NL8800468A - Tussenprodukten en werkwijzen voor de bereiding van tetrazoolverbindingen met anti-hypercholesterolemische werking. - Google Patents
Tussenprodukten en werkwijzen voor de bereiding van tetrazoolverbindingen met anti-hypercholesterolemische werking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8800468A NL8800468A NL8800468A NL8800468A NL8800468A NL 8800468 A NL8800468 A NL 8800468A NL 8800468 A NL8800468 A NL 8800468A NL 8800468 A NL8800468 A NL 8800468A NL 8800468 A NL8800468 A NL 8800468A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- formula
- hydrogen
- tetrazol
- Prior art date
Links
- -1 TETRAZOLE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 11
- 230000000326 anti-hypercholesterolaemic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 165
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 57
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 53
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKSZZFWSGZJPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 2-nitropropane Chemical compound CC(C)[N+]([O-])=O FGLBSLMDCBOPQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2,4-dimethylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C KJLDTARVSUXSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PIMRADBFFIVGQX-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group C1=C(F)C(C)=CC(C(=CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 PIMRADBFFIVGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBMMOXNLHYKUEG-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluorophenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JBMMOXNLHYKUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1-methyltetrazole Chemical compound CCC1=NN=NN1C WYXQDGGJZMWJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrobromide Chemical compound Br.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CMSYDJVRTHCWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-en-1-ol Chemical compound CN1N=NN=C1C(CO)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 BICBKEBWGISMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 5-[1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UMMDYIPYZBXCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=CC1=NN=NN1C IAMSEVFTBWWFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=CC1=NN=NN1C XAVQJCJSXRLWHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTWVVUCIAJQOCB-UHFFFAOYSA-N 5-[2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethenyl]-1-methyltetrazole Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC1=NN=NN1C BTWVVUCIAJQOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 5-[3-bromo-1,1-bis(4-fluorophenyl)prop-1-en-2-yl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C(CBr)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ORZWCZCPJQGKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 claims 2
- KNNSUKWBFZBAOW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 118
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 74
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 63
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyltetrazole Chemical compound CC1=NN=NN1C HWHNFJYQDMSYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 IBZBXKKSBMPSJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetaldehyde Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=O)C1=CC=CC=C1 CQCAYWAIRTVXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 5
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 5
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 SHJCSBYIGNIKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-difluorobenzophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LSQARZALBDFYQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N R-mevalonolactone, (-)- Chemical class C[C@@]1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 3
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1-methyltetrazol-5-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=NN=NN1C HLBZHKKLMFWCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 3
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N (+/-)-mevalonolactone Natural products CC1(O)CCOC(=O)C1 JYVXNLLUYHCIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl) 3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)OC(CC(CC(C=CC(=C)C1=NN=NN1C)O)O)=O)C IRRARSBZQFAVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C YLBAJBATAKHAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)CC1=NN=NN1C SSNITCFRYFLNOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluoro-3-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(O)(CC=2N(N=NN=2)C)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 WROVGIAIJROVED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(F)=C1 BTQZKHUEUDPRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(C(O)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 RMGDVNHUQUBYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC=O)C1=NN=NN1C IEWKBDGGWBSKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZFRQMOECFLXIV-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=CC=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 HZFRQMOECFLXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-2-methylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1C UBEYHGOSWVDVJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluoro-3-methylphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C(=O)C=2C=C(C)C(F)=CC=2)=C1 BXBLRXFBEMWNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=C(C#N)C(=O)OCC)C1=CC=C(F)C=C1 ZGZSKNHFHZWQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 9,9-bis(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 NKXBWPXYRBYYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229940057061 mevalonolactone Drugs 0.000 description 2
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 2
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- OCJQMPKIWYDAOA-MDWZMJQESA-N (2e)-4-(1-methyltetrazol-5-yl)-5,5-diphenylpenta-2,4-dienal Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\C=O)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OCJQMPKIWYDAOA-MDWZMJQESA-N 0.000 description 1
- OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 OGTSHGYHILFRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNFKJUPFOQUZNT-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) 5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)OC(CC(CC(C=CC(=C)C1=NN=NN1C)O)=O)=O DNFKJUPFOQUZNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N (e)-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1\C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 HCNRPZKESLPGRU-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- JYHRLWMNMMXIHF-UHFFFAOYSA-N (tert-butylamino)boron Chemical compound [B]NC(C)(C)C JYHRLWMNMMXIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCNRPZKESLPGRU-FOCLMDBBSA-N (z)-3-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-phenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1\C(C=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 HCNRPZKESLPGRU-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(O)(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)CC1=NN=NN1C CBPPVFKBRDHLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)ethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 UNTDKIJVPBDIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)propan-1-ol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C(C)C1=NN=NN1C GDIYCRMKUIBCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1-phenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KEZWTQBEAYDDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaleneacetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CC=CC2=C1 PRPINYUDVPFIRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-1,1-diphenylethanol Chemical compound CN1N=NN=C1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AAYMTKUUYNNILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNIERDUTYVQMH-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyltetrazol-5-yl)-3,3-diphenylprop-2-enal Chemical compound CN1N=NN=C1C(C=O)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DLNIERDUTYVQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEPTWMEHOWRQS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CC(O)CC(O)C(C(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 FVEPTWMEHOWRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](OC(CCCC=O)C(O)=O)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VYQWZZUNPDFSLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2,4-dimethylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)C)=C(C=O)C1=NN=NN1C GNFSQHYVQLUSTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(2-fluoro-4-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(C=1C(=CC(C)=CC=1)F)=C(C=O)C1=NN=NN1C QZZAPDSIUDNXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFMFEUSCQLVFH-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=O)C1=NN=NN1C WTFMFEUSCQLVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNDNTARTIBZYTL-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound CN1N=NN=C1C(C(Cl)=O)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 ZNDNTARTIBZYTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLPLJOUOYCRBQE-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)prop-2-enal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=C(C=O)C1=NN=NN1C GLPLJOUOYCRBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydroxypentanoic acid Chemical class OCCC(O)CC(O)=O RGPXHQLKXPEHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-2-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-1H-pyrazol-5-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)O MGGVALXERJRIRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 5,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(1-methyltetrazol-5-yl)penta-2,4-dienal Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)=CC=C(C=O)C1=NN=NN1C DOLIAYBSWHVGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 5-(2,2-diphenylethenyl)-1-methyltetrazole Chemical group CN1N=NN=C1C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AHVNNBPDNBNCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 5-[(e)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- KNNSUKWBFZBAOW-PTNGSMBKSA-N 5-[(z)-2-(4-fluorophenyl)-2-phenylethenyl]-1-methyltetrazole Chemical compound CN1N=NN=C1\C=C(C=1C=CC(F)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 KNNSUKWBFZBAOW-PTNGSMBKSA-N 0.000 description 1
- IUJAMYDYPDVXHN-UHFFFAOYSA-N 8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoic acid Chemical compound CN1N=NN=C1C(=C)C=CCCCCC(O)=O IUJAMYDYPDVXHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N Digitonin Natural products CC1CCC2(OC1)OC3C(O)C4C5CCC6CC(OC7OC(CO)C(OC8OC(CO)C(O)C(OC9OCC(O)C(O)C9OC%10OC(CO)C(O)C(OC%11OC(CO)C(O)C(O)C%11O)C%10O)C8O)C(O)C7O)C(O)CC6(C)C5CCC4(C)C3C2C QRLVDLBMBULFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000933374 Gallus gallus Brain-specific homeobox/POU domain protein 3 Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHRZPAQNJILYFO-UHFFFAOYSA-N N1=NNN=C1C(C(=O)O)=CC1=CC=C(F)C=C1 Chemical compound N1=NNN=C1C(C(=O)O)=CC1=CC=C(F)C=C1 ZHRZPAQNJILYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005600 alkyl phosphonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N benzene;cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1.C1=CC=CC=C1 WIRUZQNBHNAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N bis(2,4-dimethylphenyl)methanone Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C KFNQSAKXSGGDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N bis(2-fluoro-4-methylphenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C)C=C1F WDZXRRWNSBPWJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(OC)C=C1 RFVHVYKVRGKLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N boron;pyridine Chemical compound [B].C1=CC=NC=C1 NNTOJPXOCKCMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N diethyl(methoxy)borane Chemical compound CCB(CC)OC FESAXEDIWWXCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N difluoroboron Chemical compound F[B]F OKZIUSOJQLYFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N digitonin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(CC[C@@H]3[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO7)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)O[C@H]6[C@@H]([C@@H](O[C@H]7[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@@H](CO)O5)O)C[C@@H]4CC[C@H]3[C@@H]2[C@@H]1O)C)[C@@H]1C)[C@]11CC[C@@H](C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-KUAJCENISA-N 0.000 description 1
- UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N digitonine Natural products CC1C(C2(CCC3C4(C)CC(O)C(OC5C(C(O)C(OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)CO7)O)C(O)C(CO)O6)OC6C(C(OC7C(C(O)C(O)C(CO)O7)O)C(O)C(CO)O6)O)C(CO)O5)O)CC4CCC3C2C2O)C)C2OC11CCC(C)CO1 UVYVLBIGDKGWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N disiamylborane Chemical compound CC(C)C(C)BC(C)C(C)C HXJFQNUWPUICNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N ethoxy(diethyl)borane Chemical compound CCOB(CC)CC BVBBICKLCGKYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3-bis(4-fluorophenyl)-2-(2h-tetrazol-5-yl)prop-2-enoate Chemical compound N=1N=NNC=1C(C(=O)OCC)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 CCCYLOYSNJUJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-yl acetate Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)=O CWIYRQKKNPTTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N methyl (6e)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-9,9-diphenylnona-6,8-dienoate Chemical compound N=1N=NN(C)C=1C(/C=C/C(O)CC(O)CC(=O)OC)=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MREHOEYVFVTIMU-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGECIZXUZRECEC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9,9-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)nona-6,8-dienoate Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC(O)CC(O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=NN1C RGECIZXUZRECEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKYLJJOCQFGJLV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9,9-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyltetrazol-5-yl)-3-oxonona-6,8-dienoate Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)=C(C=CC(O)CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=NN1C RKYLJJOCQFGJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
φ.
VO 1051
Titel: Tussenprodukten en werkwijzen voor de bereiding van tetrazool-verbindingen met anti-hypercholesterolemische werking.
Achtergrond van de_uitvinding.
1. Terrein van de uitvinding.
De onderhavige uitvinding betreft nieuwe tetrazool-tussenproduk-ten die bruikbaar zijn voor de bereiding van nieuwe inhibitoren van het 5 enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A (MG-CoA) reductase, die bruikbaar zijn bij de behandeling van hypercholesterolemie, hyperlipo-proteïnemie en atherosclerose. De onderhavige uitvinding verschaft tevens werkwijzen voor de bereiding en toepassing van de tetrazool-tussen-produkten.
10 2. Stand der techniek.
De natuurlijke fermentatieprodukten compactin (R=H), beschreven door A.Endo, et al. in Journal of Antibiotics, 29, 1346 - 1348 (1976) en mevinolin (R^H^), beschreven door A.W.Alberts et al., in _J, Proc. Natl.
Acad, Sci. U.S.A., 77, 3957 (1980) zijn zeer actieve antihypercholeste-15 remische middelen die biosynthese van cholesterol beperken door inhibitie van het enzym HMG-CoA-reductase, het snelheids beperkende enzym en natuurlijke punt van de regeling van cholesterogenese bij zoogdieren, met inbegrip van de mens. Compactin (R=H) en mevinolin (R=CH^, ook bekend als lovastatin) beantwoorden aan formule 1 (formulecijfers verwij-20 zen naar het bijgevoegde formuleblad).
Een aantal structureel verwante, bij de behandeling van hypercholesterolemie bruikbare synthetische verbindingen werd ook beschreven in octrooischriften en andere publikaties. De nauwst verwante synthese-techniek is als volgt: 25 üS-A-4.198.425, verleend op 15 april 1980 aan S.Mistui et al., beschrijft nieuwe mevalonolactonderivaten die bruikbaar zijn voor de behandeling van hyperlipidemie en die beantwoorden aan de algemene for- ,88 com -2.- ΐ mule 2, waarin A een directe binding, een methyleen-, ethyleen-, trime- 3 4 5 thyleen- of vinyleengroep voorstelt, en R , R en R verscheidene sub-stituenten voorstellen.
EP-A-24.348, openbaar gemaakt op 4 maart 1981, beschrijft nieuwe 5 hypocholesterolemische en hypolipemische verbindingen met formule 3, waarin A H of methyl, en E een directe binding, -CH„-, -(CH„)9-,
12 3 ^ 1 A
of -CH=CH- voorstelt, en R , R en R ieder verscheidene sub-stituenten voorstellen, en de overeenkomstige dihydroxyzuren resulterend uit het hydrolytisch openen van de lactonring.
10 US-A-4.375.475, verleend op 1 maart 1983 aan A.K.Willard et al., beschrijft in hoofdzaak dezelfde formules en stemt overeen met de bovengenoemde octrooiaanvrage EP-A-24.348.
In EP-A-68.038, openbaar gemaakt op 5 januari 1983, wordt een beschrijving gegeven van en worden uitsluitende rechten verlangd voor het 15 opgeloste trans-enantiomeer, een werkwijze voor zijn bereiding en farmaceutische preparaten daarvan, met formule 4, en het overeenkomstige di-hydroxyzuur, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
De internationale octrooiaanvrage WO 84/02131, openbaar gemaakt op 7 juni 1984, beschrijft analoga van mevalonolacton met formule 5, 20 waarin van R en R^ de ene formule 6 heeft en de andere primair of secundair C -alkyl, C ..-cycloalkyl of fenyl-(CH ) - voorstelt, 1-6 J—o 2. Π X -(CH_) - of -CH=CH- voorstelt, λ n n gelijk is aan 0, 1, 2 of 3, R6 25 Z -CH-CH„-C-CH_-C00H voorstelt, en I 2 | 2
OH OH
4 5 5a 6 R , R , R en R verscheidene substituenten voorstellen.
De internationale octrooiaanvrage WO 84/02903, openbaar gemaakt op 2 augustus 1984, beschrijft mevalonolactonanaloga met de formules 30 IA en IB, waarbij X -(CH2^n- of een 9roep met f°rmule 7 voorstelt, n = 0, 1, 2 of 3 en de beide indices q gelijk zijn aan 0 of één ervan gelijk is aan 0 en de andere gelijk is aan 1, en R6 Z = -CH-CH„-C-CH -COOH I 2 | 2
35 OH OH
* 8 8 0 0 ^ - c- ? w - 3 - EP-A-142.146, openbaar gemaakt op 22 mei 1985, beschrijft oxo-analoga van mevinolinachtige antihypercholesterolemische middelen met de formule 8, waarbij E -CH^-CH^-/ -CH=CH- of -(CH^), en Z groepen met de formules 9, 10, 5 11 en 12 voorstelt, waarbij de stippellijnen eventuele dubbele bindin gen voorstellen, waarbij 0, 1 of 2 dubbele bindingen aanwezig zijn.
In jJ. Med. Chem., 28, 347 - 358 (1985) beschrijven G.E.Stokker et al. de bereiding en het testen van èen reeks van op de 5-plaats gesubstitueerde 3,5-dihydroxypentaanzuren en hun derivaten.
10 In J. Med. Chem., 29, 159 - 169 (1986) beschrijven W.F.Hoffman et al. de bereiding en het testen van een reeks, van 7-(gesubstitueerd aryl)-3,5-dihydroxy-6-hepteen-(-heptaan-)-zuren en hun lactonderivaten.
Een van de voorkeursverbindingen van de genoemde reeks heeft formule 13.
In J. Med. Chem., 29, 170 - 181 (1986) vermelden G.E.Stokker et 15 al. de synthese van een reeks van 7-(3,5-gedisubstitueerde (l,l'-bife-nyl)-2-yl)-3,5-dihydroxy-6-hepteenzuren en hun lactonen. Twee van de genoemde voorkeursverbindingen in dit artikel hebben formule 14 en 15.
US-A-4.613.610, verleend op 23 september 1986 aan J.R.Wareing, beschrijft pyrazoolanaloga van mevalonolacton en zijn derivaten, die 20 bruikbaar zijn voor de behandeling van hyperlipoproteinemie en athero-sclerose en die beantwoorden aan de algemene formule 16, waarin X --(CH-) -, -CH=CH-, -CH=CH-CH~- of -CH -CH=CH-, n = 0, 1, 2 of 3, en .*n. j r λ " 1 o 3 4 5 6 7 R,R,R,R,R,R,R en Z verscheidene substituenten voorstellen.
Geen van de aangehaalde octrooischriften en artikelen beschrij-25 ven of suggereren de mogelijkheid van de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding. Het unieke structurele kenmerk, waarvan een te-trazooleenheid van de onderhavige uitvinding deel uitmaakt, verschilt in aanmerkelijke mate van de aangehaalde stand der techniek.
Samenvatting van de_uitvinding: 30 De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe tetrazool-tussenpro- dukten met formule I, waarin R*, R^, R^, R4, R^, R^ en B de onderstaand gegeven betekenis hebben, die bruikbaar zijn voor de bereiding van in-hibitoren van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA) reductase, en die bruikbaar zijn voor de behandeling van hypercholeste-35 rolemie, hyperlipoproteinemie en atherosclerose. De onderhavige uitvin- . ε pΛ '-· ^ · *· τ - 4 - ding verschaft tevens werkwijzen voor de bereiding van verbindingen met formule I.
Beschrijving Y&n_de uitvinding:
De onderhavige uitvinding verschaft nieuwe tetrazool-tussenpro-5 dukten die bruikbaar zijn voor de bereiding van antihypercholesterolemi- sche middelen en die beantwoorden aan formule I, waarin 1 4 R1 en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, C .-alkyl, C -alko- xy of trifluormethyl, en 2 3 5 6 R , R , R en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, ^-alkyl of 10 C^_^-alkoxy voorstellen, B waterstof, ^-alkoxycarbonyl, C^Y of CH^Z voorstelt, Y waterstof, hydroxy of X voorstelt, 11
0 R
II , io> _ ©/ ïi e Z -P-(OR )„ of -P-R X ; 15 V1 X broom, chloor of jood; 10 R C -alkyl; en 11 i-4 R fenyl, dat al of niet gesubstitueerd is met een of twee alkyl- of chloorsubstituenten, voorstelt.
20 Deze uitvinding verschaft tevens de werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen met formule I en werkwijzen voor de bereiding van antihypercholesterolemische middelen met de formules Ha en Ilb, waar-1 4 bij R1 en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, C -alkyl, C..- 2 3 5 6 ** alkoxy of trifluormethyl, en R , R , R en R ieder afzonderlijk water- 25 stof, halogeen, C^_^-alkyl of c^_^-alkoxy voorstellen, n gelijk is aan 7 0, 1 of 2, en R waterstof, een hydrolyseerbare estergroep of een kation ter vorming van een niet-giftig, farmaceutisch aanvaardbaar zout, voorstelt.
De uitdrukkingen "C^_^-alkyl", "C^_g-alkoxycarbonyl" en "C^ ^-30 alkoxy", zoals deze hier en in de conclusies worden gebezigd, hebben (tenzij de context anders aangeeft) de betekenis van al of niet vertakte alkyl- of alkoxygroepen, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, amyl, hexyl, enz. Bij voorkeur bevatten deze groepen 1-4 koolstofatomen en meer in het bijzonder bevatten zij 1 of 35 2 koolstofatomen. Tenzij anders wordt aangegeven in het bepaalde geval, ΐ - 5 - wordt de uitdrukking "halogeen", zoals hier en in de conclusies gebezigd, bedoeld chloor, fluor, broom en jood te omvatten, terwijl de uitdrukking "halogenide", zoals deze hier en in de conclusies wordt gebezigd, wordt bedoeld het chloride-, bromide- en jodide-anion te omvatten.
5 De uitdrukking "een kation ter vorming van een niet-giftig, farmaceutisch aanvaardbaar zout", zoals deze hier en in de conclusies wordt gebezigd, wordt bedoeld niet-giftige alkalimetaalzouten, zoals die van natrium, kalium, calcium en magnesium, het ammoniumzout en zouten van niet-giftige aminen, zoals trialkylaminen, dibenzylamine, pyridine, N-10 methylmorfoline, N-methylpiperidine en andere aminen, die worden gebruikt voor de vorming van zouten van carbonzuren, te omvatten. Tenzij anders wordt aangegeven, wordt de uitdrukking "een hydrolyseerbare es-tergroep", zoals deze hier en in de conclusies wordt gebezigd, bedoeld een estergroep te omvatten, die fysiologisch aanvaardbaar is en kan world den gehydrolyseerd onder fysiologische omstandigheden, zoals ^-alkyl, fenylmethyl en pivaloyloxymethyl.
Bij de verbindingen met de formules Ha en Ilb is het de bedoeling, dat alle dubbele bindingen de trans-configuratie, d.i. (E) hebben, zoals aangegeven in de hier gebruikte structuurformules.
20 In de verbindingen met formule I hebben , R2, R2, R^, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar bij voorkeur de betekenis van waterstof, halo- 1 4
geen, C. -alkyl of C. .-alkoxy. Met grotere voorkeur hebben R en R
^ ** J· ** 2 3 5 5 de betekenis van waterstof, en R , R , R en R onafhankelijk van elkaar de betekenis van waterstof, fluor, chloor, methyl of methoxy en meer in 25 het bijzonder stellen R* en R^ waterstof, en R2, R^, R~* en R^ onafhankelijk Vein elkaar waterstof, fluor, methyl of methoxy voor. Bij voorkeur is B waterstof, ethoxycarbonyl, CH^Y, waarbij Y bij voorkeur waterstof, hydroxyl, chloor of broom, of CH2Z, waarbij Z bij voorkeur trifenylfos-foniumbromide of C^^-alkylfosfonaat voorstelt.
30 De antihypercholesterolemische verbindingen met de formules Ha en Ilb kunnen worden bereid volgens verschillende methoden en bij voorkeur door gebruik te maken van de tussenprodukten met formule III, waarin R*, R2, R2, R^, R^ en R^ de vorenvermelde betekenis hebben. Aldus verschaft de onderhavige uitvinding nieuwe tussenprodukten met for-35 mule I en verbeterde werkwijzen voor de bereiding van verbindingen met /.880 Γ .. v i % - 6 - formule III.
De verbindingen met formule III kunnen worden bereid volgens verschillende methoden, bij voorkeur uitgaande van een verbinding met formule IV, waarin , R^, R4, R^ en R^ de eerder vermelde betekenis g 5 hebben, en R waterstof, C -alkoxycarbonyl of methyl voorstelt.
De verbindingen met formule IV kunnen worden bereid uit de naar keuze gesubstitueerde benzofenonen met formule V door alkylering met het geschikt op de 5-plaats gesubstitueerde 1-methyltetrazool met formule VI, gevolgd door dehydratatie van de resulterende tertiaire alcohol 10 met formule VII, zoals weergegeven in reactieschema A (reactieschema's verwijzen naar het bijgevoegde formuleblad).
In reactieschema A hebben R^, R^, , R4, R^, R^ en R^ de eerder omschreven betekenis. De naar keuze gesubstitueerde benzofenonen met formule V kunnen worden bereid volgens de algemene en bekende reactie 15 van Friedel-Crafts uit een gesubstitueerd fenyl gekatalyseerd met lewis-zuren, b.v. met aluminiumchloride in koolstoftetrachloride bij ca. 0°C. Een groot aantal gesubstitueerde benzofenonen is bekend en hun bereiding wordt beschreven in de literatuur, terwijl vele andere in de handel verkrijgbaar zijn. Zo worden b.v. vele van de uitgangsmaterialen met 20 formule V beschreven door G.Olah in Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol.3, deel 1 en 2, Interscience Publishers, New York, 1964 en daarin aanwezige verwijzingen. De reactie van Friedel-Crafts kan een mengsel van benzofenonen opleveren en, indien deze ontstaan, kan het mengsel worden gescheiden volgens gebruikelijke, tot de stand der techniek be-25 horende methoden.
g
De uitgangsmaterialen met formule VI, waarbij R waterstof voorstelt, zijn in de handel verkrijgbaar, terwijl de uitgangsmaterialen, g waarbij R C^_g-alkoxycarbonyl of methyl voorstelt, kunnen worden bereid door omzetting van 1,5-dimethyltetrazool met een sterke base, zoals bu-30 tyllithium, bij een temperatuur van ca. -70°C tot ca. 0°C, en het daaruit resulterende anion wordt toegevoegd aan of behandeld met bij voorkeur ethylchloorformiaat resp. methyljodide, zoals hier wordt beschreven.
Het geschikte, op de 5-plaats gesubstitueerde 1-methyltetrazool 35 met formule VI kan worden behandeld met een sterke base, zoals n-butyl- ,8800468 ί > - 7 - lithium, bij lage temperaturen van ca. -20°C tot ca. -78 °C, en bij voorkeur van ca. -40°C tot -78°C, in een inert organisch oplosmiddel, b.v. tetrahydrofuran, diëthylether, 1,2-dimethoxyethaan en dergelijke. Het resulterende anion met formule VI kan vervolgens worden behandeld met 5 het gewenste benzofenon met formule V ter vorming van de overeenkomstige tertiaire alcoholen met formule VII.
De verbindingen met formule IV kunnen worden bereid uit de verbindingen met formule VII volgens gebruikelijke dehydratatiemethoden.
De dehydratatie kan worden uitgevoerd door verhitting van de alcohol 10 met formule VII in een geschikt inert organisch oplosmiddel, b.v. tolueen, benzeen of xyleen, met een kleine hoeveelheid organisch of mineraal zuur, zoals p-tolueensulfonzuur of zwavelzuur, bij aanwezigheid van een droogmiddel, b.v. Na^SO^, MgSO^, moleculaire zeven, enz., ofwel bij voorkeur door het water dat wordt gevormd, azeotroop te verwijderen met 15 een opvanginrichting van Dean-Stark of een soortgelijke inrichting.
Naar keuze kan de alcohol met formule VII eenvoudig worden verhit met kaliumwaterstofsulfaat bij temperaturen van ca. 190°C.
8
In het specifieke voorbeeld, waarbij R ethoxycarbonyl voorstelt, kan de reactie van ethyl-l-methyl-5-tetrazolylacetaat met een benzofenon 20 met formule V worden uitgevoerd bij aanwezigheid van titaantetrachlori-de en koolstoftetrachloride om rechtstreeks, in één trap, het overeenkomstige olefien met formule IV te vormen.
De voorkeursaldehyden met formule III kunnen worden bereid volgens verscheidene methoden uit de verbindingen met formule IV, al naar 8 25 gelang welke substituent R wordt gebruikt bij de methode. Zo zal het de ter zake deskundige duidelijk zijn, dat de verbindingen met formule 8 IV, waarbij R ethoxycarbonyl (Ia), waterstof (Ic) of methyl (ld) is, kunnen worden omgezet in de aldehyden met formule III, zoals weergegeven in reactieschema B.
30 In reactieschema B hebben R^, R^, R^, R^, R~* en R^ de vorenstaand omschreven betekenis. De alcoholen met formule Ib kunnen bij voorkeur worden bereid in één trap door reductie van de tetrazoolester met formule Ia met reductieraiddelen, zoals diïsobutylaluminiumhydride, in een niet-reduceerbaar inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride en tetra-35 hydrofuran, bij lage temperaturen en bij voorkeur bij ca. -78°C. De re- C' V r- ( y e. G C V V · Γ - ί - 8 - sulterende allylalcoholen met formule lb kunnen vervolgens gemakkelijk worden geoxydeerd met gebruikelijke oxydatiemiddelen, zoals pyridinium-chloorchromaat, in een niet-reactief oplosmiddel, bij voorkeur methy-leenchloride, bij kamertemperatuur, ter vorming van het gewenste aldehyd 5 met formule III.
De verbindingen met formule Ic kunnen rechtstreeks worden omgezet in de aldehyden met formule III door behandeling van een anion met formule Ic, dat in situ wordt gevormd in een inert organisch oplosmiddel, b.v. tetrahydrofuran of 1,2-dimethoxyethaan, met een sterke base, zoals 10 n-butyllithium met ethylformiaat.
De verbindingen met formule III kunnen ook worden bereid uit de verbindingen met formule ld door de verbinding met formule ld eerst te behandelen met N-broomsuccinimide bij aanwezigheid van een katalysator, zoals azobisisobutyronitril of benzoylperoxyde in koolstoftetrachloride, 15 en door vervolgens omzetting van het resulterende allylbromide met formule Ie met 2-nitropropaan volgens het hier en in Org. Syn. Coll. Vol.IV, 932 beschreven algemene voorschrift. Naar keuze kan het allylbromide met formule Ie worden bereid uit de alcohol met formule Ib door behandeling met koolstoftetrabromide en trifenylfosfien.
20 De voorkeursverbindingen met formule III kunnen worden omgezet in de voorkeursverbindingen met formule Ha en Ilb volgens de hier en in de Amerikaanse octrooiaanvrage volgnummer 018.542, ingediend op 25 februari 1987, en in de een gedeeltelijke voortzetting vormende Amerikaanse octrooiaanvrage volgnummer (CT-1888A) , ingediend op 25 (tegelijkertijd) door John J.Wright en Sing-Yuen Sit beschreven algemene voorschriften. De toepassing van de aldehyden met formule III wordt toegelicht in reactieschema C.
In reactieschema C hebben R*, R^, R^, R^, R^ en R^ de eerder ver- 9 melde betekenis en R is een hydrolyseerbare estergroep. Over het alge-30 meen kunnen de aldehyden met formule III worden omgezet in de dieenalde-hyden met formule VIII, waarbij n = 1, door omzetting met ongeveer één equivalent trifenylfosforanylideen-aceetaldehyd in een inert organisch oplosmiddel zoals benzeen, tolueen, tetrahydrofuran, 1,2-dimethyloxy-ethaan en dergelijke. Gemakshalve verdient het voorkeur de reactie uit 35 te voeren onder verhitten onder terugvloeiing. Desgewenst kan het dieen- . 88 f c: .· f * - 9 - aldehyd met formule VIII,. waarbij n = 1, worden omgezet met een verder equivalent trifenylfosforanylideen-aceetaldehyd ter vorming van het trieenaldehyd met formule VIII, waarbij n = 2.
9
Het voorlaatste tussenprodukt met formule IX, waarbij R een. hy-5 drolyseerbare estergroep is, kan worden bereid uit het overeenkomstige aldehyd met formule VIII door omzetting met het dianion van in situ gevormd acetoacetaatester, zoals hier wordt beschreven. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydro-furan, bij lage temperaturen van -78°c tot ca. 0°C en bij voorkeur van 10 ca. -78°C tot -40°C, tot de reactie in hoofdzaak voltooid is.
De ketonester met formule IX kan worden gereduceerd tot de dihy-droxyester met formule Ha door reductie van het ketonradicaal met in de techniek bekende reductiemiddelen, b.v, natriumboorhydride, natrium-cyaanboorhydride, zinkboorhydride, disiamyl-boraan, diboraan, ammoniak-15 boraan, t-butylamine-boraan, pyridine-boraan, lithium-tri-s-butylboor-hydride of andere soortgelijke reductiemiddelen, die het carbonzuures-terradicaal niet reduceren of hydrolyseren. Bij voorkeur wordt de reactie op stereospecifieke wijze uitgevoerd door een in twee trappen plaatsvindende stereospecifieke reductie, teneinde maximale vorming van 20 het voorkeur genietende erythro-isomeer van de verbinding met formule Ha te verkrijgen. De stereospecifieke reductie van een verbinding met formule IX wordt uitgevoerd met drievoudig gesubstitueerde alkylboranen, bij voorkeur triëthylboraan, of alkoxydialkylboranen, bij voorkeur me-thoxydiëthylboraan of ethoxydiëthylboraan (Tetrahedron Letters, 28, 155 25 (1987)) bij een temperatuur van ca. -70°C tot ongeveer kamertemperatuur.
Het gevormde complex wordt vervolgens gereduceerd met natriumboorhydri-de bij een temperatuur van ca. -50°C tot ca. -78°C in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran, diëthylether en 1,2-dimethoxyethaan, bij voorkeur tetrahydrofuran. De reductie wordt vervolgens voltooid door 30 de toevoeging van methanol. De resulterende verbinding met formule X kan vervolgens worden omgezet in de verbindingen met de algemene formules Ha en Ilb op een de ter zake deskundige bekende gebruikelijke wijze.
Volgens een alternatief procédé voor de bereiding van verbindingen met formules Ha en Ilb worden eveneens tussenprodukten met. de for-35 mules If en Ig verschaft, zoals weergegeven in reactieschema D.
s 8 8 f C ' v ï - 10 -
In reactieschema D hebben R* , R^, R^, R^, R^ en R^ de vorenstaand omschreven betekenis. Het allylbromide met formule Ie kan worden omgezet op gebruikelijke wijze met fosfienen, zoals trifenylfosfien, in een inert organisch oplosmiddel, zoals cyclohexaan, ter vorming van het fos- 11 5 foniumzout met formule If, waarbij R fenyl voorstelt, dat al of niet is gesubstitueerd met één of twee C^_^-alkyl- of chloorsubstituenten, en X broom, chloor of jood voorstelt. Naar keuze kan het allylbromide met formule Ie worden omgezet op gebruikelijke wijze met fosfieten, zoals trimethylfosfiet en triëthylfosfiet, ofwel onverdund ofwel in een 10 inert organisch oplosmiddel, en bij voorkeur onverdund, ter vorming van een fosfonaat met formule Ig, waarbij R1^ ^-alkyl voorstelt.
De tussenprodukten met de formules If of Ig kunnen vervolgens worden omgezet in de antihypercholesterolemische verbindingen met de formules Ha en Ilb door middel van een reeks van in reactieschema E 15 weergegeven reacties.
In reactieschema E hebben R^, R^, R^, R^, R^ en R^ de eerder ver- 9 12 melde betekenis, is R een hydrolyseerbare estergroep, R t-butyldife- o ll 10 11 Θ 10 nylsilyl en Z -P-(OR ) of -P—R X , waarbij R C .-alkyl, en
λ \ 11 1-4 20 R
11 R fenyl voorstelt, dat al of niet gesubstitueerd is met eén of twee ^-alkyl- of chloorsubstituenten, en X broom, chloor of jood voorstelt. Het fos foniumzout met formule If of het fosfonaat met formule Ig kan worden omgezet met het met silyl beschermde aldehyd met formule XI, dat 25 zelf wordt bereid volgens voorschriften beschreven in Tetrahedron Letters 25, 2435 (1984) en ook in US-A-4.571.428, ter vorming van de met silyl beschermde verbinding met formule XII. De reactie kan worden uitgevoerd in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran of N,N-dime-thylformamide, bij aanwezigheid van een sterke base, b.v. lithiumdiïso-30 propylamide, kalium-t-butoxyde en n-butyllithium, bij een temperatuur van ca. -78°C tot ca. 0°C. De verbinding met formule XII kan vervolgens worden gedesilyleerd volgens bekende methoden, zoals met 48%'s waterstof fluoridezuur en bij voorkeur met tetrabutylammoniumfluoride, in een inert organisch oplosmiddel, zoals tetrahydrofuran en acetonitril, bij 35 aanwezigheid van een kleine hoeveelheid organisch zuur, ter vorming van C C f f· f fc t • b o u V s U c £ * - 11 - de erythroverbindingen met formule X. De resulterende verbinding met formule X kan vervolgens worden omgezet in de verbindingen met de algemene formules Ha en Ilb op een de ter zake deskundige bekende gebruikelijke wijze.
5 In een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding beantwoorden 1 2 3 4 5 6 de verbindingen aan formule I, waarbij R , R , R , R , R en E onafhankelijk van elkaar de betekenis hebben van waterstof, fluor, methyl of methoxy, en B waterstof of C^_g-alkoxycarbonyl voorstelt.
In een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding beant-10 woorden de verbindingen aan formule li, waarbij R*, R^, R^, R^, R~* en g R ieder afzonderlijk de betekenis hebben van waterstof, fluor, methyl of methoxy; Y waterstof, hydroxyl of X; en X broom, chloor of jood voorstelt.
In weer een andere voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding be-15 antwoorden de verbindingen aan formule Ih, waarbij R , R , R , R , R
g en R ieder afzonderlijk de betekenis hebben van waterstof, fluor, me- il 10 ©/ 11 Θ thyl of methoxy, en Z - P - (OR ). of - P-—R X voorstelt, waar- V1 20 bij R^ methyl of ethyl; R^ fenyl, en X broom voorstekt.
De verbindingen met de formules Ha en Ilb zijn concurrerende inhibitoren van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A (HMG-CoA) reductase, het snelheids beperkende enzym bij de biosynthese van cholesterol, en zij zijn derhalve selectieve onderdrukkers van de biosyn-25 these van cholesterol bij dieren, met inbegrip van de mens. Bijgevolg zijn zij bruikbaar bij de behandeling van hypercholesterolemie, hyper-lipoproteinemie en atherosclerose. De biologische activiteit van de verbindingen met de formules Ha en Ilb kan worden aangetoond door de inhibitie van cholesterol-biosynthese bij ratten.
30 In vivo acute cholesterol-biosynthese-inhibitie bij ratten.
Mannetjes Wistar-ratten (160 - 200 g, twee ondergebracht per kooi) werden op normaal dieet gehouden (Purine Rat Chow en water, ad libitum) gedurende minstens 7 dagen volgens een omgekeerd belichtings-schema (7:00 tot 17:00 donker). Voer werd weggenomen 15 uren vóór de 35 toediening. Verbindingen werden toegediend om 8:00 uur door intragastri- . & i c; - « - 12 - sche intubatie onder gebruikmaking van 0,5 - 1,0 ml oplossingen in water of propyleenglycol van natriumzouten, lactonen of esters van de proefverbindingen. Vergelijkingsdieren ontvingen gelijke volumina van de drager.
5 30 minuten na het ontvangen van- de proefmaterialen werden de rat ten intraperitoneaal geïnjecteerd met 0,9 ml 0,9%'s NaCl-oplossing be- 14 vattend ca. 120 yCi per kg lichaamsgewicht aan natrium-(1- C)-acetaat (1-3 mCi/mmol). Na een 60 minuten durende opnemingsperiode werden de ratten gedood en lever- en bloedmonsters werden genomen. Aliquote por-10 ties plasma (1,0 ml) verkregen door centrifugering van met heparine + EDTA behandeld bloed, en aliquote porties leverhomogenaten (equivalent aan 0,50 g lever, nat gewicht) werden genomen voor de bepaling van radiologisch gemerkte 3-hydroxysterolen. Sterol-isolering bij de levermon-sters gebeurde volgens de methode van Kates in Techniques in Lipidology, 15 (M.Kates, Ed.), p.349, 360-363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972, terwijl de plasmamonsters rechtstreeks werden verzeept, gevolgd 14
door isolering van de door digitonine precipiteerbare sterolen. Met C
gemerkte sterolen werden gekwantificeerd door telling van vloeistofscin- tillatie (gecorrigeerd op efficiëntie). Het gemiddelde inhibitiepercen- 14 20 tage van in lever- en in plasmacholesterol opgenomen C werd berekend voor groepen van behandelde dieren en vergeleken met gemiddelde waarden voor tegelijkertijd uitgevoerde vergelijkingsproeven.
De bovenstaande test verschaft derhalve informatie betreffende het vermogen van de proefmaterialen de novo-biosynthese van cholesterol 25 in vivo bij ratten te onderdrukken met orale toediening. Zo leverde b.v. volgens de bovenstaande proef, de verbinding uit voorbeeld 9 een 50%-inhibitiedosis (ED^q) op voor zowel plasma- als levercholesterol, wat vergelijkbaar is met waarden verkregen bij mevinolin (lovastatin) onder toepassing van een soortgelijk procédé (Alberts, et al., Proc. Natl.
30 Acad. Sci., 77, 3957 - 3961 (1980)).
Beschrijving van specifieke uitvoeringsvormen:
In de volgende voorbeelden worden alle temperaturen gegeven in graden Celsius. Smeltpunten werden geregistreerd met een capillair smeltpuntapparaat van Thomas-Hoover en kookpunten werden gemeten onder 35 specifieke drukken (mm Hg) en beide temperaturen zijn niet gecorrigeerd.
. 680 oue r .
- 13 -
Proton-raagnetische resonantie- ( H NMR-) -spectra werden geregistreerd op een Bruker AM 300-, Bruker WM 360- of Varian T-60 CW-spectrometer.
Alle spectra werden bepaald in CDCl^, DMSQ-dg of D^O, tenz^-j anders aangegeven, en chemische verschuivingen worden uitgedrukt in i -eenhe- 5 den veldafwaarts van de inwendige standaard tetramethylsilaan (TMS) en interproton-koppelingsconstanten worden uitgedrukt in hertz (Hz).
Splitsingspatronen worden als volgt aangeduid: s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, kwartet; m, multiplet; br, brede piek; en dd, doublet 13 van een doublet. Koolstof-13-kernspinresonantie- ( C NMR-) spectra 10 werden geregistreerd op een Bruker AM 300- of Bruker WM 360-spectro- meter en zij waren pröton-ontkoppeld over een brede band. Alle spectra werden bepaald in CDC1_, DMSO-d,. of D O tenzij anders aangegeven, met o o 2.
interne deuteriumblokkering, en chemische verschuivingen worden uitgedrukt in i-eenheden veldafwaarts van tetramethylsilaan. Infrarood- 15 (IR-) -spectra werden bepaald op een Nicolêt MX-1 FT-spectrometer van -1-1 -1 4000 cm tot 400 cm , gekalibreerd op 1601 cm -absorptie van een po- lystyreenfilm en de uitkomst wordt uitgedrukt in reciproke centimeters (cm *). Relatieve intensiteiten worden als volgt aangegeven: s (sterk), m (middelmatig) en w (zwak).
20 Gaschromatografie-massaspectra (GC-MS) werden bepaald op een
Finnigan 4500-gaschromatografie-quadrupele-massaspectrometer bij een ionisatiepotentiaal van 70 eV. Massaspectra werden ook opgenomen op een Kratos MS-50-instrument onder gebruikmaking van de techniek van bombardement met snelle atomen (FAB = fast atom bombardment). De massagegevens + + 25 worden uitgedrukt als: moederion (M ) of geprotoneerd ion (M+H) .
Analytische dunnelaagchromatografie (TLC) werd uitgevoerd op vooraf beklede silicagelplaten (60F-254) en zichtbaar gemaakt onder gebruikmaking van UV-licht, jooddampen en/of kleuren met één van de volgende reagentia: (a) methanolisch fosfomolybdeenzuur (2%'s) en verhit-30 ting; (b) reagens (a) gevolgd door 2%'s kobaltsulfaat in 5M H^SO^ en verhitting. Kolomchromatografie, ook aangeduid als flash-kolomchromato-grafie, werd uitgevoerd in een glaskolom onder gebruikmaking van fijn-verdeeld silicagel (32 - 63 ym op silicagel-H) en onder een iets grotere dan atmosferische druk, met de aangegeven oplosmiddelen. Het verdampen 35 van oplosmiddelen werd uitgevoerd onder verminderde druk. De uitdrukking * δ k ii ί t i ê - 14 - "hexanen", zoals deze hier wordt gebezigd, betreft een mengsel van iso-mere Cr-koolwaterstoffen, zoals gespecificeerd door de American Chemical
O
Society, en de uitdrukking "inerte" atmosfeer betreft een argon- of stikstofatmosfeer, tenzij anders wordt aangegeven.
5 Voorbeeld 1
Ethyl-2-cyaan-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-propenoaat.
Een mengsel van 20,0 g (92 mmol) 4,4'-difluorbenzofenon, 11,0 g (97 mmol) ethylcyaanacetaat in een gemengd oplosmiddel van 100 ml droog benzeen en 20 ml ijsazijnzuur, bevattend een katalytische hoeveelheid 10 3-alanine (0,9 g) werd verhit onder terugvloeiing onder afscheiding van water, waarbij gebruik werd gemaakt van een wateropvanginrichting van Dean-Stark. De afscheiding van het water was snel gedurende de eerste 2 uren (0,4 ml waterige laag werd opgevangen), maar later langzamer. Azeotrope destillatie werd voortgezet gedurende een periode van 14 da-15 gen. Analytische TLC, waarbij werd geëlueerd met 10% EtOAc in hexanen (v/v) (Merck-plaat, 0,25 mm silicagel-F) leverde twee vlekken op bij = 0,2 (het gewenste produkt) en bij R^ = 0,45 (4,4'-difluorbenzofe-non, uitgangsmateriaal). Het ruwe reactiemengsel werd uitgewassen met water (40 ml x 2), en de verenigde waterige wasvloeistoffen werden uit-20 getrokken met EtOAc (150 ml x 2). De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk, waarbij het produkt kristalliseerde in de vorm van bleke kubische kristallen. Het ruwe produkt werd verzameld, uitgewassen met 1 : 1 EtOAc in hexanen (v/v), vervolgens geherkristalliseerd uit 8 : 1 (hexanen : ethylacetaat v/v) 25 en men verkreeg daarbij 16,2 g (56,3¾ van de in de titel genoemde verbinding in analytische zuiverheid; Smp. = 114 - 116°C.
IR (KBr) ? : 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), max 1250 (s), 844 (s) cm ; 1H NMR (CDC13) 5: 1,19 (3H, t, J=7,l Hz), 4,18 (2H, q, J=7,l Hz); 7,08- 30 7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m) ; 13C NMR (CDCl-)fc: 13,75, 62,27, 104,05, 116,69, 115,53 (d, 2J = 22,7 J 2 C ?
Hz), 115,88 (d, Jc_p = 22,7 Hz), 131,64 (d, JJc_p = 9,1 Hz), 132,66 (d, 3J _ = 9,1 Hz), 134,25, 134,31,
OF
134,36, 164,01 (d, _ = 252,9 Hz), 164,52 (d, 1 j
F C-F
35 = 254,0 Hz), 166,65 ppm.
. 8 £ ö C
* - 15 -
Analyse: berekend voor C18H13N02F2: C 69,01, H 4,15, N 4,47 gevonden : C 68,91, H 4,15, N 4,62.
Voorbeeld 2 5 Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat.
In een droge rondbodemkolf van 50 ml werd 5,0 g (16,0 mmol) ethyl-2-cyaan-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-propenoaat gebracht, gevolgd door 8,0 g (24,1 mmol) azidotributylstannane (bereid volgens het voorschrift beschreven in Rev. Trav. Chim. 81, 202-5 (1962)) en 2,0 ml tolueen van 10 reagenskwaliteit. Het heterogene mengsel werd geroerd en verhit tot te-rugvloeiing (110oG) in een oliebad achter een veiligheidsscherm. Het vaste uitgangsmateriaal loste geleidelijk op onder vorming van een bleek-geelachtige dikke stroop en het homogene mengsel werd geroerd en verhit tot terugvloeiing gedurende 20 uren. Analytische TLC, waarbij 15 werd geëlueerd met 20% MeOH in CHCl^ (v/v), liet het produkt zien bij = 0,26 (streep). Het ruwe reactiemengsel werd verdund met een gelijk volume diëthylether en het werd in een krachtig geroerde, verzadigde waterige oplossing van KF (200 ml, bevattend 2 ml 48%'s HBF^) gegoten.
Een volumineus neerslag (Bu^SnF) werd waargenomen kort na het mengen 20 en men liet de hydrolyse gedurende 16 uren doorgaan. De suspensie werd gefiltreerd en het filtraat werd uitgetrokken met EtOAc (100 ml x 2).
De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk. De in de titel genoemde verbinding kristalliseerde uit het concentraat uit en men verkreeg 4,54 g (77%) wit, analy-25 tisch zuiver materiaal; Smp. = 159 - 161°C.
IR (KBr) P max; 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s),
841 (s) cm S
1H NMR (CDC13) i: 0,92 (3H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J = 7,6 Hz), 7,3 - 6,7 (8H, m), 10 (1H, v. br.); 30 13C NMR (CDC1 )h 166,52, 163,54 (d, 2J = 250,7 Hz), 163,46 (d,
3 C-F C-F
= 262,7Hz), 157,14, 136,40, 134,74, 131,71 (d,
2 C~F
67,2 Hz), 131,59 (d, J „ = 66,4 Hz), 115,75 (d,
C—F
3jc-f = 18,9 Hz)' 115'45 (d' 3jc-f = 18,1 Hz)' 62'n' 13,47 ppm.
35 Analyse: - 8 0 * *· · ' .
ΐ - 16 -
Berekend voor C.0H, .F0N 0o: C 60,27; H 4,06; N 15,50.
1 o 14 Z 4 Z
Gevonden : C 60,67; H 3,96; N 15,72.
Voorbeeld 3
Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat. 5 Aan een oplossing van 0,5 g (1,40 mmol) ethyl-3,3-bis(4-fluorfe- nylI-2-(lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat in 100 ml droog benzeen werd bij 45°C onder argon natriumhydride 100 mg (60% in minerale olie, 2,5 mmol) toegevoegd in één enkele portie. De grijsachtige suspensie werd 30 minuten geroerd bij 45°C, vervolgens werd 1 ml (16,1 mmol) methyljo-10 dide toegevoegd en de kolf werd gesloten met een rubberstop. Men liet de alkylering bij 40 - 45°C doorgaan gedurende in totaal 4 dagen. Analytische TLC, waarbij tweemaal werd geëlueerd met 20% EtOAc in hexanen, vertoonde slechts twee isomere produkten bij = 0,16 (hoofdisomeer) . en R^ = 0,22 (ondergeschikt isomeer). Het ruwe reactiemengsel werd uit-15 gewassen met een gelijk volume water en de waterige fase werd hernieuwd eenmaal uitgetrokken met 50 ml diëthylether. De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk, waarbij men ruw produkt verkreeg.
Het ruw - produktmengsel, dat was bereid zoals bovenstaand be-20 schreven (5,0 g), werd opgenomen in 20 ml heet ethylacetaat waaraan 40 ml hete hexanen werd toegevoegd. Men liet de heldere oplossing langzaam afkoelen tot kamertemperatuur en men verkreeg daarbij 2,16 g (52%) van de in de titel genoemde verbinding als kleurloze grote naalden; Smp. = 144 - 145°C.
25 IR (KBr) : 1713 (vs) , 1600 (s) , 1513 (s) , 1325 (s) , 1163 (s) , ΙΠ3.Χ .
838 (s) cm ;
A
H NMR (CDCLj) 7,4 - 6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz); 13C NMR (CDCl-)A: 165,44, 163,6 (d, ^ = 250,7 Hz), 163,4 (d, *j_ _ =
J C“F _ C-F
30 252,9Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, ÓJ
c-p 8,3 Hz), 115,94 (d, 9J _ = 21,9 Hz), 115,64 (d, 2 C"P J = 22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm;
C-F
Analyse:
Berekend voor ^ΐ9Ηΐ6Ρ2^4°2: C H 4,35; N 15,13.
35 Gevonden : C 61,63; H 4,45; N 15,21.
« 8 £ 0 0 46 8 é £ - 17 -Voorbeeld 4 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeenzuur.
Aan een oplossing van ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat (4,0 g, 10,8 mmol) in een 20 ml metha-5 nol en 20 ml tetrahydrofuran bevattend mengsel werd bij 0QC (ijs-water-bad) een 3 M oplossing van lithiumhydroxyde in H^O (9 ml) toegevoegd.
Men liet de verzepingsreactie gedurende de nacht voortgaan (ca. 16 uren) waarbij een heldere homogene oplossing werd gevormd. Analytische TLC, waarbij tweemaal werd geëlueerd met 30% ethylacetaat in hexanen (v/v), 10 vertoonde het gewenste produkt bij het begin. Het ruwe reactiemengsel werd aangezuurd door toevoeging van 10 ml 3 M HCl-oplossing en het organische materiaal werd tweemaal uitgetrokken met ethylacetaat (20 mix 2).
De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk, waarbij men het produkt verkreeg als een bleek-15 gele vaste stof. Herkristallisatie uit een mengsel van ethylacetaat en hexanen (1 : 9, v/v) leverde 3,8 g (100%) van de in de titel genoemde verbinding op; Smp. = 205 - 206°C.
IR (KBr) v' : 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), max 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm"1; 20 !H NMR (CDC13) Si 7,9 - 6,4 (8H, m) , 3,68 (3H, s); 13C NMR (CDC1JS: 166,57, 163,3 (d, XJ_ _ = 249,9 Hz), 163,03 (d, ΛΤ
«5 OF C—F
=250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3J„ _ = 8,3 Hz), 131,28 (d, 3J = 9,1 Hz), 117, C~F C-F .
115,7 (d, . Jn _ = 22,6 Hz), 115,4 (d, J _ = 22,6 Hz),
u—r C“F
25 33,6 ppm;
Analyse:
Berekend voor Cj7Hi2F2N4°2: c 59^05? H N 16,37.
: C 59,54; H 3,58; N 16,27.
Voorbeeld 5 30 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.
A. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propénoyl-chloride.
Aan een oplossing van droog (0,1 mm Hg bij 80®C) 3,3-bis(4-fluorfenyl) -2- (l-methyl-lH-tetrazool-5-yl) -2-propeenzuur (3,8 g, 11,0 mmol) 35 in 20 ml droog methyleenchloride werd 4 ml (46,0 mmol) gezuiverd oxalyl- r· f- f t * ; , , C t ί l . t
A
- 18 - chloride (opnieuw gedestilleerd over Ca^) in één enkele portie toegevoegd. Het reactiemengsel werd geleidelijk verhit tot de terugvloeiings-temperatuur gedurende 2 uren. Het mengsel werd ingedampt onder verminderde druk om vluchtig oplosmiddel te verwijderen, vervolgens werd over-5 maat oxalylchloride verwijderd onder een vacuum (20 mm Hg) bij kamertemperatuur gedurende 2 uren en onder een sterk vacuum (0,1 mm Hg) bij 50°C gedurende 16 uren, wat de in de titel genoemde verbinding opleverde.
B. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenol.
Het in trap A bereide acylchloride werd opgelost in 150 ml tetra-10 hydrofuran en afgekoeld tot -78°C onder argon. Aan deze bleek-bruinach-tige oplossing werd bij -78°C 8,0 ml lithiumaluminiumhydride in THF-oplossing (1,0 M) toegevoegd. Analytische TLC na 15 minuten leverde slechts één beweeglijke vlek op bij = 0,23 (50% EtOAc in hexanen, v/v) . Het ruwe reactiemengsel werd verdund met 2M H2S04 ^ rol) · De wa-15 terige laag werd uitgetrokken met ethylacetaat (40 ml x 2). De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk, wat 3,64 g (100%) van de in de titel genoemde verbinding opleverde. De ruwe allylalcohol werd onmiddellijk gebruikt in de volgende trap zonder verdere zuivering.
20 MS (Cl): m/e = 328 voor (M+H)+; IR (KBr) y : 3388 (v. br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), max 838 (s), 750 (s) cm ; *Η NMR (CDC13) !> : 7,5 - 6,9 (8H, m) , 4,52 (2H, br) , 3,42 (3H, s) , 3,75 (1H, br, D_0 verwisselbaar); 25 H NMr (DMSO-dg)i: 7,5 - 6,9 (8H, m) , 5,23 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J = 5,5 Hz), 354 (3H, s) ppm.
C. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.
Aan een krachtig geroerde oplossing van de ruwe allylalcohol werd 3,64 g (bereid in trap B) in 40 ml methyleenchloride bij kamertempera-30 tuur 2,6 g (12,0 mmol) pyridiniumchloorchromaat in één enkele portie toegevoegd. Bij analytische TLC onmiddellijk daarna vond men ca. 50% produkt bij R^ = 0,34 naast het uitgangsmateriaal bij R^ = 0,14 (ge-elueerd met 50% EtOAc : hexanen v/v). Men liet de oxydatie voortgaan bij kamertemperatuur gedurende in totaal 16 uren, gedurende welke perio-35 de al het uitgangsmateriaal werd verbruikt en bij TLC alleen produkt . 8 ί C 0 4 e b t * - 19 - werd gevonden. De ruwe' reactiesuspensie werd gefiltreerd door een bed van silicagel, uitgewassen met 1 1 10% (v/v) ethylacetaat in hexanen en 1 1 20% (v/v) ethylacetaat in hexanen. Het gewenste produkt kristalliseerde bij concentratie onder verminderde druk en men verkreeg 2,7 g 5 (74%) van de in de titel genoemde verbinding; Smp. = 141 - 142°C.
MS (Cl): m/e = 326 voor (M+H)+; IR (KBr) ) : 3075 (m) , 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), max .
1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm" ; *H NMR (CDCl,) 6 : 9,63 (1H, s), 9,5 - 6,9 (8H, m), 3,74 (3H, s) ; 13 J 1
10 C NMR (CDCl,)}: 188,92, 165,44, 164,68 (d, J _ = 154,4 Hz), 164,10 i C-F
(d, J = 255,9 Hz), 151,34, 134,31, 133,77 (d, 3 C~F 3 J„ „ = 8,3 Hz), 132,69, 132,23 (d, =7,5 Hz), C~F 2 C_F 2 123,70, 116,26 (d, J_ _ = 21,9 Hz), 116,18 (d, J _
C-F C-F
- 22,7 Hz), 34,10 ppm; 15 Analyse:
Berekend voor : c 62,58; H 3,71; N 17,17.
Gevonden : C 62,41, H 3,85; N 16,98.
Voorbeeld 6 5,5-bis(4-fluorfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal.
20 Een oplossing van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool- 5-yl)propenal (1,0 g, 3,07 mmol) en trifenylfosforanylideenaceetaldehyd (0,93 g, 3,07 mmol) in benzeen werd verhit onder terugvloeiing gedurende 1 uur. Het benzeen werd verwijderd in vacuo en het residu werd gezuiverd door kolomehromatografie aan silicagel onder eluering met 15% 25 (v/v) ethylacetaat in hexaan, waarbij men 0,7 g van de in de titel ge noemde verbinding verkreeg; Smp. =156-157,5°C.
Analyse:
Berekend voor CigH14F2N40: C 64,77; H 4,01; N 15,91.
Gevonden : C 65,13; H 4,05; N 15,71.
30 Voorbeeld 7
Ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazoo1-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.
Aan een gekoelde suspensie (0°C, ijs-waterbad) van NaH (0,64 g, 16,0 mmol) (60% in minerale olie) in 20 ml droog tetrahydrofuran onder 35 argon werd ethylacetoacetaat (2,04 ml, 16,0 mmol) in vier gelijke por- •f.'468 ί - 20 - ties toegevoegd. De homogene heldere oplossing werd 30 minuten geroerd bij 0°C, gevolgd door druppelsgewijze toevoeging van 6,4 ml 2,5 M n-BuLi (16,0 mmol) in de loop van 15 minuten. De oranje dianion-oplossing werd een verder uur geroerd bij 0°C. Het ijs-waterbad werd vervangen door 5 een aceton-vast-koolzuurbad bij -78°C en het dianion werd via een canule overgebracht in een oplossing in tetrahydrofuran (20 ml) die 5,5-bis-(4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal (2,82 g, 8,01 mmol) bevatte. Bij analytische TLC vond men het gewenste hoofdpro-dukt bij = 0,15 (50% EtOAc in hexanen) en een nevenprodukt bij = 10 0,2. Het ruwe reactiemengsel werd verdund met 40 ml 1 N HCl en de wate rige laag werd uitgetrokken met ethylacetaat (50 ml x 2). De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk. Het gewenste produkt werd gezuiverd door flash-kolomchroraatogra-fie aan silicagel, waarbij werd geëlueerd met 20% EtOAc in hexanen 15 (v/v) en waarbij men 2,26 g (58,5%) van de in de titel genoemde verbin ding verkreeg.
MS (Cl): m/e = 483 voor (M+H)+.
IR (KBr) ? : 3450 (v. br), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), max 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm ; 20 1E NMR (CDC13) i: 7,4 - 6,8 (8H, m), 6,72 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,63 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,52 (1H, d, J = 3,9 Hz, D^O verwisselbaar), 3,47 (2H, s), 2,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7,1 Hz) ppm; 25 13C NMR (CDClji: 164,21, 135,98, 132,34 (d, 3J _ = 8,3 Hz), 131,45 3 3 C F2 (d, JJc_p = 9,1 Hz), 115,74 (d, Jc_p = 21,9 Hz), 115,74 (d, 2J „ = 21,1 Hz), 100,86, 67,61, 61,58,
OF
49,85, 49,07, 33,56, 14,10 ppm.
Voorbeeld 8 30 Ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.
Aan een oplossing van ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (2,19 g, 4,53 mmol) (gedroogd onder een sterk vacuum bij 30°C gedurende 48 uren) in 40 ml 35 watervrij tetrahydrofuran bij 0°C (ijs-waterbad) onder argon werd een
. 8CC (HU
* i - 21 - triëthylboraanoplossing in tetrahydrofuran (4,8 ml, 4,8 mmol) in één enkele portie toegevoegd. Het mengsel werd geroerd onder argon gedurende, in totaal 1 uur. Het koelende ijs-waterbad werd vervangen door een ace-ton-vast-koolzuurbad en aan het reactiemengsel werd NaBH^ (0,20 g, 5,3 5 mmol) in één portie toegevoegd. De reactiesuspensie werd 2 uren geroerd bij -78°C, waarbij een heldere homogene bleekgele oplossing ontstond.
Het ruwe reactiemengsel werd verdund met 40 ml 1 N HCl, gevolgd door extracties met EtOAc (40 ml x 2). De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgS04 en ingedampt onder verminderde druk, waarbij het pro: 10 dukt werd verkregen als een dikke stroop, die verder werd verdund met 300 ml methanol, waarna'men de oplossing liet staan bij kamertemperatuur gedurende 13 uren alvorens te verdampen onder verminderde druk.
Het ruwe produkt werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie aan si-licagel, onder gebruikmaking van 2 1 30% EtOAc in hexanen als het elu-15 eringsmiddel. De geschikte fracties werden verzameld en verdampt, waar bij men 1,48 g (68%) van de in de titel genoemde verbinding verkreeg.
MS (Cl): m/e = 485 voor (M+H)+.
IR (KBr) y : 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (s), max .
1163 (s), 844 (s) cm ; 20 *H NMR (DMSO-d^) <£: 7,4 - 7,3 (4H, m), 7,04 (2H, t, J = 8,9 Hz), 6,9 -
O
6,7 (2H, m), 6,52 (1H, dd, J = 1, 15,2 Hz), 5,16 (1H, dd, J = 5,6, 15,7 Hz), 4,89 (lH, d, J =4,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,13 (1H, m), 4,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,75 (3H, s), 2,42 (1H, dd, 25 J = 4,6, 15 Hz), 2,28 (1H, dd, J = 8,3, 15 Hz), 5,5 (1Ή, m), 4,2 (1H, m), 1,17 (3H, t, J = 7,2 Hz); 13C NMR (DMSO-dji: 171,02, 163,51, 163,05, 153,03, 145,34, 139,46, 6 3 13 136,34, 132,2 (d, = 8,3 Hz), 131,0 (d, Jc_p = 9,1 Hz), 125,14, 121,64, 115,41 (d, 2J_ = 20,4 Hz), 2 30 115,13 (d, - 21,1 Hz), 67,79, 64,76, 59,50, C—r 44,10, 42,34, 33,44, 14,01 ppm,-
Analyse:
Berekend voor C„_H_,.F_N.O' : C 61,98; H 5,41; N 11,56.
25 26 2 4 4
Gevonden : C 61,51; H 5,67; N 11,12.
.it, .
35 ! - 22 -Voorbeeld 9
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8- (1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.
Aan een oplossing van ethyl-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-5 8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (1,231 g, 2,54 mmol) in 35 ml tetrahydrofuran werd bij 0°C 1 N NaOH-oplossing (2,54 ml, 1,0 equivalent) druppelsgewijs toegevoegd. De toevoegingssnelheid moet voldoende langzaam zijn om te voorkomen, dat de kleur van het reactiemengsel verandert in diep-barnsteenbruin of een roodachtige kleur. Het reactie-10 mengsel werd 30 minuten geroerd bij 0°C, waarbij een heldere homogene oplossing ontstond. Men liet de temperatuur van het reactiemengsel stijgen tot kamertemperatuur en de verzeping kreeg gelegenheid een verder uur voort te gaan. Bij analytische TLC, onder eluering met 20% MeOH in CHCl^ (v/v) vond men het gewenste produkt bij = 0,2. Het grootste ge-15 deelte van het organische oplosmiddel werd verdampt bij ca. 10°C onder verminderde druk (20 mm Hg). De resulterende dikke stroop werd verdund met 4 ml water en vervolgens werd de oplossing gelyofiliseerd onder een druk van 0,01 mm Hg en men verkreeg daarbij 1,126 g (100%) van de in de titel genoemde verbinding als een natriumzout, dat blijkt ca. 1 mol wa-20 ter te bevatten; Smp. 100CC (ontleding).
IR (KBr) y : 3400 (v. br), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s) , max 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm"1; 4 H NMR (DMSO-dg)&: 7,3 - 7,4 (4H, m), 7,06 (1H, br, D^O verwisselbaar), 7,00 - 7,06 (2H, m), 6,87 - 6,91 (2H, m), 6,49 (1H, 25 d, J = 15,7 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 5,4, 15,7 Hz), 5,05 (lH, br, D2O verwisselbaar), 4,14 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,62 (1H, m), 1,99 (1H, dd, J = 3,7, 13,5 Hz), 1,80 (1H, dd, J = 8,5, 13,5 Hz), 1,43 (1H, m), 1,30 (1H, m); 30 13C NMR (DMSO-d )ί>: 175,87, 161,85 (d, _ = 246,1 Hz), 161,37 (d,
b . C— F
XJ_ _ = 246,9 Hz), 153,08, 144,97, 139,88, 136,40, C_F 3 3 135,51, 132,22 (d, J _ = 8,3 Hz), 130,97 (d, „ =
c-ii „ C-F
8,3 Hz), 124,66, 121,74, 115,42 (d, J = 21,9 Hz), 2 C"F 115,12 (d, J _ = 23,4 Hz), 68,23, 65,71, 44,50,
C-F
35 43,55, 33,45 ppm; , E&Ö 14 6 i? i i - 23 -
Analyse:
Berekend voor C23H2iF2N4°4Na*^20: C *^'64; H 4,67; N 11,28.
Gevonden : C 55,24; H 4,65; N 10,85.
Voorbeeld 10 5 Trans-6-Z”4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-bu- tadiënyl_7~tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
A. (±}-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)-6,8-nonadieenzuur.
Een oplossing van ethyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-di-10 hydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (0,64 g, 1,32 mmol) in 25 ml tetrahydrofuran werd bij Q°C behandeld met 1,32 ml 1,0 M NaOH-oplossing. De bleekgele suspensie werd 2 uren geroerd bij 0°C, waarbij een heldere bleekgele oplossing ontstond. Het ruwe reactiemeng-sel werd verdund met 5 ml waterige HCl-oplossing (2 N) en organisch ma-15 teriaal werd uitgetrokken met ethylacetaat (40 ml x 2). De organische extracten werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk, waarbij men een bleekgeel hars verkreeg. Het ruwe dihydroxy-zuur werd energiek gedroogd onder een sterk vacuum (0,01 mm Hg bij kamertemperatuur gedurende 24 uren) alvorens het te onderwerpen aan de volgen-20 de trap.
B. Trans-6-Z"4,4-bis(4-fluorfenyl)-3-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l,3-butadiënyl_7-tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-on.
Het uit de bovenstaande trap A afkomstige droge zuur werd opgelost in 100 ml droog methyleenchloride onder argon bij kamertemperatuur, 25 gevolgd door toevoeging van 1,7 g (4,0 mmol) l-cyclohexyl-3-(2-morfolino-ethyl)carbodiïmide-metho-p-tolueensulfonaat. De lactonisering was in minder dan 15 minuten voltooid, zoals bleek bij analytische TLC (R^ = 0,12), waarbij driemaal werd geëlueerd met 50% ethylacetaat in hexanen.
Het grootste gedeelte van het oplosmiddel werd verdampt onder verminder-30 de druk en het residu werd uitgewassen met water (40 ml), gevolgd door extracties met ethylacetaat (40 ml x 2). De organische lagen werden verenigd, gedroogd op MgSO^ en ingedampt onder verminderde druk, waarbij men 0,54 g (89,7%) produkt verkreeg. Een zuiver monster van het produkt werd verkregen door het te voeren door een kort bed. van silicagel en 35 te elueren met 40% ethylacetaat in hexanen (v/v) om aldus de in de titel
I» & v U Ü V
i - 24 - genoemde verbinding te verkrijgen, die blijkt ca. 2 mol water te bevatten.
MS (Cl): m/e = 438 voor (M+H)+.
IR (KBr) v : 3425 (br) , 1738 (v. s) , 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs>,
IïïclX
5 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm; NMR (CDC13) ,3: 7,26 - 7,21 (2H, m) , 7,14 (2h, d, J = 8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J = 6,8 Hz), 6,72 (lH, dd, J = 0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 7,1, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J = 4,5, 18 Hz), 10 2,60 (1H, ddd, J = 3,63, 2,5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J = 2,6 Hz, D20 verwisselbaar), 2,00 (1H, dt, J = 18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J = 2,7, 18 Hz) ppm; 13C NMR (CDC13) 3: 169,20, 163, 162,5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45 (d, 3J_ _ = 8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3J B = v- r p £ 15 8 Hz), 130,04, 120,44, 115,95 (d, J „ = 21,9 Hz),
2 C-F
115,83 (d, J = 21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58,
C-F
35,58, 33,64 ppm;
Analyse:
Berekend voor C23H20F2N4O3.2H2O: C 58,22; H 5,10; N 11,81.
20 Gevonden : C 59,06; H 4,45; N 11,25.
Een monster van het bovenstaande lacton werd gekristalliseerd uit cyclohexaan-benzeen en men verkreeg daarbij de in de titel genoemde verbinding als een kristallijne vaste stof die ca. 1 mol benzeen bevatte; Smp. = 105 - 106°C.
25 Analyse;
Berekend voor C_-HonF„N.O.,C^H,: C 67,48; H 5,07; N 10,85.
Zo ZV Z 4 o o o
Gevonden : C 67,44; H 5,23; N 10,59.
Voorbeeld 11 4,4'-difluor-3,3'-dimethylbenzofenon.
30 2-fluortolueen (8 ml, 73 mmol) werd toegevoegd aan een krachtig geroerd mengsel van aluminiumchloride (61,43 g, 460 mmol) en koolstof-tetrachloride (135 ml) bij 0°C. Na 10 minuten werd 2-fluortolueen (92 ml, 837 mmol) in koolstoftetrachloride (75 ml) druppelsgewijs toegevoegd in de loop van 4 uren en het mengsel werd 2 uren geroerd bij 0°C. : 35 WAARSCHUWING: Een spontane krachtige reactie trad op na de toevoeging
. 8 8 0 0 4 6 R
s.
> - 25 - van 2-fluortolueen. Het mengsel werd afgekoeld op -20°C en afgeschrikt met 2 N HCl (250 ml). De organische laag werd afgescheiden, uitgewassen met keukenzoutoplossing en gedroogd (MgSO^). Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd opgelost in benzeen (200 ml) en behandeld met 5 water (200 ml) en azijnzuur (50 ml). Na 15 uren roeren werd de organische laag afgescheiden, gedroogd (MgSO^) en verdampt. Kristallisatie uit ethanol leverde 50 g (49%) van de in de titel genoemde verbinding op; Smp. = 128 - 130°C.
IR (KBr) ) : 1650 cm""1, max 10 *H NMR (CDC13) 5 : 7,66 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H).
Analyse:
Berekend voor C._H,„F„0: C 73,16; H 4,91.
15 12 2
Gevonden : C 72,96; H 4,80.
15 yoorbeeld 12 1,1-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-ethanol.
Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (2,55, 26 mmol) in droog tetrahydrofuran (15 ml) werd bij -78°C behandeld met n-butyllithium (12,5 ml van een 2,5 M oplossing in hexaan, 31,2 mmol) en het mengsel 20 werd 15 minuten geroerd. 4,4'-difluor-3,3'-dimethylbenzofenon (5 g, 20,3 mmol) in droog tetrahydrofuran (20 ml) werd toegevoegd, het mengsel werd 1 uur geroerd, vervolgens afgeschrikt met 2 N HCl (250 ml). De waterige fase werd uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de verenigde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu 25 werd gezuiverd door een kolomchromatografie aan silicagel onder gebruikmaking van 20% (v/v) EtOAc-hexaan als elueringsmiddel om aldus 3,7 g (52%) van het produkt te verkrijgen. Herkristallisatie uit ethylacetaat-hexanen leverde de in de titel genoemde verbinding op; Smp. 41 - 42°C.
IR (KBr) ? : 3400 (br) cm”1; - max 30 XH NMR (CDC13) } 7,20 (d, J = 7,1 Hz ,. 2H), 7,10 (m, 2h) , 6,88 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,20 (s, 6H);
Analyse:
Berekend voor C. 0H. _F_N.O: C 62,79; H 5,27,- N 16,27.
lo lo 4 4 35 Gevonden : C 62,73; H 5,32,- N 16,16.
. 8 £ c; ': .
- 26 -
Voorbeeld 13 1,1-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.
Een mengsel van 1,1-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)ethanol (3,58 g, 10,9 mmol) en kaliumwaterstofsulfaat 5 (530 mg) werd 1,5 uur verhit bij 195°C. Het mengsel werd afgekoeld tot 70°C en chloroform (50 ml) werd toegevoegd. Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en het filtraat werd verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan en men verkreeg daarbij 3,38 g (100%) van de in de titel genoemde verbinding; Smp. = 138 - 139°C.
10 !Η NMR (CDC13) 5 : 7,20 - 6,80 (m, 6H), 6,65 (s, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Analyse:
Berekend voor C^gH^gF^N^: C 66,25; H 4,95; N 17,17.
Gevonden : C 66,15; H 5,05; N 17,24.
15 Voorbeeld 14 3,3-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-prope-nal.
Een oplossing van 1,1-bis(4-fluor-3-methylfenyl)-2-(1-methylte-trazool-5-yl)-etheen (3,58 g, 11,0 mmol) in droog tetrahydrofuran (20 20 ml) werd bij -78°C behandeld met n-butyllithium (5,3 ml 2,5 M oplossing in hexaan, 13,25 mmol) en het mengsel werd 0,5 uur geroerd bij -78°C. Ethylformiaat (1,33 ml; 1,22 g, 16,5 mmol) werd toegevoegd en men liet de temperatuur van het mengsel in de loop van 1 uur stijgen tot 23°C waarna werd afgeschrikt met 2 N HC1 (250 ml). De waterige fase werd 25 uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 50 ml) en de verenigde organische lagen werden gedroogd (MgSC>4) en verdampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 20% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel om aldus 2,2 g (57%) van de in de titel genoemde verbinding als een schuim te verkrijgen.
30 MS (Cl): m/e = 355 voor (M+H)+.
IR (KBr) : 1660 cm"1; max NMR (CDC13) S'. 9,62 (s, 1H) , 7,25 - 7,05 (m, 3H) , 6,85 - 6,65 (m, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Analyse: 35
. Ëtoc< SS
* * - 27 -
Berekend voor cigHigF2N4°: c 64,41; H 4,56; N 15,82.
Gevonden : C 64,60; H 4,70; N 15,62.
Voorbeeld 15 1,1-bis(2,4-dimethylfenyI)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)ethanol.
5 Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (8,9 g, 91,0 mmol) in 100 ral droog tetrahydrofuran werd bij -60°C behandeld met π-butyllithium (48 ml 1,89 M oplossing, 91,0 mmol). Na 20 minuten roeren werd 2,2',4,4'-tetramethylbenzofenon (18 g, 76 mmol) (bereid volgens het voorschrift beschreven in J. Am. Chem. Soc., 81_, 4858 (1959)) in 50 ml droog tetra-10 hydrofuran toegevoegd en de oplossing werd 1 uur geroerd, gedurende welke periode haar temperatuur gelegenheid kreeg te stijgen tot -20°C. De reactie werd afgeschrikt met 1 N HC1, vervolgens werd het reactiemengsel uitgetrokken met chloroform. De verenigde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en verdampt, waarbij men 22 g van de in de titel ge-15 noemde verbinding verkreeg; Smp. = 175 - 177°C.
IR (KBr) / : 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s) 1200 (s), 820 (s) cm"1.
IQcLX
*H NMR (CDC13) 6: 7,26 (2H, d), 6,95 - 6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm; 13C NMR (CDC13)4: 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 20 125,92, 77,47, 35,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm;
Analyse:
Berekend voor C 71,41; H 7,20; N 16,67.
Gevonden : C 70,82; H 7,26;. N 16,45.
Voorbeeld 16 25 1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.
Een mengsel van 1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra-zool-5-yl)ethanol (1,8 g, 5,4 mmol) en kaliumwaterstofsulfaat (100 mg) in eeh kolf van 50 ml werd in een tot 190°C voorgewarmd oliebad geplaatst. Na 15 minuten werd de smelt afgekoeld en methyleenchloride werd 30 toegevoegd aan het residu. De onoplosbare bestanddelen werden verwijderd en de oplossing werd verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit iso-propylether en leverde 1,2 g van de in de titel genoemde verbinding op;
Smp, 143 - 143,5°C.
IR (KBr) : 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s) , 1510 (s), 1450 (s) , 820 max 35 (s), 740 (s) cm ; * h l U i! 4 i l ' ï - 28 - NMR (CDC13) ·$ : 7,15 - 6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s) , 2,36 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDC13)1): 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 5 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm;
Analyse:
Berekend voor C2qH22N4: C 75,45; H 6,97; N 17,60.
Gevonden : C 75,04; H 7,03; N 17,63.
Voorbeeld 17 10 3,3-bis (2,4-dimethylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.
Een oplossing van 1,1-bis(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-lH-te-trazool-5-yl)etheen (1,0 g, 3,1 mmol) in 10 ml droog tetrahydrofuran werd behandeld met n-butyllithium (1,64 ml 1,89 M oplossing, 3,1 mmol) bij -78°C. Na roeren onder koeling gedurende 30 minuten werd ethylformi-15 aat (0,3 g, 4,0 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 2 uren geroerd onder koeling. De reactie werd afgeschrikt met 1 N HC1 en uitgetrokken met chloroform. De verenigde organische fracties werden gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie aan silica-gel onder eluering met 10% (v/v) ethylacetaat in hexaan en men verkreeg 20 daarbij 0,9 g produkt als een olie. Triturering van de olie met isopro-pylether leverde de in de titel genoemde verbinding op als een vaste stof; Smp. = 117 - 120°C.
MS (Cl): m/e = 347 voor (M+H)+.
*H NMR (CDC13) £: 9,58 (lH, s), 7,25 - 6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s) , 2,40 25 (3η, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm; 13C NMR (CDC1 )i: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28, 132,04, 129,60, 126,62, 125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm;
Analyse: 30 Berekend voor C2iH22N4^: ^2,81,- H 6,41; N 16,18.
Gevonden , : C 72,99; H 6,43; N 16,09.
Voorbeeld 18 3,3-bis(4—fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-propenal.
A. 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)ethanol.
35 Aan een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (0,98 g, 10,0 mmol) . 8 £ C 0 4 6 1 - 29 - in tetrahydrofuran (20 ml) bij -30°C werd n-butyllithium (4,7 ml 2,14 M oplossing, 10,0 mmol) toegevoegd. Na 0,25 uur roeren werd de oplossing afgekoeld op -50°C en 4,4'-difluorbenzofenon (1,74 g, 8,0 mmol) werd toegevoegd. Na 1 uur roeren bij -50°C en 1 uur bij -10°C werd de reac-5 tie afgeschrikt met 1 N waterstofchloridezuur. Het mengsel werd uitgetrokken met methyleenchloride, gedroogd en verdampt in vacuo. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie aan silicagel, waarbij werd ge-elueerd met 40% (v/v) ethylacetaat in hexaan en men verkreeg daarbij 2,0 g van de in de titel genoemde verbinding; Smp. = 116 - 118°C.
10 Analyse;
Berekend voor C_H. λΡ„ΝλΟ: C 60,76; H 4,47; N 17,72.
16 14 2 4
Gevonden : C 60,62; H 4,52; N 17,63.
B. 1,1-bis-(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.
Een mengsel van l,l-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-15 5-yl)ethanol (4,2 g, 12,7 mmol) (bereid in trap A) en kaliumwaterstof- sulfaat werd 0,5 uur verhit bij 195°C. Na afkoeling werd het mengsel opgelost in chloroform en uitgewassen met water. De organische laag werd gedroogd en in vacuo verdampt. Het residu werd getritureerd met diëthyl-ether en leverde 3,9 g van de in de titel genoemde verbinding op; Smp. = 20 169 - 171°c.
Analyse:
Berekend voor C.CH,0F„N.: C 64,43; H 4,06; N 18,88.
Ιο 1Z Z 4
Gevonden : G 63,93; H 4,00; N 19,25.
C. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propenal.
25 Aan een fijnverdeelde suspensie van 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1- methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen (1,0 g, 3,3 mmol) (bereid in trap B) in tetrahydrofuran (10 ml) werd bij -80°C n-butyllithium (1,54 ml 2,14 M oplossing, 3,3 mmol) toegevoegd onder vorming van een donker violette kleur. Na 40 minuten roeren bij -80°C werd ethylformiaat (0,32 g, 4,3 30 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 2,5 uren geroerd bij -80°C. Het mengsel werd gehydrolyseerd met 1 N waterstofchloridezuur en uitgetrokken met methyleenchloride. De extracten werden gedroogd (MgSO^) en verdampt in vacuo. Het residu werd getritureerd met diëthylether en men verkreeg daarbij 0,77 g van een gele vaste stof, Smp. 128 - 131°C. De 35 vaste stof werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat-hexaan en men ver- . &fc-Ö IK? ♦ - 30 - kreeg daarbij 0,55 g van de in de titel genoemde verbinding; Smp. = 130 - 132°c.
Analyse:
Berekend voor C17H12F2N40: C 62,58; H 3,71; N 17,18.
5 Gevonden : C 62,15; H 3,82; N 16,75.
Voorbeeld 19 3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.
A. 5-ethyl-1-methyl-lH-tetrazool.
Aan een dispersie van 1,5-dimethyltetrazool (4,9 g, 0,05 mol) in 10 droog tetrahydrofuran (50 ml) werd 2,5 M n-butyllithium in hexanen (20 ml, 0,05 mol) toegevoegd in de loop van 15 minuten bij -78°C onder een inerte atmosfeer. Dit mengsel werd 30 minuten geroerd en een geelachtig neerslag ontstond gedurende deze periode. Methyljodide (3,7 ml, 0,06 mol) werd vervolgens toegevoegd in de loop van 15 minuten. Na verdere 30 15 minuten roeren werd het heldere reactiemengsel verdund met water en uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 50 ml). De waterige laag werd uitgewassen met chloroform (2 x 25 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd op natriumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk, waarbij een olie werd verkregen. De olie werd gezuiverd door destillatie 20 en leverde 5,2 g (92%) van de in de titel genoemde verbinding op; Kp. = 89 - 90°C bij 0,05 mm Hg.
*H NMR (CDC1 ) &: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H) ;
13 J
C NMR (CDC13)£: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.
B. 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propanol.
25 Aan een oplossing van 5-ethyl-l-methyl-lH-tetrazool (5,6 g, 0,05 mol) (bereid in trap A) in 60 ml droog tetrahydrofuran werd 2,5 M n-butyllithium (20 ml, 0,05 mol) in hexaan toegevoegd in de loop van 5 minuten bij -78°C (badtemperatuur) onder een inerte atmosfeer. Het mengsel werd 30 minuten geroerd en een oplossing van 4,4'-difluorbenzofenon 30 (10,8 g, 0,5 mol) in 25 ml droog tetrahydrofuran werd in de loop van 5 minuten toegevoegd. Dit mengsel werd verdere 2 uren geroerd, terwijl men de badtemperatuur langzaam liet stijgen tot -20°C. De reactie werd afgeschrikt met 1 N HCl en uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 50 ml) en chloroform (3 x 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd 35 op natriumsulfaat en ingedampt onder verminderde druk, waarbij een witte
- 8 8 G C 4 C
$ » - 31 - vaste stof werd verkregen. De vaste stóf werd gezuiverd door kristallisatie uit ethanol-hexaan en men verkreeg 10,8 g (65%) van de in de titel genoemde verbinding; Smp. = 160 - 161°C.
IR (KBr) ? : 3400 cm”1, max 5 *H NMR (CDC13) 3: 7,8 - 7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H) , 4,65 (q, 1H) , 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).
13C NMR (CDCl3)i: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.
10 Analyse;
Berekend voor C,C 61,81; H 4,88; N 16,96, 17 16 2 4
Gevonden : C 61,79; H 4,90; N 17,09.
C. 1,1-bis(4-fluorfenyl}-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-propeen.
Een dispersie van 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-15 5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mol) (bereid in trap B) en 100 mg p-tolu-eensulfonzuur-monohydraat in xyleen (60 ml) werd verhit onder terug-vloeiing met een wateropvangapparaat van Dean-Stark gedurende een periode van 12 uren. Het reactiemengsel werd uitgewassen met 1 N NaOH (10 ml) terwijl het warm was en met water (100 ml). Indampen van de organische 20 laag leverde kristallen van het produkt met een gebroken witte kleur op.
Deze werden gezuiverd door herkristallisatie uit ethanol-hexaan en men verkreeg daarbij 7,1 g (91%) van de in de titel genoemde verbinding in de vorm van witte kristallen; Smp. = 146 - 147°C.
IR (KBr) / : 1575; 1500 cm”1, max 25 ^ NMR (CDC13) 7,42 - 6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H) , 2,14 (s, 3H); 13C NMR (CDC13)3: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50, 21,20.
30 Analyse:
Berekend voor 4^2^4: ^ ®^»37; ® 4,51; N 17,94.
Gevonden : C 65,64; H 4,61; N 18,09.
D. 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-pro-peen.
35 Een dispersie van 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool- . b b i UHb ï - 32 - 5-yl)-l-propeen (61,46 g, 0,197 mol) (bereid in trap C), N-broomsuccin-imide (35,06 g, 0,197 mol) en een katalytische hoeveelheid azobisisobu-tyronitril of benzoylperoxyde in koolstoftetrachloride (1,2 1) werd verhit tot terugvloeiing onder een inerte atmosfeer gedurende 2 uren. Het 5 reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de van de reactie afkomstige vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd ingedampt onder verminderde druk en de verkregen vaste stof werd geherkristalli-seerd uit tolueen-hexaan en men verkreeg daarbij 72 g (93%) van de in de titel genoemde verbinding in de vorm van witte kristallen; Smp. = 10 159 - 160°C.
IR (KBr) ? : 1600 cm"1, max NMR (CDC13) S’. 7,5 - 7,1 (m, 8H) , 4,44 (s, 2H) , 3,53 (s, 3H) .
13C NMR (CDCl3)i: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 15 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.
Analyse:
Berekend voor C^H^F^BrN^: C 52,19; H 3,34; N 14,32.
Gevonden : C 52,58; H 3,47; N 14,49.
E. 3,3-bis (4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.
20 Aan een oplossing van natriumethoxyde (3,93 g natriummetaal, 0,17 mol) in 500 ml absolute ethanol werd 2-nitropropaan (16,66 g, 0,187 mol) langzaam in de loop van 5 minuten toegevoegd. De in de bovenstaande trap D bereide broomverbinding (67,1 g, 0,17 mol) werd in porties toegevoegd in de loop van 10 minuten. Het reactiemengsel werd 2 uren geroerd 25 en de ethanol werd in vacuo verwijderd. Het residu werd opgelost in (500 ml) , uitgewassen met water (250 ml) en gedroogd op natrium-sulfaat. De organische laag werd ingedampt onder verminderde druk en daarbij ontstond een olie. De olie werd opgelost in heet tolueen (350 ml) en triturering met hexaan (350 ml) leverde 50,6 g (91%) van de in 30 de titel genoemde verbinding op in de vorm van witte kristallen; Smp. = 135 - 137 °C.
Voorbeeld 20 C 1,1-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-propen-3-yl ƒ-trifenylfosfoniumbromide.
35 Een dispersie van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(1-methyl-lH-
. 8 8 0 0 l. C
- 33 - tetrazool-5-yl)-2-propeen (1,95 g, 0,005 mol) (bereid in voorbeeld 19, trap D) en trifenylfosfine (1,3 g, 0,005 mol) in cyclohexaan (25 ml) werd verhit tot terugvloeiing. Het reactiemengsel werd een heldere oplossing na 30 minuten en een wit neerslag verscheen na 1 uur. Het meng-5 sel werd verder 8 uren verhit, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en de vaste stof werd afgefiltreerd en uitgewassen met diëthylether. Dit witte poeder werd gedroogd in vacuo bij 50°C en men verkreeg 3,0 g (92%) van de in de titel genoemde verbinding; Sng?. = 254 - 255°C.
IR (KBr) V : 3450, 1600, 1500, 1425 cm”1.
mcLX
10 1H NMR (DMSO-d )i: 7,92 - 6,80 (m, 23H), 4,94 (6d, 2H), 3,83 (s, 3H) ; 13 ° C NMR (DMSO-dg)J; 163,53, 163,36, 160,28, 160,87, 154,04, 153,89, 152,76, 135,11, 134,79, 134,16, 133,68, 133,54, 130,53, 130,45, 130,35, 130,21, 130,07, 118,02, 116,89, 116,18, 115,89, 115,62, 115,32, 111,43, 15 111,39, 34,22, 28,88, 28,22.
Analyse:
Berekend voor C-.H-^BrF^P; C 64,31; H 4,32; N 8,57.
Zo Z 4
Gevonden : C 64,02; H 4,37; N 8,89.
Voorbeeld 21 20 Methyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H- tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.
Aan een dispersie van het fosfoniumbromide (0,326 g, 0,5 mol) (bereid in voorbeeld 20) en methyl-erythro-3,5-bis(difenyl-t-butylsilyl-oxy)-6-oxo-hexanoaat (bereid volgens de algemene voorschriften beschre-25 ven door P.Kapa et al., in Tetrahedron Letters, 2435 - 2438 (1984) en in US-A-4.571.428, verleend op 18 februari 1986 aan P.K.Kapa) (0,26 g, 0,4 mmol) in droog dimethylfomamide (1 ml) werd kalium-t-butoxyde (0,067 g, 0,6 mmol) toegevoegd bij -20°C (badtemperatuur) onder een inerte atmosfeer. De dispersie ging over in een rode oplossing en deze 30 werd 18 uren geroerd bij -10°C. Het reactiemengsel werd opgewerkt door toevoeging van ammoniumchlorideoplossing (10 ml) en extractie met me-thyleenchloride (2 x 30 ml). De organische laag werd gedroogd op natrium-sulfaat en ingedampt onder achterlating .van een olie. De olie werd gezuiverd door een kussen van silicagel en de hoofdfractie werd geïsoleerd 35 als een olie (160 mg). De olie (160 mg) werd geroerd met een oplossing . ε e; ;· .
ï - 34 - van 2 M tetra-n-butylammoniumfluoride in tetrahydrofuran (2 ml) en enkele druppels ijsazijnzuur gedurende een periode van 18 uren. Het reactie-mengsel werd in water (10 ml) gegoten en uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 20 ml). De organische laag werd gedroogd op natriumsulfaat en in-5 gedampt onder achterlating van een olie. De olie werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie aan silicagel en elueren met ethylacetaat : hexaan (2 : 1), waarbij men 0,08 g (75%) van de in de titel genoemde verbinding in de vorm van een olie verkreeg.
MS (Cl): m/e = 471 voor (M+H)+.
10 1H NMR.(CDC13) b: 7,26 - 6,6 (m, 9H), 5,37 (dd, 1H), 4,44 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 2,47 (d, 2H), 1,58 (m, 2H).
Een sterker polaire fractie werd eveneens geïsoleerd (20 mg) en geïdentificeerd als het overeenkomstige trans-lacton.
15 Voorbeeld 22 4,4'-di fluor-2,2'-dimethylbenzofenon.
Aan een goed geroerd mengsel van aluminiumchloride (6,1 g, 46,0 mmol) in koolstoftetrachloride (14 ml) werd bij 0°C 3-fluortolueen (1 g van in totaal 10 g, 90,0 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 10 minuten 20 geroerd. De rest van het 3-fluortolueen in 9 ml koolstoftetrachloride werd toegevoegd en het mengsel werd 4 uren geroerd bij 0°C. Het mengsel werd afgekoeld op -20°C en gehydrolyseerd door toevoeging van 25 ml 1 N waterstofchloridezuur. De organische laag werd afgescheiden en ingedampt in vacuo. Het residu werd 16 uren geroerd met een mengsel van benzeen 25 (20 ml), water (20 ml) en azijnzuur (5 ml). De waterige laag werd afge scheiden en uitgetrokken met diëthylether. De verenigde organische fracties werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt in vacuo. Analytische TLC van het residu leverde drie vlekken op: = 0,67, 0,59 en 0,56 (5% (v/v) ethylacetaat in hexaan op silicagel). Kolomchromatografie aan silicagel 30 met 0,5% (v/v) ethylacetaat in hexaan en door het opvangen van de geschikte fracties die materiaal bevatten met R^ - 0,67 (5% (v/v) ethylacetaat in hexaan) leverde 1,3 g van de in de titel genoemde verbinding op; Smp. = 50 - 52°C.
MS (Cl): m/e = 247 voor (M+H)+.
35 *Η NMR (CDC13) 6: 7,26 (2H, dd) , 6,96 (2H, dd) , 6,87 (2H, dt) , 2,42 (6¾^.
. 8 è C 0 4 i: t -35--.
Analyse:
Berekend voor C^H^2F20: c 73,17; H 4,92.
Gevonden : C 73,34; H 5,02.
Voorbeeld 23 5 1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)ethanol.
Aan een suspensie van 1,5-dimethyltetrazool (3,8 g, 39,0 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) werd bij -40°C butyllithium (17,7 ml 2,2 M oplossing, 39,0 mmol) toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd 4,4'-difluor-2,2'-dimethylbenzofenon (8 g, 32,5 mmol) toègevoegd en de oplossing werd 10 3 uren geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 1 N waterstofchloride- zuur. De waterige laag werd afgescheiden en uitgetrokken met ethylace-taat. De verenigde organische fasen werden gedroogd (MgSO^) en ingedampt in vacuo, wat 7,5 g van de in de titel genoemde verbinding opleverde; Smp. - 186 - 188°C.
15 Analyse:
Berekend voor C.0H.0F N O: C 62,99; H 5,27; N 16,27.
Ιο Ιο Z 4
Gevonden : C 63,01; H 5,34; N 16,18.
Voorbeeld 24 1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.
20 Een mengsel van 1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH- tetrazool-5-yl)ethanol (0,5 g, 1,5 mmol) en p-tolueensulfonzuur (0,2 g) werd verhit onder terugvloeiing in tolueen (30 ml) gedurende 16 uren.
Het mengsel werd afgekoeld, verdund met diëthylether (50 ml) en uitgetrokken met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en water. De organi-25 sche laag werd gedroogd (MgS04) en ingedampt in vacuo. Het residu werd getritureerd met diëthylether, wat 0,3 g van de in de titel genoemde verbinding opleverde; Smp. = 120 - 125°C.
Analyse:
Berekend voor C18H16F2N4: C 66,25; H 4,95; N 17,17.
30 Gevonden : C 66,55; H 4,92; N 16,84.
Voorbeeld 25 3,3-bis-(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-2-prope-nal.
Aan een oplossing van 1,1-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-35 lH-tetrazool-5-yl)etheen (1,6 g, 5,0 mmol) in tetrahydrofuran werd bij . 8 Ê 0 C <-1.
i.
- 36 - -70°C butyllithium (2,3 ml 2,2 M oplossing, 5,0 mmol) toegevoegd. Na 0,25 uur roeren werd ethylformiaat (0,44 g, 6,0 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 2 uren geroerd. De reactie werd afgeschrikt met 1 N waterstof chloridezuur en het mengsel werd uitgetrokken met methyleenchloride. 5 De extracten werden gedroogd en ingedampt in vacuo en men verkreeg daarbij 1,0 g van de in de titel genoemde verbinding; Smp. = 135 - 136°C. Analyse:
Berekend voor <-jgHigF2N4°: C ^,41; H 4,56; N 15,82.
Gevonden : C 64,22; H 4,59; N 15,50.
10 Voorbeeld 26 5,5-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-penta-diënal.
Een oplossing van 3,3-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal (0,88 g, 2,5 mmol) en trifenylfosforanyli-15 deen-aceetaldehyd (0,75 g, 2,5 mmol) in benzeen (50 ml) werd 3 uren verhit onder terugvloeiing. Het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe residu werd gezuiverd door kolomchromatografie aan silicagel en eluering met 1% (v/v) methanol in methyleenchloride. De fracties bevattend materiaal met Rf = 0,9 (1 : 20 (v/v) methanol-methyleenchloride) werden 20 verenigd en ingedampt, waarbij 0,8 g van de in de titel genoemde verbinding werd verkregen; Smp. = 75 - 95°C.
MS: M+ = 380; *H NMR (CDC13) .3 : 9,52 (1H, d) , 7,30 - 6,67 (7H, m) , 5,82 (1H, dd) , 3,62 (3H, s), 2,23 (3H, s), 2,00 (3H, s).
25 Analyse:
Berekend voor C2iHi8F2N40: C 66'31? H 4'78'* N 14,73.
Gevonden : C 65,76; H4,85; N 14,52.
Voorbeeld 27 tert-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-30 tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat.
Aan een oplossing van 5,5-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2,4-pentadiënal (1,0 g, 2,5 mmol) in tetrahydrofuran werd bij -50°C het dianion van t-butylacetoacetaat (2,5 ml 1 M oplossing, 2,5 mmol) toegevoegd, dat was bereid door toevoeging van t-butylaceto-35 acetaat (4,0 g, 25,0 mmol) in tetrahydrofuran (4 ml) aan een suspensie .880(/.: .-37- van natriumhydride (1,0 g, 60%'s dispersie, 25,0 mmol) in tetrahydrofu-ran bij -5°C, gevolgd door afkoeling tot -30°C en de toevoeging van bu-tyllithium (11,4 ml 2,2 M oplossing, 25 mmol). Na 1,5 uur roeren bleek bij analytische TLC de aanwezigheid van het uitgangsaldehyd en een ver-5 dere 0,25 ml dianionoplossing werd toegevoegd. De oplossing werd verdere 0,5 uur geroerd en afgeschrikt met 1 N waterstofchloridezuur. Het mengsel werd uitgetrokken met raethyleenchloride. De extracten werden gedroogd en ingedampt in vacuo. Het residu werd gezuiverd door kolomchro-matografie aan silicagel en eluering met methanol in methyleenchloride 10 wat 0,6 g van de in de titel genoemde verbinding opleverde; Smp. = 65 -72 °C.
Analyse:
Berekend voor C29H32F2N4°4: C 64,68; H 5,99; N 10,41.
Gevonden : C 64,50; H 5,98; N 10,16.
15 Voorbeeld 28 tert-butyl-(±}-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.
Aan een oplossing van t-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiënoaat (2,5 g, 20 4,6 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) werd bij -5°C triëthylboraan (6,0 ml 1 M oplossing, 6,0 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 1 uur geroerd. Na afkoeling tot -78°C werden natriumboorhydride (0,36 g, 9,0 mmol) en methanol (2 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uren geroerd bij -78°C en verdund met hexaan (15 ml). Het mengsel werd gehydrolyseerd 25 met 1 N waterstofchloridezuur. De waterige laag werd afgescheiden en uitgetrokken met methyleenchloride. De verenigde organische oplossingen werden gedroogd en ingedampt in vacuo. Het residu werd opgelost in methanol en de oplossing werd 18 uren geroerd. De oplossing werd ingedampt in vacuo en het residu gezuiverd door kolomchromatografie aan si-30 licagel en eluering met 1% (v/v) methanol in methyleenchloride, wat 1,7 g van de in de titel genoemde verbinding als een wit poeder opleverde; Smp. = 75 - 80°C.
*H NMR (CDC13) d : 7,15 - 6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4.42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 35 2,39 (2H, d) , 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H,m), 1.43 (9H, s); . 6 f 0 f ·;.
- 38 -
Analyse:
Berekend voor C2gH34F2N4°4: c 64,44; H 6,34; N 10,37.
Gevonden : C 64,14; H 6,41; N 10,16.
(corr. voor 0,28% 1^0) 5 Voorbeeld 29
Natrium-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.
Aan een oplossing van t-butyl-9,9-bis(4-fluor-2-methylfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat (1,65 g, 3,05 10 mmol) in ethanol (50 ml) werd natriumhydroxyde (3,05 ml 1 N oplossing, 3,05 mmol) toegevoegd en de oplossing werd 3 uren geroerd bij kamertemperatuur en 1 uur bij 50°C. De oplossing werd ingedampt in vacuo, wat 1,3 g van de in de titel genoemde verbinding opleverde, die blijkt ca.
1 mol water te bevatten; Smp. = 215 - 225°C (ontl.).
15 Analyse:
Berekend voor c25H25F2N4°4NaH20: C 57,26; H 5,19; N 10,69.
Gevonden : C 57,30; H 5,20; N 10,00.
Voorbeeld 30 2,2,-difluor-4,4'-dimethylbenzofenon.
20 Indampen van de geschikte fracties afkomstig van kolomchromato- grafie aan silicagel volgens voorbeeld 22, met materiaal met R^ = 0,56 en tritureren van het residu met hexaan, leverde 1,2 g van de in de titel genoemde verbinding op; Smp. = 84 - 85,5°C.
*H NMR(CDC1,) i : 7,57 (2H, t, J TT = 8 Hz, J = 8 Hz), 7,02 (2H, d,
3 H-H FH
25 J „ = 8 Hz), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz), 2,39 (6H, s).
Η—π FH
Analyse:
Berekend voor C15H12F20: C 73,17; H 4,92.
Gevonden : C 73,19; H 4,88.
Voorbeeld 31 30 1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)ethanol.
Aan een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (4,6 g, 4,7 mmol) in tetrahydrofuran (40 ml) werd bij -50°C butyllithiumoplossing (21,4 ml 2,2 M oplossing, 4,7 mmol) toegevoegd. Na 10 minuten roeren werd een oplossing van 2,2'-difluor-4,4'-dimethylbenzofenon in tetrahydrofuran 35 (15 ml) toegevoegd. De oplossing werd 2,5 uren geroerd, gedurende welke . 8 8 0 Ü4£i - 39 - periode haar temperatuur gelegenheid kreeg té stijgen tot -10°C. De reactie werd afgeschrikt door toevoeging van 1 N waterstofchloridezuur.
De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd uitgetrokken met methyleenchloride. De verenigde organische fracties werden gedroogd 5 (MgSO^) en verdampt. Het residu werd getritureerd met diethylether en gekristalliseerd uit isopropylacetaat, wat 8,0 g van de in de titel genoemde verbinding opleverde; Smp. = 150 - 151°C.
MS; M+ = 344.
Analyse: 10 Berekend voor C18H18F2N4°: C 62,79; H 5,27; N 16,27.
Gevonden ; C 62,84; H 5,23; N 16,28.
Voorbeeld 32 1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.
Een suspensie van 1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-15 tetrazool-5-yl)ethanol (7,3 g, 21,0 mmol) in tolueen (200 ml) met p-to-lueensulfonzuur (3 g) werd 14 uren verhit onder terugvloeiing. Na afkoeling werd het mengsel verdund met diëthylether en uitgetrokken met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en water. De organische laag werd gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu werd getritureerd met isopropyl-20 ether, wat de in de titel genoemde verbinding opleverde; Smp. = 58-60°C Analyse:
Berekend voor C18H15F2N4: C 66,25; H 4,95; N 17,17.
Gevonden : C 66,27; H 4,94; N 16,93.
Voorbeeld 33 25 3,3-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenal.
Aan een oplossing van 1,1-bis(2-fluor-4-methylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl=etheen (1,6 g,· 5,0 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd bij -78°C butyllithium (2,3 ml.2,2 M oplossing, 5 mmol) toegevoegd. Na 15 minuten roeren werd ethylformiaat (0,44 g, 6,0 mmol) toegevoegd en 30 de oplossing werd 2 uren geroerd onder koeling. De reactie werd afgeschrikt met 1 N waterstofchloridezuur en het mengsel werd uitgetrokken met diëthylether. De extracten werden gedroogd (MgSO^) en verdampt.
Het residu werd gekristalliseerd uit isopropylacetaat en leverde 0,66 ,g van de in de titel genoemde verbinding op; Smp. = 154 - 155°C.
35 Analyse: .880: : - 40 -
Berekend voor CjgHjg^N^O: C ^/41; H 4,56; N 15,82.
Gevonden : C 64,44; H 4,63; N 15,58.
Voorbeeld 34
Ethyl-1-methyl-5-tetrazolylacetaat.
5 Aan een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (10 g) in 100 ml droog tetrahydrofuran en 20 ml hexamethylfosforamide werd bij -78°C (vast koolzuur/aceton) onder een argonatmosfeer druppelsgewijs 50 ml (1,2 eq) n-butyllithium (2,5 M in hexaan) toegevoegd. De deprotonering van 1,5-dimethyltetrazool liet men 40 minuten voortgaan bij -78°C, ver-10 volgens 30 minuten bij -20°C. De anionoplossing werd opnieuw afgekoeld tot -78°C en via een canule overgebracht in de loop van 45 minuten in een koude (-78°C) oplossing bevattend 12 ml ethylchloorformiaat in 50 ml tetrahydrofuran. Het reactiemengsel werd verdund met waterig 2 N HC1 en verzadigde waterige natriumchlorideoplossing en vervolgens werd zij 15 uitgetrokken met ethylacetaat. Het residu uit het organische extract werd gezuiverd door flash-chromatografie aan silicagel. De geschikte fracties werden verenigd en verdampt, wat 4 g produkt opleverde. Het produkt werd verder gezuiverd door kristallisatie uit ethylacetaat-hexa-nen en men verkreeg daarbij 3,52 g (21%) van de in de titel genoemde 20 verbinding; Smp. = 64 - 66°C.
Analyse:
Berekend voor C6H10N4°2: c 42,35; H 5,92; N 32,92.
Gevonden : C 42,40; H 5,98; N 33,15.
Voorbeeld 35 25 Ethyl-3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat.
Een mengsel van titaantetrachloride (2 ml) en koolstoftetrachlori-de (2 ml) werd toegevoegd aan 15 ml tetrahydrofuran bij -78°C onder een argonatmosfeer. De suspensie werd 30 minuten geroerd bij -78°C alvorens 0,2 g 4,4'-difluorbenzofenon toe te voegen. Na verdere 30 minuten roeren 30 werd een oplossing van 0,15 g ethyl-l-methyl-5-tetrazolylacetaat in 1 ml droge pyridine druppelsgewijs toegevoegd. De donkerbruinachtige suspensie werd 15 minuten geroerd bij -78°C en vervolgens liet men haar temperatuur stijgen tot 0°C, waarbij een dikke pasta ontstond. Men liet het mengsel 24 uren staan bij kamertemperatuur alvorens het in water te gie-35 ten. Het waterige mengsel werd uitgetrokken met ethylacetaat, waarbij . 8 8 0 0-::·;.·
Sr - 41 - ruw produkt werd verkregen. Bij analytische TLC, waarbij vijfmaal werd geëlueerd met 20% (v/v) ethylacetaat in hexanen, verscheen het gewenste produkt bij = 0,3. Zuivering door preparatieve chromatografie aan twee TLC-platen van 20 x 20 cm2 met een dikte van 0,25 mm, waarbij twee-5 maal werd geëlueerd met 20% (v/v) ethylacetaat in hexanen, leverde de in de titel genoemde verbinding op, die identiek was met de verbinding uit voorbeeld 3.
Voorbeeld 36
Dimethyl-^_3,3-bis(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-pro-10 peen-l-yl_7-fosfonaat.
Een dispersie van 3,3-bis(4-fluorfenyl)-l-broom-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeen (1,17 g, 3,0 mmol) en trimethylfosfiet (0,41 g, 3,3 mmol) werd 5 minuten verhit bij 1G0°C. Na afkoeling tot kamertemperatuur werd overmaat trimethylfosfiet verwijderd in vacuo, waarbij men 15 een lichtgele vaste stof verkreeg. Deze vaste stof werd geherkristalli-seerd uit een mengsel van ethylacetaat en hexaan, wat de in de titel genoemde verbinding opleverde als een zuivere witte vaste stof; Smp. = 140 - 141°C.
. IR (KBr) ) : 1604, 1511 cm"1; max 20 XH NMR (CDC13) J : 7,7 - 6,8 (8H, m) , 3,6 (3H, s), 3,5 (3H, s) , 3,42 (3H, s), 3,2 (2H, d);
Analyse:
Berekend voor C 54,29; H 4,56; N 13,33..
Gevonden : C 53,83; H 4,48; N 13,50.
25 Voorbeeld 37
Methyl-(±)-erythro-9,9-bis(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8~(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-6,8-nonadiënoaat.
Aan een oplossing van het fosfonaat (0,84 g, 2,0 mmol) (bereid in voorbeeld 36) werd 1 eq n-butyllithium (2,0 mmol) bij -78°C (vast 30 koolzuur/aceton) toegevoegd en de resulterende dieprode oplossing werd 15 minuten geroerd bij -78°C. Methyl-erythro-3,5-bis-(difenyl-t-butyl-silyloxy)-6-oxohexanoaat (bereid volgens de algemene voorschriften beschreven door P.Kapa et al. in Tetrahedron Letters, 2435 - 2438 (1984) en in US-A-4.571.428, verleend op 18 februari 1986 aan P.Kapaj (1,30 g, 35 2,0 mmol) in THF (2 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 24 uren ge- . 8 8 0 1=.. .
- 42 - roerd. Het reactiemengsel kreeg gedurende deze periode gelegenheid kamertemperatuur aan te nemen. De reactie werd afgeschrikt door toevoeging van 5 ml NH^Cl en vervolgens werd het reactiemengsel uitgetrokken met ethylacetaat (2 x 20 ml). De organische laag werd gedroogd (Na^SO^) en 5 ingedampt onder verminderde druk tot een gele olie. De olie werd geroerd met 1 M tetra-n-butylammoniumfluorideoplossing in tetrahydrofuran (4 ral) bevattend enkele druppels ijsazijnzuur, gedurende een periode van 24 uren. Het reactiemengsel werd in water (20 ml) gegoten en uitgetrokken met methyleenchloride (3 x 20 ml). De organische laag werd ge- 10 droogd (^£30^), ingedampt en de olie werd gezuiverd door flash-kolom-chromatografie aan silicagel, waarbij werd geëlueerd met ethylacetaat : hexaan (2 : 1), waarbij men 0,284 g (41%) van de in de titel genoemde verbinding als een olie verkreeg.
MS (Cl): m/e = 471 voor (M+H)+; 15 ΧΗ NMR (CDC1 ) S : 7,26 - 6,6 (9H, m), 5,29 (1H, dd), 4,42 (1H, m) , 4,28 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,54 (3H, s), 2,42 (2H, d), 1,5 (2H, m).
Voorbeeld 38 1- (4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-fenylethanol.
20 Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (29,25 g; 0,298 mol) in droog THF (400 ml) werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met n-butylli-' thium (133 ml 2,5 M oplossing in hexaan; 0,3325 mol) gedurende 30 minuten. Het mengsel werd 30 minuten geroerd bij -78PC en behandeld met 4-fluorbenzofenon (50 g; 0,25 mol). Het mengsel werd 30 minuten geroerd 25 bij -78QC en zijn temperatuur kreeg gelegenheid in de loop van 2 uren te stijgen tot 23°C. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 (100 ml) en het organische oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd uitgetrokken met CHCl^ (2 x 100 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (^£30^) en verdampt, waarbij een bruine olie achterbleef. Zui- 30 vering door chromatografie onder gebruikmaking van 20% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, leverde de in de titel genoemde verbinding op als een witte vaste stof (46,3 g, 62%). Smp. = 113 - 114°C (gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan).
MS (Cl): m/e = 299 voor (M+H)+; 35 IR (KBr) v : 3300 (br), 1605, 1510 cm”1; ' max .880(/(.
- 43 - *H NMR $ : 7,34 - 7,15 (m, 7H), 6,93 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,67 (s, 3H) ppm; I3C NMR i: 163,57, 160,29, 152,28, 144,94, 141,12, 141,08, 128,43, 127,87, 127,75, 127,67, 125,76, 115,25, 114,96, 77,03, 35,82, 5 33,45 ppm;
Analyse:
Berekend voor C16H15FN40: C 64,42; H 5,07,- N 18,79.
Gevonden : C 64,32,- H 5,05; N 18,84.
Voorbeeld 39 10 (E)-1-(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool~5-yl)-1-fenyletheen en (Z}-1-(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-1-fenyletheen.
Een mengsel van de tetrazolylethanol (3,2 g; 10,74 mmol) (bereid in voorbeeld 38) en kaliumwaterstofsulfaat (800 mg) werd 30 minuten verhit, bij 195°C. Na afkoeling tot 100°C werd chloroform (30 ml) toegevoegd < 15 en het mengsel werd getritureerd tot het grootste gedeelte van de vaste stof was opgelost. Het onoplosbare anorganische materiaal werd afgefiltreerd en het oplosmiddel werd verdampt, wat een mengsel van de in de titel genoemde verbindingen opleverde in de vorm van een lichtbruine vaste stof (2,8 g, 93%) (gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan).
20 MS (Cl): m/e = 281 voor (M+H)+; IR (KBr) / : 1640, 1600, 1510, 1445, 1220 cm”1, max H NMR i : 7,50 - 6,90 (m, 9H), 6,75 (s, 1H), 3,60 (s, 1,7H), 3,43 (s, 1,3H) ppm; 13CNMR-b: 165,19, 164,58, 161,26, 153,14, 152,97, 152,22, 152,13, 25 140,53, 137,81, 136,71, 133,99, 133,94, 131,74, 131,62, 130,38, 129,67, 129,29, 128,85, 128,65, 128,38, 115,97, 115,74, 115,66, 115,45, 108,29, 108,15, 33,70 ppm;
Analyse:
Berekend voor C16H13FN4: C 68,56; H 4,68; N 19,99..
30 Gevonden : C 68,63,- H 4,77; N 20,37.
Voorbeeld 40 (E)-3-(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-fenylpropenal en (Z)—3—(4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-3-fenylpropenal.
Een suspensie van het olefien (20 g, 71,43 mmol) (bereid in voor-35 beeld 39) in droog tetrahydrofuran (200 ml) werd afgekoeld op -78°C en . ε ε o c u c - 44 - behandeld met n-butyllithium (31,5 ml, 2,5 M oplossing in hexaan, 78,75 mmol) en het resulterende mengsel werd 30 minuten geroerd bij -78°C. Ethylformiaat (6,9 g, 93 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uren geroerd bij -78°C, waarna zijn temperatuur in de loop van 1 uur 5 gelegenheid kreeg te stijgen tot 23°C. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 (100 ml), het organische oplosmiddel werd verdampt en het residu werd uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 75 ml). De verenigde organische lagen werden gedroogd (MgSO^), verdampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 35% ethylacetaat in 10 hexaan als elueringsmiddel, wat de in de titel genoemde verbinding opleverde als een mengsel van aldehyden (7,75 g, 35%) .
MS (Cl): m/e = 309 voor (M+H)+; ΧΗ NMR b : 9,67 (s, 0,66H), 9,64 (s, 0,33H), 7,70 - 6,90 (m, 9H), 3,74 (s, 1H), 3,68 (s, 2H) ppm.
15 Voorbeeld 41 (E), (E)-5- (4-fluorfenyl)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-5-fenyl-2,4-pen-tadiënal.
Een mengsel van de gemengde aldehyden (5,1 g, 16,56 mmol) (bereid in voorbeeld 40) en formylmethyleentrifenylfosforan (5,05 g, 16,56 20 mmol) en benzeen (200 ml) werd 2 uren verhit onder terugvloeiing in een stikstofatmosfeer. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 30% ethylacetaat in hexaan als elueringsmiddel, wat het produkt als een oranje schuim (4,56 g) opleverde. Gefractioneerde kristallisatie uit ethylacetaat-hexaan le-25 verde de in de titel genoemde verbinding in de vorm van oranje kristallen op (0,93 g, 17%), Smp. = 137 - 138°C (gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan) .
MS (Cl): m/e = 355 voor (M+H)+; *H NMR S : 9,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,35 -30 6,80 (ra, 9H), 5,84 (dd, J = 7,4 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm; 13CNMR3: 192,54, 147,86, 132,09, 131,97, 130,64, 130,41, 128,96, 116,17, 115,87, 33,62 ppm.
Voorbeeld 42 35 Ethyl- (E), (E)-9-(4-fluorfenyl)-5-hydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)- . 8 8 G (f m -45- 9-fenyl-3-oxonona-6,8-diënoaat.
Een suspensie van natriumhydride (175 mg, 80%'s dispersie, 5,83 mmol) in droog THF (10 ml) werd afgekoeld tot 0°C en behandeld met ethyl-acetoacetaat (725 yl, 740 mg, 5,69 mmol) en 10 minuten geroerd bij 0°C.
5 Butyllithium (2,3 ml 2,5 M oplossing; 5,75 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten geroerd bij 0°C. Een oplossing van het aldehyd (860 mg, 2,57 mmol) (bereid in voorbeeld 41) in droog tetrahydrofuran (10 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten geroerd bij 0°C.
De reactie werd afgeschrikt door de toevoeging van 2 N HCl (30 ml) en 10 het organische oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd uitgetrokken met ethylacetaat en de verenigde organische extracten werden gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 40% ethylacetaat in hexaan als elueringsmiddel, wat de in de titel, genoemde verbinding in de vorm van een geel hars oplever-15 de (954 mg, 80%).
MS (Cl): m/e = 465 voor (M+H)+; IR (film) v' : 3400 (br) , 1730, 1600, 1510 cm"1; max NMR S : 7,20 - 6,60 (m, 9H), 6,54 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,16 (dd, 1H), 4,40 (br, 1H), 4,00 (q en br, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25 (s, 2H), 20 2,52 (m, 2H), 1,08 (t, 3H) ppm.
Voorbeeld 43
Ethyl-(±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-9-fenylnona-6,8-diënoaat..
Een oplossing van de /3-ketoëster (950 mg, 2,045 mmol) (bereid in 25 voorbeeld 42) in droog tetrahydrofuran (20 ml) werd behandeld met een oplossing van triëthylboraan (2,25 ml 1 M oplossing in THF; 2,25 mmol) en 1 uur geroerd bij 23°C. Methanol (400 yl) werd toegevoegd en het mengsel werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met NaBH^ (200 mg, 5,26 mmol). Na 1 uur werd de reactie afgeschrikt door de toevoeging van 2 N HCl en 30 het organische oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd uitgetrokken met ethylacetaat en de verenigde organische extracten werden gedroogd (MgSO^J en verdampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 60% ethylacetaat in hexaan als elueringsmiddel, wat de in de titel genoemde verbinding als een geel hars opleverde (330 35 mg, 35%).
. 8 8 G G 4 C ' - 46 - f', MS (Cl): m/e = 467 voor (M+H)+; IR (KBr) y- : 3400 (br) , 1725, 1600, 1500 cnf1 2 3 4 5 6; max NMR : 7,30 - 6,80 (m, 9H) , 6,70 (dd, J = 1,0 Hz, J’ = 15,6 Hz, 1H) , 5,35 (dd, J = 5,9 Hz, J’ = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 5 (br s, 1H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H) , 2,45 (d, J = 6,1 Hz, 2H) , 1,60 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 6,1 Hz, 3H) ppm; 13CNMRi: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 10 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.
Voorbeeld 44
Natrium- (±)-(E),(E)-erythro-9-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 15 lH-tetrazool-5-yl)-9-fenylnona-6,8-diënoaat-hydraat.
Een oplossing van de dihydroxyester (160 mg, 0,343 mmol) (bereid in voorbeeld 43) in ethanol (5 ml) werd behandeld met 1 N NaOH (343 yl, 0,343 mmol) en de resulterende oplossing werd 1 uur geroerd bij 23°C.
Het oplosmiddel werd verdampt .en het residu werd opgelost in water (2 20 ml) en gelyofiliseerd, wat de in de titel genoemde verbinding als een lichtbruine vaste stof opleverde (155 mg); Smp. = 130 - 137°C.
IR (KBr) / : 3400 (br), 1560, 1510 cm"1, max . 8 £ e U C i H NMR (DMSO-d ) b : 7,50 - 6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J = 15,7 Hz, 1H) , 5,15 6 2 (dd, J = 5,4 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3 25 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 4 2H), 1,40 (m, 2H) ppm; 5 13C NMR (DMSO-d.)h: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 6 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 30 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.
Analyse:
Berekend voor ^^ï^FN^O^Na.^O: C 57,74; H 5,06; N 11,72.
Gevonden : C 58,70; H 5,10; N 11,16.
Voorbeeld 45 35 2-(l-methyltetrazool-5-yl)-l,1-difenylethanol.
w 5 - 47 -
Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (20 g, 0,204 mol) in droog tetrahydrofuran (200 ml) werd afgekoeld tot -78°C en behandeld met n-butyllithium (91 ml 2,5 M oplossing in hexaan; 0,227 mol) en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij -78°C. Benzofenon (31,1 g, 0,171
5 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij -78°C
en men liet zijn temperatuur stijgen tot 23°C en roerde 15 uren. Het mengsel werd afgeschrikt met 2 N HC1 (100 ml) en uitgetrokken met éthyl- acetaat (3 x 150 ml). De verenigde organische lagen werden gedroogd (MgSOj) en verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat- 10 hexaan, waarbij men de in de titel genoemde verbinding als een witte vaste stof verkreeg (10,5 g, 22%); Smp. = 175 - 176QC (gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan).
MS (Cl) m/e = 281 voor (M+H)+; IR (KBr) } : 3300 (br), 1530, 1500 cm"1; max 15 NMR S : 7,50 - 7,20 (m, 10H), 5,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm; .
13CNMR5: 152,36, 145,63, 128,16, 127,28, 126,05, 125,94, 77,70, 35,90, 33,76 ppm;
Analyse: 20 Berekend voor C^gH^gN^O: C 68,56; H 5,76; N 20,00.
Gevonden : C 68,62; H 5,81; N 20,10.
Voorbeeld 46 2,2-difenyl-l-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)etheen.
Een mengsel van 2-(l-methyltetrazool-5-yl)-l,1-difenylethahol 25 (2,15 g, 7,68 mmol) en KHSO^ (300 mg) werd 20 minuten verhit bij 200°C.
Het afgekoelde mengsel (50°C) werd getritureerd met chloroform (50 ml) en het organische oplosmiddel werd afgeschonken van de anorganische rest. Verdamping leverde de in de titel genoemde verbinding op als een crèmekleurige vaste stof (1,7 g, 85%); Smp. = 147 - 148°C (gekristalliseerd 30 uit ethylacetaat-hexaan).
MS (Cl): m/e = 263 voor (M+H)+; IR (KBr) * : 1640, 1500, 1445 cm"1; max 1H NMR -$ : 7,50 - 7,00 (m, 10H) , 6,78 (s, lH), 3,43 (s, 3H) ppm; l3C NMR 4: 153,94, 152,18, 140,40, 137,83, 129,54, 129,37, 128,94, 35 128,59, 128,38, 128,28, 108,22, 33,56 ppm .SSCf' ' ' £ - 48 -
Analyse:
Berekend voor C16H14N4: C 73,27; H 5,38; N 21,36.
Gevonden : C 73,25; H 5,43; N 21,43.
Voorbeeld 47 5 3,3-difenyl-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)propenal.
Een oplossing van 2,2-difenyl-1-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-
ethaan (3,75 g, 14,29 mmol) in droog THF (40 ml) werd afgekoeld tot-78°C
en behandeld met n-butyllithium (6,3 ml 2,5 M oplossing in hexaan, 15,75 mmol) en het resulterende mengsel werd 30 minuten geroerd bij -78°C.
10 Ethylformiaat (1,5 ml, 18,58 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uren geroerd bij -78°C. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd uitgetrokken met ethyl- acetaat (3 x 30 ml) en de verenigde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder 15 gebruikmaking van 20 - 35% ethylacetaat-hexaan als elueringsmiddel, wat uitgangsmateriaal (1,35 g, 36%) en het gewenste, in de titel genoemde verbinding opleverde (1,65 g, 39%); Smp. = 185 - 186°C (gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan).
MS (Cl); m/e = 290 voor M+; 20 IR (KBr) / : 1675, 1600, 1445 cm”1; max XH NMR S : 9,66 (s, lH), 7,70 - 6,90 (m, 10H), 3,66 (s, 3H) ppm; 13CNMRi: 189,45, 167,79, 151,44, 138,35, 136,65, 131,54, 131,34, 130,96, 129,63, 128,71, 123,55, 33,92 ppm.
Analyse: 25 Berekend voor C^H^N^O: C 70,34; H 4,87; N 19,30.
Gevonden : C 70,63; H 4,99; N 19,33.
Voorbeeld 48 (E)-4-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-5,5-bis(fenyl)-2,4-pentadiënal.
Een oplossing van het aldehyd (1,33 g, 4,57 mmol) (bereid in 30 voorbeeld 47) en trifenylfosforanylideen-aceetaldehyde (1,5 g, 4,87 mmol) werd 24 uren verhit onder terugvloeiing in benzeen (50 ml). Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 30% ethylacetaat in hexaan als elueringsmiddel, wat de in de titel genoemde verbinding als een geel schuim opleverde 35 (1 g, 71%).
. 8 8 0 04(1:
V
- 49 - MS (Cl): m/e = 317 (M+H)+; 1H NMR .> : 9,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 - 7,10 (m, 10H), 6,69 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,84 (dd, J = 16 Hz, J' = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) ppm.
5 Voorbeeld 49
Methyl-(E)-9,9-difenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-nona-6,8-dienoaat.
Methylacetoacetaat (0,525 ml, 4,87 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van natriumhydride (0,160 g, 80%'s dispersie in minerale olie) 10 in tetrahydrofuran bij 0°C en het mengsel werd 10 minuten geroerd.
n-butyllithium (2,14 ml, 2,5 M oplossing in hexanen) werd toegevoegd en het reactiemengsel werd 15 minuten geroerd. Deze oplossing werd toegevoegd aan een oplossing van het aldehyd (1,0 g, 3,2 mmol) (bereid in voorbeeld 48) in tetrahydrofuran bij 0°C en het mengsel werd 30 minuten 15 geroerd. Het reactiemengsel werd behandeld met 2 N HC1 (30 ml) en uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 15 ml). De organische laag werd gedroogd met MgSO^ en verdampt. Het ruwe residu werd getritureerd met hexaan (3x 25 ml), vervolgens opgelost in tetrahydrofuran/methanol (4:1, 20 ml) en behandeld met triëthylboraan (3,2 ml, 1 M oplossing in tetrahydro-20 furan). Men liet lucht 10 minuten door de oplossing borrelen en roerde het reactiemengsel verdere 50 minuten. De oplossing werd vervolgens afgekoeld op -78°C en behandeld met natriumboorhydride (120 mg, 3,2 mmol) en men roerde 1 uur. De reactie werd afgeschrikt met 2 N HC1 (100 ml) en uitgetrokken met ethylacetaat (3 x 20 ml). De organische lagen werden 25 gedroogd met MgSO^ en verdampt. Het residu werd opgelost in methanol (30 ml) en men roerde 15 uren. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door ehromatografie onder gebruikmaking van 50% ethylacetaat in hexaan als elueringsmiddel, wat de in de titel genoemde verbinding als een gele olie opleverde (470 mg, 33%).
30 MS (Cl): m/e = 435 (M+H)+; *H NMR é : 7,80 - 6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J = 16 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 16 Hz, J’ = 6 Hz, 1H), 4,60 - 4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J = 6 Hz, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H) ppm.
Voorbeeld 50 35 Natrium-(+)-(E)-erythro-9,9-difenyl-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetra-
. 8 £ G
- 50 - zool-5-yl)-nona-6,8-diënoaat-hydraat.
De methylester (470 mg, 1,08 mmol) (bereid in voorbeeld 49) werd opgelost in ethanol (10 ml) en behandeld met 1 N NaOH (1,08 ml). Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het 5 residu werd onder bevriezen gedroogd, wat een lichtgeel poeder opleverde (500 mg, 100%); Smp. = 145 - 150°C.
IR : 3400 (br) , 1610, 1425, 1360 cm”1; max ' NMR (DMSO-dg) i, : 7,60 - 6,60 (m, 10H) , 6,52 (d, J = 16 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J = 16 Hz, J' = 5,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,05 (m, 10 1H), 3,80 - 3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10 - 1,10 (m, 5H) ppm.
Analyse:
Berekend voor c23H23N4°4Na‘H20: C 59,99; H 5,47; N 12,17.
Gevonden : C 59,18; H 5,46; N 10,96.
15 Voorbeeld 51 2,2-bis (4-methoxyf enyl)-1-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)etheen.
Een oplossing van 1,5-dimethyltetrazool (20 g, 0,204 mol) in droog THF (200 ml) werd afgekoeld op -78°C en behandeld met n-butylli-thium (91 ml 2,5 M oplossing in hexaan, 0,227 mol) en het mengsel werd 20 30 minuten geroerd bij -78°C. 4,4'-dimethoxybenzofenon (41,3 g, 0,171 mol) werd toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten geroerd bij -78°C waarna zijn temperatuur gelegenheid kreeg in de loop van 2 uren te stijgen tot 23°C. Het mengsel werd aangezuurd met 2 N HC1 (100 ml) en het organische oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd uitgetrokken met 25 ethylacetaat (3 x 300 ral) en de verenigde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethyl-acetaat-hexaan, wat een lichtbruine vaste stof (48 g) opleverde, die bleek te bestaan uit een mengsel van het gewenste produkt en het oorspronkelijke aldoladduct (1,1-bis(4-methoxyfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra-30 zool-5-yl)ethanol). Dit mengsel werd opgelost in xyleen (180 ml) en 1 uur verhit onder terugvloeiing met p-tolueensulfonzuur in een apparaat van Dean-Stark. Het afgekoelde mengsel werd verdund met ether (100 ml) en de resulterende vaste stof werd afgefiltreerd, waarbij men de in de titel genoemde verbinding als een crèmekleurige vaste stof verkreeg 35 (40 g); Smp. = 146 - 147°C (gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan).
. 8 8 0 0 <· C i - 51 - MS (Cl); m/e = 323 voor (M+H)+.
IR (KBr) ν' ; 1605, 1520, 1250 cm 1; max 1H NMR i : 7,31 (d, J = 7,8 Hz, lH), 6,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, lH), 3,84 5 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ppm; 13C NMR j: 160,79, 160,16, 153,29, 133,33, 131,25, 130,32, 129,95, 127,36, 114,14, 113,69, 105,57, 55,40, 55,28, 33,71 ppm.
Analyse;
Berekend voor C. 0H, „N.CL: C 67,07,- H 5,63,- N 17,38.
lo lo 4 Z
10 Gevonden ; C 66,93; H 5,63; N 17,05.
Voorbeeld 52 3,3-bis(5-methoxyfenyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-propenal.
Een oplossing van het olefien (4,6 g, 14,29 mmol) (bereid in voorbeeld 51) in droog tetrahydrofuran (50 ml) werd afgekoeld tot -78°C en 15 behandeld met n-butyllithium (6,3 ml 2,6 M oplossing in hexaan; 15,75 mmol) en de resulterende oplossing werd 30 minuten geroerd bij -78°C. Ethylformiaat (1,5 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 2 uren geroerd bij -78°C. Het mengsel werd afgeschrikt met 2 N HC1 en het organische oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd uitgetrokken met ethyl-20 acetaat (3 x 30 ml) en de verenigde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu werd gezuiverd door kolomchromatografie onder gebruikmaking van 25 - 35% ethylacetaat in hexaan als eluerings-middel, wat uitgangsmateriaal (0,84 g, 18%) opleverde. Verder eluering leverde de gewenste, in de titel genoemde verbinding op (1,78 g, 36%); 25 Smp. = 130 - 131°C (gekristalliseerd uit ethylacetaat-hexaan).
MS (Cl); m/e = 351 voor (M+H)+; IR (KBr) ) : 1675, 1605, 1515, 1260 cnf1,- . max NMR ί ; 9,59 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, lH), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, lH), 30 3,90 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H) ppra; 13C NMR > ; 189,51, 167,47, 162,59, 161,98, 152,30, 133,91, 132,29, 130,79, 129,35, 121,05, 114,20, 114,15, 55,80, 55,40, 33,94 ppm.
Analyse; 35 Berekend voor ClgHlgN403: C 65,14; H 5,18; N 15,99.
Gevonden : C 64,96,- H 5,22; N 15,75.
. 8 8 0 0 4 U
> - 52 -
Voorbeeld 53 5,5-bis(4-methoxyfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)penta-2,4-diënal.
Een oplossing van 3,3-bis(4-methoxyfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetra- zool-5~yl)propenal (1,7 g, 4,86 mmol) in benzeen (100 ml) werd behan- 5 deld met trifenylfosforanylideen-aceetaldehyd (1,55 g, 5,1 mmol) en 3 uren verhit onder terugvloeiing. Het· oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 30% ethylacetaat in hexaan als elueringsmiddel, wat de in de titel genoemde verbinding als een geel schuim opleverde (1,35 g, 74%).
10 MS (Cl): m/e = 377 voor (M+H)+; IR (KBr) ? : 1675, 1590, 1510 cnf1; max 'H NMR é: 9,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 14,2 Hz, 1H) , 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,83 (dd, J = 7,6 Hz, J' = 15 15,7 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (s, 3H) ppm; 13C NMRÓ: 192,89, 161,40, 160,97, 157,91, 153,29, 149,41, 133,90, 132,77, 132,29, 132,00, 131,71, 131,65, 131,25, 130,81, 117,21, 114,18, 114,12, 55,49, 55,32, 33,61 ppm.
Voorbeeld 54 20 Ethyl- (Ξ)-9,9-bis(4-methoxyfenyl)-5-hydroxy-8-(l-methyl-lH-tetrazool-5- yl)-3-oxonona-6,8-diënoaat.
Ethylacetoacetaat (825 yl, 842 mg, 6,48 mmol) werd toegevoegd aan een suspensie van NaH (206 mg, 80%'s dispersie, 6,86 mmol) in droog THF (20 ml) bij 0°C en het resulterende mengsel werd 10 minuten geroerd 25 bij 0°C. Een oplossing van n-butyllithium (2,7 ml 2,5 M oplossing in hexaan, 6,75 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 10 minuten geroerd bij 0°C. Een oplossing van het aldehyd (1,3 g, 3,46 mmol) (bereid in voorbeeld 53) in droog tetrahydrofuran (20 ml) was toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten geroerd bij 0°C. Nadat 2 N HC1 was toegevoegd 30 om de reactie af te schrikken, werd het oplosmiddel verdampt. Het residu werd verdund met water (30 ml), uitgetrokken met ethylacetaat (2 x 20 ml) en de gecombineerde organische lagen werden gedroogd (MgSO^) en verdampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie onder gebruikmaking van 40% ethylacetaat in hexaan als elueringsmiddel, wat de in de titel ge-35 noemde verbinding als een geel schuim opleverde (1,165 g, 66%).
- 53 - IR (KBr) Γ : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1;
ïïlctX
NMR S : 7,30 - 6,60 (m, 9H) > 5,27 (dd, J = 6,1 Hz, J' = 15,9 HZ, 1H), 4.68 (br s, 1H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,83 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 3,17 (br s, 1H), 5 2,70 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 6,0 Hz, 3H) ppm; 13C NMR é : 202,48, 160,09, 159,70, 154,16, 149,40, 134,16, 132,57, 132,14, 131,99, 131,22, 129,08, 118,34, 113,79, 68,17, 61,47, 55,34, 55,17, 49,94, 49,33, 33,56, 14,09 ppm.
Voorbeeld 55 10 Ethyl-(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-nona-6,8-diënoaat.
Een oplossing van de /j-ketoëster (1 g, 1,97 mmol) (bereid in voorbeeld 54) in droog tetrahydrofuran (50 ml) en methanol (300 yl) werd behandeld met een oplossing van triëthylboraan (2,15 ml 1M in THF) en 15 het mengsel werd 1 uur geroerd bij. 23°C. De oplossing werd afgekoeld op -78°C en behandeld met NaBH^ (110 mg, 2,92 mmol). Na 1 uur bij -78°C werd de reactie afgeschrikt met 2 N HC1 en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd verdund met water en uitgetrokken met ethylace-taat (3 x 30 ml). De verenigde organische extracten werden gedroogd 20 (MgSO.) en verdampt. Het residu werd gezuiverd door chromatografie, wat 4 de in de titel genoemde verbinding als een lichte olie opleverde (136 mg)..
IR (KBr) : 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1; max H NMR S : 7,70 - 6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 25 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2h), 1,26 (t, 3H) ppm; 13CNMRJ: 172,38, 160,18, 159,29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81, 132,29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22, 128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 30 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.
Voorbeeld 56
Natrium-(±)-(E)-erythro-9,9-bis(4-methoxyfenyl)-3,5-dihydroxy-8-(1-methyl- 1H-tetrazool-5-y1)-nona-6,8-diënoaat-dihydraat.
35 Een oplossing van de ester (95 mg, 0,196 mmol) (bereid in voor- • 8 8 C' ï \ .
- 54 - beeld 55) in ethanol (15 ml) werd behandeld met 1 N NaOH-oplossing (196 yl) en het mengsel werd 1 uur geroerd bij 23°C. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd opgelost in water (2 ml) en onder bevriezen gedroogd, wat de in de titel genoemde verbinding als een bruin poeder 5 opleverde (95 mg, 100%); Smp. = 175 - 180°C.
IR (KBr) t : 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm"1; ' max 1H NMR (DMSO-dg) S : 7,70 - 6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 5,6 Hz, J' = 15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10 - 10 1,80 (br, 2H), 1,50 - 1,20 (br, 2H) ppm; 13C NMR (DMSO-dg)i: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60, 131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72, 113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34.
15 Analyse:
Berekend voor C^H^Na^Og.2H20: C 55,76; H 5,81; N 10,41.
Gevonden : C 54,43; H 5,04; N 8,15.
. S8 È iiU v
Claims (39)
1. Verbinding met formule I, waarbij 14 R en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, ^-alkyl, ^-alkoxy, of trifluormethyl, en __2 3 5 R , R , R 6 5 en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, -alkyl of ^-al- koxy voorstellen, en B waterstof, C^_g-alkoxycarbonyl, C^Y of CH2Z; Y waterstof, hydroxyl of X,
0 R11
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij B waterstof is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij R^, R^, R^,'R4, R^ en R® ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl 20 en methoxy.
4. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij B C --alkoxycarbonyl is. 1 ? 3 4 5 6
5 R10 C .-alkyl, 11 1 R fenyl, dat niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met één of twee ^-alkyl- of chloorsubstituenten is, voorstelt, en X broom, chloor of jood voorstelt, bestaande uit de volgende trappen: 10 (a) omzetting van een benzofenonverbinding met de formule Va, waarbij R*, R2, R^, R4, R~* en R^ de vorenvermelde betekenis hebben, met 5-ethyl-1-methyl-lH-tetrazool, ter vorming van een verbinding met formule Vila waarbij R*, R2, R^, R4, R^ en R^ de vorenvermelde betekenis hebben; (b) dehydrateren van een alcohol met formule Vila ter vorming van een 15 verbinding met formule ld, waarbij R*,R2, R^, R4, R~* en R^ de vorenvermelde betekenis hebben, (c) halogenering van een olefien met formule ld ter vorming van een verbinding met formule Ie, waarbij R1, R2, R3, R4, R5, R6 en X de vorenvermelde betekenis hebben, en 20 (d) omzetting van een verbinding met formule Ie met P(OR^)^ of P(R^)^, waarbij R^ ^-alkyl, en R^ fenyl, dat niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met één of twee C .-alkyl- of chloorsubstituenten, voorstelt, 1_ 12 3 4 ter vorming van een verbinding met formule Ih, waarbij R , R , R , R , 5 6 R , R en Z de vorenvermelde betekenis hebben.
5. Verbinding volgens conclusie 4, waarbij R,R,R,R,R en R ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl en methoxy.
6. Verbinding volgens conclusie 1 met formule Ii, waarbij 1 4 R en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, C^_^-alkyl, ^-alko-xy of trifluormethyl, en 2 „3 _5 R , R , R g en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, C^^-alkyl of C^_^- 30 alkoxy voorstellen, en Y waterstof, hydroxyl of X, en X broom, chloor of jood voorstelt. * 8 8 0 ü v v * - 56 -
7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Y waterstof is. X 2 3 4 S g
8. Verbinding volgens conclusie 7, waarbij R , R , R , R , R en R° ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl en methoxy.
9. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Y hydroxyl is.
10. Verbinding volgens conclusie 9, waarbij R*, R^, R^, R4, R^ en R^ ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl en methoxy.
10 Z -P-(OR10) Of - · R11 X® , X broom, chloor of jood, R4® C -alkyl, en 11 1-4 R fenyl , dat niet gesubstitueerd ofwel gesubstitueerd met eén 15 of twee alkyl- of chloorsubstituenten is, voorstelt.
11. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij Y X is, waarbij X broom 10 is.
12. Verbinding volgens conclusie 11, waarbij R*, R , R^, R4, R^ en R^ ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl en methoxy.
13. Verbinding volgens conclusie 1 met formule Ih, waarbij 1 4 15. en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, ^-alkyl, C1 4~alko-xy of trifluormethyl, en 2 3 5 R , R , R g en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, C^_4~alkyl of alkoxy voorstellen, en 11
14. Verbinding volgens conclusie 13, waarbij Z trifenylfosfoniumbro-mide is.
15. Verbinding volgens conclusie 14, waarbij R^, R^, R^, R4, R^ en R^ 30 ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl en methoxy.
16. Verbinding volgens conclusie 13, waarbij Z dimethylfosfonaat is.
17. Verbinding volgens conclusie 16, waarbij R* , R^, R"^, R4, R^ en R^ ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl 35 en methoxy. , 6 fc [f i, t .. jr * - 57 -
18. Verbinding volgens conclusie 1, die 1,1-bis^(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-propeen is.
19. Verbinding volgens conclusie 1, die 3,3-bis-(4-fluorfenyl)-1-broom-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeen is.
20. Verbinding volgens conclusie 1, die 3,3-bis-(4-fluorfenyl)-2-(1- methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenol is.
20. R 1 Z -P- (OR10) „ of - f—R11 Χθ , ^r11 10 R C -alkyl, en 11 14 R fenyl, dat niet gesubstitueerd of gesubstitueerd met één of 25 twee ^-alkyl- of chloorsubstituenten is, voorstelt.
21. Verbinding volgens conclusie 1, die £ 1,1-bis-{4-fluorfenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-propeen-3-yl /-trifenylfbsfoniumbromide is.
22. Verbinding volgens conclusie 1, die l,l-bis-(4-fluorfenyl)-2-(l- methyl-lH-tetrazool-5-yl)-etheen is.
23. Verbinding volgens conclusie 1, die l,l-bis-(2,4-dimethylfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-etheen is.
24. Verbinding volgens conclusie 1, die 1,1-bis-(4-fluor-3-methylfe- 15 nyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-etheen is.
25. Verbinding volgens conclusie 1, die l,l-bis-(4-fluor-2-methylfe-nyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-etheen is.
26. Verbinding volgens conclusie 1, die 1,1-bis-(2-fluor-4-methylfe-nyl)-2-(1-methyl-1H-tetrazool-5-yl)-etheen is.
27. Verbinding volgens conclusie 1, die ethyl-3,3-bis-(4-fluorfenyl)- 2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propenoaat is.
28. Verbinding volgens conclusie 1, die 1-(4-fluorfenyl)-2-(1-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-l-fenyletheen is.
29. Verbinding volgens conclusie 1, die 2,2-difenyl-l-(1-methyl-1H-25 tetrazool-5-yl)-etheen is.
30. Verbinding volgens conclusie 1, die 2,2-bis-(4-methoxyfenyl)-l-{l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-etheen is.
31. Verbinding volgens conclusie 1, die dimethyl·-/-3,3-bis(4-fluor-fenyl)-2-(l-methyl-lH-tetrazool-5-yl)-2-propeen-l-ylJ/fosfonaat is.
32. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule Ih, waarbij 1 4 R en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, ^-alkyl, ^~al-koxy of trifluormethyl, en 2 _3 _5 R , R , R 6 35 en R ieder afzonderlijk waterstof, halogeen, C^_^-alkyl of - . 8 b 0 i ·' . - 58 - alkoxy voorstellen, en _ „11 O R II io ©/ ii θ Z -P- (OR ) of - Ρς—R X , waarbij «»
33. Werkwijze volgens conclusie 32, waarbij R*, R2, R^, R4, R^ en R^ ieder worden gekozen uit de groep bestaande uit waterstof, fluor, methyl en methoxy.
34. Werkwijze volgens conclusie 33, waarbij Z trifenylfosfoniumbromi- de is.
35. Werkwijze volgens conclusie 33, waarbij Z dimethylfosfonaat is.
36. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de formule I (de formules I a - e), waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C 4alkyl, , 8 t t' ,· t: -59- C. . alkoxy of trifluormethyl voorstellen; 235 1-4 R ,R , R 6 en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^ alkyl, Cj ^ alkoxy voorstellen; 5. waterstof, C . alkoxycarbonvl of CH„Y voorstelt; 1-6 2. Y waterstof, hydroxyl of X voorstelt; X broom, chloor of jood voorstelt; omvattende (a) het laten reageren van een gesubstitueerd of niet-gesubstitueerd 10 benzofenon met formule V, waarin 16 R - R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, met een verbinding met formule VI, waarin 8 R waterstof, c. c alkoxycarbonyl of methyl voorstelt, onder l—o vorming van een verbinding met formule VII, 15 (b) het dehydrateren van het produkt van stap (a) onder vorming van een verbinding met de formule I, waarin 8 R waterstof, C . alkoxycarbonyl öf methyl voorstelt, 1—6 (c) het laten reageren van het produkt van stap (b) waarin 8 R methyl is, met een N-halogenidesuccinimide in tegenwoordigheid 20 van een katalysator onder vorming van een verbinding met for mule I waarin 8 R methylhalogenide voorstelt, en (d) het laten reageren van het produkt van stap (b) waarin 8 R een alkoxycarbonyl voorstelt, met een reductiemiddel in 25 een niet-reduceerbaar inert oplosmiddel onder vorming van een verbinding met formule I waarin 8 R C^OH voorstelt.
37. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formules Ha en Ilb, waarin 14 30. en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, C . alkyl, X ft C. alkoxy, of trifluormethyl voorstellen; 235 1-4 R ,R6,R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^alkyl of C^_^alkoxy voorstellen; 35. gelijk is aan 1; en 7 R waterstof, een hydrolyseerbare estergroep of een kation voor stelt onder vorming van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaard- εί-r-i, k C L’ - . ar -60- baar zout, omvattende: (a) het laten reageren van een verbinding met formule Ie, waarin 1 6 R - R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, met hetzij een trifenylfosfine onder vorming van een fosfonium zout met 5 formule If, waarin 11 R gesubstitueerd of niet-gesubstitueerd fenyl voorstelt, hetzij een fosfiet onder vorming van een fosfonaat met formule Ig, waarin R10 C. .alkyl voorstelt, 1-4 10 (b) het laten reageren van één van de produkten van stap (a) met een aldehyde met formule XI, waarin 9 R een hydrolyseerbare estergroep voorstelt en 12 R t-butyldifenylsilyl voorstelt, in een inert organisch oplos middel in tegenwoordigheid van een sterke base, 15 (c) het desilyleren van het produkt van stap (b) door een reactie met een desilyleringsmiddel in een inert organisch oplosmiddel en in tegenwoordigheid van een kleine hoeveelheid organisch zuur onder vorming van een verbinding met formule Ha, waarin 7 R een gemakkelijk hydrolyseerbare estergroep is, 7 20 (d) het afsplitsen van de R esterfunctie via hydrolyse met base in een organisch oplosmiddel onder vorming van een verbinding met formule Ha, waarin 7 — + + R staat voor O M , waarin M een kation voorstelt, (e) het aanzuren van het produkt van stap (d) onder vorming van een 25 verbinding met formule Ha', waarin 7 R waterstof voorstelt, en (f) het cycliseren van het produkt van stap (e) onder vorming van een verbinding met formule Ilb door activering van de carboxylgroep met een carbodiimide in een inert organisch oplosmiddel.
38. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule III, waarin 1 4 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^alkyl, C alkoxy of trifluormethyl voorstellen; _ 2 3 5 1-4 R , R , R g 35 en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, ^alkyl, C^_^alkoxy voorstellen; omvattende: . 8 8 e l··’ C 1 -61- (a) het laten reageren van een verbinding met formule V, waarin 16 R - R de bovenstaand vermelde betekenissen hebben, met een anion van een verbinding met formule VI, onder vorming van een verbinding met formule VII, waarin 8 5. waterstof,. C. r alkoxycarbonyl of methyl voorstelt, 1 “O (b) het dehydrateren van het produkt van stap (a) onder vorming van een verbinding met formule IV, en hetzij (c) het behandelen van het anion van de verbinding met formule IV,waarin 0 R waterstof is, die in situ wordt vervormd,in een inert organisch 10 oplosmiddel met een sterke base , hetzij (c’) het behandelen van de verbinding met formule IV waarin g R methyl is, met een N-halogenidesuccinimide in tegenwoordigheid van een katalysator en het daarna laten reageren van het produkt met 2-nitropropaan, onder vorming van een verbinding met 15 formule lil.
39. Farmaceutisch preparaat, bevattende een verbinding volgens,of verkregen volgens één der voorgaande conclusies. » S 8 0 ΰ Li v i’ *
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1855887A | 1987-02-25 | 1987-02-25 | |
US1855887 | 1987-02-25 | ||
US15151288 | 1988-02-18 | ||
US07/151,512 US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1988-02-18 | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8800468A true NL8800468A (nl) | 1988-09-16 |
Family
ID=26691250
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL8800468A NL8800468A (nl) | 1987-02-25 | 1988-02-24 | Tussenprodukten en werkwijzen voor de bereiding van tetrazoolverbindingen met anti-hypercholesterolemische werking. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4898949A (nl) |
JP (1) | JP2603284B2 (nl) |
KR (1) | KR960007167B1 (nl) |
CN (1) | CN1030077C (nl) |
AT (1) | AT395588B (nl) |
AU (1) | AU610562B2 (nl) |
BE (1) | BE1002115A3 (nl) |
CA (1) | CA1328269C (nl) |
CH (1) | CH678182A5 (nl) |
DE (1) | DE3805789C2 (nl) |
DK (2) | DK97388A (nl) |
ES (1) | ES2009547A6 (nl) |
FI (1) | FI96600C (nl) |
FR (1) | FR2611201B1 (nl) |
GB (1) | GB2202845B (nl) |
GR (1) | GR1000473B (nl) |
HU (3) | HU201534B (nl) |
IE (1) | IE61608B1 (nl) |
IT (1) | IT1216752B (nl) |
LU (1) | LU87143A1 (nl) |
MY (1) | MY102290A (nl) |
NL (1) | NL8800468A (nl) |
NO (1) | NO178432C (nl) |
NZ (1) | NZ223621A (nl) |
PT (1) | PT86821B (nl) |
SE (3) | SE504553C2 (nl) |
YU (1) | YU46781B (nl) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4870187A (en) * | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5260325A (en) * | 1991-08-19 | 1993-11-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking tertiary amides |
CA2137049A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | John K. Thottathil | Amino acid salts of and methods for preparing antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
KR100681366B1 (ko) * | 1997-12-19 | 2007-02-12 | 워너-램버트 익스포트 리미티드 | 1,3-디올의 합성방법 |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4160100A (en) * | 1973-03-23 | 1979-07-03 | American Home Products Corporation | Oxamic acid derivatives |
US4013647A (en) * | 1976-03-23 | 1977-03-22 | American Home Products Corporation | Morpholine containing tetrazole-5-carboxamide derivatives |
JPS53147073A (en) * | 1977-05-24 | 1978-12-21 | Sankyo Co Ltd | Mevalonolactone derivatives |
NZ194557A (en) * | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
US4567289A (en) * | 1979-08-17 | 1986-01-28 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
EP0068038B1 (en) * | 1981-06-29 | 1985-09-25 | Merck & Co. Inc. | (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same |
AU570021B2 (en) * | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
US4739073A (en) * | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
PT77996B (en) * | 1983-01-24 | 1986-05-30 | Sandoz Sa | Process of the preparations of mevalonelactone analogs and derivatives thereof and of pharmaceutical compositions containing them |
US5105017A (en) * | 1983-07-18 | 1992-04-14 | Eli Lilly And Company | Leukotriene antagonist intermediates |
CA1327360C (en) * | 1983-11-14 | 1994-03-01 | William F. Hoffman | Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents |
US4613610A (en) * | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
JPS61502467A (ja) * | 1984-06-22 | 1986-10-30 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | メバロノラクトンのピラゾ−ル同族体およびその誘導体、それらの製造方法ならびに用途 |
US4668794A (en) * | 1985-05-22 | 1987-05-26 | Sandoz Pharm. Corp. | Intermediate imidazole acrolein analogs |
US4621099A (en) * | 1985-09-23 | 1986-11-04 | Usv Pharmaceutical Corporation | Polyene compounds useful in the treatment of allergic responses |
US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
AU601264B2 (en) * | 1987-02-25 | 1990-09-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
-
1988
- 1988-02-18 US US07/151,512 patent/US4898949A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-24 AT AT0046088A patent/AT395588B/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 JP JP63041828A patent/JP2603284B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 ES ES8800533A patent/ES2009547A6/es not_active Expired
- 1988-02-24 FR FR888802212A patent/FR2611201B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 AU AU12132/88A patent/AU610562B2/en not_active Ceased
- 1988-02-24 IE IE50288A patent/IE61608B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 IT IT8819526A patent/IT1216752B/it active
- 1988-02-24 CH CH691/88A patent/CH678182A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 GR GR880100100A patent/GR1000473B/el not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 KR KR1019880001915A patent/KR960007167B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NL NL8800468A patent/NL8800468A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 HU HU895133A patent/HU201534B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 CA CA000559671A patent/CA1328269C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 GB GB8804281A patent/GB2202845B/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 DE DE3805789A patent/DE3805789C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-24 MY MYPI88000180A patent/MY102290A/en unknown
- 1988-02-24 FI FI880868A patent/FI96600C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU895124A patent/HU201533B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NO NO880802A patent/NO178432C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 HU HU88885A patent/HU201532B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 DK DK097388A patent/DK97388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-02-24 SE SE8800637A patent/SE504553C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1988-02-24 NZ NZ223621A patent/NZ223621A/en unknown
- 1988-02-24 PT PT86821A patent/PT86821B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 LU LU87143A patent/LU87143A1/fr unknown
- 1988-02-25 BE BE8800219A patent/BE1002115A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 YU YU36488A patent/YU46781B/sh unknown
-
1992
- 1992-10-20 CN CN92111551A patent/CN1030077C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-24 SE SE9300976A patent/SE503201C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1993-03-24 SE SE9300977A patent/SE512485C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-06 DK DK113897A patent/DK113897A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK174822B1 (da) | Antihypercholesterolæmiske tetrazolforbindelser, mellemprodukter og fremgangsmåde til fremstilling deraf | |
US5011947A (en) | Antihypercholesterolemic alkylene compounds | |
SE503618C3 (sv) | Antihyperkolesterolemiska tetrazolföreningar | |
NL8800468A (nl) | Tussenprodukten en werkwijzen voor de bereiding van tetrazoolverbindingen met anti-hypercholesterolemische werking. | |
US4939265A (en) | Intermediates and process for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
AU601264B2 (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
GB2202846A (en) | 1,1-diphenyl-2tetrazolyl-ethene derivatives | |
FI103793B (fi) | Tetratsolijohdannaisia | |
NO178767B (no) | Tetrazolmellomprodukt og fremgangsmåte til fremstilling derav | |
US5068346A (en) | Tetrazole compounds | |
FI96602B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten tetratsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
NO178190B (no) | 3,3-bis-(eventuelt substituert)-fenyl-2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)-1-propenal | |
DD297818A5 (de) | Neue tetrazol-zwischenprodukte, ihre herstellung und verwendung zur herstellug von antihypercholesterinaemischen mitteln | |
NO179207B (no) | Analogifremgangsmåte til fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |