HU201532B - Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood - Google Patents

Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood Download PDF

Info

Publication number
HU201532B
HU201532B HU88885A HU88588A HU201532B HU 201532 B HU201532 B HU 201532B HU 88885 A HU88885 A HU 88885A HU 88588 A HU88588 A HU 88588A HU 201532 B HU201532 B HU 201532B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
priority
preparation
february
Prior art date
Application number
HU88885A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47258A (en
Inventor
John Jessen Wright
Sing-Yueen Sit
Neelakantan Balasubramanian
Peter J Brown
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUT47258A publication Critical patent/HUT47258A/hu
Publication of HU201532B publication Critical patent/HU201532B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás olyan új tetrazol-származékok előállítására, amelyeket köztitermékekként használhatunk a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A (HMG-CoA) reduktázenzimet gátló, új vegyületek előállításához. Az említett enzimet gátló új vegyületeket hiperkoleszterinémia (a vér kórosan magas koleszterinszintje), hiperlipoproteinémia (a vér kórosan magas lipoproteinszintje), valamint atheroszklerózis (érelmeszesedés) kezelésére használhatjuk.
A jelen találmány tárgya eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas vegyületek előállításához köztitermékekként felhasználható, (I) általános képletű új tetrazol-származékok előállítására, ahol az (I) általános képletben
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor- metil-csoport,
R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
B jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport, -CH2Y vagy -CH2Z általános képletű csoport, ahol
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, ahol
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom,
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és
R11 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport.
A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport”, „(1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- csoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem-elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat, illetve alkoxi-karbonilcsoportokat jelentenek, ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport és más, hasonlók. E csoportok 1-4 szénatomot, és előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent. A „nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation” kifejezéssel a nemtoxikus, például alkáli-fémekkel képzett sókra utalunk, például nátrium- vagy kálium-sókra, továbbá kalcium-, magnézium- vagy ammónium- sókra, ezenkívül nem-toxikus aminokkal képzett sókra, ilyen aminok például a trialkil-aminok, dibenzil-amin, piridin, Nmetil-morfolin, N-metil-piperidin, valamint további olyan aminok, amelyek a karbonsavakkal sókat képeznek. Amennyiben külön másképp nem adjuk meg, akkor az „elhidrolizálható észtercsoport” kifejezés olyan észtercsoportokat jelöl, amelyek gyógyászatilag elfogadhatók, és fiziológiás körülmények között (az élő szervezetben uralkodó kürölmények között) elhidrolizálhatók, ilyen észterek például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- észterek, a fenil-metil-észterek és a pivaloiloxi-metil-észterek.
Az (I) általános képletű vegyületekben
R1, R3, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül, előnyösen hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 és R4 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport is lehet.
Még előnyösebben:
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metilcsoport,
R1 és R4 ezeken kívül metoxicsoport is lehet, és legelőnyösebben:
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R4 ezeken kívül metoxi-csoport is lehet.
Az (I) általános képletben előnyösen
B jelentése hidrogénatom, etoxi-karbonil-csoport, -CH2Y általános képletű csoport, ahol
Y jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport, klóratom vagy brómatom, vagy
-CH2Z általános képletű csoport, ahol
Z jelentése előnyösen trifenil-foszfónium-bromid vagy 1-2 szénatomot tartalmazó alkil-foszfonát csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik a (IV) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és
R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy metilcsoport, vegyületek.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű, adott esetben helyettesített benzofenon-származékokat először egy megfelelő, (VI) általános képletű 5-helyettesített-l-metil-tetrazollal alkilezzük, majd a kapott (VII) általános képletű tercier alkoholból vizet hasítunk ki, lásd az A-reakcióvázlatot.
Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 jeletése a fenti.
Az adott esetben helyettesített, (V) általános képletű benzofenon-származékokat az általános érvényű és jól ismert Friedel-Crafts-reakcióban állíthatjuk elő, amelyben valamely helyettesített benzol-származékot egy Lewis-sav jelenlétében, például szén-tetrakloridban mint oldószerben, körülbelül 0 'C hőmérsékleten alumínium-klorid mint katalizátor jelenlétében viszünk reakcióba. Nagyszámú helyettesített benzofenon-származék ismeretes, ezzel előállítását a szakirodalom leírja, míg számos más ilyen vegyület a kereskedelemben kapható. így például számos (V) általános képletű kiindulási anyagot leírt G. Oláh [FriedelCrafts and Related Reactions (A Friedel-Crafts-reakció és rokon rekaciók), 3. kötet, 1. és 2. rész, Interscience Publishers, New York, 1964, valamint az ott idézett irodalom], A Friedel- Crafts-reakció során keletkezhet a benzofenon-származékok keveréke is, ebben az esetben a keverék összetevőit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel választjuk szét.
Az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, míg az R8 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoportot vagy metilcsoportot tartalmazó ilyen kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 1,5-dimetil-tetrazolt körülbelül -70 °C és körülbelül 0 ’C közötti hómérsékleten egy erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatunk, majd az
HU 201532 Β így kapott aniont tartalmazó elegyet hozzáadagoljuk előnyösen klór-hangyasav-etil- észterhez vagy metiljodidhoz, vagy pedig ez utóbbi reagenseket adagoljuk az aniont tartalmazó elegyhez, amint ezt az alábbiakban részletesen leírjuk.
A (VI) általános képletű, megfelelő 5-helyettesített-l-metil- tetrazol-származékot alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -20 ’C és körülbelül -78 ’C közötti, és előnyösen körülbelül -40 ’C és -78 ’C közötti hőmérsékleten, egy semleges szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban, dietil-éterben,
1,2- dimetoxi-etánban vagy más, hasonlókban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezelhetjük. A (VI) általános képletű vegyület így kapott anionját ezután a kívánt (V) általános képletű benzofenonnal kezelhetjük, és így a megfelelő (VII) általános képletű tercier alkohol-származékhoz jutunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületekből a szokásos, önmagában ismert módszerekkel vizet hasítunk ki. Ezt a vízkihasítást elvégezhetjük oly módon, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egy alkalmas, semleges szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban egy szerves vagy ásványi sav, például p- toluol-szulfonsav vagy kénsav kis mennyisége, továbbá egy szárítószer, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulaszűrő vagy más, hasonlók jelenlétében melegítjük, vagy előnyösen oly módon, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean- Stark-féle feltét vagy valamely más, hasonló berendezés segítségével, azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egyszerűen kálium-hidrogén-szulfáttal körülbelül 190 ’C hőmérsékleten melegítjük.
Abban a speciális esetben, amikor R8 jelentése etoxi- karbonil-csoport, akkor az l-metil-5-tetrazolilecetsav-etil- észter és egy (V) általános képletű benzofenon reakcióját elvégezhetjük szén-tetrakloridban mint oldószerben, titán- tetraklorid jelenlétében, és így közvetlenül, egy lépésben a megfelelő (IV) általános képletű olefinhez jutunk.
Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, melyekben R8 alkoxikarbonilcsoport, előállíthatjuk a B) eljárás szerint is, egy (L) képletű vegyület metilezésével.
Az (Ib) általános képletű alkoholokat előállíthatjuk előnyösen egy lépésben az (la) általános képletű tetrazol-észterek redukciója útján. E célra redukálószerként például diizobutil- alumínium-hidridet használhatunk, mégpedig valamely, a redukcióra nem érzékeny, semleges oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidro-furánban, alacsony hőmérsékleten, mégpedig előnyösen körülbelül -78 ’C hőmérsékleten. Redukálhatjuk azonban az észterből előállított sav kloridját is.
Az (Id) általános képletű vegyületeket először szén- tetrakloridban mint oldószerben, valamely katalizátor, mint például azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva, (le) általános képletű allil- bromiddá alakíthatjuk. Eljárhatunk elvileg úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot az (Ib) általános képletű alkoholból szén-tetrabromid és trifenil-foszfin segítségével állítjuk elő. Az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, egy semleges szerves oldószerben, például ciklohexánban reagáltathatjuk valamely foszfinnal, mint például trifenilfoszfinnal, és így az (If) általános képletű, ahol
R11 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport,
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, foszfónium-sóhoz jutunk.
Eljárhatunk úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, oldószer nélkül, vagy valamely semleges szerves oldószerben, és előnyösen oldószer nélkül valamely foszfittal, mint például trimetil-foszfittal vagy trietíl- foszfittal reagáltatjuk, és így az (lg) általános képletű, ahol
RÍO jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és foszfonáthoz jutunk.
Előnyösek a találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben
B jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körében előnyösek továbbá az (Ii) általános képletű vegyületek, ahol
R!-R6 jelentése a fenti,
Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, és
X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körében egy további előnyös csoportot az (Ij) általános képletű vegyületek képezik, ahol
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és
Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
R10 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport,
R11 jelentése fenilcsoport, és
X jelentése brómatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia, valamint atheroszklerózis kezelésére használható (üa) és (Ilb) általános képletű tetrazolszármazékok előállításánál köztitermékként használjuk fel.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fok egységekben adjuk meg. Az olvadáspontértékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton-mágneses magrezonancia (*H-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCb), deutero-dimetil- szulfoxidos (DMSO-dó) vagy deutériumoxidos (D2O) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódásértékeket delta-egységben adjuk meg, a delta-skála a belső összehasonlító anyagként használt tetrametilszilántól (IMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük:
s - szingulett; d - dublett; t - triplett; q - kvartett;
HU 201532 Β m - multiplett; br - széles; v.br - nagyon széles; dd - dublett dublettje.
A szén-13 mágneses magrezonancia (,3C-NMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero- kloroformos, deuterodimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk). A kémiai eltolódás-értékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta- skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad. Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm'1 és 400 cm '! közötti tartományban vettünk fel, a spektrométert egy polisztirol film 1601 cm-1 hullámszámnál jelentkező abszorpciójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centiméter (cm'1) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intezitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:
s - erős;
vs - nagyon erős; m = közepes; w - gyenge.
A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográffal kombinált, négycsatomás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumokat felvételhez használtuk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom-ütköztetéses (FAB) módszerrel.
A tömegspektroszkópiai adatokat az alábbi formában közöljük: molekula ion (M+), vagy protonált ion (M+H)+.
Az analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőzök segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:
a) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés;
b) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2 %-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés.
Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat (gyorskromatográfiás elválasztásokat) üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 μτη szemcseméretű) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.
Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.
A jelen leírásban a „hexán (izomeikeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidrogének keverékét jelenti, amint ezt az Amerikai Kémiai Társaság meghatározta.
A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén- atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg.
7. példa
2-Ciano-3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil• észter
20,0 g (92 mmól) 4,4’-difluor-benzofenon; 11,0 g (97 mmól) cián- ecetsav-etil-észter, katalitikus mennyiségű (0,9 g) β-alanin, 100 ml vízmentes benzol és 20 ml ecetsav elegyét oly módon forraljuk, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Az első 2 óra során a víz gyorsan elkülönül (0,4 ml térfogatú vizes rész gyűlik össze), de ezután lelassul a reakció. Az azeotróp desztillációt 14 napig folytatjuk. Az ezután elvégzett, analitikai célú vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat [Merck-lemezek, rétegvastagság: 0,25 mm, adszorbens: szilikagél-F, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegye] két foltot mutat: Rf-0,2 (a kívánt termék) és Rf=0,45 (a kiindulási 4,4’-difluor-benzofenon). A nyers reakcióelegyet kétszer 40 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes mosófolyadékokat kétszer 150 ml etilacetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során a tennék halványszínű, köbös kristályok formájában kikristályosodik. A kapott nyersterméket kiszűrjük, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16,2 g (hozam: 56,3 %) analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-116 °C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm'1.
^-NMR-spektrum (CDCb), delta: 1,19 (3H, t, J-7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J-7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42-7,42 (2H, m).
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69,, 115,53 (d, 2Jc-F - 22,7 Hz), 115,88 (d, 2Jc-F-22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC-f-9,1 Hz), 132,66 (d, 3Jc-F«9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, >Jc-F-252,9 Hz), 164,52 (d, ^-^254,0 Hz), 166,65 ppm.
Analízis a C18H13NO2F2 képlet alapján: számított: C: 69,01, H :4,15, N:4,47; talált: C: 68,91, H:4,15, N:4,62 %.
2. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter
Egy 50 ml térfogatú, száraz gömblombikba bemérünk 5,0 g (16,0 mmól) 2-ciano-3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-propénsav-etil-észtert, utána 8,0 g (24,1 mmól) azid-tributil-sztannát [amelyet a Rec. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962) közleményben leírt módszerrel állítunk elő], és végül 2,0 ml tiszta (reagent grade) toluolt. Ezután a heterogén elegyet egy biztonsági védőrács mögött, keverés közben, olajfürdőben forrásig (110 ’C) melegítjük. Ennek során a szilárd kiindulási anyag fokozatosan feloldódik, és egy halványsárgás színű, sűrű szirup képződik. A homogén elegyet keverés közben 20 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) csak a terméket jelzi, Rf-0,26 (hosszan elnyúló folt). A nyers rekacióelegyet azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és ezt az oldatot beleöntjük 200 ml telített, vizes kálium-fluorid-oldat és 2 ml 48 %-os fluoro-bórsav erélyesen kevert elegyébe. Röviddel ezután nagytérfogatú csapadék
HU 201532 Β (tributil-6n-fluorid, Bu3SnF) válik ki, a hidrolízist 16 órán át folytatjuk. Utána a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A betöményített oldatból a cím szerinti vegyület kikristályosodik, ily módon 4,54 g (hozam: 77 %) fehérszínű, analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 159-161 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm'1.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 0,92 (3H, t, J-7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J-7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, nagyon széles).
l3C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 166,52, 163,54 (d, ’Jc-P· 250,7 Hz), 163,46 (d, 'Jc-F-262,7 Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2JC-f-67,2 Hz), 131,59 (d 2Jc-F-66,4 Hz), 115,75 (d, 3Jc-P-18,9 Hz), 115,45 (d, 3Jc-P-18,l Hz), 62,11, 13,47 ppm.
Analízis a C18H14F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 60,27, H: 4,06, N: 15,50; talált: C: 60,67, H: 3,96, N: 15,72 %.
3. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter
0,5 g (1,40 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)- 2-propénsav-etil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához argonatmoszférában, 45 ’C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 100 mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60 %-os, ásványi olajjal készült diszperzió). Az így kapott, szürkésszínű szuszpenziót félórán át 45 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 ml (16,1 mmól) metil-jodidot, és ezután a lombikot gumidugóval lezárjuk. Az alkilezést úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet összesen 4 napig 4045 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegye, kétszeri futtatás] csak két izomer terméket jelez:
Rf-0,16 (nagyobb mennyiségben jelenlevő izomer) és
Rf=0,22 (kisebb mennyiségben jelenlevő izomer).
A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel mossuk, és a vizes részt 50 ml dietil-éterrel visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
5,0 g, a fent leírt módon kapott nyersterméket (keverék) feloldunk 20 ml forró etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 40 ml forró hexánt (izomerkeverék). A kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, ily módon színtelen, nagyméretű tűkristályok formájában 2,16 g (hozam: 52 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmM: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm’1.
H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J-7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J-7,1 Hz).
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 165,44, 163,6 (d, 'Jc-F-250,7 Hz), 163,4 (d, ’Jc-F-252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3Jc-F-8,3 Hz), 115,94 (d, 2JC-f-21,9 Hz), 115,64, (d, 2Jc-F-22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm.
Analízis a C19H16F2N4O2 képlet alapján számított C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13; talált: C: 61,63, H: 4,45, N; 15,21 %.
4. példa
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav
4,0 g (10,8 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 20 ml metanol és 20 ml tetrahidro-furán elegyével készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten (jeges, vizes fürdőben) hozzáadunk 9 ml 3 mólos, vizes lítium-hidroxid-oldatot. A hidrolízis egy éjszaka (körülbelül 16 óra) alatt lejátszódik, ennek során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás] a kívánt terméket jelzi, Rf-0,00. A nyers reakcióelegyet 10 ml 3 mólos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a szerves anyagot kétszer 20 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium- szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:9 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3,8 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-206 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm-1.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 166,57, 163,3 (d, ^0-1^249,9 Hz), 163,03 (d, Uc-F^O Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3Jc-F-8,3 Hz), 131,28 (d, 3Jc-F-9,l Hz), 117, 115,7 (d, 2JCF-22,6 Hz), 115,4 (d, 2Jc f-22,6 Hz), 33,6 ppm.
Analízis a C17H12F2N4O2 képlet alapján; számított: C: 59,05, H: 3,53, N: 16,37; talált: C: 59,54, H: 3,58, N: 16,27 %.
5. példa
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propénol
a) lépés
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propenoil-klorid
3,8 g (11,0 mmól) 80 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson megszárított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5- il)-2-propénsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 4 ml (46,0 mmól) tisztított (kalcium- hidridről újra ledesztillált) oxalil-kloridot. Utánna a reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük, és 2 órán át forraljuk. Ezután az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a fölös oxalil-klorid eltávolítása céljából a maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten, 267 Pa nyomáson, majd ezután 16 órán át 50 ’C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
b) lépés
3.3- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( I -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propénol
A fenti a) lépésben leírt módon kapott savkloridot 5
HU 201532 Β feloldjuk 150 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot argonatmoszférában -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott, világosbamás színű oldathoz -78 ‘C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 ml 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A negyedóra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] csak egyetlen mozgékony foltot mutat, Rf-0,23.
A nyers reakcióelegyet 20 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk. A vizes részt kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,64 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az így kapott nyers allil-alkoholt további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e=328 (M+H)+.
IR-spektrum (Kbr), nűmax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s) 838 (s), 750 (s) cm’1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, széles), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, széles, D2O-val kicserélhető).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-dő, delta: 7,5-6,9 (8H, m) 5,23 (1H, t, J-5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J-5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.
6. példa
4,4’ -Difluor-3,3’-dimetil-benzofenon
61,43 g (460 mmól) alumínium-klorid és 135 ml szén-tetraklorid erélyesen kevert elegyéhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml (73 mmól) 2-fluor-toluolt. 10 perc múlva megkezdjük 92 ml (837 mmól) 2-fluor-toluol és 75 ml szén-tetraklorid elegyének becsepegtetését, ezt a becsepegtetést 4 óra alatt végezzük el, majd utánna a reakcióelegyet további 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük.
FIGYELMEZTETÉS:
A 2-fluor-toluol beadagolása után a reakció magától erősen beindul.
Ezután az elegyet -20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és mágnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml benzolban, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vizet és 50 ml ecetsavat. Az így kapott elegyet 15 órán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva, 50 g (hozam: 49 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-130 ‘C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1650 cm’1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,66 (d, J-7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J-8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,16, H: 4,91; talált: C: 72,96, H: 4,80 %.
7. példa
1,1 -Bisz-(4 -fluor-3-metil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol
2,55 g (26 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 15 ml vízmentes tetrahidro- furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (31,2 mmól), és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána hozzáadjuk 5 g (20,3 mmól) 4,4’-difluor-3,3’-dimetil-benzofenon 20 ml vízmentes tetrahidro- furánnak készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,7 g (hozám: 52 %) terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 41-42 ’C.
Ir-spektrum (KBr), nűmax: 3400 (br) cm'1.
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,20 (d, J-7,1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J-8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,73, H: 5,32, N: 16,16 %.
8. példa
1,1 -Bisz-(4-fluor-8-metil-fenil)-2 -(1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
3,58 g (10,9 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-etanol és 530 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét másfél órán át 195 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket 70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozáadunk 50 ml kloroformot, Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 3,38 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyüketet kapunk, op.: 138-139 ’C,
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,15, H: 5,05, N: 17,24 %. Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,62 (s, 1H),
7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,60, H: 4,70, N: 15,62 %.
9. példa ,l-Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-IH-tetrazoI-5-il)-etanol
8,9 g (91,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -60 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 48 ml 1,89 mólos n-butil-lítium-oldatot (91,0 mmól). Az elegyet 20 percig keverjük, majd hozzáadjuk 18 g (76 mmól) 2,2’,4,4’-tetrametil-benzofenon [amelyet a J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) közleményben leírt módszerrel állítunk elő] 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -20 ’C hőmérsékletre
HU 201532 Β melegedni. Utánna a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, majd az elegyet kloroformmal kirázzuk.
Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-177 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm1.
’H-NMR-spektrum (CDCb). delta: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 152,34,
139,28, 137,32, 135,79, 133,24,126,26,125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm.
Analízis a C20H24N4O képlet alapján: számított: C: 71,41, H: 7,20, N: 16,67; talált: C: 70,82, H: 7,26, N: 16,45 %.
10. példa ,l-Bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol· 5-il)-etilén
1,8 g (5,4 mmól) l,l-bisz-(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-ΙΗ- tetrazol-5-il)-etanol és 100 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét egy 50 ml térfogatú lombikba tesszük, és a lombikot belemerítjük egy 190 °C hőmérsékletre előmelegített olajfűrdőbe. Negyedóra múlva a kapott ömledéket lehűtjük, és diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-143,5 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm-’.
1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm.
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm.
Analízis a C20H22N4 képlet alapján: számított: C: 75,45, H: 6,97, N: 17,60; talált: C: 75,04, H: 7,03, N: 17,63 %.
11. példa
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(]-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etilén
a) lépés
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol
0,98 g (10,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -30 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldatot (10,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd -50 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,74 g (8,0 mmól) 4,4’-difluor-benzofenont. A reakcióelegyet 1 órán át -50 ’C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -10 ’C hőmérsékleten keverjük, és ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 ’C.
Analízis a C16H14F2N4O képlet alapján: számított: C: 60,76, H:4,47, N: 17,72; talált: C: 60,62, H: 4,52, N: 17,63 %. b) lépés
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
4,2 g (12,7 mmól) a fenti a) lépésben leírt módon előállított 1,1 -bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol és kálium-hidrogén-szulfát elegyét félórán át 195 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyet feloldjuk kloroformban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 ’C.
Analízis a C16H12F2N4 képlet alapján: számított: C: 64,43, H: 4,06, N: 18,88; talált: C: 63,93, H: 4,00, N: 19,25 %.
72. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén
a) lépés
5-Etil-l-metil-1 H-tetrazol
4,9 g (0,05 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78 ’C hőmérsékleten, semleges atmoszférában negyedóra alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, ezalatt sárgás csapadék válik ki belőle. Utána negyedóra alatt hozzáadunk 3,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Az így kapott tiszta oldatot vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt kétszer 25 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláció útján tisztítjuk, ily módon 5,2 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, f.: 89-90 °C/6,7 Pa.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
’3C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
b) lépés
1.1- Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-propanol
5,6 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott 5-etil-l-metil-lH-tetrazol 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékletű hűtőfíirdőben, semleges atmoszférában 5 perc alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános n- butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 10,8 g (0,05 mól) 4,4’-difIuor- benzofenon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, és eközben hagyjuk a hűtőfürdőt lassan -20 ’C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal, majd háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és 7
HU 201532 Β az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, fehérszínű, szilárd anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon 10,8 g (hozam: 65 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161 ’C.
IR-spektrum (KBr), nű 3400 cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, IH), 4,65 (q, IH), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41,114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
Analízis a C17H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 61,81, H: 4,88, N: 16,96; talált: C: 61,79, H: 4,90, N: 17,09 %.
c) lépés
I,1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-]-propén
8,25 g (0,025 mól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott 1,1- bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol5-il)-propanol és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml xilollal készült szuszpenzióját 12 órán át forráljuk, és eközben a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet még melegen 10 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oídattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk ily módon majdnem fehérszínű, kristályos anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, íly módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 7,1 g (hozam: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146- 147 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1575, 1500 cm'1 .
Ή-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,42-6,58 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
Analízis a C17H14F2N4 képlet alapján: számított: C: 65,37, H: 4,51, N: 17,94; talált: C: 65,64, H: 4,61, N: 18,09 %.
d) lépés
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén
61,46 g (0,197 mól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott l,l-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lHtetrazol-5-il)-l-propén, 35,06 g (0,197 mól) N-brómszukcinimid és katalitikus mennyiségű azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid 1,2 1 szén- tetrakloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át semleges atmoszférában forráljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 72 g (hozam: 93 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1600 cm'1.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 163,94, 163,74, 160,60 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 8
119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analízis a Ci7Hi3F2BrN4 képlet alapján: számított: C: 52,19, H: 3,34, N: 14,32; talált: C:52,58, H: 3,47, N: 14,49 %.
13. példa [l,l-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén-3-il]-trifenil-foszfónium-bromid
1,95 g (0,005 mól), a 12. példa d) lépésében leírt módon előállított 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(lmetil-lH- tetrazol-5-il)-2-propén és 1,3 g (0,005 mól) trifenil-foszfin 25 ml ciklohexánnal készült szuszpenzióját felforraljuk, félórás forralás után a reakcióelegy tiszta oldat lesz. Összesen 1 órás forralás után az elegyből fehérszínű csapadék válik ki. A reakcióelegyet ezután további 8 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, és dietil-éterrel mossuk. Ezt a fehérszínű, porszerű anyagot 50 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítva 3,0 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 254-255 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3450, 1600, 1500,
1425 cm'1.
‘H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,92-6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 163,53,
163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76,
135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53,
130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89,
116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analízis a C3sH28BrF2N4P képlet alapján: számított C: 64,31, H: 4,32, N: 8,57; talált: C: 64,02, H: 4,37, N: 8,89 %.
14. példa
4,4’ -Difluor-2,2’-dimetil-benzofenon
6,1 g (46,0 mmól) alumínium-klorid 14 ml széntetrakloriddal készült szuszpenziójához 0 “C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadjuk 10 g (90,0 mmól) 3-fluor-toluolnak egy 1 g súlyú részletét, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk a 3fluor-toluol többi részét 9 ml szén-tetrakloriddal hígítva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Utána -20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml benzol, 20 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével 16 órán át keverjük, majd a vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, futtató elegy: etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegye) három foltot jelez: Rp«0,67, Rp-0,59 és Rf-0,56 értékeknél. A fenti maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 0,5:99,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásán vizsgáljuk, futtató elegyként etil- acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ezen vizsgálat szerint az Rp-0,67-nél megjelenő frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 50-52 ’C.
HU 201532 Β
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-247 (M+H)+.
^-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,93; talált: C: 73,34, H: 5,02 %.
15. példa
1.1- Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol
3,8 g (39,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához -40 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 17,7 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (39,0 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 8 g (32,5 mmól) 4,4’-difluor-2,2’- dimetil-benzofenont, és az oldatot 3 órán át keverjük. Utánna a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186—188 ’C.
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,99, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 63,01, H: 5,34, N: 16,18 %.
16. példa
1.1- Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
0,5 g (1,5 mmól) l,l-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)2-(l-metil-1H- tetrazol-5-il)-etanol és 0,2 g p-toluolszulfonsav 30 ml toluollal készült elegyét 16 órán át forraljuk. Utánna a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-125 ’C.
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,55, H: 4,92, N: 16,84 %.
17. példa
2,2’ -Difluor-4,4 ’ -dimetil-benzofenon
14. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során nyert azon frakciókról, amelyek az Rf=0,56-nál megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-85,5 ’C.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,57 (2H, t, Jh- h- 8 Hz), Jfh- 8 Hz), 7,02 (2H, d, Jh-h- 8 Hz), 6,89 (2H, d, JFH- 8 Hz), 2,39 (6H, s).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,19, H: 4,88 %.
18. példa
1.1- Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-etanol
4,6 g (4,7 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 21,4 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (4,7 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,2’-difluor-4,4’-dimetil-benzofenon 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 2,5 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -10 ’C-ra melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-151 ’C.
Tömegspektrum: m/e- 344 (M+).
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,84, H: 5,23, N: 16,28 %.
19. példa
1,1 -Bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(1 -metil- 1H-tetrazol-5-il)-etilén
7,3 g (21,0 mmól) l,l-bisz-(2-fluor-4-metil-fenil)2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 3 g p-toluolszulfonsav 200 ml toluollal készült szuszpenzióját 4 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves részt megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztillálkjuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 58-60 ’C.
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,27, H: 4,94, N: 16,93 %.
20. példa l-Metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter g 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furán és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten (acetonos szárazjeges fürdőben), argonatmoszférában hozzácsepegtetünk 50 ml 2,5 mólos hexános n- butil-lítium-oídatot (1,2 egyenérték). Az 1,5-dimetil-tetrazol deprotonálása céljából az elegyet 40 percig -78 ’C hőmérsékleten, majd félórán át -20 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott anion-oldatot újra -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, és egy zárt csövön át, 45 perc alatt hozzáadagoljuk 12 ml klór-hangyasav- etilészter 50 ml tetrahidro-furánnal készült, -78 ’C hőmérsékletre lehűtött oldatához. Utánna a reakcióelegyet 2 normál, vizes sósavval hígítjuk, ezután telített vizes nátrium- klorid-oldatot adunk hozzá, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapót 4 g terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből kristályosítva tovább tisztítjuk, ily módon 3,52 g (hozam: 21 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 ’C.
Analízis a C6H10N4O2 képlet alapján: számított: C: 42,35, H: 5,92, N: 32,92; talált: C: 42,40, H: 5,98, N: 33,15 %.
21. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észier
HU 201532 Β ml tetrahidro-furánhoz -78 ’C hőmérsékleten, argonatmoszférában hozzáadjuk 2 ml titán-tetraklorid és 2 ml szén-tetraklorid elegyét. A kapott szuszpenziót félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,2 g 4,4’-difluor-benzofenont. Az elegyet további félórán át keverjük, majd hozzácsepegtetjük 0,15 g l-metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter 1 ml vízmentes piridinnel készült oldatát. A sötét, bamásszínű szuszpenziót negyedórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 0 ’C hőmérsékletre melegedni, ennek során sűrű, kenőcsszerű anyagot kapunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vízre öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, ily módon a nyerstermékhez jutunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etilacetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, ötszöri futtatás] Rf-0,3-nál jelzi a kívánt terméket. A nyersterméket preparatív réteg-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk [2 db, egyenként 20 x 20 cm méretű lemez, rétegvastagság: 0,25 mm, futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 térfogatarányú elegye, kétszeri futtatás]. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely azonos a
3. példa szerinti vegyülettel.
22. példa [3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén-l-ilJ-foszfonsav-dimetiTészter
1,17 g (3,0 mmól) 3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-l-bróm2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén és 0,41 g (3,3 mmól) trimetil-foszfit szuszpenzióját 5 percig 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fölös trimetil-foszfitot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon világossárga színű, szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva tiszta, fehérszínű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 140-141 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűm»: 1604, 1511 cm'1.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,7-6,8 (8H, m), 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d).
Analízis a C19H19F2O3N4P képlet alapján: számított: C: 54,29, H: 4,56, N: 13,33; talált: C: 53,83, H: 4,48, N: 13,50 %.
23. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-fenil-etanol
29,25 g (0,298 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 400 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten, félóra alatt hozzáadunk 133 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium- oldatot (0,3325 mól). Az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 50 g (0,25 mól) 4-fluor-benzofenont. A reakcióelegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 2 óra alatt 23 ’C-ra felmelegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, bamaszínű olajat oszlop-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. 10
Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 46,3 g (hozam: 62 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionozáciő): m/e*=299 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm'1.
'H-NMR-spektrum, delta: 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,67 (s, 3H) ppm.
l3C-NMR-spektrum, delta: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75,
127.67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,35 ppm.
Analízis a C16H15FN4O képlet alapján: számított: C: 64,42, H: 5,07, N: 18,79; talált: C: 64,32, H: 5,05, N: 18,84 %.
24. példa (E)-l-(4-Fluor-fenil)~2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1-fenil-elilén és (Z)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-IHtetrazol-5-il)-l -fenil-etilén
3,2 g (10,74 mmól), a 23. példában leírt módon kapott tetrazoil- etanol és 800 mg kálium-hidrogénszulfát keverékét félórán át 195 ’C hőmérsékleten melegítjük. Utána az elegyet 100 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 30 ml kloroformot, és az elegyet mindaddig dörzsölgetjük, míg a szilárd részek zöme fel nem oldódik. Az oldhatatlan szerves anyagot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbarna színű, szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 2,8 g (hozam: 93 %). A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-281 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1640, 1600,1510, 1445, 1220 cm'1.
’H-NMR-spektrum, delta: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7 H), 3,43 (s, 1,3 H) ppm.
l3C-NMR-spektrum, delta: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81,
136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38,
129.67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97,
115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm.
Analízis a C16H13FN4 képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 4,68, N: 19,99; talált: C: 68,63, H: 4,77, N: 20,37 %.
25. példa
2-(l -Metil-tetrazol-5-il)-l ,1 -difenil-etanol g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 31,1 g (0,171 mól) benzofenont, majd az elegyet először félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, és ezután hagyjuk 23 ‘C hőmérsékletre melegedni. További 15 órás keverés után a reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A ma-101
HU 201532 Β radékot etil- acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 10,5 g (hozam: 22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-176 °C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-281 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3300 (br), 1530, 1500 cm'1.
Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,20 (m, 10 H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 152,36, 145,63, 128,16,
127.28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm.
Analízis a C16H16N4O képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 5,76, N: 20,00; talált: C: 68,62, H: 5,81, N: 20,10 %.
26. példa
2.2- Dijenil-I-(I-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
2,15 g (7,68 mmól) 2-(l-metil-tetrazol-5-il)-l,ldifenil-etanol és 300 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét 20 percig 200 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána 50 ’C-ig hagyjuk lehűlni, majd 50 ml kloroformmal eldörzsöljük, és a szerves oldószeres oldatot leöntjük a szervetlen maradékról. A kloroformot ledesztilláljuk, ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 1,7 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 147-148 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum: (kémiai ionozáció): m/e-263 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1640, 1500, 1445 cm'1.
Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,00 (m, 1OH), 6,78 (s, 1H), 3,43 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 153.94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38,
128.28, 108,22, 33,56 ppm.
Analízis a C16H14N4 képlet alapján: számított: C: 73,27, H: 5,38, N: 21,36; talált: C: 73,25, H: 5,43, N: 21,43 %.
27. példa
2.2- Bisz-(4-metoxi-fenil)-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 41,3 g (0,171 mól) 4,4’-dimetoxi-benzofenont, és a reakcióelegyet először félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd 2 óra alatt hagyjuk 23 ’C hőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet 100 ml 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes mnaradékot háromszor 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon 48 g világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, feloldjuk 180 ml xilolban, az oldatot p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1 órán át forraljuk, és eközben a keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml dietiléterrel hígítjuk, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 40 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tomegspektrum (kémiai ionozáció): m/e-323 (M+H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1605, 1520, 1250 cm'1. Ή-NMR-spektrumm delta: 7,31 (d, J-7,8 Hz,
1H), 6,98 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J-7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J-8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 42 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.
Analízis a C18H18N4O2 képlet alapján: számított: C: 67,07, H: 5,63, N: 17,38; talált: C: 66,93, H: 5,63, N: 17,05 %.

Claims (31)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    B jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport, -CH2Y vagy -CH2Z általános képletű csoport, ahol
    Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, ahol
    X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, és
    Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol
    R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport
    R11 jelentése helyettesitetlen fenilcsoport, és vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, R8 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkoxi)- karbonil-csoport vagy metilcsoport, előállítására egy (V) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, benzofenon-származékot 5-helyettesített-1-metil-lH-tetrazollal alkilezünk, és a kapott (VH) általános képletű alkoholból, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 jelentése a fenti, vizet hasítunk ki, vagy
    b) egy (L) képletű vegyületet, ahol R1, R2, R3, R4, R5, és R6 a fenti és alk 1-4 szénatomos alkilcsoport, a tetrazololgyűrűn egy metilhalogeniddel vagy egy dimetilszulfáttal metilezünk, és
    i) kívánt esetben a kapott, R8 helyén metilcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű olefint (Ih) általános képletű vegyületté, ahol R1, R2, R3, R4, R5, R6 és X jelentése a fenti, halogénezzük, és kívánt esetben a kapott (Ih) általános képletű vegyületet egy P(OR10)3 vagy PÍR11 )3 általános képletű, ahol Rí* jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R11 jelentése helyettesitetlen vagy egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy klóratommal helyettesített fenilcsoport, vegyülettel reagáltatva (Ij) 1)
    -111
    HU 201532 Β általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R3, R6 és Z jelentése a fenti, vegyületté alakítjuk, vagy ii) kívánt esetben a kapott, R^ helyén etoxi-karbonil- csoportot tartalmazó (I), azaz az (la) általános képletű tetrazol-észtert közvetve vagy közvetlenül (lb) általános képletű alkohollá, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a fenti, redukáljuk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
    R* és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
    R2 és R5 jelentése hidrogénatom,
    R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
    B jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport, -CH2Y vagy -CH2Z általános képletű csoport, ahol
    Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, ahol
    X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, és
    Z jelentése (b) általános képletű csoport, ahol R11 jelentése fenilcsoport, és X jelentése vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületek, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a fenti, R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)- karbonil-csoport vagy metilcsoport, ellőállítására egy (V) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R° jelentése a fenti, benzofenon-származékot 5-helyettesített 1-metil-lH-tetrazollal alkilezünk, és a kapott (VII) általános képletű alkoholból, ahol R1, R2, R3, R4, R3, R6 és R® jelentése a fenti, vizet hasítunk ki, és
    i) kívánt esetben a kapott, R8 helyén metílcsoportot tartalmazó (Id) általános képletű olefin (Ih) általános képletű vegyületté, ahol R\ R2, R3, R4, R3, R6 és X jelentése a fenti, halogénezzük és kívánt estben a kapott (Ih) általános képletű vegyületet egy P(R**)3 általános képletű, ahol R11 jelentése fenilcsoport, és X jelentése a fenti vegyülettel reagáltatva (Ij) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R3, R6 és Z jelentése a fenti, vegyületté alakítjuk, vagy ii) kívánt esetben a kapott R° helyén etoxi-karbonilcsoportot tartalmazó (I), azaz az (la) általános képletű terazol- észtert (lb) általános képletű alkohollá, ahol R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a fenti, redukáljuk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése hidrogénatom, R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül még metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításáa, ahol B jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R1, R2, R3, R4, R3 és R6 jelentése a 2. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül még metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  7. 7: A 2. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Ii) általános képletű, ahol
    R1, R2, R3, R4, R3, és R6 jelentése a fenti, és Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, ahol
    X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metilcsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  10. 10. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Y jelentése hidroxilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  12. 12. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol, Y jelentése X csoport, ahol X jelentése brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987. 02.25.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan (Ii) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is jelet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületetket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése
    -121
    HU 201532 Β (a) képletű csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
  16. 16. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (b) képletű csoport, s abban R11 fenicsoport, és X brómatom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (Ij) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R3 és R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, vagy metilcsoport, R1 és R4 jelentése ezeken kívül metoxicsoport is lehet, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  18. 18. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  19. 19. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,3-bisz-(4-fluorfenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  20. 20. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénol előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  21. 21. A 2. igénypont szerinti eljárás [l,l-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén-3-il]-trifenil-foszfónium- bromid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.0.25.)
  22. 22. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluorfenil)-2- (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  23. 23. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(2,4-dimetii-fenil)2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén elállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elspbbsége: 1987.02.25)
  24. 24. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluor3- metil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazoí-5 -il) előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége 1987.02.25.)
  25. 25. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(4-fluor2-metil- fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  26. 26. A 2. igénypont szerinti eljárás l,l-bisz-(2-fluor4- metil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-iI)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02..25.)
  27. 27. A 2. igénypont szerinti eljárás 3,3-bisz-(4-fluorfenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter előállításra, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  28. 28. A 2. igénypont szerinti eljárás l-(4-fluor-fenil)2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5 -il) 1 -fen il-éti lén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  29. 29. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,2-difenil-l-(2metil-lH- tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  30. 30. A 2. igénypont szerinti eljárás 2,2-bisz-(4-metoxi-fenil)-l- (l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.02.25.)
  31. 31. Az 1. igénypont szerinti eljárás [3,3-bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén-l-il] -foszfonsav-dimetil- észter előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.02.18.)
HU88885A 1987-02-25 1988-02-24 Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood HU201532B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1855887A 1987-02-25 1987-02-25
US07/151,512 US4898949A (en) 1987-02-25 1988-02-18 Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47258A HUT47258A (en) 1989-02-28
HU201532B true HU201532B (en) 1990-11-28

Family

ID=26691250

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895133A HU201534B (en) 1987-02-25 1988-02-24 Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU895124A HU201533B (en) 1987-02-25 1988-02-24 Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood
HU88885A HU201532B (en) 1987-02-25 1988-02-24 Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU895133A HU201534B (en) 1987-02-25 1988-02-24 Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU895124A HU201533B (en) 1987-02-25 1988-02-24 Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4898949A (hu)
JP (1) JP2603284B2 (hu)
KR (1) KR960007167B1 (hu)
CN (1) CN1030077C (hu)
AT (1) AT395588B (hu)
AU (1) AU610562B2 (hu)
BE (1) BE1002115A3 (hu)
CA (1) CA1328269C (hu)
CH (1) CH678182A5 (hu)
DE (1) DE3805789C2 (hu)
DK (2) DK97388A (hu)
ES (1) ES2009547A6 (hu)
FI (1) FI96600C (hu)
FR (1) FR2611201B1 (hu)
GB (1) GB2202845B (hu)
GR (1) GR1000473B (hu)
HU (3) HU201534B (hu)
IE (1) IE61608B1 (hu)
IT (1) IT1216752B (hu)
LU (1) LU87143A1 (hu)
MY (1) MY102290A (hu)
NL (1) NL8800468A (hu)
NO (1) NO178432C (hu)
NZ (1) NZ223621A (hu)
PT (1) PT86821B (hu)
SE (3) SE504553C2 (hu)
YU (1) YU46781B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4870187A (en) * 1988-08-23 1989-09-26 Bristol-Myers Company Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5260325A (en) * 1991-08-19 1993-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking tertiary amides
CA2137049A1 (en) * 1993-12-15 1995-06-16 John K. Thottathil Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds
KR100681366B1 (ko) * 1997-12-19 2007-02-12 워너-램버트 익스포트 리미티드 1,3-디올의 합성방법

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4160100A (en) * 1973-03-23 1979-07-03 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US4013647A (en) * 1976-03-23 1977-03-22 American Home Products Corporation Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives
JPS53147073A (en) * 1977-05-24 1978-12-21 Sankyo Co Ltd Mevalonolactone derivatives
NZ194557A (en) * 1979-08-17 1984-09-28 Merck & Co Inc Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions
US4567289A (en) * 1979-08-17 1986-01-28 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
AU570021B2 (en) * 1982-11-22 1988-03-03 Novartis Ag Analogs of mevalolactone
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
PT77996B (en) * 1983-01-24 1986-05-30 Sandoz Sa Process of the preparations of mevalonelactone analogs and derivatives thereof and of pharmaceutical compositions containing them
US5105017A (en) * 1983-07-18 1992-04-14 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonist intermediates
CA1327360C (en) * 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) * 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
JPS61502467A (ja) * 1984-06-22 1986-10-30 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト メバロノラクトンのピラゾ−ル同族体およびその誘導体、それらの製造方法ならびに用途
US4668794A (en) * 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
US4621099A (en) * 1985-09-23 1986-11-04 Usv Pharmaceutical Corporation Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4678806A (en) * 1986-09-02 1987-07-07 Merck & Co., Inc. Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds
AU601264B2 (en) * 1987-02-25 1990-09-06 Bristol-Myers Squibb Company Antihypercholesterolemic tetrazole compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AU1213288A (en) 1988-09-01
FI96600B (fi) 1996-04-15
DK97388D0 (da) 1988-02-24
ES2009547A6 (es) 1989-10-01
SE503201C2 (sv) 1996-04-15
IT8819526A0 (it) 1988-02-24
LU87143A1 (fr) 1988-09-20
JPS63290872A (ja) 1988-11-28
FR2611201A1 (fr) 1988-08-26
GB8804281D0 (en) 1988-03-23
FI880868A0 (fi) 1988-02-24
NZ223621A (en) 1991-06-25
ATA46088A (de) 1992-06-15
AT395588B (de) 1993-01-25
DE3805789C2 (de) 2001-05-31
CN1030077C (zh) 1995-10-18
MY102290A (en) 1992-05-15
GR880100100A (en) 1988-12-16
GB2202845B (en) 1991-05-22
SE9300977L (hu)
PT86821B (pt) 1992-05-29
IT1216752B (it) 1990-03-08
YU36488A (en) 1990-02-28
PT86821A (pt) 1988-03-01
GB2202845A (en) 1988-10-05
JP2603284B2 (ja) 1997-04-23
NO178432B (no) 1995-12-18
SE512485C2 (sv) 2000-03-20
CA1328269C (en) 1994-04-05
NO880802D0 (no) 1988-02-24
GR1000473B (el) 1992-07-30
FI880868A (fi) 1988-08-26
IE880502L (en) 1988-08-18
HU201533B (en) 1990-11-28
KR960007167B1 (ko) 1996-05-29
YU46781B (sh) 1994-05-10
IE61608B1 (en) 1994-11-16
KR880009946A (ko) 1988-10-06
DK97388A (da) 1988-08-26
FR2611201B1 (fr) 1991-01-11
FI96600C (fi) 1996-07-25
HUT47258A (en) 1989-02-28
AU610562B2 (en) 1991-05-23
SE8800637L (sv) 1988-08-26
NO880802L (no) 1988-08-26
SE9300976D0 (sv) 1993-03-24
NO178432C (no) 1996-03-27
CH678182A5 (hu) 1991-08-15
BE1002115A3 (fr) 1990-07-10
DE3805789A1 (de) 1988-09-15
SE9300977D0 (sv) 1993-03-24
SE9300976L (hu) 1993-03-24
SE504553C2 (sv) 1997-03-03
US4898949A (en) 1990-02-06
SE8800637D0 (sv) 1988-02-24
NL8800468A (nl) 1988-09-16
HU201534B (en) 1990-11-28
CN1070642A (zh) 1993-04-07
HU895124D0 (hu) 1990-01-28
DK113897A (da) 1997-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU204516B (en) Process for producing intermediates of tetrazol derivatives for diminishing cholesterol content of blood
HU185982B (en) Process for producing 1,dihydro-3h-pyrrolo-bracket-1,2-a-bracket closed-pyrolle-1-carboxylic acids and esters thereof
CA1340430C (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
HU201532B (en) Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood
JPH07103105B2 (ja) インドール誘導体及びその製造方法
Hashimoto et al. Oxidative coupling of ketene dithioacetals with silylated carbon nucleophiles by the use of trityl tetrafluoroborate
FI103793B (fi) Tetratsolijohdannaisia
AU601264B2 (en) Antihypercholesterolemic tetrazole compounds
JPH0527638B2 (hu)
CZ2005388A3 (cs) Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu
GB2202846A (en) 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives
US4939265A (en) Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds
NO178767B (no) Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav
HU184513B (en) Process for preparing prostaglandin-f down 2 alpha-derivatives
IL105487A (en) Process for preparing anti-hypercholesterolemic compounds
DD297818A5 (de) Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln
IE880848L (en) Unsaturated oxyranylbenzene derivatives
JPH0770160A (ja) ヒドラジン化合物
IE65548B1 (en) Preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds and intermediates thereof
JP2003089692A (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee