JPH06329581A - ４−フルオロビフェニル誘導体 - Google Patents
４−フルオロビフェニル誘導体Info
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- JPH06329581A JPH06329581A JP7934994A JP7934994A JPH06329581A JP H06329581 A JPH06329581 A JP H06329581A JP 7934994 A JP7934994 A JP 7934994A JP 7934994 A JP7934994 A JP 7934994A JP H06329581 A JPH06329581 A JP H06329581A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は一般式
【化１】
（式中、Ａはω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基、テトラヒドロピラニル基又はω−オキシカルボニル
−３−オキソブチル基であり、Ｒ1 は複素環基、低級ア
ルコキシル基又はヒドロキシル基で置換された炭素数１
〜６の低級アルキル基である。）で表わされる４−フル
オロビフェニル誘導体である。また本発明は、一般式
（Ｉ）で表わされる４−フルオロビフェニル誘導体のも
つＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を利用したコレ
ステロール低下剤又は脂質低下剤である。 【効果】 一般式（Ｉ）で表わされる４−フルオロビフ
ェニル誘導体は極めて高いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
阻害作用を有する。またこの４−フルオロビフェニル誘
導体は適度な水溶性を有するため副作用の低減が期待で
きる。
基、テトラヒドロピラニル基又はω−オキシカルボニル
−３−オキソブチル基であり、Ｒ1 は複素環基、低級ア
ルコキシル基又はヒドロキシル基で置換された炭素数１
〜６の低級アルキル基である。）で表わされる４−フル
オロビフェニル誘導体である。また本発明は、一般式
（Ｉ）で表わされる４−フルオロビフェニル誘導体のも
つＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用を利用したコレ
ステロール低下剤又は脂質低下剤である。 【効果】 一般式（Ｉ）で表わされる４−フルオロビフ
ェニル誘導体は極めて高いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ
阻害作用を有する。またこの４−フルオロビフェニル誘
導体は適度な水溶性を有するため副作用の低減が期待で
きる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式
【化１１】 （式中、Ａは
【化１２】 で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基、（式中Ｒ2 は水素原子、置換若しくは無置換の炭素
数１〜６の低級アルキル基、アルカリ金属原子又はアル
カリ土類金属原子である。）、
基、（式中Ｒ2 は水素原子、置換若しくは無置換の炭素
数１〜６の低級アルキル基、アルカリ金属原子又はアル
カリ土類金属原子である。）、
【化１３】 で表わされるテトラヒドロピラニル基又は、
【化１４】 で表わされるω−オキシカルボニル−３−オキソブチル
基（式中Ｒ3 は置換又は無置換の炭素数１〜６の低級ア
ルキル基である。）、Ｒ1 は複素環基、低級アルコキシ
ル基又はヒドロキシル基で置換された炭素数１〜６の低
級アルキル基である。）で表わされる４−フルオロビフ
ェニル誘導体及びそれを合成するための中間体に関す
る。さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされる４
−フルオロビフェニル誘導体のもつ３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル−補酵素Ａリダクターゼ（以下ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼという）阻害作用を利用したコ
レステロール低下剤又は脂質低下剤に関する。
基（式中Ｒ3 は置換又は無置換の炭素数１〜６の低級ア
ルキル基である。）、Ｒ1 は複素環基、低級アルコキシ
ル基又はヒドロキシル基で置換された炭素数１〜６の低
級アルキル基である。）で表わされる４−フルオロビフ
ェニル誘導体及びそれを合成するための中間体に関す
る。さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）で表わされる４
−フルオロビフェニル誘導体のもつ３−ヒドロキシ−３
−メチルグルタリル−補酵素Ａリダクターゼ（以下ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡリダクターゼという）阻害作用を利用したコ
レステロール低下剤又は脂質低下剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】動脈硬化の発生の大きな因子となる血液
中のコレステロールの濃度を低下させる化合物として、
ＭＬ−２３６Ｂ（メバスタチン）（特開昭５０−１５５
６９０号参照）がある種の菌代謝産物として発見された
が、臨床的に使用されるには到っていない。ＭＬ−２３
６Ｂの作用はコレステロールの生合成律速酵素であるＨ
ＭＧ−ＧｏＡリダクターゼを競合阻害することにより発
現される。ＭＬ−２３６Ｂは、３，５−ジヒドロキシヘ
プテン酸のω位にヘキサヒドロナフタレン骨格が結合し
た化合物であり、３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ユニ
ットがＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼに対する阻害活性を
発現する必須の部位と言われている。その後ＭＬ−２３
６Ｂのヘキサヒドロナフタレン環の置換基が生化学的あ
るいは化学的に部分変換された化合物としてプラバスタ
チン（特開昭５７−２２４０号参照）、シンバスタチン
（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ロバスタチ
ン（米国特許第４，２３１，９３８号参照）等が見い出
され臨床的に使用されている。
中のコレステロールの濃度を低下させる化合物として、
ＭＬ−２３６Ｂ（メバスタチン）（特開昭５０−１５５
６９０号参照）がある種の菌代謝産物として発見された
が、臨床的に使用されるには到っていない。ＭＬ−２３
６Ｂの作用はコレステロールの生合成律速酵素であるＨ
ＭＧ−ＧｏＡリダクターゼを競合阻害することにより発
現される。ＭＬ−２３６Ｂは、３，５−ジヒドロキシヘ
プテン酸のω位にヘキサヒドロナフタレン骨格が結合し
た化合物であり、３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ユニ
ットがＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼに対する阻害活性を
発現する必須の部位と言われている。その後ＭＬ−２３
６Ｂのヘキサヒドロナフタレン環の置換基が生化学的あ
るいは化学的に部分変換された化合物としてプラバスタ
チン（特開昭５７−２２４０号参照）、シンバスタチン
（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、ロバスタチ
ン（米国特許第４，２３１，９３８号参照）等が見い出
され臨床的に使用されている。
【０００３】またさらにプラバスタチン、シンバスタチ
ン及びロバスタチン等の薬剤よりも高いＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ阻害作用をもつ化合物を見い出すべく各種
化合物が合成されている（特開昭５６−４５４７０号、
米国特許第４３７５４７５号、特開昭５８−８０７６
号、米国特許第４４５９４２２号、同４７１０５１３
号、同４５８７２８９号、同４８１２５８３号、ドイツ
公開特許３９０９３７８号等参照）。
ン及びロバスタチン等の薬剤よりも高いＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ阻害作用をもつ化合物を見い出すべく各種
化合物が合成されている（特開昭５６−４５４７０号、
米国特許第４３７５４７５号、特開昭５８−８０７６
号、米国特許第４４５９４２２号、同４７１０５１３
号、同４５８７２８９号、同４８１２５８３号、ドイツ
公開特許３９０９３７８号等参照）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記し
たシンバスタチンやロバスタチンは、強い血液コレステ
ロール低下作用を示すが、また筋炎や睡眠障害といった
副作用が報告されている（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ
ｌ．，６２，２８Ｊ（１９８８）；同６６，１１Ｂ（１
９９０）；同６５，２３Ｆ（１９８８）；Ｎ．Ｅｎｇ．
Ｊ．Ｍｅｄ．，３１９（１８）１２２２（１９８８）；
Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，３０，６６９（１９９０）参
照）。この副作用の原因として薬物の臓器選択性が挙げ
られている。すなわち水溶性の高いプラバスタチンでは
肝臓以外の組織細胞内には取り込まれないのに対し、脂
溶性の高いシンバスタチンやロバスタチンでは肝細胞と
非肝細胞のいずれにも移行するために筋炎や睡眠障害が
起こると考えられている。一方シンバスタチンは、プラ
バスタチンにはない長所として平滑筋細胞増殖抑制によ
る抗動脈硬化作用が認められている。これらの事実より
新しいＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、適当な水
溶性、即ちシンバスタチン（ロバスタチン）とプラバス
タチンを両極としたとき中間に位置する水溶性を有する
ものが望まれる。
たシンバスタチンやロバスタチンは、強い血液コレステ
ロール低下作用を示すが、また筋炎や睡眠障害といった
副作用が報告されている（Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏ
ｌ．，６２，２８Ｊ（１９８８）；同６６，１１Ｂ（１
９９０）；同６５，２３Ｆ（１９８８）；Ｎ．Ｅｎｇ．
Ｊ．Ｍｅｄ．，３１９（１８）１２２２（１９８８）；
Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，３０，６６９（１９９０）参
照）。この副作用の原因として薬物の臓器選択性が挙げ
られている。すなわち水溶性の高いプラバスタチンでは
肝臓以外の組織細胞内には取り込まれないのに対し、脂
溶性の高いシンバスタチンやロバスタチンでは肝細胞と
非肝細胞のいずれにも移行するために筋炎や睡眠障害が
起こると考えられている。一方シンバスタチンは、プラ
バスタチンにはない長所として平滑筋細胞増殖抑制によ
る抗動脈硬化作用が認められている。これらの事実より
新しいＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、適当な水
溶性、即ちシンバスタチン（ロバスタチン）とプラバス
タチンを両極としたとき中間に位置する水溶性を有する
ものが望まれる。
【０００５】またプラバスタチン、シンバスタチン、ロ
バスタチン等につづく各種化合物も従来の副作用の原因
とされていた水溶性又は脂溶性についての検討はなされ
ておらず、コレステロール低下剤及び脂質低下剤として
用いるには満足することのできるものではなかった。
バスタチン等につづく各種化合物も従来の副作用の原因
とされていた水溶性又は脂溶性についての検討はなされ
ておらず、コレステロール低下剤及び脂質低下剤として
用いるには満足することのできるものではなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、従来の問
題点を解決するため従来の薬剤のもつ副作用の原因と考
えられる臓器選択性に着目し、適度な水溶性をもつ化合
物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）
で表わされる４−フルオロビフェニル誘導体を見い出し
本発明を完成した。
題点を解決するため従来の薬剤のもつ副作用の原因と考
えられる臓器選択性に着目し、適度な水溶性をもつ化合
物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式（Ｉ）
で表わされる４−フルオロビフェニル誘導体を見い出し
本発明を完成した。
【０００７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる４
−フルオロビフェニル誘導体において、Ａは前記（II）
で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基であり、この前記（II）で表わされるω−オキシカル
ボニルジヒドロキシブチル基のＲ2 は水素原子、置換若
しくは無置換の炭素数１〜６の低級アルキル基、アルカ
リ金属原子又はアルカリ土類金属原子である。
−フルオロビフェニル誘導体において、Ａは前記（II）
で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基であり、この前記（II）で表わされるω−オキシカル
ボニルジヒドロキシブチル基のＲ2 は水素原子、置換若
しくは無置換の炭素数１〜６の低級アルキル基、アルカ
リ金属原子又はアルカリ土類金属原子である。
【０００８】この低級アルキル基としては、炭素数１〜
６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ
る。低級アルキル基への置換基としては、例えばヒドロ
キシル基、置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルコ
キシル基、アリール基、複素環基等を挙げることができ
る。置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルコキシル
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキ
シプロポキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポ
キシキ基等を挙げることができる。アリール基として
は、例えばフェニル基、ナフチル基等であり、複素環基
としては、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基等
を挙げることができる。アルカリ金属原子としては、例
えばカリウム、ナトリウム等、アルカリ土類金属原子と
しては、例えばカルシウム、バリウム等を挙げることが
できる。
６の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えばメ
チル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ
る。低級アルキル基への置換基としては、例えばヒドロ
キシル基、置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルコ
キシル基、アリール基、複素環基等を挙げることができ
る。置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルコキシル
基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ
基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキ
シプロポキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポ
キシキ基等を挙げることができる。アリール基として
は、例えばフェニル基、ナフチル基等であり、複素環基
としては、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基等
を挙げることができる。アルカリ金属原子としては、例
えばカリウム、ナトリウム等、アルカリ土類金属原子と
しては、例えばカルシウム、バリウム等を挙げることが
できる。
【０００９】Ｒ1 としては、複素環基、低級アルコキシ
ル基又はヒドロキシル基で置換された炭素数１〜６の低
級アルキル基である。炭素数１〜６の低級アルキル基と
しては前記Ｒ2 と同じ低級アルキル基である。複素環基
としては、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基等
を挙げることができる。この複素環基で置換された炭素
数１〜６の低級アルキル基としては、例えばフルフリル
基、３−ブリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−
チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジ
ルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（フリル２−
イル）エチル基、２−（チエニル２−イル）エチル基、
２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン
−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）エ
チル基、３−（ピリジン−２−イル）プロピル基等を挙
げることができる。
ル基又はヒドロキシル基で置換された炭素数１〜６の低
級アルキル基である。炭素数１〜６の低級アルキル基と
しては前記Ｒ2 と同じ低級アルキル基である。複素環基
としては、例えばフリル基、チエニル基、ピリジル基等
を挙げることができる。この複素環基で置換された炭素
数１〜６の低級アルキル基としては、例えばフルフリル
基、３−ブリルメチル基、２−チエニルメチル基、３−
チエニルメチル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジ
ルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−（フリル２−
イル）エチル基、２−（チエニル２−イル）エチル基、
２−（ピリジン−２−イル）エチル基、２−（ピリジン
−３−イル）エチル基、２−（ピリジン−４−イル）エ
チル基、３−（ピリジン−２−イル）プロピル基等を挙
げることができる。
【００１０】低級アルコキシル基で置換された炭素数１
〜６の低級アルキル基において、低級アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエ
トキシ基等を挙げることができる。低級アルコキシル基
で置換された炭素数１〜６の低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシ
プロピル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、
メトキシメトキシエチル基、メトキシエトキシエチル
基、２−テトラヒドロピラニルオキシエチル基等を挙げ
ることができる。さらにヒドロキシル基で置換された炭
素数１〜６の低級アルキル基としては、例えばヒドロキ
シエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキ
シプロピル基、４−ヒドロキシブチル基等を挙げること
ができる。Ｒ3 は置換若しくは無置換の炭素数１〜６の
低級アルキル基であり、この低級アルキル基としては前
記Ｒ2 と同じ基である。
〜６の低級アルキル基において、低級アルコキシ基とし
ては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、
メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエ
トキシ基等を挙げることができる。低級アルコキシル基
で置換された炭素数１〜６の低級アルキル基としては、
例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシ
プロピル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基、
メトキシメトキシエチル基、メトキシエトキシエチル
基、２−テトラヒドロピラニルオキシエチル基等を挙げ
ることができる。さらにヒドロキシル基で置換された炭
素数１〜６の低級アルキル基としては、例えばヒドロキ
シエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキ
シプロピル基、４−ヒドロキシブチル基等を挙げること
ができる。Ｒ3 は置換若しくは無置換の炭素数１〜６の
低級アルキル基であり、この低級アルキル基としては前
記Ｒ2 と同じ基である。
【００１１】前記一般式（Ｉ）で表わされる４−フルオ
ロビフェニル誘導体としては、例えば（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、
（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−メトキシエ
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナト
リウム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−〔２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕−３−（プロパン
−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−
（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、
（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プ
ロパン−２−イル）−５−（４−ピリジルメチルオキ
シ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フル
オロ−３−（プロパン−２−イル）−５−〔２−（ピリ
ジル−２−イル）エチルオキシ〕ビフェニル−２−イ
ル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウ
ム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）−５−（２−チエニルメチルオキシ）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−
（プロパン−２−イル）−５−（３−チエニルメチルオ
キシ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フ
ルオロ−５−（３−フリルメチルオキシ）−３−（プロ
パン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−６−フルフリロキシ−３−（プロパ
ン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、
ロビフェニル誘導体としては、例えば（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、
（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−メトキシエ
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナト
リウム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−〔２−
（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕−３−（プロパン
−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−
（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、
（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プ
ロパン−２−イル）−５−（４−ピリジルメチルオキ
シ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フル
オロ−３−（プロパン−２−イル）−５−〔２−（ピリ
ジル−２−イル）エチルオキシ〕ビフェニル−２−イ
ル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウ
ム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）−５−（２−チエニルメチルオキシ）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−
（プロパン−２−イル）−５−（３−チエニルメチルオ
キシ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ
−６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−〔４′−フ
ルオロ−５−（３−フリルメチルオキシ）−３−（プロ
パン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジ
ヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−６−フルフリロキシ−３−（プロパ
ン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム、
【００１２】（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２
−ヒドロキシエトキシ）−３−（プロパン−２−イル）
ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５
−（２−メトキシエトキシ）−３−（プロパン−２−イ
ル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ
−５−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕−３
−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）
−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）
−５−（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−
イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プ
ロパン−２−イル）−５−（４−ピリジルメチルオキ
シ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ
−３−（プロパン−２−イル）−５−〔２−（ピリジル
−２−イル）エチルオキシ〕ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）
−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）
−５−（２−チエニルメチルオキシ）ビフェニル−２−
イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）−５−（３−チエニルメチルオキシ）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（３
−フリルメチルオキシ）−３−（プロパン−２−イル）
ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−６
−フルフリロキシ−３−（プロパン−２−イル）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル、
−ヒドロキシエトキシ）−３−（プロパン−２−イル）
ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５
−（２−メトキシエトキシ）−３−（プロパン−２−イ
ル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ
−５−〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕−３
−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）
−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）
−５−（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−
イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プ
ロパン−２−イル）−５−（４−ピリジルメチルオキ
シ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ
−３−（プロパン−２−イル）−５−〔２−（ピリジル
−２−イル）エチルオキシ〕ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル、（Ｅ）
−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）
−５−（２−チエニルメチルオキシ）ビフェニル−２−
イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）−５−（３−チエニルメチルオキシ）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（３
−フリルメチルオキシ）−３−（プロパン−２−イル）
ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−
ヘプテン酸エチル、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−６
−フルフリロキシ−３−（プロパン−２−イル）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル、
【００１３】トランス−（±）−６−〔（Ｅ）−２−
〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕エ
テニル〕−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オ
ン、トランス−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フ
ルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−３−（プロパ
ン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４
−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス
−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−５−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕−３−（プ
ロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕
−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、トラ
ンス−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−
３−（プロパン−２−イル）−５−（２−ピリジルメチ
ルオキシ）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス−
（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−
（プロパン−２−イル）−５−（３−ピリジルメチルオ
キシ）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）
−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパ
ン−２−イル）−５−（４−ピリジルメチルオキシ）ビ
フェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）−６−
〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２
−イル）−５−〔２−（ピリジル−２−イル）エチルオ
キシ〕ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）
−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパ
ン−２−イル）−５−（２−チエニルメチルオキシ）ビ
フェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）−６−
〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２
−イル）−５−（３−チエニルメチルオキシ）ビフェニ
ル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−２−オン、トランス−（±）−６−〔（Ｅ）
−２−〔４′−フルオロ−５−（３−フリルメチルオキ
シ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イ
ル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２
−オン、トランス−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′
−フルオロ−５−フルフリロキシ−３−（プロパン−２
−イル）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−２−オン等を挙げることが
できる。
〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕エ
テニル〕−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オ
ン、トランス−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フ
ルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−３−（プロパ
ン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４
−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス
−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−５−
〔２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕−３−（プ
ロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕
−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、トラ
ンス−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−
３−（プロパン−２−イル）−５−（２−ピリジルメチ
ルオキシ）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒ
ドロキシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス−
（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−
（プロパン−２−イル）−５−（３−ピリジルメチルオ
キシ）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）
−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパ
ン−２−イル）−５−（４−ピリジルメチルオキシ）ビ
フェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）−６−
〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２
−イル）−５−〔２−（ピリジル−２−イル）エチルオ
キシ〕ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロ
キシテトラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）
−６−〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパ
ン−２−イル）−５−（２−チエニルメチルオキシ）ビ
フェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロキシテト
ラヒドロピラン−２−オン、トランス−（±）−６−
〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２
−イル）−５−（３−チエニルメチルオキシ）ビフェニ
ル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒドロキシテトラヒド
ロピラン−２−オン、トランス−（±）−６−〔（Ｅ）
−２−〔４′−フルオロ−５−（３−フリルメチルオキ
シ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イ
ル〕エテニル−４−ヒドロキシテトラヒドロピラン−２
−オン、トランス−（±）−６−〔（Ｅ）−２−〔４′
−フルオロ−５−フルフリロキシ−３−（プロパン−２
−イル）ビフェニル−２−イル〕エテニル〕−４−ヒド
ロキシテトラヒドロピラン−２−オン等を挙げることが
できる。
【００１４】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる４
−フルオロビフェニル誘導体は、例えば以下に示す反応
式に従い製造することができる。
−フルオロビフェニル誘導体は、例えば以下に示す反応
式に従い製造することができる。
【００１５】（式１）
【化１５】
【００１６】（式中、Ｒ1 及びＲ3 は前記と同じであ
り、Ｒ4 は水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土
類金属原子であり、Ｂｎはベンジル基である。）
り、Ｒ4 は水素原子、アルカリ金属原子又はアルカリ土
類金属原子であり、Ｂｎはベンジル基である。）
【００１７】〔第１工程〕本工程は、前記一般式（IV）
で表わされるシアノ誘導体を還元することにより前記一
般式（Ｖ）で表わされるアルデヒド誘導体を製造するも
のである。本反応に用いる還元剤としては、シアノ基を
アルデヒド基に還元するものであればよく、例えば水素
化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）等を用いる
ことができる。反応は、不活性溶媒中当業者に熟知され
た方法で実施することができる。
で表わされるシアノ誘導体を還元することにより前記一
般式（Ｖ）で表わされるアルデヒド誘導体を製造するも
のである。本反応に用いる還元剤としては、シアノ基を
アルデヒド基に還元するものであればよく、例えば水素
化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）等を用いる
ことができる。反応は、不活性溶媒中当業者に熟知され
た方法で実施することができる。
【００１８】本工程で用いられる前記一般式（IV）で表
わされるシアノ誘導体は、２−ビフェニルカルボアルデ
ヒド誘導体を原料として、当業者に熟知のホーナー・エ
モンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応又はウィテ
ィッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により製造することができ
る化合物である。
わされるシアノ誘導体は、２−ビフェニルカルボアルデ
ヒド誘導体を原料として、当業者に熟知のホーナー・エ
モンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応又はウィテ
ィッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により製造することができ
る化合物である。
【００１９】〔第２工程〕本工程は、前記第１工程で得
られる前記一般式（Ｖ）で表わされるアルデヒド誘導体
とアセト酢酸エステルとを反応させることにより前記一
般式（VI）で表わされるケトエステル誘導体を製造する
ものである。
