DE3805789A1

DE3805789A1 - Zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von antihypercholesterinaemischen tetrazolverbindungen

Info

Publication number: DE3805789A1
Application number: DE3805789A
Authority: DE
Inventors: John J Wright; Sing-Yuen Sit; Neelakantan Balasubramanian; Peter J Brown
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1988-02-24
Publication date: 1988-09-15
Anticipated expiration: 2008-02-25
Also published as: AU1213288A; FI96600B; DK97388D0; ES2009547A6; SE503201C2; IT8819526A0; LU87143A1; JPS63290872A; FR2611201A1; GB8804281D0; FI880868A0; NZ223621A; ATA46088A; AT395588B; DE3805789C2; CN1030077C; MY102290A; GR880100100A; GB2202845B; SE9300977L

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt neue Tetrazol-Zwischenprodukte, aus denen neuartige Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase hergestellt werden können, welche sich zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose eignen. Die vorliegende Erfindung beschreibt auch Verfahren zur Herstellung und die Verwendung der Tetrazol- Zwischenprodukte.

Stand der Technik

Die natürliche Fermentationsprodukte Compactin (R=H), beschrieben von A. Endo, et al. in "Journal of Antibiotics", 29, 1346-1348 (1976) und Mevinolin (R=CH₃), beschrieben von A. W. Alberts, et al. in "J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.", 77, 3957 (1980), sind sehr aktive antihypercholesterinämische Verbindungen, die die Cholesterinbiosynthese über die Inhibition des Enzyms HMG-CoA-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Enzym und der natürlichen Cholesterogenese- Regulation bei Säugern, einschließlich dem Menschen, blockieren. Compactin (R=H) und Mevinolin (R=CH₃; auch bekannt als Lovastatin) besitzen folgende Strukturen:

Compactin, R=H
Mevinolin, R=CH₃

Eine Reihe strukturell verwandter synthetischer Verbindungen, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie geeignet sind, wurden bereits in Patenten und anderen Publikationen beschrieben. Der nächste Stand der Technik für die synthetischen Verfahren ist folgender:
US-PS 41 98 425 beschreibt neuartige Mevalonolacton- Derivate, welche sich zur Behandlung von Hyperlipidämie eignen und folgende allgemeine Formel besitzen:

wobei A eine direkte Bindung, Methylen, Ethylen, Trimethylen oder eine Vinylengruppe darstellt und R³, R⁴ und R⁵ verschiedene Substituenten bezeichnen.

Die europäische Patentanmeldung EP-24 348, veröffentlicht am 4. März 1981, beschreibt neue hypocholesterinämische und hypolipämische Verbindungen mit der Struktur

wobei A entweder H oder ein Methylrest ist; E bezeichnet eine direkte Bindung, -CH₂-, -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃- oder -CH=CH-; R¹, R² und R³ bezeichnen jeweils verschiedene Substituenten sowie die entsprechenden aus der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings resultierenden Di-hydroxycarbonsäuren.

US-PS 43 75 475 beschreibt exakt die gleichen Strukturen und stimmt mit der oben erwähnten EP-24 348-Patentmeldung überein.

Europäische Patentanmeldung EP-68 038 beschreibt und beansprucht das trans-Enantiomere mit der Struktur

das Herstellungsverfahren, die pharmazeutische Anwendung und die entsprechende Dihydroxysäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung.

Internationale Patentanmeldung WO 84/02 131, veröffentlicht am 7. Juni 1984, beschreibt analoge Verbindungen zu Mevalonolacton mit der Struktur

wobei einer der Reste R und R⁰ beschrieben werden kann als

und der andere eine primäre oder sekundäre C_1-6-Alkyl-, C_3-6-Cycloalkyl- oder eine Phenyl-(CH₂)_n-Gruppe ist;
X ist -(CH₂)_n- oder -CH=CH-;
n ist 0, 1, 2 oder 3;
Z ist

und
R⁴, R⁵, R^5a und R⁶ verschiedene Substituenten darstellen.

Internationale Patentanmeldung WO 84/02 903, veröffentlicht am 2. August 1984, beschreibt Mevalonolacton-Analoge mit den Strukturen:

worin X bezeichnet:

n = 0, 1, 2 oder 3 und beide q's sind 0 oder eines ist 0 und das andere ist 1 und

Europäische Patentanmeldung EP-1 42 146, veröffentlicht am 22. Mai 1985, beschreibt Oxoanaloge von Mevinolin-ähnlichen Anti-hypercholisterinämischen Verbindungen der Struktur:

worin E: -CH₂-CH₂-, -CH=CH- oder -(CH₂)₃ bezeichnet; und Z steht für

wobei die gestrichelten Linien die mögliche Anzahl der Doppelbindungen (0, 1 oder 2) darstellen.

In "J. Med. Chem.", 28, 347-358 (1985), beschreiben G. E. Stokker, et al. Synthese und Test einer Reihe von 5-substituierten 3,5-Dihydroxypentancarbonsäuren und ihren Derivaten.

In "J. Med. Chem.", 29, 159-169 (1986), beschreiben W. F. Hoffman, et al. Herstellung und Test einer Reihe von 7-(substituiertes Aryl)-3,5-dihydroxy-6-hepten- bzw. heptancarbonsäuren und ihren Lactoderivaten. Eine bevorzugte Verbindung der beschriebenen Serie besitzt die Struktur

In "J. Med. Chem.", 29, 170-181 (1986), beschreiben G. E. Stokker, et al. die Synthese einer Reihe von 7-[3,5-disubstituierten-(1,1′-biphenyl)-2-yl]-3,5-dihydroxy- 6-heptencarbonsäuren und ihrer Lactone. Zwei der bevorzugten Verbindungen in diesem Artikel haben die Strukturen

US-PS 46 13 610 beschreibt Pyrazol-Analoge von Mevalonolacton sowie deren Derivate, die sich zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose eignen und die allgemeine Formel besitzen:

worin X für -(CH₂)_n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- steht;
n = 0, 1, 2 oder 3 ist und
R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und Z verschiedene Substituenten darstellen.

Keine der zitierten Patentschriften und Publikationen beschreibt Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder legt sie nahe. Das charakteristische Strukturmerkmal, der in den vorliegenden Verbindungen enthaltene Tetrazolring, unterscheidet sie wesentlich vom beschriebenen Stand der Technik.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung beschreibt neuartige Tetrazol- Zwischenprodukte der Formel

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und B den später folgenden Definitionen entsprechen. Sie sind zur Herstellung von Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase geeignet, welche zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie sowie von Arteriosklerose benutzt werden können. Die vorliegende Erfindung beschreibt ebenso Herstellungsverfahren von Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung beschreibt neuartige Tetrazol- Zwischenverbindungen, die sich zur Herstellung von antihypercholesterämisch wirksamen Substanzen eignen, und durch folgende Formel beschrieben werden:

wobei
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy bezeichnen;
B für Wasserstoff, C_1-6-Alkoxycarbonyl, CH₂Y oder CH₂Z steht;
Y Wasserstoff, Hydroxyl oder X bedeutet;
Z bezeichnet:

X Brom, Chlor oder Jod sein kann;
R¹⁰ C_1-4-Alkyl sein kann; und
R¹¹ für unsubstituiertes Phenyl steht oder substituiertes Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten bezeichnet.

Die Erfindung beschreibt auch Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie die Synthese von antihypercholesterinämisch wirksamen Substanzen der Formeln:

worin R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy oder Trifluormethyl bedeuten; R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy bezeichnen; n die Werte 0, 1 oder 2 annehmen kann; und R₇ für Wasserstoff, eine hydrolysierbare Estergruppe oder für ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes steht.

Die in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendeten Ausdrücke "C_1-4-Alkyl", "C_1-6-Alkoxycarbonyl" und "C_1-4- Alkoxy" (es sei denn, dem Kontext ist anderes zu entnehmen) bezeichnen unverzweigte oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppen, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Amyl, Hexyl usw. Diese Gruppen enthalten bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Wenn in den einzelnen Beispielen nicht anders angegeben, dann umfaßt der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogen" die Elemente Chlor, Fluor, Brom und Jod, während der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Halogenid" die Anionen von Chlor, Brom und Jod umfaßt. Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen benutzte Ausdruck "ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes" umfaßt nicht-toxische Alkalimetallsalze, wie das Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumsalz, das Ammoniumsalz und Salze mit nicht-toxischen Aminen, wie Trialkylaminen, Dibenzylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin und anderen Aminen, die zur Bildung von Salzen der Carbonsäuren verwendet werden. Der hierin und in den Ansprüchen verwendeten Ausdruck "eine hydrolysierbare Estergruppe" beschreibt, wenn nicht anders angegeben, eine physiologisch verträgliche und unter physiologischen Bedingungen hydrolysierbare Estergruppe, wie C_1-6-Alkyl, Phenylmethyl und Pivaloyloxymethyl.

In den Verbindungen mit den allgemeinen Formeln IIa und IIb befinden sich alle Doppelbindungen in der trans-Konfiguration, d. h. (E)-Konfiguration, wie in den hierin verwendeten Strukturformeln angegeben ist.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I, bezeichnen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils bevorzugt Wasserstoff, Halogen, C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy. Bevorzugter sind R¹ und R⁴ Wasserstoff und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy, und am bevorzugtesten sind R¹ und R⁴ Wasserstoff und R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy. B bedeutet vorzugsweise Wasserstoff, Ethoxycarbonyl, CH₂Y, wobei Y vorzugsweise Wasserstoff, Hydroxyl, Chlor oder Brom ist, oder es bedeutet CH₂Z, wobei Z bevorzugt Triphenylphosphoniumbromid oder C_1-2- Alkylphosphonat ist.

Die antihypercholesterinämisch wirksamen Verbindungen der Formeln IIa und IIb können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden, bevorzugt über die Darstellung des Zwischenproduktes nach der Formel:

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung haben. Somit beschreibt die vorliegende Erfindung neuartige Zwischenprodukte der Formel I sowie verbesserte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III.

Verbindungen der Formel III können auf verschiedenen Wegen synthetisiert werden, vorzugsweise ausgehend von einer Verbindung der Formel IV

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben angegebenen Definition entsprechen und R⁸ für Wasserstoff, C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht.

Die Verbindungen nach Formel IV können ausgehend von wahlweise substituierten Benzophenonen der Formel V hergestellt werden, durch Alkylierung mit dem geeigneten 5-substituierten 1-Methyltetrazol der Formel VI, gefolgt von der Dehydratisierung des entstandenen tertiären Alkohols der Formel VII, wie im Reaktionsschema 1 angegeben ist:

Reaktionsschema 1

In Reaktionsschema 1 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und R⁸ der oben gegebenen Definition. Die wahlweise substituierten Benzophenone der Formel V können mit Hilfe der allgemein bekannten Friedel-Crafts-Reaktion aus substituiertem Phenyl, katalysiert durch Lewis-Säuren, z. B. Aluminiumchlorid in Tetrachlorkohlenstoff bei etwa 0°C synthetisiert werden. Eine Vielzahl von substituierten Benzophenonen ist bekannt und deren Darstellung ist Stand der Technik, während viele andere käuflich erwerblich sind. Viele Ausgangsverbindungen der Formel V sind z. B. beschrieben worden von G. Olah in "Friedel-Crafts and Related Reactions", Band 3, Teil 1 und 2, Interscience Publishers, New York, 1964, sowie in den darin zitierten Literaturstellen. Bei der Friedel-Crafts-Reaktion kann ein Produktgemisch entstehen, welches dann mit Hilfe von konventionellen, dem Stand der Technik entnommenen Verfahren getrennt werden kann.

Ausgangsverbindungen mit der Formel VI, worin R⁸ für Wasserstoff steht, sind käuflich erhältlich, während Ausgangsverbindungen, worin R⁸ für C_1-6-Alkoxycarbonyl oder Methyl steht, können durch Reaktion von 1,5-Dimethyltetrazol mit einer starken Base, wie z. B. Butyllithium, in einem Temperaturbereich von etwa -70°C bis etwa 0°C hergestellt werden und das dabei entstandene Anion wird vorzugsweise mit Ethylchloroformat bzw. Methyljodid umgesetzt, wie hier beschrieben.

Das geeignete 5-substituierte 1-Methyltetrazol nach Formel VI kann mit einer starken Base, wie z. B. n-Butyllithium, bei niedrigen Temperaturen im Bereich von etwa -20°C bis etwa -78°C, und vorzugsweise von etwa -40°C bis -78°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Diethylether, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen behandelt werden. Das dabei entstehende Anion der Formel VI kann dann mit dem gewünschten Benzophenon der Formel V umgesetzt werden, wobei der entsprechende tertiäre Alkohol der Formel VII entsteht.

Verbindungen der Formel IV können aus Verbindungen der Formel VII durch herkömmliche Dehydratisierungsverfahren hergestellt werden. Die Dehydratisierung kann durch Erhitzen des Alkohols der Formel VII in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Toluol, Benzol oder Xylol, mit Hilfe einer geringen Menge einer organischen oder mineralischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure oder Schwefelsäure, sowie in Gegenwart eines Trocknungsmittels, z. B. Na₂SO₄, MgSO₄, einem Molekularsieb, usw., oder vorzugsweise durch azeotropes Entfernen des entstandenen Wassers mit Hilfe einer Dean-Stark-Falle oder einer ähnlichen Apparatur, durchgeführt werden. Außerdem kann ein Alkohol der Formel VII in einfacher Weise in Gegenwart von Kaliumhydrogensulfat auf Temperaturen von etwa 190°C erhitzt werden.

In dem besonderen Beispiel, worin R⁸ als Ethoxycarbonyl definiert ist, kann die Reaktion von Ethyl-1-methyl-5- tetrazolylacetat mit einem Benzophenon der Formel V in Gegenwart von Titantetrachlorid und Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt werden, wobei direkt in einem Schritt das entsprechende Olefin der Formel IV entsteht.

Die bevorzugten Aldehyde der Formel III können auf verschiedenen Wegen aus Verbindungen der Formel IV in Abhängigkeit vom verwendeten Substituenten R⁸ dargestellt werden. Ein Fachmann kann daher Verbindungen der Formel IV, worin R⁸ Ethyoxycarbonyl (Ia), Wasserstoff (Ic) oder Methyl (Id) bedeutet, in die entsprechenden Aldehyde der Formel III überführen, wie im Reaktionsschema 2 dargestellt.

Reaktionsschema 2

In Reaktionsschema 2 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben angegebenen Definition. Die Alkohole der Formel Ib können bevorzugt in einem Schritt durch Reduktion der Tetrazolester der Formel Ia mit Hilfe von reduzierenden Verbindungen, wie Diisobutylaluminium-hydrid in einem nicht- reduzierbaren inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid und Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen, bevorzugt bei etwa -78°C, hergestellt werden. Der resultierende Allylalkohol der Formel Ib kann dann sofort durch konventionelle Oxidationsmittel, wie Pyridiniumchlorochromat in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, bevorzugt Methylenchlorid, bei Umgebungstemperatur oxidiert werden, wobei der gewünschte Aldehyd der Formel III entsteht.

Die Verbindungen der Formel Ic können zu den Aldehyden der Formel III durch Ersetzen des Anions der Formel Ic mit Ethylformat direkt umgesetzt werden, wobei das erwähnte Anion in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, durch eine starke Base, wie n-Butyllithium, erzeugt wurde.

Die Verbindungen der Formel III können auch aus Verbindungen der Formel Id synthetisiert werden, und zwar durch Behandlung der Verbindungen der Formel Id mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart eines Katalysators, wie Azo-bis-isobutyronitril oder Benzoylperoxid in Tetrachlorkohlenstoff, und anschließender Umsetzung des entstandenen Allylbromids der Formel Ie mit 2-Nitropropan, entsprechend der hierin und in "Org. Syn. Coll.", Band IV, 932, angegebenen allgemeinen Versuchsvorschrift. Alternativ kann das Allylbromid der Formel Ie aus dem Alkohol der Formel Ib durch Behandlung mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin dargestellt werden.

Die bevorzugten Verbindungen der Formel III können zu den bevorzugten Verbindungen der Formeln IIa und IIb mit Hilfe der hierin angegebenen allgemeinen Versuchsvorschrift umgesetzt werden. Die Verwendung der Aldehyde der Formel III wird im Reaktionsschema 3 gezeigt:

Reaktionsschema 3

Im Reaktionsschema 3 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben angegebenen Definition und R⁹ bezeichnet eine hydrolisierbare Estergruppe. Die Aldehyde der Formel III können im allgemeinen zu den Dienaldehyden der Formel VIII, mit n = 1, durch Reaktion mit etwa einem Äquivalent von Triphenylphosphoranyliden- acetaldehyd in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und dergleichen, umgewandelt werden. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit wird die Durchführung der Reaktion bei Rückflußtemperatur bevorzugt. Falls gewünscht, kann der Dienaldehyd der Formel VIII mit n = 1 mit einem weiteren Äquivalent von Triphenylphosphoranyliden-acetaldehyd umgesetzt werden, wobei der Trienaldehyd der Formel VIII mit n = 2 entsteht.

Das vorletzte Zwischenprodukt mit der Formel IX, worin R⁹ eine hydrolysierbare Estergruppe bezeichnet, kann aus den entsprechenden Aldehyden der Formel VIII durch Reaktion mit dem Dianion von Acetessigester, welches in situ entsprechend der hierin angegebenen Beschreibung erzeugt wurde, dargestellt werden. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei niedrigen Temperaturen von -78°C bis etwa 0°C, und vorzugsweise von etwa -78°C bis -40°C durchgeführt werden, bis die Umsetzung beendet ist.

Der Ketonester der Formel IX kann zum Dihydroxyester der Formel IIa durch Reduktion des Ketonradikals mit bekannten Reduktionsmitteln, z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran, Diboran, Ammoniumboran, t-Butylaminboran, Pyridinboran, Lithium-tri-s-butylborhydrid oder ähnlichen Reduktionsmitteln welche das Carboxylesterradikal weder reduzieren noch hydrolisieren, umgesetzt werden. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise stereospezifisch über eine zweistufige stereospezifische Reduktion, um die Produktion des bevozugten Erythroisomeren der Verbindung mit der Formel IIa zu maximieren. Die stereospezifische Reduktion einer Verbindung der Formel IX wird mit trisubsituierten Alkylboranen, bevorzugt Triethylboran oder Alkoxydialkylborane, bevorzugt Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran (Tetrahedron Letters, 28, 155, 1987) bei einer Temperatur von etwa -70°C bis etwa Zimmertemperatur, durchgeführt. Der entstandene Komplex wird dann mit Natriumborhydrid bei einer Temperatur von etwa -50°C bis etwa -78°C in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether und 1,2-Dimethoxyethan, bevorzugt Tetrahydrofuran, reduziert. Die Reduktion wird dann durch Zugabe von Methanol beendet. Die daraus resultierende Verbindung der Formel X kann dann auf herkömmliche, dem Fachmann bekannte Art und Weise in Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb übergeführt werden.

In einem abgeänderten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln IIa und IIb werden auch Zwischenprodukte der Formeln If und Ig, entsprechend dem Reaktionsschema 4, beschrieben.

Reaktionsschema 4

Im Reaktionsschema 4 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben angegebenen Definition. Das Allylbromid der Formel Ie kann auf herkömmliche Art und Weise mit Phosphinen, wie Triphenylphosphin in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Cyclohexan, und Bildung des Phosphoniumsalzes der Formel If umgesetzt werden, worin R¹¹ ein Phenyl bezeichnet, welches unsubstituiert ist oder durch ein oder zwei C_1-4- Alkyl- oder Chlorreste substituiert ist und X für Brom, Chlor oder Jod steht. Das Allylbromid der Formel Ie kann alternativ auf herkömmliche Art und Weise mit Phosphiten, wie Trimethylphosphit und Triethylphosphit, entweder unverdünnt oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, und bevorzugt unverdünnt unter Bildung eines Phosphonates der Formel Ig umgesetzt werden, worin R¹⁰ für C_1-4-Alkyl steht.

Die Zwischenverbindungen der Formel If oder Ig können dann zu den antihypercholesterinämisch wirksamen Verbindungen der Formeln IIa und IIb durch eine Reihe von Umsetzungen entsprechend dem Reaktionsschema 5 umgewandelt werden:

Reaktionsschema 5

Im Reaktionsschema 5 entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben angegebenen Definition, R⁹ ist eine hydrolisierbare Estergruppe, R¹² ist t-Butyldiphenylsilyl und Z bezeichnet:

wobei R¹⁰ für C_1-4-Alkyl steht, R¹¹ unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl mit ein oder zwei C_1-4-Alkyl oder Chlorsubstituenten bedeutet und X Brom, Chlor oder Jod bezeichnet. Das Phosphoniumsalz der Formel If oder das Phosphonat der Formel Ig kann umgesetzt werden mit dem silylgeschützten Aldehyd der Formel XI, der nach Verfahren gemäß " Tetrahedron Letters", 25, 2435 (1984) und US-PS 45 71 428 hergestellt werden kann, um die silylgeschützten Verbindungen der Formel XII zu gewinnen. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, z. B. Lithiumdiisopropylamid, Kalium-t-butoxid und n-Butyllithium, bei einer Temperatur von etwa -78°C bis etwa 0°C durchgeführt werden. Die Verbindungen der Formel XII können dann mit Hilfe bekannter Verfahren, wie der Reaktion mit 48%iger Fluorwasserstoffsäure und bevorzugt mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Acetonitril in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure desilyliert werden, wodurch die Erythroverbindungen mit der Formel X entstehen. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel X können dann auf herkömmliche, dem Fachmann bekannte Art und Weise in Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa und IIb übergeführt werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel I folgende Struktur:

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy bedeuten; und B für Wasserstoff oder C_1-6-Alkoxycarbonyl steht.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen Verbindungen der Formel I folgende Struktur:

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy bedeuten; Y steht für Wasserstoff, Hydroxyl oder X; und X umfaßt Brom, Chlor oder Jod.

In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzen die Verbindungen der Formel I folgende Struktur:

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy bezeichnen und Z auszuwählen ist aus

worin R¹⁰ für Methyl oder Ethyl steht; R¹¹ für Phenyl steht; und X für Brom steht.

Die Verbindungen mit den Formeln IIa und IIb sind kompetitive Inhibitoren des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase, dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Cholesterinbiosynthese und sind daher zur selektiven Unterdrückung der Cholesterinbiosynthese in Tieren sowie im Menschen geeignet. Folglich sind sie zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose geeignet. Die biologische Aktivität der Verbindungen mit den Formeln IIa und IIb kann durch die Inhibition der Cholesterinbiosynthese an Ratten gezeigt werden.

Akute in vivo-Cholesterinbiosynthese-Inhibition an Ratten

Männliche Wistar-Ratten (160-200 g, je 2/Käfig) wurden bei normaler Ernährung (Purina Ratten-Futter und Wasser, ad libitum) über einen Zeitraum von wenigstens 7 Tagen bei einer zeitlich versetzten Hell/Dunkel-Phase (Dunkelphase von 7 Uhr vormittags bis 5 Uhr nachmittags) gehalten. Die Fütterung wurde 15 h vor der Verabreichung der Dosis eingestellt. Die Verbindungen wurden jeweils um 8 Uhr Vormittag durch intragastrale Intubation unter Verwendung von 0,5-1,0 ml Wasser oder einer Propylenglykollösung des Natriumsalzes, des Lactons oder des Esters der jeweiligen Testverbindung, verabreicht. Kontrolltiere erhielten jeweils das gleiche Volumen des Trägers.

30 Minuten nach Verabreichung der Testsubstanzen erhielten die Ratten über eine intraperitoneale Injektion 0,9 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung, die annähernd 120 µCi pro kg Körpergewicht Natrium[1-¹⁴C]acetat (1-3 mCi/mMol) enthielt. Nach einer 60-minütigen Inkorporationsperiode wurden die Ratten getötet und Proben von Leber und Blut entnommen. In einem Teil des Plasmas (1 ml), das durch Zentrifugation des Heparin+EDTA-behandelten Bluts erhalten wurde, sowie in einem Teil des Leberhomogenats (0,50 g Naßgewicht der Leber entsprechend) wurde der Gehalt radiomarkierter 3-Hydroxysterole bestimmt. Die Sterolisolation aus den Leberproben erfolgte nach der Methode von Kates ["Techniques in Lipidology" (M. Kates, ed.), Seiten 349, 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam (1972),] während die Plasmaproben direkt verseift wurden, gefolgt von der Isolation der digitonin-fällbaren Sterine. ¹⁴C-markierte Sterine wurden in einem Flüssigkeitszintillationszähler quantifiziert (korrigierte Zählausbeuten). Die mittlere prozentuale Inhibition der ¹⁴C-Incorporation in Leber- und Plasmacholesterin wurde für Gruppen behandelter Tiere berechnet und mit Mittelwerten aus gleichzeitig durchgeführten Kontrollen verglichen.

Aus diesem Grund lassen sich aus dem oben beschriebenen Test Informationen über die Fähigkeit der Testsubstanzen ableiten, inwiefern die de novo-Biosynthese von Cholesterin in vivo in Ratten durch orale Verabreichung unterdrückt werden kann. So ergab sich bei Verwendung des oben beschriebenen Tests, für die Verbindung aus Beispiel 9 eine 50% inhibitorische Dosis (ED₅₀) sowohl für Plasma- als auch für Lebercholesterin, die verglichen werden kann mit Werten, die für Mevinolin (Lovastatin) unter ähnlichen Bedingungen erhalten wurden (Alberts, et al., "Proc. Natl. Acad. Sci.", 77, 3957-3961 [1980]).

Beschreibung spezieller Ausführungsformen

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in °C angegeben. Schmelzpunkte wurden auf einer Thomas-Hoover- Kapillarschmelzpunktapparatur bestimmt, Siedepunkte wurden bei spezifischen Drücken (mm Hg) gemessen und beide Temperaturangaben sind unkorrigiert. Protonenmagnetische Resonanz (¹H NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300-, Bruker WM 360- oder Varian T-60 CW-Spektrometer aufgezeichnet. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O aufgenommen, chemische Verschiebungen sind in δ-Einheiten tieffeldverschoben zum internen Standardsignal Tetramethylsilan (TMS) und Interprotonen- Kopplungskonstanten sind in Hertz (Hz) angegeben. Das Signalsplitting wird wie folgt beschrieben:
s - Singlett,
d - Doublett,
t - Triplett,
q - Quartett,
m - Multiplett,
br - breiter Peak und
dd - Doublett eines Doubletts.
Kohlenstoff-13-kernmagnetische Resonanz (¹³C NMR)-Spektren wurden auf einem Bruker AM 300- oder Bruker WM 360-Spektrometer aufgezeichnet und waren breitbandprotonen-entkoppelt. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle Spektren in CDCl₃, DMSO-d₆ oder D₂O mit internem Deuterium-lock bestimmt und die chemischen Verschiebungen sind in δ-Einheiten Tieffeld von Tetramethylsilan bezeichnet. Infrarot (IR)- Spektren wurden auf einem Nicolet MX-1 FT-Spektrometer von 4000 cm^-1 bis 400 cm^-1 gemessen, wobei die Kalibrierung bei 1601 cm^-1-Absorption eines Polystyrolfilms erfolgte und alle Angaben in reziproken Zentimetern (cm^-1) gemacht sind.

Relative Intensitäten werden wie folgt angegeben:
s (stark),
m (mittel) und
w (schwach).
Gaschromatographie-Massespektren (GC-MS) wurden auf einem Finnigan 4500-Gaschromatographie-Quadrupolmassenspektrometer bei einen Ionisationspotential von 70 eV bestimmt. Massespektren wurden auch auf einem Kratos MS-50-Instrument unter Verwendung der Fast Atom Bombardment (FAB)-Technik aufgezeichnet. Die Massendaten sind nach folgendem Schema dargestellt:
Molekülion (M⁺) oder
protoniertes Ion (M+H)⁺.

Analytische Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf vorbeschichteten Silikagelplatten (60F-254) durchgeführt und unter Verwendung von UV-Licht, Joddämpfen und/oder Färbung mit einem der folgenen Reagentien sichtbar gemacht:

(a) Methanolische Phosphomolybdänsäure (2%) und Erhitzen;
(b) Reagens (a) gefolgt von 2% Kobaltsulfat in 5M H₂SO₄ und Erhitzen.

Säulenchromatographie, auch als Flash-Säulenchromatographie bezeichnet, wurde in Glassäulen unter Verwendung von pulverförmigen Silikagel (32-63 µm Silikagel-H) und Drücken geringfügig über dem atmosphärischen Druck mit dem jeweiligen Lösungsmittel durchgeführt. Der hierin verwendete Ausdruck "Hexan" bezeichnet ein Gemisch von isomeren C₆-Kohlenwasserstoffen entsprechend einer Spezifikation der American Chemical Society, und der Begriff "inerte" Atmosphäre bezeichnet bei Fehlen anderer Angaben eine Argon- oder Stickstoffatmosphäre.

Beispiel 1 Ethyl-2-cyano-3,3-bis-(4-fluor phenyl)-2-propenoat

Ein Gemisch aus 20,0 g (92 mmol) 4,4′-Difluor benzophenon und 11,0 g (97 mmol) Ethylcyanoacetat in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 100 ml getrocknetem Benzol und 20 ml Eisessig und eine katalytische Menge von β-Alanin (0,9 g) enthaltend, wurde bei gleichzeitiger Abtrennung von Wasser mit Hilfe einer Dean-Stark-Wasserfalle rückflußgekocht. Die Wasserabtrennung erfolgte während der ersten 2 h schnell (0,4 ml wäßrige Phase wurden abgeschieden), daran anschließend aber langsamer. Die azeotrope Destillation wurde über einen Zeitraum von 14 Tagen fortgesetzt. Analytische TLC, eluiert mit 10% EtOAc in Hexan (v/v) (Merck Platte, 0,25 mm Silikagel-F) zeigte zwei Punkte bei R_f = 0,2 (gewünschte Produkt) und bei R_f = 0,45 (4,4′- Difluorbenzophenon, Ausgangsmaterial). Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen (40 ml × 2) und die vereinigten wäßrigen Phasen wurden mit EtOAc (150 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei das Produkt in blassen kubischen Kristallen auskristallisierte. Das Rohprodukt wurde isoliert, mit 1:1 EtOAc in Hexan (v/v) gewaschen, aus 8:1 (Hexan:Ethylacetat (v/v)) umkristallisiert, wobei 16,2 g (56,3%) analytisch reiner Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 114-116°C.

IR (KBr) _max: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 7.08-7.15 (6H, m), 7.40-7.42 (2H, m);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 13.75, 62.27, 104.05, 116.69, 115.53 (d, ²J_C-F=22.7 Hz), 115.88 (d, ²J_C-F=22.7 Hz), 131-64 (d, ³J_C-F=9.1 Hz), 132.66 (d, ³J_C-F=9.1 Hz), 134.25, 134.31, 134.36, 164.01 (d, ¹J_C-F=252.9 Hz), 164.52 (d, ¹J_C-F=254.0 Hz), 166.65 ppm.

Analyse für C₁₈H₁₃NO₂F₂:

ber.:C 69,01 H 4,15 N 4,47 gef.:C 68,91 H 4,15 N 4,62

Beispiel 2 Ethyl-3,3-bis-(4-fluor phenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2- propenoat

In einen 50-ml-Rundkolben wurde 5,0 g (16,0 mmol) Ethyl-2- cyano-3,3-bis-(4-fluor phenyl)-2-propenoat, gefolgt von 8,0 g (24,1 mmol) Azidotributylstannat (hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in "Rev. Trav. Chim." 81, 202-5 (1962)) und 2 ml Toluol (zur Synthese, reagent grade) gegeben. Das heterogene Gemisch wurde hinter einem Sicherheitsglas gerührt und in einem Ölbad auf Rückflußtemperatur (110°C) erhitzt. Das feste Ausgangsmaterial löste sich allmählich unter Bildung eines blaßgelblichen sirupösen Gemisches, welches 20 h lang unter Rühren rückflußgekocht wurde. Analytische TLC, eluiert mit 20% MeOH in CHCl₃ (v/v), zeigte das Produkt bei R_f = 0,26 (verzerrt). Das unbehandelte Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Diethylether verdünnt und in eine kräftig gerührte gesättigte wäßrige Lösung von KF (200 ml mit 2 ml 48% HBF₄) gegossen. Ein voluminöser Niederschlag (Bu₃SnF) wurde kurze Zeit nach dem Vermischen beobachtet und die Hydrolyse wurde über einen Zeitraum von 16 h durchgeführt. Die Suspension wurde filtriert und das dabei erhaltene Filtrat mit EtOAc (100 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert. Von der Titelverbindung, die aus dem Konzentrat auskristallisierte erhielt man 4,54 g (77%) in einer weißen analytisch reinen Form; Fp = 159-161°C.

IR (KBr) _max: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 0,92 (3H, t, J=7.6 Hz), 3,98 (2H, q, J=7.6 Hz), 7.3-6.7 (8H, m), 10 (1H, v. br.);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 166.52, 163.54 (d, ¹J_C-F=250.7 Hz), 163.46, (d, ¹J_C-F=262.7 Hz), 157.14, 136.40, 134.74, 131.71 (d, ²J_C-F=67.2 Hz), 131.59 (d, ²J_C-F=66.4 Hz), 115.75 (d, ³J_C-F=18.9 Hz), 115.45 (d, ³J_C-F=18.1 Hz) 62.11, 13.47 ppm.

Analyse für C₁₈H₁₄F₂N₄O:

ber.:C 60,27 H 4,06 N 15,50 gef.:C 60,67 H 3,96 N 15,72

Beispiel 3 Ethyl-3,3-bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-2-propenoat

Zu einer Lösung von 0,5 g (1,40 mmol) Ethyl-3,3-bis-(4- fluor phenyl)-2-(1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat in 100 ml getrocknetem Benzol wurden bei 45°C und unter Argon 100 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl, 2,5 mmol) in einer Portion hinzugegeben. Die gräuliche Suspension wurde zunächst bei 45°C 30 min lang gerührt, dann wurde 1 ml (16,1 mmol) Methyljodid zugegeben und der Kolben mit einem Gummistopfen verschlossen. Die Alkylierung wurde bei 40-45°C über einen Zeitraum von 4 Tagen durchgeführt. Analytische TLC, zweimal eluiert mit 20% EtOAc in Hexan ergab nur zwei isomere Produkte bei R_f = 0,16 (Hauptisomeres) und R_f = 0,22 (Nebenisomeres). Das unbehandelte Reaktionsgemisch wurde mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen und die wäßrige Phase wurde einmal mit 50 ml Diethylether zurückextrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde.

Das nach obiger Beschreibung hergestellte Produktgemisch (5,0 g) wurde in 20 ml heißem Ethylacetat aufgenommen und mit 40 ml heißem Hexan vereinigt. Im Verlauf der langsamen Abkühlung der klaren Lösung auf Zimmertemperatur kristallisierte die Titelverbindung in farblosen langen Nadeln aus (2,26 g; 52%), Fp = 144-145°C.

IR (KBr) _max: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.4-6.8 (8H, m), 4.06 (2H, q, J=7.1 Hz) 3.68 (3H, s), 1.00 (3H, t, J=7.1 Hz);
¹³C NMR (CDCl³) δ : 165.44, 163.6 (d, ¹J_C-F=250.7 Hz), 163.4 (d, ¹J_C-F=252.9 Hz) 156.85, 152.37, 135.88, 131.32 (d, ³J_C-F=8.3 Hz), 115.94 (d, ^gJ_C-F=21.9 Hz), 115.64 (d, ²J_C-F=22.7 Hz), 61.84, 33.76, 13.59 ppm.

Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O₂:

ber.:C 61,62 H 4,35 N 15,13 gef.:C 61,63 H 4,45 N 15,21

Beispiel 4 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propencarbonsäure

Zu einer Lösung von Ethyl-3,3-bis-(4-fluor phenyl-2-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenoat (4,0 g; 10,8 mmol) in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran wurde bei 0°C (Eis/Wasser-Bad) eine Lösung von 3 Molar Lithiumhydroxid in H₂O (9 ml) hinzugefügt. Die Verseifungsreaktion wurde über Nacht durchgeführt (ca. 16 h), wobei sich eine klare homogene Lösung bildete. Analytische TLC, zweimal eluiert mit 30% Ethylacetat in Hexan (v/v) zeigte das gewünschte Produkt am Startpunkt. Das ungereinigte Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 10 ml einer 3 Molaren HCl-Lösung angesäuert und die organischen Verbindungen wurden zweimal in Ethylacetat (20 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei reduziertem Druck konzentriert, wobei das Produkt als blaßgelber Feststoff anfiel. Die Umkristallisation aus EtOAc/Hexan-Gemisch (1:9; v/v) ergab 3,8 g (100%) der Titelverbindung, Fp = 205-206°C.

IR (KBr) _max: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.9-6.4 (8H, m), 3.68 (3H, s);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 166.57, 163.3 d, ¹J_C-F=249.9 Hz), 163.03 (d, ¹J_C-F=250 Hz), 155.68, 152.61, 135.58, 134.74, 131.75 (d, J_C-F=8.3 Hz), 131.28 (d, ³J_C-F=9.1 Hz) 117, 115.7 (d, ²J_C-F=22.6 Hz), 115.4 (d, ²J_C-F=22.6 Hz), 33.6 ppm.

Analyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O₂:

ber.:C 59,05 H 3,53 N 16,37 gef.:C 59,54 H 3,58 N 16,27

Beispiel 5 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propenal A. 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenoylchlorid

Zu einer Lösung von getrockneter (0,1 mm Hg bei 80°C) 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2- propencarbonsäure (3,8 g; 11,0 mmol) in 20 ml trockenem Methylenchlorid, wurden 4 ml (46,00 mmol) gereinigtes Oxalylchlorid (redistilliert über CaH₂) in einer Portion hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam erhitzt und 2 h rückflußgekocht. Das Gemisch wurde bei vermindertem Druck eingedampft, um das flüchtige Lösungsmittel zu entfernen, dann wurde überschüssiges Oxalylchlorid 2 h lang im Vakuum (20 mmHg) bei Zimmertemperatur und anschließend im Hochvakuum (0,1 mmHg) bei 50°C und über einen Zeitraum von 16 h entfernt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

B. 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenol

Das in Schritt A synthetisierte Acylchlorid wurde in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon auf -78°C abgekühlt. Zu dieser blaß-bräunlichen Lösung wurden bei -78°C 8,0 ml Lithiumaluminiumhydrid in einer THF-Lösung (1,0 Molar) zugegeben. Eine nach 15 min durchgeführte analytische TLC ergab lediglich einen mobilen Punkt bei R_f = 0,23 (50% EtOAc in Hexan, v/v). Das unbehandelte Reaktionsgemisch wurde mit 2M H₂SO₄ (20 ml) verdünnt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert, wobei 3,64 g (100%) der Titelverbindung erhalten wurden. Der erzeugte Allylalkohol wurde sofort und ohne weitere Reinigung im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt. MS (CI): m/e = 328 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max: 3388 (v. br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s), cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.5-6.9 (8H, m), 4.52 (2H, br), 3.42 (3H, s), 3,75 (1H, br, D₂O austauschbar);
¹H NMR (DMSO-d₆) δ : 7.5-6.9 (8H, m), 5.23 (1H, t, J=5.5 Hz), 4.27, (2H, d, J=5.5 Hz), 354 (3H, s) ppm.

C. 3,3-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenal

Zu einer kräftig gerührten Lösung von 3,64 g Allylalkohol (hergestellt in Schritt B) in 40 ml Methylenchlorid wurden bei Zimmertemperatur 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumchlorchromat in einer Portion zugegeben. Eine sofort durchgeführte analytische TLC zeigte das zu etwa 50% entstandene Produkt bei R_f = 0,34 sowie das Ausgangsmaterial bei R_f = 0,14 (eluiert mit 50% EtOAc in Hexan, v/v). Die Oxidation wurde über einen Zeitraum von 16 h bei Zimmertemperatur durchgeführt, wobei das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht wurde und eine TLC lediglich das Produkt zeigte. Die Reaktionssuspension wurde über ein Silikagelbett filtriert, mit 1 l 10% (v/v) Ethylacetat in Hexan sowie einem weiteren Liter 20% (v/v) Ethylacetat in Hexan gewaschen. Das gewünschte Produkt kristallisierte beim Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck aus, wobei 2,7 g (74%) der Titelverbindung ausgebeutet wurden, Fp = 141-142°C.
MS (CI): m/e = 326 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s), cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) w : 9.63 (1H, s), 9.5-6.9 (8H, m), 3.74 (3H, s);
¹³C NMR (CDCl³) δ : 188.92, 165.44, 164.68 (d, ¹J_C-F=254.4 Hz), 164.10 (d, ¹J_C-F=255.9 Hz), 151.34, 134.31, 133.77 (d, ³J_C-F=8.3 Hz), 132.69, 132,23 (d, ³J_C-F=7.5 Hz) 123.70, 116.26 (d, ²J_C-F=21.9 Hz), 116.18 (d, ²J_C-F=22.7 Hz), 34.10 ppm.

Analyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:

ber.:C 62,58 H 3,71 N 17,17 gef.:C 62,41 H 3,85 N 16,98

Beispiel 6 5,5-Bis-(4-fluor phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2,4-pentadienal

Eine Lösung von 3,3-Bis-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-propenal (1,0 g; 3,07 mmol) und Triphenylphosphoranyliden- acetaldehyd (0,93 g; 3,07 mmol) in Benzol wurde 1 h lang rückflußgekocht. Das Benzol wurde anschließend im Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (Elution mit 15% (v/v) Ethylacetat in Hexan), wobei 0,7 g der Titelverbindung erhalten wurden; Fp = 156-157,5°C.

Analyse für C₁₉H₁₄F₂N₄O:

ber.:C 64,77 H 4,01 N 15,91 gef.:C 65,13 H 4,05 N 15,71

Beispiel 7 Ethyl-9,9-bis-(4-fluor phenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Zu einer gekühlten Suspension (0°C, Eis/Wasser-Bad) von NaH (0,64 g; 16,0 mmol) (60% in Mineralöl) in 20 ml getrocknetem Tetrahydrofuran wurde unter Argon Ethylacetacetat (2,04 ml; 16,0 mmol) in vier gleichen Portionen zugegeben. Die homogene klare Lösung wurde 30 min lang bei 0°C gerührt, gefolgt von einer tropfenweisen Zugabe von 6,4 ml 2,5 molar n-BuLi (16,0 mmol) über einen Zeitraum von 15 min. Die orangefarbene Lösung des Dianions wurde bei 0°C eine weitere Stunde gerührt. Das Eis/Wasser-Bad wurde durch ein Aceton/Trockeneis- Bad (-78°C) ersetzt und das Dianion wurde über eine Kanüle in eine Tetrahydrofuran (20 ml)-Lösung von 5,5-Bis-(4-fluorphenyl)- 4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (2,82 g; 8,01 mmol) transferiert. Analytische TLC zeigt das gewünschte Hauptprodukt bei R_f = 0,15 (50% EtOAc in Hexan) und ein Nebenprodukt bei R_f = 0,2. Das Reaktionsgemisch wurde mit 40 ml 1N HCL verdünnt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (50 ml × 2) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet und bei vermindertem Druck konzentriert. Das gewünschte Produkt wurde durch Flash- Chromatographie über Silikagel gereinigt (Elution erfolgte mit 20% EtOAc in Hexan (v/v)), wobei 2,26 g (58,5%) der Titelverbindung ausgebeutet wurden.
MS (CI): m/e = 483 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max; 3450 (v. br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.4-6.8 (8H, m), 6.72 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.63 (1H, m), 4.17 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.13 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.52 (1H, d, J=3.9 Hz, D₂O austauschbar), 3.47 (2H, s), 2.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 1,26 (3H, t, J=7.1 Hz) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 164.21, 135.98, 132.34 (d, ³J_C-F=8.3 Hz), 131.45 (d, ³J_C-F=9.1 Hz), 115.74 (d, ²J_C-F=21.9 Hz), 115.74 (d, ²J_C-F=21.1 Hz), 100.86, 67.61, 61.58, 49.85, 49.07, 33.56, 14.10 ppm.

Beispiel 8 Äthyl (±)-erythro-9,9-bis(4fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung aus Äthyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-5-hydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat (2,19 g, 4,53 mMol) (unter Hochvakuum bei 30°C 48 Stunden getrocknet) in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C (Eiswasserbad) unter Argon auf einmal eine Triäthylboran-Lösung in Tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mMol). Die Mischung wird unter Argon 1 Stunde gerührt. Das Eiswasserbad wird durch ein Aceton-Trockeneisbad ersetzt, und man gibt auf einmal zum Reaktionsgemisch NaBH₄ (0,20 g, 5,3 mMol). Die Reaktionssuspension wird bei -78°C 2 Stunden gerührt, wobei sie zu einer klaren, homogenen blaßgelben Lösung wird. Man verdünnt das Rohreaktionsgemisch mit 40 ml 1 N HCl und extrahiert anschließend mit EtOAc (40 ml × 2). Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet sie über MgSO₄ und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei sie zu dickem Sirup werden, der weiter mit 300 ml Methanol verdünnt wird; man läßt die Lösung bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen, bevor man sie unter reduziertem Druck verdampft. Man reinigt das Rohprodukt mittels Flash-Silikagel-Säulenchromatographie und verwendet 2 Liter 30% EtOAc in Hexan als Elutionsmittel. Die jeweiligen Fraktionen werden gesammelt und verdampft, wobei sie 1,48 g (68%) der Titelverbindung ergeben. MS (CI): m/e = 485 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.4-7.3 (4H, m), 7.04 (2H, t, J=8.9 Hz), 6.9-6.7 (2H, m), 6.25 (1H, dd, J=1, 15.2 Hz), 5.16 (1H, dd, J=5.6, 15.7 Hz), 4.89 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.72 (1H, d, J=5.5 Hz) 4.13 (1H, m), 4.04 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.85 (1H, m), 3.75 (3H, s), 2.42, (1H, dd, J=4.6, 15 Hz), 2.28 (1H, dd, J=8.3, 15 Hz), 5.5 (1H, m), 4.2 (1H, m), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ : 171.02, 163.51, 163.05, 153.03, 145.34, 139.46, 136.34, 132.2 (d, ³J_C-F=8.3 Hz), 131.0 (d, ¹³J_C-F=9.1 Hz), 125.14, 121.64, 115.41 (d, ²J_C-F=20.4 Hz), 115.13, (d, ²J_C-F=21.1 Hz), 67.79, 64,76, 59.50, 44.10, 42.34, 33.44, 14.01 ppm.

Analyse für C₂₅H₂₆F₂N₄O₄:

berechnet:C 61,98 H 5,41 N 11,56 gefunden:C 61,51 H 5,67 N 11,12

Beispiel 9 Natrium (±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung aus Äthyl 9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat (1,231 g, 2,54 mMol) in 35 ml Tetrahydrofuran tropft man bei 0°C 2,54 ml 1 N NaOH-Lösung (1,0 Äquivalent).

Die Zugabe sollte so langsam erfolgen, daß verhindert wird, daß das Reaktionsgemisch tief bernsteinfarben oder rötlich wird. Man rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0°C, bis es eine klare, homogene Lösung bildet. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur warm werden und läßt die Verseifung weitergehen für eine weitere Stunde. Die analytische DC mit 20% MeOH in CHCl₃ (v/v) als Elutionsmittel zeigt das gewünschte Produkt mit R_f = 0,2. Der größte Teil des organischen Lösungsmittels wird bei ca. 10°C unter reduziertem Druck (20 mmHg) verdampft. Man verdünnt den entstandenen dicken Sirup mit 4 ml Wasser und lyophilisiert die Lösung dann bei 0,01 mmHg, wobei man 1,126 g (100%) der Titelverbindung als Natriumsalz erhält, welches ca. 1 Mol Wasser zu enthalten scheint; F. P. < 100°C (Zers.).

IR (KBr) _max: 3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.3-7.4 (4H, m), 7.06 (1H, br, D₂O austauschbar), 7.00-7.06 (2H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 6.49 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.13 (1H, dd, J=5.4, 15.7 Hz), 5.05 (1H, br, D₂O austauschbar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3.62 (1H, m), 1.99 (1H, dd, J=3.7, 13.5 Hz), 1.80 (1H, dd, J=8.5, 13.5 Hz), 1.43 (1H, m), 1.30 (1H, m);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 175.87, 161.85 (d, ¹J_C-F=246.1 Hz), 161.37 (d, ¹J_C-F=246.9 Hz), 153.08, 144.97, 139.88, 136.40, 135.51, 132.22 (d, ³J_C-F=8.3 Hz), 130.97 (d, ³J_C-F=8.3 Hz). 124.66, 121.74, 115.42 (d, ²J_C-F=21.9 Hz), 115.12 (d, ²J_C-F=23.4 Hz), 68.23, 65.71, 44.50, 43.55, 33.45 ppm.

Analyse für C₂₃H₂₁F₂N₄O₄Na H₂O:

ber.:C 55,64 H 4,67 N 11,28 gef.:C 55,24 H 4,65 N 10,85

Beispiel 10 trans-6-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on A. (±)-Erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadiencarbonsäure

Zu einer Lösung aus Äthyl (±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat (0,64 g, 1,32 mMol) in 25 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C 1,32 mMol 1 M NaOH-Lösung. Man rührt die blaßgelbe Suspension bei 0°C 2 Stunden, wobei sie zu einer klaren, blaßgelben Lösung wird. Das Roh-Reaktionsgemisch wird mit 5 ml wässriger HCl-Lösung (2 N) verdünnt und die organische Substanz wird in Äthylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Man vereinigt die organischen Extrakte, trocknet sie über MgSO₄ und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei sie einen blaßgelben Gummi ergeben. Die rohe Dihydroxysäure wird unter Hochvakuum (0,01 mm Hg bei Raumtemperatur für 24 Stunden) getrocknet, bevor sie der nächsten Stufe unterworfen wird.

B. trans-6-[4,4-bis(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1,3-butadienyl]-tetrahydro-4-hydroxy- 2H-pyran-2-on

Die trockene Säure aus der oben erwähnten Stufe A wird in 100 ml trockenem Methylenchlorid unter Argon bei Raumtemperatur gelöst, anschließend wird 1,7 g (4,0 mMol) 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinäthyl)carbodi- imid-metho-p-toluolsulphonat zugegeben. In weniger als 15 Minuten erfolgt vollständige Laktonisierung, wie durch analytische DC (R_f = 0,12) angezeigt, wobei dreimal mit 50% Äthylacetat in Hexanen eluiert wird. Der größte Teil des Lösungsmittels wird unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wird mit Wasser (40 ml) gewaschen und anschließend mit Äthylacetat (40 ml × 2) extrahiert. Man vereinigt die organischen Schichten, trocknet sie über MgSO₄ und konzentriert sie unter reduziertem Druck, wobei man 0,54 g (89,7%) des Produktes erhält. Eine reine Probe des Produktes wird gewonnen, indem man es über ein kurzes Silikagel-Bett gibt, wobei mit 40% Äthylacetat in Hexanen (v/v) eluiert wird, bis man die Titelverbindung erhält, welche ca. 2 Mol Wasser zu enthalten scheint. MS (CI): m/e = 438 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max: 3425 (br), 1738 (v. s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26-7.21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.86 (4H, d, J=6.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J=0.8, 15.6 Hz), 5.34 (1H, dd, J=7.1, 15.6 Hz), 5.18 (1H, m), 4.37 (1H, m), 3.57 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J=4.5, 18 Hz), 2.60 (1H, ddd, J=3.63, 2.5, 18 Hz), 2.44 (1H, d, J=2.6 H₂, D₂O austauschbar), 2.00 (1H, dt, J=18, 1.7 Hz), 1.79 (1H, td, J=2.7, 18 Hz) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 169.20, 163, 162.5, 153.20, 148.81, 135.61, 134.95, 132.45 (d, ³J_C-F=8 Hz), 132.52, 131.51, (d, ³J_C-F=8 Hz), 130.04, 120.44, 115.95, (d, ²J_C-F=21.9 Hz), 115.83 (d, ²J_C-F=21.9 Hz), 75.67, 62.54, 38.58, 35.58, 33.64 ppm.

Analyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ 2 H₂O:

ber.:C 58,22 H 5,10 N 11,81 gef.:C 59,06 H 4,45 N 11,25

Man kristallisiert eine Probe des oben erwähnten Laktons aus Cyclohexan-Benzol, wobei man die Titelverbindung als kristallinen Feststoff erhält, der ca. 1 Mol Benzol enthält; F. P. = 105-106°C.

Analyse für C₂₃H₂₀F₂N₄O₃ C₆H₆:

ber.:C 67,48 H 5,07 N 10,85 gef.:C 67,44 H 5,23 N 10,59

Beispiel 11 4,4′-Difluor-3,3′-dimethylbenzophenon

Man gibt 2-Fluortoluol (8 ml, 73 mMol) zu einer kräftig gerührten Mischung aus Aluminiumchlorid (61,43 g, 460 mMol) und Kohlenstofftetrachlorid (135 ml) bei 0°C. Nach 10 Minuten tropft man 2-Fluortoluol (92 ml, 837 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (75 ml) während 4 Stunden zu und rührt die Mischung 2 Stunden bei 0°C. Warnung: Es tritt eine spontane kräftige Reaktion ein nach der Zugabe von 2-Fluortoluol. Die Mischung wird auf -20°C abgekühlt und mit 2 N HCl (250 ml) gequencht. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Man entfernt das Lösungsmittel durch Verdampfen und löst den Rückstand in Benzol (200 ml) auf und behandelt ihn mit Wasser (200 ml) und Essigsäure (50 ml). Man rührt 15 Stunden, trennt die organische Schicht ab, trocknet (MgSO₄) und verdampft sie. Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man 50 g (49%) der Titelverbindung; F. P. = 128-130°C.

IR (KBr) _max: 1650 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H).

Analyse für C₁₅H₁₂F₂O:

ber.:C 73,16 H 4,91 gef.:C 72,96 H 4,80

Beispiel 12 1,1-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)äthanol

Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (2,55 g, 26 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wird bei -78°C mit n-Butyllithium (12,5 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 31,2 mMol) behandelt und die Mischung für 15 Minuten gerührt. Man gibt 4,4′-Difluor-3,3′-dimethylbenzophenon (5 g, 20,3 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) zu, rührt die Mischung 1 Stunde, quencht sie dann mit 2 N HCl (250 ml). Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat (3 × 50 ml) und trocknet (MgSO₄) die vereinigten organischen Schichten und verdampft sie. Man reinigt den Rückstand mittels Silikagelsäulenchromatographie, verwendet 20% (v/v) EtOAc-Hexan als Elutionsmittel und erhält 3,7 g (52%) des Produktes. Umkristallisation aus EtOAc- Hexanen ergibt die Titelverbindung, F. P. = 41-42°C.

IR (KBr) _max : 3400 (br) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.20 (d, J=7.1 Hz), 2M), 7.10 (m, 2H), 6.88 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.20 (s, 6H);

Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:

ber.:C 62,79 H 5,27 N 16,27 gef.:C 62,73 H 5,32 N 16,16

Beispiel 13 1,1-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)äthen

Man erhitzt eine Mischung aus 1,1-Bis(4-fluor-3-methyl- phenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl-äthanol (3,58 g, 10,9 mMol) und Kaliumbisulfat (530 mg) bei 195°C 1,5 Stunden. Man kühlt sie auf 70°C ab und gibt Chloroform (50 ml) zu. Die unlösliche Substanz wird durch Filtration entfernt und das Filtrat verdampft. Man kristallisiert den Rückstand aus EtOAc- Hexan, wobei man 3,38 g (100%) der Titelverbindung erhält; F. P. = 138-139°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.20-6.80 (m, 6H), 6.65 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).

Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:

ber.:C 66,25 H 4,95 N 17,17 gef.:C 66,15 H 5,05 N 17,24

Beispiel 14 3,3-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propenal

Eine Lösung aus 1,1-Bis(4-fluor-3-methylphenyl)-2- (1-methyltetrazol-5-yl)äthen (3,58 g, 11,0 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wird bei -78°C mit n-Butyllithium (5,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 13,25 mMol) behandelt und die Mischung bei -78°C 0,5 Stunden gerührt. Man gibt Äthylformiat (1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mMol) zu und läßt die Mischung bis 23°C während 1 Stunde warm werden, quencht sie dann mit 2 N HCl (250 ml). Man extrahiert die wäßrige Phase mit Äthylacetat (3 × 50 ml), trocknet (MgSO₄) die vereinigten organischen Schichten und verdampft sie. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, 20% EtOAc-Hexan als Lösungsmittel verwendet, um 2,2 g (57%) der Titelverbindung als Schaum zu erhalten. MS (CI): m/e = 355 für (M+H)⁺.

IR (KBr) _max: 1660 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ: 9.62 (s, 1H), 7.25-7.05 (m, 3H), 6.85-6.65 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:

ber.:C 64,41 H 4,56 N 15,82 gef.:C 64,60 H 4,70 N 15,62

Beispiel 15 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-äthanol

Man behandelt eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (8,9 g, 91,0 mMol) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -60°C mit n-Butyllithium (48 ml einer 1,89 M Lösung, 91,0 mMol). Man rührt 20 Minuten, gibt 2,2′, 4,4′-Tetramethylbenzophenon (18 g, 76 mMol) ((hergestellt nach dem in J. Am. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) beschriebenen Verfahren)) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und rührt die Lösung 1 Stunde; während dieser Zeit läßt man sie auf -20°C warm werden. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl gequencht, dann mit Chloroform extrahiert. Man trocknet (MgSO₄) die vereinigten organischen Extrakte und verdampft sie, bis man 22 g der Titelverbindung erhält; F. P. = 175-177°C.

IR (KBr) _max: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26 (2H, d), 6.95-6.83 (4H, m), 4.00 (1H, s), 3.82 (2H, s), 3.41 (3H, s), 2.23 (6H, s), 1.83 (6H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 152.34, 139.28, 137.32, 135.79, 133.24, 126.26, 125.92, 77.47, 35.04, 32.99, 21.28, 20.76 ppm.

Analyse für C₂₀H₂₄N₄O:

ber.C 71,41 H 7,20 N 16,67 gef.C 70,82 H 7,26 N 16,45

Beispiel 16 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)äthen

Eine Mischung aus 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2- (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (1,8 g, 5,4 mMol) und Kaliumbisulfat (100 mg) in einem 50-ml-Kolben wird in ein auf 190°C vorgeheiztes Ölbad gegeben. Nach 15 Minuten kühlt man die geschmolzene Mischung und gibt Methylenchlorid zum Rückstand. Man entfernt die unlöslichen Substanzen und verdampft die Lösung. Der Rückstand wird aus i-Propyläther kristallisiert und ergibt 1,2 g der Titelverbindung; F. P. = 143-143,5°C.

IR (KBr) _max: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.15-6.80 (6H, m), 6.60 (1H, s), 3.40 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.85 (3H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 154.18, 152.21, 138.54, 138.38, 138.06, 135.67, 135.40, 135.18, 131.78, 131.72, 129.90, 129.66, 126.77, 126.55, 111.99, 33.65, 21.02, 20.69, 19.95 ppm.

Analyse für C₂₀H₂₄N₄:

ber.C 75,45 H 6,97 N 17,60 gef.C 75,04 H 7,03 N 17,63

Beispiel 17 3,3-Bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propenal

Man behandelt eine Lösung aus 1,1-Bis(2,4-dimethylphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,0 g, 3,1 mMol) in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran mit n-Butyllithium (1,64 ml einer 1,89 M Lösung, 3,1 mMol) bei -78°C. Man rührt unter Kühlen 30 Minuten, gibt Äthylformiat (0,3 g, 4,0 mMol) zu und rührt die Mischung unter Kühlen 2 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N HCl gequencht und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, mit 10% (v/v) Äthylacetat in Hexan eluiert und ergibt 0,9 g des Produktes als Öl. Durch Verreiben des Öls mit i-Propyläther erhält man die Titelverbindung als Festsubstanz. F. P. = 117-120°C. MS (CI): m/e = 347 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 9.58 (1H, s), 7.25-6.78 (7H, m), 3.70 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.90 (3H, s) ppm;
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 189.49, 168.80, 151.05, 140.87, 140.26, 137.06, 135.86, 134.87, 133.28, 132.04, 129.60, 126.62, 125.28, 34.17, 21.21, 21.06, 20.37, 20.07 ppm.

Analyse für C₂₁H₂₂N₄O:

ber.C 72,81 H 6,41 N 16,18 gef.C 72,99 H 6,43 N 16,09

Beispiel 18 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- propenal A. 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) äthanol

Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (0,98 g, 10,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gibt man bei -30°C n-Butyllithium (4,7 mMol einer 2,14 M Lösung, 10,0 mMol). Man rührt 0,25 Stunden, kühlt die Lösung auf -50°C ab und gibt 4,4′-Difluorbenzophenon (1,74 g, 8,0 mMol) zu. Man rührt 1 Stunde bei -50°C und 1 Stunde bei -10°C, quencht das Reaktionsgemisch mit 1 N Salzsäure. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet und im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, mit 40% (v/v) Äthylacetat in Hexan eluiert und ergibt 2,0 g der Titelverbindung; F. P. = 116-118°C.

Analyse für C₁₆H₁₄F₂N₄O:

ber.C 60,76 H 4,47 N 17,72 gef.C 60,62 H 4,52 N 17,63

B. 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)äthen

Man erhitzt eine Mischung aus 1,1-Bis(4-fluorphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (4,2 g, 12,7 mMol) (hergestellt in Stufe A) und Kaliumbisulfat bei 195°C 0,5 Stunden. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Chloroform aufgelöst und mit Wasser gewaschen. Man trocknet die organische Schicht und verdampft sie im Vakuum. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und ergibt 3,9 g der Titelverbindung; F. P. = 169-171°C.

Analyse für C₁₆H₁₂F₂N₄:

ber.C 64,43 H 4,06 N 18,88 gef.C 63,93 H 4,00 N 19,25

C. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)propenal

Zu einer Suspension aus feinpulverigem 1,1-Bis (4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,0 g, 3,3 mMol) (hergestellt in Stufe B) in Tetrahydrofuran (10 ml) gibt man bei -80°C n-Butyllithium (1,54 ml einer 2,14 M Lösung, 3,3 mMol), wobei sich eine dunkelviolette Farbe bildet. Man rührt 40 Minuten bei -80°C, gibt Äthylformiat (0,32 g, 4,3 mMol) zu und rührt die Mischung 2,5 Stunden bei -80°C. Man hydrolysiert die Mischung mit 1 N Salzsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Man trocknet (MgSO₄) die Extrakte und verdampft sie im Vakuum. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und ergibt 0,77 g einer gelben Festsubstanz, F. P. = 128-131°C. Die Festsubstanz wird aus i-Propylacetat-Hexan kristallisiert und ergibt 0,55 g der Titelverbindung. F. P. = 130-132°C.

Analyse für C₁₇H₁₂F₂N₄O:

ber.C 62,58 H 3,71 N 17,18 gef.C 62,15 H 3,82 N 16,75

Beispiel 19 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenal A. 5-Äthyl-1-methyl-1H-tetrazol

Zu einer Aufschlämmung aus 1,5-Dimethyltetrazol (4,9 g, 0,05 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gibt man bei -78°C unter inerter Atmosphäre während 15 Minuten 2,5 M n-Butyllithium in Hexanen (20 ml, 0,05 Mol). Man rührt diese Mischung 30 Minuten und während dieser Zeit bildet sich ein gelblicher Niederschlag. Man gibt dann Methyljodid (3,7 ml, 0,06 Mol) während 15 Minuten zu. Man rührt weitere 30 Minuten, verdünnt das klare Rektionsgemisch mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat (3×50 ml). Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform (2×25 ml) gewaschen, und die vereinigte organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird mittels Destillation gereinigt und ergibt 5.2 g (92%) der Titelverbindung; Sdp. = 89-90°C bei 0,5 mm Hg.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 4.05 (s, 3H), 2.86 (q, 2H), 1.41 (t, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 156.0, 33.24, 16.75, 11.20.

B. 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)propanol

Zu einer Lösung aus 5-Äthyl-1-methyl-1H-tetrazol (5,6 g, 0,05 Mol) (hergestellt in Stufe A) in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran gibt man während 5 Minuten und bei -78°C (Badtemperatur) unter inerter Atmosphäre 2,5 M n-Butyllithium (20 ml, 0,05 Mol) in Hexan zu. Man rührt die Mischung 30 Minuten und gibt während 5 Minuten eine Lösung aus 4,4′-Difluorbenzophenon (10,8 g, 0,5 Mol) in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Diese Mischung wird weitere 2 Stunden gerührt, während man die Badtemperatur auf -20°C kommen läßt. Man quencht das Reaktionsgemisch mit 1 N HCl und extrahiert mit Äthylacetat (3×50 ml) und Chloroform (3×50 ml). Man trocknet die vereinigte organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert unter reduziertem Druck, wobei man eine weiße Festsubstanz erhält. Die Festsubstanz wird mittels Kristallisation aus Äthanol-Hexan gereinigt und ergibt 10,8 g (65%) der Titelverbindung. F. P. = 160-161°C.

IR (KBr) _max: 3400 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.8-7.02 (m, 8H), 5.95 (s, 1H), 4.65 (1, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.29 (d, 2H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 162.57, 162.37, 159.14, 156.71, 142.48, 140.54, 128.25, 128.13, 127.52, 127.42, 114.67, 114.41, 114.38, 78.56, 36.99, 33.43, 14.52.

Analyse für C₁₇H₁₆F₂N₄O:

ber.C 61,81 H 4,88 N 16,96 gef.C 61,79 H 4,90 N 17,09

C. 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-propen

Eine Aufschlämmung aus 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 Mol) (hergestellt in Stufe B) und 100 mg p-Toluolsulfonsäure- Monohydrat in Xylol (60 ml) wird bis zum Rückfluß während 12 Stunden mit einem Dean & Stark-Wasserabscheider erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird - während es warm ist - mit 1 N NaOH (10 ml) und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Durch Konzentration der organischen Schicht erhält man gebrochen weiße Kristalle des Produktes. Dieses wird durch Umkristallisation aus Äthanol-Hexan gereinigt und ergibt 7,1 g (91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. F. P. = 146-147°C.

IR (KBr) _max: 1575; 1500 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.42-6.85 (m, 8H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 163.37, 163.08, 160.13, 155.61, 144.60, 145.34, 136.47, 136.42, 136.24, 136.19, 131.65, 131.54, 131.11, 131.01, 119.53, 115.51, 115.27, 115.22, 33.50, 21.20.

Analyse für C₁₇H₁₄F₂N₄:

ber.C 65,37 H 4,51 N 17,94 gef.C 65,64 H 4,61 N 18,09

D. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propen

Eine Aufschlämmung aus 1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propen (61,46 g, 0,197 Mol) (hergestellt in Stufe C), N-Bromsuccinimid (35,06 g, 0,197 Mol) und einer katalytischen Menge an Azobis-i- butyronitril oder Benzoylperoxid in Kohlenstofftetrachlorid (1,2 Liter) wird 2 Stunden unter Rückfluß in einer inerten Atmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und die Festsubstanz von dem Reaktionsgemisch abfiltriert. Das Filtrat wird unter reduziertem Druck konzentriert und die gewonnene Festsubstanz wird aus Toluol-Hexan kristallisiert und ergibt 72 g (93%) der Titelverbindung als weiße Kristalle; F. P. = 159-160°C.

IR (KBr) _max: 1600 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.5-7.1 (m, 8H), 4.44 (s, 2H), 3.53 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃) δ : 163.94, 163.74, 160.60, 160.45, 143.42, 149.68, 135.20, 135.15, 134.69, 131.43, 131.31, 130.90, 130.80, 119.57, 115.94, 115.77, 115.65, 115.50.

Analyse für C₁₇H₁₃F₂BrN₄:

ber.C 52,19 H 3,34 N 14,32 gef.C 52,58 H 3,47 N 14,49

E. 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propenal

Zu einer Lösung aus Natriumäthylat (3,93 g Natriummetall, 0,17 Mol) in 500 ml absolutem Äthanol gibt man langsam während 5 Minuten 2-Nitropropan (16,66 g, 0,187 Mol). Die Bromverbindung, die in der oben erwähnten Stufe D (67,1 g, 0,17 Mol) hergestellt wird, gibt man in Teilen während 10 Minuten zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden und entfernt den Äthanol im Vakuum. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ (500 ml) aufgelöst, mit Wasser (250 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man konzentriert die organische Schicht unter reduziertem Druck, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird in heißem Toluol (350 ml) aufgelöst und nach Verreiben mit Hexan (350 ml) erhält man 50,6 g (91%) der Titelverbindung als weiße Kristalle. F. P. = 135-137°C.

Beispiel 20 [1,1-Bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-1-propen-3-yl]-triphenylphosphoniumbromid

Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis(4-fluorphenyl)-1-brom- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,95 g, 0,005 Mol) (hergestellt im Beispiel 19, Stufe D) und Triphenylphosphin (1,3 g, 0,005 Mol) in Cyclohexan (25 ml) wird zum Rückfluß erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch zu einer klaren Lösung und nach 1 Stunde erscheint ein weißer Niederschlag. Man erhitzt das Gemisch weitere 8 Stunden, kühlt es auf Raumtemperatur ab, filtriert die Festsubstanz ab und wäscht mit Diäthyläther. Dieses weiße Pulver wird im Vakuum bei 50°C getrocknet und ergibt 3,0 g (92%) der Titelverbindung. F. P. = 254-255°C.

IR (KBr) _max: 3450, 1600, 1500, 1425 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w : 7.92-6.80 (m, 23H), 4.94 (6d, 2H), 3.83 (s, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ : 163.53, 163.36, 160.28, 160.87, 154.04, 153.89, 152.76, 135.11, 134.79, 134.16, 133.68, 133.54, 130.53, 130.45, 130.35, 130.21, 130.07, 118.02, 116.89, 116.18, 115.62, 115.32, 111.43, 111.39, 34.22, 28.88, 28.22.

Analyse für C₃₅H₂₈BrF₂N₄P:

ber.C 64,31 H 4,32 N 8,57 gef.C 64,02 H 4,37 N 8,89

Beispiel 21 Methyl(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Aufschlämmung aus Phosphoniumbromid (0,326 g, 0,5 mMol) (hergestellt in Beispiel 20) und Methyl-erythro- 3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoat ((hergestellt nach den allgemeinen Verfahren, beschrieben von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) und in US-PS 4 571 428)) (0,26 g, 0,4 mMol)) in trockenem Dimethylformamid (1 ml) gibt man Kalium-t- butoxid (0,067 g, 0,6 mMol) bei -20°C (Badtemperatur) und einer inerten Atmosphäre. Die Aufschlämmung wird zu einer roten Lösung und während 18 Stunden bei -10°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe einer Ammoniumchloridlösung (10 ml) aufgearbeitet und mit Methylenchlorid (2×30 ml) extrahiert. Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird über ein Silikagel-Bett gereinigt und die Hauptfraktion als Öl (160 mg) isoliert. Das Öl (160 mg) wird mit 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran (2 ml) und einigen Tropfen Eisessig während 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung gibt man in Wasser (10 ml) und extrahiert mit Äthylacetat (3×20 ml). Man trocknet die organische Schicht über Natriumsulfat und konzentriert, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird mittels Silikagel-Flash-Säulenchromatographie gereinigt, mit Äthylacetat:Hexan (2:1) eluiert und ergibt 0,08 g (75%) der Titelverbindung als Öl. MS (CI): m/e = 471 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26-6.6 (m, 9H), 5.73 (dd, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.47 (d, 2H), 1.58 (m, 2H).

Eine polarere Fraktion wird auch isoliert (20 mg) und als das entsprechende trans-Lacton identifiziert.

Beispiel 22 4,4′-Difluor-2,2′dimethylbenzophenon

Zu einer gut gerührten Mischung aus Aluminiumchlorid (6,1 g, 46,0 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (14 ml) gibt man bei 0°C 3-Fluortoluol (1 g von insgesamt 10 g, 90,0 mMol) und rührt die Mischung 10 Minuten. Der Rest des 3-Fluortoluols in 9 ml Kohlenstofftetrachlorid wird zugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 0°C gerührt. Die Mischung wird auf -20°C abgekühlt und durch Zugabe von 25 ml 1 N Salzsäure hydrolisiert. Man trennt die organische Schicht ab und konzentriert sie im Vakuum. Der Rückstand wird 16 Stunden mit einer Mischung aus Benzol (20 ml), Wasser (20 ml) und Essigsäure (5 ml) gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Die analytische DC des Rückstands zeigt 3 Spots; R_f = 0,67, 0,56 ((5% (v/v) Äthylacetat in Hexan an Silikagel)). Durch Säulenchromatographie an Silikagel mit 0,5% (v/v) Äthylacetat in Hexan und durch Sammeln der jeweiligen Fraktionen, die die Substanz mit R_f = 0,67 ((5% (v/v) Äthylacetat in Hexan)) enthalten, erhält man 1,3 g der Titelverbindung. F. P. = 50-52°C; MS (CI): m/e = 247 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) w : 7.26 (2H, dd), 6.96 (2H, dd), 6.87 (2H, dt), 2.42 (6H, s).

Analyse für C₁₅H₁₆F₂O:

ber.C 73,17 H 4,92 gef.C 73,34 H 5,02

Beispiel 23 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)äthanol

Zu einer Suspension aus 1,5-Dimethyltetrazol (3,8 g, 39,0 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei -40°C Butyllithium (17,7 ml einer 2,2 M Lösung, 39,0 mMol). Man rührt 10 Minuten, gibt 4,4′-Difluor- 2,2′-dimethylbenzophenon (8 g, 32,5 mMol) zu und rührt die Lösung 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäure gequencht. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert, wobei man 7,5 g der Titelverbindung erhält. F. P. = 186-188°C.

Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:

ber.C 62,99 H 5,27 N 16,27 gef.C 63,01 H 5,34 N 16,18

Beispiel 24 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)äthen

Eine Mischung aus 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (0,5 g, 1,5 mMol) und p-Toluolsulfonsäure (0,2 g) wird unter Rückfluß in Toluol (30 ml) 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit Diäthyläther (50 ml) verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben, wobei man 0,3 g der Titelverbindung erhält. F. P. = 120-125°C.

Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:

ber.C 66,25 H 4,95 N 17,17 gef.C 66,55 H 4,92 N 16,84

Beispiel 25 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal

Zu einer Lösung aus 1,1-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,6 g, 5,0 mMol) in Tetrahydrofuran gibt man bei -70°C Butyllithium (2,3 ml einer 2,2 M Lösung, 5,0 mMol). Man rührt 0,25 Stunden, gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol) zu und rührt die Mischung 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N HCl gequencht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert, wobei man 1,0 g der Titelverbindung erhält. F. P. = 135-136°C.

Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:

ber.C 64,41 H 4,56 N 15,82 gef.C 64,22 H 4,59 N 15,50

Beispiel 26 5,5-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)-4-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal

Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mMol) und Triphenylphosphoranyliden-Acetaldehyd (0,75 g, 2,5 mMol) in Benzol (50 ml) wird unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rohrückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert wird. Die Fraktionen, die die Substanz mit R_f = 0,9 ((1:20 (v/v) Methanol-Methylenchlorid)) enthalten, werden vereinigt und konzentriert, wobei sie 0,8 g der Titelverbindung ergeben. F. P. = 75-95°C. MS:M⁺ = 380.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 9.52 (1H, d), 7.30-6.67 (7H, m), 5.82 (1H, dd), 3,62 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.00 (3H, s).

Analyse für C₂₁H₁₈F₂N₄O:

ber.C 66,31 H 4,78 N 14,73 gef.C 65,76 H 4,85 N 14,52

Beispiel 27 tert-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)-5- hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung aus 5,5-Bis(4-fluor-2-methylphenyl)- 4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2,4-pentadienal (1,0 g, 2,5 mMol) in Tetrahydrofuran gibt man bei -50°C das Dianion des t-Butylacetoacetats (2,5 ml einer 1 M Lösung, 2,5 mMol), welches hergest 38926 00070 552 001000280000000200012000285913881500040 0002003805789 00004 38807ellt wird durch Zugabe von t-Butylacetoacetat (4,0 g, 25,0 mMol) in Tetrahydrofuran (4 ml) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (1,0 g einer 60% Dispersion, 25,0 mMol) in Tetrahydrofuran bei -5°C, anschließendem Abkühlen auf -30°C und Zugabe von Butyllithium (11,4 ml einer 2,2 M Lösung, 25 mMol). Man rührt 1,5 Stunden; durch analytische DC wird der Ausgangsaldehyd gezeigt und weitere 0,5 ml der Dianion-Lösung werden zugegeben. Man rührt die Lösung weitere 0,5 Stunden und quencht sie mit 1 N Salzsäure. Die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt und mit Methanol in Methylenchlorid eluiert, wobei man 0,6 g der Titelverbindung erhält. F. P. = 65-72°C.

Analyse für C₂₉H₃₂F₂N₄O₄:

ber.C 64,68 H 5,99 N 10,41 gef.C 64,50 H 5,98 N 10,16

Beispiel 28 tert-Butyl(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)- 5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxo- 6,8-nonadienoat (2,5 g, 4,6 mMol) in Tetrahydrofuran (30 ml) gibt man bei -5°C Triäthylboran (6,0 ml einer 1 M Lösung, 6,0 mMol) und rührt die Lösung 1 Stunde. Nach Abkühlen auf -78°C gibt man Natriumborhydrid (0,36 g, 9,0 mMol) und Methanol (2 ml) zu. Die Mischung wird bei -78°C 2 Stunden gerührt und mit Hexan (15 ml) verdünnt. Man hydrolisiert die Mischung mit 1 N Salzsäure. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Methanol gelöst und die Lösung 18 Stunden gerührt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt, wobei mit 1% (v/v) Methanol in Methylenchlorid eluiert wird und man 1,7 g der Titelverbindung als weißes Pulver erhält. F. P. = 75-80°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.15-6.60 (7H, m), 6.43 (1H, d), 5.26 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.64 (3H, s), 2.39 (2H, d), 2.26 (3H, bs), 2.04 (3H, s), 1.57 (2H, m), 1.43 (9H, s).

Analyse für C₂₉H₃₄F₂N₄O₄:

ber.C 64,44 H 6,34 N 10,37 gef.C 64,14 H 6,41 N 10,16

(korr. um 0,28% H₂O)

Beispiel 29 Natrium(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung aus t-Butyl 9,9-bis(4-fluor-2-methylphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 6,8-nonadienoat (1,65 g, 3,05 mMol) in Äthanol (50 ml) gibt man Natriumhydroxid (3,05 ml einer 1 N Lösung, 3,05 mMol) und rührt die Lösung bei Raumtemperatur 3 Stunden und bei 50°C 1 Stunde. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert, wobei man 1,3 g der Titelverbindung erhält, welche ca. 1 Mol Wasser zu enthalten scheint. F. P. = 215-225°C (Zers.).

Analyse für C₂₅H₂₅F₂N₄O₄ Na H₂O:

ber.C 57,26 H 5,19 N 10,69 gef.C 57,30 H 5,20 N 10,00

Beispiel 30 2,2′-Difluor-4,4′-dimethylbenzophenon

Durch Konzentration der jeweiligen Fraktionen der Silikagel-Säulenchromatographie von Beispiel 22, die die Substanz mit R_f = 0,56 enthalten und durch Verreiben des Rückstandes mit Hexan erhält man 1,2 g der Titelverbindung. F. P. = 84-85,5°C.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.57 (2H, t, J_H-H=8 Hz, J_FH=8 Hz), 7.02 (2H, d, J_H-H=8 Hz), 6.89 (2H, d, J_FH=8 Hz), 2.39 (6H, s).

Analyse für C₁₅H₁₂F₂O:

ber.C 73,17 H 4,92 gef.C 73,19 H 4,88

Beispiel 31 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)äthanol

Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (4,6 g, 4,7 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) gibt man bei -50°C eine Butyllithium-Lösung (21,4 ml einer 2,2 M Lösung, 4,7 mMol). Man rührt 10 Minuten und gibt eine Lösung aus 2,2′-Difluor-4,4′-dimethylbenzophenon in Tetrahydrofuran (15 ml) zu. Man rührt die Lösung 2,5 Stunden; während dieser Zeit läßt man sie auf eine Temperatur von -10°C kommen. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 1 N Salzsäure gequencht. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther verrieben und aus i-Propylacetat kristallisiert, wobei man 8,0 g der Titelverbindung erhält. F. P. = 150-151°C. MS: M⁺ = 344.

Analyse für C₁₈H₁₈F₂N₄O:

ber.C 62,79 H 5,27 N 16,27 gef.C 62,84 H 5,23 N 16,28

Beispiel 32 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)äthen

Eine Suspension aus 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthanol (7,3 g, 21,0 mMol) in Toluol (200 ml) wird mit p-Toluolsulfonsäure (3 g) gemischt und die Mischung unter Rückfluß 14 Stunden erhitzt. Nach Abkühlen wird die Mischung mit Diäthyläther verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mit i-Propyläther verrieben, wobei man die Titelverbindung erhält. F. P. = 58-60°C.

Analyse für C₁₈H₁₆F₂N₄:

ber.C 66,25 H 4,95 N 17,17 gef.C 66,27 H 4,94 N 16,93

Beispiel 33 3,3-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-2-propenal

Zu einer Lösung aus 1,1-Bis(2-fluor-4-methylphenyl)- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthen (1,6 g, 5,0 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gibt man bei -78°C Butyllithium (2,3 ml einer 2,2 M Lösung, 5 mMol). Man rührt 15 Minuten, gibt Äthylformiat (0,44 g, 6,0 mMol) zu und rührt unter Kühlen die Lösung 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 1 N Salzsäure gequencht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird aus i-Propylacetat kristallisiert, wobei man 0,66 g der Titelverbindung erhält. F. P. = 154-155°C.

Analyse für C₁₉H₁₆F₂N₄O:

ber.C 64,41 H 4,56 N 15,82 gef.C 64,44 H 4,63 N 15,58

Beispiel 34 Äthyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat

Zu einer Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (10 g) in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 20 ml Hexamethylphosphoramid tropft man bei -78°C (Trockeneis-Aceton) unter Argonatmosphäre 50 ml (1,2 Äquivalent) n-Butyllithium (2,5 M in Hexan). Die Deprotonierung des 1,5-Dimethyltetrazols läßt man bei -78°C 40 Minuten, dann bei -20°C 30 Minuten weitergehen. Die Anion- Lösung wird wieder auf -78°C gekühlt und mit einer Kanüle während eines Zeitraums von 45 Minuten in eine -78°C kalte Lösung gegeben, die 12 ml Äthylchlorformiat in 50 ml Tetrahydrofuran enthält. Die Reaktionsmischung wird mit wäßriger 2 N HCl und einer gesättigten wäßrigen Lösung aus Natriumchlorid verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Rückstand des organischen Extraktes wird mittels Silikagel-Flash-Chromatographie gereinigt. Die jeweiligen Fraktionen werden vereinigt und verdampft, wobei man 4 g des Produktes erhält. Das Produkt wird weiter durch Kristallisation aus Äthylacetat- Hexanen gereinigt, wobei man 3,52 g (21%) der Titelverbindung erhält. F. P. = 64-66°C.

Analyse für C₆H₁₀N₄O₂:

ber.C 42,35 H 5,92 N 32,92 gef.C 42,40 H 5,98 N 33,15

Beispiel 35 Äthyl-3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5- yl)-2-propenoat

Eine Mischung aus Titantetrachlorid (2 ml) und Tetrachlorkohlenstoff (2 ml) wird zu 15 ml Tetrahydrofuran bei -78°C unter einer Argonatmosphäre gegeben. Die Suspension wird bei -78°C 30 Minuten gerührt, bevor 0,2 g 4,4′-Difluorbenzophenon zugegeben werden. Man rührt weitere 30 Minuten und tropft eine Lösung aus 0,15 g Äthyl-1-methyl-5-tetrazolylacetat in 1 ml trockenem Pyridin zu. Man rührt die dunkelbraune Suspension bei -78°C 15 Minuten und läßt sie auf eine Temperatur von 0°C kommen, wobei sich eine dicke Paste bildet. Man läßt die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen, bevor man sie in Wasser gibt. Die wäßrige Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, um das Rohprodukt zu erhalten. Die analytische DC zeigt das gewünschte Produkt mit R_f = 0,3, wobei fünfmal mit 20% (v/v) Äthylacetat in Hexanen eluiert wird. Nach Reinigung mittels Chromatographie auf zwei (20×20 cm²) 0,25 mm DC-Platten und zweimaliger Elution mit 20% (v/v) Äthylacetat in Hexanen erhält man die Titelverbindung, die mit der Verbindung von Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 36 Dimethyl [3,3-bis(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propen-1-yl]phosphonat

Eine Aufschlämmung aus 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-brom- 2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-2-propen (1,17 g, 3,0 mMol) und Trimethylphosphit (0,41 g, 3,3 mMol) wird bei 100°C 5 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur entfernt man überschüssiges Trimethylphosphit im Vakuum, wobei man eine leicht gelbe Festsubstanz erhält. Diese Festsubstanz wird aus einer Äthylacetat/Hexanmischung umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung als reine weiße Festsubstanz erhält. F. P. = 140-141°C.

IR (KBr) _max: 1604, 1511 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.7-6.8 (8H, m), 3.6 (3H, s), 3.5 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.2 (2H, d).

Analyse für C₁₉H₁₉F₂O₃N₄P:

ber.C 54,29 H 4,56 N 13,33 gef.C 53,83 H 4,48 N 13,50

Beispiel 37 Methyl(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorphenyl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-6,8-nonadienoat

Zu einer Lösung des Phosphonats (0,84 g, 2,0 mMol) (hergestellt in Beispiel 36) gibt man 1 Äquivalent n-BuLi (2,0 mMol) bei -78°C (Trockeneis-Aceton) und rührt die entstandene tiefrote Lösung bei -78°C 15 Minuten. Methyl erythro-3,5-bis(diphenyl-t-butylsilyloxy)-6-oxo- hexanoat ((hergestellt nach den allgemeinen Verfahren, beschrieben von P. Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984), und in US-PS 45 71 428)) (1,30 g, 2,0 mMol) wird zugegeben und die Mischung 24 Stunden gerührt. Man läßt die Reaktionsmischung während dieser Zeit auf Raumtemperatur kommen. Man quencht die Reaktionsmischung durch Zugabe von 5 ml NH₄Cl und extrahiert mit Äthylacetat (2×20 ml). Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄) und unter reduziertem Druck zu einem gelben Öl verdampft. Man rührt das Öl 24 Stunden mit einer 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid-Lösung in Tetrahydrofuran (4 ml), wobei einige Tropfen Eisessig enthalten sind. Die Reaktionsmischung wird in Wasser (20 ml) gegeben und mit Methylenchlorid (3×20 ml) extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet (Na₂SO₄), konzentriert, und das Öl wird mittels Silikagel-Flash-Säulenchromatographie gereinigt, wobei mit Äthylacetat: Hexan (2:1) eluiert wird und man 0,284 g (41%) der Titelverbindung als Öl erhält. MS (CI): m/e = 471 für (M+H)⁺.

¹H NMR (CDCl₃) δ : 7.26-6.6 (9H, m), 5.29 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4.28 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.54 (3H, s), 2.42 (2H, d), 1.5 (2H, m).

Beispiel 38 1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-phenyl- äthanol

Man kühlt eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (29,25 g, 0,298 Mol) in trockenem THF (400 ml) auf -78°C und behandelt sie 30 Minuten mit n-Butyllithium (133 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,3325 Mol). Man rührt die Mischung bei -78°C 30 Minuten und behandelt sie mit 4-Fluorbenzophenon (50 g, 0,25 Mol). Man rührt die Mischung bei -78°C 30 Minuten und läßt sie während 2 Stunden auf eine Temperatur von 23°C kommen. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl (100 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit CHCl₃ (2×100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft, wobei man ein braunes Öl erhält. Durch Reinigung mittels Chromatographie, wobei man 20% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet, erhält man die Titelverbindung als weißem Feststoff (46,3 g, 62%). F.P. = 113-114°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (CI): m/e = 299 für (M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max: 3300 (br), 1605, 1510 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.34-7.15 (m, 7H), 6.93 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.67 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 163.57, 160.29, 152.28, 144.94, 141.12, 141.08, 128,43, 127.87, 127.75, 127.67, 125.76, 115.25, 114.96, 77.03, 35.82, 33.45 ppm.

Analyse für C₁₆H₁₅FN₄O:

ber.C 64,42 H 5,07 N 18,79 gef.C 64,32 H 5,05 N 18,84

Beispiel 39 (E)-1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1- phenyläthen und (Z)-1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H- tetrazol-5-yl)-1-phenyläthen

Eine Mischung des Tetrazolyläthanols (3,2 g, 10,74 mMol) (hergestellt in Beispiel 38) und Kaliumbisulfat (800 mg) wird bei 195°C 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlen auf 100°C wird Chloroform (30 ml) zugegeben und die Mischung verrieben, bis der größte Teil der Festsubstanz gelöst ist. Die unlösliche anorganische Substanz wird durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man eine Mischung der Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff erhält (2,8 g, 93%). Die Mischung wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert. MS (CI): m/e = 281 für (M+H)⁺:

IR (KBr) ν _max: 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.50-6.90 (m, 9H), 6.75 (s, 1H), 3.60 (s, 1.7H), 3.43 (s, 1.3H) ppm;
¹³C NMR δ: 165.19, 164.58, 161.26, 153.14, 152.97, 152.22, 152.13, 140.53, 137.81, 136.71, 133.99, 133.94, 131.74, 131.62, 130.38, 129.67, 129.29, 128.85, 128.65, 128.38, 115.97, 115.74, 115.66, 115.45, 108.29, 108.15, 33.70 ppm.

Analyse für C₁₆H₁₃FN₄:

ber.C 68,56 H 4,68 N 19,99 gef.C 68,63 H 4,77 N 20,37

Beispiel 40 (E)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3- phenylpropenal und (Z)-3-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)-3-phenylpropenal

Eine Suspension des Olefins (20 g, 71,43 mMol) (hergestellt in Beispiel 39) in trockenem THF (200 ml) wird auf -78°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (31,5 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 78,75 mMol) behandelt; die entstandene Mischung rührt man bei -78°C 30 Minuten. Man gibt Äthylformiat (6,9 g, 93 mMol) zu, rührt die Mischung bei -78°C 2 Stunden und läßt sie während 1 Stunde auf eine Temperatur von 23°C kommen. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl (100 ml) gequencht, das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit EtOAc (3×75 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄), verdampft und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 35% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als eine Mischung der Aldehyde erhält (7,75 g, 35%). MS (CI): m/e = 309 für (M+H)⁺.

¹H NMR δ: 9.67 (s, 0.66H), 9.64 (s, 0.33H), 7.70-6.90 (m, 9H), 3.74 (s, 1H), 3.68 (s, 2H) ppm.

Beispiel 41 (E),(E)-5-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-5-phenyl-2,4-pentadienal

Eine Mischung der Aldehyd-Mischung (5,1 g, 16,56 mMol) (hergestellt in Beispiel 40), Formylmethylentriphenylphosphoran (5,05 g, 16,56 mMol) mit Benzol (200 ml) wird unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei als Elutionsmittel 30% EtOAc- Hexan verwendet wird und man das Produkt als orangen Schaum (4,56 g) erhält. Durch fraktionierte Kristallisation aus EtOAc-Hexan erhält man die Titelverbindung als orange Kristalle (0,93 g, 17%); F.P. = 137-138°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e = 335 für (M+H)⁺.

¹H NMR δ: 9.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.35-6.80 (m, 9H), 5.84 (dd, J = 7.4 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 192.54, 147.86, 132.09, 131.97, 130.64, 130.41, 128.96, 116.17, 115.87, 33.62 ppm.

Beispiel 42 Äthyl (E),(E)-9-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenyl-3-oxonona-6,8- dienoat

Eine Suspension aus Natriumhydrid (175 mg, 80% Dispersion, 5,83 mMol) in trockenem THF (10 ml) wird auf 0°C gekühlt, mit Äthylacetoacetat behandelt (725 µl, 740 mg, 5,69 mMol) und bei 0°C 10 Minuten gerührt. Man gibt Butyllithium (2,3 ml einer 2,5 M Lösung, 5,75 mMol) zu und rührt die Mischung bei 0°C 15 Minuten. Man gibt eine Lösung des Aldehyds (860 mg, 2,57 mMol) (hergestellt in Beispiel 41) in trockenem THF (10 ml) zu und rührt die Mischung bei 0°C 15 Minuten. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe gabe von 2 N HCl (30 ml) gequencht und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Gummi (954 mg, 80%) erhält. MS (CI): m/e = 465 für (M+H)⁺.

IR (film) ν _max: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.20-6.60 (m, 9H), 6.54 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.16 (dd, 1H), 4.40 (br, 1H), 4.00 (q und br, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.08 (t, 3H) ppm.

Beispiel 43 Äthyl (±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona- 6,8-dienoat

Man behandelt eine Lösung des β-Ketoesters (950 mg, 2,045 mMol) (hergestellt in Beispiel 42) in trockenem THF (20 ml) mit einer Lösung aus Triäthylboran (2,25 ml einer 1 M Lösung in THF, 2,25 mMol) und rührt bei 23°C 1 Stunde. Man gibt Methanol (400 µl) zu, kühlt die Mischung auf -78°C ab und behandelt sie mit NaBH₄ (200 mg, 5,26 mMol). Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung durch die Zugabe von 2 N HCl gequencht und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei 60% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Gummi erhält (330 mg, 35%). MS (CI): m/e = 467 für (M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.30-6.80 (m, 9H); 6.70 (dd, J = 1.0 Hz, J′ = 15.6 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.9 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.25 (br s, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (br m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.1 Hz, 3H) ppm;
¹³C NMR w: 172.40, 164.47, 161.17, 153.66, 148.07, 139.94, 138.21, 137.75, 135.55, 132.40, 132.30, 130.36, 129.82, 129.46, 128.67, 128.47, 127.29, 121.05, 115.74, 115.45, 71.89, 69.35, 68.34, 60.83, 60.34, 42.34, 41.53, 41.22, 33.56, 14.13 ppm.

Beispiel 44 Natrium (±)-(E),E)-erythro-9-(4-fluorphenyl)-3,5- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-9-phenylnona- 6,8-dienoathydrat

Eine Lösung des Dihydroxyesters (160 mg, 0,343 mMol) (hergestellt in Beispiel 43) in EtOH (5 ml) wird mit 1 N NaOH (343 µl, 0,343 mMol) behandelt und die entstandene Lösung bei 23°C 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, der Rückstand in Wasser (2 ml) gelöst und lyophilisiert, wobei man die Titelverbindung als einen hellbraunen Feststoff erhält (155 mg); F.P. = 130- 137°C.

IR (KBr) ν _max: 3400 (br), 1560, 1510 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.50-6.80 (m, 9H), 6.51 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 5.4 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (br, 1H), 3.35 (br, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) ppm;
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 176.42, 163.42, 153.17, 146.07, 140.03, 139.73, 135.70, 135.64, 132.20, 132.09, 128.72, 128.42, 128.07, 127.98, 124.83, 121.51, 115.51, 115.22, 66.22, 65.69, 44.46, 43.59, 33.42 ppm.

Analyse für C₂₃H₂₂FN₄O₄Na · H₂O:

ber.C 57,74 H 5,06 N 11,72 gef.C 58,70 H 5,10 N 11,16

Beispiel 45 2(1-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenyläthanol

Man kühlt eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) auf -78°C ab und behandelt sie mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,227 Mol); man rührt die Mischung bei -78°C 30 Minuten. Benzophenon (31,1 g, 0,171 Mol) wird zugegeben und die Mischung bei -78°C 30 Minuten gerührt; man läßt sie auf eine Temperatur von 23°C kommen und rührt 15 Stunden. Man quencht die Mischung mit 2 N HCl (100 ml) und extrahiert mit EtOAc (3×150 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (10,5 g, 22%) gewonnen wird; F.P. = 175-176°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e = 281 für (M+H)⁺.

IR (KBr) n _max: 3300 (br), 1530, 1500 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.50-7.20 (m, 10H), 5.45 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.80 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 152.36, 145.63, 128.16, 127.28, 126.05, 125.94, 77.70, 35.90, 33.76 ppm.

Analyse für C₁₆H₁₆N₄O:

ber.C 68,56 H 5,76 N 20,00 gef.C 68,62 H 5,81 N 20,10

Beispiel 46 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)äthan

Eine Mischung aus 2-(1-Methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenyläthanol (2,15 g, 7,68 mMol) und KHSO₄ (300 mg) wird bei 200°C 20 Minuten erhitzt. Die auf 50°C abgekühlte Mischung wird mit CHCl₃ (50 ml) verrieben und das organische Lösungsmittel vom anorganischen Rückstand abdekantiert. Durch Verdampfen erhält man die Titelverbindung als cremigen Feststoff (1,7 g, 85%); F.P. = 147-148°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e = 263 for (M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max: 1640, 1500, 1445 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.50-7.00 (m, 10H), 6.78 (s, 1H), 3.43 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 153.94, 152.18, 140.40, 137.83, 129.54, 129.37, 128.94, 128.59, 128.38, 128.28, 108.22, 33.56 ppm.

Analyse für C₁₆H₁₄N₄:

ber.C 73,27 H 5,38 N 21,36 gef.C 73,25 H 5,43 N 21,43

Beispiel 47 3,3-Diphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)propenal

Eine Lösung aus 2,2-Diphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- äthen (3,75 g, 14,29 mMol) in trockenem THF (40 ml) wird auf -78°C abgekühlt und mit m-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 15,75 mMol) behandelt; die entstandene Mischung wird bei -78°C 30 Minuten gerührt. Man gibt Äthylformiat (1,5 ml, 18,58 mMol) zu und rührt die Mischung bei -78°C 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc (3×30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Ausgangssubstanz (1,35 g, 36%) und die gewünschte Titelverbindung (1,65 g, 39%) erhält; F.P. = 185-186°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (EI): m/e = 290 für M⁺.

IR (KBr) ν _max: 1675, 1600, 1445 cm^-1;
¹H NMR δ: 9.66 (s, 1H), 7.70-6.90 (m, 10H), 3.66 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 189.45, 167.79, 151.44, 138.35, 136.65, 131.54, 131.34, 130.96, 129.63, 128.71, 123.55, 33.91 ppm.

Analyse für C₁₇H₁₄N₄O:

ber.C 70,34 H 4,87 N 19,30 gef.C 70,63 H 4,99 N 19,33

Beispiel 48 (E)-4-(1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)-5,5-bis(phenyl)- 2,4-pentadienal

Man erhitzt 24 Stunden eine Lösung des Aldehyds (1,33 g, 4,57 mMol) (hergestellt in Beispiel 47) und Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,5 g, 4,87 mMol) unter Rückfluß in Benzol (50 mol). Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1 g, 71%). MS (CI): m/e = 317 (M+H)⁺.
¹H NMR δ: 9.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.10 (m, 10H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 16 Hz, J′ = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H) ppm.

Beispiel 49 Methyl (E)-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoat

Man gibt bei 0°C Methylacetoacetat (0,525 ml, 4,87 mMol) zu einer Suspension aus Natriumhydrid (0,160 g, 80% Dispersion in Mineralöl) in THF und rührt 10 Minuten. N-Butyllithium (2,14 ml, 2,5 M Lösung in Hexanen) wird zugegeben und die Reaktionsmischung 15 Minuten gerührt. Diese Lösung wird zu einer Lösung des Aldehyds (1,0 g, 3,2 mMol) (hergestellt in Beispiel 48) in THF bei 0°C gegeben und 30 Minuten gerührt. Man behandelt die Reaktionsmischung mit 2 N HCl (30 ml) und extrahiert mit EtOAc (3×15 ml). Man trocknet die organische Schicht mit MgSO₄ und verdampft. Der Rohrückstand wird mit Hexan (3×25 ml) verrieben, dann in THF/CH₃OH (4 : 1, 20 ml) gelöst und mit Triäthylboran behandelt (3,2 ml, 1 M Lösung in THF). Luft wird 10 Minuten durch die Lösung geblasen und die Reaktionsmischung weitere 50 Minuten gerührt. Dann wird die Lösung auf -78°C abgekühlt, mit Natriumborhydrid (120 mg, 3,2 mMol) behandelt und 1 Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 2 M HCl (100 ml) gequencht und mit EtOAc (3×20 ml) extrahiert. Die organischen Schichten werden mit MgSO₄ getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird in CH₃OH gelöst und 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird verdampft, der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 50% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelbes Öl erhält (470 mg, 33%). MS (CI): m/e = 435 (M+H)⁺.

¹H NMR δ: 7.80-6.80 (m, 10H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 16 Hz, J′ = 6Hz, 1H), 4.60-4.10 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 2.45 (d, J = 6Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm.

Beispiel 50 Natrium (±)-(E)-erythro-9,9-diphenyl-3,5-dihydroxy- 8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-nona-6,8-dienoathydrat

Der Methylester (470 mg, 1,08 mMol) (hergestellt in Beispiel 49) wird in Äthanol (10 ml) gelöst und mit 1 N NaOH (1,08 ml) behandelt. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand gefriergetrocknet, wobei man ein hellgelbes Pulver erhält (500 mg, 100%); F.P. = 145-150°C.

IR ν _max: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) w: 7.60-6.60 (m, 10H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 16 Hz, J′ = 5.5 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 2.10-1.10 (m, 5H) ppm.

Analyse für C₂₃H₂₃N₄O₄Na · H₂O:

ber.C 59,99 H 5,47 N 12,17 gef.C 59,18 H 5,46 N 10,96

Beispiel 51 2,2-Bis(4-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)äthen

Eine Lösung aus 1,5-Dimethyltetrazol (20 g, 0,204 Mol) in trockenem THF (200 ml) wird auf -78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (91 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 0,227 Mol) behandelt; die Mischung wird bei -78°C 30 Minuten gerührt. 4,4′Dimethoxybenzophenon (41,3 g, 0,171 Mol) wird zugegeben und die Mischung bei -78°C 30 Minuten gerührt; man läßt sie während 2 Stunden auf eine Temperatur von 23°C kommen. Man säuert die Mischung mit 2 N HCl (100 ml) an und entfernt das organische Lösungsmittel durch Verdampfen. Der Rückstand wird mit EtOAc (3×300 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird aus EtOAc-Hexan kristallisiert, wobei man eine hellbraune Festsubstanz (48 g) erhält, welche eine Mischung des gewünschten Produktes und des Aldoladduktes (1,1-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)äthanol) darstellt. Diese Mischung wird in Xylol (180 ml) gelöst und unter Rückfluß 1 Stunde mit p-Toluolsulfonsäure in einem Dean- Stark-Apparat erhitzt wird. Die gekühlte Mischung wird mit Äther (100 ml) verdünnt und die entstandene Festsubstanz durch Filtration gewonnen, wobei man die Titelverbindung als eine cremefarbene Festsubstanz erhält (40 g); F.P. = 146-147°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan); MS (CI): m/e = 323 für (M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max: 1605, 1520, 1250 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 160.79, 160.16, 153.29, 133.33, 131.25, 130.32, 129.95, 127.36, 114.14, 113.69, 105.57, 55.40, 55.28, 33.71 ppm.

Analyse für C₁₈H₁₈N₄O₂:

ber.C 67,07 H 5,63 N 17,38 gef.C 66,93 H 5,63 N 17,05

Beispiel 52 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)propenal

Eine Lösung des Olefins (4,6 g, 14,29 mMol) (hergestellt in Beispiel 51) in trockenem THF (50 ml) wird auf -78°C gekühlt und mit n-Butyllithium (6,3 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 15,75) behandelt; die entstandene Lösung rührt man bei -78°C 30 Minuten. Man gibt Äthylformiat (1,5 ml) zu und rührt die Mischung bei -78°C 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wird mit 2 N HCl gequencht und das organische Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit EtOAc (3×30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt, wobei 25-35% EtOAc-Hexan als Elutinsmittel verwendet wird und man die Ausgangssubstanz (0,84 g, 18%) erhält. Durch weitere Elution erhält man die gewünschte Titelverbindung (1,78 g, 36%); F.P. = 130- 131°C (kristallisiert aus EtOAc-Hexan). MS (CI): m/e = 351 für (M+H)⁺.

IR (KBr) ν max: 1675, 1605, 1515, 1260 cm^-1;
¹H NMR δ: 9.59 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (s, 3H) ppm;
¹³ C NMR δ: 189.51, 167.47, 162.59, 161.98, 152.30, 133.91, 132.29, 130.79, 129.35, 121.05, 114.20, 114.15, 55.80, 55.40, 33.94 ppm.

Analyse für C₁₉H₁₉N₄O₃:

ber.C 65,14 H 5,18 N 15,99 gef.C 64,96 H 5,22 N 15,75

Beispiel 53 5,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- penta-2,4-dienal

Eine Lösung aus 3,3-Bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyl- 1H-tetrazol-5-yl)propenal (1,7 g, 4,86 mMol) in Benzol (100 ml) wird mit Triphenylphosphoranylidenacetaldehyd (1,55 g, 5,1 mMol) behandelt und unter Rückfluß 3 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mittels Chromatographie gereinigt, wobei 30% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1,35 g, 74%). MS (CI): m/e = 377 für (M+H)⁺.

IR (KBr) ν _max: 1675, 1590, 1510 cm^-1;
¹H NMR δ: 9.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 7.6 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (s, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 192.89, 161.40, 160.97, 157.91, 153.29, 149.41, 133.90, 132.77, 132.29, 132.00, 131.71, 131.65, 131.25, 130.81, 117.21, 114.18, 114.12, 55.49, 55.49, 55.32, 33.61 ppm.

Beispiel 54 Äthyl-(E)-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-5-hydroxy-8-(1- methyl-1H-tetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoat

Man gibt bei 0°C Äthylacetoacetat (825 µl, 842 mg, 6,48 mMol) zu einer Suspension aus NaH (206 mg, 80% Dispersion, 6,86 mMol) in trockenem THF (20 ml) und rührt die entstandene Mischung bei 0°C 10 Minuten. Eine Lösung aus n-Butyllithium (2,7 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 6,75 mMol) wird zugegeben und die Mischung bei 0°C 10 Minuten gerührt. Eine Lösung des Aldehyds (1,3 g, 3,46 mMol) (hergestellt in Beispiel 53) in trockenem THF (20 ml) wird zugegeben und die Mischung bei 0°C 15 Minuten gerührt. Durch Zugabe von 2 N HCl wird die Reaktionsmischung gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser (30 ml) verdünnt, mit EtOAc (2×20 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei 40% EtOAc-Hexan als Elutionsmittel verwendet wird und man die Titelverbindung als gelben Schaum erhält (1,165 g, 66%).

IR (KBr) ν _max: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm^-1;
¹H NMR δ: 7.30-6.60 (m, 9H), 5.27 (dd, J = 6.1 Hz, J′ = 15.9 Hz, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.17 (brs, 1H), 2.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 6.0 Hz, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 202.48, 160.09, 159.70, 154.16, 149.40, 134.16, 132.57, 132.14, 131.99, 131.22, 129.08, 118.34, 113.79, 68.17, 61.47, 55.34, 55.17, 49.94, 49.33, 33.56, 14.09 ppm.

Beispiel 55 Äthyl(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)-3,4- dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona-6,8- dienoat

Eine Lösung des β-Ketoesters (1 g, 1,97 mMol) (hergestellt in Beispiel 54) in trockenem THF (50 ml) und Methanol (300 µl) wird mit einer Lösung aus Triäthylboran (2,15 ml einer 1 M Lsg. in THF) behandelt und die Mischung 1 Stunde bei 23°C gerührt. Die Lösung wird auf -78°C gekühlt und mit NaBH₄ (110 mg, 2,92 mMol) behandelt. Nach 1 Stunde wird die Reaktionsmischung bei -78°C mit 2 N HCl gequencht und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (3×30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO₄) und verdampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung als helles Öl (136 mg) gewonnen wird.

IR (KBr) ν _max: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm^-2;
¹H NMR δ: 7.70-6.50 (m, 9H), 5.80 (dd, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm;
¹³C NMR δ: 172.38, 160.18, 159.29, 154.32, 148.92, 138.54, 136.19, 132.81, 132.29, 132.20, 132.11, 131.90, 131.51, 131.22, 128.59, 128.41, 128.36, 118.97, 113.90, 113.34, 72.15, 66.31, 60.75, 55.35, 55.20, 42.74, 42.14, 41.73, 41.48, 33.50, 14.18.

Beispiel 56 Natrium (±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyphenyl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)nona- 6,8-dienoatdihydrat

Eine Lösung des Esters (95 mg, 0,196 mMol) (hergestellt in Beispiel 55) in Äthanol (15 ml) wird mit 1 N NaOH-Lösung (196 µl) behandelt und die Mischung bei 23°C 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel entfernt man durch Verdampfen; der Rückstand wird in Wasser (2 ml) gelöst und gefriergetrocknet, wobei man die Titelverbindung als braunes Pulver (95 mg, 100%) erhält; F.P. = 175-180°C.

IR (KBr) ν _max: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 7.70-6.65 (m, 9H), 6.55 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 5.6 Hz, J′ = 15.7 Hz, 1H), 4.14 (br, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.10- 1.80 (br, 2H), 1.50-1.20 (br, 2H) ppm;
¹³C NMR (DMSO-d₆) δ: 159.25, 158.80, 153.78, 138.13, 132.75, 131.88, 131.60, 131.42, 131.30, 130.41, 128.68, 128.53, 125.72, 113.74, 113.48, 68.56, 65.89, 55.14, 54.99, 44.68, 43.68, 33.34.

Analyse für C₂₅H₂₇NaN₄O₆ · 2 H₂O:

ber.C 55,76 H 5,81 N 10,41 gef.C 54,43 H 5,04 N 8,15

Claims

1. Verbindungen mit der allgemeinen Formel worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxyrest bedeuten;
B für ein Wasserstoffatom, für einen C_1-6-Alkoxycarbonylrest, für CH₂Y oder für CH₂Z steht,
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylrest oder X bedeutet; bedeutet;
X für ein Bromatom, ein Chloratom oder ein Jodatom steht;
R¹⁰ einen C_1-4-Alkylrest bedeutet; und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B ein Wasserstoffatom ist.

3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin B einen C_1-6-Alkoxycarbonylrest bezeichnet.

5. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxyrest bedeuten; und
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylrest oder X bedeutet;
X für ein Bromatom, Chloratom oder Jodatom steht.

7. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Y ein Wasserstoffatom ist.

8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

9. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Y ein Hydroxylrest ist.

10. Verbindungen nach Anspruch 9, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

11. Verbindungen nach Anspruch 6, worin Y ein Rest X ist und X ein Bromatom bezeichnet.

12. Verbindungen nach Anspruch 11, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

13. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl- oder C_1-4-Alkoxyrest bedeuten, bedeutet;
R¹⁰ einen C_1-4-Alkylrest ist und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist.

14. Verbindungen nach Anspruch 13, worin Z Triphenylphosphoniumbromid bedeutet.

15. Verbindungen nach Anspruch 14, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

16. Verbindungen nach Anspruch 13, worin Z Dimethylphosphonat bedeutet.

17. Verbindungen nach Anspruch 16, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

18. 1,1-Bis-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1- propen.

19. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-1-bromo-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propen.

20. 3,3-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 2-propenol.

21. [1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- 1-propen-3-yl]-triphenylphosphoniumbromid.

22. 1,1-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- ethen.

23. 1,1-Bis-(2,3-dimethylphenyl-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- ethen.

24. 1,1-Bis-(4-fluor-3-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-ethen.

25. 1,1-Bis-(4-fluor-2-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-ethen.

26. 1,1-Bis-(2-fluor-4-methylphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-ethen.

27. Ethyl-3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propenoat.

28. 1-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-1- phenylethen.

29. 2,2-Diphenyl-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-ethen.

30. 2,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)- ethen.

31. Dimethyl-[3,3-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazol- 5-yl)-2-propen-1-yl]-phosphonat.

32. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkylrest oder C_1-4-Alkoxyrest bedeuten; bedeutet;
R¹⁰ einen C_1-4-Alkylrest bedeutet; und
R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein substituierter Phenylrest mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist;
dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) Benzophenonverbindungen mit der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen, mit 5-Ethyl-1-methyl-1H- tetrazol zu Verbindungen der allgemeinen Formel VIIa umsetzt: worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen;
(b) Alkohle der allgemeinen Formel VIIa dehydratisiert zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen;
(c) Olefine der allgemeinen Formel Id halogeniert zu Verbindungen der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und X der oben gegebenen Definition entsprechen;
(d) Verbindungen der allgemeinen Formel Ie mitP(OR¹⁰)₃ oder P(R¹¹)₃worin R¹⁰ ein C_1-4-Alkylrest ist und R¹¹ ein unsubstituierter Phenylrest oder ein unsubstituierter Phenylrest mit ein oder zwei C_1-4-Alkylresten oder Chlorsubstituenten ist, zu Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und Z oben gegebenen Definition entsprechen.

33. Verfahren nach Anspruch 32 worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ jeweils aus der Gruppe folgender Reste ausgewählt sind: Wasserstoffatom, Fluoratom, Methyl- und Methoxyrest.

34. Verfahren nach Anspruch 33, worin Z ein Triphenylphosphoniumbromid ist.

35. Verfahren nach Anspruch 33, worin Z Dimethylphosphonat bedeutet.

36. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel: worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl-, C_1-4-Alkoxy- oder Trifluormethylrest bedeuten;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C_1-4-Alkyl- und C_1-4-Alkoxyrest bedeuten;
B ein Wasserstoffatom, einen C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder CH₂Y bedeutet;
Y für ein Wasserstoffatom, einen Hydroxylrest oder für X steht;
X ein Bromatom, Chloratom oder Jodatom ist;
dadurch gekennzeichnet, daß
a) substituierte oder unsubstituierte Benzophenone der allgemeinen Formel worin
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ und R₆ der oben gegebenen Definition entsprechen, umgesetzt werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
R₈ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest sein kann,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII;
b) ein Produkt der Stufe (a) dehydratisiert wird zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′, worin R₈ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest ist,
c) ein Produkt von (b), worin R⁸ eine Methylgruppe ist mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I′, worin R⁸ ein Methylhalogenid ist, umgesetzt wird, oder
d) ein Produkt von (b), worin R⁸ ein C₂-Alkoxycarbonylrest ist mit einem Reduktionsmittel in einem nicht-reduzierbaren inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I′, worin R⁸ ein CH₂OH-Rest ist, umgesetzt wird.

37. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C_1-4-Alkylrest, C_1-4- Alkoxyrest oder ein Trifluormethylrest sind;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C_1-4-Alkylrest oder ein C_1-4-Alkoxyrest sind;
n den Wert 1 besitzt und
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine hydrolysierbare Estergruppe oder ein Kation zur Bildung eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salzes ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin
R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen
entweder mit einem Triphenylphosphin zu einem Phosphoniumsalz der allgemeinen Formel umgesetzt wird,
worin R¹¹ ein substituierter oder unsubstituierter Phenylrest ist, oder mit einem Phosphit zu einem Phosphonat der allgemeinen Formel umgesetzt wird, worin R¹⁰ ein C_1-4-Alkylrest ist,
b) eines der Produkte von Stufe (a) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel worin
R⁹ eine hydrolisierbare Estergruppe und
R¹² eine t-Butyldiphenylsilyl-Gruppe ist, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird;
c) ein Produkt von (b) durch Umsetzung mit einem Desilylierungsmittel in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ eine rasch hydrolisierbare Estergruppe ist, desilyliert wird;
d) die Esterfunktion R⁷ durch basische Hydrolyse in einem organischen Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ M+ ist, worin M+ ein Kation ist, gespalten wird;
e) ein Produkt von (d) unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa, worin R⁷ ein Wasserstoffatom ist, angesäuert wird; und schließlich
f) ein Produkt von (e) durch Aktivierung des Carboxylrestes mit einem Carbodiimid in einem inerten organischen Lösungsmittel zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel IIb zyklisiert wird.

38. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin
R¹ und R⁴ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C_1-4-Alkylrest, ein C_1-4-Alkoxyrest oder ein Trifluormethylrest sind;
R², R³, R⁵ und R⁶ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, Halogenatom, ein C_1-4-Alkylrest oder ein C_1-4-Alkoxyrest sind;
dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ der oben gegebenen Definition entsprechen
mit dem Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R⁸ ein Wasserstoffatom, ein C_1-6-Alkoxycarbonylrest oder ein Methylrest ist, umgesetzt wird;
b) das Produkt von Stufe (a) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel VI dehydratisiert wird, und entweder
c) das Anion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, das in situ in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer starken Base erzeugt wird, worin R⁸ ein Wasserstoffatom ist, umgesetzt wird, oder
c′) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin
R⁸ Methyl bedeutet, mit einem N-Halogensuccinimid in Gegenwart eines Katalysators behandelt und anschließend das Produkt mit 2-Nitropropan zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.

39. Pharmazeutische Mittel, enthaltend wenigstens eine der nach Anspruch 37 erhältlichen Verbindungen.

40. Pharmazeutisches Mittel nach Anspruch 39 zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Arteriosklerose.

41. Pharmazeutische Mittel nach einem der Ansprüche 39 oder 40, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer der Verbindungen nach Anspruch 37 in einem gebräuchlichen pharmazeutisch verträglichen Träger.