CH675582A5 - - Google Patents

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CH675582A5
CH675582A5 CH1966/88A CH196688A CH675582A5 CH 675582 A5 CH675582 A5 CH 675582A5 CH 1966/88 A CH1966/88 A CH 1966/88A CH 196688 A CH196688 A CH 196688A CH 675582 A5 CH675582 A5 CH 675582A5
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acid
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hydroxyphosphinyl
phenyl
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CH1966/88A
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Donald Steven Karanewsky
Michael Christopher Badia
Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
Michael Joseph Sofia
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Squibb & Sons Inc
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Description

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CH 675 582 A5
Description
La présente invention concerne de nouveaux composés contenant du phosphore, qui inhibent l'activité de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A-réductase, et sont donc utiles pour inhiber la biosynthèse du cholestérol et des compositions hypocholestérolémiques contenant ces composés.
F.M. Singer et al., Proc. Soc. Exper. Biol. Med.. 102, 370 (1959) et F.H. Hulcher, Arch. Biochem. Bio-phvs.,146. 422 (1971), indiquent que certains dérivés mévalonates inhibent la biosynthèse du cholestérol.
Endo et al., dans ies brevets US n° 4 049 495,4 137 322 et 3 983 140, décrivent un produit de fermentation, qui assure l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol. Ce produit est appelé compactine, et Brown et al. fJ. Chem. Soc. Perkin. 1.1165 (1976)) ont indiqué qu'il avait la structure d'une mévalonolac-tone complexe.
Le brevet GB n° 1 586152 décrit un groupe de composés synthétiques de formule dans laquelle E représente une liaison directe, un pont alkylène en Ci_3 ou un pont vinylène en Ci_3, les différents radicaux R représentant différents substituants.
L'activité indiquée dans le brevet britannique est inférieure à 1% de celle de la compactine. Le brevet US n° 4 375 475 à Villard et al. présente des composés hypocholestérolémiques et hypolipémiques ayant la structure a^V
dans laquelle A est H ou le radical méthyle; E est une liaison directe, -CH2-, -CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH-; Ri, R2 et R3 sont chacun choisis dans l'ensemble comprenant H, les halogènes, les radicaux alkyle en Ci_4, halogénalkyle en Ci_4, phényle, phényle substitué par un halogène, alcoxy en C1-4, alcanoyloxy en C2-8, alkyle en C1-4 ou halogénalkyle en Ci_4, et OR4 où R4 est H, un radical alca-noyle en C2-8, benzoyle, phényle, halogénophényle, phényl-(alkyle en C1-3), alkyle en C1-9, cinnamyle, halogénalkyle en C1-4, allyle, cycloalkyl-(alkyle en Ci_3), adamantyl-(alkyle en C1-3), ou phényl-(alkyle en C1-3) substitué, les substituants, dans chacun des composés ci-dessus, étant sélectionnés parmi les halogènes, les radicaux alcoxy en C1-4, alkyle en Ci_4 ou halogénalkyle en C1-4; et les acides dihydroxy-iés correspondants résultant de la décyclisation hydrolytique de la lactone, et les sels pharmaceutique-ment acceptables de ces acides, et les esters alkyliques en C1-3, substitués par des radicaux alkyle en C1-3 et phényle, diméthylamino ou acétylamino, des acides dihydroxylés; tous les composés étant des
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énantiomères ayant une configuration 4 R dans le fragment tétrahydropyranne du racémate trans présenté dans la formule ci-dessus.
WO 84/02131 (PCT/EP/83/00308)(qui se fonde sur la demande de brevet US déposée sous le n° de série 443 668 le 22 novembre 1982 et sur la demande de brevet US deposée sous le n° de série 548 850 le 4 novembre 1983), et déposé au nom de Sandoz AG, décrit des analogues hétérocycliques de la mévalo-nolactone et ses dérivés, ayant la structure et l'autre est un radical alkyle en C1-6 primaire ou secondaire, cycloalkyle en C3-6 ou phényl-(CH2)m-,
dans laquelle R4 est un hydrogène, un adical alkyle en C1-4, alcoxy en Ci^t (sauf le radical tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R5 est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, alcoxy en Ci_3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
Rsa est un hydrogène, un radical alkyle en C1-2, alcoxy en C1-2, fluoro ou chloro, et m vaut 1, 2 ou 3,
aux conditions que les deux radicaux R5 et Rsa soient l'hydrogène quand R4 est un hydrogène, que Rsa soit un hydrogène quand R5 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical benzyloxy,
R2 est un hydrogène, un radical alkyle en Ci_4, cycloalkyle en C3-6, alcoxy en Ci_4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R3 est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R3 soit un hydrogène quand R2 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical benzyloxy,
X est -(CH2)n- ou -CH=CH- (n = 0,1, 2 ou 3),
^6
Z est -CH-CHo-C-CHo-COOH
I I
OH OH
II
où R6 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable de l'une de leurs 8-lactones, ou sous la forme d'un sel.
Le brevet GB 2162-179-A décrit des analogues naphtyle de la mévalonolactone, pouvant être utilisés comme inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol, ayant la formule
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Me
Me z
1
dans laquelle Ri est un radical alkyle à 1 à 3 atomes de carbone; Z est un groupe de formule Zi ou Z2:
H
|0H
H
-CHCH 2 CHCH2 COOR7 OH OH
O
(Zi)
<Z2)
R7 est H, un groupe ester hydrolysable ou un cation.
Le brevet européen n° 164-698-A décrit la préparation de lactones pouvant être utilisées comme agents anti-hypercholestérolimiques, par traitement d'un amide avec un halogénure de sulphonyle organique RsS02X, puis élimination du groupe protecteur Pr.
où X = halogène;
Pr = un groupe carbinol-protecteur;
Ri = H ou CHs;
R3, R4 = H, alkyle à 1 à 3 atomes de carbone, ou phényl(alkyle à1 à 3 atomes de carbone), le radical phényle étant facultativement substitué par un radical alkyle à 1 à 3 atomes de carbone, alcoxy à 1 à 3 atomes de carbone ou halogéno;
r2 = un groupe de formule (A) ou (B):
B-
,1
R
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Q = R6-Ç- or R6-CH ;
. i 1
CH3
R6 = H ou OH;
R = H ou CH3;
a, b, c et d = doubles liaisons facultatives;
R7 = phényle ou benzyloxy, le noyau, dans chaque cas, pouvant facultativement être remplacé par un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou halogéno;
R8, R9 = alkyle à 1 à 3 atomes de carbone, ou halogéno;
R5 = alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, phényle, ou mono- ou di-(alkyl ayant de 1 à 3 atomes de carbone)- phényle.
Anderson, Paul Leroy, Ger. Offen. De 3 525 256, décrit des analogues naphtyle de mévalonolactones de structure
-CHCH,CHCH,CO,R
i 2à 2 2
Vy
OH
OH OH
Y
Q'
dans laquelle Ri est un radical alkyle, Z = Q, Q1; R7 = H ou un groupe ester hydrolysable, pouvant être utilisés comme inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol et dans le traitement de l'athérosclérose.
WO 8402-903 (qui se fonde sur la demande de brevet US déposée sous le n° de série 460 600 le 24 janvier 1983), déposé au nom de Sandoz AG, décrit des analogues de mévalonolactones pouvant être utilisés comme agents hypolipoprotéinémiques ayant la structure
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C = C - C = C —
I
ou -«34)4-
où R2 est un hydrogène, un radical alkyle en C-m, alcoxy en C1-4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R3 est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus un des radicaux R2 et R3 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical benzyloxy,
Ri est un hydrogène, un radical alkyle en C1-6, fluoro, chloro ou benzyloxy,
R4 est un hydrogène, un radical alkyle en C1-4, alcoxy en C1-4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
R5 est un hydrogène, un radical alkyle en Ci_3, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
Rsa est un hydrogène, un radical alkyle en C1-2, alcoxy en C1-2, fluoro ou chloro, et aux conditions qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R4 et R5 soit benzyloxy,
X is -<CH2)n-,
-<Œ2>a
\ ✓ C = C
-{CH2>q où n vaut 0,1, 2 ou 3 et les deux indices Q valent chacun 0 ou encore l'un vaut 0 et l'autre vaut 1, Zest
5 4 3 2 1
-ÇH-CH,—C-CH -COOE H
i -«s i 2
OH OH
où R6 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3, à la condition générale que le groupe -X-Z- et le groupe phényle portant le radical R4 soient en position ortho l'un par rapport à l'autre;
sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou d'une de leurs -lactones, ou sous la forme sel.
Le brevet US n° 4 613 610 à Wareing (cédé à Sandoz) décrit une série d'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase du type acide 7-pyrazolo-3,5-dihydrohepténoïque-6, de structure
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dans laquelle
Ri est un radical alkyle en C1-6 ne contenant pas d'atome de carbone asymétrique,
chacun des radicaux R2 et R5, indépendamment l'un de l'autre, est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, n-butyle, isobutyle, tert-butyle, alcoxy en Ci_3, n-butoxy, isobutoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phényle, phénoxy ou benzyloxy,
chacun des radicaux R3 et Rô, indépendamment de l'autre, est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy,
chacun des radicaux R4 et R5, indépendamment de l'autre, est un hydrogène, un radical alkyle en C1-2, alcoxy en C1-2, fluoro ou chloro, aux conditions qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical phénoxy, qu'au plus l'un des radicaux R2 et R3 soit le radical benzyloxy, qu'au plus l'un des radicaux R5 et R6 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R5 et Rô soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R5 et R6 soit le radical benzyloxy,
X est -(CH2)m-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH-, où m vaut 0,1, 2 ou 3, et Z est
/0H
ho -«? f\
-CH-CH2-Ç-CH2-COOR1;l ou | • J R10>
OH OH O yCS2
C II O
où R10 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3, et Ru est un hydrogène, R12 ou M, où R12 est un groupe ester physiologiquement acceptable et hydrolysable, et M est un cation,
aux conditions que (i) le groupe -X-Z- se trouve sur la position 4 ou 5 du noyau pyrazole, et (ii) que le groupe Ri et le groupe -X-Z soient en position ortho l'un par rapport à l'autre.
WO 8607-054A (Sandoz-Erfindungen) décrit des analogues imidazoliques de la mévalonolactone, pouvant être utilisés pour traiter l'hyperlipoprotéinémie et l'athérosclérose, et qui ont la formule suivante:
N N-R- (I)
«3
7
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Ri = alkyle, cycloalkyle, adamantyl-1 ou phényle substitué par un radical R4, Rs, R6 (groupe A);
R2 = alkyle, cycloalkyle, adamantyl-1 ou phényle substitué par un radical R7, Rs, R9 (groupe B);
R3 = H, alkyle, cycloalkyle, adamantyl-1, styryle ou phényle substitué par un radical R10, Ru, R12 (groupe
C);
X = -(CH2)m-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH-;
m = 0—3;
Z = -CH(OH)-CH2-C(Ri3)(OH)-CH2-COORi4 (groupe a), -Q-CH2-C(Ri3)(OH)-CH2COORi4 (groupe c) ou un groupe de formule (b):
CE-
/ \/0H
CH C
O CH0
\ /
C
!l O
Q = CO ou —C(ORis)2—;
R15 = alkyle primaire ou secondaire; les deux R15 étant les mêmes;
ou bien R15 + R15 = (CH2)2 ou (CH2)3
R13 = H ou alkyle en C1-3;
R14 = H, R16 ou M;
R16 = un groupe ester;
M = un cation;
à la condition que le groupe Z ne puisse être le groupe (c) que quand X est CH=CH ou CH2=CH=CH et/ou quand R13 = alkyle en C1-3;
R4, R7 et R10 = alkyle en C1-3, n-, iso- ou tert-butyle, alcoxy en C1-3, n- ou isobutoxy, CF3, F, Cl, Br, phényle, phénoxy ou benzyloxy;
Rs, Rs et R11 = H, alkyle en C1-3, alcoxy en Ci-3, CF3, F, Cl, Br, COORt7, N(Ri9)2, phénoxy ou benzyloxy; R17 = H, Ris ou M;
Ris = alkyle en C1-3, n-, iso- ou tert-butyle, ou benzyle;
Rig = alkyle
Rß, R9 et R12 = H, alkyle en C1-2, alcoxy en C1-2, F ou Cl; à la condition que
(1) au plus un substituant de chacun des groupes A, B et C soit CF3, au plus un substituant de chacun des groupes A, B et C soit le radical phénoxy, et au plus un substituant de chacun des groupes A, B et C soit le radical benzyloxy;
(2) quand Z est le groupe (c; Q = C(ORis)2), le composé se présente sous la forme d'une base libre, et soit (i) R14 soit R16 et chaque R17, indépendamment les uns des autres, soit Rib soit (ii) R14 soit M, et chaque radical R17, indépendamment des autres, soit Ris ou M; et
(3) quand R14 et/ou au moins l'un des radicaux R17 est M, le composé se présente sous la forme d'une base libre.
Sauf mention contraire, tous les groupes «alkyle» ont de 1 à 6 atomes de carbone et ne contiennent pas de carbone asymétrique; et les radicaux «cycloalkyle» ont de 3 à 7 atomes de carbone.
WO 8603-488-A (Sandoz AG) décrit des analogues indéniques de la mévalonolactone, pouvant être utilisés comme agents antilipoprotéinémiques et anti-athérosclérotiques, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester ou d'une delta-iactone, ou sous la forme d'un sel, et ayant la formule
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R.
3
R
o
(I)
X-Z
R,
R, R
1
2
R = H ou alkyle en C1-6 primaire ou secondaire;
Ri = alkyle en Ci-e, primaire ou secondaire;
ou R + Ri = (CH2)m ou (Z)-CH2-CH=CH-CH2;
m = 2-6;
Ro = alkyle en Ci-6, cycloalkyle en C3_7, ou phényle substitué par un radical R4, Rs, Rö!
R2, R4 = H, alkyle en Ci_4, alcoxy en C1-4 (sauf tert-butoxy), CF3, F, Cl, phénoxy ou benzyloxy;
R3 et Rs = H, alkyle en C1-3, alcoxy en C1-3, CF3, F, Cl, phénoxy ou benzyloxy;
R6 = H, alkyle en Ci_2, alcoxy en Ci_2, F ou Cl;
à la condition qu'il ne puisse y avoir que l'un de chacun des radicaux CF3, phénoxy ou benzyloxy sur chacun des noyaux phényle et indène;
X (CH2)n ou -(CH2)g-CH=CH(CH2)q-;
n = 1-3;
les deux indices q = 0, ou bien l'un vaut 0 et l'autre vaut 1 ;
Z = -Q-CH2-C(Rio)(OH)-CH2COOH, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester ou d'une del-ta-lactone ou d'un sel;
Q - CO, -C(OR7)2- ou CHOH.
Les radicaux R'7 sont des radicaux alkyle en C1-6, primaires, ou secondaires, identiques, ou forment ensemble (CH2)2 ou (CH2)3;
R10 = H ou akyle en Ci_3;
à la condition que Q ne puisse être différent de CHOH que si X est CH=CH ou CH2-CH=CH et/ou que Rio est un alkyle en C1-3.
Le brevet US n° 4 647 576 à Hoefle et al. (Warner Lambert) décrit de nouveaux pyrroies C- et N-substitués, pouvant être utilisés comme agents hypolipidémiques et hypocholestérolémiques, qui ont la formule
X = -CH2-, -CH2CH2- ou -CH(CH3)CH2-;
Ri = 1 ou 2-naphtyle; cyclohexyle; norbornényle; phényle facultativement substitué par F, Cl, OH, CF3, alkyle en C1-4, alcoxy en Ci_4 ou alcanoyloxy en C2-8; 2-, 3- ou 4-pyridinyie ou leurs N-oxydes; ou
H OH
% «k*
H OH V.»v
COOH
(II)
'4
g
5
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Rs = alkyle en C1-4;
hai = chlorure, bromure ou iodure;
R2 et R3 = H, CI, Br, CN, CF3, phényle, alkyle enCi-4, carbo(alcoxy en C2-8), -CH2OR6 ou
-CH2OCONHR7;
R6 = H ou alcanoyle en C-i-e;
R7 = alkyle ou phényle facultativement substitué par Cl, Br ou alkyle en Ci^;
ou bien R2 et R3, ensemble = -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -CON(Rs)CO- ou -CON(R9)N(Rio)CO-;
n = 3 ou 4;
Rs = H, alkyle en C1-6, phényle ou benzyle;
Rg et R10 = H, alkyle en Ci_4 ou benzyle;
R4 =alkyle en C1-4, cyclopropyle, cyclobutyle ou CF3.
La demande de brevet européen n° 0 221 025 AI (Sandoz AG) décrit des analogues hétérocycliques de la mévalonolactone, et ses dérivés, ayant la formule dans laquelle
Ra est un groupe -X-Z, Rb est R2, Re est R3, Rd est R4 et Y est un groupe
-N-
)
R1
ou bien
Ra est R-i, Rb est un groupe -X-Z, Re est R2, Rd est R3 et Y est O, S ou un groupe
-N-
I
R4
Ri, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres, sont chacun des radicaux alkyle en C1-4 ne contenant pas d'atome de carbone asymétrique, cycloalkyle en C3-7 ou un noyau ou encore, de plus, dans le cas de R3 et R4, un hydrogène, ou encore, pour R3, quand Y est O ou S
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*18
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où Ri7 est un hydrogène ou un radical alkyle en Ci_3, et Ris et Rig, indépendamment l'un de l'autre, sont chacun un hydrogène, un radical alkyle en C1-3 ou phényle; chaque radical Rs, indépendamment des autres, est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, alcoxy en Ci_3, n-butoxy, iso-butoxy, trifluorométhyle, fluoro, chloro, bromo, phényle, phénoxy ou benzyloxy; chacun des radicaux R4, indépendamment des autres, est un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, bromo, phénoxy ou benzyloxy, et chaque radical R7, indépendamment des autres, est un hydrogène, un radical alkyle en C1-2, alcoxy en C1-2, fluoro ou chloro, à la condition qu'il n'y ait dans chaque noyau A qu'un seul de chacun des radicaux trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy. X est (CH2)m ou (CH2)qCH=CH(CH2)q, m vaut 0, 1, 2 ou 3, et les deux indices q valent chacun 0, ou l'un vaut 0 et l'autre vaut 1,
Z est -CH-CH2-C-CH2-COOH OH OH
où R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3, sous la forme acide libre ou sous la forme d'un ester ou d'une ß-lactone de ce dernier, ou sous la forme sel, selon ce qui convient, ces composés étant indiqués pour une utilisation comme agents hypolipoprotéinémiques et anti-athérosclérotiques.
Tetrahedron Letters, 29, 929, 1988, décrit la synthèse d'un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylgluta-ryl-coenzyme A-réductase, de formule dans laquelle R est Na ou C2H5.
La demande de brevet européen n" 127 848-A (Merck and Co, Inc.) décrit des dérivés d'acides 3-hy-droxy-5-thia-cû-aryl-alcanoïques ayant la structure suivante
HO
Y~V
I ox s (O)
I
E
I
Z
dans laquelle Z est:
n
11
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R
R'
3
2
R
f
R
,4
R"
R'
5
n vaut 0,1 ou 2;
E est —CHa-, —CH2—CH2—î —CHa—CHa—GHa—, —CH=CH—CHa—; ou —CHa—CH=CH—;
Ri, R2 et R3 sont chacun, indépendamment les uns des autres, par exemple un hydrogène, un groupe chloro, bromo, fluoro, alkyle en Ci, phényle, phényle substitué ou ORz, où R7 est par exemple un hydrogène,
alcanoyie en C2-8, benzoyie, phényle, phényle substitué, alkyle en C1-9, cinnamyle, halogénalkyle en Ci_4, allyle, cycloalkyl-(alkyle en Ci_3), adamantyl-(alkyle en C1-3) ou phényl-(alkyle en Ci_3);
R4, R5 et R6 sont chacun, un hydrogène, ou un groupe chloro, bromo, fluoro ou alkyle en C1-3; et X est par exemple un hydrogène, un radical alkyle en C1-3, un cation dérivant d'un métal alcalin ou l'ammonium.
Ces composés présentent une activité antihypercholestérolémique du fait de leur aptitude à inhiber la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)-réductase, ainsi qu'une activité antifongique.
La demande de brevet français n° 2 596 393 A, déposée le 1er avril 1986 (Sanofi SA) décrit des dérivés de l'acide 3-carboxy-2-hydroxy-propane-phosphonique, ainsi que les sels de ces derniers, qui peuvent être utilisés comme agents hypolipémiants, et qui ont la formule suivante:
dans laquelle Ri et R2 = H, alkyle inférieur ou aralkyle éventuellement substitué;
R3 et R4 = H, alkyle inférieur ou aryle ou aralkyle éventuellement substitué.
Il y est dit que ces composés assurent une réduction des taux de cholestérol, de triglycérides et de phospholipides supérieure au méglutol.
La demande de brevet européen n" 142 146-A (Merck and Co., Ine) présente des composés du type mévinoline, de formule développée:
E
Z
dans laquelle:
Ri est, par exemple, un hydrogène ou un radical alkyle en Ci^; E est -CHaCHa, -CH=C-, ou -(CHa)r-; et Z est 1)
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où X est -O- ou -NR9 où R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3; R7 est un radical alkyle en C2-8; et R8 est un hydrogène ou CH3;
2)
où R10, R11 et R12, indépendamment les uns des autres, sont chacun par exemple un hydrogène, un halogène ou un radical alkyle en C1-4;
3)
où n vaut 0-2 et R14 est un halogène ou un radical alkyle en C1-4; ou bien 4)
Ces composés sont des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase.
Conformément à la présente invention, il est fourni des composés phosphorés qui inhibent l'enzyme 3-hydroxy-3méthylglutaryl-coenzyme A-réductase (HMG-CoA-réductase), et sont donc utiles en tant qu'agents hypocholestérolémiants et qui comprennent le fragment suivant
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0
-P-CH2-CH-CH2-CO-
X OH
1
Z
dans lequel X est -(CH2)a-, -CH=CH-, -OC- ou -CH2O- (où O est lié à Z), «a» vaut 1, 2 ou 3, et Z est une «ancre hydrophobe».
L'expression «ancre hydrophobe», telle qu'utilisée ici, désigne un groupe lipophiie qui, quand il est lié à la chaîne latérale supérieure du HMG de la molécule à l'aide de la liaison appropriée («X»), se fixe à une poche hydrophobe de l'enzyme, non utilisée pour lier le substrat HMG-CoA, ce qui donne une activité accrue par rapport aux composés où Z = H.
Dans des modes de réalisation préférés, les composés de l'invention ont la formule I
Il î
I R-P-CH2-C-CH2-C02Rx
Ì OH
!
Z
dans laquelle R est OH ou un radical alcoxy inférieur;
Rx est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
X est CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CHa-, -CH=CH-, -C=C- ou -CH20- (où O est fixé à Z);
Z est une ancre hydrophobe;
et comprennent leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les termes «sel» et «sels» désignent des sels basiques, formés par des bases organiques et inorganiques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, comme les sels de lithium, de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux, comme les sels de calcium et de magnésium, les sels obtenus avec des bases organiques, comme les sels du type amine, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels obtenus avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et analogues. On préfère les sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, bien que l'on puisse aussi utiliser d'autres sels, par exemple pour isoler ou purifier le produit.
Des exemples d'ancres hydrophobes pouvant être incorporées selon la présente invention comprennent, sans y être limités, les composés suivants:
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OU
alkyl ir v*; ' q où les lignes en trait interrompu représentent des doubles liaisons facultatives, par exemple,
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alkyl alkyl alkyl ou où Ri, R2, R2a et R2b peuvent être identiques ou différents et sont chacun, indépendamment les uns des autres, choisis entre H, les halogènes, les radicaux trifluorométhyle, alkyle inférieur substitué ou non substitué, halogénalkyle inférieur, phényle, phényle substitué ou ORy, ou Ry est H ou un radical alcanoyie, benzoyie, phényle, halogènophényle, phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), alkyle inférieur substitué ou non substitué, cinnamyle, halogénalkyle, allyle, (cycloalkyl substitué ou non substi-tué-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), adamantyl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) ou phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) substitué;
quand Z est R
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alkyl
(R )
R5 et R5' sont identiques ou différents et sont chacun H, un radical allyle inférieur substitué ou non substitué ou OH;
R4 est un radical (alkyl inférieur substitué ou non substitué)
o
-fi tel
O
CH3-CH2"C-C-.
y s. 7 CBj H7
ou arylCH2-;
R6a est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, hydroxy, oxo, halogéno ou trifluorométhyle; q vaut 0,1,2 ou 3, et
R7 est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
quand Z est
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et l'autre est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényl -(CH2)P-, p vaut 0,1,2,3 ou 4;
où R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;
Ri4 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;
Ri4a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle; et aux conditions que les deux radicaux R14 et R14a soient tous les deux des hydrogènes quand R13 est un hydrogène, que le radical R14a soit un hydrogène quand R14 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical benzyloxy;
R® est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, cycloalkyle en C3-6 substitué ou non substitué, alcoxy en C1-4 (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy;
R9 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-3 substitué ou non substitué, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R8 et R® soit le radical triflurométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R8 et R9 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical benzyloxy;
rio et R11, indépendamment l'un de l'autre, sont choisis chacun dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les groupes alkyle substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitue, adamantyl-1 ou où R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus et q = 0,1, 2,3 ou 4; Y est O, S ou N-R10.
Quand Z est
Ka Rb
Ra est H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-6 substitué ou non substitué;
Rb est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-6 substitué ou non substitué;
ou bien Ra + Rt> forment (CH2V ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2;
r = 2, 3, 4, 5 ou 6;
R12 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou
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R'
13
R
14
où R8, R9, R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus. Quand Z est
R"
3
R
4
R
]
R'
16
R23 et R23a sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment de l'autre, choisis dans l'ensemble comprenant l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; et aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un des radicaux R23 et R23a soit le radical benzyloxy.
Quand X est -CH2O- (carbone fixé à P et O fixé à Z), l'ancre hydrophobe Z est une ancre du type phényle ou naphtalène, comme R15 et R16 sont chacun H, Cl, Br, CN, CF3 ou un radical phényle, alkyle en Ci-t substitué ou non substitué, (alcoxy en C2-8)carbonyle, -CH2OR17 ou -CH2OCONHRI8;
R17 est H ou un radical alcanoyie en Ci-e;
Ris est un radical alkyle substitué ou non substitué ou phényle éventuellement substitué par F, Cl, Br ou par un radical alkyle en C-i_* substitué ou non substitué;
ou bien R1s et R16, pris ensemble, forment -(CH2)s-, -CH2OCH2-, -CON(R19)CO-, ou -CON-R20)N(R21)CO-;
s = 3 ou 4;
R19 est H ou un radical alkyle en C1-6 substitué ou non substitué, phényle ou benzyle;
R20 et R21 sont chacun H, un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué ou benzyle; à la condition supplémentaire que, quand Z est
X ne puisse être que -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-. Quand Z est
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R23a C=C
—\22
23a
R"
R22 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou t = 1, 2, 3, ou 4;
-<cH2)t-<§>
Y
«2a ou o o-
Ainsi, les composés de formule I englobent
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0
H y la R-P-CH- -CH-ŒL, -CO-R
1 2 s 2 2
"C OH m C I
Z
0
Ib R-P-Œ--CH-CH-- CO-RX
1 2 i 2 2
CH OH •
«
CH (eis)
• Z
O
" — x
IC R-P-CH2-ÇH-CH2-C02Rx
CH OH
II
CH (trans)
Z
O H
Id R-P-CH--CH-CH--CO-R
x
ÇH2 OH
I
C I
CH-I 2 Z
2 ; 2
O H
le R-P-CH2-ÇH-CH2-C02R' CH- ÔH
l 2 Z
X
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60
65
CH 675 582 A5
O
If R-P-CH--ÇH-CH_-CO-RX
(P2)3 OH
Z
0
" *
Ig R-P-CH- -CH-CH--CO-R ,
/ 2 Ä 2 2
CH- ÒH
1 2
O
I.
Z
Les expressions «alkyle inférieure substitué ou non substitué» ou «alkyle substitué ou non substitué», telles qu'utilisées ici, seules ou comme élément d'un autre groupe, comprennent les hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiée, contenant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne droite et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, comme les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, no-nyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs différents isomères à chaîne ramifiée, ainsi que les chaînes hydrocarbonées citées précédemment portant des substituants halogènes, comme F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryie, un substituant alkylaryle, un substituant halogénaryle, un substituant cycloalkyle substitué ou non substitué, un substituant alkylcycloalkyle, hydroxy, et un substituant alkylamino, un substituant alcanoylamino, un substituant arylcarbonylamino, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol ou un substituant alkylthio.
Le terme «cycloalkyle substitué ou non substitué», tel qu'utilisé ici, seul ou comme élément un autre groupe, comprend les groupes hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, et qui comprennent les groupes cyclopropyle, cyclobu-tyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclodécyle et cyclododécyle, chacun de ces groupes hydrocarbonés pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène ou trifluorométhyle, un ou deux groupes alkyle inférieur, substitué ou non substitué, un ou deux groupes alcoxy inférieur, un ou deux groupes hydroxy, un ou deux groupes alkylamino, un ou deux groupes alcanoylamino, un ou deux groupes arylcarbonylamino, un ou deux groupes amino, un ou deux groupes nitro, un ou deux groupes cyano, un ou deux groupes thiol et/ou un ou deux groupes alkylthio.
Les termes «aryie» ou «Ar», tels qu'utilisés ici, désignent des groupes aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, comme les groupes phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, la subsitution pouvant être 1, 2 ou 3 groupes alkyie inférieur substitué ou non substitué, des halogènes (Cl, Br ou F), 1, 2 ou 3 groupes alcoxy inférieur, 1, 2 ou 3 groupes hydroxy, 1, 2 ou 3 groupes phényle, 1, 2 ou 3 groupes alcanoyloxy, 1, 2 ou 3 groupes benzoyl-oxy, 1,2 ou 3 groupes halogénalkyle, 1,2 ou 3 groupes halogénophényle, 1,2 ou 3 groupes allyle, 1,2 ou 3 groupes cycloalkylaikyle, 1,2 ou 3 groupes adamantylalkyle, 1, 2 ou 3 groupes alkylamino, 1, 2 ou 3 groupes alcanoylamino, 1,2 ou 3 groupes arylcarbonylamino, 1,2 ou 3 groupes amino, 1, 2 ou 3 groupes nitro, 1, 2 ou 3 groupes cyano, 1, 2 ou 3 groupes thiol et/ou 1, 2 ou 3 groupes alkylthio, le groupe aryie contenant de préférence 3 substituants.
Les expressions «aralkyle», «arylalkyle» ou «aryl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué)», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, désignent des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, comme discutés ci-dessus, et comportant un substituant aryie, par exemple benzyle.
Les expressions «alcoxy inférieur», «alcoxy» ou «aryloxy» ou «aralcoxy», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur substitué ou non sustitué, alkyle substitué ou non substitué, aralkyle ou aryie ci-dessus, fixés à un atome d'oxygène.
Les expressions «alkylthio inférieur», «alkylthio», «arylthio» ou «arafkylthio», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes alkyle inférieur substitué ou non substitué, alkyle substitué ou non substitué, aralkyle ou aryie ci-dessus, fixés à un atome de soufre.
Les expressions «alkylamino inférieur», «alkylamino», «arylamino», «arylalkylamino», telles qu'utilisées ici, seules ou comme éléments d'un autre groupe, comprennent l'un quelconque des groupes aryie, alkyle substitué ou non substitué, aryie ou arylalkyle substitué ou non substitué ci-dessus, fixés à un atome d'azote.
23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
Le terme «alcanoyie», tel qu'utilisé ici comme élément d'un autre groupe, désigne un radicai alkyle inférieur substitué ou non substitué fixé à un groupe carbonyle.
Les termes «halogène» ou «halogéno», tels qu'utilisés ici, désignent le chlore, le brome, le fluor et l'iode, le chlore et le fluor étant préférés.
On préfère les composés de formule I ayant la structure suivante:
n R O CH- H CH2
i r z x ~
i -
z OH
dans laquelle R est OH, OLi ou CH3O; R* est Li ou H;
X est—CH2—, —OH2CH2—1 —CH2CH2CH2—, —GH=GH-, —C^C— ou —CH2O—; et
Zest où R1 est le radical phényle, ou un radical phényle portant un substituant alkyle et/ou halogène et trifluo-rométhyl,
R1 est un radical cycloalkylalkyle, comme cyclohexylméthyle,
ou bien R1 est le radical benzyloxy, comprenant un substituant halogéno ou trifluorométhyle;
R2 et R2a sont identiques et sont chacun un hydrogène, un halogène, un trifluorométhyle ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
Z peut aussi être de préférence:
où R1 et R2 sont comme définis immédiatement ci-dessus à propos du composé de formule 11;
Z peut aussi être, de préférence
R3
a?
'r4
où R3 est un radical phényle substitué, alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényiaikyle, et, R4 est un radical phényle substitué, alkyle inférieur substitué ou non substitué, comme isopropyle, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényiaikyle; ou bien Z peut aussi être de préférence
24
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
,A/W
où R5 est H, CH3 ou OH, et R6 est
0*3
ou un radical phényl (substitué)-méthyle, où R7 est H ou CH3.
Z peut aussi être de préférence
CH.
'X>
TT T\ /
CH3 R
R'
ou où au moins l'un des radicaux R3 et R4 est un radical phényle ou phényle substitué, l'autre radical R3 ou R4 étant un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué.
Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés par la séquence de réactions suivante, et la description correspondante.
25
O) Ui
O)
o
Ol
Ol
Ol o
Ol
4* o co
Ol co o
N» Ol
IO
o
Séquence de réactions A. Préparation de composés de formule I, dans laquelle X est -CH=CH-
OSi-C(CH3)3
I-CH2-CH-GH2-C02alkyl
P(Oalkyl)3 III
O II
alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl
^ Oalkyl '5si-C(CH3) 3
Réaction d'Arbuzov \
C6H5 C6H5
ro o
1. (CH3)3SiBr, CH2C12 0
2. H20 H0-^-CH2-eH-CH2-C02alkyl
Clivage de l'ester phosphonigue
* '
OH 0 »
Si-C(CH,)-
/ \ 33
C6H5 C6H5
IV
Alcanol-DCC
Pyridine
•>
O
en ai ai
00
N) >
01
V
O |l alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2C02alkyl
OH Ö i
Si-C(CH,)
/ \ 33
C6H5 C6HS
VI
4^ O
ro o
VI
1. (CH3)3SiN(C2H5)2(TMSNEt2)
2. (C0C1)2; CH2C12
(Formation du chlorure diacide )
O
alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02alkyl Cl O
Si-C(CHt)~ / \
C6H5 C6H5 VII.
CHO I
Z
VIII
CBr^, ph3P Wittig
->
CH=CBr0
I 2
Z
IX
Déshydrohalogénation >
1) n-BuLi
2) H20
C=CH I
Z
1) Formation de l'anion Li (n-BuLi, THF)
2) Condensation avec le phosphono-chlorure VII
O H
alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl
CEC ? Z ^81^(^3)3
C6H5
C6H5
XI
CD O
Ol
Ol
Ol o
Ol
•£> o
CO
Ol
CO
o
N> Ol ro o
1) Clivage du silyléther
XI (n-C4H9)4NF# CH3COOH, THF
2) Hydrolyse (LiOH/ dioxanne)
0 II
ho-p-ch0~ch~ch0co0h
1 2 at £ £
C ÖH
Iii C I
z
XA
XI
Réduction sélective
H2, 10% Pd-C MeOH, 1 atra
0 il
H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02H
. CH OH //
Z-CH
0 Ii
-) alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02alkyl
.CH 0 ^ I
Si-C(CH.,),
/ \ 33
Z-CH (eis)
C6H5 C6H5 XII
1) Clivage du silyléther
2) Hydrolyse
; ^
(eis)
IB
Ol Ol
Ol o
-P»
Ol o
N> Ol
N> O
xii
Réduction
H2# 10% Pd-C MeOH, 350 kPa
O II
alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02alkyl ^ clivage du silyléther
/
ch,
CH.
ï k-
C6H5
c(ch3)3 C6H5
2) Hydrolyse
0 II
HO-P-CHn-CH-CH0CQ0H
1 2 = 2 2
/H2 OH ch2
xiii
ID
CD
Ol
Oi
O
Ol
Ol
Ol
O
Ol
■fc. o
CO
Ol
CO
o ro
Ol ro o
co o
Séquence de réactions B.'Préparation de composésX dans lesquels la liaison X (-CH=CH-) est
H I
C Hi
î
X
trans, c'est-à-dire
Hydros tannation (n-C4H9)3SnH
AIBN, 120 C
// CH I
Z
XV
O II
H0-P-CH2~ÇH-CH2C02H
yCH OH //
CH (trans)
? Z
IC
Sn (h-C4H9)3 CH
lodation I0, Et00
CH I
Z
I I
CH
XVI
1) n-C4HgLi (Metallation)
2) VII
(Condensation)
0 X ci ci
01 09
N) >
Ol
en co o ro en ro o
o m
AlkylO-P-CH2-
:h ch
(trans)
ÇH-CH2C02alkyl ÔSi-C(CH^)o
C6H5
C6H5
1») Clivage du silyléther ^
2.) LiOH, Dioxanne (hydrolyse)
xvii
0 H
ho-p-ch2~çh-ch2co2h ch öh ch (trans)
Z
ic
O)
o
Cl Ol
Ol o
O!
O
CO
Ol co o
IO Ol ro o
Séquence de réactions C. Autre mode de préparation du composé I dans lequel la liaison X
(-CH=CH~) est trans, c'est-à-dire du composé IC.
CHO !
Z
VIII
XXI
Condensation
LiCH2P(Oalkyl)2
5—>
THF, -78 C
H0 jj> (Oalkyl) H^) Elimination V™, L, A p-TsOH
Hydrolyse aqueuse LiOH
dioxanne
CH-CH« I 2
Z '
XX
?l • alç^lO-p-OH
^CH
CH .
I (trans)
Z
XXII
benzène A
Formation du chlorure d'acide 1. (CH3)3SiN(C2H5)2 <TMSNEt2)
2. (C0C1)2, Cat. DMF
O
H
P-(Oalkyl)2 ^CH
ÇH (trans)
Z
XXI
O II
ch2ci2
alkylo-P-Cl CH
I (trans) Z
XXIII
Ol Ol
Ol o
4*. Ol o
CO Ol ro
Ol
Condensation Q
0
XXIII oe oe alkvl0-P-CHo-c!-CH9-C09alkyl Réduction
I I * I . 2 * * NaBH.
sCH
CH2 CH Oalkyl CH
■>
o ' Z
THF, -78 C
XXIV
, c2h5oh
0 OH o OH
alkyl(>P-CH2-CH-CH2C02alkyl Hydrolyse H0-P-CH2-CH-CH2C02H
ch 0h ch t! ' ^ 9h
✓
I dioxanne •
n Z
IC1 IC
O)
o
Ol
Ol
Ol o
Ol
•fx o
CO
Ol
CO
o
Ol
N> O
Séquence de réactions D. Préparation de composés de formule X dans laquelle X est -CH,.
-ch2ch2- ou -ch2ch2ch2- 1
CHO I
z viii
Cl
•K'«
z
(a is 1, 2 or 3)
xxv
0 m
AlkylO-P-Cl z
xxvii
(AlkylO)3P iii .
A
,e
e o
CH0 CH Oalkyl _ >
couplage THF, -78°C
S
P(Oalkyl)2
«PVa z
xxvi
1. OH
2. TMSNEt,
3. (C0C1)2, Cat. DMF
(Formation du chlorure d1 acide)
Ô
alkyl0-^-CH2-C-CH2~C02alkyl Réduction
(çii2)a 0
xxviii
NaBH j c2h5oh
->
4* en co CJì
0 OH
H t ilkyl0-P-CH2-CH-CH2C02alkyl Z
ID1 (a=2)
IE1 (a=l)
IF1 (a=3)
ro
Ol ro o
O OH
- , II I
Hydrolyse HO-P-CHo-CH-CH^CO-H
—: ^ i 2 2 2 o
/_ ICH I I
aqueuse OH lY 2'a o>
Z al ai
ID (a=2) 5
>
IE (a«l)
IF (a=3)
O)
o
Ol en
Ol o
4*. Ol
O
CO
Ol
CO O
N) Ol ro o
Séquence de réactions E. Préparation des composés de formule I dans laquelle X est -CH
CHO I
Z
VIII
1. Oxydation de
Baeyer-Villiger (MCPBA) |
OH
2. Hydrolyse de base
XXIX
Alkylation TsO-CH2-PO(Oalkyl)2
XXX
Base
PO(Oalkyl)-I 4
/H2
Hydrolyse aqueuse (LiOH)
dioxanne
XXXI
O II
alkylO-P-OH «2
0
1
Z
XXXII
Formation du chlorure d1 acide
1) TMSNEt2
2) (C0Cl)o
-»
Cat. DMF, CHC12
Ol o
Ol o
CO
o
IO Ol ro o
0 II
alkyl-O-^-Cl CH,
Î
Z
/ 2
XXXIII
Condensation f îe ^c\
CH,
CH Oalkyl
THF, -78°C
0 ii alkyl0-^»-CH2-C-CH2C02alkyl
/Cfl2
?
z
XXXIV
Réduction NaBH.
c2h5oh
0 ii
OH
I
alkyl0-^-CH2-CH-CH2C02alkyl
?
CH0 / 2
Hydrolyse OH"
dioxanne
IG
->
R
T
CH,
Î
H
ho-^>-ch2-ch-ch2co2h
/ 2
î
Z
IG
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
Comme on le voit dans la séquence de réactions «A» ci-dessus, on peut préparer les composés de formule I en soumettant l'iodure A à une réaction de Arbuzov, en chauffant l'iodure A
?6H5
O-Si-CfCH^
C6H5
I-CH2-C-CH2-C02alkyl i
et le phosphite III III P(Oalkyl)3
en faisant appel aux conditions et modes opératoires standards de la réaction d'Arbuzov, pour former le phosphonate IV
O
IV alkylO-P CH2 CH-CH2-CC>2 alkyl
Oalkyl OSi-C(CH3)3
C6H5
(un nouvel intermédiaire).
Puis on soumet le phosphonate IV à un clivage de l'ester phosphorique, par traitement d'une solution de phosphonate IV dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, puis ultérieurement avec du bis(triméthylsilyl)trifluoracétamide (BSTFA) et du bromure de triméthylsilyle, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'acide phosphonique V
O M
V . H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl OH Ô
(Si-C(CH3)3
(un nouvel intermédiaire).
On estérifie l'acide phosphonique V en traitant le composé V, dans de la pyridine sèche, avec un alcool alkylique inférieur (comme le méthanol) et du dicyclohexyl-carbodiimide, puis le mélange réactionnel obtenu est agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'ester phosphonique mo-noalkylique VI (un nouvel intermédiaire). Le monoester phosphonique VI est ensuite dissous dans un solvant organique inerte, comme le chlorure de méthylène, le benzène ou le tétrahydrofuranne (THF), et traité avec de la triméthylsilyidiéthylamine, et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, puis le mélange est évaporé puis dissous dans du chlorure de méthylène (ou dans un autre solvant organique inerte) approprié. La solution obtenue est refroidie à une température comprise entre environ -10 et environ 0°C, traitée par du chlorure d'oxalyle et du diméthylformamide catalytique, puis évaporée pour donner le phosphonochloridate VII brut (un nouvel intermédiaire). Le phosphonochloridate VII est dissous dans un solvant organique inerte, tel le chlorure de méthylène, le benzène, la pyridine ou le THF, la solution est refroidie à une température comprise entre environ -90 et environ 0°C, et de préférence entre environ -85 et environ -30°C et traitée par une solution refroidie (sur le même intervalle de températures que la solution du phosphonochloridate VII) de l'anion lithiné de l'acétylène X, formé par traitement à l'aide d'une source de lithium, comme le N-butyllithium dans de l'hexane ou un autre solvant inerte,
38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
X C—CH
I
en utilisant un rapport en moles, entre les composés VII et X, compris entre environ 3:1 et environ 1:1, de préférence entre environ 1,5:1 et environ 2:1, pour former le phosphinate acétylenique XI
XI alkylO-P CH2 ÇH-CH2-C02 alkyl
5
Si-C(CH3)3 .
C6H5
(un nouvel intermédiaire)
On peut ensuite utiliser le phosphinate acetylenique XI pour préparer les différents composés de la présente Invention, comme suit.
On convertit le phosphinate acétylénique XI en phosphinate acétylenique IA1 en soumettant le composé XI à un clivage du silyléther, par traitement du composé XI dans un solvant organique inerte, tel le té-trahydrofuranne avec de l'acide acétique glacial et du fluorure de tétrabutylammonium, pour former l'ester IA1
0
IA1 alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl
C ÔH
m C
1
Z
lequel peut être ensuite hydrolysé en le sel ou l'acide basique correspondant, c'est-à-dire quand Rx est Rxa, lequel représente l'ammonium, un metal alcalin, un métal alcalino-terreux, une amine et analogues, par traitement avec une base forte telle l'hydroxyde de lithium, en présence de dioxanne, de tétrahydro-furanne ou d'un autre solvant organique inerte, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, à 25°C, en utilisant un rapport en moles entre la base et l'ester IA1 compris entre environ 1:1 et environ 1,1:1, pour former le sel basique correspondant
0
2 'I
IA alkyl0-|>-CH2-CH-CH2-C02-Rxa
C ÔH lll
C
1
Z
Le composé IA2 peut ensuite être traité par un acide fort, tel HCl, pour former l'acide correspondant IA3
IA3 alkyl0-^-CH2-ÇH-CH2-C02H
C OH
Iii
C
39
5
10
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20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
L'ester IA1 peut être converti en le sel dibasique correspondant, par traitement de l'ester IA1 par une base forte à 50-60°G, avec un rapport en moles, entre la base et l'ester IA1, compris entre environ 2:1 et environ 4:1, pour former le composé IA*
0
IA4 RXa0-P-CH2-ÇH-CH2-C02RXa
C ÔH
ut
C
1
Z
On peut convertir le sel dibasique IA4 en l'acide correspondant, par traitement à l'aide d'un acide fort, tel HCl, pour former l'acide IA.
On forme les composés phosphinates de l'invention, dans lesquels X est (cis)-CH=CH-, c'est-à-dire IB, en soumettant le phosphinate acétylénique XI à une réduction sélective, par exemple en traitant le composé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, par exemple du palladium sur charbon, du palladium sur carbonate de baryum et un solvant organique inerte, tel le méthanol, pour former le silyléther XII
O
XII alkyÎO-P-CH2—ÇH-CH2 C02 - alkyl
CH O
ÇH k-C(CH3)3 2 C6H5 C6H5
(un nouvel intermédiaire)
On peut ensuite soumettre le silyléther XII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse, comme décrit ci-dessus, pour former l'ester IB1
0
1 11
IB alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02-alkyl
CH ÔH u
(eis) CH
1
Z
0
If jça alkylO-P-CH2-ÇH-CH2-C02R ,
CH ÖH
M
(eis) CH
1
Z
l'acide 1B3
le sel basique IB2
IB2
40
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
0
IB3 alkyl0-^-CH2-ÇH-CH2-C02H
CH ÔH H
(cis) CH
1
Z
le sel métallique dibasique IB4
O
Iß4 RXa0-|-CH2-ÇH-CH2-C02RXa
CH ÔH H
(eis) ÇH Z
et le diacide correspondant IB.
On forme les composés phosphinates de l'invention dans lesquels X est -CH2-CH2-, c'est-à-dire ID, en soumettant le phosphinate acétylénique XII à une réduction catalytique, par exemple en traitant le composé XI avec H2 en présence d'un catalyseur de réduction, tel le palladium sur charbon, et dans un solvant organique inerte, tel le méthanol, sous une pression de 350 kPa (50 psi), pour former le silyléther XIII
0
II
XIII alkylO-P-CH2—CH-CH2C02-alkyl
CH- Ö
1 2 t .
CH- ^Sl-C(CH-)-
f 2 \ 3 '3
Z CcH- C,Hc 6 5 6 5
(un nouvel intermédiaire)
On peut ensuite soumettre le silyléther XIII à un clivage du silyléther et à une hydrolyse comme décrit ci-dessus, pour former l'ester ID1
0
alkyl0-P-CH2-CH-CH2-C02-alkyl
CH- ÔH
1 2
CH-l 2 Z
ID1
le sel basique ID2
O
ID2 alkylO-j?-CH--CH-CH--CO-RXa ,
2 r
ÇH2 ÔH
CH-I 2
Z
l'acide ID3
41
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
O d alkylO-P-CH2-ÇH-CH2-C02H
CH- OH { 2
P2
Z
0
ID4 RXaO-P-CH--CH-CH--CO-RXa
1 2 z 2 2
?H2 ÖH
CH-f 2
Z
et le diacide correspondant ID.
Si l'on se réfère maintenant à la sequence de réactions B, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-CH=CH-, en traitant un melange de l'acétylène X et de n-C^SnH avec un promoteur radicalaire, tel l'azobisisobutyronitrile (AIBN), le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de benzoyie et analogues, et en chauffant la solution obtenue à une température comprise entre environ 100 et environ 140°C, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le vinylstannane XV
SnCn-C^Hç )3
XV CH
//
CH i
Z
Le vinylstannane XV, dissous dans un solvant organique, par exemple l'éther éthylique, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, est traité à l'iode et agité sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure de vinyle XVI
ï
XVI CH
//
CH i
Z
Une solution refroidie de l'iodure de vinyle XVI (-78 à -40°C) dans un solvant organique sec, tel le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, est traitée par un agent de métallation, tel le N-butyllithium, dans un solvant organique inerte tel l'hexane, et le mélange est refroidi à une température de -78 à -40°C sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon. L'anion est ajouté à une solution refroidie (-78 à -40°C) du phosphonochlorurate VII, selon un rapport en moles, entre le composé XVI et le composé VII, compris entre environ 1:1 et environ 2:1, et de préférence entre environ 1:1 et environ 1,5:1, dans un solvant organique inerte sec tel le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, pour former le silyléther XVII
ID3
le sel dibasique ID*
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5
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65
CH 675 582 A5
O
XVII alkylO-^-CH2-ÇH-CH2-C02 alkyl
< trans )jm ^Oßi-C ( CH^) 3
CH C,Ht.XsCÄHe;
I 6 5 6 5
Z
(un nouvel intermédiaire).
Le silyléther XVII est soumis à un clivage du silyléther par traitement d'une solution du composé XVII dans un solvant organique inerte, tel le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile, avec de l'acide acétique glacial et une solution de (n-C^g^NF dans un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, pour former l'hydroxy diester IC1
O
IC^ alkyl0-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl
{trans)^CH OE
CH »
Z
Le diester IC1 peut être ensuite hydrolysé comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique IC2,
O
9 11 va
IC^ .alkyl0-P-CH2-CH-CH2C02RÂa
(trans) CH OH ■r
CH '
l'acide IC3
Z
O
3 ''
IC alkyl0-î-CH2-ÇH-CH2-C02H
CH ÔH
CH I
Z
le sel basique IO
O
IC4 RXa0-P-CH2-ÇH-CH2-C02RXa y/
CH
f
Z
et le diacide correspondant IC
CH ÖH
43
5
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55
60
65
CH 675 582 A5
O
ic. ho-p-ch--ch-ch--co-h | 2 — 2 2
ch öh hc k
Dans un autre procédé, tel que représenté par la séquence de réactions «C», on peut préparer les composés de formule I, dans laquelle le groupe de liaison X entre l'atome de phosphore et l'ancre hydrophobe Z est (trans)-CH=CH-, en soumettant l'aldéhyde VIII
CHO 1
VIII Z
à une réaction de condensation avec une solution refroidie (-90 à 0°C) de méthylphosphonate de dial-kyle et de butyllithium (LiCH2PO(alkyl)2) en présence d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique, pour former le ß-hydroxyphosphonate XX
O 11
xx ho-ch-ch2
P (Oalkyl) 2
I
Puis on traite le ß-hydroxyphosphonate XX avec de l'acide p-toluène sulfonique en presence de benzène ou de toluène, tout en chauffant à une température comprise entre environ 50 et environ 120°C, de préférence au reflux, pour éliminer l'eau et former la trans-oléfine XXI
O
P(Oalkyl)2 XXI (trans) CH
y/
CH I
Z
laquelle est hydrolysée par traitement par un hydroxyde de métal alcalin en solution aqueuse, tel le LiOH, en présence de dioxanne ou d'un autre solvant organique inerte, puis avec un acide tel l'acide chlorhy-drique, pour former l'ester de monoacide XXII
O 11
alkylO-P-OH
XXII (trans) CH
CH i z
On traite par de la triméthylsilyidiéthylamine une solution de l'ester de monoacide XXII dans du chlorure de méthylène sec. On évapore le mélange, et l'huile obtenue est reprise dans du chlorure de méthylène sec refroidi à 0°C, et traitée par du chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de diméthylform-amide, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le phosphonochloridate XXIII
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O 11
alkylO-P-Cl XXIII (trans) ^CH
CH
23
On condense le phosphonochloridate XXIII avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acéto-acétate de méthyle, en présence d'un solvant organique inerte tel le tétrahydrofuranne, à une temperature réduite, de -90 à -40°C, en utilisant un rapport en moles entre le phosphonochloridate et le dianion compris entre environ 1:1 et environ 0,75:1, pour former le cétophosphate XXIV
O O
II (I
XXIV alkylO-P-CH, -C-CH2-C02 alkyle
(trans) CH &
CH i
Z
(un nouvel intermédiaire)
que l'on réduit par traitement avec un agent réducteur tel le borohydrure de sodium en présence d'un al-canol tel l'éthanol, pour former le phosphinate IC1
O
1 "
IC1 alkylO-P-CH2 -CH-CH2 -C02 alkyle
(trans) ^CH OH
CH l
Z
On peut ensuite hydrolyser le diester IC1 comme décrit ci-dessus, pour former le sel basique IC2,
O
IC2 alkylO-P-CH^ -CH-CH2 C02 Rx a }
(trans) CH OH //
CH i
Z
l'acide IC3
O
x w
IC3 alkylO-P-CH2 -ÇH-CHj -C02 H J
(trans) CH OH
CH 1
z le sel basique IC4
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O
N
ic4 rx a o-p-ch2 -ch-ch2 -co2 rx 3
(trans) ch oh
CH^
i z
et le diacide correspondant IC.
Par référence à la séquence de réactions D, on peut préparer des composés de formule I dans laquelle X est —(CH2)a-, et a vaut 1, 2 ou 3, c'est-à-dire -CH2-, -CH2CH2- ou -CH2CH2H2-, en partant de l'aldehyde VIII lequel est converti en l'halogénure Villa par des techniques classiques. Par exemple, l'aldéhyde VIII peut être réduit avec du NaBm en présence d'éthanol et d'éther, pour former l'alcool correspondant
Villa ce, oh
Z
lequel est traité par du chlorure de mésyle en présence d'une base organique, telle la triéthylamine, et d'un solvant tel le chlorure de méthylène, pour former le chlorure XV (a =1 ).
Le chlorure XV est soumis à une réaction de condensation, au cours de laquelle on traite le composé XV avec le phosphite III en utilisant un rapport en moles entre les composés III et XXV compris entre environ 1:1 et environ 10:1, età une température comprise entre environ 100 et environ 150°C, pour former le diester phosphonate XXVI. Une solution du diester phosphonate XXVI dans un solvant, tel le dioxanne, est traitée par une base forte, telle un hydroxyde de métal alcalin, par exemple LiOH, pour former le monoester correspondant, lequel est traité par du chlorure d'oxalyle en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, pour former le phosphonochloridate correspondant XXVII. Le composé XXVII est condensé avec un dianion acétoacétate d'alkyle, tel le dianion acétoacétate de méthyle, en présence d'un solvant organique tel le tétrahydrofuranne, à des températures réduites, d'environ -90 à environ -40°C, en utilisant un rapport en moles entre le phosphonochloridate XXVII et le dianion compris entre environ 1:1 et 0,75:1, pour former le cétophosphinate XXVII, lequel est un nouvel intermédiaire. Puis le cetophosphinate XXVII peut être réduit en le phosphinate correspondant ID1, IE1 et IP, lequel peut être hydrolysé pour former les diacides correspondants ID, IE et IF, en faisant appel à des techniques telles que décrites à propos de la séquence de réactions C.
Par référence à la séquence de réactions E, on peut préparer des composés de formule I, dans laquelle X est -CH2O-, en partant de l'aldéhyde VIII, lequel est soumis à une oxydation de Baeyer-Villi-ger, par réaction du composé Vili sur l'acide méta-chloroperbenzoïque (MCPBA) en présence d'un solvant organique inerte, tel le chlorure de méthylène, puis sur une base forte, telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple KOH ou NaOH, et d'un solvant tel le tétrahydrofuranne, pour former l'alcool correspondant XXIX. On alkyle l'alcool XXIX en traitant le composé XXIX avec de l'hydrure de sodium en présence d'un solvant organique inerte, tel le diméthylformamide, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, et d'une solution d'un tosyloxyméthylphosphonate de dialkyle XXX, en utilisant un rapport en moles entre les composés XXX et XXIX compris entre environ 1:1 et environ 3:1, pour former l'ester dialkylique correspondant XXXI. Le reste de la synthèse, décrite dans la séquence de réactions E, et qui forme le monoester XXXII, le chlorure XXXIII, le cétophosphinate XXXIV (un nouvel intermédiaire), le diester IG1 et le diacide IG, est analogue a ce qui est dit ci-dessus à propos de la séquence de réactions D.
La matière de départ acétylène X peut être préparée à partir de l'aldéhyde correspondant VIII
viii cho
)
z en soumettant le composé VIII à une réaction de Wittig, par exemple en traitant une solution refroidie du composé VIII (-25 à 0°C) dans de la triphénylphosphine, et un solvant organique inerte tel le chlorure de méthylène, avec une solution de tétrabromométhane (CBu) dans un solvant organique inerte tel le chlorure de methylène, pour former le dibromure de vinyle IX
ix ch=CBr2
I
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On soumet le composé IX à une déshydrohalogénation, en le traitant avec du N-butyllithium dans un solvant organique inerte, tel l'hexane, sous atmosphère inerte, pour donner le composé X.
Ou bien encore, l'aldéhyde VIII peut être converti directement en l'acétylène X, par traitement avec 5 du diazométhylphosphonate de diméthyle en présence de tert-butylate de potassium dans un solvant inerte tel le tétrahydrofuranne (-78 à 25°C) sous atmosphère inerte.
On peut préparer la matière de départ iodure A en partant du bromure Ç
10 oh
ç Br-CH2 -CH-CIL, C02 alkyle
(que l'on prépare en utilisant les techniques décrites dans Tetrahedron Lett. 26, 2951 (1985)),
qui est dissous dans une solution dans du diméthylformamide (DMF) avec de Pimidazole et de la 4-dimé-15 thylamino-pyridine, et la solution obtenue est traitée avec du chlorure de tert-butyldiphényl-silyle, sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former le silyléther D
20
C6^C6H5
OSi-C (CHj ) 3 D Br-CH2 -CH-CH2 C02 alkyle
25 Une solution du silyléther D dans un solvant organique inerte, tel la méthyléthylcétone ou le DMF, est traitée par de l'iodure de sodium sous une atmosphère inerte, par exemple d'argon, pour former l'iodure A.
Les composés aldéhydes de départ VIII, c'est-à-dire
30
VIII CHO
!
Z
sont des composés connus.
35 Les différents intermédiaires IV, V, VI, VII, XI, XII, XIII, XVII et XXIV entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Ces nouveaux intermédiaires peuvent être représentés par les formules générales suivantes:
40
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XXXV o
XXXV R^-P-CH2-ÇH-CH2-C02alkyl
OSi-C(CH3)3
C6H5 C6H5
y compris tous leurs stéréoisomères, où R1 est un radical alcoxy ou hydroxy, et R1 est un radical alcoxy, hydroxy, Cl, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH20-Z, -C=C-Z, -CH=CH-Z, -CH2CH2-Z, où Z est une ancre hydrophobe comme définie ci-dessus; à la condition que, quand R1 est un radical hydroxy, R1 soit de préférence un radical hydroxy ou alcoxy; et
0 \
XXXVI alkylO-P-CH,-C-CH, -CO, alkyle
1 2 » 2 2
X O !
z où Z est comme défini ci-dessus, y compris tous ses stéréoisomères.
Les composés de l'invention peuvent être préparés sous forme de mélanges racémiques, et être ultérieurement dédoublés pour donner l'isomère S, qui est préféré. Cependant, les composés de l'invention
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peuvent être directement préparés sous la forme de leurs isomères S, comme décrit dans la présente invention et dans les exemples présentés ci-après.
Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la 3-hydroxy-3-méthyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA)-réductase, et sont utiles pour inhiber la biosynthèse du cholestérol, comme il va être mis en évidence par les essais ci-après.
1) HMG-CoA-réductase de foie de rat
On mesure l'activité de HMG-CoA-réductase de foie du rat en utilisant une variante de la méthode décrite par Edwards (Edwards, P.A. et al., J. Lipid Res. 20:40, 1979). On utilise comme source d'enzyme des microsomes hépatiques de rats, et l'activité enzymatique est déterminée par une mesure de la conversion du substrat ^C-HMG-CoA en acide 14C-mévalonique.
a. Préparation des microsomes
On prélève les foies de 2-4 rats Sprague Dawley, décapités, alimentés à la cholestyramine, et on les homogénéise dans un tampon phosphate A (phosphate de potassium, 0,04 M, pH 7,2; KCl, 0,05 M; saccharose, 0,1 M; EDTA, 0,03 M; aprotinine, 500 unités KfU/ml). L'homogénéisât est centrifugé à 16.000 g pendant 15 min. à 4°C. Le surnageant est prélevé, et recentrifugé dans les mêmes conditions, une deuxième fois. Le surnageant 16.000 g est centrifugé à 100.000 g pendant 70 min. à 4°C. Le culot de microsomes est remis en suspension dans un volume minimal du tampon A (3-5 ml/foie), et homogénéisé dans un homogénéisateur verre/verre. On ajoute du dithiothréitol (10 mM), on prélève des parties aliquotes de la préparation, on lui fait subir une congélation rapide dans de i'acétone/neige carbonique, puis on la stocke à -80°C. L'activité spécifique de la première préparation microsomique était de 0,68 nmole d'acide mévalonique/mg de protéines/min.
bi Analyse enzvmatiaue
On analyse la réductase dans un volume de 0,25 ml, contenant les composants suivants, aux concentrations finales indiquées:
0,04 M Phosphate de potassium, pH 7,0 0,05 M KCl 0,10 M Saccharose 0,03 M EDTA 0,01 M Dithiothréitol 3,5 mM NaCI 1% Diméthylsulfoxyde 50-200 jig Protéine microsomique 100 (ig 14C-[DL]HMG-CoA (0,05 p.g Ci, 30-60 mCi/mmole)
2,7 mM NADPH (nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate)
Les mélanges réactionnels sont incubés à 37°C. Dans les conditions décrites, l'activité de l'enzyme augmente linéairement jusqu'à 300 ng de protéine microsomique par mélange réactionnel, et elle est linéaire par rapport au temps d'incubation, jusqu'à 30 min. Le temps d'incubation étalon choisi pour les études sur médicaments est de 20 min., ce qui donne un taux de conversion de 12-15% du substrat HMG-CoA en le produit acide mévalonique. Le substrat [DL-]HMG-CoA est utilisé à 100 nM soit deux fois ia concentration nécessaire à la saturation de l'enzyme dans les conditions décrites. Le NADPH est utilisé en excès, à une concentration 2,7 fois plus élevée que la concentration requise pour obtenir une vitesse maximale de l'enzyme.
Les analyses étalonnées, servant à l'évaluation des inhibiteurs, sont realisées selon le mode opératoire suivant. On incube l'enzyme microsomique en présence de NADPH à 37°C pendant 15 min. On ajoute le véhicule DMSO, avec ou sans le composé d'essai, puis on incube encore le mélange pendant 15 min. à 37°C. L'analyse enzymatique est déclenchée par addition du substrat wC-HMG-CoA. Au bout de 20 min. d'incubation à 37°C, on arrête la réaction par addition 25 ni de de KOH à 33%. On ajoute de l'acide 3H-mévalonique (0,05 jiCi), et on laisse le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant 30 min. On ajoute 50 jxl de HCl 5N pour lactoniser l'acide mévalonique. On ajoute du bleu de bro-mophénol en tant qu'indicateur de pH, pour surveiller la chute appropriée du pH. On laisse la lactonisa-tion se poursuivre pendant 30 min. à la température ambiante. Les mélanges réactionnels sont centrifugés pendant 15 min. à 2800 t/min. Les surnageants sont déposés sur 2 g d'une résine échangeuse d'anions AG 1-X8 (Biorad, forme formiate), versés dans des colonnes de verre de 0,7 cm (diamètre intérieur), l'élution étant effectuée avec 2,0 ml de H2O. On jette les premiers 0,5 ml, et les 1,5 ml suivants sont recueillis, et font l'objet d'un comptage du tritium et du carbone 14 dans 10,0 ml d'un fluide à scintillation opti-fluor. Les résultats sont calculés en nmoles d'acide mévalonique produites en 20 min., et ils sont corrigés à 100% de récupération du tritium. Les effets médicamenteux sont exprimés en I50 (concentration de médicament conduisant à une inhibition de 50% de l'activité enzymatique), que l'on obtient à partir des réponses à une dose composite, avec l'intervalle de confiance de 95% indiqué.
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La conversion des médicaments sous forme lactone en leurs sels de sodium est realisée par solubilisa-tion de la lactone dans du DMSO, addition d'un excès 10 fois molaire de NaOH, le mélange pouvant ensuite reposer à la température ambiante pendant 15 min. Puis le mélange est partiellement neutralisé (pH 7,5-8,0) à l'aide de HCl 1N et dilué dans le mélange réactionnel enzymatique.
2) Synthèse du cholestérol dans les hépatocvtes de rats fraîchement isolés
On a évalué l'aptitude des composés présentant une activité en tant qu'inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase à inhiber l'incorporation du 14C-acétate dans le cholestérol des suspensions d'hepatocytes de rats fraîchement isolés, par l'utilisation de méthodes initialement décrites par Capuzzi et al. (Capuzzi, D.M. et Margolis, S., Lipids, 6: 602,1971).
a. Isolation des hépatocvtes de rats
Des rats Sprague Dawley (180-220 g) sont anesthésiés au Nembutol (50 mg/kg). On ouvre l'abdomen, et on ligature la première branche de la veine porte. On injecte directement de l'héparine (100-200 unités) dans la veine cave abdominale. On place une suture de fermeture unique dans la section distale de la veine porte, et on canule la veine porte entre la suture et la première ramification. Le foie est perfusé à un débit de 20 ml/min. avec un tampon A oxygéné préchauffé à 37°C (HBSS sans calcium ou magnésium contenant 0,5 mmole EDTA), après avoir sectionné la veine cave pour permettre une évacuation de l'ef-fluent. On procède en outre à une perfusion du foie avec 200 ml du tampon B préchauffé (HBSS contenant 0,05% de collagénase bactérienne). Après perfusion au tampon B, le foie est excisé et décapsulé dans 60 ml de milieu de Waymouth, les cellules libres pouvant alors se disperser dans le milieu. Les hépa-tocytes sont isolés par centrifugation à faible vitesse pendant 3 min. à 50 g à la température ambiante. Le culot d'hépatocytes est lavé une fois avec le milieu de Waymouth, compté, puis fait l'objet d'une analyse de viabilité par exclusion au bleu trypan. Ces suspensions cellulaires, enrichies en hépatocytes, présentent habituellement une viabilité de 70 à 90%.
b) Incorporation de 14C-acétate dans le cholestérol
Les hépatocytes sont remis en suspension, à raison de 5 x 106 cellules par 2,0 ml, dans le milieu d'incubation (IM) [0,02 M tris-HCI (pH 7,4), 0,1 M KCl, 3,3 mM citrate de sodium, 6,7 mM nicotinamide, 0,23 mM NADP, 1,7 mM glucose-6-phosphate].
Les composés d'essai sont dissous d'une manière systématique dans du DMSO ou du DMSO: H2O (1:3), et ajoutés au milieu IM. La concentration finale du DMSO dans le milieu IM est < 1,0%, et n'a aucun effet significatif sur la synthèse du cholestérol.
On déclenche l'incubation par addition de i4C-acétate (58 mCi/mmole, 2 jxCi/ml), et en plaçant les suspensions cellulaires (2,0 ml) dans des boîtes de culture tissulaire de 35 mm à 37°C pendant 2,0 heures. Après incubation, les suspensions cellulaires sont transférées dans des tubes de centrifugeuse en verre, et centrifugées à 50 g pendant 3 min. à la température ambiante. Les culots cellulaires sont remis en suspension et lysés dans 1,0 ml de H2O, puis placés dans un bain de glace.
Les lipides sont extraits essentiellement comme décrits par Bligh, E.G. et W.J. Dyer, Can. J. Biochem. and Physiol., 37: 911, 1959. La phase organique inférieure est éliminée et séchée sous un courant d'azote, et le résidu est remis en suspension dans 100 |il d'un mélange 2:1 de chloroforme et de méthanol. La totalité de l'échantillon est appliquée sur des plaques de gel de silice (LK6D) pour Chromatographie sur couche mince, et développée dans un mélange 75:25:1 d'hexane:éther éthylique:acétate d'éthyle. La détection et le comptage s'effectuent à l'aide d'un système automatique BioScan. Le radiomarquage, dans le pic cholestérol (RF 0,28) est déterminé et exprimé par le nombre total de comptes par pic, et en pourcentage de la radioactivité de l'extrait lipidique total. Les pics cholestérol des cultures témoins contiennent habituellement de 800 à 1000 cpm, et comptent pour 9 à 20% de la radioactivité présente dans l'extrait lipidique total; ces résultats sont compatibles avec ceux de Capuzzi et al., qui indiquent 9% de la radioactivité extraite dans le cholestérol.
Les effets du médicament (% d'inhibition de la synthèse du cholestérol) sont déterminés par comparaison du pourcentage de radioactivité dans le cholestérol, pour les cultures témoins et les cultures traitées par le médicament. On construit des courbes dose/réponse à partir de données composites provenant d'au moins deux études, et les résultats sont exprimés par la I50 avec un intervalle de confiance de 95%.
3) Synthèse du cholestérol dans les fibroblastes de peau humaine
La sélectivité du composé, qui favoriserait une meilleure activité inhibitrice dans le tissu hépatique, devrait être une caractéristique d'un inhibiteur de la synthèse du cholestérol. En conséquence, outre l'évaluation des inhibiteurs de la synthèse du cholestérol dans les hépatocytes, ces composés font aussi l'objet d'essais, portant sur leur activité en tant qu'inhibiteurs de la synthèse du cholestérol dans les fibroblastes en culture.
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a) Cultures de fibroblastes de peau humaine
On cultive des fibroblastes de peau humaine (passages 7-27) sur un milieu essentiel minimal de Eagles (EM) contenant 10% de sérum de fœtus de veau. Pour chaque expérience, les cultures mères sont tryp-sonisées pour disperser la monocouche cellulaire, comptées et placées dans des réservoirs de 35 ml pour cultures cellulaires (5 x 105 cellules/2,0 ml). Les cultures sont incubées pendant 18 heures à 37°C dans l'air ambiant humidifié à 95% et contenant 5% de CO2. On induit les enzymes de la biosynthèse du cholestérol en éliminant le milieu contenant le sérum, en lavant les monocouches cellulaires et en ajoutant 1,0 ml du milieu EM contenant 1,0% d'albumine de sérum de bœuf exempt d'acides gras, et on incube les cultures pendant encore 24 heures.
b) Incorporation du i4C-acetate dans le cholestérol
Les cultures de fibroblastes induites sont lavées au milieu essentiel minimal de Earle EMEM100. Les composés d'essai sont dissous dans du DMSO ou du DMSO:EM (1:3) (concentration finale du DMSO dans les cultures cellulaires inférieure ou égale à 1,0%), ajoutés aux cultures, et les cultures sont préincubées pendant 30 min. à 37°C dans de l'air ambiant humidifié à 95% et contenant 5% de CO2. Après préincubation avec les médicaments, on ajoute du [1-14G]acétate de sodium (2,0 jiCi/ml, 58 mCi/mmole), et les cultures sont réincubées pendant 4 heures. Après incubation, on élimine le milieu de culture et on transfère par raclage la monocouche cellulaire (200 ng de protéine cellulaire par culture) dans 1,0 ml de H2O. Les lipides se trouvant dans la suspension cellulaire lysée sont extraits dans du chloro-forme:méthanol, comme décrit à propos des suspensions d'hépatocytes. La phase organique est séchée sous azote, et le résidu est remis en suspension dans du chloroforme:méthanol (2:1) (100 ni), et la totalité de l'échantillon est appliquée sur des plaques de gel de silice (LK6D) pour Chromatographie sur couche mince, et analysée comme décrit à propos des hépatocytes.
On détermine l'inhibition de la synthèse du cholestérol en comparant la radioactivité dans le pic cholestérol, dans les cultures témoins et les cultures traitées par le médicament (en %). Les résultats sont exprimés par la I50, et dérivent des courbes composites dose/réponse provenant d'au moins deux expériences. On calcule aussi, à partir des courbes composites dose/réponse, un intervalle de confiance à 95% pour la Iso-
Un autre objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins l'un des composés de formule I, en association avec un excipient ou diluant pharmaceutique. La composition pharmaceutique peut être formulée à l'aide d'excipients ou diluants solides ou liquides classiques, et d'additifs pharmaceutiques d'un type approprié au mode d'administration souhaité. Les composés peuvent être administrés par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de granulés ou de poudres, ou encore ils peuvent être administrés par voie parentérale sous la forme de préparations injectables, ces formes posologiques contenant de 1 à 2000 mg de principe actif par dose, pour utilisation dans le traitement. La dose à administrer dépend de la dose unitaire, des symptômes, ainsi que de l'âge et du poids corporel du patient.
Les composés de formule l peuvent être administrés d'une manière analogue à celle de composés connus, dont l'utilisation est proposée pour inhiber la biosynthèse du cholestérol, comme la lovastatine, chez les espèces mammifères comme l'homme, le chien, le chat et analogues. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être administrés en une quantité comprise entre environ 4 et 2000 mg en dose unique, ou sous la forme de doses individuelles, 1 à 4 fois par jour, de préférence de 4 à 200 mg en doses scindées de 1 à 100 mg, de préférence de 0,5 à 50 mg 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme retard.
Les exemples ci-après représentent des modes de réalisation préférés de la présente invention. Sauf mention contraire, toutes les températures sont en degrés Celsius. La Chromatographie éclair a été réalisée sur du gel de silice Merck 60 ou Whatmann LPS-1. La Chromatographie en phase inversée a été réalisée sur une résine de gel CHP-20 MCI, fournie par Mitsubishi, Ltd.
Quand elles sont utilisées dans les exemples ci-après, les abréviations «Et20», «EtOAc», «MeOH» et «EtOH» représentent respectivement l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, le méthanol et l'éthanol.
Exemple 1
Ester méthvliaue de l'acide (SV4-rf2-f4/-fluoro-3.3'.5-triméthvin.1,-biphénvn-2-vnethvnméthoxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. N-f2.4-Diméthvlbenzlvidènetoenzène-amine
Réf. Merck brevet U.S. N° 4 375 475, p. 39.
On a chauffé au reflux pendant 3,0 heures sous atmosphère d'argon, dans un ballon équipé d'un appareil Dean-Stark, une solution de 2,4-diméthylbenzaldéhyde fraîchement distille (Aldrich, 6,97 ml, 50 mmoles) et d'aniline distillée (Aldrich, 4,56 ml, 50 mmoles) dans du toluène sec (80,0 ml). Le mélange a été refroidi, puis évaporé sous vide pour donner une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par distillation de Kugelrohr (0,5 mm Hg, 160-180°C) pour donner 8,172 g (78,1%) de la benzèneimine du titre, recher-
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chée, sous la forme d'une huile jaune clair, qui a cristallisé au repos pour donner un solide à bas point de fusion. CCM (4:1) Hex-acétone, Rf = 0,67 et 0,77 (isomères géométriques), U.V. et k.
Réf. Merck, brevet U.S. n° 4 375 475, p. 39.
On a traité avec de l'acetate de palladium (II) (6,44 g, 28,7 mmoles) un mélange de la benzèneimine A (6,0 g, 28,7 mmoles) dans du HOAC glacial (144 ml), et la solution homogène rouge limpide a été chauffée au reflux sous argon pendant 1 heure. Le mélange trouble obtenu a été filtré à chaud à travers un lit garni 25 de 12,7 mm de Celite, dans 900 ml de H2O. Le solide précipité, orangé, a été recueilli par filtration et séché sous vide à 65°C sur du P2O5 pendant 16 heures pour donner 10,6 g (85,5%) du 20 complexe de palladium de l'intitulé, sous la forme d'un solide orangé, p.f. = 194-196°C (p.f. tiré de la littérature pour un échantillon analytique recristallisé: 203-205°C).
30 C. 4'-Fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1'-biDhénvl1-2-carboxaldéhvde
(1Ì Bromor4-fluoro-3-méthvlphénvnmaanésium
Réf. Merck, brevet U.S. n° 4 375 475, p. 37 et 38.
35 On a préparé le réactif de Grignard C(1) de l'intitulé en ajoutant du 5-bromo-2-fluorotoluène (22,5 g, 60,9 mmoles, Fairfield Chemical Co.), goutte à goutte et à un débit suffisant pour maintenir la réaction au reflux, à des tournures de magnésium sous agitation (1,35 g, 55,4 mmoles, 8,0 éq.) dans du Et20 sec (70,0 ml). La réaction a été déclenchée dans un dispositif à ultrasons. Après achèvement de l'addition du bromure, le mélange a été agité pendant 1 heure sous atmosphère d'argon à la température ambiante, 40 chauffé au reflux pendant 15 min., puis on l'a laissé reposer à la température ambiante.
(2) 4/-Fluoro-3.3/.5-triméthviï1.1'-biDhénvn-2-carboxaldéhvde
Dans un deuxième ballon, on a agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 45 30 min., un mélange du complexe de dipalladium de la partie B (3,0 g, 6,92 mmoles) et de triphénylphos-phine (14,52 g, 55,4 mmoles, 8,0 éq.) dans du benzène sec (100 ml). Puis on a ajouté à cette solution, en une portion, au moyen d'une canule, le réactif de Grignard C(1), fraîchement préparé et filtré sur un tampon de laine de verre, et le mélange a été agité pendant 1,5 heure à la température ambiante sous atmosphère d'argon. On a ajouté du HCl 6,ON (35 ml), et le mélange a été agité pendant encore 1 heure à la tem-50 pérature ambiante, puis filtré sur un filtre de Celite garni (lit de 12,7 mm). Le filtrat a été extrait par du Et20 (250 ml), l'extrait a été lavé à la saumure (2 x 100 ml), séché sur du MgSÛ4 anhydre et évaporé sous vide pour donner 13,35 g d'une huile orangée visqueuse, qui a cristallisé au repos. Le solide orangé brut a été purifié par Chromatographie éclair sur du gel de silice (700 g), l'élution utilisant de l'hexane, puis un mélange 95:5 d'hexane et de Et2Û. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour 55 donner 1,507 g (89,9%) de l'aldéhyde de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune clair, p.f. 72-75°C (la littérature donne un p.f. de 73-75°C).
CCM: (95:5) Hex-Et20, Rf = 0,40, U.V. et PMA.
D. 2-(2.2-Dibromoéthénv0-4'-f[uoro-3.3'.5-triméthvl-f1.1'-biphénvll
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On a traité goutte à goutte par une solution de CBr4 (497 g, 1,5 mmole, 1,5 éq.) dans du CH2CI2 (5,0 ml) sur une période de 5 min., une solution refroidie (-10°C, sel/bain de glace) du biphénylaldéhyde C (242 mg, 1,0 mmole) et de triphénylphosphine (787 mg, 3,0 mmoles, 3,0 éq.) dans du CH2CI2 sec (10 ml). Au bout de 30 min. à 0°C, le solution rouge orangé a été partagée entre du CH2CI2 et du NaHCOs satu-65 ré. La phase organique a été lavée par du NaHCOs saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2S04
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anhydre et évaporée pour donner 1,478 g d'un solide brun clair. Le solide brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice (50:1), en éluant avec un mélange 9:1 d'hexane et de CH2CÌ2. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 392 mg (99%) du dibromure de vinyle de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM (95:5) Hex-EtOAc, Rf = 0,51, U.V. et PMA.
E. 2-Ethvnvl-4/-fluoro-3.3'.5-triméthvlH.1/-biphénvll
On a traité goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,06 ml, 1,7 mmole, 2,0 éq.) une solution à -78°C (neige carbonique/acétone) du dibromure devi-nyie D (336 mg, 0,844 mmole)dans du THF sec (5 ml), et l'on a agité le mélange à -78°C sous atmosphère d'argon pendant 1 heure. Pendant l'addition du n-BuLi, on a observé des changements de couleur, passant de l'état incolore au jaune profond, au jaune pâle et au bleu pourpre profond. Le mélange a été bloqué à -78°C par addition goutte à goutte de NH4CI saturé (4 ml), on l'a laissé s'échauffer à la température ambiante, extrait à l'aide de EtaO, puis la couche ethérée a été lavée à la saumure, séchée sur du MgSÛ4 anhydre et évaporée pour donner 191 mg d'une huile verte. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur du gel de silice LPS-1 (60:1), en éluant à l'aide d'hexanes. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 185 mg (92%) de l'acétylène de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore, qui finalement a viré au bleu profond au repos à -20°C sous atmosphère d'argon.
CCM hexane, Rf = 0,18, U.V. et PMA.
F. Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-fiï1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvnoxv1-4-(chlorométhoxvphosphinvlV butanoïaue d ) Ester méthvliaue de l'acide fSV4-bromo-3-hvdroxvbutanoïaue
(1)(a) Sel de calcium de l'acide rR-(R*-.R*-ïï-2.3.4-trihvdroxvbutanoïaue hvdraté
Réf. Carbohydrate Research 72, pp. 301-304 (1979)
On a ajouté du carbonate de calcium (50 g) à une solution d'acide D-isoascorbique (44,0 g, 250 mmoles) dans du H2O (625 ml), la suspension a été refroidie à 0°C (bain de glace) et traitée par portions avec du H2O2 à 30% (100 ml). Le mélange a été agité à 30-40°C (bain d'huile) pendant 30 min. On a ajouté 10 g de Darco, et la suspension noire a été chauffée sur un bain de vapeur jusqu'à arrêt du dégagement de 02. La suspension a été filtrée sur Celite, évaporée sous vide (température du bain 40°C). Le résidu a été repris dans 50 ml de H2O, chauffé sur un bain d'huile, et on a ajouté du CH3OH jusqu'à ce que la solution devienne trouble. Le solide précipité gommeux a été recueilli par filtration et séché à l'air pour donner 30,836 g (75,2%) du sel de calcium recherché, sous la forme d'un solide blanc pulvérulent.
CCM (7:2:1) iPr0H-NH40H-H20, Rf = 0,19, PMA.
(1)(b) Ester méthvliaue de l'acide rS-fR*-.S*-ïï-2.4-dibromo-3-hvdroxvbutanoïaue
Réf. Bock et al., Acta Scandinavica (B) 37, pp. 341-344 (1983).
On a dissous 30 g du sel de calcium (1)(a) dans du HBr à 30-32% dans 210 ml d'acide acétique, et on a agité à la température ambiante pendant 24 heures. Puis on a ajouté 990 ml de méthanol à la solution brune, et on a agité jusqu'au lendemain. Le mélange a été évaporé pour donner une huile orangée, repris dans 75 ml de CH3OH, chauffé au reflux pendant 2,0 heures et évaporé. Le résidu a été partagé entre 100 ml de EtOAC et du H2O, la phase organique a été lavée 2 fois avec H2O et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 22,83 g (90,5%) du dibromure brut, sous la forme d'une huile orangée claire. CCM (1:1) EtOAC-Hex, Rf = 0,69, UV et PMA.
(1 ) (c) Ester méthvliaue de l'acide fSV4-bromo-3-hvdroxvbutanoïaue
Réf. comme pour la préparation du composé (1)(b).
On a traité avec 1,30 g de Pd à 5 %/C une solution, purgée à l'argon, de 20,80 g (75,4 mmoles) du dibromure et de 21,0 g de NaOAC anhydre dans 370 ml de EtOAC et 37 ml de HOAC glacial, et la suspension noire a été agitée sous une pression d'hydrogène de 1 atmosphère, tout en surveillant l'absorption de l'hydrogène. Au bout de 2,0 heures, l'absorption du H2 était terminée, le mélange a été filtré sur Celite, le filtrat a été lavé à l'aide de NaHC03 saturé et de saumure, puis séché sur du MgS04 anhydre et évaporé pour donner le dibromoester brut sous la forme d'une huile brune. L'huile brute a été combinée à un autre lot (obtenu à partir de 36,77 g dudit bromure), et distillé sous vide pour donner 25,77 g (61,3%) du bromoester de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore, PE = 79-80°C (1,0 mm Hg). CCM (1:1 ) EtOAC-Hex, Rf = 0,44, PMA.
Analyse: calculé pour CsHgOsBr:
C, 30,48; H, 4,60; Br, 40,56 Trouvé: C, 29,76; H, 4,50; Br, 39,86.
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(2) Ester méthvliaue de l'acide (Sl-4-bromo-3-nY1.1-diméthvléthvfldiPhénvlsilvlloxv1butanoïaue
On a traité avec 5,84 ml (1,1 éq.) de chlorure de tert-butyldiphénylsilyle une solution de 4,0 g (20,4 mmoles) de la bromhydrine F(1 ), de 6,94 g (5,0 éq.) d'imidazole, et de 12 mg (0,005 éq.) de 4-diméthylamino-5 pyridine dans 40 ml de DMF sec, et le mélange homogène a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre du KHSO4 à 5% et du EtOAC, la phase organique a été lavée avec H2O et une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 9,32 g (100%) de silyléther brut, sous la forme d'une huile visqueuse incolore. CCM (3:1) Hex-EtOAC, Rf silyltéther = 0,75, U.V. PMA.
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(3) Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-iodo-3-lïï1.1-diméthvléthvfldiphénvlsilvnoxv1butanoïaue
On a traité avec 15,06 g (100,5 mmoles, 5,0 éq.) d'iodure de sodium, une solution de 9,32 g (201 mmoles) du bromure brut F(2) dans 60 ml de méthyléthylcétone (séchée sur tamis moléculaire de 4 A), et la sus-15 pension jaune a été chauffée au reflux pendant 5,0 heures sous atmosphère d'argon. Le mélange a été refroidi, dilué à l'aide de EtOAC, puis filtré, le filtrat a été lavé par du NaHS03 dilué (jusqu'à ce qu'il devienne incolore) et de la saumure, puis séché sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporé sous vide pour donner 10,17 g d'un huile jaune. L'huile jaune a été purifiée par Chromatographie éclair sur 600 g de gel de silice, l'éluant étant un mélange 3:1 d'hexane-CH2Cl2. Les fractions obtenues ont été combinées et évapo-20 rées pour donner 7,691 g (74,2 %, rendement global pour les deux étapes) de l'iodure de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse, incolore et limpide (note: l'iodure produit donne des taches avec le bromure de départ).
(4) Ester méthvliaue de l'acide (SM-fdiéthoxphosphinvh-25 3-ff {1.1 -diméthvléthvndiphénvlsilvnoxvlbutanoïaue
On a chauffé à 155°C (bain d'huile) pendant 3,5 heures sous atmosphère d'argon, une solution de 7,691 g de l'iodure dans 20 ml de phosphite de triéthyle. Le mélange a été refroidi, et le phosphite en excès a été chassé par distillation sous vide (0,5 mm Hg, 75°C) pour laisser une huile jaune (8,0 g). L'huile 30 brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur 400 g de gel de silice, en éluant avec un mélange 4:1 d'hexane-acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 3,222 g (41,1%) du phosphonate de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse, incolore et limpide. CCM (1:1 ) Hex-acétone, Rf = 0,51, U.V. et PMA. En outre, on a récupéré 2,519 g (rendement corrigé 61,1%) de l'iodure de départ (3).
35 (5) Ester méthvliaue de l'acide (SV3-lïï1.1-diméthvndiphénvlsilvnoxvl-4-phosphonobutanoïaue
On a traité successivement par 5,31 ml (32,0 mmoles, 1,6 éq.) de bistriméthylsilyltrifluroacétamide (BSTFA) et 6,60 ml (50,0 mmoles, 2,5 éq.) de bromure de triméthylsilyle (TMSBr) une solution de 9,85 g (20,0 mmoles) du phosphonate F(4) dans 20 ml de CH2CI2 sec, et le mélange limpide a été agité jusqu'au 40 lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. On a ajouté 80 ml de KHSO4 à 5%, et le mélange a été extrait à l'aide de EtOAc. La phase aqueuse a été saturée par du NaCI, et extraite de nouveau à l'aide de EtOAc. Les couches organiques combinées ont été lavées à la saumure, séchées sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporées sous vide pour donner l'acide phosphonique brut de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse. CCM (7:2:1) iPr0H-NH40H-H20, Rf = 0,30, U.V. et PMA.
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(6) Ester méthvliaue de l'acide (SV3-rr(1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvnoxvl-4-(hvdroxvméthoxvohosphinvl)butanoïaue
Environ 20,0 mmoles de l'acide phosphonique brut F(5) dans 25 ml de pyridine sèche, ont été traités 50 avec 1,62 ml (40,0 mmoles, 2,0 éq.) de CH3OH séché sur tamis moléculaire de 3 Â, et 4,54 g (22,0 mmoles, 1,10 éq.) de dicyclohexyl-carbodiimide (DCC), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante jusqu'au lendemain. La pyridine a été éliminée sous vide, puis on l'a utilisée pour réaliser un azéotrope avec le benzène (2x15 ml). L'huile résiduelle a été dissoute dans du EtOAC, filtrée et lavée avec HCl 1,0 N et une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 an-55 hydre et évaporée sous vide pour donner 8,272 g de l'ester brut de l'intitulé sous la forme d'une huile contenant une faible quantité de dicyclohexylurée (DCU) précipitée. CCM (7:2:1) iPrOH-NH4-OH H2O, Rf = 0,60, U.V. et PMA.
(7) Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-lïï1-diméthvléthvhdiphénvlsilvrioxvl-4-(chlorométhoxvphosphinvh-60 butanoïaue
6,595 g (environ 14,7 mmoles) de l'ester monométhylique de l'acide phosphonique brut F(6) ont été dissous dans 30 ml de CH2CI2 sec, traités avec 5,60 ml (29,4 mmoles, 2,0 éq. ) de triméthylsilyidiéthylamine distillée, et agités sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été 65 évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide. L'huile visqueuse jaune clair
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a été dissoute dans 30 ml de CH2CI2 sec et deux gouttes de DMF (séché sur tamis moléculaire de 4 Â), la solution limpide a été refroidie à -10°C (sel/bain de glace) et traitée goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec 1,41 ml (16,2 mmoles, 1,1 éq.) de chlorure d'oxalyle distillé. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution a pris une couleur jaune plus profond. On a agité le mélange sous atmosphère d'argon à -10°C pendant 15 min., puis on l'a laissé sous agitation à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 1 x 30 ml de benzène et séché sous vide pour donner le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune.
G. Ester méthvliaue de l'acide fSV4-rr2.r4'-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1/-biDhénvn-2-vnéthvnvnméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiphénvlsilvloxvbutanoìaue
On a traité goutte à goutte avec une solution 1,5 M de n-BuLi dans des hexanes (7 ml, 11,2 mmoles, 1,0 éq.) une solution à-78°C (C02/acétone) de 2,678 g (11,2 mmoles) de l'acétylène E dans 20 ml de THF sec. Le mélange pourpre a été agité sous atmosphère d'argon à -78°C pendant une heure, rapidement chauffé à 0°C, refroidi à -78°C, transféré à l'aide d'une canule dans un entonnoir pour addition, et ajouté goutte à goutte à une solution à-78°C (CXVacétone) de 8,27 g (18,4 mmoles, 1,6 éq.) du phosphonochloridate F dans 20 ml de THF. Au bout d'une heure à -78°C, le mélange a été bloqué à l'aide de NH4CI saturé, puis on l'a laissé remonter à la température ambiante, et extrait à l'aide de Et20. La couche éthe-rée a été lavée avec du NaHCOs saturé et une saumure, puis séchée sur du MgS04 anhydre et évaporée pour donner 11,705 g d'une huile brune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 7:3 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 4,246 g (56%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huile brun clair. En outre, on a récupéré 457 mg (rendement corrigé 68%) du biphénylacétylène E.
CCM (7:3) Hex-acétone, Rf = 0,20, U.V. et FMA.
H. Ester méthvliaue de l'acide fSV4-rf2-r4,-fluoro-3.3/.5-triméthvin.1,-biphénvn-2-vlléthvllméthoxvphosphinvll-3-t-butvldiphénvlsilvloxvbutanoTaue
Une solution purgée à l'argon, de 330 mg du phosphinate acétylénique G dans 5 ml de CH3OH a été traitée avec du Pd à 10%/C (121 mg, 36% en poids) et secouée sur un appareil Parr sous une pression d'hydrogène de 280 kPa (40 psi) pendant 30 heures. Le catalyseur a été enlevé par filtration sur un filtre garni de Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner une huile jaune pâle. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur du gel de silice, l'éluant étant un mélange 1:1 EtOAcHex. Les fractions du produit ont été évaporées pour donner 250 mg (75%) du phosphinate saturé de l'intitulé, sous la forme d'une huile claire.
CCM (4:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,33, UV et PMA.
J. Ester méthvliaue de l'acide fSV4-iï2-(4/-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1'-biphénvn-2-vnéthvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 330 mg (0,489 mmole) du silyltéher H dans 6 ml de THF sec a été traitée avec 115 jil (1,96 mmole, 4,0 éq.) de HOAc glacial, puis une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0 M dans
I.47 ml (1,47 mmole, 3,0 éq.) de THF, et le mélange obtenu a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtaAc. La phase organique a été lavée avec du NaHCOs saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 364 mg d'une huile jaune pâle. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange (6:4) acétone-hexane. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 205 mg (96 %) de l'alcool libre souhaité de l'intitulé, sous la forme d'une huile claire, qui a lentement cristallisé au repos.
CCM (7:3) acétone-hexane, Rf = 0,28, UV et PMA.
Exemple 2
Sel de dilithium de l'acide fSV4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthvni.1'-biphénvn-2-vnéthvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 187 mg (0,429 mmole) du diester de l'exemple 1 dans 5 ml de dioxanne a été traitée avec 1,29 ml (1,29 mmole, 3,0 éq.) d'une solution de LiOH, 1,0N, et le mélange a été chauffé à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 2,5 heures. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été dissous dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (colonne diamètre 25 mm, lit environ 15 cm), en éluant avec H2O, puis un mélange 1:1 de CH3OH-H2O. Les fractions recueillies ont été évaporées, dissoutes dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 175 mg (91% par rapport au poids de l'hydrate) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc, électrostatique.
CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,1, UV et PMA, et (7:2:1) iPr0H-NH40H-H20, Rf = 0,45, UV et PMA.
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Microanalyse pour G21H24O5FPLÌ2 et 1,7 mole de H2O (masse moléculaire 450,90).
Calculé: C, 55,93; H, 6,13; F, 4,21; P, 6,87 Trouvé: C, 55,91; H, 5,84; F, 3,92; P, 6,89.
RMN1H (400 MHz, CD3OD)
81,34-1,56 ppm (4H, multiplet)
2,22-2,31 ppm (2H, multiplet)
2,25 + 2,37 ppm (6H, deux singulets)
2,29 ppm (3H, doublet, Jh-f = 1,4 HZ)
2,75 ppm (2H, multiplet)
4,13 ppm (1H, multiplet)
6,73-7,10 ppm (5H, multiplet)
Exemple 3
Ester méthvliaue de l'acide CSÌ-4-ff2-f4/-fluoro-3.3/.5-triméthvlf1.1,-biphénvn-2-vlléthvnvnméthoxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
Un mélange de 455 mg (0,678 mmole) du silyléther G de l'exemple 1 et de 155 n' (2,71 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial dans 7 ml de THF sec a été traité avec 2,0 ml (2,0 mmoles, 3,0 éq.) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,0 M dans du THF, et la solution obtenue a été agitée jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été versé dans 10 ml d'eau glacée, et extrait deux fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 498 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 3:2 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 217 mg (74%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,10, UV et PMA.
Exemple 4
Sel de dilithium de l'acide (SV4-iï2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1 .l'-biphénvll-2-vnéthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoTaue
Un mélange de 203 mg (0,469 mmole) du diester de l'exemple 3 dans 6 ml de dioxanne a été traité avec 1,6 ml (1,6 mmole, 3,5 éq.) de LiOH 1,0 N, et la solution a été chauffée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré, évaporé, repris dans 30 ml de H2O et lyophilisé. Le lyophilisât blanc a été dissous dans une quantité minimale de H2O et Chromatographie sur une résine HP-20 (colonne de diamètre 25 mm, lit de résine 10 cm), en éluant à l'eau puis par un mélange 50:50 Hg.'CHsOH. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, et le résidu a été repris dans 30 ml de H2O et lyophilisé pour donner 199 mg (97% par rapport à l'hydrate, masse moléculaire 435,36), du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc.
CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,13, UV et PMA.
Microanalyse pour C21H20O5FPLÌ2 +1,06 mole de H2O (masse moléculaire 435,36)
Calculé: C, 57,93; H, 5,12; F, 4,36; P, 7,11 Trouvé: C, 57,91; H, 4,89; F, 4,22; P, 6,89
RMN-1H (400 MHz CD3OD):
81,76-1,82 ppm (2H, multiplet)
2,32 (3H, doublet, Jhf = 1,8 Hz)
2,34 (3H, singulet)
2,37 (1H, dd, J = 8,4 Hz)
2,41 (1H, dd, J = 4,1 Hz)
2,49 (3H, singulet)
4,27 (1 H, multiplet)
6,98-7,37 (5H, m)
Exemple 5
Ester méthvliaue de l'acide fS.ZV4-rr2-f4,-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1'-biphénvn-2-vlléthénvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A: Ester méthvliaue de l'acide (S.ZV4-fr2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthvlf1.1'-biphénvll-2-vnéthénvnméthoxvphosphinvn-3-t-butvldiphénvlsiloxv-butanoiaue
Une solution dégazée de 498 mg (0,742 mmole) du phosphinate acétylénique G de l'exemple 1 dans 10 ml
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de CH3OH a été traitée avec du Pd à 10%/C (50 mg, 10% en poids), et la suspension noire a été agitée sous atmosphère d'hydrogène sous une pression de 1 atm. pendant 2 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 500 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 3:2 d'hexane et de EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 498 mg (100%) de Poléfine recherchée, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (4:1) EtOAc-hexane, Rf diastéréo-isomères = 0,44 et 0,51", U.V. et PMA.
B: Ester méthvliaue de l'acide fS.ZV4-rr2-r4,-fluoro-3.3'.5-triméthvin.1'-biDhénvn-2-vnéthénvnméthoxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 498 mg (0,74 mmole) du silyléther A dans 6 ml de THF sec a été traitée avec 170 ni (2,96 mmoles, 4,0 éq.) d'acide acétique glacial, puis une solution 1,0 M de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (2,2 ml, 2,2 mmoles, 3,0 éq.), et le mélange incolore et limpide a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. Une CCM a indiqué qu'il restait une faible quantité de la matière de départ. On a ajouté une nouvelle quantité de 40 ni (1,0 éq.) de HOAc et de 0,74 ml (1,0 éq.) de n-Bu4NF, et on a prolongé l'agitation pendant encore 6 heures. Le mélange a été dilué avec 10,ml d'eau glacée, et extrait à deux reprises avec EtOAc. Les extraits combinés ont été lavés avec du NaHCOs saturé et une saumure, séchés sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporés pour donner 468 mg d'une huile jaune pâle. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant .avec un mélange 7:3 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 243 mg (76%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
■ CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,19, U.V. et PMA.
Exemple 6
Sel de dilithium de l'acide (S.ZV4-rr2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1'-biphénvn-2-vnéthénvl1hvdroxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 140 mg (0,552 mmole) du diester de l'exemple 5 dans 7 ml de dioxanne a été traitée avec 1,9 ml (1,9 mmole, 3,5 éq.) d'une solution de LiOH 1,0 N, et le mélange agité a été chauffé sous atmosphère d'argon à 50°C (bain d'huile) pendant 3 heures. On a pu observer un précipité blanc. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide blanc. Le solide brut a été dissous dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20, en éluant avec de l'eau, puis un mélange 50:50 H20:CH3OH. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées, reprises dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 255 mg (100% par rapport au poids de l'hydrate, masse moléculaire 457,58) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide électrostatique blanc. CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf: 0,26, U.V. et TMA.
Microanalyse pour C21H22O5FPLÌ2 + 2,18 moles H2O (457,58):
Calculé: C, 55,12; H, 5,81; F, 4,15; P, 6,77 Trouvé :C, 55,35; H, 5,68; F, 4,27; P, 7,09
RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
81,24 ppm (2H,multiplet)
2,09 (2H, doublet, H = 6,2 Hz)
2,27 (3H, doublet, Jhf = 1,8 Hz)
2,30 (3H, singulet)
2,38 (3H, singulet)
4,06 (1 H, multiplet)
5,87 (1 H, d doublet, Jhh = 12,4 Hz, JHp = 14,3 H)
6,87(1 H, s)
6,91 (1 H, d.doublet, Jhp = 43,4 Hz)
6,98 (2H, triplet)
7,22 (2H, multiplet)
Exemple 7
Ester méthvliaue de l'acide (SV4-IT2-r3-f4-fluorophénvfl-1-(1-méthvléthvn-1H-indol-2-vnéthvllméthoxvphosphinvn-3-hvdroxv-butanoïaue
A: Ester éthvliaue de l'acide 2-iï4-fluorophénvfl-méthvn-3-oxobutanoïaue
Des pastilles de sodium (8,31 g, 362 mmoles) ont été dissoutes sous agitation mécanique dans 1 I de EtOH absolu, et on a ajouté à la solution limpide, sous atmosphère d'argon, 47 g (362 mmoles, 1 éq.) d'acé-toacétate d'éthyle distillé. Le mélange jaune pâle a été chauffé au reflux pendant 1 heure, refroidi à la
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température ambiante, traité avec 75 g (398 mmoles, 1,1 éq.) de bromure de 4-fluorobenzyle, et le mélange orangé clair a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 2,5 heures. Le mélange a été concentré sous vide. Le résidu a été partagé entre EtOAc et H2O, la phase organique a été lavée à deux reprises par de l'eau, puis avec une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner une huile orangée. Le produit brut a été purifié par distillation sous vide (5 mm Hg) pour donner 46,47 g (54%) du produit alkyle sous la forme d'un liquide incolore et limpide, présentant un point d'ébullition de 142-144°C.
CCM (7:3) Hex-Et20, Rf produit = 0,31
RMN-1H (CDCIs): 5 1,20 (3H, t), 2,19 (3H, s), 3,13 (2H, d), 3,73 (1 H, t), 4,14 (2H, q), 6,95 (2H, t), 7,13 (2H, m) ppm.
RMN-13C (CD3CN): 5 14,4, 29,7, 33,7, 62,1, 62,3, 115,3, 116,8, 131,4, 131,9, 145,1 (Jc-F = 284 Hz), 170,1, 203,5 ppm.
B: Ester éthvliaue de l'acide 3-IY4-fluorophénvP-1 H-indole-2-carboxvliaue
Réf. Chemical Abstracts Vol. 33, p. 587
Réf. Helmuth R. et al. J. Chem. Society pp. 6-7, (1927)
Réf. Preparative Oraanic Chemistrv 4ème éd. p. 582 (1972).
Un solution de 46,4 g (195 mmoles) de l'ester A dans 290 ml de EtOH absolu à 0°C (bain de glace) a été traitée avec 23,4 g d'une solution aqueuse de NaOH dans 58 ml de H2O, puis immédiatement traitée avec une solution de chlorure de benzènediazonium (Prep. Org. Chem., 4ème éd., p. 582 (1972), préparée à partir de 17,8 ml d'aniline, 88 ml de HCl concentré, 98 ml de H2O et 13,5 g de NaNOa)), pour donner une solution biphasique orangé profond-rouge. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, versé sur 500 ml d'eau glacée et extrait par 3 x 300 ml de EtOAc. La phase organique a été lavée avec 500 ml de saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 55,62 g d'un intermédiaire hydrazone brut, sous la forme d'une huile orangée. CCM (7:3) Hex-Et20, Rf hydra-zone = 0,22, U.V. et PMA. Le produit brut a été utilisé tel quel, pour la cyclisation ultérieure de Fischer.
Une solution de l'hydrazone dans du EtOH absolu (200 ml) a été traitée par barbotage de HCl gazeux pendant 30 min., avec un refroidissement intermittent au bain de glace. Le melange brunâtre a été versé dans 600 ml d'eau glacée et extrait 3 fois avec EtOAc. La phase organique a été lavée 2 fois à l'eau puis par une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner un solide de couleur brunâtre-havane. Une trituration avec de l'hexane refroidi par de la glace, et une filtration, ont donné 26,74 g (49%) de l'indole de l'intitulé, sous la forme de cristaux granulaires jaune-brun, Pf = 129-130°C.
CCM (7:3) Hex-EtaO, Rf = 0,26, U.V. et PMA.
Microanalyse pour C17H14FNO2:
Calculé: C, 72,07; H, 4,98; F, 6,71 ; N, 4,94 Trouvé: C, 72,38; H, 5,05; F, 6,87; N, 5,01
RMN-1H (CDCI3): 8 1,22 ppm (3H, t), 4,29 (2H, q), 7,10-7,62 (8H, m), 9,21 (1H, bs) ppm.
RMN-13C: s 14,1, 60,9,111,8,114,5,114,8,120,9,121,4, 122,9,123,1,125,9,127,9,129,5,132,2 (Jc-f = 7,6 Hz), 135,7,162,0,162,2 (Jc-f = 244 Hz) ppm.
C. Ester éthvliaue de l'acide 3-(4-fluorophénvn-1-(méthvléthvn-1H-indole-2-carboxvliaue
Ref. Brevet Sandoz International n° 158 675, p. 35 (1984).
Une solution de 26,74 g (94,4 mmoles) de l'indole B dans 100 ml de diméthylacétamide distillé sec à 0°C (bain de glace) a été traitée par portions (violent dégagement de gaz) avec une dispersion de NaH à 60% dans une huile minérale (4,53 g, 113,3 mmoles, 1,2 éq.), et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon à 0°C pendant 1 heure. On a ajouté 85 g (500 mmoles, 5,3 éq.) de 2-iodopropane, et on a laissé le mélange s'élever à la température ambiante sous atmosphère d'argon, puis on l'a agité pendant 1 heure. Le mélange a été refroidi de nouveau à 0°C, traité avec une nouvelle quantité de 1,2 éq. de NaH, puis on l'a agité à la température ambiante pendant 1 heure. Ce mode opératoire a encore été repris deux fois. Le mélange final a été refroidi à 0°C (bain de glace), et le NaH en excès a été bloqué par addition goutte à goutte, ménagée, de 30 ml de EtOH absolu. Le mélange a été dilué avec EtOAc, lavé avec du KHSO4 à 5%, la phase aqueuse a été réextraite une fois avec EtOAc, les couches EtOAc combinées ont été lavées par de l'eau et une saumure (à deux reprises), séchées sur du Na2S04 anhydre et évaporées pour donner 38,54 g d'un solide brun. Le solide a été repris dans du CH2CI2 chaud, et l'indole de départ s'est séparé par cristallisation après addition d'hexane. On a récupéré 13,88 g de l'indole de départ. La liqueur mère a été évaporée sous vide pour donner 22,32 g d'une huile brune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant l'hexane, puis un mélange 95:5 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 6,55 g (21%) (rendement corrigé 62%) du N-isopropylindole recherché, de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune.
CCM (4:1) Hexane-acétone, Rf = 0,56, U.V. et PMA.
RMN-1H (CDCIs): 5 1,04 (3H, t),1,20 (6H, d), 4,17 (2H, q), 5,40 (1H, m), 7,10-7,7 (8H, m) ppm.
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RMN-13C (CDCI3): 8 13,6, 21,5, 48,7, 53,3, 60,8,112,7, 114,5,114,8,120,3,121,4,122,4,124,3, 125,9, 127,6,130,8,131,7 (Jc-F = 7,5 Hz), 136,2,162,3 (Jc-F = 144 Hz), 163,0 ppm.
D. 3-(4-Fluorophénvh-1 -(1-méthvléthvlV1 H-indole-2-méthanol
1,12g (29,6 mmoles, 1,5 éq.) d'hydrure double de lithium et d'aluminium ont été soigneusement ajoutés à une solution à 0°C (bain de glace) de 30 ml de Et20 distillé sec. La suspension obtenue a été traitée goutte à goutte en 10 min. avec une solution de 6,42 g (19,7 mmoles) de l'ester indolique C dans 20 ml de Et20. Après avoir agité pendant 30 min. à 0°C sous argon, le mélange a été bloqué par addition goutte à goutte, successivement, de 1,1 ml de H20,1,1 ml de NaOH à 15% et 3,4 ml de H2O. La suspension obtenue a été filtrée sur un filtre garni de Celite, séchée sur du MgS04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 5,1 g d'une mousse jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 85:15 d'hexane et d'acétone, pour donner 5,08 g (91%) de l'alcool pur de l'intitulé, sous la forme d'une mousse jaune pâle.
CCM (7:3) Hexane-acétone, Rf = 0,38, U.V. et PMA. Un petit échantillon a été recristallisé dans des hexanes pour donner l'alcool de l'intitulé sous la forme de cristaux blancs, Pf = 101-103°C.
Microanalyse pour CteH^NOF:
Calculé: C, 76,30; H, 6,40; F, 6,71; N, 4,94 Trouvé: C, 76,49; H, 6,46; F, 6,84; N, 4,88
RMN-1H (CDCIs): S 1,60 (1H, t), 1,69 (6H, d), 4,76 (2H, d), 4,93 (1H, m), 7,05-7,62 (8H, m) ppm.
RMN-13C (CDCIs): 820,9,47,3, 54,8,113,0,115,9,116,3,116,6,120,2,120,6,122,9,128,5,131,6,132,4, 135,1,135,7,163,0 (Jc-F = 245 Hz) ppm.
E. 3-(4-Fluorophénvn-1 -( 1 -methvléthvll-1 H-indole-2-carboxaldéhvde
Une solution de 5,9 g (13,9 mmoles, 1,2 éq.) de périodinane de Dess-Martin dans 30 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec 1,3 ml (13,9 mmoles, 1,2 éq.) de tert-butanol sec, et le mélange a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 15 min. On a ajouté goutte à goutte en 5 min. 3,28 g (11,6 mmoles, 1 éq.) de l'indole-alcool D dans 12 ml de CH2CI2 sec, et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été ajouté à une solution, sous agitation, de 15,3 g (97 mmoles, 7 éq.) de thiosulfate de sodium dans 40 ml de NaHCOs 1,0 N fraîchement préparé, et le mélange obtenu a été vigoureusement agité pendant 5 min. La phase organique a été séparée, lavée avec NaHCOs 1,0 N, H2O et une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 3,69 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 40:1 d'hexane et de Et20, pour donner 2,7 g (83%) de l'aldéhyde pur de l'intitulé, sous la forme d'un solide cristallin blanc, Pf: 88-89°C.
CCM (7:3) Hex-acétone, Rf = 0,56, U.V. et PMA.
Microanalyse pour C18H16FNO:
Calculé: C, 76,85; H, 5,73; N, 4,98; F, 6,75 Trouvé: C, 76,91 ; H, 5,71 ; N, 4,95; F, 6,76
RMN-1H (CDCIs): 8 1,69 (6H, d), 5,92 (1H, m), 7,10-7,70 (8H, m), 9,80 (1H, s) ppm
RMN-«C (CDCI3) : 8 21,4,48,0,112,5,113,2,115,4,115,7,120,8,122,1,126,9,127,0,132,0,132,6 (Jc-F = 7,5 Hz), 183,6 ppm
F. 3-(4-Fluorophénvn-1 -f 1 -méthvléthvh-2-(2.2-dibromoéthénvn-1 H-indole
Une solution refroidie (-15°C, bain de glace et de sel) de 1,84 g (6,54 mmoles) de l'indole-aldéhyde E et de 5,14 g (19,6 mmoles, 3 éq.) de triphénylphosphine dans 30 ml de CH2CI2 sec a été traitée goutte à goutte en 5 min. avec 10 ml d'une solution, dans du CH2CI2 sec, de 3,25 g (9,8 mmoles, 1,5 éq.) de CBr4, et le mélange jaune a été agité à 15°C pendant 15 min. sous atmosphère d'argon. Le mélange a été partagé entre du NaHCOs saturé et du CH2CI2, la phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé et une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 9,44 g d'une huile brune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur du gel de silice, en éluant avec un mélange 95:5 d'hexane et de CH2CI2. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,87 g (100%) du dibromure de vinyle de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune qui a cristallisé au repos. Une recristaliisation dans de l'éther éthylique a donné 2,46 g (86%) du produit purifié, sous la forme de cristaux granulaires jaune-pâle, Pf = 135—137°C.
CCM (7:3) Hex-CH2Cl2, Rf = 0,45, U.V. et PMA.
Microanalyse pour C19H16NF Br2:
Calculé: C, 52,20; H, 3,69; N, 3,20; Br, 36,56 Trouvé: C, 52,25; H, 3,69; N, 3,20; Br, 36,58
RMN-1H (CDCIs): 8 1,15 (6H, d), 4,67 (IH, m), 7,10-7,70 (9H, m) ppm.
RMN-«C (CDCI3): 8 21,9,48,6,98,6,111,6,115,3,115,6,115,9,119,9 (Jc-F=7,6 Hz), 122,4,127,5,129,3, 130,5,130,7,130,9,135,2,161,5 (Jc-F = 246 Hz) ppm
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G. 3-f4-Fluorophénvfl-1 ( 1 -méthvléthvl)-2-éthvnvl-1 H-indole
Une solution à -78°C (neige carbonique/acétone) de 2,395 g (5,48 mmoles) du dibromure de vinyle F dans 10 ml de THF sec sous atmosphère d'argon a été traitée goutte à goutte avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (6,9 ml, 10,96 mmoles, 2 éq.). Le mélange obtenu a été agité à -78°C pendant
1 heure, puis bloqué par addition goutte à goutte de 5 ml de NH4CI saturé. On a laissé le mélange revenir à la température ambiante, puis on l'a extrait à deux reprises avec Et20. Les couches éthérées ont été lavées avec une saumure, séchées sur du MgS04 anhydre et évaporées sous vide pour donner 1,893 g d'une huile brun foncé. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice (82:1), l'éluant étant un mélange 200:1 hexane-Et20, pour donner 1,12 g d'un produit purifié, sous la forme d'un mélange 3,3:1 d'acétylène et de l'oléfine terminale. Ce mélange a été séparé par Chromatographie sur colonne d'alumine (neutre, activité = II), en éluant avec un mélange 200:1 hexane-Et20. Une évaporation des fractions obtenues a donné 900 mg de cristaux blanc cassé. Une recristallisation dans de l'hexane chaud a donné 700 mg (46%) de l'acétylène purifié de l'intitulé, sous la forme d'aiguilles blanches, Pf = 105-106°C.
CCM (95:5) Hex-Et20, Rf acétylène = 0,44, Rf oléfine = 0,49, U.V. et PMA.
Microanalyse pour C19H16NF:
Calculé: C, 82,28; H, 5,81; N, 5,05; F, 6,85 Trouvé: C, 82,70; H, 5,85; N, 5,10; F, 6,62.
RMN-1H (CDCIs): 8 1,70 (6H, d), 3,5 (1H, s), 5,06 (1H, m), 7,10-7,75 (8H, m) ppm
H. Ester méthvliaue de l'acide CSV4-lT2-r3-f4-fluorophénvD-1 -f1 -méthvléthvn-1 H-indol-2-vlléthvnvll-méthoxvDhosDhinvn-3-(tert-butvldiDhénvlsilvloxvibutanoïaue
Une solution à -78°C (neige carbonique/acétone) de 678 mg (244 mmoles, 1,0 éq.) de l'acétylène G dans 6 ml de THF sec sous atmosphère d'argon a été traitée goutte à goutte avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,53 ml, 2,44 mmoles, 1,0 éq.). Au bout de 30 min. à -78°C, le mélange a été transféré à la canule dans une solution à -78°C d'environ 4,3 mmoles (1,75 éq.) du phosphonochloridate F de l'exemple 1 dans 5 ml de THF sec. Le mélange brun foncé a été agité à -78°C pendant 30 min., puis bloqué par addition goutte à goutte de 5 ml de NH4CI saturé, puis on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été extrait par 2 fois Et20, lavé avec du NH4CI saturé et une saumure, séché sur du MgS04 anhydre et évaporé sous vide pour donner 2,567 g d'une huile brun rouge. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 3:2 hexane-EtOAc, pour donner 756 mg (44%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune foncé.
CCM (7:3) Hex-acétone, Rf = 0,27, U.V. et PMA.
RMN-1H (CDCIs): 8 1,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,10-2,90 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,58 (3H, dd), 4,6 (1H, bm), 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (18H, m) ppm.
RMN-13C (CDCIs): S 14,2, 19,1,21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,0, 42,2, 45,1, 49,2, 51,4, 51,9,60,3,65,5 (Jc-P = 15,1 Hz), 88,1,91,2, 98,3,111,3,115,3,115,6,120,8 (J = 5,7 Hz), 122,3,124,9,125,9,126,4,127,6, 129,2,130,7,133,0,135,7,136,1,170,9 ppm.
J. Ester méthvliaue de l'acide (SV4-IT2-r3-(4-fluoroDhénvlV1 -( 1 -méthvléthvn-1 H-indol-2-vnéthvn-méthoxvphosDhinvn-3-ftert-butvldiphénvlsilvloxv)butanoïaue
Une solution, purgée à l'argon, de 422 mg du phosphinate acétylénique H dans 9 ml de CH3OH a été traitée avec 420 mg de Pt à 10%/C, et le mélange obtenu a été secoué sur un appareil de Parr pendant
2 heures sous une pression d'hydrogène de 280 kPa (40 psi). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 380 mg (90%) de l'indole-phosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une mousse jaune.
CCM (4:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,27 U.V. et PMA.
RMN-1H (CDCIs): 8 1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5-2,0 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,58-3,00 (5H, m), 3,44 (3H, dd, Jh-p = 10,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07-7,66 (18H, m) ppm.
RMN-13C (CDCI3): 5 12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0, 42,1, 47,2, 50,9, 51,4, 65,8 ; 111,8, 115,3,119,1,121,1,127,7,128,3,129,9,131,2,131,3,132,8,133,4,134,3,134,8,135,7,171,3 ppm.
K. Ester méthvliaue de l'acide ^S)-4-iï2-f3-M-fluorophénvl)-1 -( 1 -méthvléthvl)-1 H-indol-2-vl1éthvn-méthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 379 mg (0,531 mmole) du silyléther J dans 5 ml dé THF sec a été traitée successivement par 120 (il (2,12 mmoles, 4 éq.) de HOAc glacial et une solution de fluorure de tétrabutylammonium
I.0M dans du THF (1,6 ml, 1,6 mmole, 3 éq.), et la solution obtenue a été agitée jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec 10 ml d'eau glacée, extrait à deux reprises avec ETOAc, la phase organique a été lavée avec du NaHCÛ3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 408 mg d'une huile jaune. Le produit brut
59
5
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15
20
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40
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55
60
65
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a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 7:3 d'acétone et d'hexane. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 197 mg (78%) de l'acool de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche.
CCM (1:1 ) Hexane-acétone, Rf = 0,09 U.V. et PMA.
RMN-1H (CDCI3): S 1,68 (6H, d), 1,80-2,0 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,63 (3H, dd, Jh-P = 10,1 Hz), 3,70 (3H, d), 3,96 (1H, t), 4,35+4,49 (2 multiplets larges), 4,67 (1H, m), 7,0-7,6 (8H, m) ppm.
RMN-13C (CDCIs): 8 17,6, 17,7, 21,4, 29,2, 29,4, 33,2, 33,3, 34,6, 41,6, 41,8, 42,0, 42,2, 47,3, 50,9, 51,7,63,4,111,8,113,5,115,2,115,5,119,0,119,4,121,1,128,3,131,3,131,5,134,2,134,8,161,5Jc-F=244,1 Hz), 172,1 ppm.
Exemple 8
Sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluoroohénvl)-1-f1-méthvlDhénvl)-1H-indol-
2-vnéthvnhvdroxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution, sous agitation, de 197 mg (0,414 mmole) du diester de l'exemple 7 dans 5 ml de dioxanne a été traitée avec 1,45 ml (3,5 éq.) de LiOH 1,0N, et la suspension blanche obtenue a été chauffée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 40 min. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été repris dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20, en éluant avec de l'eau puis par un mélange 50:50 H2O-CH3OH. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées. Le résidu vitreux a été repris dans 50 ml de H2O, filtré et lyophilisé pour donner 178 mg (85%, par rapport au poids de l'hydrate) du sel de dilithium pur de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc.
Microanalyse pour C23H25NFP.2LÌ + 2,52 moles H2O (masse moléculaire 504,71):
Calculé : C, 54,73; H, 6,00; N, 2,78; F, 3,76; P, 6,14 Trouvé: C, 54,62; H, 5,67; N, 2,90; F, 3,61; P, 6,06
RMN-1H (400 MHz, CDCI3):
81,69 ppm (6H, dd, J = 5,8 Hz)
1,71 (2H, multiplet)
1,93 (2H, multiplet)
2,38 (2H, multiplet)
3,06 (2H, quadruplet)
4,32 (1 H, multiplet)
4,87 (1 H, multiplet)
6,97 (1 H, dt, J = 0,7 Hz)
7,07(1 H, dt, J = 1,1 Hz)
7,16 (2H,t)
7,41 (3H, m)
7,57 (1H, 1/2 AB quadruplet)
Exemple 9
Ester méthvliaue de l'acide fSV4-rr2-rri.1,-biphénvn-2-vnéthvllméthoxvphosphinvn-
3-hvdroxvbutanoïaue
A. Biphénvl-2-carboxaldéhvde
27,64 g (65,2 mmoles) de periodinane de Dess-Martin ont été agités sous atmosphère d'argon avec 150 ml de CH2CI2. 8,0 ml de tert-BuOH sec ont été ajoutés à la solution sous agitation, et ce mélange a été agité pendant 10 min. à la température ambiante. On a ajouté goutte à goutte en 15 min. 20 ml d'une solution, dans du CH2CI2, de 10 g (54,3 mmoles) de biphényl-2-méthanol. Quand l'addition a été terminée, on a poursuivi l'agitation de la masse réactionnelle à la température ambiante. Après avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on a ajouté à la masse réactionnelle d'abord 600 ml de Et2Û anhydre, puis 225 ml de NaOH 1N. Au bout de 10 min., la suspension obtenue a été filtrée, et le gâteau de filtration a été lavé avec Et20. Le filtrat a été lavé deux fois avec des portions de 250 ml de NaOH 1 N. La couche organique a été séchée sur du MgSÛ4 et filtrée pour donner 10 g d'une huile jaune, après élimination du solvant. Une purification par Chromatographie éclair (gel de silice, 1:10/Et20:hexane) a donné 9,58 g (97%) de l'aldéhyde de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (1/9 EtOAc/hexane, gel de silice) Rf = 0,29
IR (film) 3065, 3025,2850, 2760,1685,1700,1600,1470,1450,1395 cm"i RMN-1H (270 MHz) (CDCI3)
8 8,00 (d, 1, J = 70 Hz), 7,60 (m, 1), 7,40 (m, 7).
Spectrométrie de masse m le 183 (M++ H).
60
CH 675 582 A5
B. 2-(2.2-Dibromoéthénvh-H.1'-biphénvlel
Une solution de 2,0 g (11 mmoles) de l'aldéhyde A dans 60 ml de CH2CI2 a été placée sous atmosphère d'argon et refroidie à -10°C. On a ajouté 9,21 g (35 mmoles) de triphénylphosphine, et on a agité ce mé-5 lange jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. On a ajouté en 15 min. à la solution obtenue, à-10°C, une solution, dans 40 ml deChfeC^, de 5,5 g (16,5 mmoles) de CBr4. La réaction a été agitée à -10°C pendant 1 heure 15 min., puis fixée à -10°C à l'aide de 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03. Les couches CH2CI2 et aqueuse ont été séparées, et la couche aqueuse a été extraité une fois avec CH2CI2. Les extraits CH2CI2 combinés ont été lavés une fois avec une solution aqueuse saio turée de NaHCOs et une fois avec une solution aqueuse saturée de NaCI. L'extrait CH2CI2 a été séché sur Na2S04 et évaporé jusqu'à la siccité. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair, l'éluant étant l'hexane, pour donner le dibromure de l'intitule sous la forme d'un solide blanc cassé (2,45 g, 66%).
CCM (5:95/EtOAc:hexane, gel de silice) Rf = 0,47.
15 IR (CHCI3) 3064, 3011,1596,1473,1450,1435, 889, 860, 702 cm"i.
RMN-1H (270 MHz) (CDCI3)
6 7,75 (m, 1), 7,35 (m, 8), 7,20 (s, 1)
RMN-13C (67,0 MHz) (CDCI3) 8 141,06,140,08,137,49,133,83,129,81,129,45,129,17,128,61,128,22,127,50,127,08, 90,78. 20 Spectrométrie de masse m/e 337/339/341 (M++ H)
C. 2-Ethvnvl-[1.1/-biphénvle1
On a refroidi à -78°C sous atmosphère d'argon, une solution dans du THF (35 ml) de 2,31 g (6,9 25 mmoles) du dibromure de vinyle B. Tout en agitant à -78°C, on a ajouté en 10 min. au dibromure de vinyle du n-BuLi (5,52 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane). Après achèvement de l'adjonction du n-BuLi, le mélange réactionnel a pris une teinte pourpre foncé. Après avoir agité à -78°C pendant 2 heures 45 min., la réaction a été fixée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NH4CI. Après avoir chauffé la réaction fixée jusqu'à la température ambiante, on a éliminé le THF du mélange réactionnel, et le produit 30 obtenu a été dilué avec H2O et extrait 3 fois avec un mélange Et20/hexane. L'extrait organique a été séché sur MgS04 et filtré pour donner 1,3 g d'une huile jaune. Une purification par Chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange Et20 à 1%/hexane, a donné l'acétylène de l'intitulé (1,0 g, 88%).
CCM (100% hexane, gel de silice) Rf = 0,16
IR (film) 3287, 3061, 3026,1474,1449,1432,1008, 775, 758, 738 cm~i 35 RMN-1H (270 MHz) (CDCI3)
8 7,68 (m, 3), 7,35 (m, 6), 3,00 (s, 1)
RMN-13C (67,8 MHz) (CDCI3) S 144,40,140,22,133,83,129,56,129,20,128,92,127,95,127,49,126,94,120,44, 83,08, 80,15
Spectrométrie de masse m/e 179 (M++ H).
40
D. Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-4-iï2-rri.1'-biDhénvn-2-vl1éthvnvl1méthoxvphosphinvn-3-tert-butvldiphénvlsilvloxv)butanoïaue
On a agité à-78°C, sous atmosphère d'argon et dans 10 ml de THF, 0,332 g (1,86 mmole) de l'acétylène 45 C. Sur une période de 5 min., on a ajouté à la solution d'acétylène du n-BuLi (0,75 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane). La réaction a été agitée à -78°C pendant 1 heure, chauffée à 0°C et agitée pendant 10 min., puis refroidie à -78°C. La solution anionique acétylénique a été ensuite ajoutée goutte à goutte en 8 min., à une solution, dans 10 ml de THF, de 2,98 mmoles du phosphonochloridate F de l'exemple 1, qui avait été refroidi à -78°C sous une atmosphère d'argon. Après achèvement de l'adjonction, la masse 50 réactionnelle a été agitée à -78°C pendant 1 heure, puis la réaction a été fixée par addition d'une solution aqueuse saturée de Na4CI. La réaction fixée a été chauffée à la température ambiante, la masse réactionnelle a été diluée avec une solution aqueuse de NaCI à 50% de saturation et extraite 3 fois avec EtzO. Les extraits Et20 combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et une solution aqueuse saturée de NaCI. La couche Et20 a été séchée sur du MgSÛ4 et évaporée pour don-55 ner 1,5 g d'une huile jaune. Une purification par Chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange 5:1:4 d'hexane:toluène-EtOAc a donné le phosphinate acétylénique de l'intitulé (0,543 g, 48%).
CCM (5:1:4 hexane:toluène:EtOAc, gel de silice) Rf = 0,20.
IR (CHCI3) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735,1474, 1448,1436,1429 cm-1.
RMN-1H (270 MHz) (CDCI3)
60 8 7,65 (m, 3), 7,65-7,28 (m, 116), 4,55 (m, 1), 3,55 (d,3), 3,40 (dd, 3), 2,80 (m, 1), 2,55 (m, 1), 2,35 (m, 1), 2,08 (m, 1), 1,00 (s, 9)
RMN-13C (67,8 MHz)(CDCI3) S 170,83,145,29,145,19,139,22,135,95,135,59,133,86,133,75,133,116,132,86,130,57,129,56,129,34, 128,81,127,92,127,75,127,44,127,39,126,94,117,90,100,91,100,38,100,18,84,51,81,60,65,53, 65,42, 65 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75,18,97,13,97.
61
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
Spectrométrie de masse m/e 611 (M++ H)
E. Ester méthvliaue de l'acide (SV4-iï2-rri.1/-biDhénvH-2-vlléthvnméthoxvphosphinvn-tert-butvldiphénvlsilvloxvibutanoïaue
On a fait barboter de l'argon pendant 10 min. dans une solution, dans 8 mi de méthanol, de 0,515 g (0,85 mmole) du phosphinate acétylénique D. L'addition de 0,190 g de Pd à 10%/C à la solution d'acétylène a été suivie d'une hydrogénation de Parr sous 296 kPa (43 psi). Après avoir secoué pendant 25 heures sous 296 kPa (43 psi) on a filtré la solution dans le méthanol sur de la Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner 0,510 g (98%) du phosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (4:1 EtOAc: hexane ) Rf = 0,21
IR (CHCIs) 3071,3054,2998,2954,2934, 2902,2859,1734,1477,1462,1448,1438,1428 cm"i RMN-1H (270 MHz) (CDCIs)
S 7,65 (m, 3), 7,55-7,00 (m, 16), 4,45 (m, 1), 3,58 (s, 3), 3,30-3,20 (2 doublets, 3, J = 11 Mz), 2,88 (m, 1), 2,60 (m, 3), 2,17-1,80 (m, 1), 1,80-1,30 (m, 1), 1,00 (s, 3).
RMN-13C (67,8 MHz) (pics de diagnostic) (CDCI3)
8 171,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75 Spectrométrie de masse m/e 615 (M++ H)
F. Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-4-r2-rn.1'-biphénvfl-2-vnéthvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
On a agité une solution dans du THF (10 ml) de 0,500 g (0,82 mmole) du phosphinate E, sous atmosphère d'argon, avec 0,19 mi (3,3 mmoles) de HOAc. A la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte du nBu4NF (2,45 ml, solution 1,0M dans du THF). Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 23 heures, puis la réaction a été fixée avec 15 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec ETOAc. Les solutions organiques combinées ont été lavées 2 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et 1 fois avec une solution aqueuse saturée de NaCI. La couche organique a été séchée sur du NaaSO^ et évaporée pour donner 0,437 g d'une huile incolore. Une purification par Chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange 7:3 d'acétone et d'hexane, a donné 0,247 g (81%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (7:3 acétone:hexane, gel de silice) Rf = 0,22
IR (CHCI3) 360-3171 (br), 3064, 3009, 2954,1731,1479,1439,1237,1180,1042, 999 cm~i RMN-1H (270 MHz) (CDCIs)
5 7,50-7,10 (m, 9), 4,50-4,15 (m, 1), 3,70 (s, 3) 3,53 et 3,50 (2 doublets, 3, J = 11 Hz), 2,88 (m, 2), 2,50 (m, 2), 2,00-1,60 (m, 4)
RMN-13C (67,8 MHz) (CDCIs) 8171,55,171,49,141,39,141,00,138,10,137,88,129,95,128,81,128,06,127,53,26,83,126,22,63,08,63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21, 25,42
Spectrométrie de masse m/e 377 (M++ H)
Exemple 10
Sel de dilithium de l'acide fSV4-f2-ri.1/-biphénvl-2-vnéthvnhvdroxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue
On a agité 0,239 g (0,64 mmole) du diester de l'exemple 9 dans 6,5 ml de dioxanne sous atmosphère d'argon. A la température ambiante, on a ajouté 1,9 mi d'une solution 1,0 M de LiOH. Ce mélange a été agité à 55°C. Après 2,5 heures d'agitation, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et on a éliminé par évaporation à l'évaporateur rotatif le dioxanne et la plus grande partie de l'eau. Une purification par Chromatographie sur résine HP-20 (18 cm x 2,5 cm), en éluant d'abord avec 100% de H2O puis avec un mélange 1:1 Me0H:H20, a donné le sel de dilithium de l'intitulé (0,180 g, 79%) sous la forme d'un solide blanc.
CCM (8:1:1 CH2CI2:MeOH:AcOH) Rf = 0,16 (7:2:1 nPr0H:NH3:H20) Rf = 0,37
Exemple 11
Sel de dilithium de l'acide (RV4-rrfEV2-r4/-fluoro-3.3/.5-triméthvin.1'-biphénvll-2-vnéthénvll-hvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. rEVTributvir2-r4/-fluoro-3.3'.5-triméthviri.1'-biphénvn-2-vnéthénvnétain
Réf. Miftakov; M.A. et al., Synthesis (Comm.) pp. 496-499 (1985)
Un mélange de 1,7 g (7,13 mmoles) de 2-éthynyl-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényle] et de 2,9 ml (10,7 mmoles, 1,5 éq.) de (n-C4H9)3SnH a été traité avec 7,0 mg (0,426 mmole) de AIBN, et la solution a
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été rapidement chauffée à 120°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 min. à 120°C, on a ajouté une quantité supplémentaire de (n-C4H9)3SnH (0,39 ml, 1,43 mmole, 0,2 éq.), et on a poursuivi le chauffage pendant en tout 3 heures. Le mélange jaune a été refroidi et purifié par distillation de Kugel-rohr sous 0,1 mm Hg et à une température de 240°C pour donner 3,73 g (81%) du stannane vinylique de l'intitulé, sous la forme d'un liquide incolore.
CCM hexane, Rf produit = 0,45, U.V. et PMA. Le produit est instable sur gel de silice (bandes sur la ligne de base).
RMN-13C (67,5 MHz, CDCI3): 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9, 128,8, 130,4,133,0,135,6,136,1,138,1,140,0,144,4,160,3 (Jcf = 244 H2) ppm.
RMN-1H:
8 0,8-1,5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)s)
2,27, 2,31, 2,36 (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques)
6,05 (1H, d, J = 20 Hz, PhÇH=CHSn)
6,68 (1 H, d, J = 20 Hz, PhCH=CHSn)
6,90-7,13 (5H, m, protons aromatiques)
B. (E)-4'-Fluoro-2-C2-iodoéthénvl)-3.3'.5-triméthvlf1.1 '-biphénvll
Une solution de 1,537 g (2,89 mmoles) du stannane vinylique A dans 20 ml de Et20 sec a été traitée avec 734 mg (2,9 mmoles, 1 éq.) d'iode, et la solution brunâtre a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 2 heures. Le mélange a été lavé avec du thiosulfate de sodium en solution saturée, du NH4OH à 10% et une saumure, séché sur du MgSC>4 anhydre et évaporé pour donner 1,639 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur 160 g de gel de silice, l'éluant étant l'hexane. Les fractions obtenues, combinées, ont donné 832 mg (65 %) de l'iodure transvinylique trans pur de l'intitulé, sous la forme d'une huile pâle, qui a lentement cristallisé au repos, p.f. = 53-55°C.
CCM (hexane), Rf oléfine trans = 0,31 (Rf oléfine eis = 0,26), UV et PMA.
RMN-1H (270 MHz)
8 2,30 et 2,32 ppm (9H, 2 singulets, radicaux méthyle aromatiques)
6,05 (1H, d, J = 15 Hz, -HC=ÇHI)
6,927,10 (5H, m, H aromatiques)
7,24 (1 H, d, J = 15 Hz, PhÇH=CHI)
RMN-13C (67,5 MHz): 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 (=ÇH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7,130,5, 132,7,132,8,133,2,135,8,137,2,140,1,143,1 (PhÇH=CHI), 161,0 (Jcf = 244 Hz) ppm.
Note: Une RMN-1H (CDCI3, 270 MHz) sur des fractions mélangées a indiqué que l'impureté correspondant à la fraction la plus proche était le cis-iodure de vinyle.
8 6,54 ppm (1H, d ÜHaHb = 7,9 Hz (PhCHb=ÇHa-l))
C. Ester méthvliaue de l'acide (RÌ-3-nT1.1-diméthvléthvndiphenvlsilvnoxvl-4-nYE)-2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviri.1'-biDhénvri-2-vnéthénvnméthoxvDhosDhinvllbutanoïaue
Une solution à-78°C (neige carbonique/acétone) de 812 mg (2,22 mmoles) de l'iodure de vinyle B dans 6 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte à l'aide d'une seringue, avec une solution 1,6 M de n-BuLi dans des hexanes (1,4 ml, 2,2 mmoles, 1 éq.), et le mélange jaune pâle a été agité sous atmosphère d'argon à —78°C pendant 45 min. Puis l'anion a été transféré goutte à goutte à l'aide d'une canule, sur une période de 10 min., directement dans une solution à -78°C du phosphono chioridate F de l'exemple 1 (environ 3,5 mmoles, 1,5 éq.) dans 6 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant 30 min. à -78°C, puis ramené à la température ambiante. La réaction a été fixée à la température ambiante par addition de 5 ml de NH4CI saturé. Le mélange a été dilué avec Et20, la couche éthérée a été lavée avec du NH4CI saturé et une saumure, puis séchée sur du MgSC>4 anhydre et évaporée pour donner 2,083 g d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 85:15 d'hexane et d'acetone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 249 mg (17%) du phosphinate oléfinique trans souhaité, sous la forme d'une huile jaune pâle. La RMN a indiqué un mélange approximativement 1:1 de diastéréoisomères au niveau du phosphore. CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,35, UV et PMA.
RMN-iH:
8 3,27 ppm (3H, d, Jh-p = 11,6 Hz,
O
il
—POÇHj
3,57 et 3,60 (3H, 2 singulets, diastéréoisomères, -COpCHsI
4,33 et 4,50 (1H, 2 multiplets, diastéréoisomères, -CHpCWOSiRsiCHg-)
4,84 et 5,25 (1 H, 2 dd, diastéréoisomères, JHaHb = 17,9 Hz, ÜHa-P = 25,3 Hz,
63
5
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CH 675 582 A5
O
II
phch. =ch -p-
□ "—a
D. Ester méthvliaue de l'acide fRM-nTEÎ-2-r4,-fluoro-3.3/.5-triméthviï1.1'-biphénvn-2-vnéthénvnméthoxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 249 mg (0,370 mmole) du silyléther C dans 5,0 ml de THF a été traitée successivement avec 85 ni (1,48 mmole, 4,0 éq.) de HOAC glacial et une solution 1,0M de (n-C4Hg)4NF dans du THF (1,1 ml, 1,1 mmole, 3,0 éq.), et le mélange jaune a été agité jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec 10 ml de H2O froide et extrait avec EtOAc. La phase organique a été lavée avec NaHCOs saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 243 mg d'une huile jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 55:45 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 121 mg (75%) de i'hydroxy-diester de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse incolore.
CCM (6:4) acétone-hexane, Rf: 0,26, UV et PMA.
RMN-1H 81,8-2,06 ppm
O
(2h, m, ch, o-pchl, -)
2,30, 2,35, 2,40 (9H, 3 singulets, radicaux CH3 aromatiques)
2,40-2,60( 2H, m, -CH(0H)ÇH2C02CH3)
3,50 + 3,55 (3H, 2 doublets, diastéréoisomères,
O 11
-poçh3 ,
Jh-p = 12 Hz)
3,64 (3H, s, -CO2ÇH3)
3,77 + 3,84 (1 H, 2 doublets, diastéréoisomères, -CH(OH)-)
4,28 + 4,38 (1 H, 2 multiplets larges, -CH(OH)-)
5,52 (1 H, 2 dd, diastéréoisomères, couplage Jhh et couplage Jhp
O
II
phch=ch—pfoch, ) -)
6,90-7,10 (5H, protons aromatiques)
7,50 (1H, multiplet, diastéréoisomères et couplage Jhh, couplage Jhp
O II
phçh=ch-p-(och3)-)
E. Sel de dilithium de l'acide (RV4-riïEÎ-2-r4'-fluoro-3.3/.5-triméthvlf1.1/-biphénvll-2-vl1éthénvn-hvdroxvphosDhinvll-3-hvdroxvbutanoTaue
Une solution de 121 mg (0,279 mmole) de l'hydroxydiester D dans 2 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0N (0,98 mg, 0,98 mmole, 3,5 éq.), et le mélange jaune pâle clair a été agité sous atmosphère d'argon à 50°C (bain d'huile) pendant 1,5 h. Le mélange a été refroidi, dilué avec H2O, filtré et évaporé sous vide. Le résidu a été repris dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 8 cm, colonne diamètre 25 mm), en éluant successivement avec 200 ml de H2O, un mélange 80:20 H2O-CH3OH, et enfin un mélange 60:40 H2O-CH3OH. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide, reprises dans 50 ml de H2O et lyophilisées pour donner 91 mg du produit sel de dilithium pur de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc hygroscopique.
CCM (8:1:1) CH2CH2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,19, UV et PMA.
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CH 675 582 A5
Exemples 12 à 24
On peut préparer les composés supplémentaires suivants en respectant les modes opératoires indiqués ci-dessus, et décrits dans les exemples de travail précédents.
x oh
I
Z
65
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
ex. No.
r
-12. oh
13.
c2s5°
14. OH
15. olì
16. oh
17. olì
-ch2ch2- h
-ch=ch- ch.
-c=c- h
-ch2ch2- li
-ch=ck- h
-c5c-
Li
66
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 675 582 A5
Ex.
NO. L
18." OCH,
19. OK
f3
C.H.-CH 2 5 I
C=0 I
O
H
CE_-
-CH2CH2- CH3
-CH=CS- OK
CH.
20. ONa
:H2-O
-C=C- Na
C2H5
21. OH
-CH CH.- H 2 2
67
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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60
65
CH 675 582 A5
Sx. NO.
X
.x
21.
OH
c.h -c
2?\
ch3 ch3
-ch2ch2- h
23.
ch3O
©~
-ch=ch-
ch.
Exemple 25
Sel de dicvclohexvlamine f1:1> de l'ester méthvliaue de l'acide (SM-(hvdroxvméthoxvDhosphinvn-3-fiï1.1-di-méthvléthvndiphénvlsilvnoxvlbutarioïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide (SM-diisopropyloxv-phosphinvIV 3-rr Cl.l'-diméthvléthvndiphénvlsilvlloxvl-butanoïaue
On a agité sous vide poussé pendant 30 min. 21,70 g (45,1 mmoles) de l'iodure F(2) de l'exemple 1. On a ajouté en 1 fois, 93,92 g (0,451 mole, 113,37 ml) de phosphite de triisopropyle fraîchement distillé, et le mélange réactionnel a été agité sous atmosphère d'argon et chauffé dans un bain d'huile à 155°C pendant 16,5 heures. Puis le mélange a été refroidi à la température ambiante. Le phosphite de triisopropyle en excès, ainsi que les produits de réaction volatils, ont été éliminés par distillation à court trajet (10 mm Hg), suivie d'une distillation de Kugelrohr (0,50 mm Hg, 100°C, 8 heures). Le produit a subi une purification plus poussée par Chromatographie éclair (colonne diamètre 95 mm, 152 mm (6 pouces)/gel de silice, éluant 6/3/1 hexane/acétone/toluène débit 5,1 mm (2 pouces) par min., fractions de 50 ml), pour donner 17,68 g (33,96 mmoles, rendement 75%) de l'isopropylphosphonate de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse.
CCM: gel de silice Rf = 0,32 (6:3:1 hexane/acétone/ toluène).
RMN-1H: (270 MHz, CDCIs)
5 7,70-7,65 (m, 4H)
7,45-7,35 (m, 6H)
4,57-4,44 (m, 3H)
3,59 (s, 3H)
2,94 et 2,88 (2x d, 1H J = 3,7 Hz)
2,65 et 2,60 (2x d, 1H J = 7,4 Hz)
2,24-1,87 (Série de m, 2H)
1,19 et 1,12 (2xd, 12H J = 6,3 Hz)
1,01 (s, 9H)
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B. Sel de dicvclohexvlamine (1:1i de l'ester méthvliaue de l'acide (SÌ-4-(HvdroxvméthoxvphosphinvD-3-rr(1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvn-oxvlbutanoïaue
10,66 g (35,5 mmoles) de l'isopropyl phosphonate A ont été agités sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 80 ml de CH2CI2 sec. Cette solution a été traitée (5 minutes) goutte à goutte avec 8,44 g (32,8 mmofes, 8,71 ml) de bistriméthylsilyftrifluoracétamide (BSTFA), opération suivie d'une addition goutte à goutte, en 10 minutes, de 7,84 g (51,3 mmoles, 6,75 ml) de bromure de triméthylsilyle (TMSBr). Après agitation à la température ambiante pendant 20 heures, la réaction a été fixée avec 200 ml de KHSO4 en solution aqueuse à 5%, et le mélange réactionnel a été vigoureusement agité pendant 15 minutes. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une saumure, sechés sur du Na2SC>4 et concentrés sous vide. On a mélangé deux fois le résidu à 50 ml de toluène pour obtenir un azéotrope. Le précipité qui s'est forme a été mis en suspension dans du toluène et filtré. Le filtrat a été concentré, et le processus préparation d'un azéotrope/filtratlon a été répété. Le filtrat obtenu a été évaporé sous vide, puis pompé sous vide poussé pendant 5 heures. L'huile visqueuse limpide obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 50 ml de pyridine sèche. Cette solution a été traitée en une fois avec 4,65 g (22,6 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide, opération suivie de l'addition de 1,31 g (41,0 mmoles, 67 ml) d'éthanol. Après avoir agité à la température ambiante pendant 20 heures, on a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté. La Celite a été lavée à l'acétate d'éthyle, et les filtrats combinés ont été évaporés sous vide. Le résidu a été remis en solution dans de l'acétate d'éthyle et lavé deux fois avec une solution aqueuse à 5% de KHSO4 et une fois avec une saumure. L'extrait organique a été séché sur du Na2S04, filtré, et le filtrat a été concentré, on a formé deux fois un azéotrope de ce filtrat avec du toluène, on l'a remis en suspension dans le toluène et on l'a filtré. Le filtrat obtenu a été de nouveau concentré, mis sous la forme d'un azéotrope, filtré, et le filtrat a été évaporé sous vide et placé sous vide poussé pendant 6 heures pour donner le monoester phosphonate sous la forme d'une huile visqueuse limpide (10,2 g, rendement > 100%). CCM: gel de silice Rf = 0,50 (7:2:1 nPr0H/NH40H/H20). Le monoester phosphonate [1,21 g ont été pompés sous vide poussé pendant 4 heures, pour donner 1,16 g (2,57 mmoles)] a été dissous dans 10 ml d'éther éthylique sec et traité goutte à goutte avec 0,481 g (2,65 mmoles, 0,528 ml) de dicyclohexylamine. La solution homogène obtenue a été abandonnée à la température ambiante pendant 7 heures, ce qui a conduit à une formation importante de cristaux. Le mélange a été stocké à -20°C pendant 16 heures, puis ramené à la température ambiante et filtré. Les cristaux ont été lavés à l'éther éthylique sec et froid, puis pompés sous vide poussé sur P2O5 pendant 18 heures. Puis les cristaux ont été pompés sous vide poussé à 45°C pendant 4 heures, pour donner 1,25 g (1,98 mmoles, rendement 77%) du sel de dicyclohexylamine de l'intitulé sous la forme d'un solide pulvérulent blanc. P.f. 155-156°C. CCM: gel de silice Rf = 0,57 (MeOH à 20%/ CH2CI2).
RMN-1H: (270 MHz, CDCIs)
8 7,71-7,65 (m, 4H)
7,40-7,32 (m, 6H)
4,02 (m, 1H)
3,52 (s, 3H)
3,28 et 3,22 (m, 1H)
3,11 (d, 3H J = 11 Hz)
2,77-2,64 (m, 2H)
2,62-2,56 (m, 1H)
1,92-1,08 (série de m, 22H)
1,00 (s, 9H)
Spectrométrie de masse: (FAB) 632 (M & H)+
IR: (KBr) 3466-3457 (large)
3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449,1435,1426,1379, 1243,1231, 1191, 1107, 1074,1061, 1051, 820 Cm-1)
Analyse: calculé pour C22H31O6PSLC12H23 N:
C, 64,63; H, 8,61 ; N, 2,22 Trouvé: C, 64,51 ; H, 8,49; N, 2,18
Exemple 26
Sel de dilithium de l'acide (EV4-rr2-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1'-biphénvn-2-vlléthénvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester diméthvliaue de l'acide r2-r4/-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1/-biphénvll-2-vll-2-hvdroxvéthvll-phosphonîaue
Une solution à -78°C (C02/acétone) de 1,8 ml (16,5 mmoles, 1,6 éq.) de méthylphosphonate de diméthy-le dans 20 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte en 20 minutes avec une solution 1,6 M de n-butyl-
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5
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15
20
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35
40
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50
55
60
65
CH 675 582 A5
lithium dans des hexanes (9,7 ml, 15,5 mmoles, 1,5 éq.), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à -78°C pendant 60 minutes. Puis on a ajouté goutte à goutte en 15 minutes à -78°C, pour obtenir une suspension orangée pâle, 2,5 g (10,3 mmoles, 1 éq.) du biphénylaldéhyde C de l'exemple 1, dans 10 ml de THF sec. Au bout de 30 minutes à -78°C, la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml d'une solution saturée de NH4CI, puis on a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et du H2O, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du NazSCU anhydre et evaporée sous vide pour donner 2,127 g d'une huile jaune, qui a lentement cristallisé au repos. Les cristaux ont été triturés avec des hexanes pour donner, après filtration et séchage sous vide, 3,38 g (89,4%) de l'hydroxyphosphonate pur de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches, P.f. 98-100°C. On a récupéré une quantité supplémentaire de 233 mg (total 3,613 g, rendement = 95,6%) du composé pur de l'intitulé, par Chromatographie éclair de 603 mg de la liqueur mère sur un gel de silice LPS-1 (40:1) en éluant avec un mélange (7:3) d'hexane et d'acétone.
CCM (1:1) hexane-acétone, Rf = 0,33, UV + PMA.
Analyse: Calculé pour C19H24O4PF:
C, 62,29; H, 6,60; F, 5,19; P, 8,45 Trouvé: C, 62,66; H, 6,56; F, 5,03; P, 8,68
B. Ester diméthvliaue de l'acide r2-r4Mluoro-3.3,.5-triméthviri.1/-biDhénvn-2-vlléthénvllphosphoniaue
Une solution de 3,513 g (9,6 mmoles) de l'hydroxyphosphonate A dans 15 ml de toluène sec (tamis moléculaire 4 Â) a été traitée avec 91 mg (0,48 mmole, 0,05 éq.) de pTsOH.1 H2O, et chauffée au reflux dans un appareil de Soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 Â, sous atmosphère d'argon pendant 16 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de pTsOH.FteO au cours de la réaction, aux instants suivants: 3,5 heures (91 mg), 5,0 heures (91 mg) et 6,5 heures (91 mg). Le mélange a été refroidi, dilué à l'acétate d'éthyle et lavé avec du NaHCOs saturé pour donner une phase aqueuse, une phase organique et une couche huileuse entre les phases. On a recueilli la phase aqueuse et la couche huileuse, on les a lavées à l'acétate d'éthyle, la couche acétate d'éthyle a été lavée avec du NaHC03 saturé et mise de côté. Les deux eaux de lavage bicarbonatées ont été acidifiées avec du HCl concentré, extraites à l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 520 mg de l'ester monométhylique de l'acide phosphonique récupéré. Le diester a été régénéré par dissolution de l'huile dans 5 ml d'orthoformiate de triméthyle et chauffage du mélange au reflux sous argon pendant 4 heures. Le formiate en excès a été éliminé sous vide pour donner une huile jaune, qui a été reprise dans de l'acétate d'éthyle et combinée à la phase organique neutre originale. La couche acétate d'éthyle a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2§04 anhydre et évaporée pour donner 3,396 g d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur un gel de silice LPS-I (40:1), l'éluant étant un mélange (75:25) d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,987 g (89,4%) du phosphonate de diméthyle trans-vinylique de l'intitulé sous la forme d'une huile dorée.
CCM (1:1) hex-acétone, Rf = 0,44 UV & PMA RMN1H (CDCI3):
S 2,27 (3H, d, Jh-f = 1, 6 Hz 2,33 (3H, s)
2,39 (3H, s)
3,61 (6H, d, Jh-p = 11 Hz)
5,51 (1 H, dd, Jh-H = 18 Hz, Jh-p = 20,6 Hz)
6,95-7,09 (5H, m)
7,48 (1H, dd, Jh-h H = 17,9 Hz, Jh-p = 23,7 Hz) ppm
RMN-13C (CDCI3):
814,4, 20,9,52,0 (Jc-p = 5,7 Hz)
114,4,114,7,119,2, (Jc-p = 185,5 Hz)
124,3, 124,5,128,4, 128,5, 129,0,130,6,132,6, 132,7,134,6,137,1,141,0,
148,2,148,2 (Jc-p = 5,7 Hz)
160,5 (Jc-f = 244,1 Hz)
C. Ester monométhvliaue de l'acide f2-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthvir-1.1,-biphénvll-2-vnéthénvllphosphoniaue
Une solution de 2,895 g (8,31 mmoles) du phosphonate de diméthyle vinylique E dans 20 ml de dioxanne a été traitée avec 12,5 ml (12,5 mmoles, 1,5 éq.) d'une solution 1,0 N de LiOH et le mélange obtenu a été agité à 75°C (bain d'huile) pendant 70 minutes sous atmosphère d'argon. Après 15 minutes de chauffage, le mélange est devenu homogène. Le mélange a été refroidi à la température ambiante, acidifié à pH 1 avec environ 15 ml de HCl 1,0 N, extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée avec
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une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 2,663 g (95,8%) de l'ester monométhylique de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore limpide.
CCM: (8:1:1) CH2Cl2-CH3OH-HOAc, Rf = 0,57, UV & PMA.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 335+ observé)
RMNiH (CDCI3):
s 2,25 (3H, d, Jh-f = 1,6 Hz)
2.33 (3H, s)
2.39 (3H, s)
3, 53 (3H, d, Jh-p = 11 Hz)
5,61 (1H, dd, Jh-h = 18 Hz, Jh-p 20,6 Hz)
6,90-7,12 (5H, m)
7,38 1 H, dd, Jh-h = 18 Hz, Jn-p 24 Hz) ppm
D. Ester méthvliaue de l'acide 4-iï4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1'- biphénvll-2-vnéthénvnméthoxv-phosphinvl1-3-oxobutanoïaue
420 [d (3,9 mmoles, 1,3 éq.) d'acétoacétate de méthyle distillé ont été ajoutés goutte à goutte en 15 minutes à une suspension, sous agitation, à une dispersion de NaH à 60% dans 168 mg (4,2 mmoles, 1,4 éq.) d'une huile minérale, dans 10 ml de THF sec, à 0°C (bain d'huile) et sous atmosphère d'argon. La solution limpide obtenue a été agitée pendant 15 minutes à 0°C, puis traitée pendant 10 minutes avec une solution 1,6 M de n-butyilithium dans des hexanes (2,25 m (?), 3,6 mmoles, 1,2 éq.). La solution dianionique jaune a été agitée pendant 15 minutes à 0°C, puis refroidie à -78°C, en préparation au traitement par le phosphonochloridate.
On a préparé le phosphonochloridate à partir de 20 l'ester monométhylique C, par le procédé suivant. Une solution de 960 mg (2,87 mmoles) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique C dans 8 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec 750 ni (5,98 mmoles, 2 éq.) de triméthylsilyidiéthylamine distillée, et le mélange limpide a été agité sous atmosphère d'argon pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange a été évaporé sous vide, mélangé à du benzène (2x15 ml) pour former un azéotrope, et l'huile visqueuse est restée sur la pompe à vide pendant 15 minutes. L'huile a été reprise dans 8 ml de CH2CI2 sec et une goutte de DMF sec, refroidie à 0°C (bain de glace) et traitée avec 290 ni (3,3 mmoles, 1,1 éq.) de chlorure d'oxalyle distillé, goutte à goutte, en cinq minutes sous atmosphère d'argon. Au bout de 15 minutes à 0°C, le mélange a été agité à la température ambiante pendant 45 minutes, puis évaporé sous vide. L'huile brute a été mélangée à du benzène sec (2x15 ml) pour former un azéotrope et pour donner après évaporation et séchage sur la pompe à vide pendant 15 minutes le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune pâle.
Environ 2,9 mmoles (1 éq.) du phosphonochloridate dans 8 ml de THF sec à -78°C ont été transvasés goutte à goutte à l'aide d'une canule en 30 minutes, dans une solution à -78°C du dianion acétoacétate de méthyle. Au bout de 30 minutes à -78°C, le mélange réactionnel brun orangé a été fixé par addition goutte à goutte de 8 ml de NH4CI saturé et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séché sur du Na2S04 anhydre et évaporé sous vide pour donner 1,481 g d'une huile orangée. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant un mélange 9:1 d'hexane et d'acétone, puis un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été combinées et evaporées pour donner 813 mg (62,9%) du diester vinylphosphinique de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle, visqueuse.
CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,42, UV & PMA.
RMN-1H (CDCL3).
Ô 2,28 (3H, s)
2.34 (3H, s)
2.40 (3H, s)
3,15 (2H, dd, Jh-h = 4,7 Hz, Jh-p 18,2 Hz)
3,54 (3H, d, Jh-p = 11,6 Hz)
3,63 (2H, s)
3,72 (3H, s)
5,57 (1 H, dd, Jh-h =1 7,9 Hz, Jh-p 25,3 Hz 6,95-7,09 (5H, m)
7,52 (1H, dd, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p 2,7 Hz) ppm
RMN-13C (CDCI3)
S 14,0 (Jc-f = 3,9Hz)
20,6, 45,3 (Jc-p= 85,9 Hz)
49,6, 50,9 (Jc-p= 5,8 Hz)
5,18, 113,6,115,0, 121,4 (Jc-p = 128,9 Hz)
123,6, 124,7, 128,187,7,129,5, 130,3, 130,8,132,1,132,4, 136,4,136,8, 138,2, 140,7, 149,2 (Jc-p = 4,9 Hz)
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160,3 (Jc-f = 245,1 Hz),
166,7,194,4 (Jc-p = 4,9 Hz) ppm.
E. Ester méthvliaue de l'acide fEÎ-4-iï4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-iï1.1y-biDhénvll-2-vl1éthénvnmethoxv-phosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue.
Une solution à 0°C (bain de glace) de 585 mg (1,35 mmole) de la cétone D, dans 4 ml de THF sec, a été traitée avec 51 mg (1,35 mmole, 1 éq. molaire) de NaBH4 solide, traitement suivi de l'addition goutte à goutte de 1 ml de CH3OH sec (tamis moléculaire 3 Â), et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à 0°C pendant 30 minutes. La réaction a été fixée à 0°C par addition de 6,5 ml du réactif acétone, suivie de l'addition de 500 mg de gel de silice CC-4. La suspension a été ramenée à la température ambiante, filtrée sur du verre fritté, rincée à l'acétate d'éthyle et évaporée sous vide pour donner 607 mg d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck (30:1), l'élution s'effectuant avec de l'acétate d'éthyle pur. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 340 mg (57,6%) de l'alcool de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune pâle.
CCM (EtOAc pur), Rf = 0,19, W + PMA Spectrométrie de masse (M+H+ = 435 observé)
RMN-1H (CDCI3):
8 1,90 (2H, m)
2.27 + 2,28 (3H, 2 singulets)
2,34 (3H, s)
2,39 + 2,40 (3H, singulets)
2,56 (2H, d)
3, 52 (3H, d, Jh-p = 11,1 Hz)
3,69 + 3,70 (3H, 2 singulets)
3,79 + 3,90 (1 H, 2 doublets)
5,52 + 5,54 (1 H, 2dd, Jh-h =18 Hz, Jh-p = 2,48 Hz)
6,95-7,02 (5H, m)
7,52-7,54 (1H, 2dd, Jh-H =18 Hz, Jh-P = 21,6 Hz) ppm.
RMN-13C (CDCIs) (mélange R, S)
S 14,3 (Jc-f = 3,9 Hz)
20,8, 35,4 + 35,8 (Jc-p = 100,6 Hz)
42,0 (Jc-p = 12,7 Hz)
50,7 (Jc-p = 6,8 Hz)
56,5, 63,2 (Jc-p = 3,9 Hz)
113,8,115,3,122,9 + 123,2 (Jc-p = 122,1 Hz)
123,8, 128,2,128,7,129,0,130,4,131,4,132,3,132,7,136,6,137,0,138,2,140,8,
148,2 + 148,8 (Jc-p = 4,9 Hz)
171,8 ppm
F. Sel de dilithium de l'acide fEV4-rr2-r4/-fluoro-3.3,.5-trimethvl-n.1/-biphénvn-2-vl1éthénvn-hvdroxv-phosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 339 mg (0,781 mmole) du diester E dans 8 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0 N (2,3 ml, 2,3 mmoles, 3 éq.) et le mélange a été chauffé à 50 °C (bain d'huile) pendant 1,5 heure sous atmosphère d'argon. On a observé au bout de 15 minutes un précipité blanc. Encore chaud, le mélange a été dilué avec H2Ö jusqu'à dissolution de toutes les matières solides, puis filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide, repris dans une quantité minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 en éluant selon un gradient linéaire H2O pur -» CH3OH pur. Les fractions obtenues ont été évaporées, le résidu blanc a été repris dans 50 ml de H2O, filtré et lyophilisé pour donner 270 mg (82,7%) du sel de dilithium de l'intitule sous la forme d'un lyophilisât blanc, hygroscopique.
CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,33, UV + PMA.
Analyse pour C21H22O5FP.2LÌ + 0,63 mole H2O (masse moléculaire 429,57):
Calculé: C, 58,71 ; H, 5,46; F, 4,42; P, 7,21 Trouvé: C, 58,71 ; H, 5,70; F, 4,18; P, 6,96
RMN-1H (CDCIs)
8 1,59 (2H, multiplet)
2,24-2,37 (2H, 3 multiplets, Jh-h = 8,5 Hz + 4,4 Hz)
2.28 (3H, doublet, Jh-f = 1,8 Hz 2,30 + 2,39 (6H, 2 singulets)
4,14 (1H, multiplet)
5,78 (1 H, Jh-h = 17,9 Hz, Jh-p = 20,5 Hz)
6,88-7,21 (6H, multiplet)
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Exemple 27
Sel de dilithium de l'acide 4-IT2-4'-fluoro-3.3/.5-triméthviri ■1,-biphénvn-2-vl1éthvnhvdroxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide 4-rf2-r4,-fluoro-3.3/-triméthvlf1.1,-biphénvlI-2-vnéthvnméthoxv-phosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution, purgée à l'argon, de 297 mg du vinyl phosphinate trans E de l'exemple 6 dans 6 ml de CH3OH a été traitée avec 74 mg (25% en poids) de Pd à 10%/C, et la suspension noire a été secouée sur un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 psi) pendant 3 heures. Le catalyseur a été éliminé par filtration à travers un filtre garni de Celite et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une huile. L'huile a cristallisé dans des hexanes pour donner, après filtration et séchage sous vide, 267 mg (89,5%) du phosphinate saturé de l'intitulé sous la forme d'un solide cristallin blanc.
CCM (EtOAc), Rf = 0,20, UV + PMA RMN-1H (CDCIs, 270 MHz), IR (pastille de KBr)
Spectrométrie de masse: (M+H+ = 437+ observé)
RMN-1H (CDCIs):
1,55-1,87 (4H, m)
2,29 + 2,30 + 2,31 (6H, 3 singulets)
2,35 (3H, d, Jh-f = 2,1 Hz)
2,52 (2H, m)
2,78 (2H, m)
3,50 + 3,55 (3H, 2 doublets Jh-p = 4,3 Hz)
3,71 (3H, s)
3,86 + 3,91 (1 H, 2 singulets)
4.25 + 4,39 (1H, 2 multiplets larges) ppm.
B. Sel de dilithium de l'acide 4-fr2-r4,-fluoro-3.3'.5-triméthvlH.1/-biphénvn-2-vnéthvllhvdroxv-phosphinvn-3-hvdroxvbutanoVaue
Une solution de 250 mg (0,573 mmole) du diester A dans 6 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de LiOH 1,0N (1,72 ml, 3 éq.) et le mélange a été chauffé à 50°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 heure. On a observé au bout de 15 minutes un précipité blanc. Le mélange a été dilué avec H2O, encore à chaud, jusqu'à ce que toutes les matières solides se dissolvent, puis il a été filtré. Le filtrat a été évaporé sous vide, le résidu blanc a été dissous dans une quantité minimale de H2O et chroma-tographié sur une résine HP-20, en éluant avec du H2O pur (jusqu'à neutralité), puis avec du CH3OH pur. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide pour donner un solide blanc, lequel a été mélangé à du CH3CN (2 fois) pour former un azéotrope, et a été séché sous vide pour donner 131 mg (55%) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc.
CCM (8:1:1) CH2Cl2-CH3OH-acide acétique, Rf = 0,34, UV + 20 PMA
Analyse: Calculé pour C21H24O5FPLÌ2+ 0,95 mole H2O (masse moléculaire 437,30):
C. 57,67, H, 5,97; F, 4,34; P, 7,08 Trouvé: C, 57,67; H, 5,90; F, 3,92; P, 7,39
RMN-1H (CD3OD + D2O):
S 1,39-1,57 (4H, multiplet) ppm 2,22-2,37 (2H, multiplet)
2.26 + 2,38 (6H, 2 singulets)
2,31 (3H, doublet, Jh-f = 1,8 Hz)
2,71-2,77 (2H, multiplet)
4,13-4,20 (1H, multiplet)
6,73-7,11 (5H, multiplet, H aromatiques)
Exemple 28
Sel de dilithium de l'acide (E1-4-iï2-r3-(4-fluoro- phénvh 1 -M -méthvléthvl)-1 H-indol-2-vnéthénvllhvdroxv-phosDhinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester diméthvliaue de l'acide r2-r3-(4-fiuoro-ohénvO-1-M-méthvléthvO-1H-indol-2-vl1-2-hvdroxvéthvnphosphoniaue
Une solution à-78°C (acétone/C02) de 1,35 ml (12,42 mmoles, 1,6 éq.) de diméthylphosphonate de méthyle dans 20 mi de THF sec a été traitée goutte à goutte en 15 minutes avec une solution de n-BuLi 1,6 M dans des hexanes (7,3 ml, 11,6 mmoles, 1,5 éq.), et la suspension blanche obtenue a été agitée sous atmo73
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sphère d'argon à -78°C pendant 1 heure. On a ajouté goutte à goutte sur une période de 10 minutes, à l'anion à -78°C, 2,183 g (7,76 mmoles) de l'indoie-aldéhyde E de l'exemple 7 dans 8 ml de THF sec, et la suspension orangé clair obtenue a été agitée pendant 30 minutes à -78°C. La réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml de NH4CI saturé, puis le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante et partagé entre H2O et de l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchee sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 3,19 g d'un solide blanc. Le solide brut a été trituré avec de l'hexane chaud pour donner 2,967 g (94,3%) de l'hydroxyphosphonate pur de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc, P.f. = 161-162°C.
CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,29, UV + PMA Analyse - Calculé pour C2iH2s04NPF:
C, 62,21 ; H, 6,22; N, 3,46; F, 4,69; P, 7,64 Trouvé: C, 62,34; H, 6,32; N, 3,30; F, 4,61; P, 7,32
RMN-1H (CDCI3)
51,69 +1,74 (6H, 2 doublets)
2,18 + 2,56 (2H, 2 multiplets)
3,61 (1 H)
3.67 + 3,71 (6H, 2 doublets, Jh-P = 11 Hz)
5,32 (1 H, m)
5, 50 (1 H, m)
7.04—7,25 (4H,m)
7,33-7,39 (2H, quadruplet)
7,52 (2H, AB quadruplet) ppm
RMN-13C (CDCIs)
8 21,1, 21,3, 33,1 (Jc-p = 136,3 Hz)
48,3, 52,6 + 52,7 (Jc-P = 5,7 Hz)
62,1 (Jc-p = 3,8 Hz)
112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5, 120, 122, 128,1, 130,6,131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 (Jc-f = 246,1 Hz) ppm.
B. Ester diméthvliaue de l'acide ftransH2-r3-(4-fluorophénvn-1 -l 1 -méthvléthvlH H-indol-2-vll-éthénvll-DhosDhoniaue
2,60 g (6,43 mmoles) de l'hydroxyphosphonate A dissous dans 20 ml de benzène chaud ont été traités avec 122 mg (0,1 éq.) de pTs0H.H20, et le mélange a été chauffé au reflux dans un Soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 Â, pendant une heure sous atmosphère d'argon. La solution jaune a été refroidie, diluée à l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du NaHC03 saturé, et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 2,47 g de Poléfine brute, sous la forme d'un solide jaune. Une recristallisation dans de l'acétate d'ethyle-hexanes a donné 2,238 g (89,9%) du vinyl phosphonate trans pur de l'intitulé sous la forme de lames jaune clair, P.f. 153-155°C. CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,33, UV + PMA Spectrométrie de masse (M+H+ 388+ observé)
Analyse - calculé pour C21H23O3 PNF:
C, 65,11 ; H, 5,98; N, 3,62; F, 4,90; P, 7,99 Trouvé: C, 65,27; H, 6,03; N, 3,48; F, 5,11 ; P, 7,98
RMN-1H (CDCIs):
81,67 (6H, doublet)
3.68 (6H,d, Jh-p = 11,6 Hz)
4,90 (1 H, septuplet)
5,73 (1 H, dd, Jh-h (trans) = 18 Hz, Jh-p = 18,2 Hz)
7.05-7,56 (8H, m)
7,94 (1H, dd, Jh-h = 17,9 Hz, JH-p 23,7 Hz) ppm
RMN13C (CDCIs)
8 21,7, 47,8, 52,2 (Jc-p = 5,7 Hz)
111,8,115,4,115,7,118,5 (Jc-p = 43,5 Hz)
120,1,120,2,123,4,128,2,130,5,130,7,131,1,131,7,135,9,137,9 (Jc-p = 7,6 Hz)
161,9 (Jc-f = 246 Hz) ppm
C. Ester monométhylique de l'acide ftransH2-r3-(4-fluorophénvli-1-n-méthvléthvl'l-1H-indol-2-vll-éthénvn-phosphoniaue
1,787 g (4,61 mmoles) du phosphonate vinylique de diméthyle B ont été dissous dans 12 ml de dioxanne chaud, traités avec 6,9 ml (6,9 mmoles, 1,5 éq.) de LiOH 1,0 N et chauffés à 75°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 30 minutes. Le mélange a été refoidi, acidifié avec 8 ml de HCl 1,0 N, extrait à
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deux reprises par de l'acétate d'éthyle, lavé à deux reprises par de l'eau, puis une saumure, séché sur du Na2S04 anhydre et évaporé pour donner 1,859 g d'une huile jaune. L'huile a été dissoute dans de l'hexane chaud, refroidie et cristallisée pour donner 1,657 g (96,1%) de monoacide, sous la forme d'un solide jaune pâle, P.f. 181-183°C.
Analyse: calculé pour C20H21O3PNF:
C, 64,02; H, 5,70; N, 3,73; F, 5,06; P, 8,25;
Trouvé: C, 64,02; H, 5,87; N, 3,64; F, 5,26; P, 7,90;
CCM (20:1:1) CH2Cl2-CH30H-acide acétique, Rf = 0,26, UV + PMA RMN-1H (CDCI3):
S1,66 (6H, doublet)
3, 64 (3H, doublet, Jh-p = 11,6 Hz)
4,89 (1 H, septuplet),
5,81 (1 H, dd, Jh-H = 17,9 Hz, Jh-p 18,5 Hz)
7,06-7,64 (9H, multiplet) ppm
RMN-13C (CDCI3)
8 21,8,47,9,52,1 (Jc-p = 5,7 Hz)
112,0,115,5,115,8,116,1,119,0 (Jc-p = 9,5 Hz)
120,2,120,4,123,5,128,3,130,4,130,8,131,2,131,8,131,9,136,2,136,8 (Jc-p = 7,6 Hz)
161, 9 (Jc-f = 246 Hz) ppm
D. Ester méthvliaue de l'acide 4-ff-2-f3-(4-fluoro-phénvn-1-(1-méthvléthvlV1H-indol-2-vll-éthénvn-méthoxvDhosphinvl]-3-oxobutanoïaue
On a préparé un phosphonochloridate par le procédé suivant. Une solution de 1,564 g (4,19 mmoles, 1 eq) de l'ester monométhylique de l'acide phosphonique C dans 10 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec 1,05 ml (8,38 mmoles, 2 éq.) de diéthylamino-triméthylsilane distillé, et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant une heure. Le mélange a été évaporé sous vide, repris dans 20 ml de benzène, évaporé sous vide et l'huile visqueuse a été laissée sur la pompe à vide pendant 15 minutes. Une solution de l'acide sylilé brut dans du CH2CI2 sec (10 ml) et du DMF sec (une goutte) a été refroidie à 0°C, traitée goutte à goutte avec 400 ml (4,61 mmoles, 1,1 éq.) de (COCI)2 distillé, agitée pendant 15 minutes à 0°C, puis à la température ambiante pendant 45 minutes sous atmosphère d'argon. Le mélange obtenu a été évaporé sous vide, repris dans 20 ml de benzène, évaporé sous vide et laissé sur la pompe à vide pendant 15 minutes pour donner un phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile jaune visqueuse. Une solution du phosphonochloridate dans 8 ml de THF sec à -78°C a été transvasée à l'aide d'une canule, goutte à goutte, en 20 minutes, dans une solution à -78°C du dianion acétoacétate de méthyle, préparé comme décrit dans l'exemple 26 à partir de 590 ni (5,45 mmoles, 1,3 éq.) d'acetoacétate de méthyle, de 235 mg (5,87 mmoles, 1,4 éq.) d'une dispersion 25 de NaH à 60% dans une huile, de 3,1 ml (5,03 mmoles,1,2 éq.) de n-butyllithium 1,6 M et de 10 ml de THF. Le mélange réactionnel orange a été agité pendant 30 minutes à -78°C, puis la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de NH4CI saturé, et on a laissé le mélange réactionnel revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre de l'acétate d'éthyle l'eau, la phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 2,080 g d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec un mélange 7:3 CfaCk-EtOAc. Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 519 mg (26,3%) du phosphinate trans de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune clair.
CCM (1:1) Hex-acétone, Rf = 0,48, UV + PMA.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 472+ observé
RMN-1H (CDCIs)
81,66 + 2,71 (6H, 2 doublets)
1,68 (2H, m)
3,23 (2H, doublet)
3,54 (3H, d)
3,72(3|H,»s)
4,90 (1 H, septuplet)
5,76 (1H, dd, Jh-H =18Hz)
7,10-7,58 (8H, m)
7, 66 (1 H, dd, Jh-h = 18 Hz) ppm
RMN-13C (CDCI3)
8 21,8,45,7 (Jc-p = 5,7 Hz)
1 52,3, 111,9, 115,5,118,8 (Jc-p = 104,1Hz)
119,8, 120,2, 120,3, 123,6, 128,2,130,4,
130,8,131,8,131,9,136,1,139,2
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(Jc-p = 5,6 Hz)
161,9 (Jc-f = 246 Hz)
167,0,194,6 (Jc-p = 3,8 Hz) ppm
E. Ester méthvliaue de l'acide Œ)-4-iï2-r3-fluoroDhénvn-1 -(1 -méthvléthvh-1 H-indol-2-vlléthénvn-méthoxvphosphinvll-3-hvdroxlbutanoïaue
Une solution à-15°C (bain de sel et de glace) de 519 mg (1,1 mmole) de la cétone D dans 8 ml de EtOH absolu sec (tamis moléculaire 3 Â) a été traitée avec 42 mg (1,1 mmole) de NaBH* solide, et le mélange jaune a été agité sous argon à -15°C pendant 20 minutes. La réaction a été fixée par addition de 0,5 ml d'acétone, puis de 500 mg de gel de silice CC-4. Le mélange a été ramené à la température ambiante, filtré, rincé à l'acétate d'éthyle et évaporé sous vide pour donner 512 mg d'une mousse jaune. La mousse brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'acétate d'éthyle et d'acétone, puis de l'acétone pure. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 317 mg (60,9%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune.
CCM (4:1) EtOAc-acétone, Rf = 0,21, UV + PMA Spectrométrie de masse (M+H+ = 474+ observé)
RMN1H (CDCI3)
8 1,68 (6H, doublet)
1,97 (2H, m)
2,58 (2H, d)
3,61 (3H, d, Jh-p = 11 Hz)
3,68 (3H, s)
3,95 + 4,04 (1H, 2 doublets)4,40 (1H, bm)
4,95 (1 H, septuplet)
5,78 (1H, dd, Jh-h = 17,4 Hz, Jh-p = 23,2 Hz)
7,05-7,77 (9H, m) ppm.
RMN «C (CDCI3)
5 21,7, 34,9+ 36,3 (Jc-p = 20,8 Hz)
42,0 (Jc-p= 13,2 Hz)
47,8, 50,8 (Jc-p = 5,6 Hz)
51,6, 63,1 (Jc-p =15,1 Hz)
111,8,115,4,115,7,118,6,119,9+121,8 (Jc-p=18,9 Hz) 120,1,123,4,128,2,130,6,130,7,131,1,131,7,131,9, 135,8,138,0 + 138,5 (Jc-p = 5,7 Hz)
161,8 (Jc-f = 246,1 Hz)
171,7,171,8 ppm.
F. Sel de dilithium de l'acide (E)-4-iï2-f3-f-4-fluoroDhénvn-1-f1-méthvléthvn-1H-indol-2-vnéthénvl1-hvdroxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue.
Une solution, sous agitation, de 264 mg (0,558 mmole) de l'hydroxy-diester E dans 6 ml de dioxanne a été traitée avec 1,95 ml (3,5 éq.) de LiOH 1,0 N, et chauffée à 70°C (bain d'huile) pendant 20 minutes sous atmosphère d'argon. On a laissé le mélange refroidir, puis il a été dilué avec H2O, filtre, évaporé sous vide, repris dans une faible quantité de H2O (1 à 2 ml) et chromatographié sur 3 une résine HP-20 en éluant avec H2O (jusqu'à neutralité, 3 à 4 volumes de colonne), suivie d'un mélange 75:25 CH3OH-H2O. Les fractions obtenues ont été évaporées, reprises dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 217 mg (85,1%) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc.
CCM (8:1:1) CH2Cl2-CH3OH-acide acétique, Rf 0,08, UV + PMA Analyse - calculé pour C23H23O5NPF.2 Li +1,62 moles H2O (Masse moléculaire 486,46):
C, 56,78; H, 5,44; N, 2,88; F, 3,91 ; P, 6,37 Trouvé: C, 56,76; H, 5,64; N, 2,58; F, 3,60; P, 6,77
RMN-1H (400 MHz, CDCI3):
8 1,67 (6Ht doublet)
1,73 (2H, multiplet)
2,38 (2H, doublet du quadruplet AB, Jab = 15 Hz,
Jax = 8 Hz, Jbx = 4,8 Hz )
4,24 (1 H, multiplet)
5,06 (1 H, septuplet)
6,09 (1 H, Jhh = 17,6 Hz, JHp=19,4Hz)
7,02-7,61 (9H, multiplet)
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Exemple 29
Sel de dilithium de l'acide (SM-rr2-M-(4-fluorophénvn-3-(1-méthvléthvlHH-indol-2-vnéthvllhvdroxv-phosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester éthvliaue de l'acide 4-méthvl-2-oxopentanoïaue
25 g du sel sodique de l'acide 4-méthyl-2-oxopentanoïque ont été dissous dans une quantité minimale de H2O, acidifiés à pH 1 avec du HCl concentré, puis extraits à plusieurs reprises avec CH2CI2. La phase aqueuse a été saturée avec NaCI, puis extraite de nouveau (2 fois) avec CH2CI2. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une saumure, séchées sur du Na2SC>4 anhydre et evapo-rées pour donner 17,7 g de l'acide libre sous la forme d'une huile visqueuse.
Un mélange de 17,7 g (136 mmoles) de l'acide dans 200 ml de benzène sec a été traité avec 20,4 ml (136,2 mmoles, 1 éq.) de diazabicyclo-undécane (DBU), ce qui adonné lieu à une réaction exothermique et à la formation d'un sel cristallin de type gel. Le mélange a été traité avec 10,9 ml (1 éq.) d'iodure d'éthyle, et a subi une agitation mécanique pendant 3 heures sous atmosphère d'argon. Les sels précipités ont été éliminés par filtration, le filtrat a été lavé une fois avec une faible quantité de H2O (50 ml) et de saumure, puis séché sur du Na2SC>4 anhydre. On a éliminé le benzène par distillation sous la pression atmosphérique, et le liquide jaune restant a été distillé sous vide pour donner 6,46 g (35,1%) de l'ester de l'intitulé sous la forme d'un liquide jaune pâle limpide PE = 65-66°C (5 mm Hg).
CCM (9:1) hexane-acétone, Rf = 0,55, PMA (bleu pâle).
Spectrométrie de masse (M+H+ = 159+ observé)
B. Ester éthvliaue de l'acide 4-méthvl-2-f2-phénvl-hvdrazonoi-pentanoïaue
Une solution de 5 g (31,6 mmoles) de l'ester éthylique A dans 30 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec 3,3 ml (33,2 mmoles, 1,05 éq.) de phénylhydrazine, goutte à goutte pendant 5 minutes, et le mélange jaune obtenu a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante sur tamis moléculaire de 4 Â pendant trois heures. Le mélange a été séché sur du Na2SÛ4 anhydre, filtré et évaporé sous vide pour donner 8,105 g d'une huile orangée. L'huile a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, l'éluant étant un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 6,8 g (86,7%) de l'hydrazone pure de l'intitule et 848 mg (10,8%) de l'isomère géométrique de l'hy-drazone de l'intitulé. Rendement total = 97,5% CCM (9:1) hexane-acétone, Rf isomères géométriques = 0,42 + 0,64, UV + PMA
Spectrométrie de masse (M+H+ = 249+ observé)
C. Ester éthvliaue de l'acide 3-(1 -méthvléthvh-1 H-indole-2-carboxvliaue
On a fait barboter du HCl gazeux (tube à dispersion de gaz) pendant 30 minutes à la température ambiante dans une solution dans l'éthanol absolu (50 ml, sur tamis moléculaire 3 Â) de l'hydrazone B (6,8 g, 27,4 mmoles). La réaction exothermique a été caractérisée par un changement de couleur, du jaune au rouge, puis au vert foncé, suivi d'une précipitation du NH4CI. La suspension a été agitée pendant encore 20 minutes sous Drierite puis transvasée dans 50 ml de H2O refroidie par de la glace. L'éthanol a été chassé sous vide, et le résidu a été partagé entre de l'acétate d'éthyle et H2O. La couche aqueuse a été extraite à deux reprises avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées ont été lavées avec H2O et une saumure, puis séchées sur du MgSÛ4 anhydre et évaporées pour donner 4,969 g d'un solide vert. Le solide brut a été dissous dans de l'hexane chaud, traité au Darco, filtré sur un filtre garni de Celite, concentré à un volume de 30-50 ml, et on a laissé cristalliser la solution jaune. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, rincés à l'hexane froid et séchés pour donner 4,34 g (68,5%) de l'indole pur de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches, P. F. 80-81 °C et un spectre RMN-1H cohérent (CDCI3,270 MHz).
CCM (9:1) hexane-acétone, Rf = 0,42, UV + PMA.
Note: Les Rf de l'hydrazone et de l'indole sont identiques, mais l'indole présente une fluorescence pourpre brillante (M + H+ = 232+ observé).
Analyse - calculé pour C14H17NO2:
C, 72,70; H, 7,41 ; N, 6,06 Trouvé: C, 72,67; H, 7,57; N, 6,00
D. Ester éthvliaue de l'acide 1 -(4-fluorophénvl-3-( 1 -méthvlethvli-1 H-indole-2-carboxvliaue
Une solution de 3,937 g (17 mmoles) de l'indole C et de 9,34 ml (85 mmoles, 5 éq.) de 1-bromo-4-fluoro-benzène dans 15 ml de DMF sec a été traitée avec 245 mg (1,7 mmole, 0,1 éq.) d'oxyde cuivreux, et chauffée au reflux sous atmosphère d'argon pendant 17 heures. On a ajouté des quantités supplémentaires de bromure (9,34 ml, 5 éq.) et de CU2O (245 ml, 0,1 éq.), on a poursuivi le chauffage au reflux pendant 6 heures, on a encore ajouté 730 mg (5,1 mmoles) de CU2O, et on a poursuivi le chauffage au reflux pen77
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dant encore 60 heures. Le DMF et le bromure en excès ont été chassés par distillation sous vide, et l'huile résiduelle orangée a été reprise dans de l'acétate d'éthyl, filtrée sur un filtre garni de Celite, lavée avec NaHCC>3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée pour donner 5,385 g (97,2%) de l'indole brut de l'intitulé, sous la forme d'une huile orangée.
CCM (9:1) hexane-acétone, Rf = 0,29, UV + PMA
E. 1 -f4-fluoroDhénvn-3-f1-méthvléthvh-1 H-indole-2-méthanol
On a ajouté à 24 ml d'éther sec et froid (0°C, bain de glace), sous atmosphère d'argon, 907 mg (23,9 mmoles, 1,5 éq. molaire) de LÌAIH4 solide, puis on a ajouté goutte à goutte en 10 minutes, 5,185 g (15,9 mmoles) de l'indole ester D dans 10 ml de Et2Û sec. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 0°C, puis on a fixé la réaction à 0°C par addition goutte à goutte successive de 910 ni de H2O, 910 ni de NaOH à 15% et 2,73 ml de H2O. La suspension a été filtrée sur du MgSÛ4 anhydre, sur un filtre garni de Celite, et le filtrat a été évaporé pour donner une huile incolore limpide. L'huile a progressivement cristallisé dans l'hexane, pour donner, en deux récoltes (3,771 g + 0,333 g) 4,10 g (90,9%) de l'indole-alcool pur de l'intitulé, sous la forme de cristaux granulaires blancs, P. F. = 81-82°C.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 284+ observé)
Analyse - calculé pour CisHisNOF:
C, 76,30; H, 6,40; N, 4,94; F, 6,71 Trouvé: C, 76,59; H, 6,31 ; N, 4,93; F, 6,49
F. 1 -f4-fluorophénvn-3-f 1 -méthvléthvfl-1 H-indole-2-carboxaldéhvde
Une solution de 6,46 g (15,24 mmoles) de périodinane de Dess-Martin dans 30 ml de CH2CI2 sec a été traitée avec 1,44 ml (15,24 mmoles, 1 éq.) de tert-butanol sec (tamis moléculaire 4 Â), et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon pendant 15 minutes à la température ambiante. Une solution de 3,599 g (12,7 mmoles) de l'indole-alcool E dans 13 ml de CH2CI2 sec a été ajoutée goutte à goutte en 10 minutes, et le mélange jaune pâle a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été ajouté à une solution de 14,06 g (89 mmoles, 7 é.) de thiosulfate de sodium dans 40 ml de NaHC03 1 N fraîchement préparée, puis agité pendant 10 minutes. La phase aqueusea été éliminée, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du NaHC03 1,0 N, puis du H2O et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 3,877 g d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 40:1 d'hexane et d'éther. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 3,118 g (87,3%, rendement brut) du produit brut. Une recristallisation dans de l'hexane chaud a donné 2,643 g (74%) de l'aldéhyde pur de l'intitulé, sous la forme d'aiguilles duveteuses, P.F. 114-116°C
Spectrométrie de masse (M+H+ = 282+ observé).
CCM (7:3) hex-Et20, Rf = 0,51, UV + PMA
Analyse calculée pour CmNisNOF:
C, 76,85; H, 5,73; N, 4,98 ; F, 6,75 Trouvé: C, 76,87; H, 5,63; N, 4,89; F, 6,88
G. 2-(2.2-dibromoéthénvn-1 -(4-fluoroDhénvn-3-(1-méthvléthvn-1 H-indole
Une solution à -15°C (bain de sel et de glace) de 1,615 g (5,74 mmoles) de l'aldéhyde F et de 4,52 g (17,22 mmoles, 3 éq.) de triphénylphosphine dans 25 ml de CH2CI2 sec a été traitée goutte à goutte en 10 minutes avec une solution de 2,86 g (8,61 mmoles, 1,5 éq.) de CBr4 dans 10 ml de CH2CI2 sec, et la solution rouge orangé foncé obtenue a été agitée sous atmosphère d'argon à-15°C pendant 15 minutes. La réaction a été fixée à -15°C par addition de NaHC03 saturé, le mélange réactionnel a été dilué avec CH2CI2, la phase organique a été lavée avec du NaHCÜ3 saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 8,9 g d'un solide rouge. Le solide brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice LPS-1, l'éluant étant un mélange 100:1 d'hexane et d'éther. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 2,017 g (80,6%) du dibromure de vinyle pur de l'intitulé sous la forme de cristaux jaune pâle, P.F. 123-124°C.
CCM (9:1) hexane-éther, Rf = 0,67, UV & PMA
Spectrométrie de masse (M & H+ = 438+ observé)
Analyse: calculé pour CigHi6NFBr2:
C, 52,20; H, 3,69; N, 3,20; F, 4,35; Br, 36,56 Trouvé: C, 52,25; H, 3,69; N, 3,18; F,4,24; Br, 36,59
H. 2-éthvnvl-1-f4-fluoroDhénvn-3-f1-méthvléthvl\-1 H-indole
Une solution à -78°C (CCVacétone) de 10 ml de THF sec a été traitée avec une solution de n-butyl-lithium 1,6 M dans des hexanes (5,5 ml, 8,8 mmoles, 2,2 éq.), et on a ajouté goutte à goutte en 15 minutes
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sous atmosphère d'argon une solution de 1,749 g (4 mmoles) du dibromure de vinyle G dans 10 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant 20 minutes à -78°C, puis la réaction a été fixée par addition de 10 ml de NH4CI saturé. Après avoir ramené le mélange à la température ambiante, on l'a dilué avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique a été lavée avec du NH4CI saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2SC>4 anhydre et évaporée pour donner 1,216 g d'une huile brun-vert foncé. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec un mélange 300:1 d'hexane et d'éther. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 1,084 g (97,5%) de Pindole-acétylène de l'intitulé, sous la forme d'une huile verte fluorescente. La RMN-1H (CDCI3, 270 MHz) a indique un mélange 18:1 de l'acétylène recherché et de l'oléfine terminale indésirable.
CCM (50:1) hex-EtaO, Rf = 0,55, UV & PMA.
J. Ester méthvliaue de l'acide (SV4-IT2-r 1 -M-fluorophénvh-l ( 1 -méthvléthvO-1 H-Indol-
2-vn-éthvnvnméthoxvphosphinvn-3-1U1.1-diméthvléthvndiDhénvlsilvn-oxv1-butanoïaue
On a préparé un phosphonochloridate à partir du sel de dicyclohexylamine de l'ester monométhylique d'acide phosphonique de l'exemple 25, par le mode opératoire suivant.
L'acide libre a été régénéré à partir du sel de dicycloxylamine (4,32 g, 6,83 mmoles, 1,75 éq.) par partage entre du HCl 1,0 N et de l'acétate d'éthyle, lavage de la phase organique à deux reprises avec du HCl 1,0 N et une saumure, puis séchage sur du Na2S04 anhydre et évaporation sous vide pour donner 6,8 mmoles de l'acide libre sous la forme d'une huile visqueuse et limpide. 6,8 mmoles de l'ester monométhylique d'acide phosphonique dans 10 ml de CH2CI2 sec ont été traités avec 1,72 ml (13,7 mmoles, 2 éq.) de triméthylsilyl-diéthylamine distillée, et la solution limpide a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 2 x 20 ml de benzène sec et laissé sur la pompe à vide pendant 15 minutes. L'acide silylé brut dans du CH2CI2 sec (10 ml) et une goutte de DMF sec a été refroidi à 0°C (bain de glace) et traité goutte à goutte en 5 minutes avec 655 n' (7,5 mmoles, 1,1 éq.) de (COCI)2 distillé. Le mélange jaune a été agité à 0°C pendant 15 minutes et 45 minutes à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange a été évaporé sous vide, chassé avec 2 x 20 ml de benzène, et laissé sur la pompe à vide pendant 15 minutes, pour donner le phosphonochloridate brut sous la forme d'une huile visqueuse jaune.
Une solution à -78°C (C02/acétone) de 1,084 g (3,90 mmoles, 1 éq.) de l'indol-acétylène H dans 10 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte en 10 minutes avec 2,44 ml (3,9 mmoles, 1 éq.) de n-butyllithium 1,6 M dans des hexanes, et la suspension pourpre a été agitée sous atmosphère d'argon à -78°C pendant 30 minutes. L'anion a été ajouté goutte à goutte à l'aide d'une canule en 30 minutes à -78°C, à une solution, à -78°C, du phosphonochloridate dans 10 ml de THF sec. Le mélange brun foncé à été agité à-78°C pendant 30 minutes, puis la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 10 ml de NH4CI saturé. Le mélange a été ramené à la température ambiante, partagé entre de l'acétate d'éthyle et du NH4CI saturé, lavé avec une saumure, séché sur du Na2S04 anhydre et évaporé pour donner 1,968 g (71,1%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huiie jaune clair.
CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,25, UV & PMA.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 710+ observé).
K. Ester méthvliaue de l'acide (SV3-fiï1 ■1-dimethvléthvndiphénvlsilvlloxvl-4-ri2-M-(4-fluorophénvn-
3-M -méthvléthvn-1 H-indol-2-vn-éthvll-méthoxvhosphinvlbutanoïaue
Une solution, purgée à l'argon, de 950 mg de l'acétylène J dans 10 ml de CH3OH a été traitée avec 238 mg (25% en poids) de Pt à 10%/C et la suspension noire a été agitée sous atmosphère d'hydrogène, sous une pression d'une atmosphère, jusqu'au lendemain. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur un filtre au polycarbonate Millipore (0,4 nm) et un préfiltre, et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant un mélange 8:2 d'hexane et d'acétate d'éthyle. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 915 mg (86,7%) du phosphinate saturé pur de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche.
CCM (4:1) EtOAc-hexane, Rf = 0,39 UV + PMA.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 714+ observé)
L. Ester méthvliaue de l'acide (SÌ-4-ff2-M-(4-fluorophénvh-3-f1-méthvléthvn-1 H-indol-2-vnéthvn-méthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 915 mg (1,22 mmole) du silyltéher K dans 10 ml de THF a été traitée successivement avec 280 n' (4,88 mmoles, 4 éq.) d'acide acétique glacial et une solution de n-C4HgNF 1,1 M dans du THF (3,3 ml, 366 mmoles, 3 éq.) et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a ajouté 8 ml d'eau refroidie par de la glace, on a extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, puis la phase organique a été lavée à deux reprises avec du KHSO4 à 5%, du NaHC03 saturé et une saumure, puis sechée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée sous vide pour donner 955 mg d'une huile jaune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, l'éluant étant
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un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 521 mg (85,5%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle.
CCM (3:2) acétone-hexane, Rf = 0,21, UV + PMA.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 476+ observé).
M. Sel de dilithium de l'acide (SM-rr2-ri-(4-fluoro-phénvli-3-(1-méthvléthvn-1H-lndol-2-vlléthvll-hvdroxv-phosphinvn-3-hvdroxvbutanoTaue
Une solution de 505 mg (1,06 mmole) du diester L dans 10 ml de dioxanne a été traitée avec un excès de-LiOH 1,0N (3,7 ml, 3,7 mmoles, 3,5 éq.), et le mélange a été chauffé à 65>C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 h. Le mélange a été dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide jaune clair. Le solide brut a été mis en suspension dans une faible quantité de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 15 cm, colonne diamètre 25 mm), en éluant avec H2O jusqu'à neutralité, puis avec CH3OH. Les fractions obtenues ont été combinées, évaporées, reprises dans 50 ml de H2O et lyophilisées pour donner 484 mg (95,4%) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc. CCM (8:1:1) CH2CI2-CH30H-acide acétique, Rf = 0,39 UV + PMA.
Analyse: calculé pour C23H25NO5FP.2LÌ + 1,03 mole H2O (Masse moléculaire = 477,91): C, 57,80; H, 5,72; N, 2,93; F, 3,97; P, 6,48 Trouvé: C, 57,80; H, 6,01 ; N, 3,01 ; F, 3,93; P, 6,41
Exemple 30
Sel de dilithium de l'acide (S1-4-iï2-n-(4-fluoro-phénvn-3-(1-méthvléthvn-1 H-indol-2-vnéthvnvnhvdroxv-phosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide f5M-rr2-ri-(4-fluoro-phénvfl-3-(1-méthvléthvlV1H-indol-2-vnéthvnvnméthoxv-phosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 987 mg (1,39 mole) du silyléther J de l'exemple 30 dans 12 ml de THF sec a été traitée successivement avec 320 ni (5,6 mmoles, 4 éq.) d'acide acétique glacial, puis une solution de n-C^gNF 1,1 M dans du THF (3,8 ml, 4,17 mmoles, 3 éq.), et le mélange a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec 10 ml de H20 refroidie par de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à trois reprises avec du KHSO4 à 5%, du NaHCC>3 saturé et une saumure, puis séchée sur du NË2S04 anhydre et évaporée pour donner 1,0 g d'une huile jaune. Une CCM a indiqué la formation d'une certaine quantité de monoacide, laquelle a été reconvertie en l'ester méthylique par traitement avec une solution de CH2N2 dans l'éther. Le CH2N2 en excès a été fixé à l'aide d'acide acétique glacial, et le mélange a été évaporé sous vide pour donner 1,12 g d'une huile brune. L'huile brute a été purifiée par Chromatographie éclair sur un gel de silice Merck, en éluant avec 600 ml d'un mélange 8:2 d'hexane et d'acétone, puis un mélange 1:1 d'hexane et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 516 mg (78,7%) de l'alcool libre de l'intitulé, sous la forme d'une huile brun clair.
CCM (9:1) CH2CI2-CH3OH, Rf = 0,41, UV+ PMA.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 472+ observé).
B. Sel de dilithium de l'acide (SV4-iï2-ri-(4-fluoro-phénvlV3-M-méthvléthvn-1 H-indol-2-vnéthvnvnhvdroxv-phosohinvll-3-hvdroxvbutanoTaue
Une solution de 516 mg (1,09 mmole) du diester A dans 10 ml de dioxanne a été traitée avec 3,8 ml (3,8 mmoles, 3,5 éq.) d'une solution de LiOH 1,0N, et le mélange limpide a été chauffé et agité à 60°C (bain d'huile) pendant 1,5 h sous atmosphère d'argon. Le mélange a été dilué avec H2O, filtré, évaporé sous vide, l'huile résiduelle a été reprise dans une quantité minimale de H2O et chromatographiée sur une résine HP-20 (lit 15 cm, colonne diamètre 25 mm), en éluant avec du H2O pur jusqu'à neutralité, puis par un mélange 1:1 H2O-CH3OH. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide, reprises dans 50 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 447 mg (82,3%) du sel de dilithium de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc.
CCM (8:1:1) CH2Cl2-CH3OH-acide acétique, Rf = 0,39, UV + PMA.
Analyse: calculé pour C23H21O5PNF. 2Li+2,27 moles H2O (masse moléculaire 496,1):
C. 55,67; H, 5,19; N, 2,82; F, 3,83; P, 6,24 Trouvé: C, 55,69; H, 5,37; N, 2,82; F, 3,85; P, 6,19
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Exemple 31
Sel de dilithium de l'acide (5i-4-lïï2.4-diméthvl-6-
iï4-fluorophénvnméthoxvlphénvnéthvnvllhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
5
A. 1 (-Méthométhoxv)-3.5-diméthvlbenzène
12 ml d'une solution, dans le THF, de 10,42 g (85,3 mmoles) de 3,5-diméthylphénol a été ajoutée goutte à goutte en 10 min. à une suspension de 85,3 mmoles de NaH (prélavé au pentane) dans 50 ml de THF sous 10 atmosphère d'argon, et refroidie à 0°C. Après achèvement de l'adjonction du phénol, le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 10 min., chauffé à la température ambiante et agité pendant 20 min. On a ajouté à la solution d'alcoxyde 42 ml de DMF sec, puis on a lentement ajouté une solution, dans 10 ml de THF, de 11,19 g (89,6 mmoles) de bromométhylméthyléther. Il s'est formé un précipité blanc. Après agitation à la température ambiante pendant 2,5 h, on a fixé la réaction par addition lente de 25 ml de NaOH 1 N. 15 Le THF a été éliminé du mélange réactionnel par évaporation à l'évaporateur rotatif, et la solution obtenue a été diluée avec une solution saturée de NaCI, puis extraite 3 fois à l'éther. Les extraits éthérés combinés ont été séchés sur du Na2S04 et filtrés. L'élimination du solvant a donné une huile orangée. Une purification par Chromatographie éclair, en éluant avec 5% d'éther/hexanes, a donné le méthoxymé-thyl (MOM)-éther de l'intitulé (12,0 g, rendement 85%) sous la forme d'une huile limpide.
20 CCM Rf = 0,45 (15% EfeO/hexane, gel de silice)
Spectrométrie de masse m/e 166 (M+), 165 (M+-H)~
B. (2-Méthoxvméthoxvi-4.6-diméthvlbenzaldéhvde
25 7,70 g (79,45 mmoles) de tétraméthyléthylènediamine ont été ajoutés lentement à une solution de n-bu-tyllithium (26,5 ml dans une solution 2,5 M dans l'hexane) dans 30 ml de cyclohexane sous atmosphère d'argon. La solution a été refroidie à 0°C, et 11,00 g (66,21 mmoles) du MOM-éther A ont été ajoutés goutte à goutte en 20 min. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 30 min., chauffé à la température ambiante et agité pendant 10 min. Puis l'anion a été ajouté par l'in-30 termédiaire d'un entonnoir à une solution, dans 100 ml de cyclohexane sec, de 5,81 g (79,45 mmoles) de DMF sous atmosphère d'argon et à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 h, puis la réaction a été fixée au méthanol. Le solvant utilisé pour la réaction a été chassé à l'évaporateur rotatif, et l'huile orangée obtenue a été dissoute dans un mélange 1:1 d'éther et d'eau. La couche aqueuse a été extraite à trois reprises à l'aide d'éther, et les extraits éthérés combi-35 nés ont été séchés sur du MgS04. Une filtration et une élimination du solvant ont donné une huile orangée. Une purification de l'huile par Chromatographie éclair, en éluant avec 20% d'éther/hexane, a donné 7,7 g (60%) de l'aldéhyde de l'intitulé, sous la forme d'une huile limpide.
CCM Rf = 0,14 (15% Et20/hexane, gel de silice).
Spectrométrie de masse m/e 195 (M+H)+, 179 (M-CH3)4", 163 (M-OCH3)+, 149 (M-02CHs)+
40
C. 2-Hvdroxv-4.6-diméthvlbenzaldéhvde
35,5 ml d'une solution de HCl 1M a été ajoutée à une solution, dans 130 ml de dioxanne, de 6,89 g (35,5 mmoles) du MOM-éther B, à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été chauffé à reflux mo-45 déré, et agité pendant 30 min. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne a été chassé par évaporation à l'évaporateur rotatif. La solution aqueuse obtenue a été diluée à l'eau et extraite à l'éther. La couche aqueuse a été ensuite saturée avec NaCI, et réextraite deux fois à l'éther. Les extraits éthérés ont été combinés, puis séchés sur du MgS04. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné un solide verdâtre, qui a été purifié par recristallisation dans de l'hexane 50 (4,01 g, 75%).
CCM Rf = 0,48 (15% Et20/hexane, gel de silice) p.f. 46-48°C.
Spectrométrie de masse m/e 151 (M+H)+, 135 (M-CH3)+
D. 2-IY4-Fluorophénvnméthoxvl-4.6-diméthvlbenzaldéhvde
55
Une solution de 4,0 g (26,6 mmoles) du phénol C et de 30 ml de DMF sec a été agitée sous atmosphère d'argon. A la température ambiante, on a ajouté 4,43 g (32 mmoles) de K2CO3 solide à la solution de phénol, puis on les a chauffés à 60°C pendant 35 min. La solution orangée obtenue a été refroidie à la température ambiante, et on a ajouté 5,55 g (29,3 mmoles) de bromure de p-fluorobenzyle. Le mélange réaction-60 nel a été chauffé à 60°C et agité pendant 2 h. Le mélange réactionnel a été versé dans 150 ml d'eau glacée, et ce mélange a été extrait à plusieurs reprises à l'éther. Les extraits éthérés combinés ont été séchés sur du MgSÛ4 et filtrés pour donner un solide jaune après élimination du solvant. Une purification par Chromatographie éclair, en éluant avec 15% d'éther/hexane, a donné le benzyléther de l'intitulé (4,48 g, 60%) sous la forme d'un solide blanc.
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CCM Rf = 0,34 (25% EtaO/Hexane, gel de silice)
Spectrométrie de masse m/e 259 (M+H)+, 231 (M-CHO)+, 109 (M-C?H6F)+
E. 1-(2.2-Dibromoéthénvh-2.4-diméthvl-6-fohénvl-méthoxvtoenzène
Une solution, dans 170 ml de CH2CI2 sec, de 4,42 g (17,13 mmoles) de l'aldéhyde D sous atmosphère d'argon, a été refroidie dans un bain de glace et de sel. On a ajouté à la solution refroidie 14,4 g (55,0 mmoles) de triphénylphosphine, et le mélange a été agité jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. Une solution de 8,52 g (25,7 mmoles) de CBr4 dans 50 ml de CH2CI2 a été ajoutée à l'aide d'un entonnoir sur une période de 12 min. Après achèvement de l'adjonction, la solution réactionnelle orangée a été agitée à 0°C pendant 1 h 15 min. La réaction a été fixée avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03, et la masse réactionnelle a été vigoureusement agitée. La couche aqueuse a été éliminée, et extraite deux fois avec CH2CI2. Les solutions combinées dans CH2CI2 ont été lavées une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs, séchées sur du MgSÛ4 et filtrées pour donner le dibromure de l'intitulé sous la forme d'un solide jaune brun (13 g). Le dibromure de l'intitulé a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 2% d'éther/hexane, pour donner 5,49 g (rendement 77%) du dibromure de l'intitulé.
CCM Rf = 0,28 (2% Et20/Hexane, gel de silice).
Spectrométrie de masse m/e 413 (M+H)+, 333, 335 (M-Br)+, 317 (M-C6H4F), 109 (M-CioHgOBr2 )+.
F. 1-Ethvnvl-2-rf4-fluorophénvhméthoxv1-4.6-diméthvl-benzène •
On a refroidi à-78°C une solution, dans 70 ml de THF, de 5,48 g (13,3 moles) du dibromure E sous atmosphère d'argon. On a ajouté en 10 min. à la solution de dibromure du n-butyllithium (10,6 ml d'une solution 2,5 M dans de l'hexane, 26,5 mmoles). Le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 1 h, puis la réaction a été fixée à -78°C avec une solution aqueuse saturée de NH4CI. Après avoir ramené le mélange réactionnel à la température ambiante, on l'a dilué avec 60 ml de H2O, et la couche aqueuse a été extraite 2 fois à l'éther. La totalité des couches organiques ont été combinées et séchées sur du MgS04-Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 3,8 g du benzyloxyacétylène de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune. Le benzyloxyacétylène de l'intitulé a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 3% d'éther/hexane. L'acétylène de l'intitulé a été obtenu avec un rendement de 85% (2,76 g), sous la forme d'un solide blanc.
CCM Rf = 0,17 (2% Et20/hexane, gel de silice)
Spectrométrie de masse m/e 255 (M+H)+, 159 (M-C6H4F)+, 109 (M-CioHgO)+
G. Sel de dilithium de l'acide (SV4-flf2.4-diméthvl-
6-IY4-fluoroDhénvnméthoxvlDhénvHéthvnvnhvdroxvDhosDhinvll-3-ftert-butvldiphénvlsilvloxvibutanoïaue
Une solution, dans 40 ml de THF, de 2,76 g (11 mmoles) de l'acétylène F sous atmosphère d'argon a été refroidie à -78°C. A -78°C, on a ajouté en 8 min. du n-butyllithium (4,4 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane). La masse réactionnelle a été agitée à -78°C pendant 40 min.
On a refroidi à-78°C 17,4 mmoles du phosphonylchloridate de l'exemple 25 dans 60 ml de THF et sous atmosphère d'argon. L'anion acétylénique obtenu ci-dessus a été ensuite ajouté en 8 min. Après 1 h d'agitation à —78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, et on a laissé la masse réactionnelle revenir à la température ambiante. La couche aqueuse a été diluée avec H20 et extraite deux fois à l'éther. Le THF a été éliminé de la couche réactionnelle THF, et l'huile orangée obtenue a été reprise dans de l'éther. Toutes les solutions dans l'éther ont été combinées et lavées 1 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et 1 fois avec une solution saturée de NaCI. La couche organique a été séchée sur du MgSÛ4 et filtrée pour laisser 9,4 g de l'acide phosphinique acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une gomme orangée après élimination du solvant. L'acide phosphinique acétylénique de l'intitulé a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec un mélange 5/1/4 he-xane/toluène/acétate d'éthyle. On a obtenu sous la forme d'une gomme claire, avec un rendement de 56%, 4,23 g de l'acide phosphonique acétylénique de l'intitulé.
CCM Rf = 0,28 (5/1/4 hexane/toluène/acétate d'éthyle, gel de silice)
Spectrométrie de masse m/e 609 (M+H-C6H5)4*, 255 (Ct4Hi9SiO)+
H. Ester méthvliaue de l'acide (5V4-iïr2.4-diméthvl-
6-r(4-fluoroDhénvflméthoxvlDhénvnéthvnvnméthoxvDhosDhinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
0,455 g (0,66 mmole) du phosphinate acétylénique G a été agité dans 10 ml de THF sous atmosphère d'argon. On a ajouté à la température ambiante 0,16 g (2,66 mmoles) d'acide acétique, puis on a ajouté goutte à goutte en 5 min. du n-C4HgNF (1,8 ml d'une solution 1,1 M dans le THF, 2,0 mmoles). Après 24 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée par addition de 30 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été éliminée et extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Le THF a été chassé de la couche
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réactionnelle organique, et l'huile obtenue a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle et combinée aux extraits de la couche aqueuse. Cette solution dans l'acétate d'éthyle a été lavée deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et une fois avec une solution saturée de NaCI, puis séchée sur du Na2SÛ4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 0,40 g du phosphinate hydroxy acétylé-5 nique de l'intitulé, sous la forme d'une huile. Le phosphinate hydroxy acétylénique de l'intitulé a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 100% d'acétate d'éthyle. Le phosphinate hydroxy acétylénique de l'intitulé a été obtenu avec un rendement de 79%.
CCM Rf = 0,56 (7:3 acétone/hexane, gel de silice).
Spectrométrie de masse m/e 449 (M+H)+, 431 (M-OH)+, 417 (M-OCH3)+.
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J. Sel de dilithium de l'acide (SV4-nT2.4-diméthvl-
6-f(4-fiuorophénvhméthoxv1phénvnéthvnvnhvdroxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoTaue
On a ajouté 1,4 ml d'une solution de LiOH 1N à une solution, dans 6,0 mi de dioxanne, 0,191 g (0,43 15 mmole) du phosphinate acétylénique H à la température ambiante. La masse réactionnelle a été chauffée à 55°C et agitée pendant 2 h. La masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante et évaporée jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé. Le composé de l'intitulé a été purifié sur une colonne de 130 mm x 30 mm de diamètre d'une résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H2O, puis un mélange 1:1 de Me0H/H20. On a obtenu le composé de l'intitulé avec un rendement de 91% (0,170 g) sous 20 la forme d'un lyophilisât blanc.
CCM Rf = 0,37 (7:2:1 nPr0H/NH40H/H20, gel de silice)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 421 (M+H)+, 427 (M+Li)+; 433 (M+2Li)+
Analyse: Calculé pour C2iH2o06FPLÌ2.1,4 H2O:
C, 55,09; H, 4,98; F, 4,15; P, 6,78 25 Trouvé: C, 55,13; H, 5,25; F, 4,08; P, 6,91
Exemple 32
Sel de dilithium de l'acide (SÌ-4IIT2.4-diméthvl-30 6-r(4-fluorophénvhméthoxvllphénvlléthvnhvdroxvphosphinvn3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide (SV3-lïï1.1'-diméthvl-éthvndiphénvlsilvnoxv1-4-lf2-r2-f(4-fluorophénvnméthoxvl-4.6-diméthvlphénvnéthvnméthoxvphosphinvnbutanoTaue
35 On a agité dans 12 ml de méthanol 1,34 g (1,95 mmole) du phosphinate acétylénique G de l'exemple 31, et on a ajouté 0,040 g de PtÛ2. On a fait barboter de l'hydrogène gazeux dans la solution dans le méthanol pendant 10 min., puis on a maintenu dans une ampoule, une atmosphère d'hydrogène sous une pression de 1 atmosphère. Au bout de 5 h et 15 min. à la température ambiante, la réaction était terminée, et on a fait barboter de l'argon dans la solution réactionnelle. La masse réactionnelle a été filtrée sur un tampon 40 de Celite dans un entonnoir fin en verre fritte, et le catalyseur a été lavé au méthanol. Le solvant a été chassé du filtrat pour donner 1,4 g d'un phosphinate saturé de l'intitulé, sous la forme d'une gomme claire. Le phosphinate saturé de l'intitulé a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 60% d'acétate d'éthyle/hexane, puis en rechromatographiant les matières provenant des fractions légèrement impures, avec un mélange 6/2,5/1,5 d'hexane/acétone/toluène. Le phosphinate saturé de l'intitulé a 45 été obtenu avec un rendement de 86% (1,17 g).
CCM Rf = 0,045 (80% acétate d'éthyle/hexane, gel de silice)
Spectrométrie de masse m/e 691 (M+H)+, 659 (M-OCHs)+, 635 (M-CgHigOSi)+
B. Ester méthvliaue de l'acide fS)-4-fff2.4-diméthvl-
50 6-IY4-fluorophénv0méthoxv1phénvnéthvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxv-butanoïaue
1,16 g (1,68 mmole ) du phosphinate A a été agité dans 25 ml de THF à la température ambiante et sous atmosphère d'argon. On a ajouté goutte à goutte à la solution de phosphinate 0,40 ml d'acide acétique glacial, puis on a ajouté goutte à goutte en 5 min. 4,6 ml d'une solution de n-C4HgNF 1,1 M dans du THF. Le 55 mélange réactionnel a été agité à la température ambiante jusqu'au lendemain (18 h), puis la réaction a été fixée avec 50 ml d'eau glacée. Après plusieurs min. d'agitation, on a ajouté une solution saturée de NaCI, et séparé les couches. La couche organique a été évaporée à l'évaporateur rotatif pour éliminer le THF, et le résidu obtenu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et toutes les solutions dans l'acétate d'éthyle ont été combinées et lavées 60 deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et une fois avec une solution saturée de NaCI, puis séchées sur du Na2S04. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 1,13 g de l'hydroxy-phosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une huile claire. L'hydroxyphosphinate de l'intitulé a été purifié par Chromatographie éclair, l'éluant étant 100% d'acétate d'éthyle, pour donner l'hydroxyphosphinate de l'intitulé sous la forme d'une huile limpide, avec un rendement de 83%.
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CCM Rf = 0,27 (6:4 acétone/hexane, gel de silice).
Spectrométrie de masse m/e 453 (M+H)+, 343 (M-C?H6F)+
C. Sel de dilithium de l'acide (SÎ-4-lïï2.4-diméthvl-6-
iï4-fluorophénvnméthoxvlDhénvnéthvnhvdroxvDhosDhinvn-3-hvdroxv-butanoïaue
On a agité 0,594 g (1,3 mmoie) du phosphinate B dans 19 ml de dioxanne à la température ambiante. On a ajouté, tout en agitant à la température ambiante, 4,0 ml de LiOH 1 N, et l'on a chauffé le mélange réactionnel à 55°C. Après 20 min. à 55°C, il s'est formé un précipité épais blanc, et on a ajouté 4,0 ml de dioxanne, et la suspension obtenue a été agitée à 55°C. Après 2,5 h à 55°C, on a ajouté 3 ml de H2O, ce qui a rendu limpide le mélange réactionnel. Après 3 h à 55°C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne et l'eau ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rotatif, en laissant le diacide de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc, lequel a été placé sous vide poussé pendant 15 min. Le diacide de l'intitulé a été purifié par Chromatographie sur une résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H2O, puis avec une solution 1:1 de Me0H/H20. Le diacide de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'un lyophilisât blanc avec un rendement de 67%.
CCM Rf = 0,36 (7:2:1 n-propanol/NH40H/H20, gel de silice).
Spectrométrie de masse m/e (FAB), 425 (M+H)+, 437 (M+H+2 Li)+.
Analyse: calculé pour C2iH240sFP.1,15 H2O:
C, 55,19; H, 5,80; F, 4,16; P, 6,78 Trouvé: C, 55,19; H, 5,80; F, 4,29; P, 6,83
Exemple 33
Sel de dilithium de l'acide fSV4-rr2-rri.1/-biphénvn-2-vnéthvnvllhvdroxvphosphinvl-3-hvdroxvbutanoTaue
A. Ester méthvliaue de l'acide fSV4-iï2-rH.1'-biphénvl1-2-vnéthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxv butanoïaue
0,985 g (1,61 mmole) du phosphinate D de l'exemple 9 a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 19,6 ml de THF sec. Cette solution a été traitée goutte à goutte avec 0,386 g (6,44 mmoles, 0,368 ml) d'acide acétique glacial, traitement suivi de 8 min. d'addition goutte à goutte de n-C4H9NF (4,84 mmoles, 4,40 ml d'une solution 1,1 M dans du THF). Après 18 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec 30 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés deux fois avec du NaHC03 en solution aqueuse saturée, une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés. Le produit a été isolé par Chromatographie éclair (colonne 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 40% d'acétone/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.). Les fractions obtenues ont été concentrées, mélangées à du toluène pour former un azéotrope, et évaporées sous vide pour donner 0,369 g (0,991 mmole, rendement 62%) de l'alcool de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune visqueuse (on a aussi obtenu 0,098 g (0,263 mmole, rendement 16%, d'un produit faiblement impur).
CCM: gel de silice, Rf = 0,35 (50% acétone/hexane).
Spectrométrie de masse Cl m/e 373 (M+H)+
B. Sel de dilithium de l'acide fSÌ-4-rr2-fri.1,-biphénvl1-2-vnéthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdrpxvbuta-noïaue
0,739 mmole (0,275 g) du diester A a été agité sous atmosphère d'argon dans 7,57 ml de dioxanne et traité avec 2,22 ml (2,22 mmoles) de LiOH 1 M. Ce mélange réactionnel trouble a été chauffé pendant 45 min. dans un bain d'huile à 55°C. Le mélange a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rotatif et sous vide poussé pendant 90 min. La mousse jaune obtenue a été dissoute dans 4 ml de H2O distillé et éluée sur une colonne chromatographique de 2,5 cm x 19 cm sur une résine HP-20, des fractions de 10 ml étant recueillies toutes les 1,4 min. La colonne a été éluée avec H20 jusqu'à ce que 15 fractions aient été recueillies (jusqu'à ce qu'elles ne soient plus basiques), puis une élution utilisant un mélange 45/55 de méthanol et de H2O a donné (après 2 lyophilisations et application sur une pompe à vide poussé sur P2O5 pendant 16 h) 0,231 g (0,649 mmole, rendement 88%) du diacide de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc.
CCM: gel de silice Rf = 0,55 (7:2:1 n-propanol/NH40H/H20)
Spectrométrie de masse (FAB m/e 345 (M+H)+, 351 (M+Li)+, 357 (M+2 Li)+.
Analyse: calculé pour C18H15O5PLÌ2 + 1,42 mole H2O,
masse moléculaire = 381,75: C, 56,63; H, 4,71 ; P, 8,07 Trouvé: C, 56,62; H, 4,70; P, 8,07
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CH 675 582 A5
Exemple 34
Sel de dilithium de l'acide (SÎ-4-iï2-r3.5-diméthvl-n .1'-biphénvn-2-vHéthvnhvdroxvphosphinvl1-
3-hvdroxvbutanoïaue
5
A. 3.5-Diméthvin.1'-biphénvn-2-carboxaldéhvde
On s'est procuré auprès de Aldrich (Art. No 17,156-5) du bromure de phénylmagnésium sous la forme d'une solution 3M dans de l'éther éthylique.
10 Un mélange de 3,35 g (4,48 mmoles) du complexe de dipalladium B de l'exemple 1 et de 9,40 g (35,85 mmoles) de triphénylphosphine a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 30 min. dans 67,2 ml de toluène anhydre. Ce mélange réactionnel a été refroidi à 0°C, et l'on a ajouté rapidement, par portions, un réactif de Grignard à base de bromure de phénylmagnésium (Aldrich) (35,84 mmoles, 11,95 ml d'une solution 3M dans l'éther). Le mélange obtenu a été agité à la température ambiante 15 pendant 1,5 h. Puis le mélange a été refroidi à 0°C et traité en une portion avec 22,4 ml de HCl 6,ON, et agité à la température ambiante pendant 1 h. La couche aqueuse a été séparée et extraite à l'éther. Les extraits organiques ont été combinés, filtrés sur Celite (lavée à l'éther), et le filtrat a été lavé avec une saumure, mélangé à du toluène pour former un azéotrope, et évaporé sous vide pour donner un solide jaune. Une tentative de purification du produit par une double Chromatographie éclair (colonne diamètre 20 95 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 100% hexane -> 3% éther/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.) a donné 2,95 g d'un solide jaune (1,88 g, 8,96 mmoles, rendement 100% en l'aldéhyde de l'intitulé, et 1,06 g de triphénylphosphine). Ce mélange de composés a été directement utilisé pour la préparation du composé B.
CCM: gel de silice, Rf = 0,30 (5% éther/hexane)
25 Spectrométrie de masse (Cl) m/e 211 (M+H)+, 263 (M2+H)+; 473 (M1+M2+H )+
Mi = aldéhyde A, M2 = triphénylphosphine
B. 2-(2.2-Dibromoéthénvfl-3.5-diméthvlH ,1'-biphénvle1
30 Un mélange de 1,88 g (8,96 mmoles) de l'aldéhyde A et de 6,90 g (26,4 mmoles) de triphénylphosphine a été agité pendant 10 min. à -5°C dans 88 mi de CH2CI2 sec. Ce mélange réactionnel a été maintenu à —5°C, et on a ajouté goutte à goutte en 20 min. une solution de 4,38 g (13,2 mmoles) de CBm dans 32 ml de CH2CI2 sec. Le mélange réactionnel obtenu a été agité à -5°C pendant 1 h, et a pris progressivement avec le temps une coloration orangée foncée. Le mélange a été ensuite fixé avec 85 ml d'une solution 35 aqueuse saturée de NaHCOs. La couche aqueuse a été extraite avec CH2CI2. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été purifié par préabsorption du produit brut dans du CH2CI2 sur 25 g de gel de silice Merck, et application de ce produit sur une colonne pour Chromatographie éclair (diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm éluant 4% 40 CH2Cl2/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.), pour donner 2,18 g (5,96 mmoles, rendement 68%) du dibromure de vinyle de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore visqueuse.
CCM: gel de silice Rf = 0,37 (4% CH2CI2, hexane)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 365/367/369 (M+H)+.
45 C. 3.5-Diméthvl-2-f 1 -propvnvlïïl. 1 '-biphénvlel
Une solution de 2,10 g (5,74 mmoles) du dibromure de vinyle B dans 29,11 ml de THF anhydre a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78°C. Cette solution a été traitée goutte à goutte pendant 20 min. avec du n-butyllithium (11,47 mmoles, 4,59 ml d'une solution 2,5M dans des hexanes), pour donner 50 une solution pourpre foncée. Après encore 1 h d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec 25 ml d'une solution aqueuse saturée de NaH4CI, le mélange réactionnel a été chauffé à la température ambiante, dilué avec H20, et la couche aqueuse a été extraite avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été isolé par Chromatographie éclair (colonne 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 1% 55 d'éther/hexane) pour donner 1,08 g (5,23 mmoles, rendement 91 %) de l'acétylène de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore, qui devenait bleue après stockage pendant 16 h à -20°C.
CCM: gel de silice Rf = 0,32 (100% hexane).
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 207 (M+H)+
60 D. Ester méthvliaue de l'acide (S1-3-FIY1.1 -diméthvl-éthvndiphénvlsilvlloxvl-
4-ir2-f3.5-diméthvlf1.1 '-biphénvll-2-vnméthoxvphosphinvl butanoïaue
Une solution de 0,950 g (4,61 mmoles) dé l'acétylène C dans 27,3 ml de THF sec a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78°C. On a ajouté goutte à goutte en 20 min., pour obtenir une solution
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pourpre foncé/brun, 1,84 ml (4,61 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5M dans des hexanes. Le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 1 h (le mélange réactionnel s'est transformé en suspension), chauffé à 0°C et agité pendant 15 min. (le mélange réactionnel est redevenu une solution homogène pourpre foncé), et il a été finalement refroidi à -40°C en restant homogène. Cette solution anionique acétylénique à -40°C a été ensuite ajoutée goutte à goutte en 25 min. à une solution de 8,12 mmoles du phosphinylchloridate F de l'exemple 1 dans 27,3 ml de THF sec, qui avait été refroidie à -78°C lors de son mélange sous atmosphère d'argon. Après achèvement de l'addition de la solution de l'anion acétylénique au phosphinylchloridate, le mélange réactionnel orangé foncé a été agité à -78°C pendant 1 h, puis fixé à —78°C avec 50 ml de NH4CI saturé, ramené à la température ambiante et dilué avec H2O. La couche aqueuse a été extraite à l'éther. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHC03, une fois avec une saumure, séchés sur du MgSCU, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été isolé par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 50% d'acétate d'éthyle/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min., pour donner 0,609 g (0,945 mmole, 21%) du phosphinate de l'intitulé sous la forme d'une huile orangée dorée.
CCM: gel de silice Rf = 0,32 (50% acétate d'éthyle/hexane)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 639 (M+H)+
E. Sel de dilithium de l'acide (SÎ-4-ff2-r3.5-diméthvl-ri.1,-biDhénvn-2-vnéthvllhvdroxvphosDhinvn-3-ftert-butvl-diphénvlsilvloxvibutanoTaue
On a fait barboter de l'argon dans une solution, dans 13 ml de méthanol, de 0,876 g (1,37 mmole) du phosphinate acétylénique D pendant 10 min. On a ajouté 0,315 g de Pd à 10%/C, et le mélange réactionnel a été soumis à une hydrogénation de Parr à 276 kPa (40 psi). Après avoir secoué pendant 24 h, on a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté. La Celite a été lavée au méthanol, et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 0,896 g d'une huile jaune, qui a été purifiée par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 40% -> 50% acétate d'éthyle/hexane) pour donner 0,680 g (1,06 mmole, rendement 77%) du phosphinate saturé de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune pâle. Une purification de la colonne de Chromatographie éclair par élution au méthanol a donné une quantité supplémentaire de 0,087 g d'un produit légèrement impur.
CCM: Rf = 0,27, gel de silice (50% acétone/hexane).
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 643 (M+H)+
F. Sel de dilithium de l'acide fSV4-rr2-r3.5-diméthvl-f1.1'-biohénvll-2-vnéthvnhvdroxvohinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
0,66 g (1,03 mmole) du phosphinate E a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 12,65 ml de THF sec. Cette solution a été traitée goutte à goutte avec 0,247 g (4,12 mmoles, 0,236 ml) d'acide acétique glacial, traitement suivi de l'addition, goutte à goutte, de n-C4HgNF (3,09 mmoles, 2,81 ml d'une solution 1,1 M dans du THF). Après 16 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec 25 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés deux fois avec du NaHCOs en solution aqueuse saturée, une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne 40 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 50% d'acétone/he-xane) pour donner 0,363 g (0,898 mmole, rendement 87%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc.
CCM: gel de silice, Rf = 0,30 (50% acétone/hexane).
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 405 (M+H)+
G. Sel de dilithium de l'acide (SÎ-4-rr2-r3.5-diméthvl-ri.1'-biDhénvn-2-vl1éthvllhvdroxvphosDhinvll-3-hvdroxv-butanoïaue
0,355 g (0,878 mmole) du diester F a été agité sous atmosphère d'argon dans 9 ml de dioxanne, et traité avec 2,63 ml (2,63 mmoles) de LiOH 1M. Ce mélange réactionnel homogène a été chauffé dans un bain d'huile à 55°C. Après 10 min. d'agitation à 55°C, le mélange réactionnel est devenu une suspension blanche. On a ajouté encore 9 ml de dioxanne et 2 ml de H2O, et la suspension a été chauffée à 55°C pendant 45 min., puis refroidie à la température ambiante. Les solvants ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rotatif, et sous vide pendant 1 heure. Le solide blanc obtenu a été élué sur une colonne de Chromatographie sur résine HP-20 (18 cm x 2,5 cm). Des fractions de 10 ml ont été recueillies toutes les 1,4 min. La colonne a été éluée avec H2O jusqu'à ce que 15 fractions aient été recueillies, puis une élution avec un mélange 1:1 de méthanol et d'eau a donné (après 3 lyophilisations, et application sur une pompe à vide poussé sur P2O5 (4 fois 8 h)), 0,289 g (0,744 mmole, rendement 85%) du diacide de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc.
CCM: gel de silice, Rf : 0,56 (7:2:1, n-propanol/NH40H/H20).
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CH 675 582 A5
Analyse: calculé pour C20H23O5PLÌ2 + 0,34 mole de H20,
masse moléculaire = 394,31 : C, 60,92; H, 6,05 Trouvé: C, 60,95; H, 6,18
Spectrométrie de masse: (FAB) m/e 389 (M+H)+
Exemple 35
Sel de dilithium de l'acide (SV4-IT2-r4'-fluoro-3.5-diméthviri.1'-biphénvn-2-vnéthvllhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Bromo(4-fluorophénvnmaanésium
1,08 g (44,35 mmoles) de tournures de magnésium métallique a été séché à la flamme, puis agité sous atmosphère d'argon dans 40 ml d'éther anhydre. Sous vigoureuse agitation, on a ajouté goutte à goutte au magnésium 40,3 mmoles de 1-bromo-4-fluorobenzène. La réaction a été déclenchée par un dispositif à ultra-sons, puis Phalogénure a été ajouté goutte à goutte, à une vitesse suffisante pour entretenir le reflux. Après achèvement de l'addition du bromure, le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 20 min., puis chauffé au reflux, et enfin refroidi à la température ambiante. Ce mode opératoire a donné une solution de Grignard transparente, orangé-doré, contenant 40,32 mmoles du réactif de Grignard de l'intitulé, sous la forme d'une solution 0,91 M dans l'éther.
B. 4'-Fluoro-3.5-diméthvlM .l'biphénvll-2-carboxaldéhvde
Réf.: Stockker et al., Journal of Med. Chem.. 29.170-181 (1986).
Un mélange de 3,20 g (4,35 mmoles) du complexe de palladium B de l'exemple 26 et de 10,58 g (40,32 mmoles) de triphénylphosphine a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 30 min. dans 67,2 ml de toluène anhydre. Puis ce mélange réactionnel a été refroidi à 0°C, et on a ajouté rapidement, par portions, 44,43 ml (40,32 mmoles) du réactif de Grignard A. Le mélange obtenu a été agité à la température ambiante pendant 1,5 h. Puis le mélange a été refroidi à 0°C et traité en une portion avec 21,75 ml de HCl 6,ON et agité à la température ambiante pendant 1 h. La couche aqueuse a été séparée, extraite à l'éther, et les extraits organiques combinés ont été filtrés sur Celite. La Celite a été lavée à l'éther, et les filtrats combinés ont été lavés avec une saumure, mélangés deux fois à du toluène pour former un azéotrope, et rectifiés pour donner un solide jaune-orangé. Les tentatives d'isoler l'aldéhyde de l'intitulé par Chromatographie éclair en utilisant une colonne de 95 mm de diamètre, un gel de silice Merck 15,2 cm, un éluant hexane suivi d'un éluant 3% de Et20/hexane, avec un débit de 51 mm (2 pouces) par min., ont donné un mélange final de produits de réaction constitué de l'aldéhyde de l'intitulé et de triphénylphosphine, sous la forme d'un solide jaune pâle (3,70 g - en supposant que cette quantité contient 8,7 mmoles, 1,99 g, rendement 100% de l'aldéhyde de l'intitulé +1,70 g de triphénylphosphine). Ce mélange de composés a été directement utilisé pour la préparation du composé C.
CCM: gel de silice Rf = 0,25 (5% éther/hexane).
RMN-1H: (270 MHz, CDCI3).
C. 2-f2.2-DibromoéthénvD-4/-fluoro-3.5-diméthvl-H.1/-biphénvle1
Un mélange de 1,99 g (8,70 mmoles) de l'aldéhyde B et de 6,85 g (26,1 mmoles) de triphénylphosphine a été agité pendant 10 min. à -5°C dans 87 ml de CH2CI2 sec. Ce mélange réactionnel a été maintenu à-5°C, et on a ajouté goutte à goutte en 25 min. une solution de 4,33 g (13,05 mmoles) de CBr4dans 43 ml de CH2CI2 sec. Le mélange réactionnel obtenu a été agité à -5°C pendant 1 h, et a donné une solution orangée foncée, qui a été ensuite fixée avec 80 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCOs. La couche aqueuse a été extraite à 4 reprises avec du GH2CI2. Les extraits organiques combinés ont été lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et une fois avec une saumure. L'extrait CH2CI2 a été séché sur du MgS04, filtré, et le filtrat a été combiné à 25 g de gel de silice Merck. Le solvant a été évaporé, et le produit préabsorbé a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 4% CH2Cl2/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.) pour donner 2,32 g (6,04 mmoles, rendement 69%) du dibromure de vinyle de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM: gel de silice, Rf : 0,43 (5% CHgC^/hexane).
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 383/385/387 (M+H)+
D. 4'-Fluoro-3.5-diméthvl-2-( 1 -propvnvh-H. 1 '-biohénvlel
Une solution de 2,30 g (5,99 mmoles) du dibromure de vinyle C dans 33 ml de THF anhydre a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78°C. La solution a été traitée goutte à goutte pendant 25 min. avec du n-butyllithium (11,97 mmoles, 4,79 ml d'une solution 2,5M dans des hexanes), ce qui a donné une
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solution pourpre foncé. Après encore 1 h d'agitation à -78°C, le mélange réactionnel a été fixé à -78°C avec 25 ml de NH4CI en solution aqueuse saturée, chauffé à la température ambiante et dilué avec 25 ml de H2O. La couche aqueuse a été extraite à 4 reprises avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane. Les extraits organiques ont été combinés, lavés sur du MgS04, filtrés et évaporés. Le produit a été isolé par Chromatographie éclair (colonne 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 0,50% d'éther/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.), pour donner 1,25 g (5,57 mmoles, rendement 93%) de l'acétylène de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore qui vire au bleu après stockage à 20°C.
CCM: gel de silice, Rf = 0,25 (100% hexane)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 225 (M+H)+
E. Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.5-diméthvl-H-1'-biDhénvn-2-vlléthvnvllhvdroxvphosphinvn-3-(t-butvldiDhénvlsilvloxv)butanoïQue
Une solution de 1,18 g (5,24 mmoles) de l'acétylène D dans 28 ml de THF sec a été agitée sous atmosphère d'argon et refroidie à -78°C. Pendant que le mélange réactionnel prenait une coloration pourpre foncé/brun, on a ajouté goutte à goutte en 25 min., 2,10 ml (5,24 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5M dans de l'hexane. Puis le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 1 h, chauffé à 0°C, agité pendant 10 min. et refroidi à -78°C. Cette solution d'anion acétylénique à -78°C a été ensuite ajoutée goutte à goutte en 20 min. à une solution de 8,32 mmoles du phosphinylchloridate F de l'exemple 1 dans 28 ml de THF anhydre, qui avait été refroidie à -78°C alors qu'elle était agitée sous atmosphère d'argon. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel orangé foncé a été agité à -78°C pendant 1 h, puis fixé à —78°C avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, chauffée à température ambiante et diluée à l'eau. La couche aqueuse a été extraite 4 fois à l'éther. Les extraits organiques ont été combinés et lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés. Le produit a été isolé par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 40% d'acétate d'éthyle/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.) pour donner 0,730 g (1,11 mole, rendement 21%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'une huile visqueuse verte.
CCM: gel de silice, Rf = 0,36 (50% d'acétate d'éthyle/hexane).
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 657 (M+H)+
F. Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-4-iï2-r4'-fluoro-3.5-diméthvl-H.1'-biohénvn-2-vnéthvnhvdroxvphosDhinvn-3-(t-butvldiphénvlsilvloxvibutanoïaue
On a fait barboter de l'argon dans 9,9 ml d'une solution, dans du méthanol, de 0,685 g (1,04 mmole) du phosphinate acétylénique E pendant 10 min. On a ajouté 0,239 g de Pd à 10%/C, et le mélange réactionnel a été soumis à une hydrogénation de Parr sous une pression de 276 kPa (40 psi). Après 24 h d'agitation, le mélange réactionnel a été filtré sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté, la Celite a été lavée au méthanol, et le filtrat a été évaporé pour donner 0,638 g d'une huile verte. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éiuant 45% d'acétate d'éthyle/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.) pour donner 0,530 g (0,802 mmole, rendement 77%) du phosphinate saturé de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune pâle. On a aussi obtenu 0,09 g (0,136 mmole, 13%) de produit faiblement impur.
CCM: gel de silice. Rf = 0,30 (50% d'acétate d'éthyle/ hexane).
Spectrométrie de masse (CI) m/e 661 (M+H)+
G. Ester méthvliaue de l'acide i'S)-4-iï2-r4/iffluoro-3.5-diméthvl-ri.1/-biphénvl1-2-vlléthvHméthoxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
0,525 g (0,794 mmole) du phosphinate F a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante dans 9,74 ml de THF anhydre. Cette solution a été traitée goutte à goutte avec 0,191 g (3,18 mmoles, 0,182 ml) d'acide acétique glacial, ce traitement étant suivi de l'addition goutte à goutte de 2,17 ml (2,38 mmoles) d'une solution de n-CUHgNF 1,1 M dans du THF). Après 16 h d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel a été fixé avec 15 ml d'eau glacée. La couche aqueuse a été extraite à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques ont été combinés, lavés deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 15,2 cm, éluant 50% d'acétone/hexane, débit 51 mm (2 pouces) par min.). Les fractions obtenues ont été concentrées, et mélangées à du toluène pour former un azéotrope jusqu'à la siccité, pour donner 0,281 g (0,665 mmole, rendement 84%) de l'alcool de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc. Une impureté, visible par RMN-1H 270 MHz, n'a pas été isolable/visible dans différents systèmes de CCM.
CCM: gel de silice, Rf = 0,31 (50% acétone/hexane)
RMN-1H : (270 MHz, CDCIs).
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 423 (M+H)+
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H. Sel de dilithium de l'acide (SV4-iï2-f4'-fluoro-3.5-diméthvl-ri.1/-biphénvn-2-vl1éthvnhvdroxvphosDhinvn-3-hvdroxvbutanoTaue
0,20 g (0,473 mmole) du diester G a été agité sous atmosphère d'argon dans 4,84 ml de dioxanne et traité avec 1,42 ml (1,42 mmole) de LiOH 1M. Ce mélange réactionnel homogène a été chauffé dans un bain d'huile à 55°C. Après 10 min. d'agitation à 55°C, le mélange réactionnel est devenu une suspension bianche. Le mélange a été maintenu à 55°C pendant encore 45 min., puis refroidi à la température ambiante. Les solvants ont été éliminés par évaporation à l'évaporateur rotatif et sous vide pendant 1 h. La mousse bianche obtenue a été dissoute dans 4 ml de H2O distillé, et éluée dans une colonne chromato-graphique, sur résine HP-20, de 16 cm x 2,5 cm. Des fractions de 10 ml ont été recueillies toutes les
I,4 min. La colonne a été éluée avec H2O jusqu'à ce que 15 fractions soient recueillies, puis une élution utilisant un mélange 1:1 de méthanol et d'eau a donné (après 2 lyophilisations et mise en place sur une pompe à vide poussé sur P2O5 pendant 11 h) 0,158 g (0,389 mmole, rendement 82%) du diacide de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc.
CCM: gel de silice, Rf : 0,59 (7:2:1, n-propanol/NH40H/H20)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 395 (M+H)+
Analyse: calculé pour C2oH22FOsPLÌ2+0,39 mole H2O Masse moléculaire = 413,25: C, 58,12; H, 5,56 Trouvé: C, 58,14; H, 6,09
Exemple 36
Ester méthvliaue de l'acide (SÌ-4-ff2-r5-(4-fluoro-ohénvlì-3-f1-méthvléthvh-1-Dhénvl-1H-pvrazol-4-vnéthvnvn-méthoxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester éthvliaue de l'acide 4-fluoro-B-oxobenzène-propanoïaue
17,4 g (0,43 mole) d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale ont été lavés deux fois avec de l'hexane sec, séchés sous vide puis traités avec 44,3 ml (0,36 mole) de carbonate de diéthyle pur, ce traitement étant suivi de l'addition goutte à goutte de 22 ml (0,18 mole) de p-fluoro-acétophénone. Après addition d'environ 10% de la cétone, on a ajouté 4 gouttes d'éthanol pour déclencher le reflux, et le reste de la p-fluoro-acétophénone a été ajouté en 1,0 h, à un débit assurant les conditions du reflux. Le solide jaune qui s'est formé a été mis en suspension dans 250 ml d'éther sec et chauffé au reflux pendant encore 3,0 h sous atmosphère d'argon.
Le mélange réactionnel a été refroidi dans un bain de glace, dilué avec 200 ml d'éther et lentement traité avec 1,3 I d'eau jusqu'à dissolution de toutes les matières solides. La phase aqueuse a été séparée de la phase organique, acidifiée avec 32 ml de HCl 12N à pH 1,0 et extraite avec 2 x 500 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 200 ml de saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 44,0 g du produit brut ont été distillés sous pression réduite (3,5 mm Hg) pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (24,88 g, 65,8%).
CCM: Rf 0,46 (gel de silice); CH2CI2: hexane-4:1).
B. Ester éthvliaue de l'acide 4-fluoro-a-(2-méthvl-1 -oxopropvn-B-oxobenzènepropanoïaue
10,3 g (0,26 mole) d'hydrure de sodium à 60% dans une huile minérale ont été lavés deux fois avec de l'hexane sec, séchés sous vide, mis en suspension dans 245 ml de tétrahydrofuranne sec et refroidis à 0°C (bain d'eau glacée) sous atmosphère d'argon. La suspension a été traitée goutte à goutte avec 24,5 g (0,12 mole) du composé A sur une période de 20 min., ramenée à la température ambiante et agitée pendant encore 30 min. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0°C (bain d'eau glacée), traité goutte à goutte avec 18,62 g (0,17 mole) de chlorure d'isobutyryle, ramené à la température ambiante et agité pendant 3,0 h. Le mélange a été refroidi à 0°C (bain d'eau glacée), fixé avec 200 ml d'eau pour produire une solution homogène, et évaporé sur un évaporateur rotatif pour éliminer la plus grande partie du tétrahydrofuranne. La phase aqueuse a été acidifiée à pH 1,0 avec 37 ml de HCl à 10%, et extraite avec trois fois 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 50 ml de saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner 36,85 g d'une huile, qui était un mélange de la matière de départ et de deux autres produits.
CCM: Rf 0,46, 0,33, 0,20 (gel de silice; CH2CI2: hexane 4:1, UV).
C. Ester éthvliaue de l'acide 5-(4-fluorophénvh-3-(1-méthvléthvh-1-phénvl-1 H-pvrazole-4-carboxvliaue
36,85 g (env. 0,12 mole) du composé brut B ont été dissous dans 151 ml d'acide acétique glacial, traités par portions avec 18,1 ml (0,18 mole) de phénylhydrazine à 97% sous atmosphère d'azote, et agités à la température ambiante pendant 19 h. Le mélange réactionnel a été versé dans 350 ml d'eau, extrait avec trois fois 100 ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec du NaHC03 saturé jus89
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qu'à ce que la couche aqueuse devienne basique, puis avec 500 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
L'huile orangée foncée a été évaporée une fois dans 300 ml d'éther de pétrole pour donner un solide jaune. Ce produit brut a été trituré avec 100 ml d'éther de pétrole pour donner 15,3 g d'un produit brut, lequel, à son tour, a été chromatographié sur une colonne de gel de silice LPS-1, la colonne étant éluée avec un mélange 2:1 de CH2CI2 et d'hexane, pour donner 11,53 g du produit pur. 26,4 g de la liqueur mère, chromatographiés sur une colonne de gel de silice LPS-1, et une trituration du composé obtenu, ont donné encore 7,12 g du produit recherché (rendement total 18,65 g, ou 44,1%). Une faible quantité du composé de l'intitulé a été recristallisée dans un mélange EtaO: hexane pour donner un solide homogène, p.f. 92—93°C.
CCM: Rf0,35 (gel de silice: CH2CI2: hexane-4:1)
Analyse: Calculé: C, 71,57; H, 6,01 ; N, 7,95; F, 5,39 Trouvé: C, 71,62; H, 5,99, N, 7,91 ; F, 5,54
D. 5-f4-Fluorophénvfl-3-(1 -méthvléthvh-l -phénvl-1 H-pvrazole-4-méthanol
Une solution de 11,53 g (32,7 mmoles) du composé C dans 142 ml d'éther anhydre a été ajoutée goutte à goutte en 1,5 h à une suspension, refroidie à 0°C dans un bain de glace et de sel, de 3,67 g (96,7 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 60 ml d'éther anhydre sous atmosphère d'argon. On a laissé la suspension verdâtre se réchauffer jusqu'à la température ambiante en 1,5 h, puis elle a été refroidie à 0°C dans un bain de glace et de sel et fixée par addition goutte à goutte de 20 ml d'eau jusqu'à l'arrêt du dégagement gazeux. La suspension épaisse a été diluée avec 100 ml d'éther et filtrée, les précipités étant bien lavés avec 3 fois 150 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 50 ml de saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner 10,3 g (rendement brut 100%) d'un solide de couleur crème. 100 mg du produit brut ont été recristallisés dans un mélange Et2Û: hexane pour donner 58 mg du composé de l'intitulé sous la forme de cristaux blancs, p.f. 138-140°C.
CCM: Rf 0,01 (gel de silice; CH2CI2)
Analyse: Calculé: C, 73,52; H, 6,17; F, 6,12; N, 9,03 Trouvé: C, 73,16; H, 6,15; F, 6,12; N, 8,90
SM (M+H)+ = 311.
E. 5-(4-FluorophénvB-3-f 1 -méthvléthvB-1 -phénvl-1 H-pvrazole-4-carboxaldéhvde
10,2 g (env. 32,7 mmoles) du composé D brut dans 85 ml de dichlorométhane sec ont été rapidement ajoutés à une solution de 21,23 g (98,4 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 125 ml de dichlorométhane sec, et la solution brun foncé obtenue a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 4,0 h. Le mélange a été dilué avec 750 ml d'éther et agité pendant 10 min. La solution de surnageant a été décantée du résidu goudronneux, et le résidu a été trituré avec 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les extraits dichlorométhane ont été dilués avec 750 ml d'éther, et les extraits combinés ont été filtrés sur un tampon de gel de silice. Le filtrat limpide a été évaporé jusqu'à la siccité pour donner 10,0 g d'un produit brut.
Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh (granuiométrie correspondant à une ouverture de maille de 0,250 à 0,074 mm), 400 ml), la colonne étant éluée avec un mélange 4:1 de CH2CI2 et d'hexane, pour donner 9,6 g (95,2%) du composé de l'intitulé sous la forme d'un solide. On a obtenu, par recristallisation de 100 mg du produit dans de l'hexane, 72 mg d'un échantillon analytique, p.f. 108-110°C.
CCM: Rf 0,58 (gel de silice; CH2CI2; UV).
Analyse: Calculé: C, 74,01; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Trouvé: C, 74,10; H, 5,52; N, 9,12; F, 6,29
SM (M+H)+ = 309
F. 4-(2.2-Dibromoéthénvn-5-(4-fluorophénvn-3-(1 -méthvléthvlil -phénvl-1 H-pvrazole
Un mélange de 2,0 g (6,48 mmoles) du composé E et de 5,10 g (19,2 mmoles) de triphénylphosphine dans 30 ml de dichlorométhane sec a été refroidi à une température de -5 à -10°C sur un bain de glace et de sel sous atmosphère d'argon, et traité goutte à goutte sur une période de 5 min. avec une solution de 3,22 g (9,61 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 10 ml de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel a été agité à 15-20°C pendant 15 min., puis versé sur 10 ml de NaHC03 saturé et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHCOs saturé, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
9,33 g du mélange de produits bruts a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (LPS-1), la colonne étant éluée avec des mélanges 1:9,1:1 et 4:1 de CH2CI2 et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (2,75 g, 91,6%). Une recristallisation d'un petit échantillon du composé de l'intitulé a donné des cristaux blancs, p.f. 88-90°C.
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CCM: Rf 0,85 (gel de silice); CH2CI2: hexane-4:1)
Analyse:
Calculé: C, 51,75; H, 3,69; N, 6,04; F, 4,09; Br, 34,43 Trouvé: C, 51,96; H, 3,51 ; N, 5,97; F, 4,22; Br, 34,77 5 SM (M+H)+ = 465.
G. 4-Ethvnvl-5-(4-fluorophénvn-3-(1-méthvléthvD1 -phénvl-1 H-pyrazole
Une solution de 2,64 g (5,67 mmoles) du composé F dans 10,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroi-10 die à -78°C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon et traitée goutte à goutte avec 7,16 ml (11,37 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6M dans de l'hexane. La suspension obtenue a été agitée à -78°C pendant 1 h et 20 min., fixée par addition goutte à goutte de 10 ml de NH4CI à 25%, puis on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été extrait trois fois par 50 ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 20 ml de saumure, séchés sur du MgSC>4 anhydre, 15 filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide brun clair (1,79 g).
Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange 5:95 de Et20 et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide de couleur doré clair (1,08 g, 97,4%). Une recristallisation d'un petit échantillon dans de l'hexane a donné des cristaux blancs 20 et duveteux, p.f. 106-108°C.
CCM: Rf 0,70 (gel de silice; Et2Ü: hexane-1,9; 2 développements.
Analyse:
Cale.: C, 78,92; H, 5,63; N, 9,21 ; F, 6,24 Trouvé: C, 79,22; H, 5,53; N, 9,28; F, 6,23 25 SM (M+H)+ = 305
H. Ester méthvliaue de l'acide (SV3-FIY1 ■1-diméthvl-éthvhdiphénvlsilvnoxv1-4-rrr5-f4-fluorophénvli-3-(1-méthvléthvD-1-phénvl-1H-pvrazol-4-vnéthvnvniméthoxvphosphinvllbutanoïaue
30 Un mélange de 2,77 g (5,55 mmoles) de l'ester monométhylique phosphonique F brut de l'exemple 1 et de 2,1 ml (11,05 mmoles) de triméthylsilyidiéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane sec a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 1,0 h. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide (pompe à vide) pendant 15 min. L'huile visqueuse a été dissoute de nouveau dans 10 ml de dichlorométhane sec, traitée avec une 35 goutte de DMF, refroidie à -10°C (bâin de glace et de sel) et traitée goutte à goutte avec 530 ni (6.08 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution jaune foncé a été agitée à -10°C pendant 15 min., puis à la température ambiante pendant 1,0 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène pour former un azéotrope, et séché sous vide.
Une solution de 1,12 g (3,67 mmoles) du composé G dans 9,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroi-40 die à —78°C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon, et traitée avec 2,3 ml (3,67 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6M dans de l'hexane, et agitée à -78°C pendant 30 min. Le phosphonochloridate ci-dessus a été dissous dans 6,5 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à -78°C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon et traité goutte à goutte à l'aide d'une canule, avec la solution de l'anion acétylène, les deux solutions étant maintenues à -78°C tout au long de l'addition. Le mélange réac-45 tionnel a été agité à -78°C pendant 30 min., fixé par addition goutte à goutte de 6,0 ml de NH4CI à 25%, puis ramené à la température ambiante. Le mélange a été extrait par 3 x 100 ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NH4CI à 25%, 25 ml de saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
Le mélange de produits bruts (env. 4,2 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en 50 éluant la colonne avec un mélange 9:1 d'hexane et d'acétone pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile brun clair (1,54 g, 57,0%).
CCM: Rf 0,33 (gel de silice; hexane: acétone-7:3)
I. Ester méthvliaue de l'acide fSÌ-4-lf2-r5-(4-fluoro-phénvh-3-f1-méthvléthvlV1-phénvl-1 H-Pvrazol-4-55 vlléthvnvn-méthoxvohosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 593,9 mg (0,81 mmole) du composé H dans 8,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 190 n' (3.24 mmoles) d'acide acétique glacial et 2,54 ml (2,54 mmoles) de BU4NF1M, et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange 60 réactionnel a été refroidi à 0°C (bain d'eau glacée), traité avec 8,5 ml de KHSÓ4 à 5% et extrait avec 3 x 75 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de KHSO4 à 5%, 20 ml de saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
Le produit brut a été dissous dans un mélange de 14 ml d'éther et de 10 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à 0°C (bain de glace et de sel), traité avec un excès de diazométhane dans de l'éther et agité à
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0°C pendant 3 h. Le mélange réactionnel a été fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial, évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant un mélange 1:2 d'acétone et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un semi-solide (325,6 mg, rendement 80,6%).
Exemple 37
Sel de dilithium de l'acide (SV4-rr2-r5-(4-fluoro-phénvn-3-(1-méthvléthvfl-1 -phénvl-1 H-ovrazol-4-vlIéthvnvn-hvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoiQue
Une solution de 325 mg (0,65 mmole) du composé de l'exemple 36 dans 7,7 ml de dioxanne a été traitée avec 2,25 ml (2,25 mmoles) de LiOH 1N et agitée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 1,5 h, puis à la température ambiante pendant 16 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de résine HP-20 (1" x 5", 25,4 x 127 mm), ia colonne étant éluée avec 400 ml d'un mélange vapeur-eau distillée et 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 50%. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit solide a été dissous dans de la vapeur-eau distillée et lyophilisé pour donner le produit de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât solide duveteux (317,1 mg, 96,4%).
CCM: Rf 0,33 (gel de silice; i-Pr0H:NH40H:H20-8:1:1).
Analyse calculé pour C24H22FN2O5P.2 Li.1.3 H2O (masse moléculaire effective = 505,861):
C, 56,99; H, 4,90; N, 5,54, F, 3,75; P, 6,12 Trouvé: C, 56,98; H, 5,17; N, 5,46; F, 3,90; P, 6,26
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
51,40 (d, 6H, J = 7 Hz)
1,81-1,98 (m, 2H)
2,35 (dd, 1 H, J = 9,15 Hz)
2,48 (dd, 1 H, J = 4,15 Hz)
3,35 (Septuplet, 1 H, J = 7 Hz)
4,42 (m, 1H)
7,08-7,41 (m, 9H)
IR (KBr): 2173 cm-1 (C=C)
Exemple 38
Ester méthvliaue de l'acide Œ)-4-rr2-r5-f4-fluorophénvn-3-f1 -méthvlméthvli-1 -phenvl-1 H-pvrazol-4-vn-éthénvnméthoxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester diméthvliaue de l'acide r2-r5-C4-fluorophénvn-3-f 1 -méthvléthvn-1 -phénvl-1 H-pyrazol-4-vn-2-hvdroxvéthvnphosphoniaue
Une solution, à -78°C (C02/acétone) de 2,81 ml (25,9 mmoles) de méthylphosphonate de diméthyle dans 50 ml de THF sec a été traitée avec 15,2 ml (24,3 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6 M dans des hexanes, goutte à goutte en 15 minutes, et la suspension blanche (au bout d'environ 15 minutes) a été agitée sous atmosphère d'argon à -78°C pendant 1 heure. On a ajouté goutte à goutte en 10 minutes 5,0 g (16,2 mmoles) du pyrazole-aldéhyde E de l'exemple 36 dans 15 ml de THF sec, et le mélange jaune a été agité à —78°C pendant 30 minutes. Le mélange a été fixé avec 20 ml de NH4CI saturé et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre H2O et EtOAc, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 7,158 g du ß-hydroxyphosphonate brut de l'intitulé, sous la forme d'une mousse jaune. Un petit échantillon a été recristallisé dans des hexanes pour donner le composé pur de l'intitulé sous la forme de cristaux blancs, P.F. 126-128°C. CCM (1:1) hexane-acétone, Rf = 0,27 Spectrométrie de masse (M+H+ = 433+ observé)
Analyse: calculé pour C22H26O4N2PF:
C, 61,10; H, 6,06; N, 6,48; F, 4,39; P, 7,16 Trouvé: C, 60,95; H, 6,06; N, 6,41 ; F, 4,22; P, 7,27
RMN-1H (CDCIs):
51,42 (6H,d)
1,94-2,40 (2H,m)
3,29 (1 H, septuplet)
3,62 + 3,63 (2 doublets, Jh-p = 11,1 Hz)
3,91 (1 H, s)
5,11 (1H, bm)
6,90-7,30 (9H, m) ppm.
RMN «C (CDCI3): 6 22,6, 26,5, 32,8 (Jc-p = 136,3 Hz), 52,1 (Jc-p = 5,7 Hz), 60,8, 115,0, 115,4, 119,3, 119,5,124,7,126,3,126,6,128,5,132,2,132,3,139,4,139,5,156,7,164,5 (Jc-p = 265 Hz) ppm
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B. Ester diméthvliaue de l'acide (EH2-r5-(4-fluorophénvh-3-(1-méthvléthvfl-1-phénvl-1H-pyrazol-4-vll-éthénvnphosphoniaue.
Urie solution de 7,158 g de l'hydroxyphosphonate brut A dans 40 ml de benzène sec a été traitée avec 304 mg (1,6 mmole) de PTsOH.HaO, et le mélange a été chauffé au reflux dans un appareil Dean Stark contenant un tamis moléculaire de 4 A, pendant 2 heures sous atmosphère d'argon. Le mélange a été refroidi, dilué avec EtOAc, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du NaHCOs saturé et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 6,893 g d'une huile jaune. L'huile brute a été triturée avec de l'hexane pour donner 5,692 g du vinyl phosphonate presque pur, sous la forme de cristaux blanc cassé. Une recristallisation dans un mélange EtOAc-hexane a donné en deux récoltes 5,655 g (rendement total à partir de l'aldéhyde 84,2%) du vinyl phosphonate trans pur de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches, P.F. 143-144°C.
CCM (1:1) hexane-acétone, Rf = 0,40
Spectrométrie de masse (M+H+ = 415+ observé)
Analyse calculé pour C22H24O3PN2F:
C, 63,76; H, 5,84; N, 6,76; F, 4,58; P, 7,47 Trouvé: C, 63,99; H, 5,95; N, 6,76; F, 4,54; P, 7,31
RMN-1H (CDCIs):
51,42 (6H, d)
3,27 (1H, septuplet)
3,70 (6H, d, Jh-p = 11,0 Hz)
5,67 (1 H, d, Jh h = 18,4 Hz , Jh p =18,5 Hz)
7,02-7,30 (9H,m)
7,34 (1 H, dd, Jh h = 18 Hz, Jh P = 24,3 Hz) ppm
RMN13C (CDCIs): 5 21,8, 27,1, 52,1 (Jc-p = 5,7 Hz), 110,4 (Jc-p = 193,1 Hz), 114,7 (Jc-p = 24,6 Hz), 115,9,116,2,122,2,124,9,125,5,127,3,128,8,132,0,139,2,140,2 (Jc-P = 7,6 Hz), 142,1,158,0,163,4 (Jc-F= 249,8 Hz) ppm
C. Ester monométhylique de l'acide (EW2-r5-f4-fluorophénvn-3-(1-méthvléthvB-1-phénvl-1H-pvrazol-4-vll-éthénvnphosphoniaue
Une solution de 2,0 g (4,83 mmoles) du diméthylphosphonate B dans 15 ml de dioxanne a été traitée avec 7,3 ml de LiOH 1,0 N, et le mélange a été chauffé au reflux pendant 1 heure sous atmosphère d'argon. Le mélange a été refoidi à la température ambiante, acidifié à pH 1 avec du HCl 1,0 N, extrait à deux reprises avec EtOAc, la phase organique a été lavée avec du HCl 1,0 N et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner le monoacide brut qui a lentement cristallisé au repos dans de l'hexane. Les cristaux ont été recueillis par filtration et séchés sous vide pour donner 1,918 mg (99%) du monoacide de l'intitulé, sous la forme d'un solide cristallin blanc, P.F. 168-170°C. Un échantillon analytique a été préparé pour recristallisation dans un mélange EtOAc-hexane.
CCM (8:1:1) CH2CI2-CH3OH-HOAC, Rf = 0,40
Spectrométrie de masse (M+H+ = 401+ observé)
Analyse: calculé pour C21H22O3N2PF:
C, 62,99; H, 5,54; N, 7,00; F, 4,75; P, 7,74 Trouvé: C, 62,95; H, 5,57; N, 6,87; F, 4,58; P, 7,58
RMN-1H (CDCIs):
S 1,40 (6H, d)
3,26 (1 H, septuplet)
3,65 (3H, d, Jh-p = 11,6 Hz)
5,74 (1H, dd, Jh-h = 17,0 Hz, Jh-p = 19,5 Hz)
7,00-7,36 (10H, m)
8,65 (1H, bs) ppm
RMN13C (CDCIs): 8 21,8, 27,0, 51,8 (Jc-p = 6,3 Hz) 111,7 (Jc-p = 198,7 Hz), 114,6 (Jc-p = 24,6 Hz), 115,8,116,2,124,9,125,4,127,3,128,7,131,9,132,1,138,8 (Jc-P=7,6 Hz), 139,2,142,0,157,9,162,9 (Jc-F= 249,8 Hz) ppm.
D. Ester méthvliaue de l'acide ŒM-rr2-r5-(4-fluorophenvn-3-(1-méthvléthvD-1 -phénvl-1 H-ovrazol-4-vnéthénvnméthoxvphosphinvn-3-oxobutanoïaue
Le dianion acétoacétate de méthyle a été préparé par le procédé décrit dans l'exemple 26, en utilisant les quantités suivantes: acétoacétate de méthyle (815 ni, 7,53 mmoles), dispersion de NaH à 60% dans une huile (324 mg, 8,11 mmoles), n-BuLi 1,6 M dans des hexanes (4,3 ml, 6,95 mmoles), THF (15 ml).
On a agité pendant une heure à la température ambiante une solution de 2,317 g (5,79 mmoles) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique et de 1,45 ml (11,6 mmoles) de triméthylsilyidiéthylamine
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(TMSDEA) dans 15 ml de CH2CI2. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène et séché sous vide. Le résidu a été repris dans 15 ml de CH2CI2 sec, traité avec 555 ni (6,37 mmoles) de (COCI}2 et une goutte de DMF, et agité à la température ambiante pendant une minute. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène et séché sous vide.
Une solution, à —78°C (CCVacétone) du phosphonochloridate ci-dessus dans 10 ml de THF sec a été transvasée goutte à goutte à l'aide d'une canule en 20 minutes dans une solution à -78°C du dianion acétoacétate de méthyle dans 15 ml de THF sec. Le mélange brun a été agité pendant 30 minutes à -78°C, puis fixé par addition goutte à goutte de 10 ml de NH4CI saturé, et on l'a laissé revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre H20 et EtOAc, la phase aqueuse a été extraite de nouveau avec EtOAc, les phases organiques combinées ont été lavées avec du NaHC03 saturé et une saumure, puis séchees sur du Na2S04 anhydre et évaporées sous vide pour donner 3,080 g d'une mousse orangée. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec un mélange 5:3:2 d'hexane-acétone-toluène.
Les fractions obtenues ont été combinées et évaporées pour donner 1,247g (43,2%) du p-cétophos-phonate de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune pâle.
CCM (4:4:2) acétone-hexane-toluène, Rf = 0,29.
Spectrométrie de masse (M+H+ = 499+ observé).
RMN-1H (CDCIs):
51,42 & 1,43 (6H, 2 doublets)
3,24 (2H, m)
3,27 (1 H, septuplet)
3.63 (2H, m)
3,66 & 3,67 (3H, 2 doublets, Jh-p = 11, 6 Hz)
3,72 (3H, s)
5,72 (1 H, dd, Jh h = 18,7 Hz, JH p = 24,3 Hz)
7,08-7,30 (9H, m)
7,37 (1 H, dd, Jh h = 18,0 Hz, Jh P = 22,7 Hz) ppm
RMN13C (CDCIs): S 21,8, 27,1, 46,1 (JC p = 84,1 Hz), 50,0, 51,2 (Jc-p = 5,9 Hz), 52,3,112,6 (Je p =135,0 Hz), 114,5 (Je p = 23,5 Hz), 116,0, 116,3, 124,9, 125,4, 127,4, 128,8, 132,0, 132,1, 139,1, 141,4 (Je p = 5,9 Hz), 142,5,158,2,163,1 (Je f = 250,4 Hz), 167,1,194,9 195,0 ppm
E. Ester méthvliaue de l'acide (EÌ-4-IT2-r5-(4-fluoroohénvn-3-(1-méthvléthvfl-1 -phénvl-1 H-ovrazol-4-vl1-éthénvl1méthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue.
Une solution à -15°C (sel/bain de glace) de 1,304 g (2,62 mmoles) de la cétone D dans 15 ml de EtOH absolu a été traitée avec 100 mg (2,62 mmoles) de NaBH4, et le mélange a été agité pendant 15 minutes sous atmosphère d'argon à -15°C. La réaction a été fixée par addition de 3,0 ml d'acétone réactif puis de 600 mg de gel de silice CC-4, on a laissé la masse réactionnelle revenir à la température ambiante, puis elle a été diluée avec EtOAc, filtrée et évaporée sous vide pour donner 1,46 g d'une mousse jaune. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice Merck, en éluant avec un mélange 85:15 de EtOAc et d'acétone. Les fractions obtenues ont été évaporées pour donner 388 mg de l'alcool pur de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche, plus 228 mg d'un produit un peu impur. Le rendement total a été de 616 mg (47%).
CCM (7:3) EtOAc-acétone, Rf = 0,31 Spectrométrie de masse (M+H+ = 501+ observé)
RMN-1H (CDCIs):
S 1,42 (6H, d)
2,00 (2H, m)
2,60 (2H, d)
3,27(1 H, d)
3.64 (3H, d, Jhp = 11,1 Hz)
3,69 (3H, s)
3,93 & 4,02 (1 H, 2 doublets)
4,42 (1 H, 2 singulets larges)
5,72 (1 H, dd, Jh h = 18,0 Hz, Jh-p = 23,2 Hz)
7,04-7,47 (10H, m) ppm
RMN13C (CDCI3): 8 21,8, 27,1, 35,7 & 36,5 (Je p = 100,3Hz) 42,0, 42,2, 50,8 (Je p = 5,7 Hz), 51,6, 63,4 (Je p = 20,8 Hz), 114,6 (Je p = 20,8 Hz), 114,2 & 114,4 (Je p = 128Hz), 114,6 (Je p = 20,8 Hz), 115,9,116,3, 124,9, 125,4, 127,3, 128,8, 131,9,132,1, 139,1, 149,1 & 140,6 (Je p = 5,7 Hz), 142,1, 158,0, 163,0 (Je f = 251,6 Hz), 171,2,171,9 ppm.
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Exemple 39
Sel de dilithium de l'acide (SV4-rr2-r5-(4-fluoro-phénvh-3-(1-méthvléthvh-1-phénvl-1 H-pvrazol-4-vll-éthénvl1-hvdroxvphosphinvl-3-hvdroxvbutanoi'aue.
Une solution de 487 mg (0,973 mmole) du diester de l'exemple 38 dans 10 ml de dioxanne a été traitée avec 3,4 ml (3,4 mmoles) de LiOH 1,ON, et le mélange obtenu a été chauffé et agité à -70°C pendant 30 minutes. Le mélange a été refroidi, dilué avec H2O, filtré et évaporé sous vide pour donner un solide blanc cassé. Le produit brut a été dissous dans une quantité, minimale de H2O et chromatographié sur une résine HP-20 (lit 15 cm, diamètre de colonne 25 mm), en éluant avec H2O puis un mélange 1:1 CH3OH-H2O. Les fractions obtenues ont été évaporées sous vide, dissoutes dans 75 ml de H2O, filtrées et lyophilisées pour donner 429 mg (87,3%) du sel de dilithium pur de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc duveteux.
CCM (8:1:1) CH2 CI2-CH3 OH-HOAc, Rf = 0,14
Analyse: calculé pour C24 H24O5N2PF Lfe+ 1,16 moles H20 (Masse moléculaire 505, 233):
C, 57,05; H, 5,25; N, 5,55; F, 3,76; P, 6,13 Trouvé: C, 57,05; H, 5,18; N, 5,75; F, 3,89; P, 6,47
RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
S 1,39 (6H, doublet)
1,71 (2H, m)
2.35 (2H, m)
3.36 (1 H, septuplet)
4,24(1 H, m)
6,00 (1H, dd, Jh h = 17,6 Hz, JH p = 19,4 Hz)
7,07-7,35 (10H, m)
Exemple 40
Ester méthvliaue de l'acide (EV4-iï2-r5-(4-fluoro-phénvB-3-(1-méthvléthvh-1 -phénvl-1 H-pvrazol-4-vlléthvn-méthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-iï 1.1 -diméthvl-éthvndiphénvlsilvlloxvl-4-iï2-r5-(4-fluorophénvli-
3-(1 -méthvléthvlH -phénvl-1 H-pvrazol-4-vlléthvllméthoxv-phosphinvllbutanoïaue
Une solution de 912,0 mg (1,24 mmole) du composé H de l'exemple 36 dans 50 ml de méthanol sec a été traitée avec du Pd à 10%/C et hydrogénée sous une pression de 345 kPa (50 psi) dans un hydrogéna-teur de Parr jusqu'au lendemain. La suspension a été filtrée sur Celite, et le filtrat a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (908,3 mg, 99,1%) CCM: Rf 0,23 (gel de silice; hexane: acétone - 7:3)
B. Ester méthvliaue de l'acide (SM-ff2-r5-(4-fluorophénvn-3-(1-méthvléthvh-1 -phénvl-1 H-pvrazol-
4-vll-éthvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoiaue.
Une solution de 908,3 mg (1,23 mmole) du composé A dans 12 ml de tétrahydrofuranne sec a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante, et traitée successivement avec 0,29 ml (4,94 mmoles) d'acide acétique glacial et 3,89 ml (3,89 mmoles) de BU4NF 1,0 M/hexane. Le mélange reactionnel a été agité à la température ambiante pendant 20 heures, dilué avec 25 ml d'eau glacée et extrait par trois fois 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml de NaHC03 saturé, 25 ml de saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
1,0 g du mélange de produits bruts a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (LPS-1; 25,4 mm x 241,3 mm) (1" x 9,5"), la colonne étant eluée avec des mélanges 4:1 et 9:1 de EtOAc et d'hexane, du EtOAc et de l'acétone pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (529,1 mg, rendement 85,6%).
CCM: Rf 0,17 (gel de silice; EtOAc:hexane - 4:1).
Exemple 41
Sel de dilithium de l'acide (S)-4-fr2-r5-(4-fluoroohénvli-3-f1-méthvléthvl)-1 -phénvl-1 H-pyrazol-4-vnéthvllhvdroxv-phosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 529,0 mg (1,05 mmole) du composé de l'exemple 40 dans 12,5 ml de dioxanne a été traitée avec 3,7 mi (3,7 mmoles) de LiOH 1,0 N et agitée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 3,0 heures, puis à la température ambiante pendant 20 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de résine
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65
CH 675 582 A5
HP-20 (25,4 mm x 152 mm) (1" x 6"), la colonne étant éluée avec 750 ml d'un mélange vapeur-eau distillée, 500 ml d'une solution aqueuse à 10 % de CH3OH, 500 ml d'une solution aqueuse à 20% de CH3OH et 500 ml d'une solution aqueuse à 50% de CH3OH. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans 35 ml de vapeur-eau distillée et lyophilisé pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc duveteux (510,0 mg, 92,4%).
CCM: Rf 0,38 (gel de silice; i-Pr0H:NH40H:H20-8:1:1 ).
Analyse: calculé pour C24H26FLÌ2N205P.2,2H20 (masse moléculaire effective = 525,899):
C, 54,81; H, 5,83; N, 5,33; F, 3,61; P, 5,88 trouvé: C, 54,81 ; H, 5,61 ; N, 5,53; F, 4,06; P, 5,80
IR (KBr) (1596 cm-\ C = O de COO).
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
5 1,36 (d, 6H, J = 7)
1,60-1,72 (m, 4H)
2,32 (m, 2H)
2,74 (m, 2H)
3,21 (septuplet, 1 H, J=7)
4,23 (m, 1 H)
7,06-7,32 (m, 9H)
Exemple 42
Ester méthvliaue de l'acide fS1-4-iï2-r3-(4-fluoro-phénvli-5-(1-méthvléthvn-1-phénvl-1 H-Pvrazol-4-vn-éthvnvllmethoxvphosphinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Acide 4-fluorobenzoïaue. 2-phenvlhvdrazide
Un mélange de 25 ml (0,25 mmole) de phénylhydrazine et de 35 ml (0,25 mmole) de triethylamine dans 500 ml d'éther anhydre a été refroidi à une température de -5 à -10°C (bain de glace et de sel) sous atmosphère d'azote et traité goutte à goutte sur une période de 30 minutes, avec 30 ml (0,25 mmole) de chlorure de 4-flurobenzènecarbonyle. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, agité pendant 3,0 heures, puis filtré, les matières solides étant bien lavées avec 200 ml d'éther.
Les matières solides ont été dissoutes dans 600 ml de dichlorométhane, rectifiées presque jusqu'à la siccité, mises en suspension dans 600 ml d'hexane et filtrées. Le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la sic-cité, trituré avec 700 ml de tétrahydrofuranne et filtré, les matières solides étant bien lavées avec 100 ml de tétrahydrofuranne. Le filtrat a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide pour donner 34,6 g d'un produit brut contaminé par deux autres composants.
Le produit brut a été recristallisé dans de l'acétone pour donner le composé de l'intitulé sous la forme de cristaux blancs (22,36 g, 38,8%), p.f. 182-184°C.
Le filtrat et la liqueur mère ont été combinés, chromatographiés sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 400 ml), la colonne étant éluée avec un mélange 1:9 EtOAc: CH2CI2, pour donner encore 9,78 g du composé de l'intitulé (55,8%).
CCM: Rf 0,63 (gel de silice: EtOAc: CH2CI2-1:4)
Analyse: Calculé pour G13H11FN2O: C, 67,81; H, 4,82; N, 12,17; F, 8,25 Trouvé: C, 67,86; H, 4,88; N, 12,14; F, 8,10
SM (M+H)+ = 231
B. Chlorure de 4-fluoro-N-phénvlbenzènecarbohvdrazonovle
Une solution de 6,16 g (26,8 mmoles) du composé A dans 46 ml d'éther anhydre a été traitée avec 6,6 g (31,7 mmoles) de pentachlorure de phosphore, et le mélange réactionnel a été chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 16,0 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, traité avec une solution de 11,5 g (122,2 mmoles) de phénol dans 15 ml d'éther, agité pendant 5 minutes puis traité goutte à goutte avec 11,4 ml de méthanol. Le mélange a été concentré à environ 75°C dans un éva-porateur rotatif, et l'huile obtenue a été refroidie à 5°C. Le solide obtenu a été trituré avec 20 ml d'une solution aqueuse d'acétone à 5%, et filtre, les précipités étant bien lavés avec 30 ml d'une solution aqueuse d'acétone à 5%. Les précipités ont été séchés sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (2,2 g), p.f. 118-120°C.
Le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité et le mélange de produits a été chromatographié deux fois sur une colonne de gel de silice (Baker, 50-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 400 ml), la colonne étant éluée avec des mélanges 1:3 et 1:1 de CH2CI2 et d'hexane, qui ont donné encore du composé de l'intitu é (quantité totale = 5,66 g, 85%).
CCM: Rf 0,90 (qel de silice; CHaCfe: hexane-4:1)
Analyse: Calculé pour C13H10FN2CI: C, 62,78; H, 4,05 N, 11,27; F, 7,64; Cl, 14,26
96
CH 675 582 A5
Trouvé: C, 62,87; H, 3,97; N, 11,34; F, 7,51; Cl, 13,95
SM (M+H)+ = 249
C. Ester éthvliaue de l'acide 3-(4-fluorophénvli-5-(1-méthvléthvfl-1 -phénvl-1 H-pvrazole-4-carboxvliaue
5
Une solution d'éthoxyde de sodium (obtenue à partir de 0,28 g, 12 mmoles, de sodium métallique et de 40 ml d'éthanol absolu) a été traitée goutte à goutte sous atmosphère d'azote avec 2,0 ml (12 mmoles) d'isobutyrylacétate d'éthyle, agitée pendant 15 minutes à la température ambiante, puis traitée avec 3,0 g (12 mmoles) du composé B. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 4,0 heures, fixé 10 avec 10 ml de HCl à 10%, évaporé jusqu'à la siccité, et le solide obtenu a été trituré avec 3 x 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSC>4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 4,3 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, éluée avec un mélange 1:1 de CH2CI2 et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un sirop brun rougeâtre (3,27 g, 77,3%).
15 CCM : Rf 0,42 (gel de silice; CH2Cl2:hexane-4:1 )
D. 3-(4-Fluorophénvh-5-( 1 -méthvléthvh-1 -phénvl-1 H-pvrazole-4-méthanol
Une solution de 3,26 g (9,25 mmoles) du composé C dans 22 ml d'éther sec a été ajoutée à une suspen-20 sion, refroidie à 0°C dans un bain de glace et de sel, de 0,71 g (18,7 mmoles) d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 32 ml d'éther sec, et le mélange réactionnel a été agité à 0°C sous atmosphère d'azote pendant 3,0 heures. Le mélange a été fixé à 0°C par addition goutte à goutte de 5,0 ml d'acétate d'éthyle, puis de 11 ml de HCl à 10%, puis décantée, et le résidu a été trituré avec 2 x 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 20 ml d'une saumure, séchés sur du MgSC>4 anhydre, filtrés et 25 évaporés jusqu'à la siccité pour donner 2,87 g (94,4%) du composé de l'intitulé.
100 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans de l'éther pour donner un échantillon analytique (57 mg, p.f. 145-147°C).
CCM: Rf 0,17 (gel de silice; CH2Cl2-hexane-4:1 ; 2 développements).
Analyse: Calculé pour G19H19FN2O: C, 73,52; H, 6,17; N, 9,03; F, 6,12 30 Trouvé: C, 73,26; H, 6,11 ; N, 8,96; F, 6,09
SM (M+H)+ = 311
E. 3-M-FluoroDhénvlV5-( 1 -méthvléthvn-1 -phénvl-1 H-Pvrazole-4-carboxaldéhvde
35 Une solution de 2,59 g (8,34 mmoles) du composé D dans 22,0 ml de dichlorométhane sec a été ajoutée rapidement a une suspension, sous agitation, de 5,41 g (25,1 mmoles) de chlorochromate de pyridinium dans 32 ml de dichlorométhane sec, et agitée à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 4,0 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec 190 ml d'éther, agité pendant 20 minutes, puis décanté. Le résidu goudronneux a été trituré avec 100 ml d'éther et 30 mi de dichlorométhane, et les ex-40 traits organiques combinés ont été filtrés sur un tampon de gel de silice. Le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité, et le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 300 ml), éluée avec un mélange 4:1 de CH2CI2 et d'hexane pour donner 2,40 g (93,4%) du composé de l'intitulé sous la forme de solide.
100 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans de l'hexane pour donner 50 mg d'un échan-45 tillon analytique, p.f. 103-105°C.
CCM: Rf 0,67 (gel de silice; CH2CI2).
Analyse: Calculé pour CigHi7FN20: C, 74,01 ; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Trouvé: C, 74,18; H, 5,35; N, 9,11; F, 6,12
SM (M+H)+ = 309
50
F. 4-f2.2-DibromoéthénvlV3-f4-fluorophénvn-5-(1-méthvléthvh-1-phénvl-1 H-pyrazole
Un mélange de 2,296 g (7,45 mmoles) du composé E et de 5,86 g (22,1 mmoles) de triphénylphosphine dans 35,0 ml de dichlorométhane sec a été refroidi a une température de -5 à -10°C (bain de glace et de 55 sel) sous atmosphère d'argon, traité goutte à goutte en 5 minutes avec une solution de 3,70 g (11,0 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 12 ml de dichlorométhane sec, et agité à-10 °C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, versé dans 12 ml de NaHCCte saturé et extrait avec 3 x 60 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 12 ml de NaHCOs saturé, 10 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jus-60 qu'a la siccité.
Le produit brut (11,0 g, solide) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:1 et 4:1 de CH2CI2 et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé (2,96 g, rendement corrigé 96,0%), et 250,6 mg de la matière de départ n'ayant pas réagi.
100 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans un mélange Et20:hexane pour donner 36,5 g 65 d'un échantillon analytique, p.f. 93,5°C.
97
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
CCM: Rf 0,57 (gei de silice; CH2CÌ2:hexane-4:1)
Analyse: Calculé pour C2oHi7Br2FN2: C, 51,75; H, 3,69; N, 6,04; Br, 34,43; F, 4,09 Trouvé: C, 51,78; H, 3,54; N, 6,07; Br, 34,40; F, 3,92
SM (M+H)+ = 465
G. 4-Ethvnvl-3-f4-fluoroDhénvn-5-( 1 -méthvléthvli-1 -phénvl-1 H-ovrazole
Une solution de 2,87 g (6,18 mmoles) du composé F dans 11,44 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie a -78°C (neige carbonique-acétone), traitée goutte à goutte avec 11,7 ml (18,6 mmoles) de n-BuLi 1,6 M/hexane sous atmosphère d'argon, puis agitée à -78°C pendant 2 heures et 20 minutes. Le mélange réactionnel a été fixé à -78°C avec 16,5 ml de NH4CI a 25%, ramené à la température ambiante et extrait avec 3 x 60 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 22 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut (1,9 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mélange 5:95 de Et20 et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner 1,88 g (rendement 100%) du composé de l'intitulé sous la forme d'un produit solide.
100 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans de l'hexane pour donner 63,5 mg d'un échantillon analytique, p.f. 117-118°C.
CCM: Rf 0,37 (gel de silice; Et20:hexane-1:9)
Analyse: Calculé pour C20H17FN2: C, 78,92; H, 5,63; F, 6,24; N, 9,21 Trouvé: C, 79,12; H, 5,60; F, 6,02; N, 9,12
SM (M+H)+ = 305
H. Ester méthvliaue de l'acide (SV3riï1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvlloxvl-4-lfr3-f4-fluoroDhénvh-5-( 1 -méthvlethvn-1 -ohénvl-1 H-pvrazol-4-vlléthvnvnméthoxvphosphinvnbutanoïaue
Une solution de 2,77 g (5,55 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide (S)-3[[(1,1-diméthyléthyl)-diphényl-silyl]oxy]-4-(hydroxyméthoxyphosphinyl)butanoïque (préparée dans l'exemple 1, partie F) dans 10 ml de dichlorométhane sec, a été traitée avec 2,1 ml de diméthylsilyldiéthylamine et agitée à la température ambiante pendant 1,0 heure sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide. Le sirop a été dissous de nouveau dans 10 ml de dichlorométhane sec, refroidi a -10°C dans un bain de glace et de sel, traité avec une goutte de DMF, puis on a ajouté goutte à goutte 530 ni de chlorure d'oxalyle, et agité le sirop à —10°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 1,0 heure. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 20 ml de benzène pour former un azéotrope, et séché sous vide.
1,12 g (3,67 mmoles) du composé G a été dissous dans 9,0 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à —78°C (bain de neige carbonique-acétone), traité avec 2,3 ml (3,68 mmoles) de n-BuLi 1,6 M/hexane sous atmosphère d'argon, et agité à -78°C pendant 45 minutes. Le phosphonochloridate ci-dessus a été dissous dans 6,5 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi a -78°C et traité goutte à goutte à l'aide d'une canule avec la solution de l'anion acétylénique, les deux solutions étant maintenues a -78°C tout au long de l'addition. Le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 30 minutes, puis fixé par addition goutte à goutte de 6,0 ml de NH4CI à 25%, et on l'a laissé revenir a la température ambiante. Le mélange a été extrait avec 3 x 100 ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NH4CI à 25%, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
4,0 g du mélange de produits bruts ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:9 et 3:7 d'acétone et d'hexane pour donner 1,76 g (65,2%) du composé de l'intitulé sous la forme d'une huile.
CCM: Rf 0,40 (gel de silice; hexane:acétone-7:3)
I. Ester méthvliaue de l'acide fSV4-rr2-r3-(4-fluorophénvh-5-(1-méthvléthvlV1-ohénvl-1 H-ovrazol-4-vnéthvnvnméthoxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoTaue
Une solution de 700 mg (0,95 mmole) du composé H dans 9 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 224 (il (3,82 mmoles) de HOAc glacial et 3,0 ml (3,0 mmoles) de (C4Hg)4NF 1,0 M. et agitée jusau'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. La solution a été refroidie à 0°C (bain de glace et de sel), traitée goutte à goutte avec 10 ml de KHSO4 à 5% et extraite avec 3 x 75 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de KHSO4 à 5%, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
890 mg du produit brut ont été dissous dans un mélange de 16 ml d'éther et de 12 ml de tétrahydrofuranne, refroidis à 0°C (bain de glace et de sel) et traités avec un excès de diazométhane dans de l'éther. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant environ 3 heures, fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial et évaporé jusqu'à la siccité. 764 mg du mélange de produits bruts ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:1, 4:1 et 9:1 de EtOAc et d'hexane, pour donner 347 mg (73,2%) du composé de l'intitulé sous la forme d'un semi-solide.
CCM: Rf 0,28 (gel de silice; EtOAc:hexane-4:1).
98
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
Exemple 43
Sel de dilithium de l'acide (SV4-rr2-r3-M--fluorophénvli-5-n-méthvléthvD-1 -phénvl-1 H-pyrazol-4-vnéthvnvnhvdroxvphosphinvl1-3-hvdrpxvbutanoïaue
Une solution de 347 mg (0,7 mmole) du composé de l'ex. 42 dans 8,3 ml de dioxanne a été traitée avec 2,4 ml (2,4 mmoles) de LiOH 1,0 N et agitée a 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le semisoiide obtenu a été chromatographié sur une colonne de résine HP-20 (25,4 x 76,2 mm, 1" x 3"), en éluant la colonne avec de la vapeur-eau distillée (350 ml) et 250 ml de méthanol en solution aqueuse à 50%. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit a été distillé dans un mélange vapeur-eau distillée et lyophilisé pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisant solide blanc (338 mg, 97,5%).
CCM: Rf 0,50 (gel de silice; i-Pr0H:NH40H:H20-7:2:1)
Analyse: Calculé pour C24H22FLi2N205P-1,95 H20: C, 55,71; H, 5,04; N, 5,42; F, 3,67; P, 5,99 Trouvé: C, 55,90; H, 5,46; N, 5,30; F, 3,95; P, 5,96
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
1,45 (d, 6H, J=7)
1,89-2,05 (m, 2H)
2,38 (dd, 1H, J=9,15)
2,52 (dd, 1H, J=4, 15)
3,06 (septuplet, 1 H, J=7)
4,48 (m, 1H)
7,16-8,11 (m, 9H)
Exemple 44
Ester méthvliaue de l'acide (SV4-rf2-[3-(4-fluorophénvn-5-(1-méthvléthvh-1-phénvl-1 H-pyrazol-
4-vnéthvnméthoxvphosphinvin-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide fSV3-rr(1.1-diméthvléthvndiphénvisilvlloxv1-4-rf2-r3-(4-fluorophénvn-
5-f1 -méthvléthvli-l -phénvl-1 H-pvrazole-4-vnéthvnméthoxvphosphinvllbutanoïaue
Une solution de 1,0 g (1,36 mmole) du composé I de l'Exemple 42 dans 72 ml de méthanol a été traitée avec 250 mg de Pd à 10%/C et hydrogénée dans un hydrogénateur de Parr jusqu'au lendemain sous une pression d'environ 276 kPa (40 psi). Le mélange réactionnel a été filtré sur Célite, et le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (1,0 g, rendement brut 100%).
CCM: Rf 0,27 (gel de silice; hexane:acétone - 7:3)
B. Ester méthvliaue de l'acide (SÏ-4-rr2-r3-(4-fluorophénvli-5-(1-méthvléthvn-1 -phénvl-1 H-pyrazol-4-vlléthvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 1,05 g (1,41 mmole) du composé A dans 14,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 334 (il (5,83 mmoles) d'acide acétique glacial et 4,46 ml (4,46 mmoles) de (C4H9)4NF 1,0 M/THF, et agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant environ 19 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec 28 ml d'eau glacée et extrait avec 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml de NaHC03 saturé, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 1,14 g du mélange de produits bruts a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 150 ml), en éluant avec des mélanges 2:1, 4:1 et 9:1 de EtOAc et d'hexane, de l'acétate d'éthyle et de l'acétone, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un semi-solide (623,5 mg, 88,0%). CCM: Rf 0,18 (gel de silice; EtOAc:hexane - 4:1).
Exemple 45
Sel de dilithium de l'acide fSV4-rf2-r3-(4-fluorophénvn-5-(1 -méthvléthvO-1 -phénvl-1 H-pyrazol-4-vlléthvllhvdroxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 623,5 mg (1,24 mmole) du composé de l'Exemple 44 dans 14,7 ml de dioxanne a été traitée avec 4,28 ml (4,27 mmoles) de LiOH 1,0 N sous atmosphère d'azote, chauffée à 55°C (bain d'huile) pendant 2 heures, puis agitée à la température ambiante pendant environ 20 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à ia siccité, séché sous vide et chromatographié sur une colonne de HP-20 (25,4 x 152 mm, 1" x 6"), en éluant la colonne avec 750 ml de vapeur-eau distillée, 500 ml d'une solution
99
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
aqueuse à 10% de CH3OH, 500 ml d'une solution aqueuse à 20% de CH3OH et 500 ml d'une solution aqueuse à 50% de CH3OH. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le produit recherché (560 mg, 92,8%).
CCM: Rf 0,42 (gel de silice; i-Pr0H:NH40H:H20 - 8:1:1 )
Analyse: Calculé pour C24H26FLÌ2N20sP-1,16 H2O: (Masse moléculaire effective 507,197):
C, 56,83; H, 5,62; N, 5,52; F, 3,74; P, 6,11 Trouvé: C, 56,83; H, 5,80; N, 5,76; F, 3,46; P, 6,19
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
1,30 (d, 6H, J=7)
1,60-1,78 (d,4H)
2,36 (m, 2H)
2,96-2,99 (m, 2H)
3,14 (m, 1 H)
4,26 (m, 1H)
7,14-7,68 (m, 9H)
Exemple 46
Ester méthvliaue de l'acide (SV4-iïr4-(4-fluorophénvl)-1 -( 1 -méthvléthvn-3-phénvl-l H-Pvrazol-5-vnéthvnvnméthoxv-phosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. 2-f4-FluoroDhénvli-1-phénvléthanone
Une suspension de 928 mg (38 mmoles) de tournures de magnésium dans 38 ml d'éther sec sous atmosphère d'argon a été traitée goutte a goutte avec 5,3 ml (42 mmoles) de bromure de 4-fluorobenzyle sur une période de 45 minutes, à un débit assurant un reflux modéré. Quand l'addition a été terminée, le mélange a été chauffé au reflux pendant encore 30 minutes,refroidi à la température ambiante et traité avec une solution de 2,96 ml (29 mmoles) de benzonitrile dans 5 ml d'éther sec. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 4,5 heures, versé lentement dans 40 ml de HCl à 10% froid, et la suspension obtenue a été extraite avec 5 x 50 ml d'éther et 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 50 ml de NaHCOs saturé, 50 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
9,8 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 400 ml), la colonne étant éluée avec des mélanges 1:4 et 1:2 de CH2CÌ2 et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc (3,29 g, p.f. 106-108°C). (On a obtenu encore 2,60 g a partir d'autres fractions, contenant une trace de la matiere de départ, pour atteindre un rendement total de 94,8%).
CCM: Rf 0,60 (gel de silice; CH2Cl2:hexane -1:1).
Analyse: Calculé pour Ci4HiiFO: C, 78,49; H, 5,18; F, 8,87 Trouvé: C, 78,22; H, 5,22; F, 9,21
SM (M+H)+ = 215
B. 2-f4-Fluorophénvn-1 -phénvléthanone.(1 -méthvléthvhhvdrazone
Une solution de 4,45 g (21 mmoles) du compose A dans un mélange de 34 mi d'éthanol a 95% et de 0,74 ml d'acide acétique glacial a été traitée avec 3,63 ml (environ 42 mmoles) d'isopropylhydrazine et chauffée a 80°C (bain d'huile) sous azote pendant 1,4 heure. Une Chromatographie sur couche mince a montré qu'une partie de la matière de départ était encore présente, de sorte que le mélange réactionnel a été traité avec encore 2,0 ml (environ 23 mmoles) d'isopropylhydrazine, et chauffée à 80°C (bain d'huile) pendant encore 1 heure. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, évaporé à l'évaporateur rotatif pour éliminer la plus grande partie du solvant, puis dilué avec 200 ml de dichlorométhane. La solution organique a été lavée avec 25 ml d'une saumure, séchée sur du MgS04 anhydre, filtrée et évaporée jusqu'à la siccité. L'huile jaune obtenue a été évaporée une fois dans 150 ml de toluène pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un produit brut (5,63 g) contaminé par un peu de la matière de départ et des traces de deux autres composants.
CCM: Rf 0,28 (gel de silice; CH2CÌ2:hexane-1:1).
On a préparé comme suit l'isopropylhydrazine: 10,3 ml (0,10 mole) d'iodopropane ont été ajoutés en 2,0 heures à 48,4 ml (1,0 mole) d'hydrate d'hydrazine sous atmosphère d'azote. Puis le mélange a été agité à 60°C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 3 heures, refroidi et extrait avec 250 ml d'éther pendant 20 heures (extracteur liquide-liquide). L'extrait éthéré a été évaporé pour donner 5,63 ml, ou 5,3 g, d'isopropylhydrazine.
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C. Acide acétique. 2-f2-(4-fluorophénvfl-1 -phénvl-éthvlidènel-1 -f1 -méthvléthvhhvdrazide
Un mélange de 5,63 g (environ 21 mmoles) du composé B brut et de 5,85 ml (42 mmoles) de triéthylamine dans 210 ml de toluène sec a été refroidi à 0°C (bain de glace et de sel) sous atmosphère d'azote et traité 5 avec 1,86 ml (26,3 mmoles) de chlorure d'acétyle. Le mélange réactionnel a été agité, tout en chauffant progressivement jusqu'à la température ambiante pendant 1,5 heure, dilué avec 700 ml d'éther et filtré. Le filtrat clair a été séché sur du Na2SC>4 anhydre, filtré, évaporé jusqu'à la siccité et évaporé une fois dans du toluène (300 ml). Le semi-solide obtenu (7,1 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 400 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:1,2:1 de 10 CH2CI2 et d'hexane, du CH2CI2 et un mélange 9:1 de CH2CI2: CH3OH, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un produit brut (4,11 g). Le produit brut a été rechromatographié sur une autre colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mélange 4:1 de EtOAc et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile jaune épaisse (3,89 g).
15 CCM: Rf 0,47 (gel de silice: EtOAc:hexane-1:1).
D. 4-M-Fluorophénvfl-5-méthvl-1 -( 1 -méthvléthvh-3-phénvl-1 H-pvrazole
Une solution de 1,50 g (4,80 mmoles) du composé C dans 48 ml de bis(2-méthoxyéthyl)éther a été trai-20 tée avec 615 mg (10,96 mmoles) d'hydroxyde de potassium solide et chauffée à 80°C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote pendant 2,0 heures. Le mélange réactionnel a été traité avec un deuxième lot d'hydroxyde de potassium (700 mg, 12,5 mmoles), chauffé à 80°C pendant 2 heures, puis agité à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange a été versé dans 300 ml d'eau et extrait successivement avec 3 x 150 ml d'éther et 200 ml d'acétate d'éthyle. Les solutions organiques ont été combinées, lavées 25 avec 500 ml de HCl à 3% froid, 2 x 100 ml d'une saumure, séchées sur du MgS04 anhydre, filtrées et évaporées jusqu'à la siccité. 3,5 g du produit brut ont été chromatographiées sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 500 ml), en éluant la colonne avec un mélange 1:4 de EtOAc et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide de couleur crème (1,33 g, 94,3%), p.f. 135-137°C.
30 CCM: Rf 0,63 (gel de silice; EtOAc:hexane -1:4).
E. 4-(4-Fluorophénvl)-1 -( 1 -méthvléthvn-3-phénvl-1 H-pvrazole-5-carboxaldéhvde
Un mélange de 2,21 g (8,85 mmoles) de CUSO45H2O et de 9,53 g (35,3 mmoles) de persulfate de so-35 dium dans 65 ml d'acétonitrile et 39 ml d'eau a été chauffé à 65°C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote et traité avec 2,6 g (8,83 mmoles) du composé D. La température du bain a été lentement élevée à 75°C, maintenue à 75°C pendant 40 minutes puis ramenée à la température ambiante à l'aide d'un bain marie. Le mélange réactionnel a été dilué avec 45 ml de dichlorométhane, agité pendant 10 minutes et décanté, la suspension aqueuse étant extraite avec encore 3 x 45 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques 40 combinés ont été lavés avec 2 x 30 ml d'une saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 2,75 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice LPS-1, en éluant la colonne avec un mélange 1:9 de EtOAc et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (1,57 g, 57,7%).
CCM: Rf 0,72 (gel de silice; EtOAc:hexane -1:4).
45
F. 5-(2.2-DibromoéthénvlV4-(4-fluorophénvn-1 -l 1 -méthvléthvh-3-phénvl-1 H-pvrazole
Un mélange de 1,75 g (5,68 mmoles) du composé E et de 4,6 g (16,8 mmoles) de triphénylphosphine dans 27,0 ml de dichlorométhane sec a été refroidi à une température de -5 à -10°C (bain de glace et de sel) 50 sous atmosphère d'argon, traité goutte à goutte en 5 minutes avec une solution de 2,82 g (8,42 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 9 ml de dichlorométhane sec, et agité à -10°C pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, versé sur 9,0 ml de NaHC03 saturé et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHC03 saturé, 10 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la sic-55 cité.
Le produit brut a été chromatographié sur gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:0 et 1:4 de CH2CI2 et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées pour donner le composé de l'intitulé (2,35 g, 91,4%) sous la forme d'une huile.
CCM: Rf 0,32 (gel de silice; CH2Cl2:hexane -1:1).
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G. 5-Ethvnvl-4-f4-fluorophénvlV1 -( 1 -méthvléthvn-3-ohénvl-1 H-pvrazole
Une solution de 1,89 g (4,08 mmoles) du composé F dans 7,6 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -78°C (neige carbonique-acétone), traitée goutte à goutte avec 5,2 ml (8,18 mmoles, deux équiva
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lents) de BuLi 1,6 M/hexane sous atmosphère d'argon, et agitée à -78°C pendant 1 heure et 20 minutes. Le mélange réactionnel a été fixé à -78°C avec 11,0 ml de NH4CI à 25%, ramené à la température ambiante et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 1,77 g du produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:4 et 1:1 de CH2CI2 et d'hexane pour donner 648 mg du composé de l'intitulé, en même temps que des fractions mixtes contenant le composé de l'intitulé et le composé F. Les fractions mixtes ont été combinées avec le produit provenant d'un autre passage (490 mg à partir de 1,1 mmole du composé F) et chromatographiées sur une deuxième colonne, en éluant la colonne avec un mélange 1:9 de CH2CI2 et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (1,02 g, rendement 71,5%, corrigé pour tenir compte de la matière de départ récupérée).
H. Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3nY1.1-diméthvléthvfldiDhénvlsilvlloxv1-4-nT4-f4-fluorophénvn-1 -( 1 -méthvléthvl1-3-Dhénvl-1 H-Dvrazol-5-vnéthvnvllméthoxvohosDhinvnbutanoïaue
Une solution de 2,341 g (5,01 mmoles) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique F de l'Exemple 1 et de 1,90 ml (10 mmoles) de triméthylsilyléthylamine dans 9,5 ml de dichlorométhane sec a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 1 heure. Le mélange a été évaporé jusqu'à la sic-cité, mélangé à 15 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide. L'huile visqueuse a été redissoute dans 9,5 ml de dichlorométhane sec, traitée avec une goutte de DMF, refroidie à une température de -10 à 0°C (bain de glace et d'huile) et traitée goutte à goutte avec 480 ni (5,47 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution jaune foncé a été agitée à une température de -10 à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 1,0 heure. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 18 mi de benzène pour former un azéotrope, et séché sous vide.
Une solution de 1,016 g (3,34 mmoles) du composé G dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à —78°C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon et traitée avec 2,1 ml (3,36 mmoles) de n-BuLi 1,6 M/hexane, et agitée à-78°C pendant 1,0 heure. Le phosphonochloridate ci-dessus a été dissous dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à -78°C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon, et traité goutte à goutte à l'aide d'une canule avec la solution de l'anion acétylène, les deux solutions étant maintenues à -78°C tout au long de l'addition. Le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 1,0 heure, fixé par addition goutte à goutte de 9 ml de NH4CI à 25%, puis ramené à la température ambiante. Le mélange a été extrait avec 3 x 100 ml d'éther, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NH4CI à 25%, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'acétone et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (1,595 g, 64,8%).
CCM: Rf 0,43 (gel de silice; acétone:hexane -3:7).
I. Ester méthvliaue de l'acide (S)-4-iïr4-(4-fluorophénvn-1 -( 1 -méthvléthvli-3-phénvl-1 H-pvrazol-5-vlléthvnvnméthoxvphosDhinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 1,0 g (1,36 mmole) du composé H dans 13 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 320 ni (5,46 mmoles) d'acide acétique glacial et 4,26 ml (4,26 mmoles) de (C4Hg)4NF 1 M et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0°C (bain de glace et de sel), traité avec 15 ml de KHSO4 à 5% et extrait avec 3 x 125 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 2 x 25 ml de KHSO4 à 5%, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
1,06 g du produit brut a été dissous dans un melange de 23 ml d'éther et de 18 ml de tétrahydrofuranne, refroidi à 0°C (bain de glace et de sel), traité avec un excès de diazométhane dans l'éther et agité à 0°C pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial, évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mélange 1:2 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile (330 mg, 48,7%).
CCM: Rf 0,23 (gel de silice; EtOAc:hexane-4:1).
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Exemple 47
Sel de dilithium de l'acide fSV4-iïr4-C4-fluoroDhénvn-1 -d -méthvléthvh-3-phénvl-1 H-ovrazol-5-vnéthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 330 mg (0,66 mmole) du composé de l'Exemple 46 dans 7,8 ml de dioxane a été traitée avec 2,29 ml (2,29 mmoles) de LiOH 1 N, agitée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 heure, puis à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de HP20 (25,4 x 254 mm, 1" x 10"), en éluant la colonne avec 750 ml de vapeur-eau distillée, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 10%, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 20%, et 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 50%. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit solide a été dissous dans un mélange vapeur-eau distillée, et lyophilisé pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât solide duveteux (275 mg, 99,5%).
CCM: Rf 0,57 (gel de silice; i-PrOH; NH4OH:H20 - 8:1:1).
Analyse: Calculé pour C24H22FLÌ2N20sP- 2,28 H2O (Masse moléculaire effective 523,310): C, 55,08; H, 5,11; N, 5,35; F, 3,63; P, 5,92 Trouvé: C, 55,08; H, 4,98; N, 5,47; F, 3,66; P, 5,99
IR (KBr): 2172 cm-i (C-C)
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
1,57 (d, 6H, J=7 Hz)
1,86-2,01 (m, 2H)
2,37 (dd, 1H, J=8)
2,50 (dd,1 IH, J=4)
4,40 (m, 1H)
5,01 (septuplet, 1H, J=7)
7,04-7,39 (m, 9H)
Exemple 48
Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-4-iï2-r4-(4-fluorophénvn-1 -(1 -méthvléthvn-3-phénvl-1 H-pyrazol-5-vnéthvl1méthoxv-phosphinvB-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-lïï1.1-diméthvléthvldiphénvlsiivnoxv1-4-rr2-r4-(4-fluorophénvh-1-f1-méthvléthvn-3-phénvl-1H-pvrazol-5-vnéthvllméthoxvphosphinvllbutanoïaue
Une solution de 608 mg (0,85 mmole) du composé H de l'Exemple 46 dans 63 ml de méthanol sec a été traitée avec 155 mg de Pd à 10%/C et hydrogénée à la température ambiante sur un hydrogénateur de Parr jusqu'au lendemain sous une pression d'environ 276 kPa (40 Psi). La suspension a été diluée avec 50 ml de méthanol et filtrée sur un tampon de Celite dans une unité Millipore, le tampon étant bien lavé à l'aide de méthanol. Le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (559 mg, 90,9%), les spectres RMN-1H et RMN-13C étant compatibles.
Chromatographie circulaire: Rf 0,20 (gel de silice: acétone: hexane 3:7; UV).
B. Ester méthvliaue de l'acide (SÌ-4-ir2-r4-(4-fluorophénvn-1-(1-méthvléthvh-3-phénvl-1H-Pvrazol-5-vnéthvnméthoxvphosphinvll-3-hvdroxv-butanoïaue
Une solution de 559 mg (0,75 mmole) du composé A dans7,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 176 fil (3,0 mmoles, 4 équivalents) d'acide acétique 3 glacial et 2,34 fil (2,34 mmoles, 3,1 équivalents) de (C4Hg)4 NF 1,0M/hexane sous atmosphère d'azote, et agitée à la temperature ambiante pendant environ 20 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec 20 ml d'eau glacée, extrait avec 3 x 70 ml d'acétate d'éthyle, et les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHCOs saturé, 20 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la sic-cité. 580 mg du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec un mélange 1:4 de EtOAc et d'hexane, puis EtOAc et un mélange 4:1 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'une huile homogène (337 mg, 89,4%).
CCM: Rf 0,18 (gel de silice; acétone:hexane -1:1; UV).
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Exemple 49
Sel de dilithium de l'acide (SM-iï2-14-(4-f[uoro-phér)vh-1-(1-méthvléthvn-3-Dhénvl-1H-Pvrazol-5-viréthvll-hvdroxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 337,0 mg (0,67 mmole) du composé 48 dans 8,0 ml de dioxanne a été traitée avec 2,32 ml (3,5 éq.) de LiOH 1,0N sous atmosphère d'argon, agitée à 55°C (bain d'huile) pendant 3,0 h, puis à la température ambiante pendant 20 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide (à la pompe) pendant 1,0 h. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de HP-20 (25,4 x 203,2 mm (1" x 8"),en éluant la colonne avec 500 ml de vapeur-eau distillée, 500 ml de CHsOH en solution aqueuse à 10%, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 20% et 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 50%. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans un mélange de vapeur et d'eau distillée, congelé et lyophilisé jusqu'au lendemain pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc et duveteux (280,4 mg, 82,4%), présentant des données compatibles au niveau analytique, spectrométrie de masse, spectre IR et spectre RMN-1H.
CCM: Rf 0,45 (gel de silice; i-PrOH: NH4OH: H2O - 8:1:1; UV). On a obtenu à partir d'autres fractions une quantité supplémentaire de 24 mg d'un produit un peu impur.
Analyse: calc. pour C24H26FLÌ2N20sP-1,19 H2O (masse moléculaire effective 507,733):
C, 56,77; H, 5,63; N, 5,51; F, 3,74; P, 6,10 Trouvé: C, 52,77; H, 5,69; N, 5,49, F, 3,91, P, 6,50
R (KBr) no 69377 (1589 crtH, C=0 de COO").
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
5 1,55 (d, 6H, J = 7,Hj)
1,64-1,84 (m, 4H, —, Ho + Hd)
2,34 (m, 2H,-,Ha)
2,91 (pseudo quadruplet, 2H, -, He 4,25 (m, 1 H, -, H6)
4,77 (septuplet, 1 H, partiellement dissimulé sous le signai HOD, -, Hj)
7,05-7, 32 (m, 9H, protons aromatiques)
Exemple 50
Ester méthvliaue de l'acide fSV4-iïri-(4-fluoro-phénvn-4-(1-méthvléthvB2-phénvl-1 H-imidazol-5-vnéthvnvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. N-Benzovlvaline
Une solution de 20 g (0,17 mole) de valine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et 111 mi de NaOH 2N a été refroidie à 10°C (bain d'eau glacée) sous atmosphère d'azote et traitée goutte à goutte avec 23,8 ml (0,21 mole) de chlorure de benzoyie. Le mélange réactionnel a été ramené à la température ambiante, agité pendant 3,0 h, puis refroidi de nouveau à 0°C (bain de glace et de sel), et traité 15 avec 8,0 ml d'acide sulfu-rique concentré. Le mélange a été extrait avec 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 100 ml d'eau, 50 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (41,97 g, rendement brut 100%).
Une faible quantité (260 mg) du produit a été recristallisée dans de l'acétate d'éthyle et de l'éther de pétrole pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un échantillon analytique (205 mg, p.f. 132-133°C).
CCM: Rf 0,10 (gel de silice, acétone:hexane -1:1).
Analyse: Cale.: C, 65,14; Hf 6,83; N, 6,33 Trouvé: C; 64,81; H, 6,79, N, 6,29
SM (M+H)+ = 222
B. N-f1 -Acétvl-2-méthvlpropvDbenzamide
Un mélange de 41,7 g (env. 0,17 mole) du composé A et de 47,3 ml (0,34 mole) de triéthylamine dans 48 ml d'anhydride acétique a été traité avec 2 portions de 2,07 g (0,017 mole) de 4-diméthylaminopyridine, et agité à la température ambiante pendant 16 h sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0°C (bain de glace et de sel), fixé au méthanol et agité pendant 30 min. Les précipités brun clair qui se sont formés ont été séparés par filtration, bien lavés à l'eau (1,1 i) et redissous dans 750 ml de dichlorométhane. La solution obtenue a été séchée sur du MgS04 anhydre, filtrée et évaporée jusqu'à la siccité pour donner 35,9 g d'un produit brut.
Le produit brut a été dissous dans 1,3 I d'éther, filtré pour éliminer les matières solides insolubles, et le
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filtrat limpide a été concentré à un volume d'environ 300 ml et refroidi dans un bain de glace. On a séparé par filtration le composé de l'intitulé, sous la forme d'un précipité de couleur crème (21,35 g, p.f. 88-90°C). Une purification des matières solides obtenues, par évaporation du filtrat sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh (0,250-0,074 mm, 600 ml), l'élution utilisant des mélanges 1:7 et 1:4 de EtOAc et d'hexane, a donné une quantité supplémentaire de 4,77 g du composé de l'intitulé. Une faible quantité du composé de l'intitulé a été recristallisée dans l'éther, p.f. 88-89°C.
CCM: Rf 0,75 (gel de silice; acétone:hexane -1:1).
Analyse: cale.: C, 70,20; H, 7,81 ; N, 6,39 Trouvé: C, 70,79; H, 7,68; N, 6,31
SM (M+H)+ = 220.
C. N-f1 -H -r(4-Fluorophénvniminléthvll2-méthvl-propvl1benzamide
Une solution de 25,0 g (0,114 mole) du composé B dans 250 ml de toluène sec a été traitée avec 12 ml (0,127 mole, 1,11 éq.) de 4-fluoroaniline et 125 mg d'acide p-toluène sulfonique hydraté, et le mélange réactionnel a été chauffé au reflux sous atmosphère d'azote à l'aide d'un appareil de distillation Dean-Stark pendant 20 h. La solution brun rougeâtre a été refroidie à -10°C(bain de glace et de sel) et utilisée telle quelle pour l'étape suivante de la séquence de réactions.
D. 1 -(4-Fluorophénvli-5-méthvl-4-( 1 -méthvléthvh-2-phénvl-1 H-imidazole
La solution refroidie du composé C (env. 0,114 mole) a été diluée à -10°C (bain de glace et de sel) avec 200 ml de dichlorométhane sec, et traitée par portions avec 47,5 g (0,228 mole) de pentachlorure de phosphore. La suspension, de couleur crème, a été chauffée, portée au reflux pendant 2,5 h sous atmosphère d'azote, refroidie à la température ambiante et lentement versée sur un mélange de 400 g de glace et de 105 mi de NaOH à 50%. La phase organique a été séparée et la phase aqueuse a été extraite avec 2 x 200 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 2 x 100 ml de saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
Le mélange de produits bruts (35,0 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 600 ml), en éluant avec des mélanges 1:9 et 1:4 de EtOAc et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'aiguilles blanches (29,24 g, p.f. 146-148°, 87%).
CCM: Rf 0,40 (gel de silice; EtOAc:hexane -1:4)
Analyse: calc: C, 77,52; H, 6,51; N, 9,52; F, 6,45 Trouvé: C, 77,48; H, 6,69; N, 9,40; F, 6,45
SM (M+H)+ = 295
E. 1 -(4-FluoroDhénvlV4-( 1 méthvléthvli-2-Dhénvl-1 H-imidazole-5-carboxaldéhvde
Un mélange de 8,50 g (34,0 mmoles) de sulfate cuivrique hydraté et de 36,8 g (0,136 mole) de persulfa-te de potassium dans un mélange de solvants constitué de 250 ml d'acétonitrile et de 150 ml d'eau a été chauffé à 65°C (bain d'huile) sous atmosphère d'azote et traité avec 10g (34,0 mmole) du composé D. Le mélange réactionnel a été lentement chauffé à 75°C, maintenu à cette température pendant 40 min., puis refroidi à la température ambiante. La solution a été décantée des solides, en extrayant tant la phase aqueuse que les solides avec 3 x 200 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 2 x 100 ml de saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut (17,0 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 600 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 5:95 et 1:7 de EtOAc et d'hexane pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (6,27 g, 59,8%).
200 mg du composé de l'intitulé ont été recristallisés dans un mélange Et20:hexane pour donner un échantillon analytique (76 mg, p.f. 160-161 °C).
CCM: Rf 0,34 (gel de silice; EtOAc:hexane -1:4).
Analyse: cale.: C, 74,01 ; H, 5,56; N, 9,09; F, 6,16 Trouvé: C, 73,98; H, 5,68; N, 9,04; F, 6,09
SM (M+H)+ = 309
F. 5-(2.2-Dibromoéthénvlì-1 -(4-fluoroDhénvli-4-C 1 -méthvléthvD-2-phénvl-1 H-imidazole
Une solution de 1,75 g (5,68 mmoles) du composé E et de 4,46 g (16,8 mmoles) de triphénylphosphine dans 27,0 ml de dichlorométhane sec a été refroidie à une température de -5 à -10°C (bain de glace et de sel) sous atmosphère d'argon et traitée goutte à goutte en 5 min. avec une solution de 2,82 g (8,42 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 9 ml de dichlorométhane sec. Le mélange a été agité à -10°C pendant 20 min. puis versé sur 9,0 ml de bicarbonate de sodium en solution saturée, et extrait avec 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 10 ml de NaHCÛ3 saturé, 10 ml d'une saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 8,07 g du pro105
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duit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec des mélanges 1:7 et 1:4 de CH2CI2 et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (2,35 g, 91,4%).
100 mg du composé F ont été recristallisés dans un mélange Et20:hexane pour donner un échantillon analytique (49 mg, p.f. 164-165°C).
CCM: Rf 0,32 (gel de silice; CH2Cl2:hexane -1:1).
Analyse: Cale.: C, 51,75; H, 3,69; N, 6,04; F, 4,09; Br, 34,43 Trouvé: C, 51,80; H, 3,71 ; N, 6,02; F, 4,08; 3 Br, 34,25
SM (M+H)+ : 465.
G. 5-Ethvnvl-1 -(4-fluoroohénvli-4-( 1 -méthvléthvn-2-phénvl-1 H-imidazole
Une solution de 3,065 g (6,60 mmoles) du composé F dans 12,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à-78°C (neige carbonique-acétone) et traitée avec 8,4 ml (13,4 mmoles) de n-BuLi 1,6M/hexane sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel a été agité à-78°C pendant 1 h et 20 min., fixé par addition goutte à goutte de 18 ml de NH4CI à 25%, ramené à la température ambiante et extrait avec 3 x 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 25 ml d'une saumure, séchés sur duMgSCU anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité. 2,08 g du produit brut ont été chromatographiés sur une colonne de gel de silice (Baker, 60-200 mesh = 0,250-0,074 mm, 400 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:9 et 1:4 de EtOAc et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (1,97 g, 97,8%).
92 mg du composé G ont été recristallisés dans de l'hexane pour donner un échantillon analytique (59 mg, pf. 148-150°C).
CCM: Rf 0,60 (gel de silice; EtOAc:hexane -1:4)
Analyse: Cale.: C, 78,92; H, 5,63; N, 9,21 ; F, 6,24 Trouvé: C, 78,95; H, 5,83; N, 9,07; F, 6,63
SM (M-H)- = 303.
H. Ester méthvliaue de l'acide (SV3-rr(1.1-diméthvl-éthvndiphénvlsilvnoxv1-4-nT1-(4-fluorophénvn-
4-(1-méthvléthvn-2-Dhénvl-1H-imidazol-5-vnéthvnvnméthoxv-phosphinvlbutano'faue
Un mélange de 3,54 g (7,86 mmoles) de l'ester mono-méthylique d'acide phosphinique brut F de l'exemple 1 et de 2,70 ml (14,21 mmoles) de triméthylsilyidiéthylamine dans du dichlorométhane sec a été agité à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 1,0 h. Le mélange a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 26 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide. L'huile visqueuse a été redissoute dans 14 ml de dichlorométhane sec, traitée avec 2 gouttes de DMF, refroidie à -10°C (bain de glace et de sel) et traitée goutte à goutte avec 0,68 ml (7,79 mmoles) de chlorure d'oxalyle. On a observé un fort dégagement gazeux, et la solution brun jaunâtre a été agitée à -10°C pendant 15 min., puis à la température ambiante pendant 1,0 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité, mélangé à 26 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et séché sous vide.
Une solution de 1,43 g (4,7 mmoles) du composé G dans 11,5 ml de tétrahydrofuranne sec a été refroidie à -78°C (neige carbonique-acétone) sous atmosphère d'argon et traitée avec 2,94 ml (4,7 mmoles) de n-BuLi 1,6M/hexane et agitée à -78°C pendant 30 min. Le phosphonochloridate ci-dessus a été dissous dans 11,5 ml de tétrahydrofuranne sec, refroidi à -78°C (neige carbonique/acétone) sous atmosphère d'argon et traité goutte à goutte, à l'aide d'une canule, avec une solution de Fanion acétylénique, les deux solutions étant maintenues à -78°C tout au long de l'addition. Le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 30 min., fixé par addition goutte à goutte de 13 ml de NH4CI à 25%, on l'a laissé revenir à la température ambiante, puis extrait avec 3 x 100 ml d'éther. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml de NH4CI à 25%, 30 ml d'une saumure, séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
Le mélange de produits bruts (4,3 g) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, l'éluant étant constitué de mélanges 5:94 et 1:4 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un sirop brun clair (2,18 g, 62,9%).
CCM: Rf 0,13 (gel de silice; hexane:acétone-7:3).
I. Ester méthvliaue de l'acide (S^-4-rm-f4-fluoro-phénvl')-4-C1 -méthvléthvh2-phénvl-1 H-imidazoi-
5-vn-éthvnvn-méthoxvphosphinvll-3-hvdroxv-butanoïaue
Une solution de 974 mg (1,32 mmole) du composé H dans 13,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 310 ni (5,29 mmoles) d'acide acétique glacial et 4,14 ml (4,14 mmoles) de (C4H9)4NF 1 M, et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous atmosphère d'argon.
Le mélange réactionnel a été refroidi à 0°C (bain d'eau glacée), traité avec 14 ml de KHSO4 à 5% et ex106
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trait par 3 x 125 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 16 ml de KHSO4 à 5%, 35 ml d'une saumure, puis séchés sur du MgS04 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
Le produit brut (1,48 g) a été évaporé dans un mélange de 22 ml d'éther et de 17 ml de tétrahydrofuranne seCi refroidi à 0°C (bain d'eau glacée), traité avec un excès de diazométhane dans l'éther, et agité à 0°C pendant 4,0 h. Le mélange réactionnel a été fixé par addition goutte à goutte d'acide acétique glacial, évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant la colonne avec des mélanges 1:1 et 4:1 de EtOAc et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (304 mg, 46,2%).
CCM: Rf 0,33 (gel de silice; EtOAc:hexane - 4:1)
Exemple 51
Sel de dilithium de l'acide (S)-4-lïï1-(4-fluoro-phénvfl-4-(1-méthvléthvlV2-phénvl-1H-imidazol-5-vn-éthvnvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 304 mg (0,6 mmole) du composé 50 dans 7,1 ml de dioxanne a été traitée avec 2,03 ml (2,08 mmoles) de LiOH 1N, agitée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 h, puis à la température ambiante pendant 24 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de HP-20 ( 25,4 x 177, 8 mm = 1" x 7"), en éluant la colonne avec 750 ml de vapeur-eau distillée, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 10%, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 20% et 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 50%. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide. Le produit solide a été dissous dans de la vapeur-eau distillée, et lyophilisé pour donner le composé de l'intitué sous la forme d'un lyophilisât solide duveteux (257 mg, 84,1%).
Autres fractions: CCM: Rf 0,38 (gel de silice; i-Pr0H:NH40H:H20 - 8:1:1 )
Analyse: Cale, pour C24H22FLi2N205P-1,52 H20: C, 56,56, H, 4,95, N, 5,49; F, 3,73; P, 6,08 Trouvé: C, 56,56; H, 4,94; N, 5,32; F, 3,89, P, 5,99
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
51,37 (d, 6H, J = 7 Hz)
1,79 (m, 2H)
2,31 (dd, 1H, J = 9,15 Hz)
2,43 (dd, 1 H, J = 4,15 Hz)
3,24 (septuplet, 1 H, J = 7 Hz)
4,26 (m, 1H)
7,17-7,35 (m, 9H).
IR (KBr) 2163 (C=C), 1590 (C=0) cm~i
Exemple 52
Ester méthvliaue de l'acide (Si-4-iï2-H-(4-fluoro- phénvIM-d -méthvléthvn-2-phénvl-1 H-imidazol-5-vnéthvll-méthoxvDhosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide (SV3-nT1.1-diméthvl-éthvlidiDhénvlsilvlloxvl-4-rr2-H-(4-fluorophénvn-
4-( 1 -méthvléthvli-2-phénvl-1 H-imidazol-5-vnéthvllméthoxvphosphin-vlbutanoïaue
Une solution de 839 mg (1,14 mmole) du composé H de l'exemple 50 dans 86 ml de méthanol sec a été traitée avec 213 mg de Pd à 10%/C et hydrogénée à la température ambiante sur un hydrogénateur de Parr jusqu'au lendemain sous une pression d'environ 276 kPa (40 psi). La suspension a été filtrée sur Celite, le filtrat clair a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un sirop épais (853 mg, rendement 100%).
CCM: Rf 0,17 (gel de silice; hexane:acétone - 7:3).
B. Ester méthvliaue de l'acide (SV4-rf2-ri-(4-fluoro-phénvn-4-(1-méthvléthvli-2-phénvl-1H-imidazol-
5-vn-éthvll-méthoxvDhosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 853 mg ( env. 1,14 mole ) du composé A dans 11,0 ml de tétrahydrofuranne sec a été traitée successivement avec 270 p.l (4,60 mmoles) d'acide acétique glacial et 3,62 ml (3,62 mmoles) de (C4H9)4NF 1,0M/hexane, et agitée jusqu'au lendemain à la température ambiante sous argon. Le mélange réactionnel a été dilué avec 25 ml d'eau glacée et extrait avec 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques combinés ont été lavés avec 15 ml de NaHC03 saturé, 25 ml d'une saumure, séchés sur du MgSÛ4 anhydre, filtrés et évaporés jusqu'à la siccité.
Le produit brut (958 mg) a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, en éluant avec des mé107
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langes 1:1 et 4:1 d'acétone et d'hexane. Les fractions recherchées ont été combinées, évaporées jusqu'à la siccité et séchées sous vide pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide (443 mg, 77,0%)
CCM = Rf 0,13 (gel de silice; acétone:hexane -1:1).
Sel de dilithium de l'acide fSV4-iï2-ri-f4-fluoro- phénvIM-f 1 -méthvléthvn-2-phénvl-1 H-imidazol-5-vnéthvn-hvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
Une solution de 443 mg (0,88 mmole) du composé de l'exemple 52 dans 10,5 ml de dioxanne a été traitée avec 3,05 ml (3,09 mmoles) de LiOH 1, ON et agitée à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 3,0 h, puis à la température ambiante pendant environ 20 h. Le mélange réactionnel a été évaporé jusqu'à la siccité et séché sous vide. Le produit brut a été chromatographié sur une colonne de HP-20 (25,4 x 203,2 mm, 1" x 8"), en éluant la colonne avec 750 ml de vapeur-eau distillée, 500 ml de 30 CH3OH en solution aqueuse à 10%, 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 20% et 500 ml de CH3OH en solution aqueuse à 50%. Les fractions recherchées ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité. Le solide obtenu a été dissous dans 30 ml de vapeur-eau distillée et lyophilisé pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc duveteux (376,4 mg, 83,9%).
CCM: Rf 0,40 (gel de silice; i-Pr0H:NH40H:H20 - 8:1:1)
Analyse: calc. pour C24H26FLiH2N205P-0,84 H20 (masse moléculaire effective 501,46):
C, 57,43; H, 5,76; N, 5,69; F, 3,99; P, 6,08 Trouvé: C, 57,48; H, 5,56; N, 5,59; F, 3,79 P, 6,18 IR (KBr) (1587 cm-1, C=0 COO")
Spectre RMN-1H (400 MHz, CD3OD):
8 1,33 (d, 6H, J = 7 Hz)
1,46-1,61 (m, 4H)
2,30 (m, 2H)
2,76 (m, 2H)
3.13 (septuplet, 1 H, J = 7 Hz)
4.14 (m, 1H)
7,17-7,30 (m, 9H).
Exemple 54
Sel de dilithium de l'acide (SH4-fir2-(cvclohexvl- méthvH-4.6-diméthvlPhénvnéthvnvnhvdroxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. N-f2.4-Diméthvlbenzvlidèneibenzène-amine
Réf. Merck, brevet U.S. n° 4 375 475, p. 39.
Le composé de l'intitulé a été préparé comme décrit dans la partie A de l'exemple 1.
Exemple 53
b.
n
O °SŒ3
O
Œ3
2
Réf. Merck, brevet U.S. n° 4 375 475, p. 39.
Le complexe de Pd de l'intitulé a été préparé comme décrit dans la partie B de l'exemple 1.
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CH 675 582 A5
C. 2-iïCvclohexvlméthvh-4.6-diméthvlbenzaldéhvde1
Des tournures de magnésium (1,44 g, 59,45 mmoles), sous atmosphère d'argon, ont été recouvertes de 15 ml de Et20 sec et soumises aux ultrasons pendant 5 min. 1,5 mi de bromure de cyclohexylméthyle a 5 été ajouté aux tournures de Mg , et l'application des ultrasons s'est poursuivie (le reflux commençant au bout de quelques minutes). Simultanément, et par l'intermédiaire d'un entonnoir, on a ajouté 60 ml de Et2 sec et 5 ml d'une solution, dans du Et20, du reste de bromure de cyclohexylméthyle, tout en poursuivant l'application des ultrasons (on a ajouté en tout 9,12 ml, 65,3 moles, de bromure de cyclohexylméthyle). Après achèvement de l'addition, les ultrasons ont été poursuivis pendant 15 min., puis on a porté la 10 masse réactionnelle au reflux pendant 40 min. Ce réactif de Grignard a été refroidi à la température ambiante, puis ajouté, à l'aide d'une canule, à une solution de 5,55 g (7,43 mmoles), du complexe de Pd B et de 15,59 g (59,45 mmoles) de triphénylphosphine, qui avait été agitée pendant 30 min. sous atmosphère d'argon et à la température ambiante. Après addition du réactif de Grignard, la masse réactionnelle est devenue verte, et il s'est formé un précipité. Cette solution réactionnelle a été agitée à la température 15 ambiante pendant 2 h, puis on a ajouté 37 ml de HCl 6N.Ce mélange a été agité pendant 1 h, puis filtré sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté pour éliminer les matières solides. Les matières solides ont été lavées avec Et20, et le filtrat a été évaporé à l'évaporateur rotatif pour éliminer les substances volatiles. Le résidu obtenu a été agité dans Et20 et filtré comme ci-dessus. Le filtrat a été lavé une fois avec une solution saturée de NaCI, et la couche organique a été séchée sur du MgS04. On a 20 obtenu 14,5 g d'une huile brune. Une purification par Chromatographie éclair, en éluant avec 4% de EfeO/hexane, a donné 1,70 g d'une huile limpide, rendement 99%:
CCM: Rf = 0,30 (5% Et20/hexane, gel de silice).
IR (CHCI3) 3030, 3008, 2926, 2853,1679,1606,1448,1147 cm~i RMN-1H (270 MHz-CDCIs)
25 6 1 0,51 (s, 1)
6,90 (s, 1)
6,85 (s, 1)
2,80 (d, 2, J = 6,0 Hz)
2,55 (s, 3)
30 2,30 (s, 3)
1,80-1,55 (m, 5)
1,55-1,30 (m, 1)
1,30-0,80 (m, 5)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 231 (M+H)+
35
D. 1-(Cvclohexvlméthvh-2-(2.2-dibromoéthénvn-3.5-diméthvlbenzène
On a refroidi à 0°C 1,68 g (7,30 mmoles)de l'aldéhyde C dans 65 ml de CH2CI2 sec sous atmosphère d'argon. On a ajouté à cette solution 6,13 g (23,4 mmoles) de triphénylphosphine, et on a agité la solution 40 jusqu'à dissolution de la totalité des solides. A 0°C, on a ajouté sous la forme d'une solution de 20 ml dans du CH2CI2 3,63 g (11,0 mmoles) de CBr4. La solution réactionnelle est devenue orangée. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 1,5 h, puis fixé avec une solution saturée de NaHCÛ3 et vigoureusement agité. La couche aqueuse a été éliminée et extraite deux fois avec CH2CI2. Les solutions organiques ont été combinées, lavées une fois avec une solution saturée de NaHC03, et séchées sur du 45 MgS04. Une filtration et une élimination du solvant ont donné 9,6 g d'un solide brun. Une purification par Chromatographie éclair, en éluant avec 100% d'hexane, a donné 2,52 g (rendement 90%) d'une huile limpide.
CCM: Rf 0,62 (5% EfeO/hexane, gel de silice) PMA.
IR (CHCI3) 2925, 2852,1608,1472, 869 cm"i 50 RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
5 7,39 (s, 1 )
6,87 (s, 1)
6,80 (s, 1)
2,37 (d, 2, J=6,3 Hz)
55 2,27 (s, 3)
2,24 (s, 3)
1,70 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,38-1,10 (m, 3)
60 0,90 (m, 2)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 387 (M+H)+
E. 1 -(Cvclohexvlméthvh-2-éthvnvl-3.5-diméthvlbenzène
65 2,51 g (6,5 mmoles) du dibromure de vinyle D, sous atmosphère d'argon, ont été agités avec 30 ml de
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THF et refroidis à-78°C. On a ajouté en 3 min. à la solution du dibromure, à-78°C, 5,20 ml d'une solution de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane. Le mélange réactionnel rose obtenu a été agité à -78°C. Au bout de 1,5 h à -78°C, la réaction a été fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, puis chauffée à la température ambiante. La couche aqueuse a été éliminée et extraite deux fois avec Et20 et une fois avec de l'hexane. Toutes les couches organiques ont été combinées et séchées sur du MgSÛ4, pour donner
1.65 g d'une huile brune après filtration et élimination du solvant. Une purification par Chromatographie éclair, en éluant avec de l'hexane, a donné 1,39 g, rendement 95%, de l'acétylène de l'intitulé.
CCM: Rf 0,50 (5% toluène/hexane, gel de silice), PMA.
IR (CHCI3) 3305,3007, 2924, 2852, 2096,1607,1470,1448 cm"i RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 6,86 (s, 1)
6.79 (s, 1)
3,39 (s, 1)
2,63 (d, 2, J=6,9 Hz)
2,63 (m, 6)
1,20 (m, 3)
1,00 (m, 2)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 227 (M+H)+.
F Ester méthvliaue de l'acide feV4-riï2-(cvclohexvl-méthvlV
4.6-diméthvlphénvnéthvnvnméthoxvphosphinvn-3-riï1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvnoxvlbutanoïaue
1,36 g (6,0 mmoles) de l'acétylène E dans 30 ml de 35 THF sec sous atmosphère d'argon a été refroidi à —78°C. On a ajouté à cette solution 2,4 ml d'une solution de n-BuLi 2,5M dans l'hexane; la solution réactionnelle a pris une teinte bourgogne, et on l'a agitée pendant 1 h à -78°C. 4,68 g (9,6 mmoles) du phosphonochloridate F de l'exemple 1 ont été agités avec 30 ml de THF sec et refroidis à -78°C. L'anion acétylénique a été ensuite introduit à l'aide d'une canule dans la solution de phosphonochloridate en 15 min. Après achèvement du transfert, la masse réactionnelle a été agitée à -78°C pendant 1 h, puis fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4CI et ramenée à la température ambiante. Le THF a été éliminé du mélange réactionnel, et le produit obtenu a été dissous dans Et20 et H20. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec EfeO. La totalité des extraits Et20 ont été combinés et lavés une fois avec une solution saturée de NaHCÛ3 et une fois avec une saumure, puis séchés sur du MgS04. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné une huile orangée, qui a été purifiée par Chromatographie éclair, l'éluant étant un mélange 3,5:5,5:1 EtOAc:hexane:toluène. On a obtenu sous la forme d'une huile claire
2.80 g (rendement 70%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé.
CCM Rf = 0,37(5:1:4/hexane:toluène:EtOAc, gel de silice) PMA.
IR (CHCI3) 3025, 3001, 2929, 2856, 2164,1736,1607,1240,1112,1039, 823 cm-l RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,66 (m, 4)
7,30 (m, 6)
6,87 (s, 1)
6.81 (s, 1)
4.66 (m, 1)
3,70 & 3,66 (d, 3, J=14,3 Hz)
3,56 (s, 3)
2,05 (m, 1)
2,69 (m, 1)
2,50 (m, 3)
2,32 (m, 2)
2,30 (s, 3)
2,27 (s, 3)
1,60 (m, 6)
1,03 (m, 3)
1,02 (s, 9)
0,95 (m, 2)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 65 9 (M+H)+
G. Ester méthvliaue de l'acide fSl-4-iïr2-fcvclohexvl-méthvn-4.6-diméthvlphénvlléthvnvnméthoxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoiaue
0,633 g (0,96 mmole) du phosphinate acétylénique F a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante avec 14,0 ml de THF sec. 0,22 ml (3,84 mmoles) d'acide acétique glacial a été ajouté à la solution de phosphinate, addition suivie de l'addition goutte à goutte en 5 min. de 2,62 ml d'une solution de n-BU4NF 1M dans le THF. Après 19 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec de l'eau glacée, et la couche aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc. Les solutions organiques combi110
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nées ont été lavées 2 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs, et une fois avec une solution saturée de NaCI. La couche organique a été séchée sur du Na2SC>4 et filtrée pour donner une gomme jaune (0,658 g) après élimination du solvant. Une purification par Chromatographie éclair, en éluant avec EtOAc, a donné 0,23 g (65%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile limpide.
CCM : Rf = 0,51 (6:4 acétone/hexane, gel de silice) PMA
IR (CHCI3) 3450 (br), 3005, 2926, 2852, 2164,1733, 1607, 1448, 1439,1039 cm~i RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
5 6,89 (s, 1)
6,82 (s, 1)
4.63 (m, 1)
3,88 & 3,87 (2d, 3, J = 12 Hz)
3.69 (s, 3)
2.70 (s, 2)
2,62 (d, 2, J = 6,3 Hz)
2,43 (s, 3)
2,32 (s, 3)
2,27 (m, 2)
1,65 (m, 6)
1,19 (m, 3)
1,00 (m, 2)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 421 (M+H)+
H. Sel de dilithium de l'acide (SV4-fiï2(-cvclohexvl-méthvn-4.6-diméthvlDhénvlléthvnvllhvdroxvDhosDhinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
On a agité dans 7 ml de dioxanne 0,212 g (0,51 mmole) du diester G, et on a ajouté à la température ambiante 1,5 ml(1,5 mmole) deLiOH 1 N. Le mélange réactionnel a été chauffé à 55°C et, au bout de 20 min., le précipité obtenu a été solubilisé par addition de 5 ml de dioxanne et de 4 ml de H2O. Après 2 h et 30 min. à 55°C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, le solvant a été éliminé sous pression réduite, et le solide blanc obtenu a été placé sous vide pendant 15 min. Le produit a été purifié sur une colonne de 3,0 x 19 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H20, puis avec un mélange 1:1 Me0H/H20. Une lyophilisation du produit obtenu a donné 0,145 g (71%) d'un lyophilisât blanc.
CCM: Rf = 0,39 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice), PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2922, 2850, 2167,1590,1447,1179,1076 cm-1.
RMN-1H (400 MHz, DaO)
5 6,99 (s, 1)
6,94 (s, 1)
4,53 (m, 1)
2.64 (m, 1)
6,22 (d, 2, J = 6,2 Hz)
2,39 (s, 3)
2,37 (m, 1)
2,26 (s, 3)
2,02 (m, 2)
I,60 (m, 6)
1,14 (m, 3)
1,00 (m, 2)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 409 (M+H)+, 397 (M-2 Li + H)+ = Analyse: Cale, pour C21H27O5P LÌ2-1,72 H2O:
C, 57,96; H, 7,05; P, 7,12 Trouvé: C, 57,96; H, 7,18; P, 6,96
Exemple 55
Sel de dilithium de l'acide 4-IT2-r2-cvclohexvlméthvn-4.6-diméthvlphénvlléthénvnhvdroxvphosphinvri-3-hvdroxv-butanoïaue
A. Ester diméthvliaue de l'acide (EH2-r2-(cvclohexvl-méthvn-4.6-diméthvlphénvlléthénvllphosphoniaue
On a refroidi à -78°C 1,64 g (13,2 mmoles) de méthylphosphonate de diméthyle dans 20 ml de THF sec, sous atmosphère d'argon. On a ajouté à cette solution à -78°C, en 5 min., 5,0 ml (12,4 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5M dans de l'hexane. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel blanc laiteux a été agité pendant 1 h. On a ajouté à la solution anionique à -78°C, à l'aide d'un entonnoir et en 10 min., une solution, dans 10 ml de THF, de 1,9 g (8,26 mmoles) de l'aldéhyde A de l'exemple 54. Après 35 min. d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée avec 8 ml de NH4CI en solution aqueuse saturée, et on
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a laissé la masse réactionnelle revenir à la température ambiante. La couche organique 25 a été éliminée, et la couche aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc. Les couches organiques ont été combinées et lavées une fois avec une saumure et séchées sur du Na2S04. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné 3,25 g d'une huile jaune.
3,25 g de l'huile jaune ci-dessus ont été dissous dans du tolène sec et chauffés au reflux dans un extracteur soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 Â. On a ajouté aux instants 0, 3,5 et 18 h, 0,080 g (0,42 mmole) d'acide p-toluène sulfonique. H2O. Après 22 h au reflux, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et le toluène a été éliminé sous vide. Le résidu jaune obtenu, dans du EtOAc, a été lavé deux fois avec une solution saturée de NaHCOs, séché sur du Na2SÛ4 et filtré pour donner une huile jaune (A) après élimination du solvant.
La solution aqueuse a été acidifiée avec du HCl concentré, extraite trois fois avec EtOAC, séchée sur du MgS04, filtrée, et le solvant a été éliminé pour donner 0,535 g d'une huile jaune. Cette huile jaune a été ensuite chauffée au reflux dans 6,0 ml de HC(OCH3)3 pendant 24 h, puis on a éliminé l'excès de HC(OCH3)3 sous vide. Ce produit a été combiné à l'huile jaune (A) et purifié par Chromatographie éclair en éluant avec 80% de EtOAc/hexane. Le phosphonate vinylique de l'intitulé (2,07 g, 73%) a été obtenu sous la forme d'un solide bianc.
CCM Rf = 0,45 (1:1 acétone/hexane, gel de silice) PMA.
IR (KBr) 2921, 2851,1623,1447,1243,1186,1060,1027 cm"i.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,65 (dd, 1, J = 23,6 Hz, 18,1 Hz)
6,88 (s, 1)
7,82 (s, 1)
5.80 (dd, 1, J = 21,0 Hz, 18,1 Hz)
2,49 (d, 2, J = 7,2 Hz)
2,29 (s, 3)
2.28 (s, 3)
1,65 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,25-0,80 (m, 5)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 337 (M+H)+
B. Ester méthvliaue de l'acide (EH2-r2-(cvclohexvl-méthvfl-4.6-diméthvlphénvlélthénvriphosphoniaue
2,07 g (6,16 mmoles) du phosphonate vinylique A ont été agités avec 14 ml de dioxanne à la température ambiante. On a ajouté à cette solution 9,24 ml (9,24 mmoles) de LiOH 1 ,ON, et ce mélange a été chauffé à 75°C. Après 3,5 h à 75°C, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé sous vide. Le résidu obtenu a été agité avec H2O et acidifié à pH env. 2 avec du HCl 1 N. La solution aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc, séchée sur du Na2S04, filtrée, et le solvant a été chassé pour donner 1,95 g d'un solide blanc cassé.
CCM Rf = 0,58 (8:1:1/CH2CI2:CH30H:AcOH, gel de silice), PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
812,11 (s, 1)
7,61 (dd, 1, J = 24,17 Hz, 17,58 Hz)
6.87 (s, 1)
6.81 (s, 1)
5.88 (dd, 1, J = 21,43 Hz, 17,58 Hz)
3,78 (d, 3, J = 11,54 Hz)
2,47 (d, 2, J = 6,6 Hz)
2.29 (s, 3)
2,28 (s, 3)
1,65 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,15 (m, 3)
0,95 (m, 2)
C. Ester méthvliaue de l'acide (EM-iï2-l2-fcvclo-hexv[méthvh-4.6-diméthvlphénvlléthénvl1méthoxvDhosphinvn-3-oxobutanoïaue
1,95 g (6,06 mmoles) du phosphonate monométhylique B dans 50 ml de CH2CI2 sec ont été agités à la température ambiante sous atmosphère d'argon avec 1,76 g (12,1 mmoles) de (C2H5)2NSi(CH3)3, pendant 1 h et 25 min. Le CH2CI2 a été éliminé sous vide et l'huile jaune obtenue a été mélangée une fois à du benzène pour former un azéotrope, et placée sous vide poussé pendant 20 min. Puis cette huile a été dissoute dans 50 ml de CH2CÌ2 sec sous atmosphère d'argon et refroidie à 0°C. On a ajouté 2 gouttes de DMF sec, puis on a ajouté lentement et goutte à goutte 0,92 g (7,27 mmoles) de chlorure d'oxalyle: on a observé un dégagement gazeux. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 min. à 0°C, puis chauffé à
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la température ambiante et agité pendant 1 h. Le CH2CI2 a été chassé sous vide du mélange réactionnel, et l'huile orangée obtenue a été mélangée deux fois avec du benzène sec pour former un azéotrope, et pompée sous vide poussé pendant 1 h pour donner le phosphonochloridate.
On a préparé comme suit le dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a refroidi à 0°C du NaH lavé au 5 pentane (0,25 g d'une dispersion dans l'huile, 8,7 mmoles) dans 10 ml de THF sec sous atmosphère d'argon. 0,92 g (7,9 mmoles) d'acétoacétate de méthyle a été ajouté à la suspension de NaH, sous la forme d'une solution dans 10 ml de THF, et agité pendant 20 min., puis on a ajouté 2,90 ml (7,3 mmoles) de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane, puis on a agité pendant 45 min. La solution du dianion a été refroidie à —78°C, et on a refroidi à -78°C une solution, dans 10 ml de THF, du phosphonochloridate préparé ci-10 dessus et on l'a ajoutée à la solution du dianion en 15 min. Après 30 min. d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée à l'aide d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, et chauffée à la température ambiante. Le THF a été chassé du mélange réactionnel, et l'huile orangée obtenue a été reprise dans un mélange 1:1 EtOAc/HaO. La couche aqueuse a été extraite trois fois avec EtOAc. Les extraits EtOAC combinés ont été combinés et lavés deux fois avec une solution saturée de NaHCOs et une fois avec une solution sa-15 turée de NaCI, puis séchés sur du Na2S04. Une purification du produit brut (2,75 g) par Chromatographie éclair en éluant avec EtOAc a donné le céto-ester de l'intitulé (0,97 g, 42%) sous la forme d'une huile jaune.
CCM Rf = 0,24 (EtOAc, gel de silice) PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
20 ô 7,71 (dd, 1, J = 22,52 Hz, 18,13 Hz)
6,89 (s, 1)
6,83 (s,1)
5,89 (dd, 1, J =26,37 Hz, 17,58 Hz)
3,79 (s, 2)
25 3,73 (s(br), 6)
3,36 (dd, 2, J = 18,68 Hz, 5,5 Hz)
2,50 (m, 2)
2,30 (s, 3)
2.29 (s, 3)
30 1,70 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,10-0,80 (m, 5)
D. Ester méthvliaue de l'acide 4-IT2-r2-(cvclohexvl-méthvh-35 4.6-diméthvlphénvlléthénvllméthoxvphosDhinvl1-3-hvdroxvbutanoïaue
0,97 g (2,31 mmoles) du p-cétophosphonate C a été agité dans 10 ml de THF sous atmosphère d'argon et refroidi à 0°C. On a ajouté à la solution dans le THF 0,087 g (2,31 mmoles) de NaBH4 solide, puis on a ajouté goutte à goutte 2 ml de CH3OH; il en est résulté un dégagement gazeux. Après 50 min. d'agitation à 40 o°C, la masse réactionnelle a été fixée avec 2 ml d'acétone, fixation suivie de l'addition de gel de silice CC-4. La réaction a été chauffée à la température ambiante et filtrée sur du verre fritté. Le solvant a été éliminé du filtrat pour donner une huile jaune, qui a été purifiée par Chromatographie éclair en éluant avec EtOAc. L'alcool de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'une huile limpide (0,65 g, 66%). CCM Rf = 0,29 (50% acétone/hexane, gel de silice), PMA.
45 p.F. 80-83°C
IR (KBr) 3282 (br), 2923, 2918, 2848,1743,1614,1450,1442,1080,1045 cm~i RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
5 7,68 (m, 1)
6.88 (s, 1)
50 6,82 (s, 1)
5.89 (m, 1)
4,50 (m, 1)
4,00 (m, 1)
3,77 & 3,74 (2d, 3, J = 11,0 Hz)
55 3,69 & 3,68 (2s , 3)
2,65 (d, 2, J = 6,0 Hz)
2,50 (m, 2)
2.30 (s(br), 3)
2,28 (s, 3)
60 2,15 (m, 2)
1,68 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,30 à 0,80 (m, 5)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 423 (M+H)+
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55
60
65
CH 675 582 A5
E. Sel de dilithium de l'acide 4-iï2-r2-fcvclohexvl-méthvn-4.6-diméthvlDhénvnéthénvnhvdroxvphosDhinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
0,565 g (1,33 mole) du diester D a été agité avec 14 ml de dioxanne jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. On a ajouté 4,0 ml de LiOH 1,0N, et chauffé la solution à 55°C. Au bout de 30 min., la masse réactionnelle est devenue trouble. Au bout de 2 h à 55°C, on a refroidi la masse réactionnelle à la température ambiante, et le solvant a été chassé à l'évaporateur rotatif pour laisser un solide blanc. Le produit brut a été purifié sur une colonne de 3,0 x 15 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 10 ml de H2O, puis 75% de Me0H/H20. Une lyophilisation des fractions produits obtenues a donné le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc (0,524 g, 98%).
CCM : Rf = 0,41 (7:2:1 nPr0H/NH40H/H20, gel de silice) PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2921,2851,1591,1446,1222,1195,1161,1051 cm~i RMN-1H (400 MHz, D20) 8 7,25 (dd, 1, J = 18,68 Hz)
6,98 (s, 1)
6,94 (s, 1).
6,00 (dd, 1, J = 17,95 Hz)
4,33 (m, 1)
2,53 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 4,4 Hz)
2.49 (d, 2, J = 7,0 Hz)
2,36 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 8,43 Hz)
2,27 (s, 3)
2,25 (s, 3)
1 ',89 (dd, 2, J = 14,3 Hz, 6,6 Hz)
1,60 (m, 5)
1,45 (m, 1)
1,13 (m, 3)
0,95 (m, 2)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 407 (M+H)+, 347 (M+-2 Li+ + 2H).
Analyse: Cale, pour C2iH290sPLÌ2.0,38 H2O:
C, 61,03; H, 7,45; P, 7,49 Trouvé: C, 61,03 ; H, 7,63 ; P, 7,66
Exemple 56
Sel de dilithium de l'acide fSV4-iï2-r2-(cvclohexvl-méthvn-4.6-diméthvlphénvnéthvnhvdroxvphosDhinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide 4-iïr2-fcvclohexvl-méthvli-
4.6-diméthvlphénvnéthvnméthoxvphosphinvn-3-riï1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvnoxv1butanoi'aue
On a fait barboter de l'argon pendant 10 min. dans une solution, dans 45 ml de méthanol, de 1,33 g (2,02 mmoles) du phosphinate acétylénique F de l'exemple 54. Dans un appareil de Parr, on a ajouté à cette solution dans le méthanol 0,34 g de Pd à 10%/C. Une hydrogénation sur un hydrogénateur de Parr sous 276 kPa (40 psi) pendant 20 h a donné 1,39 g d'une huile, après filtration sur un tampon de Celite dans un entonnoir en verre fritté. Une purification par Chromatographie éclair, en éluant avec un mélange 1:1 EtOAc/hexane, a donné sous la forme d'une huile limpide 1,25 g (94%) du phosphinate de l'intitulé.
CCM Rf = 0,21 (5/4/1 hexane/EtOAc/toluène, gel de silice), PMA.
IR (CHCI3) 3600-3200 (br), 3003,2925, 2853,1731,1448,1440,1247,1233,1179,1044cm"i RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
86,83 (s, 1)
6,78 (s, 1)
4.50 (m, 1)
3,80 & 3,77 (2 d, 3, J = 6,3 Hz)
3,72 & 3,71 (2 s, 3)
3,38 (m, 1)
2,87 (m, 1)
2,60 (m, 2)
2, 45 (d, 2, J = 6, 9 Hz )
2,29 & 2,28 (2 s, 3)
2,25 (s, 3)
2,00 (m, 4)
1,70 (m, 6)
1,45 (m, 1)
1,30-0,90 (m, 6)
Spectrométrie de masse (El) m/e 424 (M)+
114
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
B. Ester méthvliaue de l'acide (SV4-fr2-r2-(cvclo-hexvlméthvfl-4.6-diméthvlphénvnéthvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
On a agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante une solution de 1,2 g (1,8 mmole) du silyléther A dans 20 mi de THF. On a ajouté à cette solution, dans l'ordre, 0,41 ml d'acide acétique glacial et 5,0 ml (5,44 mmoles) d'une solution de n-Bu4NF 1,1 M dans du THF, que l'on a ajoutée goutte à goutte sur 5 min. Après 23 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée avec 50 ml d'eau glacée, et la masse réactionnelle a été vigoureusement agitée. Le THF a été éliminé sous vide, et le produit obtenu a été dilué à l'eau et extrait trois avec EtOAc. L'extrait EtOAc a été lavé deux fois avec une solution saturée de NaHC03 et une fois avec une saumure, puis séché sur du Na2S04. Une filtration et une élimination du solvant ont donné 1,13 g d'une huile limpide. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair avec 100% de EtOAc pour donner 0,55 g (72%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile limpide. CCM Rf = 0,22 (EtOAc, gel de silice) PMA
IR (CHCI3) 2999, 2950, 2929, 2856,1734,1244,1195,1183,1112,1105,1065,1043 cm"i.
RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
8 7,65 (m, 4)
7,65 (m, 6)
6,81 (s, 1)
6,76 (s, 1)
4,51 (m, 1)
3,62 & 3,60 (2 d, 3, J = 5,3 Hz)
3.49 & 3,46 (2 s, 3)
2,97 (m, 1)
2,65 (m, 2)
2,35 & 2,33 (2 d, 2, J = 6,9 Hz)
2.25 (2 s, 3)
2,16 (2 s, 3)
1,84 (m, 1)
1,68 (m, 6)
1,55 (m, 1)
1,18 (m, 2)
1,15 (m, 3)
1,00 & 0,99 (2 s, 9)
0,91 (m, 2)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 663 (M+H)+
C. Sel de dilithium de l'acide (SM-iï2-r2-(cvclohexvlméthvD-4.6-diméthvlphénvnéthvlllhvdroxvphosphinvl-3-hvdroxvbutanoïaue
On a agité, à la température ambiante dans 14 ml dedioxanne, 0,552 g (1,3 mmole) du diester B. On a ajouté à cette solution 3,9 ml (3,9 mmoles) de LiOH 1,0N, puis on a chauffé la masse réactionnelle à 55 °C. Après 30 min. d'agitation, il est formé un précipité de type gâteau, qui a été solubilisé par addition de 5 ml de H2O. Après 2 h 15 min. à 55°C, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et les matières volatiles ont été chassées sous vide en laissant un solide blanc. Le produit a été purifié sur une colonne de 3,0 x 30 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H2O, puis avec un mélange 1:1 CH3OH/H2O. Les fractions produits obtenues ont été lyophilisées pour donner 0,482 g, rendement 92%, d'un lyophilisât blanc.
CCM Rf = 0,36 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice), PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923, 2852,1588,1446,1410,1159,1132,1048 cm"i.
RMN-1H (400 MHz, DaO)
8 6,93 (s, 1)
6,91 (s, 1)
4,34 (m, 1)
2,80 (m, 2)
2.50 (dd, 1, J = 14,7 Hz, 4,4 Hz)
2,48 (d, 2, J = 5,12 Hz)
2,38 (dd, 1,J = 15,0 Hz, 6,6 Hz)
2,29 (s, 3)
2.26 (s, 3)
1,84 (m, 2)
1,65 (m, 7)
1,48 (m, 1)
1,15 (m, 3)
1,00 (m, 2)
115
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 397 (M+H-2L+)+, 409 (M+H)+
Analyse: Cale, pour C2iH3iOsPLÌ2.0,76 H2O :
C, 59,76; H, 7,77; P, 7,34 Trouvé: C, 59,76; H, 7,91 ; P, 7,53
Exemple 57
Sel de dilithium de l'acide 4-fnT4'-fluoro-3.3,.5-triméthviï1.1,-biphénvn-2-vnoxvlméthvnhvdroxvohosohinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. 4'-Fluoro-3.3'.5-triméthvlf1.1 '-biphénvn-2-carboxaldéhvde Réf. Merck, brevet U.S. n° 4.375.475, pp. 37 et 38.
On a préparé le composé de l'intitulé comme décrit dans les parties A à C de l'exemple 1.
B. 4,-Fluoro-3.3'.5-triméthviï1 .1'-biphénvn-2-méthanol
On a agité dans 30 ml de CH2CI2 sec sous atmosphère d'argon 1,03 g (4,26 mmoles) de l'aldéhyde A. Une solution, dans 20 ml de CH2CI2, de 1,06 g (5,11 mmoles) d'acide m-CI-perbenzoïque a été ajoutée goutte à goutte en 15 min. à la solution d'aldéhyde à la température ambiante. Après 58 h d'agitation à la température ambiante, le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et le solide jaune obtenu a été dissous dans du THF et traité avec 6,4 ml de KOH 2N. Ce mélange a été agité à la température ambiante pendant 5,5 h, puis le THF a été chassé de la masse réactionnelle. Le résidu obtenu a été dilué avec H2O, et la solution aqueuse a été extraite trois fois avec Et20, puis a été séchée sur du MgSÛ4. L'huile jaune brute obtenue après filtration, et élimination du solvant, a été purifiée par Chromatographie éclair en éluant avec 5% de Et20/hexane. Le phénol de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (0,843 g, 100% ).
CCM Rf = 0,37 (10% Et20/hexane, gel de silice) PMA P.F. 83-86°C.
IR (KBr) 3512, 3500 (br), 2950,1504,1482,1238, 1231,1215 crrri.
RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
8 7,20 (m, 2)
7,07 (t, 1, J = 9,0 Hz)
6,92 (s, 1)
6,82 (s, 1)
4.95 (s, 1)
2,31 (s, 3)
2,25 (s, 6)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 231 (M+H)+
C. Ester diéthvliaue de l'acide rfr4,-fluoro-3.3/.5-triméthviri.1,-biphénvl1-2-vnoxv1méthvnphosphoniaue
On a refroidi dans un bain de glace une suspension de NaH lavé au pentane (0,30 g, dispersion dans l'huile à 80%, 10,3 mmoles) dans 15 ml de DMF sec sous atmosphère d'argon. Une solution, dans 10 ml de DMF, de 2,36 g (10,3 mmoles) du phénol B a été ajoutée à la suspension de NaH en 15 min., et l'on a observé un dégagement gazeux. Après achèvement de l'addition, la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante et agitée pendant 35 min. A la température ambiante, on a ajouté goutte à goutte en 10 min. une solution, dans 11 ml de DMF, de 3,31 g (10,26 mmoles) de tosyloxyméthylphosphonate de diéthy-le (pour sa préparation, voir Holy, A., Rosenberg, I., Collection Czechoslovak Chem. Commun., vol. 47, 1982). Au bout de 22 h à la température ambiante, la réaction a été fixée avec une solution aqueuse saturée de NH4CI, et le DMF a été éliminé sous vide. Le solide obtenu a été dissous dans EtOAc et H2O, et la couche aqueuse a été lavée deux fois avec EtOAc. Les extraits EtOAc combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et une saumure, puis séchés sur du MgS04. Une filtration,et une élimination du solvant, ont donné 4,3 g de l'éther brut de l'intitulé, qui a été purifié par Chromatographie éclair en éluant avec 70% EtOAc/hexane. L'éther de l'intitulé (3,2 g, 80%) a été obtenu sous la forme d'une huile limpide.
CCM Rf = 0,52 (50% acétone/hexane, gel de silice) PMA.
IR (Film) 2983, 2925, 2910,1504,1474,1213,1032, 971 cm~i RM-1H (270 MHz, CDCIs)
8 7,33 (m, 2)
7,01 (t, 1, J = 10,0 Hz)
6.96 (s, 1)
6,91 (s, 1)
4,07 (m, 4)
116
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
3,69 (d, 2, J = 9,3 Hz)
2.34 (s, 3)
2,31 (d, 3, J = 1,7 Hz)
2,29 (s, 3)
1,31 (t, 6, J= 7,0 Hz)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 381 (M+H)+, 242 (M+-C4HioP03)+
D. Ester monoéthvliaue de l'acide fff4'-fluoro-3.3.5,-triméthvlH.1'-biphénvll-2-vnoxvlméthvnphosphoniaue
On a agité avec 12,7 ml (12,67 mmoles) de LiOH 1N, 3,21 g (8,45 mmoles) du dies ter C dans 40 ml de dioxanne. Après 3 h à 70°C, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé sous vide. La solution aqueuse a été diluée à l'eau et refroidie dans un bain de glace, puis acidifiée à pH env. 1 avec HCl 6N, en laissant une solution blanc laiteux. Cette solution a été ensuite extraite trois fois avec EtOAc; l'extrait EtOAc a été séché sur du MgS04 et filtré pour donner 3,12 g d'une gomme claire.
CCM Rf = 0,20 (9/0,5/0,5 CH2CI2/AcOH/MeOH, gel de silice) PMA RMN-1H (270 MHz, CDCI3 S 10,26 (s, 1)
7.35 (2)
6,96 (m, 3)
4,05 (dq, 2, J = 7,14 Hz, 14,8 Hz)
3,63 (d, 2, J = 9,34 Hz)
2,31 (s, 3)
2,29 (s, 3)
2,28 (d, 3, J = 2,2 Hz)
1,28 (t, 3, J= 7,14 Hz)
E. Ester méthvliaue de l'acide 4-féthoxvrir4,-fluoro-3.3.5,-triméthvlF1.1,-biphénvll-2-vnoxvlméthvnphosphinvn-3-oxobutanoïaue
On a agité à la température ambiante, sous atmosphère d'argon, 2,96 g (8,42 mmoles) de l'acide phosphonique D dans 75 ml de CH2CI2 sec, avec 2,44 g (16,84 mmoles) de (C2Hs)2Si(CH)3. Après 1 h 10 min. d'agitation, le CH2CI2 a été éliminé sous vide, et l'huile obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 15 min. Cette huile a été dissoute dans 75 ml de CH2CI2 sec et refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon. 3 gouttes de DMF sec ont été ajoutées à la solution refroidie, puis on a ajouté goutte à goutte 1,18 g (9,26 mmoles) de chlorure d'oxalyle. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 20 min., chauffée à la température ambiante, et agitée pendant encore 1 h. Le solvant de la réaction a été enlevé sous vide, et le phosphonochloridate, sous forme d'une huile marron, a été mélangé deux fois à du benzène pour former un azéotrope, puis placé sous vide poussé pendant 1 h.
Le dianion de l'acétoacétate de méthyle a été préparé comme décrit dans la partie C de l'exemple 55[(acétoacétatede méthyle (1,27 g, 10,95 mmoles), NaH (0,350 g, dispersion dans une huile, 12,05 mmoles), n-butyllithium (4,0 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 10,07 mmoles), THF (35 ml)].
Le phosphonochloridate préparé comme ci-dessus, dans 10 ml de THF, et refroidi à -78°C, a été ajouté goutte à goutte en 20 min. à la solution du dianion, elle aussi à -78°C. Après 40 min. d'agitation à —78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec du NH4CI en solution aqueuse saturée, et on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le THF a été éliminé sous vide, et le résidu obtenu a été dissous dans EtOAc et H20. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec EtOAc, et la totalité des solutions dans EtOAc ont été combinées et lavées une fois avec une solution saturée de NaHC03 et une fois avec une saumure, puis séchées sur du Na2S04. Le phosphinate brut de l'intitulé a été obtenu sous la forme d'une huile orangée (4,0 g), qui a été purifiée par Chromatographie éclair, en éluant avec 75% de EtOAc/he-xane. Le phosphinate de l'intitulé (1,4 g, 42%) a été obtenu sous la forme d'une huile jaune.
CCM Rf = 0,25 (75% EtOAc/hexane, gel de silice) PMA.
IR (CHCI3) 3004, 2954, 2935,1744,1718,1643,1541,1503,1472,1449,1438,1425,1236,1037 cm"i. RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
5 7,30 (m, 2)
6,95 (m, 3)
4,05 & 3,90 (2 m, 2)
3,75 (m, 2)
3,73 & 3,66 (2 s, 3)
3,55 (m, 1)
3,25 (m, 1)
2,33 & 2,29 (2 s (br), 9)
117
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
1,28 & 1,12 (21, 3, J = 7,1 Hz)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 451 (M+H)+
F. Ester méthvliaue de l'acide 4-rrfr4,-fluoro-3.3,.5-triméthvin.1,-biphénvll-2-vnoxv1méthvnéthoxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutarioïaue
On a refroidi à 0°C une solution de 1,39 g (3,09 mmoles) de la cétone E dans 15 ml de THF, sous atmosphère d'argon. On a ajouté à la solution refroidie 0,12 g (3,09 mmoles) de NaBH4, puis on a lentement ajouté goutte à goutte 2,8 ml de CH3OH. Au bout d'une heure à 0°C, la réaction a été fixée par de l'acétone, puis par 1,4 g de gel de silice CC-4, et on a chauffé la masse réactionnelle à la température ambiante. La masse réactionnelle a été filtrée, et le filtrat a été évaporé à l'évaporateur rotatif pour donner une huile jaune. L'huile a subi une Chromatographie éclair, l'éluant étant 90% de EtOAc/hexane, et les fractions contenant le produit ont été combinées, et le solvant a été chassé sous vide. L'huile jaune obtenue a été cristallisée dans un mélange EfeO/hexane, et les cristaux obtenus ont été triturés avec un mélange EtaO/hexane pour donner 0,320 g de cristaux blancs de l'alcool de l'intitulé.
CCM Rf = 0,38 (90% EtOAc/hexane, gel de silice) PMA.
P.F. 116-119°C
IR (KBr) 3288 (br), 3000, 2950, 2920,1735,1503,1473,1440,1311,1232,1195 cm~\
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,28 (m, 2)
7,05 (t, 1, J = 6,0 Mz)
6,98 (s, 1)
6,90 (s, 1)
4,42 (m, 1)
4,05 & 3,85 (m, 2)
3,75 (d, 2, J = 6,0 Hz)
3,70 (s, 3)
2,55 (m, 2)
2,32 (s, 6)
2,30 (s, 3)
2,00 (m, 2)
1,30 (t, 3, J = 7,0 Hz)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 453 (M+H)+, 435 (M-H2O)-1-
G. Sel de dilithium de l'acide 4-iïiï4-f[uoro-3.3'.5-triméthviï1.1 '-diphénvll-2-vlloxvlméthvnhvdroxvDhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A la température ambiante, on a ajouté 2,0 ml de LiOH 1N à une solution, dans 13 ml de dioxanne, de 0,293 g (0,65 mmole) du diester F. Le mélange réactionnel a été chauffé à 55°C et agité pendant 1 h 45 min., puis refroidi à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et a donné un solide blanc, qui a été ensuite placé sous vide poussé pendant 10 min. Le produit brut a été purifié par Chromatographie sur une colonne de 15 cm x 3,0 cm de résine HP-20, en éluant d'abord avec 100 ml de H2O, puis avec 50% de CH3OH/H2O. On a obtenu le sel de dilithium pur de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc (0,295 g, 88%).
CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice) PMA
IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924, 1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1175, 1087 cm-1
RMN-1H (270 MHz, D2O)
87,20 (m, 2)
7,07 (d, 1, J = 9,9 Hz)
7,03 (s, 1)
6,86 (s, 1)
4,03 (m, 1)
3,40 (d, 2, J = 8,3 Hz)
2,24 (s, 3)
2,21 (s, 3)
2,20 (m, 2)
2,17 (s, 3)
1,45 (m, 2)
Spectrométrie de masse (FAB) m/e 423 (M+H)+
Analyse: Cale, pour C2oH2206FPLÌ2.0,95 H2O:
C, 54,67 H, 5,48; F, 4,32; P, 7,05 Trouvé: C, 54,37; H, 5,03; F, 4,31 ; P, 7,5
118
CH 675 582 A5
Exemple 58
Sel de dilithium de l'acide 4-flT4/-fluoro-3.3/.5-triméthviri.1/-biphénvl-2-vl1méthvl1hydroxyphosphinvlI-3-hvdroxvbutanoïaue
5
A. 4,-Fluoro-3.3,.5-triméthvin .1/-biphénvll-2-méthanol
On a ajouté à une solution, dans 9 ml de EtOH absolu, de 0,12 g (3,18 mmoles) de NaBH4, 0,70 g (2,89 mmoles) de l'aldéhyde A de l'exemple 57 sous la forme d'une solution dans Et20-Et0H (4,5 ml/3,0 ml). Ce 10 mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 h, puis fixé avec une solution saturée de NH4CI. Le précipité solide obtenu a été éliminé par filtration. Le filtrat a été évaporé à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité, et le solide obtenu a été dissous dans Et20 et H2O. La couche aqueuse a été lavée deux fois avec Et20, et les solutions dans Et20, combinées, ont été séchées sur du MgSÛ4.
Après filtration, et élimination du solvant, on a obtenu 0,70 g d'un solide blanc. Le solide a été purifié 15 par Chromatographie éclair, en éluant avec 33% de Et20/ hexane, pour donner 0,675 g (rendement 100%) de l'alcool de l'intitulé.
CCM Rf = 0,11 (15% Et20/hexane, gel de silice) PMA.
P.F. 101—102°C
IR (KBr) 3351,3293,3267,3260,3024,3016,2980,2939,2921,1605,1601,1502,1451,1355,1243,1236, 20 1228,1189,1118, 999 cm-1.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,15 (m, 2)
7,03 (m, 2)
6,90 (s, 1)
25 4,55 (d, 2, J = 6,0 Hz)
2,48 (s, 3)
2,33 (s, 6)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 244 (M+), 227 (M+-OH)
30 B. Ester diéthvliaue de l'acide IT4'-fluoro-3.3'.5- triméthvlH .1'-biDhénvn-2-vHméthvnphosDhoniaue
On a refroidi à 0°C une solution, dans 50 ml de CH2CI2, de 1,94 g (7,95 mmoles) de l'alcool A sous atmosphère d'argon. On a ajouté à cette solution refroidie 0,965 g (9,54 mmoles) de Et3N, puis on a ajouté goutte à goutte 1,00 g (8,75 mmoles) de MsCI. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 30 min., 35 puis chauffée à la température ambiante et agitée jusqu'au lendemain. La réaction a été fixée avec une solution saturée de NaHCOs, et la masse réactionnelle a été vigoureusement agitée. La couche organique a été lavée avec une solution saturée de NaHC03, puis séchée sur du MgSÛ4. Une filtration, et une élimination du solvant, ont donné sous la forme d'une huile limpide 2,1 g de 2-(chlorométhyl)-4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1 '-biphény le].
40 CCM Rf = 0,68 (50% Et20/hexane, gel de silice) PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
8 7,22 (m, 2)
7,03 (m, 2)
6,90 (s, 1)
45 4,50 (s, 2)
2,48 (s, 3)
2,33 (s, 6)
Sans effectuer une autre purification, le chlorure ci-dessus (2,1 g) a été agité pendant 3 h sous atmosphère d'argon à 150°C avec 30 ml de P(OC2Hs)3. La masse réactionnelle a été refroidie à la températu-50 re ambiante, et l'excès de P(OC2Hs)3 a été chassé par distillation. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 70% de EtOAc/hexane. On a obtenu, sous la forme d'une huile limpide, 2,40 g (83%) du phosphonate de l'intitulé.
CCM Rf = 0,37 (70% EtOAc/hexane, gel de silice) PMA.
IR (CHCh) 2992, 2928, 2909,1501,1474,1455,1443,1392,1245,1239,1119,1053,1029, 970, 963 cm~i. 55 RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,15 (m, 2)
7,00 (m, 2)
6,83 (s, 1)
3,83 (m, 4)
60 3,22 (d, 2, J = 22,52 Hz)
2,47 (s, 3)
2,29 (s, 6)
1,16 (t, 6, J = 7,14 Hz)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 365 (M+H)+
65
119
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
C. Ester monoéthvliaue de l'acide [T4'-f[uoro-3.3'.5-triméthvl ri.1/-biDhénvl1-2-vilméthvllDhosphoniaue
On a agité, dans 30 ml de dioxanne à la température ambiante, 2,40 g (6,59 mmoles) du diester phosphonate B. On a ajouté à cette solution dans le dioxanne 9,9 ml de LiOH 1 N, et la masse réactionnelle a été chauffée au reflux. On a ajouté encore 9,9 ml de LiOH 1 N, à l'instant 18 h et à l'instant 44 h. Après 55 h au reflux, la masse réactionnelle a été refroidie à la température ambiante, et le dioxanne a été éliminé à l'évaporateur rotatif. La solution aqueuse obtenue a été diluée à l'eau et extraite deux fois avec Et2Û pour éliminer tout diester résiduel. La couche aqueuse a été ensuite refroidie dans un bain de glace et acidifiée à pH env. 1 avec HCl 6N. La solution blanc laiteux a été extraite trois fois avec EtOAc, l'extrait EtOAc a été séché sur du MgS04, filtré, et le solvant a été éliminé pour donner 1,89 g d'une huile limpide, avec un rendement de 85%.
CCM Rf = 0,26 (9/0,5/0,5, CH2CI2/MeOH/AcOH, gel de silice) PMA.
IR (CHCI3) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925,1710,1605,1500,1234,1042, 988 cm~i
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 11,07 (s, 1)
7,05 (m, 2)
6,95 (m, 2)
6,80 (s, 1)
3,71 (dq, 2, J = 7,15 Hz, 14,83 Hz)
3,13 (d, 2, J = 23,0)
2,38 (s, 3)
2,27 (s, 6)
1,13 (t, 3, J = 7,2 Hz).
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 337 (M+H)+
D. Ester méthvliaue de l'acide 4-réthoxvrr4,-fluoro-3.3'.5-triméthviri.1'-biphénvn-2-vnméthvnphosphinvn-3-oxobutanoïaue
Une solution, dans 50 ml de CH2CI2, de 1,85 g (5,50 mmoles) du demi-acide C sous atmosphère d'argon a été agitée à la température ambiante pendant 1 h 15 min. avec 1,60 g (11,0 mmoles) de (C2Hs)2NSi(CH3)3. Le CH2CI2 a été éliminé du mélange réactionnel, et l'huile jaune obtenue a été mélangée une fois avec du benzène pour former un azéotrope, et placée sous vide poussé pendant 20 min. Cette huile, sous atmosphère d'argon, a été dissoute dans 50 ml de CH2CI2 sec et refroidie à 0°C. On a ajouté 2 gouttes de DMF sec à la solution refroidie, puis on a ajouté goutte à goutte 0,768 g (6,06 mmoles) de chlorure d'oxa-lyle: on a observé un dégagement gazeux. La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 20 min., chauffée à la température ambiante et agitée pendant encore 1 h 40 min.; la réaction a pris une teinte bourgogne foncé. Le CH2CI2 a été chassé de la réaction, et l'huile obtenue a été mélangée deux fois avec du benzène sec pour former un azéotrope, puis placée sous vide poussé pendant 1 h.
Le dianion de l'acétoacétate de méthyle a été préparé comme décrit dans la partie E de l'exemple 57. Acétoacétate de méthyle (0,830 g, 7,16 mmoles); NaH (0,230 g, dispersion dans une huile, 7,88 mmoles); n-BuLi (2,64 ml d'une solution 2,5M dans l'hexane, 6,59 mmoles); 20 ml de THF.
Le phosphonochloridate préparé ci-dessus, dans 10 ml de THF sec refroidi à -78°C, a été ajouté à l'aide d'une canule, en 20 min., à la solution du dianion, refroidie à -78°C. Après 40 min. d'agitation à —78°C, la réaction a été fixée à -78°C avec une solution saturée de NH4CI, et la masse réactionnelle a été chauffée à la température ambiante; le mélange réactionnel a été dilué à l'eau pour dissoudre les matières solides, et le THF a été éliminé à l'évaporateur rotatif. Le mélange obtenu a été extrait trois fois avec EtOAc. L'extrait EtOAc a été lavé une fois avec du NaHCOs saturé, une fois avec une saumure, séché sur du MgS04 et filtré pour donner 2,6 g d'huile orangée brute après élimination du solvant. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair, en éluant avec 75% de EtOAc/hexane. On a obtenu sous la forme d'une mousse orangée 0,43 g (23%) de la cétore D.
CCM Rf = 0,32 (50% acétone/hexane, gel de silice), PMA.
IR (KBr) 2952, 2925,1739,1718,1654,1529,1503,1472,1234,1206,1166,1119,1035 cm"i.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
7,20-6,70 (H aromatiques, 5)
4,00-3,70 (m, 2)
3,70 & 3,55 (2 s, 3)
3,35 (m, 2)
3,35 (d, 2, J = 15 Hz)
2,92 (m, 1)
2,45 & 2,35 (2 s, 3)
2,25 (s, 6)
1,15 & 0,95 (21, 3, J= 7,0 Hz)
Spectrométrie de masse (Cl) m/e 435 (M+H)+
120
CH 675 582 A5
E. Ester méthvliaue de l'acide 4-réthoxviT4'-fluoro-3.3'.5-triméthvl-ri.1/-biphénvn-2-vnméthvllphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
On a ajouté 0,035 g (0,92 mmole) de NaBl-U solide à une solution, dans 5 ml de THF, de 0,40 g (0,92 5 mmole) de la cétone D sous atmosphère d'argon. 0,80 ml de méthanol a été ajouté à la solution dans le THF, à la température ambiante. Au bout d'1 h à la température ambiante, la réaction a été fixée avec de l'acétone, puis on a ajouté 0,4 g de gel de silice CC-4. Le mélange réactionnel a été filtré, et on a chassé le solvant. Le produit de la réaction contenait encore un peu de la cétone de départ; en conséquence, le produit de réaction ci-dessus a été de nouveau soumis aux mêmes conditions de réduction décrites ci-10 dessus; cependant, on a fait barboter du CO2 gazeux dans la solution avant addition du NaBH4. Un traitement comme ci-dessus a donné 0,250 g d'une huile jaune, qui a été purifiée par Chromatographie éclair, en éluant avec EtOAc. On a obtenu, sous la forme d'une huile limpide, l'alcool de l'intitulé pur.
CCM Rf = 0,26 (50% acétone/hexane, gel de silice) PMA.
RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
15 5 7,10 (m, 2)
7,00 (m, 2)
6,85 (s, 1)
4,28 & 4,03 (2 m, 1)
4,10-3,70 (m, 2)
20 3,67 (s, 3)
3,33 (m, 2)
2,47 (s, 3)
2,40 (m, 2)
2,30 (s, 6)
25 1,63 (m, 2)
1,17 (t, 3, J = 6,6 Hz)
F. Sel de dilithium de l'acide 4-iïr4'-fluoro-3.3'.5-triméthviï1.1'-biphénvn-2-vnméthvnhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
30
0,110 g (0,252 mmole) du diester E dans 5,5 ml de CH2CI2 sec sous atmosphère d'argon a été refroidi à 0°C et traité avec 0,046 g (0,38 mmole) de collidine, puis on a ajouté goutte à goutte 0,182 g (0,88 mmole) d'iodure de triméthylsilyle (TMSI). La masse réactionnelle a été agitée à 0°C pendant 2 h, puis chauffée à fa température ambiante. Au bout de 24 h, on a ajouté une aliquote supplémentaire, tant de collidine 35 (0,023 g) que de TMSI (0,091 g). Après 48 h d'agitation à la température ambiante, le CH2CI2 a été éliminé, et on a ajouté à l'huile 6 ml de dioxanne, puis 1,7 ml de LiOH 1 N. Ce mélange a été chauffé au reflux pendant 16 h, refroidi à la température ambiante, et on a éliminé le dioxanne pour laisser une gomme orangée. La gomme a été dissoute dans H2O et filtrée à travers du verre fritté, pour éliminer le solide. Le filtrat a été lyophilisé pour donner un lyophilisât blanc cassé, qui a été purifié sur une colonne 1,5 cm x 40 15 cm de HP-20. La colonne a été éluée d'abord avec 150 ml de H2O, puis avec 50% de MeOH/HaO. Les fractions contenant le produit ont été lyophilisées pour donner le composé de l'intitulé sous la forme d'un lyophilisât blanc (88 mg, 80%).
CCM Rf = 0,38 (7:2:1 n-Pr0H/NH40H/H20, gel de silice), PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923,1591,1501,1234,1147 cm"i 45 RMN 1H (270 MHz, DzO)
7,20-7,00 (m, 4)
6,82 (s, 1)
3,76 (m, 1)
3,11 (m, 2)
50 2,35 (s, 3)
2,22 (s, 3)
2,21 (s, 3)
2,05 (m, 2)
1,16 (dd, 2, J = 12,32 Hz, 6,45 Hz)
55 Spectrométrie de masse (FAB) m/e 407 (M+H)+
Analyse: Calculé pour C2oH22FOsPLÌ2-0,80 H20: C, 57,11 ;
H, 5,65; F, 4,52 P, 7,36 Trouvé: C, 57,11 ; H, 6,63; F, 4,44; P, 7,70
121
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
Exemple 59
Sel de dilithium de l'acide (Si-4-iïri-f4-fluorophénv0-3-méthvl-2-naphtalénvnethvrivllhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxv-butanoïaue
A. Acide 1 -methoxv-2-riaphtaiènecarboxvliaue Référence: J. Organomet. Chem., 20 (1969) p. 251-252.
On a agité sous atmosphère d'argon dans 42 ml de cyclohexane sec 83,4 ml (208,60 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane, Aldrich. Cette solution a été refroidie à 0°C et traitée goutte à goutte (10 minutes) avec 24,4 g (208,6 mmoles, 31,48 ml) de tétraméthyléthylènediamine distillée (TMEDA). La suspension obtenue a été agitée à 0°C pendant 30 minutes, puis traitée goutte à goutte en 20 minutes avec une solution de 33 g (208,60 mmoles, 30,28 ml) de 1-méthoxynaphtalène (Aldrich Chem. Co., utilisé sans autre purification) dans 84 ml de cyclohexane sec. Le mélange réactionnel homogène rouge brillant obtenu a été chauffé à la température ambiante et agité pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à 0°C et ajouté par portions, en 30 minutes et à l'aide d'une canule, à une solution, à -78°C, de 250 ml de Et2Û sec saturé de CO2 gazeux (pastilles de CO2, sublimées a travers un tube-séchoir contenant SÌO2, barbotage dans du Et2Û sec à -78°C). La suspension blanche obtenue a été chauffée à environ 0°C pendant 45 minutes, puis traitée avec 450 ml d'une solution aqueuse de HCl a 5%. La couche EtzO a été séparée, et la couche aqueuse a été extraite trois fois avec Et20. Les extraits organiques ont été combinés et extraits avec 3 x 150 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHC03. La couche aqueuse a été filtrée à travers un entonnoir en verre fritté, pour éliminer les insolubles, et le filtrat a été refroidi à 0°C et acidifié lentement jusqu'à pH 1 avec du HCl concentré. Le précipité obtenu a été filtré, mélangé à 2 x 150 ml de toluène pour former un azéotrope, séché sous vide poussé à 50°C pendant 5 heures pour donner 32,52 g (0,161 mole, rendement 77%) de l'acide 1-méthoxy-2-naphta!ènecarboxylique sous la forme d'une poudre blanc cassé, p.f. 118-121,5°C.
CCM: gel de silice, Rf = 0,35 94:5:1/CH2Cl2:Me0H:CH3C02H RMN-1H: (270 MHz, CDCI3) compatible RMN-13C: (67,8 MHz, CDCIs) compatible Spectrométrie de masse: Cl m/e 203+ (M+H)+
IR: Br compatible
B. N-f2-Hvdroxv-1.1 -diméthvlethvlV1 -méthoxv-2-naphtalènecarboxamide
On a agité sous atmosphère d'argon dans 150 ml de CH2CI2 sec 31,4 g (155,22 mmoles) de l'acide 1-mé-thoxy-2-naphtalènecarboxylique. Puis la solution a été traitée avec 36,94 g (310,44 mmoles, 22,65 ml) de SOCI2. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 45 minutes, puis chauffé au reflux dans un bain d'huile à 55°C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et traité avec une quantité supplémentaire (18,47 g, 11,32 ml) de chlorure de thionyle, puis il a de nouveau été chauffé au reflux pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, le CH2CI2 et le SOCI2 en excès ont été éliminés par évaporation à l'evaporateur rotatif à 35°C (purge à l'atmosphère d'argon), et le solide jaune moutarde obtenu a été dissous sous atmosphère d'argon dans 155 ml de CH2CI2 sec. Cette solution a été transvasée à l'aide d'une canule dans un entonnoir d'addition, et ajoutée goutte à goutte en 40 minutes à une solution de 27,67 g (310,44 mmoles) de 2-amino-2-méthyl-propanol dans 150 ml de CH2CI2 sec, qui avait été agitée sous atmosphère d'argon à 0°C. Le mélange réactionnel obtenu a été chauffé à la température ambiante et agité pendant 18 heures. Puis le mélange réactionnel a été filtré, le précipité a été lavé avec CH2CI2 et le filtrat a été évaporé sous vide. Le résidu a été redissous dans 350 ml de EtOAc et lavé avec 1 x 250 ml de H2O, 1 x 250 ml de HCl à 5%, 1 x 250 ml de NaOH a 5% et 101 x 250 ml de saumure. Les extraits aqueux ont été chacun réextraits une fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, sechés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide pour donner une huile orangée, qui a formé un azéotrope avec 250 ml de toluène et qui a été pompée sous vide poussée à 55°C pendant 8 heures pour donner 38,2 g (139,76 mmoles, rendement 90%) du naphtalamide de l'intitulé sous forme d'un solide jaune clair.
CCM: gel de silice, Rf = 0,65 100% EtOAc RMN-1H (270 MHZ, CDCI3)
8 8,19 (s, br, 1H)
8,14 (m, 1H)
8,03 (d, 1H, J=8,7 Hz)
7,83 (m, 1H)
7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz)
7,55 (m, 2H)
4,00 (s, 3H)
3,74 (s, 2H)
1,47 (s, 6H)
122
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
Spectrométrie de masse: Cl m/e 274 (M+H)+
IR: (solution dans CHCI3)3365, 3063, 3024, 3005, 2971, 2938, 2873, 1641, 1597, 1540, 1456, 1446, 1387, 1371,1344, 1291,1256,1238,1223, 1210,1199,1183,1168, 1145,1079, 981, 833 cm"i
C. 4.5-Dihvdro-2-( 1 -méthoxv-2-naphtalénvli-4.4-diméthvloxazole
On a agité sous atmosphère d'argon et refroidi à 0°C, tout en ajoutant goutte à goutte en 15 minutes 66,15 g (40,56 ml) de chlorure de thionyle, 38,2 g (139 mmoles) de naphtalamide B. L'huile brun foncé obtenue a été agitée a la température ambiante pendant 45 minutes. On a ajouté 500 ml de E^O sec, et le mélange réactionnel a été soumis a une agitation mécanique pendant 2,5 heures. Le précipité cristallin jaune obtenu a été filtré, lavé avec Et20 puis mis en suspension dans 250 ml de Et2Û. La suspension a été refroidie à 0°C et alcalinisé avec environ 200 ml de NaOH à 10%. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec Et20 et une fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une saumure, concentrés, séchés sur du MgsÛ4 et filtrés. Le filtrat a formé un azéotrope avec le toluène sous vide, et le résidu a été pompé sous vide poussé a 55°C pendant 8 heures pour donner 32,10 g (0,126 mole, rendement 90%) de l'oxazoline de l'intitulé sous la forme d'une poudre dorée.
CCM: gel de silice Rf = 0,37 50% EtOAc
RMN-1H: (270 MHz, CDCIs)
S 8,25 (m, 1H)
7,84 (d, 1H, J = 8,7 Hz)
7,84 (m, 1H)
7,60 (d, 1 H, J = 8,7 Hz)
7,54 (m, 2H)
4,19 (s, 2H)
4,04 (s, 3H)
1,46 (s, 6H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 256 (M+H)+
IR: 2969, 2935, 2896,1642,1465,1447,1386,1372,1349,1255,1109,1074, 991 cm~i
D. 2-ri-(4-FluoroDhénvli-2-naphtalénvlYI-4.5-dihvdro-4.4-diméthvloxazole
On a agité sous atmosphère d'argon dans 252,5 ml de THF sec 30,0 g (117,52 mmoles) de l'oxazoline C. Cette solution a été chauffée à 45°C dans un bain d'huile. La source de chaleur a été écartée, et on a ajouté goutte à goutte en 30 minutes une solution 2M de bromure de 4-fluorophénylmagnséium dans EtaO (Aldrich) (158,65 mmoles, 79,33 ml), à un débit suffisant pour maintenir à environ 45°C la température de la réaction. Apres achèvement de l'addition, on a maintenu la température de la réaction a 45°C, tout en agitant le mélange réactionnel pendant 18 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi a 0°C et fixé avec 200 mi d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, et dilué avec 200 ml de H2O et 200 ml de EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgS04 et filtrés. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 39 g d'un solide de teinte or foncé. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 95 mm, gel de silice Merck 7" (178 mm), éluant 25% EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 30,42 g (95,25 mmoles, rendement 81%) du naphtalène 4-fluorophényl-substitué de l'intitulé sous la forme d'un solide jaune pâle, p.f. 94-96°C. On a aussi obtenu 3,38 g (10,58 mmoles, 9%) d'un produit un peu impur.
CCM: gel de silice Rf = 0,45 50% EtOAc/hexane
RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
8 7,93-7,13 (aromatique, 10 H)
3,77 (s, 2H)
1,27 (s, 6H)
Spectrometrie de masse : Cl m/e 320 (M+H)+
IR: (KBr) 3060,2966,2927,2884,1667,1603,1508,1462,1383,1354,1335,1293,1219,1185,1160,1119, 1083, 978, 842, 830 cm-1
E. 2-ri-f4-Fluorophénvn-3-méthvl-2-naohtalénvffl-4.5-dihvdro-4.4-diméthvloxazole
On a agité sous atmosphère d'argon dans 585 ml de Et2Û sec 28 g (87,67 mmoles) du composé 1-4-fluorophényl-2-oxazoline-naphtyle D. Cette solution a été refroidie a 25°C et traitée goutte à goutte en 1 heure avec 56,1 ml (140,27 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est passé, au cours de cette addition d'une heure, d'une solution homogène jaune à une solution orange/rouge foncé, puis à une solution orangé/vert, avec précipitation. Le mélange reactionnel a été agité a-25°C pendant encore 2,5 heures, puis il a été traité avec 37,33 g (263,01 mmoles, 16,4 ml) d'iodo-méthane ajoutés goutte à goutte en 15 minutes. La solution bourgogne foncé obtenue a été agitée à-25°C pendant 4,5 heures, chaufée à 0°C et agitée pendant 16 heures, pour enfin être chauffée à la température ambiante et agitée pendant 7 heures. La solution transparente jaune obtenue a été fixée avec 500 ml
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d'une saumure à la température de la glace. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgSÛ4 et filtrés sur Florisil (entonnoir en verre fritté, 300 ml, rempli aux 2/3). Le Florisil a été lavé au CH2CI2. Le filtrat a été concentré, mélangé à du toluène pour former un azéotrope et évaporé sous vide, puis pompé sous vide poussé à 55°C pendant 3 heures pour donner 30,32 g (90,94 mmoles, rendement 100%) du naphtalene méthylé de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune.
CCM: gel de silice Rf=0,50 50% EtOAc/hexane RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
S 7,79-7,07 (aromatique, 9H)
3.80 (s, 2H)
2,54 (s, 3H)
1,13 (s, 6H)
Spectrometrie de masse: Cl m/e 334 (M+H)+
IR: (solution dans CHCI3)
3013, 2967, 2931, 2895, 2870,1667,1605,1513,1497,1461,1299,1280,1235,1190,1158,1041, 965, 841 cm~i
F. lodure de 2-H -f4-fluoroDhenvlV3-méthvl-2-naDhtalénvlïl-4.5-dihvdro-3.4.4-triméthvloxazolium
On a agité sous atmosphère d'argon dans 140,28 ml de nitrométhane 29,23 g (87,67 mmoles) de l'oxazoline E. Cette solution a été traitée en une portion avec 112 g (0,789 mole, 49,2 ml) d'iodométhane. Le mélange réactionnel brun obtenu a été chauffé dans un bain d'huile à 60°C pendant 1 heure 20 minutes à l'abri de la lumière. L'iodométhane a été éliminé par distillation simple. Le nitrométhane a été éliminé par évaporation à l'évaporateur rotatif, suivie d'un pompage sous vide poussé pendant 45 minutes. Le solide bourgogne obtenu a été agité mécaniquement pendant 1 heure dans 250 ml de Et20 sec. Le filtrat rouge a été décanté, et les matières solides ont été de nouveau triturées dans PEt20, comme ci-dessus. Le solide jaune obtenu a été filtré et pompé sous vide poussé pendant 4 heures (à l'abri de la lumière) pour donner 44 g (92,63 mmoles, rendement 100%) de l'iodure d'oxazolinium de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune moutarde. Le composé de l'intitulé a été stocké à l'abri de la lumière à-30°C pendant 18 heures,
puis il a été directement utilisé pour la préparation du composé G.
CCM: gel de silice Rf=0,30 10% MeOH/CH2CI2
G. 1 -C4-FliJoroDhénvl)-3-méthvl-2-naphtalènecarboxaldéhvde
41,67 g (87,67 mmoles) de l'iodure d'oxazolinium F ont été agités sous atmosphère d'argon dans 526 ml de THF sec et 210 ml de EtOH absolu (séché sur un tamis moléculaire 4A). Cette solution/suspension a été refroidie à -15°C et traitée par portions avec du NaBH4 pendant une heure. Après achèvement de l'addition, la solution réactionnelle a été agitée pendant 2,5 heures à une température de -10 à -15°C.
Puis la solution a été diluée avec 210 ml de EtOH absolu, et le mélange réactionnel a été agité à -15°C, pendant que l'on ajoutait goutte à goutte en 45 minutes (addition très lente au début) 438 ml (876 mmoles)
de HCl 2N. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel a été chauffé à la température ambiante et agité pendant 4 heures. Puis la dilution avec 500 ml de H2O a été suivie d'une extraction aqueuse avec Et20. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgS04, filtrés, concentrés, mélangés à 2 x 120 ml de toluène pour former un azéotrope, et rectifiés sous vide pour donner 12,9 g (48,81 mmoles, rendement 56%) de l'aldéhyde de l'intitulé sous la forme d'un solide jaune pâle.
CCM: gel de silice Rf = 0,66 50% EtOAc/hexane RMN-1H: (270 MHz, CDCIs)
510,0 (s, 1 H)
7,83-7,18 (aromatique, 9H)
2.81 (s, 3H)
Spectrométrie de masse: CI m/e 265 (M+H)+
IR: (solution dans CHCI3)
1685,1512,1237, 862 cm-1
H. 2-(2.2-Dibromoéthénvn-1 -(4-fluoroDhénvh-3-méthvlnaphtalène
On a agité sous atmosphère d'argon dans 113,5 ml de CH2CI2 sec 3,0 g (11,35 mmoles) de l'aldéhyde G.
Cette solution a été refroidie à 0°C, puis traitée en une portion avec 9,53 g (36,32 mmoles) de triphénylphosphine. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 20 minutes, puis traité goutte à goutte en 20 minutes avec une solution de 6,02 g (18,16 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 41 ml de CH2CI2 sec. La solution orangé foncé obtenue a pris une teinte bourgogne foncé après agitation pendant 1 heure 1/4 a 0°C. Puis le mélange réactionnel a été fixé avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCOs. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec du CH2CI2. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés sous vide, lavés une fois avec une saumure, séchés sur du MgSCU et filtrés. Le filtrat a été
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préabsorbé sur environ 28 g d'un gel de silice Merck, 20 puis il a été appliqué sur une colonne de Chromatographie éclair de 50 mm contenant du gel de silice Merck 6" (152 mm), l'éluant étant 7% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute, pour donner 4,23 g de la dibromo-oléfine de l'intitulé sous la forme d'un solide jaune pâle un peu impur. Une recristallisation ultérieure dans l'hexane a donné 3,68 g (8,77 mmoles, rendement 77%) de la dibromo-oléfine de l'intitulé sous la forme d'un solide pulvérulent blanc, p.f. 134,5-135,5°C.
CCM: gel de silice Rf = 0,60 20% EtOAc/hexane RMN-1H: 270 MHz, CDCI3)
8 7,79-7,11 (oléfinique aromatique, 10H)
2,48 (s, 3H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 419/421/423 (M+H)+ IR: (solution dans CHCI3)
3016, 1604,1512, 1496,1234, 1220, 1208, 1158, 886, 858 cm-1
I. 2-Ethvnvl-1-(4-fluorophénvn-3-méthvlnaDhtalène
On a agité sous atmosphère d'argon dans 47,9 ml de THF sec 3,69 g (8,7 mmoles) de la dibromeo-oléfi-ne H. Cette solution a été refroidie à -78°C, puis traitée goutte à goutte en 15 minutes avec 6,96 ml (17,4 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans de l'hexane - Aldrich. Le mélange réactionnel a été agité à —78°C pendant 1 heue, puis il a été fixé avec 40 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI. Après chauffage à 0°C, le mélange réactionnel a été dilué avec 40 ml de H2O et 40 ml de Et20. La phase aqueuse a été extraite 2 fois avec Et20 et une fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgS04, filtrés, et le solvant a été évaporé sous vide. Une purification initiale par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 7% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 2,32 g d'une huile verte solide. Une RMN- H à 270 MHz a montré qu'il s'agissait d'un produit impur. Une repurification par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 75 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 1% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 2,11 g (8,11 mmoles, rendement 93%) de l'acétylène de l'intitulé sous la forme d'un solide bleu pâle (pompage sous vide pouss pendant 8 heures), p.f. 91,5-94,5°C.
CCM: gel de silice, PMA, Rf = 0,56 20% EtOAc/hexane RMN-1H: (270 MHz, CDCIs)
8 7,77-7,13 (aromatique, 9H)
3,18 (s, 1 H)
2,62 (s, 3H)
Spectrométrie de masse: CI m/e 260 M+
IR: (CH2CI2 film)
3291,1604,1512,1494,1383,1222,1158,1150,1092, 884, 871, 853, 825cm-i
J. Ester méthvliaue de l'acide fSi-3-iï(1.1-diméthvl-éthvndiphénvlsilvnoxvI-4-iïri-f4-fluorophénvn-3-méthvl-2-naphtalénvnéthvnvnméthoxvphosphinvllbutanoïaue
5,57 g (8,82 mmoles) du sel de dicyclohexylamine de l'Exemple 25 ont été partagés entre un mélange 1:1 de Et0Ac/KHS04 a 5% (150 ml chacun) et vigoureusement secoués. Les couches ont été séparées, et la couche EtOAc a été lavée avec 2 x 100 ml de KHSO4 frais à 5%. Pour terminer, la phase organique a été séchée sur du MgS04, filtrée, et ie solvant a été chassé sous vide. Le résidu obtenu a été mélangé à 2 x 120 ml de benzène pour former un azéotrope, évaporé et pompé sous vide poussé pendant 2 heures pour donner 4,33 g (rendement 109%) du monoester phosphonate sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse. Cette huile a été agitée sous atmosphère d'argon dans 24,8 ml de CH2CI2 sec et traitée goutte à goutte en 8 minutes avec 2,56 g (17,64 mmoles, 3,34 ml) de diéthyltriméthylsilylamine distillée. Cette solution a été agitée à la température ambiante pendant 2 heures. Puis les substances volatiles ont été éliminées à l'évaporateur rotatif (purge à l'argon), et le résidu obtenu a été mélangé à 1 x 60 ml de benzène sec pour former un azéotrope, évaporé sous vide et pompé sous vide poussé pendant 45 minutes. Puis le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 24,8 ml de CH2CI2 sec. On a ajouté deux gouttes de DMF, et la solution a été refroidie à 0°C. On a ajouté goutte à goutte en 10 minutes 1,34 g (10,58 mmoles, 0,923 ml) de chlorure d'oxalyle. La solution obtenue a été agitée à 0°C pendant 30 minutes, chauffée à la température ambiante et agitée pendant 2 heures. Les substances volatiles ont été éliminées, le résidu a formé un azéotrope, et il a été pompé sous vide poussé comme ci-dessus. Enfin, le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 27,7 ml de THF sec. Cette solution a été refroidie à -78°C et traitée goutte à goutte en 15 minutes avec une solution à -78°C, dans du THF, de l'anion acétylénique formé, et ajoutée comme suit au phosphonochloridate.
On a agité sous atmosphère d'argon dans 27,7 ml de THF sec et refroidi à -78°C, 1,35 g (5,19 mmoles) de l'acétylène I. Cette solution a été traitée goutte à goutte en 10 minutes avec 2,08 ml (5,19 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5M dans l'hexane. La solution verte obtenue a été agitée à -78°C pendant 1,5 heure, chauffée à 0°C pendant 15 minutes et refroidie à -78°C. Cette solution a été maintenue à -78°C tout en étant transvasée par portions dans un entonnoir d'addition, et ajoutée goutte à goutte à la solution
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à —78°C, dans le THF, du phosphonochloridate formé ci-dessus. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 1 heure, puis fixé avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI et chauffé à 0°C. Puis le mélange réactionnel a été dilué avec 40 ml de H2O et 40 ml de Et2<D. La couche aqueuse a été extraite avec 4 x 50 ml de Et2Û. Les extraits organiques ont été combinés, concentrés, séchés sur du MgSCU, filtrés et le solvant a été chassé sous vide. Le produit a été isolé par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 75 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 5:4:1 hexane:EtOAc:toluène, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 1,53 g (2,21 mmoles, rendement 43%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune. On a aussi récupéré 0,589 g d'une matière de départ impure.
CCM: gel de silice, PMA, Rf = 0,26,5:4:1 hexane:EtOAc: toluène
RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
8 7,82-7,0.9 (aromatique, 19H)
4,52 (m, 1H)
3,60 & 3,59 (2 x s, 3H)
3,36 & 3,31 (2 x d, 3H, J=11,5 Hz)
2,54 & 2,49 (2 x s, 3H)
2 2,87-2,73 (m, 1H)
2.61-2,56 (m, 1H)
2,39-2,22 (m, 1H)
2,12-2,00 (m, 1H)
1,02 (s, 9H)
Spectrométrie de masse: CI m/e 693 (M+H)+
IR: (solution dans CHCI3)
3004,2951,2932,2858,2164,1735,1605,1512,1494,1472,1437,1427,1237,1197,1182,1158,1151,1138, 1110,1105,1093, 1038,1017, 951, 885, 834 cm~i
K. Ester méthvliaue de l'acide fSV4-iïri -C4- fluoro-DhénvlV3-méthvl-2-naphtalénvnéthvnvHméthoxv-phosDhinvn-3-hvdroxvbutano'faue
0,60 g (0,866 mmole) de phosphinate acétylénique J a été agité sous atmosphère d'argon dans 10,5 ml de THF sec et traité avec 0,208 g (3,46 mmoles, 0,198 ml) d'acide acétique glacial, ce traitement étant suivi d'une addition goutte à goutte de 2,36 ml (2,60 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutyiammo-nium 1,1M dans du THF. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 24 heures, puis fixé avec 25 ml d'eau glacée et dilué avec EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair utilisant une colonne de diamètre 30 mm; un gel de silice Merck 35:1, un éluant 100% EtOAC et un débit de (51 mm) 2"/minute pour donner 0,267 g (0,588 mmole, rendement 68%) du ß-hydroxyphosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une mousse jaune pâle.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,28 100% EtOAc
RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
8 7,81-7,18 (aromatique, 9H)
4,38 (m, 1H)
3,71 (s, 3H)
3,59 & 3,58 (2 x d, 3H, J=12 Hz)
2,66 & 2,65 (2 x s, 3H)
2.62-2,52 (m, 2H)
2,19-1,92 (m, 2H)
Spectrométrie de masse : Cl m/e 455 (M+H)+ IR: (film)
3380 (large), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166,1738,1604,1513,1495,1457,1438,1423,1401,1385,1378, 1334,1299,1222, 1179,1160,1138,1095,1035, 951, 887, 836 cirH
L. Sel de dilithium de l'acide fSM-iïH-f4-fluoro-phénvh-3-méthvl-2-naphtalénvnethvnvnhvdroxv-phosphinvn-3-hvdroxvbutanoi'aue
0,265 g (0,583 mmole) du diester K a été agité sous atmosphère d'argon dans 6 ml de dioxanne et traité avec 1,75 ml (1,75 mmole) de LiOH 1 N. Le mélange reactionnel a été chauffé dans un bain d'huile a 70°C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont été chassés à l'évaporateur rotatif, puis pompage sous vide poussé pendant 1 heure. Le solide blanc obtenu a été dissous dans 4 ml d'eau distillée et appliqué sur une colonne de Chromatographie sur résine HP-20 (2,5 cm x 17,0 cm, équilibrée avec H2O). La colonne a été éluée avec 250 ml de Î-feO, puis avec un mélange 45:55 10 Me0H:H20. Les fractions ont été recueillies toutes les 1,3 minutes (environ 10 ml). Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide a 35°C, lyophilisées et pompées sous vide poussé sur P2O5 pendant 8 heures pour donner 0,237 g (0,541 mmole, rendement 93%) du sel de dilithium de l'acide phosphinique de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc.
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CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,40 7:2:1 n-C3H70H/NH40H/H20
RMN-1H: (400 MHz, D20)
8 7,88 (d, 1 H, J = 8,43 HZ)
7,80 (s, 1 H)
7,58-7,29 (aromatique, 7H)
4,14-4,05 (m, 1H)
2,61 (s, 3H)
2,43 (dd, 1 H, J = 3,67, J = 15,39)
2,21 (dd, 1 H, J = 9,16, J = 15,39)
1,84-1,67 (m, 2H)
Spectrométrie de masse: FAB m/e 439 (M+2 Li)+ IR: (KBr) 3443-3260 (large), 3066, 2164, 1594, 1512, 1495, 1434,1222, 1183,1160, 1071, 834 cm"i
Analyse: Calculé pour C23Hi8F05PLÌ2+0,66 mole H20 Masse moléculaire = 450,14: C, 61,38; H, 4,33; F, 4,22; P, 6,88 Trouvé: C, 61,38; H, 4,07; F, 4,42; P, 6,80
Exemple 60
Sel de dilithium de l'acide fEÌ-4-ff2-ri-(4-fluorophénvlì-3-methvl-2-naphtalénvlléthénvllhvdroxvDhosphinvll-3-hvdroxv-butanoïaue
A. Ester dimethvliaue de l'acide 2-1 -(4-fluorophénvlV3-méthvl-2-naphtalénvll-2-hvdroxvéthvn-phosphoniaue
On a agité sous argon dans 47 ml de THF sec 3,0 g (24,21 mmoles, 2,62 ml) de méthylphosphonate de diméthyle. Cette solution a été refroidie à -78°C, puis traitée goutte à goutte en 15 minutes avec 9,08 ml (22,70 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane. Ce mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 1,5 heure, puis la solution laiteuse obtenue a été traitée goutte à goutte en 15 minutes avec une solution de 4,0 g (15,13 mmoles) de l'aldéhyde G de l'Exemple 59 dans 14 ml de THF sec. Ce mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 45 minutes. Pour terminer, le mélange réactionnel a été fixé avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, chauffé à la température ambiante, dilué avec 50 ml de H20 et 50 ml de EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgS04, filtrés, concentrés, mélangés 2 fois à du toluène pour former un azéotrope, évaporés sous vide et pompés sous vide poussé pour donner 5,90g (15,13 mmoles, rendement 100%) du phosphonate de l'intitulé sous la forme d'un solide jaune, qui a été directement utilisé dans la préparation du composé B.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,37 50% acétone/hexane
B. Ester diméthvliaue de l'acide (EH2-H-(4-fluoro-phenvfl-3-méthvl-2-naphtalénvHéthénvHphosDhoniaue
On a agité sous atmosphère d'argon dans 66,5 ml de toluène sec 5,5 g (14,16 mmoles) du ß-hydroxyphosphonate A. Cette solution a été traitée avec 0,673 g (3,54 mmoles) d'acide para-toluènesulfonique monohydraté (TsOH- H20). Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux dans un bain d'huile à 135°C. On a fait passer le condensât dans un soxhlet contenant un tamis moléculaire de 4 Â, sec. Au bout de 16 heures au reflux, on a encore ajouté 0,404 g (2,12 mmoles) de TsOH- H2O, et on a chauffé le mélange réactionnel comme ci-dessus pendant encore 8,5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et dilué avec 100 ml de EtOAc. Puis le mélange a été lavé avec 100 ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCOs. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide pour donner 4,22 g de vi-nylphosphonate brut sous la forme d'un solide brun. La couche aqueuse a été acidifiée avec du HCl à 5%, puis extraite 3 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés pour donner 1,4 g (3,92 mmoles) du monoester vinylphosphonate sous la forme d'un solide brun clair. Ce solide a été agité sous atmosphère d'argon dans 15 ml d'orthoformiate de triméthyle et chauffé au reflux dans un bain d'huile a 120°C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi a la température ambiante. L'orthoformiate de triméthyle en excès a été éliminé sous vide, et le résidu a été combiné avec les 4,22 g de vinylphosphonate brut (ci-dessus). Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 75 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 100% de EtOAC, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 3,70 g (9,99 mmoles, rendement 71%) du vinyl phosphonate de l'intitulé, sous la forme d'un solide de couleur pêche.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,48 100% EtOAc
RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
8 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz)
7,72 (s, 1 H)
127
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
7,56-7,13 (m, 8H)
5,54 (dd, 1H, J = 17,93 HZ, J=20,6 Hz)
3,57 (d, 6H, J = 11 Hz)
2,54 (s, 3H)
Spectrométrie de masse: CI m/e 371 (M+H)+
IR: (solution dans CHCI3)
3016, 2956, 2857,1617,1521,1500,1245,1188,1162,1071,1047, 834cm"i
C. Ester monométhylique de l'acide (EVr2-H-(4-fluoroDhénvn-3-méthvl-2-naphtalénvnéthenvnDhosphoniaue
3,60 g (9,72 mmoles) du vinylphosphonate ont été agités sous atmosphère d'argon dans 23,5 ml de dioxanne et traités avec 23,32 ml (23,32 mmoles) de LiOH 1 N. Le mélange réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 75°C pendant 1 heure. Puis le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et les solvants ont été chassés sous vide. Le résidu obtenu a été dilué avec 15 ml d'eau, refroidi à 0°C et acidifié à pH 1 avec une solution aqueuse de HCl à 5%. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgS04, filtrés, concentrés, mélangés 2 fois à du benzène pour former un azéotrope, et évaporés sous vide pour donner 3,38 g (9,48 mmoles, rendement 98%) du monoester phosphonate de l'intitulé sous la forme d'un solide pêche. CCM: gel de silice, PMA,Rf = 0,41 10:1:1 CH2Cl2/Me0H/CH3C02H RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
8 7,76 (d, 1 H, J = 8,4 Hz)
7,68 (s, 1 H)
7,47-7,09 (m, 8H)
5,61 (dd, 1H, J = 18,47 Hz, J = 20,58 Hz)
3,48 (d, 3H, J = 10,96 HZ)
2,52 (s, 3H)
Spectrométrie de masse: FAB m/e 357 (M+H)+
IR: (solution dans CHCI3)
3025, 3008, 2951,1614,1605,1511,1494,1235,1210,1188,1158,1050, 987, 833 cm"i
D. Ester méthvlioue de l'acide fEÎ-4-iï2-H-(4-fluoroDhénvl-3-méthvl-2-naphtalénvlléthénvnméthoxvDhosphinvn-3-oxobutanoïaue
3,29 g (9,12 mmoles) du monoesterphosphonate C ont été agités sous atmosphère d'argon dans 60 ml de CH2CI2 sec et traités goutte à goutte en 10 minutes avec 2,65 g (18,24 mmoles, 3,45 ml, distillé) de triméthylsilyidiéthylamine (TMSDEA). Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 1,5 heure. Les substances volatiles ont été éliminées à l'évaporateur rotatif (purge à l'atmosphère d'argon), et le résidu a été pompé sous vide poussé pendant 40 minutes. Puis le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 25 mi de CH2CI2 sec. Cette solution a été refroidie à 0°C, traitée avec 2 gouttes de DMF sec, ce traitement étant suivi d'une addition goutte à goutte en 15 minutes de 1,39 g (10,94 mmoles, 0,955 ml) de chlorure d'oxalyle. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 20 minutes, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 1 heure. Les substances volatiles ont été éliminées, et le résidu a été pompé comme ci-dessus. Pour terminer, le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 25 ml de THF sec, refroidi à -78°C et maintenu à -78°C, pendant que cette solution était transvasée à l'aide d'une canule dans un entonnoir d'addition et ajoutée goutte à goutte pendant 20 minutes à une solution à -78°C, dans le THF, du dianion de l'acétoacétate de méthyle. On a produit ce dianion de la manière suivante: 0,317 g (13,22 mmoles, 0,317 g d'une dispersion à 80% dans une huile minérale) de NaOH a été lavé une fois avec du pentane, séché sous un courant d'argon, puis agité sous atmosphère d'argon dans 20 ml de THF sec. Cette suspension a été refroidie à 0°C et traitée goutte à goutte pendant 10 minutes avec une solution de 1,43 g (12,31 mmoles, 1,33 ml) d'acetoacétate de méthyle dans 10 ml de THF sec. La solution limpide obtenue a été agitée à 0°C pendant 20 minutes, puis a été traitée goutte à goutte pendant 10 minutes avec 4,56 ml (11,40 mmoles) d'une suspension de n-BuLi 2,5 M dans l'hexane. La solution jaune obtenue a été agitée à 0°C pendant 45 minutes, puis refroidie à -78°C et traitée goutte à goutte avec la solution à -78°C, dans le THF, du phosphonochloridate formé ci-dessus. Après achèvement de l'addition, le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 45 minutes. Puis la réaction a été fixée avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, chauffée à la température ambiante, diluée avec 50 mi de H2O et 50 ml de EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec une solution aqueuse de NaHC03 et une fois avec CH2CI2. Les extraits organiques ont été combinés, lavés 3 fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs et une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide pour donner 4,0 g d'une mousse de couleur rouille. Une purification initiale par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 20:1, éluant 100% de EtOAc, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 2,0 g du cétophosphinate de l'intitulé, un peu impur, sous la forme d'une huile orangée. Une Chromatographie ultérieure (colonne de diamètre 30 mm, gel de silice
128
CH 675 582 A5
Merck 25:1, éluant 25% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 1,95 g (4,29 mmoles, rendement 47%) du céto-phosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une mousse orangée.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,29 100% EtOAc RMN-1H: (270 MHz, CDCIs)
5 8 7,78-7,13 (aromatique, oléfinique, 10H)
5.62 (dd, 1H, J = 17,93 Hz, J = 25,84 Hz)
3,71 (s, 3H)
3.63 (S, 2H)
3.48 (d, 3H, J = 11,6 Hz)
10 3,14 & 3,13 (2 x d, 2H, J = 18,46 Hz)
2,44 (s, 3H) .
Spectrométrie de masse: Cl m/e 455 (M+H)+
IR: (film)
1749, 1717,1623, 1614,1604, 1511,1328, 1223,1159, 1031,834 cm-1
15
E. Ester méthvliaue de l'acide (EÎ-4-iï2-ri-(4-fluorophénvn-3-méthvl-2-naphtalénvl1éthénvn-méthoxvphosphinvn-3-hvdroxv-butanoïoue
On a agité sous atmosphère d'argon dans 12 ml de THF sec 1,28 g (2,82 mmoles) du cétophosphinate D. 20 Cette solution a été refroidie à 0°C et traitée avec 0,107 g (2,82 mmoles) de NaBH4, ce traitement étant suivi d'une addition goutte à goutte de 2,45 ml de méthanol séché sur un tamis moléculaire de 4 Â. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 1 heure, puis fixé avec 2,5 ml d'acétone. On a ajouté 1,3 g de gel de silice CC-4 (Mallinckrodt), et ie mélange réactionnel a été agité tout en étant chauffé à la température ambiante. Pour terminer, la suspension a été filtrée à travers un entonnoir fritté, lavé 2 fois avec 25 EtOAc et 2 fois avec CH2CI2. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 1,3 g d'une mousse orangée, qui a cristallisé après addition de EtOAC. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 30 mm, gel de silice Merck 30:1, éluant 3% de MeOH/CH2Cl2, débit (51 mm) 2"/minute). Les fractions contenant le produit ont été combinées, évaporées et mélangées une fois avec du benzène pour former un azéotrope, pour donner sous la forme d'un solide jaune pâle 0,653 g (1,43 30 mmole, rendement 51%) de l'hydroxyphosphinate de l'intitulé. Ce produit pur a été trituré dans un mélange 7:3 de EtOAC et d'hexane pour donner 0,516 g de l'hydroxyphosphinate sous la forme d'un solide blanc, p.f. 132-134,5°C.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,38 4% MeOH/CH2CI2 RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
8 7,79-7,16 (aromatique, oléfinique, 10H)
35 5,59 (2 X dd, 1 H, J = 17,94 Hz, J = 24,27 Hz)
4,35 & 4,24 (2 x m, 1H)
3,70 (s, 3H)
3.49 & 3,47 (2 x d, 3H, J = 11 Hz)
2,58-2,53 (m, 2H)
40 2,54 & 2,53 (2 x s, 3H)
2,01-1,74 (m, 2H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 457 (M+H)+
IR: (KBr)
3422-3382,3062,3051,2951,2926,2913,1738,1613,1604,1511,1494,1457,1438,1399,1373,1330,1311, 45 1307,1286,1220, 1194,1177, 1160,1092,1077,1035, 883, 833 cm"i
F. Sel de dilithium de l'acide (EÌ-4-ff2-f1-(4-fluorophénvn-3-méthvl-2-naphtalénvnéthénvn-hvdroxvDhosphinvll-3-hvdroxv-butanoïaue
50 0,50 g (1,1 mmole) du diester E a été agité sous atmosphère d'argon dans 10,45 ml de dioxanne, et traité avec 3,3 ml (3,3 mmoles) de LiOH 1 N. Le mélange réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 70°C pendant 45 minutes. La suspension blanche obtenue a été dissoute dans environ 100 ml d'un mélange 9:1 de H20/Me0H, et évaporée à l'évaporateur rotatif jusqu'à la siccité a 35°C. Le solide blanc a été pompé sous vide poussé pendant 1 heure, puis redissous dans 100 ml d'un mélange 9:1 de H20/Me0H et évapo-55 ré a l'évaporateur rotatif jusqu'à un volume d'environ 8 ml. Cette solution trouble a été directement appliquée sur une colonne de Chromatographie sur résine HP-20 (17,5 cm x 2,5 cm, équilibrée avec H20) et éluée avec 250 ml de H2O puis un mélange 45:55 Me0H/H20. Les fractions ont été recueillies toutes les 1,3 minutes (environ 10 ml). Les fractions contenant le produit ont été combinées, évaporées à l'évaporateur rotatif à 35°C, redissoutes dans H2O, lyophilisées pendant 16 heures et pompées sous vide 60 poussé sur P2O5 pendant 16 heures, pour donner 0,449 g (1,02 mmole, rendement 93%) du sel de dilithium de l'intitulé, sous forme d'un lyophilisât blanc.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,49 7:2:1 (n-C3H70H/NH40H/H20)
RMN-1H: (400 MHz, DzO)
8 7,73 (d, 1 H, J = 8,06 Hz)
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5
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35
40
45
50
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65
CH 675 582 A5
7,64 (s, 1 H)
7,43-7,39 (m, 1H)
7,25-7,13 (m, 4H)
7,05-6,95 (m, 3H)
5,62 (dd, 1 H, J = 17,96 Hz, J = 21,2 Hz)
2.43 (s, 3H)
2,38 (dd, 1 H, J = 4,03 HZ, J = 15,39 HZ)
2,22 (dd, 1H, J = 9,16 Hz, J = 15,39 Hz)
1,59-1,51 (m, 2H)
Spectrométrie de masse: FAB m/e 429 (M+H)+, 435 (M+Li)+, 441 (M+2Li)+
IR: (KBr)
3431 (large), 1603,1593,1511,1494,1423,1221,1158,1050 cm~i
Analyse: Calculé pour C23H2oFOsPLÌ2-0,87 mole H2O masse moléculaire = 455,94: C, 60,60; H, 4,80; F, 4,17; P, 6,79 Trouvé: C, 60,60; H, 4,73; F, 4,24; P, 6,82
Exemple 61
Sel de dilithium de l'acide fSV4-iï2-f1-f4-fluoroDhénvn-3-méthvl-
2-naphtalénvl1éthvnhvdroxvphosphinvl-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester méthvliaue de l'acide (SÎ-3-nY1.1-diméthvl-éthvndiphénv[silvfloxvl-4-iï2-ri-(4-fluoro-ohénvn-
3-méthvl-2-naphtalénvlléthvnvnméthoxv-phosphinvnbutanoïaue
On a dissous dans 14,3 ml de méthanol 0,675 g (0,974 mmole) du phosphinate acetylénique J de l'Exemple 59. On a fait barboter de l'argon dans cette solution pendant 10 minutes, puis on a ajoute 0,270 g de Pd a 10%/C, et le mélange réactionnel a été secoué sur un hydrogénateur de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 Psi) pendant 24 heures. Le mélange réactionnel a été filtré sur un tampon de Ceiite, parfaitement lavé au méthanol, et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner une mousse bianche. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 4,5" (11,4 mm), éluant 70% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 0,556 g (0,798 mmole, rendement 82%) du phosphinate saturé de l'intitulé, sous la forme d'une mousse blanche. Une élu-tion de la colonne avec du méthanol a donné encore 0,101 g (0,145 mmole, 15%) du produit.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,24 60% EtOAc/hexane RMN-1H: (270 MHz, CDCI3)
5 7,78-7,14 (aromatique, 19H)
4.44 (m, 1 H)
3,61 (s, 3H)
3,35 & 3,23 (2 x d, 3H, J = 10,6 Hz)
2,92-2,83 (m, 1H)
2,63-2,54 (m, 3H)
2,21-1,27 (m, 4H)
2.45 & 2,42 (2 x s, 3H)
1,00 (s, 9H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 697 (M+H)+
IR: (solution dans CHCI3)
3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2933, 2859, 1735, 1510,1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364, 1314, 1236,1197,1157,1142,1112,1091,1073,1065,1043, 823 cm-1
B. Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-4-iï2-H-f4-fluoroDhénvh-3-méthvl-2-naphtalénvnéthvn-méthoxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
0,540 g (0,775 mmole) du silyléther A a été agité sous atmosphère d'argon dans 9,45 ml de THF sec, et traité avec 0,186 g (3,10 mmoles, 0,177 ml) d'acide acétique glacial, ce traitement étant suivi de l'addition goutte à goutte de 2,1 ml (2,33 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium 1,1 M dans du THF. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été fixé avec 30 ml d'eau glacée et dilué avec EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 3 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCOs, une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide. Une purification initiale par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 4% de MeOH/CbizClz, débit (51 mm) 2"/minute) a donné 0,40 g d'un solide blanc. Ce solide a été trituré dans 100% d'hexane, filtré et pompé sous vide poussé pendant 8 heures, pour donner 0,317 g (0,691 mmole, rendement 89%) de l'hydroxyphosphinate de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc, p.f. 120—122°C.
130
5
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25
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35
40
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CH 675 582 A5
CCM: gel de silice Rf = 0,12 2% MeOH/CH2CI2 RMN-1H: (270 MHz, CDCIs)
5 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz)
7,69 (s, 1 H)
7,42-7,16 (m, 7H)
4,42 & 4,26 (2 x m, 1 H)
3,92 & 3,84 (2 x d, 1 H, J = 3,16 Hz)
3,72 (s, 3H)
3,58 & 3,54 (2 x d, 3H, J = 3,69 Hz)
2,89-2,76 (m, 2H)
2,56 (s, 3H)
2,63-2,41 (m, 2H)
1,92-1,61 (m, 4H)
Spectrométrie de masse: CI m/e 459 (M+H)+
IR: (KBr)
3428 (large), 3287 (large), 3064, 3050, 3017,2989,2952, 2921,1737,1603,1510,1497,1458,1438,1234, 1221,1191,1175,1159,1042, 826 cm"i
C. Sel de dilithium de l'acide (SÌ-4-rr2-ri-(4-fluorophenvlì-3-méthvl-2-naphtalénvflethvn-hvdroxvDhosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
On a agité sous atmosphère d'argon dans 6,9 ml de dioxanne 0,315 g (0,687 mmole) du diester B. La solution a été traitée avec 2,06 ml (2,06 mmoles) de LiOH 1 N. Le mélange réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 70°C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont été chassés à l'évaporateur rotatif à 35°C, et le solide blanc obtenu a été pompé sous vide poussé pendant 1 heure. Puis les matières solides ont été dissoutes dans environ 8 ml d'eau distillée, et appliquées sur une colonne de Chromatographie sur résine HP-20 (16 cm x 2,5 cm, équilibrée avec H20). La colonne a été éluée avec 250 ml de H20, puis un mélange 45:55 Na0H/H20. Les fractions ont été recueillies toutes les 1,4 minutes (environ 10 ml). Les fractions contenant le produit 20 (37-47) ont été combinées, évaporées à l'évaporateur rotatif à 35°C, lyophilisées pendant 16 heures, et pompées sous vide poussé sur P2Os pendant 8 heures pour donner 0,286 g (0,647 mmole, rendement 94%) du sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un lyophilisât blanc.
CCM: gel de silice, PMA,Rf = 0,42,7:2:1 (n-CsH70H/NH40H/H20)
RMN-1H: (400 MHz, DzO)
5 7,82 (d, 1H, J = 8,06 Hz)
7,76 (s, 1 H)
7,46-7,42 (m, 1H)
7,30-7,25 (m, 3H)
7,18-7,13 (m, 3H)
4,06 (m, 1H)
2,72-2,66 (m, 2H)
2,54 (s, 3H)
2,34 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 15,22 Hz)
2,22 (dd, 1 H, J = 8,43 Hz, J = 15,02 Hz)
1,59-1,51 (m, 2H)
1,44-1,39 (m, 2H)
Spectrométrie de masse: FAB m/e 443 (M+H)+ IR: (KBr)
3451-3426 (large), 3151, 3124,1620,1593,1509,1439,1422,1403,1218,1159,1050 cm~i
Analyse: Calculé pour C2sH22FOsPLÌ2 • 0,60 mole H20 Masse moléculaire = 453,09: C, 60,96; H, 5,16; F, 4,19; P, 6,83 Trouvé: C, 60,96; H, 5,29; F, 4,12; P, 6,82
Exemple 62
Sel de dilithium de l'acide 4-iï3-r4'-fluoro-3.3'.5-triméthvll1.1'-biphénvl-2-vripropvl hvdroxvphosphinvll-3-hvdroxvbutanoïaue
A. Ester éthvliaue de l'acide 3-l4'-fluoro-3.3'5-triméthviri .1'-biphénvll-2-vll-2-Dropénoïaue
0,119 g (4,96 mmoles, 0,149 g d'une dispersion à 80% dans une huile minérale) d'hydrure de sodium a été lavé une fois à l'hexane sous atmosphère d'argon, et séché sous un courant d'argon. Puis le NaH a été agité sous atmosphère d'argon dans 9,1 ml de THF sec. Cette suspension a été refroidie à 0°C et traitée goutte à goutte en 5 minutes avec une solution de 1,11 g (4,96 mmoles, 0,983 ml) de phosphonoacétate
131
5
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20
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35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
de triéthyle dans 2,2 ml de THF sec. La solution limpide obtenue a été agitée à 0°C pendant 15 minutes, puis chauffée à la température ambiante et agitée pendant 30 minutes. Enfin, on a ajouté goutte à goutte en 8 minutes une solution de 1,0 g (4,13 mmoles) de l'aldéhyde C de l'Exemple 1 dans 2,5 ml de THF sec. Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 1 heure. Le mélange a été fixé avec H2O, et la couche aqueuse a été extraite 2 fois avec EtOAc et 2 fois avec EfeO. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une saumure, séchés sur du MgS04, filtrés et évaporés sous vide. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 6% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 1,19 g (3,79 mmoles, rendement 92%) de l'ester vinylique de l'intitulé sous la forme d'une mousse jaune pâle.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,22 4% EtOAc/hexane RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,64 (d, 1H,J = 16,35 Hz)
7,09-6,93 (m, 5H)
5.81 (d, 1H,J = 16,35 HZ)
4,17 (q, 2H, J = 7,12 Hz)
2,42 (s, 3H)
2.33 (s, 3H)
2,28 (s, 3H)
1,25 (t, 3H, J = 7,12 Hz)
Spectrométrie de masse: CI m/e 313 (M+H)+
B. Ester éthvliaue de l'acide 4,-fluoro-3.3/.5-triméthvlH .1 '-biDhénvn-2-butanoïaue
On a dissous dans 36 ml de EtOH absolu 1,15 g (3,68 mmoles) de l'ester vinylique A. On a fait barboter de l'argon dans la solution pendant 10 minutes. On a ajouté 230 mg de Pd à 10%/C, et on a fait barboter de l'hydrogène gazeux dans la solution pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec EtOH, et filtré sur un tampon de Celite de 1/2" (12,7 mm) dans un entonnoir fritté de 60 mmm. La Celite a été lavée à l'EtOH. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 1,12 g (3,56 mmoles, rendement 97%) de l'ester saturé de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,29 5% EtOAc/hexane RMN-1H (270 MHz, GDCI3)
8 7,09-6,97 (m, 4H)
6,84 (s, 1H)
4,06 (q, 2H, J = 7,12 Hz)
2,90-2,84 (m, 2H)
2,37 (s, 3H)
2,30 (2 x s, 6H)
2,32-2,27 (m, 2H)
1,20 (t, 3H, J = 7,12 Hz)
Spectrométrie de masse : Cl m/e 315 (M+H)+
C. 4,-Fluoro-3.3'.5-trimethvl n.1'-biphénvl 1-2-propanol
On a agité sous atmosphère d'argon dans 3,5 ml de Et20 sec 0,133 g (3,5 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Cette suspension a été refroidie à 0°C et traitée goutte à goutte pendant 8 minutes avec une solution de 1,1 g (3,5 mmoles) de l'ester B dans 3,5 ml de Et2Û sec. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 15 minutes, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 45 minutes. Le mélange a été de nouveau refroidi à 0°C et traité goutte à goutte avec 0,133 ml de H2O, puis 0,133 ml de NaOH à 15% et enfin 0,399 ml de H2O. La suspension a été chauffée à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solide pulvérulent blanc obtenu a été filtré et lavé avec du Et2Û sec. Le filtrat a été concentré, mélangé une fois à du benzène pour former un azéotrope, et rectifié sous vide pour donner 0,950 g de l'alcool, qui a été purifié par Chromatographie éclair (diamètre de colonne 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 35% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 0,906 g (3,33 moles, rendement 95%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM: gel de silice PMA Rf = 0,18 20% EtOAc/hexane RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
5 7,08-6,93 (m, 4H)
6.82 (s, 1H)
3,45-3,40 (m, 2H)
2,60-2,54 (m, 2H)
2.34 (s, 3H)
2,28 (2 x s, 6H)
1,63-1,52 (m, 2H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 273 (M+H)+
132
CH 675 582 A5
D. 2-f3-BromoDroDvh-4'-fluoro-3.3'.5-triméthviri .1 '-biphénvle
Une solution de 2,65 g (10,1 mmoles) de triphénylphosphine dans 27,5 ml de THF a été refroidie à 0°C et traitée goutte à goutte avec une solution de 3,55 g (10,71 mmoles) de tétrabromure de carbone dans 5,5 ml 5 de THF sec. La suspension jaune/blanc obtenue a été agitée à 0°C pendant 2 heures. Le complexe a été traité goutte à goutte avec une solution de 1,1 g (4,04 mmoles) de l'alcool C dans 8,2 ml de THF sec. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 1 heure, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 16 heures. Le mélange réactionnel a été dilué avec Et20, filtré a travers un entonnoir fritté, et le précipité a été lavé avec Et2<D. Le filtrat a été lavé une fois avec une saumure, séché sur du MgSC>4, 10 filtré et évaporé sous vide. Le produit a été purifié par Chromatographie éclair (diamètre 50 mm, gel de silice Merck 6" (152 mm), éluant 2% EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 1,35 g (4,05 mmoles, rendement 100%) du bromure de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune pâle.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,22 100% hexane RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
15 8 7,07-6,99 (m, 4H)
6,82 (s, 1 H)
3,22 (m, 2H)
2,69-2,63 (m, 2H)
2,36 (s, 3H)
20 2,30 (s, 3H)
2,28 (s, 3H)
1,90-1,80 (m, 2H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 235 (M+H)+
25 E. Ester diméthvliaue de l'acide r3-r4/-fluoro-3.3/.5-triméthvin.1/-biphénvl1-2-vl1propvl phosphonique
On a agité sous atmosphère d'argon dans 38,8 ml de phosphite de triméthyle 1,3 g (3,88 mmoles) du bromure D. Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux dans un bain d'huile a 135°C pendant 36 heures. Le (CH30)3P en excès a été éliminé, par distillation à court trajet, et le résidu a été pompé sous vide 30 poussé a 100°C pendant 1 heure. L'huile jaune obtenue a été soumise à une purification par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 50 mm, gel de silice 35 Merck 6" (152 mm), éluant 85% de EtOAc/hexane, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 1,13 g (3,10 mmoles, rendement 80%) du phosphonate de diméthyle de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM: gel de silice, PMA, Rf = 0,28 100 EtOAc 35 RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,08-6,97 (m, 4H)
6,81 (s, 1 H)
3,65 (d, 6H, J = 11 Hz)
2,63-2,56 (m, 2H)
40 2,34 (s, 3H)
2,30 (2 x s, 3H)
2,28 (s, 3H)
1,68-1,50 (m, 4H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 365 (M+H)+
45
F. Ester monométhylique de l'acide r3-f4,-fluoro-3.3,-5-triméthvlf1.1/-biphénvn-2-ynoropyllphosphoniaue
On a agité sous atmosphère d'argon dans 8,23 mi de dioxanne 1,25 g (3,43 mmoles) du phosphonate E. 50 Cette solution a été traitée avec 5,15 ml (5,15 mmoles) de LiOH 1N et chauffée dans un bain d'huile à 95°C. Au bout d'1 heure, on a ajouté encore 3,43 mmoles de LiOH, et on a de nouveau chauffé le mélange réactionnel à 95°C pendant 3,5 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. Les solvants ont éliminés sous vide. Le résidu solide blanc a été dilué avec 25 ml de H2O, la suspension a été refroidie à 0°C et acidifiée à pH 1 avec une solution aqueuse de HCl à 5%. La couche aqueuse a 55 été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, séchés sur du MgS04, filtrés, et le filtrat a été concentré. Le résidu a été mélangé 2 fois à du benzène pour former un azéotrope, et l'huile visqueuse obtenue a été pompée sous vide poussé pendant 4 heures pour donner 1,18 g (3,37 mmoles, rendement 98%) de l'ester monométhylique d'acide phosphonique sous la forme d'une huile jaune. CCM: gel de silice, PMA, Rf= 0,46 10:1:1 60 CH2CI2/Me0H/CH3C02H RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,06-6,95 (m, 4H)
6,81 (s, 1H)
3,56 (d, 3H, J = 11 Hz)
133
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
2,62-2,53 (m, 2H)
2,32 (s, 3H)
2,27 (2 x s, 6H)
1,69-1,48 (m, 4H)
Spectrométrie de masse: FAB m/e 351 (M+H)+
G. Ester méthvliaue de l'acide 4- rr3-r4,-fluoro-3.3,.5-triméthviri.1/-biDhénvn-2-vnpropvllméthoxv-phosphinvl]-3-oxobutanoïaue
On a agité sous atmosphère d'argon dans 12,9 ml de CH2CI2 sec 1,13 g (3,22 mmoles) du monoester phosphonate F. Cette solution a été traitée goutte à goutte en 8 minutes avec 0,918 g (6,44 mmoles, 1,20 ml fraîchement distillé) de TMSDEA. Cette solution a été agitée à la température ambiante pendant 1,5 heure. Les substances volatiles ont été éliminées sous vide (purge dans l'atmosphère d'argon). Le résidu a été mélangé une fois à 70 ml de benzène sec pour former un azéotrope, et évaporé sous vide (purge dans l'atmosphère d'argon). Pour terminer, le résidu a été pompé sous vide poussé pendant 50 minutes. Puis le résidu a été agité sous atmosphère d'argon dans 12,9 ml de CH2CÌ2 sec. On a ajouté deux gouttes de DMF sec, et la solution a été refroidie à 0°C et traitée goutte à goutte pendant 8 minutes avec 0,470 g (3,70 mmoles, 0,323 ml) de chlorure d'oxalyle. Ce mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 20 minutes, puis chauffé à la température ambiante et agité pendant 1 heure 3/4. Les substances volatiles ont été éliminées, le résidu a formé un azéotrope et il a été pompé sous vide poussé comme ci-dessus. L'huile, de couleur rouille, a été ensuite agitée sous atmosphère d'argon dans 9,0 ml de THF sec. Cette solution a été refroidie à -78°C et maintenue à -78°C, tout en étant ajoutée goutte à goutte en 20 minutes à une solution à -78°C, dans du THF, du dianion de l'acétoacétate de méthyle, obtenu de la manière suivante: 0,116 g (4,85 mmoles, 0,145 g d'une dispersion à 80% dans une huile minérale) d'hydrure de sodium a été lavé une fois avec de l'hexane, et séché sous un courant d'argon. Les matières solides ont été ensuite agitées sous atmosphère d'argon dans 7,1 ml de THF sec, et cette suspension a été refroidie a 0°C. On a ajouté goutte à goutte en 8 minutes une solution de 0,506 g (4,36 mmoles, 0,471 ml) d'acétoacétate de méthyle dans 3,6 ml de THF sec, et la solution limpide obtenue a été agitée à 0°C pendant 25 minutes. Puis le mélange réactionnel a été traité goutte à goutte pendant 10 minutes avec 1,62 ml (4,04 mmoles) d'une solution de n-BuLi 2,5 M dans de l'hexane, Aldrich. La solution jaune obtenue a été agitée à 0°C pendant 35 minutes, puis refroidie à -78°C et traitée goutte à goutte pendant 20 minutes avec la solution à -78°C, dans le THF, du phosphonochloridate forme ci-dessus. Le mélange réactionnel a été agité à -78°C pendant 1 heure, puis fixé avec 45 ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, et chauffé à la température ambiante. Le mélange a été dilué avec 45 ml de H2O et du EtOAc. La couche aqueuse a été extraite 4 fois avec EtOAc. Les extraits organiques ont été combinés, lavés une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et une fois avec une saumure, séchés sur du MgSÛ4, filtrés et évaporés sous vide pour donner 2,0 g d'une huile de couleur rouille. Le produit a été isolé par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 40 mm, gel de silice Merck 35:1, éluant de 100% EtOAC à 5% MeOH/CH2Cl2, débit (51 mm) 2"/minute) pour donner 0,220 g (0,491 mmole, rendement 15%) du p-cé-tophosphinate de l'intitulé, sous la forme d'une huile de couleur rouille.
CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,19 100% EtOAc
RMN-1H (270 MHz, CDCIs)
S 7,08-6,98 (m, 4H)
6,81 (s, 1H)
3,73 (s, 3H)
3,65 (d, 3H, J = 11 Hz)
3,64 (s, 2H)
3,10 (dd, 2H, J = 5,27 Hz, J = 17,41 Hz)
2,67-2,57 (m, 2H)
2,35 (s, 3H)
2,30 & 2,28 (2 x s, 3H)
2,29 (s, 3H)
1,72-1,56 (m, 4H)
Spectrométrie de masse: Cl m/e 449 (M+H)+
H. Ester méthvliaue de l'acide 4-iï3-r4'-fluoro-3.3'.
5-triméthviri.1'-biphénvn-2-vnpropvnméthoxv-Dhosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
On a agité sous atmosphère d'argon dans 1,9 ml de THF sec 0,10 g (0,223 mmole) du p-cétophosphinate G. Cette solution a été refroidie à 0°C, puis traitée avec 0,008 g (0,223 mmole) de NaBH4, ce traitement étant suivi de l'addition goutte à goutte de 0,194 ml de MeOH séché sur un tamis moléculaire de 4 Â. Le mélange réactionnel a été agité à 0°C pendant 1 heure, puis fixé avec 0,194 ml d'acétone, puis 0,10 g de gel de silice CC-4 (Mallinckrodt). La suspension a été agitée tout en étant chauffée à la température am134
CH 675 582 A5
biante, puis filtrée à travers un entonnoir fritté. La silice a été lavée avec EtOAc. Le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 0,108 g d'une huile dorée. On a isolé deux produits de réaction par Chromatographie éclair (colonne de diamètre 10 mm, gel de silice Merck 35:1, éluant 4% de MeOH/CH2Cl2, débit (51 mm) 2"/minute). On a obtenu le ß-hydroxyphosphinate souhaité, de l'intitulé, avec un rendement de 5 58% (0,058 g, 0,129 mmole) sous la forme d'une huile jaune pâle. On a obtenu aussi 0,019 g (0,043 mmole, rendement 20%) du 1,3-butanediol-phosphinate.
CCM: gel de silice PMA Rf = 0,19 3,5% MeOH/CH2CI2 RMN-1H (270 MHz, CDCI3)
8 7,08-6,98 (m, 4H)
10 6,82 (s, 1 H)
4,44 & 4,32 (2 x m, 1H)
3,63 & 3,62 (2 x d, 3H, J = 10,55 Hz)
3,70 (s, 3H)
2,65-2,50 (m, 4H)
15 2,35 (s, 3H)
2,30 (2 x s, 3H)
2.29 (s, 3H)
1,89-1,76 (m, 2H)
1,71-1,59 (m, 4H)
20 Spectrométrie de masse: Cl m/e 451, (M+H)+
Ì. Sel de dilithium de l'acide 4-lT3-r4,-fluoro-3.3'. 5-triméthviri.1'-biphénvH-2-vllpropvllhvdroxv-phosphinvl-3-hvdroxvbutanoTaue
25 0,055 g (0,122 mmole) du diester H a été agité sous atmosphère d'argon dans 2 ml de dioxanne et traité avec 0,366 ml (0,366 mmole) de LiOH 1 N. Le mélange réactionnel a été chauffé dans un bain d'huile à 80°C pendant 45 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et les solvants ont été évaporés à l'évaporateur rotatif. Le solide jaune obtenu a été pompé sous vide poussé pendant 2 heures, pour donner le sel de dilithium de l'intitulé, sous la forme d'un solide jaune. 30 CCM: gel de silice, PMA Rf = 0,29 8:1:1 CH2CI2/Me0H/CH3C02H RMN-1H (270 MHz, D20)
8 7,08-7,05 (m, 4H)
6,80 (s, 1 H)
4,13 (m, 1H)
35 2,54-2,47 (m, 2H)
2,382,28 (m, 2H)
2.30 (s, 3H)
2,22 (s, 3H)
2,20 (s, 3H)
40 1,59-1,50 (m, 2H)
1,42-1,29 (m, 4H)
Exemple 63
45 Sel de dilithium de l'acide PIS-H<ai,R*i.2<a.4a<b.8<b.8a<an-4-iï2-F8-(,2.2-diméthvl-
1-oxobutoxv^décahvdro-2-méthvl-1-naphtaiénvl1éthvllhvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. f1 S-f1<a.2<a.4a<b.8<b.8a<ai1-8-riï1.1-diméthvl-éthvndiméthvlsilvnoxv1-1,2.4a.5.6.7.8.8a-octahvdro-2-méthvl-1-naphtalèneméthanol
50
On a ajouté à 5 ml de Et20 sec à 0°C (bain de glace) 132 mg (1 équivalent molaire) d'hydrure de lithium et d'aiuminium, puis on a ajouté goutte à goutte 1,175 g (3,47 mmoles) de l'ester méthylique de l'acide [1 S(1 <a, 2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-[[(1,1 -diméthyl-éthyl)diméthylsilyl]oxy]-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2-méthyl-1 -naphtalènecarboxylique, R.L. Funk et al., Tetrahedron Lett. 25, 1655 (1984) dans 5 ml de Et20 sec, et la 55 suspension grise obtenue a été agitée jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été fixé par addition goutte à goutte, dans l'ordre, de 130 pi de H2-0, 130 ni de NaOH à 15% et 390 pi de H20. Les sels précipités ont été éliminés par filtration, à travers du MgS04 anhydre, sur un filtre garni de Celite. Une évaporation sous vide a donné 1,112 g d'une huile limpide, qui a été purifiée par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 95:5 d'hexane et 60 d'EtOAc pour donner 902 mg (85,7%) de l'alcool de l'intitulé sous la forme d'une huile limpide, qui a cristallisé au repos, pf. 79-81 °C. CCM (9:1) hexane-EtOAc,
Rf = 0,21
Analyse: calculé pour CisH3402Si: C, 69,61 ; H, 11,04 Trouvé: C, 69,64; H, 11,04
135
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 675 582 A5
RMN-1H (CDCIs)
5 0,00 (s, 6H)
0,82 (s, 9H)
0,83 (d, 3H)
0,94-1,05 (m, 2H)
1,18 (s, 1H)
1,2-1,42 (m, 2H)
1,67 (m, 3H)
1,89 (m, 1H)
2,25 & 2,37 (2H, 2 multiplets)
3,42 (bt, 1H)
3,80 (dd, 1H)
3,93 (bs, 1H)
5.29 (d, 1H)
5,48 (dq, 1 H) ppm
B. H S-f 1 <a.2<a.4a<b.8<b.8a<aYl-8-lïï1.1 -diméthvl-éthvhdiméthvlsilvnoxvl-1.2.4a.5.6.7.8.8a-octahvdro-2-méthvl-1-naphtalènecarboxaldéhvde
Une solution de 895 mg (2,11 mmoles) de periodinane de Dess-Martin dans 6 ml de CH2CI2 a été traitée avec 200 I de tert-C^gOH sec, et la suspension blanche a été agitée sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 15 minutes. On a ajouté goutte à goutte en 5 minutes une solution de 596 mg (1,92 mmole) de l'alcool dans 6 ml de CH2CI2 sec, et le mélange a été agité sous atmosphère d'argon à la température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange a été ajouté à une solution de 2,12 g de thiosulfate de sodium dans 12 ml de NaHCOs 1,0 N, et le mélange obtenu a été agité jusqu'à dissolution de l'ensemble des solides. La phase organique a été lavée avec du NaHC03 saturé, de l'eau et une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 1,005 g d'une huile incolore. Le produit brut a été combiné au produit d'un essai moins important (total 1,306 g), puis purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice en éluant avec un mélange 98:2 d'hexane et d'EtOAc. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 667 mg (75,7%) de l'aldéhyde de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore.
CCM (7:3) hexane-Et20, Rf = 0,70 PMA
RMN-1H (CDCIs)
5 0,07 (s, 3H)
0,00 (s, 3H)
0,85 (s, 9H)
0,89 (d, 3H)
0,93-1,10 (m, 2H)
1,38-1,52 (m, 2H)
1,58-1,78 (m, 4H)
2,31 (m, 1H)
2,66 (m, 1H)
2,78 (m, 1 H)
4.30 (s, 1 H)
5,40 (d, 1 H)
5,50 (m, 1H)
9,74 (d, 1 H)
C. n S-M <a.2<a.4a<b.8<b.8a<al-1 -(2.2-dibromo-éthénvlV8-nY1.1 -diméthvléthvn-diméthvlsilvn-oxvl-1.2.4a.5.6.7.8.8a-octahvdro-2-méthvl-naphtalène
Une solution à -15°C (bain de glace et de sel) de 667 mg (2,16 mmole) de l'aldéhyde B et de 1,7 g (6,48 mmoles) de triphénylphosphine dans 10 ml de CH2CI2 a été traitée goutte à goutte pendant 5 minutes avec 5 ml d'une solution, dans du CH2CI2, de 1,7 g (6,48 mmoles) de tétrabromure de carbone, et le mélange brun rougeâtre foncé a été agité sous atmosphère d'argon à -15°C pendant 30 minutes, à 0°C pendant 2 heures et enfin jusqu'au lendemain a la température ambiante. Le mélange a été refroidi de nouveau à 0°C, traité avec encore 567 mg (216 mmoles) de triphénylphosphine, puis 358 mg (1,08 mmole) de CBr4, et agité pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange a été fixé avec 10 ml de NaHCOs saturé, dilué avec CH2CI2, la phase organique a été filtrée à travers un verre fritté, lavée avec du NaHCOs saturé et une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 3,578 g d'un solide brun. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec des hexanes purs. Les fractions contenant le produit ont été évaporées pour donner 677 mg (67,3%) du dibromure de vinyle pur de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore.
CCM (9:11 hexane-acétone, Rf = 0,73 UV+PMA).
136
CH 675 582 A5
RMN-1H (CDCIs)
5 0,08 & 0,10 (2 singulets, 6H)
0,85 (d, 3H)
0,90 (s, 9H)
5 0,98 (m, 2H)
1,25-2,52 (m, 5H)
1,74 (m, 1H)
1,82 (m, 1H)
2,39 (m, 1H)
10 2,56 (m, 1 H)
2,66 (m, 1H)
3,95 (s, 1H)
5,48 (d, 1H)
5,52 (m, 1H)
15 6,37 (d, 1 H) ppm
D. H S-f1 <a.2<a.4a<b.8<b.8a<aïl-8-ff(1.1 -diméthvléthvndiméthvlsilvnoxvl-1-éthvnvl-1.2.4a.5.6.7.-8.8a-octahvdro-2-méthvlnaphtalène
20 Une solution a -78°C (neige carbonique/acétone) de 495 mg (1,07 mmole) du dibromure de vinyle C dans 6 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte pendant 5 minutes avec 1,34 ml (2,14 mmoles) d'une solution de n-BuLi 1,6 M dans des hexanes, et le mélange incolore limpide a été agité pendant 30 minutes sous atmosphère d'argon à -78°C. Le mélange a été fixé à -78°C par addition de 5 ml de NH4CI saturé, on l'a laissé revenir à la température ambiante, puis dilué avec EtOAc, la phase organique a été lavée 25 avec une saumure, séchée sur du NaaSO* anhydre et évaporée sous vide pour donner 291 mg (89,6%) de l'acétylène brut de l'intitulé sous la forme d'une huile incolore.
CCM hexanes Rf = 0,43, UV + PMA
RMN-1H (CDCI3)
8 0,08 0,12 (2 singulets, 6H)
30 0,90 (s, 9H)
0,99 (m, 1H)
1,09 (d, 3H)
1,19 (m, 1H)
1,46 (m, 2H)
35 1,74 (m, 3H)
2,12 (d, 1H)
2,30 (m, 1H)
2,41 (m, 1H)
2,71 (m, 1H)
40 4,37 (m, 1 H)
5,38 (d, 1 H).
5,55 (m, 1 H) ppm
E. Ester méthvliaue de l'acide (SM-fchlorométhoxv-phosDhinvn-S-lïïl.l'-45 diméthvléthvhdiphénvlsilvlloxvl-butano'i'aue
On a préparé par le mode opératoire suivant un phosphonochloridate à partir du sel de dicyclohexylamine B de l'exemple 25. L'acide libre a été régénéré par partage du sel de dicyclohexylamine (1,3 g, 2,05 mmoles) entre EtOAc et KHSO4 à 5%, la couche organique a été lavée quatre fois avec KHSO4 à 5% et 50 une saumure, puis séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner l'acide libre sous la forme d'une huile visqueuse limpide.
L'ester monométhylique d'acide phosphonique (2,05 mmoles) a été repris dans 5 ml de CH2CÌ2 sec, traité avec 515 ni (4,1 mmoles) de N,N-diméthyltriméthylsiiylamine distillée, et la solution incolore limpide a été agitée à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 1 h. Le réactif et le solvant en ex-55 cès ont été éliminés sous vide, et l'huile résiduelle a été mélangée à deux fois 10 mi de benzène.
Environ 2,05 mmoles de l'ester silylique brut dans 5 ml de CH2CÌ2 et une goutte de DMF sec ont été refroidies à 0°C dans un bain de glace et traitées goutte à goutte avec 195 jil (2,26 mmoles) de chlorure d'oxalyle distillé, et le mélange jaune a été agité sous atmosphère d'argon à 0°C pendant 15 min. et à la température ambiante pendant 45 min. Le mélange a été évaporé sous vide, mélangé à deux fois 10 ml de 60 benzène sec, pour donner le phosphonochloridate brut de l'intitulé sous la forme d'une huile visqueuse.
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F. Ester méthvliaue de l'acide HSH <a/R*).2<a.4a<b.8<b.8a<aH-4-iïf8-fiï 1 -
diméthvléthvndiméthvlsilvlloxv1-1.2.4a.5.6.7.8a-octahvdro-2-méthvl-1-naDhtalénvnéthvrivnméthoxv-phosDhinvn-3-nY1.1-diméthvléthvndiDhénvlsilvnoxv'lbutano'i'aue
Une solution à-78°C de 356 mg (1,17 mmole) de l'acétylène D dans 5 ml de THF sec a été traitée goutte à goutte avec 730 ni (1,17 mmole) d'une solution de n-BuLr p.l,6M dans des hexanes, et le mélange limpide a été agité sous atmosphère d'argon à -78°C pendant 30 min. L'anion acétylénique a été ensuite transvasé à l'aide d'une canule, goutte à goutte en 15 min., dans une solution à -78°C du phosphonochloridate dans 6 ml de THF sec. Le mélange jaune a été agité pendant 30 min. à -78°C, puis la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 5 ml de NH4CI saturé, et on a laissé la masse réactionnelle revenir à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre EtOAc et H2O, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 1,282 g d'une huile jaune pâle. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 7:3 d'hexane et de EtOAc. Les fractions contenant le produit ont été évaporées pour donner 624 mg (72,4%) du phosphinate acétylénique de l'intitulé, sous la forme d'un verre incolore.
CCM (7:3) hexane-acétone, Rf = 0,49, UV + PMA.
G. Ester méthvliaue de l'acide f1 S-H <afR*^.2<a.4a<b.8<b.8a<an-4-rr2-r8-riY1.1 -diméthvléthvhdiméthvlsilvlloxv1décahvdro-2-méthvl-1-naphtalénvlléthvl1méthoxvphosphinvn-3-IT(1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvlloxvlbutanoïaue
Une solution de 498 mg du phosphinate acétylénique F dans 6 ml de CH3OH a été traitée avec 200 mg de Pt à 10%/C, et la suspension noire a été agitée sur un appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 psi) pendant 48 h. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, le mélange réactionnel a été additionné de catalyseur neuf (150 mg) et secoué sur l'appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 276 kPa (40 psi) pendant encore 24 h. Le catalyseur a été éliminé par filtration sur Celite, et le filtrat a été évaporé sous vide pour donner 440 mg d'un verre clair. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 8:2 d'hexane et de EtOAc. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 334 mg (66,5%) du composé de l'intitulé sous la forme d'un verre transparent.
CCM (7:3) EtOAc-hexane, Rf 3 diastéréoisomères, une tache = 0,42, Rf, 4ème diastéréoisomères, une tache = 0,49, UV + PMA.
H. Ester méthvliaue de l'acide HS-r<a(R*i.2<a. 4a<b. 8<b. 8a<an-4-iï2- (décahvdro-8-hvdroxv-2-méthvl-1 -naDhtalénvhéthvllméthoxvDhosphinvn-3-rff 1.1 -diméthvléthvn-diphénvlsilvlloxvlbutanoïaue
Une solution de 248 mg (0,334 mmole) du composé G dans 4 ml de CH3CN a été traitée avec 36 p.l (1 mmole) de H F à 48% dans H2O, et le mélange a été agité pendant 6,5 h sous atmosphère d'argon à la température ambiante. Le mélange a été partagé entre EtOAc et NaHCOs saturé, la phase organique a été lavée avec une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 227 mg d'un verre incolore. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 4:1 d'hexane et de EtOAc, puis du EtOAc pur. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 159 mg (75,8%) du monoalcool pur de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (7:3) acétone-hexane, Rf = 0,5 (UV (faible) + PMA).
I. Ester méthvliaue de l'acide nS-H<a(R*i.2<a.4a<b.8<b. 8a<aH-3-nT1.1-diméthvléthvndiphénvlsilvlioxvi-4-IT2-r8-fê.2-diméthvl-1-oxobutoxv}-décahvdro-2-méthvl-1-naphtalénvnethvllméthoxvDhosphinvIlbutanoïaue
Une solution de 147 mg (0,234 mmole) de l'alcool H dans 1,5 ml de pyridine sèche a été traitée avec 160 fil (1,17 mmole, 5 éq.) de chlorure de 2,2-diméthylbutyryle, puis par 3 mg (0,1 éq.) de 4-diméthylaminopyri-dine, et le mélange jaune-pâle a été chauffé à 100°C sous atmosphère d'argon pendant 4 h. Le mélange a été refroidi, partagé entre HCl 1,0 N et EtOAc, la phase organique a été lavée à deux reprises avec du HCl 1,0N et une saumure, séchée 3 sur du Na2SÛ4 anhydre et évaporée pour donner 255 mg d'une huile brun-jaune pâle. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 55:45 d'hexane et de EtOAc. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 112 mg (65,9%) de l'ester diméthylbutyrylique de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM hëxane-acétone, Rf = 0,62, UV + PMA.
J. Ester méthvliaue de l'acide F1S-f1 <a(R*i.2<a.4a<b.8<b.8a<a1l-4-iï2-r8-(2.2-diméthvl-1-oxobutoxv')-décahvdro-2-méthvl-1-naphtalénvnéthvnméthoxvphosphinvn-3-hvdroxv-butanoïaue
Une solution de 130 mg (0,179 mmole) de l'ester silylique I dans 2 ml de THF a été traitée successivement avec 41 pi (0,716 mmole) d'acide acétique glacial (HOAc) et 490 pi (0,537 mmole) d'une solution de
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(n-C4Hg)4NF 1,1 M dans du THF, et le mélange a été agité jusqu'au lendemain sous atmosphère d'argon. Le mélange a été partagé entre EtOAc et KHSO4 à 5%, la phase organique a été lavée avec de l'eau et une saumure, séchée sur du Na2S04 anhydre et évaporée sous vide pour donner 115 mg d'une huile incolore. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mé-5 lange 1:1 20 d'hexane et d'acétone. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide pour donner 72 mg (82,4%) de l'alcool de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore.
CCM (1:1) hexane-acétone, Rf = 0,20, UV + PMA.
K. Sel de dilithium de l'acide f1S-f1 <aCR*V2<a.4a<b.8<b.8a<aH-4-iï2-r8-C2.2-diméthvl-1-oxobutoxv)-10 décahvdro-2-méthvl-1-naDhtalénvlléthvnhvdroxvohosDhinvl1-3-hvdroxv-butanoïaue
Une solution de 72 mg (0,147 mmole) de l'alcool J dans 1,5 ml de dioxanne a été traitée avec 0,52 ml de LiOH 1,0N, et le mélange a été chauffé à 55°C (bain d'huile) sous atmosphère d'argon pendant 1,5 h. Le mélange a été refroidi, dilué à l'eau, filtré et évaporé sous vide pour donner une huile. Le produit brut a 15 été chromatographié sur une résine HP-20 (lit de 3 cm, colonne de diamètre 15 mm), en éluant avec H2O puis avec un mélange 70:30 H2O-CH3OH. Les fractions contenant le produit ont été évaporées sous vide, dissoutes dans 20 ml de H2O et lyophilisées pour donner 55 mg (74%) du sel de dilithium de l'intitulé sous la forme d'un solide blanc.
CCM (8:1:1) CH2CI2-CH2OH-CH3COOH, Rf = 0,05, PMA 20 Analyse: Cale, pour C23H3g07PLi2+1,78 moles H2O (masse moléculaire 504,53):
C, 54,75; H, 8,50; P, 6,14 Trouvé: C, 54,75; H, 8,64; P, 5,93
Exemple 64
25
Sel de dilithium de l'acide (SM-fiïS'-M-fluoro-Dhénvnspirorcvclopentanel.l'-nHlindènel-2-vnéthvnvn-hvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
A. 3-(4-Fluorophénvh-1 H-indène
30
On a ajouté goutte à goutte pendant 40 min., à la température ambiante et sous atmosphère d'argon, une solution de 6,61 g (50 mmoles) de 1-indanone dans 20 ml d'éther sec à une solution de bromure de 4-fluorophénylmagnésium (préparée à partir de 6,43 ml de 4-fluorobromobenzène et de 1,71 g de Mg dans 50 ml d'éther). Après 1 h d'agitation à la température ambiante, la réaction a été fixée par addition goutte à -35 goutte de 15 ml d'une solution saturée de NH4CI. Le mélange a été dilué avec Et20, lavé avec une solution saturée de NaCI, séché sur du MgS04 et évaporé.
Le résidu a été repris dans 15 ml d'acide acétique glacial et chauffé au reflux sous atmosphère d'azote pendant 30 min. L'acide acétique a été chassé par évaporation, et mélangé deux fois à du toluène. Le résidu (9,45 g) a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec de l'hexane, pour 40 donner 8,174 g (78%) du composé de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore qui a cristallisé au repos, p.f. 38-40°C. CCM (hexane) Rf = 0,21.
B. 3,-f4-Fluorophénvnspirorcvclopentane-1.1,-ri Hl-indènel
45 On a ajouté par portions, à 0°C sous atmosphère d'argon, à une solution de 10,676 g (50,8 mmoles) du composé A dans 90 ml de THF sec, 12,2 g (109 mmoles) de tert-butoxyde de potassium solide. Après 30 min. d'agitation à 0°C, on a ajouté goutte à goutte 6,50 ml (101 mmoles) de 1,4-dibromobutane. On a laissé le mélange obtenu revenir à la température ambiante, on l'a agité pendant 2 h, puis partagé entre EtOAc et KHSO4 à 5% (150 ml chacun). La phase organique a été lavée avec une solution saturée de 50 NaCI, séchée sur du Na2S04 et évaporée jusqu'à la siccité. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec de l'hexane pour donner 9,43 g (70%) du composé de l'intitulé, sous la forme d'une huile incolore. CCM (Et20-hexane; 1:9), Rf = 0,69 (Rf du composé Â = 0,63).
C. 3/-f4-fluorophénvnsDirolcvclopentane-1.1/- f1 H1- indènel-2-carboxaldéhvde
55
On a ajouté à 0°C sous atmosphère d'argon, à une solution de 9,30 g (35,2 mmoles) du composé B dans 50 ml de CH2CI2 sec, une solution 1,0M de TiCU dans du CH2CI2 (70 ml, 70 mmoles). La solution vert foncé obtenue a été traitée goutte à goutte avec 3,50 ml (38,7mmoles) de 1,1-dichlorométhyl-méthyl-éther. Après avoir agité à 0°C pendant 1 h et à la température ambiante pendant 1 h, on a versé le mélan-60 ge sur une solution saturée froide de NaHC03. La phase organique a été séparée, séchée sur du Na2S04 et évaporée jusqu'à la siccité. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 5:95 de Et20-hexane pour donner 8,233 g (80%) du composé de l'intitulé, sous la forme d'une huile jaune. Une cristallisation de l'huile dans de l'hexane a donné 6,778 g (66%) du composé pur de l'intitulé, sous la forme de cristaux jaune pâle, p.f. 116-117°C.
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CCM (Et20-hexane; 15:85) Rf = 0,56.
Analyse: Cale, pour C20H17OF: C, 82,17; H, 5,86; F, 6,50 Trouvé: C, 83,13; H, 5,82; F, 6,29
D. 2'-Ethvnvl-3'-f4-fluorophénvlisDirorcvclooentane-1 .1'-H Hlindènel
On a ajouté goutte à goutte à -78°C sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,672 g (6,00 mmoles) de tert-butoxyde de potassium dans 8 ml de THF sec, une solution de 0,960 g (6,40 mmoles) de diazo-méthylphosphonate de diméthyle, préparé comme indiqué dans J. Org. Chem. 36,1379 (1971) dans 4 ml de THF. Après 5 min. d'agitation à-78°C, on a ajouté goutte à goutte en 10 min. une solution de 1,168 g (4,00 mmoles) du composé C dans 8 ml de THF. Après avoir agité à -78°C pendant 3 h, à -45°C pendant 1,5 h et à la température ambiante pendant 1 h, on a dilué le mélange avec 50 ml d'hexane et on l'a lavé avec une solution de KHSO4 à 5%. La phase organique a été lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur du Na2S04 et concentrée à un faible volume (mais non jusqu'à la siccité). La solution jaune a subi une Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant de l'hexane.Les fractions contenant le produit ont été combinées, traitées par 0,080 g (0,36 mmole) d'hydroxytoluène butylé (BHT), et concentrées à un faible volume (5-10 ml), qui a été immédiatement utilisé comme solution pour l'étape suivante. CCM (Et20-hexane; 1:9) Rf = 0,57. Une RMN-1H (270 MHz, CDCb), utilisant le BHT comme étalon interne (1,45 ppm, 18H, s) montre la présence de 3,10 mmoles (rendement 77,5%) de l'acétylène recherché (3,32 ppm, 1 H, s).
E. Ester méthvliaue de l'acide (SV4-fchlorométhoxv-phosphinvn-3-liï1.1-diméthvléthvlkliphénvlsilvnoxv'l-butanoïaue
On a préparé le phosphonochloridate de l'intitulé à partir de 3,44 g (54,4 mmoies) du sel de dicyclohexylamine B de l'exemple 25, comme décrit dans la partie J de l'exemple 29, en utilisant les quantités suivantes: triméthysilyldiéthylamine (1,36 ml, 10,85 mmoles), CH2CI2 (15 ml), chlorure d'oxalyle (0,50 ml, 5,73 mmoles), DMF (1 goutte), CH2CI2 (15 ml).
F. Ester méthvliaue de l'acide fSÎ-3-rrf1.1-diméthvl-éthvndiDhénvlsilvnoxv1-4-rrr3/-(4-fluoroDhénvnspiro-rcvclopentane-1.1'-H H1indène12-vnéthvnvnméthoxvphosphinvHbutanoïaue
La solution, dans l'hexane, de l'acétylène D (3,10 mmoles + 0,36 mmole de BHT) a été diluée avec 15 ml de THF sec et refroidie à -78°C sous atmosphère d'argon. Puis la solution a été traitée goutte à goutte, à l'aide d'une seringue, avec 2,16 ml (3,46 mmoies) d'une solution de n-BuLi 1,6M dans l'hexane. Après 45 min. d'agitation à -78°C, la solution de l'anion a été transvasée à l'aide d'une canule dans une solution à —78°C de 54,4 mmoles du phosphonochloridate E dans 15 mi de THF sec. Après 1 h d'agitation à -78°C, la réaction a été fixée par addition goutte à goutte de 15 ml de NH4CI saturé, et on l'a laissée revenir à la température ambiante. Le mélange a été extrait avec EtOAc, les extraits ont été iavés avec une solution de KHSO4 à 5%, une solution saturée de NaHCOs et une solution saturée de NaCl, séchés sur du Na2S04 et évaporés jusqu'à la siccité. Le produit brut a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant avec un mélange 25:75 de EtOAc-hexane pour donner le composé de l'intitulé (1,781 g, 80% par rapport au composé D) sous la forme d'un verre jaune pâle.
CCM (acétone-hexane; 1:1) Rf = 0,46.
G. Ester méthvliaue de l'acide fSV4-nT3,-(4-fluoro-phénvnspirorcvclopentane-1.1/-riHlindène'l-2-vnéthvnvl1-méthoxvphosphinvn-3-hvdroxvbutanoïaue
On a ajouté à la température ambiante et sous atmosphère d'argon, à une solution de 1,00 g (1,39 mmole) du composé F dans 5 mi de THF sec, 0,32 ml (5,59 mmoles) d'acide acétique glacial et une solution 1,1M de (n-C4Hg)4NF dans du THF (3,80 ml, 4,18 mmoles). Après 18 h d'agitation à la température ambiante, le mélange a été dilué avec 50 ml de EtOAc, lavé successivement avec 3 x 30 mi de HCl 1N et des solutions saturées de NaCl, séché sur du Nâ2S04 et évaporé jusqu'à la siccité. Le résidu a été repris dans 20 ml de Et20, refroidi dans un bain de glace et traité avec du diazométhane éthéré en excès. Le résidu obtenu par évaporation de l'éther a été purifié par Chromatographie éclair sur gel de silice, l'éluant étant un mélange 3:7 d'acétone et d'hexane, pour donner le composé de l'intitulé (0,595 g, 89%) sous la forme d'un verre incolore.
CCM (acétone-hexane; 1:1) Rf = 0,29.
H. Sel de dilithium de l'acide fSÎ-4-fiï3'-(4-fluoro-phénvnsDirorcvcloDentane-1.1'-f1Hlindène1-2-vlléthvnvn-hvdroxvphosphinvn-3-hvdroxvbutano'['aue
On a ajouté à la température ambiante et sous atmosphère d'argon 4,2 ml (4,2 mmoles) d'une solution de LiOH 1N à une solution de 0,580 g (1,20 mmole) du composé G dans 6 ml de dioxanne. Après 3 h d'agita140
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tion à la température ambiante, le mélange a été dilué avec 20 ml d'acéto-nitrile, le précipité blanc a été recueilli, lavé à Pacétonitrile et séché sous vide pour donner 0,670 g du produit brut de l'intitulé, sous la forme d'un solide blanc. Le produit brut a été mis en suspension dans 10 ml d'eau et appliqué sur un tampon de faible épaisseur de résine HP-20 (volume du lit 15 ml, diamètre 25,4 mm (1 pouce)), élué avec 300 ml d'eau puis 300 ml de MeOH. Les fractions contenant le produit ont été combinées et évaporées jusqu'à la siccité. Le résidu solide a été trituré avec de Pacétonitrile pour donner le produit pur de l'intitulé (0,550 g, 98%) sous la forme d'un solide blanc, p.f. 301-303°C avec décomp.).
CCM (Ì-C3H7OH-NH4OH concentré-H20; 7:2:1) Rf = 0,48.
Exemples 65 à 122
On peut préparer les composés supplémentaires suivants en respectant les modes opératoires tels que présentés ci-dessus et décrits dans les exemples de travail précédents.
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Ex. No.
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65
CH 675 582 A5
146
m
S9
09
SV Z8S SZ9 HO
5
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50
55
60
65
CH 675 582 A5
148
5
10
15
20
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40
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50
55
60
65
CH 675 582 A5
Ex. No.
X
94. KO
-CH2CV K
95. HO
/CH3
-CH.
H
dC
CH //
Sh
3 3
-CH=CH- H
96. HO
/ 3
C-CH, H 3
-C=C-
H
97. HO
CH, J
CH
3
^érO-
4 "=^
-CSC- H
/CH>
CH-
CH.
149
5
10
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30
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40
45
50
55
CH 675 582 A5
Ex. NO.
X
9a. Lio
/
CH-
CH.
I
CH
""b
-CSC- Li
99. LiO
-CH.- Li
100. HO
-CH. - H
101- HO
Cl-
Cl
-CH2CH2- H
CH.
/ CH
CH3
150
l-SL
S9
gv Z85 919 HO
ESI
S9
H -ZEDZBD-
OH *901
•on •xa gv 289 gz9 HO
CH 675 582 A5
Ex.
No. R_
110. LiO
10
15
20
25
111. ko
—CH=CH — Li
-ch2ch2- k
30
35
40
112. LiO
C2H5
-ch=ch- Li ch.
45
50
55
113. CH30
ch3o
Ta.
CH.
c=c
\
O
CH.
-ch=ch- ch.
60
65
153
5
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60
65
CH 675 582 A5
Ex-No.
114. OH
CH.
-ch2- h
115. LiO
116. LiO
117. LiO
118. LiO
SCE3 -C=C-
Li
CH, -CH-CH-— Li
E 3
^CHg
-CEC- Li
-CH2CH2- Li
154
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50
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Ex • No.
119. LiO
120. LiO
121. LiO
122. LiO
i ^ch
-C=C- Li t.
"CH2CH2~ Li
P
-esc —
\CH,
CH
N 3
CH30
Li
•CH3 -CEC- Li
65
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Claims (5)

Revendications 1. Composé destiné à inhiber l'enzyme 3-hydroxy-3-méthylglutaryicoenzyme A-réductase, comportant le fragment 0 -p-ch2-ch-ch2co- x oh
1
z dans lequel X est —CH2—, —CH2--CH2--, —CH=CH—, —CH2CH2CH2—, —C—C— ou —CH2O—, où O est lié à Z et Z est un groupe lipophiie.
2. Composé selon la revendication 1, ayant la formule
0 h il (
r-p-ch2-c-ch2e02Rx x oh
1
z dans laquei le R est OH ou un radical alcoxy inférieur;
Rx est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
X est —GH2—, —CH2CH2--, -CH2CH2CH2"-, -CH=CH—, —C=C— ou —CH2O—, ou O est lie a Z; Z est un groupe lipophiie, qui est
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NyS4
XJl ris
,16
r
»23a c*c
\
R'
>> R23a
R'
22
alfcyl ou où les traits pointillés représentent les doubles liaisons facultatives, ou R1, R2, R2a et R25 sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment des autres, choisis entre H, les radicaux halogéno, trifluorométhyle, alkyle inférieur substitué ou non substitué, halogénalkyle, phényle, phényle substitué ou ORy, où Ry est H ou un radical alcanoyie, benzoyie, phényle, halogénophnéyle, phényl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), alkyle inférieur substitué ou non substitué, cinnamyle, halogénalkyle, allyle, (cycloalkyl substitué ou non substitué-(alkyle inférieur substitué ou non substitué), adamantyl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) ou phenyl-(alkyle inférieur substitué ou non substitué) substitué;
quand Z est alkyl
R5 et RS' sont identiques ou différents et sont chacun H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué ou OH;
R6 est un radical (alkyl inférieur substitué ou non substitué)
-i tel
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0 «
5 ch3-ch2h=-c-,
ch3 r7
10 ou arylChte-;
R6a est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, hydroxy, oxo, halogéno ou trifluorométhyle; q vaut 0,1,2 ou 3, et
R7 est H ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué;
quand Z est
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a
R
R
*6-
R
l'un des des deux radicaux R3 et R4 est ou
V'v"'
XX
R Vs
45 et l'autre est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou phényl -(CH2)P-, p vaut 0,1, 2, 3 ou 4;
où R13 est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;
R14 est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halo-50 géno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy;
Ri4a est un hydrogène, un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur, halogéno ou trifluorométhyle; et aux conditions que R14 et R14a soient chacun un hydrogène quand R13 est un hydrogène, que R14a soit un hydrogène quand R14 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R13 et R14 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R13 et R14 55 soit le radical benzyloxy;
R8 est un hydrogène ou un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, cycloalkyle en C3-6 substitué ou non substitué, alcoxy en Ci-* (sauf tert-butoxy), trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy;
60 R9 est un hydrogène ou un radicdi alkyle en C1-3 substitué ou non substitué, alcoxy en C1-3, trifluorométhyle, fluoro, chloro, phénoxy ou benzyloxy, aux conditions que R9 soit un hydrogène quand R8 est un hydrogène, qu'au plus l'un deR8 et R9 soit le radical triflurométhyle, qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R8 et R9 soit le radical benzyloxy;
rio et R11 sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis chacun entre l'hydrogène et les radicaux alkyle 65 substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou
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où R13, R14 et R14a sont comme définis ci-dessus et q = 0,1,2,3 ou 4; Y est O, S ou N-R10;
quand Z est
R
8
R
12
Ra est H ou un radical alkyle primaire ou secondaire en C-i-e substitué ou non substitué;
Rb est un radical alkyle primaire ou secondaire en C1-6 substitué ou non substitué;
ou bien Ra + Rb forment (CH2 )r ou (cis)-CH2-CH=CH-CH2;
r = 2, 3,4,5 ou 6;
r12 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué ou r15 et Ris sont chacun H, Cl, Br, CN, CF3 ou un radical phényle. alkyle en C1-4 substitué ou non substitué, (alcoxy en C2-8) carbonyle, -CH2OR17 ou -CH2OCONHR18;
R17 est H ou un radical alcanoyie en Ci-e;
Ris est un radical alkyle substitué ou non substitué ou phényle éventuellement substitué par F, Cl, Br ou par un radical alkyle en C1-4 substitué ou non substitué;
ou bien R15 et R16, pris ensemble, forment -(CH2 )s-, -CH2OCH2-, -CON(R19)CO-, ou -CON-R20)N(R21)CO-;
s = 3 ou 4;
R19 est H ou un radical alkyle en C1-6 substitué ou non substitué, phényle ou benzyle;
R20 et R21 sont chacun H, un radical alkyle en Ci-* substitué ou non substitué ou benzyle;
et X est -CH2—, —CH2CH2—, —CH2CH2CH2—;
quand Z est où R8, R9, R", ru et ri4a Sont comme définis ci-dessus; quand Z est
4"
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OC
r—^„22
.23«
R22 est un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, cycloalkyle substitué ou non substitué, adamantyl-1 ou t= 1,2, 3 ou 4;
R23 et R23a sont identiques ou différents et sont chacun, indépendamment de l'autre, choisis entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur substitué ou non substitué, alcoxy inférieur (sauf tert-butoxy), halogéno, trifluorométhyle, phénoxy ou benzyloxy; et aux conditions que R23a soit un hydrogène quand R23 est un hydrogène, qu'au plus l'un de R23 et R23a soit ie radical trifluorométhyle, qu'au plus l'un de R23 et R23a soit le radical phénoxy, et qu'au plus l'un de R23 et R23a soit le radical benzyloxy;
quand X est -CH2O (atome de carbone fixé à P et atome d'oxygène fixé à Z), le groupe lipophiie Z sera
,2a
00
O Ojt
2b
K
où Rx est un hydrogène ou un radical alkyle inférieur substitué ou non substitué, le composé présentant sous forme acide libre, ou sous la forme d'un ester physiologiquement hydrolysable et acceptable, ou sous forme d'un sel.
3. Compose selon la revendication 2, dans lequel X est -CH=CH- ou -C=C-, R est OH ou un radical alcoxy, et Z est
'R2 R\
^ ■ - XI
r2a ou
Y' -r4
4. Composé selon la revendication 1, ayant les désignations suivantes: acide (S)-4-[[(E)-2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium;
acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5'-triméthyl[1,1'-bi- phényl]-2-yl]ethyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque, son ester méthylique ou ses sels de mono- ou de di-(métal alcalin);
acide (S)-4-[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyi[1,1 '-biphenyl]-2-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque, ou son ester méthylique;
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acide (5Z)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1, 1 'biphényl]-2-yI]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque, ses esters méthyliques;
esters méthyliques de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-1H-indol-2-yl]éthyl]-méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide ((S)-4-[[2-[[1,1'-biphényl]-2-yl]éthyIJméthoxyphosphinyl-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3I3',5-triméthyl[1,1,-biphényl]-2-yl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (5Z)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3- hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-1H-indol-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[(1,1'biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-butanoïque; ester méthylique de l'acide (S)-4-(hydroxyméthoxy-phosphinyl)-3-[[(1,1'-diméthyléthyl)diphénylsilyl]oxy]butanoïque ou son sel de dicyclohexylamine (1:1);
acide (S)-4-[[2-[1 -(4-fluorophényl)-3-(1 -méthyléthyl)-1 -indol-2-yl]éthynyi]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium, ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[2-[1 -(4-fluorophényl)-3-(1 -méthyléthyl)-1 H-indol-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (E)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-1 -(1 -méthyléthyl)-1 H-indol-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide4-[[2-[4'-fluoro-3,3,,5-triméthyI[1,1'-biphényl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (E)-4-[[2-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1 '-biphényl]-2-yl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[[2,4-dimethyl-6-f(4-fluorophényl)-méthoxy]phényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[[2,4-diméthyl-6-[(4-fluorophényl)-méthoxy]phényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[2-[3,5-diméthyI[1,1'-biphényl]-2-yl]-éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[2-[4'-fluoro-3,5-diméthyl[1,1 '-biphenyl]-2-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[2-[[1,1 '-biphényl]-2-yl]éthynyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1 H-pyrazol-4-yl]éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-yl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (E)-4-[[2-[5-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-yl]-éthényl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (E)-4-[[2-[5-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-ylj-éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1 H-pyrazol-4-yl]éthyl]-méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[5-(4-fluorophényl)-3-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-yl]éthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1 H-pyrazol-4-yi]éthyl]-méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-yl]éthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fluorophényl)-5-(1-méthyléthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-yl]-éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[3-(4-fiuorophényl)-5-(1-méthy!éthyl)-1-phényl-1H-pyrazol-4-yl]-éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[4-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyIéthyl)-3-phényl-1H-pyrazol-5-yl]-éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[4-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-1H-pyrazol-5-yl]-éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[4-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-1 H-pyrazol-5-yl]éthyl]-méthoxyphosphinyi]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[4-(4-fluorophényl)-1-(1-méthyléthyl)-3-phényl-1H-pyrazol-5-yl]éthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
162
5. Composition hypocholestérolémiante ou hypolipémiante comprenant un composé selon la revendication 2 et un excipient pharmaceutiquement acceptable pour ce composé.
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ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[1-(4-fluorophényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-1 H-imidazol-5-yl]-éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[[1-(4-fluorophényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-1 H-imidazol-5-yl]-éthynyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide (S)-4-[[2-[1 -(4-fiuorophényl)-4-(1 -methyléthyl)-2-phényl-1 H-imidazol-5-yl]éthyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-4-(1-méthyléthyl)-2-phényl-1H-imidazol-5-yl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
acide (S)-4-[[[2-(cyclohexylméthyl)-4,6-diméthylphényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide 4-[[2-[2-(cyclohexylméthyl)-4,6-diméthylphenyl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[2-[2-(cyclohexylméthyl)-4,6-diméthylphényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide4-[[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]oxy]méthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide 4-[[[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1 '-biphényl]-2-yl]méthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalényl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (E)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalényl]éthényl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
acide (S)-4-[[2-[1-(4-fluorophényl)-3-méthyl-2-naphtalényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque ou son sel de dilithium ou son ester méthylique;
ester méthylique de l'acide 4-[[3-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1 '-biphényl]-2-yl]propyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide 4-[[3-[4'-fluoro-3,3',5-triméthyl[1,1'-biphényl]-2-yl]propyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-diméthyl-1-oxobutoxy)décahydro-2-méthyl-1-naphtalényl]éthyl]méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
sel de dilithium de l'acide [1S-[1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-diméthyl-1-oxobutoxy)decahydro-2-methyl-1-naphtalényl]éthyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;
ester méthylique de l'acide(S)-4-[[[3'-(4-fluorophényl)spiro]cyclopentane-1,1'-[1H]indène]-2-yl]éthynyl]-méthoxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque;ou sel de dilithium de l'acide (S)-4-[[[3'-(4-fluorophényl)spiro]cyclopentane-1,1'-[1H]indène]-2-yl]éthynyl]hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutanoïque.
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