られる前記一般式（Ｖ）で表わされるアルデヒド誘導体
とアセト酢酸エステルとを反応させることにより前記一
般式（VI）で表わされるケトエステル誘導体を製造する
ものである。
【００２０】本反応に用いるアセト酢酸エステルは、例
えばアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸
プロピル、アセト酢酸ブチル等を挙げることができる。
アセト酢酸エステルのジアニオンを誘導するための塩基
としては、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム等
を挙げることができる。反応は、不活性ガス雰囲気下、
溶媒中実施することが好ましく、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル類等の不
活性溶媒を単独若しくは混合して用い行うことができ
る。反応は、−７８℃〜室温で行うことができる。
えばアセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、アセト酢酸
プロピル、アセト酢酸ブチル等を挙げることができる。
アセト酢酸エステルのジアニオンを誘導するための塩基
としては、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム等
を挙げることができる。反応は、不活性ガス雰囲気下、
溶媒中実施することが好ましく、例えばジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，
２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）等のエーテル類等の不
活性溶媒を単独若しくは混合して用い行うことができ
る。反応は、−７８℃〜室温で行うことができる。
【００２１】〔第３工程〕本工程は、前記第２工程で得
られる前記一般式（VI）で表わされるケトエステル誘導
体を還元し、前記一般式（VII)で表される３，５−ジヒ
ドロキシヘプテン酸誘導体を製造するものである。本工
程における還元にはカルボニル基の還元に用いられる各
種還元剤を使用することができ、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムを挙げることができる。本工程を実施するにあ
たり、還元剤の使用量は、前記一般式（VI）で表される
ケトエステル誘導体に対して１〜６当量であるが、好ま
しくは１〜４当量用いることが効率よく合成できる点で
好ましい。また、本工程を立体選択性を高めて行うため
にはトリメチルボラン、トリエチルボラン等のトリアル
キルボランとピバリン酸等を加えて反応を行うこともで
きる。
られる前記一般式（VI）で表わされるケトエステル誘導
体を還元し、前記一般式（VII)で表される３，５−ジヒ
ドロキシヘプテン酸誘導体を製造するものである。本工
程における還元にはカルボニル基の還元に用いられる各
種還元剤を使用することができ、例えば水素化ホウ素ナ
トリウムを挙げることができる。本工程を実施するにあ
たり、還元剤の使用量は、前記一般式（VI）で表される
ケトエステル誘導体に対して１〜６当量であるが、好ま
しくは１〜４当量用いることが効率よく合成できる点で
好ましい。また、本工程を立体選択性を高めて行うため
にはトリメチルボラン、トリエチルボラン等のトリアル
キルボランとピバリン酸等を加えて反応を行うこともで
きる。
【００２２】反応は、通常不活性溶媒中、例えば水、メ
タノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、
ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を単独若しくは混
合して用い行なうことができる。反応は、通常−７８℃
〜室温で行なうことができる。
タノール、エタノール、ブタノール等のアルコール類、
ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレン、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素を単独若しくは混
合して用い行なうことができる。反応は、通常−７８℃
〜室温で行なうことができる。
【００２３】〔第４工程〕本工程は、前記第３工程で得
られる前記一般式（VII)で表わされる３，５−ジヒドロ
キシヘプテン酸誘導体を接触還元して前記一般式（VII
I）で表わされるフェノール誘導体を製造するものであ
る。本工程の接触還元は、二重結合を還元しない方法が
望ましく、例えばＨ2 ／リンドラー触媒系、ＨＣＯ
2 Ｈ、ＮＥｔ3 ／Ｐｄ−Ｃ系等の方法を挙げることがで
きる。
られる前記一般式（VII)で表わされる３，５−ジヒドロ
キシヘプテン酸誘導体を接触還元して前記一般式（VII
I）で表わされるフェノール誘導体を製造するものであ
る。本工程の接触還元は、二重結合を還元しない方法が
望ましく、例えばＨ2 ／リンドラー触媒系、ＨＣＯ
2 Ｈ、ＮＥｔ3 ／Ｐｄ−Ｃ系等の方法を挙げることがで
きる。
【００２４】反応は、通常溶媒中、例えばメタノール、
エタノール、プロパノ−ル等のアルコール類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等を単独若しくは
混合して用い行うことができる。
エタノール、プロパノ−ル等のアルコール類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等を単独若しくは
混合して用い行うことができる。
【００２５】〔第５工程〕本工程は、前記第４工程で得
られる前記一般式（VIII）で表わされるフェノール誘導
体と一般式Ｒ1 −Ｘで表わされる化合物とを反応させる
ことにより、前記一般式（Ｉ−ａ）で表わされる４−フ
ルオロビフェニル誘導体を製造するものである。本工程
で用いる前記一般式Ｒ1 −Ｘで表わされる化合物におい
て、Ｘとしては、例えば塩素、臭素又はヨウ素等のハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基を挙げる
ことができる。本工程を実施するにあたり、前記一般式
Ｒ1 −Ｘで表わされる化合物の使用量は、前記一般式
（VIII）で表わされるフェノール誘導体に対して１〜１
０当量であるが、好ましくは１〜３当量用いることが効
率よく合成できる点で好ましい。
られる前記一般式（VIII）で表わされるフェノール誘導
体と一般式Ｒ1 −Ｘで表わされる化合物とを反応させる
ことにより、前記一般式（Ｉ−ａ）で表わされる４−フ
ルオロビフェニル誘導体を製造するものである。本工程
で用いる前記一般式Ｒ1 −Ｘで表わされる化合物におい
て、Ｘとしては、例えば塩素、臭素又はヨウ素等のハロ
ゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基を挙げる
ことができる。本工程を実施するにあたり、前記一般式
Ｒ1 −Ｘで表わされる化合物の使用量は、前記一般式
（VIII）で表わされるフェノール誘導体に対して１〜１
０当量であるが、好ましくは１〜３当量用いることが効
率よく合成できる点で好ましい。
【００２６】本工程を実施するためには、塩基の存在下
行なうことが好ましく、塩基として例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム等を挙げることができる。反応は
不活性溶媒中行なうことが望ましく、例えばアセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、
ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）等を単独又は混合して使用する
ことができる。反応は０℃〜１００℃で行うことができ
る。
行なうことが好ましく、塩基として例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム等を挙げることができる。反応は
不活性溶媒中行なうことが望ましく、例えばアセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、
ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル類、ジメチル
ホルムアミド（ＤＭＦ）等を単独又は混合して使用する
ことができる。反応は０℃〜１００℃で行うことができ
る。
【００２７】〔第６工程〕本工程は、前記第５工程で得
られる前記一般式（Ｉ−ａ）で表される４−フルオロビ
フェニル誘導体を塩基を用いて加水分解することにより
前記一般式（Ｉ−ｂ）で表される４−フルオロビフェニ
ル誘導体を製造するものである。本工程の加水分解に用
いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物等を挙げる
ことができる。本工程において、塩基の使用量は、前記
一般式（Ｉ−ａ）で表される４−フルオロビフェニル誘
導体１モル当り１〜３当量、好ましくは１〜２当量用い
ることができる。反応は、通常水中又はメタノール、エ
タノール等の水と混和性の溶媒と水との混合溶媒中で、
通常０〜８０℃において行なうことができる。
られる前記一般式（Ｉ−ａ）で表される４−フルオロビ
フェニル誘導体を塩基を用いて加水分解することにより
前記一般式（Ｉ−ｂ）で表される４−フルオロビフェニ
ル誘導体を製造するものである。本工程の加水分解に用
いられる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物等を挙げる
ことができる。本工程において、塩基の使用量は、前記
一般式（Ｉ−ａ）で表される４−フルオロビフェニル誘
導体１モル当り１〜３当量、好ましくは１〜２当量用い
ることができる。反応は、通常水中又はメタノール、エ
タノール等の水と混和性の溶媒と水との混合溶媒中で、
通常０〜８０℃において行なうことができる。
【００２８】〔第７工程〕本工程は、前記第６工程で得
られるＲ4 が水素原子で表わされる前記一般式（Ｉ−
ｂ）で表わされる４−フルオロビフェニル誘導体を加熱
し閉環させることにより前記一般式（Ｉ−ｃ）で表わさ
れる４−フルオロビフェニル誘導体を製造するものであ
る。
られるＲ4 が水素原子で表わされる前記一般式（Ｉ−
ｂ）で表わされる４−フルオロビフェニル誘導体を加熱
し閉環させることにより前記一般式（Ｉ−ｃ）で表わさ
れる４−フルオロビフェニル誘導体を製造するものであ
る。
【００２９】反応は、中性ないし酸性条件下で、不活性
溶媒中、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素、又は酢酸エチル等のエス
テル類およびこれらの混合溶媒中で行なうことができ
る。反応は、通常室温〜１５０℃において行なうことが
できる。なお酸性条件下で反応を実施する場合には酸と
してトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを
用いることができる。また、本工程の反応は、縮合剤と
して例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
等のカルボジイミド試薬を用いて行うことができる。
溶媒中、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
等、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素、又は酢酸エチル等のエス
テル類およびこれらの混合溶媒中で行なうことができ
る。反応は、通常室温〜１５０℃において行なうことが
できる。なお酸性条件下で反応を実施する場合には酸と
してトリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを
用いることができる。また、本工程の反応は、縮合剤と
して例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
等のカルボジイミド試薬を用いて行うことができる。
【００３０】さらに、前記一般式（IV）で表わされるシ
アノ誘導体において、ベンジル基を複素環基で置換され
た低級アルキル基、アルコキシアルキル基又はヒドロキ
シアルキル基で置換した一般式
アノ誘導体において、ベンジル基を複素環基で置換され
た低級アルキル基、アルコキシアルキル基又はヒドロキ
シアルキル基で置換した一般式
【化１６】 で表わされるシアノ誘導体を用い前記式１と同様に反応
を行い前記一般式（Ｉ）で表わされる４−フルオロビフ
ェニル誘導体を製造することができる。前記一般式（I
X）で表わされるシアノ誘導体を原料として式１に従い
反応を行うときには、第４工程及び第５工程を省略する
ことができる。
を行い前記一般式（Ｉ）で表わされる４−フルオロビフ
ェニル誘導体を製造することができる。前記一般式（I
X）で表わされるシアノ誘導体を原料として式１に従い
反応を行うときには、第４工程及び第５工程を省略する
ことができる。
【００３１】
【作用】本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる４−フ
ルオロビフェニル誘導体を有効成分とするコレステロー
ル低下剤又は脂質低下剤は、経口投与以外に、静脈内、
皮下または筋肉内に投与し得る。そのために、これら誘
導体は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液
体、坐薬等の形で使用することができる。
ルオロビフェニル誘導体を有効成分とするコレステロー
ル低下剤又は脂質低下剤は、経口投与以外に、静脈内、
皮下または筋肉内に投与し得る。そのために、これら誘
導体は、種々の投与形態、例えば錠剤、カプセル、液
体、坐薬等の形で使用することができる。
【００３２】
【実施例】本発明を以下に示す参考例、実施例及び試験
例によりさらに詳細に説明する。 参考例１ （Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−４′−フルオロ−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
２−プロペナール
例によりさらに詳細に説明する。 参考例１ （Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−４′−フルオロ−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
２−プロペナール
【化１７】
【００３３】（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−４′
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−
２−イル〕−２−プロペンニトリル（化合物（１））
３．１８ｇ（８．５７ｍｍｏｌ）を無水トルエン２０ｍ
ｌに溶かし、−７８℃、アルゴン気流下にて水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（２５％ヘキサン溶液）１０ｍｌ
（１７．６ｍｍｏｌ）を加え、５０分間攪拌した。反応
液中へメタノールを発泡がおさまるまで加えた後反応液
を１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルを加えて１時間攪拌し
た。酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後
濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、塩化メチ
レンとヘキサンの２：１続いて３：１混合溶媒で流し出
したところ（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−４′−
フルオロ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−２−プロペナール（化合物（２））を３．０
２ｇ、収率９４．２％で得た。
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−
２−イル〕−２−プロペンニトリル（化合物（１））
３．１８ｇ（８．５７ｍｍｏｌ）を無水トルエン２０ｍ
ｌに溶かし、−７８℃、アルゴン気流下にて水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（２５％ヘキサン溶液）１０ｍｌ
（１７．６ｍｍｏｌ）を加え、５０分間攪拌した。反応
液中へメタノールを発泡がおさまるまで加えた後反応液
を１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルを加えて１時間攪拌し
た。酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウム乾燥後
濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、塩化メチ
レンとヘキサンの２：１続いて３：１混合溶媒で流し出
したところ（Ｅ）−３−〔５−ベンジルオキシ−４′−
フルオロ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−２−プロペナール（化合物（２））を３．０
２ｇ、収率９４．２％で得た。
【００３４】融点：９３．０〜９３．２℃（無色微粒状
晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.27(d,J=6.7Hz,6H),3.30(hept,J=6.7Hz,1H),5.10
(s,2H),5.95(dd,J=16.2and 7.8Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,
1H),7.01(d,J=2.6Hz,1H),7.02〜7.12(m,2H),7.16 〜7.2
8(m,2H),7.30 〜7.50(m,5H),7.49(d,J=16.2Hz,1H),9.47
(d,J=7.8Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６８，１６７６，１５９６，１５
１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：３７４（Ｍ+ ，１０），３３
１（８４），１８３（６），９１（１００）
晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.27(d,J=6.7Hz,6H),3.30(hept,J=6.7Hz,1H),5.10
(s,2H),5.95(dd,J=16.2and 7.8Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,
1H),7.01(d,J=2.6Hz,1H),7.02〜7.12(m,2H),7.16 〜7.2
8(m,2H),7.30 〜7.50(m,5H),7.49(d,J=16.2Hz,1H),9.47
(d,J=7.8Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：２９６８，１６７６，１５９６，１５
１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：３７４（Ｍ+ ，１０），３３
１（８４），１８３（６），９１（１００）
【００３５】参考例２ （Ｅ）−７−〔５−ベンジルオキシ−４′−フルオロ−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル
【化１８】
【００３６】水素化ナトリウム（６０％）３２２ｍｇ
（８．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン気流下０℃で無水Ｔ
ＨＦ１０．０ｍｌにけん濁させ、アセト酢酸エチル１．
０ｍｌ（８．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。続いて、ブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液）
５．０ｍｌ（７．８６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌
した。反応溶液を−７８℃に冷却し、参考例１で合成し
た化合物（２）２．２６ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）を、２
０．０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させて滴下し、２時間２
０分間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に投じ酢酸エチル
で抽出し、抽出層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄した後、飽和食塩水で３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルカラムにかけ酢酸エチルとヘキサンの１：４、次いで
１：３の混合溶媒で流し出したところ（Ｅ）−７−〔５
−ベンジルオキシ−４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）ビフェニル−２−イル〕−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（３））を
２．１３ｇ、収率７０．０％で得た。
（８．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン気流下０℃で無水Ｔ
ＨＦ１０．０ｍｌにけん濁させ、アセト酢酸エチル１．
０ｍｌ（８．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌し
た。続いて、ブチルリチウム（１５％ヘキサン溶液）
５．０ｍｌ（７．８６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌
した。反応溶液を−７８℃に冷却し、参考例１で合成し
た化合物（２）２．２６ｇ（６．０５ｍｍｏｌ）を、２
０．０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させて滴下し、２時間２
０分間攪拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に投じ酢酸エチル
で抽出し、抽出層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄した後、飽和食塩水で３回洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲ
ルカラムにかけ酢酸エチルとヘキサンの１：４、次いで
１：３の混合溶媒で流し出したところ（Ｅ）−７−〔５
−ベンジルオキシ−４′−フルオロ−３−（プロパン−
２−イル）ビフェニル−２−イル〕−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（３））を
２．１３ｇ、収率７０．０％で得た。
【００３７】融点：８３．５〜８４．０℃（無色微粒状
晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.28(t,J=
7.2Hz,3H),2.40〜2.58(m,3H),3.21(hept,J=6.8Hz,1H),
3.41(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.48 〜4.60(m,1H),5.
06(s,2H),5.18(dd,J=16.1 and 6.2Hz,1H),6.55(dd,J=1
6.1 and 1.3Hz,1H),6.74(d,J=2.6Hz,1H),6.94(d,J=2.6H
z,1H),6.98〜7.10(m,2H),7.16 〜7.32(m,2H),7.28 〜7.
50(m,5H) ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８，２９６８，１７２６，１７
０６，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０４（Ｍ+ ，trace ），３
３１（１００），９１（９３），４３（１４）
晶，酢酸エチルとヘキサンより再結晶）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.28(t,J=
7.2Hz,3H),2.40〜2.58(m,3H),3.21(hept,J=6.8Hz,1H),
3.41(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),4.48 〜4.60(m,1H),5.
06(s,2H),5.18(dd,J=16.1 and 6.2Hz,1H),6.55(dd,J=1
6.1 and 1.3Hz,1H),6.74(d,J=2.6Hz,1H),6.94(d,J=2.6H
z,1H),6.98〜7.10(m,2H),7.16 〜7.32(m,2H),7.28 〜7.
50(m,5H) ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８，２９６８，１７２６，１７
０６，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０４（Ｍ+ ，trace ），３
３１（１００），９１（９３），４３（１４）
【００３８】参考例３ （Ｅ）−７−〔５−ベンジルオキシ−４′−フルオロ−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル
【化１９】
【００３９】ピバリン酸２５ｍｇ（０．２４８ｍｍｏ
ｌ）にトリエチルボラン（１．０ＭＴＨＦ溶液）６．５
０ｍｌ（６．５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下
室温で、１時間攪拌した。この溶液に参考例２で合成し
た化合物（３）２．３７ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）を、２
０．０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解して加え、１時間攪拌し
た。反応溶液を−７８℃に冷却し、メタノール１２．０
ｍｌを加えた。続いて水素化ホウ素ナトリウム２６７ｍ
ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間５５分間攪拌し
た。０℃に冷却した３０％過酸化水素水３０．０ｍｌ
に、上記反応溶液を徐々に注いだ後、室温で一晩攪拌し
た。反応溶液を１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液で順次洗浄後、飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネ
シウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの１：２混合溶媒で流し出し
たところ、（Ｅ）−７−〔５−ベンジルオキシ−４′−
フルオロ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル（化合物（４））を２．０３ｇ、収率８５．３％で無
色不定形固体として得た。
ｌ）にトリエチルボラン（１．０ＭＴＨＦ溶液）６．５
０ｍｌ（６．５０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下
室温で、１時間攪拌した。この溶液に参考例２で合成し
た化合物（３）２．３７ｇ（４．７０ｍｍｏｌ）を、２
０．０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解して加え、１時間攪拌し
た。反応溶液を−７８℃に冷却し、メタノール１２．０
ｍｌを加えた。続いて水素化ホウ素ナトリウム２６７ｍ
ｇ（７．０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間５５分間攪拌し
た。０℃に冷却した３０％過酸化水素水３０．０ｍｌ
に、上記反応溶液を徐々に注いだ後、室温で一晩攪拌し
た。反応溶液を１Ｎ塩酸に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液で順次洗浄後、飽和食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネ
シウム乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの１：２混合溶媒で流し出し
たところ、（Ｅ）−７−〔５−ベンジルオキシ−４′−
フルオロ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル（化合物（４））を２．０３ｇ、収率８５．３％で無
色不定形固体として得た。
【００４０】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.18 〜1.34(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.34
〜2.50(m,2H),2.86(d,J=1.7Hz,1H),3.24(hept,J=6.8H
z,1H),3.61(d,J=2.4Hz,1H),4.04 〜4.18(m,1H),4.18(q,
J=7.2Hz,2H),4.28〜4.40(m,1H),5.06(s,2H),5.20(dd,J=
16.0 and 6.3Hz,1H),6.52(dd,J=16.0 and1.0Hz,1H),6.7
4(d,J=2.6Hz,1H),6.94(d,J=2.6Hz,1H),6.96〜7.08(m,2
H),7.18 〜7.26(m,2H),7.28 〜7.50(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９５６，１７１８，１５
９８，１５１４ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０６（Ｍ+ ，５），４４２
（３４），３５７（７），３４４（７），９１（１０
０）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.34
〜2.50(m,2H),2.86(d,J=1.7Hz,1H),3.24(hept,J=6.8H
z,1H),3.61(d,J=2.4Hz,1H),4.04 〜4.18(m,1H),4.18(q,
J=7.2Hz,2H),4.28〜4.40(m,1H),5.06(s,2H),5.20(dd,J=
16.0 and 6.3Hz,1H),6.52(dd,J=16.0 and1.0Hz,1H),6.7
4(d,J=2.6Hz,1H),6.94(d,J=2.6Hz,1H),6.96〜7.08(m,2
H),7.18 〜7.26(m,2H),7.28 〜7.50(m,5H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９５６，１７１８，１５
９８，１５１４ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０６（Ｍ+ ，５），４４２
（３４），３５７（７），３４４（７），９１（１０
０）
【００４１】参考例４ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−
（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル
（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル
【化２０】
【００４２】参考例３で合成した化合物（４）４５０ｍ
ｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、メタ
ノール３．０ｍｌに溶解した溶液に、トリエチルアミン
１．２ｍｌ（８．９１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ
４５ｍｇを順次加えた。さらに、この溶液に、ギ酸０．
３ｍｌ（７．９５ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのメタノー
ルに溶解して加え、室温で６時間２５分間攪拌した。こ
の反応溶液に、酢酸エチルを加えてセライトろ過した
後、その溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合溶媒で流し出
したところ、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−ヒド
ロキシ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−
イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル
（化合物（５））を３２６ｍｇ、収率８８．１％で無色
油状物として得た。
ｇ（０．８８９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、メタ
ノール３．０ｍｌに溶解した溶液に、トリエチルアミン
１．２ｍｌ（８．９１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ−Ｃ
４５ｍｇを順次加えた。さらに、この溶液に、ギ酸０．
３ｍｌ（７．９５ｍｍｏｌ）を、２．０ｍｌのメタノー
ルに溶解して加え、室温で６時間２５分間攪拌した。こ
の反応溶液に、酢酸エチルを加えてセライトろ過した
後、その溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの１：１の混合溶媒で流し出
したところ、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−ヒド
ロキシ−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−
イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル
（化合物（５））を３２６ｍｇ、収率８８．１％で無色
油状物として得た。
【００４３】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.17 〜1.34(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.39〜1.51(m,1H),2.38
〜2.44(m,2H),2.84 〜2.90(m,1H),3.22(hept,J=6.8Hz,
1H),3.58 〜3.64(s with fine coupling,1H),4.04〜4.1
6(m,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.28〜4.39(m,1H),4.83
(s,1H),5.19(dd,J=16.0 and 6.4Hz,1H),6.50(dd,J=16.0
and 1.1Hz,1H),6.59(d,J=2.6Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1
H),6.94〜7.10(m,2H),7.14 〜7.26(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４４４，２９６
８，１８９４，１７１６，１６０６，１５８２，１５１
２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４１６（Ｍ+ ，４９），３９
８（３８），２８３（３７），２６７（４５），２４２
（１００），２３０（７１），２１３（５６），２０１
（７６），１８３（２６），１４３（２１）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.39〜1.51(m,1H),2.38
〜2.44(m,2H),2.84 〜2.90(m,1H),3.22(hept,J=6.8Hz,
1H),3.58 〜3.64(s with fine coupling,1H),4.04〜4.1
6(m,1H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.28〜4.39(m,1H),4.83
(s,1H),5.19(dd,J=16.0 and 6.4Hz,1H),6.50(dd,J=16.0
and 1.1Hz,1H),6.59(d,J=2.6Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1
H),6.94〜7.10(m,2H),7.14 〜7.26(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４４４，２９６
８，１８９４，１７１６，１６０６，１５８２，１５１
２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４１６（Ｍ+ ，４９），３９
８（３８），２８３（３７），２６７（４５），２４２
（１００），２３０（７１），２１３（５６），２０１
（７６），１８３（２６），１４３（２１）
【００４４】実施例１ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−〔２−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）エチル〕ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸エチル
イル）−５−〔２−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）エチル〕ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸エチル
【化２１】
【００４５】参考例４で合成した化合物（５）９５ｍｇ
（０．２２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＭＦ
０．５ｍｌに溶解した。この溶液に炭酸カリウムおよび
１−ヨード−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
エタン２９２ｍｇ（１．１４１ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌ
の無水ＤＭＦに溶解して加え、室温で７時間攪拌した。
反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。
抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後、飽和
食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘ
キサンの２：３、続いて１：１の混合溶媒で流し出した
ところ、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパ
ン−２−イル）−５−〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）エチル〕ビフェニル−２−イル〕−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（６））
を４０ｍｇ、収率３２．９％で無色油状物として得た。
（０．２２８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＭＦ
０．５ｍｌに溶解した。この溶液に炭酸カリウムおよび
１−ヨード−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
エタン２９２ｍｇ（１．１４１ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌ
の無水ＤＭＦに溶解して加え、室温で７時間攪拌した。
反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。
抽出層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗った後、飽和
食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、酢酸エチルとヘ
キサンの２：３、続いて１：１の混合溶媒で流し出した
ところ、（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパ
ン−２−イル）−５−〔２−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）エチル〕ビフェニル−２−イル〕−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（６））
を４０ｍｇ、収率３２．９％で無色油状物として得た。
【００４６】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.18 〜1.34(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.36〜1.90(m,7H),2.33
〜2.50(m,2H),2.89(d,J=2.1Hz,1H),3.23(hept,J=6.8H
z,1H),3.46〜3.60(m,1H),3.63(d,J=2.2Hz,1H),3.76〜3.
96(m,2H),3.98 〜4.24(m,4H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.28
〜4.39(m,1H),4.68 〜4.74(m,1H),5.19(dd,J=16.0 and
6.4Hz,1H),6.51(dd,J=16.0 and 0.9Hz,1H),6.68(d,J=2.
6Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.08(m,2H),7.16
〜7.28(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４４８，２９４
４，１７２８，１６０４，１５１４ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５４４（Ｍ+ ，２２），４８
０（３５），２６７（１８），２４１（２２），２３０
（８），１８３（１１），８５（１００），７３（２
７）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.36〜1.90(m,7H),2.33
〜2.50(m,2H),2.89(d,J=2.1Hz,1H),3.23(hept,J=6.8H
z,1H),3.46〜3.60(m,1H),3.63(d,J=2.2Hz,1H),3.76〜3.
96(m,2H),3.98 〜4.24(m,4H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.28
〜4.39(m,1H),4.68 〜4.74(m,1H),5.19(dd,J=16.0 and
6.4Hz,1H),6.51(dd,J=16.0 and 0.9Hz,1H),6.68(d,J=2.
6Hz,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.08(m,2H),7.16
〜7.28(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４４８，２９４
４，１７２８，１６０４，１５１４ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５４４（Ｍ+ ，２２），４８
０（３５），２６７（１８），２４１（２２），２３０
（８），１８３（１１），８５（１００），７３（２
７）
【００４７】実施例２ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−
２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エ
チル
エトキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−
２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エ
チル
【化２２】
【００４８】実施例１で合成した化合物（６）１０ｍｇ
（０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール０．３ｍｌに溶解
した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
１ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪
拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽
出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの２：３、１：１続いて２：
３の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−
（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物
（７））を４ｍｇ、収率４７．３％で無色油状物として
得た。
（０．０１８ｍｍｏｌ）をメタノール０．３ｍｌに溶解
した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
１ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間攪
拌した。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽
出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにか
け、酢酸エチルとヘキサンの２：３、１：１続いて２：
３の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−
（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物
（７））を４ｍｇ、収率４７．３％で無色油状物として
得た。
【００４９】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.18 〜1.34(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.38〜1.54(m,1H),2.02
(t,J=6.2Hz,1H),2.34〜2.50(m,2H),2.89(d,J=2.0Hz,1
H),3.25(hept,J=6.8Hz,1H),3.62(d,J=2.0Hz,1H),3.92
〜4.01(m,2H),4.05〜4.16(m,3H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),
4.28〜4.39(m,1H),5.20(dd,J=16.1 and 6.3Hz,1H),6.51
(dd,J=16.1 and 1.2Hz,1H),6.66(d,J=2.6Hz,1H),6.88
(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.08(m,2H),7.16 〜7.28(m,2H)
ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４２０，２９６
８，１７３４，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４６０（Ｍ+ ，３４），３９
６（１００），３１１（６６），２９８（５８），２８
５（７４），２６７（２５），２５７（４５），２４１
（４６），２１３（５１），２０１（２１），１９９
（２８），１８３（２７），１４３（１１）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.38〜1.54(m,1H),2.02
(t,J=6.2Hz,1H),2.34〜2.50(m,2H),2.89(d,J=2.0Hz,1
H),3.25(hept,J=6.8Hz,1H),3.62(d,J=2.0Hz,1H),3.92
〜4.01(m,2H),4.05〜4.16(m,3H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),
4.28〜4.39(m,1H),5.20(dd,J=16.1 and 6.3Hz,1H),6.51
(dd,J=16.1 and 1.2Hz,1H),6.66(d,J=2.6Hz,1H),6.88
(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.08(m,2H),7.16 〜7.28(m,2H)
ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４２０，２９６
８，１７３４，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４６０（Ｍ+ ，３４），３９
６（１００），３１１（６６），２９８（５８），２８
５（７４），２６７（２５），２５７（４５），２４１
（４６），２１３（５１），２０１（２１），１９９
（２８），１８３（２７），１４３（１１）
【００５０】実施例３ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシ
エトキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−
２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナ
トリウム
エトキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−
２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナ
トリウム
【化２３】
【００５１】実施例２で合成した化合物（７）１８ｍｇ
（０．０３９ｍｍｏｌ）を、エタノール０．５ｍｌに溶
解した溶液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、０．
０７８ｍｌ（０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下室温で４０分間攪拌した。反応液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化
合物（８））を１５ｍｇ、収率８４．３％で無色不定形
固体として得た。
（０．０３９ｍｍｏｌ）を、エタノール０．５ｍｌに溶
解した溶液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、０．
０７８ｍｌ（０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰
囲気下室温で４０分間攪拌した。反応液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）−
３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化
合物（８））を１５ｍｇ、収率８４．３％で無色不定形
固体として得た。
【００５２】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ 1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.27(d,J=6.8Hz,3H),1.28 〜1.
44(m,1H),1.52 〜1.68(m,1H),2.23(dd,J=15.3 and 7.8H
z,1H),2.33(dd,J=15.3 and 4.5Hz,1H),3.40(hept,J=6.8
Hz,1H),3.80 〜3.98(m,3H),4.04 〜4.14(m,2H),4.20 〜
4.34(m,1H),5.27(dd,J=16.1 and 6.6Hz,1H),6.52(dd,J=
16.1 and 1.0Hz,1H),6.70(d,J=2.7Hz,1H),6.94(d,J=2.7
Hz,1H),7.06 〜7.20(m,2H),7.24 〜7.36(m,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８，２９６４，１６０２，１５
７４，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：４５３
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，７），４３２（２９），４３１（１０
０），３２５（２３）
44(m,1H),1.52 〜1.68(m,1H),2.23(dd,J=15.3 and 7.8H
z,1H),2.33(dd,J=15.3 and 4.5Hz,1H),3.40(hept,J=6.8
Hz,1H),3.80 〜3.98(m,3H),4.04 〜4.14(m,2H),4.20 〜
4.34(m,1H),5.27(dd,J=16.1 and 6.6Hz,1H),6.52(dd,J=
16.1 and 1.0Hz,1H),6.70(d,J=2.7Hz,1H),6.94(d,J=2.7
Hz,1H),7.06 〜7.20(m,2H),7.24 〜7.36(m,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０８，２９６４，１６０２，１５
７４，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：４５３
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，７），４３２（２９），４３１（１０
０），３２５（２３）
【００５３】実施例４ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−メトキシエ
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル
【化２４】
【００５４】参考例４で合成した化合物（５）８５ｍｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０．８ｍｌに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム１１５ｍｇ
（０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ０．４ｍｌに溶解し
た１−ヨード−２−メトキシエタン１２５ｍｇ（０．６
７ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応混合物に炭酸
カリウム１３７ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ
０．２ｍｌに溶解した１−ヨード−２−メトキシエタン
１２７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加えさらに３時間１
０分間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽
出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけジク
ロロメタンと酢酸エチルの５：１の混合溶媒で流し出し
得られた粗精製物を再びシリカゲルカラムにかけヘキサ
ンと酢酸エチルの１：１混合溶媒で流し出したところ、
（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−メトキシエ
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル（化合物（９））を無色油状物として２６ｍｇ、収率
２６．８％で得た。
（０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ０．８ｍｌに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム１１５ｍｇ
（０．８３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ０．４ｍｌに溶解し
た１−ヨード−２−メトキシエタン１２５ｍｇ（０．６
７ｍｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。反応混合物に炭酸
カリウム１３７ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ
０．２ｍｌに溶解した１−ヨード−２−メトキシエタン
１２７ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を加えさらに３時間１
０分間攪拌した。反応混合物を水に投じ酢酸エチルで抽
出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウム
乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけジク
ロロメタンと酢酸エチルの５：１の混合溶媒で流し出し
得られた粗精製物を再びシリカゲルカラムにかけヘキサ
ンと酢酸エチルの１：１混合溶媒で流し出したところ、
（Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−メトキシエ
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチ
ル（化合物（９））を無色油状物として２６ｍｇ、収率
２６．８％で得た。
【００５５】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.18 〜1.33(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.50(m,1H),2.33
〜2.49(m,2H),2.83(s with fine coupling,1H),3.23(h
ept,J=6.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.61(s with fine coupli
ng,1H),3.72〜3.79(m,2H),4.04 〜4.22(m,3H),4.18(q,J
=7.2Hz,2H),4.28〜4.39(m,1H),5.19(dd,J=16.1 and 6.3
Hz,1H),6.51(dd,J=16.1 and 1.2Hz,1H),6.66(d,J=2.6H
z,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.07(m,2H),7.16 〜
7.29(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４６４，２９６
８，２９３２，１７３４，１６０２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４７４（Ｍ+ ，１００），４
５６（６７），４１０（４２），３４１（３９），３２
５（３８），３０１（５１），３００（３６），２９９
（４４），２８８（３５），２８７（３４），２４１
（４０），２３９（３５），５９（９４）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.50(m,1H),2.33
〜2.49(m,2H),2.83(s with fine coupling,1H),3.23(h
ept,J=6.8Hz,1H),3.46(s,3H),3.61(s with fine coupli
ng,1H),3.72〜3.79(m,2H),4.04 〜4.22(m,3H),4.18(q,J
=7.2Hz,2H),4.28〜4.39(m,1H),5.19(dd,J=16.1 and 6.3
Hz,1H),6.51(dd,J=16.1 and 1.2Hz,1H),6.66(d,J=2.6H
z,1H),6.90(d,J=2.6Hz,1H),6.96 〜7.07(m,2H),7.16 〜
7.29(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４６４，２９６
８，２９３２，１７３４，１６０２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：４７４（Ｍ+ ，１００），４
５６（６７），４１０（４２），３４１（３９），３２
５（３８），３０１（５１），３００（３６），２９９
（４４），２８８（３５），２８７（３４），２４１
（４０），２３９（３５），５９（９４）
【００５６】実施例５ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−（２−メトキシエ
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナト
リウム
トキシ）−３−（プロパン−２−イル）ビフェニル−２
−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナト
リウム
【化２５】
【００５７】実施例４で合成した化合物（９）２２ｍｇ
（０．０４６ｍｍｏｌ）をエタノール１．０ｍｌに溶解
した溶液にアルゴン気流下室温で０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液０．４６ｍｌ（０．０４６ｍｍｏｌ）を加え
２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に溶解
して凍結乾燥を行なったところ（Ｅ）−７−〔４′−フ
ルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−３−（プロパ
ン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物（１
０））を無色不定形固体として定量的に得た。
（０．０４６ｍｍｏｌ）をエタノール１．０ｍｌに溶解
した溶液にアルゴン気流下室温で０．１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液０．４６ｍｌ（０．０４６ｍｍｏｌ）を加え
２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に溶解
して凍結乾燥を行なったところ（Ｅ）−７−〔４′−フ
ルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−３−（プロパ
ン−２−イル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒ
ドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物（１
０））を無色不定形固体として定量的に得た。
【００５８】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ 1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.26(d,J=6.8Hz,3H),1.36(ddd,
J=13.7,6.3 and 4.3Hz,1H),1.59(ddd,J=13.7,8.8 and
7.4Hz,1H),2.22(dd,J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=1
5.4 and 4.6Hz,1H),3.39(hept,J=6.8Hz,1H),3.46(s,3
H),3.74〜3.81(m,2H),3.80 〜3.91(m,1H),4.12 〜4.19
(m,2H),4.21 〜4.31(m,1H),5.26(dd,J=16.1and 6.6Hz,1
H),6.51(dd,J=16.1 and 1.0Hz,1H),6.68(d,J=2.6Hz,1
H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),7.05 〜7.17(m,2H),7.24 〜7.3
5(m,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８，２９６８，２９３２，１６
０２，１５７４ｃｍ-1Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／
ｚ，％）：４６７（〔Ｍ−Ｈ〕- ，５），４４５（１０
０）
J=13.7,6.3 and 4.3Hz,1H),1.59(ddd,J=13.7,8.8 and
7.4Hz,1H),2.22(dd,J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=1
5.4 and 4.6Hz,1H),3.39(hept,J=6.8Hz,1H),3.46(s,3
H),3.74〜3.81(m,2H),3.80 〜3.91(m,1H),4.12 〜4.19
(m,2H),4.21 〜4.31(m,1H),5.26(dd,J=16.1and 6.6Hz,1
H),6.51(dd,J=16.1 and 1.0Hz,1H),6.68(d,J=2.6Hz,1
H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),7.05 〜7.17(m,2H),7.24 〜7.3
5(m,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８，２９６８，２９３２，１６
０２，１５７４ｃｍ-1Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／
ｚ，％）：４６７（〔Ｍ−Ｈ〕- ，５），４４５（１０
０）
【００５９】実施例６ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−〔２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イ
ル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸エチル
キシエトキシ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イ
ル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸エチル
【化２６】
【００６０】参考例４で合成した化合物（５）１００ｍ
ｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水
ＤＭＦ１．０ｍｌに溶解した。この溶液に炭酸カリウム
１６６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２
−（２−メトキシエトキシ）エタン２７６ｍｇ（１．２
０ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解して加
え、室温で８時間２５分間攪拌した。反応溶液を飽和食
塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸エチルとヘキ
サンの１：１の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−
７−〔４′−フルオロ−５−〔２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イル）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル（化合物（１１））を２６ｍｇ、収率２０．
９％で、無色油状物として得た。
ｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、無水
ＤＭＦ１．０ｍｌに溶解した。この溶液に炭酸カリウム
１６６ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２
−（２−メトキシエトキシ）エタン２７６ｍｇ（１．２
０ｍｍｏｌ）を０．５ｍｌの無水ＤＭＦに溶解して加
え、室温で８時間２５分間攪拌した。反応溶液を飽和食
塩水に投じ、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ酢酸エチルとヘキ
サンの１：１の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−
７−〔４′−フルオロ−５−〔２−（２−メトキシエト
キシ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イル）ビフェ
ニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテ
ン酸エチル（化合物（１１））を２６ｍｇ、収率２０．
９％で、無色油状物として得た。
【００６１】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.18 〜1.33(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.38〜1.53(m,1H),2.33
〜2.50(m,2H),2.84(d,J=2.0Hz,1H),3.23(hept,J=6.8H
z,1H),3.39(s,3H),3.52 〜3.64(m,2H),3.61(d,J=2.3Hz,
1H),3.68〜3.76(m,2H),3.80 〜3.92(m,2H),4.02 〜4.22
(m,3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.22〜4.40(m,1H),5.19(d
d,J=16.0 and 6.4Hz,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.65(d,
J=2.7Hz,1H),6.88(d,J=2.7Hz,1H),6.96〜7.06(m,2H),7.
16 〜7.24(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４５６，２９６
４，２９３２，１７３６，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５１８（Ｍ+ ，５２），５０
０（３２），４５４（９３），３６９（３２），２６７
（３２），２４１（３６），２３９（４３），２３０
（１５），１８３（２０），１０３（５７），５９（１
００）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.38〜1.53(m,1H),2.33
〜2.50(m,2H),2.84(d,J=2.0Hz,1H),3.23(hept,J=6.8H
z,1H),3.39(s,3H),3.52 〜3.64(m,2H),3.61(d,J=2.3Hz,
1H),3.68〜3.76(m,2H),3.80 〜3.92(m,2H),4.02 〜4.22
(m,3H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),4.22〜4.40(m,1H),5.19(d
d,J=16.0 and 6.4Hz,1H),6.51(d,J=16.0Hz,1H),6.65(d,
J=2.7Hz,1H),6.88(d,J=2.7Hz,1H),6.96〜7.06(m,2H),7.
16 〜7.24(m,2H)ppm ＩＲ（ｌｉｑｕｉｄ ｆｉｌｍ）：３４５６，２９６
４，２９３２，１７３６，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５１８（Ｍ+ ，５２），５０
０（３２），４５４（９３），３６９（３２），２６７
（３２），２４１（３６），２３９（４３），２３０
（１５），１８３（２０），１０３（５７），５９（１
００）
【００６２】実施例７ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−５−〔２−（２−メト
キシエトキシ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イ
ル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸ナトリウム
キシエトキシ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イ
ル）ビフェニル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−
６−ヘプテン酸ナトリウム
【化２７】
【００６３】実施例６で合成した化合物（１１）２３ｍ
ｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）をエタノール０．５ｍｌに溶
解した溶液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０
８９ｍｌ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲
気下室温で２５分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−５−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イル）ビフェニ
ル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸ナトリウム（化合物（１２））を２２ｍｇ、収率９
４．６％で、無色不定形固体として得た。
ｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）をエタノール０．５ｍｌに溶
解した溶液に、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０
８９ｍｌ（０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲
気下室温で２５分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−５−〔２−（２−メトキシエトキ
シ）エトキシ〕−３−（プロパン−２−イル）ビフェニ
ル−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン
酸ナトリウム（化合物（１２））を２２ｍｇ、収率９
４．６％で、無色不定形固体として得た。
【００６４】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ 1.27(d,J=6.8Hz,6H),1.28〜1.42(m,1H),1.52 〜1.66
(m,1H),2.23(dd,J=15.3 and 7.9Hz,1H),2.33(dd,J=15.3
and 4.5Hz,1H),3.32 〜3.46(m,1H),3.40(s,3H),3.56〜
3.66(m,2H),3.70 〜3.78(m,2H),3.80 〜3.92(m,3H),4.1
4 〜4.22(m,2H),4.22 〜4.32(m,1H),5.27(dd,J=16.1 an
d 6.6Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 0.9Hz,1H),6.69(d,J=
2.6Hz,1H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),7.06 〜7.18(m,2H),7.2
4 〜7.36(m,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，２９６４，２９３６，１６
０２，１５７２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５１１
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，１１），４９０（３５），４８９（１
００），２８３（４７），２８１（５５），２５３（４
１）
(m,1H),2.23(dd,J=15.3 and 7.9Hz,1H),2.33(dd,J=15.3
and 4.5Hz,1H),3.32 〜3.46(m,1H),3.40(s,3H),3.56〜
3.66(m,2H),3.70 〜3.78(m,2H),3.80 〜3.92(m,3H),4.1
4 〜4.22(m,2H),4.22 〜4.32(m,1H),5.27(dd,J=16.1 an
d 6.6Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 0.9Hz,1H),6.69(d,J=
2.6Hz,1H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),7.06 〜7.18(m,2H),7.2
4 〜7.36(m,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，２９６４，２９３６，１６
０２，１５７２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５１１
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，１１），４９０（３５），４８９（１
００），２８３（４７），２８１（５５），２５３（４
１）
【００６５】実施例８ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
エチル
イル）−５−（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
エチル
【化２８】
【００６６】参考例４で合成した化合物（５）６２ｍｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍｌに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム２００ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）および２−クロロメチルピリジン
０．１５ｍｌを加え１時間３０分間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの１：
１の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（２−
ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（１
３））を無色不定形固体として３１ｍｇ、収率４１．０
％で得た。
（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍｌに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム２００ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）および２−クロロメチルピリジン
０．１５ｍｌを加え１時間３０分間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの１：
１の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（２−
ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（１
３））を無色不定形固体として３１ｍｇ、収率４１．０
％で得た。
【００６７】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.17 〜1.33(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.21(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.33
〜2.49(m,2H),2.88(broad s,1H),3.24(hept,J=6.8Hz,1
H),3.62(broad s,1H),4.04 〜4.16(m,1H),4.18(q,J=7.1
Hz,2H),4.28〜4.38(m,1H),5.20(dd,J=16.1 and 6.4Hz,1
H),5.22(s,2H),6.51(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.75(d,
J=2.7Hz,1H),6.95(d,J=2.7Hz,1H),6.95〜7.07(m,2H),7.
16 〜7.30(m,3H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.73(td,J=7.7Hz
and 1.8Hz,1H),8.60(d with finecoupling,J=4.9Hz,1
H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，２９６４，１７２４，１６
０２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０７（Ｍ+ ，１７），４４
３（７２），３４７（３９），３４６（８９），３３４
（３３），３３２（５４），２４１（３０），９３（１
００），９２（６９）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.33
〜2.49(m,2H),2.88(broad s,1H),3.24(hept,J=6.8Hz,1
H),3.62(broad s,1H),4.04 〜4.16(m,1H),4.18(q,J=7.1
Hz,2H),4.28〜4.38(m,1H),5.20(dd,J=16.1 and 6.4Hz,1
H),5.22(s,2H),6.51(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.75(d,
J=2.7Hz,1H),6.95(d,J=2.7Hz,1H),6.95〜7.07(m,2H),7.
16 〜7.30(m,3H),7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.73(td,J=7.7Hz
and 1.8Hz,1H),8.60(d with finecoupling,J=4.9Hz,1
H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，２９６４，１７２４，１６
０２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０７（Ｍ+ ，１７），４４
３（７２），３４７（３９），３４６（８９），３３４
（３３），３３２（５４），２４１（３０），９３（１
００），９２（６９）
【００６８】実施例９ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム
イル）−５−（２−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム
【化２９】
【００６９】実施例８で合成した化合物（１３）３１ｍ
ｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）をエタノール１．０ｍｌに溶
解した溶液にアルゴン気流下室温で０．１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液０．６１ｍｌ（０．０６１ｍｍｏｌ）を加
え１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に溶
解して凍結乾燥を行なったところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（２−
ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物
（１４））を無色不定形固体として定量的に得た。
ｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）をエタノール１．０ｍｌに溶
解した溶液にアルゴン気流下室温で０．１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液０．６１ｍｌ（０．０６１ｍｍｏｌ）を加
え１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に溶
解して凍結乾燥を行なったところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（２−
ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム（化合物
（１４））を無色不定形固体として定量的に得た。
【００７０】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ 1.24(d,J=6.8Hz,6H),1.36(ddd,J=13.8, 6.3 and 4.4
Hz,1H),1.59(ddd,J=13.8, 8.5 and 7.7Hz,1H),2.22(dd,
J=15.3 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.3 and 4.5Hz,1H),
3.39(hept,J=6.8Hz,1H),3.80〜3.93(m,1H),4.20 〜4.33
(m,1H),5.24(s,2H),5.27(dd,J=16.2 and 6.6Hz,1H),6.5
1(d with fine coupling,J=16.2Hz,1H),6.75(d,J=2.6H
z,1H),6.97(d,J=2.6Hz,1H),7.06〜7.18(m,2H),7.22 〜
7.34(m,2H),7.36 〜7.46(m,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.
92(td,J=7.8Hz and 1.6Hz,1H),8.58(d,J=4.5Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１２，２９６４，１６０２，１５
７４ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５００
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，３），４７８（１００），２８３（３
５），２８１（２０）
Hz,1H),1.59(ddd,J=13.8, 8.5 and 7.7Hz,1H),2.22(dd,
J=15.3 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.3 and 4.5Hz,1H),
3.39(hept,J=6.8Hz,1H),3.80〜3.93(m,1H),4.20 〜4.33
(m,1H),5.24(s,2H),5.27(dd,J=16.2 and 6.6Hz,1H),6.5
1(d with fine coupling,J=16.2Hz,1H),6.75(d,J=2.6H
z,1H),6.97(d,J=2.6Hz,1H),7.06〜7.18(m,2H),7.22 〜
7.34(m,2H),7.36 〜7.46(m,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.
92(td,J=7.8Hz and 1.6Hz,1H),8.58(d,J=4.5Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１２，２９６４，１６０２，１５
７４ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５００
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，３），４７８（１００），２８３（３
５），２８１（２０）
【００７１】実施例１０ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
エチル
イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
エチル
【化３０】
【００７２】参考例４で合成した化合物（５）６３ｍｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍｌに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム２００ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルピリジン
０．１５ｍｌを加え１時間５０分間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの１：
１の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（３−
ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（１
５））を無色不定形固体として２１ｍｇ、収率２７．４
％で得た。
（０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１．０ｍｌに溶解した溶
液にアルゴン気流下室温で炭酸カリウム２００ｍｇ
（１．４５ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルピリジン
０．１５ｍｌを加え１時間５０分間攪拌した。反応混合
物を水に投じ酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩
水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。濃縮物
をシリカゲルカラムにかけヘキサンと酢酸エチルの１：
１の混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′
−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（３−
ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，
５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（１
５））を無色不定形固体として２１ｍｇ、収率２７．４
％で得た。
【００７３】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.19 〜1.33(m,1H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.23(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.34
〜2.50(m,2H),2.93(broad s,1H),3.25(hept,J=6.8Hz,1
H),3.63(broad s,1H),4.04 〜4.16(m,1H),4.18(q,J=7.2
Hz,2H),4.28〜4.41(m,1H),5.09(s,2H),5.21(dd,J=16.1
and 6.3Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.73(d,
J=2.7Hz,1H),6.93(d,J=2.7Hz,1H),6.98〜7.07(m,2H),7.
17 〜7.29(m,2H),7.34(ddd,J=7.8,4.9 and 0.7Hz,1H),
7.80(d with fine coupling,J=7.8Hz,1H),8.59(dd,J=4.
9 and 1.6Hz,1H),8.69(d,J=1.6Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０４，２９６８，１７３４，１６
０２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０７（Ｍ+ ，８），４４３
（４９），４１５（２２），３７６（２４），３４６
（６１），２４１（４９），９２（１００）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.39〜1.53(m,1H),2.34
〜2.50(m,2H),2.93(broad s,1H),3.25(hept,J=6.8Hz,1
H),3.63(broad s,1H),4.04 〜4.16(m,1H),4.18(q,J=7.2
Hz,2H),4.28〜4.41(m,1H),5.09(s,2H),5.21(dd,J=16.1
and 6.3Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.73(d,
J=2.7Hz,1H),6.93(d,J=2.7Hz,1H),6.98〜7.07(m,2H),7.
17 〜7.29(m,2H),7.34(ddd,J=7.8,4.9 and 0.7Hz,1H),
7.80(d with fine coupling,J=7.8Hz,1H),8.59(dd,J=4.
9 and 1.6Hz,1H),8.69(d,J=1.6Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４０４，２９６８，１７３４，１６
０２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０７（Ｍ+ ，８），４４３
（４９），４１５（２２），３７６（２４），３４６
（６１），２４１（４９），９２（１００）
【００７４】実施例１１ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム
イル）−５−（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム
【化３１】
【００７５】実施例１０で合成した化合物（１５）３．
２５ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶
解した溶液にアルゴン気流下室温で０．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１２．８２ｍｌ（６．４１ｍｍｏｌ）を加
え５０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に
溶解して凍結乾燥を行なったところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−
（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム
（化合物（１６））を無色不定形固体として定量的に得
た。
２５ｇ（６．４１ｍｍｏｌ）をエタノール３０ｍｌに溶
解した溶液にアルゴン気流下室温で０．５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１２．８２ｍｌ（６．４１ｍｍｏｌ）を加
え５０分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、適量の水に
溶解して凍結乾燥を行なったところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−
（３−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム
（化合物（１６））を無色不定形固体として定量的に得
た。
【００７６】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ 1.26(d,J=6.8Hz,6H),1.37(ddd,J=13.7, 6.2 and 4.3
Hz,1H),1.60(ddd,J=13.7, 8.7 and 7.5Hz,1H),2.23(dd,
J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.4 and 4.5Hz,1H),
3.40(hept,J=6.8Hz,1H),3.81〜3.92(m,1H),4.21 〜4.33
(m,1H),5.22(s,2H),5.28(dd,J=16.1 and 6.5Hz,1H),6.5
2(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.99
(d,J=2.7Hz,1H),7.06〜7.18(m,2H),7.25 〜7.35(m,2H),
7.51(ddd,J=7.9, 4.9 and 0.7Hz,1H),8.00(d with fine
coupling,J=7.9Hz,1H),8.54(dd,J=4.9Hz and 1.6Hz,1
H),8.69(d,J=1.4Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４，２９６４，１６０２，１５
７８ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５００
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，４），４７８（１００），２８３（８
２），２８１（５０），２５５（３７），２５３（３
８）
Hz,1H),1.60(ddd,J=13.7, 8.7 and 7.5Hz,1H),2.23(dd,
J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.4 and 4.5Hz,1H),
3.40(hept,J=6.8Hz,1H),3.81〜3.92(m,1H),4.21 〜4.33
(m,1H),5.22(s,2H),5.28(dd,J=16.1 and 6.5Hz,1H),6.5
2(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.78(d,J=2.7Hz,1H),6.99
(d,J=2.7Hz,1H),7.06〜7.18(m,2H),7.25 〜7.35(m,2H),
7.51(ddd,J=7.9, 4.9 and 0.7Hz,1H),8.00(d with fine
coupling,J=7.9Hz,1H),8.54(dd,J=4.9Hz and 1.6Hz,1
H),8.69(d,J=1.4Hz,1H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８４，２９６４，１６０２，１５
７８ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５００
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，４），４７８（１００），２８３（８
２），２８１（５０），２５５（３７），２５３（３
８）
【００７７】実施例１２ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（４−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
エチル
イル）−５−（４−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
エチル
【化３２】
【００７８】参考例４で合成した化合物（５）６０ｍｇ
（０．１４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＭＦ
１．０ｍｌに溶解した。この溶液に炭酸カリウム２００
ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および４−クロロメチルピリ
ジン０．１５ｍｌを加え、室温で２時間３０分間攪拌し
た。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、
酢酸エチルとヘキサンの１：３，１：２続いて１：１の
混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′−フ
ルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（４−ピリ
ジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（１
７））を４０ｍｇ、収率５４．７％で、無色不定形固体
として得た。
（０．１４４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下無水ＤＭＦ
１．０ｍｌに溶解した。この溶液に炭酸カリウム２００
ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および４−クロロメチルピリ
ジン０．１５ｍｌを加え、室温で２時間３０分間攪拌し
た。反応溶液を飽和食塩水に投じ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出層を飽和食塩水で３回洗浄、硫酸マグネシウム
で乾燥後濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムにかけ、
酢酸エチルとヘキサンの１：３，１：２続いて１：１の
混合溶媒で流し出したところ、（Ｅ）−７−〔４′−フ
ルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−（４−ピリ
ジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸エチル（化合物（１
７））を４０ｍｇ、収率５４．７％で、無色不定形固体
として得た。
【００７９】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ） δ 1.18 〜1.36(m,1H),1.21(d,J=6.8Hz,3H),1.22(d,J=
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.38〜1.53(m,1H),2.32
〜2.52(m,2H),3.03(broad s,1H),3.25(hept,J=6.8Hz,1
H),3.68(broad s,1H),4.04 〜4.20(m,1H),4.18(q,J=7.1
Hz,2H),4.28〜4.40(m,1H),5.10(s,2H),5.21(dd,J=16.1
and 6.3Hz,1H),6.51(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.70(d,
J=2.7Hz,1H),6.92(d,J=2.7Hz,1H),6.96〜7.08(m,2H),7.
16 〜7.26(m,3H),7.37(d,J=6.0Hz,2H),8.62(d with fin
e coupling,J=6.0Hz,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６４，３１６０，２９６４，１７
３４，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０７（Ｍ+ ，２８），４４
３（６１），３７６（２７），３５８（２４），３４６
（３７），３３２（２８），２４１（２９），２１３
（１３），１８３（１２），９３（１００），６５
（８）
6.8Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.38〜1.53(m,1H),2.32
〜2.52(m,2H),3.03(broad s,1H),3.25(hept,J=6.8Hz,1
H),3.68(broad s,1H),4.04 〜4.20(m,1H),4.18(q,J=7.1
Hz,2H),4.28〜4.40(m,1H),5.10(s,2H),5.21(dd,J=16.1
and 6.3Hz,1H),6.51(dd,J=16.1 and 1.1Hz,1H),6.70(d,
J=2.7Hz,1H),6.92(d,J=2.7Hz,1H),6.96〜7.08(m,2H),7.
16 〜7.26(m,3H),7.37(d,J=6.0Hz,2H),8.62(d with fin
e coupling,J=6.0Hz,2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６４，３１６０，２９６４，１７
３４，１６０２，１５１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ，％）：５０７（Ｍ+ ，２８），４４
３（６１），３７６（２７），３５８（２４），３４６
（３７），３３２（２８），２４１（２９），２１３
（１３），１８３（１２），９３（１００），６５
（８）
【００８０】実施例１３ （Ｅ）−７−〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−
イル）−５−（４−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム
イル）−５−（４−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル
−２−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸
ナトリウム
【化３３】
【００８１】実施例１２で合成した化合物（１７）３０
ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）をエタノール０．５ｍｌに
溶解した溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０５
９ｍｌ（０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気
下、室温で５５分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−
（４−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム
（化合物（１８））を２８ｍｇ、収率９４．６％で、無
色不定形固体として得た。
ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）をエタノール０．５ｍｌに
溶解した溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０５
９ｍｌ（０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気
下、室温で５５分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、適量
の水に溶解して凍結乾燥させたところ、（Ｅ）−７−
〔４′−フルオロ−３−（プロパン−２−イル）−５−
（４−ピリジルメチルオキシ）ビフェニル−２−イル〕
−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム
（化合物（１８））を２８ｍｇ、収率９４．６％で、無
色不定形固体として得た。
【００８２】1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ） δ 1.26(d,J=6.8Hz,6H),1.31〜1.43(m,1H),1.53 〜1.67
(m,1H),2.22(dd,J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.4
and 4.6Hz,1H),3.40(hept,J=6.8Hz,1H),3.78〜3.93(m,
1H),4.20 〜4.33(m,1H),5.25(s,2H),5.28(dd,J=16.1 an
d 6.5Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 0.9Hz,1H),6.76(d,J=
2.6Hz,1H),6.98(d,J=2.6Hz,1H),7.07〜7.18(m,2H),7.25
〜7.34(m,2H),7.58(d,J=6.1Hz,2H),8.57(d with fine
coupling,J=6.1Hz 2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，２９６４，１６０２，１５
１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５００
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，６），４７８（１００），２８３（４
７），２８１（５５），２５３（４１）
(m,1H),2.22(dd,J=15.4 and 7.8Hz,1H),2.33(dd,J=15.4
and 4.6Hz,1H),3.40(hept,J=6.8Hz,1H),3.78〜3.93(m,
1H),4.20 〜4.33(m,1H),5.25(s,2H),5.28(dd,J=16.1 an
d 6.5Hz,1H),6.52(dd,J=16.1 and 0.9Hz,1H),6.76(d,J=
2.6Hz,1H),6.98(d,J=2.6Hz,1H),7.07〜7.18(m,2H),7.25
〜7.34(m,2H),7.58(d,J=6.1Hz,2H),8.57(d with fine
coupling,J=6.1Hz 2H)ppm ＩＲ（ＫＢｒ）：３３８０，２９６４，１６０２，１５
１２ｃｍ-1 Ｍａｓｓ（ＦＡＢ−ｎｅｇ，ｍ／ｚ，％）：５００
（〔Ｍ−Ｈ〕- ，６），４７８（１００），２８３（４
７），２８１（５５），２５３（４１）
【００８３】試験例１ ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてジャーナル・オブ・バ
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．）２３４巻、２８３５頁（１９５９年）記載の方法
に従い、各化合物の濃度が１０-7ＭでのＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ阻害作用を測定し、阻害率を求めた。プラ
バスタチンと比較した結果を表１に示す。
イオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．）２３４巻、２８３５頁（１９５９年）記載の方法
に従い、各化合物の濃度が１０-7ＭでのＨＭＧ−ＣｏＡ
リダクターゼ阻害作用を測定し、阻害率を求めた。プラ
バスタチンと比較した結果を表１に示す。
【００８４】
【表１】
【００８５】試験例２ ラット肝ステロール合成阻害作用の測定 実施例で合成した化合物についてヨーロッパ・ジャーナ
ル・バイオケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ）７７巻３１頁（１９７７年）記載の方法に従い、体
重１５０〜２００ｇのＳＤ系ラットを用い、各化合物の
５％アラビアゴム懸濁溶液１５ｍｌ／ｋｇを経口投与
し、５時間後に14Ｃ−酢酸１００μＣｉ／ｋｇを腹腔内
投与した。さらに１時間後、ラットを屠殺し直ちに肝臓
を取り出し測定した。プラバスタチン及びシンバスタチ
ンと比較し、結果を表２に示す。
ル・バイオケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ）７７巻３１頁（１９７７年）記載の方法に従い、体
重１５０〜２００ｇのＳＤ系ラットを用い、各化合物の
５％アラビアゴム懸濁溶液１５ｍｌ／ｋｇを経口投与
し、５時間後に14Ｃ−酢酸１００μＣｉ／ｋｇを腹腔内
投与した。さらに１時間後、ラットを屠殺し直ちに肝臓
を取り出し測定した。プラバスタチン及びシンバスタチ
ンと比較し、結果を表２に示す。
【００８６】
【表２】
【００８７】試験例３ 分配係数の測定 ハンシュ（Ｈａｎｓｈ）らの方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．，８６，５１７５（１９６４））に従い、
実施例で合成した各化合物の分配係数を測定した。すな
わち各測定化合物を２４℃でｐＨ７．０リン酸緩衝液で
飽和したｎ−オクタノール又はｎ−オクタノールで飽和
したｐＨ７．０リン酸緩衝液のいづれか一方に溶解し、
その溶液５ｍｌと、もう一方の溶液５ｍｌをスクリュー
バイアル管に入れ、振とう器で３０分間振とうした。１
５分間遠心分離した後静置して二相を完全に分離させ、
その水相の化合物濃度をＵＶ法により測定した。もとの
溶液の濃度から水相の濃度を差し引くことによりオクタ
ノール相の濃度を求め、次式により分配係数を算出し
た。 分配係数（Ｐ）＝Ｃｏ／Ｃｗ （Ｃｏ：オクタノール相中の化合物濃度，Ｃｗ：水相中
の化合物濃度）プラバスタチン及びシンバスタチンと比
較した結果を表３に示す。
ｍ．Ｓｏｃ．，８６，５１７５（１９６４））に従い、
実施例で合成した各化合物の分配係数を測定した。すな
わち各測定化合物を２４℃でｐＨ７．０リン酸緩衝液で
飽和したｎ−オクタノール又はｎ−オクタノールで飽和
したｐＨ７．０リン酸緩衝液のいづれか一方に溶解し、
その溶液５ｍｌと、もう一方の溶液５ｍｌをスクリュー
バイアル管に入れ、振とう器で３０分間振とうした。１
５分間遠心分離した後静置して二相を完全に分離させ、
その水相の化合物濃度をＵＶ法により測定した。もとの
溶液の濃度から水相の濃度を差し引くことによりオクタ
ノール相の濃度を求め、次式により分配係数を算出し
た。 分配係数（Ｐ）＝Ｃｏ／Ｃｗ （Ｃｏ：オクタノール相中の化合物濃度，Ｃｗ：水相中
の化合物濃度）プラバスタチン及びシンバスタチンと比
較した結果を表３に示す。
【００８８】
【表３】
【００８９】
【発明の効果】前記一般式（Ｉ）で表わされる４−フル
オロビフェニル誘導体は、極めて高いＨＭＧ−ＣｏＡリ
ダクターゼ阻害作用を有する。またこの４−フルオロビ
フェニル誘導体は、適度な水溶性を有するため副作用の
低減が期待できる。
オロビフェニル誘導体は、極めて高いＨＭＧ−ＣｏＡリ
ダクターゼ阻害作用を有する。またこの４−フルオロビ
フェニル誘導体は、適度な水溶性を有するため副作用の
低減が期待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/732 Ｚ 9279−4Ｈ 69/734 Ｂ 9279−4Ｈ 69/738 Ｚ 9279−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/30 309/30 Ｒ 9360−4Ｃ (72)発明者 石原 美和 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 山浦 哲明 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 青山 操 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 小林 久子 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内 (72)発明者 伊川 博 東京都新宿区西新宿２丁目７番１号 富士 レビオ株式会社内
Claims (18)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 で表わされる４−フルオロビフェニル誘導体（式中、Ａ
は 【化２】 で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基、 【化３】 で表わされるテトラヒドロピラニル基又は 【化４】 で表わされるω−オキシカルボニル−３−オキソブチル
基であり、Ｒ1 は複素環基、低級アルコキシル基又はヒ
ドロキシル基で置換された炭素数１〜６の低級アルキル
基、Ｒ2 は水素原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜
６の低級アルキル基、アルカリ金属原子又はアルカリ土
類金属原子であり、Ｒ3 は置換又は無置換の炭素数１〜
６の低級アルキル基である。）。 - 【請求項２】 Ａが 【化５】 で表わされるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル
基である請求項１記載の４−フルオロビフェニル誘導体
（式中、Ｒ2 は水素原子、置換若しくは無置換の炭素数
１〜６の低級アルキル基、アルカリ金属原子又はアルカ
リ土類金属原子である。）。 - 【請求項３】 Ｒ1 が複素環基で置換された炭素数１〜
６の低級アルキル基である請求項１記載の４−フルオロ
ビフェニル誘導体。 - 【請求項４】 Ｒ1 が低級アルキル基で置換された炭素
数１〜６の低級アルキル基である請求項１記載の４−フ
ルオロビフェニル誘導体。 - 【請求項５】 Ｒ1 がヒドロキシル基で置換された炭素
数１〜６の低級アルキル基である請求項１記載の４−フ
ルオロビフェニル誘導体。 - 【請求項６】 一般式 【化６】 で表される４−フルオロビフェニル誘導体。（式中Ｒ1
は複素環基低級アルコキシル基又はヒドロキシル基で置
換された炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 は
アルカリ金属原子である。）。 - 【請求項７】 Ｒ1 が複素環基で置換された炭素数１〜
６の低級アルキル基であり、Ｒ2 がアルカリ金属原子で
ある請求項６記載の４−フルオロビフェニル誘導体。 - 【請求項８】 Ｒ1 が低級アルコキシル基で置換された
炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 がアルカリ
金属原子である請求項６記載の４−フルオロビフェニル
誘導体。 - 【請求項９】 Ｒ1 がヒドロキシル基で置換された炭素
数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 がアルカリ金属
原子である請求項６記載の４−フルオロビフェニル誘導
体。 - 【請求項１０】 一般式 【化７】 で表される４−フルオロビフェニル誘導体を有効成分と
するコレステロール低下剤又は脂質低下剤（式中Ａ′は 【化８】 で表されるω−オキシカルボニルジヒドロキシブチル基
又は 【化９】 で表されるテトラヒドロピニニル基であり、Ｒ1 は複素
環基、低級アルコキシル基又はヒドロキシル基で置換さ
れた炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 は水素
原子、置換若しくは無置換の炭素数１〜６の低級アルキ
ル基、アルカリ金属原子又はアルカリ土類金属原子であ
る。）。 - 【請求項１１】 Ａ′がω−オキシカルボニルジヒドロ
キシブチル基である請求項１０記載のコレステロール低
下剤又は脂質低下剤。 - 【請求項１２】 Ｒ1 が複素環基で置換された炭素数１
〜６の低級アルキル基である請求項１０記載のコレステ
ロール低下剤又は脂質低下剤。 - 【請求項１３】 Ｒ1 が低級アルコキシル基で置換され
た炭素数１〜６の低級アルキル基である請求項１０記載
のコレステロール低下剤又は脂質低下剤。 - 【請求項１４】 Ｒ1 がヒドロキシル基で置換された炭
素数１〜６の低級アルキル基である請求項１０記載のコ
レステロール低下剤又は脂質低下剤。 - 【請求項１５】 一般式 【化１０】 で表される４−フルオロビフェニル誘導体を有効成分と
するコレステロール低下剤又は脂質低下剤（Ｒ1 は複素
環基、低級アルコキシル基又はヒドロキシル基で置換さ
れた炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 はアル
カリ金属原子である。）。 - 【請求項１６】 Ｒ1 が低級アルコキシル基で置換され
た炭素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 がアルカ
リ金属原子である請求項１５記載のコレステロール低下
剤又は脂質低下剤。 - 【請求項１７】 Ｒ1 がヒドロキシル基で置換された炭
素数１〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 がアルカリ金
属原子である請求項１５記載のコレステロール低下剤又
は脂質低下剤。 - 【請求項１８】 Ｒ1 が複素環基で置換された炭素数１
〜６の低級アルキル基であり、Ｒ2 がアルカリ金属原子
である請求項１５記載のコレステロール低下剤又は脂質
低下剤。
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|---|---|---|---|
| JP07934994A JP3186418B2 (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-25 | ４−フルオロビフェニル誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-90556 | 1993-03-26 | ||
| JP9055693 | 1993-03-26 | ||
| JP07934994A JP3186418B2 (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-25 | ４−フルオロビフェニル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3186418B2 JP3186418B2 (ja) | 2001-07-11 |
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ID=26420364
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP07934994A Expired - Fee Related JP3186418B2 (ja) | 1993-03-26 | 1994-03-25 | ４−フルオロビフェニル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3186418B2 (ja) |
-
1994
- 1994-03-25 JP JP07934994A patent/JP3186418B2/ja not_active Expired - Fee Related
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