HU201533B - Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood - Google Patents
Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood Download PDFInfo
- Publication number
- HU201533B HU201533B HU895124A HU512488A HU201533B HU 201533 B HU201533 B HU 201533B HU 895124 A HU895124 A HU 895124A HU 512488 A HU512488 A HU 512488A HU 201533 B HU201533 B HU 201533B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- mixture
- mmol
- solution
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title description 4
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 title description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 title description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 3-cholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 claims description 17
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 13
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(C(O)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 3
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)CC1=NN=NN1C CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(O)(CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)C1=NN=NN1C GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=CC1=NN=NN1C IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1C UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M tributyl(fluoro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](F)(CCCC)CCCC DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1\C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- HCNRPZKESLPGRU-FOCLMDBBSA-N (z)-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1\C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 HCNRPZKESLPGRU-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=C(C=O)C1=NN=NN1C GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=C(C=O)C1=NN=NN1C QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUDCZCUYGKHSQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=C(C=O)C=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WLUDCZCUYGKHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPBDRBKSHAVRM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=CC1=CC=C(F)C=C1 VEPBDRBKSHAVRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNXPRBNBQYFLFW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C=C(C=O)C1=NN=NN1C FNXPRBNBQYFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-diphenylethenyl)-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 5-[(e)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-PTNGSMBKSA-N 5-[(z)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-PTNGSMBKSA-N 0.000 description 1
- UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 5-[1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFAFINBSBKVBL-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=CC1=CC=C(F)C=C1 SQFAFINBSBKVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHGNWWDLOQWEEG-UHFFFAOYSA-N 5-[1-(4-methoxyphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(=C)C1=NN=NN1C OHGNWWDLOQWEEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2,4-dimethylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGRZUOBKGWHXNZ-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1C=C DGRZUOBKGWHXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIXLFMVKRNNRH-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C=C(C(=O)Cl)C1=NN=NN1C Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C=C(C(=O)Cl)C1=NN=NN1C CWIXLFMVKRNNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100026450 POU domain, class 3, transcription factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710133389 POU domain, class 3, transcription factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N bis(2-fluoro-4-methylphenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1F WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-3-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=O)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007813 chromatographic assay Methods 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methyltetrazol-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NN=NN1C HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC)C1=CC=C(F)C=C1 ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NNC=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N isopropylhexane Natural products CCCCCCC(C)C ZUBZATZOEPUUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 1
- 125000005402 stannate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan új tetrazolszármazékok előállítására, amelyek köztitermékként használhatók a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő vegyületek előállításához.
A találmány szerinti új köztitermékek (III) általános képletében
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,
R2 és R5 jelentésee hidrogénatom,
R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alilcsoport”, „(1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- csoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem-elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat, illetve alkoxi-karbonil-csoportokat jelentenek, ilyen alkilcsport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport és más, hasonlók. E csoportok előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent.
A (III) általános képletű vegyületeket többféle módszerrel állíthatjuk elő, előnyösen valamely (IV) általános képletű, ahol
R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és
R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy metilcsoport, vegyületből indulunk ki.
A (IV) általános képletű vegyületeket egyrészt úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű, adott esetben helyettesített benzofenon-származékokat először egy megfelelő, (VI) általános képületű 5-helyettesített-l-metil-tetrazollal alkilezzük, majd a kapott (VII) általános képletű tercier alkoholból vizet hasítunk ki, másrészt a (II) általános képeltú vegyületeket metilezzük (lásd az A-reakcióvázlatot).
Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 jelentése a fenti, illetve a (II) általános képletben R8 csak alkoxi-karbonil-csoport lehet.
Az adott esetben helyettesített (V) általános képletű benzofenon- származékokat az általános érvényű és jól ismert Friedel-Crafts- reakcióban állíthatjuk elő, amelyben valamely helyettesített benzol-származékot egy Lewis-sav jelenlétében, például szén- tetrakloridban mint oldószerben, körülbelül 0 ’C hőmérsékleten alumínium-klorid mint katalizátor jelenlétében viszünk reakcióba. Nagyszámú helyettesített benzofenon-származék ismeretes, ezek előállítását a szakirodalom leírja, míg számos más ilyen vegyület a kereskedelemben kapható. így például számos (V) általános képletű kiindulási anyagot leírt G. Oláh [Friedel- Crafts and Related Reactions (A FriedelCrafts-reakció és rokon reakciók), 3. kötet, 1. és 2. rész, Interscience Publishers, New York, 1964, vala2 mint az ott idézett irodalom]. A Friedel-Crafts- reakció során keletkezhet a bezofenon-származékok keveréke is, ebben az esetben a keverék összetevőit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel választhatjuk szét.
Az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, míg az R8 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxij-karbonil-csoportot vagy metilcsoportot tartalmazó ilyen kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 1,5-dimetil-tetrazolt körülbelül -70 °C és körülbelül 0 ’C közötti hőmérsékleten egy erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatunk, majd az így kapott aniont tartalmazó elegyet hozzáadagoljuk előnyösen klór-hangyasav-etil-észterhez vagy metiljodidhoz, vagy pedig ez utóbbi reagenseket adagoljuk az aniont tartalmazó elegyhez, amint ezt az alábbiakban részletesen leírjuk.
A (VI) általános képletű, megfelelő 5-helyettesített-1-metil- tetrazol-származékot alacsony hőmérsékleten, például körülbelül - 20 °C és körülbelül -78 ’C közötti, és előnyösen körülbelül -40 ’C és -78 ’C közötti hőmérsékleten, egy semleges szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban, dietil-éterben,
1,2- dimetoxi-etánban vagy más, hasonlókban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezelhetjük. A (VI) általános képletű vegyület így kapott anionját ezután a kívánt (V) általános képletű benzofenonal kezelhetjük, és így a megfelelő (VÉ) általános képletű tercier alkohol-származékhoz jutunk.
A (IV) általános képletű vegyületeket ezután úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületekből a szokásos, önmagában ismert módszerekkel vizet hasítunk ki. Ezt a vízkihasítást elvégezhetjük oly módon, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egy alkalmas, semleges szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban egy szerves vagy' ásványi sav, például p-toluol-szulfonsav vagy kénsav kis mennyisége, továbbá egy szárítószer, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulaszűrő vagy más hasonlók jelenlétében melegítjük, vagy előnyösen oly módon, hogy a reaklcióban keletkező vizet egy Dean-Staik-féle feltét vagy valamely más, hasonló berendezés segítségével, azeotróp desztilláciő útján eltávolítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egyszerűen kálium-hidrogén-szulfáttal körülbelül 190 ’C hőmérsékleten melegítjük.
Abban a speciális esetben, amikor R8 jelentése etoxi- karbonil-csoport, akkor az l-metil-5-tetrazolilecetsav-etil- észter és egy (V) általános képletű benzofenon reakcióját elvégezhetjük szén-tetrakloridban mint oldószerben, titán- tetraklorid jelenlétében, és így közvetlenül, egy lépésben a megfelelő (IV) általános képletű olefinhez jutunk.
A (1Π) általános képletű új aldehideket a (IV) általános képletű vegyületekből kiindulva, különféle módszerekkel állíthatjuk elő, attól függően, hogy R8 jelentése mi. így a szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol
R8 jelentése etoxi-karbonil-csoport [(la) képletűek], hidrogénatom [(Ic) képletűek] vagy metilcsoport [(ld) képletűek], át lehet alakítani a (ΠΙ) általános képletű aldehidekké, ezeket az átalakításokat a B-reakcióvázlattal szemléltetjük.
A B-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben
HU 201533 Β
R1, R2, R3, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti.
Az (Ib) általános képletű alkoholokat előállíthatjuk előnyösen egy lépésben az (la) általános képletű tetrazol-észterek redukciója útján. E célra redukálószerként például diizobutil-alumínium- hidridet használhatunk, mégpedig valamely, a redukcióra nem érzékeny, semleges oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidro-furánban, alacsony hőmérsékleten, mégpedig előnyösen körülbelül -78 °C hőmérsékleten. Redukálhatjuk azonban az észterből előállított sav kloridját is. Az így kapott (Ib) általános képletű allil-alkoholokat ezután egyszerűen, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, például előnyösen diklór-metánban, szobahőmérsékleten valamely önmagában ismert oxidálószerrel, például piridinium-klór-kromáttal a kívánt (III) általános képletű aldehidekké oxidáljuk.
Az (Ic) általános képletű vegyületeket közvetlenül átalakíthatjuk a (ΠΙ) általános képletű aldehidekké oly módon, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületből először egy semleges oldószerben, például tetrahidro-furánban vagy 1,2-dimetoxi- etánban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal aniont készítünk, majd ezt közvetlenül a reakcióelegyben hangyasav- etil-észterrel reagáltatjuk.
A (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az (Id) általános képletű vegyületekből is, mégpedig úgy, hogy az (Id) általános képletű vegyületeket először szén-tetrakloridban mint oldószerben, valamely katalizátor, mint például azo-bisz- izobutironitril vagy benzoil-peroxid jelenlétében N-bróm- szukcinimiddel reagáltatjuk, majd az így kapott (le) általános képletű allil-bromidot a jelen leírásban, valamint a szakirodalomban (Org. Syn. Coll. Vol, IV, 932) leírt általános módszerrel 2-nitro-propánnal reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot az (Ib) általános képletű alkoholból szén-tetrabromid és trifenil-foszfin segítségével állítjuk elő.
A (III) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként alkalmazott (la), (Ib), (Ic), (Id), és (le) általános képletű vegyületek előállítását a törzsbejelentésünkben, azaz a T/47258 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentésünkben védjük.
A (III) általános képetű vegyületek értékes köztitermékek hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia valamint atheroszklerózis kezelésében alkalmazható tetrazolszármazékok előállításánál (ld. a 886/88 alapszámú T/47259 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentésünket).
A találmány szeritni eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fok egységekben adjuk meg. Az olvadáspontértékeket egy Thomas-Hoover-féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton-mágneses magrezonancia (1 H-NMR) spektrumokat Bruker AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCb), deutero-dimetil- szulfoxidos (DMSO-dó) vagy dedutériumoxidos (D2O) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódásértékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta-skála a belső összehasonlító anyagként használt tetrametilszilántől (IMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük:
s - szingulett; d - dublett; t - triplett; q » kvartett; m - multiplett; br - széles; v.br - nagyon széles; dd - dublett dublettje.
A szén-13 mágneses magrezonancia (i3C-NMR) spektrumokat Bruker AM 300 vagy Bruker WM 360 spektrométeren vettük fel, szélessávos protonlecsatolással. A spektrumokat deutero- kloroformos, deutero-dimetil-szulfoxidos vagy deutérium-oxidos oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A mérésekhez belső deutérium-lock-ot használtunk (összehasonlító jelként a deutérium jelét stabilizáltuk), A kémiai eltolódásértékeket delta-egységekben adjuk meg, a delta- skála a tetrametil-szilántól a csökkenő térerősség irányába halad. Az infravörös (IR) spektrumokat egy Nicolet MX-1 FT spektrométeren, 4000 cm'1 hullámszámnál jelentkező egy polisztirol film 1601 cm'1 hullámszámnál jelentkező adszorpiójára kalibráltuk. A jellemző csúcsok helyét reciprok centimter (cm4) egységekben adjuk meg. A csúcsok relatív intenzitásának jellemzésére az alábbi jelöléseket alkalmazzuk:
s - erős;
vs - nagyon erős; m - közepes; w - gyenge;
A tömegspektroszkópiával kombinált gáz-kromatográfiás (GC-MS) vizsgálatokat egy Finnigan 4500 jelzésű, gázkromatográgffal kombinált, négycsatomás tömegspektrométerrel végeztük, ionizációs potenciál: 70 eV. A tömegspektrumok felvételéhez használtunk egy Kratos MS-50 készüléket is, a gyorsatom- ütköztetéses (FAB) módszerrel.
A tömegspektroszkópia adatokat az alábbi formában közöljük: molekula ion (M+), vagy protonált ion (M + H)+.
Az analitika célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokat gyárilag készített (60F-254) szilikagél lemezeken végeztük, a foltok helyét ultraibolya fényben, jódgőz segítségével és/vagy valamely alábbi reagenssel befújva határoztuk meg:
a) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd melegítés;
b) 2 %-os metanolos foszfomolibdénsav, majd kobalt-szulfát 2 %-os oldata 5 mólos kénsav-oldatban, majd melegítés.
Az oszlopkromatográfiás elválasztásokat (gyorskromatográfiás elválasztásokat) üveg-oszlopokba töltött, finom eloszlású (32-63 (lm szemcseméretű) szilikagél-H adszorbensen végeztük, az alkalmazott nyomás valamivel az atmoszférikus fölött volt, eluensként az egyes esetekben megadott oldószereket használtuk.
Az oldószereket minden esetben csökkentett nyomáson desztilláltuk le.
A jelen leírásban a „hexán (izomerkeverék)” kifejezés a 6 szénatomot tartalmazó izomer szénhidro3
HU 201533 Β gének keverékét jelenti, amint ezt az Ameriakai Kémiai Társaság meghatározta.
A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén- atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg.
1. példa
2-Ciano-3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil-és zter
20,0 g (92 mmól) 4,4’-difluor-benzofenon;
11,0 g (97 mmól) cián-ecetsav-etil-észter, katalitikus mennyiségű (0,9 g) B-alanin, 100 ml vízmentes benzol és 20 ml ecetsav elegyét oly módon forraljuk, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean- Starkféle vízelválasztó feltéttel leválasztjuk. Az első 2 óra során a víz gyorsan elkülönül (0,4 ml térfogatú vizes rész gyűlik össze), de ezután lelassul a reakció. Az azeotróp desztillációt 14 napi folytatjuk. Az ezután elvégzett, analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [Merck-lemezek, rétegvastagság: 0,25 mm, adszorbens: szilikagél-F, futtató elegy : etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegye] két foltot mutat: Rf - 0,2 (a kívánt tennék) és Rf
- 0,45 (a kiindulási 4,4’-difluor-benzofenon). A nyers reakcióelegyet kétszer 40 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes mosófolyadékokat kétszer 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során a tennék halványszínű, köbös kristályok formájában kikristályosodik. A kapott nyersterméket kiszűrjük, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16,2 g (hozam: 56,3 %) analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114—116 °C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm’1.
’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 1,19 (3H, t, J
- 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J - 7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m).
13H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 13,75, 62,27, 104,05 116,69, 115,53 (d, 2JC-F - 22,7 Hz,), 115,88 (d, 2Jc-f - 22,7 Hz), 131,64 (d, 3Jc-f = 9,1 Hz), 132,66 (d, 3Jc-F = 9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, ’Jc-F - 252,9 Hz), 164,52 (d, ’Jc-f 245,0 Hz), 166,65 ppm.
Analízis a C18H13NO2F2 képlet alapján: számított: C: 69,01, H: 4,15, N: 4,47; talált: C: 68,91 H: 4,15, N: 4,62 %.
2. példa
3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2-propánsav-etil-észter
Egy 50 ml térfogatú, száraz gömblombikba bemérünk 5,0 g (16,0 mmól) 2-ciano-3,3-bisz(4-fluor-fenil)2-propénsav-etil-észtert, utána 8,0 g (24,1 mmól) azido-tributil-sztannátot [amelyet a Rec. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962) közleményben leírt módszerrel állítunk elő], és végül 2,0 ml tiszta (reagent grade) toluolt. Ezután a heterogén elegyet egy biztonsági védőrács mögött, keverés közben, olajdürdőben forrásig (110 °C) melegítjük. Ennek során a szilárd kiindulási anyag fokozatosan feloldódik, és egy halványsárgás színű, sűrű szirup képződik. A homogén elegyet keverés közben 4 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) csak a terméket jelzi, Rf - 0,26 (hosszan elnyúló folt). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és ezt az oldatot beleöntjük 200 ml telített, vizes káliumfluorid-oldat és 2 ml 48 %-os fluoro-bórsav erélyesen kevert elegyébe. Röviddel ezután nagytérfogatú csapadék (tributil-ón-fluorid, Bu3SnF) válik ki, a hidrolízist 16 órán át folytatjuk. Utána a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A betöményített oldatból a cím szerinti vegyület kikristályosodik, ily módon 4,54 g (hozam: 77 %) fehérszínű, analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 159-161 ’C.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm’1.
’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 0,92 (3H, t J - 7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J - 7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, nagyon széles).
13H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 166,52, 163, 54 (d, IJc-f = 250,7 Hz), 163,46 (d, ’JC-F - 262,7 Hz), 157,14 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2Jc-f - 67,2 Hz), 131,59 (d, 2Jc-F - 66,4 Hz), 115,75 (d, 3J =
18,9 Hz), 115,45 (d, 3Jc-F = 18,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm.
Analízis a C18H14F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 60,27, H: 4,06, N: 15,50; talált: C: 60,67, H: 3,96, N: 15,72 %.
3. példa
3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter
0,5 g (1,40 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(lHtetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához argon-atmoszférában, 45 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 100 mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60 %-os, ásványi olajjal készült diszperzió). Az így kapott, szürkészínű szuszpenziót félórán át 45 'C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 ml (16,1 mmól) metil-jodidot, és ezután a lombikot gumidugóval lezárjuk. Az alkilezést úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet összesen 4 napig 40-45 °C hőmérsékleten tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [ futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegye, kétszeri futtatás] csak két izomer terméket jelez: Rf - 0,16 (nagyobb mennyiségben jelenlévő izomer) és Rf - 0,22 (kisebb mennyiségben jelenlévő izomer). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel mossuk, és a vizes részt 50 ml dietil-éterrel visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
5,0 g, a fent leírt módon kapott nyersterméket (keverék) feloldunk 20 ml forró etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 40 ml forró hexánt (izomerkeverék). A kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, ily módon színtelen, nagyméretű tűkristályok formájában 2,16 g (hozam: 52 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 °C.
IR-spektrum (KBr), nűmax·' 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm·1.
HU 201533 Β
H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J - 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J - 7,1 Hz).
’3H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 165,44 163,6 (d, ’Jc-F - 205,7 Hz), 163,4 (d, ’Jc-F - 252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3JC-f - 8,3 Hz), 115,94 (d, 2Jc-F - 21,9 Hz), 115,64 (d, 2JC-f - 22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm.
Analízis a C19H16F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13; talált: C: 61,63, H: 4,45, N: 15,21 %.
4. példa
3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav
4,0 g (10,8 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il)-2-propénsav-etil-észter 20 ml netanol és 20 ml tetrahidro- furán elegyével készült oldatához 0 ’C hőmérsékleten (jeges, vizes fürdőben) hozzáadunk 9 ml 3 mólos lítium-hidroxid-oldatot. A hidrolízis egy éjszaka (körülbelül 16 óra) alatt lejátszódik, énnél során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, kétszeri firtatás] a kívánt terméket jelzi, Rf - 0,00. A nyers reakcióelegyet 10 ml 3 mólos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a szerves anyagot kétszer 20 ml etilacetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:9 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3,8 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-206 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm'·.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s).
13H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 166,57, 163,3 (d, ’Jc-F - 249,9 Hz), 163,03 (d, >Jc-F - 250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3Jc-F 8,3 Hz), 131,28 (d, 3JC-f - 9,1 Hz), 117, 115,7 (d, 2JC-f - 22,6 Hz), 115,4 (d, 2Jc-f - 22,6 Hz), 33,6 ppm.
Analízis a C17H12F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 59,05, H: 3,53, N: 16,37; talált: C: 59,54, H: 3,58, N: 16,27 %.
5. példa
3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(I-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III)
a) lépés
3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(I-metil-IH-te trazol)-5-il)-2-propenoil-klorid
3,8 g (11,0 mmól) 80 ’C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson megszárított 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5- il)-2-propénsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 4 ml (46,0 mmól) tisztított (kalcium-hiridről újra ledesztillált) oxalil-kloridot. Utána a reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük, és 2 órán át forraljuk. Ezután az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a fölös oxalil-klorid eltávolítása céljából a maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten, 267 Pa nyomáson, majd ezután 16 órán át 50 ’C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.
b) lépés
3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(I-metil-IH-tetrazol-5-il)-2-propért-l-ol
A fenti a) lépésben leírt módon kapott savkloridot feloldjuk 150 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot argon atmoszférában -78 ’C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott, világosbamás színű oldathoz -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 ml 1,0 mólos tetrahidro- furános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A negyedóra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] csak egyetlen mozgékony foltot mutat, Rf - 0,23.
A nyers reakcióelegyet 20 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk. A vizes részt kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,64 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az így kapott nyers allil-alkoholt további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 328 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm1.
H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, széles), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, széles, D2O-val kicserélhető).
’H-NMR-spektrum (CDCb-dő), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J - 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J - 5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm.
c) lépés
3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal
3,64 g, a fenti b) lépésben leírt módon előállított, nyers allil- alkohol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, egyszerre hozzáadunk 2,6 g (12,0 mmól) piridinium-klór-kromátot. Az ezután azonnal elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] szerint az elegy körülbelül 50 % terméket (Rf - 0,34) tartalmaz a kiindulási anyag (Rf - 0,14) mellett. Az oxidációt összesen 16 órán át, szobahőmérsékleten végezzük, ezalatt a kiindulási anyag teljesen eltűnik, és a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat egyetlen terméket jelez. A nyers, szuszpenzió formájú reakcióelegyet egy szilikagélből készített szűrőágyon átszűrjük, az ágyat etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyével (1 1), majd ugyanezen két oldószer 20:80 térfogatarányú elegyével mossuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek hatására a kívánt termék kikristályosodik. Ily módon 2,7 g (hozam: 74 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 141-142 ’C.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 326 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm'·.
HU 201533 Β 'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,63 (1H, s), 9,5-6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s).
l3H-NMR-spektrum (CDC13), delta: 188,92, 165,44 164,68 (d, ’Jc-F - 254,4 Hz), 164,10 (d, 'Jc-F 255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3JC-F - 8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, 3Jc-F - 7,5 Hz), 123,70, 116,26 (d, 2Jc-F - 21,9 Hz), 116,18 (d, 2Jc-F - 22,7 Hz), 34,10 ppm.
Analízis a C17H12F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,58, H: 3,71, N: 17,17; talált: C: 62,41, H: 3,85, N: 16,98 %.
6. példa
4,4' -Difluor-3,3’ -dimetil-benzofenon
61,43 g (460 mmól) alumínium-klorid és 135 ml szén-tetraklorid erélyesen kevert elegyéhez 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 8 ml (73 mmól) 2-fluor-toluolt. 10 perc múlva megkezdjük 92 ml (837 mmól) 2-fluor-toluol és 75 ml szén-tetraklorid elegyének becsepegtetését, ezt a becsepegtetést 4 óra alatt végezzük el, majd utána a reakcióelegyet további 2 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük.
Figyelmezetés:
A 2-fluor-toluol beadagolása után a reakció magától erősen beindul.
Ezután az elegyet -20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 200 ml benzolban, és az oldathoz hozzáadunk 200 ml vizet és 50 ml ecetsavat. Az így kapott elegyet 15 órán át keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítva, 50 g (hozam: 49 %) cím szerinti vegyültet kapunk, op.: 128-130 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 1650 cm'1.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,66 (d, J 7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J - 8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,16 H: 4,91; talált: C: 72,96, H: 4,80 %.
7. példa l,l-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-IH-tetrazol-5-il)-etanol
2,55 g (26 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 15 ml vízmentes tetrahidro- furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 12,5 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (31,2 mmól), és az elegyet negyedórán át keverjük. Utána hozzáadjuk 5 g (20,3 mmól) 4,4’-difluor-3-3’-dimetil-bezofenon 20 ml vízmentes terahidro- furánnal készült oldatát, a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített, szerves részeket magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött olszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként eil-acetát és hexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 3,7 g (hozam: 52 %) terméket kapunk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva 6 a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 41-42 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (br) cm1.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,20 (d, J 7.1 Hz, 2M), 7,10 (m, 2H), 6,88 (t, J - 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,73, H: 5,32, N:16,16 %.
8. példa l,l-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-letrazol-5-il)-etilén
3,58 g (10,9 mmól) l,l-bisz(4-fluor-3-metil-fenil)2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etanol és 530 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét másfél órán át 195 ’C hőmérsékleten tartjuk. Utána a keveréket 70 ’C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 50 ml kloroformot. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva 3,38 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 138-139 ’C.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,20-6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított; C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,15, H: 5,05, N: 17,24 %.
9. példa
3,3-Bisz(4-fluor-3-metil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III)
3,58 g (11,0 mmól) l,l-bisz(4-fluor-metil-fenil)-2(1-metil- tetrazol-5-il)-etilén 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 5,3 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítiumoldatot (13,25 mmól), és az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,33 ml (1,22 g, 16,5 mmól) hangyasav-etil-észtert, és hagyjuk a reakcióelegyet 1 óra alatt 23 ’C hőmérsékletre melegedni, majd a reakciót 250 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A vizes részt háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon habos anyag formájában
2.2 g (hozam: 57 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 355 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 1660 cm’1.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 9,62 (s, 1H), 7,25-7,05 (m, 3H), 6,85-6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,60, H: 4,70, N: 15,62 %.
10. példa
1,1 -Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(1 -metil- IH-tetrazol-5-il)-etanol
8,9 g (91,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -60 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 48 ml 1,89 mólos n-butil-lítium-oldatot (91,0 mmól). Az elegyet 20
-6I
HU 201533 Β percig keverjük, majd hozzáadjuk 18 g (76 mmól) 2,2’4,4’-tetrametil-bezofenon [amelyet a J. Ám. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) közleményben leírt módszerrel állítjuk elő] 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -20 ’C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, majd az elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-177 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cnr1.
‘H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm.
13H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 152,34, 139,28,137,32,135,79,133,24,126,26,125,92,77,47, 34,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm.
Analízis a C20H24N4O képlet alapján: számított: C: 71,41, H: 7,20, N: 16,67; talált: C: 70,82, H:7,26, N: 16,45 %.
11. példa
1,1 -Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-l H-tetrazol-5-il)-etilén
1,8 g (5,4 mmól) l,l-bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH- tetrazol-5-il)etanol és 100 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét egy 50 ml térfogatú lombikba tesszük, és a lombikot belemerítjük egy 190 ’C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe. Negyedóra múlva a kapott ömledéket lehűtjük, és diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert Iedesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-143,5 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax·' 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm’1.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H. s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm. l3H-NMRspektrum (CDCb), delta: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90,129,66,126,77,126,55,111,99,33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm.
Analízis a C20H22N4 képlet alapján: számított: C: 75,45, H: 6,97, N: 17,60; talált: C: 75,04, H: 7,03, N: 17,63 %.
72. példa
3,3-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III)
1,0 g (3,1 mmól) l,l-bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-ΙΗ- tetrazol-5-il)-etiién 10 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 1,64 ml 1,89 mólos n- butil-lítium-oldatot (3,1 mmól). Az elegyet félórán át hűtés közben keverjük, majd hozzáadunk 0,3 g (4,0 mmól) hangyasav-etil- észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át hűtés közben keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,9 g terméket kapunk. Ezt az olajat diizopropil-éteirel eldörzsölve szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 117-120 ’C.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 347 (M + H)+.
’H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm.
13H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87,133,28,132,04, 129,60,126,62,125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm.
Analízis a C21H22N4O képlet alapján: számított: C: 72,81, H: 6,41, N: 16,18; talált: C: 72,99, H: 6,43, N: 16,09 %.
13. példa
3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal, (III)
a) lépés l,l-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(I-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol
0,98 g (10,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -30 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldtot (10,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd -50 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,74 g (8,0 mmól) 4,4’-difluor-bezofenont. A reakcióelegyet 1 órán át -50 ’C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -10 ’C hőmérsékleten keverjük, és ezután, a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szílikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 ’C.
Analízis a C16H14F2N4O képlet alapján: számított: C: 60,76, H: 4,47, N: 17,72; talált: C: 60,62, H: 4,52, N: 17,63 %.
b) lépés
1.1 -Bisz(4-fluor-fenil)-2-(1 -metil-IH-tetrazol-5-il)•etilén
4.2 g (12,7 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított í,l-bisz(4~fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és kálium-hidrogén-szulfát elegyét félórán át 195 ’C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyet feloldjuk klorofonnban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. A maradékot dietil- éterrelel dörzsöljük, ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 ’C.
Analízis a C16H12F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,43, H: 4,06, N: 18,88; talált: C: 63,93, H: 4,00, N: 19,25 %.
c) lépés
3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal
1,0 g (3,3 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított, finoman elporított l,l-bisz(4-fluor-fenil)2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-etilén 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -80 ’C hőmérsék7
HU 201533 Β létén hozzáadunk 1,54 ml 2,14 mólos n-butil-lítiumoldtot, ennek hatására az elegy sötét ibolyaszínű lesz. Az elegyet 40 percig -80 °C hőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk 0,32 g (4,3 mmól) hangyasav-etilésztert, és a reakcióelegyet 2,5 órán át -80 ’C hőmérésékleten keverjük. Utána 1 normál sósavval elhidrolizáljuk, és diklór- metánnal kirázzuk. A szerves részekete magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éteme eldörzsöljük, ily módon 0,77 g sárgaszínű, szilárd anyagot kapunk, op.: 128-131 °C. Ezt a szilárd anyagot izopropil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-132 ’C.
Analízis a C17H12F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,58, H: 3,71, N: 17,18; talált: C: 62,15, H: 3,82, N: 16,75 %.
14. példa
3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-ietrazol-5-il)-2-propenal, (III)
a) lépés
5-Etil-l-metil-IH-tetrazol
4,9 g (0,05 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78 ’C hőmérsékleten, semleges atmoszférában negyedóra alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, ezalatt sárgás csapadék válik ki belőle. Utána negyedóra alatt hozzáadunk 3,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Az így’ kapott tiszta oldatot vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt kétszer 25 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláció útján tisztítjuk, ily módon 5,2 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 8990 °CJ6,7 Pa.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
b) lépés
1,1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-propanol
5,6 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott 5-etil- 1-metil-IH-tetrazol 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékletű hűtőfürdőben, semleges atmoszférában 5 perc alatt hozzadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános n- butillítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 10,8 g (0,05 mól) 4,4’-difluor- bezofenon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, és eközben hagyjuk a hűtőfürdőt lassan -20 ’C hőmrésékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal, majd háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium- szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, fehérszínű, szilárd anyagot etanol hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon 10,8 8 g (hozam: 65 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161 ’C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 cm'1.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
Analízis a C17H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 61,81, H: 4,88, N: 16,96; talált: C: 61,79, H: 4,90, N: 17,09 %.
c) lépés ,l-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-l-propén
8,25 g (0,025 mól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott 1,1- bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metíl-lH-tetrazol5-il)-propanol és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml xilollal készült szuszpnezióját 12 órán át forraljuk, és eközben a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet még melegen 10 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon majdnem fehérszínű, kristályos anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 7,1 g (hozam: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 °C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 1575, 1500 cm'1.
'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50,21,20.
Analízis a C17H14F2N4 képlet alapján: számított C: 65,37, H: 4,51, N: 17,94; talált: C: 65,64, H: 4,61, N: 18,09 %.
d) lépés
3,3,-Bisz(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propén
61,46 g (0,197 mól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott 1,1- bisz(4-fluor-fenil)-2-(l -metil- 1Htetrazol-5-il)-l-propén, 35,06 g (0,197 mól) N-brómszukcinimid és katalitikus mennyiségű azo- bisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid 1,2 1 szén- tetrakloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át semleges atmoszférában forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 72 g (hozam: 93 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C.
IR-spektrum (KBr), nümax: 1600 cm1.
'H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
13C-NMR-spektrum (CDCb), delta: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analízis a Ci7Hi3F2BrN4 képlet alapján: számított: C: 52,19, H: 3,34, N: 14,32;
HU 201533 Β talált: C: 52,58, H: 3,47, N: 14,49 %.
e) lépés
3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)•2-propenal
3,93 g (0,17 mól) fém-nátriumból 500 ml vízmentes etanollal készített nátrium-etilát-oldathoz lassan, 5 perc alatt hozzáadunk 16,66 g (0,187 mól) 2-nitropropánt. Ezután 10 perc alatt, részletekben hozzáadagolunk 67,1 (0,17 mól), a fenti d) lépésben leírt módon kapott bróm-vegyületet. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 500 ml diklór-metánban, az oldatot 250 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon olajos terméket kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 350 ml forró toluolban, és 350 ml hexánnal eldörzsöljük. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 50,6 g (hozam: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-137 ’C.
75. példa
4,4’ -Difluor-2,2’-dimetil-benzofenon
6,1 g (46,0 mmól) alumínium-klorid 14 ml széntetrakloriddal készült szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten, erélyes keverés közben hozzáadjuk 10 g (90,0 mmól) 3-fluor-toluolnak egy 1 g súlyú részletét, és az elegyet 10 percig keverjük. Ezután hozzáadjuk a 3-fluor-toluol többi részét 9 ml szén-tetrakloriddal hígítva, és a reakcióelegyet 4 órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána -20 ’C hőmérsékletre hűtjük, és 25 ml 1 normál sósav hozzáadásával elhidrolizáljuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml benzol, 20 ml víz és 5 ml ecetsav elegyével 16 órán át keverjük, majd a vizes részt elválasztjuk, és dietil-éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (adszorbens: szilikagél, futtató elegy: etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegye) három foltot jelez: Rf 0,67, Rf - 0,59 és Rf - 0,56 értékeknél. A fenti maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 0,5:99,5 térfogatarányú elegyét használjuk. Az egyes frakciókat vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk, futtató elegyként etil-acetát és hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. Az ezen vizsgálat szerint az Rf - 0,67- nél megjelenő frakciókat egyesítjük, e frakciókból 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 50-52 ’C.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 247 (M + H)+.
^-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,26 (2H, dd), 6,96 (2H, dd), 6,87 (2H, dt), 2,42 (6H, s).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,34, H: 5,02 %.
76. példa l,l-Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol
3,8 g (39,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához -40 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 17,7 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (39,0 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 8 g (32,5 mmól) 4,4’-difluor-2,2’- dimetil-benzofenont, és az oldatot 3 órán át keverjük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnázium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 7,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188 ’C.
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,99, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 63,01, H: 5,34, N: 16,18 %.
17. példa
1,1 -Bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l -metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
0,5 g (1,5 mmól) l,l-bisz(4-fluor-2-metil-fenil-)2-(l-metil-1H- tetrazol-5-il)-etanol és 0,2 g p-toluolszulfonsav 30 ml toluollal készült elegyét 16 órán át forraljuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml dietil-éterrel hígítjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves részt magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 120-125 ’C.
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,55, H: 4,92, N: 16,84 %.
18. példa
3,3-BÍsz(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5 41)-2-propenal, (III)
1,6 g (5,0 mmól) l,l-bisz(4-fluor-2-metil-fenil)-2(1-metil-1H- tetrazol-5-il)-etilén tetrahidro-furánnal készült oldatához -70 ’C hőmérsékleten hozzáadunk
2,3 ml 2,2 mólos butil-Iítium-oldatot (5,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet diklórmetánnal kirázzuk. A szerves részeket szárítjuk, és az oldólszert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 135-136 ’C.
Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,22, H: 4,59, N: 15,50 %.
19. példa
2,2’ -difluor-4,4’ -dimetil-benzofenon
A 15. példában leírt oszlopkromatográfiás elválasztás során nyert azon frakciókról, amelyek az Rf - 0,56-nál megjelenő vegyületet tartalmazzák, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot hexánnal eldörzsöljük. Ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 84-85,5 ’C.
’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,57 (2H, t, ÍH- H - 8 Hz, Jfh - 8 Hz), 7,02 (2H, d, Jh-H 8 Hz), 6,89 (2H, d, Jfh - 8 Hz), 2,39 (6H, s).
Analízis a C15H12F2O képlet alapján: számított: C: 73,17, H: 4,92; talált: C: 73,19, H: 4,88 %.
HU 201533 Β
20. példa l,l-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol
4.6 g (4,7 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 40 ml tetrahidro-furánnal készület oldatához -50 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 21,4 ml 2,2 mólos butil-lítiumoldatot (4,7 mmól). Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadjuk 2,2’-difluor-4-4’-dimetil-benzofenon 15 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát. Az elegyet 2,5 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -10 ’C melegedni. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a vizes részt elválasztjuk, és diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztiláljuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, majd izopropil-acetátból kristályosítjuk. Ily módon 8,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 150-151 ’C.
Tömegspektrum: m/e - 344 (M+).
Analízis a C18H18F2N4O képlet alapján: számított: C: 62,79, H: 5,27, N: 16,27; talált: C: 62,84, H: 5,23, N: 16,28 %.
21. példa
1,1 -Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l -metil-lHtetrazol-5-il)-etilén
7,3 g (21,0 mmól) l,l-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)2-(l-metil-IH- tetrazol-5-il)-etanol és 3 g p-toluolszulfonsav 200 ml toluollal készült szuszpenzióját 4 órán át forraljuk. Lehűlés után az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, telített nátrium-hidrogén- karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és a szerves részt szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, op.: 58-60 °C.
Analízis a C18H16F2N4 képlet alapján: számított: C: 66,25, H: 4,95, N: 17,17; talált: C: 66,27, H: 4,94, N: 16,93 %.
22. példa
3,3-Bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III)
1.6 g (5,0 mmól) l,l-bisz(2-fluor-4-metil-fenil)-2(1-metil-lH- tetrazol-5-il)-etilén 20 mltetrahidro-furánnal készült oldatához -78 ’C hőmérsékleten hozzáadunk 2,3 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot (5 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd hozzáadunk 0,44 g (6,0 mmól) hangyasav-etil- észtert, és az oldatot 2 órán át hűtés közben keverjük. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet dietil-éterrel kirázzuk A szerves részt magnézium- szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-acetátból kristlyosítva 0,66 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 154-155 ’C.
Analízis a C19H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,41, H: 4,56, N: 15,82; talált: C: 64,44, H: 4,63, N: 15,58 %.
23. példa l-Metil-5-tetrazolil-ecetsav-etil-észter g 1,5-dimetil-tetrazol 100 ml vízmentes tetrahidro-fiirán és 20 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyével készült oldatához -78 ’C hőmrésékleten (acetonos szárazjeges fürdőben), argon- atmoszférában 10 hozzácsepegtetünk 50 ml 25 mólos hexános n- butil-lítium-oldatot (1,2 egyenérték). Az 1,5-dimetil-tetrazol deprotonálása céljából a elegyet 40 percig -78 ’C hőmérsékleten, majd félórán át -20 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az így kapott anion-oldatot újra -78 'C hőmérsékletre hűtjük, és egy zárt csövön át, 45 perc alatt hozzáadagoljuk 12 ml klór- hangyasav-etilészter 50 ml tetrahidro-furánnal kszült, -78 ’C hőmérsékletre leütött oldatához. Utána a reakcióelegyet 2 normál, vizes sósavval hígítjuk, ezután telített, vizes nátrium-klorid- oldatot adunk hozzá, és etilacetáttal kirázzuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen, gyorskromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő feakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 4 g terméket etil-acetát és hexán (izomerkeverék) elegyéből kristályosítva tovább tisztítjuk, ily módon 3,52 g (hozam; 21 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66 ’C.
Analízis a C6H10N4O2 képlet alapján: számított: C: 42,35, H: 5,92, N: 32,92; talált: C: 42,40, H: 5,98, N: 33,15 %.
24. példa
-(4-Fluor-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il )-l -fenil-etanol
29,25 g (0,298 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 400 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához -78 ’C hőmrésékleten, félóra alatt hozzáadunk 133 ni 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,3325 mól). Az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 2 óra alatt 23 ’C-ra felmelegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 100 ml kloroformmal kirázzuk, az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, bamaszínű olajat oszlopkromatográfiás módszenei tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 20:80 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 46,3 g (hozam: 62 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 113-114 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva).
Tomegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 299 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm’1.
'H-NMR-spektrum, delta : 7,34-7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, IH), 373 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 33,45 ppm.
Analízis a C16H15FN4O képlet alapján: számított: C: 64,42, H: 5,07, N: 18,79; talált: C: 64,32, H: 5,05, N: 18,84 %.
25. példa (E)-l-(4-Fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-lfenil-etilén és (Z)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazol-5-il)-l-fenil-etilén
3,2 g (10,74 mmól), a 24. példában leírt módon kapott tetrazolil- etanol és 800 mg kálium-hidrogénszulfát keverékét félórán át 195 ’C hőmérsékleten
-101
HU 201533 Β melegítjük. Utána az elegyet 410 ’C hömrésékletre hűtjük, hozzáadunk 30 ml kloroformot, és az elegyet mindaddig dörzsölgetjűk, míg a szilárd részek zöme fel nem oldódik. Az oldhatatlan szerves anyagot kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon világosbamaszínű, szilárd anyag formáhában a cím szerinti vegyületek keverékét kapjuk, súlya: 2,8 g (hozam: 93 %). A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk.
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 281 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 1640,1600, 1510, 1445, 1220 cm1.
Ή-NMR-spektrum, delta: 7,50-6,90 (m, 9H), 6,75 (s, IH), 3,60 (s, 1,7 H), 3,43 (s, 1,3 H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 140,53, 137,81,
136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38,
129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97,
115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm.
Analízis a C16H13FN4 képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 4,68, N: 19,99; talált: C: 68,63, H: 4,77, N: 20,37 %.
26. példa (E)-3-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-3fenil-propenal és (Z)-3-(4-fluor-fenil)-2-(I-metil-lHtetrazol-5-il)-3-fenil-propenal, (III) g (71,43 mmól), a 25. példában leírt módon kapott olefin 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenzióját -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 31,5 ml 2,5 mólos, hexános n- butil-lítium-oldatot (78,75 mmól), és a kapott elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk
6,9 g (93 mmól) hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk 1 óra alatt 23 ’C hőmérsékletre melegedni. A reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, a szerves oldószert ledesztilláljuk, és a vizes maradékot háromszor 75 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 35:65 arányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti aldehidek keverékhez jutunk, súlya: 7,75 g (hozam: 35 %).
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e = 309 (M + H)+.
'H-NMR-spektrum, delta: 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0.33H), 7,70-6,90 (Μ, 9H), 3,74 (s, IH), 3,68 (s, 2H) ppm.
27. példa
2-( 1 -Metil-tetrazol-5-il)-l ,1 -difenil-etanol g (0,204 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 31,1 g (0,171 mól) benzofenont, majd az elegyet először félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük, és ezután hagyjuk 23 ’C hőmérsékletre melegedni. További 15 órás keverés után a reakciót 100 ml 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 150 ml etil-acetáttal kirázzuk.
Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil- acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon fehérszínű, szilárd anyag formájában 10,5 g (hozam: 22 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-176 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 281 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 3300 (br), 1530, 1500 cm'1.
'H-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,20 (m, 10 H), 5,45 (s, IH), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 152,36, 145,63, 128,16,
127.28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm.
Analízis a C16H10N4O képlet alapján: számított: C: 68,56, H: 5,76, N: 20,00; talált: C: 68,62, H: 5,81, N: 20,10 %.
28. példa
2.2- Difenil-r(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén
2,15 g (7,68 mmól) 2-(l-metil-tetrazol-5-il)-l,ldifenil-etanol és 300 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét 20 percig 200 ’C hőméréskleten tartjuk. Utána 50 ’C-ig hagyjuk lehűlni, majd 50 ml kloroformmal eldörzsöljük, és a szerves oldószeres oldatot leöntjük a szervetlen maradékról. A kloroformot Iedeszti Háljuk, ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 1,7 g (hozam: 85 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 147-148 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 263 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nümax: 1640, 1500, 1445, cm-1.
'H-NMR-spektrum, delta: 7,50-7,00 (m, 10H), 6,78 (s, IH), 3,34 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 128,59, 128,38,
128.28, 108,22, 33,56 ppm.
Analízis a C16H14N4 képlet alapján: számított: C: 73,27, H: 5,38, N: 21,36; talált: C: 73,25, H: 5,43, N: 21,43 %.
29. példa
3.3- Difenil-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal, (Hl)
3,75 g (14,29 mmól) 2,2-difenil-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- etilén 40 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,3 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (15,75 mmól), és a kapott elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 1,5 ml (18,58 mmól) hangyasav-etil-észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 30 ml etil- acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium- szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75-től 35:65-ig terjedő arányú elegyét használjuk. Ily módon 1,35 g (hozam: 36 %) kiindulási anyagot nyerünk vissza, és 1,65 g (hozam: 39 %) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185-186 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
-111
HU 201533 Β
Tomegspéktrum (elektron ionizáció): m/e - 290 (M+).
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1675, 1600, 1445 cm'1.
^-NMR-spektrum, delta: 9,66 (s, 1H), 7,70-6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,91 ppm.
Analízis a C17H14N4O képlet alapján: számított: C: 70,34, H: 4,87, N: 19,30 talált: C: 70,63, H: 4,99, N: 19,33 %.
30. példa
2.2- Bisz(4-metoxi-fenil)-l-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén g (0,204 mól)l,5-dimetil-tetrazol 200 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 91 ml 2,5 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot (0,227 mól), és az elegyet félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk 41,3 g (0,171 mól) 4,4’-dimetoxi-benzofenont, és a reakcióelegyet először félórán át -78 ’C hőméréskleten keverjük, majd 2 óra alatt hagyjuk 23 ’C hőmérsékletre felmelegedni. Az elegyet 100 ml 2 normál sósavval megsavanyítjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot háromszor 300 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon 48 g világosbarna színű, szilárd anyagot kapunk, amely a kívánt termék, és reakció során először keletkező aldol-addukt [1,1bisz(4-metoxi-fenil)-2-(l-metil-lH- tetrazoI-5-il)-etanol] keveréke. Ezt a keveréket feloldjuk 180 ml xilolban, az oldatot p-toluol-szulfonsav jelenlétében 1 órán át forraljuk, és eközben a keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel leválasztjuk. Utána az elegyet lehűtjük, 100 ml dietil-éterrel hígítjuk, és az így kapott szilárd anyagot kiszűrjük. Ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 40 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e = 323 (M +H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1605, 1520, 1250 cm'1.
^-NMR-spektrum, delta: 7,31 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J - 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 106,79, 106,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 52,28, 33,71 ppm.
Analízis a C18H18N4O2 képlet alapján: számított: C: 67,07 H: 5,63, N: 17,38; talált: C: 66,93, H: 5,63, N: 17,05 %.
31. példa
3.3- Bisz-(4-metoxi-fenil)-2-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal, (III)
4,6 g (14,29 mmól), a 30. példában leírt módon előállított olefin 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát -78 ’C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 6,3 ml 2,5 mólos, hexános n- butil-lítium-oldatot (15,75 mmól), és a kapott oldatot félórán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk
1,5 ml hangyasav-etil-észtert, és az elegyet 2 órán át -78 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciót 2 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és a szerves oldószert ledesztilláljuk. A vizes maradékot háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlop- kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 25:75-től 35:65-ig terjedő arányú elegét használjuk. Ily módon először 0,84 g (hozam: 18 %) kiindulási anyagot nyerünk vissza. Az oszlop további eluálása útján 1,78 g (hozam: 36 %) kívánt, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-131 °C (etilacetát és hexán elegyéből kristályosítva).
Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 351 (M + H)+.
IR-spektrum (KBr), nűmax: 1675, 1605, 1515, 1260 cm' ·.
'H-NMR-spektrum, delta: 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppm.
13C-NMR-spektrum, delta: 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.
Analízis a C19H19N4O képlet alapján: számított: C: 65,14, H: 5,18, N: 15,99; talált: C: 64,96, H: 5,22, N: 15,75 %.
Claims (1)
- Eljárás a (ΙΠ) átalános képletű, aholR1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil- csoport,R2 és R5 jelentése hidrogénatomR3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, haloténatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (V) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R° jelentése a fenti, vegyületet egy (VI) általános képletű vegyületből képzett anionnal reagáltatunk, és így (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, a képletekbenR8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy metil-csoport, majd a fenti lépésben leírt módon kapott termékből vizet hasítunk ki, és így olyan (IV) általános képletű vegyületet álhitünk elő, ahol R*-R6 és R8 jelentése a fenti, vagy egy (Π) általános képletű vegyületet, aholR8 jelentése (1-4 szénatom tartalmazó alkoxi)karbonilcsoport és R*-R6 jelentése a fenti, a tetrazolilgyűrűn egy metil-halogeniddel vagy egy dialkilszulfáttal metilezzük, és végüla) egy R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületből egy semleges szerves oldószerben egy erős bázissal képzett aniont közvetlenül az anion előállítással használt reakcióelegyben hangyasav-etil-észterrel reagáltatunk, vagy pedigb) R8 helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet valamely katalizátor jelen-121HU 201533 Β létében egy N- halogén-szukcinimiddel kezelünk, majd a kapott terméket 2-nitro- propánnal reagáltatjuk, vagyc) egy R8 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonilcsoportot tartalmazó (IV) általános 5 képletű vegyületet közvetve vagy közvetlenül redukálunk, majd a keletkezett hidroxi- vegyületeket oxidáljuk, és így (III) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
| US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU895124D0 HU895124D0 (hu) | 1990-01-28 |
| HU201533B true HU201533B (en) | 1990-11-28 |
Family
ID=26691250
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895133A HU201534B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| HU895124A HU201533B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
| HU88885A HU201532B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU895133A HU201534B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88885A HU201532B (en) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Process for producing intermediates for the purpose of obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4898949A (hu) |
| JP (1) | JP2603284B2 (hu) |
| KR (1) | KR960007167B1 (hu) |
| CN (1) | CN1030077C (hu) |
| AT (1) | AT395588B (hu) |
| AU (1) | AU610562B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002115A3 (hu) |
| CA (1) | CA1328269C (hu) |
| CH (1) | CH678182A5 (hu) |
| DE (1) | DE3805789C2 (hu) |
| DK (2) | DK97388A (hu) |
| ES (1) | ES2009547A6 (hu) |
| FI (1) | FI96600C (hu) |
| FR (1) | FR2611201B1 (hu) |
| GB (1) | GB2202845B (hu) |
| GR (1) | GR1000473B (hu) |
| HU (3) | HU201534B (hu) |
| IE (1) | IE61608B1 (hu) |
| IT (1) | IT1216752B (hu) |
| LU (1) | LU87143A1 (hu) |
| MY (1) | MY102290A (hu) |
| NL (1) | NL8800468A (hu) |
| NO (1) | NO178432C (hu) |
| NZ (1) | NZ223621A (hu) |
| PT (1) | PT86821B (hu) |
| SE (3) | SE504553C2 (hu) |
| YU (1) | YU46781B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
| CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
| KR100681366B1 (ko) * | 1997-12-19 | 2007-02-12 | 워너-램버트 익스포트 리미티드 | 1,3-디올의 합성방법 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
| US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
| JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
| NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
| US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
| AU570021B2 (en) * | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
| US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
| PT77996B (en) * | 1983-01-24 | 1986-05-30 | Sandoz Sa | Process of the preparations of mevalonelactone analogs and derivatives thereof and of pharmaceutical compositions containing them |
| US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
| CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
| US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
| JPS61502467A (ja) * | 1984-06-22 | 1986-10-30 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | メバロノラクトンのピラゾ−ル同族体およびその誘導体、それらの製造方法ならびに用途 |
| US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
| US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| AU601264B2 (en) * | 1987-02-25 | 1990-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,512 patent/US4898949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AT AT0046088A patent/AT395588B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 JP JP63041828A patent/JP2603284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 ES ES8800533A patent/ES2009547A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 FR FR888802212A patent/FR2611201B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 AU AU12132/88A patent/AU610562B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 IE IE50288A patent/IE61608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IT IT8819526A patent/IT1216752B/it active
- 1988-02-24 CH CH691/88A patent/CH678182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 GR GR880100100A patent/GR1000473B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 KR KR1019880001915A patent/KR960007167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NL NL8800468A patent/NL8800468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 HU HU895133A patent/HU201534B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CA CA000559671A patent/CA1328269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 GB GB8804281A patent/GB2202845B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 DE DE3805789A patent/DE3805789C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 MY MYPI88000180A patent/MY102290A/en unknown
- 1988-02-24 FI FI880868A patent/FI96600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU895124A patent/HU201533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NO NO880802A patent/NO178432C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88885A patent/HU201532B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DK DK097388A patent/DK97388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 SE SE8800637A patent/SE504553C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NZ NZ223621A patent/NZ223621A/en unknown
- 1988-02-24 PT PT86821A patent/PT86821B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 LU LU87143A patent/LU87143A1/fr unknown
- 1988-02-25 BE BE8800219A patent/BE1002115A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 YU YU36488A patent/YU46781B/sh unknown
-
1992
- 1992-10-20 CN CN92111551A patent/CN1030077C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 SE SE9300976A patent/SE503201C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SE SE9300977A patent/SE512485C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 DK DK113897A patent/DK113897A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU204516B (en) | Process for producing intermediates of tetrazol derivatives for diminishing cholesterol content of blood | |
| JPH10212248A (ja) | 混合物中の三置換ホスフィン、アルシンおよび／またはスチビンの酸化物の量を減少させる方法 | |
| HU201533B (en) | Process for producing intermediary compounds for the purpose or obtaining tetrazole derivatives reducing pathologically high cholesterin level of blood | |
| HU190628B (en) | Process for preparing 3-vinyl-substituted 2,2-dimethyl-cyclopropane-1-carboxylic acids and and their esters | |
| US10662206B2 (en) | Method for preparing silane derivatives from furan derivatives in presence of borane catalyst | |
| KR101134021B1 (ko) | 새로운 중간체를 이용하는 피타바스타틴 헤미칼슘의 신규한 제조방법 | |
| FI103793B (fi) | Tetratsolijohdannaisia | |
| JP4867071B2 (ja) | キノリン誘導体の製造方法 | |
| AU601264B2 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| JPH04225990A (ja) | １−アルコキシヘキサトリエン−２−カルボン酸エステルの製造法 | |
| GB2202846A (en) | 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives | |
| US4939265A (en) | Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
| AT401175B (de) | Neue tetrazol-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| JP2004244362A (ja) | １，２−ジ置換−１，４−ジヒドロ−オキソキノリン誘導体の製造方法 | |
| JP2008100951A (ja) | ２−シクロペンタデセノンの製造方法 | |
| JPH10265432A (ja) | ２−ベンゾイル−環状１，３−ジケトン誘導体の製造方法 | |
| FR2863613A1 (fr) | Nouveaux derives d'acides phenyl-boronique et leurs procedes de preparation. | |
| JPH0361657B2 (hu) | ||
| JPH08208623A (ja) | イミダゾール系化合物の製造方法 | |
| DD297818A5 (de) | Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln | |
| NO178767B (no) | Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav | |
| JPS58216166A (ja) | Ｎ−置換イミダゾ−ル類の製造法 | |
| JPH0741453A (ja) | キノン類の製造法および中間体 | |
| JPH09278730A (ja) | ジフェニルアミン化合物及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |