DE3805789A1 - Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von antihypercholesterinaemischen tetrazolverbindungen - Google Patents
Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von antihypercholesterinaemischen tetrazolverbindungenInfo
- Publication number
- DE3805789A1 DE3805789A1 DE3805789A DE3805789A DE3805789A1 DE 3805789 A1 DE3805789 A1 DE 3805789A1 DE 3805789 A DE3805789 A DE 3805789A DE 3805789 A DE3805789 A DE 3805789A DE 3805789 A1 DE3805789 A1 DE 3805789A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- radical
- general formula
- hydrogen atom
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 TETRAZOLE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 59
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 8
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 151
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 10
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 5-[1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CN1N=NN=C1C(CO)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLZGUIMLDZIHLQ-UHFFFAOYSA-M [3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enyl]-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].CN1N=NN=C1C(C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BLZGUIMLDZIHLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 14
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-diphenylethenyl)-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=CC1=NN=NN1C IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIMRADBFFIVGQX-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 PIMRADBFFIVGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNNSUKWBFZBAOW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XHSFPGIRSYQBGL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(C1=NN=NN1C)=C(C(C=C1)=CC=C1F)C(C=C1)=CC=C1F)OP(O)=O Chemical compound CC(C)(C(C1=NN=NN1C)=C(C(C=C1)=CC=C1F)C(C=C1)=CC=C1F)OP(O)=O XHSFPGIRSYQBGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 146
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 119
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 78
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 54
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 48
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 28
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropyl acetate Chemical compound CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 4
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methyltetrazol-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NN=NN1C HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 3
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)OC(CC(CC(C=CC(=C)C1=NN=NN1C)O)O)=O)C IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-OALUTQOASA-N (4s,6r)-6-[4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=C[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)CC1=NN=NN1C CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)C1=NN=NN1C GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OC(CCCC=O)C(O)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTFMFEUSCQLVFH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=O)C1=NN=NN1C WTFMFEUSCQLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLPLJOUOYCRBQE-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=C(C=O)C1=NN=NN1C GLPLJOUOYCRBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC=O)C1=NN=NN1C IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HODKDZOBQYSJHZ-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NN=N1)C(=C(C2=CC=C(C=C2)F)C3=CC=C(C=C3)F)CC(=O)O Chemical compound CN1C(=NN=N1)C(=C(C2=CC=C(C=C2)F)C3=CC=C(C=C3)F)CC(=O)O HODKDZOBQYSJHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N bis(2-fluoro-4-methylphenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1F WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1C UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-3-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=O)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC)C1=CC=C(F)C=C1 ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NNC=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKYLJJOCQFGJLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9,9-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=NN1C RKYLJJOCQFGJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VDGAIWBTPXWGRK-PBGXBMQHSA-N (2E)-5-(4-fluorophenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)-5-phenylpenta-2,4-dienal Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=C(/C=C/C=O)C1=NN=NN1C)C1=CC=CC=C1 VDGAIWBTPXWGRK-PBGXBMQHSA-N 0.000 description 1
- OCJQMPKIWYDAOA-MDWZMJQESA-N (2e)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)-5,5-diphenylpenta-2,4-dienal Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\C=O)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCJQMPKIWYDAOA-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYOPPCVNPOCDKC-ACIJIBMISA-N (6E)-9-(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxo-9-phenylnona-6,8-dienoic acid Chemical compound CN1C(=NN=N1)C(=C(C2=CC=CC=C2)C3=CC=C(C=C3)F)/C=C/C(CC(=O)CC(=O)O)O HYOPPCVNPOCDKC-ACIJIBMISA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1\C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- JYHRLWMNMMXIHF-UHFFFAOYSA-N (tert-butylamino)boron Chemical compound [B]NC(C)(C)C JYHRLWMNMMXIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNRPZKESLPGRU-FOCLMDBBSA-N (z)-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1\C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 HCNRPZKESLPGRU-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(O)(CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKSODCMVNIIIEN-UHFFFAOYSA-N 1-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=NN=NN1C NKSODCMVNIIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNIERDUTYVQMH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3,3-diphenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLNIERDUTYVQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDZXTRRPAOCMA-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CCO FJDZXTRRPAOCMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=C(C=O)C1=NN=NN1C GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=C(C=O)C1=NN=NN1C QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLUDCZCUYGKHSQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=C(C=O)C=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WLUDCZCUYGKHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNDNTARTIBZYTL-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound CN1N=NN=C1C(C(Cl)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ZNDNTARTIBZYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSGVCZKTVFZFL-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=CC=C(C=O)C1=NN=NN1C)C1=CC=C(C=C1)F JGSGVCZKTVFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZFRQMOECFLXIV-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=CC=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HZFRQMOECFLXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC=C(C=O)C1=NN=NN1C DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFONQRWGEAJRGE-UHFFFAOYSA-N 5,7-bis(4-fluorophenyl)-1,5,6,7-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1N=C2N=CNN2C(C=2C=CC(F)=CC=2)C1 IFONQRWGEAJRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 5-[(e)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-PTNGSMBKSA-N 5-[(z)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-PTNGSMBKSA-N 0.000 description 1
- WOUFYORHCINVEK-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-2-[(4-fluorophenyl)methyl]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=NC2=NC(CC=3C=CC(F)=CC=3)=NN12 WOUFYORHCINVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIUDHRUTRGWIGE-UHFFFAOYSA-N CN1N=NN=C1C(C=CC(CC(CC(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1F)O)O)=C Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=CC(CC(CC(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1F)O)O)=C MIUDHRUTRGWIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- RCDUEQYDTHHDRA-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=C1)C(=C(C=CC(CC(CC(=O)OCC)O)O)C1=NN=NN1C)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)C(=C(C=CC(CC(CC(=O)OCC)O)O)C1=NN=NN1C)C1=CC=C(C=C1)F RCDUEQYDTHHDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004039 HBF4 Inorganic materials 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical class C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- WZMUUWMLOCZETI-UHFFFAOYSA-N azane;borane Chemical compound B.N WZMUUWMLOCZETI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N bis(2,4-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,9-bis(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N methyl (6e)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-9,9-diphenylnona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(/C=C/C(O)CC(O)CC(=O)OC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 239000005336 safety glass Substances 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UOEUYCPOSA-M sodium;acetate Chemical compound [Na+].C[14C]([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UOEUYCPOSA-M 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- RGECIZXUZRECEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9,9-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=NN1C RGECIZXUZRECEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M tributyl(fluoro)stannane Chemical compound CCCC[Sn](F)(CCCC)CCCC DFNPRTKVCGZMMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Tetrazol-Zwischenprodukte,
aus denen neuartige Inhibitoren des Enzyms
3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase
hergestellt werden können, welche sich zur Behandlung von
Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose
eignen. Die vorliegende Erfindung beschreibt auch
Verfahren zur Herstellung und die Verwendung der Tetrazol-
Zwischenprodukte.
Die natürliche Fermentationsprodukte Compactin (R=H),
beschrieben von A. Endo, et al. in "Journal of Antibiotics",
29, 1346-1348 (1976) und Mevinolin (R=CH₃), beschrieben von
A. W. Alberts, et al. in "J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.",
77, 3957 (1980), sind sehr aktive antihypercholesterinämische
Verbindungen, die die Cholesterinbiosynthese über die
Inhibition des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden
Enzym und der natürlichen Cholesterogenese-
Regulation bei Säugern, einschließlich dem Menschen, blockieren.
Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CH₃; auch bekannt als
Lovastatin) besitzen folgende Strukturen:
Compactin, R=H
Mevinolin, R=CH₃
Mevinolin, R=CH₃
Eine Reihe strukturell verwandter synthetischer Verbindungen,
die zur Behandlung von Hypercholesterinämie geeignet
sind, wurden bereits in Patenten und anderen Publikationen
beschrieben. Der nächste Stand der Technik für die
synthetischen Verfahren ist folgender:
US-PS 41 98 425 beschreibt neuartige Mevalonolacton- Derivate, welche sich zur Behandlung von Hyperlipidämie eignen und folgende allgemeine Formel besitzen:
US-PS 41 98 425 beschreibt neuartige Mevalonolacton- Derivate, welche sich zur Behandlung von Hyperlipidämie eignen und folgende allgemeine Formel besitzen:
wobei A eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen
oder eine Vinylengruppe darstellt und R³, R⁴ und
R⁵ verschiedene Substituenten bezeichnen.
Die europäische Patentanmeldung EP-24 348, veröffentlicht
am 4. März 1981, beschreibt neue hypocholesterinämische
und hypolipämische Verbindungen mit der Struktur
wobei A entweder H oder ein Methylrest ist; E bezeichnet
eine direkte Bindung, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- oder
-CH=CH-; R¹, R² und R³ bezeichnen jeweils verschiedene
Substituenten sowie die entsprechenden aus der hydrolytischen
Öffnung des Lactonrings resultierenden Di-hydroxycarbonsäuren.
US-PS 43 75 475 beschreibt exakt die gleichen Strukturen
und stimmt mit der oben erwähnten EP-24 348-Patentmeldung
überein.
Europäische Patentanmeldung EP-68 038
beschreibt und beansprucht das trans-Enantiomere mit der
Struktur
das Herstellungsverfahren, die pharmazeutische Anwendung
und die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch
verträgliches Salz dieser Verbindung.
Internationale Patentanmeldung WO 84/02 131, veröffentlicht
am 7. Juni 1984, beschreibt analoge Verbindungen zu
Mevalonolacton mit der Struktur
wobei einer der Reste R und R⁰ beschrieben werden kann
als
und der andere eine primäre oder sekundäre C1-6-Alkyl-,
C3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenyl-(CH₂) n -Gruppe ist;
X ist -(CH₂) n - oder -CH=CH-;
n ist 0, 1, 2 oder 3;
Z ist
X ist -(CH₂) n - oder -CH=CH-;
n ist 0, 1, 2 oder 3;
Z ist
und
R⁴, R⁵, R5a und R⁶ verschiedene Substituenten darstellen.
R⁴, R⁵, R5a und R⁶ verschiedene Substituenten darstellen.
Internationale Patentanmeldung WO 84/02 903, veröffentlicht
am 2. August 1984, beschreibt Mevalonolacton-Analoge mit
den Strukturen:
worin X bezeichnet:
n = 0, 1, 2 oder 3 und beide q's sind 0 oder eines ist 0
und das andere ist 1 und
Europäische Patentanmeldung EP-1 42 146, veröffentlicht am
22. Mai 1985, beschreibt Oxoanaloge von Mevinolin-ähnlichen
Anti-hypercholisterinämischen Verbindungen der
Struktur:
worin E: -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -(CH₂)₃ bezeichnet; und
Z steht für
wobei die gestrichelten Linien die mögliche Anzahl der
Doppelbindungen (0, 1 oder 2) darstellen.
In "J. Med. Chem.", 28, 347-358 (1985), beschreiben
G. E. Stokker, et al. Synthese und Test einer Reihe von
5-substituierten 3,5-Dihydroxypentancarbonsäuren und ihren
Derivaten.
In "J. Med. Chem.", 29, 159-169 (1986), beschreiben
W. F. Hoffman, et al. Herstellung und Test einer Reihe
von 7-(substituiertes Aryl)-3,5-dihydroxy-6-hepten- bzw.
heptancarbonsäuren und ihren Lactoderivaten. Eine bevorzugte
Verbindung der beschriebenen Serie besitzt die
Struktur
In "J. Med. Chem.", 29, 170-181 (1986), beschreiben
G. E. Stokker, et al. die Synthese einer Reihe von
7-[3,5-disubstituierten-(1,1′-biphenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-
6-heptencarbonsäuren und ihrer Lactone. Zwei der bevorzugten
Verbindungen in diesem Artikel haben die
Strukturen
US-PS 46 13 610 beschreibt Pyrazol-Analoge von
Mevalonolacton sowie deren Derivate, die sich zur Behandlung
von Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose eignen
und die allgemeine Formel besitzen:
worin X für -(CH₂) n -, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH-
steht;
n = 0, 1, 2 oder 3 ist und
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und Z verschiedene Substituenten darstellen.
n = 0, 1, 2 oder 3 ist und
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und Z verschiedene Substituenten darstellen.
Keine der zitierten Patentschriften und Publikationen beschreibt
Verbindungen der vorliegenden Erfindung
oder legt sie nahe. Das charakteristische
Strukturmerkmal, der in den vorliegenden
Verbindungen enthaltene Tetrazolring, unterscheidet sie
wesentlich vom beschriebenen Stand der Technik.
Die vorliegende Erfindung beschreibt neuartige Tetrazol-
Zwischenprodukte der Formel
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und B den später folgenden
Definitionen entsprechen. Sie sind zur Herstellung von
Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A
(HMG-CoA)-Reduktase geeignet, welche zur Behandlung von
Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie sowie von
Arteriosklerose benutzt werden können. Die vorliegende
Erfindung beschreibt ebenso Herstellungsverfahren von
Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die vorliegende Erfindung beschreibt neuartige Tetrazol-
Zwischenverbindungen, die sich zur Herstellung von antihypercholesterämisch
wirksamen Substanzen eignen, und
durch folgende Formel beschrieben werden:
wobei
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bezeichnen;
B für Wasserstoff, C1-6-Alkoxycarbonyl, CH₂Y oder CH₂Z steht;
Y Wasserstoff, Hydroxyl oder X bedeutet;
Z bezeichnet:
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bezeichnen;
B für Wasserstoff, C1-6-Alkoxycarbonyl, CH₂Y oder CH₂Z steht;
Y Wasserstoff, Hydroxyl oder X bedeutet;
Z bezeichnet:
X Brom, Chlor oder Jod sein kann;
R¹⁰ C1-4-Alkyl sein kann; und
R¹¹ für unsubstituiertes Phenyl steht oder substituiertes Phenyl mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten bezeichnet.
R¹⁰ C1-4-Alkyl sein kann; und
R¹¹ für unsubstituiertes Phenyl steht oder substituiertes Phenyl mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten bezeichnet.
Die Erfindung beschreibt auch Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die
Synthese von antihypercholesterinämisch wirksamen Substanzen
der Formeln:
worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen,
C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff,
Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy bezeichnen;
n die Werte 0, 1 oder 2 annehmen kann; und R₇ für Wasserstoff,
eine hydrolysierbare Estergruppe oder für ein
Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch
verträglichen Salzes steht.
Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten
Ausdrücke "C1-4-Alkyl", "C1-6-Alkoxycarbonyl" und "C1-4-
Alkoxy" (es sei denn, dem Kontext ist anderes zu entnehmen)
bezeichnen unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder
Alkoxygruppen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl usw. Diese Gruppen
enthalten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten
bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn in den einzelnen
Beispielen nicht anders angegeben, dann umfaßt der in der
Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck
"Halogen" die Elemente Chlor, Fluor, Brom und Jod, während
der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete
Ausdruck "Halogenid" die Anionen von Chlor, Brom und Jod
umfaßt. Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen benutzte
Ausdruck "ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen
pharmazeutisch verträglichen Salzes" umfaßt nicht-toxische
Alkalimetallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- und
Magnesiumsalz, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen
Aminen, wie Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin,
N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die
zur Bildung von Salzen der Carbonsäuren verwendet werden.
Der hierin und in den Ansprüchen verwendeten Ausdruck "eine
hydrolysierbare Estergruppe" beschreibt, wenn nicht anders
angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter
physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe,
wie C1-6-Alkyl, Phenylmethyl und Pivaloyloxymethyl.
In den Verbindungen mit den allgemeinen Formeln IIa und IIb
befinden sich alle Doppelbindungen in der trans-Konfiguration,
d. h. (E)-Konfiguration, wie in den hierin verwendeten
Strukturformeln angegeben ist.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I, bezeichnen
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils bevorzugt Wasserstoff,
Halogen, C1-4-Alkyl oder C1-4-Alkoxy. Bevorzugter sind R¹
und R⁴ Wasserstoff und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils Wasserstoff,
Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, und am bevorzugtesten sind
R¹ und R⁴ Wasserstoff und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils Wasserstoff,
Fluor, Methyl oder Methoxy. B bedeutet vorzugsweise Wasserstoff,
Ethoxycarbonyl, CH₂Y, wobei Y vorzugsweise Wasserstoff,
Hydroxyl, Chlor oder Brom ist, oder es bedeutet CH₂Z,
wobei Z bevorzugt Triphenylphosphoniumbromid oder C1-2-
Alkylphosphonat ist.
Die antihypercholesterinämisch wirksamen Verbindungen der
Formeln IIa und IIb können auf verschiedenen Wegen synthetisiert
werden, bevorzugt über die Darstellung des Zwischenproduktes
nach der Formel:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung
haben. Somit beschreibt die vorliegende Erfindung neuartige
Zwischenprodukte der Formel I sowie verbesserte
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III.
Verbindungen der Formel III können auf verschiedenen
Wegen synthetisiert werden, vorzugsweise ausgehend von
einer Verbindung der Formel IV
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben angegebenen Definition
entsprechen und R⁸ für Wasserstoff, C1-6-Alkoxycarbonyl
oder Methyl steht.
Die Verbindungen nach Formel IV können ausgehend von wahlweise
substituierten Benzophenonen der Formel V hergestellt
werden, durch Alkylierung mit dem geeigneten 5-substituierten
1-Methyltetrazol der Formel VI, gefolgt von der Dehydratisierung
des entstandenen tertiären Alkohols der
Formel VII, wie im Reaktionsschema 1 angegeben ist:
In Reaktionsschema 1 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und
R⁸ der oben gegebenen Definition. Die wahlweise substituierten
Benzophenone der Formel V können mit Hilfe der
allgemein bekannten Friedel-Crafts-Reaktion aus substituiertem
Phenyl, katalysiert durch Lewis-Säuren, z. B.
Aluminiumchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei etwa 0°C
synthetisiert werden. Eine Vielzahl von substituierten
Benzophenonen ist bekannt und deren Darstellung ist Stand
der Technik, während viele andere käuflich erwerblich sind.
Viele Ausgangsverbindungen der Formel V sind z. B. beschrieben
worden von G. Olah in "Friedel-Crafts and Related
Reactions", Band 3, Teil 1 und 2, Interscience Publishers,
New York, 1964, sowie in den darin zitierten Literaturstellen.
Bei der Friedel-Crafts-Reaktion kann ein Produktgemisch
entstehen, welches dann mit Hilfe von konventionellen,
dem Stand der Technik entnommenen Verfahren getrennt werden
kann.
Ausgangsverbindungen mit der Formel VI, worin R⁸ für Wasserstoff
steht, sind käuflich erhältlich, während Ausgangsverbindungen,
worin R⁸ für C1-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl
steht, können durch Reaktion von 1,5-Dimethyltetrazol mit
einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, in einem
Temperaturbereich von etwa -70°C bis etwa 0°C hergestellt
werden und das dabei entstandene Anion wird vorzugsweise mit
Ethylchloroformat bzw. Methyljodid umgesetzt, wie hier
beschrieben.
Das geeignete 5-substituierte 1-Methyltetrazol nach Formel VI
kann mit einer starken Base, wie z. B. n-Butyllithium, bei
niedrigen Temperaturen im Bereich von etwa -20°C bis etwa
-78°C, und vorzugsweise von etwa -40°C bis -78°C in einem
inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran,
Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen behandelt
werden. Das dabei entstehende Anion der Formel VI kann dann
mit dem gewünschten Benzophenon der Formel V umgesetzt werden,
wobei der entsprechende tertiäre Alkohol der Formel VII
entsteht.
Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der
Formel VII durch herkömmliche Dehydratisierungsverfahren
hergestellt werden. Die Dehydratisierung kann durch Erhitzen
des Alkohols der Formel VII in einem geeigneten inerten
organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol oder Xylol,
mit Hilfe einer geringen Menge einer organischen oder
mineralischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure,
sowie in Gegenwart eines Trocknungsmittels, z. B.
Na₂SO₄, MgSO₄, einem Molekularsieb, usw., oder vorzugsweise
durch azeotropes Entfernen des entstandenen Wassers
mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen
Apparatur, durchgeführt werden. Außerdem kann ein Alkohol
der Formel VII in einfacher Weise in Gegenwart von Kaliumhydrogensulfat
auf Temperaturen von etwa 190°C erhitzt
werden.
In dem besonderen Beispiel, worin R⁸ als Ethoxycarbonyl
definiert ist, kann die Reaktion von Ethyl-1-methyl-5-
tetrazolylacetat mit einem Benzophenon der Formel V in Gegenwart
von Titantetrachlorid und Tetrachlorkohlenstoff
durchgeführt werden, wobei direkt in einem Schritt das entsprechende
Olefin der Formel IV entsteht.
Die bevorzugten Aldehyde der Formel III können auf verschiedenen
Wegen aus Verbindungen der Formel IV in Abhängigkeit
vom verwendeten Substituenten R⁸ dargestellt
werden. Ein Fachmann kann daher
Verbindungen der Formel IV, worin R⁸ Ethyoxycarbonyl (Ia),
Wasserstoff (Ic) oder Methyl (Id) bedeutet, in die entsprechenden
Aldehyde der Formel III überführen, wie im
Reaktionsschema 2 dargestellt.
In Reaktionsschema 2 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶
der oben angegebenen Definition. Die Alkohole der Formel Ib
können bevorzugt in einem Schritt durch Reduktion der
Tetrazolester der Formel Ia mit Hilfe von reduzierenden
Verbindungen, wie Diisobutylaluminium-hydrid in einem nicht-
reduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid
und Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen, bevorzugt
bei etwa -78°C, hergestellt werden. Der resultierende
Allylalkohol der Formel Ib kann dann sofort durch konventionelle
Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorochromat
in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid,
bei Umgebungstemperatur oxidiert werden, wobei der
gewünschte Aldehyd der Formel III entsteht.
Die Verbindungen der Formel Ic können zu den Aldehyden der
Formel III durch Ersetzen des Anions der Formel Ic mit
Ethylformat direkt umgesetzt werden, wobei das erwähnte
Anion in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel,
z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, durch eine
starke Base, wie n-Butyllithium, erzeugt wurde.
Die Verbindungen der Formel III können auch aus Verbindungen
der Formel Id synthetisiert werden, und zwar durch Behandlung
der Verbindungen der Formel Id mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart
eines Katalysators, wie Azo-bis-isobutyronitril oder
Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff, und anschließender
Umsetzung des entstandenen Allylbromids der Formel Ie mit
2-Nitropropan, entsprechend der hierin und in "Org. Syn. Coll.",
Band IV, 932, angegebenen allgemeinen Versuchsvorschrift.
Alternativ kann das Allylbromid der Formel Ie aus dem
Alkohol der Formel Ib durch Behandlung mit Tetrabromkohlenstoff
und Triphenylphosphin dargestellt werden.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel III können zu den
bevorzugten Verbindungen der Formeln IIa und IIb mit Hilfe
der hierin angegebenen allgemeinen Versuchsvorschrift umgesetzt
werden. Die Verwendung der Aldehyde der Formel III
wird im Reaktionsschema 3 gezeigt:
Im Reaktionsschema 3 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶
der oben angegebenen Definition und R⁹ bezeichnet eine
hydrolisierbare Estergruppe. Die Aldehyde der Formel III
können im allgemeinen zu den Dienaldehyden der Formel VIII,
mit n = 1, durch Reaktion mit etwa einem Äquivalent von Triphenylphosphoranyliden-
acetaldehyd in einem inerten organischen
Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran,
1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, umgewandelt werden. Aus
Gründen der Zweckmäßigkeit wird die Durchführung der Reaktion
bei Rückflußtemperatur bevorzugt. Falls gewünscht, kann der
Dienaldehyd der Formel VIII mit n = 1 mit einem weiteren
Äquivalent von Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd umgesetzt
werden, wobei der Trienaldehyd der Formel VIII mit
n = 2 entsteht.
Das vorletzte Zwischenprodukt mit der Formel IX, worin R⁹
eine hydrolysierbare Estergruppe bezeichnet, kann aus den
entsprechenden Aldehyden der Formel VIII durch Reaktion
mit dem Dianion von Acetessigester, welches in situ entsprechend
der hierin angegebenen Beschreibung erzeugt wurde,
dargestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedrigen
Temperaturen von -78°C bis etwa 0°C, und vorzugsweise
von etwa -78°C bis -40°C durchgeführt werden, bis die Umsetzung
beendet ist.
Der Ketonester der Formel IX kann zum Dihydroxyester der
Formel IIa durch Reduktion des Ketonradikals mit
bekannten Reduktionsmitteln, z. B. Natriumborhydrid,
Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran,
Diboran, Ammoniumboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran,
Lithium-tri-s-butylborhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln
welche das Carboxylesterradikal weder reduzieren
noch hydrolisieren, umgesetzt werden. Die Reduktion
erfolgt vorzugsweise stereospezifisch über eine zweistufige
stereospezifische Reduktion, um die Produktion des bevozugten
Erythroisomeren der Verbindung mit der Formel IIa
zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung
der Formel IX wird mit trisubsituierten Alkylboranen,
bevorzugt Triethylboran oder Alkoxydialkylborane, bevorzugt
Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron
Letters, 28, 155, 1987) bei einer Temperatur von etwa
-70°C bis etwa Zimmertemperatur, durchgeführt. Der entstandene
Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer
Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether
und 1,2-Dimethoxyethan, bevorzugt Tetrahydrofuran,
reduziert. Die Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol
beendet. Die daraus resultierende Verbindung der Formel X
kann dann auf herkömmliche, dem Fachmann bekannte Art und
Weise in Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb
übergeführt werden.
In einem abgeänderten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formeln IIa und IIb werden auch Zwischenprodukte
der Formeln If und Ig, entsprechend dem Reaktionsschema
4, beschrieben.
Im Reaktionsschema 4 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶
der oben angegebenen Definition. Das Allylbromid der Formel
Ie kann auf herkömmliche Art und Weise mit Phosphinen, wie
Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Cyclohexan, und Bildung des Phosphoniumsalzes der
Formel If umgesetzt werden, worin R¹¹ ein Phenyl bezeichnet,
welches unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei C1-4-
Alkyl- oder Chlorreste substituiert ist und X für Brom,
Chlor oder Jod steht. Das Allylbromid der Formel Ie kann
alternativ auf herkömmliche Art und Weise mit Phosphiten,
wie Trimethylphosphit und Triethylphosphit, entweder unverdünnt
oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, und
bevorzugt unverdünnt unter Bildung eines Phosphonates der
Formel Ig umgesetzt werden, worin R¹⁰ für C1-4-Alkyl steht.
Die Zwischenverbindungen der Formel If oder Ig können dann
zu den antihypercholesterinämisch wirksamen Verbindungen der
Formeln IIa und IIb durch eine Reihe von Umsetzungen entsprechend
dem Reaktionsschema 5 umgewandelt werden:
Im Reaktionsschema 5 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶
der oben angegebenen Definition, R⁹ ist eine hydrolisierbare
Estergruppe, R¹² ist t-Butyldiphenylsilyl und
Z bezeichnet:
wobei R¹⁰ für C1-4-Alkyl steht, R¹¹ unsubstituiertes oder
substituiertes Phenyl mit ein oder zwei C1-4-Alkyl oder Chlorsubstituenten
bedeutet und X Brom, Chlor oder Jod bezeichnet.
Das Phosphoniumsalz der Formel If oder das
Phosphonat der Formel Ig kann umgesetzt werden mit dem
silylgeschützten Aldehyd der Formel XI, der nach
Verfahren gemäß " Tetrahedron Letters", 25, 2435
(1984) und US-PS 45 71 428 hergestellt werden kann, um die
silylgeschützten Verbindungen der Formel XII
zu gewinnen. Die Reaktion kann in einem inerten
organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder
N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, z. B.
Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und n-Butyllithium,
bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa 0°C
durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XII können
dann mit Hilfe bekannter Verfahren, wie der Reaktion mit
48%iger Fluorwasserstoffsäure und bevorzugt mit Tetrabutylammoniumfluorid
in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Tetrahydrofuran und Acetonitril in Gegenwart
einer kleinen Menge einer organischen Säure desilyliert
werden, wodurch die Erythroverbindungen mit der Formel X
entstehen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X
können dann auf herkömmliche, dem Fachmann bekannte Art
und Weise in Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und
IIb übergeführt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen
die Verbindungen der Formel I folgende Struktur:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy bedeuten;
und B für Wasserstoff oder C1-6-Alkoxycarbonyl steht.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
besitzen Verbindungen der Formel I folgende Struktur:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy bedeuten;
Y steht für Wasserstoff, Hydroxyl oder X; und X umfaßt
Brom, Chlor oder Jod.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der
Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel I folgende
Struktur:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander
Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy bezeichnen und
Z auszuwählen ist aus
worin R¹⁰ für Methyl oder Ethyl steht; R¹¹ für Phenyl steht;
und X für Brom steht.
Die Verbindungen mit den Formeln IIa und IIb sind kompetitive
Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A
(HMG-CoA)-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden
Schritt der Cholesterinbiosynthese und sind daher zur selektiven
Unterdrückung der Cholesterinbiosynthese in Tieren
sowie im Menschen geeignet. Folglich sind sie zur Behandlung
von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und
Arteriosklerose geeignet. Die biologische Aktivität der
Verbindungen mit den Formeln IIa und IIb kann durch die
Inhibition der Cholesterinbiosynthese an Ratten gezeigt
werden.
Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, je 2/Käfig) wurden
bei normaler Ernährung (Purina Ratten-Futter und Wasser,
ad libitum) über einen Zeitraum von wenigstens 7 Tagen bei
einer zeitlich versetzten Hell/Dunkel-Phase (Dunkelphase
von 7 Uhr vormittags bis 5 Uhr nachmittags) gehalten.
Die Fütterung wurde 15 h vor der Verabreichung der Dosis
eingestellt. Die Verbindungen wurden jeweils um 8 Uhr
Vormittag durch intragastrale Intubation unter Verwendung
von 0,5-1,0 ml Wasser oder einer Propylenglykollösung
des Natriumsalzes, des Lactons oder des Esters der jeweiligen
Testverbindung, verabreicht. Kontrolltiere erhielten
jeweils das gleiche Volumen des Trägers.
30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen erhielten
die Ratten über eine intraperitoneale Injektion 0,9 ml
einer 0,9%igen Natriumchloridlösung, die annähernd 120 µCi
pro kg Körpergewicht Natrium[1-¹⁴C]acetat (1-3 mCi/mMol)
enthielt. Nach einer 60-minütigen Inkorporationsperiode
wurden die Ratten getötet und Proben von Leber und Blut
entnommen. In einem Teil des Plasmas (1 ml), das durch
Zentrifugation des Heparin+EDTA-behandelten Bluts erhalten
wurde, sowie in einem Teil des Leberhomogenats (0,50 g
Naßgewicht der Leber entsprechend) wurde der Gehalt radiomarkierter
3-Hydroxysterole bestimmt. Die Sterolisolation
aus den Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates
["Techniques in Lipidology" (M. Kates, ed.), Seiten 349,
360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam (1972),] während
die Plasmaproben direkt verseift wurden, gefolgt von der
Isolation der digitonin-fällbaren Sterine. ¹⁴C-markierte
Sterine wurden in einem Flüssigkeitszintillationszähler
quantifiziert (korrigierte Zählausbeuten). Die mittlere
prozentuale Inhibition der ¹⁴C-Incorporation in Leber-
und Plasmacholesterin wurde für Gruppen behandelter Tiere
berechnet und mit Mittelwerten aus gleichzeitig durchgeführten
Kontrollen verglichen.
Aus diesem Grund lassen sich aus dem oben beschriebenen
Test Informationen über die Fähigkeit der Testsubstanzen
ableiten, inwiefern die de novo-Biosynthese von Cholesterin
in vivo in Ratten durch orale Verabreichung unterdrückt
werden kann. So ergab sich bei Verwendung des oben beschriebenen
Tests, für die Verbindung aus Beispiel 9 eine
50% inhibitorische Dosis (ED₅₀) sowohl für Plasma- als
auch für Lebercholesterin, die verglichen werden kann mit
Werten, die für Mevinolin (Lovastatin) unter ähnlichen Bedingungen
erhalten wurden (Alberts, et al., "Proc. Natl.
Acad. Sci.", 77, 3957-3961 [1980]).
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C
angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover-
Kapillarschmelzpunktapparatur bestimmt, Siedepunkte wurden
bei spezifischen Drücken (mm Hg) gemessen und beide
Temperaturangaben sind unkorrigiert. Protonenmagnetische
Resonanz (¹H NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300-,
Bruker WM 360- oder Varian T-60 CW-Spektrometer aufgezeichnet.
Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren
in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O aufgenommen, chemische Verschiebungen
sind in δ-Einheiten tieffeldverschoben zum
internen Standardsignal Tetramethylsilan (TMS) und Interprotonen-
Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben.
Das Signalsplitting wird wie folgt beschrieben:
s - Singlett,
d - Doublett,
t - Triplett,
q - Quartett,
m - Multiplett,
br - breiter Peak und
dd - Doublett eines Doubletts.
Kohlenstoff-13-kernmagnetische Resonanz (¹³C NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300- oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgezeichnet und waren breitbandprotonen-entkoppelt. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O mit internem Deuterium-lock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten Tieffeld von Tetramethylsilan bezeichnet. Infrarot (IR)- Spektren wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm-1 bis 400 cm-1 gemessen, wobei die Kalibrierung bei 1601 cm-1-Absorption eines Polystyrolfilms erfolgte und alle Angaben in reziproken Zentimetern (cm-1) gemacht sind.
s - Singlett,
d - Doublett,
t - Triplett,
q - Quartett,
m - Multiplett,
br - breiter Peak und
dd - Doublett eines Doubletts.
Kohlenstoff-13-kernmagnetische Resonanz (¹³C NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300- oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgezeichnet und waren breitbandprotonen-entkoppelt. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O mit internem Deuterium-lock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten Tieffeld von Tetramethylsilan bezeichnet. Infrarot (IR)- Spektren wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm-1 bis 400 cm-1 gemessen, wobei die Kalibrierung bei 1601 cm-1-Absorption eines Polystyrolfilms erfolgte und alle Angaben in reziproken Zentimetern (cm-1) gemacht sind.
Relative Intensitäten werden wie folgt angegeben:
s (stark),
m (mittel) und
w (schwach).
Gaschromatographie-Massespektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500-Gaschromatographie-Quadrupolmassenspektrometer bei einen Ionisationspotential von 70 eV bestimmt. Massespektren wurden auch auf einem Kratos MS-50-Instrument unter Verwendung der Fast Atom Bombardment (FAB)-Technik aufgezeichnet. Die Massendaten sind nach folgendem Schema dargestellt:
Molekülion (M⁺) oder
protoniertes Ion (M+H)⁺.
s (stark),
m (mittel) und
w (schwach).
Gaschromatographie-Massespektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500-Gaschromatographie-Quadrupolmassenspektrometer bei einen Ionisationspotential von 70 eV bestimmt. Massespektren wurden auch auf einem Kratos MS-50-Instrument unter Verwendung der Fast Atom Bombardment (FAB)-Technik aufgezeichnet. Die Massendaten sind nach folgendem Schema dargestellt:
Molekülion (M⁺) oder
protoniertes Ion (M+H)⁺.
Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten
Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt und
unter Verwendung von UV-Licht, Joddämpfen und/oder Färbung
mit einem der folgenen Reagentien sichtbar gemacht:
- (a) Methanolische Phosphomolybdänsäure (2%) und Erhitzen;
- (b) Reagens (a) gefolgt von 2% Kobaltsulfat in 5M H₂SO₄ und Erhitzen.
Säulenchromatographie, auch als Flash-Säulenchromatographie
bezeichnet, wurde in Glassäulen unter Verwendung von pulverförmigen
Silikagel (32-63 µm Silikagel-H) und Drücken geringfügig
über dem atmosphärischen Druck mit dem jeweiligen
Lösungsmittel durchgeführt. Der hierin verwendete Ausdruck
"Hexan" bezeichnet ein Gemisch von isomeren C₆-Kohlenwasserstoffen
entsprechend einer Spezifikation der American
Chemical Society, und der Begriff "inerte" Atmosphäre bezeichnet
bei Fehlen anderer Angaben eine Argon- oder
Stickstoffatmosphäre.
Ein Gemisch aus 20,0 g (92 mmol) 4,4′-Difluor benzophenon
und 11,0 g (97 mmol) Ethylcyanoacetat in einem gemischten
Lösungsmittel, bestehend aus 100 ml getrocknetem Benzol
und 20 ml Eisessig und eine katalytische Menge von
β-Alanin (0,9 g) enthaltend, wurde bei gleichzeitiger Abtrennung
von Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Wasserfalle
rückflußgekocht. Die Wasserabtrennung erfolgte während der
ersten 2 h schnell (0,4 ml wäßrige Phase wurden abgeschieden),
daran anschließend aber langsamer. Die azeotrope
Destillation wurde über einen Zeitraum von 14 Tagen fortgesetzt.
Analytische TLC, eluiert mit 10% EtOAc in Hexan (v/v)
(Merck Platte, 0,25 mm Silikagel-F) zeigte zwei Punkte bei
Rf = 0,2 (gewünschte Produkt) und bei Rf = 0,45 (4,4′-
Difluorbenzophenon, Ausgangsmaterial). Das ungereinigte
Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen (40 ml × 2)
und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc
(150 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt,
über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck
konzentriert, wobei das Produkt in blassen kubischen
Kristallen auskristallisierte. Das Rohprodukt wurde
isoliert, mit 1:1 EtOAc in Hexan (v/v) gewaschen, aus
8:1 (Hexan:Ethylacetat (v/v)) umkristallisiert, wobei
16,2 g (56,3%) analytisch reiner Titelverbindung erhalten
wurden; Fp = 114-116°C.
IR (KBr) max : 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs),
1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.08-7.15 (6H, m), 7.40-7.42 (2H, m);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 13.75, 62.27, 104.05, 116.69, 115.53 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 115.88 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 131-64 (d, ³JC-F=9.1 Hz), 132.66 (d, ³JC-F=9.1 Hz), 134.25, 134.31, 134.36, 164.01 (d, ¹JC-F=252.9 Hz), 164.52 (d, ¹JC-F=254.0 Hz), 166.65 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.08-7.15 (6H, m), 7.40-7.42 (2H, m);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 13.75, 62.27, 104.05, 116.69, 115.53 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 115.88 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 131-64 (d, ³JC-F=9.1 Hz), 132.66 (d, ³JC-F=9.1 Hz), 134.25, 134.31, 134.36, 164.01 (d, ¹JC-F=252.9 Hz), 164.52 (d, ¹JC-F=254.0 Hz), 166.65 ppm.
Analyse für C₁₈H₁₃NO₂F₂:
ber.:C 69,01 H 4,15 N 4,47
gef.:C 68,91 H 4,15 N 4,62
In einen 50-ml-Rundkolben wurde 5,0 g (16,0 mmol) Ethyl-2-
cyano-3,3-bis-(4-fluor phenyl)-2-propenoat, gefolgt von
8,0 g (24,1 mmol) Azidotributylstannat (hergestellt nach
dem Verfahren beschrieben in "Rev. Trav. Chim." 81, 202-5
(1962)) und 2 ml Toluol (zur Synthese, reagent grade) gegeben.
Das heterogene Gemisch wurde hinter einem Sicherheitsglas
gerührt und in einem Ölbad auf Rückflußtemperatur
(110°C) erhitzt. Das feste Ausgangsmaterial löste sich
allmählich unter Bildung eines blaßgelblichen sirupösen
Gemisches, welches 20 h lang unter Rühren rückflußgekocht
wurde. Analytische TLC, eluiert mit 20% MeOH in CHCl₃ (v/v),
zeigte das Produkt bei Rf = 0,26 (verzerrt). Das unbehandelte
Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Diethylether
verdünnt und in eine kräftig gerührte gesättigte
wäßrige Lösung von KF (200 ml mit 2 ml 48% HBF₄) gegossen.
Ein voluminöser Niederschlag (Bu₃SnF) wurde kurze Zeit nach
dem Vermischen beobachtet und die Hydrolyse wurde über einen
Zeitraum von 16 h durchgeführt. Die Suspension wurde
filtriert und das dabei erhaltene Filtrat mit EtOAc
(100 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden
vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck
konzentriert. Von der Titelverbindung, die aus dem Konzentrat
auskristallisierte erhielt man 4,54 g (77%) in
einer weißen analytisch reinen Form; Fp = 159-161°C.
IR (KBr) max : 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s),
1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 0,92 (3H, t, J=7.6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1H, v. br.);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 166.52, 163.54 (d, ¹JC-F=250.7 Hz), 163.46, (d, ¹JC-F=262.7 Hz), 157.14, 136.40, 134.74, 131.71 (d, ²JC-F=67.2 Hz), 131.59 (d, ²JC-F=66.4 Hz), 115.75 (d, ³JC-F=18.9 Hz), 115.45 (d, ³JC-F=18.1 Hz) 62.11, 13.47 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 0,92 (3H, t, J=7.6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1H, v. br.);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 166.52, 163.54 (d, ¹JC-F=250.7 Hz), 163.46, (d, ¹JC-F=262.7 Hz), 157.14, 136.40, 134.74, 131.71 (d, ²JC-F=67.2 Hz), 131.59 (d, ²JC-F=66.4 Hz), 115.75 (d, ³JC-F=18.9 Hz), 115.45 (d, ³JC-F=18.1 Hz) 62.11, 13.47 ppm.
Analyse für C₁₈H₁₄F₂N₄O:
ber.:C 60,27 H 4,06 N 15,50
gef.:C 60,67 H 3,96 N 15,72
Zu einer Lösung von 0,5 g (1,40 mmol) Ethyl-3,3-bis-(4-
fluor phenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat in 100 ml
getrocknetem Benzol wurden bei 45°C und unter Argon 100 mg
Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 2,5 mmol) in einer Portion
hinzugegeben. Die gräuliche Suspension wurde zunächst bei
45°C 30 min lang gerührt, dann wurde 1 ml (16,1 mmol) Methyljodid
zugegeben und der Kolben mit einem Gummistopfen verschlossen.
Die Alkylierung wurde bei 40-45°C über einen
Zeitraum von 4 Tagen durchgeführt. Analytische TLC, zweimal
eluiert mit 20% EtOAc in Hexan ergab nur zwei isomere
Produkte bei Rf = 0,16 (Hauptisomeres) und Rf = 0,22
(Nebenisomeres). Das unbehandelte Reaktionsgemisch wurde
mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und die
wäßrige Phase wurde einmal mit 50 ml Diethylether zurückextrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über
MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert,
wobei das Rohprodukt erhalten wurde.
Das nach obiger Beschreibung hergestellte Produktgemisch
(5,0 g) wurde in 20 ml heißem Ethylacetat aufgenommen und
mit 40 ml heißem Hexan vereinigt. Im Verlauf der langsamen
Abkühlung der klaren Lösung auf Zimmertemperatur kristallisierte
die Titelverbindung in farblosen langen Nadeln aus
(2,26 g; 52%), Fp = 144-145°C.
IR (KBr) max: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s),
1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.4-6.8 (8H, m), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz) 3.68 (3H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz);
¹³C NMR (CDCl³) δ : 165.44, 163.6 (d, ¹JC-F=250.7 Hz), 163.4 (d, ¹JC-F=252.9 Hz) 156.85, 152.37, 135.88, 131.32 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 115.94 (d, gJC-F=21.9 Hz), 115.64 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 61.84, 33.76, 13.59 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.4-6.8 (8H, m), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz) 3.68 (3H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz);
¹³C NMR (CDCl³) δ : 165.44, 163.6 (d, ¹JC-F=250.7 Hz), 163.4 (d, ¹JC-F=252.9 Hz) 156.85, 152.37, 135.88, 131.32 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 115.94 (d, gJC-F=21.9 Hz), 115.64 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 61.84, 33.76, 13.59 ppm.
Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O₂:
ber.:C 61,62 H 4,35 N 15,13
gef.:C 61,63 H 4,45 N 15,21
Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluor phenyl-2-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (4,0 g; 10,8 mmol)
in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran
wurde bei 0°C (Eis/Wasser-Bad) eine Lösung von
3 Molar Lithiumhydroxid in H₂O (9 ml) hinzugefügt. Die Verseifungsreaktion
wurde über Nacht durchgeführt (ca. 16 h),
wobei sich eine klare homogene Lösung bildete. Analytische
TLC, zweimal eluiert mit 30% Ethylacetat in Hexan (v/v)
zeigte das gewünschte Produkt am Startpunkt. Das ungereinigte
Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 10 ml einer
3 Molaren HCl-Lösung angesäuert und die organischen Verbindungen
wurden zweimal in Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert.
Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄
getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei
das Produkt als blaßgelber Feststoff anfiel. Die Umkristallisation
aus EtOAc/Hexan-Gemisch (1:9; v/v) ergab 3,8 g (100%)
der Titelverbindung, Fp = 205-206°C.
IR (KBr) max : 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s),
1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s)
cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.9-6.4 (8H, m), 3.68 (3H, s);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 166.57, 163.3 d, ¹JC-F=249.9 Hz), 163.03 (d, ¹JC-F=250 Hz), 155.68, 152.61, 135.58, 134.74, 131.75 (d, JC-F=8.3 Hz), 131.28 (d, ³JC-F=9.1 Hz) 117, 115.7 (d, ²JC-F=22.6 Hz), 115.4 (d, ²JC-F=22.6 Hz), 33.6 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.9-6.4 (8H, m), 3.68 (3H, s);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 166.57, 163.3 d, ¹JC-F=249.9 Hz), 163.03 (d, ¹JC-F=250 Hz), 155.68, 152.61, 135.58, 134.74, 131.75 (d, JC-F=8.3 Hz), 131.28 (d, ³JC-F=9.1 Hz) 117, 115.7 (d, ²JC-F=22.6 Hz), 115.4 (d, ²JC-F=22.6 Hz), 33.6 ppm.
Analyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O₂:
ber.:C 59,05 H 3,53 N 16,37
gef.:C 59,54 H 3,58 N 16,27
Zu einer Lösung von getrockneter (0,1 mm Hg bei 80°C)
3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-
propencarbonsäure (3,8 g; 11,0 mmol) in 20 ml trockenem
Methylenchlorid, wurden 4 ml (46,00 mmol) gereinigtes
Oxalylchlorid (redistilliert über CaH₂) in einer Portion
hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam erhitzt und
2 h rückflußgekocht. Das Gemisch wurde bei vermindertem
Druck eingedampft, um das flüchtige Lösungsmittel zu entfernen,
dann wurde überschüssiges Oxalylchlorid 2 h lang im
Vakuum (20 mmHg) bei Zimmertemperatur und anschließend im
Hochvakuum (0,1 mmHg) bei 50°C und über einen Zeitraum von
16 h entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Das in Schritt A synthetisierte Acylchlorid wurde in 150 ml
Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon auf -78°C abgekühlt.
Zu dieser blaß-bräunlichen Lösung wurden bei -78°C 8,0 ml
Lithiumaluminiumhydrid in einer THF-Lösung (1,0 Molar) zugegeben.
Eine nach 15 min durchgeführte analytische TLC
ergab lediglich einen mobilen Punkt bei Rf = 0,23 (50% EtOAc
in Hexan, v/v). Das unbehandelte Reaktionsgemisch wurde mit
2M H₂SO₄ (20 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit
Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen
wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem
Druck konzentriert, wobei 3,64 g (100%) der Titelverbindung
erhalten wurden. Der erzeugte Allylalkohol wurde sofort und
ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt.
MS (CI): m/e = 328 für (M+H)⁺.
IR (KBr) max : 3388 (v. br), 1600 (s), 1501 (s),
1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.5-6.9 (8H, m), 4.52 (2H, br), 3.42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D₂O austauschbar);
¹H NMR (DMSO-d₆) δ : 7.5-6.9 (8H, m), 5.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.27, (2H, d, J=5.5 Hz), 354 (3H, s) ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.5-6.9 (8H, m), 4.52 (2H, br), 3.42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D₂O austauschbar);
¹H NMR (DMSO-d₆) δ : 7.5-6.9 (8H, m), 5.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.27, (2H, d, J=5.5 Hz), 354 (3H, s) ppm.
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 3,64 g Allylalkohol
(hergestellt in Schritt B) in 40 ml Methylenchlorid wurden
bei Zimmertemperatur 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumchlorchromat
in einer Portion zugegeben. Eine sofort durchgeführte
analytische TLC zeigte das zu etwa 50% entstandene
Produkt bei Rf = 0,34 sowie das Ausgangsmaterial bei Rf =
0,14 (eluiert mit 50% EtOAc in Hexan, v/v). Die Oxidation
wurde über einen Zeitraum von 16 h bei Zimmertemperatur
durchgeführt, wobei das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht
wurde und eine TLC lediglich das Produkt zeigte. Die
Reaktionssuspension wurde über ein Silikagelbett filtriert,
mit 1 l 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan sowie einem weiteren
Liter 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das gewünschte
Produkt kristallisierte beim Aufkonzentrieren unter vermindertem
Druck aus, wobei 2,7 g (74%) der Titelverbindung
ausgebeutet wurden, Fp = 141-142°C.
MS (CI): m/e = 326 für (M+H)⁺.
MS (CI): m/e = 326 für (M+H)⁺.
IR (KBr) max : 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600
(s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) w : 9.63 (1H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s);
¹³C NMR (CDCl³) δ : 188.92, 165.44, 164.68 (d, ¹JC-F=254.4 Hz), 164.10 (d, ¹JC-F=255.9 Hz), 151.34, 134.31, 133.77 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 132.69, 132,23 (d, ³JC-F=7.5 Hz) 123.70, 116.26 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 116.18 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 34.10 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) w : 9.63 (1H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s);
¹³C NMR (CDCl³) δ : 188.92, 165.44, 164.68 (d, ¹JC-F=254.4 Hz), 164.10 (d, ¹JC-F=255.9 Hz), 151.34, 134.31, 133.77 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 132.69, 132,23 (d, ³JC-F=7.5 Hz) 123.70, 116.26 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 116.18 (d, ²JC-F=22.7 Hz), 34.10 ppm.
Analyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:
ber.:C 62,58 H 3,71 N 17,17
gef.:C 62,41 H 3,85 N 16,98
Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H-
tetrazol-5-yl)-propenal (1,0 g; 3,07 mmol) und Triphenylphosphoranyliden-
acetaldehyd (0,93 g; 3,07 mmol) in Benzol
wurde 1 h lang rückflußgekocht. Das Benzol wurde anschließend
im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie
über Silikagel gereinigt (Elution mit
15% (v/v) Ethylacetat in Hexan), wobei 0,7 g der Titelverbindung
erhalten wurden; Fp = 156-157,5°C.
Analyse für C₁₉H₁₄F₂N₄O:
ber.:C 64,77 H 4,01 N 15,91
gef.:C 65,13 H 4,05 N 15,71
Zu einer gekühlten Suspension (0°C, Eis/Wasser-Bad) von
NaH (0,64 g; 16,0 mmol) (60% in Mineralöl) in 20 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran wurde unter Argon Ethylacetacetat
(2,04 ml; 16,0 mmol) in vier gleichen Portionen zugegeben.
Die homogene klare Lösung wurde 30 min lang bei 0°C gerührt,
gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 6,4 ml 2,5 molar
n-BuLi (16,0 mmol) über einen Zeitraum von 15 min. Die orangefarbene
Lösung des Dianions wurde bei 0°C eine weitere Stunde
gerührt. Das Eis/Wasser-Bad wurde durch ein Aceton/Trockeneis-
Bad (-78°C) ersetzt und das Dianion wurde über eine Kanüle
in eine Tetrahydrofuran (20 ml)-Lösung von 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)-
4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (2,82 g;
8,01 mmol) transferiert. Analytische TLC zeigt das gewünschte
Hauptprodukt bei Rf = 0,15 (50% EtOAc in Hexan) und ein
Nebenprodukt bei Rf = 0,2. Das Reaktionsgemisch wurde mit
40 ml 1N HCL verdünnt und die wäßrige Phase wurde mit
Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen
wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem
Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash-
Chromatographie über Silikagel gereinigt (Elution erfolgte
mit 20% EtOAc in Hexan (v/v)), wobei 2,26 g (58,5%) der
Titelverbindung ausgebeutet wurden.
MS (CI): m/e = 483 für (M+H)⁺.
MS (CI): m/e = 483 für (M+H)⁺.
IR (KBr) max ; 3450 (v. br), 1738 (s), 1725 (s),
1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.4-6.8 (8H, m), 6.72 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.63 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=3.9 Hz, D₂O austauschbar), 3.47 (2H, s), 2.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7.1 Hz) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 164.21, 135.98, 132.34 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 131.45 (d, ³JC-F=9.1 Hz), 115.74 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 115.74 (d, ²JC-F=21.1 Hz), 100.86, 67.61, 61.58, 49.85, 49.07, 33.56, 14.10 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.4-6.8 (8H, m), 6.72 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.63 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=3.9 Hz, D₂O austauschbar), 3.47 (2H, s), 2.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7.1 Hz) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 164.21, 135.98, 132.34 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 131.45 (d, ³JC-F=9.1 Hz), 115.74 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 115.74 (d, ²JC-F=21.1 Hz), 100.86, 67.61, 61.58, 49.85, 49.07, 33.56, 14.10 ppm.
Zu einer Lösung aus Äthyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-
8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat
(2,19 g, 4,53 mMol) (unter Hochvakuum bei 30°C 48 Stunden
getrocknet) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man
bei 0°C (Eiswasserbad) unter Argon auf einmal eine
Triäthylboran-Lösung in Tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mMol).
Die Mischung wird unter Argon 1 Stunde gerührt. Das
Eiswasserbad wird durch ein Aceton-Trockeneisbad
ersetzt, und man gibt auf einmal zum Reaktionsgemisch NaBH₄
(0,20 g, 5,3 mMol). Die Reaktionssuspension wird bei
-78°C 2 Stunden gerührt, wobei sie zu einer klaren, homogenen
blaßgelben Lösung wird. Man verdünnt das Rohreaktionsgemisch
mit 40 ml 1 N HCl und extrahiert anschließend
mit EtOAc (40 ml × 2). Man vereinigt die
organischen Schichten, trocknet sie über MgSO₄ und
konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei sie
zu dickem Sirup werden, der weiter mit 300 ml Methanol
verdünnt wird; man läßt die Lösung bei Raumtemperatur
16 Stunden stehen, bevor man sie unter reduziertem
Druck verdampft. Man reinigt das Rohprodukt
mittels Flash-Silikagel-Säulenchromatographie und verwendet
2 Liter 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel.
Die jeweiligen Fraktionen werden gesammelt und verdampft,
wobei sie 1,48 g (68%) der Titelverbindung ergeben.
MS (CI): m/e = 485 für (M+H)⁺.
IR (KBr) max : 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513
(s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.4-7.3 (4H, m), 7.04 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.9-6.7 (2H, m), 6.25 (1H, dd, J=1, 15.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.6, 15.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.72 (1H, d, J=5.5 Hz) 4.13 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.85 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.42, (1H, dd, J=4.6, 15 Hz), 2.28 (1H, dd, J=8.3, 15 Hz), 5.5 (1H, m), 4.2 (1H, m), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ : 171.02, 163.51, 163.05, 153.03, 145.34, 139.46, 136.34, 132.2 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 131.0 (d, ¹³JC-F=9.1 Hz), 125.14, 121.64, 115.41 (d, ²JC-F=20.4 Hz), 115.13, (d, ²JC-F=21.1 Hz), 67.79, 64,76, 59.50, 44.10, 42.34, 33.44, 14.01 ppm.
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.4-7.3 (4H, m), 7.04 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.9-6.7 (2H, m), 6.25 (1H, dd, J=1, 15.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.6, 15.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.72 (1H, d, J=5.5 Hz) 4.13 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.85 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.42, (1H, dd, J=4.6, 15 Hz), 2.28 (1H, dd, J=8.3, 15 Hz), 5.5 (1H, m), 4.2 (1H, m), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ : 171.02, 163.51, 163.05, 153.03, 145.34, 139.46, 136.34, 132.2 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 131.0 (d, ¹³JC-F=9.1 Hz), 125.14, 121.64, 115.41 (d, ²JC-F=20.4 Hz), 115.13, (d, ²JC-F=21.1 Hz), 67.79, 64,76, 59.50, 44.10, 42.34, 33.44, 14.01 ppm.
Analyse für C₂₅H₂₆F₂N₄O₄:
berechnet:C 61,98 H 5,41 N 11,56
gefunden:C 61,51 H 5,67 N 11,12
Zu einer Lösung aus Äthyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-
dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat
(1,231 g, 2,54 mMol) in 35 ml Tetrahydrofuran tropft man
bei 0°C 2,54 ml 1 N NaOH-Lösung (1,0 Äquivalent).
Die Zugabe sollte so langsam erfolgen, daß
verhindert wird, daß das Reaktionsgemisch
tief bernsteinfarben oder rötlich wird. Man
rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0°C, bis
es eine klare, homogene Lösung bildet. Man läßt das
Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur warm werden und
läßt die Verseifung weitergehen für eine weitere
Stunde. Die analytische DC mit 20% MeOH in CHCl₃
(v/v) als Elutionsmittel zeigt das gewünschte Produkt
mit Rf = 0,2. Der größte Teil des organischen
Lösungsmittels wird bei ca. 10°C unter reduziertem
Druck (20 mmHg) verdampft. Man verdünnt den
entstandenen dicken Sirup mit 4 ml Wasser und
lyophilisiert die Lösung dann bei 0,01 mmHg, wobei
man 1,126 g (100%) der Titelverbindung als Natriumsalz
erhält, welches ca. 1 Mol Wasser zu enthalten
scheint; F. P. < 100°C (Zers.).
IR (KBr) max : 3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s),
1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s)
cm-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.3-7.4 (4H, m), 7.06 (1H, br, D₂O austauschbar), 7.00-7.06 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.13 (1H, dd, J=5.4, 15.7 Hz), 5.05 (1H, br, D₂O austauschbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3.62 (1H, m), 1.99 (1H, dd, J=3.7, 13.5 Hz), 1.80 (1H, dd, J=8.5, 13.5 Hz), 1.43 (1H, m), 1.30 (1H, m);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 175.87, 161.85 (d, ¹JC-F=246.1 Hz), 161.37 (d, ¹JC-F=246.9 Hz), 153.08, 144.97, 139.88, 136.40, 135.51, 132.22 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 130.97 (d, ³JC-F=8.3 Hz). 124.66, 121.74, 115.42 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 115.12 (d, ²JC-F=23.4 Hz), 68.23, 65.71, 44.50, 43.55, 33.45 ppm.
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.3-7.4 (4H, m), 7.06 (1H, br, D₂O austauschbar), 7.00-7.06 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.13 (1H, dd, J=5.4, 15.7 Hz), 5.05 (1H, br, D₂O austauschbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3.62 (1H, m), 1.99 (1H, dd, J=3.7, 13.5 Hz), 1.80 (1H, dd, J=8.5, 13.5 Hz), 1.43 (1H, m), 1.30 (1H, m);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 175.87, 161.85 (d, ¹JC-F=246.1 Hz), 161.37 (d, ¹JC-F=246.9 Hz), 153.08, 144.97, 139.88, 136.40, 135.51, 132.22 (d, ³JC-F=8.3 Hz), 130.97 (d, ³JC-F=8.3 Hz). 124.66, 121.74, 115.42 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 115.12 (d, ²JC-F=23.4 Hz), 68.23, 65.71, 44.50, 43.55, 33.45 ppm.
Analyse für C₂₃H₂₁F₂N₄O₄Na H₂O:
ber.:C 55,64 H 4,67 N 11,28
gef.:C 55,24 H 4,65 N 10,85
Zu einer Lösung aus Äthyl (±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-
3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadienoat (0,64 g, 1,32 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran
gibt man bei 0°C 1,32 mMol 1 M NaOH-Lösung.
Man rührt die blaßgelbe Suspension bei 0°C 2 Stunden,
wobei sie zu einer klaren, blaßgelben Lösung wird. Das
Roh-Reaktionsgemisch wird mit 5 ml wässriger HCl-Lösung
(2 N) verdünnt und die organische Substanz wird in
Äthylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Man vereinigt die
organischen Extrakte, trocknet sie über MgSO₄ und
konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei sie
einen blaßgelben Gummi ergeben. Die rohe Dihydroxysäure
wird unter Hochvakuum (0,01 mm Hg bei
Raumtemperatur für 24 Stunden) getrocknet, bevor
sie der nächsten Stufe unterworfen wird.
Die trockene Säure aus der oben erwähnten Stufe A wird
in 100 ml trockenem Methylenchlorid unter Argon bei
Raumtemperatur gelöst, anschließend wird 1,7 g
(4,0 mMol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinäthyl)carbodi-
imid-metho-p-toluolsulphonat zugegeben. In weniger als
15 Minuten erfolgt vollständige Laktonisierung, wie
durch analytische DC (Rf = 0,12) angezeigt, wobei
dreimal mit 50% Äthylacetat in Hexanen eluiert
wird. Der größte Teil des Lösungsmittels wird
unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand
wird mit Wasser (40 ml) gewaschen und anschließend
mit Äthylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Man vereinigt
die organischen Schichten, trocknet sie über
MgSO₄ und konzentriert sie unter reduziertem Druck,
wobei man 0,54 g (89,7%) des Produktes erhält. Eine
reine Probe des Produktes wird gewonnen, indem man es
über ein kurzes Silikagel-Bett gibt, wobei mit
40% Äthylacetat in Hexanen (v/v) eluiert wird, bis
man die Titelverbindung erhält, welche ca. 2 Mol
Wasser zu enthalten scheint. MS (CI): m/e = 438 für
(M+H)⁺.
IR (KBr) max : 3425 (br), 1738 (v. s.), 1600 (s),
1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26-7.21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.86 (4H, d, J=6.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=0.8, 15.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J=7.1, 15.6 Hz), 5.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 3.57 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J=4.5, 18 Hz), 2.60 (1H, ddd, J=3.63, 2.5, 18 Hz), 2.44 (1H, d, J=2.6 H₂, D₂O austauschbar), 2.00 (1H, dt, J=18, 1.7 Hz), 1.79 (1H, td, J=2.7, 18 Hz) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 169.20, 163, 162.5, 153.20, 148.81, 135.61, 134.95, 132.45 (d, ³JC-F=8 Hz), 132.52, 131.51, (d, ³JC-F=8 Hz), 130.04, 120.44, 115.95, (d, ²JC-F=21.9 Hz), 115.83 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 75.67, 62.54, 38.58, 35.58, 33.64 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26-7.21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.86 (4H, d, J=6.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=0.8, 15.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J=7.1, 15.6 Hz), 5.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 3.57 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J=4.5, 18 Hz), 2.60 (1H, ddd, J=3.63, 2.5, 18 Hz), 2.44 (1H, d, J=2.6 H₂, D₂O austauschbar), 2.00 (1H, dt, J=18, 1.7 Hz), 1.79 (1H, td, J=2.7, 18 Hz) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 169.20, 163, 162.5, 153.20, 148.81, 135.61, 134.95, 132.45 (d, ³JC-F=8 Hz), 132.52, 131.51, (d, ³JC-F=8 Hz), 130.04, 120.44, 115.95, (d, ²JC-F=21.9 Hz), 115.83 (d, ²JC-F=21.9 Hz), 75.67, 62.54, 38.58, 35.58, 33.64 ppm.
Analyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ 2 H₂O:
ber.:C 58,22 H 5,10 N 11,81
gef.:C 59,06 H 4,45 N 11,25
Man kristallisiert eine Probe des oben erwähnten
Laktons aus Cyclohexan-Benzol, wobei man die Titelverbindung
als kristallinen Feststoff erhält, der ca.
1 Mol Benzol enthält; F. P. = 105-106°C.
Analyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ C₆H₆:
ber.:C 67,48 H 5,07 N 10,85
gef.:C 67,44 H 5,23 N 10,59
Man gibt 2-Fluortoluol (8 ml, 73 mMol) zu einer kräftig
gerührten Mischung aus Aluminiumchlorid (61,43 g,
460 mMol) und Kohlenstofftetrachlorid (135 ml) bei
0°C. Nach 10 Minuten tropft man 2-Fluortoluol (92 ml,
837 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (75 ml) während
4 Stunden zu und rührt die Mischung 2 Stunden bei
0°C. Warnung: Es tritt eine spontane kräftige
Reaktion ein nach der Zugabe von 2-Fluortoluol. Die
Mischung wird auf -20°C abgekühlt und mit 2 N HCl
(250 ml) gequencht. Die organische Schicht wird abgetrennt,
mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet
(MgSO₄). Man entfernt das Lösungsmittel
durch Verdampfen und löst den Rückstand in Benzol
(200 ml) auf und behandelt ihn mit Wasser (200 ml)
und Essigsäure (50 ml). Man rührt 15 Stunden, trennt
die organische Schicht ab, trocknet (MgSO₄) und
verdampft sie. Durch Kristallisation aus Äthanol
erhält man 50 g (49%) der Titelverbindung;
F. P. = 128-130°C.
IR (KBr) max : 1650 cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).
Analyse für C₁₅H₁₂F₂O:
ber.:C 73,16 H 4,91
gef.:C 72,96 H 4,80
Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (2,55 g, 26 mMol)
in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wird bei -78°C
mit n-Butyllithium (12,5 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan,
31,2 mMol) behandelt und die Mischung für 15 Minuten gerührt.
Man gibt 4,4′-Difluor-3,3′-dimethylbenzophenon
(5 g, 20,3 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml)
zu, rührt die Mischung 1 Stunde, quencht sie dann mit
2 N HCl (250 ml). Man extrahiert die wäßrige Phase mit
Äthylacetat (3 × 50 ml) und trocknet (MgSO₄) die vereinigten
organischen Schichten und verdampft sie. Man reinigt den Rückstand
mittels Silikagelsäulenchromatographie, verwendet
20% (v/v) EtOAc-Hexan als Elutionsmittel und erhält
3,7 g (52%) des Produktes. Umkristallisation aus EtOAc-
Hexanen ergibt die Titelverbindung, F. P. = 41-42°C.
IR (KBr) max : 3400 (br) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.20 (d, J=7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.20 (d, J=7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);
Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:
ber.:C 62,79 H 5,27 N 16,27
gef.:C 62,73 H 5,32 N 16,16
Man erhitzt eine Mischung aus 1,1-Bis(4-fluor-3-methyl-
phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-äthanol (3,58 g,
10,9 mMol) und Kaliumbisulfat (530 mg) bei 195°C
1,5 Stunden. Man kühlt sie auf 70°C ab und gibt
Chloroform (50 ml) zu. Die unlösliche Substanz
wird durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft.
Man kristallisiert den Rückstand aus EtOAc-
Hexan, wobei man 3,38 g (100%) der Titelverbindung
erhält; F. P. = 138-139°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s,
1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:
ber.:C 66,25 H 4,95 N 17,17
gef.:C 66,15 H 5,05 N 17,24
Eine Lösung aus 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-
(1-methyltetrazol-5-yl)äthen (3,58 g, 11,0 mMol) in
trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird bei -78°C
mit n-Butyllithium (5,3 ml einer 2,5 M Lösung in
Hexan, 13,25 mMol) behandelt und die Mischung bei
-78°C 0,5 Stunden gerührt. Man gibt Äthylformiat
(1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mMol) zu und läßt die Mischung
bis 23°C während 1 Stunde warm werden, quencht sie
dann mit 2 N HCl (250 ml). Man extrahiert die wäßrige
Phase mit Äthylacetat (3 × 50 ml), trocknet (MgSO₄)
die vereinigten organischen Schichten und verdampft
sie. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt,
20% EtOAc-Hexan als Lösungsmittel verwendet,
um 2,2 g (57%) der Titelverbindung als Schaum
zu erhalten. MS (CI): m/e = 355 für (M+H)⁺.
IR (KBr) max : 1660 cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.62 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.62 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:
ber.:C 64,41 H 4,56 N 15,82
gef.:C 64,60 H 4,70 N 15,62
Man behandelt eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol
(8,9 g, 91,0 mMol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran
bei -60°C mit n-Butyllithium (48 ml einer
1,89 M Lösung, 91,0 mMol). Man rührt 20 Minuten,
gibt 2,2′, 4,4′-Tetramethylbenzophenon (18 g, 76 mMol)
((hergestellt nach dem in J. Am. Chem. Soc., 81, 4858
(1959) beschriebenen Verfahren)) in 50 ml trockenem
Tetrahydrofuran zu und rührt die Lösung 1 Stunde;
während dieser Zeit läßt man sie auf -20°C warm
werden. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl gequencht,
dann mit Chloroform extrahiert. Man trocknet
(MgSO₄) die vereinigten organischen Extrakte und
verdampft sie, bis man 22 g der Titelverbindung erhält;
F. P. = 175-177°C.
IR (KBr) max : 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s),
1200 (s), 820 (s) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm.
Analyse für C₂₀H₂₄N₄O:
ber.C 71,41 H 7,20 N 16,67
gef.C 70,82 H 7,26 N 16,45
Eine Mischung aus 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-
(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (1,8 g, 5,4 mMol)
und Kaliumbisulfat (100 mg) in einem 50-ml-Kolben
wird in ein auf 190°C vorgeheiztes Ölbad gegeben. Nach
15 Minuten kühlt man die geschmolzene Mischung und gibt
Methylenchlorid zum Rückstand. Man entfernt die unlöslichen
Substanzen und verdampft die Lösung. Der
Rückstand wird aus i-Propyläther kristallisiert und
ergibt 1,2 g der Titelverbindung; F. P. = 143-143,5°C.
IR (KBr) max : 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s),
1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90, 129.66, 126.77, 126.55, 111.99, 33.65, 21.02, 20.69, 19.95 ppm.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90, 129.66, 126.77, 126.55, 111.99, 33.65, 21.02, 20.69, 19.95 ppm.
Analyse für C₂₀H₂₄N₄:
ber.C 75,45 H 6,97 N 17,60
gef.C 75,04 H 7,03 N 17,63
Man behandelt eine Lösung aus 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,0 g,
3,1 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran mit
n-Butyllithium (1,64 ml einer 1,89 M Lösung, 3,1 mMol)
bei -78°C. Man rührt unter Kühlen 30 Minuten, gibt
Äthylformiat (0,3 g, 4,0 mMol) zu und rührt die Mischung
unter Kühlen 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit
1 N HCl gequencht und mit Chloroform extrahiert. Die
vereinigten organischen Fraktionen werden getrocknet
(MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt, mit 10%
(v/v) Äthylacetat in Hexan eluiert und ergibt 0,9 g
des Produktes als Öl. Durch Verreiben des Öls mit
i-Propyläther erhält man die Titelverbindung als Festsubstanz.
F. P. = 117-120°C. MS (CI): m/e = 347 für
(M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 9.58 (1H, s), 7.25-6.78 (7H,
m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s),
1.90 (3H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 189.49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28, 132.04, 129.60, 126.62, 125.28, 34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07 ppm.
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 189.49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28, 132.04, 129.60, 126.62, 125.28, 34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07 ppm.
Analyse für C₂₁H₂₂N₄O:
ber.C 72,81 H 6,41 N 16,18
gef.C 72,99 H 6,43 N 16,09
Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (0,98 g,
10,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gibt man bei
-30°C n-Butyllithium (4,7 mMol einer 2,14 M Lösung,
10,0 mMol). Man rührt 0,25 Stunden, kühlt die Lösung
auf -50°C ab und gibt 4,4′-Difluorbenzophenon
(1,74 g, 8,0 mMol) zu. Man rührt 1 Stunde bei -50°C
und 1 Stunde bei -10°C, quencht das Reaktionsgemisch
mit 1 N Salzsäure. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid
extrahiert, getrocknet und im Vakuum verdampft.
Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie
an Silikagel gereinigt, mit 40% (v/v) Äthylacetat
in Hexan eluiert und ergibt 2,0 g der Titelverbindung;
F. P. = 116-118°C.
Analyse für C₁₆H₁₄F₂N₄O:
ber.C 60,76 H 4,47 N 17,72
gef.C 60,62 H 4,52 N 17,63
Man erhitzt eine Mischung aus 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (4,2 g, 12,7 mMol)
(hergestellt in Stufe A) und Kaliumbisulfat bei 195°C
0,5 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in
Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Man
trocknet die organische Schicht und verdampft sie
im Vakuum. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben
und ergibt 3,9 g der Titelverbindung;
F. P. = 169-171°C.
Analyse für C₁₆H₁₂F₂N₄:
ber.C 64,43 H 4,06 N 18,88
gef.C 63,93 H 4,00 N 19,25
Zu einer Suspension aus feinpulverigem 1,1-Bis
(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen
(1,0 g, 3,3 mMol) (hergestellt in Stufe B) in Tetrahydrofuran
(10 ml) gibt man bei -80°C n-Butyllithium
(1,54 ml einer 2,14 M Lösung, 3,3 mMol), wobei
sich eine dunkelviolette Farbe bildet. Man rührt
40 Minuten bei -80°C, gibt Äthylformiat (0,32 g,
4,3 mMol) zu und rührt die Mischung 2,5 Stunden bei
-80°C. Man hydrolysiert die Mischung mit 1 N Salzsäure
und extrahiert mit Methylenchlorid. Man
trocknet (MgSO₄) die Extrakte und verdampft sie
im Vakuum. Der Rückstand wird mit Diäthyläther
verrieben und ergibt 0,77 g einer gelben Festsubstanz,
F. P. = 128-131°C. Die Festsubstanz wird
aus i-Propylacetat-Hexan kristallisiert und ergibt
0,55 g der Titelverbindung. F. P. = 130-132°C.
Analyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:
ber.C 62,58 H 3,71 N 17,18
gef.C 62,15 H 3,82 N 16,75
Zu einer Aufschlämmung aus 1,5-Dimethyltetrazol
(4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran
(50 ml) gibt man bei -78°C unter inerter Atmosphäre
während 15 Minuten 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen
(20 ml, 0,05 Mol). Man rührt diese Mischung 30 Minuten
und während dieser Zeit bildet sich ein gelblicher
Niederschlag. Man gibt dann Methyljodid (3,7 ml,
0,06 Mol) während 15 Minuten zu. Man rührt weitere
30 Minuten, verdünnt das klare Rektionsgemisch
mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat (3×50 ml).
Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2×25 ml)
gewaschen, und die vereinigte organische Schicht
wird über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem
Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhält.
Das Öl wird mittels Destillation gereinigt
und ergibt 5.2 g (92%) der Titelverbindung;
Sdp. = 89-90°C bei 0,5 mm Hg.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H),
1.41 (t, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.
Zu einer Lösung aus 5-Äthyl-1-methyl-1H-tetrazol
(5,6 g, 0,05 Mol) (hergestellt in Stufe A) in 60 ml
trockenem Tetrahydrofuran gibt man während 5 Minuten
und bei -78°C (Badtemperatur) unter inerter Atmosphäre
2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan zu. Man
rührt die Mischung 30 Minuten und gibt während 5 Minuten
eine Lösung aus 4,4′-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol)
in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Diese Mischung wird
weitere 2 Stunden gerührt, während man die Badtemperatur auf
-20°C kommen läßt. Man quencht das Reaktionsgemisch
mit 1 N HCl und extrahiert mit Äthylacetat (3×50 ml)
und Chloroform (3×50 ml). Man trocknet die vereinigte
organische Schicht über Natriumsulfat und
konzentriert unter reduziertem Druck, wobei man eine
weiße Festsubstanz erhält. Die Festsubstanz wird
mittels Kristallisation aus Äthanol-Hexan gereinigt
und ergibt 10,8 g (65%) der Titelverbindung.
F. P. = 160-161°C.
IR (KBr) max : 3400 cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (1, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (1, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.
Analyse für C₁₇H₁₆F₂N₄O:
ber.C 61,81 H 4,88 N 16,96
gef.C 61,79 H 4,90 N 17,09
Eine Aufschlämmung aus 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol)
(hergestellt in Stufe B) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure-
Monohydrat in Xylol (60 ml) wird bis zum Rückfluß
während 12 Stunden mit einem Dean & Stark-Wasserabscheider
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird - während
es warm ist - mit 1 N NaOH (10 ml) und mit Wasser
(100 ml) gewaschen. Durch Konzentration der organischen
Schicht erhält man gebrochen weiße Kristalle
des Produktes. Dieses wird durch Umkristallisation
aus Äthanol-Hexan gereinigt und ergibt 7,1 g
(91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
F. P. = 146-147°C.
IR (KBr) max : 1575; 1500 cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.
Analyse für C₁₇H₁₄F₂N₄:
ber.C 65,37 H 4,51 N 17,94
gef.C 65,64 H 4,61 N 18,09
Eine Aufschlämmung aus 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-
methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 Mol)
(hergestellt in Stufe C), N-Bromsuccinimid (35,06 g,
0,197 Mol) und einer katalytischen Menge an Azobis-i-
butyronitril oder Benzoylperoxid in Kohlenstofftetrachlorid
(1,2 Liter) wird 2 Stunden unter Rückfluß in einer
inerten Atmosphäre erhitzt. Das
Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt
und die Festsubstanz von dem Reaktionsgemisch abfiltriert.
Das Filtrat wird unter reduziertem Druck
konzentriert und die gewonnene Festsubstanz wird
aus Toluol-Hexan kristallisiert und ergibt 72 g
(93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle;
F. P. = 159-160°C.
IR (KBr) max : 1600 cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.
Analyse für C₁₇H₁₃F₂BrN₄:
ber.C 52,19 H 3,34 N 14,32
gef.C 52,58 H 3,47 N 14,49
Zu einer Lösung aus Natriumäthylat (3,93 g Natriummetall,
0,17 Mol) in 500 ml absolutem Äthanol gibt
man langsam während 5 Minuten 2-Nitropropan (16,66 g,
0,187 Mol). Die Bromverbindung, die in der oben
erwähnten Stufe D (67,1 g, 0,17 Mol) hergestellt
wird, gibt man in Teilen während 10 Minuten zu.
Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden und entfernt
den Äthanol im Vakuum. Der Rückstand wird
in CH₂Cl₂ (500 ml) aufgelöst, mit Wasser (250 ml)
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man
konzentriert die organische Schicht unter reduziertem
Druck, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird
in heißem Toluol (350 ml) aufgelöst und nach
Verreiben mit Hexan (350 ml) erhält man 50,6 g
(91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
F. P. = 135-137°C.
Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g,
0,005 Mol) (hergestellt im Beispiel 19, Stufe D)
und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan
(25 ml) wird zum Rückfluß erhitzt. Nach
30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer klaren
Lösung und nach 1 Stunde erscheint ein weißer
Niederschlag. Man erhitzt das Gemisch weitere 8
Stunden, kühlt es auf Raumtemperatur ab, filtriert
die Festsubstanz ab und wäscht mit Diäthyläther.
Dieses weiße Pulver wird im Vakuum bei 50°C getrocknet
und ergibt 3,0 g (92%) der Titelverbindung.
F. P. = 254-255°C.
IR (KBr) max : 3450, 1600, 1500, 1425 cm-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ : 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ : 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.
Analyse für C₃₅H₂₈BrF₂N₄P:
ber.C 64,31 H 4,32 N 8,57
gef.C 64,02 H 4,37 N 8,89
Zu einer Aufschlämmung aus Phosphoniumbromid (0,326 g,
0,5 mMol) (hergestellt in Beispiel 20) und Methyl-erythro-
3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat ((hergestellt
nach den allgemeinen Verfahren, beschrieben von
P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984)
und in US-PS 4 571 428)) (0,26 g, 0,4 mMol)) in
trockenem Dimethylformamid (1 ml) gibt man Kalium-t-
butoxid (0,067 g, 0,6 mMol) bei -20°C (Badtemperatur)
und einer inerten Atmosphäre. Die Aufschlämmung wird
zu einer roten Lösung und während 18 Stunden bei
-10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe
einer Ammoniumchloridlösung (10 ml) aufgearbeitet
und mit Methylenchlorid (2×30 ml) extrahiert.
Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat
und konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird
über ein Silikagel-Bett gereinigt und die Hauptfraktion
als Öl (160 mg) isoliert. Das Öl (160 mg) wird mit 1 M
Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran
(2 ml) und einigen Tropfen Eisessig während 18 Stunden
gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man in Wasser
(10 ml) und extrahiert mit Äthylacetat (3×20 ml).
Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat
und konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Das
Öl wird mittels Silikagel-Flash-Säulenchromatographie
gereinigt, mit Äthylacetat:Hexan (2:1) eluiert und
ergibt 0,08 g (75%) der Titelverbindung als Öl.
MS (CI): m/e = 471 für (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26-6.6 (m, 9H), 5.73
(dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s,
3H), 2.47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).
Eine polarere Fraktion wird auch isoliert (20 mg)
und als das entsprechende trans-Lacton identifiziert.
Zu einer gut gerührten Mischung aus Aluminiumchlorid
(6,1 g, 46,0 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (14 ml)
gibt man bei 0°C 3-Fluortoluol (1 g von insgesamt
10 g, 90,0 mMol) und rührt die Mischung 10 Minuten.
Der Rest des 3-Fluortoluols in 9 ml Kohlenstofftetrachlorid
wird zugegeben und die Mischung 4 Stunden
bei 0°C gerührt. Die Mischung wird auf -20°C
abgekühlt und durch Zugabe von 25 ml 1 N Salzsäure
hydrolisiert. Man trennt die organische Schicht ab
und konzentriert sie im Vakuum. Der Rückstand wird
16 Stunden mit einer Mischung aus Benzol (20 ml),
Wasser (20 ml) und Essigsäure (5 ml) gerührt. Die
wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Diäthyläther
extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen
werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert.
Die analytische DC des Rückstands zeigt 3 Spots;
Rf = 0,67, 0,56 ((5% (v/v) Äthylacetat
in Hexan an Silikagel)). Durch Säulenchromatographie
an Silikagel mit 0,5% (v/v) Äthylacetat in
Hexan und durch Sammeln der jeweiligen Fraktionen,
die die Substanz mit Rf = 0,67 ((5% (v/v) Äthylacetat
in Hexan)) enthalten, erhält man 1,3 g der
Titelverbindung. F. P. = 50-52°C; MS (CI): m/e =
247 für (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃) w : 7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd),
6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).
Analyse für C₁₅H₁₆F₂O:
ber.C 73,17 H 4,92
gef.C 73,34 H 5,02
Zu einer Suspension aus 1,5-Dimethyltetrazol (3,8 g,
39,0 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei
-40°C Butyllithium (17,7 ml einer 2,2 M Lösung,
39,0 mMol). Man rührt 10 Minuten, gibt 4,4′-Difluor-
2,2′-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mMol) zu und
rührt die Lösung 3 Stunden. Die Reaktionsmischung
wird mit 1 N Salzsäure gequencht. Die wäßrige Schicht
wird abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden getrocknet
(MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wobei man
7,5 g der Titelverbindung erhält. F. P. = 186-188°C.
Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:
ber.C 62,99 H 5,27 N 16,27
gef.C 63,01 H 5,34 N 16,18
Eine Mischung aus 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (0,5 g, 1,5 mMol)
und p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) wird unter Rückfluß
in Toluol (30 ml) 16 Stunden erhitzt. Die Mischung
wird abgekühlt, mit Diäthyläther (50 ml) verdünnt
und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und
Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet
(MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der
Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben, wobei
man 0,3 g der Titelverbindung erhält.
F. P. = 120-125°C.
Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:
ber.C 66,25 H 4,95 N 17,17
gef.C 66,55 H 4,92 N 16,84
Zu einer Lösung aus 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,6 g, 5,0 mMol)
in Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C Butyllithium
(2,3 ml einer 2,2 M Lösung, 5,0 mMol). Man rührt
0,25 Stunden, gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol)
zu und rührt die Mischung 2 Stunden. Die Reaktionsmischung
wird mit 1 N HCl gequencht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet
und im Vakuum konzentriert, wobei man 1,0 g der Titelverbindung
erhält. F. P. = 135-136°C.
Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:
ber.C 64,41 H 4,56 N 15,82
gef.C 64,22 H 4,59 N 15,50
Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88 g,
2,5 mMol) und Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd
(0,75 g, 2,5 mMol) in Benzol (50 ml) wird
unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel
wird durch Verdampfen entfernt und der Rohrückstand
mittels Säulenchromatographie an Silikagel
gereinigt, wobei mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid
eluiert wird. Die Fraktionen, die die Substanz
mit Rf = 0,9 ((1:20 (v/v) Methanol-Methylenchlorid))
enthalten, werden vereinigt und konzentriert,
wobei sie 0,8 g der Titelverbindung ergeben.
F. P. = 75-95°C. MS:M⁺ = 380.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 9.52 (1H, d), 7.30-6.67
(7H, m), 5.82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2.23 (3H, s),
2.00 (3H, s).
Analyse für C₂₁H₁₈F₂N₄O:
ber.C 66,31 H 4,78 N 14,73
gef.C 65,76 H 4,85 N 14,52
Zu einer Lösung aus 5,5-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-
4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal
(1,0 g, 2,5 mMol) in Tetrahydrofuran gibt man bei
-50°C das Dianion des t-Butylacetoacetats (2,5 ml einer
1 M Lösung, 2,5 mMol), welches hergest 38926 00070 552 001000280000000200012000285913881500040 0002003805789 00004 38807ellt wird durch
Zugabe von t-Butylacetoacetat (4,0 g, 25,0 mMol) in
Tetrahydrofuran (4 ml) zu einer Suspension aus
Natriumhydrid (1,0 g einer 60% Dispersion, 25,0 mMol)
in Tetrahydrofuran bei -5°C, anschließendem
Abkühlen auf -30°C und Zugabe von Butyllithium
(11,4 ml einer 2,2 M Lösung, 25 mMol). Man rührt 1,5 Stunden;
durch analytische DC wird der Ausgangsaldehyd gezeigt
und weitere 0,5 ml der Dianion-Lösung werden zugegeben.
Man rührt die Lösung weitere 0,5 Stunden und
quencht sie mit 1 N Salzsäure. Die Mischung wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird
mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt
und mit Methanol in Methylenchlorid eluiert, wobei man
0,6 g der Titelverbindung erhält.
F. P. = 65-72°C.
Analyse für C₂₉H₃₂F₂N₄O₄:
ber.C 64,68 H 5,99 N 10,41
gef.C 64,50 H 5,98 N 10,16
Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-
5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-
6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mMol) in Tetrahydrofuran
(30 ml) gibt man bei -5°C Triäthylboran (6,0 ml
einer 1 M Lösung, 6,0 mMol) und rührt die Lösung
1 Stunde. Nach Abkühlen auf -78°C gibt man Natriumborhydrid
(0,36 g, 9,0 mMol) und Methanol (2 ml) zu.
Die Mischung wird bei -78°C 2 Stunden gerührt und
mit Hexan (15 ml) verdünnt. Man hydrolisiert die
Mischung mit 1 N Salzsäure. Die wäßrige Schicht
wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet
und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird
in Methanol gelöst und die Lösung 18 Stunden gerührt.
Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und
der Rückstand mittels Säulenchromatographie an
Silikagel gereinigt, wobei mit 1% (v/v) Methanol
in Methylenchlorid eluiert wird und man 1,7 g
der Titelverbindung als weißes Pulver erhält.
F. P. = 75-80°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.15-6.60 (7H, m), 6.43
(1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.92
(1H, s), 3.64 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04
(3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s).
Analyse für C₂₉H₃₄F₂N₄O₄:
ber.C 64,44 H 6,34 N 10,37
gef.C 64,14 H 6,41 N 10,16
(korr. um 0,28% H₂O)
Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-
3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
6,8-nonadienoat (1,65 g, 3,05 mMol) in Äthanol (50 ml)
gibt man Natriumhydroxid (3,05 ml einer 1 N Lösung,
3,05 mMol) und rührt die Lösung bei Raumtemperatur
3 Stunden und bei 50°C 1 Stunde. Die Lösung wird
im Vakuum konzentriert, wobei man 1,3 g der Titelverbindung
erhält, welche ca. 1 Mol Wasser zu enthalten
scheint. F. P. = 215-225°C (Zers.).
Analyse für C₂₅H₂₅F₂N₄O₄ Na H₂O:
ber.C 57,26 H 5,19 N 10,69
gef.C 57,30 H 5,20 N 10,00
Durch Konzentration der jeweiligen Fraktionen der
Silikagel-Säulenchromatographie von Beispiel 22,
die die Substanz mit Rf = 0,56 enthalten und durch Verreiben
des Rückstandes mit Hexan erhält man 1,2 g der
Titelverbindung. F. P. = 84-85,5°C.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.57 (2H, t, JH-H=8 Hz,
JFH=8 Hz), 7.02 (2H, d, JH-H=8 Hz), 6.89 (2H, d, JFH=8 Hz),
2.39 (6H, s).
Analyse für C₁₅H₁₂F₂O:
ber.C 73,17 H 4,92
gef.C 73,19 H 4,88
Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (4,6 g,
4,7 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei
-50°C eine Butyllithium-Lösung (21,4 ml einer 2,2 M
Lösung, 4,7 mMol). Man rührt 10 Minuten und gibt
eine Lösung aus 2,2′-Difluor-4,4′-dimethylbenzophenon
in Tetrahydrofuran (15 ml) zu. Man rührt
die Lösung 2,5 Stunden; während dieser Zeit läßt
man sie auf eine Temperatur von -10°C kommen. Die
Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure
gequencht. Die Schichten werden getrennt und
die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert.
Die vereinigten organischen Fraktionen werden
getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand
wird mit Diäthyläther verrieben und aus i-Propylacetat
kristallisiert, wobei man 8,0 g der Titelverbindung
erhält. F. P. = 150-151°C. MS: M⁺ = 344.
Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:
ber.C 62,79 H 5,27 N 16,27
gef.C 62,84 H 5,23 N 16,28
Eine Suspension aus 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (7,3 g, 21,0 mMol)
in Toluol (200 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäure (3 g)
gemischt und die Mischung unter Rückfluß 14 Stunden
erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Diäthyläther
verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und Wasser extrahiert. Die organische Schicht
wird getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand
wird mit i-Propyläther verrieben, wobei man die
Titelverbindung erhält. F. P. = 58-60°C.
Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:
ber.C 66,25 H 4,95 N 17,17
gef.C 66,27 H 4,94 N 16,93
Zu einer Lösung aus 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,6 g, 5,0 mMol)
in Tetrahydrofuran (20 ml) gibt man bei -78°C Butyllithium
(2,3 ml einer 2,2 M Lösung, 5 mMol). Man rührt
15 Minuten, gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol)
zu und rührt unter Kühlen die Lösung 2 Stunden. Die
Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäure gequencht
und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden
getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird
aus i-Propylacetat kristallisiert, wobei man 0,66 g
der Titelverbindung erhält. F. P. = 154-155°C.
Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:
ber.C 64,41 H 4,56 N 15,82
gef.C 64,44 H 4,63 N 15,58
Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (10 g) in
100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml Hexamethylphosphoramid
tropft man bei -78°C (Trockeneis-Aceton)
unter Argonatmosphäre 50 ml (1,2 Äquivalent) n-Butyllithium
(2,5 M in Hexan). Die Deprotonierung des
1,5-Dimethyltetrazols läßt man bei -78°C 40 Minuten,
dann bei -20°C 30 Minuten weitergehen. Die Anion-
Lösung wird wieder auf -78°C gekühlt und mit einer
Kanüle während eines Zeitraums von 45 Minuten in
eine -78°C kalte Lösung gegeben, die 12 ml Äthylchlorformiat
in 50 ml Tetrahydrofuran enthält. Die
Reaktionsmischung wird mit wäßriger 2 N HCl und
einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid
verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der
Rückstand des organischen Extraktes wird mittels
Silikagel-Flash-Chromatographie gereinigt. Die jeweiligen
Fraktionen werden vereinigt und verdampft,
wobei man 4 g des Produktes erhält. Das Produkt
wird weiter durch Kristallisation aus Äthylacetat-
Hexanen gereinigt, wobei man 3,52 g (21%) der
Titelverbindung erhält. F. P. = 64-66°C.
Analyse für C₆H₁₀N₄O₂:
ber.C 42,35 H 5,92 N 32,92
gef.C 42,40 H 5,98 N 33,15
Eine Mischung aus Titantetrachlorid (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff
(2 ml) wird zu 15 ml Tetrahydrofuran
bei -78°C unter einer Argonatmosphäre gegeben. Die
Suspension wird bei -78°C 30 Minuten gerührt, bevor
0,2 g 4,4′-Difluorbenzophenon zugegeben werden. Man
rührt weitere 30 Minuten und tropft eine Lösung
aus 0,15 g Äthyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat in 1 ml
trockenem Pyridin zu. Man rührt die dunkelbraune
Suspension bei -78°C 15 Minuten und läßt sie auf
eine Temperatur von 0°C kommen, wobei sich eine dicke
Paste bildet. Man läßt die Mischung 24 Stunden bei
Raumtemperatur stehen, bevor man sie in Wasser gibt.
Die wäßrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert,
um das Rohprodukt zu erhalten. Die analytische
DC zeigt das gewünschte Produkt mit Rf = 0,3, wobei
fünfmal mit 20% (v/v) Äthylacetat in Hexanen eluiert wird.
Nach Reinigung mittels Chromatographie auf zwei
(20×20 cm²) 0,25 mm DC-Platten und zweimaliger Elution
mit 20% (v/v) Äthylacetat in Hexanen erhält man die Titelverbindung,
die mit der Verbindung von Beispiel 3
identisch ist.
Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-brom-
2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g, 3,0 mMol)
und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei 100°C
5 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur
entfernt man überschüssiges Trimethylphosphit im
Vakuum, wobei man eine leicht gelbe Festsubstanz erhält.
Diese Festsubstanz wird aus einer Äthylacetat/Hexanmischung
umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung
als reine weiße Festsubstanz erhält. F. P. = 140-141°C.
IR (KBr) max : 1604, 1511 cm-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d).
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d).
Analyse für C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P:
ber.C 54,29 H 4,56 N 13,33
gef.C 53,83 H 4,48 N 13,50
Zu einer Lösung des Phosphonats (0,84 g, 2,0 mMol) (hergestellt
in Beispiel 36) gibt man 1 Äquivalent n-BuLi
(2,0 mMol) bei -78°C (Trockeneis-Aceton) und rührt
die entstandene tiefrote Lösung bei -78°C 15 Minuten.
Methyl erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-
hexanoat ((hergestellt nach den allgemeinen Verfahren,
beschrieben von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters,
2435-2438 (1984), und in US-PS 45 71 428)) (1,30 g,
2,0 mMol) wird zugegeben und die Mischung 24 Stunden
gerührt. Man läßt die Reaktionsmischung während dieser
Zeit auf Raumtemperatur kommen. Man quencht die Reaktionsmischung
durch Zugabe von 5 ml NH₄Cl und extrahiert mit
Äthylacetat (2×20 ml). Die organische Schicht wird
getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck zu
einem gelben Öl verdampft. Man rührt das Öl 24 Stunden
mit einer 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in
Tetrahydrofuran (4 ml), wobei einige Tropfen Eisessig
enthalten sind. Die Reaktionsmischung wird in Wasser
(20 ml) gegeben und mit Methylenchlorid (3×20 ml)
extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet
(Na₂SO₄), konzentriert, und das Öl wird mittels
Silikagel-Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei
mit Äthylacetat: Hexan (2:1) eluiert wird und man 0,284 g
(41%) der Titelverbindung als Öl erhält.
MS (CI): m/e = 471 für (M+H)⁺.
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26-6.6 (9H, m), 5.29 (1H, dd),
4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42
(2H, d), 1.5 (2H, m).
Man kühlt eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (29,25 g,
0,298 Mol) in trockenem THF (400 ml) auf -78°C und behandelt
sie 30 Minuten mit n-Butyllithium (133 ml einer 2,5
M Lösung in Hexan, 0,3325 Mol). Man rührt die Mischung bei
-78°C 30 Minuten und behandelt sie mit 4-Fluorbenzophenon
(50 g, 0,25 Mol). Man rührt die Mischung bei
-78°C 30 Minuten und läßt sie während 2 Stunden auf
eine Temperatur von 23°C kommen. Die Reaktionsmischung
wird mit 2 N HCl (100 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel
durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand
wird mit CHCl₃ (2×100 ml) extrahiert und die vereinigten
organischen Schichten werden getrocknet
(Na₂SO₄) und verdampft, wobei man ein braunes Öl erhält.
Durch Reinigung mittels Chromatographie, wobei
man 20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet,
erhält man die Titelverbindung als weißem Feststoff
(46,3 g, 62%). F.P. = 113-114°C (kristallisiert aus
EtOAc-Hexan). MS (CI): m/e = 299 für (M+H)⁺.
IR (KBr) ν max : 3300 (br), 1605, 1510 cm-1;
¹H NMR δ: 7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128,43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25, 114.96, 77.03, 35.82, 33.45 ppm.
¹H NMR δ: 7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128,43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25, 114.96, 77.03, 35.82, 33.45 ppm.
Analyse für C₁₆H₁₅FN₄O:
ber.C 64,42 H 5,07 N 18,79
gef.C 64,32 H 5,05 N 18,84
Eine Mischung des Tetrazolyläthanols (3,2 g, 10,74 mMol)
(hergestellt in Beispiel 38) und Kaliumbisulfat (800 mg)
wird bei 195°C 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf
100°C wird Chloroform (30 ml) zugegeben und die Mischung
verrieben, bis der größte Teil der Festsubstanz gelöst
ist. Die unlösliche anorganische Substanz wird durch
Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Verdampfen
entfernt, wobei man eine Mischung der Titelverbindung
als einen hellbraunen Feststoff erhält
(2,8 g, 93%). Die Mischung wird aus EtOAc-Hexan
kristallisiert. MS (CI): m/e = 281 für (M+H)⁺:
IR (KBr) ν max : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm-1;
¹H NMR δ: 7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;
¹³C NMR δ: 165.19, 164.58, 161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136.71, 133.99, 133.94, 131.74, 131.62, 130.38, 129.67, 129.29, 128.85, 128.65, 128.38, 115.97, 115.74, 115.66, 115.45, 108.29, 108.15, 33.70 ppm.
¹H NMR δ: 7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;
¹³C NMR δ: 165.19, 164.58, 161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136.71, 133.99, 133.94, 131.74, 131.62, 130.38, 129.67, 129.29, 128.85, 128.65, 128.38, 115.97, 115.74, 115.66, 115.45, 108.29, 108.15, 33.70 ppm.
Analyse für C₁₆H₁₃FN₄:
ber.C 68,56 H 4,68 N 19,99
gef.C 68,63 H 4,77 N 20,37
Eine Suspension des Olefins (20 g, 71,43 mMol) (hergestellt
in Beispiel 39) in trockenem THF (200 ml) wird
auf -78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (31,5 ml
einer 2,5 M Lösung in Hexan, 78,75 mMol) behandelt;
die entstandene Mischung rührt man bei -78°C 30 Minuten.
Man gibt Äthylformiat (6,9 g, 93 mMol) zu,
rührt die Mischung bei -78°C 2 Stunden und läßt sie
während 1 Stunde auf eine Temperatur von 23°C kommen.
Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl (100 ml) gequencht,
das organische Lösungsmittel durch
Verdampfen entfernt und der Rückstand mit EtOAc
(3×75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen
Schichten werden getrocknet (MgSO₄), verdampft und
der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt,
wobei 35% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet
wird und man die Titelverbindung als eine
Mischung der Aldehyde erhält (7,75 g, 35%).
MS (CI): m/e = 309 für (M+H)⁺.
¹H NMR δ: 9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90
(m, 9H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 2H) ppm.
Eine Mischung der Aldehyd-Mischung (5,1 g, 16,56 mMol)
(hergestellt in Beispiel 40), Formylmethylentriphenylphosphoran
(5,05 g, 16,56 mMol) mit Benzol (200 ml)
wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre
2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch
Verdampfen entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie
gereinigt, wobei als Elutionsmittel 30% EtOAc-
Hexan verwendet wird und man das Produkt als orangen Schaum
(4,56 g) erhält. Durch fraktionierte Kristallisation aus
EtOAc-Hexan erhält man die Titelverbindung als orange
Kristalle (0,93 g, 17%); F.P. = 137-138°C (kristallisiert
aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e = 335 für (M+H)⁺.
¹H NMR δ: 9.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz,
1H), 7.35-6.80 (m, 9H), 5.84 (dd, J = 7.4 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H),
3.50 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 192.54, 147.86, 132.09, 131.97, 130.64, 130.41, 128.96, 116.17, 115.87, 33.62 ppm.
¹³C NMR δ: 192.54, 147.86, 132.09, 131.97, 130.64, 130.41, 128.96, 116.17, 115.87, 33.62 ppm.
Eine Suspension aus Natriumhydrid (175 mg, 80% Dispersion,
5,83 mMol) in trockenem THF (10 ml) wird
auf 0°C gekühlt, mit Äthylacetoacetat behandelt (725 µl,
740 mg, 5,69 mMol) und bei 0°C 10 Minuten gerührt.
Man gibt Butyllithium (2,3 ml einer 2,5 M Lösung,
5,75 mMol) zu und rührt die Mischung bei 0°C
15 Minuten. Man gibt eine Lösung des Aldehyds (860 mg,
2,57 mMol) (hergestellt in Beispiel 41) in trockenem
THF (10 ml) zu und rührt die Mischung bei 0°C
15 Minuten. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe
gabe von 2 N HCl (30 ml) gequencht und das organische
Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.
Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert und die
vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet
(MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels
Chromatographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan als
Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung
als gelben Gummi (954 mg, 80%) erhält.
MS (CI): m/e = 465 für (M+H)⁺.
IR (film) ν max : 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm-1;
¹H NMR δ: 7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.00 (q und br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.
¹H NMR δ: 7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.00 (q und br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.
Man behandelt eine Lösung des β-Ketoesters (950 mg,
2,045 mMol) (hergestellt in Beispiel 42) in trockenem
THF (20 ml) mit einer Lösung aus Triäthylboran
(2,25 ml einer 1 M Lösung in THF, 2,25 mMol) und
rührt bei 23°C 1 Stunde. Man gibt Methanol (400 µl)
zu, kühlt die Mischung auf -78°C ab und behandelt
sie mit NaBH₄ (200 mg, 5,26 mMol). Nach 1 Stunde
wird die Reaktionsmischung durch die Zugabe von
2 N HCl gequencht und das organische Lösungsmittel
durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit
EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte
werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der
Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt,
wobei 60% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet
wird und man die Titelverbindung als gelben
Gummi erhält (330 mg, 35%). MS (CI): m/e =
467 für (M+H)⁺.
IR (KBr) ν max : 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm-1;
¹H NMR δ: 7.30-6.80 (m, 9H); 6.70 (dd, J = 1.0 Hz, J′ = 15.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.9 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (br m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;
¹³C NMR w: 172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36, 129.82, 129.46, 128.67, 128.47, 127.29, 121.05, 115.74, 115.45, 71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56, 14.13 ppm.
¹H NMR δ: 7.30-6.80 (m, 9H); 6.70 (dd, J = 1.0 Hz, J′ = 15.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.9 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (br m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;
¹³C NMR w: 172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36, 129.82, 129.46, 128.67, 128.47, 127.29, 121.05, 115.74, 115.45, 71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56, 14.13 ppm.
Eine Lösung des Dihydroxyesters (160 mg, 0,343 mMol)
(hergestellt in Beispiel 43) in EtOH (5 ml) wird mit
1 N NaOH (343 µl, 0,343 mMol) behandelt und die entstandene
Lösung bei 23°C 1 Stunde gerührt. Das
Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt,
der Rückstand in Wasser (2 ml) gelöst und lyophilisiert,
wobei man die Titelverbindung als einen
hellbraunen Feststoff erhält (155 mg); F.P. = 130-
137°C.
IR (KBr) ν max : 3400 (br), 1560, 1510 cm-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br, 1H), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 176.42, 163.42, 153.17, 146.07, 140.03, 139.73, 135.70, 135.64, 132.20, 132.09, 128.72, 128.42, 128.07, 127.98, 124.83, 121.51, 115.51, 115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42 ppm.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br, 1H), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 176.42, 163.42, 153.17, 146.07, 140.03, 139.73, 135.70, 135.64, 132.20, 132.09, 128.72, 128.42, 128.07, 127.98, 124.83, 121.51, 115.51, 115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42 ppm.
Analyse für C₂₃H₂₂FN₄O₄Na · H₂O:
ber.C 57,74 H 5,06 N 11,72
gef.C 58,70 H 5,10 N 11,16
Man kühlt eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g,
0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) auf -78°C ab
und behandelt sie mit n-Butyllithium (91 ml einer
2,5 M Lösung in Hexan, 0,227 Mol); man rührt die
Mischung bei -78°C 30 Minuten. Benzophenon (31,1 g,
0,171 Mol) wird zugegeben und die Mischung bei -78°C
30 Minuten gerührt; man läßt sie auf eine Temperatur
von 23°C kommen und rührt 15 Stunden. Man quencht
die Mischung mit 2 N HCl (100 ml) und extrahiert
mit EtOAc (3×150 ml). Die vereinigten organischen
Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und
verdampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan
kristallisiert, wobei die Titelverbindung als
weißer Feststoff (10,5 g, 22%) gewonnen wird;
F.P. = 175-176°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 281 für (M+H)⁺.
IR (KBr) n max : 3300 (br), 1530, 1500 cm-1;
¹H NMR δ: 7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 152.36, 145.63, 128.16, 127.28, 126.05, 125.94, 77.70, 35.90, 33.76 ppm.
¹H NMR δ: 7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 152.36, 145.63, 128.16, 127.28, 126.05, 125.94, 77.70, 35.90, 33.76 ppm.
Analyse für C₁₆H₁₆N₄O:
ber.C 68,56 H 5,76 N 20,00
gef.C 68,62 H 5,81 N 20,10
Eine Mischung aus 2-(1-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenyläthanol
(2,15 g, 7,68 mMol) und KHSO₄ (300 mg) wird
bei 200°C 20 Minuten erhitzt. Die auf 50°C abgekühlte
Mischung wird mit CHCl₃ (50 ml) verrieben und das organische
Lösungsmittel vom anorganischen Rückstand abdekantiert.
Durch Verdampfen erhält man die Titelverbindung
als cremigen Feststoff (1,7 g, 85%);
F.P. = 147-148°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (CI): m/e = 263 for (M+H)⁺.
IR (KBr) ν max : 1640, 1500, 1445 cm-1;
¹H NMR δ: 7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.43 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56 ppm.
¹H NMR δ: 7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.43 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56 ppm.
Analyse für C₁₆H₁₄N₄:
ber.C 73,27 H 5,38 N 21,36
gef.C 73,25 H 5,43 N 21,43
Eine Lösung aus 2,2-Diphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
äthen (3,75 g, 14,29 mMol) in trockenem THF (40 ml) wird
auf -78°C abgekühlt und mit m-Butyllithium (6,3 ml einer
2,5 M Lösung in Hexan, 15,75 mMol) behandelt; die entstandene
Mischung wird bei -78°C 30 Minuten gerührt.
Man gibt Äthylformiat (1,5 ml, 18,58 mMol) zu und rührt
die Mischung bei -78°C 2 Stunden. Die Reaktionsmischung
wird mit 2 N HCl gequencht und das Lösungsmittel durch
Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc
(3×30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen
Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der
Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei
25-35% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird
und man die Ausgangssubstanz (1,35 g, 36%) und die
gewünschte Titelverbindung (1,65 g, 39%) erhält;
F.P. = 185-186°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan);
MS (EI): m/e = 290 für M⁺.
IR (KBr) ν max : 1675, 1600, 1445 cm-1;
¹H NMR δ: 9.66 (s, 1H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 189.45, 167.79, 151.44, 138.35, 136.65, 131.54, 131.34, 130.96, 129.63, 128.71, 123.55, 33.91 ppm.
¹H NMR δ: 9.66 (s, 1H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 189.45, 167.79, 151.44, 138.35, 136.65, 131.54, 131.34, 130.96, 129.63, 128.71, 123.55, 33.91 ppm.
Analyse für C₁₇H₁₄N₄O:
ber.C 70,34 H 4,87 N 19,30
gef.C 70,63 H 4,99 N 19,33
Man erhitzt 24 Stunden eine Lösung des Aldehyds (1,33 g,
4,57 mMol) (hergestellt in Beispiel 47) und
Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,5 g, 4,87 mMol)
unter Rückfluß in Benzol (50 mol). Das Lösungsmittel
wird verdampft, der Rückstand mittels Chromatographie
gereinigt, wobei 30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel
verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben
Schaum erhält (1 g, 71%). MS (CI): m/e = 317 (M+H)⁺.
¹H NMR δ: 9.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16 Hz, J′ = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm.
¹H NMR δ: 9.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16 Hz, J′ = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm.
Man gibt bei 0°C Methylacetoacetat (0,525 ml, 4,87 mMol)
zu einer Suspension aus Natriumhydrid (0,160 g, 80%
Dispersion in Mineralöl) in THF und rührt 10 Minuten.
N-Butyllithium (2,14 ml, 2,5 M Lösung in Hexanen) wird
zugegeben und die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt.
Diese Lösung wird zu einer Lösung des Aldehyds (1,0 g,
3,2 mMol) (hergestellt in Beispiel 48) in THF bei 0°C
gegeben und 30 Minuten gerührt. Man behandelt die
Reaktionsmischung mit 2 N HCl (30 ml) und extrahiert
mit EtOAc (3×15 ml). Man trocknet die organische
Schicht mit MgSO₄ und verdampft. Der Rohrückstand wird
mit Hexan (3×25 ml) verrieben, dann in THF/CH₃OH
(4 : 1, 20 ml) gelöst und mit Triäthylboran behandelt
(3,2 ml, 1 M Lösung in THF). Luft wird 10 Minuten
durch die Lösung geblasen und die Reaktionsmischung
weitere 50 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung
auf -78°C abgekühlt, mit Natriumborhydrid (120 mg,
3,2 mMol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Die
Reaktionsmischung wird mit 2 M HCl (100 ml) gequencht
und mit EtOAc (3×20 ml) extrahiert. Die
organischen Schichten werden mit MgSO₄ getrocknet
und verdampft. Der Rückstand wird in CH₃OH gelöst
und 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird
verdampft, der Rückstand mittels Chromatographie
gereinigt, wobei 50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel
verwendet wird und man die Titelverbindung als
gelbes Öl erhält (470 mg, 33%). MS (CI): m/e =
435 (M+H)⁺.
¹H NMR δ: 7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d, J = 16 Hz,
1H), 5.34 (dd, J = 16 Hz, J′ = 6Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H),
3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6Hz, 2H), 1.70-1.50
(m, 2H) ppm.
Der Methylester (470 mg, 1,08 mMol) (hergestellt in
Beispiel 49) wird in Äthanol (10 ml) gelöst und mit
1 N NaOH (1,08 ml) behandelt. Man rührt die
Reaktionsmischung 1 Stunde. Das Lösungsmittel wird
verdampft und der Rückstand gefriergetrocknet, wobei
man ein hellgelbes Pulver erhält (500 mg,
100%); F.P. = 145-150°C.
IR ν max : 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w: 7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 16 Hz, J′ = 5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.
¹H NMR (DMSO-d₆) w: 7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 16 Hz, J′ = 5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.
Analyse für C₂₃H₂₃N₄O₄Na · H₂O:
ber.C 59,99 H 5,47 N 12,17
gef.C 59,18 H 5,46 N 10,96
Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol)
in trockenem THF (200 ml) wird auf -78°C gekühlt und
mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan,
0,227 Mol) behandelt; die Mischung wird bei -78°C
30 Minuten gerührt. 4,4′Dimethoxybenzophenon (41,3 g,
0,171 Mol) wird zugegeben und die Mischung bei -78°C
30 Minuten gerührt; man läßt sie während 2 Stunden
auf eine Temperatur von 23°C kommen. Man säuert die
Mischung mit 2 N HCl (100 ml) an und entfernt das
organische Lösungsmittel durch Verdampfen. Der Rückstand
wird mit EtOAc (3×300 ml) extrahiert, die
vereinigten organischen Schichten werden getrocknet
(MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird aus
EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei man eine hellbraune
Festsubstanz (48 g) erhält, welche eine
Mischung des gewünschten Produktes und des Aldoladduktes
(1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)äthanol) darstellt. Diese Mischung
wird in Xylol (180 ml) gelöst und unter Rückfluß
1 Stunde mit p-Toluolsulfonsäure in einem Dean-
Stark-Apparat erhitzt wird. Die gekühlte Mischung
wird mit Äther (100 ml) verdünnt und die entstandene
Festsubstanz durch Filtration gewonnen, wobei
man die Titelverbindung als eine cremefarbene Festsubstanz
erhält (40 g); F.P. = 146-147°C
(kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e =
323 für (M+H)⁺.
IR (KBr) ν max : 1605, 1520, 1250 cm-1;
¹H NMR δ: 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 160.79, 160.16, 153.29, 133.33, 131.25, 130.32, 129.95, 127.36, 114.14, 113.69, 105.57, 55.40, 55.28, 33.71 ppm.
¹H NMR δ: 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 160.79, 160.16, 153.29, 133.33, 131.25, 130.32, 129.95, 127.36, 114.14, 113.69, 105.57, 55.40, 55.28, 33.71 ppm.
Analyse für C₁₈H₁₈N₄O₂:
ber.C 67,07 H 5,63 N 17,38
gef.C 66,93 H 5,63 N 17,05
Eine Lösung des Olefins (4,6 g, 14,29 mMol) (hergestellt
in Beispiel 51) in trockenem THF (50 ml)
wird auf -78°C gekühlt und mit n-Butyllithium
(6,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 15,75) behandelt;
die entstandene Lösung rührt man bei -78°C
30 Minuten. Man gibt Äthylformiat (1,5 ml) zu und
rührt die Mischung bei -78°C 2 Stunden. Die
Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl gequencht und
das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt.
Der Rückstand wird mit EtOAc (3×30 ml)
extrahiert und die vereinigten organischen Schichten
werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand
wird mittels Säulenchromatographie gereinigt,
wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Elutinsmittel verwendet
wird und man die Ausgangssubstanz (0,84 g,
18%) erhält. Durch weitere Elution erhält man die
gewünschte Titelverbindung (1,78 g, 36%); F.P. = 130-
131°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (CI):
m/e = 351 für (M+H)⁺.
IR (KBr) ν max: 1675, 1605, 1515, 1260 cm-1;
¹H NMR δ: 9.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;
¹³ C NMR δ: 189.51, 167.47, 162.59, 161.98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35, 121.05, 114.20, 114.15, 55.80, 55.40, 33.94 ppm.
¹H NMR δ: 9.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;
¹³ C NMR δ: 189.51, 167.47, 162.59, 161.98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35, 121.05, 114.20, 114.15, 55.80, 55.40, 33.94 ppm.
Analyse für C₁₉H₁₉N₄O₃:
ber.C 65,14 H 5,18 N 15,99
gef.C 64,96 H 5,22 N 15,75
Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-
1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g, 4,86 mMol) in Benzol
(100 ml) wird mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd
(1,55 g, 5,1 mMol) behandelt und unter Rückfluß 3 Stunden
erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen
entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt,
wobei 30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet
wird und man die Titelverbindung als gelben
Schaum erhält (1,35 g, 74%). MS (CI): m/e = 377 für
(M+H)⁺.
IR (KBr) ν max : 1675, 1590, 1510 cm-1;
¹H NMR δ: 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.6 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 192.89, 161.40, 160.97, 157.91, 153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131.71, 131.65, 131.25, 130.81, 117.21, 114.18, 114.12, 55.49, 55.49, 55.32, 33.61 ppm.
¹H NMR δ: 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.6 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 192.89, 161.40, 160.97, 157.91, 153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131.71, 131.65, 131.25, 130.81, 117.21, 114.18, 114.12, 55.49, 55.49, 55.32, 33.61 ppm.
Man gibt bei 0°C Äthylacetoacetat (825 µl, 842 mg,
6,48 mMol) zu einer Suspension aus NaH (206 mg, 80%
Dispersion, 6,86 mMol) in trockenem THF (20 ml) und
rührt die entstandene Mischung bei 0°C 10 Minuten.
Eine Lösung aus n-Butyllithium (2,7 ml einer 2,5 M
Lösung in Hexan, 6,75 mMol) wird zugegeben und die
Mischung bei 0°C 10 Minuten gerührt. Eine Lösung
des Aldehyds (1,3 g, 3,46 mMol) (hergestellt in
Beispiel 53) in trockenem THF (20 ml) wird zugegeben
und die Mischung bei 0°C 15 Minuten gerührt.
Durch Zugabe von 2 N HCl wird die Reaktionsmischung
gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen
entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser (30 ml)
verdünnt, mit EtOAc (2×20 ml) extrahiert, die
vereinigten organischen Schichten werden getrocknet
(MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird
mittels Chromatographie gereinigt, wobei 40%
EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und
man die Titelverbindung als gelben Schaum erhält
(1,165 g, 66%).
IR (KBr) ν max : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1;
¹H NMR δ: 7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J′ = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34, 113.79, 68.17, 61.47, 55.34, 55.17, 49.94, 49.33, 33.56, 14.09 ppm.
¹H NMR δ: 7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J′ = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34, 113.79, 68.17, 61.47, 55.34, 55.17, 49.94, 49.33, 33.56, 14.09 ppm.
Eine Lösung des β-Ketoesters (1 g, 1,97 mMol) (hergestellt
in Beispiel 54) in trockenem THF (50 ml)
und Methanol (300 µl) wird mit einer Lösung aus Triäthylboran
(2,15 ml einer 1 M Lsg. in THF) behandelt
und die Mischung 1 Stunde bei 23°C gerührt. Die
Lösung wird auf -78°C gekühlt und mit NaBH₄ (110 mg,
2,92 mMol) behandelt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung
bei -78°C mit 2 N HCl gequencht und das
Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand
wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3×30 ml)
extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand
wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei die
Titelverbindung als helles Öl (136 mg) gewonnen
wird.
IR (KBr) ν max : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-2;
¹H NMR δ: 7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 172.38, 160.18, 159.29, 154.32, 148.92, 138.54, 136.19, 132.81, 132.29, 132.20, 132.11, 131.90, 131.51, 131.22, 128.59, 128.41, 128.36, 118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20, 42.74, 42.14, 41.73, 41.48, 33.50, 14.18.
¹H NMR δ: 7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 172.38, 160.18, 159.29, 154.32, 148.92, 138.54, 136.19, 132.81, 132.29, 132.20, 132.11, 131.90, 131.51, 131.22, 128.59, 128.41, 128.36, 118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20, 42.74, 42.14, 41.73, 41.48, 33.50, 14.18.
Eine Lösung des Esters (95 mg, 0,196 mMol) (hergestellt
in Beispiel 55) in Äthanol (15 ml) wird mit
1 N NaOH-Lösung (196 µl) behandelt und die Mischung
bei 23°C 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel entfernt
man durch Verdampfen; der Rückstand wird
in Wasser (2 ml) gelöst und gefriergetrocknet, wobei
man die Titelverbindung als braunes Pulver
(95 mg, 100%) erhält; F.P. = 175-180°C.
IR (KBr) ν max : 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10- 1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 159.25, 158.80, 153.78, 138.13, 132.75, 131.88, 131.60, 131.42, 131.30, 130.41, 128.68, 128.53, 125.72, 113.74, 113.48, 68.56, 65.89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10- 1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 159.25, 158.80, 153.78, 138.13, 132.75, 131.88, 131.60, 131.42, 131.30, 130.41, 128.68, 128.53, 125.72, 113.74, 113.48, 68.56, 65.89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.
Analyse für C₂₅H₂₇NaN₄O₆ · 2 H₂O:
ber.C 55,76 H 5,81 N 10,41
gef.C 54,43 H 5,04 N 8,15
Claims (41)
1. Verbindungen mit der allgemeinen Formel
worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten;
B für ein Wasserstoffatom, für einen C1-6-Alkoxycarbonylrest, für CH₂Y oder für CH₂Z steht,
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylrest oder X bedeutet; bedeutet;
X für ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Jodatom steht;
R¹⁰ einen C1-4-Alkylrest bedeutet; und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten;
B für ein Wasserstoffatom, für einen C1-6-Alkoxycarbonylrest, für CH₂Y oder für CH₂Z steht,
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylrest oder X bedeutet; bedeutet;
X für ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Jodatom steht;
R¹⁰ einen C1-4-Alkylrest bedeutet; und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B ein Wasserstoffatom
ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B einen C1-6-Alkoxycarbonylrest
bezeichnet.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und
Methoxyrest.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten; und
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylrest oder X bedeutet;
X für ein Bromatom, Chloratom oder Jodatom steht.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten; und
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylrest oder X bedeutet;
X für ein Bromatom, Chloratom oder Jodatom steht.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Y ein Wasserstoffatom
ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.
9. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Y ein Hydroxylrest
ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.
11. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Y ein Rest X ist und
X ein Bromatom bezeichnet.
12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.
13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel
worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten, bedeutet;
R¹⁰ einen C1-4-Alkylrest ist und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten, bedeutet;
R¹⁰ einen C1-4-Alkylrest ist und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 13, worin Z Triphenylphosphoniumbromid
bedeutet.
15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.
16. Verbindungen nach Anspruch 13, worin Z Dimethylphosphonat
bedeutet.
17. Verbindungen nach Anspruch 16, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.
18. 1,1-Bis-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-
propen.
19. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-bromo-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-2-propen.
20. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
2-propenol.
21. [1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
1-propen-3-yl]-triphenylphosphoniumbromid.
22. 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
ethen.
23. 1,1-Bis-(2,3-dimethylphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
ethen.
24. 1,1-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-ethen.
25. 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-ethen.
26. 1,1-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-ethen.
27. Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-2-propenoat.
28. 1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-
phenylethen.
29. 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethen.
30. 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-
ethen.
31. Dimethyl-[3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-
5-yl)-2-propen-1-yl]-phosphonat.
32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkylrest oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten; bedeutet;
R¹⁰ einen C1-4-Alkylrest bedeutet; und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist;
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) Benzophenonverbindungen mit der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen, mit 5-Ethyl-1-methyl-1H- tetrazol zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa umsetzt: worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen;
(b) Alkohle der allgemeinen Formel VIIa dehydratisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen;
(c) Olefine der allgemeinen Formel Id halogeniert zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen;
(d) Verbindungen der allgemeinen Formel Ie mitP(OR¹⁰)₃ oder P(R¹¹)₃worin R¹⁰ ein C1-4-Alkylrest ist und R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein unsubstituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z oben gegebenen Definition entsprechen.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkylrest oder C1-4-Alkoxyrest bedeuten; bedeutet;
R¹⁰ einen C1-4-Alkylrest bedeutet; und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist;
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) Benzophenonverbindungen mit der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen, mit 5-Ethyl-1-methyl-1H- tetrazol zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa umsetzt: worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen;
(b) Alkohle der allgemeinen Formel VIIa dehydratisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen;
(c) Olefine der allgemeinen Formel Id halogeniert zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen;
(d) Verbindungen der allgemeinen Formel Ie mitP(OR¹⁰)₃ oder P(R¹¹)₃worin R¹⁰ ein C1-4-Alkylrest ist und R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein unsubstituierter Phenylrest mit ein oder zwei C1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z oben gegebenen Definition entsprechen.
33. Verfahren nach Anspruch 32 worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵
und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt
sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.
34. Verfahren nach Anspruch 33, worin Z ein Triphenylphosphoniumbromid
ist.
35. Verfahren nach Anspruch 33, worin Z Dimethylphosphonat
bedeutet.
36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
allgemeinen Formel:
worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- und C1-4-Alkoxyrest bedeuten;
B ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkoxycarbonylrest oder CH₂Y bedeutet;
Y für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder für X steht;
X ein Bromatom, Chloratom oder Jodatom ist;
dadurch gekennzeichnet, daß
a) substituierte oder unsubstituierte Benzophenone der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ der oben gegebenen Definition entsprechen, umgesetzt werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₈ ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest sein kann,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII;
b) ein Produkt der Stufe (a) dehydratisiert wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′, worin R₈ ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest ist,
c) ein Produkt von (b), worin R⁸ eine Methylgruppe ist mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′, worin R⁸ ein Methylhalogenid ist, umgesetzt wird, oder
d) ein Produkt von (b), worin R⁸ ein C₂-Alkoxycarbonylrest ist mit einem Reduktionsmittel in einem nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I′, worin R⁸ ein CH₂OH-Rest ist, umgesetzt wird.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl-, C1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C1-4-Alkyl- und C1-4-Alkoxyrest bedeuten;
B ein Wasserstoffatom, einen C1-6-Alkoxycarbonylrest oder CH₂Y bedeutet;
Y für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder für X steht;
X ein Bromatom, Chloratom oder Jodatom ist;
dadurch gekennzeichnet, daß
a) substituierte oder unsubstituierte Benzophenone der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ der oben gegebenen Definition entsprechen, umgesetzt werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₈ ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest sein kann,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII;
b) ein Produkt der Stufe (a) dehydratisiert wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′, worin R₈ ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest ist,
c) ein Produkt von (b), worin R⁸ eine Methylgruppe ist mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′, worin R⁸ ein Methylhalogenid ist, umgesetzt wird, oder
d) ein Produkt von (b), worin R⁸ ein C₂-Alkoxycarbonylrest ist mit einem Reduktionsmittel in einem nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I′, worin R⁸ ein CH₂OH-Rest ist, umgesetzt wird.
37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formeln
worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest, C1-4- Alkoxyrest oder ein Trifluormethylrest sind;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest oder ein C1-4-Alkoxyrest sind;
n den Wert 1 besitzt und
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen
entweder mit einem Triphenylphosphin zu einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel umgesetzt wird,
worin R¹¹ ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, oder mit einem Phosphit zu einem Phosphonat der allgemeinen Formel umgesetzt wird, worin R¹⁰ ein C1-4-Alkylrest ist,
b) eines der Produkte von Stufe (a) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin
R⁹ eine hydrolisierbare Estergruppe und
R¹² eine t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird;
c) ein Produkt von (b) durch Umsetzung mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ eine rasch hydrolisierbare Estergruppe ist, desilyliert wird;
d) die Esterfunktion R⁷ durch basische Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ M+ ist, worin M+ ein Kation ist, gespalten wird;
e) ein Produkt von (d) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ ein Wasserstoffatom ist, angesäuert wird; und schließlich
f) ein Produkt von (e) durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IIb zyklisiert wird.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest, C1-4- Alkoxyrest oder ein Trifluormethylrest sind;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest oder ein C1-4-Alkoxyrest sind;
n den Wert 1 besitzt und
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen
entweder mit einem Triphenylphosphin zu einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel umgesetzt wird,
worin R¹¹ ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, oder mit einem Phosphit zu einem Phosphonat der allgemeinen Formel umgesetzt wird, worin R¹⁰ ein C1-4-Alkylrest ist,
b) eines der Produkte von Stufe (a) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin
R⁹ eine hydrolisierbare Estergruppe und
R¹² eine t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird;
c) ein Produkt von (b) durch Umsetzung mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ eine rasch hydrolisierbare Estergruppe ist, desilyliert wird;
d) die Esterfunktion R⁷ durch basische Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ M+ ist, worin M+ ein Kation ist, gespalten wird;
e) ein Produkt von (d) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ ein Wasserstoffatom ist, angesäuert wird; und schließlich
f) ein Produkt von (e) durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IIb zyklisiert wird.
38. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen
Formel
worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest, ein C1-4-Alkoxyrest oder ein Trifluormethylrest sind;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest oder ein C1-4-Alkoxyrest sind;
dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen
mit dem Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest ist, umgesetzt wird;
b) das Produkt von Stufe (a) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI dehydratisiert wird, und entweder
c) das Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, das in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer starken Base erzeugt wird, worin R⁸ ein Wasserstoffatom ist, umgesetzt wird, oder
c′) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin
R⁸ Methyl bedeutet, mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators behandelt und anschließend das Produkt mit 2-Nitropropan zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest, ein C1-4-Alkoxyrest oder ein Trifluormethylrest sind;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C1-4-Alkylrest oder ein C1-4-Alkoxyrest sind;
dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen
mit dem Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest ist, umgesetzt wird;
b) das Produkt von Stufe (a) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI dehydratisiert wird, und entweder
c) das Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, das in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer starken Base erzeugt wird, worin R⁸ ein Wasserstoffatom ist, umgesetzt wird, oder
c′) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin
R⁸ Methyl bedeutet, mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators behandelt und anschließend das Produkt mit 2-Nitropropan zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
39. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens eine der
nach Anspruch 37 erhältlichen Verbindungen.
40. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 39 zur Behandlung
von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und
Arteriosklerose.
41. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 39
oder 40, enthaltend eine therapeutisch wirksame
Menge wenigstens einer der Verbindungen nach
Anspruch 37 in einem gebräuchlichen pharmazeutisch
verträglichen Träger.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3805789A1 true DE3805789A1 (de) | 1988-09-15 |
DE3805789C2 DE3805789C2 (de) | 2001-05-31 |
Family
ID=26691250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE3805789A Expired - Fee Related DE3805789C2 (de) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von antihypercholesterinämischen Tetrazolverbindungen |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4898949A (de) |
JP (1) | JP2603284B2 (de) |
KR (1) | KR960007167B1 (de) |
CN (1) | CN1030077C (de) |
AT (1) | AT395588B (de) |
AU (1) | AU610562B2 (de) |
BE (1) | BE1002115A3 (de) |
CA (1) | CA1328269C (de) |
CH (1) | CH678182A5 (de) |
DE (1) | DE3805789C2 (de) |
DK (2) | DK97388A (de) |
ES (1) | ES2009547A6 (de) |
FI (1) | FI96600C (de) |
FR (1) | FR2611201B1 (de) |
GB (1) | GB2202845B (de) |
GR (1) | GR1000473B (de) |
HU (3) | HU201532B (de) |
IE (1) | IE61608B1 (de) |
IT (1) | IT1216752B (de) |
LU (1) | LU87143A1 (de) |
MY (1) | MY102290A (de) |
NL (1) | NL8800468A (de) |
NO (1) | NO178432C (de) |
NZ (1) | NZ223621A (de) |
PT (1) | PT86821B (de) |
SE (3) | SE504553C2 (de) |
YU (1) | YU46781B (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
ES2284219T3 (es) * | 1997-12-19 | 2007-11-01 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Procedimiento de sintesis de 1,3-dioles. |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
IL60751A (en) * | 1979-08-17 | 1985-04-30 | Merck & Co Inc | 6-(2'-((substituted phenyl)ethyl and-ethenyl)-4-hydroxy-tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
EP0068038B1 (de) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4R.6S)-(E)-6-(2-(4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on, Verfahren zu seiner Herstellung und eine diese Verbindung enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung |
US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
HU204253B (en) * | 1982-11-22 | 1991-12-30 | Sandoz Ag | Process for producing mevalonolactone analogues and derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
CA1268473A (en) * | 1983-01-24 | 1990-05-01 | Paul L. Anderson | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
WO1986000307A2 (en) * | 1984-06-22 | 1986-01-16 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
AU601264B2 (en) * | 1987-02-25 | 1990-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,512 patent/US4898949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 IT IT8819526A patent/IT1216752B/it active
- 1988-02-24 ES ES8800533A patent/ES2009547A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 DK DK097388A patent/DK97388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 GB GB8804281A patent/GB2202845B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 CH CH691/88A patent/CH678182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NL NL8800468A patent/NL8800468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 MY MYPI88000180A patent/MY102290A/en unknown
- 1988-02-24 FI FI880868A patent/FI96600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88885A patent/HU201532B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU895124A patent/HU201533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 FR FR888802212A patent/FR2611201B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 DE DE3805789A patent/DE3805789C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 PT PT86821A patent/PT86821B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NZ NZ223621A patent/NZ223621A/en unknown
- 1988-02-24 JP JP63041828A patent/JP2603284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 SE SE8800637A patent/SE504553C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AT AT0046088A patent/AT395588B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NO NO880802A patent/NO178432C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 KR KR1019880001915A patent/KR960007167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 AU AU12132/88A patent/AU610562B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 CA CA000559671A patent/CA1328269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 HU HU895133A patent/HU201534B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 GR GR880100100A patent/GR1000473B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IE IE50288A patent/IE61608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 BE BE8800219A patent/BE1002115A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 YU YU36488A patent/YU46781B/sh unknown
- 1988-02-25 LU LU87143A patent/LU87143A1/fr unknown
-
1992
- 1992-10-20 CN CN92111551A patent/CN1030077C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 SE SE9300977A patent/SE512485C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SE SE9300976A patent/SE503201C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 DK DK113897A patent/DK113897A/da not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
Chem. Abs.: 102: 24475j (1985) (WO 84/02131) * |
Chem. Abs.: 106: 5023b (1987) (WO86/00307) * |
Chem. Abs.: 107: 198087c (1987) (US 4 681 893) * |
Chem. Abs.: 107: 59029x (1987) (WO86/07054) * |
J.Med. Chem. 12, 1001-1006 (1969) * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3805801C2 (de) | Antihypercholesterinämisch wirkende Tetrazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel | |
EP0465970A1 (de) | Substituierte Pyrrolopyridine | |
US5110940A (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
DE3805789C2 (de) | Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung von antihypercholesterinämischen Tetrazolverbindungen | |
DE3904899A1 (de) | Zwischenprodukte zur herstellung von antihypercholesterinaemischen tetrazol-verbindungen | |
EP0468258B1 (de) | Substituierte Pyrido-oxazine | |
EP0355820A1 (de) | Antihypercholesterin-aktive Tetrazol-1-yl-VerbindungenHerstellung | |
US4939265A (en) | Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
AT401263B (de) | Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen | |
DD297818A5 (de) | Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln | |
AT404725B (de) | Verfahren zur herstellung antihypercholesterinämisch wirkender tetrazolverbindungen | |
GB2202846A (en) | 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives | |
AT401175B (de) | Neue tetrazol-verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
DD279880A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer tetrazolverbindungen | |
DD259864A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,3-dioxanethers | |
DD291325A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrido(2,3-d)pyrimidinen | |
NO178190B (no) | 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propenal |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB CO. (N.D.GES.D.STAATES DELAWA |
|
8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP |
|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |