SE9201587A0 - Fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod - Google Patents

Fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod

Info

Publication number
SE9201587A0
SE9201587A0 SE9201587A SE9201587A SE9201587A0 SE 9201587 A0 SE9201587 A0 SE 9201587A0 SE 9201587 A SE9201587 A SE 9201587A SE 9201587 A SE9201587 A SE 9201587A SE 9201587 A0 SE9201587 A0 SE 9201587A0
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
mmol
solution
mixture
evaporated
hexane
Prior art date
Application number
SE9201587A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9201587D0 (sv
Inventor
Donald Steven Karanewsky
Michael Christopher Badia
Scott Adams Biller
Eric Michael Gordon
Michael Joseph Sofia
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of SE9201587A0 publication Critical patent/SE9201587A0/sv
Publication of SE9201587D0 publication Critical patent/SE9201587D0/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/303—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

rUPPFINNINGENS BENAMN1NG FOSFORHALTIGA IIMG-CoA-REDUKTASINH 1131 TORER , NYA MELLANPRODUKTER OCH METOD.
SOKANDE (namn, hemvist och adress.
Om ombud saknas anges aver) telefonnummer.
Sakes patent ay fkra gemensamt, uppgitt om nigon at- dem at tnsedd VI for alla mottaga meddelanden frin patentverket) B E. R.SQUIB& SONS,INC.
Lawrenceville-Princeton Road Princeton, New Jersey, USA UPPFINN ARE Mann och adress) Enligt bilaga OMBUD (namn, hemvist, adress och telefonnurnmer) r--1 Undertecknad. sokande befullmiktigar harmed.nedansdende upptagtsa svenska on-thud att.
AL—I foretrida mig 1 alit som rot denna patentansbkning och 1 alit som rot det eventuellt bevtljade patentet.
BE1 Saande befullmaktigar nedanstAende svenska ombud genom separat fullmakt.
Dr. Ludwig Brann PatentbyrAB Box 171 9 2 104 62 Stockholm BEGARAN OM PRIORITET (datum, land ocla anstiknings- nummer) 22 maj1987,USA,nr 53 238 19 okt ober 1987, USA, nr 109 681 VID DEPOSITION AV MIKROORGANISM Depositionsmyndighet: Depositionsdatum• Depositionsnr: VID AVDELAD ELLER UTBRUTEN ANSOKNING Stamansokningensnurnmer:880.19.04-7 Begardiapdag: 20 maj1988 BILAGOR CS Beskrivning, patentkrav och sammandrag i ire exemplarStockholm den 20 maj1992 0ritningar iexemplarOtt, datum iii Overlitelsehandling( kopi a) t3 Fullmakt,i 0151 F4).W.Ilfrioverribor,1991:A AVGIFT4or grundaniften 1.600 kronor EN Grindavgitt: t-400 kronorUndenkriftEVaKik i gtly/ 0Tiftiggsavgift, 100 hr hit- varje patentkrav utover rio:hr 12 Avgift (Or kopior av nyhetshinvisning300kronor 0 Diariebevis: kronor Betalningsskt:0 postgiro0 check0 kontant ••• •••• • • • •• • •• 0 • • • • • • S • • • • ••• • • ••• • • • • • • • •• • • • id• • sr> .:14•••‘1. eS. 0:10 • S. Its • 00.e. 44.
Uppfinnarnas namn och adresser: DONALD STEVEN KARANEWSKY, 8 Charred Oak Lane, East Windsor, New Jersey, A.f.s.
MICHAEL CHRISTOPHER BADIA, 116 Glenview Drive, Lawrenceville, New Jersey, A.f.s.
SCOTT ADAMS BILLER, 136 Nancy Lane, Ewing, New Jersey, A.f.s.
ERIC MICHAEL GORDON, 126 Laning Avenue, Pennington, New Jersey, A.f.s.
MICHAEL JOSEPH SOFIA, 502 White Pine Circle, Lawrenceville, New Jersey, A.f.s. • ••• o • •• • • • • • • •• • • •• • R. SQUIBB & SONS, INC. Avdelad fran p.ans. 88 01904-7 Fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod.
Foreliggande uppfinning avser nya fosforhaltiga foreningar, som inhiberar aktiviteten has 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A-reduktas och salunda är anvandbara vid inhibering av kolesterolbiosyntes, medel mot hypokolesterolemi innehallande sadana foreningar, nya mellanprodukter bildade vid framstdllningen av sgdana foreningar samt en metod for anvandning av fOreningarna for sgdana dndamal.
M. Singer med flera, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., 102, 370 (1959) och F. H. Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., 146, 422 (1971) anger att vissa mevalonatderivat inhiberar biosyntesen av kolesterol.
Endo med flera beskriver i US patenten nr 4 049 495, 4 137 322 och 3 983 140 en fermentationsprodukt, som är aktiv vid inhibering av kolesterolbiosyntes. Denna produkt kallas compactin och rapporterades av Brown med flera (J. Chem. Soc.
• • • PerkinI.116(1976)) ha en komplex mevalonolaktonstruktur.
• • • • • • • GB 1586152 beskriver en grupp av syntetiska foreningar med • • • • • formeln • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • * • 4. • • • • • • • • • • • *• • • 2 i vilken E representerar en direkt bindning, en C1_3-alkylenbrygga eller en vinylenbrygga och de olika R-substituenterna representerar en mAngfald olika substituenter.
Den aktivitet som rapporteras i UK patentet är mindre an 1 % av den for compactin.
US patentet nr 4 375 475 tillhorande Willard med flera beskriver hypokolesterolemiska och hypolipemiska fOreningar med strukturen ••• •••• • • • • •• • •• • 0 • • . • • e S • • • • • ••• • • ••• • • •4 • • •• • • • • ■• • • vari A ar H eller metyl; E är en direkt bindning, -CH2-, -C112 - 2CH.-, -CH2-CH2-CH2- eller -CH=CH-;1, R2 och R3 ar vardera vald bland H, halogen, C1_4-alkyl, C1_4-halogena1kyl, fenyl, fenyl substituerad med halogen,C1_4-alkoxi, C2_8- alkanoyloxi, C1_4-alkyl eller C1_4-halogenalkyl och OR4, i vilken R4 är H, C2-8-alkanoyl, bensoyl, fenyl, halogenfenyl, fenyl-C1_3-alkyl, C1_9-alkyl, cinnamyl, C1_4-halogenalkyl, allyl, cykloalkyl-C1_3-alkyl, adamantyl-C1_3-alkyl eller substituerad fenyl-C1-3-alkyl, varvid substituenterna i var och en av dessa ar valda bland halogen, C1_4-alkoxi, C1_4-alkyl eller C1_4-halogenalkyl; och motsvarande dihydroxisyror som ar resultatet av den hydrolytiska oppningen av laktonringen och de farmaceutiskt godtagbara salterna av namnda syror och med C1_3-alkyl och fenyl, dimetylamino eller acetylamino substituerade C1_3-alkylestrar av dihydroxisyrorna; varvid samtliga foreningar Sr enantiomerer med en 4 R konfiguration I tetrahydropyranmolekyldelen det transracemat som visas i den ovanstAende formeln.
WO 84/02131 (PcT/EP83/00308) (baserad p5 US patentansOkan serienummer 443 668, inlamnad den 22 november 1982 och US patentansokan serienummer 548 850, inlamnad den 4 november 1983), inlamnad I namnet Sandoz AG, beskriver heterocykliska analoger till mevalonolakton och derivat darav med strukturen X-2 van i den ena av R och Ro Sr och den andra Sr :• • •••• R5a primar eller sekundar C1_6-alkyl, C3_6-cykloalkyl eller fenyl-(CH2)m-, van i R4 Sr vate, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi (med undantag av t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, RSr vate, C1-3-alkyl, C1-3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, }dor, fenoxi eller bensyloxi, • • •• 0. •• • • • • • • • • 4 • ••• 0• 119 • 0 • r •• IP ••• I • • • • 4 R5a är vate, C1-2-alkyl, c1-2-alkoxi, fluor eller klor och m dr 1, 2 eller 3 med de forbehallen att bade Roch R5a maste vara vate nar R är vate' R5a maste vara vate nar Rär vate, inte mer dn en av R4 och R ar trifluormetyl, inte mer an en av R4 och R är fenoxi och inte mer an en av R och Rar bensyloxi, R2 ar vdte, C1_4-alkyl, C3_6-cykloalkyl, C1_4-alkoxi (med undantag av t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, R3 är vate,trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, med de forbehallen, att R3 maste vara vate nar R2 är \rate, inte mer an en av R2 och B3är trifluormetyl, inte mer an av R2 och R3 ar fenoxi och inte mer an en av R2 och R3 är bensyloxi.
X ar -(CH2)n- el. -CH=CH- (n=0, 1, 2el. 3), R6 5 4 31 2 I är -CH-CH --C--CH2-COOHII 2 OHOH van i R6 är vate eller C1-3i form av fri syra eller i form av en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar ester eller em 4i-lakton darav eller i saltform. 00 • .41, • • • • • • • • • 0 ••• • • SOO • • ••• /JO* • • 4 • 0 GB 2162-179-A beskrives naftylanaloger av mevalolakton, som är anvdndbara som kolesterolbiosyntesinhibitorer med strukturen MeMe van i R1 = 1 - 3 C-alkyl; Z ar en grupp med formeln Zl eller Z2: -CHCH CHCH COOR &2427 OH OH 0 (Z2) R7 = H, en hydrolyserbar estergrupp eller en katjon.
I det europeiska patentet nr 164-698-A beskrives framstd11- ning av laktoner, som är anvandbara som medel mot hyperkolesterolemi, genom behandling av en amid med en organisk sulfonylhalogenid RSO2X och foljande avlagsnande av skyddsgruppen Pr. vani X = halogen; Pr = en karbinolskyddande grupp; = H eller CH • 3' R3, R4 = H, 1 - 3 C-alkyl eller fenyl-(1 - 3 C-alkyl), varvid fenylen an godtyckligt substituerad med 1 - 3 C-alkyl, 1 - 3 C-alkoxi eller halogen; R2 = en grupp med formeln (A) eller (B): 1 . 4 2 R2 R1 R 0SO2X R3R4 --> HO OH PrO 000 44100 •• • I •• • • • • • • • • • • • ••• • • 060 3• • • • • • • •• •■• ••• • • • • • •po oyes p se two o.0. 6 CH (A) Q = R6-y- or CH3 R6 = H eller OH; R = H eller CH • 3' a, b, c och d = godtyckliga dubbelbindningar; R7 = fenyl eller bensyloxi, varvid ringen I varje fall dr godtyckligt cubstituerad med 1 - 3 C-alkyl eller halogen; R8, R9 = I - 3 C-alkyl eller halogen; R= 1 - 3 C-alkyl, fenyl eller mono- eller di(1 - 3 C-alkyl)- fenyl.
I den tyska offentliggarandeskriften DE 3 525 256 beskriver Paul Leroy Anderson naftylanaloger av mevalonolaktoner med strukturen ••• •••• • -CHCH21 CHCH2 CO2 R7 •• •C Ci NH • 0 • • • • • • • • IS.
••• • OH OH OH • ••• 0 • ••• • 0 • •• • 1 van. R ar alkyl, Z = Q, Q1; R7 = H eller en hydrolyserbar estergrupp, vilka an anvandbara som 1nhibitorer av kolesterol- •• • • • • • 7 biosyntes och vid behandling av atereskleros.
WO 8402-903 (baserad pa US patentansokan serienummer 460 600, inlamnad den 24 januari 1983), inlamnad i namnet Sandoz AG, beskriver mevalonolaktonanaloger som är anvandbara som hypolipoproteinemiska medel med strukturen vari de bada grupperna Re tillsammans bildar en radikal med formeln 1.8 7 6 5 C=C- C=C R2R3 eller • 041 • •••• • • • • •• 0 •• • • • • • • • • • • ••• • • ••• • 0 ••• • 0 • • •• • ••• • • So van i R2 ar vate, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi (med undantag av t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, R3 ar vate' C1-3' -alkyl C1-3 -alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, med de fOrbehallen att inte mer an en av R2 och R3 är trifluormetyl, inte mer an en av R2 och R3 an fenoxi och inte mer an en av R2 och R3 Sr bensyloxi, R1 ar vate' C1-6-alkyl, fluor, klor eller bensyloxi, R4 dr \rate, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi (med undantag av t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, R an vate, C1_3-alkyl, o1_3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, 8 R5a är \rate, C1_2-alkyl, C1_2-alkoxi, fluor eller klor med de forbehAllen att inte mer an en av R och R är trifluor- 4 metyl, inte mer an en av R4 och R ar fenoxi och inte flier an en av R4 och R är bensyloxi, H/(CH2)q \ X är -(CH2)n-,C = C ,,/ \.i -(CH2)q van i n an 0, 1, 2 eller 3 och b&da q'na dr 0 eller den ena an 0 och den andra an 1, Z an R6 5 431 21 -CH-CH2--C-CH2 -COOHII 3 (1111 OH van i R6 an vdte eller C1-3-alkyl, med det allmanna forbeh&llet att -X-Z och den R4 som bar en fenylgrupp bef inner sig i ortoposition till varandra; I fri syraform eller i form av en fysiologiskt hydrolyserbar och godtagbar ester eller en vS -lakton darav eller i salt-form.
US patentet nr 4 613 610, tillhOrande Wareing (OverlAten till Sandoz) beskriver en serie 7-pyrazolo-3,5-dihydrohept-6-ensyra HMG-CoA reduktasinhibitorer med strukturen •••• • • I •• • II • • • • • • II. • • • ••• • • ••• • • ••• ••• • • • 4 9 vari R1 ar C1-6-alkyl som inte inneMller 115gon asymmetrisk kolatom, var och en av R2 och R är oberoende vdte C1-3-alkyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, C1_3-alkoxi, n-butoxi, isobutoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenyl, fenoxi eller bensyloxi, var och en av R3 och R6 är oberoende vate, C1-3-alkyl, C1-3- alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi, var och en av R4 och R7 är oberoende vate, C1_2-alkyl, C1_2- alkoxi, fluor eller klor, med de forbehAllen att inte mer an en av R2 och R3 ar trifluormetyl, inte mer an en av R2 och R3 ar fenoxi, inte mer an en av R2 och R3 ar bensyloxi, inte mer an en av Roch R6 är trifluormetyl, inte mer an en av Roch R6 ar fenoxi och inte mer an en av Roch R6 ar bensyloxi, X ar -(CH2)m-, -CH=CH-, -CH=CH-C112- eller -CH2-CH=CH-, van i in ar (), 1, 2 eller 3 och Z är /CH2\ /OH R -CHC 1 -CH-CH -C-CH -COORellerII \ f2 1211 OHOH0CH 2 0 •••• • vani • ••Rio ar vate eller C1_3-alkyl och Ril an vate, R12 eller M, •• •varvid • • • • 0.R12 an en fysiologiskt godtagbar och hydrolyserbar estergrupp • • • • • ••• •och • ••• • • ••• * • •• • ••• • • • M ar en katjon, med de forbehallen att (1) -X-Z gruppen foreligger i 4- eller 10' 10 • • • .0.0 • S , • I.0 • • • • • • $ 0 • If 0 • • • • 00. •• •• •0 0.0 • • • • 5-positionen i pyrazolringen och (ii) P1-gruppen och -X-Zgruppen befinner sig i ortoposition till varandra.
WO 8607-054A (Sandoz-uppfinningar) beskriver imidazolanaloger av mevalonolakton, som är anvandbara for behandling av hyperlipoproteinemi och ateroskleros och har formeln Ri = alkyl, cykloalkyl, adamantyl-1 eller R4, R, R6-substituerad fenyl (grupp A); R2 = alkyl, cykloalkyl, adamanty1-1 eller R7, R8, R9-substituerad fenyl (grupp B); R3 = H, alkyl, cykloalkyl, adamanty1-1, styryl eller Rio, RII, R12-substituerad fenyl (grupp C); X = -(CH2)m-, -CH=CH-, -CH=CH-C112- eller -CH2-CH=CH-; m = 0 - 3; Z = -CH(OH)-C112-C(R13)(OH)-CH2-000R14 (grupp a), -Q-CH2-C(R13)(OH)-CH2-000R14 (grupp c) eller en grupp med formeln (b): CH 2 7, OH --- CH I N3 11 Q = CO eller R = primar eller sekundar alkyl; varje R är densamma; eller ocksA Hr RR = (CH2)2 eller (CH2)3; R13 = H eller 1 - 3 C-alkyl; R14 = H' R16 eller M; R16 = estergrupp; M = katjon; forutsatt att Z kan vara grupp (c) endast dA X Hr CH=CH eller CH2-CH-CH och/eller nar R13 = 1 - 3 C-alkyl; R7 och R = 1 - 3 C-alkyl, n-, iso- eller t-butyl, 1 - 3 C-alkoxi, n- eller isobutoxi, CF3, F, Cl, Br, fenyl, fenoxi eller bensyloxi; R8 och Ril = H, 1 - 3 C-alkyl, 1 - 3 C-alkoxi, CF3, F, Cl, Br, C00R17' N(R19 )2' fenoxi eller bensyloxi; R17 = H, R18 eller M; R18 = 1 - 3 C-alkyl, n-, iso- eller t-butyl eller bensyl; R19 = alkyl; R6' R9 och R12 = H, 1 - 2 C-alkyl, 1 - 2 C-alkoxi, F eller Cl; forutsatt att ••• •••• 11 Q = CO eller R = primar eller sekundar alkyl; varje R är densamma; eller ocksA Hr RR = (CH2)2 eller (CH2)3; R13 = H eller 1 - 3 C-alkyl; R14 = H' R16 eller M; R16 = estergrupp; M = katjon; forutsatt att Z kan vara grupp (c) endast dA X Hr CH=CH eller CH2-CH-CH och/eller nar R13 = 1 - 3 C-alkyl; R7 och R = 1 - 3 C-alkyl, n-, iso- eller t-butyl, 1 - 3 C-alkoxi, n- eller isobutoxi, CF3, F, Cl, Br, fenyl, fenoxi eller bensyloxi; R8 och Ril = H, 1 - 3 C-alkyl, 1 - 3 C-alkoxi, CF3, F, Cl, Br, C00R17' N(R19 )2' fenoxi eller bensyloxi; R17 = H, R18 eller M; R18 = 1 - 3 C-alkyl, n-, iso- eller t-butyl eller bensyl; R19 = alkyl; R6' R9 och R12 = H, 1 - 2 C-alkyl, 1 - 2 C-alkoxi, F eller Cl; forutsatt att ••• •••• (1)inte mer an en substituent i var och en av grupperna •.
•. ••A, B och C Hr CF3, inte mer An en substituent i var och en • • •av grupperna A, B och C Hr fenoxi och inte mer an en sub- stituent i var och en av grupperna A, B och C Hr bensyloxi; • • ea• • ••• • • ••• • • • •• 0 ••• • • • • (2)nar Z Hr grupp (c; Q = C(011)2), Hr fOreningen i fri basform och antingen (i) Ar R14 R16 och varje R17 Hr oberoende R18 eller (ii) R14 Hr M ocn varje R17 Hr oberoende 12 R18 eller M; och (3)nar R14 och/eller minst en R17M, är foreningen fri basform.
Om inte nagot annat sarskilt anges at alla "alkyl"-grupper 1 - 6 C (Doh innehaller inte flagon asymmetrisk C; och "cykloalkyl" har 3 - 7 C.
WO 8603-488-A (Sandoz AG) beskriver indenanaloger av mevalolakton, som ar anvandbara som hypolipoproteinemimedel ()oh anti-aterosklerosmedel i fri syraform eller i form av en ester eller delta-lakton eller i saltform, som har formeln (I) R = H eller primar eller sekundar 1 - 6 C-alkyl; R = primar eller sekundar 1 - 6 C-alkyl; eller R + R1 = (CH2)m eller (Z)-C112-CH=CH-C112 • ' m = 2 - 6; Ro = 1 - 6 C-alkyl, 3 - 7 C-cykloalkyl eller R4, R, R6-sub- stituerad fenyl; R2, R4 = H, 1 - 4 C-alkyl, 1 - 4 C-alkoxi (med undantag av t-butoxi), CF3' F, Cl, fenoxi eller bensyloxi; ••• .".
R3 och R = H, 1 - 3 C-alkyl, 1 - 3 C-alkoxi, CF3, F, Cl, 0 fenoxi eller bensyloxi; R6 = H, 1 - 2 C-alkyl, 1 - 2 C-alkoxi, F eller Cl; forutsatt att det endast finns en av vardera av CF3' fenoxi eller bensyloxi i var och en av fenyl- och indenringarna; X = (CH2)1. eller -(CH2)q-CH=CH(CH2 )q -- ' n = 1 - 3; bada q'en = 0 eller ocksa at en 0 och den andra 1; = -4-CH2-C(R)(OH)-CH2COOH, i fri syraform eller i form av •• • •• • • 1 • • • • • • • • ••• • • ••• 0 • ••• • • • •• 111• ••• • 0 • 0 • 13 en ester eller delta-lakton eller salt; Q = CO, -C(0R7)2- eller CHOH; R'7= samma primara eller sekundara 1 - 6 C-alkyl eller är tillsammans (CH2 )2 eller (CH2 )3 • ' R. H eller 1 - 3 C-alkyl; forutsatt att Q kan vara nAgot annat an CHOH endast cid X ar CH=CH eller CH2-CH=CH och/ellerdr 1 - 3 C-alkyl.
R I US-patentet nr 4 647 576 tillhorande Hoefle med flora (Warner Lambert) beskrives nya C- och N-substituerade pyrrol(er), som är anvdndbara som hypolipidemiska och hypokolesterolemiska medel, vilka bar formeln COOH • 0/0 • •••• • • • • •• • •• • • • • • 0 • • * • • ••• • X = -CH2-, -CH2CH2- eller -CH(CH3)CH2-; Ri = 1- eller 2-naftyl; cyklohexyl; norbornenyl; fenyl, godtyckligt substituerad med F, Cl, OH, CF3, 1 - 4 C-alkyl, 1 - 4 C-alkoxi eller 2 - 8 C-alkanoyloxi; 2-, 3- eller 4- pyridinyl eller deras N-oxider; eller .hale HE:2:T • ••• • •••• • • * • 4 • ••• • ••• • • ••• 14 Rs1 - 4 C-alkyl; hal = klorid, bromid eller jodid; R2 och R3 = H, Cl, Br, CN, CF3, fenyl, 1 - 4 C-alkyl, 2 - 8 Ckarboalkoxi, -CH2OR6 eller -CH2OCONHR7; R6 = H eller 1 - 6 C-alkanoy1; R7 = alkyl eller fenyl, godtyckligtsubstituerad med Cl, Br eller 1 - 4 C-alkyl; eller ocksa ar R2 och R3 ti1lsammans lika med -CH2OCH2-, -CON(R8)C0- eller -CON(R9)N(R)C0-; n = 3 eller 4; R8 = H, 1 - 6 C-alkyl, fenyl eller bensyl; R9 och R= H, 1 - 4 C-alkyl eller bensyl; R4 = 1 - 4 C-alkyl, cyklopropyl, cyklobutyl eller CF3.
I den europeiska patentansokan 0 221 025 Al (Sandoz AG) beskrives heterocykliska analoger av mevalonolakton och derivat darav med formeln vari Ra ar en grupp -X-Z, Rb ar R2, RC ar R3, Rd ar R4 och Y ar en grupp -N- eller R1 ocks5 ar Ra R1, Rb 5r en grupp -X-Z, Rc är R2, Rd ar R3 och Y 5r 0, S eller en grupp -N-; 4 R1, R2' R3 och R4 är oberoende C1-4-alkyl som inte innehAller flagon asymmetrisk kolatom,C3_7-cykloalkyl eller en ring . • • ••• • ••• • • • • • • • • ■■■• • •• • • • ••it•• • • • a • • • • • •• • ••• 0 ••• • • ••• •• ..6• 5• ••••• eller ifraga om R3 och R4 dessutom vate eller for R3 da Y är 0 eller S ,,R18 c=c / • R17R19 van i R17 an vate eller C1_3-alkyl och R18 och R19 oberoende an vate, C1_3-alkyl eller fenyl; varje R dr oberoende vate, C1_3-alkyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, C1_3-alkoxi, n-butoxi, isobutoxi, trifluormetyl, fluor, klor, brom, fenyl, fenoxi eller bensyloxi; varje R4 ar oberoende vate, C1_3-alkyl, C1-3-alkoxi, trifluormetyl, fluor, klor, brom, fenoxi eller bensyloxi och varje R7 an oberoende vate, C1_2-alkyl, C1-2-alkoxi, fluor eller klor med det forbehallet att det endast kan finnas en av vardera trifluormetyl, fenoxi eller bensyloxi narvarandei varje ring A. X Mr (CH2)1 eller (CH2)gCH=CH(CH2)q, m är 0, 1, 2 eller 3 och hada q'na an 0 eller ocksa an det ena 0 och det andra ar 1. 9 Z at -CH-CH2 -C-CH2 -COOH 1 OHOH • e•• • •••• • .
• Si • • • 0 • * 0 • • • • • ••• 0 van i R9 an vate eller C1-3-alkyl, 1 form av en fri syra eller i form av en ester av r-lakton darav eller i saltform beroende pa vad som an lampligast, vilka foreningar sags kunna anvandas som hypolipoproteinemiska och anti-aterosklerotiska medel.
I Tetrahedron Letters, 29, 929, 1988 beskrives syntesen av en 3-hydroxi-3-metylglutaryl koenzym A-reduktasinhibitor med strukturen • . •: • ..
:: S S..*. it Mire • •••• 16 van i R an Na eller C211.
I den europeiska patentansokan 127 848-A (Merck & Co. Inc.) beskrives derivat av 3-hydroxi-5-tia-LU-aryl-alkansyror med strukturformeln van i Z ar: HO n ar 0, 1 eller 2; E är -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2' -CH=CH-CH2- eller -CH2-CH=CH-; Ri, R2 och R3 ar exempelvis vate, klor, brom, fluor, 01-alkyl, fenyl, substituerad fenyl eller OR7, i vilken R7 exempelvis ar vate, • 0O • 0 0. 17 C2_8-alkanoyl, bensoyl, fenyl, substituerad fenyl, C1_9-alkyl, cinnamyl, C1_4-halogenalkyl, allyl, cykloalkyl-C1_3- alkyl, adamantyl-C1_3-alkyl oiler fenyl-C1_3-alkyl: 46 R , R och R är vate, klor, brom, fluor eller C1_3-alkyl; och X dr exempelvis vdte, C1_3-alkyl, en katjon som hdrror fran en alkalimeta-1 oiler at ammonium.
Dessa foreningar har antihyperkolesterolemisk verkan tack vare sin formaga att inhibera 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA)-reduktas och fungicid verkan.
I den franska patentansOkan 2 596 393 A, som inldmnades den 1 april 1986 (Sanofi SA) beskrives 3-karboxi-2-hydroxi-propanfosfonsyraderivat inklusive salter ddrav, vilka at anvandbara som hypolipemiska medel och har formeln: R1 00C-CH2 -C-CH2 -P OH NOR 4 van i R och R2 = H, ldgre alkyl eller godtyckligt substituerad aralky17 R3 och R4 = H, lagre alkyl oiler godtyckligt substituerad aryl oiler aralkyl.
Dessa foreningar sAges go sterre minskningar av cholesterol, triglycerid och fosfolipidnivaer an meglutol. den europeiska patentansokan 142 146-A (Merck & Co., Inc.) beskrives mevinolinliknande fOreningar med strukturformeln: I' • • • * • • e • • • • • ••• • ••• • • ••• 18 HO vani R1 exempelvis an vate eller C1_4-alkyl; E an -CH2CH2, -CH=CH- eller -(CH2)r-; och Z ar van i X är -0- ?ller -NR9, van, R ar \rate eller C ,-alkyl; R7 är C2-8och 8 . - R dr vate eller CH • 3' R1 R12 • • • 0 • • • .A1 vari R13iRi och R12 oberoende an exempelvis vate, halogen eller C1-4-alkyl; • • • • • ••• • •• • • ••• 19 )n van i n är 0 - 2 och R14 an halogen eller C1-4-alkyl; eller Dessa foreningar an HMG-CoA-reduktasinhibitorer.
Enligt fOreliggande uppf inning tillhandahdlles fosforhaltiga foreningar, vilka hamar enzymet 3-hydroxi-3-metylglutarylkoenzym A-reduktas (HMG-CoA-reduktas) och ar snunda anvandbara som hypokolestero1emiska medel och inkluderar fOljande molekyldel 0 -P-CH -CH-CH -CO- I22 XOH van i X an -(CH2)a-' -CH=CH-, -CC- eller -C1120- (van i 0 • ••• är bunden till Z), "a" an 1, 2 eller 3 cch Z är ett "hydro- • •••• fobt ankare".
•• • •• Termen "hydrofobt ankare" avser sAsom den anvandes hdri en lipofil grupp, vilken d'd den dr bunden till den HMG-liknande byre sidokedjn I molekylen medelst den ldmpliga fOrbindelselanken ("X"), bindes vid en hydrofob ficka i enzymet som inte utnyttjas for bindning av substratet HMG CoA, vilket • • • • • • • • • • • ••• • • ••• • • ••• • 0 • GO • ••• 0 .0 • • 0 • • • • • • • • • • • 0 • • • • • • • : 5*.;*" • ••• • ••• • • • ••:, • • .• • S ••• • .• • ; 0 ;• •• •••• • •• •••• •••• •• resulterar i okad potens i fOrhallande till foreningar, i vilka Z = H.
Vid foredragna utforingsformer har fOreningarna enligt uppfinningen formeln I 0 IR-P-CH2 -C-CH2 -CO2 Rx XOH vani R är OH eller ldgre alkoxi; Rx an H eller ldgre alkyl; X dr CH2, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -CC- eller -CH20- (van i 0 dr bunden till Z); Z an ett hydrofobt ankare; och inkluderar farmaceutiskt godtagbara salter ddrav.
Termerna "salt" och "salter" hdnfor sig till basiska salter vilka bildats med oorganiska och organiska baser. Sadana salter inkluderar ammoniumsalter, alkalimetallsalter, sasom litium-, natrium- och kaliumsalter, (vilka foredras), salter av alkaliska jordartsmetaller, sasom kalcium- och magnesium-salter, salter med organiska baser, sasom aminliknande salter, t.ex. dicyklohexylaminsalt, bensatin, N-metyl-D-glukamin, hydrabaminsalter, salter med aminosyror, sasom arginin, lysin oct. iknande. De icke toxiska, farmaceutiskt godtagbara salterna foredras, dven am andra salter ocksA dr anvandbara, exempelvis vid isolering eller rening av produkten.
Exempel pt hydrofoba ankare vilka kan inkluderas enligt uppfinningen inkluderar men är inte begrdnsade till 'S •• • • Of • 21 I N ...... N R(0 t r f• • alb • • • 11 0 • • • • • • • f•• a • •••• • • e•• ••• 6 • • • • • 1 R16 alkyl a eller 22 R6 • • • •• • •• • IS. • * • 0 • 0 • • • • • ••• 0 • • o• • • ••• :: : ; • :: Li• : :■•• re.••• • •• 6. • • •••• 455 • I. 6•oa• •• 23 van i de prickade linjerna representerar godtyckliga dubbelbindningar, exempelvis alkyl alkyl 6 R6 R6 alkyl eller (R R6 • • a• • • • OS• 24 vari R1, R2 R2a och R2b kan vara lika eller olika och var och en är oberoende vald bland H, halogen, lagre alkyl, halogenalkyl, fenyl, substituerad fenyl eller OR vani RY ar HI alkanoyl, bensoyl, fenyl, halogenfenyl, fenyl-lagre alkyl, lagre alkyl, cinnamyl, halogenalkyl, allyl, cykloalkyl- lagre alkyl, adamantyl-lagre alkyl eller substituerad fenyllagre alkyl.
Da z R6 alkyl • ••• • är R och R5' lika eller olika och är H, lagre alkyl eller OH; 00 0 R6 an lagre alkyl-C sAsom CH3-CH2-C-C-i N., 7 CH3 R eller arylCH2-; R6a är lagre alkyl, hydroxi, oxo eller halogen; q an 0, 1, 2 eller 3 och R7 ar H eller lagre alkyl. •••• • • • • •• • • • • • • • • 4,• • • • ••• • • ••• • • 000 •• • •• •••• • •• Da Z är R3 R R11 R är den ena av R3 och R4 och den andra ar lagre alkyl, cykloalkyl eller feny1-(CH2)p-1 p är 0, 1, 2, 3 slier 4; .". van i R13 an vate, lagre alkyl, lagre alkoxi (med undantag av "t-butoxi), halogen, fenoxi eller bensyloxi; 14 .
Rdr vate, lagre alkyl, lagre alkoxi, halogen, fenoxi eller bensyloxi; R14a är vate, lagre alkyl, lagre alkoxi eller halogen; och • • • S * • • • • • • • • • • • • • • • • • 4 • • • 6 •• • • *• 26 med de forbehallen att bade RI4 och R14a mSste vara vate nar RI3 är vate, R14a Waste vara vate nar R14 är vate, inte mer an en av R13 och R14 är trifluormetyl, inte mer an en av R14 ar R13 och R14 är fenoxi och inte mer an en av R13 och bensyloxi; R8 är vate, C1_4-alkyl, C3_6-cykloalkyl, C1_4-alkoxi (med undantag av t-butoxi), trifluormetyl, fluor, klor, fenoxi eller bensyloxi; klor, fenoxi eller bensyloxi, med de forbehallen att R9 mAste vara vdte ndr R8 är vdte, inte mer an en av R8 och R9 är trifluormetyl, inte mer an en av R8 och R9 är fenoxi och inte mer an en av R8 och R9 är bensyloxi.
" Roch R11 är oberoende valda bland \rate, alkyl, cykloalkyl, adamanty1-1 eller R9 är vate' C1-3-alkyl, C1 -alkoxi, trifluormetyl, fluor, -3 -(CH2)q van i R13, R14 och R14a har den ovan angivna betydelsen och q = 0, 1, 2, 3 eller 4.
Y dr 0, S eller N-R.
DA Z ar ". • .". R12 • • • • •• • •• • • • • • 111• • • • •• • • ••• • • ••• * •• 4 ••• • • • • är Ra H eller primar eller sekundar 1 - 6 C-alkyl; b - R an primdr eller sekundar 1 - 6 C-alkyl; 27 eller ocksA Rb (CH) eller (cis)-CH2 -CH=CH-C[12; 2 r r = 2, 3, 4, 5 eller 6; 12 Rdr ldgre alkyl, cykloalkyl eller R13 R14 . van]. R 8R, R13, R14 och R14a har den ovan angivna bety- delsen. DA Z dr _ ar Roch R16 bAda H, CI, Br, CN, CF3, fenyl, 1 - 4 C-alkylf 2 - 8 C-alkoxikarbonyl, -CH2OR17 eller -CH2OCONHR18; 17 -.
Rar H eller 1 - 6 C-alkanoyl; 18 .
Rar alkyl eller fenyl godtyckligt substituerad med F, Cl, S ••• • •••• • • • •• • •• • •• 6.
• • *• •• •••• • • Iik• * • Br eller1 - 4 C-alkyl; 16 eller ocksA an Roch Rtagna tillsammans, -(CH2)s -CH22 OCH-'-CON(R19)C0- eller -CON(R)N(1121)C0-; S=3eller 4; R19 I - 6 C-alkyl,fenyl eller bensyl; 21 Roch Ran IL,1 - 4 C-alkyl eller bensyl; ••• • • • •49 • 4* 0• • • • med det ytterligare f6rbehA11et att dA Z dr 28 ar R22 lagre alkyl, cykloalkyl, adamanty1-1 eller -(CH2)t t . 1, 2, 3 eller 4; R23 och R23a ar lika eller olika och ar vardera vald bland vate, lagre alkyl, lagre alkoxyl (mod undantag av t-butoxi), halogen, fenoxi eller bensyloxi; 1 kan X endast vara -CH2' DA Z ar R16 -C112C112- eller -CH2CH2CH2. 23 R23a R2 R23a .". mer an en av R23 och R23a 4r fenoxi och inte Mer an en av ••• och med de forbehAllen att R23a mAste vara vate nar R23 ar vate, into met an en av R23 och R23a ar trifluormetyl, inte D5 X ar -CH,0- (kol bundet Vid P och 0 bundet vid Z), lir dot 4 hydrofoba ankaret Z ett ankare av typ fenyl eller naftalen, sAsom R23 och R23a ar bensyloxi. • •• • . 4 • IP• S • • • ••• • ••• • • ••• • • * •• • 1 • • •• I • I • ••• . .• • :••• 41: ••: •• : : • • • • • • S.C. • •• .11 0 ••••• 29 el ler Foreningarna med formeln I innefattar s&lunda 0 IaR-F-CH2-CH-CH2-CO2Rx OH III 1 0 0 lbR-P-CH2 -QH-CH2 -CO2 Rx 1r.
CH OH CH (cis) 0 If IcR-P-CH -CH-CH -CO Rx 2s 2 2 CH 5H CH (trans) 0 0 IdR-P-CH2 -CH-CH2 -CO2 Rx 13 CH2 OH 6CH 2 • ; 60 • 00 • • • 9 • • • 0 • • • • ••• • • *0004 • 064 • 6 0,0 0 leR-T.-CH2-CH'C}12-CO2Rx CH2 OH : : •••••• •:•• • •••• •••• * i:•• ••••••• : 0 IfR-T-CH2-.93-CH2-CO2Rx (FH2)3 81.1 0 IgR-P-CH2 -CH-CH2 -CO2 Rx 12 CH2 OH 0 Termen "lagre alkyl" eller "alkyl" sasom de anvandes hari enbart eller som en del av en annan grupp inkluderar kolvaten med bade rak och grenad kedja, vilka innehaller 1 till 12 kolatomer i den normala kedjan, foretradesvis 1 till 7 kolatomer, sasom metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4- dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, de olika isomererna darav med grenad kedja och liknande samt sadana grupper som inkluderar Fa halogensubstituent, sasom F, Br, Cl eller I eller CF3, en alkoxisubstituent, en arylsubstituent, en alkyl-arylsubstituent, en halogenarylsubstituent, en cykloalkylsubstituent, en alkylcykloalkylsubstituent, hydroxi och alkylaminosubstituent, en alkanoylaminosubstituent, en arylkarbonylaminosubstituent, ennitrosubstituent, en cyanosubstituent, en tiolsubsti- tuent eller en alkyltiosubstituent.
Termen "cykloalkyl" sasom den anvandes hari inkluderar enbart eller som en del av en annan grupp mattade cykliska kolvategrupper, vilka innehaller 3 till 12 kolatomer, foretradesvis 3 till 8 kolatomer, vilka inkluderar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklodecyl och cyklododecyl, varvid dessa grupi:er kan vara substituerade med idler 2 halogenatomer, 1 eller 2 lagre alkylgrupper, 1 eller 2 ldgre alkoxigrupper, 1 eller 2 hydroxigrupper, 1 eller 2 alkylaminogrupper, 1 eller 2 alkanoyl- : :::La, • 't:: • • 1 : g 61,** • ** OS*•• *01* 6* 31 aminogrupper, 1 eller 2 arylkarbonylaminogrupper, 1 eller 2 aminogrupper, 1 eller 2 nitrogrupper, 1 eller 2 cyanogrupper, 1 eller 2 tiolgrupper och/eller 1 eller 2 alkyltiogrupper.
Termen. "aryl" idler "Ar" sAsom den anvandes hari betecknar monocykliska eller bicykliska aromatiska grupper som innehailer frAn 6 till 10 kolatomer I ringdelen, sAsom fenyl, naftyl, substituerad fenyl eller substituerad naftyl, vani substituenten pA antingen fenyl eller naftyl kan vara 1, 2 eller 3 lagre alkylgrupper, halogener (Cl, Br eller F), 1, 2 eller 3 lagre alkoxigrupper, 1, 2 eller 3 hydroxigrupper, 1, 2 eller 3 fenylgrupper, 1, 2 eller 3 alkanoyloxigrupper, 1, 2 eller 3 bensoyloxigrupper, 1, 2 eller 3 halogenalkylgrupper, 1, 2 eller 3 halogenfenylgrupper, 1, 2 eller 3 allylgrupper, 1, 2 eller 3 cykloalkylalkylgrupper, 1, 2 eller 3 adamantylalkylgrupper, 1, 2 eller 3 alkylaminogrupper, 1, 2 eller 3 alkanoylaminogrupper, 1, 2 eller 3 arylkarbonylaminogrupper, 1, 2 eller 3 amlnogrupper, 1, 2 eller 3 nitrogrupper, 1, 2 eller 3 cyanogrupper, 1, 2 eller 3 tiolgrupper och/eller 1, 2 eller 3 alkyltiogrupper, varvid arylgruppen foretradesvis innehaller tre substituenter.
Termen "aralkyl", "aryl-alkyl" eller "aryl-ldgre alkyl" sAsom de anvandes hari enbart eller som en del av en annan grupp betecknar lagre alkylgrupper som har diskuterats oven med on arylsubstituent, t.ex. bensyl.
Termen "lagre alkoxl", "alkoxi" eller "arylox1" eller "aralkoxi" sasom de anvandes hari enbart eller som en del av en annan grupp inkluderar vilken som heist av de ovan angivna grupperna lagre alkyl, alkyl, aralkyl eller aryl, bundna till en syreatom.
Termen "lagre alkyltio", "alkyltio", "aryltio" eller "aralkyltio" sAsom den anvandes hari enbart eller som en del av en annan grui inkluderar vilken som heist av de ovan an- gjrnMire alkyl, alkyl, aralkyl eller aryl, • ••411 • •• •• • • • •• • •• • 1 0 • • • • • • • • ••• • • ••• • 0 ••• • • • • • • •• aII • • • ••• • ••• :: •• f ••• • 11: •• • •• "1• t • I •• 11•• t • •••• .11 •••• 32 bundna till en svavelatom.
Termen "lagre alkylamino", "alkylamino", "arylamino", "arylalkylamino" sasom den anvandes hari enbart eller som en del av en annan grupp inkluderar vilken som heist av de ovan angivna grupperna ldgre alkyl, alkyl, aryl oiler arylalkyl, bundna till en kvdveatom.
Termen "alkanoyl" shsom den anvandes hari som en del av en annan grupp betecknar ldgre alkyl bunden till en karbonylgrupp.
Termen "halogen" s'Asom den anvdndes hari betecknar klor, brom, fluor, jod oiler CF3, varvid klor eller fluor foredras.
De foreningar med formeln I foredras, vilka har fOljande struktur iiR 0 CH, H CH, -...,4-... 1 ./e4-k\ ,. p .''s CCO2Rx X_ _ -:. 6H van i R är OH, OLi oiler CH3' 0. Rx an Li eller H; X an -CH2--CH2C112--CH2CH2CH2' -CH.CH-, -Cr:C- eller -CH2' 0-. och Z an R1R2 \/iJvan i R1 Ar fenyl eller fenyl, som lnkluderar en C)alkyl- och/eller halogen- ysubstituent, R2a .• ••• • ••• • • • • • • ••• 0 • • • * • - ,R ar cykloalkylalkyl, sasom cyklohexylmetyl, oiler ocksa dr R1 bensyloxi, som inkluderar en halogensubstituent; :• •• ••• - • •• •••• • •• ••• ••••• •• 33 R2 och R2a är lika och är vdte, halogen eller lAgre alkyl; Z kan Aven foretrAdesvis vara van i R1 och R2 har den ovan angivna betydelsen som anges med hAnvisning till foreningen med formeln II; Z kan dven foretrAdesvis vara .3 van i R an substituerad fenyl, lagre alkyl, cykloalkyl eller _ fenylalkyl och R4 ar substituerad fenyl, lagre alkyl, sasom isopropyl, cykloalkyl eller fenylalkyl; eller ocks& kan z Aven foretrAdesvis varaR6 No van i R är H, CH3 eller OH och R6 an CH2 .i••• • ••• • • • •e • CH3 • • • • • ••• • ••• • • • • eller (substituerad)fenylmetyl, van i R7 an H eller CH3.
Z kan aven foretrddesvis vara 34 R4 R3 eller R van i Atminstone en av R3 och R4 ar fenyl eller substituerad fenyl ()oh resterande R3 eller R ar lagre alkyl.
Foreningarna med formeln I enligt uppfinningen kan framstdllas enligt follande reaktionssekvens och beskrivning ddrav. •• se• •• • •••• •• •••• • • ■•• o • S0 S• •• • • ••• 0 •• • • •••• • • • ••• • •••• • 1• •• • 0 ••• • • • • •••• • Reaktionssekvens A. Framstallning av foreningar med formeln I, van i X an -CH=CH?6H OSi-C(CH )P(Oalky1)30 113 30 C6HIIIalky10-P-CH2-CH-CH2-0O2a1kyl i + + I-CH2-CH-CH2-CO2alkylOalkyl 5Si-C(CH3)3 A Arbuzovs reaktion AC6HC6H _ IV IV I. (ai)3 2. H20 CH2Cl2 0 It HOI-CH2-cH-CH2-0O2a1kyl OH alkanol-DCC fosforester- Si-C(CH3)3 spjalkning\ C6HC6H V 0 alky10-P-CH2-CH-CH2CO2alky1 i OH 6 Si-C(CH3)3 C6HC6H pyridin VI We S• •• •• • i••• •• ••• • • ••• • • • •• • • • 0 • • • • • • •• •• • • •• 0• •• ••• • • • •• • e• 111 ••• • •• 0 • •••• 0 VI I. (CH3)3SiN(C2H)2(TMSNEt2) 2. (C0C1)2; CH2C12 (Syrakloridbildning) 0 a1ky10-P-CH2 -CH-CH2CO2alkyl 2 CI0 Si-C(CH3)3 V \ C6HC6H VII CHO VIII CBr4' Ph3P Wittig CH=CBr2 dehydrohalogenering CECH n-BuLi H20 IX X 1) Li anjonbildning (n-BuLi, THF) X 2) Kondensation med fosfonokloridat VII 0 II alky10-P-CH2-p-CH2-0O2a1kyl 0 CEC Si-C(CH3)3 Z V N C6HC6H XI 100.1 • • • 00 • • • S• • • 00. • 041 • • • .000 • O0O0 0000 1000 000 00 • • XI 0 it HO-P-CH -CH-CH2CO2H 2 m OH lei Silyleterspjalkninci (n-C4H9)4NF, CH3COOH, THF Hydrolys(Li0H, dioxan) IA XI selektiv reduktion.
H2' 10% Pd-C Me0H, 1 atm 0 alky10-P-CH2 -9H-CH2CO2alkyl1) Silyieterspjalkning 4% CH 82) Hydrolys i - 1 Zr-CHSi-C(CH3)3 (cis)V N% C6HC6H XII 0 HO-f-CH21H-CH2-CO2H CHOH Z-CH (cis)IB 00 S• OAP • • .0 • • 06 So" • 06 • *6.00 • • • ••• • • • Al" O. • 00" • • 00 6 4,0411. • 01 • OIDO • 00. • 00 • e OM • Reduktion 0 $1 alky10-1,,-CH2-CH-CH2-0O2a1kyl CH 0 / 2 1 1.---C(CH3)3 Cu// N\ 1 2 Z C6HC6HSilyleterspjalkning Hydrolys XII H2' 10% Pd-C Me0H, 50 psi XIII 0 st HO-P-CH2 -CH-CH2CO2H i s CH z 2 OH CH2 1 Z ID 0. ... 0. 0 00.0 00 8.00 • V• • • • O. 4• • • • ... • • • • 0 • • • • ... 0 • O.
• • . BOOS • ...0 464 • • • • • • fa • • • 0 • Reaktionssekvens B. Framstallning av fOreningar I, van i X-bindningen (-CH=CH-) an trans, d.v.s. 0 H0-P-CH2 -CH-CH2 CO2 H = )7H0-H 4, CH (trans) IC HSn(h-C4H9)3I1) n-C4H9Li 1II C Hydrostannatj.onCHjoderingCH(Metallatjon) ) titA%4% C(n-CH9)3SnHCHI2 Et2 0CH 1I' I2) VII Z-----'> Z ----) Z0<ondensation) AIBN, 1°C XVXVI 041, 0 O.p. • 41.0 00 • • • 0 • • • 041 • • • •• • 00 • • 00O 0600 • .00 • 000 04 0* • 00 41180O • • • • .06414 • • • GOO. • 0 Alky10-P-CH 2CH-CH2CO2alkyl CHOSi-C(CH3)3 yH (trans) C6HC6H XV II 0 HO-r-CH2-CH-CH2CO2H CH 6H CH (trans) 1 silyleterspjalkning IAOH, Dioxan (Hydrolys) IC W0 • 41of • 0 0 • • 00 WOO* 0• O. • 0.00 4,40 • • • *ADO 06 • • • • 4 •• • 4," • •• • ••• s•• • • •• • • 000.
Reaktionssekvens C. Alternativ framstAllning av forening I, van i X-bindningen (-CH=CH-) Ar trans, d.v.s. forening IC.
CHOXondensationqHpEliminering0 0 P 1LiCH2?(Oalky1)2 HO(Oalky1)2 ■ CH-CH-(0a1kyl)2 2p-Ts0H1 CH ./..% Z VIIIbensen, ACH (trans) THF, -78°CXXi Z XXI XXI Hydrolys vattenh. LiOH 0Syrakioridbildning 0 - 10-P-OH1. (CH3)3SiN(C2H)2 1(TMSNEt2)0 CHfi 2. (C0C1)2, Kat. DMFalky10-p-C1 CH1 I (trans),CH ZCH2Cl2CH XXIIi(trans) Z dioxan • o •• • SO • • • • •••• • 0 • •• • •• • • ••• •• S. 0 •• a ••• CP• • •• • •• ••••• • • • s ••• • • • •••• • XXI II K ondensation00 8elu 0oe a lky 10-P-CH2-C-CH2-0O2alkylReduktion fIINaBH4 ....riC, ....,:...-C,,.,H ./ CH2-CHOa lky I., > THF, -78°C C2H0H XXIV OH 0I0OH a1ky1Q-P-CH -CH-CH2CO2alkyl01 i2HydrolysHO-P-CH2 -CH-CH 2C0 2ii ,CHOH-,H Arfi HCH C 1dioxanI z IC1z IC •• • •• • • •• • • ■• •••• • •• • •••• • 0 ••• a• • 0 ••• •• • •••• 0 • •• • lb." • •• • ••• • ••• • db. • $ ••••• Reaktionssekvens D. Framstallning av foreningar med formeln I, van i X ar -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2- 0 0 p(Oalky1)2 (CH ) 2 a (a an 1, 2 eller 3) XXVXXVI 1. OH TMSNEt2 (C0C1)1, Kat. DMF (Syrakloridbildning) CHO VIII Cl (CH ) 2 a Z (Alky10)3P III oe ooe 1o HiH Alky10-P-C1C49/ ,...0"..alky10-P-CH2 -C-CH2 -CO2 alkyl Reduktion .1ii (CH ) 2 aCH2CH°alkyl(F12)a 0NaBH4 1 Z >Z XXVII kopplingC2HOH XXVIII THF, -78°C 0. '0,01,0 •• ••••a •• • • •0 • •0••• •• •• • • • • 41 •WO ••• ••••••• 0OH tiI alky10-P-CH2-CH-CH2CO2a1ky1Hydrolys i (CH2 )avatten- 1 Zhaltig 0OH III HO-P-CH2-CH-CH2CO2H I _ OH(j"2 ) a Z ID1 (a=2) 1E1 (a=1) IF1 (a=3) ID (a=2) IE (a=1) IF (a=3) 4111 00 SO • 4 06 • 0 SO 6000 • S. . 1160041 • 4 V 000 • • • w • • 0 04. 0 • 44 • • 0 044.0 • WOO. 00 0000 00 O0 0•0 00 • • Peaktionssekvens E. Framstallning av foreningar med formeln I, van i X är -CH20- Baeyer-Villiger Oxidation (MCPBA) 2. Bas Hydrolys OHAlky1ering z1Ts0-CH2-P0(0alky1)2 XXIXBas CHO VIII XXX 0 Hydrolys vattenh. LiOHalky10-P-OH /pi2 0 xxxl xxxii Syrak1oridbildning TMSNEt2 (C0C1)2) Kat. DMF, CHC12 P0(Oalky1)2 1 /pH2 0 1 dioxan • •• •• •• • s • • • •••• • • ••• • • l• • • • •• • • •• Al • •• • •••• • e• 0 a,* • •• • • • •• a 01,111 ••• • • •• • • •••• • 0 a1ky1-0-y-C1 CH / 2 2 ondensation ne 0 CC ';'" CH2 CH °alkyl 00 0 alky10-y-CH2-C-CH2CO2a1ky1 /C H2 Reduktion NaBH4 C2HOH XXXII'THF, -78°C2 XXXIV 0OH alky10-f-CR2-CH-CH2CO2alky1 Cu / 2 Hydro Lys OH- 9OH HO-P-CH2 -CH-CH2CO2H 1 /CH2 dioxan IG121G ••- •••• • -••-- •••' • •;•• •••••• 47 SAsom framgAr av den ovan angivna reaktionssekvensen "A" kan fdreningar med formeln I framstallas genom att jodid A underkastas en Arbuzovs reaktion genom upphettning av jodid A A C H 16 0-Si-C(CH3)3 6H I-CH -C-CH -CO alkyl 2 2 2 och fosfit III IIIP(Oalky1)3 med anvandning av standardiserade Arbuzov-betingelser och ftirfaranden for framstallning av fosfonatet IV 0 it IV a1ky10-13---CH2---CH-CH2-0O2aly1 alkyloSi-C(CH3), C6HC6H (en ny mellanprodukt).
Fosfonat IV underkastas sedan en fosforesterspjalkning genom behandling av en losning av fosfonat IV i ett inert organiskt 15sningsmedel, sAsom metylenklorid, darefter med • e • • • • • • • 8 0• • • I • • • • • • • 0 • • • • • I • • • • • • • • • • • • • • • • bis(trimetylsilyl)trifluoracetamid (BSTFA) och trimetylsilylbromid under en inert atmosfar, s&som argon, under bildning av fosfonsyran V 0 VHO-P-CH2 -cH-CH2 -CO2 alkyl .
OH6 .Si-c(cH3)3 C6HC6H (en ny mellanprodukt). 48 Fosfonsyra V forestras genom behandling av V i torr pyridin med en lagre alkyl-alkohol (sasom metanol) och dicyklohexylkarbodiimid och den erhallna reaktionsbiandningen omrbres under inert atmosfar, sasom argon, under bildning av fosfonmonoalkylestern VI (en ny mellanprodukt). Fosfonmonoester VI loses sedan i ett inert organiskt lOsningsmedel, sasom metylenklorid, bensen eller tetrahydrofuran (THF) och behandlas med trimetylsilyldietylamin och omrores under en inert atmosfar, sasom argon, blandningen indunstas och loses sedan i metylenklorid (eller annat lampligt inert organiskt losningsmedel). Den erh&llna losningen kyles till en temperatur mom intervallet fran cirka -o C till cirka 00 C, behandlas med oxalylklorid och katalytisk dimetylformamid och indunstas sedan och ger orent fosfonkloridat VII (en ny mellanprodukt). Fosfonkloridatet VII lOses i inert organiskt losningsmedel, sasom metylenklorid, bensen, pyridin eller THF, lOsningen kyles till en temperatur mom intervallet fran cirka -90° C till cirka 00 C och foretradesvis fran cirka -8° C till cirka -0 C och behandlas med en kyld (samma intervall som losningen av fosfonkloridat VII) losning av litiumanjonen av acetylen X, som bildats genom behandling med en litiumkalla, sasom n-butyllitium i hexan eller annat inert losningsmedel, XCECH med anvandning av ett molforhallande VII:X mom intervallet fran cirka 3:1 till cirka 1:1 och foretrddesvis fran cirka 1,5:1 till cirka 2:1 under bildning av det acetyleniska •••• fosfinatet XI • 0 It XIalky10-P----CH2----0-cH2-co2a1ky1 1 8 IIII Si-C(CH3)3 \ C6HCCH (en ny mellanprodukt)., •• • •• 0 • I • • • • • • • • • ••• • • ••• 0 ••• • • ••• • • • •• • • • • • 49 Acetyleniskt fosfinat XI kan sedan anvandas for framstallning av de olika fOreningarna enligt foreliggande uppfinning pa foljande satt.
Acetyleniskt fosfinat XI overfores till acetyleniskt fosfinat IA1 genom att XI underkastas silyleterspjalkning genom be-handling av XI i ett inert organiskt losningsmedel, sasom tetrahydrofuran, med isattika och tetrabutylammoniumfluorid under bildning av ester IA1 0 IA1alky10-P-CH2-SH-CH2-CO2alkyl 6H 14 1 vilken sedan kan hydrolyseras till motsvarande basiska salt eller syra, d.v.s. da Rx är Rxa, som är ammonium, alkalimetall, alkalisk jordartsmetall, en amin och liknande, genom behandling med stark bas, sasom litiumhydroxid, i narvaro av dioxan, tetrahydrofuran eller nagot annat inert organiskt losningsmedel under en inert atmosfar, sasom argon, vid 0 C, med anvandning av ett molforhallande bas:ester IA1 mom intervallet fran cirka 1:1 till cirka 1,1:1 under bildning av motsvarande basiska salt 0 IA2alky10-13-CH2-pi-CH2-0O2-Rxa 511 41 • 1 O.
• •• • • • • • • • Forening IA2 kan sedan behandlas mod stark syra, sasom HCl under bildning av motsvarande syra IA • 6 • • • ••• • • 4.0 • • .06 .66 • 6 0 • :" :"..• •.•1,1 • ••Si •••• • •• 11111, • •••1 • IA3 0 a1ky104-CH21H-CH2-CO2H II OH Estern IA1 kan OverfOras till motsvarande dibasiska salt ge- nom behandling av ester IA1 med stark bas vid 50 till 60o C med anvandning av ett molforh5l1ande bas:ester IA1 mom intervallet fr&n cirka 2:1 till cirka 4:1 under bildning av IA4 0 IA4RxaO-P-CH2 -CH-CH2 -CO-Rxa 1 OH Hi z Det dibasiska saltet IA4 kan Overforas till motsvarande syra genom behandling med stark syra, sasom HC1 under bildning av syra IA.
FosfinatfOreningar enligt uppfinningen, van i X 5r (cis) -CH=CH-, d.v.s. IB bildas genom att acetyleniskt fosfinat XI underkastas selektiv reduktion exempelvis genom behandling av XI med H2 i n8rvaro av en reduktionskatalysator, sasom palladium-pA-kol, palladium-0-bariumkarbonat och ett inert organiskt losningsmedel, sisom metanol, under bildning av silyletern XII 0 alky10-P-CH2 --CH-CH2 CO2 -alkyl CH0 f. yH 7 " Cels, COis XII • • • • • • •• • 0 • 604 • • 646 ( en ny mellanprodukt). 51 Silyleter XII kan sedan underkastas silyleterspjalkning och hydrolys sasom beskrivits ovan under bildning av estern IB1 0 IB1alky-p-CH2-cH-CH2-0O2-alkyl CHOH (cis) CH det basiska saltet I132 0 IB2alky-CH2-CH-CH2-0O2Rxa CH 6H (i (cis) CH syran III3 0 a1ky.1-CH2-CH-CH2-CO2H CH 6H (cis) CH det dibasiska metallsaltet I134 0 ••• IB4Rxa0-C111-CH-CH2-CO2Rxa ••e•I4 .
' CHOH.
If •• •(cis) CH •• 1 . . • • • • • • • • • • ••• • • •• 0 • ••• och motsvarande disyra IB.
••• S I • • ••▪ •• •41•• • 000. ..7. • • " :"•000 .•• : 0. f • •OAP 000. • 0.. 000 • 000. 4.0 52 PosfinatfOreningar enligt uppfinningen, van i X an -CH2-CH2-, d.v.s. ID bildas genom att acetyleniskt fosfinat XII underkastas katalytisk reduktion exempelvis genom behandling av XII med H2 i nArvaro av en reduktionskatalysator, sasom palladium-pa-kol och ett inert organiskt losningsmedel, sasom metanol, vid 50 psi under bildning av silyletern XIII XIII 0 alky10-P-CH2 --CH-CH2 CO2 -alkyl CH 1 2 ,Si-C(CH ) /3 3 Z C6HC6H (en ny mellanprodukt).
Silyleter XIII kan sedan underkastas silyleterspjalkning och hydrolys sAsom beskrivits ovan under bildning av estern ID1 0 ID1 a1ky10.1-CH2-gi-CH2-0O2-a1ky1 CH OH 1 2 CH 2 det basiska saltet ID2 0 0 TD2alky10-P-CH2 -CH-CH2-CO2Rxa , i - CH811 1 2 • • • • • • • • • • • • • • 0 • • • •• • • • • • • • • • • • 0 .••• CH 2 • .0 • • w ••• ••• • •••: .• •• 0. ; • •.••• •••• • •• ••• • •••• •• 53 syran ID3 0 ID3alky10-11,-CH2-CH-CH2-CO2H CH2 OH 1 CH 2 det dibasiska saltet ID4 0 xa ID4R 0-1)-CH -CH-CH -CO Rxa 2 2 2 qH2 6H CH 2 och motsvarande disyra ID.
Under hdnvisning till reaktionssekvens "B" kan foreningar med forme' I, van i X-bindningsgruppen mellan fosforatomen och det hydrofoba ankaret Z är (trans) -CH=CH-, framstallas genom behandling av en blandning av acetylen X och n-C4H9SnH med en radikalinitiator, s.Asom azobisisobutyrylnitril (AIBN), vateperoxid, bensoylperoxid och liknande, och upphettning av den erh&llno losningen till en temperatur mom intervallet fran cirka 100 till cirka 10 C under en inert atmosfdr, sdsom argon, under bildning av vinylstannan XV Sn(n-C4H9)3 XVCH •CH •• • • e• • 0 • • • • • • • • • ••• • • ••• • • • • • 00 • •• I • • • • • Vinylstannan XV lost i ett organiskt losningsmedel, sdsom etyleter, metylenklorid eller kloroform, behandlas med jod och omrores under en inert atmosfdr, sAsom argon, under bildning av vinyljodid XVI ••• •••• • •• ••• • ••••••• - 59 XVICH CH En kyld losning av vinyljodid XVI (-78 till -° C) i torrt organiskt losningsmedel, sAsom tetrahydrofuran eller etyleter behandlas med ett metallatbildande medel, sAsom n-butyllitium i ett inert organiskt losningsmedel, sAsom hexan och blandningen kyles vid en temperatur frAn -78 till -0 C under en inert atmosfar, sAsom argon. Anjonen sattes till en kyld (-78 till -° C) losning av fosfonkloridat VII vid ett molforhAllande XVI:VII mom intervallet frAn cirka 1:1 till cirka 2:1 och foretradesvis frAn cirka 1:1 till cirka 1,5:1 torrt, inert, organiskt losningsmedel, sAsom tetrahydrofuran eller etyleter under bildning av silyletern XVII 0 XVIIa1ky101-CH2-CH-CH2-0O2a1kyl (trans) CH )i-C(CH)3 CEz: CH C6HC6H (en ny mellanprodukt).
Silyletern xvii underkastas silyleterspjalkning genom behandling av en losning av XVII i ett inert organiskt losningsmedel, sAsom tetrahydrofuran eller acetonitril,med isattika och en losning av (n-C4H9)4NF i ett inert organiskt lOsnings- medel, sAsom tetrahydrofuran under bildning av hydroxidi- / estern IC1 0 'Clalky10-p-CH2-cH-CH2-0O2alkyl (trans) CHOH CH • •• •••• • • • • I. • 00 0 0 • • 10 • • • • 1 • • /•• • • • 1•••• • • • 1• ••• • 1 • • •• 4 • • 11 • • • 5 Diester IC1 kan sedan hydrolyseras pa det satt som beskrivits ovan under bildning av det basiska saltet IC2, 0 IC2Il alky10-p-CH2-CH-CH2CO2Rxa (trans)4CH(5H Cu syran IC3 IC3 0 0 alky1013-CH2-cH-CH2-CO2H CH OH CH det basiska saltet IC4 0 xa " IC4 R O-P-CH -CH-CH -CO2 Rxa 4pi 5H CH och motsvarande disyra IC 0 II ICHO-P-CH2 -CH-CH2 -CO2 H 7, CH OH HC O • •• • • • • • • • • • • a o ••• 4 • ••• • • ••• • • • *I; $ ••• • It 9 5 56 Vid ett alternativt forfarande, sasom visas i reaktionssekvens "C" kan fereningar med formel I, i vilken X-bindningsgruppen mellan fosforatomen och det hydrofoba ankaret Z är (trans)- CH=CH-, r!-amstallas genom att aldehyd VIII CHO VIII7, underkastas en kondensationsreaktion med en kyld (-90 till 00 C) losning av dialkylmetylfosfonat och butyllitium (LiCH2P0(alky1)2) i narvaro av ett organiskt losningsmedel, sAsom tetrahydrofuran eller etyleter under bildning av hydroxifosfonatet XX 0 it T(Oalky1)2 XXHO-CH-CH2 P-hydroxifosfonatet XX behandlas sedan med p-toluensulfonsyrai narvaro av bensen eller toluen under upphettning till en temperatur mom intervallet fran cirka 50 till cirka 1° C, foretradesvis under AterflOde for eliminering av vatten och bildning av trans-olefinen XXI 0 it P(Oalkyl)2 XXI(trans) 2CH CH...•• • ••••i Z • •• • GI. • • • • • • • • ••• • som hydrolyseras genom behandling med vattenhaltig alkalimetallhydroxid, sAsom LioH, i narvaro av dioxan eller nagot annat inert organiskt Iiisningsmedel och sedan med syra, sAsom klorvatesyra, under bildning av monosyraestern XXII • • • • • • ••• • • • e• • •• • • • • • •• •— :".••■ •• • : :: • • • I •5S "55 • •• ••• • •••• •• XXII 0 alky10-V-OH (trans)CH /% CH 1Z 57 En losning av monosyraestern XXII i torr metylenklorid behandlas med trimetylsilyldietylamin. Blandningen indunstas och den resulterande oljan upptas i torr metylenklorid, kyles till 00 C och behandlas med oxalylklorid och en katalytisk mangd dimetylformamid under en inert atmosfar, sasom argon, under bildning av fosfonkloridat XXIII XXIII 0 alky10-ILC1 (trans) 42CH CH z1 Fosfonkloridat XXIII kondenseras med en alkylacetoacetatdianjon, sAsom metylacetoacetatdianjon i narvaro av ett inert organiskt losningsmedel, sAsom tetrahydrofuran, vid sankt temperatur frAn -90 till -° C med anvandning av ett molforhAllande fosfonkloridat:dianjon mom intervallet frAn cirka 1:1 till cirka 0,75:1 under bildning av ketofosfonatet XXIV ." • XXIVa1ky10-y-CH2-C-CH2-0O2a1kyl ( tr ans )CH CH " z1•• 00 isIt • • • • • • • • • • • • • • It• • • st (en ny mellanprodukt) som reduceras genom behandling med ett reduktionsmedel, sAsom natriumborhydrid i narvaro av en alkanol, sAsom etanol, under 1 bildning av fosfinatet IC 58 •• • •• • • • •• • •tI • • • • 0 IC1 a1ky10-f-CH2-fH-CH2-0O2a1ky1 (trans) CH OH CH Diester IC1 kan sedan hydrolyseras pa ovan beskrivet satt under bildning av det basiska saltet IC2, 0 0 IC2 alky10-T-CH2-CH-CH2CO2Rxa (trans)4FHOH CH syran IC3 IC3 0 If alky10-f-CH2-H-CH2-0O2H (trans) CH OH Cu det basiska saltet IC4 0 xa IC4R O-P-CH -CH-CH2-CO2Rxa 2 (trans) CH OH 4 CH och motsvarande disyra IC.
Med hdnvisning till reaktionssekvens D, kan f8reningar med formel 1, i vilken X är -(CH2)a- och a ar 1, 2 eller 3, d.v.s. -CH2-, -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2-, framstallas utgaende fran aldehyd VIII, som Overfores till halogenid Villa med f,"•;""t•tet t• ::;.• - ea • • • • t:•s:• •• .•• :: : 0e• •••• • •• ••• • •••• •• 59 anvandning av konventionella forfaranden. Aldehyden VIII exempelvis kan reduceras med NaBH4 i narvaro av etanol och eter under bildning av motsvarande alkohol Villa CH2 OH , som behandlas med mesylklorid i narvaro av en organisk bas, sasom trietylamin, och ett lasningsmedel, sAsom metylenklorid, under bildning av kloriden XXV (a = 1).
Kloriden XXV underkastas en kondensationsreaktion, varvid XXV behandlas med fosflt III med anvandning av ett molforhAllande III:XXV inom intervallet frAn cirka 1:1 till cirka 10:1 och en temperatur mom intervallet frAn cirka 100 till cirka 1° C under bildning av fosfonatdiester XXVI. En 18sning av fosfonatdiestern XXVI i ett losningsmedel sAsom dioxan behandlas med en stark bas sAsom en alkalimetallhydroxid, t.ex. Li0H, under bildning av en motsvarande mono-ester, som behandlas med oxalylklorid i narvaro av ett inert organiskt losningsmedel, sAsom dimetylformamid under bildning av motsvarande fosfonkloridat XXVII. XXVII kondenseras med en alkylacetoacetatdianjon, sasom metylacetoacetatdianjon i narvaro av ett inert organiskt lOsningsmedel, sAsom tetrahydrofuran, vid sankta temperaturer frAn cirka -90 till cirka -° C med anvandning av ett molforhAllande fosfonkloridat XXVII:dianjon mom intervallet frAn cirka 1:1 till cirka 0,75:1 under bildning av ketofosfinatet XXVII, som ar ••• •••• en ny mellanprodukt. Ketofosfinat XXVII kan sedan reduceras • • • • •reaktionssekvens C.
-. • • • • • •• • • • • •• • • • • Med hanv rling till reaktionssekvens E kan foreningar med formel I, van i X ar -CH20-, framstallas utgAende frAn aldehyd VIII, som underkastas en Baeyer-Villiger-oxidation • seras under bildning av motsvarande disyror ID, IE och IF • • e • • •• enligt de forfaranden som beskrivits med hanvisning till I • • • ••• • ••• • • 60 genom att VIII bringas att reagera med meta-klorperbensoesyra (MCPBA) I narvaro av ett inert organiskt lesningsmedel, sAsorn metylenklorid, och darefter med en stark bas, sAsom en alkalimetallhydroxid sAsom KOH oiler NaOH och ett losningsmedel, sAsom tetrahydrofuran, under bildning av motsvarande alkohol XXIX. Alkoholen XXIX alkyleras genom be-handling av XXIX med natriumhydrid i narvaro av ett inert organiskt losningsmedel, sAsom dimetylformamid under en inert atmosfar, sasom argon, och en lOsning av ett dialkyltosyloximetylfosfonat XXX med anvandning av ett molforibillande XXX:XXIX inom intervallet frin cirka 1:1 till cirka 3:1 under bildning av motsvarande dialkylester XXXI. Resten av den syntes som beskrives i reaktionssekvens E, d.v.s. framstallning av monoestern XXXII, kloriden XXXIII, ketofosfinatet XXXIV (en ny mellanprodukt), diester IG1 och disyra 1G liknar den tidigare angivna med hanvisning till reaktionssekvens D.
AcetylenutgAngsmaterialet X kan framstallas av motsvarande aldehyd VIII VIIICHO genom att VIII underkastas en Wittig-reaktion, exempelvis genom behandling av en kyld losning av VIII (-° C till 00 C) i trifenylfosfin och ett inert organiskt losningsmedel, sAsom metylenklorid, med en losning av tetrabrommetan (C13r4) I ett inert organiskt losningsmedel, sAsom metylenklorid, under bildning av vinyldibromid IX CH=CBr2 IX •• • 041 • • • • • • * • • • • 9 ••• • Fore:ling IX underkastas dehydrohalogenering genom behandling med n-butyllitium i ett inert organiskt losningsmedel, sAsom hexan, under en inert atmosfar f8r att ge X.
• ••• • • O• dr • • 1/•• • •• 0 • * • 61 • 1,•• • •41 • • • • •• • •• • • * • • • a • • • • • • • • • •• • • O• • • • • • • a• • • • • Alternativt kan aldehyd VIII overforas direkt till acetylen X genom behandling med dimetyldiazometylfosfonat I narvaro av kalium-t-butoxid i ett inert losningsmedel, sAsom tetrahydrofuran (-78° C till ° C) under en inert atmosfar.
JodidutOngsmaterialet A kan framstallas utg5ende fr5n bromiden C OH Br-CH2-CH-CH2CO2alkyl (som framstalles genom anvandning av farfaranden som beskrives i Tetrahedron Letters 26, 2951 (1985)) som loses i dimetylformamid (DMF) med imidazol och 4-dimety1- aminopyridin och den erhallna losningen behandlas med t-butyldifenylsilylklorid under en inert atmosfar, s6som argon, under bildning av silyletern D Ce415,,C6H ?Si-C(CH3)3 Br-CH2-CH-CH2 CO2 alkyl En losning av silyleter D i ett inert organiskt losningsmedel s&som metyletylketon eller DMF, behandlas med natriumjodid under en inert atmosfar, sSsom argon, under bildning av jodid A.
De som ntOngsmaterial anvanda aldehydforeningarna VIII, d.v.s. ar kanda foreningar.
De olika mellanprodukterna IV, V, VI, VII, XI, XTI, XIII, 00:• :• 0 • •• •••• ••• • • ••■• • •••7 • 62 • • • • •• • • • • •• • I• • • • 7 • • • I• I • • • • • • • ,O• • • • • • •• • R• XVII och XXIV utgor ocksA en del av foreliggande uppfinning. Dessa nya mellanprodukter kan representeras medelst foljande allmanna formler: 0 1 " XXXVR -P-CH -CH-CH-CO2alkyl a 122 R1 bOSi-C(CH3)3 C6HC6H 1 som inkluderar alla stereoisomerer darav, van i Ra är alkoxi 1 eller hydroxi och Rb an alkoxi, hydroxi, Cl, -CH-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH2O-Z,-CH=CH-Z, -CH2CH2-Z, van i Z an ett hydrofobt ankare s&som definierats ovan; forutsatt att, da R1 ar hydroxi, dr R1 a foretrddesvis hydroxi eller alkoxi; och 0 if XXXVI alky10-P-CH -C-CH -CO alkyl 22 -CO. ,alkyl 0 van i Z har den ovan angivna betydelsen, inklusive alla stereoisomerer darav.
Foreningarna enligt uppfinningen kan framstallas som racemiska blandningar och kan senare uppdelas for erhAllande av S-isomeren, som foredras. FOreningarna enligt uppfinningen kan emellertid framstdllas direkt i form av sina S-isomerer sasom beskrivits hdri och i utfOringsexemplen som anges nedan. Foreningarna enligt uppfinningen an inhibitorer av 3-hydroxi3-metyl-glutaryl-koenzym A (HMG-CoA) reduktas och ar sAlunda anvandbara vid inhibering av koleterolbiosyntes, sdsom visas medelst foljande tester: •441 04600 5 0$ 41110 • 05,0 -0 63 • ••• 0 •••• • • • • •• • •• • • • • • • • • • • • • ••• • 1)Hepatisk HMG-CoA reduktas hos ratta Hepatisk HMG-CoA reduktasaktivitet hos ratta mates med anvandning av en modifikation av den metod som beskrives av Edwards (P. A. Edwards, med flera, J. Lipid Res. 20:40, 1979). Hepatiska mikrosomer hos ratta anvandes som en enzymkalla och enzymaktiviteten bestammes genom matning av overforingen av 14C-HMG-CoA-substratet till 14C-mevalonsyra.
Framstallning av mikrosomer Levern avlagsnas frin 2 - 4 med kolestyramin matade, halshuggna Sprague Daw1ey-r5ttor och homo.'eniseras i fosfatbuffert A (kaliumfosfat, 0,04 M, pH 7,2; KC1, 0,05 M; sackaros, 0,1 M; EDTA, 0,03 M; aprotinin, 500 KI enheter/ml). Homogenatet centrifuaeras vid 16 000 x g 15 minuter vid 40 C. Den overliggande vatskan avlagsnas och omcentrifugeras vid samma betingelser en andra gang. Den andra 16 000 x g Overliggande vatskan centrifugeras vid 100 000 x g 70 minuter vid 40 C. Pelleterade mikrosomer 5tersuspenderas i en minimumvolym av buff ert A (3 - 5 ml per lever) och homogeniseras i en glas/glas-homogeniseringsapparat. Ditiotreitol tillsattes (10 mmol) och preparatet delas i lika delar, fryses snabbt i aceton/torris och fOrvaras vid -80° C. Den specifika aktiviteten hos det forsta mikrosomala preparatet var 0,68 nmol mevalonsyra/mg protein/minut.
Enzymanalys Reduktasen analyseras i 0,25 ml som inneh11er foljande komponenter vid de angivna slutkoncentrationerna: 64 0,04 molkaliumfosfat, pH 7,0 0,05 molKC1 0,10 molsackaros 0,03 molEDTA 0,01 molditiotreito1 3,5 mmolNaC1 1 %dimetylsulfoxid 50-200 lug mikrosomalt protein 100 /moil 14C-/DL/1jMG-CoA (0,05 /uCi, 30-60 mCi/mmol) 2,7 mmolNADPH (nikotinamid-adenin-dinukleotidfosfat) Reaktionsblandningarna inkuberas vid 370 C. Vid de beskrivna betingelserna Okar enzymaktiviteten linjart upp till 300 jag mikrosomalt protein per reaktionsblandning och ar linjar med avseende pa inkubationstid upp till 1:J minuter. Den standardiserade inkubationstid som valjes for lakemedelsstudier ar 20 minuter, som resulterar i en 12 till 15-procentig Over-faring av HMG-CoA-substrat till mevalonsyraprodukten. /DL/HMGCoA-substrat anvandes vid 100 /umol tva ganger den koncentration som erfordras for att matta enzymet under de beskrivna betingelserna. NADPH anvandes i Overskott i en niva som är 2,7 ganger den koncentration som erfordras for att uppna maximal enzymhastighet.
Standardiserade analyser for vardering av inhibitorer genomfares enligt foljande forfarande. Mikrosomalt enzym inkuberas i narvaro av NADPH vid 370 C 15 minuter. DMSO-vehikel med eller utan testforening tillsattes och blandningen inkuberas ytterligare 15 minuter vid 370 C. Enzymanalysen initieras genom tillsattning av 14C-HMG-CoA-substrat. Efter 20 minuters inkubation vid 370 C avbrytes reaktionen genom tillsattning av /ul 33-procentig KOH. 311-mevalonsyra (0,05 /Xi) tillsattes och reaktionsblandningen far sta vid rumstemperatur 30 minuter. ju1 5 N HC1 tillsattes for att laktonisera mevalonsyran. Bromfenolblatt tillsattes som en pH-indikator fOr att overvaka en adekvat sankning av pH-vardet. Laktonise- 6 ••• • •••• • • • • •• • •• • • • • • • 0 • • • • • • ••• • ring fir fortg5 30 minuter Yid rumstemperatur. Reaktionsblandningarna centrifugeras 15 minuter Yid 2800 vary per minut. De Overliggande vatskorna skiktas p& 2 g AG I-X8 anjonbytarharts (Biorad, formiatform) hallda i 0,7 cm (inre diameter) glaskolonner och eluerade med 2,0 ml H20. Den forsta volymen ay 0,5 ml kastas bort och foljande 1,5 ml uppsamlas och raknas for bide tritium och kol 14 i 10,0 ml Opti-fluor scintillationsyatska. Resultaten beraknas s5som nmol mevalonsyra framstalld per 20 minuter och korrigeras till 100 % utvinning ay tritium. Lakemedelseffekter uttryckes som-varden (koncentration av lakemedel som ger 50 % inhibering av enzymaktiviteten) som harledes fr5n sammansatta dos-responsyarden med en angiven 95-procentig sakerhets. overforing ay lakemedel i laktonform till deras natriumsalter sker genom solubilisering av laktonen i DMSO och tillsattning ay ett tiofaldigt molart oyerskott ay NaOH, yarefter blandningen fAr sta yid rumstemperatur 15 minuter. Blandningen neutraliseras sedan partiellt (pH 7,5 - 8,0) med anvandning ay 1 N HC1 och utspades i enzymreaktionsblandningen. 2)Kolestero1syntes i nyligen isolerad.priL92EalLoallr_ FOreningar vilka visar aktivitet som inhibitorer av HMG-CoAreduktas varderas for sin form5ga att inhibera 14C-acetatinforliyning i kolesterol i'suspensioner ay nyligen isolerade ratthepatocyter med anvandning av metoder som ursprungligen beskrevs av Capuzzi med flera (D: M. Capuzzi och S. Margolis, Lipids, 6:602, 1971) a.Isolering av ratthepatoeyter Sprague Dawley-rAttor (180 - 220 g) bedovas med Nembutol (50 mg/kg). Buken Oppnas och den forsta grenen i intradosyenen (portal vein) knytes s att den tillslutes. Heparin (100 - 200 enheter) injiceras direkt I. hAlvenen (vena caya) 66 i buken. En enda tillslutande sutur placeras p& den distala sektionen av intradesvenen och intradesvenen kanyleras mellan suturen och den forsta avgrenande venen. Levern perfunderas med en hastighet av 20 ml/minut med i fOrvag uppvarmd (370 C) oxygenerad buffert A (HBSS utan kalcium eller magnesium innehAllande 0,5 mmol EDTA) efter Atskiljande av venen for att medge dranering av utflOdet. Levern perfunderas ytterligare med 200 ml i forvag uppvarmd buffert B (HBSS innehallande 0,05 % bakteriellt kollagenas). Efter perfusion med buffert B excideras levern och dekapsyleras i 60 ml Waymouths medium som mojliggor dispergering av fria celler i mediet. Hepatocyter isoleras genom centrifugering vid lAg hastighet under 3 minuter vid 50 x g vid rumstemperatur. Pelleterade hepatocyter tvattas en Ong i Waymouths medium, raknas och analyseras betraffande viabilitet genom uteslutning av trypanblAtt. Dessa med hepatocyter berikade cellsuspensioner visar vanligen 70 - 90 % viabilitet. b.Inforlivnialay 14C-acetat i kolesterol Hepatocyter Atersuspenderas i en mangd av 5 x 6 celler per 2,0 ml inkubationsmedium (IM) /0,02 M tris-HC1 (pH 7,4), 0,1 M KC1, 3,3 mmol natriumcitrat, 6,7 mmol nikotinamid, 0,23 mmol NADP, 1,7 mmol glukos-6-fosfat/.
Testfareningarna loses rutinmassigt i DMSO eller DMSO:H20 (1:3) och sattes till inkubationsmdiet. Slutlig DMSO-koncen- ". tration i inkubationsmediet ar mindre an eller lika med 1,0 % • •••• och har inte flagon signifikant verkan pa kolesterolsyntes. • •• • •• • • • • • • • • • • • ••• • Inkubation initieras genom tillsattning av 14C-acetat (58 mCi/mmol, 2 iLICilml) och placering av cellsuspensionerna (2,0 m1) i 35 mm vavnadskulturskalar vid 370 C 2,0 timmar. Efter inkubation overfores cellsuspensionerna till centrifugror av glas och centrifugeras vid 50 ;: g 3 minuter vid rumstemperatur. Cellpelletar Atersuspenderas och lyseras i 1,0 ml 1120 och placeras i ett isbad. ••• • • 0•• • • • •• • ••• • • • • • •• • •••• • 00 ••• • ••••• •• 67 Lipider extraheras i huvudsak s,5som beskrives av E. G. Bligh och W. J. Dyer, Can. J. Biochem. och Physiol., 37:911, 1959. Den lagre organiska fasen avldgsnas och torkas under en kvavestrom och aterstoden resuspenderas i (100 )ul) kloroform:metanol (2:1). Det totala provet placeras fldckvis pa kiselgel (LK6D)-tunnskiktsplattor och framkallas i hexan:etyleter:dttiksyra (75:25:1). Plattor avsOks och raknas med anvandning av ett automatiserat avsokningssystem av typ BioScan. Mangden radioaktiva markorer i kolesteroltoppen (RF 0,28) bestdmmes och uttryckes vid totala antalet (counts) per topp och som en procentuell andel av markOrerna i det totala lipidextraktet. Cholesteroltoppar I jdmfOrelsekulturer innehaller van1igen 800 - 1000 cpm och utgor 9 - 20 % av markorerna som finns narvarande i det totala lipidextraktet; resultaten overensstdmmer med Capuzzi med flera som anger 9 % extraherade m_rkorer i cholesterol.
Lakemedelseffekter (procentuell inhibering av cholesterolsyntes) bestdmmes genom jdmforelse mellan procentandelen markorer i cholesterol for jamforelse och med lakemedel behandlade kulturer. Dos-respons-kurvor upprattas fran sammansatta data fran tva eller flera studier och resultaten uttryckes som I-varden med en 95-procentig sakerhets. 3)Kolesterolsyntes i humana hudfibroblaster Foreningsselektivitet som gynnar hammande aktivitet i hepa- tisk vavnad skulle vara ett utmarkande drag for en kole- ". sterolsyntesinhibitor. Forutom utvardering av kolestero1- .". a. •syntesinhibitorer i hepatocyter testas darfor dessa foreningar "aven betraffande sin aktivitet som inhibitorer av cholesterol- .• syntes i odlade fibroblaster. • • • • • • • • a)Humana hudfibroblastkulturer • • • • •S • • • • • Humana hudfibroblaster(passage 7 - 27) odlas i Eagles mini- • • • • • Pt • • mala essentiella medium(EM)som innehaller % fetalt kalv- IP• • 68 serum. For varje forsok trypsoniserades buljongkulturer for att dispergera cellmonoskiktet, bestamma antalet och overfora dem i 35 mm vavnadskulturkallor (5 x celler/2,0 ml). Kulturer inkuberas 18 timmar vid 370 C i 5 % CO2/9% fuktad rumsluft. Kolesterolbiosyntesenzymer induceras genom att det serumhaltiga mediet avlagsnas, cellmonoskikten tvattas och 1,0 ml EM _11sattes, som innehaller 1,0 % fran fettsyra fritt, bovint serumalbumin och kulturerna inkuberas ytterligare 24 timmar. b)Inforlivning av 14C-acetat i kolesterol S ••• • •••• Inducerade fibroblastkulturer tvattas med EMEM100 (Eagles minimala essentiella medium). Testfareningar loses i DMSO eller DMSO:EM (1:3) (slutlig DMSO-koncentration i cellkulturer mindre an eller lika med 1,0 %) och sattes till kulturerna och kulturerna forinkuberas 30 minuter vid 370 C i 5 % CO2!95 % fuktad rumsluft. Efter forinkubation med lakemedel tillsattes /1-14C/Na-acetat (2,0 /uCi/ml, 58 mCi/mmol) 1-±ch kulturerna inkuberas Ater 4 timmar. Efter inkubation avlagsnas kulturmediet och cellmonoskiktet (200 /Lig cellprotein per kultur) rives i 1,0 ml H2O. Lipider i den lyserade cellsuspensionen extraheras i kloroform:metanol sasom beskrivits far hepatocytsuspensioner. Den organiska fasen torkas under kvave och aterstoden omsuspenderas i kloroform:metanol (2:1) (100 )ul) och det totala provet anbringas flackvis pa kiselgel (LK6D) tunnskiktsplattor och analyseras sasom beskrivits for hepatocyter.
• Inhibering av kolesterolsyntes bestammes genom jamforelse av • "procentandelen markorer I kolesteroltoppen fran jamfOrelse- • • • • •kulturer och med lakemedel behandlade kulturer. Resultaten • 6 • •uttryckes som I-varden och deriveras fran sammansatta dos- e • ••• • respons-kurvor fran tvA eller flera forsOk. En 95-procentig . . ••• .sakerhetsI-vardet beraknas aven fran de samman- .• ". •satta dos-respons-kurvorna. . • •• • 060 0 • * 9 En ytterligare aspekt p5 fdreliggande uppfinninq är en farma- :0:01i •.44' • 4.0 4.4a 69 ceutisk komposition som bestir av minst en av foreningarna med formel I tillsammans med en farmaceutisk. vehikel eller utspAdningsmedel. Den farmaceutiska kompositionen kan formuleras med anvAndning av vanliga fasta eller flytande vehikler eller utspadningsmedel och farmaceutiska tillsatser av en typ som är lamplig for dot Onskade administrationssAttet. Foreningarna kan administreras oralt, exempelvis i form av tabletter, kapslar, granulat eller pulver eller ocksa kan de administreras parenteralt i form av injicerbara preparat, vilka doseringsformer innehAller fran 1 till 2000 mg aktiv forening per dosering far anvandninq vid behandlingen. Den dos som skall administreras beror pa enhetsdosen, symptomen och patientens alder och kroppsvikt.
Foreningarna med formel I kan administreras pi samma satt som kanda foreningar som foreslis for anvandning vid inhibering av kolesterolbiosyntes, sasom lovastatin, hos sadana dAggdjursarter som mAnniskor, hundar, kattor och liknande. Foreningarna enligt uppfinningen kan sAlunda administreras i en mangd frAn cirka 4 till 2000 mg i en enkeldos eller i form av individuella doser frAn 1 till 4 ganger per dag, foretradesvis 4 till 200 mg i uppdelade doser om 1 till 100 mg, lampligen 0,5 till 50 mg 2 till 4 ganger dagligen eller I kontinuerlig utlosningsform.
Foljande utforingsexempel representerar foredragna utforingsformer enligt fOreliggande uppfinning. Om inte nAgot annat sArskilt anges är samtliga temperaturer uttryckta i grader 40. .400 Celsius. Snabbkromatografi genomfOrdes antingen pA Merck 60 eller Whatmann LPS-I kiselgei. Kromatografi i omvAnd fas . . .. genomfordes pa CHP-20 MCI gelharts fran Mitsubishi Ltd. de • • • 0 Forkortningarna "Et20", "Et0Ac", "Me0H" och "Et011" som anvandes i foljande exempel avser etyleter, etylacetat, metanol respektive etanol. • • • 40 1.0 • II 404 • • 00. 1.4• • 0 • • • • • OE *0.4 • 44 Pee • 0,fe, 70 Exempel 1 (S)-4-//2-(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/1,11-bifenyl/-2-y1/- etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra: metylester A.N-(2,4-dimetylbens,liden)bensenimin Ref. Merck US-patentet nr 4 375 475 sida 39.
En losning av nydestillerad 2,4-dimetylbensaldehyd (Aldrich, 6,97 ml, 50 mmol) och destillerad anilin (Aldrich, 4,56 ml, 50 mmol) i torr toluen (80,0 ml) uppvarmdes under aterflode 3,0 timmar under argon i en kolv som var fOrsedd med en Dean-Stark-apparat. Blandningen kyldes och indunstades sedan I vakuum till en gul olja. Den orena oljan renades genom kulrorsdestillation (0,5 ram Hg, 160 - 180° C) och gay 8,172 g (78,1 %) av den onskade rubricerade benseniminen i form av en ljusgul olja, som kristalliserade mar den fick sta till en fast substans med 15g smMltpunkt. TLC (4:1) hex-aceton, Rf = 0,67 och 0,77 (geometriska isomerer), UV och 2.
B.
••••••• H3Pd- 0 OCCH 3 ••• ° •••• CII3 •••■■ • • •• 2 Ref. Merck US patentet nr 4 375 475, sida 39 En blandning av benseniminen i del A (6,0 g, 28,7 mmol) i isattika (144 ml) behandlades med palladium(II)aeetat (6,44 g, 28,7 mmol) och den klara, roda, homogena losningen upphettades under aterflode under argon en time. Den erhallna grumliga • • • • • 4 • • • • • •• • • • • • • • • • • • • • • o 0 • • • • ;"."• • • • * • 71 • 00 •••• II• S • • • .1 ee I • • • • • • • • • • •• 0 ••• • • • • blandningen filtrerades varm genom en packad i" badd av Celite i 900 ml 1120. Utfalld orangefargad fast substans uppsamlades genom filtrering och torkades I vakuum vid 6° C over P2016 timmar och gay 10,6 g (85,5 %) av det onskade rubricerade palladiumkomplexet i form av en orangefargad fast substans med smaltpunkten 194 - 1960 C (i litteraturen angiven smaltpunkt hos ett omkristalliserat analytiskt prov = 203 - 20o C).
C. 4t-fluor-3,3',-trimety1/1,1'-bifeny1/-2-karboxa1dehyd (1) 11.I2L1114-211112172:172YILtLELTalATTalitE.1,21, Ref. Merck US patentet nr 4 375 475 sid. 37 (Doh 38.
Det i Del C (1) rubricerade grignardreagenset framstalldes genom tillsattning av 5-brom-2-fluortoluen (22,5 g, 60,9 mmol), Fairfield Chemical Co.) droppvis med en hastighet som var tillracklig for att halla reaktionen vid Aterflode till omrorda magnesiumspan (1,35 g, 55,4 mmol, 8,0 ekvivalenter) i torr Et20 (70,0 ml). Reaktionen initierades i en ultraljudanordning. Nar bromidtillsattningen var fullbordadr omrordes blandningen en timme under argon vid rumstemperatur, kokades minuter under 5terflode och fiek sedan svalna till rumstemperatur. (2) 4'-flur-3,3',5-tzimety1/1,1'-bifeny1/-2-karboxaldeh d I en andra kolv omrerdes en blandning av dipalladiumkomplexet i Del B (3,0 g, 6,92 mmol) och trifenylfosfin (14,52 g, 55,4 mmol, 8,0 ekv.) I torr bensen (100 ml) vid rumstemperatur under argon 30 minuter. Nyframstallt och filtrerat (glasullpropp) grignardreagens fran Del C (1) sattes sedan I en portion med hjalp av on kanyl till denna losning och blandningen omrordes 1,5 timmar vid rumstemperatur under argon. 6,0 N Hcl (35 ml) tillsattes och blandningen omrOrdes ytterllgare en timme vid rumstemperatur och filtrerades sedan 72 genom packad Celite (1" badd). Filtratet extraherades med Et20 (250 ml), extraktet tvattades med saltlosning (2 x 100 ml), torkades over vattenfritt MgSO4 och indunstades i vakuum och gay 13,35 g av en viskOs orangefargad olja, som kristalliserade dA den fick stA. Den orena orangefargade fasta substansen renades genom snabbkromatografi pA kiselgel (700 g) och eluerades med hexan och darefter med (95:5) hexan-Et20. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gam 1,507 g (89,9 %) av den onskade titelaldehyden i form av en ljusgul fast substans med smaltpunkten 72 - 70 C (i litteraturen anges smaltpunkten till 73 - 740 C).
TLC: (95:5) hex-Et20' Rf = 0,40, UV och PMA.
D.2-(2,2-dibrometeny1)-41-fluor-3,3',5-trimetyl- /1,1'-bifenyl/ En kyld (-0 C, salt/isbad) losning av bifenylaldehyden Del C (242 mg, 1,0 mmol) och trifenylfosfin (787 mg, 3,0 mmol, 3,0 ekv) i torr CH2C12 (10 ml) behandlades droppvis med en losning av C8r4 (497 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv) I CH2C12 (5,0 ml) under en 5 minuters period. Efter 30 minuter vid 0o C fordelades den roda-orangefargade lOsningen mellan CH2C12 och mattat NaHCO3* Den organiska fasen tvattades med mattat NaHCO3 och saltlosning, torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 1,478 g av en ljusbrun fast substans. Den orena fasta substansen renades genom snabbkromatografi pA kiselgel (50:1) och eluerades med (9:1) hex-CH2C12. Produktfraktioner kombinerades och induns- . • . tades och gall 392 mg(99 %) av den rena rubricerade vinyl- dibromiden i form av en ljus gul olja.
TLC (95:5) hex-Et0Ac,Rf = 0,51,UV och PMA. • • • • • • 0• I• • ••• • • E. 2-etyny1-4'-fluor-3,3',5-trimet 1/1,11.7111enylL • ft Oef • • .
• En -78o C (torris/aceton)lesning av vinyldibromiden i Del D 0100 • * • • Re * • O..
• • • I • (336 mg, 0,844 mmol) i torr THP (5 ml) behandlades droppvis medelst spruta med en 1,6 M losning av n-BuLi i hexaner 73 • ••• • •••• • • • • O • •• • 0 • • •• • * • • • • ••• • ••• • • ••• • • • •• • ••• • • • • (1,06 ml, 1,7 mmol, 2,0 ekv) och blandningen omrOrdes vid -78° C under argon en time. Under n-BuLi-tillsattningen forekom tydliga fargfbrandringar fran farglbst till mbrkgult till ljusgult till mbrkblatt-purpur. Blandningen kvdvdes vid -78° C genom droppvis tillsdttning av mdttad NH4C1 (4 ml), fick anta rumstemperatur och extraherades med Et20 och eterskiktet tvattades med saltlosning, torkades over vattenfritt MgSO4 och indunstades och gay 191 mg av en grOn olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa LPS-1 kiselgel (60:1) som eluerades med hexaner. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 185 mg (92 %) av den onskade rubricerade acetylenen i form av en farglbs o1jar som sA smaningom blev morkb15 TA den fick st5 vid -0 C under argon.
TLC hexan, Rf = 0,18 UV och PMA.
F.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-(klor- metoxifosfiny1)-butansyra, metylester 000.0.0.0060•000 (1) (S)-4-brom-3-112,b1LtahlyIELeIy.lester (1)(a) /R-(R*,R*)/-2,3,4-trihydroxibutansyra, kalciumsalt, h drat Ref. Carbohydrate Research 72, sid. 301-304 (1979) Kalciumkarbonat (50 g) sattes till en lbsning av D-isoaskorbinsyra (44,0 g, 250 mmol) i H20 (625 ml), suspensionen kyldes till 0° C (isbad) och behandlades portionsvis med 30-procentig 11202 (100 ml). Blandningen omrordes vid 30 - 0 C (oljebad) 30 minuter. Darco (10 g) tillsattes och den svarta suspensionen upphettades pA ett Angbad tills utvecklingen av 02 upphorde. Suspensionen filtrerades genom Celite och indunstades i vakuum (badtemperatur 0 C). Aterstoden upptogs 1120 (50 ml), uppvarmdes pa ett Angbad och forsattes med CH3OH tills losningen var grumlig. Den gummiliknande utfallda subs tansen uppsamlades genom filtrering och lufttorkades och I ; • • • • •• • -•s; • •• ." • ••■• ; • • os o•o • • • ; • es., 74 gay 30,836 g (75,2 %) av det onskade kalciumsaltet 1 form av en pulverformig vit fast substans.
TLC (7:2:1) iPrOH-N114011-H20, Rf = 0,19, PMA. (1)(b)/S-(R*,S*)/-2,4-dibrom-3-hydroxibutansyra, metylester Ref. Bock, K. m. fl., Acta Scandinavica (B) 37, sid. 341-344 (1983).
Kalciumsalt (30 g) frAn del (1)(a) lostes i 30 - 32 % HBr attiksyra (210 ml) och omrordes vid rumstemperatur 24 timmar. Metanol (990 ml) tillsattes sedan till den bruna losningen och den omrordes over natten. Blandningen indunstades till en orangefargad olja, som upptogs i CH3OH (75 ml) och uppvarmdes under aterflode 2,0 timmar och indunstades. Aterstoden fordelades mellan Et0Ac (100 ml) och 1120, den organiska fasen tvattades med 1120 (tva Onger) och saltlosning och torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 22,83 g (90,5 %) oren dibromid i form av en ljus orangefargad olja.
TLC (1:1) Et0Ac-hex, Rf = 0,69, UV och PMA. (1)(c)(S)-4-brom-3-hydroxibutansyra, metylester Ref. samma som for framstallningen 1 (1)(b).
•••En med argon genomspolad losning av 41bromiden (20,80 g, ••••75,4 mmol) och vattenfritt Na0Ac (21,0 g) I Et0Ac (370 ml) ••och isattika (37 ml) behandlades med 5 % Pd/C (1,30 g) och • • •• •den svarta suspensionen omrordes under H2 (1 atm.) medan • •• • •H2-upptagningen evervakades. Efter 2,6 timmar var H2-upptag- • • • ••• •ningen fullbordad, blandningen filtrerades genom Celite, • • •• • • ••• • •• •• • ••0 • 0 • • filtratet tvattades med mattat NaHCO3 och saltlesning och torkades sedan Over vat_enfritt MgSO4 och indunstades och gay oren dibromester i form av en brun olja. Den orena oljan kombinerades med en annan sits (utqAende frAn 36,77 q av di- •••' •;•.' 7 bromiden) och vakuumdestillerades och gav 25,77 g (61,3 %) av den onskade rubricerade bromestern i form av en farglos olja med kokpunkten 79 - 800 C (1,0 mm Hg).
TLC (1:1) Et0Ac-hex, Rf = 0,44, PMA.
Analys. Beraknat for cH903Br: C 30,48; H 4,60; Br 40,56 Funnet:C 29,76; H 4,50; Br 39,86 (S)-4-brom-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/- butansra,iety__ En losning av bromhydrin fran Del F(1) (4,0 g, 20,4 mmol), imidazol (6,94 g, 5,0 ekv.) och 4-dimetylaminopyridin (4-DMAP) (12 mg, 0,005 ekv.) i torr DMF (40 ml) behandlades med t-butyl-difenylsilylklorid (5,84 ml, 1,1 ekv.) och den homegena blandningen omrordes over flatten under argon vid rumstemperatur. Blandningen fordelades mellan 5 % KHSO4 och Et0Ac och den organiska fasen tvattades med H20 och saltlosning, torkades Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 9,32 g (100 %) oren silyleter i form av en farglos, viskos olja.
TLC (3:1) hex-Et0Ac, Rf silyleter = 0,75, UV och PMA (S)-4-jod-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/- butansyra, metylester•••■•■•••■ En losning av oren bromid fran Del F(2) (9,32 g, 201 mmol) ••• • •I metyletylketon (60 ml, torkad Over 4A-siktar) behandlades •••• med natriumjodid (15,06 g, 100,5 mmol, 5,0 ekv.) och den • •• • •• • • • • • • • ••• • ••• • • • • • • • gula suspensionen uppvarmdes under Aterflode 5 timmar under argon. Blandningen kyldes, utspaddes med Et0Ac och fi1tre- rades och filtratet tvattades med utspatt NaliS03(tills det var farglast) och saltlosning och torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 10,17 g av en • • t • • • • •• • • • • • • gul olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi p5 kiselgel (600 g) och eluerades med (3:1) hexan-C112Cl2. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay ••• •••• •••• r•• •••• •••• • • ••..: .• ••■■• • :•••'Le •• • •• 0 •••• • • • to • •••• • •••• ; •• 76 7,691 g (74,2 %, totalt utbyte for bada stegen) a% den tinskade Liteljodiden i form av en klar, farglOs, viskos olja. TLC (3:1) hex-Et0Ac, produkt. Rf = 0,75. UV och PMA. (Anmarkning: produktjodiden har sammanfallande flackar med utg6ngsbromiden.) (S)-4-(dietoxifosfiny1)-3-//(1,1-dimetylety1)- difenylsilyl/oxi/butansyra, metylester En losning av jodiden (7,691 g) i trietylfosfit (20 ml) upphettades vid 150 C (oljebad) 3,5 timmar under argon. Blandningen kyldes och ett overskott av fosfit avdestillerades i vakuum (0,5 mm Hg, 7° C) och efterlamnade en gul olja ("/8,0 g). Den orena oljan renades genom snabbkromatografi p& kiselgel (400 g) och eluerades med (4:1) hexan-aceton. Produktfraktioner indunstades och gal, 3,222 g (41,1 %) av det onskade titelfosfonatet i form av en klar, farglOs, viskOs olja.
TLC (1:1) hex-aceton, Rf = 0,51, UV och PMA.
Ytterligare 2,519 g (61,1 % korrigerat utbyte) av den som utgangsmaterial anvanda jodiden frAn Del (3) utvanns.
(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4- fosfonbutansyra, metylester En lOsning av fosfonatet fran Del F(4) (9,85 g, 20,0 mmol) I torr CH2C12 (20 ml) behandlades i tur och ordning med bistrimetylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) (5,31 ml, 32,0 mmol, 1,6 ekv.) och trimetylsilylbromid (TMSBr) (6,60 ml, 50,0 mmol, 2,5 ekv.) och den klara blandningen omrordes over flatten under argon vid rumstemperatur. 5-procentigt KHSO4 (80 ml) tillsattes och blandningen extraherades med Et0Ac. Vattenfasen mattades med NaCl och omextraherades med Et0Ac. De kombinerade organiska skikten tvattades med saltlosning, torkades Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gal/ oren rubricerad fosfonsyra i form av en viskos olja.
TLC (7:2:1) iPrOH-NH4OH-H20, Rf = 0,30, UV och PMA. : •'0 •• - •— •• •••• • •• ••• • •••• •• 77 (S)-3-//(1,1-dimetyletyl)diZenylsilyl/oxi/-4- ihydroximetoxifosfinyl)-butansyra metylester Oren fosfonsyra fr5n Del F(5) (,20,0 mmol) i torr pyridin (25 ml) behandlades med torkad CH3OH (over 3A-siktar, 1,62 ml, 40,0 mmol, 2,0 ekv.) och dicyklohexylkarbodiimid (DCC) (4,54 g, 22,0 mmol, 1,10 ekv.) och den erhallna vita suspensionen omrordes under argon vid rumstemperatur Over flatten. Pyridin avragsnades i vakuum och destillerades sedan azeotropiskt med bensen (2 x 15 ml). Den &terstaende oljan lostes i Ft0Ac, filtrerades och tvattades med 1,0 N HC1 och saltlosning, torkades Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades I vakuum och gay 8,272 g av den orena rubricerade estern i form av en olja som inneh011 en liten mangd utfalld dicyklohexylkarbamid (DCU).
TLC (7:2:1) iPrOH-NH4-0H, Rf = 0,60, UV och PMA.
(S)-3-//(1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4- (J.Lilest91_• Oren fosfonsyramonometylester fran Del F(6) (6,595 g, 1,14,7 mmol) lostes I torr C112C12 (30 ml), behandlades med destillerad trimetylsilyldietylamin (5,60 ml, 29,4 mmol, 2,0 ekv.) och omrordes under argon vid rumb,.emperatur en timme. Blandningen indunstades i vakuum, upptogs med bensen (1 x 30 ml) och torkades i vakuum. Den ljusgula viskosa oljan upplostes i torr CH2C12 (30 ml) och DMF (torkad Over 4A-siktar, 2 drop- •par) och den klara lasningen kyldes till -° C (salt/isbad) ••• • •••• • • • •• dt• och behandlades droppvis via spruta med desti11erad oxalyl- klorid(1,41 ml,16,2 mmol,1,1 ekv.).Eraftig gasutveckling iakttogs och lesningen blev mer morkgul till fargen. Bland- • • • • • ningen omrOrdes under argon vid -° C 15 minuter och omr6r- • • • o• ese• • • • des sedan vid rumstemperatur en timme. Blandningen indunsta- • des i vakuum,upptogs I bensen(1 x 30 mi)och torkades i • • ••••• vakuum ochorent fosfonokloridat i form av en gul olja. • • ••• 78 • • • • • • • • e • • • • • • • •• • • • • • • • • (S)-4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/1,11-bifenyl/- 2-yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-t-butyldifenylsily1- oxibutansyra, metylester En -78o C (CO2/aceton) losning av acetylenen i Del E (2,678 g, 11,2 mmol) i torr THF (20 ml) behandlades droppvis med en 1,6 M losning av n-BuLi i hexaner (7 ml, 11,2 mmol, 1,0 ekv.). Den purpurfargade blandningen omrordes under argon vid -780 C en timme, uppvarmdes en kort tid till 00 C, kyldes Anyo till -78° C, overfOrdes medelst kanyler i en tillsattningstratt och sattes droppvis till en -78° C (CO2/aceton) losning av fosfonkloridatet i Del F (8,27 g, 18,4 mmol, 1,6 ekv.) i torr THF (20 m1). Efter en time vid -78o C stOrtkyldes blandningen med mAttad NH4C1, fick sedan anta rumstemperatur och extraherades med Et20. Eterskiktet tvattades med mattat NaHCO3 och saltlosning och torkades sedan over vattenfritt M004 och indunstades och gay 11,705 g av en brun olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerads med (7:3) hex-Et0Ac. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 4,246 g (56 %) av det Onskade rubricerade acetyleniska fosfinatet i form av en ljusbrun olja. Dessutom utvanns 457 mg (68 % korrigerat uLbyte) av bifenylacetylenen i Del E.
TLC (7:3) hex-aceton, Rf . 0,20, UV och PMA.
(S)-4-/(2-/4*-fluor-3,31,5-trimety1-/1,11-bifeny1/- 2-yi/etyl/metoxifosfinyl/-3-t-butyldifenylsilyloxibutansyra, metylester En med argon genomspolad losning av det acetyleniska fosfinatet i Del G (333 1g) i CH3OH (5 ml) behandlades med 10 % Pd/C (125 mg, 36 vikt-%) och skakades pA en Parr-apparat under H (40 psi) 30 timmar. Katalysatorn avlAgsnades genom filtrering genom packad Celite och filtratet indunstades till en ljusgul olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerades med (1:1) Et0Ac-hex. Pruduktfraktioner indunstades och gay 250 mg (75 %) av det ruhrice- 79 rade mattade fosfinatet i form av en klar olja. TLC (4:1) Et0Ac-hex, Rf = 0,33, UV och PMA.
J.(S)-4-1/2-(4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/1,1'-bifenyl/- 2-Wetyl/metoxifosfiny1/-3-hydroxibutansyra, metylester En losning av silyletern i Del H (330 mg, 0,489 mmol) i torr THF (6 ml) behandlades med isattika (11,96 mmol, 4,0 ekv.) och darefter med en 1,0 M tetrabutylammoniumfluoridlOsning i THF (1,47 ml, 1,47 mmol, 3,0 ekv.) och den erhallna blandningen omrOrdes over flatten vid rumstemperatur under argon. Blandningen utspaddes med 10 ml isvatten och extraherades med Et0Ac (2 ganger). Den organiska fasen tvattades med mattat NaHCO3 och saltlosning och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 364 mg ljusgul olja. Den arena oljan renades genom snabbkromatografi p& kiselgel och eluerades med (6:4) aceton-hexan. Produktfraktioner indunstades och gay 205 mg (96 %) av den onskade rubricerade fria alkoholen i form av en klar olja, som kristalliserade langsamt das den fick sta.
TLC (7:3) aceton-hexan, Rf = 0,28, UV och PMA.
Exempel 2 (S)-4-//2-/4g-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-etyl/- dilitiumsalt • ••• • ••••En losning av diestern i exempel 1 (187 mg, 0,429 mmol) • •dioxan (5 ml) behandlades med en 1,0 N L10H-losning (1,29 ml, • ••1,29 mmol, 3,0 ekv.) och blandningen upphettades vid 5° C • • • • •(oljebad) under argon 2,5 timmar. Blandningen kyldes, ut- • • • • .spaddes med 11201 filtrerades och indunstades i vakuum. Ater- . .stoden lostes i en minim-1 mangd 1120 ocb kromatograferades ••• •pA 1IP-20-harts (25 mm k ionndiameter, '1,15 cm badd) och • ••• • ••cluerades med 11 och darefter med en (1:1) CH3OH-H20-bland- • • • •••ning. Uppsamlade produktfraktioner indunstades, IOstes i . • • ••.* : •• •••• • •• ••• I •••• •• 80 H20 (50 ml), filtrerades och lyofiliserades och gay 175 mg (91 %, rdknat p6 hydratvikt) av det onskade rubricerade di- litiumsaltet i form av en vit elektrostatisk fast substans TLC (8:1:1) CH2C12-CH3OH-HOAc, Rf = 0,1, UV och PMA och (7:2:1) iPrOH-NH4011-H20, Rf = 0,45, UV och PMA.
Mikroanalys for C211-1240FPL12 och 1,7 mol H20 (molekylvikt 450,90) Berdknat:C, 5193; H, 6113; F, 4,21; P, 6,87 Punnet:C, 55,91; H, 5,84; F, 3192; P, 6189 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD 61,34 - 1,56 ppm (4H, multiplett) 2,22 - 2131 ppm (2H, multiplett) 2,2,37 ppm (61!, tvA singletter) 2,29 ppm (31!, dubblett, jH-F = 1'4 Hz) 2,7ppm (21!, multiplett) 4,13 ppm (1g, multiplett) 6,73 - 7,10 ppm (51!, multiplett) Exempel 3 (S)-4-//2-/4'-fluor-3,3',-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- etynylimetoxifosfinyl/-3-hydroxistez_ En blandning av silyletern frAn exempel 1, Del G (455 mg, 0,768 mmol) och isdttika (155 ill, 2,71 mmol, 4,0 ekv.) torr THF (7 ml) behandlades med en 1,0 M tetrabutylammoniumfluoridlosning i TI-IF (2,0 ml, 2,0 mmol, 3,0 ekv.) och den erhallna lOsningen omrOrdes over flatten under argon vid rumstemperatur. Blandningen halides i iskallt H20 (10 ml) och extrlerades med Et0Ac (2X). Den organiska fasen tvdttades med mdttat NaHCO3 och saltlosning, torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 498 mg gul olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi kiselgel och eluerades med (3:2) hexan-aceton. Produktfrak- f* • • •• • • I • 0 • I• / • • I • • l• • • t•••• • ••• • • 611.
• • •• • ID• I • D • • 00 0 •*0 .4.0 • •• 1.64 • 0Ogo 00 81 tioner indunstades och gay 217 mg (74 %) av den rubricerade alkoholen i form av en farglos olja.
TLC (7:3) hexan-aceton, Rf = 0,10, UV och PMA.
Exempe1 4 (S)-4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En blandning av diestern i exempel 3 (203 mg, 0,469 mmol) I dioxan (6 ml) behandlades med en 1,0 N LiOH (1,6 ml, 1,6 mmol, 3,5 ekv.) och losningen upphettades vid 50 (oljebad) under argon 30 minuter. Blandningen kyldes, utspaddes med H20, filtrerades, indunstades, upptogs i H20 (30 ml) och 1yofiliserades. Det vita lyofilatet lOstes i en minimal mangd 1120 och kromatograferades pa HP-20-harts (25 mm diameter kolonn, 10 cm hartsbadd) och eluerades med 1120 och darefter med (50:50) H20-CH3OH. Produktfraktioner kombinerades och indunstades, Aterstoden upptogs i H20 (30 ml) och lyofiliserades och gat, 199 mg (97 %, raknat pA hydrat, molekylvikt = 435,36) av det rubricerade dilitiumsaltet i form av en vit fast substans.
TLC (8:1:1) CH2C12-C1130H-HOAc, Rf = 0,15, UV och PMA.
Mikroanalys for C21110FPL121,06 mol 1120 (molekylvikt 435,36) Beraknat: C, 57,93; H, 5,12; F, 4736; P, 7,11 • ••• ••• • .Punnet:C, 57,91; H, 4,89; F, 4,22; P. 6.89 :IH NMR (400 MHzCD3OD): •• ••61,76-1782 ppm (2H, multiplett) • • . • • •2132(3H, dubblett, 3HF=1/8 Hz) • • • •2,34(3H, singlett) • . • • ... • •2737(1H, dd, 3=8,4 Hz) a • • • •2,41(1H, dd, J=4,.1 Hz) • •• •2149(3H, singlett) •• . • • . .4,27(1H, multiplett) . ... • • .6198-7,37(5H, m) • 9 82 Exempel (S,Z)-4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- etealLmtoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester (S,Z)-4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/- 2-yl/etenyl/metuxifosfinyl/-3-t-butyldifenylsilyloxibutansyra, metylester En fran gas befriad losning av det acetyleniska fosfinatet i exempel 1, Del G (498 mg, 0,742 mmol) i CH3OH (10 ml) behandlades med 10 % Pd/C (50 mg, 10 vikt-%) och den svarta suspensionen omrordes under en H2-atmosfar (1 atm) 2 timmar. Katalysatorn avlagsnades genom filtrering genom Celite och filtratet indunstades och gay 500 mg av en gul olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerades med (3:2) hexan-Et0Ac. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 498 mg (100 %) av den onskade clef men i form av en farglos olja.
TLC (4:1) Et0Ac-hexan, Rf diastereomerer = 0,44 och 0,51, UV och PMA.
(S,Z)-4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/- 2-yl/etenyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En losning av silyletern i Del A (498 mg, 0,74 mmol) i torr THF (6 ml) behandlades med isattika (170 p, 2,96 mmol, 4,0 ekv.) och darefter med en 1,0 M tetrabutylammoniumfluoridlosning i THF (2,2 ml, 2,2 mmol, 3,0 ekv.) och den klara, fargliisa blandningen omrores vid rumstemperatur under argon 16 timmar. TLC antydde en liten mangd kvarvarande utgAngsmaterial. Ytterligare HOAc (p1 1,0 ekv.) och n-Bu4NF (0,74 ml, 1,0 ekv.) tillsattes och omr8ringen fortsattes 6 timmar. Blandningen utspaddes med friskt kallt H20 (10 ml) och extraherades med Et0Ac (2X). De kombinerade extrakten tvattades med mattat NaHCO3 och saltlOsning, torkades over i***:-:••"'i 7—s• ••-: I • •••• 111.1 • •• ••• • @Ill.& .09 83 vattenfritt Na2 SO4 och oh indunstades och gay 468 mg ljusgul olja. Den orena prodlTkten renades genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerades med (7:3) hexan-aceton. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 243 mg (76 %) av den rubricerade alkoholen i form av en farglos olja. TLC (7:3) hexan-aceton, Rf = 0,19, UV och PMA.
Exempel 6 (S,Z)//2-/4'-f1uor-3,3',5-trimety1/1,11-bifeny1/-2-y1/- etenyl/hydL_oxiLT_flliy_1,L_3-ty.dr2Llbut_a_ns.ua, dilitiumsalt En losning av diestern i exempel 5 (240 mg, 0,552 mmol) i dioxan (7 ml) behandlades med en 1,0 N Li0H-losning (1,9 ml, 1,9 mmol, 3,5 ekv.) och den omr8rda blandningen upphettades under argon vid ° (oljebad) 3 timmar. Fn vit fallning var tydlig. Blandningen kIldes, utspaddes med 1120, filtrerades och indunstades i vakuum till en vit fast substans. Den orena fasta substansen 18stes i en minimal mangd 1120 och kromatograferades pa HP-20-harts, eluerades med 1120 och darefter med (50:50) H20:CH3OH. Produktfraktioner kombinerades och indunstades, upptogs i 1120 (50 ml), filtrerades och lyofiliserades och gay 255 mg (100 %, raknat p hydratvikt, molekylvikt 457,58) av det rubricerade dilitiumsaltet i form av en vit elektrostatisk fast substans.
TLC (8:1:1) CH2C12-CH3011-H0Ac, Rf = 0,26, UV och PMA.
Mikroanalys for C21 "22°"Li2 4. 2,18 mol 14(457,58): Berdknat: c, 55,12; H, 5,81; F, 4,15; P, 6,77 Funnet:C, 5/35; H, 168; F. 4127; E, 7,09 :: : **••• • ••• •••••••• •• 0•• •• : ‘0.• •• 0••• • 4* ••••••• e• 84 1 H NMR (400 MHz, CD3OD): 51(24 ppm (2H, multiplett) 2109(211, Cubblett,J=6,2 Hz) 2/27(311, dubblett, jHF=1'8 112) 27(311, singlett) 2;38(3H, singlett) 4,06(IH, multiplett) 787(111, d dubblett,JHH=12,4 HZ, JHp=14,3 Hz) 6787(111, s) 691(111, d dubb1ett,JHp=43/4 Hz) 6198(211, triplett) 7/22(211, multiplett) Exempel 7 (S)-4-//2-/3-(4-fluorofeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol-2-y1/- etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester A. 2-/(4-f1uorofeny1)metyl/-3-oxobutansyal_qty1ester • •• • •••• • • • • •• • •• • • • • el • • • • 44 • ••• • • ••• • • • •• • ••• • 4 4 4 • Natriumpelletar (8,31 g, 362 mmol) lostes under mekanisk omroling i absolut Et0H (1 liter) och destillerat etylacetoacetat (47 g; 362 mmol, 1 ekv.) sattes till den klara losningen under argon. Den ljusgul? blandningen kokades under aterflode en timme, ky?c.Fs tili Y::mstemperatur, behandlades med 4-f1uorbensy1bromiug, 98 mmol, 1,1 ekv.) och den ljust orangefargade blandningc:an omrordes under argon vid rumstemperatur 2,5 timmar. Blandningen koncentrerades i vakuum. Aterstoden foredelades mellan Et0Ac och H20, den organiska fasen tvattades med 11 (2X) och saltlOsning, torkades Over vattenfritt Na2S94 och indunstades och gay en orangefargad olja. Den orena produkten renades genom vakuumdestillation (5 mm Hg) och gav 46,47 g (54 %) alkylerad produkt i form av en klar, farglOs vatska nid kokpunk ten 142 - 144° C.
TLC (7:3) hex-Et 20, Rf-pro(lukt),31. i.•••• ••; ••• • 1 • • •••••• • :: • .• : • • •••* • ••••• •••• • •• •••■ • •••• 04, 8 IH NMR (CDC13): 61,20 (311, t), 2,19 (311, s), 3,13 (211, d), 3,73 (111, t), 4,14 (211, q), 60,95 (211, t), 7013 (211, M) PPM. 13C NMR (CD3CN): 614,4, 29,7, 33,7, 62,1, 62/3, 103, 116,8, 131,4, 131,9, 145.1 (Jc-F=284 HZ), 170(1, 2035, ppm.
B.3-(4-fluorfeny1)-1H-indo1-2-karboxy1syra, etylester Hanvisning: Chemical Abstracts, volym 33, sida 587 Hanvisning: R. Helmuth med flera, J. Chem. Society sid. 6 - 7 (1927) Hanvisning: Preparative Organic Chemistry, fjarde upplagan, sid. 582 (1972).
En lOsning av estern i Del A (46,4 g, 195 mmol) i absolut Et0H (290 ml) vid OC C (isbad) behandlades med en vattenhaltig Na0H-l5sning (23,4 g, i 58 ml 1120)1 behandlades sedan omedelbart med en bensendiazoniumkloridlosning (Prep. Org. fjarde upplagan, sid. 582 (1972) framstalld av anilin (17,8 ml), konc. HC1 (88 ml), 1120 (98 ml) och NaNO2 (13,5 g)) och gay en morkt orangefargad-rod tvafasisk lOsning. Blandningen omrOrdes en timme vid rumstemperatur, halides i iskallt 11(500 ml) och extraherades med Et0Ac (3 x 300 ml). Den organiska fasen tvattades med saltlosning (500 ml), torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 55,62 g oren hydrazonmellanprodukt i form av en orangefargad olja. TLC (7:3) hex-Et20, Rf hydrazon =, 0,22, UV och PMA.
. • •Orent material anvandes som det var fOr fOljande Fischer- . . cyk1isering.
• •• • • • • II • En lOsning av hydrazonen i absolut Et0H (200 ml) behandlades med gasformig, bubblande HC1 30 minuter med mellanliggande kylning I isbad. Den brunaktiva blandningen halides i. iskant •••■ • • •• 86 H20 (600 ml) och extraherades me0 Et0Ac (3X). Den organiska fasen tvdttades med H20 (2X) och saltlbsning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstadcs i vakuum till en brunaktigrodbrun fast substans. Triturering med iskall hexan och filtrering gay 26,74 g (49 %) av den onskade rubricerade indolen i form av rbdbruna, granulara kristaller med smdltpunkten = 129 - 10 C.
TLC (7:3) hex-Et20, Rf = 0,26, UV och PMA Mikroanalys for C17H14FN02: Berdknat: C 72,07; H 4,98; F 6,71; N 4,94 Funnet:C 72,38;H 5,05; F 6,87; F 5,01 1H NMR (CDC13): 61,22 ppm (3H, t), 4129 (2H, q), 7,10-7,62 (8H, m), 9,21 (18, bs) ppm. 13C NMR (CDC13): 614,1, 60,9, 111,8, 11415, 114)8, 120,9, 121,4, 122,9, 123,1, 125,9, 127,9, 129,5, 132,2 (Jc_F-7.6 Hz), 135,7, 162,0, 162,2 (Jc_F=244 Hz) ppm.
C.3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol-2-karboxyl- syra, etylester Hanvisning: Sandoz International Patent nr 158675, sid. 35 (1984) En losning av indolen i Del B (26,74 g, 94,4 mm01) i tort, destillerad dimetylacetamid (100 ml) vid 00 C (isbad) hehandlades portionsvis (kraftig gasutveckling) med 60 % Nail-dispersion i mineralolja (4,53 g, 113,3 mmol, 1,2 ekv.) och blandningen omriirdes under argon vid 00 C en timme. 2-jodopropan (85 g, 500 mmol, 5,3 ekv.) tillsattes och blandningen tick anta rumstemperatur under argon och cfirbrdes en timme. Blandningen kyldes Anyo till 00 C, behandlades med ytterligare 1,2 ekv. Nail och omrordes vid rumstemperatur en time. Detta forfarande upprepades ytterligaro tv5 ginger. Den slut- •• ••• • • .• ••:••• : •• 3:: • • • • ••• •• :••••••• . • •• • • • • 9••• •••• • • • •• • • I 87 liga blandningen'kyldes till 00 C (isbad) och overskottet av NaH vavdes genom farsiktig droppvis tillsattningav absolut Et0H (30 ml). Blandningen utspaddes med Et0Ac, 'Ivattades med 5 % KHSO4' vattenfasen tillbakaextraherades en gang med Et0Ac, de kombinerade Et0Ac-skikten tvattades med H20 och saltlasning (2X), torkades aver vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 38,54 g av en brun fast substans. Den fasta substansen upptogs i varm CH2C12 och den som Utgngsmateriai anvanda indolen utkristalliserades genom tillsattning av hexan. 13,88 g av den som utg&ngsmaterial anvanda indolen 5tervanns. Moderluten indunstades i vakuum och gay 22,32 g av en brun olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerades med hexan och darefter med (95:5) hex-aceton. Produktfraktioner indunstades satt de gay 6,55 g (21 %) (62 % korrigerat utbyte) av den onskade rubricerade N-isopropylindolen i form av en gul olja.
TLC (4:1) hexan-aceton, Rf = 0,57, UV och PMA 1H NMR (CDC13): 61104 (3H,t), 1,20 (6H, d), 4,17 (21!, q), (40 (11!, m), 7710-7,7 (81!, m) ppm. 13C NMR (CDC13): 613,6, 21/5, 4817, 5373, 6078, 11277, 11475, 114,8, 120„3, 121(4, 122(4, 12413, - 119, 127,6, 130,8, 131,7 (jC-F775 Hz), 136,2: 162,3 (Jc-F=144 Hz), 16370 ppm.
D. 3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol-2-metanol Litiumaluminiumhydrid (1,12 g, 29,6 mmol, 1,5 ekv.) sattes . • forsiktigt till en 00 C (isbad) losning av torr, destillerad • • • •Et20 (30 ml). Den erhallna suspensionen behandlades droppvis • • • .under 10 minuter med en eterlasning av indolestern i Del C .. ••• • (6,42 g, 19,7 mmol i 20 ml Et20). Efter omroring 30 minuter • vid 00 C under argon kvavdes blandningen genom foljande .. 0• • 0 • droppvisa tillsattning av H20 (1,1 ml), 15 % NaOH (1,1 ml) • • " . ."och 1120 (3,4 ml). Del erh511na suspensionen filtrerades genom ••• ••• • ••• ••• • ••• ••• • •• ••• • ••• 88 packad Celite, torkades over vattenfritt MgSO4 och indunstades i vakuum och gay 5,1 g av ett gult skum. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi p5 kiselgel och eluerades med (85:15) hex-aceton och gay 5,08 g (91 %) ren rubricerad alkohol i form av ett ljusgult skum.
TLC (7:3) hex-aceton, Rf = 0,38, UV och PMA.
Ett litet prov kristalliserades ur hexaner och gay den rubricerade alkoholen i form av vita kristaller med smaltpunkten = 101 - 103° C.
Mikroanalys fOr C1017N0F: Beraknat: C 76,30;H 6,40; F 6,71; N 4,94 Funnet:C 76,49;H 6,46; F 6,84; N 4,88 111 NMR (CDC13): 6 1,60 (1H, t), 1)69 (6H, d), 4,76 (2H, d), 4,93 (1H, m), 7)05-7,62m) PPm. 13C NMR (CDC13 ): 6 20,9, 47,3, 54,8, 113,.O, 115,9, 116,3, 116,6,120,2, 11.6, 12209, 128,5, 13106, 132,4, 135,1, 13517, 16300 (jc....F=245 Hz) ppm.
E.3- (4-fluorfeny1) d • • OS • 00 En losning av Dess-Martin perjodinan (5,9 g, 13,9 mmol, 1,2 ekv.) i torr C112C12 (30 ml) behandlades med torr t-butanol (1,3 ml, 13,9 mmol, 1,2 ekv.) och blandningen omrordes vid rumstemperatur under argon 15 minuter. Indolalkoholen i Del D (3,28 g, 11,6 mmol, 1 ekv.) I torr CH2C12 (12 ml) tillsattes droppvis mom 5 minuter och den gula blandningen omrordes under argon vid rumstemperatur en time. Reaktionsblandningen saLtes till en omrOrd lOsning av natriumtir,11fat (15,3 g, 97 mmol, 7 ekv.) i nyframstant 1,0 N FLO3 (40 ml) och den erhAllna blandningen omrordes kraftlgt S--linter. Den organiska fason separerades, tvAttades mod Sri, N NaHCO 1120 och saltlOsning, torkadcs Over vattenfriLt Na 7S01och IS 4 9 • • 0 • • • • • • ••• 0 89 indunstades och gay 3,69 g gul olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi p kiselgel och eluerades med (40:1) hexan-Et20 och gay 2,7 g (83 %) ren rubricerad aldehyd i form av en vit kristallin fast substans med smaltpunkten = 88 - 89° C.
TLC (7:3) hex-aceton, Rf0,56, UV och PMA.
Mikroanalys for cieljNo: Berdknat: C76,85; H5,73; N 4,98; F 6,7 Funnet: C76,91; H5,71; N4,95; F 6,76 1H NMR (CDC13): 61,69 (6H, d), 592 (1H, m), 7,10-7170 (8H, m), 9,80 (1H, s) ppm. 13C NMR (CDC13): 621,4, 48,0, 112,5, 113,2, 115,4, 1r7, 120,.8, 122r1, 126,9, 127r0, 132r0, 132,6 (JC-F=7/5 Hz), 183,6 ppm.
F.3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-2-(2,2-dibrometeny1)- 1H-indol En kyld (-° C, is/saltbad) losning av indolaldehyden i Del E (1,84 g, 5,54 mmol) och trifenylfosfin (5,14 g, 19,6 mmol, 3 ekv.) i torr CH2C12 (30 ml) behandlades droppvis mom 5 minuter med en torr CH2C12 (10 ml) -losning av cBr4 (3,25 g, 9,8 mmol, 1,5 ekv.) och den gula blandningen omrores vid ° C under argon 15 minuter. Blandningen fordelades mel- • ••• • •••• • . •• • •• • 0• • lan mattat NaHCO3 och CH2C12, och den organiska fasen tvattades med mattat NaHCO3 och saltlosning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 9,44 g brun olja. Den arena produkten renades genom snabbkromatografi pA kiselgel V• • • . • • och eluerades med (95:5) hexan-CH2C12. Produktfraktioner in- • 0• 0 • • dunstades och gay 2,87 g(100 %) av den onskade rubricerade • • • • yinyldibromiden i form av en gul olja, som kristalliserade • 0 •• • •• • • • • dA den tick stA. En omkristallisering ur etyleter gay 2,46 g (86 %) renad produkt i form ay ljusgula, granulara kristaller 90 med smaltpunkten 135 - 137° C.
TLC (7:3) hex-CH2C12, Rf = 0,45, UV och PMA Mikroanalys for C19H16NF Br2: Beraknat: C 52,20; H 3,69; N 3,20; Br 36,56 Funnet:C 52,25; H 3,68; N 3,20; Br 36,58 IH NMR (CDC13): 6 1,15 (6H, d), 4167 (1H, m), 7,10-7,70 (9H, m) ppm. 13C NMR (CDC13): 6 21e9, 48,6, 98/6, 11116, 113, 115,6, 119, 119,9 (3C-F=7 t6 Hz), 122,4, 127/5, 129/3, 1)1 130,7, 130,9, 1/2, 161/5 (Jc_F=246 Hz) ppm.
G.3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-2-etynyl-1H-indol En -78° C losning (torris/aceton) av vinyldibromiden i Del F (2,395 g, 5,48 mmol) i torr THF (10 ml) under argon behandlades droppvis med en 1,6 M losning av n-BuLi i hexaner (6,9 ml, 10,96 mmol, 2 ekv.). Den erhallna blandningen omrordes vid -78° C en timme och kvavdes sedan genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 (5 ml). Blandningen fick anta rumstemperatur och extraherades sedan med Et20 (2X). Eterskikten tvattades med saltlosning, torkades Over vattenfritt MgSO4 och indunstades i vakuum och gay 1,893 g morkbrun olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pA kisel- ••• gel (80:1) och eluerades med (200:1) hexan-Et20 och gay •••• 1,12 g renad produkt i form av en (3,3:1) blandning av • genom kromatografi pA aluminiumoxid (neutral, aktivitet = II) - • 9• • •• • •kolonn och eluerades med (200:1) hexan-Et20. Indunstning av • e • • •produktfraktioner gay 900 mg gulvita kristaller. En omkristal- -.• . •▪lisation ur varm hexan gay 700 mg (46 %) renad rubricerad • •acetylen i form av vita n&lar med smaltpunkten = 10- 106o C. • ••• • • acetylen och slutlig olefin. Denna blandning separerades • • • O• I.
I • • • • TLC (95:5) hex-Et20, Rf acetylen = 0,44, Rf olefin = 0,49, UV och PMA. 91 Mikroanalys for C191116NF: Beraknat:C 82,28;H 5,81; N 5,05;F 6,8 Punnet:C 82,70;H 5,85; N 5,10;F 6,62 1H NMR (CDC13): 81.70 (6H, d), 3.(1H, s), 5.06 (1H, m), 7.10-7.75 (8H, m) PPm.
H. (S)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol-2- yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-(t-butyldifenylsilyloxi)- butansyra, metylester En -780 C (torris/aceton) losning av acetylenen i Del G (678 mg, 244 mmol, 1,0 ekv.) i torr THF (6 ml) under argon behandlades droppvis med en 1,6 Mlosning av n-BuLi i hexaner (1,53 ml, 2,44 mmol, 1,0 ekv.). Efter 30 minuter vid -78° C overfordes blandningen medelst kanyler till en -78° C losning av fosfonkloridatet i exempel 1, Del F (ungefar 4,3 mmol, 1,75 ekv.) ± torr THF (5 ml). Den morkbruna blandningen omrordes vid -780 C 30 minuter, och kvavdes sedan genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 (5 ml) och fick anta rumstemperatur. Blandningen extraherades med Et20 (2X), tvattades med mattad NH4C1 och saltlosning, torkades over vattenfritt M9SO4 och indunstades i vakuum och gay 2,567 g av en brunrOd olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerades med (3:2) hexan-Et0Ac och gay 756 mg (44 %) av det onskade rubricerade acetyleniska fosfinatet • • • • • Iform av en morkgul olja.
TLC(7:3)hcx-aceton,Rf = 0,27,UV och PMA.
• • • • IH NMR(CDC1):6110(9H,s),1,64(6H,d), • • 3 •• 2410-2/90 (4H,‘ m), 3,56 (3H, s),3758 (3H,dd), • • 0 • 46(1H, bm),4790 (1H, m), 7,05-7,5(18a, m) ppm. • • ••• ••• 92 13C UNR(CDC13):61412,19/1,21,0,26/7,278, 3715,39/2,42/2,45,1,49/2,51/4,51/9,60,3, 67(Jc_p=71 Hz),88(1, 91,.2, 98;3, 111)31 115,3,17,6,118(J=5,7 Hz), 122,3, 124(9, 125,9, 126,4,127,6, 129,2, 130,7,133,0,1;7, 13611, 170,9 ppm. (s)-4-1/2-13-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol2-y1/etyl/metoxifosfinyl/-3-(t-butyldifenylsilyloxi)- butansyra, metylester En med argon genomspolad losning av det acetyleniska fosfina- tet i Del H (422 mg) i CH3OH (9 ml) behandlades med 10 % Pt/C (420 mg) och den erhallna blandningen skakades 0 en Parr-apparat 2 timmar under 40 psi \rate. Katalysatorn aviagsnades genom filtrering genom Celite och filtratet indunstades och gay 380 mg (90 %) av det rubricerade indolfosfinatet form av ett gult skum.
TLC (4:1 Et0Ac-hex, Rf = 0,27, UV ()oh PMA. 1H NMR (CDC13): 6 1100 (91L s), 1,63 (6H, d), 1,5-2,0 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2158-3100 (5H, m), 3/44(3H,dd,JH_p=10„6 Hz),3,.61(3H,s), (2H,m),7(07-71.66(18H,m)PPm- 13C NMR(CDC13):612/6,16,8,17)2,19,1, 2677,36,0,42/1,47,2,50.9,5114,678; 4,52 2175, 111„8,. 115,3, 119,1, 121,1, 127,7, 128,3, 12919, 131,2, 13113, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3 ppm.
(S)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-mety1ety1)-1H-indol-2- Y1ifli1. /met"if°sfiralL:IIIIIIEDIILaLaaaIai_TP113-ester •• • • • • • 0 0 • • • ••• • 4 •En 1osning av sily1etern i Del J (379 mg, 0,531 mmol) i torr 04 • • •THF (5 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (1 . " . • 2,12 mmol, 4 ekv.) och en 1,0 M tetrabutylammoniumfluoridlOs- • :T • 11111• •••• •*6:I I:* • * • • ••I • I•IS •••• • •••• • •11•111 •• • 93 ning I THF (1,6 ml, 1,6 mmol, 3 ekv.) och den erhallna omrOrdes Over flatten under argon vid rumstemperatur. Blandningen utspaddes med iskallt H20 (10 ml), extraherades med Et0Ac (2X), och den organiska fasen tvattades med mat-tat NaHCO3 och saltlosning cch torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 408 mg gul olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pA kiselgel och eluerades med (7:3) aceton-hexan. Produktfraktioner indunstades och gam 197 mg (78 %) av den onskade rubrieerade alkoholen i form av ett vitt skum.
TLC (1:1) hexall-aceton, Rf0,09 UV och PMA. 111 NMR (CDC13): 6 1/68 (611, d), 1,80-210 (2H, m), 2710 (211, m), 2,58 (211, m), 3108 (211, m), 3,63 (311, dd, J=10 1 HHz), 3,70 (311, d), 3,96 (1H, -P7 t), 414/49 (111, 2 breda multipletter), 4,67 (111, m), 770-776 (811, m) ppm. 13C NMR (CDC13): 617,6,.17,7, 21,4, 29,2, 29,4, 33,2, 33/3, 34,6, 41(61 41/8, 42/0, 42,2, 4773, 50,9, 511.7, 6314, 111(8, 11315, 1(2, 115,5, 119,0, 119,4, 1214, 128,3, 131,3, 131„5, 134,2, 134,8, 161/5 3C-F=244r1 Hz), 172,1 ppm.
Exempel 8 (S)-4-//2-/3-(4-fiuorferjl)-1-(1-metylfenyi)-lH-indoi-2-yl/- etyl/hydroxifosfiny.1/3-ydroxansYrat En omrord losning av diestern i exempel 7 (197 mg, 0,414 mmol) i dioxan (5 ml) behandlades med 1,0 N LiOH (1,45 ml, 3,5 ekv.) och den erhAllna vita suspensionen uppvarmdes vid 50 C (oljebad) under argon 40 minuter. Blandningen kyldes, utspaddes med H2O, filtrerades och indunstades i vakuum.
Aterstoden upptogsen minimal mangd 1120 och kromatografe- rades p5 1IP-20 harts. och eluerades med 1(20 och darefter med • • • • I • • • • • • 0 oloo • • I • • • • • • 0 • • • • • 0 • I • • ••• I • • • • ; ; V.4.0 • -4... et. S **le 94 (50:50) H20-CH3OH. Produktfraktioner kombinerades och indunstades. Den glasartade Aterstoden Ltpptogs i H20 (50 ml), filtrerades och lyofiliserades och gay 178 mg (85 %, raknat pa hydratvikt) rent rubricerat dilitiumsalt i form av en vit fast substans.
Mikroanalys for C2311NF13.2Li + 2,52 mol H20 (molekylvikt 504,71): Berdknat: C 54,73; H 6,00; N 2,78; F 3,76; P 6,14 Punnet:C 54,62; H 5,67; N 2,90; F 3,61; P 6,06 1 H NMR (400 MHz, CDC13): 6 1169 ppm (6H, dd, J=5,8 Hz) 1,71(2H, multiplett) 1/93(2H, multiplett) 2,38(2H, multiplett) 3106(2H, kvartett) 4,32(1H, multiplett) 4,87(1H, multiplett) 6,97(1H, dt, J=0.7 Hz) 7,07(1H, dt, J=1.1 Hz) 7,16(2H, t) 7,41(3H, m) 7,57(1H, 1/2 AB kvartett) Exempel 9 (S)-4-//2-//1,1'-bifenyl/-2-yl/etyl/metoxifosfinyl/-3- hydroxibutans ra, met lester A. Bifeny1-2-karboxaldehyd Dess-Martin perjodinan (27,64 g, 65,2 mmol) omrOrdes under argonatmosfar med 150 ml cH2C12. Torr t-BuOH (8,0 ml) sattes till losningen under omroring och denna blandning omrOres 10 minuter vid rumstemperatur. Efter omroring en time vid rumstemperatur sattes 600 ml Et20 (vattenfri) till reaktions- 9 • •• • • • • • • • • • • • • • • •• • • • ••• • ••• • • • •• • •• II • II • • • blandningen och darefter 1 N NaOH (225 ml). Efter 10 minuter filtrerades den erhAllna uppslamningen och filterkakan tvAttades med Et20. Filtratet tvattades 2X med 250 ml portioner av 1 N NaOH. Det organiska skiktet torkades Over MgSO4 och filtrerades och gay en gul olja (10 g) efter avlagsnande av losningsmedlet. Rening genom snabbkromatografi (kiselgel, 1:10/Et20:hexan) gay den rubricerade aldehyden (9,58 g, 97 %) i form av en farglos olja.
TLC (1/9 Et0Ac/hexan, kiselgel) Rf . 0,29 IR (film) 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700, -1 1600, 1470, 1450, 1395 cm IH NMR (270 MHz) (CDC13) 68,00 (d, 1, 3=70. Hz), 7,60 (m, 1), 7,40 (m, 7).
Mass-spektrum rule 183 (M+411) B.2-(2,2-dibrometeny1)-/1,1'-bifenyl/ En losning av aldehyden i Del A (2,0 g, 11 mmol) I CH2C12 (60 ml) placrades under argonatmosfar och kyldes till -° C. Trifenylfosfin (9,21 g, 35 mmol) tillsattes och blandningen omrardes tills all fast substans hade lasts. Till den erhAllna lOsningen sattes vid -° C mom 15 minuter en CH2C12 (40 m1)-losning av CBr4 (5,5 g, 16,5 mmol). Reaktionsblandningen omrordes vid -° C en time och 15 minuter och reaktionen avbrots sedan vid -° C medelst 50 ml mattad vattenhaltig NaHCO3-losning. CH2C12- och vattenskikten separerades och vattenskiktet extraherades en gang med CH2C12. De kombinerade CH2C12 -extrakten :attades en ghng med mattad vattenlOsning av NaHCO3 och en giing med mattad vattenlosning av NaCl. C112C12-extraktet torkades over Na2SO4 och indunstades till torrhet. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi och eluerades med hexan och gay den rubricerade dibromiden i form av en benvit fast substans (2,45 g, 66 %). ie..** 4": .• •: ::• s • • •; • • •• tf ••••• •• ••• ••••• •• 96 TLC (5:95/Et0Ac:hexan kiselgel) Rf = 0,47 IR (CHC13) 3064, 3011, 1596, 1473, 1450, 1435, 889, 860, 702 cm-1 1H NMR (270 MHz) (CDC13) 87,75 (m, 1), 7/35 (m, 8), 7/20 (s, 1) 13C NMR (67,0 MHz) (CDC13) 6141,06, 1/08, 137/49, 13383, 129,81, 129/45, 129,17, 128,61, 128/.22, 127/50, 127,08,.90r78 Mass-spektrum m/e 337/339/341 (M++H) C.2-etynyl-/1,11-bifenyl/ En THF (35 m1)-losning av vinyldibromiden i Del B (2,31 g, 6,9 mmol) kyldes till -78° C under en argonatmosfar. Under omroring vid -78° C sattes n-BuLi (5,52 ml av en 2,5 M losning i hexan) till vinyldibromiden mom 10 minuter. D tillsattningen av n-BuLi var fullbordad, blev reaktionsblandningen markt purpurfargad. Efter omroring vid -78° C 2 timmar och 45 minuter avbrots reaktionen med en mattad losning av NH4C1 i vatten. D. reaktionen hade avbrutits uppvarmdes reaktionsblandningen till rumstemperatur, THF avlagsnades frgn reaktionsblandningen och det erh&llna materialet utspaddes med 1120 och extraherades tre ganger med Et20/hexan. Det orqaniska extraktet torkades over MgSO4 och filtrerades och • 4411 • •• • • gay 1,3 g qui olja. Rening genom snabbkromatografi och eluering med 1 ?; Et20/hexan gam den onskade rubricerade acetylenen (1,04g,88%).
•• • • • • • TLC(100 % hexan,kiselgel) Rf = 0,16 • • • • ••• • IR(film)3287,3061,3026, 1474, 1449, 1432, .••• -1 I••• 1008,775,758,738 cm t 4..5 .• •4..• ••1:••1.$•• •••• .4 ••• • IS 97 000 • 0000 • • • • • • • • • COO • • 111 NMR (270 MHz) (CDC13) 6 7,68 (m, 3), 7.,35 (m, 6), 3,00 (s, 1) 13C NMR (67,8 MHz) (CDC13) 6144,40, 1/221 133,83, 129,56, 129,20, 128/92, 127,95, 127/49, 126/94, 1/44, 83/08, 80, Mass-spektrum m/e 179 (M++H) D.(S) --4-1/2-//1,11-bifenyl/-2-ylietynyl/metoxifosf inyl/- 3- (t-butyldifenyisil Acetylenen i Del C (0,332 g, 1,86 mmol) omrordes vid -78° C (under argonatmosfAr och10 ml PHI?). mom 5 minuter sattes n-BuLi (0,75 ml av en 2,5 M losning i hexan) till acetylenlosningen. Reaktionsblandningen omrOrdes vid -78° C en time, uppvarmdes till 00 C och omrordes 10 minUter samt kyldes sedan Anyo till -78° C. Den acetyleniska anjonlosningen sattes sedan droppvis inom 8 minuter till 10 ml av en THF-losfling av fcfonokloridatet i exempel 1, Del F (2,98 mmol) som hade kylts till -78° C under en argonatmosfAr. Nat* tillsAttningen var fullbordad, omrordes reaktionsblandningen vid -780 C en timme och reaktionen avbrots sedan genom tillsAttning av en mAttad losning av NH4C1 I vatten. Reaktionsblandningen uppvArmdes till rumstemperatur, utspAddes med till hAlften mattad losning av NaC1 i vatten och extraherades 3X med Et2 O. De kombinerade Et20-extrakten tvAttades med mAttade vattenlosningar av NaHCO3 och NaC1. Et20-skiktet torkades over MgSO4 och indunstades och gay 1,5 g av en gul olja. Re-fling genom snabbkromatografi och eluering med 5:1:4 hexan:- toluen:Et0Ac gay dot rubricerade acetyleniska fosfinatet (0,543 g, 48 %).
PLC (5:1:4 hexan:toluen:Et0Ac, kiselgel) Rf = 0,20.
Oft. • • ••• .1 I;1.-i ijilt • rV...I .24.. a. 1,e'eta a .2.• 98 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm-1 1H NMR (270 MHz) CDC13) 67/65 (m, 3), 7,65-7,28 (m, 16), 4,55 (m, 1), 3155 (d, 3), 3,40 (dd, 3), 280 (m, 1), 2155 (m, 1), 2,35 (m, 1) 2/08 (m, 1), 1100 (s, 9) 13C (67.8 Mz) (CDC13) .5170,83, 1/29, 1119, 139,22, 1195, 1/59, 13386, 133,75, 133,16, 132186, 130,57, 129,56, t 129,34, 128181, 127,92, 127/75, 127,44, 127739, 126,94, 117,90, 100,91, 100138, 100,18, 84,51, 81.60, 65.53, 65.42, 60.06, 51.61, 51.50, 51.11, 42.07, 41.90, 38.86, 37.16, 26.56, 20.75, 18.97, 13.97 Mass-spektrum m/e 611 (M1-4-1) E.(S)-4-//2-//1,1*-bifeny1/-2-y1/etyl/metoxifosfiny1/- (t-butyldifenylsilyloxi)butans.yfa, metylester va.,* Argon fick bubbla genom en metanol (8 m1)-losning ay det acetyleniska fosfinatet i Del D (0,515 g, 0,85 mmol) 10 minuter. TillsAttning av 10 % Pd/C (0,190 g) till acetylenlosningen efterfoljdes ay Parr-hydrogenering yid 43 psi. Efter skakning 25 timmar vid 43 psi filtrerades metanollOsningen ••• •••• • • • 0 • •• • genom Celite och filtratet indunstades och gay net rubricerade fosfinatet(0,510 g,98%)iform av en fArglbs olja.
TLC(4:1Et0Ac:hexan)17f.0,21 •• •• • IR(CHC13) 3071, 3054, 2998, 2954, 2934, 2902, • •• -1 •• •••• 2859,1734, 1477, 1462, 1448, 1436, 1428 cm • .• ••• *• • ••• • •• it • ••• •• 0• IR (CHC13) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 99 IH NMR (270 MHz) (CDC13) 67165 (m, 3), 7155-7100 (m, 16), 4145 (m, 1), 3158 (s, 3), 3730-31/20 (2 dubbletter,3, J = 11 Hz), 2188 (m, 1), 2160 (m, 3), 2117-1180 (m, 1), 1/80-1/30 (m, 1), 1700 (s, 3). 13C NMR (67,8 MH) (diagnostiska toppar) (CDC13) 6171133, 65,78, 51,36, 42,24, 2617 Mass-pektrum m/e 615 (M++H) F.(S)-4-/2-//1,1'-bifenyl/-2-yl/etyl/metoxifosfinyl/ hydroxibutansyra, metylester En THF (10 m1)-losning av fosfinatet i Del E (0,500 g, 0,82 mmol) omrordes under en argonatmosfar med HOAc (0,19 ml, 3,3 mmol). Vid rumstemperatur tillsattes nBu4 NF (2,45 ml, 1,0 M losning i THF) droppvis. Reaktionsblandningen omrordes vid rumstemperatur 23 timmar och reaktionen avbrots sedan med 15 ml isvatten. Vattenskiktet extraherades 3X med Et0Ac. De kombinerade organiska losningarna tvattades 2X med en mattad lOsning av NaHCO3 i vatten och 1X med en mattad losning av NaC1 i vatten. Det organiska skiktet torkades Over Na2SO4 och indunstades och gay 0,437 g av en farglas olja. Rening genom snabbkromatografi och eluering med 7:3 aceton:- hexan gay den rubricerade alkoholen (0,247 g, 81 %) i form av en farglos olja. • • • • • • • • 08 • TLC(7:3 aceton:hexan,kiselgel)Rf = IR(CHC13)3600-3171(br),3064,3009, -1 0,22 2954,1731, • 'St 1479,1439,1237,1180,1042,999 cm • O • •• OS •••• IH NMR (270 MHz)(CDC13) • • • 67,50-7,(m,9),4,L-4,(m,1), 3/70 (s, 3), • • 3,53 & 3,(2dubbletter,3,J=11 Hz), 2188 (m, 2), • •• 9•111 • 21(m,2),2100-1160(m,4) • • •• o•• 100 13C NMR (67.8 MHz)(CDC13) 6171,55, 171,49, 141,39,141,00, 138110,137,88, 129,95, 128,81, 128706, 127,53, 26/.83,126,.22, 63108, 63702, 62,85, 51,39, /58, 50,47, 4235, 42/15, 42/07, 41,87, 34,31, 33,06, 33/00, 30,77, /52, 29149, 29,21, 25,41 Mass-spektrum m/e 377 (le+H) Exempel (S)-4-/2-//1,1'-bifeny1-2-yl/etyl/hydroxifosfinyl/-3- hydroxibutansyra, di1itiumsa1t Diestern i exempel 9 (0,239 g, 0,64 mmol) omrordes i dioxan (6,5 ml) under argonatmosfar. Vid rumstemperatur tillsattes 1,9 ml 1,0 M Li0H-18sning. Denna blandning omrordes vid 50 C. Efter omroring 2,5 timmar kyldes reaktionen till rumsteloperatur och dioxanen och storre delen av vattnet av1agsnades genom indunstning 0 en roterAnde indunstare. Rening genom HP-20 kromatografi (18 cm x 2,5 cm), eluering forst med 100 % H20 och sedan med 1:1 MeOH:1120 gay det rubricerade dilitiumsaltet (0,180 g, 79 %) i form av en vit fast substans.
TLC (8:1:1 CH2C12:MeOH:AcOH) Rf = 0,16 (7:2:1 nPrOH:NH3:H20) Rf = 0,37 Exempel 11 0 • • (R)-4-//(E)-2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1‘-bifenyl/-2-y1/- etenyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutans ra di1itiumsalt • • 0 • • 0 100, * • 1• O • k0. i0 ••496 - 499 (1985). En blandning av 2-etyny1-4'-fluor-3,3',5- •• .• .• .• • A.(E)-tributy1/2-/41-fluor-3, 3' , -trimety1/1,1 ' • bifenyl/-2-yl/etenyl/-tenn Hanvisning: M. A. Miftakov med flora, Synthesis (Comm.) sid. 101 trimety1/1,1'-bifenyl/ (1,7 g, 7,13 mmol) och (n-C4H9)3SnH (2,9 ml, 10,7 mmol, 1,5 ekv.) behandlades med AIBN (7,0 mg, 0,426 mmol) och losningen upphettades snabbt till 10 C (oljebad) under argon. Efter 15 minuter vid 10 C tillsattes en ytterligare mangd (n-C4H9)3Snli (0,39 ml, 1,43 mmol, 0,2 ekv.) och upphettningen fortsattes totalt 3 timmar. Den gula blandningen kyldes och renades genom kulrorsdestillation vid 0,1 mm Hg och 2° C och gay 3,073 g (81 %) rubricerad vinylstannan i form av en farglos vatska.
TLC hexan, Rf produkt = 0,45, UV och PMA. Produkten är instabil pa kiselgel (strimmor till baslinje). 13C NMR (67r5 MHz, CDC13): 9,5, 13,6, 14/5, 79, 2111, 27/2, 2716, 1141.0, 114,3, 123/6, 123,9, 128,8, 130,4, 133/0, 135,.6, 136,1, 138,1, 140,0, 144/4, 160,3 (3cF=244 H2) ppm.
IH NMR: 4/8-1/5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)) 2127, 2,.31, 2,36 (9H, 3 singletter, aromatiska CH3) 6,05 (IH, d, 3=20 Hz, PhCH=CHSn) 6.68 (1H, d, 3=20 Hz, PhCH=CHSn) 600-713 (5H, m, aromatiska protoner) B.(E)-4'-fluor-2-(2-jodoeteny1)-3,3',5-trimetyl- /1,1'-bifenyl/ •• En losning av vinylstannanen i Del A (1,537 g, 2,89 mmol) torr Et20 (20 ml) behandlades med jod (734 mg, 2,9 mmol, 1 ekv.) och den bruna,:tiga 13sningen omr8rdes vid rumstemperatur under argon 2 timmar. Blandningen tvattades med mattat natriumtiosulfat, 10 % NH4OH och saltlosning, torkades over vattenfritt MgSO4 och indunstades och gay 1,639 g gul olja.
••Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pA kiselgel (160 g) och eluerades med hexane Kombinerade produkt- :••• •?0•• • •••• •••• • 102 fraktioner gay 832 mg (65 %) av den onskade rena rubricerade trans-vinyljodiden i form av en ljusgul olja, som kristalli- serade lAngsamt dA den fick stA, smaltpunkt 53 - 50 C.
TLC (hexan) Rf trans-olefin = 0,31, (Rf cis-olefin = 0,26), UV och PMA.
IH NMR (270 MHz): 62.30 & 2.32 ppm (9H, 2 singletterr.faromatiska metylgrupper) 6.0(1H, d, J=15 H2, -HC=CHI) 6.92-7.(5H, m, aromatiska H) 7.24(IH, d, J=15 Hz, PhCH=CHI) 13C NMR (67,5 MHz): 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 (=CH-I), 114,4, 114,7, 12412, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2, 135,8, 137,2, 1f1, 143,1 (PhCH=CH1), 161,0 1 Anm.: En H NMR (CDC'3' 270 MHz) p5 blandade fraktioner tyd- depi att den n5r1iggande fororeningen var cis-vinyljodiden. 66,54 ppm (IN, d, HaEb = 7,9 Hz (PhCHb=CHa-I)) C.(R)-3-//1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-//(E)- 2-/4*-fluor-3,3',5-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-y1/etenyl/- metoxifosfinyl/butansyra, metylester • • 2,2 mmol, 1 ekv.) och den ljusgula blandningen omr8rdes under . • •••medelst kanyler mom 10 minuter direkt i en -780 C losning • •av fosfonkloridatet I exempel 1, Del F (ungefar 3,5 mmol, •1,58 ekv.) i torr THF (6 ml). Den gula blandningen omrordes .30 minuter vid -78° C och uppvtirmdes sedan till rumstempera- . . . 4 0. • •••tur. Reaktionen avbrOts vid rumstemperatur genom til1s;ittning . • .
• . (JcF=244 Hz) ppm.
En -78° C (torris/aceton) losning av vinyljodiden i Del El (812 mg, 2,22 mmol) I torr THF (6 ml) behandlades droppvis medelst spruta med en 1,6 M n-BuLi-losning I hexaner (1,4 ml, 0 • ••• •••• • •• ••• • •6 103 • ••• • •••• • • • •• • tl• • • • • • • S it • • ••• • • •• • • 0•• • • • e• • ••• • • • • av mattad NH4C1 (5 m1). Blandningen utspaddes med Et20, eterskiktet tvattades med mattad NH4C1 och saltlOsning, torkades sedan over vattenfritt MgSO4 och indunstades och gay 2,083 g gul olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pA kiselgel och eluerades med (85:15) hex-aceton. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 249 mg (17 %) av det onskade trans-olefiniska fosfinatet form av en ljusgul olja. NMR antydde vid cirka (1:1) bland-fling av diastereomerer vid fosfor.
TLC (7:3) hex-aceton, Rf = 0,35, UV och PMA.
NMR: 0 63,27 ppm(3H, d,= 11.6 Hz, -POCH3) 3,57 & 3,60 (3H, 2 singletter, diastereomerer, -CO,CH,) 4,33 & 4,50 (IH, 2 matipletter, diastereomerer, -CH2CH(OSiR3)CH2-) 4,84 & 5,25 (1H, 2 dd,diastereomerer Halib = 17,9 Hz, JHa-P25'3 Hz, J 0 PhCHb=2Ha-P-) D.00-4-//(E)-2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/- 2-yl/etenyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En lOsning av silylestern i Del C (249 mg, 0,370 mmol) i THF (5,0 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (85 p1, 1,48 mmol, 4,0 ekv.) och en 1,0 M (n-C4H9)4NF-losning i THF (1,1 ml, 1,1 mmol, 3,0 ekv.) och den gula blandningen omrores Over natten vid rumstemperatur under argon. Blandningen utspaddes med kallt H20 (10 ml) och extraherades med Et0Ac. Den organiska fasen tvattades med mattat NaHCO3 och sa1tlosfling och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 243 mg gul olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi p kiselgel och eluerades med (55745) :..":..'• ;• • • • •• •• 0•• • • •• • •••• • •• •• • • ••• 104 hex-aceton. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 121 mg (75 %) ay den onskade rubricerade hydroxidiestern i form ay en farglos viskOs olja.
TLC (6:4) aceton-hex, Rf = 0,26, UV och PMA. 1HNMR: 61,8-2,06ppm (2H, m, CH3O-PCH2-) 2,30, 2,35, 2,(9H, 3 singletter, aroatiska CH3) 2040-2,60(2H, m, -CH(OH)CH2CO2CH3) 3,50+315(3H, 2 dubbletter, caastereonerer 0 -POCH3' J HP =12 Hz) --- 3,64 31'77+3,84 4,28+4,38 5,52 (3H, s, -co203) (1H, 2 dubbletter diastereomerer,-CH(OH)-) (1H, 2 breda multipletter, -CH(OH)-) (1H, 2 dd's, diastereomerer koppling HH & J HP koppling 0 PhCH=CH-P(0CH3)-) ••• .": •6190-7, • "7 • 0 • • • • • • • • • • •• • • • • • • ••• (5H, aromatiska protoner) (1H, multip1ett, diastereomerer Jch koppling HH koppling HP 0 pholl=m-(0cH3)-) •• •• • •• 41••• • •• ••• • •••• 10 E.(R)-4-1/(E)-2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/- 2-yl/etenyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En losning av hydroxidiestern i Del D 121 mg, 0,279 mmol) i dioxan (2 ml) behandlades med ett Overskott av 1,0 N LiOH (0,98 mg, 0,98 mkiol, 3,5 ekv.) och den klara ljusgula blandningen omrOrdes under argon vid 0 C (oljebad) 1,5 timmar. Blandningen kyldes, utspaddes med H20, filtrerades och indunstades i vakuum. Aterstoden upptogs i en minimal mangd H20 och kromatograferades pa HP-20 harts (8 cm badd, 25 mm kolonndiameter) och eluerades i tur och ordning med H20 (200 ml), (80:20) H20-CH3OH och slutligen med (60:40) H20-CH3OH. Produktfraktioner indunstades i vakuum, upptogs i 1120 (50 ml) och 1yofiliserades och gay 91 mg rent rubricerat dilitiumsalt i form av ett hygroskopiskt, vitt 1yofilat.
TLC (8:1:1) CH2CH2-CH3OH-HOAc, Rf = 0)19, UV och PMA. Exempel 12 till 24 Om man fOljer de forfaranden som skisserats tidigare och som beskrivits i de foregAende utfOringsexemplen kan man framstalla foljande ytterligare foreningar. 0 fi R-P-CH2 -C-CH2 -CO2 -Rx XOH 1 101.• •••• • •••. • tO• • • •• • ••• 0 • • • ••• •••• •••• S •••• 106 Ex. n r X Rx OH C2H0CH — CH -CH2CH2- CH3 -C=C- Cl -CH2CH2-Li -CH=CH- OH OLi OH • • • 0 • • 0 • • • • • • •• • • 17.OLi Li ••••• • ••• • *• ••• •• • • • • 107 Ex. nrR 18.OCH3 -CH2CH2 - CH3 CH 3 I 19.OKC2 H -CH 1 CO I 0 -CliggCH- OK CH3 CH 3 20.ONa Na H 3 -CH2CH2 -H • 0 0 • • • • • • •• • ••• • I ••• s • ••• • 9 • •• • I1•• • • 0 • • •:•• •** 0 oll ••••:•• 108 Rx H -C—C —0 22.C OH CH3 CH3 -CH2CH2- OH 23.CH3° -CHAITCH-CH3 24.OH -CEC- Exempel (S)-4-(hydroximetoxifosfiny1)-3-//(1,1-dimetyletyLidifenylsilyl/oxi/butansyra, metylester, dicyklohexylanin (1:1) salt A.(S)-4-diisopropyloxifosfiny1)-3-//(1,1-dimetylety1)-di- • fenylsilyl/oxi/-butansyra, metylester • Jodiden i exempel 1, Del F(2) (45,1 mmol, 21,70 g) omrbrdes under hbgt vakuum 30 minuter. Nydestillerat triisopropylfosfit (0,451 mol, 93,92 g, 113,37 ml) tillsattes i en portion och reaktionsblandningen omrordes under argon och upphettades I ett 15° C oljebad 16,5 timmar. Blandnirgen kyldes sedan till rumstemperatur. overskott av triisopropylfosfit 6 • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • 109 • 1114.9 ,00.11 • 1•• 11 • • • • • • • 01, • • •••• It •••• • ••• ••• • • • och flyktiga reaktionsprodukter avlagsnades genom kortvagsdestination (10 mm Hg) och foljande kulrarsdestillation (0,50 mm Hg, 1000 C, 8 timmar). Produkten renades ytterligare genom snabbkromatografi (ko1onn med en diameter av 95 mm, 6"/Merck kiselgel, 6/3/1 hexan/aceton/toluen som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet, 50 ml-fraktioner) och gay 17,68 g (33,96 mmol, 75 % utbyte) av det rubricerade isopropylfosfonatet i form av en klar visk8s olja.
TLC: kiselgel Rf - 0,32 (6:3:1 hexan/aceton/toluen) 1HNMR: (270 MHz' CDC13) 67,70-7,65 (m,4H) 7)45-7,35 (m,6H) 4,57-4,44 (m,3H) 3,59 (s,3H) 2,94 och 2,88 (2xd, 1H J=3,7 Hz) 2,650ch 2,60 (2xd, 1H J=7,4 Hz) 2,24-1,87 (Serie- av m, 2H) 1,19 och 1,12 (2xd, 12H J=6,3 Hz) 1,01 (s, 9H) B.(S)-4-(hydroximetoxifosfiny1)-3-//(1,1-dimetylety1)- difenylsilyl/oxi/butansyra, metylester, dicyklohexylamin (1:1) salt Isopropylfosfonatet i Del A (30,5 mmol, 10,66 g) omrordes under argon vid rumstemperatur i 80 ml torr CH2C12. Denna lOsning behandlades droppvis (5 minuter) med bistrimetylsilyltriflu-racetamid (BSTFA) (32,8 mmol, 8,44 g, 8,71 ml) och dareftienom droppvis tillsattning (10 minuter) av trimetylsilylbromid (TMSBr) (51,3 mmol, 7,84 g, 6,75 m1). Efter omroring vid rumstemperatur 20 timmar avbrots reaktionen med 200 ml 5-procentigt KHSO4 i vatten och reaktionsb1andningen omrordes kraftigt 15 minuter. Vattenskiktet extraherades tre gAnger med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, tvattades er) Ong med saltlosninq, torkades : :••• •:•• • 1 • • • • ••• • • • • • •• • •• • • • • 0 • • • • • • v • • • • •o, • • • ••• • • • 0• • 9 DI, • • • • over Na2SO4 och koncentrerades i vakuum. Aterstoden destillerades azeotropiskt tva ganger med 50 ml toluen. Den fanning som bildades suspenderades i toluen och filtrerades. Filtratet koncentrerades och den azeotropiska destillationen och filtreringen upprepades. Det erhallna filtratet indunstades i vakuum och pumpades sedan under hogt vakuum 5 timmar. Den erhallna viskOsa klara oljan omrordes under argon vid rumstemperatur i 50 ml torr pyridin. Denna lOsning behandlades i en portion med dicyk1ohexylkarbodiimid (DCC) (22,6 mmol, 4,65 g) och fOrsattes sedan med metanol (41,0 mmol, 1,31 g, 1,67 m1). Efter omroring vid rumstemperatur 20 timmar filtrerades reaktionsblandningen genom en Ce1ite-dyna i en tratt av sintrat glas. Celiten tvattades med etylacetat och de kombinerade fIltraten indunstades i vakuum. Aterstoden aterupplostes i etylacetat och tvattades tva ganger med S-procentig losning av KHSO4 i vatten och en gang med saltlosning. Det organiska extraktet torkades over Na2SO4 och filtrerades, filtratet koncentrerades och destillerades azeotropiskt tva ganger med toluen, suspenderades i toluen och filtrerades. Det erhallna filtratet koncentrerades Anyo, destil1erades azeotropiskt och filtrerades och filtratet indunstades i vakuum och placerades under hogt vakuum 6 timmar for att ge fosfonatmonoestern i form av en klar visktis olja (10,2 g, >100 % utbyte). TLC: kiselgel Rf = 0, (7:2:1 nPrOH/NH40H/1120). Fosfonatmonoestern /1,21 g pumpadesunder hogt vakuum 4 timmar och gay 1,16 g (2,57 mmol)/ lOstes i 10 ml torr etyleter och behandlades droppvis med dicyklohexylamin (2,65 mmol, 0,481 g, 0,528 m1). Den erhallna homogena losningen fick vi1a vid rumstemperatur 7 timmar, vilket resulterade i betydande kristallbildning. Blandningen forvarades vid -0 C 16 timmar och uppvarmdes sedan till rumstemperatur och filtrerades. Kristallerna tvattades med kall, torr etyleter och pumpades sedan under hogt vakuum Over P2018 timmar. Kristallerna pumpades sedan under hogt vakuum vid 0 c 4 timmar och gay 1,25 g (1,98 mmol, 77 % utbyte) av det rubricerade dicyklohexylaminsaltet i form ay en '.it pulverformiq fast substans, smaltpunkt 155 - 1560 C. • * •00 Os** 0 •S 111 TLC: kiselgelRed/57 (20% Me0H/CH2C12) 'H NMR: (270 MH2' CDC13) 67771-7165 (m, 4H) 7140-7.32 (m, 6H) 4,02 (m, 1H) 3152 (s, 3H) 3728 and 3.22 (m, 1H) 311 (d, 311 J=11 Hz) 2,77-2,64 (m, 2H) 2162-2)56 (m, 111) 1792-1108 (Serie av M, 22H) 1,00 (S, 9H) Mass-spektr:(FAB) 632 (M&H)4 IR:(KBr)3466-3457 (bred) 3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051, 820 CM-1 Analys. BerAknat for C22H31 06PSi .C12 3N: C 64,63;H 8,61;N -,22 Funnet:C 64,51; H 8,49; N 2,18 Exempel 26 • ••• • •••■• • • • • •• • •• 40 •• •0 • 0• V• •• •••• • ft A.
En ml, (E)-4-//2-/4'-f1uor-3,3, cq.slai1/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibuLyra. -trimety1/1,1'-bifenyl/-2-y1/- dilitiumsalt /2-/4'-fluor-3,31,5-trimety1/1,1'-bifeny1/-2-y1/-2- hydroxietyl/iosfonsyra, dimetylester -78° C(CO2/aceton)-16sning av dimetylmetyifosfonat(1,8 16,5 mmol,1,6 ekv.)itorr THF(20 ml)behandlades droppvis under 20 minuter med en 1,6 M n-butyllitiumlosning hexaner (9,7 ml, 15,5 mmo1,5 ekv.) oeh den erhAllna vita susponBionen omrOrdes ui,dor argon vid -78° C 60 mtnuter. ••••• • ••• • • ft•• • ••• 0 • • • • • 112 Bifenylaldehydeni exempe1 1, Del C (2,5 g, 10,3 mmol, 1 ekv.) i torr Ti-IF (10 ml) tillsattes sedan droppvis mom 15 minuter vid -780 C och gay en 1jus orangefargad suspension. Efter 30 minuter vid -78° C avbrots reaktionen genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 (10 ml) och blandningen fick anta rumstemperatur. Blandningen fordelades mellan etylacetat och H20 och den organiska fasen tvattades med saltlosning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 4,127 g av en qui olja, sem kristalliserade langsamt dA den Lick st5. Kristallerna triturerades med hexaner och av efter filtrering och torkning I vakuum 3,38 g (89,4 %) rent rubricerat hydroxifosfonat i form av vita nAlar med smaltpunkt = 98 - 100° C. Ytterligare 233 mg (3,613 g totalt, utbyte95,6 %) ren rubricerad forening utvanns genom snabb- kromatografi av moderluten (603 mg) pA LPS-1 kiselgel (40:1) och eluerades med (7;3) hexan-aceton. TLC (1:1) hexan-aceton, Rf = 0,33, UV 4- PMA.
Analys. Bergknat for C19 -..,H 24°4PF: C 62.29;H 6,60;F 5,19;P 8, Punnet: C 62,66; H 6,56;F 5,03; P 8,68 3./2-/4 -fluor-3,31,5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- etenyl.s1imet- En losning av hydroxifosfonatet i Del A (3,513 g, 9,6 mmol) torr (4 A siktar) to1uon (15 ml) behandlades med pTs01-1•1 1120 (91 mg, 0,48 mmol, 0,05 ekv.) och kokades under AterflOde ••• genom on SoxhInt-apparat som inneh011 4 A-siktar 16 timmar under argon. Ytterligare pTs0H-1120 tillsattes under reaktions- fOrloppet vid fOljande tidsintervall: 3,5 timmar (91 mg), • . • 5,0 timmar (91 mg) och 6,5 timmar (91 mg). Blandningen kyldes, • t • u tspgddes med etylacetat och tvgttades med mattat NaHCO3 ••• och gay en vattenfas, en organ isk fas och ett oljigt skikt mellan faserna. Vattenfasen och oljeskiktet uppsamlades och . •• tvattades mod etytacetat och etylacetatskiktet tvattados mod 4 4 4 6mattat NaHCO och sattes 5t sidan. he b5da vatokarbonattvatt- 3 •••••• •• • •••• •••• • 01 113 vatskorna surgjordes med koneentrerad Hcl och extraherades med etylacetat och den organiska fasen tvattades med saltlOsfling, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 520 mg utvunnen fosfonsyra, monomety1ester. Diestern regenererades genom upplosning av oljan i trimetylortoformiat (5 ml) och kokning under &terflode av blandningen under argon 4 timmar. Overskott av formiat avlagsnades I vakuum och gay en gul olja som upptogs i etylacetat och kombinerades med den ursprungliga neutrala organiska fasen. Etylacetatskiktet tvattades med sanlosning, torkades Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 3,396 g gul olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa LPS-1 kiselgel (40:1) och eluerades med (75:25) hexan-aceton. Produktfraktioner indurstades och gay 2,987 g (89,4 %) av det rubricerade trans- vinyldimetylfosfonatet i form av en guldfargad olja.
TLC(1:1)hex-aceton,Rf = 0,44,UV och PMA.
IH NMR (CDC13): 6 2,27(3H, d, Ja_F=1,6 Hz) 2,33 (3H, s) 2,39 (3H, s) 3,61 (6H, d,J/1-11= 11 Hz) 151 (1H, dd, = 18 Hz, JH..p = 20,6 Hz) 6,95-7,09 (5H, m) 7148 (1H, dd, J11-11 = 17,9 Hz,JH_p=231.7 Hz) PPm. 13 C NMR (CDC13): 614,4, /9, 52,0 (Jc_p=5,7 Hz) 114,4, 114,7, 11912 (Jc_p=185,5 Hz) 124,3, 12415, 128,4, 128/5 12910 130,6 130,9 132,6, 13217, 13416, 137,1, 141,0, 148,2, 148/2 (Jc_p=5,7 Hz) 160/53 "C-F = 244E1 Hz) 114 • ••• S II•0• • • • •• • • • • • • • • • • 0 • • ••• • • ••• • • 110.
• • • •• • IS • • • /2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-y1/- etenyl/fosfonsyra, monometylester En losning av vinyldimetylfosfonat i Del E (2,895 g, 8,31 mmol) ± dioxan (20 ml) behandlades med en 1,0 N Li0H-losning (12,5 ml, 12,5 mmol, 1,5 ekv.) och den erhallna blandningen omrordes vid 7° C (oljebad) 70 minuter under argon. Efter 15 minuters uppvarmning blev blandningen homogen. Blandningen kyldes till rumstemperatur, surgjordes till pH 1 med 1,0 N HC1 (cirka 15 ml) och extraherades (2X) med etylacetat, och den organiska fasen tvattades med saltlosning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 2,663 g (95,8 %) av den onskade rubricerade monometylestern i form av en klar, farglos olja.
TLC: (8:1:1) CH2c12-CH3OH-HOAc, Rf = 0,57, UV och PMA. Masspektrum (M+H+ = 3+ iakttagen). 1H NMR (CDC13): 62125 (3H, d,= 1/6 Hz) 2/33 (3H, s) 2139 (3H, s) 3,53 (3H, d,= 11 Hz) 5,61 (1H, dd, J/4-11 = 18 Hz, JH_P=16 Hz) 6/90-7.12 (51!, m) 7/38 (11!, dd, j1!_1!=18 Hz, SN-P 24 Hz) ppm. 4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- etenyl/metoxifosfinyl/-372x2IL_____ Destillerat metylacetoacetat (420 )111, 3,9 mmol, 1,3 ekv.) sattes droppvis mom 15 minuter till en omrord suspension av 60 % NaH dispersion i mineralolja (168 mg, 4,2 mmol, 1,4 ekv.) i torr THF (ml) vid 0° C (isbad) under argon. Den erhallna klara lesningen °nu-tit-des 15 minuter vid 0° C, behandlad„?.s sedan med 1,6 M n-butyllitiumlosning i hexaner (2,25 mg, 3,6 mmol, 1,2 ekv.) under 10 minuter. Den gula dianjonlOsningen omrordes 15 minuter vid 00 C och kyldes 1 • • to • • • • • 0 • 4I • •••• • ••• • • ••• I0 • • I• .00 0 • • sedan till -78° C som foreberedelse for behandling med fosfonkloridat.
Fosfonkloridat framstalldes av den rubricerade monometylestern i Del C enligt foljande metod. En losning av fosfonmetylestern i Del C (960 mg, 2,87 mmol) i torr CH2C12 (8 ml) behandlades med destillerad trimetylsilyldietylamin (750 )ul, 5,98 mmol, 2 ekv.) och den klara blandningen omrordes under argon vid rumstemperatur en time. Blandningen indunstades I vakuum, destillerades azeotropiskt med bensen ( 2 x 15 ml) och den viskosa oljan lamnades i vakuumpumpen 15 minuter. Oljan upptogs i torr CH2C12 (8 ml) och torr DMF (en droppe), kyldes till 00 C (isbad) och behandlades med destillerad oxalylklorid (290 )ul, 3,3 mmol, 1,1 elcv.) droppvis under 5 minuter under argon. Efter 15 minuter vid 00 C omrordes blandningen vid rumstemperatur 45 minuter och indunstades sedan i vakuum. Den orena oljan destillerades azeotropiskt med torr bensen (2 x 15 ml) och gay efter indunstning och torkning i vakuumpump 15 minuter orent fosfonkloridat i form av en ljusgul olja.
Fosfonkloridat (ungefar 2,9 mmol, 1 ekv.) ± torr THF (8 ml) vid -78° C OverfOrdes droppvis medelst kanyler inom 30 minuter till en -78° c losning av metylacetoacetatdianjon. Efter 30 minuter vid -780 C avbrots reaktionen genom att den orangebruna reaktionsblandningen droppvis fOrsattes med mat-tad NH4C1 (8 ml) och fick anta rumstemperatur. Blandningen utspaddes med etylacetat, tvattades med mattat NaHCO3 och saltlosning, torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 1,481 g av en orangefargad olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa Merck kiselgel och eluerades m-ki (9:1) hexan-aceton och darefter med (1:M hexan-aceton. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 813 mg (62,9 %) av den Onskade rubricerade vinylfosfindiestern i form av en viskos, ljusgul olja. TLC (1:1) :lex-aceton, Rf . 0,42, UV och PMA. ,1,•*'es!•I' • si.I •• 444• 4 44 444°0 4044 ft 116 1H NMR (CDC13): 62,28 (311, s) 2,34 (311, s) 2,40 (311, s) 315 (211, dd,H-H=4i7 Hz, JH =18 2 Hz) -P 3,54 (311, d, J/i_p = 11,6 Hz) 3,63 (211, s) 3,72 (311, s) 5,57 (111, ,dd, JII_11=1719 Hz,H25,3 Hz) -P 6,95-7,09 (511, m) 7,52 (111, dd, J11_11=1719 Hz, J11_p=22,7 Hz) 13NMR (CDC13): 614,0 (3c-F=3,9 Hz), 16, 45,3 (Jc.p=85,9 Hz), 49,6, 50,9 (Jc-p=5,8 Hz), 5,18, 113,6, 115,0 121,4 (Jc_p=12819 Hz), 123,6, 124,7, 128, 187,7, 129,5, 130,3, 130,8, 132,1, 132,4, 136,4, 136,8, 138,2, 140,7, 149,2 (Jc_p=4,9 Hz), 160,3 (3c-F=245,1 Hz), 166,7, 194,4 (Jr_p=4„9 Hz) ppm.
E.(E)-4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/1,1'-bifenyl/ illetenyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, mglal2aLtE En 00 C (isbad) lasning av ketonen i Del D, (585 mg, 1,initial) i torr THF (4 ml) behandlades med fast NaBH4 (51 mg, 1,35 mmol, 1 molekv.) och forsattes sedan droppvis med torr CH3011 (1 ml, 3 A.siktar) och den gula blandningen omrordes under argon vid 00 C 30 minuter. Reaktionen avbrOts genom aft blandningen vid 00 C forsattes med reagensaceton (6,5 ml) och sedan med CC-4 kiselgel (500 mg). Suspensionen uppv5rmdes till rumstemperatur, filtrerades genom sintrat glas, sk61jdes med etylacetat och indunstades I vakuum och gay 607 mu qul •• •• V 00" •• -II • •• V • •• • •• • • • • •• ••• • •••• ••• •••• ••••• • • •• •• :: : •••• •• • ••• •:•• • •• ••• • •-■■•• 117 olja. Den arena oljan renades genom snabbkromatografi pa Merck-kiselgel (30:1) och eluerades med rent etylacetat. Produktfraktioner indunstades och gay 34e mg (57,6 %) ay den onskade rubricerade alkoholen i form av en ljusgul olja. TLC (rent Et0Ac), Rf = 0,19, UV + PMA.
Masspektrum (M+114- = 435 iakttaget) IH NMR (CDC13): 61,90 (2H, m) 2,27 + 2,28 (3H, 2 singletter) 2134 (3H, s) 2/39 + 2,40 (3H, singletter) 2,56 (2H, d), 3,52 (3H, d, Jii-p=11,1 Hz) 3169 + 3,70 (3H, 2 singletter) 3,79 + 3,90 (1H, 2 eubbletter) 5,525,54 (1H, 2dd, Jii-H18 Hz, JH-P=2,48 Hz) •• • • 6,95 - 7102 (5H, m) 7,52 - 7154 (1H, 2dd, 3H-H=18 Hz, J=21 6 H-P / Hz) ppm. 13C NMR (CDC13)(R,S-blandning): 1413 (jC-F=319 Hz) 20,8, 35,4 + 18 (Jc_p=100,6 Hz) 42,0 (Jc_p=1217 Hz) 17 (Jc_p=648 Hz) 56:5, 63/2 (Jc_p=3,9 Hz) 113,8, 1/3, 122/9 + 123/2 (Jc_p=12211 Hz) 123,8, 12812, 128,7, 129,0, 130,4, 13114, 132/3, 13217, 136.6, 137/0, 13812, 140,8, 148,2 + 148,8 (J=4 9 Hz) C-P 160,5 (Jc-F=245,1 Hz) 171/8 ppm. • • ••• • • • • • • 410.0 • I • • • * • • • • • • 1 • • • • •• • • • • • •• • • •• ••• • • • • • •• • 1. •• • • •••• : • • • : • • • :• • ••• • • • • • • •••■ 118 F.(E)-4-//2-/4'-fluor-3,3',5-trimetyl-/1,1'-bifenyl/ yl/etenyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En losning av diestern i Del E (339 mg, 0,781 mmol) i dioxan (8 ml) behandlades med ett overskott av 1,0 N LiOH (2,3 ml, 2,3 mmol, 3 ekv.) och blandningen upphettades vid 0 C (oljebad) 1,5 timmar under argon. En vit fallning var tydlig efter 15 minuter. Medan denna fortfarande var vault utspdddeS blandningen med H20 tills all fast substans hade losts och filtrerades sedan. Filtratet indunstades i vakuum, upptogs i en minimal mangd H20 och kromatograferades pa HP-20 harts och eluerades med en ren 11 -3 ren CH3OH linjar gradient. Produktfraktioner indunstades och den vita ilterstoden upptogs i H20 (50 ml), filtrerades och lyofiliserades och gay 270 mg (82,7 %) av det onskade rubricerade dilitiumsaltet i form av ett hygroskopiskt, vitt lyofilat.
TLC (8:1:1) CH2C12-CH3OH-HOAc, Rf = 0,33, UV + PMA Analys for C20220FP-2Li + 0,63 mol 11 (molekylvikt 429,57): Beraknat: C 58,71; H 5,46; F 4,42; P 7,21 Funnet:C 58,71; H 5,70; F 4,18; P 6,96 1H NMR (CDC13) ••• ••••4,4 Hz) • • 2,28 (3H, dubblett,JH_F=1.8 Hz) 61,59 (2H, multiplett) 2124-2,37 (211, 3 multiplett,J11_11=815 Hz + •2,30 + 2,39 (6H, 2 singletter) .• 4,14 (1H, multiplett) . . . . • . • •5,78 (111, J11_H=17.9 Hz, J11_p=t5 Hz) ".. 6,88-7,21 (6H, multiplett) • • • • • • • • • :••• • • • :*** •• • ••• • • • •••, ; 9 • • • • •• :.• •• • • • • • • • • •••• 119 Exempel 27 4-//2-/4 -fluor-3,3' ,5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-yl/etyl/- hydroxifosfinycisalt A.4-//2-/4'-fluor-3,3'-trimety1/1,1*-bifenyl/-2-y1/- etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En med argon genomspolad losning av trans-vinylfosfinatet i exempel 61, Del E (297 mg) i CH3OH (6 ml) behandlades med 10 % Pd/C (74 mg, 25 vikt-%) och den svarta suspensionen skakades p5 en Parr-apparat under 40 psi 112 3 timmar. Katalysatorn avlagsnades genom filtrering gel-1°m packad Celite och filtratet indunstades i vakuum till en olja. Oljan kristalliserade ur hexaner och gay efter filtrering och torkning i vakuum 267 mg (89,5 %) av det rubricerade mdttade fosfinatet i form av en vit kristallin fast substans. TLC (Et0Ac), Rf = 0,20, UV + PMA, IH NMR (CDC13' 270 MHz), IR (KBr pellet) Masspektrum (M+H+ = 437+ iakttaget) 1H NMR (CDC13): o1155-1,87(411,m) 2/29 + 21+2131(611,3 singletter) 2/(311,d, Ja_F=2.1 Hz) 2152 (211,m) 278 / (211,m) : • 31+ 315(311,2 dubbletter JH_p=4,3 Hz) •• 3,71 (311,$) • • • 3186 + 3,91(111,2 singletter) b• • •• 4+ 4,39(11112 breda multip1etter)ppm. • 41, I,•• • • • 8 •••• B. 4-//2-/ '-fluor-3,3',-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-yl/etyl/- • •••• • • .11ydr -sfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt • • • • En losningdiestern i Del A (250 mg, 0,573 mmol) i dioxan (6 ml) behandlades med ett overskott av 1,0 N LION (1,72 ml, • • .* •i• • •••• • •• VI* • 1111•• 4 1 3 ekv.) och blandningen upphettades vid 0 C (oljebad) under argon 1,5 timmar. En vit fanning var tydlig efter 15 minuter. Blandningen utspaddes med H20 medan den annu var varm tills alla fasta substanser hade losts och filtrerades sedan. Filtratet indunstades i vakuum och den vita Aterstoden upplostes i en minimal mangd H20 och kromatograferades pia HP-harts och eluerades med rent H20 (till neutralt) och darefter med ren CH3OH. Produktfraktionerna indunstades I vakuum till en vit fast substans som destillerades azeotrOpiskt (tva ganger) med CH3CN och torkades i vakuum och gay 131 mg (55 %) av det Onskade rubricerade dilitiumsaltet i form av en vit fast substans.
TLC (8:1:1) CH2C12-CH3OH-attiksyra, Rf = 0,34, UV + PMA. Analys. Beraknat for C20240FPLi2 + 0,95 mol H20 (molekylvikt 437,30): C 57,67; H 5,97; F 4,34; P 7,08 Funnet:C 57,67; H 5,90; F 3,92; P 7,39 1H NMR (oD3OD + D20): 1139-1157 (411, multiplett).ppm 2122-2,37 (211, multiplett) 2/26 + 2/38 (611, 2 singletter) 2/31 (3H, dilibblett., J/./...F=1,8 Hz) 2171-2/77 (2H, multiplett) 4113-4/20 (111, multiplett) 6,73-7111 (5H, multiplettiaromatiska H) Exempel 28 (E)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol-2-y1/- etenyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyrilitiumsalt A. /2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol-2-y1/ dimetylester En -78° C (aceton/CO2)-losning av metyldimetylfosfonat (1,35 ml, 12,42 mmol, 1,6 ekv.) I torr PHI? (20 ml) behandlades droppvis inom 15 minuter med en 1,6 M n-BuLi-losning •• • •6 . • •- -• go. • :7"" • • • I •• •• • I•••.
•• •••• ••••I • • •• •• • • ••• •• •• • 4 • ••• •••• • •• ••• • ••• 121 hexaner (7,3 ml, 11,6 mmol, 1,5 ekv.) och den erh511na vita suspensionen omrordes under argon vid -780 C en timme. Indol- aldehyden i exempel 7, (8 ml) sattes droppvis och den erhallna ljust 30 minuter vid -780 C. tillsattning av mattad Del E (2,183 g, 7,76 mmol) i torr THF inom 10 minuter till anjonen vid -78° C orangefargade suspensionen omrordes Reaktionen avbrots genom droppvis NH4C1 (10 ml) och reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur och fordelades mellan 1120 och etylacetat och den organiska fasen tvRttades med saltlosning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 3,19 g av en vit fast substans. Den arena fasta substansen triturerades med varm hexan och gay 2,967 g (94,3 %) rent rubricerat hydroxifosfonat i form av en vit fast substans med smaltpunkten 161 - 162° C.
TLC (1:1) hex-aceton, Rf = 0,29, UV + PMA Analys. Beraknat for C21H04NPF: C 62,21;H 6,22;N 3,46; Funne:t:C 62,34;H 6,32; N 3;30; 1H NMR (CDC13): a1,69 + 1,74 (611, 2dUbbletter) F 4,69;P 7,64 F 4,61;P 7,32 2,18 3,61 3,67 132 5, -4- 2,56 (211, 2 mtatipletter) (1H) + 3,71 (611, 2 dubbletter,H-P=11 Hz) (1H, m) (1H, m) 7 04-7 25 (411, m) 7133°7/39 (2H kvartett) 7,52 (211, AB kvartett) PPm 13C NMR (CDCI3): 621,1, 21,3, 33,1 (Jc_p=136,3 Hz) 48,3, 52,6 + 5287 (Jc_=5,7 Hz) (Jc_p=3,8 Hz) 112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5, 120, 122, 128,1, 130,6, 131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 (Jc_F=246,1 Hz) ppm. •• • •• • • 0 0 • • • • 0 • 41 • • • • • • • • • • * • • • • • • • • • • S• • .•..0 1.•••• • -1eve' • 0:60 **0 122 B.(trans)-/2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol- 2-yl/etenyl/fosfonsyra, dimety1ester Hydroxifosfonatet i Del A (2,60 g, 6,43 mmol) lost i varm bensen (ml), behandlades med pTsOH.H20 (122 mg, 0,1 ekv.) och blandningen kokades under &terflode genom en Soxhlet som inneholl 4 A-siktar 1 time under argon. Den gula 18sningen kyldes och utspaddes med etylacetat och den organiska fasen tvattades med mattat NaHCO3 (2X) och saltlosning och torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 2,47 g oren olefin i form av en gul fast substans. En omkristallisation ur etylacetat-hexaner gay 2,238 g (89,9 %) rent rubricerat trans-vinylfosfonat i form av ljusgula plat-tor med smaltpunkten 153 - 15° C.
TLC (1:1) hex-aceton, Rf = 0,33, UV + PMA.
Masspektrum (M+H+388+ iakttaget) Analys. Beraknat for C21H2303PNF: C 65,11;H 5,98; N 3,62; F 4,90; P 7,99 Funnet:C 65,27; H 6,03; N 3,48; F 5,11; P 7,98 1H NMR(CDC13): a1;67 (6H,dubblett) 3)68 (61!, d, J1!_p=1116 Hz) 4;90 (1H, septett) ;73 (11!, dd, J1!_1!(trans)=18 Hz, JHP =18f 2 Hz) - 7;05-7,56 (81!, m) 7/64 (11!, dd, J1!_1!=17,9 Hz, JH1 =23 7 Hz) -P PPm.
••• • NIP 13C NMR (CDC13 ): 21/7, 4718, 52,2 (Jc_p=5,7 Hz) 111,8, 115,4, 115,7, 118,5 (Jc_p=43,5 H) 111, 120,2, 123,4, 12812, 1/5, 130,7, 0.•13111, 13117, 1;9, 13719 (Jc_p=7,6 Hz) ."161,9 (Jc-F=246 Hz) ppm. •• ••0 • • •• a•• •••• •• ••• • • •• • • • • • •• • • I ••• :••• •• :•• : : ••••• : : • ••• •• •• • •• • • ••• •• •• • •• ••• • •••• •• 123 C.(trans)-/2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol- nonometlester Vinyldimetylfosfonatet i Del B (1,787 g, 4,61 mmol) lostes i varm dioxan (12 ml), behandlades med 1,0 N LiOH (6,9 ml, 6,9 mmol, 1,5 ekv) och upphettades vid 70 C (oljebad) under argon 30 minuter. Blandningen kyldes, surgjordes med 1,0 N HC1 (8 ml), extraherades med etylacetat (2X), tvattades med H20 (2X) och saltlosning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 1,859 g gul olja. Oljan lostes I varm hexan, kyldes och kristalliserades och gay 1,657 g (96,1 %) monosyra i form av en ljusgul fast substans med smaltpunkten 181 - 183° C.
Analys. Beraknat for C112103PNF: C 64,02;H 5,70;N 3,73;F 5,06;P 8, Funnet: C 64,02; H 5,87; N 3,64; F 5,26; P 7,90 TLC (20:1:1) CH2C12-CH3OH-ttiksyra,R =0 26 f UV + PMA IH NMR (CDC13): 61,66 (611, dubblett) 3,64 (311, dubblett,,T11_F=11,6 Hz) 4,89 (1H, septett) 5,81 (111, dd, J11_11=17,9 Hz, J11_1)=18,5 Hz) 7,06 -7,64 (911, muitiplett) ppn. 13C NMR (CDC13): 621,8, 47,9, 52,1 (Jc_p=5,7 Hz) 112,0, 115,5, 115,.8, 116,1, 119,0 Hz) 120,2, 120,4, 123,5, 128,3, 130,4, 1 131,2, 131,8, 13119, 136,2, 136,8 (Jc_p=7,6 Hz) 161,9 (Jc-F=246 Hz) ppm. .: :* •:: ••• • 000 • • I., ••• • I • • • a • • • I • • • • •• 11,•• • •• •••• •••• •• 124 D. 4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol-2-y1/- etenyl/metoxifosfinyl/-3-oxobutansyra, metylester Fosfonkloridat framstalldes enligt foljande metod. En los- av fosfonmonometylestern i Del C (1,564 g, 4,19 mmol, 1 ekv.) i torr CH2C12 (10 ml) behandlades med destillerad dietylaminotrimetylsilan (1,05 ml, 8,38 mmol, 2 ekv.) och blandningen omrordes under argon vid rumstemperatur en timme. Blandningen indunstades i vakuum, upptogs i bensen (20 ml) och indunstades i vakuum och den viskosa oljan var kvar i vakuumpumpen 15 minuter. En losning av den orena silylerade syran i torr CH2C12 (10 ml) och torr DMF (1 droppe) kyldes till 00 C, behandlades droppvis med destillerad (C0C1)2 (400 ml, 4,61 mmol, 1,1 ekv.) och omrordes 15 minuter vid 00 C och sedan vid rumstemperatur 45 minuter under argon. Den gula blandningen indunstades i vakuura, apptogs i bensen (20 ml), indunstades i vakuum och lamnades i vakuumpumpen 15 minuter och gay 'rent fosfonkloridat i form av en viskos gul olja. En losning av fosfonkloridatet i torr THF (8 ml) vid -78° C Overfordes medelst kanyler droppvis mom 20 minuter till en -780 C losning av metylacetoacetatdianjonen, framstalld pa det satt som beskrivits i exempel 26, av metylacetoacetat (590 ?1, 5,45 mmol, 1,3 ekv.), 60 % Nail oljedispersion (235 mg, 5,87 mmol, 1,4 ekv.), 1,6 M n-butyllitium (3,1 ml, 5,03 mmol, 1,2 ekv.) och THF (10 ml). Den orangefargade reaktionsblandningen omrordes 30 minuter vid -78° C. Sedan avbrots reaktionen genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 och reaktionsblandningen fick anta rumstemperatur. Blandningen fordelades mellan etylacetat och 1120, den organiska fasen tvattades med mattat NaHCO3 och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 2,080 g gul olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa Merck-kiselgel och eluerades med (7:3) CH2C12-Et0Ac. Produktfraktioner kombinerades och indunstades och gay 519 mg (26,3 %) av det onskade rubrieerade transfosfinatet i form av en ljusgul olja.
TLC (1:1) hex-aceton, R = 0,48, UV + PMA ; ;. ;; ;•: ••II 106s•• *:: • ■•• : • • ft • ••• • •••• • •to ••• • •••• •• • • • • I• ••• • • • • 1 Masspektrum472f iakttaget) 1H NMR (CDC13): 61166 4- 1771 (611, 2 dubbletter) 1168 (2H, m) 3123 (2H dubbiett) 3,54 (3H, d) 3,72 (311, s) 4,90 (1H, septett) 176 (111, dd, JH.4477-18 Hz) 7110-7758 (8H, m) 7,66 (1H, dd, JR_H=18 Hz) ppm. 13C NMR (CDC13): 62118, 17 (Jc_p=87,1 Hz) 4719, 50,0, 51,5 (Jc_pt---17 Hz) 52/3, 111/9, 1/.5, 118,.8 (Jc_p=104/1 Hz) 119,8, 1/2, 113, 123,6, 128,2, 1/4, 130,8, 13178, 131,9, 136,1, 13912 (Jc_p=5,6 Hz) 161/9 (Jc-F=246 Hz) 16710, 19416 (Jc_p=3,8 Hz) ppm.
E.(E)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol- 2-y1/etenyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En -0 C (salt/isbad) losning av ketonen i Del D (519 mg, 1,3 mmol) I torr absolut Et0H (3 A-siktar, 8 ml) behandlades med fast Na13114 (42 mg, 1,1 mmol) och den (-pia blandningen omrordes under argon vid -0 C 20 minuter. Reaktionen av - brats genom tillsdttning av aceton (0,5 ml) och d5refter CC-4 kiselgel (500 mg). Blandningen uppvarmdes till rumstemperatur, fiLtrerades, skiiljdes med etylacetat och indunstades i vakuum och gav 312 mg gult skum. Det orena skummet. renades genom snabbkromatografi p Merek/kiselgel och eluerades med (4:1) etylacetai-aceton och dtirefter med ren aceton. rioduktfraktioner indunstades och (jay 317 my (60,9 %) av den Onskade 126 rubricerade alkoholen i form av en qui olja.
TLC (4:1) Et0Ac-aceton, Rf0,21, UVPMA.
Masspektrum (M-441+ = 4,74+ iakttaget) 1H NMR (CDC13): 61168 (6H,dubblett) 1,97 (21L m) 2,58 (2H, d) 3,61 (3H1 d, JH_p=11 Hz) 3,68 (311, s) 3195 + 4104 (1H, 2 dubbletter) 4140 (1H, bin) 4195 (111, septett) 5,78 (1H, dd, J11_H=1714 Hz, J23,2 Hz) 7,05-7,77 (9H, m) 13C NMR (CDC13): 62117, 3419 + 36/3 (Jc_p=20,8 Hz) 42,0 (Jc_p=13,2 Hz) 47,8, 50,8 (Jc_p=5.6 Hz) 51,6, 63,1 (Jc_p=15,1 Hz) 111,8, 115,4, 115,7, 118,6, 119,9 + 12118 (Jc_p=1819 Hz) 171, 12314, 12812, 130,6, 117, 131/1, 131,7, 131,9, 118, 138,0 + 138,5 (Jc_p=5,,7 Hz) 161,8 (J C-F=246.1 Hz) 17117, 171,8 ppm.
F.(E)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol- 2-y1/etenyl/hydrox1fosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt ••• 0•• 0 I • 0 0 • • • • 6 • ••• I• 1001 I•• En omrord losning av hydroxidiestern i Del E (264 mg, 0,558 mmol) i dioxan (6 ml) behandlades med 1,0 N 1,1011 (1,9F m1, 3,5 ekv.) och upphettades vid 70° C (oljebad) 20 minutor under argon. Blandningen fick svalna, utspAddes med 1120/. filtrerades, indunstades 1. vakuum, upptogs i en liten mAngd 1120 (1 till 2 m1) och kromatograferades pa HP-och clue-radon med H 0 (till neutral reaktion, 3 - 4 kolonnvolymer) • O.S *• •• • ••• •••• •• ••• • •••• •• 127 och darefter med (75:25) CH3OH-H20. Produktfraktioner indunstades, upptogs i H20 (50 ml), filtrerades och lyofiliserades och gay 217 mg (85,1 %) av det Onskade rubricerade dilitiumsaltet i form av ett vitt lyofilat.
TLC (8:1:1) CH2C12-C113011-attiksyra, Rf 0,08, UV + PMA. Analys. Beraknat for C2311230NPF.2 Li + 1,62 mol H20 (molekylyikt 486,46): C 56,78; H 5,44; N 2,88; F 3,91; P 6,37 Punnet:C 56,76; H 5,64; N 2,58; F 3,60;P 6,77 1H MMR (400 MHz, CDC13): 1767 (6H, dubblett) 173 (2H, multiplett) t 2/38 (2H,dubblett av AB kvartett;JAB=15 HZ, J =8 Hz, JBX=4.8 Hz) AX 4124 (1H, mul iplett) )06 (1H, septett) 6;09 (1H, JHH=17,6 Hz, JHp=19,4 Hz) 7,02-7/61 (9H, multiplett) Exempel 29 (S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indol-2-y1/- etylinydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt A.4-mety1-2-oxopentansyra, etylester 4-mety1-2-oxopentansyra, natriumsalt (25 g) lostes i en minimal mangd H20, surgjordes till pH 1 med koncentrerad HC1 och extraherades sedan flera ganger med CH2C12. Vattenfasen mattades med NaC1 och tillbakaextraherades (2X) med CH2C12. De kombinerade organiska faserna tvattades med saltlOsning, torkades Over vattenfritt Na2SO4 och Lndunstades L.h gay 17,7 g av den fria syran i form av en viskos olja.
• • • • • • . • • • • • • • • En blandning av syran (17,7 g, 136 mmol) i torr bensen (200 m1) behandlades med diazabicykloundekan (NW) (20,4 ml, O00 SOO 00 :: IP se.• • • •• •4,- ; ; •s ••* • SS 0404. •0 •OS *4.04/ •11406 me 128 136,2 mmol, 1 ekv.) och gay en exotermisk reaktion och ett gelliknande kristallint salt bildades. Blandningen behandlades med etyljodid (10,9 ml, 1 ekv.) och omrordes mekaniskt under argon 3 timmar. Utfallda salter avlagsnades genom filtrering, filtratet tvattades en gang med en liten mangd 1120 (50 ml) och saltlosning och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4° Bensen avlagsnades genom destillation vid atmosfarstryck och den kvarvarande gula vatskan vakuumdestillerades och gay 6,46 g (35,1 %) av den onskade rubricerade estern i form av en klar, ljusgul va#.ska med kokpunkten 65 - 66° C (5 mm Hg).
TLC (9:1) hexan-aceton, Rf = 0,55, PMA (ljusbla).
Masspektrum (M+H+ = 159+ iakttaget).
B.4-mety1-2-(2-fenylhydrazono)-pentansyra, etylester En losning av etylestern i Del A (5 g, 31,6 mmol) i torr CH2Cl2 (30 ml) behandlades med fenylhydrazin (3,3 ma_ 33,2 mmol, 1,0ekv.) droppvis under 5 minuter och den erhallna gula blandningen omrordes under argon vid rumstemperatur over 4 A-siktar 3 timmar. Blandningen torkades over vattenfritt Na2SO4' filtrerades och indunstades i vakuum och gay 8,105 g orangefargad olja. Oljan renades genom snabbkromatografi pa LPS-1 kiselgel och eluerades med hexan-etylacetat. Produktfraktioner indunstades och gay 6,8 g (86,7 %) ren rubricerad hydrazon och 848 mg (10,8 %) av den geometriska isomeren av den rubricerade hydrazonen.
Totalt utbyte = 97,5 % •• TLC (9:1) hexan-aceton, Rf geometriska isomerer = 0,42 + 0,64, uV + PMA.
Masspektrum (M+H+ = 249+ iakttaget). • • • .1 e • • C.3- (1-metyl et U-1H-indol-Dcntra et 'ester •• • I • Gasformigt Hcl fick bubbla (gasdispersionsrer) in i en lOsfling i absolut etanol (50 ml, over 3 A-siktar) av hydrazonen i del B (6,8 g, 27,4 mmol) under 30 minuter vid rumstemperatur. • 14 --4 44;11lee4 404. ; ; 44: 10 129 Den exotermiska reaktionen kAnnetecknas genom fArgforandringar fran quit till rott till morkgront och feljande utfanning av NH4C1. Suspensionen omrordes ytterligare 20 minuter under Drierite och halides sedan i iskallt vatten (50 ml). Etanol avlagsnades I vakuum och 5terstoden fordelades mellan etylacetat och H20. Vattenskiktet extraherades med etylacetat (2X) och de kombinerade organiska faserna tvattades med H20 och saltlOsning, torkades sedan over vattenfritt MgSO4 och indunstades och gay 4,969 g av en gran fast substans. Den orena fasta substansen lostes i varm hexan, behandlades med Darco, filtrerades genom packad Celite och koncentrerades till en volym av 30 - 50 ml och den gula losningen fick kristallisera. Utfallda kristaller uppsamlades genom filtrering, skoljdes med kall hexan och torkades och gay 4,34 g (68,5 %) ren rubricerad indol i form av vita n&lar med smaltpunkten 80 - 810 C och med oforanderligt 1H NMR (CDC13, 270 MHz). TLC (9:1) hexan-aceton, Rf . 0,42, UV + PMA.
Anm.: Rf for hydrazon och indol är identiska men indol har ljust purpurfargad fluorescens. (M+H+ = 232+ iakttaget). Analys. Beraknat for C141117NO2: C 72,70;H 7,41; N 6,06 Funnet: C 72,67;H 7,57; N 6,00 D. 1-(4-fluorfeny1-3-(1-metylety1)-1H-indol-2-karboxylsyra, c!tylester En losning av indolen i Del C (3,937 g, 17 mmol) och 1-brom- 4-fluorbensen (9,34 ml, 85 mmol, 5 ekv.) i torr DMF (15 ml) ..• •••• behandlades med koppar(I)oxid (245 mg, 1,7 mmol, 0,1 ekv.) och kokades under 5terflode under argon 17 timmar. Ytterli.• • •• •gare bromid (9,34 ml, 5 ekv.) och Cu20 (245 mg, 0,1 ekv.) • •. . • •tillsattes och kokningen under Aterflode fortsattes 6 timmar, • . • . . • • •ytterligare Cup tillsattes (730 mg, 5,1 mmol) och kokningen . •under aterflode fortsattes ytterligare 60 timmar. DMF och • •overskott av bromid avdestillerades i vakuum och den orange- - • • • ••fdrgade AterstAende oljan upptogs i etylacetat, filtrerades • e • ,•genom packad Celite, tvattades mod mNttatoch salt- • 1 losning, torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 5,385 g (97,2 %) av den onskade arena rubricerade indolen i form av en orangefargad olja.
TLC (9:1) hexan-aceton, Rf . 0,29, UV + PMA. 1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indo1-2-metanol Till kall (0° C, isbad) torr eter (24 ml) under argon sattes fast LiALH4 (907 mg, 23,9 mmol, 1,5 molekvivalent) och darefter tillsattes droppvis indolestern i Del D (51185 g, 15,9 mmol) i torr Et20 (10 ml) mom 10 minuter. Blandningen omrOrdes en time vid 00 C, reaktionen avbrots sedan vid 00 C genom droppvis tillsattning i tur och ordning av H20 (910 iul) 15-procentig NaOH (910 721) och 11 (2,73 ml). Suspensionen filtrerades genom vattenfritt MgSO4 over packad Celite och filtratet indunstades till en klar, farglas olja. Oljan kristalliserade lAngsamt ur hexan och gay i tv.5. skOrdar (3,771 g + 0,333 g) 4,10 g (90,9 %) ren rubricerad indolalkohol i form av vita granulara kristaller med smaltpunkten 81 - 82° C.
Masspektrum (M+H = 284+ iakttaget) Analys. Beraknat fOr C18 Hi8NOF: C 76,30;H 6,40;N 4,94;F 6,71 Funnet: C 76,59; H 6,31; N 4,93;F 6,49 1-(4-fluorfeny1) En loshing av Dess-Martin perjodinan (6,46 g, 15,24 mmol) torr CH22 Cl. (30 ml) behandlades med torr t-butanol (4 A-sik- tar, 1,44 ml, 15,24 mol, 1 ekv.) och blandningen omr8rdes ••under argon minuter vid rumstemperatur. En lOsning av 0 • • 00 •indolalkoholen i Del E (3,599 g, 12,7 mmol)torr C112C12 (13 ml) tillsattes droppvis mom 10 minuter och den ljusgula - • • -" .blandningen omrordes under argon vid rumstemperatur minu- ter. Reaktionsblandningen sattes till en losning av natrium. 000 tiosulfat (14,06 g, 89 mmol, 7 ekv.) i nyframstallt 1 N NaHCO3 • •• • (40 ml) och omrordes 10 minuter. Vattenfasen avdTevs och den : : •• ••• e• •••• • •• ••• • 611.• 131 organiska fasen tvattades med 1,0 N NaHCO3 (2X), 1120 och saltlosning, torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 3,877 g av en gul olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pa LPS-1 kiselgel och eluerades med (40:1) hexan-eter. Produktfraktioner avdunstades och gay 3,118 g (87,3 %, orent utbyte) oren produkt. En ur varm hexan gay 2,643 g (74 %) ten rubricerad aldehyd i form av vita fluffiga nalar med smaltpunkten 114 - 116° C.
Masspektrum (M+H+ = 2824' iakttaget).
TLC (7:3) hex-Et20, Rf = 0,51, UV + PMA.
Analys. Beraknat for C1016N0F: C 76,85;H 5,73; N 4,98; F 6,7 Funnet:C 76,87; H 5,63; N 4,89; F 6,88 G.2-(2,2-dibrometeny1)-1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)- 1H-indol En -° C (salt/isbad) logning av aldehyden i Del F (1,615 g, 5,74 mmol) och trifenylfosfin (4,52 g, 17,22 mmol, 3 ekv.) i tort CH2C12 (25 ml) behandlades droppvis mom 10 minuter med en CBr4 (2,86 g, 8,61 mmol, 1,5 ekv.)-18sning I torr C112C12 (10 ml) och den erhallna morkt orangeroda losningen omrordes under argon vid -0 C 15 minuter. Reaktionen avbrats vid -° C genom tillsattning av mattat NaHCO3, blandningen utspaddes med CH2C12 och den organiska fasen tvattades med NaHCO3 och saltlosning, torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 8,9 g av en rod fast substans. Den orena fasta substansen renades genom snabbkromatografi pa LPS-1 kiselgel och eluerades med (100:1) hexan-eter. Produktfraktioner indunstades och gay 2,017 g (80,6 %) ten rubricerad vinyldibromid i form av ljusgula kristaller med smaltpunkten 123 - 1240 C.
TLC (9:1) hexan-eter, Rf = 0,67, UV och PMA.
Masspektrum (M+11+ = 438+ iakttaget). 132 Analys. Beraknat for C19H16NFBr2: C 52,20; H 3,69; N 3,20; F 4,35; Br 36,56 Funnet:C 52,25; H 3,69; N 3,18; F 4,24; Br 36,59 H.(4-f luor_f_e_n En -78° C (CO2/aeeton)-losning av torr THF (10 ml) behandlades med en 1,6 M n-butyllitiumlOsning I hexaner (5,5 ml, 8,8 mmol, 2,2 ekv.) och en losning av vinyldibromiden i Del G (1,749 g, 4 mmol) i torr THF (10 ml) tillsattes droppvis mom 15 minuter under argon. Den gula blandningen omrordes 20 minuter vid -780 C och reaktionen avbrots sedan genom tillsattning av mattad NH4C1 (10 ml). Efter uppvarmning till rumstemperatur utspaddes blandningen med etylacetat och den organiska fasen tvattades med mattad NH4C1 och saltlosfling, torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 1,216 g av en morkgron-brun olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pi Merck-kiselgel och eluerades med (300:1) hexan-eter. Produktfraktioner indunstades och gay 1,084 g (97,5 %) rubricerad indolacetylen i form av 1 en fluorescent grOn olja. H NMR (CDC13, 270, MHz) tydde pA en blandnina av onskad acetylen och icke Onskad slutlig olefin i forhillandet 18:1.
TLC (50:1) hex-Et20, Rf = 0,55, UV och PMA.
J.(S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-1H-indol y1/-etynyl/metoxifosfinyl/-3-//(1,1-dimetyletyl)difenyl- • Fosfonkloridatet framstalldes utg5ende fran fosfonmonometyl- , • ester, dicyklohexylaminsaltet i exempel 25 enligt foljande • •• P*0 • ,• • •0 PII• • P•SO• • 111••• •• 00 • fOrfarande. Den fria syran regenererades fr5n dicyklohexylaminsaltet (4,32 g, 6,83 mmol, 1,75 ekv.) genom fOrdelning mellan 1,0 N HC1 och etylacetat, tvattning av den organiska fasen med 1,0 N HC1 (2X) och saltlOsning, foljande torkning Over vattenfritt Na2SO4 och indunstning I vakuum som gay den fria syran (6,8 mmol) i form av en klar, viskos olja. Fosfon- 133 syra, monometylestern (6,8 mmol) i torr CH2C12 (10 ml) behandlades med destillerad trimetylsilyldietylamin (1,72 ml, 13,7 mmol, 2 ekv.) och den klara lasningen omrordes under argon vid rumstemperatur en timme. Blandningen indunstades i vakuum, upptogs i torr bensen (2 x 20 ml) och lamnades i vakuumpumpen 15 minuter. Den orena silylerade syran i torr CH2C12 (10 ml) och torr DMF (1 droppe) kyldes till 0 C (isbad) och behandlades droppvis inom 5 minuter med destillerad (C0C1)2 (655 /111 7,5 mmol, 1,1 ekv.). Den gula blandningen omrardes vid 00 C 15 minuter och 45 minuter vid rumstemperatur under argon. Blandningen indunstades i vakuum, upptogs i bensen (2 x 20 ml) och lamnades i vakuumpumpen 15 minuter och gay orent fosfonkloridat i form av en gul viskos olja.
En -78° C losning (CO2/acetcn) av indolacetylenen i Del H (1,084 g, 3,90 mmol, 1 ekv.) i torr THF (10 ml) behandlades droppvis under 10 minuter med en 1,6 M n-butyllitiumlosning i hexaner (2,44 ml, 3,9 mmol, 1 ekv.) och den purpurfargade suspensionen omrordes under argon vid -78° C 30 minuter. Anjonen tillsattes droppvis medelst kanyler under 30 minuter vid -78° C till en -78° C losning av fosfonkloridatet i torr THF (10 m1). Den morkbruna blandningen omrordes vid -78° C 30 minuter och reaktionen avbrots sedan genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 (10 ml). Blandningen uppvarmdes till rumstemperatur, fordelades mellan etylacetat och mattad NH4C1, mattades med saltlasning, torkades aver vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 1,968 g (71,1 %) rubricerat acetyleniskt fosfinat i form av en ljusgul olja.
TLC (7:3) hexan-aceton, Rf = 0,25, UV och PMA.
Masspektrum (M-411+ = 7+ iakttaget).
K.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-//2-/l-(4- fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indol-2-y1/etyl/metoxifosfinyl/butansyra, metylester • • • En med argon genomspolad losning av acetylenen i Del J (9 134 mg) i CH3OH (10 ml) behandlades med 10 % Pt/C (238 mg, 25 vikt-%) och den svarta suspensionen omrordes under en H2- atmosfdr (1 atmosfar) over natten. Katalysatorn avlagsnades genom filtrering genom ett Millipore-polykarbonatfilter (0,4 pm) och forfilter och filtratet indunstades i vakuum till en gul olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pA Merck-kiselgel och eluerades med (8:2) hexan-etylacetat. Produktfraktioner indunstades och gay 9mg (86,7 %) rent rubricerat mattat fosfinat i form av ett vitt skum.
TLC (4:1) Et0Ac-hexan, Rf0,39, UV och PMA.
Masspektrum (M+1-14- = 714+ iakttaget).
L.(S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indol- 2-yl/etyl/metoxifosfiny1/-3-hydroxibutansyra, metylester 0 • ••• • • • • •• It • •• IL • • 0 • • • • • 0 • 0* • •• 0 • ••• • • • • • • • • • • • • En losning av silyletern i Del K (915 mg, 1,22 mmol) i THE' (10 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (280 iul, 4,88 mmol, 4 ekv.) och en 1,1 M n-C4H9NF-lOsning i THF (3,3 ml, 3,66 mmol, 3 ekv.) och blandningen omrordes under argon vid rumstemperatur Over natten. Iskallt H20 (8 ml) tillsattes, blandningen extraherades med etylacetat och den organiska fasen tvattades med 5 % KHSO4 (2X), mattat NaHCO3 och saltlOsning och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 955 mg av en gul olja. Den arena oljan renades genom snabbkromatografi pa Merck-kiselgel och eluerades med (1:1) hexan-aceton. Produktfraktioner indunstades och gay 521 mg (85,5 %) av den onskade rubricerade alkoholen i form av en ljusgul olja.
TLC (3:2) aceton-hexan, R, = 0,21, UV + PMA.
Masspektrum (M-4-H+ = 476+ iakttaget).
M.(5)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indol-2- yl/etyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En losning av diestern i Del L (505 mq, 1,06 mmol) I dioxan 1 (10 ml) behandlades med ett overskott av 1,0 N LiOH (3,7 m1, 3,7 mmol, 3,5 ekv.) och blandningen upphettades vid 6° C (oljebad) under argon 1,5 timmar. Blandningen utspaddes med H20, filtrerades och indunstades I vakuum till en ljusgul fast substans. Den orena fasta substansen suspenderades en liten mangd H20 och kromatograferades p5 HP-20 harts (15 cm badd, kolonn med diametern 25 mm) och eluerades med H20 tills den var neutral och darefter med CH3 OH. Produkt- fraktioner kombinerades, indunstades, upptogs i H20 (50 ml) och lyofiliserades och gay 484 mg (95,4 %) av det Onskade rul-ricerade dilitiumsaltet i form av ett vitt lyofi1at. TLC (8:1:1) C112C12-CH3OH-attiksyra, Rf = 0,39, UV + PMA. Analys. Beraknat fOr C23H200FP*2L1 + 1,03 mol 11 (molekylvikt = 477,91): C 57,80;H 5,72; N 2,93; F 3,97; P 6,.48 Funnet: C 57,80;H 6,01; N 3,01;F 3,93;P 6,41 Exempel (S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indol-2-y1/- etynyl/hydroxifosfinyl/-3-h droxibutans ra, dilitiumsalt A.(S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indol- 2-ylietynylimetoxifosfiny17-3-hydroxibutansyra, metylester • . • . • • • ••• ••• .
• • ". •Blandningen utspaddes med iskallt H20 (10 ml) och extrahe- . • •rades med etylacetat. Den organiska fasen tvattades med 5 % .KHSO4 (3X), matLat NaHCO3 och saltlosning och torkades sedan . 4 •Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 1,0 g gul • •olja. TLC tycidebildning av en viss mangd monosyra, vilken . • Ateromvandlades .111 mety1estern genom behandling med en eter- • ••• • •••• • • • • • • En losning av silyletern i exempel 30, Del .3 (987 mg, 1,39 mmol) i torr THP (12 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (35,6 mmol, 4 ekv.) och med en 1,1 M n-C4H9NF-losning i THF (3,8 ml, 4,17 mmol, 3 ekv.) och bland- •** 0640 • 00- ***- • Of** 136 losning av cH2N2. Ett Overskott av CH2N2 kvavdes med isattika och blandningen indunstades I vakuum och gay 1,012 g brun olja. Den orena oljan renades genom snabbkromatografi pA Merck-kiselgel och eluerades med (8:2) hexan-aceton (600 ml) och ddrefter med (1:1) hexan-aceton. Produktfraktioner indunstades och gay 516 mg (78,7 %) av den fria rubricerade alkoholen i form av en ljusbrun olja.
TLC (9:1) CH2C12-CH30H, Rf = 0,41, UV + PMA.
Masspektrum (M+H+ = 472+iakttaget).
B.(S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1H-indol yl/etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En losning av diestern i Del A (516 mg, 1,09 mmol) i dioxan (10 ml) behandlades med en 1,0 N L10H-losning (3,8 ml, 3,8 mmol, 3,5 ekv.) och den klara blandningen upphettades och omrordes vid 60° C (oljebad) 1,5 timmar under argon. Blandningen utspaddes med H20, filtrerades och indunstades i vakuum och den resterande oljan upptogs i en minimal mangd H20 och kromatograferadcs 0 HP-20 harts (15 cm badd, kolonndiameter 25 mm) och eluerades med rent H20 (tills den var neutral) och darefter med (1:1) 1120-CH3OH. Produktfraktioner indunstades i vakuum, upptogs i H20 (50 ml), filtrerades och lyofiliserades och gay 447 mg (82,3 %) av det onskade rubricerade dilitiumsaltet i form av ett vitt 1yofilat.
TLC (8:1:1) CH2C12-CH30H-attiksyra, Rf = 0,39, UV + PMA.
Analys. Beraknat for C23H210PNF.2Li2,27 mol H20 (molekylvikt 496,19): C 55,67; H 5,19; N 2,82; F 3183; •P 6,24 • • • Funnet: C 55,69;H 5,37; N 2,82;F 3,85;P 6,19 • • • • • • • • Exempel 31 • • • •(S)-4-///2,4-dimety1-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/etynyl/- : - ••• •:•• • ••• •k• • 137 1-(metoximetoxi)-3,5-dimetylbensen En THF-losning (12 ml) av 3,5-dimetylfenol (10,42 g, 85,3 mmol) sattes droppvis under 10 minuter till en suspension av NaH (85,3 mmol) (tvattad i fOrvag med pentan) i THF (150 ml) under en argonatmosfar och kyldes till 00 C. Nar tillsattningen av fenolen var fullbordad, omrordes reaktionsblandningen vid 00 C 10 minuter, uppvarmdes till rumstemperatur och omrordes 20 minuter. Alkoxidlosningen forsattes med 42 ml torr DMF och darefter 15ngsamt med 10 ml THF-16sning av brommetylmetyleter (11,19 g, 89,6 mmol). En vit fanning bildades. Efter omrbring 2,5 timmar vid rumstemperatur avbrtits reaktionen genom 1,Ingsam tillsattning av 25 ml 1 N NaOH. THF avlagsnades fein reaktionsblandningen ID& en roterande fOrangare och den erh&llna lOsningen uspaddes med mattad NaC1-1Osning och extraherades sedan tre g&nger med eter. De kombinerade eterextrakten torkades over Na2SO4 och filtrerades. DA lOsningsmedlet avlagsnades erholls en orangefargad olja. Rening genom snabbkromatografi och eluering med 5 % eter-hexaner gay den rubricerade metoximetyl-(MOM)etern (12,0 g, 85 % utbyte) i form av en klar olja.
TLC Rf = 0,45 (15 % Et20/hexan, kiselgel) Masspektrum m/e 166(M+), 165 (M4--H)- B. 2-(metoximetoxi)-4,6-dimetylbensaldehyd Tetrametyletylendiamin (7,70 g, 79,45 mmol) sattes lAngsamt ..• 3•• •till en losning av n-butyllitium (26,5 ml av en 2,5 M los- . ning av hexan) i cyklohexan (30 ml) under argonatmosfar. •• Losningen kyldes till 00 C och MOM-etern i Del A (11,0 g, • • • , • • •66,21 mmol) tillsattes droppvis under 20 minuter. Nar till- • . • • •sattningen var fullbordad, omrordes reaktionsblandningen ••• • vid 00 C 30 minuter, uppvarmdes till rumstemperatur och om- •rOrdes 10 minuter. Anjonen sattes sedan via tillsattnings- .• • tratt till en 100 ml torr cyklohexanlasning av DMP (5,81 g, •• . • . 79,45 mmol) under argonatmosfar och vid rumstemperatur. Reak- • • tionsblandningen omrordes vid rumstemperatur 2 timmar och ▪0. 00,s • So Sea • 410•• 138 D • • • • • 0 • e • •••0 • •••• • ••• • • •• • ••• • • a reaktionen avbrots sedan med metanol. Reaktionslosningsmedlet avlagsnades pa en roterande forangare och den erhAllna orangefargade oljan lostes i en 1:1 eter/vatten-blandning. Vattenskiktet extraherades tre ganger med eter och de kombinerade-eterextrakten torkades over MgSO4. Filtrering och avlagsnande av losningsmedel gay en orangefargad olja. Rening av oljan genom snabbkromatografi och eluering med 20 % eter/- hexan gay den onskade rubricerade aldehyden (7,7 g, 60 %) i form av en klar olja.
TLC Rf = 0,14 (15 % Et20/hexan, kiselgel).
Masspektrum. m/e 195 (M+H)+, 179 (M-CH3)+ 163 (M-OCH3)+, 149 (M-02CH)+ 2-hydroxi-4,6-dimetylbensaldehyd En 1 M HC1-losning (35,5 ml) sattes till en dioxan (130 ml) losning av MOM-etern i Del B (6,89 g, 35,5 mmol) vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen uppvarmdes till svagt Aterflode och omrordes 30 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och .:.oxanen avlagsnades pa en roterande forangare. Den erhAllna vattenlosningen utspaddes med H20 och extraherades med eter. vattenskiktet mattades sedan med NaC1 och extraherades ater 2 ginger med eter. Eterextrakten kombinerades och torkades sedan Over MgSO4. Filtrering och avlagsnande av lOsningsmedel gay en granaktig fast substans som renades genom omkristallisation ur hexan (4,01 g, 75 %).
TLC Rf = 0,48 (25 % Et20/hexan, kiselgel) smp. 46 - 48° C. Masspektrum. m/e 151 (M411)+, 135 (M-CH3)+. 2-/(4-Zluorfenyl)metoxi/-4,6-dimetylbensaldehyd En lOsning av fenolen i Del C (4,0 g, 26,7 mmol) och torr DMF (30 ml) omrordes under argonatmosfar. Vid rumstemperatur sattes fast K2CO3 (4,43 g, 32 mmol) till fenollosningen och varmdes sedan till 60c C i 35 minuter. Den erhallna orangefargade losningen kyldes till rumstemperatur och p-fluor- 1_39 bensylbromiden (5,55 g, 29,3 mmol) tilisattes. Reaktionsblandningen uppvarmdes till 600 C och omr8rdes 2 timmar. Reaktionsblandningen halides i 50 ml isvatten och denna biandning extraherades flera ganger med eter. De kombinerade eterextrakten torkades over Mg4 och filtrerades och gay en gul fast substans da losningsmediet hade avlagsnats. Rening genom snabbkromatografi och eluering med 15 % eter/hexan gay den rubricerade bensylestern (4,48 g, 60 %) i form av en vit fast substans.
TLC Rf . 0,34 (25 % Et20/hexan, kiselgel).
Masspektrum. m/e 259 (M441)+, 231 (M-CHO)+, 109 (M-C7H6F) E.1-(2,2-th.brometeny1)-2,4-dimety1-6-(fenylmetoxi)bensen 170 ml torr CH2C12-16sning av aldehyden i Del D (4,42 g, 17,13 mmol) under argonatmosfar kyldes I ett is-saltbad. Till den kylda losningen sattes trifenylfosfin (14,4 g 55,0 mmol) och blandningen omrordes tills all fast substans hade losts. 50 ml C112 Cl2 -losning av CBr4 (8,52 g, 25,7 mmol) tillsattes medeist tillsattningstratt under en period av 12 minuter. Nar tillsattningen var fullbordad, omrordes den orangefargade reaktionsiosningen vid 00 C en timme och 15 minuter. Reaktionen avbrOts med 60 ml mattad losning av NaHCO3 I vatten och omrordes kraftigt. Vattenskiktet avlagsnades och extraherades tva ganger med CH2C12. De kombinerade CH2C12-losningarna tvattades en gang med mhttad losning av NaHCO3 I vatten, torkades Over MgSO4 och filtrerades och gay den rubricerade dibromiden i form av en rOdbrun fast substans (13 g). Den rubricerade dibromiden renades genom • • • • * • • • • • • • 0 • • • • • • ft • • • 0 • • • • • • • • • • • • • • snabbkromatografi och eluerades med 2 % eter-hexan och gay 5,49 g,77 % utbyte av den rubricerade dibromiden.
TLC Rf-0,28(2 % Et20/hexan,kiselgel).
Masspektrum.m/e413(M+H)4,333,3(M-Hr)4, 317(M-C6 H4' F)109(M-C11 9013r2) ' F.ketyny17.22/(4-11uprfeyfl)metoxi/1416.:dib„Ilbensen • 70 ml THF-losning av dibromiden i Del E (5,48 q, 13,3 mot) 1 • • • • • 0 • • • • • •• • 0 • • • • • • • • ••• • • • • • n • 4I• t.) • • ft • under argonatmosfar kyldes till -78° C. n-butyllitium (10,6 ml av en 2,5 M losning i hexan, 26,5 mmol) sattes till dibromidlosningen under 10 minuter. Reaktionsblandningen omrordes vid -780 C en timme och reaktionen avbrots sedan vid -78° C med en mattad losning av NH4C1 i vatten. Nar reaktionsblandningen hade uppvarmts till rumstemperatur, spaddes den med 60 ml H20 och vattenskiktet extraherades tvA gAnger med eter. Samtliga organiska skikt kombinerades och torkades over m004. Filtrering och aylagsnande av lbsningsmedel gay 3,8 g rubricerade bensyloxiacetylen i form av en gul fast substans. Den rubricerade bensyloxiacetylenen renades genom snabbkromatografi och eluerades med 3 % eter/hexan. Den rubricerade acetylenen erholls i ett utbyte av 85 % (2,76 g) i form av en vit fast substans.
TLC Rf = 0,17 (2 % Et20/hexan, kiselgel).
Masspektrum. m/e 255 (M+H), 159 (M-C6H4F), 109 (N-C101190)4 G.(S)-4-///2,4-dimety1-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/- etynyl/hydroxifosfinyl/-3-(t-butyldifenylsilyloxi)- butansyra, dilitiumsalt 40 ml THF-lOsning av acetylenen i Del F (2,76 g, 11 mmol) under argonatmosfar kyldes till -78° C. Vid -78° C tillsattes n-bsityllitium (4,4 ml av en 2,5 M lOsning i hexan) under 8 minuter. Reaktionsblandningen omrordes vid -780 C 40 minuter.
Fosfonylkloridatet i exempel 25 (17,4 mmol) i 60 ml THF kyldes under argonatmosfar till -78° C. Den enligt ovan bildade acetyleniska anjonen tillsattes sedan under 8 minuter. Efter omrOring en timme vid -780 C avbrOts reaktionen vid -780 C med en mattad losning av NH4CI i vatten och reaktionsblandningen fick anta rumstemperatur. Vattenskiktet utspaddes med 1120 och extraherades tvA gAnger med eter. PEW avlagsnades fr3n T1IF'-reaktionsskiktet och den erhA11na orangefargade oljan upptogs i. eter. Samtliga eterlOsningar kombinerades och f-rattades en gling med mattad losning av Na11C01 i vatten och en Ong mod mattad NaCI-Iosning. Dot organiska skiktet 141 torkades over MgSO4 och filtrerades och efterlamnade 9,4 g rubricerad acetylenisk fosfinsyra i form av ett orangefargat gummi da losningsmedlet hade avlagsnats. Den rubricerade acetyleniska fosfinsyran renades genom snabbkromatografi och eluering med en 5/1/4 hexan/toluen/etylacetat-blandning. Rubricerad acetylenisk fosfinsyra (4,23 g) erholls i ett utbyte av 56 % i form av ett klart gummi.
TLC R = 0,28 (5/1/4 hexan/toluen/etylacetat kiseige1). Masspektrum. m/e 609 (M+H-C6H)+, 255 (C14H19SiO)* H.(S)-4-///2,4-dimety1-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/- etynyl/metoxifosfin1/-3_-_.hdroxibiara,n Det acetyleniska fosfinatet i Del G (0,455 g, 0,66 mmol) omrordes i 10 ml THF under argonatmosfar. Attiksyra (0,16 g, 2,66 mmol) tillsattes vid rumstemperatur och darefter tillsattes droppvis under 5 minuter n-C4H9NF (1,8 ml av en 1,1 M THF-losning, 2,0 mmol). Efter omr8ring 24 timmar vid rumstemperatur avbrots reaktionen genom tillsattning av 30 ml isvatten. Vattenskiktet avlagsnades och extraherades tv& ganger med etylacetat. THF avlagsnades fran reaktionsblandningens organiska skikt och den erhallna oljan lostes i etylacetat och kombinerades med extrakten fran vattenskiktet. Denna etylacetatlOsning tvattades tva ganger med en mattad losning av NaHCO3 i vatten och en gang med mattad NaC1-16sfling och torkades sedan over Na2SO4. Filtrering och avlagsnande av losningsmedel gay 0,40 g rubricerat hydroxi-acetyleniskt fosfinat i form av en olja. Det rubricerade hydroxi-acetyleniska fosfinatet renades genom snabbkromatografi och eluerades med 100 % etylacetat. Det rubricerade hydroxi-acetyleniska fosfinatet erholls i ett utbyte av 79 %.
TLC Rf = 0,56 (7:3 aceton/hexan, kiselgel).
Masspektrum. m/e 449 (M+H)+, 431 (M-OH)', 417 (M-0CH3)+. 142 J.(S)-4-///2,4-dimety1-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/- etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt 6,0 ml dioxanlosning av det acetyleniska fosfinatet i Del H (0,191 g, 0,43 mmol) forsattes vid rumstemperatur med 1,4 ml 1 N LiOH-losning. Reaktionsblandningen uppvarmdes till 5° C och omrordes 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och indunstades till torrhet, varvid den rubricerade foreningen erholls. Den rubricerade foreningen renades pa en kolonn av HP-20 som var 130 mm hog och hade en diameter av mm och eluerades forst med 100 ml 1120 och sedan me'. en 1;1 Me0H/H20-blandning. Den rubricerade foreningen ernolls i ett utbyte av 91 % (0,170 g) i form av ett vitt lyofilat.
TLC Rf = 0,37 (7:2:1 nPrOH/N1-140H/H20 kiselgel).
Masspektrum (FAB) m/e 421(M+H)+, 427 (M+Li)+, 433 (M4-2Li): Analys. Beraknat fOr C2006FPL12.1,4 H20: C 55,09;H 4,98; F 4,15; P 6,78 Funnet: C 55,13; H 5,25; F 4,08; P 6,91 Exempel 32 (S)-4-///2,4-dimety1-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/etyl/- hiS-11210/2aflaY111:12112Y.L212Laca, dilitiumsalt A.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-//2-/2- /(4-fluorfenyl)metoxi/-4,6-dimetylfenyl/etyl/metoxifosfinyl/butansyra, met lester Det acetyleniska fosfinatet I exempel 31 Del G (1,34 g, 1,95 mmol) omrordes i metanol (12 ml) och Pt02 (0,040 g) tillsattes. Vdtgas fick bubbla genom metanollosningen 10 minuter och sedan uppratth011s en 112 Igasformig)-atmosfar medelst en ballong. Efter 5 timmar och 15 minuter vid rumstemperatur var reaktionen fullbordad och argon fick bubbla genom reak- • 0 0 • co• 143 tionslosningen. ReaktionsMsningen filtrerades genom en celite-dyna i en tratt av linsintrat glas och katalysatorn tvattades med metanol. Losningsmedlet avlagsnades fran filtratet och gam 1,4 g av ett rubricerat mAttat fosfinat i form av ett klart gummi. Det rubricerade mattade fosfinatet renades genom snabbkromatografi och eluerades med 60 % etylacetat/hexan och sedan renades omkromatograferat material fran obetydligt fororenade fraktioner med 6/2,5/1,5 hexan/- aceton/toluen. Det rubricerade mAttade fosfinatet erholls ett utbyte av 86 % (1,17 g).
TLC Rf . 0,045 (80 % etylacetat/hexan, kiselgel). Masspektrum. m/e 691 (M+H)f, 659 (M-OCH3), 635 (M-C9H19OSi) B.(S)-4-///2,4-dimety1-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/- y11,metoxifosfinyl/-3-hydroxi-butEllna,ITIL/Lester Fosfinatet i Del A (1,16 g, 1,68 mmol) omrordes i THF (25 ml) under argonatmosfar och vid rumstemperatur. Isattika (0,40 ml) tillsattes droppvis till fosfinatlOsningen och sedan tillsattes n-C4N9NF (4,6 ml av en 1,1 M THF-losning) droppvis under 5 minuter. Reaktionsblandningen omrordes vid rumstemperatur Over natten (18 timmar) och reaktionen avbrots sedan med 50 ml is-vatten. Efter omroring flera minuter tillsattes mattad NaCI-losning och skikten separerades. Det organiska skiktet indunstades pA en roterande fOrangare for avlagsnande av THF och den erhallna aterstoden lbstes I etylacetat. Vattenskiktet extraherades tva ganger med etyl,cetat och samtliga etylacetatlosningar kombinerades och tvattades tva ganger med mattad losninq av NaHCO3 i vatten och en gang med mattad NaC1-15sning och torkades sedan Over Na2SO4. Filtrering och avlagsnande av lOsningsmedel gay 1,13 g rubricerat hydroxifosfinat i form av en klar olja. Det rubricerade hydroxifosfinatet renades genom snabbkromatografi och cluerades med 100 % etylaeetat och gay det rubricerade h:droxifosfinatet i form av en klar olja i ett utbyte av 83 %. TLC Rf . 0,27 (6:4 aceLon/hexan, kiselgel). 4.
ManspekLrum. m/e 453 (M411) , 343 (M-C7H6P) . •• • • ••• • • • • • 6 • O• • • • • 416.4.1%**%•' 144 (S)-4-///2,4-dimety1-6-/(4-fluorfenyl)metoxi/fenyl/etyl/- hydroxifosfiny1/22.1hydroxi-butansyra, dilitiumsalt Fosfinatet i Del B (0,594 g, 1,3 mmol) omrOrdes i 19 ml dioxan vid rumstemperatur, 1 N LiOH (4,0 ml) tillsattes under omroring vid rumstemperatur och reaktionsblandningen uppvarmdes till 5° C. Efter 20 minuter vid 5° C bildades en vit tjock fanning och 4,0 ml dioxan tillsattes och den erh511na suspensionen omrardes vid 50 C. Efter 2,5 timmar vid 50 C tillsattes 3 ml H20 och reaktionsblandningen blev klar. Efter 3 timmar vid 5° C kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och dioxanen och vattnet avlagsnades medelst en roterande forangare och efterlamnade den rubricerade disyran i form av en vit fast substans, som placerades under hogt vakuum 15 minuter. Den rubricerade disyran renades genom HP-20 kromatografi och eluerades fOrst med 100 ml H70 och sedan med 1:1 Me0H/H20-losning. Den rubricerade disyran erholls i form av ett vitt lyofilat i ett utbyte av 67 %. TLC Rf = 0,36 (7:2:1 n-propanol/NH4OH/H20, kiselgel). Masspektrum. m/e (FAB), 425 (M+H)+, 437 (M+H+2 Analys. Beraknat for C202406FP.1,15 H20: C 55,19;H 5,80; F 4,16; P 6,78 Funnet: C 55,19;H 5,80; F 4,29; P 6,83 Exempel 33 (S)-4-//2-//1,1'-bifenyl/-2-yvnyl/ny'll:oxifosfiny1/-3- hydroxibutansyra, dilitiumsalt A.(S)-4-//2-//1,1'-bifenyl/-2-yl/etynyl/hydroxi-fosfinyl/- 3-hydroxibutansyra, metylester Fosfinatet i exempel 9, Del D (1,61 mmol, 0,985 g) omrordes under argon vid rumstemperatur i 19,6 ml torr THF. Derma losning behandlades droppvis med isattika (6,44 mmol, 0,386 g, 0,368 ml) och forsattes sedan droppvis under 8 minuter med n-C4H9NF (4,84 mmol, 4,40 ml av en 1,1 M losninq i THP). :••: •• ,•• • •• ,•• • • • 4 se' 04d, • * •• a. 000 • 00011 1 Efter omroring vid rumstemperatur 18 timmar forsattes reaktionsblandningen med 30 ml isvatten. Vattenskiktet extraherades med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, tvattades tva ganger med en mattad losning av NaHCO3 i vat-ten och en gang med saltlesning, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades. Produkten isolerades genom snabbkromatografi (50 mm kclonn, 6" Merck-kiselgel, 40 % aceton/- hexan som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet). Produktfraktioner koncentrerades, destillerades azeotropiskt med toluen och indunstades i vakuum och gay den rubricerade alkoholen (0,379 g, 0,991 mmol, 62 % utbyte) i form av en viskos gul olja. (man erholl aven 0,098 g, 0,263 mmol, 16 % av en obetydligt fororenad produkt.) TLC: kiselgel Rf = 0,35 (50 % aceton/hexan).
Masspektrum. CI m/e 373 (M+H)+ B.(S)-4-//2-//1,1'-bifenyl/-2-yl/etynyl/hydroxifosfinyl/- 3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt Diestern i Del A (0,739 mmol, 0,275 g) omrordes under argon i 7,57 ml dioxan och behandlades med 1 M LiOH (2,22 mmol, 2,22 ml). Denna grumliga reaktionsblandning upphettades i ett 50 C oljebad 45 minuter. Blandningen kyldes till rumstemperatur. Lesningsmedlen avlagsnades pa en roterande forangare och vid Mgt vakuum (90 minuter). Det erhallna gula skummet lostes i 4 ml destillerat 11 och eluerades genom en HP-20 kromatografikolonn (2,5 cm x 19 cm) och 10 ml fraktioner uppsamlades efter varje tidsperiod av 1,4 minuter. Kolonnen eluerades med H20 tills 15 fraktioner hade uppsamlats (inte langre basiska) och foljande eluering med 45/55 metanol/H20 gay (efter lyofilisering (2X) och hogvakuumpump over P20 16 timmar) 0,231 g (0,649 mmol, 88 % utbyte) av den rubricerade disyran i form av ett vitt lyofilat.
TLC: kisel Rf = 0,55 (7:2:1 n-propanol/NH3OH/1120).
Masspektrum (FAB m/e 345 (M+H)+, 351 (M+Li)+, 357 (M+2 Li)4, „ „ 7 i f —;• 01, 664• 00 004 0 146 Analys. Berknat for C1e1sOPLi2 + 1,42 mol H20 molekylviKt . 381,75: C 56,63; H 4,71; P 8,07 Funnet: C 56,62; H 4,70; p 8,07 Exempel 34 (S)-4-//2-/3,5-dimety1/1,11-bifenyl/-2-yl/etyl/hydroxifosfiny1/2:3L-hydroxibutansyra, dilitiumsalt A.3, 5-dimety1/1,1'-bifenyl/-2-karboxaldehyd Fenylmagnesiumbromid erholls frAn Aldrich (Cat. nr 17, 156-5) I form av en 3 M losning i etyleter.
En blandning av dipalladiumkomplexet i exempel 1, Del B (4,48 mmol, 3,35 g) och trifenylfosfin (35,85 mmol, 9,40 g) omrOrdes vid rumstemperatur under argon i 67,2 ml vattenfri toluen 30 minuter. Denna reaktionsblandning kyldes till 00 C och fenylmagnesiumbromid-grignard-reagens (Aldrich) (35,84 mmol, 11,95 ml av en 3 M losning I eter tillsattes droppvis (snabbt)). Den erhAllna blandningen omrordes vid rumstemperatur 1,5 timmar. Blandningen kyldes sedan vid 00 och behandlades i en portion med 22,4 ml 6,0 N HC1 samt omrerdes vid rumstemperatur en timme. Vattenskiktet franskildes och extraherades med eter. De organiska extrakten kombin-rades, filtrerades genom Celite (tvattad med eter) och filtratet tvattades med saltlosning, destillerades azeotro- ••• piskt med toluen och j.ndunstades I vakuum och gay en gul fast substans. FOrsek att rena produkten med (2X) snabbkro• I I ••matografi (95 mm diameter kolonn, 6” Merck kiselgel, 100 % , •hexan -43 % eter/hexan som elueringsmedel, 2"/minut flodes- , • • 4 I •0 •hastighet gay 9,5 g av en gul fast substans (1,88 g 8,96 I • • mmol, 100 % utbyte av den rubricerade aldehyden och 1,06 g . • • •trifenylfosfin). Denna foreningsblandning anvAndes direkt • ••• . •vid framstallningen av foreningen 1 Del B.
• I•• • TLC: kiselgel, Rf - 0,30 (5 i eter/hexan). • , • 0 +.
Masspektrum, (CI) m/L 211 (M+H)4-, 263 (M2+H) , 473 1M M2+11) ••.: .•.t• i•••• •.•• • ..•0•• •• O •••• • •• ••• . ••••.• 147 M1 = aldehyden i Del A, M2trifenylfosfin.
B.2-(2,2-dibrometeny1)-3,5-dimety1/1,11-bifenyl/ En blandning av aldehyden i Del A (8,96 mmol, "1,88 g") och trifenylfosfin (26,4 mmol, 6,90 g) omr8rdes i 88 ml torr CH2C12 vid -o C 10 minuter. Denna reaktionsblandning holls vid -° C medan en losning av C8r4 (13,2 mmol, 4,38 g) i 32 ml torr CH2C12 tillsattes droppvis (20 minuter). Den erhallna reaktionsblandningen omrOrdes vid -° C en timme och blev efter hand morkare orangefargad. Reaktionen avbrots sedan med 85 ml mattad losning av NaHCO3 i vatten. Vattenskiktet extraherades med CH2C12' De organiska extrakten kombinerades, tvattades en gang med en mattad losning av NaHCO3 i vatten och en gang med saltlosning, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Produkten renades genom forabsorbering av den arena produkten i cH2C12 pa 25 g Merck-kiselgel och fordes sedan till en snabbkromatografikolonn (50 mm diameter, 6" Merck-kiselgel, 4 % CH2C12/- hexan som elueringsmedel, 2"/minut flOdeshastighet) gay 2,18 g (5,96 mmol, 68 % utbyte) av den rubricerade vinyldibromiden i form av en viskos farglos olja.
TLC: kiselgel Rf = 0,37 (4 % CH2C12, hexan) Masspektrum. (CI) m/e 365/367/369 (M+H): 3,5-dimety1-2-(1-propyrly1)/1,11-biferalL • • • • • • En lOsning av vinyldibromiden i Del B (5,74 mmol, 2,10 g) i 29,11 ml vattenfri THF omrordes under argon och kyldes till •• •-78° C. Denna losning behandlades droppvis (20 minuter) med • • • • ••n-butyllitium (11,47 mmol, 4,ml av en 2,5 M lOsning i • - • hexaner) och gay en morkt purpurfargad losning. Efter omro-- • ring vid -78° C ytterligare en timme avbrots reaktionen vid • .41-78° C med 25 ml av en mattad losning av NH4C1 i vatten, • • •• . •reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur och ut- -. • ••spdddes med 11 och vattenskiktet extraherades mod 1:1 eter/hexan. De organiska extrakten kombinerades, torkades 148 over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Produkten isolerades genom snabbkromatografi (50 mm kolonn, 6" Merckkiselgel, 1 % eter/hexan som elueringsmedel) och gay 1,08 g (5,23 mmol, 91 % utbyte) av den rubricerade acetylenen form av en farglos olja, som blev bla db den forvarades 16 timmar vid -0 C.
TLC: kiselgel Rf = 0,32 (100 % hexan).
Masspektrum. (CI) m/e 207 (M+H)+ D.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsily1/oxl/-4-//2-/3,5- dimety1/1,1'-bifenyl/-2-yl/metoxifosfinyl/butansyra, metylester • ••• • •••• • • t • • • • e • • • • ••• • En lesning av acetylenen i Del C (4,61 mmol, 0,950 g) i 27,3 ml torr TI-IF omrordes under argon och kyldes till -78° C. n-butyllitium (4,61 mmol, 1,84 ml av en 2,5 M losning i hexaner) tillsattes droppvis (20 minuter) och resulterade i en morkt purpurfargad/brun lOsning. Reaktionsblandningen omrordes vid -78° C en timme (reaktionsblandningen blev en uppslamning), uppvarmdes till 00 C och omrordes 15 minuter (reaktionsblndningen &tergick till en markt purpurfargad homogen losning) och kyldes slutligen &nyo till -° C (forblev homogen). Denna acetyleniska anjonlosning vid -0 C sattes sethin droppvis (25 minuter) till en losning av fosfinylkloridatet i exempel 1, Del F (8,12 mmol) i 27,3 ml torr THF, som hade kylts till -78° C medan den omrordes under argon. Nar tillsattningen av den acetyleniska anjonlosningen till fosfinylkloridatlosningen var fullbordad, omrtirdes den mOrkt orangefargade reaktionsblandningen vid -78° C en time och reaktionen avbrots sedan vid -78° C med 50 ml mattad NH4C1, uppvarmdes till rumstemperatur och utspaddes med H20. vattenskiktet extraherades med eter. De organiska extrakten kombinerades, tvattades en ging med en mattad losning av NaHCO3 i vatten och en Ong med saltlosning, torkades Over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Produkten isolerades genom snabbkromatografi (50 mm diameter kolonn, 6" Merck-kiselgel, 50 % etylacetat/hexan som elueringsmedel, 149 • ••• 0 • • 2"/minut flodeshastighet) och gam 0,609 g (0,945 mmol, 21 %) av det rubricerade fosfinatet i form av en guidgul-orangefargad olja.
TLC: kiselgel Rf = 0,32 (50 % ety1acetat/hexan). Masspektrum. (CI) m/e 639 (m+B)+ E.(S)-4-//2-/3,5-dimety1/1,1'-bifeny1/2-yl/etyl/hydroxi- fosfinyl/-3-(t-butyldifenylsilyloxi)butansyra, dilitiumsalt Argon bringades att bubbla genom en metanol (13 ml) losning av det acetyleniska fosfinatet i Del D (1,37 mmol, 0,876 g) 10 minuter. 10 % Pd/C (0,315 g) tillsattes och reaktionsblandningen underkastades Parr-hydrogenering vid 40 psi. Efter skakning 24 timmar filtrerades reaktionsblandningen genom en Celite-dyna i en tratt av sintrat g1as. Celiten tvattades med metanol och filtratet indunstades i vakuum och gay 0,896 g gul olja, som renades genom snabbkromatografi (50 mm diameter kolonn, 6" Merck-kiselgel, 40 %50 % etyl- acetat/hexan som elueringsmedel) och gay 0,680 g (1,06 mmol, 77 % utbyte) av det rubricerade mattade foinatet i form av ett ljusgult skum. Eluering av kolonnen med metanol gam ytterligare 0,087 g obetydligt fororenad produkt.
TLC: Rf . 0,27, kiselgel (50 % aceton/hexan).
Masspektrum: (CI) m/e 643 (M+H)4-.
F.(S)-4-//2-/3,5-dimety1/1,1'-bifenyl/-2-yl/etyl/hydroxi- fosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt •• • •• • • • • • • Fosfinatet i Del E (1,03 mmol, 0,66 g) omrOrdes under argon vid rumstemperatur i 12,65 ml torr THF. Denna 18sning behandlades droppvis med isattika (4,12 mmol, 0,247 g, 0,236 ml) och for ses sedan droppvis med n-C4H3NF (3,09 mmol, 2,81 ml av1,1 M losning av THF). Efter omroring vid rumstemperatu.r 16 timmar forsattes reaktionsblandningen med 25 ml isvatten. Vattenskiktet extraherades med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, tvattades tvA Onger • • ilk • • 0•• • • 0 1 med en mdttad losning av NaHCO3 I vatten och en ghng med saltlosning, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Produkten renades genom snabbkromatografi (40 mm kolonn, 6" Merck-kiselgel, 50 % aceton/hexan som elueringsmedel) och gay 0,363 g (0,898 mmol, 87 % utbyte) av den rubricerade alkoholen i form av en vit fast substans. TLC: kisel, Rr = 0,30 (50 % aceton/hexan) Masspektrum. (FAB) m/e 405 (M+H)+.
G.(S)-4-//2-/3,5-dimety1/1,11-bifenyl/-2-yl/etyl/hydroxi- fosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt Diestern i Del F (0,878 mmol, 0,355 g) omrordes under argon i 9 ml dioxan och oehandlades med 1 M LiOH (2,63 mmol, 2,63 ml). Denna homogena reaktionsblandning upphettades i ett 50 C oljebad. Efter omrOring vid 50 C 10 minuter blev reaktionsblandningen en vit suspension. Ytterligare 9 ml dioxan och 2 ml H20 tillsattes och suspensionen upphettades vid 5° C 45 minuter och kyldes sedan till rumstemperatur. LOsningsmedlen avlagsnades ph en roterande forSngare och vid hogt vakuum (en time). Den erhallna vita fasta substansen eluerades genom en HP-20 kromatografikolonn (18 cm x 2,5 cm). 10 ml fraktioner uppsamlades efter varje period om 1,4 minuter. Kolonnen eluerades med H20 tills 15 fraktioner hade uppsamlats och eluering med 1:1 metanol/H20 gay sedan S •••• • • • •• • •• • /efter lyofilisering (3X) och hagvakuumpump over P20 (4 x 8 timmar)/ 0,289 g(0,744 mmol,85 % utbyte)av den rubricerade disyran i form av ett vitt lyofilat.
TLC:kiselgel,Rr. 0,56(7:2:1,n-propanol/NH4OH/H20). • 0•• Analys. Berdknat for C20230PLi2 +0,34 mol H20 •• • • molekylvikt=394,31:C 60,92;H 6,0 •• •• •••• • Punnet:C 60,95;H 6,18 0 Masspektrum(FAB)m/e 389(M+H)+. ••• • 0• ••• 0• • •• • 000 •• •• •• ••• • • • • ••:.•; ••' •• •••• • g• 151 Exempej „3.
(S)//2-/4'-fluor-3,5-dimety1/1,11-bifenyl/-2-ylietyl/- h droxifosfin /73-h BroM (4-fAuorf enyl ) magnesium Magnesiummetallspan (44,35 mmol, 1,08 g) flamtorkades och omrOrdes sedan under argon i 40 ml vattenfri eter. Under kraftig omroring tillsattes 1-brom-4-fluorbensen (40,3 mmol) droppvis till magnesiumet. Reaktionen initierades i en ultraljudanordning och sedan tillsattes halogeniden droppvis med en hastighet som var tillracklig for att.uppratthalla aterflode. Nar tillsdttningen av bromiden var fullbordad, omrordes reaktionsblandningen vid rumstemperatur 20 minuter, upphettades sedan till aterflode och kyldes slutligen till rumstemperatur. Detta forfarande gal, en guldorangefargad genomsynlig grignard-losning, som inneholl 40,32 mmol rubricerad grignard som en 0,91 M losning i eter. 4'-fluor73457dimety1l14.1!-b,ifeny1/72-karboxal4ehyd Hanvisning: Stockker med flera, Journal of Med. Chem. 29, 170 - 181 (1986).
En blandning av palladiumkomplexet i exempel 26 Del B (4,35 mmol, 3,20 g) och trifenylfosfin (40,32 mmol, 10,58 g) cmrordes vid rumstemperatur under argon i 67,2 ml vattenfri toluen 30 minuter. Sedan kyldes denna reaktionsblandning till 00 C och grignard-reagenset (40,32 mmol, 44,43 ml) tillsattes portionsvis (snabbt). Den erhallna blandningen omrordes vid rumstemperatur 1,5 timmar. Blandningen kyldes sedan till 00 C och behandlades i en portion med 21,75 ml 6,0 N HC1 och omrordes vid rumstemperatur en timme. Vattenskiktet separerades och extraherades med eter och de forenade organiska extrakten filtrerades genom Celite. Celiten tvattades med eter och de kombinerade filtraten tvattades med salt: ,ining, • • •••• • • • • 06 • •• ••••• • • • • • • ••• 0 • ••• a g ••• • 9 • • •• • •• • • • • • 152 destillerades azeotropiskt tva ginger med toluen och avdrevs och gay en orangefargad-gul fast substans. Forsok att isolera den rubricerade aldehyden genom snabbkromatografi med anyandning ay en 95 ml diameter kolonn, 6" Merck-kiselgel och med hexan som elueringsmedel och darefter 3 % Etphexan som elueringsmedel och en flodeshastighet av 2"/min resulterade i en slutlig reaktionsproduktblandning av den onskade rubricerade aldehyden och trifenylfosfin i form av en ljusgul fast substans (3,70 g - man antar att denna innehiller 8,7 mmol, 1,99 g, 100 % utbyte av den rubricerade aldehyden 4. 1,70 g trifenylfosfin). Denna foreningsblandning anvandes direkt yid framstallningen av foreningen i Del C.
TLC: kiselgel Rf = 0,25 (5 % eer/hexan), IH NMR: (270 MHz, CDC13).
C.2- (2,2-dibron-f_1=-21.5-diyaifs_n_xli En blandning ay aldehyden i Del 13 (8,70 mmol, "1,99 g") och trifenylfosfin (26,1 mmol, 6,85 g) omrordes i 87 ml tort CH2C12 Yid -5 C 10 minuter. Denna reaktionsblandning halls Yid -° C medan en losning ay CBr4 (13,05 mmol, 4,33 g) 43 ml torr CH2C12 tillsattes droppvis inom 25 minuter. Den erhallna reaktionsblandningen omrordes vid -c C en timme och gay en markt orange losning som sedan kvavdes med 80 ml ay en mattad losning ay NaHCO3 i vatten. Vattenskiktet extraherades fyra ginger med C112C12. De kombinerade organi!ika extrakten tvattades en ging med en mattad losning av NaHCO3 i vatten och en ging med saltlosning. C112C12-extraktet .•torkades Over MgSO4 och filtrerades och filtratet kombinera- . • • • . • 0 • ••■ • • •••• • ••• • • ••• • • •• • des med 25 g Merck-kiselgel. Lasningsmedlet fOrAngades och den i forvag absorberade produkten renades genom snabbkromatografi (kolonn med diametern 50 mm, 6" Merck-kiselgel, 4 % C112c12/hexan som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet) och gay 2,32 g (6,04 mmol, 69 % utbyte) ay den rubricerade vinyldibromiden i form av en farglOs olja.
TLC: kiselgel, Rf0,43 (5 % C112C12/hexan).
Masspektrum. (Cl) m/e 383/385/387 (M+11) • 153 4'-fluor-3,5-dimety1-2-(1-propyny1)-/1,1'-bi,fenyi/ En losning av vinyldibromiden i Del C (5,99 mai, 2,30 g) 33 ml vattenfri THF omrordes under argon och kyldes till -78o C. Denna losning behandlades droppvis (25 minuter) med n-butyllitium (11,97 mmol, 4,79 ml av en 2,M losning hexaner) och resulterade i en mOrkt purpurfargad losning. Efter omroring vid -78° C ytterligare en time kvavdes reaktionsblandningen vid -78° C med 25 ml mattad losning av NH4C1 i vatten, uppvarmdes till rumstempetur och utspaddes med 25 ml H20. Vattenskiktet extraherades fyra ginger med 1:1 eter/hexan. De organiska extrakten kombinerades, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades. Produkten destillerades genom snabbkromatografi (50 mm kolonn, 6" Merckkiselgel, 0,50 % eter/hexan som elueringsmedel, 2n/mm flOdeshastighet) och gay 1,25 g (5,57 mmol, 93 % utbyte) av den rubricerade acetylenen i form av en farglos olja, som blir blA dA den lagras vid o C.
TLC: kiselgel, Rf =, 0,25 (100 % hexan) Masspektrum. (CI) m/e 225 (M+11)4.
(S)-4-//2-/4'-fluor-3,5-dimetyl-/1,1'-bifenyl/-2-y1/- etynyl/hydroxifosfinyl/-3-(t-butyldifenylsilyloxi)- butansyra, metylester En losning av acetylenen i Del D (5,24 mol, 1,18 g) i 28 ml torr THE omrardes under argon och kyldes till -78° C. n-butyl- litium (5,24 mmol, 2,10 ml av en 2,5 M losning I hexan) tillsattes droppvis (25 minuter) di reaktionsblandningen blev markt purpurfArgad/brun. Reaktionsblandningen omrordes • •• •sedan vid -780 C en timme, uppvarmdes till 00 C, omrardes • • • • ..minuter och kyldes Anyo till -780 C. Denna acetyleniska an- . ••. • jonlosning vid -780 C tillsattes sedan droppvis (20 minuter) .• till en losning av fosfinylkloridatet ± exempel 1, Del F ." . • • (8,32 mol) i 28 ml vattenfri THE som bade kylts till -78° C " .(15 den omrordes under argon. Nar tillsattningen var full- ". ..•bordad, omr8rdes den morkt orangefargade reaktionsbiandningen • • .•S ••4•4 •••••• t:af • 154 vid -780 C en time och kvavdes sedan vid -780 C med en mat-tad lOsning av NH4C1 i vatten, uppvarmdes till rumstemperatur och utspdddes med H20. Vattenskiktet extraherades fyra ganger med eter. De organiska extrakten kombinerades och tvattades en gang med en mattad 1osning av NaHCO3 i vatten och en Ong med saltlosning, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades. Produkten isolerades genom snabbkromatografi (50 mm diameter kolonn, 6" Merck-kiselgel, 40 % etylacetat/hexan som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet) och gay 0,730 g (1,11 mmol, 21 % utbyte) av det rubricerade acety1eniska fosfinatet i form av en gran viskos olja.
TLC: kiselgel Rf = 0,36 (50 % etylacetat/hexan) Masspektrum. (CI) m/e 657 (M41)4- F.(s)-4-//2-/4'-fluor-3,5-dimetyl-/1,1'-bifenyl/-2-y1/- etyl/hydroxifosfinyl/-3-(t-butyldifenylsilyloxi)butan- metylester Argon fick bubbla genom en metanol (9,9 m1)-losning av det acetyleniska fosfinatet i Del E (1,04 molt 0,685 g) 10 minuter. 0,239 g 10-procentigt Pd/C tillsattes och reaktionsb1andningen underkastades Parr-hydrogenering vid 40 psi. Efter skakning 24 timmar fi1trerades reaktionsblandningen genom en Celite-dyna i en tratt av sintrat glas, celiten tvdttades med metano1 och filtratet indunstades och gay 0,638 g av en gran olja. Produkten renades genom snabbkromatografi (40 mm diameter kolonn, 6" Merck-kiselgel, 45 % etylacetat/hexan som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet) och gay 0,530 g (0,802 mmol, 77 % utbyte) av det rubricerade mattade fosfinatet i form av ett ljusgult skum. Man erholl aven 0,09 g (0,136 moll 13 %) obetydligt fOrorenad produkt. TLC: kiselgel. Rf = 0,30 (50 % etylacetat/hexan) Masspektrum. (CI) m/e 661 (M+H)4, • • • • • It • • •• • • •••• IP• 15 • ••• f • •• • 0 • • • • • • • • ,••• • 11••• I,•• • • • (S)-4-//2-/4.-fluor-3,5-dimetyl-/1,11-bifeny1/-2-y1/- etyl/metoxifosfinyle.t.lester_ Fosfinatet i Del F (0,794 mmol, 0,525 g) omrordes under argon vid rumstemperatur i 9,74 ml vattenfritt THF. Denna losning behandlades droppvis med isattika (3,18 mmol, 0,191 g, 0,182 ml) och sedan genom droppvis tillsattning av n-C4H9NF (2,38 mmol, 2,17m1 av en 1,1 M losning i THF). Efter omroring vid rumstemperatur 16 timmar kvavdes reaktionsblandningen med 15 m1 isvatten. Vattenskiktet extraherades tre ganger med etylacetat. De organiska extrakten kombinerades, tvattades tva ganger med mattad losning av NaHCO3 i vatten och en gang med saltlosning, torkades over Mgs04, filtrerades och indunstades. Produkten renades genom snabbkromatografi (40 mm diameter kolonn, 6" Merck-kiselgel, 50 % aceton/hexan som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet). Produktfraktioner koncentrerades och destillerades azeotropiskt till torrhet med toluen och gay 0,281 g (0,665 mmol, 84 % utbyte) av den rubricerade alkoholen i form av en vit fast substans. En fororening som var synlig vid 270 MHz IH NMR var inte separerbar/synlig i olika TLC-system.
TLC: kiselgel, Rf = 0,31 (50 % aceton/hexan) 11i NMR: 270 MHz, CDC13).
Masspektrum. (CI) m/e 423 (M+H)+..
(S)-4-//2-/4'-f1uor-3,5-dimety1-/1,1'-bifeny1/-2-y1/- _etibutanstiumsalt Diestern i Del G (0,473 mmol, 0,20 g) omrordes under argon i dioxan (4,84 ml) och behandlades med I M LiOH (1,42 mmol, 1,42 ml). Denna homogena reaktionsblandning upphettades i ett 50 C oljebad. Efter omroring vid 50 C 10 minuter blev reaktionsblandningen en vit suspension. Blandningen holls vid 5o C ytterligare 45 minuter och kyldes sedan till rumstemperatur. Losningsmedlen avlagsnades pa en roterande forAngare och vid hogt vakuum (I Unite). Det erhallna vita skummet lostes 1 4 ml destillorat H20 och eluerades genom en HP- 156 kromatografikolonn (16 cm x 2,5 cm). 10 ml fraktioner uppsamlades efter varje period cm 1,4 minuter. Kolonnen cluerades med H20 tills 15 fraktioner hade uppsamlats och sedan gay eluering med 1:1 metanol/H20 (efter lyofilisering (2X) och hogvakuumpump Over P20 11 timmar) 0,158 g (0,389 mmol, 82 % utbyte) av den rubricerade disyran i form av ett vitt 1yofilat.
TLC: kiselgel Rf = 0,59 (7:2:1, n-propanol/NH4OH/H20) Masspektrum (FAD) m/e 395 (14-01)4- Analys. Beraknat fOr CH22 - FO514 Li 0,39 mo1 H20 - molekylvikt = 413,25: C 58,12; H 5,56 Funnet:C 58,14; H 6,09 Exempel 36 (5)-4-//2-/-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1Hpyrazol-4-yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, met lester A.4-fluor-tb-oxobensenpropansyra, etylester 60 % natriumhydrid i mineralolja (17,4 g, 0,43 mmol) tvattades tvA gAnger med torr hexan, torkades i vakuum och behandlades sedan med rent dietylkarbonat (44,3 ml, 0,36 mmol), varefter p-fluoracetofenon (22 ml, 0,18 mol) tillsattes droppvis. Nar cirka 10 % av ketonen hade tillsatts, till- ••• •sattes 4 droppar etanol for att initiera Aterflodet och res- • ten p-fluoracetofenonen tillsattes mom 1,0 timme med en hastighet som upprattholl aterflodesbetingelser. Den gula • . ••• fasta substans som bildades uppslammades torr eter • 6(250 ml) och upphettades under &terflode ytterligare 3,0 • • timmar under argon. ••• • • ••• • • • • • • ••• • • 0 0 Reaktionsblandningen kyldes i ett isbad, utspaddes med eter (200 ml) och behandlades Lingsamt med.vatten (1,3 liter) tills alla de fasta substanserna hade losts. Vattenfasen separerades frAn den organiska fasen, surgjordes med 12 N HC1 • • • • • • • • •• ••I; ia• • 157 (32 ml) till pH 1,0 och extraherades med eter (2 x 500 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltlosning (200 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (44,0 g) destillerades under sankt tryck (3,5 mm) och gay titelforeningen i form av en homogen olja (24,88 g, 65,8 %).
TLC: Rf = 0,46 (kiselgel; C112C12:hexan- 4:1).
B.4-f1uor-ok (2-metyl.-1-oxop-opy1) - 15 -oxobensenpropansyra, etylester 60 % natriumhydrid i minera1olja (10,3 g)0,26 mmo1) tvattades tva ganger med torr hexan, torkades i vakuum, suspenderades torr tetrahydrofuran (245 ml) och kyldes ned till 0° (isvattenbad) under argon. Suspensionen behandlades droppvis med fOreningen i Del A (24,5 g, 0,12 mol) under en 20 minuters period, uppvarmdes till rumstemperatur och omr6rdes ytterligare 30 minuter. Reaktionsblandningen kyldes ned till 00 (isvattenbad), behandlades droppvis med isobutyrylklorid (18,62 g, 0,17 mol), uppvarmdes till rumstemperatur och omrores 3,0 timmar. Blandningen kyldes till 0° (isvattenbad), forsattes med vatten (200 ml) sa att en homogen losning bildades och indunstades pa en roterande forangare s5 att stOrre delen av tetrahydrofuranen avlagsnades. Vattenfasen surgjordes med 10 % Hcl (37 ml) till pH 1,0 och extraherades med eter (3 x 100 m1). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltlbsning (50 ml), torkades (vattenfritt M004), filtrerades och indunstades till torrhet och gay en olja (36,85 g), som var en blandning av utgangsmaterial och tvA andra produkter.
TLC: Rf 0,46, 0,33, 0,20 (kiselgel; CH2C1 :hexan - 4:1, UV).
C. 5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazo1 4-karboulurylester • • • • : • • Oren forening fr5n Del B (36,85 g, 1. 0,12 mol) 16stes isattika (151 ml), behandlades portixisvis med 97 % fenyl- •• •••• • •• ••Il • •••• 158 hydrazin (18,1 ml, 0,18 mol) under kvave och omrordes vid rumstemperatur 19 timmar. Reaktionsblandningen halides i vatten (350 ml) och extraherades med eter (3 x 100 ml) och de kombinerade organiska extrakten tvattades med mdttat NaHCO3 tills vattenskiktet var basiskt, och saltlosning (500 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den markt orangefargade oljan indunstades en Ong frAn petroleumeter (300 ml) varvid en gul fast substans erholls. Denna orena produkt triturerades med petroleumeter (100 ml) och gay en oren produkt (15,3 g) som i sin tur kromatograferades pa en kiselgelkolonn (LPS-1) och kolonnen eluerades med CH2C12:hexan (2:1) och gay 11,53 g ren produkt. Moderluten (26,4 g) efter kromatografi pa en kiselgelkolonn (LPS-1) och trituration av den erhAllna foreningen gay ytterligare 7,12 g av den onskade produkten (totalt utbyte: 18,65 g eller 44,1 %). En liten mangd titelforening omkristallisrades ur Et20:hexan och gam en homogen fast substans, smaltpunkt 92 - 930 C.
TLC: Rf 0,35 (kiselgel: CH2C12:hexan-4:1).
Analys. Beraknat: C 71,57; H 6,01; N 7,95; F 5,39 Funnet:C 71,62; H 5,99; N 7,91; F 5,54.
D. 5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol4-metano1 ••• • ••es • • • • •• .
•• • • • • • • • S.
• • • • • •I• 4• • •• 0 • • • • • • ••• • • • • En losning av foreningen i Del C (11,53 g, 32,7 mmol) i vattenfri eter (142 ml) sattes droppvis under en period av 1,5 timmar till en kyld (0°; is-saltbad) suspension av litiumaluminiumhydrid (3,67 g, 96,7 mmol) i vattenfri eter (70 ml) under argon. Den gronaktiga suspensionen fick anta rumstemperatur under en period av 1,5 timmar, kyldes Ater ned till 00 (is-saltbad) och kvgvdes genom droppvis tillsgttning av vatten (20 ml), tills gasutveeklingen upphorde. Den tjocka upps1amningen utspaddes med eter (100 ml) och filtrerades, och fallningarna tvattades val med etylacetat (3 x 150 m1). 159 De kombinerade organiska extrakten tvdttades med saltlosning (50 ml), torkades (vattenfritt M004), filtrerades och indunstades till torrhet och gay en graddfargad fast substans (10,3 g/100 % orent utbyte). 100 mg av den orena produkten omkristalliserades ur Et20:hexan och gay 58 mg titelforening i form av vita kristaller, smaltpunkt 138 - 10 C.
TLC: Rt 0,01 (kiselgel; CH2C12) Analys.
Beraknat: C 73,52; H 6,17; F 6,12; N 9,03 Funnet:C 73,16; H 6,15; F 6,12; N 8,90 MS (M-1-11)+ = 311 E. 5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1HPYrazol-4-karboxaldehyd En losning av oren forening fean Del D (10,2 g, 't 32,7 mmol) torr diklormetan (85 ml) sattes snabbt till en losning av pyridiniumklorkromat (21,23 g, 98,4 mmol) I torr diklormetan (125 ml) och den erh.allna morkbruna losningen omrordes vid rumstemperatur under kvave 4,0 timmar. Blandningen utspaddes med eter (750 ml) och omrordes 10 minuter. Den overliggande losningen dekanterades fran den tjarliknande .4terstoden och Aterstoden triturerades med diklormetan (2 x 100 ml). Diklormetanextrakten utspaddes med eter (750 ml) och de kombinerade extrakten filtrerades genom en kiselgeldyna. Det klara filtratet indunstades till torrhet och gay en oren produkt (10,0 g).
Den orena produkten kromatograferades pa en kiselgelkolonn •• (Baker, 60 - 200 mesh, 400 ml), kolonnen eluerades med CH2C12:- • •hexan (4:1) och gay titelforening i form av en fast substans (9,6 g, 95,2 %). Ett analytiskt prov (72 mg, smaltpunkt 108 - •• 10 C) erholls genom omkristallisering av 100 mg ur hexan.
TLC: Rf 0,58 (kiselgel; CH2C12; UV).
Analys.
Berdknat: C 74,01; H 5,56; N 9,09; F 6,16 Punnet:C 74,10;H 5,52; N 9,12; F 6,29 160 Ms (M+H)4 = 309.
F.4-(2,2-dibrometeny1)-5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)- 1-feny1-1H-pyrazol En blandning av foreningen i Del E (2,0 g, 6,48 mmol) och trifenylfosfin (5,10 g, 19,2 mmol) i torr diklormetan (30 ml) kyldes ned till -5 till -° (is-saltbad) under argon och behandlades droppvis under en period av 5 minuter med en lesning av koltetrabromid (3,22 g, 9,61 mmol) i torr diklormetan (10 m1). Reaktionsblandningen omrordes vid 15 - 0 C 15 minuter och halides sedan pA mattat NaHCO3 (10 ml) och extraherades med diklormetan (3 x 50 m1). De kombinerade organiska extrakten tvattades med mattat NaHCO3 (10 ml) och saltlosning (25 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produktblandningen (9,33 g) kromatograferades IDA en kiselgelkolonn (LPS-1) och kolonnen eluerades med CH2C12:hexan-blandningar (1:9, 1:1, 4:1) och gay titelforening i form av en fast substans (2,75 g, 91,6 %). Omkristallisering av ett litet prov titelforening gay vita kristaller, smaltpunkt 88 - 900 .
TLC: Rf 0,85 (kiselgel; CH2C12:hexan-4:1) Analys.
Beraknat! C 51,75; H 3,69; N 6,04; F 4,09; Br 34,43 ••• Funnet:C 51,96; H 3,51; N 5,97; F 4,22; Br 34,77 MS (M+H)4. = 465. •• •• •• • • • 0 • • • • • • • • ••• • • ••• • • II • • G. 4-etyny1-5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl1H-pyrazol En16sning av forening frAn Del F (2,64 g, 5,67 mmol) i torr tetrahydrofuran (10,5 ml) kyldes ned till -78° (torris-aceton) under argon och behandlades droppvis med 1,6 M n-BuLi/hexan (7,16 ml, 11,37 mmol). Den erhAllna suspensionen omrordes vid -78° 1 timme och 20 minuter, kvavdes genom droppvis tillsatt- :•• • %O. •••• • *Le • ••• • •••• • • • 00 • •• • • •• • • 0 • • 4 • 050 • •• • • 0• •• $ • • • ta• • ••• • • • 161 ning av 25 % NH4C1 (10 ml) och fick anta rumstemperatur. Reaktionsblandningen extraherades mod eter (3 x 50 ml) och de kombinerade organiska extrakten tvdttades med saltlosning (20 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet och gay titelforening i form av en ljusbrun fast substans (1,79 g).
Den orena produkten kromatograferades p en kiselgelkolonn, kolonnen eluerades med Et20:hexan (5:95) och gay titelforening i form av en ljus guldfargad fast substans (1,08 g, 97,4 %). Omkristallisering av ett litet prov ur hexan gay vita, fluffiga kristaller, smdltpunkt 106 - 108°.
TLC: RE 0,70 (kiseigel; Et20:hexan-1:9; framkallad tv5 ginger) Analys.
Berdknat: C 78,92; H 5,63; N 9,21; F 6,24 Funnet:C 79,22; H 5,53; N 9,28; F 6,23 MS (M-141)+= 305.
H.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenyisilyl/oxi/-4-///5-(4- fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol-4-y1/- etynyl/metoxifosfinyl/butansyra, metylester _________ En blandning av oren fosfonmonometylester fran Del F I exempel1 (2,77 g, 5,55 mmol) och trimetylsilyldietylamin (2,1 ml, 11,05 mmol) i torr diklormetan (10 ml) omrordes vid rumstemperatur under argon 1,0 time. Blandningen indunstades till torrhet, destillerades azeotropiskt med torr bensen (20 ml) och torkades i vakuum (pump) 15 minu.ler. Den viskOsa oljan Aterupplostes i torr diklormetan (10 ml), behandlades med en droppe DMF, kyldes ned till -° (is-saltbad) och behandlades droppvis med oxalylklorid (5iul, 6,08 mmol). Kraftig gasutveckling iakttogs och den morkgula losningen omrordes vid -° 15 minuter och sedan vid rumstemperatur 1,0 timme. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet, destillerades azeotropiskt med bensen (20 ml) och torkades i vakuum.
En losning av fOreningen i Del G (1,12 g, 3,67 mmol) i torr • • • • •• ••• • 41"- • •• • • •• •••• • •••• • • • ••• •• •• • • 0• •••• •••• • •• ••• • •••• 162 tetrahydrofuran (9,0 ml) kyldes ned till -78° (torrisaceton) under argon och behandlades med 1,6 M n-BuLi/hexan (2,3 ml, 3,67 mmol) och omrordes vid -78° C 30 minuter. Oct ovan angivna fosfokloridatet lostes i torr tetrahydrofuran (6,5 m1), kyldes ned till -78° (torris-aceton) under argon och behandlades droppvis medelst kanyler med lbsningen av acetylenanjonen, varvid bada losningarna halls vid -78° under tillsattningen. Reaktionsblandningen omrordes vid -780 30 minuter, kvavdes genom droppvis tillsattning av 25 % NH4C1 (6,0 ml) och uppvarmdes sedan till rumstemperatur. Blandningen extraherades med eter (3 x 100 ml) och de kombinerade organiska extrakten tvattades med 25 % NH4C1 (10 ml) och saltlosning (25 ml)/ torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produktblandningen (ungefar 4,2 g) kromatograferades p5 en kiselgelkolonn, kolonnen eluerades med hexan:aceton (9:1) och gay titelforening i form av en ljusbrun olja (1,54 g, 57,0 %).
TLC: Rf 0'33 (kiselgel; hexan:aceton-7:3) I.(S)-4-//2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester • •• •••• En lbsning av fbreningen i Del H (593,9 mg, 0,81 mmol) i torr tetrahydrofuran (8,0 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (190 )ul , 3,24 mmol) och 1 M Bu4NF (2,54 ml, 2,54 64 •• ..mmol) och omr8rdes over flatten vid rumstemperatur under argon.
• • • • • • • • • • • •• • Reaktionsblandningen kyldes ned till 0 C (isvattenbad), behandlades med 5 % KHSO4 (8,5 m1) och extraherades med etylacetat (3 x 75 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med 5 % KHS04 (10 ml) och saltlosning (20 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten lbstes i en blandning av eter (14 ml) och torr tetrahydrofuran (10 ml), kyldes ned till 0° (is- ••• • • • • • • • • • • •• • • • 0 • 11--111 • ••• ....-• • ••• : .0; • _ • V ••••• • ••• • • 11...• • •• • • .••• • • • * • • ir"..w 0,00. • • •• • •••• • • • ••• • •••• 163 saltbad), behandlades med ett Overskott av diazometan I eter och omrores vid 00 3,0 timmar. Reaktionsblandningen kvavdes genom droppvis tillsattning av isattika, indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den orena produkten kromatograferades pa en kiselgelkolonn, kolonnen eluerades med aceton:hexan (1:2) och gay titelforening i form av en halvfast substans (325,6 mg, 80,6 % utbyte).
Exempel 37 (S)-4-//2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1Hpyrazol-4-yl/etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En losning av foreningen i exempel 36 (325 mg, 0,65 mmol) dioxan (7,7 ml) behandlades med 1 N LiOH (2,25 ml, 2,25 mmol) och omrordes vid 50 (oljebad) under kvave 1,5 timmar och sedan vid rumstemperatur 16 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den orena produkten kromatograferades pA en HP-kolonn (1" x 5") och kolonnen eluerades med angdestillerat vatten (400 ml) och 50-procentig lasning av CH3OH i vatten (500 ml). De onskade fraktionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den fasta produkten lostes i angdestillerat vatten och lyofiliserades och gay titelprodukt i form av ett fluffigt fast lyofilat (317,1 mg, 96,4 %).
• ••••TLC: Rf 0,33 (kiselgel; i-PrOH:NH4OH:H20-8:1:1).
• Analys. Beraknat for C2 Li-1,3 H20 24H22FN2°1). • ••(effektiv molekylvikt = 505,861): • • •C 56,99;H 4,90;N 5,54;F 3,75;P 6,12 • • • •Funnet: C 56,98;H 5,17; N 5,46; F 3,90; P 6,26 • • • • ••• • • • • •0•• • • • H1-NMR Spektrum 61,(d, 1/81-1,98(m, (400 6H, 2H) 164 MHz,CD300): J=7 Hz) 2)(dd, IH, 3=9, 15 Hz) 2,48 (dd, 1H, 3=4, 15 Hz) 31(septett,1H, J=7 Hz) 4/42 (m, 111) 7/08-7,41 (m, 911).
IR(KBr): 2173 cm(CC).
Exempel 38 (E)-4-//2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1Hpyrazol-4-yl)etenylimetoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester A. /2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol4-y1/-2-hydroxietyl/fosfonsyra, dimetylester En -78° C (CO2/aceton) losning av dimetylmetylfosfonat (2,81 ml, 25,9 mmol) i torr THE' (50 ml) behandlades med en 1,6 M n-BuLi-losning i hexaner (15,2 ml, 24,3 mmol) droppvis under 15 minuter och den vita suspensionen (efter ungefar 15 minuter) omrOrdes under argon vid -78° C en time. Pyrazolaldehyd fran exempel 36 Del E (5,0 g, 16,2 mmol) i torr THF (15 ml) tillsattes droppvis mom 10 minuter och den quid blandnin(jen cmrOrdes vid -780 C 30 minutAr. Blandningen kvavde5 med mattad NH4C1 (20 ml) och Lick anta rumstemperatur. Blandningen fOrdelades mellan H20 och Et0Ac och den organiska fasen tvattades med salt1Osning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 7,158 g orent rubricerat phydroxifosfonat i form av ett gult skum. Ett litet prov kristalliserades ur hexaner och gay ren titelforening i form av vita kristaller med smaltpunkten 126 - 128° C.
TLC (1:1) hexan-aceton, Rf = 0,27.
Masspektrum (M4-H-F = 433 iakttaget). • • • e • I.• • • • 1 I • • • I • ft • • • • If, • • • II• 4.4 i••-••••- • -•-•• r . ..: • .• :I :•• •••• • •• •••e• 16 Analys. Beraknat for C 22-26H 0 4N2PF: C 61,10;H 6,06; N 6,48;F 4,39;P 7,16 Funnet: C 60,95; H 6,06; N 6,41; F 4,22; P 7,27 IH NMR (CDC13): 61.42 (6H, d) 1.94-2.40 (2H, m) 3.29 (1H, septet) 3.62+3.63 (2 doublets, JH_p=11.1 Hz) 3.91 (1H, s) 5.11 (1H, bm) 6.90-7.30 (9H, m) ppm. 13C NMR (CDC13): 6 22.6, 26.5, 32.8 (Jc_p=136.3 Hz), 52.1 (Jc_p=5.7 Hz), 60.8, 115.0, 115.4, 119.3, 119.5, 124.7, 126.3, 126.6, 128.5, 132.2, 132.3, 139.4, 139.5, 156.7, 164.5 (Jc_p=265 Hz) ppm.
B.(E)-/2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-y.1/etenn En losning av det orena hydroxifosfonatet fran Del A (7,158 g) i torr bensen (ml) behandlades med pTs0H.H20 (304 mg, 1,6 mmol) och blandningen kokades under &terflode genom en Dean Stark-falla som inneh011 4 A siktar 2 timmar under argon. Blandningen kyldes och utspaddes med Et0Ac och den organiska fasen Wattades med mattat NaHCO3 (2X) och saltlosning och torkades sedan Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades vakuum och gay 6,893 g av en gul olja. Den orena oljan triturerades med hexan och ga.v 5,692 g nastan rent vinylfosfonat I form av benvita kristaller. En omkristallisering ur Et0Achexan gay i tv& skordar 5,655 g (84,2 %, totalt utbyte fran aldehyd) av rent rubricerat trans-vinylfosfonat i form av vita nalar med smaltpunkten 143 - 144° C.
TLC ;1:1) hexan-aceton, Rf0, •qv.t3*•:• •I"• • :: 7. •• •. 0. •••• • •• •••• • •••• 166 4- Masspektrum (M411+415 iakttaget) Analys. Beraknat fOr C 22H24°3"1F: C 63,76;H 5,84; N 6,76;F 4,58;P 7,47 Funnet:C 63,99;H 5,95;N 6,76;F 4,54;P 7,31 1H NMR (CDC13): 61,42 (6H, a) 3,27 (1H, septett 3,70 (6H, d, J/1.4)=11.0 HZ) 5,67 (1H, dd, .7 =1814 Hz, Jlip=1815 Hz) 7102-7,30 (9H, m) 7,34 (1H, dd, JHH=18 Hz, Jim=24,3 Hz) ,pm. 13C NMR (CDC13): 621,8, 27,1, 5211 (J=.517 Hz), 110,4 (Jc_p=19311 Hz), 114,7 (Jc_p,=24,6 Hz), 115,9, 116,2, 12212, 124,9, 125,5, 127,3, 128,8, 132,0, 13912, 1;2 (Jc_p=7,6 Hz), 142,1, 158,0, 163,4 (Jc-F=249,8 Hz) ppm.
C.(E)-/2-/5-(4-fluorfenv)-3-(1-metylety1)-1-feny1-1H- pyrazol-4-yl/etenyl/fosfonsyra, monometylester • e• •• •st En losning av dimetylfosfonatet i Del 11 (2,0 g, 4,83 mmol) i dioxan (ml) behandlades med 1,0 N LiOH (7,3 ml) och blandningen kokades under AterflOde en time under argon. Blandningen kyldes till rumstemperatur, surgjordes till • • pH 1 med 1,0 N HC1 och extraherades med Et0Ac (2X) och den •• • -organiska fasen tvattades med 1,0 N HC1 och saltlosning och a • • • • • • 0 • • • • • torkades sedan 6ver vattenfritt Na2SO4 och indunstades vakuum och gay oren monosyra, som kristalliserade lAngsamt ur hexan dA den fick stA. Kristallerna uppsamlades genom filtrering och torkades I vakuum och gay 1,918 g (99 %) rubricerad monosyra i form av en vit kristallin fast substans med smaltpunkten 168 - 1700 C. Eft analytiskt pray framstalldes genom omkristallisation ur Et0Ac-hexan.
TLC (8:1:1) CH2C12-CH3OR-HOAc, Rf0, • ..• • • • •• • • • • • • • ••• 0• • . • ••• •••• • •• ••• • •••• I 167 Masspektrum (Mi-H+ = 401+ iakttaget) Analys. Heraknat for C H 0PF: 21 22 3'N 2 C 62,99;H 5,54;N 7,00;F 4,75;P 7,74 Funnet: C 62,95;H 5,57; N 6,87; F 4,58; P 7,58 NMR (CDC13): 61,40 (6H, d) 3,26 (1H, septett) 3,6(3H, d, Ju_p=11,6 Hz) 5,74 (1H, dd, Jii_H=17f9 Hz, J=19Hz) H-P 1'9 7,00-7,36 (10H, m) 8,65 (111, bs) ppm. 13C NMR (CDC13): 6 21,8, 27,0, 51,8 (Jc_p=6/3 Hz), 411.11;7 (1c_p=198,7 Hz), 114,6 (Jc_p=24e6 Hz), 115,8, 116,2, 124,9, 125,4, 127,3, 128,7, 131,9, 132,1, 138,8 (Jc_p=7,6 Hz), 139,2, 142,0, 157,9, 16219 3c_p=249,8 Hz) ppm.
D.(E)-4-//2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-ylietenyl/metoxifosfinyli-3-oxutansyra, yeer Dianjonen av metylacetoacetat framstalldes enligt den i exempel 26 beskrivna metoden med anvandning av fOljande mangder: metylacetoacetat (8?a, 7,53 moil, 60 % NaHdispersion i olja (324 mg, 8,11 mmol), 1,6 M n-BuLi 1 hexaner (4,3 ml, 6,95 mmol), THF (15 m1). • • ft • • • • • • t ••• • • 00•'• • ••• • • ••• • • • • • • •• 0 • • • • En losning av fosfonmonometylester (2,317 g, 5,79 mmol) och trimetylsily1dletylamin (TMSDEA) (1,45 ml, 11,6 mmol) CH2C12 (15 ml) omrardes en timme vid rumstemperatur. Blandningen indunstades till torrhet, upptogs med bensen (20 ml) och torkades I vakuum. Aterstoden upptogs I torr CH2C1, (15 ml) och behandlldes med (C0C1)2 (555 iu1, 6,37 mmol) och IMF (en droppe) och omrOrdes vid rumstemperatur en time. • ••• • •••• • • • • i• • •• 168 Blandningen indunstades till torrhet, upptogs i bensen (20 ml) och torkades i vakuum.
En -78o C (CO2jaceton)-losning av det ovan angivna fosfonkloridatet i torr TI-IF (10 ml) Overfordes droppvis medelst kanyler mom 20 minuter till en -78° C losning av metylacetoacetatdianjonen i torr THF (15 ml). Den bruna blandningen omrordes 30 minuter vid -780 C och kvavdes sedan genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 (10 ml) och fick anta rumstemperatur. Blandningen fordelades mellan 1120 och Et0Ac, vattenfasen tillbakaextraherades med Et0Ac, de kombinerade organiska faserna tvattades med mattat NaHCO3 och sa1tlosning och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades vakuum och gay 3,080 gett orangefargat skum. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pa Merck kiselgel och eluerades med (5:3:2) hexan-aceton-toluen.
Produktfraktionerna kombinerades och indunstades och gay 1,247 g (43,2 %) av det onskade rubricerade (b-ketofosfonatet i form av en ljusgul olja.
TLC (4:4:2) aceton-hexan-toluen, Rf = 0,29 • ••• S •• • • • •• • • • • • a ••• • Oa, Masspektrum(M+111- 1H NMR (CDC13): 8 1 42&1 43(6H, 3,24(2H, 3,27(1H, 3,63(2H, 3,66&3,57(3H, 3,72t3H, 5,72(1H, 7,0877,(9H, 7,37(1H, = 499+ iakttaget) 2 dubbletter) m) septett) m) 2dubbletter,J11_p=11,6 Hz) s) dd, jHH=18,7 Hz, JHp=24,3 Hz) m) dd, J=18, 0 Hz, .14-22,7 Hz) PPIn• S • •• •• • • V 169 13C NMR (CDC13): 621/8, 2711, 46,1 (Jcp=8411 Hz), 50,0, 51,2 (Jc_p=5,9 Hz), 52,3, 112,6 (Jcp=110 Hz), 11415 (Jcp=23,5 Hz), 11610, 116,3, 124,9, 114, 12714, 12818, 13210, 13211, 139/1, 141,4 (Jcp=19 Hz), 142,5, 158,2, 16311 (Jcp=250,4 Hz), 167,1, 194,9, 1950, ppm.
E.(E)-4-//2-/-(4-fluorfeny1)-3-(1-mety1ety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-yl/etenyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En -° (salt/isbad)-losning av ketonen i Del D (1,304 g, 2,62 mmol) i absolut Et0H (15 ml) behandlades med NaBH4 (100 mg, 2,62 mmol) och blandningen omrOrdes 15 minuter under argon vid -° C. Reaktionen avbrots genom til1sAttning av reagensaceton (0,3 ml) och sedan CC-4 kiselgel (600 mg) och reaktionsblandningen fick anta rumstemperatur, utspaddes med Et0Ac, filtrerades och induilstades i vakuum och gay 1,46 g av ett gult skum. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pa Merck kiselgel och eluerades med (85:15) Et0Ac-aceton. Produktfraktioner indunstades och gay 388 mg ren rubricerad alkohol i form av ett vitt skum samt 228 mg obetydligt orta produkt. Det totala utbytet av 616 mg (47 %).
•••TLC (7:3) Et0Ac-aceton, Rf = 0,31 ••• Masspektrum. (M+114. = 501+ lakttaget) • •• 0 • • • • al • •• 0 • ••• • • ••• • • •• • • • • ••• • • • iz•e. : • • * • • •••• •• I •••• *IP 170 111 NMR (CDC13): 1.42 (611, d) 2.00 (211, m) 2.60 (2H, d) 3.27 (111, d) 3.64 (311, d, JHp=11.1 Hz) 3.69 (311, s) 3.93&4.02 (111, 2 dubbletter) 4.42 (111, 2 breda singletter) 5.72 (111, dd, JHH=18.0 Hz, J11.p23.2 Hz) 7.04-7.47 (1011, m) ppm. 13C NMR (CDC13): 6 21.8, 27.1, 35.7 & 36.5 (Jcp=100.3 Hz), 42.0, 42.2, 50.8 (Jcp=5.7 Hz), 51.6, 63.4 (Jcp=20.8 Hz), 114.2 & 114.4 (Jcp=128.7 Hz), 114.6 (Jcp=20.8 Hz), 115.9, 116.3, 124.9, 125.4, 127.3, 128.8, 131.9, 132.1, 139.1, 140.1&140.6 (Jcp=5.7 Hz), 142.1, 158.0, 163.0 (JcF=251.6 Hz), 171.2, 171.9 ppm.
Exempel 39 (S)-4-//2-/-(4-f1uorfeny1)-3-(1-mety1ety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-y1/eteny1/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, *dilitiumsalt En 16sning av diestern i exempel 39 (487 mg, 0,973 mmol) • dioxan (ml) behandiades med 1,0 N LiOH (3,4 ml, 3,4 mmol) och den erhAllna blandningen upphettades och omr8rdes vid • 70o C 30 minuter. Blandningen kyldes, utspaddes med H20, filtrerades och indunstades I vakuum till en benvit fast • substans. Den orena produkten lostes i en minimal mangd 11 • och kromatograferades pa HP-20 harts (15 cm badd, kolonn med diametern 25 mm) som eluerades med 11 och sedan med. (1:1) CH3OH-H20. Produktfraktioner indunstades I vakuum, 18stes 171 75 ml 1120' filtrerades och lyofiliserades och gay 429 mg (87,3 %) rent rubricerat dilitiumsalt i form av ett fluffigt, vitt lyofilat.
TLC (8:1:1) CH2C12-C113011-HOAc, Rf = 0,14 Analys. Beraknat for C24H240N2PF Li2 + 1,16 mol 1120 (molekylvikt 505,233): C 57,05; H 5,25; N 5,55; F 3,76; P 6,13 Funnet:C 57,05; N 5,18; N 5,75; F 3,89; P 6,47 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 61,39 (6H, dubblett) 1,71 (2H, m) 2,35 (2H, m) 3,36 (18, septett) 4,24 (1H, m) 6,00 (1H, dd, JHH=17,6 Hz, J/Ip=19,4 Hz) 7,07-7,35 (10H, m) Exempel (E)-4-//2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1Hpyrazol-4-yl/etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester A.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-//2-/5-(4- fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol-4-y1/- y_etl/ricifos.futansyra, metylester.
En losning av foreningen i exempel 36 Del H (912,0 mg, 1,24 mmol) i torr metanol (50 ml) behandlades med 10 % Pd/C och hydrogenerades vid 50 psi 0 en Parr-hydrogenator Over natten. Suspensionen filtrerades genom Celite och filtratet indunstades till torrhet och torkades i vakuum och gay titelforening i form av en homogen olja (908,3 mg, 99,1 %).
TLC: Rf 0,23 (kiselgel; hexan:aceton-7:3) eq.• • 1, •• •IP • i •• •• • O •• •••• • •• •• • • •••• •• 172 B.(S)-4-//2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metylety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-yl/etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En lOsning av foreningen i Del A (908,3 mg, 1,23 mmol) i torr tetrahydrofuran (12 ml) omrordes under argon vid rumstemperatur och behandlades i tur och ordning med isattika (0,29 ml, 4,94 mmol) och 1,0 M Bu4NF/hexan (3,89 ml, 3,89 mmo1). Reaktionsblandningen omrordes vid rumstemperatur 20 timmar, utspaddes med isvatten (25 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med mattat NaHCO3 (15 ml) och saltlosning (25 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torr...let.
Den arena produktblandningen (1,0 g) kromatograferades pA en kiselgelkolonn (LPS-1; 1" x 9,5") och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexanblandningar (4:1; 9:1), Et0Ac och aceton och gay titelforening i form av en olja (529,1 mg, 85,6 % utbyte). TLC: Rf 0'17 (kiselgel; Et0Ac:hexan-4:1).
Exempel 41 (S)-4-1/2-/5-(4-fluorfeny1)-3-(1-metyletyl)-1-fenyi-lHpyrazol-4-yl/etyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En losning av foreningen I exempel 40 (529,0 mg, 1,05 mmol) °••i dioxan (12,5 ml) behandlades med 1,0 N LiOH (3,7 ml, 3,7 •mmol) och omrordes vid 5° C (oljebad) under kvave 3,0 timmar ••• eoch sedan vid rumstemperatur 20 timmar. Reaktionsblandningen • indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den orena ••• •• •produkten kromatograferades p6 en HP-20 kolonn (1" x 6") •• och kolonnen e1uerade,7 med Anga-destillerat vatten (750 ml), en 10-procentig losninv av CH30H I vatten (500 ml), en 20- • • procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml) och en 50-pro- centig losning av CH3OH i vatten (500 ml). De Onskade frak- 173 • • • ••fr • • • •• 0• •• • • • • • • •• • • •• •• • 0 ••• • •• • *• ••• • • •• • • • • 0 • • tionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkades vakuum. Den erh&llna fasta substanstn lostes i Angdestillerat vatten (35 ml) och lyofilinerades och gay den rubricerade foreningen i form av en fluffig vit fast substans (510,0 mg, 92,4 %).
TLC: Rf 0,38 (kiselgel; i-PrOH:NH4OH:H20-8:1:1).
Analys. Beraknat for C24 H26FLi 2N201:2,2 1190 (effektiv molekylvikt = 525,899): C 54,81; H 5,83; N 5,33; F 3,61; P 5,88 Funnet:C 54,81; H 5,61; N 5,53; F 4,06; P 5,80 -1 IR (KBr) (1596 cm ', C=0 i COO).
Hi-NMR Spektrum (400 MHz., CD30D): 61136 (d, 6H, 3=7) 1,60-1,72 (m, 4H) 2,32 (m, 211) 2,74 (m, 211) 3121 (septett,1H, J=7) 4,23 (m, 111) 7,06-7,32 (m, 9H).
Exempel 42 (S)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1Hpyrazol-4-yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester A.4-fluorbensoesyra, 2-fenylhydrazid En blandning av fenylhydrazin (25 ml, 0,25 mmol) och trietylamin (35 ml, 0,25 mmol) I vattenfri eter (500 ml) kyldes ned till -° till -° C (is-saltbad) under kvave och behandlades droppvis under en 30 minuters-period med 4 fluorbensenkarbonylklorid (30 ml, 0,25 mol). Reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur, omrordes 3,0 timmar, filtrerades sedan och de fasta substanserna tvattades val med eter (200 ml). De fasta substanserna lostes I diklormetan (600 ml), indunstades nastan till torrhet, suspenderades i hexan (C00 •••••■••••••• 174 ml) och filtrerades. Det klara filtratet indunstades till torrhet, triturerades med tetrahydrofuran (700 ml) och filtrerades och de fasta substanserna tvattades val med tetrahydrofuran (100 ml). Filtratet indunstades till torrhet och torkades i vakuum och gay en oren produkt (34,6 g) som var fororenad med tv& andra komponenter.
Den orena produkten omkristalliserades ur aceton och gay titelforeningen i form av vita kristaller (22,36 g, 38,8 %), smaltpunkt 182 - 184° C.
Filtratet och moderluten kombinerades, kromatograferades en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 400 ml) och kolonnen eluerades med Et0Ac:CH2C12 (1:9) och gay ytterligare 9,78 g titelforening (55,8 %).
TLC: Rf 0,63 (kiselgel; Et0Ac:CH2c12-1:4) Analys. Beraknat for C131111FN20: C 67,81;H 4,82; N 12,17; F 8, Funnet: C 67,86; H 4,88; N 12,14; F 8,10 MS (M4-1-)4. = 231.
B.4.-Lifluor:N-fendrazono lklorid En losning av fOreningen i Del A (6,16 g, 26,8 mmol) i vat- tenfri eter (46 ml) behandlades med fosforpentaklorid (6,6 g, 31,7 mmol) och reaktionsblandningen kokades under ". aterflode under kvave 16,0 timmar. Reaktionsblandningen kyl- e • des till rumstemperatur, behandlades med en losning av fenol • (11,5 g, 122,2 mmol) i eter (15 ml), o;!„-3rdes 5 minuter och • • • • •behandlades sedan droppvis m,qetanol ;11,4 m1). Bland- • •••ningen koncentrerades vid cirk, '° 0 en roterande for&ngare . • ••• ".• och den erhAllna oljan kyldes vid °. Den erhAllna fasta sub. • stansen triturerades med 5-procentig lOsning av aceton ▪• .• e• • • •• . med 5-procentig acetonvatten (30 ml). Fallningen torkades (2,2 g), smaltpunkt 118 - 1° C. •••• e. 4OO 9.6 i vakuum och gay titelforening i form av en fast substans 17 Det klara filtratet indunstades till torrhet och produktblandningen kromatograferades tv5, glinger pa en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 400 ml) och kolonnen eluerades med CH2Cl2:hexanb1andningar (1:3; 1:1) och gay mer titelforening (total mangd = 5,66 g motsvarande 85 %).
TLC: Rf 0,90 (kiselgel; C112C12:hexan-4:1) Analys. Beraknat for C 13HieN2C1: C 62,78; H 4,05; N 11,27;F 7,64;Cl 14,26 Funnet: C 62,87; H 3,97; N 11,34; F 7,51; Cl 13,95 MS (M44)+ . 249.
C.3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol- --- En losning av natriumetoxid (fr5n 0,28 g av 12 mmol natriummetall och 40 ml absolut etanol) behandlas droppvis under kvave med etylisobutyrylacetat (2,0 ml, 12 mmol), omriirdes 15 minuter vid rumstemperatur och behandlades sedan med foreningen i Del B (3,0 g, 12 mmol). Blandningen omrordes vid rumstemperatur 4,0 timmar reaktionen avbrots med 10 % HC1 (10 ml), blandningen indunstades till torrhet och den erhallna fasta substansen triturerades med eter (3 x 100 m1). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltlOsning (25 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (4,3 g) kroma- tograferades 0 en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med • •••• CH2C12:hexan (1:1) och gay titelforeningen i form av en rodbrun sirap (3,27 g, 77,3 %). • D.3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol- 4-metanol • • R • • • •• • 0 • • En losning av foreningen i Del C (3,26 g, 9,25 mmol) i torr eter (22 ml) sattes till en kyld (0°, is-saltbad) suspension av iitiumaluminiumhydrid (0,71 g, 18,7 mmol) i torr eter (32 ml) och reaktionsbiandningen omrordes vid 00 under kvave •• • It • • • I • RI • • 0 • • • ••• • • 176 3,0 timmar. Blandningen kvavdes vid 00 genom droppvis tillsattning ay etylacetat (5,0 ml), sedan med 10-procentig HC1 (11 ml) och dekanterades och 5terstoden triturerades med eter (2 x 100 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltlosning (20 ml), torkades (yattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet och gay titelforeningen (2,87 g, 94,4 %). 100 mg titelforening omkristalliserades ur eter och gay ett analytiskt prov (57 mg, smdltpunkt 145 - 147° C).
TLC: Rf 0,17 (kiselgel; CH2C12:hexan-4:1; framkallad tva gc..nger).
Analys. Beraknat for C19H19FN20: C 73,52;H 6,17;N 9,03;F 6,12 Funnet: C 73,26; H 6,11; N 8,96; F 6,09 (M+H)+ = 311 E.3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol- 4-karboxaldehyd En lOsning av foreningen i Del D (2,59 g, 8,34 mmol) i torr diklormetan (22,0 ml) sattes snabbt till en omrord suspension av pyridiniumklorkromat (5,41 g, 25,1 mmol) i torr diklormetan (32 ml) och omrordes yid rumstemperatur under kvaye 4,0 timmar. Reaktionsblandningen ntspaddes med eter (190 ml), ••• • •••• omrordes 20 minuter och dekanterades sedan. Den tjaraktiga • aterstoden triturerades med eter (100 ml) och diklormetan • •• • (30 ml) och de kombinerade organiska extrakten filtrerades • • • • • • • • • a a • ••• 0 genom en kiselgeldyna. Det klara filtratet indunstades till torrhet och den orena produkten kromatograferades pa' en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 300 ml) och kOlonnen eluerades med CH2C12:hexan (4:1) och gay titelforeningen (2,40 g, 93,4 %) i form av en fast produkt. 100 mg titelforening orikristalliserades ur hexan och gay ett analytiskt prov (50 mg, smaltpunkt 103 - 10° C).
• ••• ••• • • •• ••• •••• •• •• •• • ••• •• • • •• • •• ••• • •C •4 • • • • •• •• • •• • • •• •0 • I. OLIO • • *•. • • • • • • •• • ••• e• • ••• 177 TLC: Rt 0,67 (kiselgel, CH2c12). Analys. Beraknat for Cl9H17FN20: C 74,01;H 5,56;N 9,09;6,16 Funnet: C 74,18; H 5,35; N 9,11; F 6,12 MS (M+H)l- = 309.
F. 4-(2,2-dibrometeny1)-3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)- En blandning av foreningen i Del E (2,296 g, 7,45 mmol) och trifenylfosfin (5,86 g, 22,1 mmol) i torr diklormetan (35,0 ml) kyldes ned till -5 till -° C (is-saltbad) under argon, behandlades droppvis under en 5-minuters period med en lOsning av koltetrabromid (3,70 g, 11,0 mmol) i torr diklormetan (12 ml) och omrordes vid -° 20 minuter. Reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur, halides i mattat NaHCO3 (12 ml) och extraherades med diklormetan (3 x 60 ml). De kombinerade organiska extrakten tviattades med mattat NaHCO3 (12 ml), saltlosning (10 m1), torkades (vattenfritt Mg4) och filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten (11,0 g, fast substans) kromatograferades pa en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med CH2C12:hexanblandningar (1:1, 4:1) och gay titelforening (2,96 g, 96,0 % korrigerat utbyte) och utgangsmaterial som inte hade reage-4/ rat (250,6 mg). 100 mg titelfOrening omkristalliserades ur Et20:hexan och gay ett analytiskt prov (36,5 mg, smAltpunkt 93,°). TLC: Rf 0,57 (kiselgel; CH2C12:hexan-4:1) Analys. Beraknat for C4u --H1, Br FN : 7 2 2 C 51,75;H 3,69;N 6,04;Br 34,43;F 4,09 Funnet:C 51,78;H 3,54; N 6,07;Br 34,40; F 3,92 MS (M+H)+ = 465. •• • ••• ••••• • • •• •• :• • • •1•• • •• • • ••• • • •LIVI 178 G.4-etyny1-3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H- p/ra.zol En losning av fOreningen i Del F (2,87 g, 6,18 mmol) i torr tetrahydrofuran (11,44 ml) kyldes ned till -78° C (torrisaceton), behandlades droppvis med 1,6 M n-BuLi/hexan (11,7 ml, 18,6 mmol) under argon och omrardes sedan vid -780 C 2 timmar och 20 minuter. Reaktionsblandningen kvavdes vid -78° C med 25 % N1-14C1 (16,5 ml), uppvarmdes till rumstemperatur och extraherades med eter (3 x 60 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltlosning (22 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (1,9 g) kromatograferades pa en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med Et20:hexan (5:95). De onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet och gay titelforening (1,88 g, 100 % utbyte) i form av en fast produkt. 100 mg titelfOrening omkristalliserades ur hexan och gay ett analytiskt prov (63,5 mg, smaltpunkt 117 - 1180 C).
TLC: Rf 0,37 (kiselgel: Et20:hexan-1:9) Analys. Beraknat for C20/7FN2: C 78,92; H 5,63; F 6,24; N 9,21 Funnet: C 79,12; H 5,60; F 6,02; N 9,12 MS (M+H)4. = 305.
• • • • • • H.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-///3-(4- 9 • 0 • •fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol-4-y1/- etynyl/metoxifosfinyl/butansyra, metylester 0 • • • 0 • • • • • En losning av (S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4- (hydroximetoxifosfiny1)-butansyra, metylester (framstalld i exempel I, Del F) (2,77 g, 5,55 mmol) i torr diklormetan (10 ml) behandlades med trimetylsilyldietylamin (2,1 ml) och omrordes vid rumstemperatur 1,0 timme under argon. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet, destillerades 0 • • • • ID& • • • • • • • • • • • 0• • • • • 0• • • ••• • • ••• • • • •• • ••• • ••• • • •• •• • •• • • • ■••• • fp, • • I a• • % • • • • • • • ••• • , :** • :••• • t: • • 11 • •••• • • • •• 0 •••• • ••. 179 azeotropt med torr bensen (20 ml) och torkades I vakuum. Sirapen AterupplOstes i torr diklormetan (10 ml), kyldes ned till -° C (is-saltbad) behandlades med en droppe DMF och darefter genom droprvis tillsattning av oxalylklorid (530 id), omrordes vid -° 15 minuter och sedan vid rumstemperatur 1,0 timmar. Blandningen indunstades till torrhet, destillerades azeotropiskt med bensen (20 ml) och torkades I vakuum.
FOrening fr5n Del G (1,12 g, 3,67 mmol) lostes I torr tetrahydrofuran (9,0 ml), kyldes ned till -78° C (tclris-acetonbad), behandlades med 1,6 M n-BuLi/hexan (2,3 ml, 3,68 mmol) under argon och omrtirdes vid -780 C 45 minuter. Det ovan angivna fosfonkloridatet lostes i torr tetrahydrofuran (6,5 ml), kyldes till -78° C och behandlades droppvis medelst kanyler med losningen av acetylenanjonen, varvid hida losningarna halls vid -78° C under hela tillsattningen. Reaktionsblandningen omrordes vid -78° C 30 minuter och kvavdes sedan genom droppvis tillsattning av 25 % NH4C1 (6,0 ml) och fick anta rumstemperatur. Blandningen extraherades med eter (3 x 100 ml) och de kombinerade organiska extrakten tvattades med 25-procentig NH4C1 (10 ml) och saltlosning (25 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produktblandningen (4,0 g) kromatograferades 0 en kiselgelkolonn ocL kolonnen eluerades med aceton:hexan-blandningar (1:9; 3:7) och gay titelforening (1,76 g, 65,2 %) i form av en olja.
TLC: Rf 0,40 (kiselgel; hexan:aceton-7:j) I.(S)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, !ni .ester En 18qong av foreningen i Del H (700 mg. 0,95 mmol) I torr tetrahydrofuran (9 ml) behandlades i tur och ordning med is- !..':..•:: I..: *S.: •t"*.,' . • ..• .. • •• • .• ••.... • 41$ $11, • O. 180 • 0•0 • ••••0 attika(HOAc)(2243,82 mmol) och 1,0 M (c4H9)4NF (3,0 ml, 3,0 mmol) och omrordes over flatten vid rumstemperatur under argon. Losningqn kyldes ned till 00 (is-saltbad), behandlades droppvis med 5-procentig RHSO4 (10 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 75 m1). De kombinerade organiska extrakten tvattades med 5-procentig KHSO4 (10 ml) och saltitisning (25 ml), torkades (vattenfritt M004), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten (890 mg) lbstes i en blandning av eter (16 ml) och tetrahydrofuran (12 ml), kyldes ned till 00 (is-saltbad) och behandlades med ett overskott av diazometan I. eter. Reaktionsblandningen omrardes vid 00 ungefar 3 timmar, kvavdes genom droppvis tillsattning av isattika och indunstades till torrhet. Den orena produktblandningen (764 mg) kromatograferades pA en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan-blandningar (1:1; 4:1; 9:1) och gay titelforening i form av en halvfast substans (347 mg, 73,2 %).
TLC: Rf 0,28 (kiselgel; Et0Ac:hexan-4:1).
(S)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-feny1-1Hpyrazol-4-yl/etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt • 41 • IS • 0 • • • • • • I • ••• • • •• • e 4• Of • 4, • • •• • ••• • • • • En losning av foreningen i exempel 42 (347 mg, 0,7 mmol) dioxan (8,3 ml) behandlades med 1,0 N LiOH (2,4 ml, 2,4 mmol) och omrordes vid 50 C (oljebad) under kvave 45 minuter. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den erhAllna halvfasta substansen kromatograferades p5 en HP-20 kolonn (1" x 3"), och kolonnen eluerades med 5ngdestillerat vatten (350 ml), och 50-procentig metanol i vatten (250 ml). De onskade fraktionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkodes i vakuum. Produkten lOste i. Angdestillerat vatten och 17(of11iserades och gav titel- S •S •II • at•••••• • •• ••■• • •••• 181 ferening i form av ett vitt fast lyofilat (338 mg, 97,5 %). TLC: Rf 0,50 (kiselgel; i-PrOH:NH4OH:H20-7:2:1) Analys. Ber8knat fOrFLi2N20P•1,95 H20: -- C 55,71;H 5,04; N 5,42; F 3,67;P 5,99 Funnet: C 55,90; H 5,46; N 5,30; P 3,95; P 5,96 H1-NMR Spektrum (400 MHz, CD3OD): 1145 (d, 6H, J=7) 1189-2,05 (m, 2H) 2138 (dd, 1H, J=9, 15) 2152 (dd, 1H, J=4, 15) 3,06 (septet 111, J=7) 4,48 (m, 1H) 7,16-8111 (m, 91!) Exempel 44 (8)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1HPYrazol-4-yl/etyl/metoxifosfiny1/-3-hydroxibutansyra, met lester A.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-//2-/3- (4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H-pyrazol-4-y1/- etyl/metoxlfosfinyl/butansyra, metylester En losning av foreningen i exempel 42, Del I (1,0 g, 1,36 mmo1) i torr metanol (72 ml) behandlades med 10-procentig Pd/C (250 mg) och hydrogenerades i en Parr-hydrogenator Over flatten vid cirka 40 psi. Reaktionsblandningen filtrerades genom Celite och det klara filtratet indunstades till torrhet och gay titelfOrening i form av en homogen olja (1,0 g, 100 % orent utbyte).
TLC: Rf 0,27 (kiselgel; hexan:aceton - 7:3) • • • • • • • • I Ik I • I• • • • I • • • I • • • 11, • • P.0011,1 • • • 1 • • •••••• •• • •• IS•• I •• • • ••••• • ••• • • :..*:..• "..: :"'.. .*: •• • •• • • • • •••• • • •• • •••• • •••• 182 B.(S)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1H- pyrazol-4-yl/etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En losning av foreningen i Del A (1,05 g, 1,41 mmol) i torr tetrahydrofuran (14,0 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (334 /ul, 5,83 mmol) och 1,0 M (C4H9)4NF/THE (4,46 ml, 4,46 mmol) och omrordes vid rumstemperatur under argon cirka 19 timmar. Reaktionsblandningen utspaddes med is-vatten (28 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med mattat NaHCO3 (15 ml) och saltlosning (25 ml) torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produktblandningen (1,14 g) kromatograferades pA en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 150 ml), kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan-blandningar (2:1, 4:1, 9:1), etylacetat och aceton och gay titelforening i form av en halvfast substans (623,5 mg, 88,0 %).
TLC: Rf 0,18 (kiselgel; Et0Ac:hexan - 4:1).
Exempel (S)-4-//2-/3-(4-fluorfeny1)-5-(1-metylety1)-1-fenyl-1Hpyrazol-4-yl/etyl/hydroxifosfinyl/-3-hydrox:butansyra, dilitiumsalt0 En lOsning av foreningen i exempel 44 (623,5 mg, 1,24 mmol) dioxan (14,7 ml) behandlades med 1,0 N LiOH (4,28 ml, 4,27 mmol) under kvave, upphettades vid 50 C (oljebad) 2 timmar och omrordes sedan vid rumstemperatur cirka 20 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet, torkades i vakuum och kromatograferades pa en HP-kolonn (1" x 6") och kolonnen eluerades med angdestillerat vatten (750 ml), 10-procentig lasning av CH3OH i vatten, 20-procentig lOsning av CH3OH i vatten (500 ml) och 50-procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml). De onskade fraktionerna kombinerades indunstades till torrhet och gay den onskade produkten 183 (560 mg, 92,8 %).
TLC: Rf 0,42 (kiselgel; i-PrOH:NH4OH:H20 - 8:1:1) Analys. Beraknat for C24H26FLi2N2011,16 H20: (effektiv mole- kylvikt = 507,197): C 56,83; H 5,62; N 5,52; F 3,74; P 6,11 Funnet: C 56,83; H 5,80; N 5,76; F 3,46; P 6,19 1-NMR Spektrum (400 MHz, CD3OD): 61,(d, 6H, J=7) 1,60-1,78 (d, 4H) 2,36 (m, 2H) 2,96-2,99 (m, 2H) 3,14 (m, 1H) 4,26 (m, 1H) 7,14-7,68 (m, 9H) Exempel 46 (S)-4-//i 4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1H- pyrazol--yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester A. 2-(4-fluorfeny1)-1-fenyletanon ••• flode ytterligare 30 minuter, kyldes ned till rumstemperatur och behandlades med en lOsning av bensonitril (2,96 ml, 29 . •i torr eter (5 m1). Blandningen omrOrdes vid rumstem- ••• • • •mm peratur 4,5 tiar, halides langsamt i kall 10-procentig HC1 . e•O .00• (40 ml) och den erhallna suspensionen extraherades med eter • ."(5 x 50 ml) och etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerade ••• •organiska extrakten tvattades med mattat NaHCO3 (50 ml) och • • I • 0 •saltlosning (50 ml) och torkades (vattenfritt M004), filtre- ••• .• . • • rades och indunstades till torrhet.
En suspension av magnesiumspan (928 mg, 38 mmol) i torr eter (38 ml) under argon behandlades droppvis med 4-fluorbensylbromid (5,3 ml, 42 mmol) under en period av 45 minuter med en hastighet som upprattholl fOrsiktigt aterflOde. Da till- • • e • • •0 •, •• ft... ••• •••• •••••• ftt• •, : ••• •••• • •• ••• • 04 • • • • • • • • • • 0 • • • • • • • • • • 0 ^) • 184 Den orena produkten (9,8 g) kromatograferades pA en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 400 m1) och kolonnen eluerades med CH2C12:hexan-blandningar (1:4; 1:2). De onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet och gay titelforeningen i form av en vit fast substans (3,29 g, smdltpunkt 106 - 108° C). (Ytterligare 2,60 g erholls frAn andra fraktioner som inneholl spar av utgAngsmaterial och gay ett totalt utbyte av 94,8 %).
TLC: Rr 0,60 (kiselgel; CH2C12:hexan - 1:1) Analys. Beraknat for C141111F0: C 78,49;H 5,18;F 8,87 Funnet: C 78,22; H 5,22; F 9,21 MS (M41)4- = 215.
B.2-(4-fluorfeny1)-1-fenyletanon, (1-metyletyl)hydrazon En lOsning av foreningen i Del A (4,45 g, 21 mmol) i en blandning av 95-procentig etanol (34 ml) och isattika (0,74 ml) behandlades med isopropylhydrazin (3,63 ml, cirka 42 mmol) och uppvarmdes vid 80° C (oljebad) under N2 1,4 timmar. Tunnskiktskromatografi visade att en viss mangd utgAngsmai:erial fortfarande fanns narvarande sA reaktionsblandningen behandlades med ytterligare isopropylhydrazin (2,0 ml, cirka 23 mmol) och upphettades vid 80° C (oljebad) ytterligare en timme. Reaktionsblandningen kyldes ned till rumstemperatur, indunstades pA en roterande forAngare for avlagsnande av storre delen av losningsmedlet och utspaddes sedan med diklormetan (200 m1). Den organiska losningen tvdttades med saltleisning (25 ml), torkades (vattenfritt MgSO4),filtrerades och indunstades till torrhet. Den gula olja som erh011s indunstades en gAng ur toluen (150 ml) och gay titelforening i form av en oren produkt (5,63 g), fOrorenad med en viss mangd utgangsmaterial och spAr av tvA andra komponenter.
TLC: Rf 0,28 (kiselgel; C112C12:hexan - 1:1) Isopropylhyd,zazin framstalldes ph foljande Witt: jodpropan *.` •• •I I •• •••• 0 •• ••• • •• 18 • •• • •••• • • • • •• • •• • * • • • • • • • • • •• • • • ■•• • • •• • 0 • • • 0 • •• II • • • • (10,3 ml, 0,10 mol) tillsattes under en period av 2,0 timmar till hydrazinhydrat (48,4 ml, 1,0 mol) under N2. Blandningen omrordes sedan vid 600 c (oljebad) under N2 3 timmar, kyldes och extraherades med eter (250 ml) 20 timmar (Otske-vatskeextraktor). Eterextraktet indunstades och gay isopropyl- hydrazin (5,63 ml eller 5,3 g).
C.Kttiksyra, 2-/2-(4-fluorfeny1)-1-fenyletyliden/ (1-metylet 1)h drazid En blandning av den orena foreningen i Del B (5,63 g, 2t21 mmol) och trietylamin (5,85 ml, 42 mmol) i torr toluen (210 ml) kyldes ned till 0° (is-saltbad) under N2 och behandlades med a.:etylklorid (1,86 ml, 26,3 mmol). Reaktionsblandningen omrordes under gradvis uppvarmning till rumstemperatur 1,5 timmar, utspaddes med eter (700 ml) och filtrerades. Det klara filtratet torkades (vattenfritt Na2SO4), filtrerades, indunstades till torrhet och indunstades en gang ur toluen (300 ml) Den erhallna halvfasta substansen (7,1 g) kromatograferades pa en kiselgelkoloLn (Baker, 60 - 200 mesh, 400 ml) och kolonnen eluerades med CH2C12:hexanblandningar (1:1, 2:1), CH2C12 och CH2C12:CH3OH (9:1) och gay titelforening i form av en oren produkt (4,11 g). Den orena produkten omkromatograferades p5 en annan kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan (4:1). De onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet och gay titelforening i form av en tjock gul olja (3,89 g). TLC: Rf 0'47 (kiselgel:Et0Ac:hexan - 1:1).
D.4-(4-fluorfeny1)-5-mety1-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1H- pyrazol En losning av foreningen i Del C (1,50 g, 4,80 mmol) i bis(2-metoxietyl)eter (48 ml) behandlades med fast kallumhydroxid (615 mg, 10,96 mmol) och uppvarmdes vid 80° C (oljebad) under N2 2,0 timmar. Reaktionsblandningen behandlades med en andra sats kaliumhydroxid (700 mg, 12,5 mmol), :••• 4•11 • 186 uppvarmdes vid 800 C 2 timmar och omrOrdes sedan vid rumstemperatur 16 timmar. Blandningen halides i vatten (300 ml) och extraherades i tur och ordning med eter (3 x 150 ml) och etylacetat (200 ml). De organiska losningarna kombinerades, tvattades med kall 3-procentig HC1 (500 ml) och saltlosning (2 x 100 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (3,5 g) kromatograferades pa en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 500 ml) och kolonnen elnerades med Et0Ac:hexan (1:4) och gay titelfbrening i form av en graddfargad fast substans (1,33 g, 94,3 %) smaltpunkt 135 - 137° C.
TLC: Rf 0,63 (kiselgel; Et0Ac:hexan1:4).
E. 4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1Hpyrazol-5-karboxaldehyd En blandning av CuSO4-5H20 (2,21 g, 8,85 mmol) och kaliumpersulfat (9,53 g, 35,3 mmol) i acetonitril (65 ml) och vatten (39 ml) upphettades till 6° C (oljebad) under N2 och behandlades med foreningen i Del D (2,6 g, 8,83 mmol). Badtemperaturen hajdes langsamt till 70 C, hölis vid 70 C 40 minuter och sanktes sedan till rumstemperatur med anvandning av ett vattenbad. Reaktionsblandningen utspaddes med diklormetan (45 ml), omrardes 10 minuter och dekanterades och vattensuspensionen extraherades med mer diklormetan (3 x 45 ml). De forenade organiska extrakten tvattades med saltlbsning (2 x 30 ml), torkades (vattenftitt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (2,75 g) kromatograferades pa en kiselgelkolonn (LPS-1) och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan (1:9) och gay titelfbre- ning i form av en fast substansg, 57,7 %).
TLC: Rf 0,72 (kiselgel; Et0Ac:hexan - 1:4).
F.5-(2,2-dibrometeny1)-4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)- 3-fenyl-1H-pyrazol En blandning av fbreningen i Del E (1,75 g, 5,68 mmol) och 1• 1 • • 1• 1•• • • 0“ • ••• 1• • ••• • 0 • I•• • 110• • 1 • • • .10 • *Of f • 0 w• 4541 0• II • • 4. fe • 0• • Oa* • fa • • • f fa.. f *• 0 0• • 0 • *of *Of • * • $• * • • Ogee 187 trifenylfosfin (4,6 g, 16,8 mmol) i torr diklormetan (27,0 ml) kyldes ned till -5 till -° C (is-saltbad) under argon, behandlades droppvis under en 5-minuters-period med en losning av koltetrabromid (2,82 g, 8,42 mmol) i torr diklormetan (9 ml) och omrordes vid -° C 20 minuter. Reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur, halides i mattat NaHc03 (9,0 ml) och extraherades med diklormetan (3 x 50 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med mattat NaHCO3 (10 ml) och saltlosning (10 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten kromatograferades pa kiselgel och eluerades med CH2C12:hexan-blandningar (1:0, 1:4). De onskade fraktionerna kombinerades och gay titelforening (2,35 g, 91,4 %) i form av en olja.
TLC: Rf 0,32 (kiselgel:C112C12;hexan - 1:1).
G.-etyny1-4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)- 3-fenyl-1H-pyrazol • ••• • P••• En losning av foreningen i Del F (1,89 g, 4,08 mmol) i torr tetrahydrofuran (7,6 ml) kyldes ned till -78° C (torrisaceton), behandiades dreppvis med 1,6 M BuLi/hexan (5,2 ml, 8,18 mmol, 2 ekv.) under argon och omrordes vid -78° C en timme och 20 minuter. Reaktionsblandningen kvavdes vid -78° C med 25-procentig NH4C1 (11,0 ml), uppvarmdes till rumstemperatur och extraherades med diklormetan (3 x 50 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltlosning • •• ••dunstades till torrhet. Den arena produkten (1,77 g) kroma- f • • • •tograferades pA en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med • • • •CH2C12:hexan-blandningar (1:4; 1:1) och gay titelforening . • • boo • • s•••• • ••• • • ••• • • 0•• • •• 11 • II • • • (648 mg) tillsammans med blandade fraktioner som inneholl titelforening och fOreningen i Del F. De blandade fraktionerna kombinerades med produkten fran en annan process (490 mg fran 1,1 mmol av foreningen i Del F) och kromatograferades pa en andra kolonn och kolonnen eluerades med C1i2C12:- (15 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och in- ": .•.*.
: : *. • St •••• • •• ••• • ••■■• 188 hexan (1:9). De Onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet och gay titelforening i form av en olja (1,02 g, 71,5 %, korrigerat for utvunnet utgangsmaterial).
H.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-///4-(4- fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1H-pyrazol-5-y1/- pt.yry_1_/1.netoxifosfin_yl/but., metylester En losning av fosfonmonometylestern i exempel 1, Del F (2,341 g, 5,01 mmol) och trimetylsilyletylamin (1,90 ml, 10 mmol) i torr diklormetan (9,5 ml) omrOrdes vid rumstemperatur under argon en timme. Blandningen indunstades till torrhet, destillerades azeotropiskt med torr bensen (15 ml) och torkades i vakuum. Den viskosa oljan Aterupplostes i torr diklormetan (9,5 ml), behandlades med en droppe DMF, kyldes ned till -10 till 00 C (is-saltbad) och behandlades droppvis med oxalylklorid (4805,47 mmol). Kraftig gas- utveckling iakttogs och den mOrkgula lasningen omrOrdes vid -0 C till 00 C under 15 minuter och sedan vid rumstemperatur 1,0 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet, destillerades azeotropiskt med bensen (18 ml) och torkades i vakuum.
En losning av foreningen i Del G (1,016 g, 3,34 mmol) i torr tetrahydrofuran (8 ml) kyldes ned till -78° C (torris-aceton) under argon och behandlades med 1,6 M n-BuLi/hexan (2,1 ml, 3,36 mmol) och omrordes vid -780 C 1,0 timme. Det ovan angivna fosfonkloridatet lostes i torr tetrahydrofuran (8 ml), kyldes till -78° C (torris-aceton) under argon och behandlades droppvis medelst kanyler med losningen av acetylenanjonen, varvid 'pada losningarna halls vid -780 C under hela tillsattningen. Reaktionsblandningen omrOrdes vid -78° C 1,0 timme, kvavdes genom droppvis tillsattning av 25-procentig NH4C1 (9 ml) och uppvarmdes sedan till rumstemperatur. Blandningen extraherades med eter (3 x 100 ml) och de kombinerade organiska extrakten tvAttades med 25-procentig NH4C1 (10 ml) • •• • • 1••• • • • • PO I • • • • I • • • I• • I • • I• • • 0,8.1 111.1: •• • •• • • • •• • NS 0 • • *att -t •' ••• •••• • 59 ••• d yea* 189 och saltlosning (25 ml) och torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten kromatograferades p5 en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med aceton:hexan-blandningar (1:9, 1:4) och gay titelforening i form av en olja (1,595 g, 64,8 %).
TLC: Rf 0'43 (kiselyel; aceton:hexan - 3:7).
I.(S)-4-///4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1H- pyrazol-5-yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metyles ter En losning av foreningen i Del H (1,0 g, 1,36 mmol) i torr tetrahydrofuran (13 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (320 )ul, 5,46 mmol) och 1 M (C4H9)4NF (4,26 ml, 4,26 mmol) och omrordes over natten vid rumstemperatur under argon. Reaktionsblandningen kyldes ned till 00 (is-saltbad), behandlades med 5-procentigt KHSO4 (15 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 125 ml). De kombinerade organiska extrakten tvRttades med 5-procentigt KHSO4 (2 x 25 ml) och saltlosning (25 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten (1,06 g) lostes i en blandning av eter (23 ml) och tetrahydrofuran (18 ml), kyldes till 0° C (is-saltbad), behandlades med ett overskott av diazometan eter och omrordes vid 00 4 timmar. Reaktionsblandningen kvavdes genom droppvis tillsattning av isattika, indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den orena produkten kromatograferades IDA en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med aceton:hexan (1:2). De onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet och gay titelforening i form av • • • en olja (3mg,48,7%).
• S.. 9 TLC: R f 0,23 (kise1gel;Et0Ac:hexan -4:1). • 400 f• *00 O • • • • 0 • • • .• ••• ••• • • •• ••• •••• •• •• • •• • • •• • •e t • •• •• ••• • ••• •• • ••• ••••• • # ••• ::•••• •• •• • •• •••• • •• ••• • ••• 190 Exempel 47 (S)-4-///4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1H-pyrazol5-yl/etynyl/hydroxifosfiny1)-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En losning av foreningen I exempel 46 (330 mg, 0,66 mmol) dioxan (7,8 ml) behandlades med 1 N LICH (2,29 ml, 2,29 mmol), omrordes vid 50 C (oljebad) under argon 1,5 timmar och sedan vid rumstemperatur 16 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den orena produkten kromatograferades pA en HP-20 kolonn (1" x 10") och kolonnen eluerades med angdestillerat vatten (750 ml), -procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml), 20-procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml) och 50-procentig lbsning av CH3OH i vatten (500 ml). De onskade fraktionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den fasta produkten lestes i Angdestillerat vatten och lyofiliserades och gay titelforening i form av ett fluffigt fast lyofilat (275 mg, 99,5 %).
TLC: RE 0,57 (kiselgel; i-PrOH:NH4OH:H20 - Analys. Beraknat for C24H22FLi 2N20P•2,28 (effektiv molekyl- vikt = 523,310): C 55,08;H 5,11; N 5,35;F 3,63;P 5,92 Funnet:C 55,08; H 4,98; N 5,47; F 3,66; P 5,99 -1 IR (KBr): 2172 cm(CC) Hl-NMR sr,ektrum (400 MHz, CD30D): ••• 1,57 (d, 6H, J=7 Hz) •••• 1,86-2,01 (m, 2H) . • -2137 (dd, 1H, J=8) • 2150 (dd, 1H, J=4) • • 0 4,40 (m, 1H) . • •• 5,01 (septett,1H, J=7) • • • • • • • •• • • • 0 • •••7,04-7,39 (m, 9H) • ••• •• •• • 00. 4.0 • ..O. *Ale' • .40.1 .41 191 Exempel 48 IS)-4-//2-/4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1Hpyrazol--yl/etyl/metoxifosfiny1)-3-hydroxibutansyra, metylester (S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-//2-/4- (4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1H-pyrazol-5- /rnetoxifosfiy/butansra,mety1ester En lOsning av foreningen i exempel 46, Del H (608 mg, 0,85 mmol) i torr metanol (63 ml) behandlades med 10-procentig Pd/C (155 mg) och hydrogenerades vid rumstemperatur 0 en Parr-hydrogenator vid cirka 40 psi over natten. Suspensionen utspaddes med metanol (50 ml) och filtrerades genom en Celitedyna i en millipore-enhet och dynan tvattades val med metanol. Det klara filtratet indunstades till torrhet och torkades i vakuum och gal/ titelforening i form av en homogen olja (559 mg, 90,9 %) med bestandiga H1-NMR- och C13-NMR-spektraldata.
RC: Rf 0,20 (kiselgel:aceton:hexan 3:7; UV).
(S)-4-//2-/4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl1H-pyrazol-5-yl/etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En liisning av foreningen i Del A (559 mg, 0,75 mmol) i torr tetrahydrofuran (7,5 Al) behandlades I tur och ordning med .". •• 9 vid rumstemperatur cirka 20 timmar. Reaktionsblandningen ut- 0 . . 4 0 • 0spaddes med is-vatten (20 ml) och extraherades med etylacetat .". • . . . (3 x 70 ml) och de kombinerade organiska extrakten tvattades • med mattat NaHCO3 (10 ml) och saltlosning (20 ml), torkades .•••• . • • . . -.
.Den orena produkten (580 mg) kromatograferades p& en kisel- ••• • gelkolonn och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan (1:4), 192 Et0Ac och aceton:hexan (4:1). De onskade fraktionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkades i vakuum och gay titelforening i form av en homogen olja (337 mg, 89,4 %). TLC: Rf 0,18 (kiselgel; aceton:hexan - 1:1, UV).
Exempel 49 (S)-4-//2-/4-(4-fluorfeny1)-1-(1-metylety1)-3-fenyl-1Hpyrazol--yl/etyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En lOsning av foreningen i exempel 48 (337,0 mg, 0,67 mmol) dioxan (8,0 ml) behandlades med 1,0 N LiOH (2,32 ml, 3,5 ekv.) under argon, omrores vid 5° (oljebad) 3,0 timmar och sedan vid rumstemperatur 20 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet och torkades i vakuum (pump) 1,0 timme. Den orena produkten kromatograferades pa en HP-20 kolonn (1" x 8") och kolonnen eluerades med Angdestillerat vatten (500 ml), en 10-procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml), en 20-procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml) och en 50-procentig losning av CH3OH i vatten. De onskade fraktionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den erhallna fasta substansen lostes i Angdestillerat vatten, frystes och lyofiliserades over flatten och gay titelforening i form av ett fluffigt vitt lyofilat (280,4 mg, 82,4 %) med bestandiga analytiska data och mass- .:.IR- och H1-NMR-spektraldata.
•••• • TLC: Rf 0,45 (kiselgel; i-PrOH; NH4OH: 11 - 8:1:1, UV).
• ••Ytterligare 24 mg obetydligt fororenad produkt erholls fran • •• andra fraktioner. . • • 0 • e •Analys. Beraknat for C241126FLi2N20P- 1,19 H20 (effektiv • ••• •molekylvikt = 507,733): 6,0 0 C 56,77; H 5,63; N 5,51; F 3,74; P 6, ." • Funnet: C 52,77; H 5,69; N 5,49; F 3,91; P 6, ••• • . • •IR (KHr) 0,69377 (1589 cm-1,i COO). •• • ••• 0•0 • 193 H1-NR Spektrum (400 MHz, CD30D): 61,55 (d, 611, J=7, Hi) 1,64-1/84 (m, 4H, -, Hc + Hd) 2/34 (m, 2H, -, Ha) 2,91 (pseudo kvartett, 211, -, He) 425 (m, 1H, -, 116) 4,77 (septett, 111, delvis gomd under HOD signal, -, mi) 7,05-7132 (m, 911, aromatiska protoner).
EemPL9.1_ (S)-4-///1-(4-fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1H-pyrazol-ylietynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutarlsyra, metzlester A. N-bensoylvalin • 41041 • .0.111 • • • • 0 lb be • • • • • • 0 • • • • • ••• • • • F* • • 0 • • • 00 • 0 • • • • En losning av valin (20 g, 0,17 mol) i tetrahydrofuran (20 ml) och 2 N NaOH (111 ml) kyldes till ° (is-vattenbad) under kvave och behandlades droppvis med bensoylklorid (23,8 ml, 0,21 mol). Reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur, omrOrdes 3,0 timmar och kyldes sedan Ater till 00 (is-saltbad) och behandlades med koncentrerad svavelsyra (8,0 ml). Blandningen extraherades med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med vatten (1u) ml) och saltlosning (50 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet och gay titelforening i form av en fast substans (41,97 g, 100 % orent utbyte).
En liten mangd (260 mg) av produkten omkristalliserades ur etylacetat och petroleumeter och gay titelforening i form av ett analytiskt prov (205 mg, smaltpunkt 132 - 1330 C). TLC: Rf 0,10 (kiselgel; aceton:hexan - 1:1) Analys. Beraknat C 65,14; N 6,83; N 6,33 Punnot:C 64,81;N 6,79;N 6,29 S-- ": •"• .,•• g •• ••50 • •• Ste• ••••• I 194 MS (M4-1)4- = 222- B.N-(1-acety1-2-metylpro2y1)bensamid En blandning av foreningen i Del A (41,7 g, 0,l7 mol) och trietylamin (47,3 ml, 0,34 mol) i attiksyraanhydrid (48 ml) behandlades med tvA portioner 4-dimetylaminopyridin (2,07 g, 0,017 mol) och omrbrdes vid rumstemperatur 16 timmar under kvave. Reaktionsblandningen kyldes till 00 (is-saltbad), kvavdes med metanol och omrbrdes 30 minuter. De ljusbruna fallningar som bildades frAnfiltrerades, tvattades val med vatten (1,1 liter) och Aterupplbstes i diklormetan (750 m1). Den erhAllna losningen torkades (vattenfritt M004), filtrerades och indunstades till torrhet och gay en oren produkt (35,9 g).
Den orena produkten lbstes I eter (1,3 liter), filtrerades fbr avlagsnande av de olbsliga fasta substanserna och det klara filtratet koncentrerades till en volym av cirka 300 ml och kyldes i ett isbad. Titelforening i form av en graddfargad fanning (21,35 g, smaltpunkt 88 - 90° C) frAnfiltrerades. Rening av den erhAllna fasta substansen genom indunstning av filtratet pA en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 600 ml), eluering av kolonnen med Et0Ac:hexanblandningar (1:7, 1:4) gay ytterligare 4,77 g titelfbrening. En liten mangd titelfOrening omkristalliserades ur eter, smaltpunkt 88 - 89° C.
TLC: Rf 0,75 (kiselgel; aceton:hexan - 1:1).
Analys. Beraknat: C 70,20; H 7,81; N 6,39 Funnet:c 70,79; H 7,68; N 6,31 • • .• •MS (M+H)4- = 220.
. • . • • • • • • ••• • • • • • •• • • .• • Oil • I • • C.N-/ -/ (4-fluorf eny1)1_11411‘21.9tyl/-2trattylaIniallbensamid En lbsning av foreningen i Del B (25,0 g, 0,114 mol) i torr toluen (250 ml) behandlades med 4-fluoranilin (12 ml, 0,127 mol , 1,13 ekv.) och p-toluensulfonsyrahydrat (125 mg) och 19 reaktionsblandningen kokades under Aterflode under N2 med en Dean-Stark destilleringsmottagare 20 timmar. Den rodbruna losningen kyldes till -° C (is-saltbad) och anvandes som sidan for foljande steg I sekvensen.
D.1-(4-fluorfeny1)-5-mety1-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1H- imidazol Den kylda losningen av fOreningen i Del C (V- 0,114 mol) utspaddes vid -° C (is-saltbad) med torr diklormetan (200 ml) och behandlades portionsvis med fosforpentaklorid (47,5 g, 0,228 mol). Den graddfargade uppslamningen uppvarmdes, kokades under Sterflode 2,5 timmar under N2, kyldes till rumstemperatur och halides lAngsamt i en blandning av is (400 g) och 50 % NaOH (105 ml). Den organiska fasen separerades och vattenfasen extraherades med diklormetan (2 x 200 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltiosning (2 x 100 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produktblandningen (35,0 g) krotatograferades pA en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 600 ml), kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan-blandningar (1:9, 1:4) och man erholl titelforening i form av vita nalar (29,24 g, smaltpunkt 146 - 148o Cr 87 %).
TLC: Rf 0,40 (kiselgel; Et0Ac:hexan - 1:4) Analys. Beraknat: C 77,52; H 6,51; N 9,52; F 6, Funnet:C 77,48;H 6,69; N 9,40;F 6, MS (M+H)4 = 295.
E. 1-(4-fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1H-imidazol5-karboxaldehyd ▪En blandning av koppar(II)sulfathydrat (8,50 g, 34,0 mmol) och kaliumpersulfat (36,8 g, 0,136 mol) i en losningsmedels- blandning av acetonitril (250 ml) och vatten (150 ml) upp- . hettades till 6° C (oljebad) under N2 och behandiades med • • ••• •••• • •• 196 ••• •••• • • •• • •• • • • • 0 • • • • • • • 0 ••• • • ••• • • ••• • •• •• • ••• • • • • foreningen i Del D (10 g, 34,0 mmol). Reaktionsblandningen upphettades rangsamt till 7° C, h011s dar vid 40 minuter och kyldes sedan till rumstemperatur. Losningen dekanterades frAn den fasta substansen och bide vattenfasen och den fasta substansen extraherades med diklormetan (3 x 200 ml). De ferenade organiska extrakten tvattades med saltlosning (2 x 100 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (17,0 g) kromatograferades pA en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 600 ml) och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan-blandningar (5:95, 1:7) och gay titelfarening i form av en fast substans (6,27 g, 59,8 %). 200 mg titelforening omkristalliserades ur Et20:hexan och gay ett analytiskt prov (76 mg, smAltpunkt 160 - 161° C). TLC: Rf 0,34 (kiselgel; Et0Ac:hexan - 1:4).
Analys. Beraknat: C 74,01; H 5,56; N 9,09; F 6,16 Funnet:C 73,98; H 5,68; N 9,04; F 6,09 MS (M+N) = 309.
F. -(2,2-dibrometeny1)-1-(4-fluorfeny1)-4-(1-metylety1)- 2-feny1-1H-imidazol En losning av foreningen i Del E (1,75 g, 5,68 mmol) och trifenylfosfin (4,46 g, 16,8 mmol) i torr diklormetan (27,0 ml) kyldes till -5 till -° C (is-saltbad) under argon och behandlades droppvis under 5 minuter med en lbsning av koltetrabromid (2,82 g, 8,42 mmol) i torr diklormetan (9 m1). Blandningen omrOrdes vid -° C 20 minuter och halides sedan pa mattat natriumvAtekarbonat (9,0 ml) och extraherades med diklormetan (3 x 50 m1). De kombinerade organiska extrakten tvattades med mattat NaHCO3 (10 ml) och saltlosning (10 m1) torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (8,07 g) kromatograferades ph' en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med CH2C12:hexanblandningar (1:7, 1:4) och gay titelftirening i form av en fast substans (2,35 g, 91,4 %). t••• ••••.■ .60. ••••• if•• ••• •■• ei•e; sea; 3 i •••34.I • i :3• : •: .6. 3 •• ••• • *lbw •• 197 100 mg av foreningen i Del F omkristalliserades ur Et20:hexan och gay ett analytiskt prov (49 mg, smaltpunkt 164 - 16° C).
TLC: Rf 0,32 (kiselgel; CH2C12:hexan1:1).
Analys. Beraknat C 51,75; H 3,69; N 6,04; F 4,09; Br 34,43 Funnet:C 51,80; H 3,71; N 6,02; F 4,08; Br 34, MS (M+H).1- = 465.
G. 5-etyny1-1-(4-fluorfeny1)-4-(1-mc'ylety1)-2-fenyl-1Himidazol En ltisning av foreningen i Del F (3,065 g, 6,60 mmol) i torr tetrahydrofuran (12,5 ml) kyldes till -78° C (torris-aceton) och behandlades med 1,6 M n-BuLi/hexan (8,4 ml, 13,4 mmol) under argon. Reaktionsblandningen omrordes vid -78° C en time och 20 minuter, kvavdes genom droppvis tillsattning av 25- procentig NH4C1 (18 ml), uppvarmdes till rumstemperatur och extraherades med eter (3 x 100 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med saltlosning (25 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet. Den orena produkten (2,08 g) kromatograferades pi en kiselgelkolonn (Baker, 60 - 200 mesh, 400 ml) och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan-blandningar (1:9, 1:4). De Onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet och gay titelfOrening i form av en fast substans (1,97 g, 97,8 %). : • • • : • • •• • • • ••••-e • • a : ••• • I •• • e • •• •: •• e • • .• • 92 mg av foreningen i Del G omkristalliscrades ur hexan och gay ett analytiskt prov (59 mg, smAltpunkt 148 - 1° C). TLC: Rf 0,60 (kiselgel; Et0Ac:hexan - 1:4) Analys. Beraknat: C 78,92; H 5,63; N 9,21; F 6,24 Funnet:C 78,95; H 5,83; N 9,07; F 6,63 MS (M-H)- = 303.
H.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-///1-(4- fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1H-imidazol-5-y1/- etynyl/metoxifosfinylbutansyra metyleAter En blandning av den arena fosfonmonometylesternexempel 1 Aip *•oSso 11*4 : •:lb • I• • • " I)• • •• g • : • •• •• . ..°. ..• ...• . .•.. • • • 198 Del F (3,54 g, 7,86 mmol) och trimetylsilyldietylamin (2,70 ml, 14,21 mmol) i torr diklormetan omrerdes vid rumstemperatur under argon 1,0 time. Blandningen indunstades till torrhet, destillerades azeotropiskt med torr bensen (26 ml) och torkades i vakuum. Den viskosa oljan aterupplostes I torr diklormetan (14 ml), behandlades med 2 droppar DMF, kyldes till -16° C (is-saltbad) och behandlades droppvis med oxalylklorid (0,68 ml, 7,79 mmol). Kraftig gasutveckling iakttogs och den gulbruna losningen omrordes vid -° C 15 minuter och sedan vid rumstemperatur 1,0 timme. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet, destillerades azeotropiskt med torr bensen (26 ml) och torkades i vakuum.
En losning av foreningen i Del G (1,43 g, 4,7 mmol) i torr tetrahydrofuran (11,5 ml) kyldes till -78° C (torris-aceton) under argon och behandlades med 1,6 M n-BuLi/hexan (2,94 ml, 4,7 mmol) och omrordes 30 minuter vid -780 C. Det ovan angivna fosfonkloridatet lostes i torr tetrahydrofuran (11,5 ml), kyldes till -78° C (torris-aceton) under argon och behandlas droppvis medelst kanyler med en losning av den acetyleniska anjonen, varvid bada lOsningarna holls vid -78° C under tillsattningen. Reaktionsblandningen omrOrdes vid -78° C 30 minuter och kvavdes genom droppvis tillsattning av 25-procentig NH4C1 (13 ml), fick anta rumstemperatur och extraherades sedan med eter (3 x 130 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med 25-procentig NH4C1 (15 ml) och saltlbsning (30 ml), torkades (vattenfritt MgSO4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den crena produktblandningen (4,3 g) kromatograferades pa en kiselgelkolonn och kolonnen elucrades med aceton:hexanblandningar (5:95; 1:4). De onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet och gay titelforeningen i form av en ljusbrun sirap (2,18 g, 62,9 %).
TLC: Rf 0,1.3 (kiselgel; hexan:aceton7:3). • 04 • **41 • • • • • • • • • • • • • • ••• 4,011 S •• •5•4000•• •• • •• • to• • • .* • : :***• •• 1•••.. i•••• •:•• • •••• •a•* • •;:e 199 I.(S) -4-///1 -(4 -fluorfeny1)-4 -(1 -metyletyl) -2 -fenyl -1H - imidazol -5-yl/etynyl/metoxifosfinyl/ -3 -hydroxibutansyra, metylester En losning av fOreningen i Del H (974 mg, 1,32 mmol) i torr 7etrahydrofuran (13,0 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (310 /L11, 5,29 mmol) och 1 M (C4H9)4NF (4,14 ml, 4,14 mmol) och omrardes over natten vid rumstemperatur under argon. Reaktionsblandningen kyldes ned till 00 C (is-vattenbad), behandlades med 5 % KHSO4 (14 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 125 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med 5 % KliS04 (16 ml) och saltlosning (35 ml), torkades (vattenfritt M004), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten (1,48 g) lOstes i en blandning av eter (22 ml) och torr tetrahydrofuran (17 ml), kyldes till 00 (is-vattenbad) behandlades med ett overskott av diazometan i eter och omrordes vid 00 4,0 timmar. Reaktionsblandningen kvavdes genom droppvis tillsattning av isattika, indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den orena produkten kromatograferades pA en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med Et0Ac:hexan-blandningar (1:1, 4:1). De onskade fraktionerna kombinerades och gay titelforening i form av en fast substans (306 mg, 46,2 %).
TLC: Ri 0,33 (kiselgel; Et0Ac:hexan - 4:1).
Exempel 51 (S)-4-///1-(4-fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1H-imidazol5-yl/etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt 0 • • • • • 000 •En lesning av foreningen I exempel 50 (304 mg, 0,6 mmol) i • 60.*0 • dioxan (7,1 ml) behandlades med 1 N LiOH (2,03 ml, 2,08 mmol), .• •omrordes vid 50 C (oljebad) under argon5 timmar och • . . sedan vid rumstemperatur 24 timmar. Reak‘ _Alsblandningen in. .0 4*dunstades till torrhet och torkades I vakuum. Den 6rena pro- . . 0 : ••• ; •; O•vo 0 Of 000 0 41000 200 • 008 • 0000 • • • • • • • 0 *04 • • • I• 4100 • • • • O • 00 II, 0• dukten kromatograferades IA en HP-20 kolonn (1" x 7"), kolonnen destillerades med Angdestillerat vatten (750 ml), 10-procentig lOsning av CH3OH i vatten (500 ml), 20-procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml) och 50-procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml). De onskade fraktionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den fasta produkten lostes i Angdestillerat vatten och lyofiliserades och gay titelforening i form av ett fluffigt fast lyofilat (257 mg, 84,1 %).
Andra fraktioner: TLC: Rf 0,38 (kiselgel; i-PrOH:NH4OH:H20 8:1:1).
Analys.
Beraknat for C24 H22 FLi2 N2 0P- °.1 52 1120: C 56,56;H 4,95;N 5,49;F 3,73;P 6,08 Punnet: C 56,56;H 4,94; N 5,32; F 3,89; P 5,99 H1-NMR spektrum (400 MHz, CD30D): 6l37 (d, 6H, 3=7 Hz) l79 (m, 2H) 2,31 (dd, 111, J=9.15 Hz) 2,43 (dd, 1H, J=4.15 Hz) 3,24 (septet 1H, 3=7 Hz) 4,26 (m, 1H) 7,17-7,35 (m, 9H).
IR(KBr) 2163 (CC), 1590 (C=0) cm-1.
Exempel 52 (S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1Himidazol-5-yl/etyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, me_tylester A.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylailyl/oxi/-4-//2-/1-(4- fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1H-imidazol-5-y1/- etyl/metoxifosfin-ylbutansyra, metylestpr En lOsning av foreningen I exempel 50 Del H (839 mg, 1,14 201 • 911,1 • 1000 • • • • 1 • 1•• • 1 • • 1 0 • • 1• 1 9 11 I • • 111P. • • 1•11011, • ••• 1• 1• ••• 1111 1 • • 1 0 • mmol) i torr metanol (86 ml) behandlades med 10-procentig Pd/C (213 mg) och hydrogenerades vid rumstemperatur pa en Parr-hydrogenator over flatten vid cirka 40 psi. Suspensionen filtrerades genom Celite och det klara filtratet indunstades till torrhet och torkades i vakuum och gay titelforening form av en tjock sirap (853 mg, 100 % utbyte).
TLC: Rf 0,17 (kiselgel; hexom:aceton - 7:3).
B.(S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl- 1H-imidazol-5-yl/etyl/metoxifosfiny1/-3-hydroxibutansyra, metylester En losning av foreningen i Del A (853 mg, cirka 1,14 mmol) i torr tetrahydrofuran (11,0 ml) behandlades i tur och ordfling med isattika (270 iul, 4,60 mmol) och 1,0 M (C4H9)4NF/- hexan (3,62 ml, 3,62 mmol) och omrordes over flatten vid rumstemperatur under argon. Reaktionsblandningen utspaddes med ts-vatten (25 ml) och extraherades med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerade organiska extrakten tvattades med mattat NaHCO3 (15 ml) och saltlOsning (25 ml), torkades (vattenfritt Mg4), filtrerades och indunstades till torrhet.
Den orena produkten (958 mg) kromatograferades ph en kiselgelkolonn och kolonnen eluerades med aceton:hexan-blandningar (1:1, 4:1). De onskade fraktionerna kombinerades, indunstades till torrhet och torkades i vakuum och gay titelforening i form av en fast substans (443 mg, 77,0 %) TLC: Rf 0,13 (kiselgel; aceton:hexan - 1:1).
Exempel 53 (B)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-4-(1-metylety1)-2-fenyl-1Himidazol-5-yl/etyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt En 1osning av foreningen i exempel 52 (443 mg, 0,88 mmol) 202 00.4 11,1141 • • la I • I• • II • I • • a I• • 1 • • • • ,•• .0 • • • 1111• • 4 0 •• • 4•41 • . • i dioxan (10,5 ml) behandlades med 1,0 N LiOH (3,05 ml, 3,09 mmol) och omrordes vid 5° C (oljebad) under argon 3,0 timmar och sedan vid rumstemperatur cirka 20 timmar. Reaktionsblandningen indunstades till torrhet och torkades i vakuum. Den orena produkten kromatograferades p5 en HP-20 kolonn (1" x 8") och kolonnen eluerades med Angdestillerat vatten (750 ml), 10-procentig losning av CH3OH i vatten (500 ml), 20-procentig losning av CH301-I i vatten (500 ml) och 50-procentig ltisning av CH3OH i vatten. De onskade fraktionerna kombinerades och indunstades till torrhet. Den erhillna fasta substansen upplostes i Angdestillerat vatten (30 ml) och lyofiliserades och gay titelfOrening i form av en fluffig vit fast substans (376,4 mg, 83,9 %).
TTC: Rf 0,40 (kiselgel; i-PrOH:NH4OH:H20 - 8:1:1) Analys. Beraknat for C...zqH26FLill 2N205P-0,84 1120 (effektiv molekylvikt = 501,46): C 57,43; H 5,76; N 5,69; F 3,99; P 6,08 Funnet: C 57,48; H 5,56; N 5,59;F 3,79;P 6,18 IR(KBr) (1587 cm-1, C=0 C00-) 111-NMR spektrum (400 MHz, CD300): 1,33 (d, 611, J=7 Hz) 1,46-1,61 (m, 411) 2,30 (m, 211) 2,76 (m, 211) 3,13 (septet, 111, J7 Hz) 4,14 (m, 111) 7,17-7,30 (m, 911).
Exempel 54 (S)-4-7/72-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etynyl/hydroxi- fosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt A.N-(2,4-dimetylbensyliden)bensenamin Hanvisning till Merck US patentet nr 4 375 475, sid. 39. Titelforeningen framstalldes pA det satt som beskrivits 203 exempel 1, Del A.
B. Cl.
[N r" -1.
H C IPd- 3 •,,,"•-..11 0 OCH3 CH3 Hanvisning till Merck, US patentet nr 4 375 475, sid. 39.
Det rubricerade Pd-komplexet framstalldes pa det satt som beskriv!ts i exempel 1, Del B.
C.2- (cyklohexylmety1)-4,6-dimetylbensaldehyd Magnesiumspan (1,44.g, 59,45 mmol) under argonatmosfar tacktes med 15 ml torr Et20 och sonikerades 5 minuter. Cyklohexylmetylbromid (1,5 ml) sattes till Me-spanen och sonikationen fortsattes (kokning under Aterflode borjade mom nagra minuter). Genom en tillsatstratt tillsattes samtidigt 60 ml torr Et20 och 5 ml Et20-losning av resten av cyklohexylmetylbromiden under fortsatt sonikation (totalt 9,12 ml, 65,3 mmol av cyklohexylmetylbromiden tillsattes). Nar tillsattningen var tallbordad, fortsattes sonikationen 15 minuter och sedan kokades reaktionsblandningen under Aterflode 40 minuter. Detta grignard-reagens kyldes till rumstemperatur och sattes sedan medelst kanyler till en losning av Pdkomplexet i del B (5,55 g, 7,43 mmol) och trifenylfosfin (15,59 g, 59,45 mmol) som hade omrorts 30 minuter under argonatmosfar och vid rumstemperatur. Efter tillsattningen av grignard-reagenset blev reaktionsblandningen gran och en fanning bildades. Denna reaktionslosning omrordes vid rumstemperatur 2 timmar varefter 37 ml 6 N HC1 tillsattes. Denna blandning omrOrdes en timme och filtrerades sedan genom en Celite-dyna i en tratt av sintrat glas for att avngsna fasta 2 :00' :O.':0' •"'" 0• • 0.1• •i: .0. 40 • •.4, **Of • 40, ••• 4 WI* 204 substanser. Den fasta substansen tvattades med Et20 och filtratet fOrangades pa en roterande forangare for avlagsnande av flyktiga amnen. Den erhallna aterstoden omrordes Et20 och filtrerades sAsom ovan. Filtratet tvattades en Ong med mattad NaCl-losning och det organiska skiktet torkades ovei MgSO4; 14,5 g av en brun olja erholls. Rening genom snabbkromatografi och eluering med 4 % Et20-hexan gay 1,70 g av en klar olja, 99 % utbyte.
TLC: Rf = 0,30 (5 % Et20/hexan, kiselgel).
IR (CHC13) 3030, 3008, 2926, 2853, 1679, 1606 -1 1448, 1147 cm 1H NMR (270 MHz-CDC13) 151 (s, 1) 6190 (s, 1) 6,85 (s, 1) 2,80 (d, 2, J= 610 Hz) 2155 (s, 3) 2/30 (s, 3) 1180-1,55 (m, 5). 1,55-1/30 (m, 1) 1,30-0,80 (m, 5) Mass Spek (CI) m/e 231 (M+H)-1.
D. 1-(cyk1ohexylmety1)-2-(2,2-dibrometeny1)-3,5-dimetylbensen Aldehyden i Del C (1,68 g, 7,3i 65 ml torr CH2C12 ••• "00kyldes till 0° C une--matmosf:ar. Till denna 18sning sattes trifenylfosfin (b,L3 g, 23,4 mmo1) och losningen • •• omrordes tills all fast substans hade losts. Vid 00 C till- • • • .sattes CBra (3,63 g, 11,0 mmol) i form av 20 ml CH2C12-los- • • • • • •ning. Reaktionslosningen blev orangefargad. Reaktionsbland- ••• • .ningen omr6rdes vid 00 C 1,5 timmar, kvavdes sedan med mat- ". •tad NaHCO3-losning och omrordes kraftigt. Vattenskiktet av- . 00 •lagsnades och extraherades tvA gAnger med CH2C12. De orga- ... " . • niska Msningarna kombinerades, tvattades en gang med mattad . . . • • 20 NaHCO3-losning och torkades over MgSO4. Filtrering och avlagsnande av losningsmedel gam 9,6 g av en brun fast substans. Rening genom snabbkromatografi och eluering med 100 % hexan gay 2,52 g, 90 % utbvte, av en klar olja.
TLC 0,62 (5% Et20/hexan, kiselgel)PMA. -1 IR (CHC13) 2926, 2852, 1608, 1472, 869 cm 1HN4R (270 MHz, CDC13) 67,39 (s, 1) 6,87 (s, 1) 6,80 (s, 1) 2,37 (d, 2, J=6,3 Hz) 2,27 (s 3) 2,24 (s, 3) 1,70 (m, 5) 1145 (m, 1) 1138-1110 (m, 3) 0,90 (m, 2) Mass. Spek. (CI) m/e 387 (M+H)+ E. 1-(cyklohexylmety1)-2-etyny1-3,5-dimetylbensen ••• • 0••• Viny7dibromiden i Del D (2,51 g, 6,5 mmol) under arcronatmosfar omrordes med THF (30 ml) och kyldes till -78° C. Till dibromidlosningen sattes vid -78° C n-butyllitium (5,ml av en 2,5 M losning i hexan) mom 3 minuter. Den erhillna rosa reaktionsblandningen omrordes vid -78° C. Efter 1,5 timmar vid -78° C avbrots reaktionen med mattad ltisning av • NH4C1 i vatten och reaktionsblandningen uppvarmdes sedan • . • .•"till rumstemperatur. Vattenskiktet avlagsnades och extrahe- • • • • • • rades tvi ginger med Et20 och en gang med hexan. Alla de organiska skikten kombinerades och torkades Over MgSO4 och gay 1,65 g av en brun olja efter filtrering och avlagsnande av losningsmedel. Rening genom snabbkromatografi och clue-ring med hexan gay 1,39 g, 95 % utbyte, av den rubricerade acetylenen. • • • • • 0 • • 11 • •• • • ••• • • • 60 • ••• • • • • 206 TLC 0/50 (5% toluen /hexan, kiseldel)PMA.
IR (CHC13) 3305, 3007, 2924, 2852, 2096, 1607, 1470, 1448 cm-1. 1H NMR (270 MHz, CDC13) 6,86 (s, 1) 6,79 (s, 1) 3,39 (s, 1) 2,63 (d, 2, J=6(9 Hz) 2,63 (m, 6) 1,20 (M, 3) 10.00 (m, 2) Mass Spe,k(CI) m/e 227 (M4-11)4-- F.(S)-4-///2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etynyl/- metoxifosfinyl/-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/- butansyra, metylester Acetylen frAn Del E (1,36 g, 6,0 mmol) i ml torr THF under argonatmosEar kyldes till -78° C. Till denna lOsning sattes n-BuLi (2,4 ml 2,5 M losning I hexan); reaktionsltisningen blev bourgognefArgad och omrardesen timme vid -780 C. Fosfonkloridatet i exempel 1, Del F (4,68 g, 9,6 mmol) omrordes med ml torr THF och kyldes till -780 C. Den acetyleniska anjonan sattes sedan medelst kanyler till fosfonkloridatlosningen inom minuter. Nar overforingen var fullbordad omrordes reaktionsblandningen vid -78° C en time och spaddes sedan med mattad losning av Nti4C1 i vatten samt uppvAt'mdes till rumstemperatur. THF avlagsnades frAn reaktionsblandningen och dot erhAllna materialet lastes med Et 20 och H10. Vatten- 4 skiktet extraherades 3 Onger med Et20. Alia Et20-extrakten kombinerades och tvAttades en gAng med m8ttad NaHCO3-losning och en Ong med saltiOsning och torkades sedan Over MgSO4. Filtrering och avlEgsnande av losningsmedel gay en orangeftirgad olja, som renades genom snabbkromatografi och eluorades med 3,5:5,5:1/Et0Ac:hexan:toluen. Det rubrieerade acetyleniska fosflnatet (2,80 (I, 70 % ntbyte) erh011s i form •• • •• 4' • • • S• • • 0 0 • • ••• • • 4.• • • ••• 0• • • •• • •• II a • 207 av en klar olja.
TLC Rf .,-, 0,37 (5:1:4/hexan:to1uen:Et0Ac, kiselgel) PMA.
IR (CHC13) 3025, 3001, 2929 2856, 2164, 1736, 1607, 1240, 1112, 1039, 823 cm-1. 1H NR (270 MHz, CDC13) 7166 (m, 4) 7,30 (m, 6), 687 (s, 1), 6,81 (s, 1) 4166 (m, 1) 3,70&3166 (d's, 3, J=14/3 Hz) 3156 (s, 3) 2195 (m, 1) 2169 (m, 1) 2150 (m, 3) 2132 (m, 2) 2,30 (s, 3) 2127 (s, 3) 1160 (m, 6) 1,03 (m, 3) 1,02 (s, 9) 0,95 (m, 2) Mass Spe.k.(CI) m/e 659 (M4.1)4 G.(S)-4-///2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimety1feny1ietynyl/- met9)4fosfiny1/-37hydroxibutanaya, Det acetyleniska fosfiatet i Del F (0,633 g, 0,96 mmol) • omrOrdes under argonatwsfar vid rumstemperatur med 14,0 ml torr THF. Isattika (0,22 ml, 3,84 mmol) sattes till fosfinatlosningen och darefter tillsattes droppvis inom 5 minuter n-Bu4NF (2,62 ml 1,1 M THF-1osning). Efter omroring 19 timmar vid rumstemperatur kvavdes reaktionsblandningen mod isvatten och vattenskiktet extraherades tre ganger med Et0Ac. De kombinerade organiska lOsningarna tvAttades 2 gAnger med mattad 16sning av NaHCO3 i vatten och en gang med mattad NaC1-10sfling. Det organiska skiktet torkades over Na24 och filtre- •• • •• • 0 • • • • • 0 • • • it • ft* • • ••• • • ••• • • 6 66 • SG 6 • • • • • 208 O • 4.8 • • • • • 0 • • • • • SOO • • 000.4. • .6.0. • $410. • • • •• 4 rades och gay ett quit gummi (0,658 g) efter avlagsnande av losningsmedel. Rening genom snabbkromatografi och clue-ring med Et0Ac gal/ den rubricerade alkoholen (0,23 g, 65 %) i form ay en klar olja.
TLC Rf0,51 (6;4 aceton/hexan, kiselgel) PMA IR (CHC13) 3450 (br), 3005, 2926, 2852, 2164, 1733, 1607, 1448, 1439, 1039 1H NMR (270 MHz, CDC13) 66,89 (s, 1) 6,82 (s, 1) 4,63 (m, 1) 3,88&3,87 (2d,.3, 3=12 Hz) 3,69 (s, 3) 2,70 (s, 2) 2,62 (d, 2, 3=6/3 Hz) 2,43 (s, 3) 2/32 (s, 3) 2,27 (m, 2) 1,65 (m, 6) 1,19 (m, 3) 1,00 (m, 2) Masspektrum (CI) m/e 421 (M+H)4.
H.(S)-4-///2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etynyl/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt Diestern i Del G (0,212 g, 0,51 mmol) omrordes I dioxan (7 m1) och 1,5 ml 1 N LiOH (1,mmol) tillsattes vid rumstemperatur. Reaktionsblandningen uppvarmdes till 50 C och efter 20 minuter solubiliserades den erh&llna fallningen genom tillsdttning av 5 ml dioxan och 4 ml H20. Efter 2 timmar och 30 minuter yid 50 C kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och 18sningsmedlet avlagsnades under sankt tryck och den erhAllna vita fasta substansen sattes under vakuum 15 minuter. Produkten renades pa en 3,0 x 19 cm kolonn av HP-20 harts och eluerades forst med 100 m1 1120 och sedan med 1:1 Me0H/H20. Lyofilisering av produkten gay 209 0,145 g(71%)av ett vitt lyofilat.
Rf = 0,39 (7:2:1 nPrOH/NH4OH/H20,kiselgel)?MA.
IR(KBr)3700-3100(br),2922,2850,2167,1590, 1447, 1179, 1076 cm-1.
IH NMR (400 MHz, D20) 6 6/99 (s, 6,94 (s, 1), 4153 (m, 1), 2/64 (m, 1),• 6,22 (d, 2,J=6 2 Hz) 2/39 (s, 3) 2/37 (m, 2,26 (s, 3) 2,02 (m, 1160 (m, 6) 1114 (m, 1,00 (m, Masspektrum (FAB) m/e 409 (M+H)+ 397 (M-2 Li + H) Analys. Beraknat for C2111270P Li2-1,72 H2O C 57,96;H 7,05;P 7,12 Funnet: C 57,96; H 7,18; P 6,96 Exempel 5 4-//2-/2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etenyl/hydroxifolflay1L11:12/droxibutansyra, dilitiumsalt • • • • •• • •• • • • 6 • 0• !I• ••• • ••• • ••• • • • • • • • • • • ,• A.(E)-/2-/2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenylleteny1/- fosfonsyra, dimetylester Dimetylmetylfosfonat(1,64 g,13,2 mmo1)i torr THF(20 ml) under argonatmosfar kyldes till -78° C. Till denna losning sattes vid -78° C n-butyllitium (5,0 ml,2,5 M losning i hexan,12,4 mmol)inom 5 minuter. Nar tillsattningen vat r fullbordad, omrordes den mjolkvita reaktionsblandningen en time. Anjonlosningen fo° rsattes vid -78 C med 10 ml THF-los- ••••••••• ••••:••••••• • •• ••• 11 •••• • Is •••• •••: •• •:• •• : : ••••• •••• • • • •• • • •••• • 2 ning av aldehyden I exempel 54, Del A (1,9 g, 8,26 mmol) genom en tillsattningstratt mom 10 minuter. Efter omroring 35 minuter vid -780 C kvavdes reaktionsblandningen med en mattad losning av NH4C1 i vatten (8 ml) och den fick sedan anta rumstemperatur. Det organiska skiktet avlagsnades och vattenskiktet extraherades tre ganger med Et0Ac. De organiska skikten kombinerades och tvattades en ging med saltlosning och torkades over Na2SO4. Filtrering och avlagsnande av lOsningsmedel gay 3,25 g av en gul olja.
Den ovan angivna gula oljan 0,25 g) lostes i torr toluen och kokades under aterflode genom en soxhlet-extraktor som inneh011 4 A molekylsiktar. p-toluensulfonsyra-H20 (0,080 g, 0,42 mmol) tillsattes vid tiden 0 och efter 3,5 respektive 18 timmar. Efter 22 timmar vid aterflode kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och toluenen avlagsnades i vakuum. Den erhallna gula aterstoden i Et0Ac tvattades tva ganger med mattad NaHCO3-losning, torkades Over Na2SO4 och filtrerades och gay en gul olja (A) efter avlagsnande av losningsmedel.
Vattenlosningen surgjordes med koncentrerad HC1, extraherades tre ganger med Et0Ac, torkades Over MgSO4 och filtrerades och losningsmedlet avlagsnades och gay 0,535 g av en gul O• ••• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •• • • • • • • • • • 0 • lit• • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • olja. Denna gula olja kokades sedan under aterflOde i 6,0 m1 HC(OCH)3 24 timmar varefter Overskottet av HC(OCH)3 avlausnades under vakuum. Detta material kombinerades med gul olja (A) och renades genom snabbkromatografi och elueringmed 80 % Et0Ac/hexan. Det rubricerade vinylfosfonatet(3,07 g, 73 %)erholls i form av en vit fast substans.
TLC R= 0,(1:1 aceton/hexan,kiselgel)PMA IR(KBr)2921,2851,1623,1447,1243,1186,1060, -1 1027 cm.
IH NMR (270 MHz, CDC13) 7,6(dd,1,J=23r6 Hz,18/1 Hz) 6188(s,1) 6,82(s,1) • • •••••• •• *silo • • •• ••• • • •11 211 5,80 (dd, 1, J=21,0 Hz, 18,1 Hz) 3,79 (d, 6, J=14.5 Hz) 2/49 (d, 2, J=7,2 Hz) 2,29 (s, 3) 2;28 (s, 3) 1,6(m, 5) 1,(m, 1) 1,25-0/80 (m, 5) Masspektrum (CI) m/e 337 (M.441)4" B.(E)-/2-/2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/- .9.I2RylifostallasA, metylester Vinylfosfonatet i Del A (2,07 g, 6,16 mmol) °mitt-des med 14 ml dioxan vid rumstemperatur. Till denna losning sattes 1,0 N LiOH (9,24 ml, 9,24 mmol) och denna blandning uppvarmdes till 7° C. Efter 3,5 timmar vid 70 C kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och dioxanen avlagsnades vakuum. Den erhallna aterstoden omrordes med H20 och surgjordes till pH ungefar 2 med 1 N HC1. Vattenlosningen extraherades tre ganger med Et0Ac, torkades over Na2SO4 och filtrerades och losningsmedel avlagsnades for att ge 1,95 benvit fast substans.
TLC Rf = 0,58 (8:1:1/CH2C12:CH3OH:AcOH, kiselgel), PMA.
••••IH NMR (270 MHz, CDC13) • • • • 612,11 (s,1) •• 7161 (dd,1, J24317 Hz, 17158 Hz) • •• • 0• 6/87 (s,1) •• • 0 6,81 (s,I) • •• •• •••• 5,88 (dd,1, J=21,43 Hz, 17,58 Hz) • • 3,78 (d,3, J=11,54 Hz) ••• • • ••• 2147 (0,2, J=„6 Hz) • •• •• 2,29 (s,3) • ••• •• a• IIe• •••• • •• ••• • •••• 212 2.28 (s, 3) 1,6(m, 5) 11(m, 1,(m, 3) 019(m, C.(E)-4-//2-/2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/- etenyl/metoxifosfinyl/-3-oxobutansyra, metylester Monometylfosfonatet i Del 13 (1,95 g, 6,06 mmol) i 50 ml torr CH2C12 omrordes vid rumstemperatur under argonatmosfar med (C2H)2NSi(C113)3 (1,76 g, 12,1 mmol) under en timme och 25 minuter. C112C12 avlagsnades i vakuum och den erhallna gula oljan destillerades azeotropiskt en gang med bensen och placerades under hogt vakuum 20 minuter. Denna olja1Ostes sedan i torr CH2C12 (50 ml) under argonatmosfar och kyldes till 00 C. TVA droppar DMF tillsattes och darefter tillsattes langsamt och droppvis oxalylklorid (0,92 g, 7,27 mmol). Gasutve& ling iakttogs. Reaktionsblandningen omrordes 15 minuter vid 00 C och uppvarmdes sedan till rumstemperatur och omrordes under en timme. CH2C12 avlagsnades 4 vakuum fran reaktionsblandningen och den erhallna orangefargade oljan destillerades azeotropiskt tva ganger med torr bensen och pumpades under hogt vakuom en timme och gay salunda fosfonkloridatet.
••• • ••••Dianjonen av metylacetoacetat framstalldes pa foljande satt. Med pentan tvattad NaH (0,25 g oljedispersion, 8,7 •• • . .mmol) i torr THF (10 ml) under argonatmosfar kyldes till ... . • ." 0 0 • • •• •• • . • • . • • • 00 C. Metylacetoacetat (0,92 g,7,9 mmol)sattes till NaH- suspensionen i form av ml THF-losning och omr8rdes minuter och darefter tillsattes n-butyllitium(2,90 ml, 2,5 m I hexan,7,3 mmol) varefter blandningen omrardes minuter. Dianjonlosningen kyldes till -78° C och 10 ml THFlosning av det enligt ovan framstallda fosfonkloridatet kyldes till -78° C och sattes till dianjonlosningen mom 213 15 minuter. Efter omrOring vid -780 C 30 minuter avbrots reaktionen med mattad losning av NH4C1 i vatten och reaktionsblandningen uppvdrmdes till rumstemperatur. THF avlagsnades fr&n reaktionsblandningen och den erhallna orangefargade oljan upptogs i 1:1 Et0Ac/H20. Vattenskiktet extraherades tre gAnger med Et0Ac. De kombinerade Et0Ac-extrakten kombinerades och tvattades tva ganger med mattad NaHCO3- losning och en gang med mattad NaCl-losning och torkades sedan Over Na2SO4. Rening av den orena prOdukten (2,75 g) genom snabbkromatografi och eluering med Et0Ac gay den rubricerade ketoestern (0,97 g, 42 %) i form av en gul olja.
TLC Rf = 0.24 (Et0Ac, kiselgel)PMA. 1E NMR (270 MHz, CDC13)' 67171 (dd, 1, J=22,52 Hz, 18/13 Hz) 6,89 (s, 1) 6,83 (s, 1) ;89 (dd, 1, J=26,37 Hz, 17158 Hz) 3,79 (s, 2) 3173 (s(br), 6) 3,36 (dd, 2, J=18168 Hz, 5,5 Hz) 2,50 (m, 2) 2130 (s, 3) 2129 (s, 3) 1170 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1110-0.80 (m, 5) D.4-//2-/2- (cyklohexylmetyl) -4 ,6-dimetylfenyl/etenyl/- rnet-LIY-1 c)-ketofosfonatet. i Del C (0,97 g, 2,31 mmo1) omrordes THF (10 ml) under argonatmosfdr och kyldes till 00 C. Fast NaBH4 (0'087 g, 2,31 mmol) sattes till THF-losningen och darefter tillsattes droppvis 2 ml CH3OH; detta resulterade I gasutveckling. Efter ornroring 50 minuter vid 00 C avbrots reaktionen med 2 ml aceton och darefter tillsattes CC-4 kiselgel. Reaktionsblandningen uppvdrmdes till rumstempera- 214 tur och filtrerades genom sintrat glas. Losningsmedlet avlagsnades fran filtratet och gay en gul olja som renades genom snabbkromatografi och eluering med Et0Ac. Den rubricerade alkoholen erh011s i form av en klar olja (0,65 g, 65 %).
TLC Rf = 0.29 (50% aceton/hexan, kiselgel), PMA.
Sml" 80-83°C.
IR (KBr) 3282 (br), 2923, 2918, 2848, 1743, 1614, 1450, 1442, 1080, 1045 cm-1. 1H NMR (270 MHz, CDC13) 67168 (m, 1) 6188 (s, 1) 6182 (s, 1) 189 (m, 1) 450 (m, 1) 4,00 (m, 1) 3,776,3174 (2 d;3, J=11,0 Hz) 3,69&3168 (2 SI3) 2,65 (d, 2, J=6,0 Hz) 2,50 (m, 2) 2,30 (S(br),3) 2,28 (s, 3) 2,15 (m, 2) 1168 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,30 to 0,80 (m, 5) Masspektrum (CI) m/e 423 (M+H)± E. 4-//2-/2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/eteny1/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt Diestern i Del D (0,565 g, 1,33 mmol) omrordes med 14 ml dioxan tills all fast substans hade Ott i losning. 1,0 N 2 • •• • • ••• • • • • •• • •• • 0 • • • • • • • • • ••• • • 5* 0 • • • LiOH (4,0 ml) tillsattes och losningen uppvarmdes till 50 C. Efter 30 minuter blev reaktionsblandningen grumlig. Efter 2 timmar vid 50 C kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och losningsmedlet avlagsnades pa en roterande forangare och gay en vit fast substans. Den orena produkten renades pa en 3,0 x 15 cm kolonn av HP-20 harts och eluerades forst med 100 ml 11 och sedan med 75 % Me0H/H20. Lyofilisering av produktfraktioncr gay titelforening i form av ett vitt lyofilat (0,524 g, 98 %).
TLC Rf = 0,41 (7:2:1 nPrOH/NH4OH/H20, kiselgel) PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2921, 2851, 1591, 1446, -1 1222, 1195, 1161, 1051 cm . 1H NMR (400 MHz, D20) 67,25 (dd, 1, 3=18,68 Hz) 6,98 (s, 1) 6,94 (s, 1) 6,00 (dd, 1, 3=17,95 Hz) 4,33 (m, 1) 2,53 (dd, 1, J=15,0 Hz, 4,4 Hz) 2,49 (d, 2, 3=710 Hz) 2,36 (dd, 1, 3=15,0 Hz, 8,43 Hz) 2,27 (s, 3) 2,25 (s, 3) 1,89 (dd, 2, J=1413 Hz, 6,6 Hz) 1,60 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,13 (m, 3) 0,95 (m, 2) Masspektrum (FAB) m/e 407 (M+H)+, 347 (M4--2 Li+ + 211). Anaiys. Beraknat for C202905PLi2°0,38 1120: C 61,03; H 7,45;P 7,49 Funnet:C 61,03; H 7,63; P 7,66 216 Exempel 56 (S)-4-//2-/2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etyl/hydroxi fosfinyl/-3-hydroxibutansYra, dilitiumsalt A.4-///2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etyl/metoxi- fosfiny1/-3-//(1,1-dimety1ety1)difeny1sily1/oxi/butan-syra, metylester Argon fick bubbla genom 45 ml metanollosning av det acetyleniska fosfinatet i exempel 54, Del F (1,33 g, 2,02 mmol) 10 minuter. Till denna metanollosning i en Parr-flaska sattes 10 % Pd/C (0,34 g). Hydrogenering pi en Parr-apparat vid 40 psi 20 timmar gay 1,39 g av en olja efter filtrering genom en Celite-dyne i en tratt av sintrat glas. Rening genom snabbkromatografi och eluering med 1:1 Et0Ac/hexan gay det rubricerade fosfinatet (1,25 g, 94 %) i form av en klar olja. TLC Rf = 0,21 (5/4/1 hexan/Et0Ac/toluen, kiselgel) PMA IR (CHC13) 3600-3200 (br), 3003, 2925, 2853; 1731, 1448, 1440, 1247, 1233, 1179, 1044 cm-1. 1H NMR (270 MHz, CDC13) • ••• • •••• • • • • 0 •• S • • ••10 • ••• ••• • • • ••• • • • • 6,83 (s, 1) 6,78 (s, 1) 4,50 (m, 1) 3,80&3,77 (2 d,3, J=613 Hz) 3,72&3171 (2 s,3) 3,38 (m, 1) 2,87 (m, 1) 2,60 (m, 2) 2,45 (d, 2, J=6,9 Hz) 2,29&2128 (2 s,3) 2,25 (s, 3) 2,00 (m, 4) 1,70 (m, 6) 1,45 (m, 1) 1,30-0,90 (m, 6) Masspektrum (El) m/e 424 (M) 217 B.(S)-4-//2-/2-(cyk1ohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etyl/- metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester En losning av silyletern i Del A (1,2 g, 1,8 mmol) i THF (20 ml) omrordes under argonatmosfar vid rumstemperatur. Till denna losning sattes i tur och ordning 0,41 ml isattika och n-Bu4NF (5,0 ml av en 1,1 M THF-losning, 5,44 mmol) som tillsattes droppvis mom 5 minuter. Efter omroring 23 timmar vid rumstemperatur avbrots reaktionen med 50 ml isvatten och reaktionsblandningen omrordes kraftigt. THF avlagsnades vakuum och det erhallna materialet utspaddes med vatten och extraherades tre ganler med Et0Ac. Et0Ac-extraktet tvattades tvh ganger med mattad NaHCO3-losning och en gang • • • • • • a • • • • • • • •• • • I, • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • med saltlOsning och torkades sedan over Na2SO4. Filtrering och avlagsnande av losningsmedel gay en klar olja(1,3 g).
Produk4-en renades genom snabbkromatografi med 100 % Et0Ac och gay den rubricerade alkoholen(0,55 g,72 %)i form av en klar olja.
Rf=0„22 (Et0Ac, kiselgel)PMA IR (CHC13) 2999,2950,2929,2856,1734,1244, 1195,1183,1112,1105,1065,1043 cm-1.
IH NMR (270 MHz, CDC13) 6'7,6(m,4) 7,28(m,6) 6,81(s,1) 6,76(s,1) 4,51(m,1) 3,62&3,60(2 di3,J=5,3 Hz) 3,49&3146(2Si3) 2,97(m,1) 2,6(m,2) 2,35&2,33(2 d,2,J=6,9 Hz) 2,(2s,3) 2,16(2s,3) 1,84(m,1) 1,68(m,6) • 218 1,5(m, 148 (m, 1r(m, 1100&0199 (2 S, 9) 0,91 (m, 2) Masspektrum (CI) m/e 663 (M+H)4- C.(S)-4-//2-/2-(cyklohexylmety1)-4,6-dimetylfenyl/etyl/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt Diestern i Del B (0,552 g, 1,3 mmol) omrordes i 14 ml dioxan vid rumstemperatur. Till denaa losning sattes 1,0 N LiOH (3,9 ml, 3,9 mmol) och sedan uppvarmdes reaktionsblandningen till 50 C. Efter omroring 30 minuter bildades en kakliknande fanning som solubiliserades genom tillsattning av 5 ml H20. Efter 2 timmar och 15 minuter vid 5° C kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och de flyktiga amnena- avlagsnades i vakuum och efterlamnade en vit fast substans. Produk- ••• • • • •• • IS • I •• •• 9• • •• S• ••••• • • ••• $ • ••• • •• 00 • IDe • •• ten renades p5 en 3,0 x 30 cm HP-20 kolonn som eluerades fOrst med 100 ml H20 och sedan med 1:1 C1130H/H20. Produkt- fraktioner lyofiliserades och gay 0,482 g,92 % utbyte, vitt lyofilat.
TLC Rf =0/ 36 (7:2:1 n-PrOH/NH4OH/H20,kiselgel) .
PMA.
IR (KBr) 3700-3100(br),2923,2852,1588,1446, -1 1410,1159,1132,1048 cm.
IH NMR (400 MHz, D20) 66,93(s,1) 6,91(s,1) 4,34(m,1) 2/80(m,2) 2,(dd,1,J=14/7 Hz,4,4 Hz) 2,48(d,2,J=5,12 Hz) 2,38(dd,1,J=15,0 Hz,6,6 Hz) 2,29(s,3) 2,26(s,3) 11:•• :.,1••:••••• ••• •• ••• •:•• • .7.•• •••• • •:•••• 219 lb q km, 2) 1,65 (m, 7) 1748 (m, 1) 1,15 (m, 3) 1,00 (m, 2) Masspektrum (FAB) m/e 397 (M+H-21,+)+, 409 (M+H)4* Analys. Beraknat for C20310PLi2•0,76 H20: C 59,76;H 7,77; P 7,34 Funnet: C 59,76;U 7,91;P 7,53 Exempel 57 4-////4'-f1uor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/oxi/metyl/- hydroxifosfinyl/-3-h droxibutans ra, dilitiumsalt 4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-karboxaldehyd HAnvisning till Merck US patentet nr 4 375 475 sid. 37 och 38.
Titelfareningen framstalldes pA det satt som beskrives exempel 1, Delarna A till C. 4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-metanol Aldehyden i Del A (1,03 g, 4,26 mmol) omrordes i 30 ml torr CH2C12 under argonatmosfar. 20 ml CH2C12-losning av m-Cl-perbensoesyra (1,06 g, 5,11 mmoi) sattes droppvis mom 15 minuter till aldehydlosningen vid rumstemperatur. Efter omrorning 58 timmar vid rumstemperatur fOr&ngades reaktionsblandningen pA en roterande forAngare till torrhet och den erhAllna gula fasta substansen ltistes i THF och behandlades med 6,4 ml 2 N KOH. Denna blandning omrordes vid rumstemperatur 5,5 timmar, varefter THF avlagsnades fran reaktionen. Den erhAllna Aterstoden utspAddes med H20 och vattenlosningen extraherades tre gAnger med Et20 som sedan torkades over MgSO4. Den orena gula olja, som erholls efter filtrering 2 och avlicgsnande av lbsningsmedel, renades genom snabbkromatografi och eluering med 5-procentig Et20/hexan. Titelfenolen erhells i form av en vit fast substans (0,843 g, 100 %).
TLC Rf = 0,37 (10 % Etphexan, kiselgel) PM)'. Smaltpunkt 83 - 860 C.
IR (KBr) 3512, 3500 (br), 2950, 1504, 1482, 1238, -1 1231, 1215 cm . 1H NMR (270 MHz, CDC13) 67,20 (m, 2) 7,07 (t, 1, J=9,0 Hz) 6,92 (s, 1) 6,82 (s, 1) 4,95 (s, 1) 2,31 (s, 3) 2,25 (3, 6) Masspektrum (CI) m/e 231 (M4-1)4 C.///4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-yl/oxi/- metyl/fosfonsyra, dietylester En suspension av med pentan tvattad Nall (0,30 g, 80 % oUedispersion, 10,3 mmol) i 15 ml torr DMF under argonatmosfar kyldes i ett isbad. 10 ml DMF-losning av fenolen i Del B (2,36 g, 10,3 mmol) sattes till Nail-suspensionen under 15 minuter; gasutveckling iakttogs. Nar tillsattningen var fullbordad, uppvarmdes reaktionsblandningen till rumstemperatur och omrerdes 35 minuter. Vid rumstemperatur tillsattes 11 ml DMF-losning av dietyltosyloximetylfosfonatet (3,31 g, 10,26 mmol, for framsCilining se A. Holy, I. Rosenberg, Collection Czechoslovak Chem. Commun., vol. 47, 1982) droppvis under 10 minuter. Efter 22 timmar vid rumstemperatur avbrOts reaktionen med en mattad losning av NH4C1 i vatten och DMF avlagsnades i vakuum. Den erhAllna fasts substansen lOstes I Et0Ac och 1120 och vattenskikLet tvattades tvA gAnger med Et0Ac. De kombinerade Et0Ac-extrakten tvAttades med nil t-- • ••• • ••1114 • 1 • •• 0 * • • it • • • • • • • ••0 • •• • • ••se • • • • * • •••• • • • • ••• •■••• • •• 221 • 10•• • •••• • O• 6 •• • • • • • aa • • • • ••• • •••••• • ••• • • ••• 11 •I 41 tad losning ay NaHCO3 i vatten och saltlosnin och torkades sedan Over MgSO4. Filtrering och avldgsnande av lOsningsmedel gay 4,3 g ay den orena rubricerade eterforeningen, som renades genom snabbkromatografi och eluering med 70 % Et0Ac/hexan. Titeletern (3,2 g, 82 %) erholls i form av en klar olja.
TLC 0,52 (50 % aceton/hexan, kiselgel) PMA.
IR (film) 2983, 2925, 2910, 1504, 1474, 1213, 1032,971 cm-1 1H NMR (270 MHz, CDC13) 67,33 (m, 2) 7,01 (t, 1, J=10,0 Hz) 6,96 (s, 1) 6,91 (s, 1) 407 (m, 4) 3,69 (d, 2, J=913 Hz) 2/34 (s, 3) 2131 (d, 3, J=1/7 Hz) 2,29 (s, 3) 1/31 (t, 6, J=710 Hz) Masspektrum (CI) m/e 381 (M+H)+, 242 (m+-C4HP03)+ D.///4'-fluor-3,3,5'-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-yl/oxi/- metY1112112alaL Diestern i Del C (3,21 g, 8,45 mmol) i 40 ml dioxan omrordes med 12,7 ml 1 N LiOH (12,67 mmol) vid 70° C. Efter 3 timmar vid 700 C kyLies reaktionsblandningen till rumstemperatur och dioxanen avldgsnades I vakuum. Vattenliisningen utspdddes med 1120 och kyldes i ett isbad, surgjordes sedan till pH cirka 1 med 6 N HC1 och efterlWunade en mjolklanande vit losning. Denna 18sning extraherades sedan tre gAnger med Et0Ac; Et0Ac-extraktet torkades over M004 och filtrerades och gay 3,12 g ay ett klart gummi. 0:04, • ..s. Oeo. • 444,e 222 TLC Re0,20 (9/0,5/0,5 CH2C12/AcOH/Me0H, kiselgel) PMA 1} NMR (270 MHz, CDC13) 610,26 (s, 1) 7,35 (2) 6,96 (m, 3) 4,05 (dq, 2, 3=7,14 Hz, 14,8 Hz) 3,63 (d, 2, J=9,34 Hz) 2,31 (s, 3) 2,29 (s, 3) 2,28 (d, 3, 3=2,2 Hz) 1,28 (t, 3, 3=7,14 Hz) E.4-/etoxi///41-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- oxi/metyl/fosfinyl/-3-oxobutansyra, metylester Fosfonsyran i Del D (2,96 g, 8,42 mmol)"75 ml torr CH2C12 under argonatmosfar omrordes vid rvmstemperatur med (C2H)2Si(CH3)3 (2,44 g, 16,84 mmol). Efter omrtirning en timme 10 minuter avlagsnades CH2C12 i vakuum och den erhallna oljan destillerades azeotropiskt med bensen en gang och placerades sedan under hOgt vakuum 15 minuter. Denna olja löstes i 75 ml torr CH2C12 och kyldes till 00 C under argonatmosfar. Tre droppar torr DMP sattes till den kylda 18sningen och darefter tillsattes droppvis oxalylklorid (1,18 g, 9,26 mmol). Reaktionsblandningen omrordes vid 00 C 20 minuter, uppvarmdes till rumstemperatur och omrtirdes ytterligare en timme. Reaktionslosningsmedlet avlagsnades i vakuum och det rodbruna oljefosfonkloridatet destillerades azeotro- ". piskt med bensen tva ganger och placerades sedan under Mgt • • • • vakuum en time. 0• • • • Dianjonen av metylacetoacetat framstalldes pa det satt som • • • • beskrivits i exempel 55, Del C /metylacetoacetat (1,27g, • • • • • 10,95 mmol),NaH(0,350 g oljedispersion,12,0mmol),n- • • 000 butyllitium(4,0 ml 2,5 M lasning i hexan,10,07 mmo ), • • • • ••• • • THF(35 ml)/. • • • • • • • • 0 • • • • ;;•• • %mt.. SA,. • 4.0 223 Det pa ovan angivet sdtt framstglIda fosfonkloridatet i 10 ml THF, kylt till -78° C, sattes droppvis inom 20 minuter till dianjonlosningen, dven den vid -78° C. Efter omrtirning vid -78° C 40 minuter avbrOts reaktionen vid -78° C med en mdttad losning av NH4C1 i vatten och reaktionsblandningen fick anta rumstemperatur. THF avldgsnades i vakuum och den erhallna aterstoden lOstes i Et0Ac och H20. Vattenskiktet extraherades tva ganger med Et0Ac och alla Et0Aclosningarna kombinerades och tvdttades en gang med mattad NaliC03-18sning och en Ong med saltlosning och torkades sedan over Na2SO4' Orent rubricerat fosfinat erholls i form av en orangefdrgad olja (4,0 g), vilken renades genom snabbkromatografi och eluering med 75 % Et0Ac/hexan. Det rubricerade fosfinatet (1,4 g, 42 %) erholls i form av en gul olja.
TLC Rf=0.25 (75% Et0Ac/hexan, kiselgel)PMA.
IR(CHC13) 3004, 2954, 2925, 1744, 1718, 1643, 1541, 1503, 1472, 1449, 1438, 1425, 1236, 1037 -1 cm . 1H NMR (270 MHz, CDC13) 7,30 (m, 2) 6,95 (m, 3) 4,05&3,90 (2 in2) 3,75 (m, 2) 3,73&3,66 (2 s,3) 3,55 (m, 1) 3,25 (m, 1) 2,33&2,29 (2 s,(br), 9) 1,28&112 (2 t,3, J=7,1 Hz) Msspektrum (CI) m/e 451 (M+H)+ F.4-////4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-yl/oxi/- metylester • • • • • 0• • • ••• • • • • • 0 • En losning av ketonen i Del E (1,39 g, 3,09 mmol) i THF (15 ml) under argonatmosfAr kyldes till 0° C. Till den kylda losningen sattes NaBH4 (0,12 g, 3,09 mmol) och ddrefter langsamt och droppvis C113011 (2,8 ml). Efter en time vid 0° C avbrets 4.••• • ID* 4./ •S • •:•• 224 reaktionen med aceton och darefter 1,4 g CC-4 kiselgel och sedan uppyarmdes reaktionsblandningen till rumstemperatur. Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet forangades pA en roterande forangare och gay en gul olja. Oljan snabbkromatograferades och eluerades med 90 % Et0Ac/hexan och fraktioner som inneholl produkt kombinerades och losningsmedlet aylagsnades i vakuum. Den erhallna gula oljan kristalliserades ur Et20/hexan och de erh511na kristallerna triturerades med Et20/hexan och gay vita kristaller (0,320 g) av den rubricerade alkoholen.
TLC R =0.38 (90% Et0Ac/hexan, kiselgel)PMA.
Smp.116-119°C.
IR(K8r)3288(br),3000,2950,2920,1735,1503, - 1473,1440,1311,1232,1195 cm1 . 1H NMR (270 MHz,CDC13) 6 7,28(m, 2) 7,0(t, 1, J=6/0 Hz) 6,98 (s, 1) 6,90 (s, 1) 4,42 (m, 4,05643,8(m, 3,7(d, 2, 3=6,0 Hz) 3,70 (s, 3) 2,5(m, 2) 2,32 (s, 6) 2,(s, 3) 2,00 (m, 2) • •• • • 1,(t, 3, J=7/0 Hz) ••• Masspektrum (CT) m/e 453 (M4-H)4-, 435 (M-1120)+ 1 • • • 1 • • • • • • • 41, • • • • ••• • • 11•11 • 1 • • I •• • * • 0 6 G.4-////4'-f1uor-3,3',5-trimety1/1,11-difenyl/-2-yl/oxi/- metyl/hiciroxifosfiltyllroxibutariaLELdilitiumsalt Vid rumstemperatur sattes 1 N LiOH (2,0 ml) till 13 ml dioxanlosning ay diestern i Del F (0,293 g, 0,65 mmol). Reaktionsblandningen uppvarmdes till 50 C och omrordes I en time 2 minuter och kyldes sedan till rumstemperatur. Reaktionsblandningen forangades till torrhet pa en roterande farangare och gay en vit fast substans, som sedan placerades under hogt vakuum 10 minuter. Den orena produkten renades genom kromatografi pa en 15 cm x 3,0 cm kolonn av HP-20 och eluerades fOrst med 100 ml H20 och sedan med 50 % CH3OH/H20. Det rena rubricerade dilitiumsaltet erholls i form av ett vitt lyofilat (0,295 g, 88 %).
TLC R1=0,38 (7:2:1 n-PrOWNH4OH/H20, kiselgel) PMA.
IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2956, 2924, 1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1175, 1087 cm-1. 1H NMR (270 MHz, D20) 67,20 (m, 2) 7,07 (d, 1. J=9,9 Hz) 7,03 (s, 1) 6,86 (s, 1) 4,03 (m, 1) 3740 (d, 2, J=8,3 Hz) 2,24 (s, 3) 2,21 (s, 3) 2,20 (m, 2) 2,17 (s, 3) 1,45 (m, 2). masspektr.(FAB) m/e 423 (M+H)+ Analys. Beraknat for C112206FPL12*0,91120: •••C 54,67; H 5,48; F 4,32;P 7,0 • ••.• Funnet:C 54,37;H 5,03; F 4,31;P 7,5 •• • •O • • • 1 • • • Exempe1 58 •• • • • • ••• • 4-///4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-ylimetyl/- h droxifosfin 1/-2-h droxibutans ra, dilitiumsalt ••• • • ••• • • 0 •• • ••• • • • • A.4'-fluor-3,31,5-trimety1/1,1.-bifeny14- -metanol • ••• •••• *•••-• • •■•• -••• 226 Till 9 ml losning av NaBH4 (0,12 g, 3,18 mmol) i absolut etanol sattes aldehyden i exempel 57, Del A (0,70 g, 2,89 mmol) i form av en Et20-Et0H (4,5 m1/3,0 m1)-losning. Denna reaktionsblandning omrerdes vid rumstemperatur 2 timmar och kvavdes sedan med mattad NH4C1-losning. Den erhallna fasta fallningen avlagsnades genom filtrering. Filtratet ferangades till torrhet pa en roterande forangare och den erhallna fasta substansen lostes i Et20 och 1120. Vattenskiktet tvattades tva ganger med Et20 och de kombinerade Et20-losningarna torkades ever MgSO4.
Efter filtrering och avlagsnande av losningsmedel erholls 0,70 g av en vit fast substans. Den fasta substansen renades genom snabbkromatografi och el ,erades med 33 % Et20/hexan och gay 0,675 g (100 % utbyte) av titelalkoholen.
TLC 0/11 (15% Et20/hexan, kiselgel)PM/t.
Smp. 101-102°C.
IR (101.) 3351, 3293, 3267, 3260, 3024, 3016, 2980, 2939, 2921, 1605, 1601, 1502, 1451, 1355, 1243, -1 1236, 1228, 1189, 1118, 999 cm .
IH NMR (270 MHz, CDC13) 67/15 (m, 2) 7/0?, (m, 2) 6190 (s, 1) 4,55 (d, 2, J=610 Hz) 2/48 (s, 3) 233 (s, 6) MasspektrACI) m/e 244 (e), 227 (Mt-OH) B.//4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1*-bifenyl/-2-yl/metyl/- fosfonsyra, dietylester 50 ml CH2C12-losning av alkoholen i Del A (1,94 g, 7,95 mmol) under argonatmosfar kyldes till 0° C. Till denna kylda losning sattes Et3N (0,965 g, 9,54 mmol) och darefter droppvis MsC1 (1,00 g, 8,75 mmol). Reaktionsblandningen omrordes vid 00 C 30 minuter och uppvarmdes sedan till rumstemperatur och ••• 0 • II• • • • II• e 'Fp • • ••• •• •• •• • •••• ••••• •• ••• *•••• • 227 omrordes over flatten. Reaktionsblandningen kvdvdes med mat:tad NaHCO3-losning och omrOrdes kraftigt. Det organiska skiktet tvattades med mattad NaHCO3-losning och torkades sedan over MgSO4. Filtrering och avlagsnande av 18sningsmedel gay 2,1 g 2-(klormety1)-4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/ i form av en kla olja.
TLC Rf = 068 (50% Et20/hexan, kiselgel)PMA. 1H NMR (270 MHz, CDC13) 67,22 (M, 2) 7,03 (m, 2) 6190 (s, 1) 4150 (s, 2) 4)48 (s, 3) 2,33 (s, 6) Utan ytterligare rening omrordes den ovan angivna kloriden (2,1 g) med P(0C2H)3 (30 ml) vid 1° C under argonatmosfar 3 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och overskottet av P(0C2H5)3 avlagsnades genom destillation. Den arena produkten renades genom snabbkromatografi eluerades med 70 % Et0Ac/hexan. Titelfosfonatet (2,40 g, 83 %) erholls i form av en klar olja.
TLC Rf = 0137 (70% Et0Ac/hexan, kisL..gel)PMA.
IR(CHC13) 2992, 2928, 2909, 1501, 1474, 1455, ••• .•• • ,• • .•.° • • ,.,• ,". .„ • . • 1443, -1 cm. 1H NMR 6 1392, 1245,1239,1119,1053,1029,970,963 (270 MHz,CDC13) 71(m,2) 7100(m,2) 6,83(s,1) 3/83(m,4) 3,22(d,2,J=22,52 Hz) 2,47(s,3) 2,29(s,6) 1,16(t,6,J=7,14 Hz) I•• • • 0 ••• : ••• :.:, • *. : •• :: lo• ': • : •••• ::.. 0* ': ••• • ••• • • •• ••• • • • • • • • * • • • • • • 66 •••• • ••• •• • • •••• 228 Masspektrum (CI) m/e 365 (M-1-11)+ C.//4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-yl/metyl/- fosfonsyra, monoetylester Fosfonatdiestern i Del 13 (2,40 g, 6,59 m-lol) omritordes i 30 ml aioxan vid rumstemperatur. Till denna dioxanlosning sattes 1 N LiOH (9,9 ml) och reaktionsblandningen uppvarmdes till aterf1ode. Ytterligare 1 N LiOH (9,9 m1) tillsattes bade efter 18 timmar och efter 44 timmar. Efter 55 timmars Aterflode kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och dioxanen avlagsnades pa den roterande forangaren. Den erhallna vattenlosningen utspaddes med H20 och extraherades tvA ganger med Et20 for att avlagsna eventuell kvarvarande di-ester. Vattenskiktet kyldes sedan i ett isbad och surgjordes till pH cirka 1 med 6 N HC1. Den mjolkliknande vita 18sningen extraherades tre ganger med Et0Ac, Et0Ac-extraktet torkades Over MgSO4 och filtrerades och losningsmedlet avlagsnades och gay 1,89 g, 85 % utbyte av en klar olja.
TLC Rf =.0,26 (9/0,5/0,5, CH2C12/Me0H/AcOH, kisel- gel) prIT1- • ••• •••• • •• • .• • •• •• • 9 •• •• • •• • • r • IR(CHC13)3029,3023,3005,2983,2925,1710, 1605,1500,1234,1042,988 cm-1. 1H NMR (270 MHz, CDCI3) 611,07(s,1) 7,0(m,2) 6,9(m,2) 6,80(s,1) 3,71(dq,2,J=7/15 Hz,14,83 Hz) 3,13(d,2,J=23r0) 2,38(s,3) 2,27(s,6) 1,13(t,3,J=7/2Hz). masspektr.(CI)m/e 337(Mi./1)4' ••• • • " • • ••• • • ••• : ••• • ••• : • ••• 000• • : •• • • ••: •• •• II • .*• ••••• • • • ell •••• 00 ••• 1,C 1 I .• 111,1. 229 D.4-/etoxi//4'-fluor-3,.3',5-trimetyl-/1,1'-bifenyl/-2- yl/metyl/fosfinyl/-3-oxobutansyra, metylester 50 ml CH2C12-losning av halvsyran i Del C (1,85 g, 5,50 mmol) under argonatmosfar omrordes med (C2H)2NSI(CH3)3 vid rumstemperatur en timme och 15 minuter. CH2C12 avlAgsnades fran reaktionsblandningen och den erhallna gula oljan destillerades azeotropiskt med bensen en gang och placerades ander hogt vakuum 20 minuter. Denna olja under argonatmosfar lostes i 50 ml torr C112C12 och kyldes till 00 C. Tvi droppar torr DMF sattes till den kylda losningen och darefter tillsattes droppvis oxalylklorid (0,768 g, 6,06 mmol); gasutveckling iakttogs. Eeaktionsblandningen omrOrdes vid 00 C 20 minuter, uppvArmdes till rumstemperatur och omrordes ytterligare en time och 40 minuter; reaktionsblandningen Lick en mork bourgognefArg. CH2C12 avlagsnades frAn reaktionsblandningen och den resulterande oljan destillerades azeotropiskt tva ganger med torr bensen och placerades sedan under hogt vakuum en timme.
Dianjonen av metylacetoacetat framstalldes pa det satt som beskrives i exempel 57, Del E /metylacetoacetat (0,830 g, 7,16 mmol); NaH (0,230 g oljedispersion, 7,88 mmol); n-BuLi (2,64 ml 2,5 M losning i hexan, 6,59 mmol); 20 ml THF/. Det ovan framst.Allda fosfonkloridatet i 10 ml torr THF, kylt till -78° C, sattes medelst kanyler mom 20 minuter till dianjonlosningen, kyld till -78° C. Efter omrtirning ". 40 minuter vid -78° C kvavdes reaktionsblandningen vid -78° C •••• O•med mAttad NH4C1-losning och uppvarmdes till rumstempera- • • • •tur; reaktionsblandningen utspaddes med H20 for att losa • . • • fasta substanser och THF avlagsnades pS den roterande for- • • • . . . ••• • • •anclaren. Den erhallna blandningen extraherades tre ganger med Et0Ac. Et0Ac-extraktet tvattades en gang med mhttat • • • • •• ••• • • II • "• O• •••• • ••••••• ••e 2 • 0 • • • • • • • • • •• • • • • • •• 6 * NaHCO3, en gang med saltlosning, torkades over MgSO4 och filtrerades och gam 2,6 g oren orangefargad olja efter avlagsnande av losningsmedel. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi och eluerades med 75 % Et0Ac/hexan. Ketonen i Del D (0,43 g, 23 %) erholls som ett orangefargat skum.
TLC Rf=0,32 (50% aceton/hexan, kiselgel),PMA.
IR (KBr) 2952, 2925, 1739, 1718, 1654, 1529, 1503, 1472, 1234, 1206, 1166, 1119, 1035 cm.
IH NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,20-6,70 (aromatiska H, 5) 4/00-370 (m, 2) 3,70&3,55 (2 s,3) 3,35 (m, 2) 3,35 (d, 2, 3=15 Hz) 2,92 (m, 1). 2,45&2135 (2 Si3) 2.,25 (s, 6) 1115/A0,95 (2 t,3, J=7,0 Hz) MasSpektY.(CI) m/e 435 (M+H)+ E.4-/etoxi//41-fluor-3,3',5-trimetyl-/1,l'-bifenyl/-2-y1/- metyl/fosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester Fast NaBH4 (0,035 g, 0,92 mmol) sattes till 5 ml THF-losning av ketonen i Del D (0,40 g, 0,92 mmol) under argonatmosfar. Metanol (0,80 ml) sattes till THF-losningen vid rumstemperatur. Efter en timme vid rumstemperatur kvavdes reaktionsblandningen med aceton och foljande tillsattning av 0,4 g CC-4 kiselgel. Reaktionsblandningen filtrerades och leisningsmedlet avlagsnades. Reaktionsprodukten kvarholl fortfarande en viss mangd av ketonutgAngsmaterialet; darfor underkastades den ovan angivna reaktionsprodukten Anyo reduktionsbetingelser som var identiska med de ovan beskrivna; emellertid fick CO2 (gasformig) bubbla genom losningen innan NaBH4 tillsattes. Bearbetning liksom tidigare gay 0,250 g av ••0 1••. ••• •••••• ., .. .rift .• .. :••••loS • :•5p • • •••• •• • 0•II • ••• • •:•• • •• •• • • •0.. C. 231 en gul olja, son renades genom snabbkromatografi och eluering med Et0Ac. Ren rubricerad alkohol erhells i form av en klar olja.
TLC R0,26 (50% aceton/hexan, kiselgel) PMA. IH NMR (270 MHz, CDC13) 6.7,10 (m, 2) 7,00 (m, 2) 6,85 (s, 1) 4,28&4„03 (2 m,1) 4,10-3,70 (m, 2) 3,67 (s, 3) 3,33 (m, 2) 2,47 (s, 3) 2,40 (m, 2) 2,30 (s, 6) 1,63 (m, 2) 1,17 (t, 3, J=6,6 Hz) F.4-///4'-f1uor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-yl/metyl/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt Diestern i Del E (0,110 g, 0,252 mmol) 1 torr CH2C12 (5,5 ml) under argonatmosfar kyldes till 0° C och behandlades med kollidin (0,046 g, 0,38 mmol) och forsattes darefter droppvis med trimetylsilyljodid (TMSI) (0,182 g, 0,88 mmoT). Reaktionsblandningen omrordes 2 timmar vid 00 C och 4Dpvarmdes sedan till rumstemperatur. Efter 24 timmar tillsattes en ytterligare mangd av bide kollidin (0,023 g) och TMSI (0,091 g). Efter omroring 48 timmar vid rumstemperatur avlagsnades CH2C12 och 6 ml dioxan tillsattes till oljan och darefter 1,7 ml 1 N Li0H. Denna blandning kokades under Aterflode 16 timmar och kvldes till rumstemperatur och dioxanen avlagsnades for att ge ett orangefargat gummi. Gummit lostes i H20 och filtrerades genom sintrat glas for avlagsnande av en fast substans. Filtratet lyofiliserades for att ge ett benvitt lyofi/at, son renades i en 1,5 cm x 15 cm kolonn av HP-20. •••!...*•i is":• 232 Kolonnen eluerades fbrst med 150 ml 1120 och sedan med 50 % Me0H/H20. Produktfraktioner lyofiliserades och gay titel- foreningen i form av ett vitt lyofilat (88 mg, 80 %).
TLC Rf=0,36 (7:2:1 n-PrOH/NH40H/H20, kiselge1), PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923, 1591, 1501, 1234, -1 1147 cm . 1H NMR (270 MHz, D20) to 7,20-7,00 (m, 4) 6/82 (s, 1) 3,76 (m, 1) 3,11 (m, 2) 2,35 (s, 3) 2722 (s, 3) 2721 (s, 3) 2,05 (m, 2) 1,16 (dd, 2, ..1=12132 Hz, 6E45 Hz) ilasspektr.(FAB) m/e 407 (M+H)*.
Analys. Beraknat for C. 10H22M5PLi2. 0,80 1120: C 57,11; H 5,65; F 4,52;P 7,36 Punnet:C 57,11; H 6,63;F 4,44;P 7,70 Exempel 59 (S)-4-///1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etynyl/- hysl=ifosfini1/237hydroxibutansyra, dilitiumsalt • • A. 1-metoxi-2-naftalen-karboxylsyra • •• Hanvisning: J. Organomet. Chem., 20 (1969)sid. 251 - 252. n-Buld (208,60 mmol, 83,44 ml av en 2,5 M losning I hexan, Aldrich) omrordes under argon i 42 ml torr oyklohexan. Denna lbsning kyldes till 0° C och behandlades droppvis (10 minuter) mod deL;tillerad tetrametyletylendiamin (TMEDA) (208,6 mmol, 24,24 g, 31,48 m1). Den •aThAllna uppslamningen omror- • • • • • • t 1.• • • • ,•• • • •• . ;•••• • I •• •••• • •• ••• • •:•• 44 233 • • • • •• • • • • • • • • • • •• • • ••• • • ••• • I • • • • • •• 0 • • • • des vid 00 C 30 minuter, behandlades sedan droppvis (20 minuter) med en lOsning av 1-metoxinaftalen (208,60 mmol, 33 g, 30,28 ml) (Aldrich Chem. Co., anvand utan ytterligare rening) i 84 ml torr cyklohexan. Den erhallna ljusrOda homogena reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur och omrOrdes 2 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till 00 C och sattes portionsvis under 30 minuter medelst kanyler till en -78° C lOsning av torr Et20 (250 Ml) Mattad med CO2 (gasformig) (CO2 pellets sublimerade genom torkrOr som inneh611 SiO2' fick bubbla in i torr Et20 vid -78o C). Den erhAllna vita uppslamningen uppvarmdes till cirka 00 under minuter och behandlades sedan med 450 ml 5-procentig HC1 (vattenhaltig). Et20-skiktet separerades och vattenskiktet extraherades tre ganger med Et20. De organiska extrakten kombinerades och extraherades med 3 x 150 ml mattat NaHCO3 (vattenhaltigt). Vattenskiktet filtrerades genom en tratt av sintrat glas for att avlagsna olosliga substanser och filtratet kyldes till 00 C och surgjordes langsamt med koncentrerad HC1 till pH = 1. Den erhallna fallningen filtrerades, destillerades azeotropiskt med 2 x 150 ml toluene torkades under hogt vakuum vid 0 C 5 timmar och gay 32,52 g (0,161 mol, 77 % utbyte) av 1-metoxi-2-naftalenkarboxylsyran i form av ett benvitt pulver, smaltpunkt 118 - 121,° C.
TLC: kiselgel, Rf = 0,35 94:5:1/CH2C12:MeOH:CH3CO2H 1 H NMR: (270 MHz, CDC13) ofOranderligt 13C NMR: (67,8 MHz, CDC13 ) ofOranderligt Masspektrum: CI m/e 203+ (M+H)+ IR: KBr of5randerligt B.-1,1-12Iylety1)-1-metoxi-2-naftalenkarboxamid 1-metoxi-2-naftalenkarboxylsyran (155,22 mmol, 31,4 g) omrOrdes under argon i 155 ml torr CH2C12. LOsningen behandlades sedan med SOC12 (310,44 rnniol, 36,94 g, 22,65 ml). Reaktionsblandningen omrOrdes vid rumstemperatur 45 minuter och upp- • •• • " • • • • • • •• • : • .• • 234 hettades sedan till aterflOde i ett 50 c oljebad 45 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och behandlades med en ytterligare mangd (18,47 g, 11,32 ml) tionylklorid och upphettades Snyo till aterflode under 45 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur, Overskottet av SOC12 och CH2C12 avlag,,ades genom indunstning pa en roterande forangare vid 0 c (ventilerades till argonatmosfar) och den erhallna senapsgula fasta substansen lostes under argon i 155 ml torr CH2C12. Denna losning overfOrdes medelst kanyler till en tillsatstratt och sattes droppvis (40 minuter) till en losning av 2-amino-2-metylpropanol (310,44 mmol, 27,67 g) i 155 ml torr CH2C12, som hade omrarts under argon vid 0° C. Den erhallna reaktionsblandningen uppvarmdes till rumstemperatur och omrordes 18 timmar. Reaktionsblandningen filtrerades sedan, fallningen tvattades med CH2C12 och filtratet indunsLades i vakuum. Aterstoden aterupplostes i 350 ml Et0Ac och tvattades med 1 x 250 ml H20, 1 x 250 ml 5 % HC1, 1 x 250 ml 5 % NaOH och 1 x 250 ml saltlosning. Vart och ett av de vattenhaltiga extrakten tillbakaextraherades en gang med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades I vakuum och gam en orangefargad olja, som destillerades azeotropiskt med 250 ml toluen och pumpades under Mgt vakuum vid 50 C 8 timmar • •• • • 11•• • • • • • • • • • • • • • • • • i• • • • • • • • • • II for att ge 38,2g(139,76 mmol,90 % utbyte) av den ru'-ri- eerade naftalamiden i form av en ljusgul fast substans.
TLC:.kiselgel,Rf = 0,65 100% Et0Ac IH NMR (270 MHz, CDC13) 8,19(s,br,1H) 8,14(m,1H) 8,03(d,IH,J=8,7 Hz) 7,83(m,1H) 7,66(d,111,J-.=8,7Hz) 7,5(m,2E) 4,00(s,3H) 3,74(S,211) 147(s,611) Hasspektr.CI m/e 274 (M141)4.
IR:(CHC13-losning) 3365,3063,3024,3005,2971, 1597,1540,1456,1446,1387, 1256,1238,1223,1210,1199, -1 1079,981,833 cm. 2 2938, 1371, 1183, 2873, 1344, 1168, 1641, 1291, 1145, C.4,5-dihydro-2-(1-metoxi-2-naftaleny1)-4,4-dimetyl- oxazol Naftalamiden i Del B (139 mmol, 38,2 g) omrordes under argon och kyldes till 0° C medan tionylklorid (0,556 mol, 66,15 g, 40,56 ml) tillsattes droppvis (15 minuter). Den erhallna morkbruna oljan omrbrdes vid rumstemperatur 45 minuter. Torr Et70 (500 ml) tillsattes och reaktionsblandningen omrordes mekaniskl 2,5 timmar. Den ernallna gula kristallina fallningen filtrerades, tvattade3 med Et20 och suspenderades sedan i 250 ml Et20. Suspensionen kyldes till 0o C och gjordes basisk med cirka 200 ml -procentig NaOH. Vattenskiktet extraherades tre ganger med Et20 och en gang med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, tvattades en gang med saltlosning, koncentrerades, torkades over MgSO4 och filtrerades. Filtratet destillerades azeotropiskt med toluen i vakuum och aterstoden pumpades under hogt vakuum vid 50 C 8 timmar for att ge 32,10 g (0,126 mol, 90 % utbyte) av den rubricerade oxazolinen i form av ett guldgult pulver. • • •• • .• .• • .• • • • • ••• • •• • • ••• • • • • •• 0 • • • • • • • • • • • 0 • TLC:kiselgel,Re-0,3750% EtOAC IH NMR:(270 MHz, CDC13) 8/(L,1h) 7,84(d,111,J=8,7 Hz) 7,84(m,111) 7,60(d,111,J=8,7 Hz) 7,54(m,211) 4,19(s,211) ••:• •• •••• • ••• ••• • •••• 4. 236 404 (s, 311) 1,46 (s, 611) Masspektr.:CI m/e 256 (M+H)+ IR: 2969, 2935, 2896, 1642, 1465, 1447, 1386, 1372, 1349, 1255, 1109, 1074, 991 cm(1.
D.2-11-(4-fluorfeny1)-2-naftaleny1)/-4,5-dihydro- Oxazolinen i Del C (117,52 mmol, 30,0 g) omrbrdes under argon i 352,5 ml torr THF. Lerma losning varmdes till ° C I ett oljebad. Varmekallan avlagsnades och en 2 M lbsning av 4- fluorfenylmagnesiumbromid i Et20 (Aldrich) (158,65 mmol, 79,33 ml) tillsattes droppvis (30 minuter) med en hastighet som var tillracklig fbr att Walla reaktionstemperaturen vid eirka ° C. Ngr tillsattningen var fullbordad, halls reaktionstemperaturen vid 0 C dâ reaktionsblandningen omrordes 18 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till 0° C och kvgvdes med 200 ml mgttad NH4C1 (vattenhaltig), utspgdd med 200 ml H20 och 200 ml Et0Ac. Vattenskiktet extraherades fyra gAnger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, !oncentrerades, torkades over M004 och filtrerades. Flitratet indunstades i vakuum och gay 39 g av en mork guldgul fast substans. Produkten renades genom snabbkromatografi (95 mm diameter kolonn, 7" Merck kiselgel, 25 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet) och gam 30,42 g (95,25 mmol, 81 % utbyte) av den rubricerade med 4-fluorfenyl substituerade naftalenen i form av en ljusgul fast substans, smaltpunkt 94 - 960 C. Man erh611 aven 3,38 g (10,58 mmol, 9 %) obetydligt fororenad produkt.
TLC: kielgelRf=014.5 50% Et0Ac/hexaa 111 NMR: (270 MHz, CDC13) 6 7,93-7,13 (aromatisk,10H) 3,77 (s, 211) 1,27 (s, 6H) Masspektr.:C1 m/e 320 (M+H) • I • • • 1 • • • • • • 237 • • • 0 • • •• • • • IR:(KBr) 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1185, 1160, -1 1119, 1083, 978, 842, 830 cm .
E.2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftaleny1)/-4,5- dihydro-4,4-dimetyloxazol 1-4-fluorfeny1-2-oxazolinnafty1foreningen i Del D (87,67 mmol, 28 g) omrordes unav.r argon i 585 ml torr Et20. Denna losning kyldes till -° C och behandlades droppvis (en timme) med n-BuLi (140,27 mmol, 56,1 ml av en 2,5 M losning I hexan). Reaktionsblandningen omvandiades under denna timslanga tillsattning frin en gul homogen losning till en markr8d/orangefargad losning till en orangefargad/gron lOsning med en fanning. Reaktionsblandningen omr8rdes vid -° C ytterligare 2,5 timmar och behandlades sedan med jodmetan (263,01 mmol, 37,33 g, 16,4 ml), tillsatt droppvis under 15 minuter. Den erhillna markt bourgognefargade losningen omrordes vid -° C 4,5 timmar, uppvarmdes till 00 C och omrordes 16 timmar och uppvarmdes slutligen till rumstemperatur och omrOrdes 7 timmar. Den erhillna gula genomsynliga losningen kvavdes med 500 ml iskall saltlosning. Vattenskiktet extraherades fyra ginger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, koncentrerades, torkades over M004 och filtrerades genom Florisil (300 ml glassintrad tratt 2/3 full). Florisilen tvattades med CH2C12. Filtratet koncentrerades, destillerades azeotropiskt med toluen och indunstades i vakuum och pumpades under hogt vakuum vid 50 C 3 timmar och gay 30,32 g ("90,94 mmol", 100 % utbyte) av den rubricerade metylerade naftalenen i form av en gul fast subs tans. ••• ••• • • • • • •• • • • • 238 TLC: kiselgelRf=0,50 50% Et0Ac/hexan IH NMR: (270 MHz, CDC13) 5 7,79-7,07 (aromatisk,9H) 3,80 (s, 211) 2754 (s, 3H) 1.,13 (s, 61!) masspektr.:CI m/e 334 (M+H)+ IR: (CHC13-losning) 3013, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 1299, 1280, 1235, 1190, 1158, 1041, 965, 841 cm-1 .
F.2-11-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftaleny1)/-4,5- dihydro-3,4,4-trimetyloxazoliumjodid Oxazolinen i Del E (87,67 until, 29,23 g) omrordes under argon i 140,28 ml nitrometan. Denna losning behandlades i en portion med jodmetan (0,789 mol, 112 g, 49,2 m1). Den erhallna bruna reaktionsblandningen upphettades i ett 60° C oljebad en timme 20 minuter ± frhnvaro av ljus. Jodmetanen avlagsnades genom enkel destillation. Nitrometanen avlagsnades genom forangning pa en roterande forangare och underkastades sedan pumpning under Mgt vakuum 45 minuter. Den erhallna bourgognefargade fasta substansen omrordes mekaniskt i 250 ml torr Et20 en timme. Det roda filtratet dekanterades och den fasta substansen triturerades Anyo frhn Et20 shsom ovan. Den erhallna gu1a fasta substansen filtrerades och pumpades under hOgt vakuum 4 timmar (i franyarc, av ljus) och gay den rubricerade oxazoliniumjodiden 44 g (92,63" mmol, 100 % utbyte) i form av en senapsgul fast substans. Titelforeningen foryarades i franvaro av ljus Yid -° C 18 timmar och anvandes sedan direkt vid framstSllningen av foreningen i Del G.
TLC':. kiselgel Rf = 0,30 10 % Me0H/CH2C12. • ••• ••• • • • • • • •• • • • • • • •• • • •••• • ••• 0•• • II • • • • • • • • ••• • • ••• • ••• 239 G.1-(4-fluorfeny1)-3-mety1 naftalenkarboxaldehyd Oxazoliniumjodiden i Del F (87,67 mmol, 41,67 g) omrordes under argon i 526 ml torr THF och 210 ml absolut Et0H (torkad over 4 A molekylsiktar). Denna lasning/suspension kyldes till -o C och behandlades portionsvis med NaBH4 under en timme. Mar tillsattningen var fullbordad omrtirdes reaktions16Sningen vid -° C till -° C 2,5 timmar. Sedan iltspaddes losningen med 210 ml absolut Et0H och reaktionsblandningen omrordes till -° C medan 2 N 1-IC1 (438 ml, 876 mmol) tillsattes droppvis under 45 minuter (tillsatts mycket langsamt inledningsvis). Nar tillsattningen var fullbordad uppvarmdes reaktionsblandningen till rumstemperatur och omrordes 4 timmar. Utspadning med 500 ml H20 foljdes sedan av vattenextraktion med Et20. De organiska extrakten kombinerades, koncentrerades, torkades over MgSO4, filtrerades, koncentrerades, destillerades azeotropiskt med toluen (2 x 120 ml) och indunstades i vakuum och gay 12,9 g (48,81 mmol, 56 % utbyte) av den rubricerade aldehyden i form av en ljusgul fast substans.
TLC: kiselgel Re0.66 50% Et0Ac/hexan 1H NMR: (270 MHz, CDC13) 610.0 (s, 1H) 7.83-7.18 (aromatisk,9H) 2.81 (s, 3H) Masspektr.:CI m/e 265 (M-441)4.
IR: (CHC13-losning) 1685, 1512, 1422, 1237, 862 cm-1.
H.2-(2,2-dibrometeny1)-1-(4-fluorfeny1)- 3-metylnaftalen Aldehyden i Del G (11,35 mmol, 3,0 g) omrOrdes under argon i 113,5 ml torr CH2 Cl2 . Denna losning kyldes till 0° C och 2 behandlades sedan i en portion med trifenylfosfin (36,32 mmbi 9,53 g). Reaktionsblandningen omrardes vid 00 20 minuter och behandlades sedan droppvis (20 minuter) med en losning av koltetrabromid (18,16 mmol, 6,02 g) i 41 ml torr CH2C12. Den erhallna markt orangefargade losningen blev markt bourgognePargad da den omrordes vid 00 C 1,25 timmar. Sed-q1 kvavdes reaktionsblandningen med 150 ml mattat NaHCO3 (vattenhaltigt). Vattenskiktet extraherades fyra ganger med CH2C12. De organiska extrakten kombinerades, koncentrerades I vakuum, tvattades en gang med saltlasning, torkades over MgSO4 och filtrerades. Filtratet absorberades i forvag pa Merck kiselgel (cirka 28 g) och fordes sedan till en 50 mm diameter snabbkromatografikolonn som innehall 6" Merck kiselgel och eluerades med 7 % Et0Ac-hexan som elueringsmedel, flodeshastighet 2"/minut for att ge 4,23 g av den rubricerade dibromolefinen i form av en obetydligt fororenad ljusgul fast substans. Efter omkristallisation ur hexan erholls 3,68 g (8,77 mmol, 77 % utbyte) av den rubricerade dibromolefinen i form av en vit pulverformig fast substans, smaltpunkt = 134,5 - 135,5.
TLC: kiselgel Rf=0160 20% Et0Ac/hexan IH NMR: (270 MHz, CDC13) 6 7r79-7,11 (aromatiskolefinisk 10H) 2,48 (s, 3H) Masspektr..: CI m/e 419/421/423 (M+H)4" IR: (CHC13 -lesning). 3016, 1604, 1512, 1496, 1234, 1220, 1208, 1158, -1 886, 858 cm .
I.2-etyny1-1-(4-fluorfeny1)-3-mety1naftalen Dibromolefinen i Del H (8,7 mmol, 3,69 g) omrordes under argon i 47,9 ml torr THF. Denna losning kyldes till -78° C och behandlades sedan droppvis (15 minuter) med n-BuLi (17,4 mmol, 6,96 ml av en 2,5 M losninghexan - Aldrich). 241 ••• •• • • •• • •• O • • Reaktionsblandningen omrordes vid -780 C en timme och kvavdes sedan med 40 ml mattad NH4C1 (vattenhaltig). Efter uppvarmning till 00 C utspaddes reaktionsblandningen med 40 ml H20 och 40 ml Et20. Vattenfasen extrahereles tvg gAnger mod Et20 och en gang med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, torkades over M004 och filtrerades och losningsmedlet avdunstades i vakuum. Inledande rening medelst snabbkromatografi (50 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselgel, 7 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, flodeshastighet 2"/minut) gay 2,32 g av en grOn olja/fast substans. 270 MH2 1H NMR pgvisade fororenad produkt. Fornyad rening medelst snabbkromatografi (75 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselgel, 1 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, flodeshastighet 2"/minut) gay 2,11 g (8,11 mmol, 93 % utbyte) av den rubricerade acetylenen i form av en ljusblg fast substans (pumpad under hOgt vakuum 8 timmar) smaltpunkt = 91,5 - 94,5.
TLC: kiselgel, PMA Rf - 0,56 20% Et0Ac/hexall IF NMR: (270 MHz, CDC13) 6 7,77-7,13 (aromatisk,9H) 3,18 (s, 111) 2,62 (s, 3H) Masspektr.:CI m/e 260 M IR: (CH2C12-film) 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158, 1150, -1 1092, 884, 871, 853, 825 cm .
J.(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-///1-(4- fluorfeny1)-3-metyl-2-nafta1enyl/etyny1/metoxifosfinyl/- butansyra, metylster Dieyklohexylaminsaltet i. exempel 25 (8,82 mmol, 5,57 g) fordelades mel1an en 1:1-blandning av Et0Ac/5 % KHSO4 (150 ml av vardera) och skakades kraftigt. Skikten separerades och Et0Ac-skiktet tvattades med 2 x 100 ml farskt 5 % KHSO4. Slutligen torkades den organiska fasen Over MgSO4 och filtrerades och losningsmed1et avlaqsnades i vakuum. Den erh511- 242 4 • a • • V ' • • 94, • • ,44100 0 a. Oa. o • fa • 00 • 4 • • na Aterstoden destillerades azeotropiskt med 2 x 120 ml bensen, fOrAngades och pumpades under ett vakuum 2 timmar och gay 4,33 g, 109 % utbyte av fosfonatmonoestern i form av en viskos ljusgul olja. Denna olja omrordes under argon i 24,8 ml torr CH2CI2 och behandlades droppvis (8 minuter) med destillerad dietyltrimetylsilylamin (17,64 mmol, 2,56 g, 3,34 ml). Denna losning omrordes vid rumstemperatur 2 timmar. Sedan avlagsnades de flyktiga amnena IDA den roterande forAngaren (ventilerad till argon) och den erhAllna Aterstoden destillerades azeotropiskt med 1 x 60 ml torr bensen, forAngad i vakuum och pumpad under hogt vakuum 45 minuter. Aterstoden omrordes sedan under argon i 24,8 ml torr CH2C12. TV A droppar DMF tillsattes och losningen kyldes till 00 C. Oxalylklorid (10,58 mmol, 1,34 g, 0,923 ml) tillsattes droppvis (10 minuter). Den erhAllna barnstensfargade losningen omrordes vid 00 C 30 minuter, uppvarmdes till rumstemperatur och omrordes 2 timmar. De flyktiga amnena avlagsnades, Aterstoden destillerades azeotropiskt och pumpades under hogt vakuum sAsom ovan. Aterstoden omrordes slutligen under argon i 27,7 ml torr THF. Denna losning kyldes till -78° C och behandlades droppvis (15 minuter) med en -78° C THF-lOsning av den bildade acetyleniska anjonen och sattes till fosfonkloridatet pA foljande satt.
Acetylenen i Del I (5,19 mmol, 1,35 g) omrordes under argon i 27,7 ml torr THF och kyldes till -78° C. Denna ltisning behandlades droppvis (10 minuter) med n-Buld (5,19 mmol, 2,08 ml av en 2,5 M losning i hexan). Den erhAllna grona losningen omrordes vid -78° C 1,5 timmar, uppvarmdes till 00 C 15 minuter och kyldes Anyo till -78° C. Denna lasning halls vid -78° C dA den portionsvis overfordes till en tillsatstratt och droppvis sattes till den ovan bildade THF-16sningen av fosfonkloridatet vid -78° C. DA tillsattningen var fullbordad, omrOrdes reaktiolsblandningen vid -780 C en timme, kvavdes sedan med 50 mi mattad NH4C1 (vattenhaltig) och uppvarmdes till 0° C. Reaktionsblandningen utspaddes •• •••• • •• •••• • 0;4 243 sedan med 40 ml H20 och 40 ml Et20. vattenskiktet extraherades med 4 x 50 ml Et20. De organiska extrakten kombinerades, koncentrerades, torkades over Mg4 och filtrerades och losningsmedlet avlagsnades i vakuum. Produkten isolerades medelst snabbkromatografi (75 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselgel, 5:4:1 hexan:Et0Ac:toluen som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet) och gay 1,53 g (2,21 mmo1, 43 % utbyte) av det rubricerade acety1eniska fosfinatet i form av ett gult skum. Man utvann aven 0,589 g orent utgangsmaterial.
TLC: kiselgel,PMA Rf = 0,26 5:4:1 hexan:Et0Ac:toluen 1H NMR: (270 MHz, CDC13) (7.82-7,09 (aromatisk,19H) 4,52 (m, 1H) 3760&3,59 (2 x s, 311) 3,36&301 (2 x d, 3H, J=11,.5 Hz) 2754&2r49 (2 x s, 311) 21.87-2,73 (m, 111) 2761-2 56 (m, 111) 7 2739-2122 (m, 111) . 2,12-2100 (m, 111) 17.02 (s, 911) Masspektr.:CI m/e 693(14-141)+ IR:(CHC13-1Eisning) 3004,2951,2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512, 1494, 1472,1437, 1427, 1237, 1197, 1182, 1158, ." 1151, 1138,1110, 1105, 1093, 1038, 1017, 951, • 885, 834 cm-1.
K.(S)-4-///1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etynyl/- metoxifosfilly.1/-3-h droxibutans ra met lester Det acetyleniska fosfinatet i Del J (0,866 mmol, 0,60 g) omrOrdes under argon i 10,5 ml torr THE' och behandlades med 0 IP • • 0 0 000 0 • c.o.. o 4114 • • 000 • 0 e 4, 00 4 000 0 • • • 244 isattika (3,46 mmol, 0,208 g, 0,198 ml) och forsattes sedan droppvis med tetrabutylammoniumfluorid (2,60 mmol, 2,36 ml av en 1,1 M losning i TI-IF). Reaktionsblandningen omrardes vid rumstemperatur 24 timmar, kvavdes sedan med 25 ml isvatten och utspaddes med Et0Ac. Vattenskiktet extraherades tre ganger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, tvattades en gang med mattat NaHCO3 (vattenhaltigt) och en gang med saltlosning, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Produkten renades genom snabbkromatografi med anvandning av en mm diameter kolonn; 35:1 Merck kiselgel, 100 % Et0Ac som elueringsmede1, 2n/minut flodeshastighet och gay 0,267 g (0,588 mmol, 68 % utbyte) av det rubricerade 1.-hydroxifosfinatet i form av ett ljusgult skum.
TLC: kiselgel, PM A Re0,28 100% Et0Ac 1H NMR: (270 MHz, CDC13) 6 7,81-7,18 (aromatisk, 911) 4,38 (m, 111) 3,71 (s, 311) 3,590758 (2 x d, 311, J=12 Hz) 2166&2,65 (2 x s, 311) 2,62-2,52 (m, 211) 2,19-1,92 (m, 211) -Masspektr.:C1 m/e 455 (M+H)+ IR: (film) 3380 (bred), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738, ••• 1604, 1513, 1495, 1457, 1438, 1423, 1401, 1385, • 1378, 1334, 1299, 1222, 1179, 1160, 1138, 1095, •••• • 1035, 951, 887, 836 cm-1 • L.(S)-4-///1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etyny1/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra1 dilitiumsalt Diestern i Del K (0,583 mmol, 0,265 g) omrordes under argon i 6 ml dioxan och behandlades med 1 N LiOH (1,75 mmol, 1,7m1). Reaktionsblandningen upphettades i ett 70° C oljebad •• • •• • a • • • • • • • • • • ••• • • ••• • • *4* • • • •• • ••• • • • • 2 4 45 minuter. Reaktionshlandningen kyldes till rumstemperatur. Losningsmcdlen avlagsnades genom farAngning pA en roterande forAngare och sedan genom pumpning under hogt vakuum en timme. Den erhAllna vita fasta substansen lOstes i 4 ml destillerat H20 och fordes till en HP-20 kromatografikolonn (2,5 cm x 17,0 cm, ekvilibrerad med H2 0). Kolonnen eluerades med 250 ml H20 och dXrefter med 45:55 MeOH:H20. Produktfraktioner indunstades i vakuum vid 0 C, lyofiliserades och pumpades under hogt vakuum Over P20 8 timmar och gay 0,237 g (0,541 mmol, 93 % utbyte) av det rubricerade fosfinsyradilitiumsaltet i form av ett vitt lyofilat.
TLC: kiselgel, pMA Rf=0,40 7:2:1 n-C3H7OH/NH4OH/H20 1H NMR: (400 MHz, D20) 67,88 (d, 1H, J=8.43 Hz) 7,80 (s, 1H) 7,58-7,29 (aromatisk,7H) 4,14-4,05 (m, 1H) 2,61 (s, 311) 2,43 (dd, 111, J=3,67, J=739) 2,21 (dd, 111, J=9,16, J=15,39) 1,84-1,67 (m, 211) Masspektr.:FAB m/e 439 (M+2 Li)+ IR:(10r) 3443-3260 (bred), 3066, 2164, 1594, - 1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071, 834 cm1 .
Analys. Beraknat fOr C23H18F05PIA240,66 mol H20 molekylvikt450,14 C 61,38;H 4,33;F 4,22;P 6,88 Funnet:C 61,38;H 4,07; F 4,42;P 6,80 Exempel 60 (E)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etenyl/- hydroxifosfi2x1/-3-ladroxibutansyra, dilitiumsalt 246 A,/2,-/1-(4-fluorfeny1)-3-metyl-2-naftalenyV hydroxietyl/fosfonsyra, dimtylester Dimetylmetylfosfonat (24,21 mmol, 3,0 g, 2,62 ml) omr8rdes under argon i torr TI-IF (47 m1). Denna losning kyldes till -78 C och behandlades sedan droppvis (15 minuter) med n-BuLi (22,70 mmol, 9,08 ml av en 2,5 M losning i hexan). Denna reaktionsblandning omrOrdes vid -78o C 1,5 timmar och sedan behandlades den erhAllna mjolkiga lOsningen droppvis (15 minuter) med en lOsning av aldehyden I exempel 59 Del G (15,13 mmol, 4,0 g) i torr THF (14 m1). Reaktionsblandningen omrordes vid -78° C 45 minuter. Slutligen kvavdes reaktionsblandningen med mattad NH4C1 (vattenhaltig) (50 ml), uppvarmdes till rumstemperatur, utspaddes med H20 (50 ml) och Et0Ac (50 ml). Vattenskiktet extraherades fyra (Anger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, torkades over M004, filtrerades, koncentrerades, destillerades azeotropiskt med toluen tv5 giinger, indunstades I vakuum och pumpades under hOgt vakuum for att ge 5,90 g (15,13 mmol, 100 % utbyte) av det rubricerade fosfonatet I form av en gul fast substans, som anvandes direkt vid framstallningen av foreningen i Del B.
TLC: kiselgel, PMA RE = 0,37 50 % aceton/hexan B.(E)-/2-0-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etenyl/- fosfonsyra, dimetylester • 000 • 0900 Vhydroxifosfonatet i Del A (14,16 mmol, 5,g) omrtirdes • 09 • • 0 • 0 • • . • ,". • • " 0 0 . • • • under argon i 66,5 ml torr toluen.Denna losning behandla- des med pat,itoluensulfonsyramonohydrat(Ts0H•1120)(3,54 mmol,0,673 g).Reaktionsblandningen upphettades tillAter- flOde i ett 1° C oljebad. Kondensatet bringades att passera genom en soxhlet som inneh011 torra 4 A molekylsiktar. Efter 16 timmar vid 5terflOde tillsattes ytterligare • 0 OO01120 (2,12 mmol, 0,404 g) och reaktionsblandningen upphetta- • 0 0 • • ••• : ••• : • .;• ••tit :• • •••• :.• ° ••• i••• • •••• • • • : : ••• ••• 4110 • ••• ••• • 247 des sAsom ovan ytterligare 8,5 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och utspaddes med 100 ml Et0Ac. Blandningen tvattades sedan med 100 ml mattat NaHCO3 (vattenhaltigt). Vattenskiktet extraherades fyra gAnger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum och gay 4,22 g orent vinylfosfonat i form av en brun fast substans. Vattenskiktet surgjordes med 5 % HC1 och extraherades sedan tre gAnger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades och gam 1,4 g (3,92 mmol) av vinylfosfonatmonoestern i form av en ljusbrun fast substans. Denna fasta substans omrordes under argon i trimetylortoformiat (15 ml) och upphettades till Aterflode i ett 1° C oljebad 16 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur. Overskottet av trimetylortoformiat avlagsnades i vakuum och Aterstoden kombinerades med ovan angivna 4,22 g orent vinylfosfonat. Produkten renades genom snabbkromatografi (75 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselael, 100 % Et0Ac som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet) och gay 3,70 g (9,99 mmol, 71 % utbyte) av det rubricerde vinylfosfonatet i form av en persikofargad fast substans. ". 7,56-7,13 (m, 8H) • 5,54 (dd, 1H, J=17,93 Hz, J=20.6 Hz) "3,57 (d, 6H, J=11 Hz) 2,54 (s, 3H) Nasspektr.:CI m/e 371 (M+H)+ . • "• ..
•IR:(CHC13-1osning) ." • 3016, 2956, 2857, 1617,1521, - 1 1500,1245,1188, • 1162, 1071, 1047, 834 cm.
•• • • • • • •• •• TLC: ki5e1ge1„ PMA Rf=0748 100% Et0Ac 1H NMR:(270 MHz, CDC13) 7,79 (d, 1H, J=8,4 Hz) 7,72 (s, 1H) ;••- ; ••• • e • • • • • • • • •• • •••• • • • •• • ••• • • 248 C.(E)-/2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/- etenyl/fosfonsyra, monometylester Vinylfosfonatet i Del B (9,72 mmol, 3,60 g) omrordes under argon i dioxan (23,5 ml) och behandlades med 1 N LiOH (23,32 mmol, 23,32 ml). Reaktionsblandningen upphettades i ett 70 C oljebad en time. Sedan kyldes reaktionsblandningen till rumstemperatur och losningsmedlen avlagsnades i vakuum. Den erhallna aterstoden utspaddes med 15 ml H2O kyldes till 0° C och surgjordes till pH = 1 med 5-procentig HC1 (vattenhaltig). Vattenskiktet extraherades fyra ganger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, torkades over MgSO4, filtrerades, koncentrerades, destillerades azeotropiskt tva ganger med bensen och indunstades i vakuum och gay 3,38 g (9,48 mmol, 98 % utbyte) av den rubricerade fosfonatmonoestern i form av en persikof&rgad fast substans.
NMR: (270 MHz, CDC13) 67,76 (d, 1H, J=814 Hz) 7,68 (s, 1H) 7747-7,09 (m, 8H) 761 (dd, 1H, J=18747 Hz, 3=20,58 Hz) 3148 (d, 3H, 3=10,96 Hz) 2,52 (s, 3H) Masspektr. FAB m/e 357 (M+H)4" IR: (CHC13 -lbsning) II • • • 3025, 3008, 2951, 1614, 1605, 1511, 1494, 1235, -1 1210, 1188, 1158, 1050, 987, 833 cm .
•• • • • • D,(E)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1-3-mety1-2-naftalenyl/- etenyl/metoxifosfinyl/-3-oxobutansyra, metylester Il• • • • • •• * • • Fosfonatmonoestern i Del C (9,12 mmol, 3,29 g) omrordes under argon i torr C112C12(60 ml) och behandlades droppvis (10 minu- TLC: kiselgel, PMA Rf=0,41 10:1:1 CH2Cl2/Me0H/CH3CO2H i2 • • • • • • • • • • • •••• •••• • •• ••• • :.." « ;•••;S • ; ;p • • a S.• •• •• 249 • ••• S •••• • • • • •• • •• • • • • • II • • • • • • ••• • • ••• • • • • • *6 • ••11 0 • • • • ter) med trimetylsilyldietylamin (TMSDEA) (18,24 mmol, 2,65 g, 3,45 ml, destillerad). Reaktionsblandningen omr8rdes vid rumstemperatur 1,5 timmar. De flyktiga substanserna avlagsnades pa den roterande forangaren (ventilerades till argon) och aterstoden pumpades under hogt vakuum 40 minuter. Aterstoden omrOrdes sedan under argon i torr CH2C12 (25 ml). Denna losning kyldes till 00 C, behandlades med tva droppar torr DMF och forsattes sedan droppvis under 15 minuter med oxalylklorid (10,94 mmol, 1,39 g, 0,955 mon. Reaktionsblandningen omrOrdes vid 00 C 20 minuter och uppvarmdes sedan till rumstemperatur och omrordes en time. De flyktiga substanserna avlagsnades och aterstoden pumpades som ovan. Aterstoden omrordes slutligen under argon i torr THF (25 ml), kyldes till -78°.0 och bolls vid -78° C dA denna losning overfordes medelst kanyler till en tillsatstratt och droppvis under 20 minuter sattes till en -78° C THF-leisning av dianjonen av metylacetoacetat. Denna dianjon bildades pa foljande satt NaH (13,22 mmol, 0,317 g, 0,397 g av 80 % mineraloljedispersion) tvattades en gang med pentan, torkades under en argonstrOm och omrbrdes sedan under argon i torr THF (20 ml). Derma suspension kyldes till 0° C och behandlades droppvis (10 minuter) med en lOsning av metylacetoacetat (12,31 mmol, 1,43 g, 1,33 ml) i torr THF (10 m1). Oen erhAllna klara lOsningen omrordes vid 00 C 20 minuter och behandlades sedan droppvis (10 minuted med n-BuLi (11,40 mmol, 4,56 ml av en 2,5 M losning 1. hexan). Den erhallna gula losningen omrOrdes vid 0° C 45 minuter och kyldes sedan till -78° C och behandlades droppvis med THF-losningen av fosfonkloridatet som bildats ovan vid -780 C. Nar tillsattningen var fullbordad omrordes reaktionsblandningen vid -78° C 45 minuter. Reaktionsblandningen kvavdes sedan med mattad NH4C1 (vattenhaltig) (50 ml), uppvarmdes till rumstemperatur och utspaddes med H20 (50 ml) och Et01c (50 ml). Vattenskiktet extraherades tre ganger med NaHCO3 (vattenhaltigt) och en gang med CH2C12. De organiska extrakten kombinerades, tvattades t.re gAnger med mattat NaHCO3 (vat- t••:. •0 •• •• • • •I • •••• • •• •• • • •••• 2 • • tenhaltigt) och en gAng med saltlosning, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum och gam 4,0 g av ett rostf,Nrgat skum. Inledande rening genom snabbkromatografi (40 mm diameter ko1onn, 20;1 Merck kiselgel, 100 % Et0Ac som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet) gay 2,0 g obetydligt fororenat rubricerat ketofosfinat i form av en orangefargad olja. Foljande kromatografi (30 mm diameter kolonn, 25:1 Merck kiselgel, 95 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, 2"/minut stromningshastighet) gay 1,95 g (4,29 mmol, 47 % utbyte) av det rubricerade ketofosfinatet i form av ett orangefargat skvl.
TLC: kiselgel, PMA Rf=0„.29 100% Et0Ac 1H NMR:(270 MHz, CDC13) 6 7E78-7,13 (aromatisk, olefinisk, 10H) 5,62 (dd, 1H, J=17,93 HZ, J=r84 Hz) 3,71 (s, 3H) 3763 (s 2H) 3,48 (d, 3H, J=11I6 Hz) 3,14643713 (2 x d, 2H, J=18146 Hz) 244 (s, 3H) Masspektr.:CI m/e 455 (M+H).4.
IR:(film) 1749, 1717, 1623, 1614, 1604, 1511, 1328, 1223, 1159, 1031, 834 cm-1 E.(E)-4-1/2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-nafta1enyl/- eten 1/metoxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyrav metylester Ketofosfonatet i Del D (2,82 mmol, 1,28 g) ornrordes under argon i torr THF (12 ml). Denna losning kyldes till 0° C och behandlades med NaBH4 (2,82 mmol, 0,107 g) varefter metanol tillsattes droppvis (2,45 ml, torkad over 4 A molekylsiktar). Reaktionsblandningen omrOrdes en time vid 00 C och kv8vdes sedan med 2,5 ml aceton. 1,3 g CC-4 kiselgel (Mallinckrodt) tillsattes och reaktionsblandningen omrordes medan den uppvarmdes till rumstemperatur. S1.ut1igen filtrerades suspensionen genom en friterad tratt, tvattados tv5 (Vinger mod • ••• •••• • ••- 0.•- • •ir 251 EtoAc och tv& ganger med CH2C12. Filtratet indunstades i vakuum och gay 1,3 g av ett orangefargat skum, som kristalliserade efter til1sattning av Et0Ac. Produkten renades genom snabbkromatografi (30 mm diameter kolonn 30:1 Merck kiselgel, 3 % Me0H/CH2C12 elueringsmedel, 2n/minut nodeshastighet). Produktfraktioner kombinerades, indunstades och destillerades azeotropiskt med bensen en Ong och gay 0,653 g (1,43 mmo1, 51 % utbyte) av det rubricerade hydroxifosfinatet i form av en 1jusgul fast substans. Denna rena produkt triturerades frgn 7:3 Et0Ac/hexan och gay 0,516 g av hydroxifosfinatet i form av en vit fast substans med smaltpunkten 132 - 134,° C.
TLC: kiselgel, PMA Rf=0.38 4% Me0H/CH2C12 111 NMR:(270 MHZ, CDC13) 6 7,79-7.16 (aromatisk,oJefinisk,10H) 759 (2 x dd, 1H, J=17,94 Hz, J=24,27 Hz) 4735&4,24 (2 x m, 1H) 3470 (s, 3H) 3749&3147 (2 x d, 3H, J=11 Hz) 2758-2753 (m, 2H) 2,54&2753 (2 x s, 3H) 2,01-1,74 (m, 2H) Masspektr:CI m/e 457 (M+H)+ IR:(KBr) 3422-3382, 3062, 30b1,2951,2926, 2913, 1738,. 1613, 1604, 1511, 1494,1457,1438, 1399, 1373, • 01 O... 1330, 1311, 1307, 1286,1220,1194, 1177, 1160, • -1 • • 1092, 1077, 1035, 883,833 cm.
• F.(E)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftaienyl/etenyl/- hydroxifosSildlansyEal_Allitiumsalt I • • I • • I.. • 00000 0 000 • • • • • • • • Diestern i Del E (1,1 mmol, 0,50 g) omrordes under argon i dioxan (10,45 ml) och behand1ades med 1 N LiOH (3,3 mmol, 3,3 m1). Reaktionsblandningen upphettadesett 70° C oljebad minuter. Den erhAllna vita uppslamningen lostes i cirka 100 ml 252 9:1 H20/Me0H och indunstades till torrhet p5 en roterande forangare vid 0 C. Den vita fasta substansen pumpades under hogt vakuum en time och aterupplOstes sedan i 100 ml 9:1 H20/Me0H och indunstades pa en roterande for5ngare till en volym av cirka 8 ml. Denna grumliga losning fordes direkt till en HP-20 kromatografikolonn (17,5 cm x 2,5 cm, ekvilibrerad med 1120) och eluerad med 250 ml 1120 och ddrefter med 45:55 Me0H/H20. Fraktioner uppsamlades var 1,3 minut (cirka 10 m1). Produktfraktioner kombinerades, indunstades pA roterande forAngare vid 0 C, Aterupplostes i H20, lyofiliserades 16 timmar och pumpades under hogt vakuum over P20 16 timmar for att ge 0,449 g, 1,02 mmo1, 93 % utbyte av det rubricerade dilitiumsaltet i form av ett vitt lyofilat.
TLC:, kiselgel, PMA Rf=0/49 7:2:1 (n-C3H7OH/NH4OH/H20) 1H NMR:(400 MHz, b20) 67,73 (d, 1H, J=8,06 Hz) 7,64 (s, 1H) 7,43-7,39 (m, 1H) 7,25-7,13 (m, 4H) 7,05-6,95 (m, 3H) 5,62 (dd, 1H, J=17,96 Hz, J=21,2 Hz) 2,43 (s, 3H) 2,38 (dd, 1H, J=4,03 Hz, J=15,39 Hz) 2722 (dd, 1H, J=9,16 Hz, J=15,39 Hz) 1,59-1,51 (m, 2H) Masspektr.:FAB m/e 429 (M+H)+, 435 (141-41,W, 441 (M+2Li).1- IR:(KBr) 3431 (br), 16'3, 1593, 1511, 1494, 1423, 1221, 1158, 1050 cm,1 Analys. Beraknat for C I0,87 mol 11202312or°5PLi2. molekylvikt . 455,94 C 60,60; H 4,80; F 4,17; P 6,79 Funnet:C 60,60;11 4,73;F 4,24;P 6,82 253 Exempel 61 (S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etyl/- hYdroxifosfinY1/-12!,191IalL_ALLLLLTIL_______ A.(S)-3-1/(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-//2-/1- (4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etynyl/metoxifosfinyl/butansyra, metylester Det acetyleniska fosfinatet i exempel 59, Del J (0,974 mmol, 0,675 g) lOstes i metanol (14,3 ml). Argon Lick bubbla genom denna losning 10 minuter. Sedan tillsattes 10 % Pd/C (0,270 g) och reaktionsblandningen skakades pa en Parr-hydrogenator 24 timmar vid 40 psi H2. Reaktionsblandningen filtrerades genom en Celite-dyna och tvattades val med metanol och filtratet indunstades i vakuum och gay ett vitt skum. Produkten renades genom snabbkromatografi (50 mm diameter kolonn, 4,5" Merck kiselgel, 70 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, 2"/minut flodeshastighet) och gay 0,556 g (0,798 mmol, 82 % utbyte) av det rubricerade mattade fosfinatet i form av ett vitt skum. Eluering av kolonnen med metanol gay ytterligare 0,101 g (0,145 mmol, 15 %) produkt.
TLC:kiselgel, AMA Re0e24 60% Et0Ac/hexan 111 NMR:(270 MHz, CDC13) 6 7,78-7,14 (aromatisk, 19H) 4,44 (m, IH) •••3,61 (s, 3H) •••• 3,35&3,23 (2 x d, 311, J=10,6 Hz) • • ••2,92-2,83 (m, IH) • •• . • . • • •2,63-2,54 (m, 311) • • • . •2,21-1,27 (m, 411) • • • • ••• •2,45&2142 (2 x s, 311) 000 •• 0.6Nasspektr.:CI m/e 697 (14-4)+ • • • •11 • ••• • • • • . 1,00 (s,. 911) 254 IR:(CHC13-18sning) 3028, 3019, 3007,2997, 2953, 2933, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472,1463, 1439, 1428, 1378, 1364, 1314, 1236, 1197,1157, 1142, 1112, 1091, 1073, 1065, 1043, 823 cm-1.
B.(S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/etyl/- metoxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, metylester Silyletern i Del A (0,775 mmol, 0,5g) omr8rdes under argon i 9,45 ml torr THE' och behandlades med isattika (3,10 mmol, 0,186 g, 0,177 ml) och forsattes darefter droppvis med tetrabutylammoniumfluorid (2,33 mmol, 2,1 ml av en 1,1 M losning i THF). Reaktionsblandningen omrordes /id rumstemperatur 16 timmar. Reaktionsblandningen kvavees med 30 ml isvatten och utspaddes med Et0Ac. Vattenskiktet extraherades tre gAnger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, tvattades en gAng med mattat NaHCO3 (vattenhaltigt) och en ging med saltlosning, torkades over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Inledande rening genom snabbkromatografi (40 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselgel, 4 % Me0H/- CH2Cl2 som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet) gay 0,40 g av en vit fast substans. Denna fasta substans triturerades frAn 100 % hexan, filtrerades och pumpades under hogt vakuum (8 timmar) och gam 0,317 g (0,691 mmol, 89 % • •• • • • • • 0 • . • • • • • • • • • 1 • • • • utbyte) av det rubricerade hydroxifosfinatet i form av en vit fast substans,smaltpunkt = 120 - 1220 C.
TLC:kiselgel,Re:0112 2% Me0H/CH2C12 111 NMR:(270 MHz,CDC13) 7,76(d,1H,J=7,9 Hz) 7,69(s,111) 7,44.-7,16(m,711) 4,42&4,26(2x m,111) 3,92&3,84(2x d,111,J=3,16 Hz) 3,72(s,311) • • • • •• ••: 100 00 0000011.9• • •• I 0 • I.• •• •• • • ••• •••• • e• ••• • 25 3,58&3,54 (2 x d, 3H, J=3,69 112) 2,89-2/76 (m, 2H) 2156 (s, 3H) 2,63-2141 (m, 2H). 1,92-1161 (m, 4H) Masspektr:CI m/e 459 (M+H)+ IR: (KBr) 3428 (br), 3287 (br), 3064, 3050, 3017, 2989, 2952, 2921, 1737, 1603, 1510, 1497, 1458, 1438, 1234, 1221, 1191, 1175, 1159, 1042, 826 cm-1.
(S)-4-//2-/1-(4-fluorfeny1)-3-mety1-2-naftalenyl/- etY1/11Y21E2?ilf_ciEflIalL22:12Y.S.111911tanaIAL_SWILLTIALL Diestern i Del B (0,687 mmol, 0,315 g) omrordes under argon dioxan (6,9 ml). Losningenlehandlades med 1 N LiOH (2,06 mmol, 2,06 ml). Reaktionsblandningen upphettades i ett 70° C oljebad 45 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur. Losningsmedlen avlagsnades pS den roterande for5ngaren vid 0 C och den erhAllna vita fasta substansen pumpades under hogt vakuum en time. Den fasta substansen lostes sedan i cirka 8 ml destillerat H20 och fordes till en HP-20 kromatograferingskolonn (16 cm x 2,5 cm, ekvilibrerad med H20). Kolonnen eluerades med 250 ml H20 och ddrefter 45:55 Me0H/H20. Fraktionerna uppsamlades var 1.4 mi- • *.• •••• • • • • IDS nut(cirka 10 ml).Produktfraktioner(37-47)kombinerades, indunstades pa roterande forAngare vid 0 C, lyofiliserades 16 timmar och pumpades under Mgt vakuum over P20 8 timmar och gay 0,286 g(0,647 mmol,94 % utbyte)av det rubricerade • 060 • 0• dilitiumsaltet i form av ett vitt lyofilat. •• •• • • •• 0• O•• • • • a• • •• *• •• • • 0 •• •• el• 11,•• 11•• • i a a.
I • •• •S •• • •• /01.0 0 • or ••• • 4104 256 TLC: kiselgel„ PMA Rf=0,42 7:2:1 (n-C3H70H/NH40H/H20) 1H NMR:(400 MHz,1)20) 7,82(d,1H,J=8.06 Hz) 7,76 (s, IH) 7/46-7,42 (m, 1H) 7,30-7,(m, 3H) 7,18-7,13 (M, 3H) 4,06 (m, IH) 2,7272,66 (m, 2H) 2154 (s, 3H) 2,34 (dd, 1H, J=4,4 Hz, J=15,22 Hz) 2,22 (dd, 1H, J=8,43 Hz, J=15,02 Hz) 1,59-1,51 (m, 2H) 1,44-1,39 (m, 2H) Masspektr.: FAB m/e 443 (M-1+ IR:(KBr) 3451-3426 (br), 3151, 3124, 1620, 1593, 1509, 1439, 1422, 1403, 1218, 1159, 1050 cm-1.
Analys. Beraknat for C2022170PLi2•0,60 mol H20 Molekylvikt = 453,09: C 60,96; H 5,16; F 4,19; P 6,83 Funnet:C 60,96; H 5,29; F 4,12; P 6,82 Bxempel 62 4-//3-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifeny1/-2-y1/propy1/- hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt A.3-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/- 2-y1/-27propensyra, etylester Natriumhydrid (4,96 mmol, 0,119 g, 0,149 g av en 80-procentig mineraloljedispersion) tvattades under argon en Ong med hexan och torkades under en argonstriim. Sedan omrordes 4 ••• V0 • • : ■••• CCC9 :I O. va :• cc * SC • • 04 24111 • I • ! 4,0 00•• 0.. : 0 4000 257 iiatriumhydriden under argon i tort ThF (9,1 m1). Denna suspension kyldes till 00 C och behandlades droppvis (5 minuter)med en losning av trietylfosfonacetat (4,96 mmol, 1,11 g, 0,983 ml) i tort THF (2,2 ml). Den erhallna klara losningen omrordes vid 00 C 15 minuter, uppvdrmdes sedan till rumstemperatur och omrordes 30 minuter. Slutligen tillsattes en lOsning av aldehyden 1 exempel 1, Del C (4,13 mmol, 1,0 g) i tort TI-IF (2,5 ml) droppvis (8 minuter). Reaktionsblandningen omrordes vid rumstemperatur en timme. Blandningen kvavdes med H20 och vattenskiktet extraherades tva ganger med Et0Ac och tva ganger med Et20. De organiska extrakten kombinerades, tvattades en gang med saltlosning. torkades Over MgSO4, filtrerades och indunstades i vakuum. Produkten renades genom snabbkromatografi (50 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselgel, 6 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet) och gay 1,19 g (3,79 mmol, 92 % utbyte) av den rubricerade vinylestern i form av ett ljusgult skum.
TLC: kiselgel,. PMA Rf=0,22 4% Et0Ac/hexan NMR (270 MHz, CDC13) 7,64 (d, :7, J=16,35 Hz) 7,09-6,93 (m, 5H) 5,81 (d. .H, J=16,35 Hz) 4,17 (q, 2H, J=7,12 Hz) 2,42 (s, 2,33 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) ." 1,25 (t, 3H, J=7,12 Hz) Masspektr.: CI m/e 313 (M+H)+ B.4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1'-bifenyl/ butansyra, etylester Vinylestern i Del A (3,68 mmol, 1,15 g) lostes i absolut Et0H (36 m1). Argon fick bubbla genom losningen 10 minuter. 10 % Pd/C (230 mg) ti1lsattes och 1120 (gasformig) fick bubbla ge- •• • • • • • • • • • 0 • o • e • • • • e • • • , • • • •9, • • • • • • • 0 • • • ••• • • ••• ••• • • ••• : • • • • 7 • 1.4 • ••• • • oil • • •••• • • • • • • • • • •• •• •••• • ••• • • •••• 258 nom losningen 10 minuter. Reaktionsblandningen omrordes under en atmosfar av H2 2 timmar. Reaktionshlandningen utspaddes med Et0H och filtrerades genom en 4" Celite-dyna i en 60 ml friterad tratt. Celite-dynan tvattades med BUM. Flit-ratet indunstades i vakuum och gay 1,12 g (3,56 mmol, 97 % uthyte) av den rubricerade mattade estern i form av en vit fast substans.
TLC: klselgel, PMA R1=0,29 5% 1H NMR (270 MHz, CDC13) Et0Ac/hexan 6 7,09-6,97 6,84 4,06 2,90-2,84 2,37 2, 2,32-2,27 1, (m, 4H) (S. 1H) (q, 2H, J=7,12 Hz) (m, 2H) 3H) (2 x s, 611) (m, 211) 3H, J=7,12 Hz) 000 • 0000 e • 11• • • • • • • • 0 041 • • 0, 4• • *NO * • • •• • ei • • 4 0 4 Masspektr.: CI m/e 315 (14-4-H)+ C. 4t-fluor-3,3',5-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-propanol Litiumaluminiumhydrid (3,5 mmol, 0,133 g) omrardes under argon i torr Et20 (3,5 ml). Donna suspension kyldes till 00 C och behandlades droppvis (8 minuter) med en losninq av es-tern i Del B (3,5 mmol, 1,1 g) I torr Et20 (3,5 m1). Reaktionsblandningen omrOrdes vid 00 C 15 minuter, uppvides sedan till rumstemperatur och omrOrdes 45 minuter. Bnnd-. ningen kyldes Anyo till 00 C och behandlades droppvis med 0,133 ml 1120 och darefter med 0,133 ml 15-procentig NaOH och slutligen med 0,399 ml 1120. Suspensionen uppvarmdes till rumstemperatur under 30 minuter. Den erhallna vita pulverformiga fasta substansen filtrerades och tvattades med torr Et20. Filtratet koncentrerades, destillerades azeotropiskt med bensen en gang och avdrevs 1 vakuum for att qe 0,950 q alkohol som renades genom snabbkromatograff ( ••• •••••••• .••..•:••• •:..•11 • •• •••• • *SS • ••••• •• •• ••.‘ ,:a• • ••• .1 •• • 44,1 259 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselgel, 35 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, 2"/min flOdeshastighet) och gay 0,906 g (3,33 mmol, 95 % utbyte) av den rubricerade alkoholen i form av en farglos olja.
TLC: kiselgel, PMA R.=0,18 20% Et0Ac/Hexan 111 UMR (270 MHz, CDC13) 6 7,08-6,93 (m, 411) 6,82 (s, 111) 3,45-3,(M, 211) 2,60-2,54 (M, 211) 2,34 (s, 3H) 2,28 (2 x s, 6H) 1;63-1,52 (m, 211) Niasspektr.:CI m/e 273 (M4-1.)4.
D.z:11:,p_r_TITI.2py1ll4' -fluor-3,3' -trimety1/1 f 11 '.43if enYll • • • • •• • • • • • • • II• • • 10 • En losning av trifenylfosfin (10,1 mmol, 2,65 g) i torr THF (27,5 ml) kyldes till 00 C och behandlades droppvis med en losning av koltetrabromid (10,71 mmol, 3,55 g) i torr THF (5,5 ml). Den erhAllna gula/vita uppslamningen omrordes vid 00 C 2 timmar. Komplexet behandlades droppvis med en 145sning av alkoholen i Del C (4,04 mmol, 1,1 g) i torr THF (8,2 m1). Reaktionsblandningen omrordes en timme vid 00 C, uppvarmdes sedan till rumstemperatur och omrOrdes 16 timmar. Reaktionsblandningen utspaddes med Et20 och filtrerades go-nom en friterad tratt och fallningen tvattades med Et20. Filtratet tv5ttades en Ong med saitltisning, torkades Over MgSO4, fi1tren7des och indunstades i vakuum. Produkten renades genom snabbkromatografi (50 mm diameter, 6" Merck kiselgel, 2 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, 2"/min flOdeshastighet) och gav 1,35 g (4,05 mmol, 100 % utbyte) av den rubricerade bromiden i form av en ljusgul olja.
• • • • • • • • • S • • s • • • • • • • • ••• • • ••• • • • •• s SOO • • • I • •• • ••• • • •• •• • 0 • • • • • • I •• • ••• •• • • ••• • • • • 4,1 • • • •• • 111 • • •••• • • •• . .14 260 TLC: kiselgel, PMA Re0.22 100% hexan 1H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,07-6,99 (m, 4H) 6,82 (s, 1H) 3,22 (m, 2H) 2,69-2,63 (m, 2H) 2;36 (s, 3H) 2,30 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1,90-1,80 (m, 2H) b..asspektr.: CI m/e 235 (M+H)+ E./3-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- Bromiden i Del D (3,88 mmol, 1,3 g) omrardes under argon i trimetylfosfit (38,8 ml). Reaktionsblandningen upphettades till Aterflode i ett 1° C oljebad 36 timmar. Overskottet av (CH30)3P avlagsnades genom kortvagsdestillation och &ter- stoden pumpades under Mgt vakuum vid 1000 C en time. Den erhallna gula oljan underkastades snabbkromatografirening (50 mm diameter kolonn, 6" Merck kiselgel, 85 % Et0Ac/hexan som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet) och gay 1,13 g (3,10 molt 80 % utbyte) av det rubricerade dimetylfosfona- tet i form av en farglos olja.
TLC: kiselgel, PMA, Rf=0,28 100% Et0Ac 1H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,08-6,97 (m, 4H) 6,81 (s, 111) 3,65 (d, 6H, J=11 Hz) 2,63-2,56 (m, 2H) 2,34 (s, 3H) 2,30 (2 x s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1168-1,50 (m, 4H) Masspektr.: CI m/e 365 (M+H)4- e" •;; • 06 f000 • 00 000 •*II 261 F./3-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1.-bifenyl/-2-y1/- propyl/fosfonsyra, monometylester Fosfonatet i Del E (3,43 mmol, 1,25 g) omrordes under argon i dioxan (8,23 ml). Denna losning behandlades med 1 N LiOH (5,15 mmol, 5,15 ml) och upphettades i ett 9° C oljebad. Efter en timme tillsattes ytterligare 3,43 mmol LiOH och reaktionsblandningen upphettades inyo till 9° C 3,5 timmar. Reaktionsblandningey kyldes till rumstemperatur. Losningsmedlen avlagsnades i vakuum. Den vita fasta iterstoden utspaddes med 25 ml H20 och uppslamningen kyldes till 00 C och surgjordes till pH = 1 me G 5 % HCI (vattenhaltig). Vattenskiktet extraherades fyra ganger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, torkades over MgSO4 och filtrerades och filtratet koncentrerades. Aterstoden destillerades azeotropiskt tva ginger med bensen och den er11511na viskosa oljan pumpades under Mgt vakuum fyra timmar fOr att ge 1,18 g (3/37 mmol, 98 % utbyte) av fosfonatmonometylestern i form av en gul olja.
TLC: kiselgel,, PMA, Rf=0,46 10:1:1 CH2C12/Me0H/CH3CO2H 1H NMR (270 MHz, CDC13) 5 7,06-6;95 (m, 4H) 6,81 (s, 1H) 3,56 (d, 3H, J=11 Hz) 2,62-2/53 (m, 2H) 2,32 (s, 3H) 2,27 (2 x s, 6H) 1,69-1,48 (m, 4H) Aasspektr.: FAB m/e 351 (M+H)+ •••• • ••• °°.9: 9° • :S: ••: 40 *900 4 OS 004 • 41.90 262 G.4-//3-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- propyl/metoxifosfinyl/-3-oxobutansyra,_ metylester Fosfonatmonoestern i Del F (3,22 mmol, 1,13 g) omrordes under argon i torr CH2C12 (12,9 ml). Denna lOsning behandlades droppvis (8 minuter) med TMSDEA (6,44 mmol, 0,918 g, 1,20 ml nydestillerad). Denna losning omrordes vid rumstemperatur 1,5 timmar. De flyktiga illnena avldgsnades i vakuum (ventilerades till argon). Aterstoden destillerades azeotropiskt en gang med 70 ml torr bensen och indunstades i vakuum (ventilerades till argon). Aterstoden pumpades slutligen under hogt vakuum 50 minuter. Sedan omrordes Aterstoden under argon i torr CH2C12 (12,9 ml). Tv A droppar torr DMF tilisattes och losningen kyldes till 00 C och behandlades droppvis (8 minuter) med oxalylklorid (3,70 mmol, 0,470 g, 0,323 m1). Denna reaktionsblandning omrordes vid 00 C 20 minuter, uppvdrmdes sedan till rumstemperatur och omrordes 1 3/4 timmar. De flyktiga amnena avlagsnades, Aterstoden destillerades azeotropiskt och pumpades under Mgt vakuum sasom ovan. Den rostfargade oljan omrerdes sedan under argch I torr THF (9,0 ml). Denna losning kyldes till -78° C ochvid -780 C °IA den droppvis sattes (20 minuter) tiU en -78° C THF-losning av dianjonen av metylacetoacetat som bildats ph foljande satt: natriumhydrid (4,85 mmol, 0,116 g, 0,145 g av en 80-procentig mineraloljedispersion) tvttades en gang med hexan och torkades under en strOm av argon. Den fasta substansen omrordes sedan under argon i torr THF (7,1 ml) och denna suspension kyldes till 00 C. En losning av metylacetoacetat (4,36 mmol, 0,506 g, ,471 ml) I torr THF (3,6 ml) tillsattes droppvis (8 minuter) och den erhAlina klara losningen omrordes vid 00 C 25 minuter. Sedan behandlades reaktionsblandningen droppvis (10 minuter) med n-BuLi (4,04 mmol, 1,62 ml av en 2,5 M losning I hexan, Aldrich). Den erhallna gula lbsningen omrordes 35 minuter vid 00 C, kyldes sedan till -78° C och behandlades droppvis (20 minuter) med den ovan bildade THF- : V••• 117■•• • 263 losningen av fosfonkloridatet med en temperatur av -78° C. Reaktionsblandningen omrordes vid -78° C en time och kvavdes sedan med mattad NH4C1 (vattenhaltig) (45 ml) och uppvarmdes till rumstemperatur. Blandningen utspaddes med H20 (45 ml) och Et0Ac. Vattenskiktet extraherades fyra ganger med Et0Ac. De organiska extrakten kombinerades, tvattades en gang med mattat NaHCO3 (vattenhaltigt) och en gang med saltlosning, torkades over M004, filtrerades och indunstades i vakuum och gay 2,0 g av en rostfargad olja. Produkten isolerades via snabbkromatografi (40 mm diameter kolonn, 35:1 Merck kiselgel, 100 % Et0Ac till 5 % Me0H/CH2C12 som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet) och gay 0,220 g (0,491 mai, 15 % utbyte) av det rubricerade p-ketofosfinatet i form av en rostfargad olja.
TLC: kiselgel, PMA Rf=0.19 100% Et0Ac IH NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,08-6,98 (m, 4H) 6,81 (s, 1H) 3,73 (s, 311) 3165 (d, 3H, J=11 Hz) 3,64 (s, 211) 3,10 (dd, 211, J=5.27 Hz, J=17.41 Hz) 2/67-2,57 (m, 211) 2,35 (s, 311) 2,30&2,28 (2 x s, 311) 2,29 (s, 311) 1,72-1,56 (m, 411) MasspektrCI m/e 449 (m41)1- ••• • , •H.4-//3-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,11-bifenyl/-2-y1/- • • • • • propy1/metoxifosfinyl/-3-hydroxibutgl3..m!J metylester -ketofosfinatet i Del G (0,223 mol, 0,10 g) omrordes under argon i torr THF (1,9 ml). Denna ltisning kyldes till 0 C och • 264 • ••• • •••• • • • ,•• • • .00.06 • •••.
• • •• • O• • • • behandlades sedan med NaBH4 (0,223 mmol, 0,008 g) och forsattes sedan droppvis med Me0H (0,194 ml, torkad over 4 A molsiktar). Reaktionsblandningen omrOrdes en timme vid 00 C, kvavdes sedan med aceton (0,194 ml) och darefter med 0,10 g CC-4 kiselgel (Mallinckrodt). Suspensionen omrordes medan den uppvarmdes till rumstemperatur och den filtrerades sedan genom en friterad tratt. Kiselgelen tvattades med Et0Ac. Filtratet indunstades i vakuum och gay 0,108 g av en gu1dgul olja. TVS. reaktionsprodukter isolerades genom snabbkromatografi (10 mm diameter kolonn, 35:1 Merck kiselge1, 4 % Me0H/CH2C12 som elueringsmedel, 2"/min flodeshastighet). Det onskade rubricerade p-hydroxifosfinatet erholls i 58- procentigt utbyte (0,058 g, 0,129 mmol) i form av en ljusgul olja. Man erholl aven 0,019 g (0,043 mmol, 20 % utbyte) av 1,3-butandiolfosfinatet.
.TLC:.kiselge1, PMA Rf =0,19 3.5% Me0H/CH2C12 1H NMR (270 MHz, CDC13) 6 7,08-6,98 (m, 4H) - 6,82 (s, 1H) 4,446(4,32 (2 x m, 1H) 3,63 &3p62 (2 x d, 3H, J=10,55 Hz) 3,70 (s, 3H) 2,65-2,50 (m, 4H) 2735 (s, 3H) 2,30 (2 x s, 3h) 2,29 (s, 3H) 1,89-1776 (m, 2H) 1771-11.59 (m, 4H) Masspektr.:CI m/e 451, (M441)4" I.4-//3-/4'-fluor-3,3',5-trimety1/1,1'-bifenyl/-2-y1/- propyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt Diestern i Del H (0,122 mmol, 0,055 g) omrordes under argon 26 i dioxan (2 ml) och behandlades med 1 N LiOH (0,366 mmol, 0,366 m1). Reaktionsblandningen upphettades 1 ett 800 C oljebad 45 minuter. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperatur och losningsmedlen avlagsnades 0 en roterande forangare. Den resulterande gula fasta substansen pumpades under hogt vakuum 2 timmar och gay det rubricerade dilitiumsaltet i form av en gul fast substans.
TLC: kiselgel, PMA Re0,29 8:1:1 CH2C12/Me0H/CH3CO2H IH NMR (270 MHz, D20) 6 7,08-7,05 (m, 4H) 6,80 (s, 1H) 4,13 (m, 1H) 2,54-2,47 (m, 2H) 2,38-2,28 (m, 2H) 2,30 (s, 3H) 2,22 (s, 3H) 220 (s, 311) 1,59-1,50 (m, 211) 1,42-1;29 (m, 411) Exempel 63 /1S-11<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a/;-4-//2-/8-(2,2-dimety1-1- oxobutoxi)dekahydro-2-mety1-1-naftalenyl/etyl/hydroxifosfiny1/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalc A./1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)/-8-//(1,1-dimetyletyl)di- metylsilyl/oxi/-i,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-metyl-1-naftalenmetanol Till torr Et20 (5 ml) vid 00 C (isbt1) sattus litiumaluminiumhydrid (132 114g, 1 molekv.) och darefter tillsattes droppvis /1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)/-8-//(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl/oxi/-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-mety1 • • • •• * • •••• • ••• • ••• • • •• • ••• • • • ;60' 40 1 : Sea S I V00.
II s I I 040 •I V0 f• 0 Sof fee. • •• sae • 266 naftalenkarboxylsyra, metylester, R. L. Funk med flera, Tetrahedron Lett. 25, 1655 (1984) (1,175 g, 3,47 mmol) i torr Et20 (5 ml) och den erh&llna gni suspensionen omr6rdes over flatten under argon vid rumstemperatur. Blandningen kvavdes genom droppvis tillsattning i tur och ordning av H20 (130 /al15-procentig NaOH (1iul) och H20 (390 ill) Utfallda salter avlagsnades genom filtrering genom vattenfritt MgSO4 Over packad Celite. Indunstning i vakuum gay 1,112 g av en klar olja som renades genom snabbkromatografi kiselgel och eluering med (95:5) hexan-Et0Ac och gay 902 mg (85,7 %) av den Onskade rubricerade alkoholen i form av en klar o1ja, som kristalliserade a den fick st&. Smaltpunkt = 79 - 81° C.
TLC (9:1) hexan-Et0Ac. Rf = 0,21.
Analys. Beraknat for C18H3402S1: C 69,61; H 11,04 Funnet:C 69,64; H 11,04 1H NMR (CDC1 6 0,00 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 0,83 (d, 3H) 0,94-1,0(m, 2H) 1,18 (s, 1H) 1,2-1,42 (m, 2H) 1,67 (m, 3H) • ••• 1,89 (m, 1H, • •••• • 2,25&2137 (2H, 2 multipletterl • • • •• 3142 (bt, 1H) • a• 0 3,80 (dd, 1H) • • 0• IP• 3,93 (bs, 1H) • •• • • •• 129 (d, 1H) • 5,48 (dq, 1H) ppm.
• • . • • • Of • • • :•••• •••• • •• ••• • •••■ 267 B./1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)/-8-//(1,1-dimetyletyl)di- metylsilyl/oxi/1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-mety1-1- naftalenkarboxaldeh d En losning av Dess-Martin perjodinan (895 mg, 2,11 mmol) I torr CH2C12 (6 ml) behandlades med torr t-C4H9OH (200 iul) och den vita suspensionen omrordes under argon vid rumstemperatur 15 minuter. En lasning av alkoholen (596 mg, 1,92 mm01) i torr C112C12 (6 ml) tillsattes droppvis mom 5 minuter och blandningen omrordes under argon vid rumstemperatur 20 minuter. Blandningen sattes till en losning av natriumtiosulfat (2,12 g) i 1,0 N NaHCO3 (12 ml) och den erh&llna blandningen omrordes tills alla fasta substanser ha-de lOsts. Den organiska fasen tvattades med mattat NaHCO3, H20 och saltlosning och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 1,005 g av en farglos olja. Den orena produkten kombinerades med en mindre mangd (totalt 1,306 g) och renades sedan genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerades med (98:2) hexan-Et0Ac. Produktfraktioner indunstades i vakuum och gay 667 mg (75,7 %) av den Onskade rubricerade aldehyden i form av en farglos olja.
TLC (7:3) Hexan--Et20, Re0,70 PMA IH NMR (CDC13): S ••• • • • I•• I• • • I• • • 0• •• 1••11 5 • 4,0 • • •• 0,07 0,00 0,85 0,89 0,93-1, 1,38-1,52 1,58-1,78 2,31 2,66 2,78 4,(s, (s, (s, (d, (m, (m, (m, (m, (m, (m, (s, 3H) 3H) 9H) 3H) 2H) 2H) 4H) IH) 111) 1H) IH) ••0 268 5,(d, 1H) 5,(m, 1H) 974 (d, 1H) C./1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)/-1-(2,2-dibrometeny1) //(1,1-dimetylety1)-dimetylsily1/oxi/-1,2,4a,16,7,8,8aoktahydro-2-metylnaftalen En -° C (salt/isbad) losning av aldehyden i Del B (667 mg, 2,16 mmol) och trifenylfosfin (1,7 g, 6,48 mmol) i torr CH2C12 (10 ml) behandlades droppvis under 5 minuter med en CH7C12 (5 ml) lOsning av koltetrabromid (1,7 g, 6,48 mmol) och den mOrkt rodbruna blandningen omrardes under argon vid -° C 30 minuter, vid 0° C 2 timmar och slutligen over flatten vid vid rumstemperatur. Blandningen kyldes anyo till 00 C, behandlades med ytterligare trifenylfosfin (567 mg, 216 mmol) och sedan med CBr4 (358 mg, 1,08 mmol) och omt-Ordes 4 timmar vid rumstemperatur. Blandningen kvavdes med mattat NaHCO3 (10 ml) och utspaddes med CH2C12 och den organiska fasen filtrerades genom sintrat glas, tvattades med mattat NaHCO3 och saltlosning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 3,578 g av en brun fast substans. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pA kiselgel och eluerades med rena hexaner. Produktfraktioner indunstades och gay 677 mg (67,3 %) ren rubricerad vinyldibromid i form av en farglbs olja.
TLC (9:11 Hexan-T-acetonR1=0,73 UV+PMA). 1H NMR (CDC13) o 0,08&0,(2 singletter, 6H) 0185 (d, 3H) 0190 (s, 911) 0,98 (m, 211) 1,25-2152 (m, 511) 1,74 (m, 111) 1182 (m, 111) 269 2,39 (m, 1H) 2,56 (m, 1H) 2,66 (m, 1H) 3195 (s, 1H) 5,48 (d, 1H) 5,52 (m, 1H) 6,37 (d, 11!) ppm.
D./1S-(1<a,2<aitia<b,8<bi8a<a)/-8-//(1,1-dimetyletyl)di- metylsilyl/oxi/-1-etynyl-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-anetylnaltalen En -78° C (torris/aceton) losning av vinyldibromiden i Del C (495 mg, 1,07 mmol) i torr THF (6 ml) behandlades droppvis under minuter med en 1,6 M n-BuLi i en losning av hexaner (1,34 ml, 2,14 mmol) och den klara farglOsa blandningen omrordes 30 minuter under argon vid -780 C. Blandningen kvavdes vid -78° C genom tillsattning av mattad NH4C1 (5 ml), fick anta rumstemperatur och utspaddes med Et0Ac och den organiska fasen tvattades med saltlOsning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 291 mg (89,6 %) oren rubricerad acetylen i form av en farglos olja.
TLC hexaner R =0 43UV + PMA f' 111 NMR (CDC13) 6 0,08&0,12(2 singletter,6H) 0,90 (s, 911) • • 0,99 (m, 1H) •••0 • • 1,09 (d, 311) • • I. • 1,19 (m, 111) •• • 1,46 (m, 211) • • • • 1,74 (m, 311) ,•• I•• ••• 2,12 (d, 111) • ,000 2,30 (m, 1H) 2,41 (m, 1H) 2,71 (m, 1H) 4,37 (m, 1H) 5,38 (d, 1H) 5,55 (m, 1H) ppm. 270 •••• 0• • •• • • • • 0 • E.(S)-4-(klormetoxifosfiny1)-3-//(1,1-dimetylety1)- difenylsilyl/oxi/butans ra, met lester Fosfonkloridat framstalldes av dicyklohexylaminsaltet i exempel 25, Del B enligt foljande forfarande. Den fria syran regenerades genom fordelning av dicyklohexylaminsaltet (1,3 g, 2,05 mmol) mellan Et0Ac och 5 % KHSO4, det organiska skiktet tvattades med 5-procentigt KHSO4 (fyra ganger) och tlosning och torkades sedan over vattenfritt Na2SO4 och indunstades 1 vakuum och gay den fria syran i form av en klar viskos olja.
Fosfonsyramonometylestern (2,05 mmol) upptogs I torr CH2C12 (5 ml), behandlades med destillerad N,N-dietyltrimetylsilylamin (5iul, 4,1 mmol) och den klara farglOsa losningen pmrordes vid rumstemperatur under argon en timme. Overskott av reagens och losningsmedel avlagsnades i vakuum och den resterande o.,jan upptogs med bensen (2 x 10 ml).
Den orena silylestern (cirka 2,05 mol) i torr CH2C12 (5 :1) och torr DMF (1 droppe) kyldes till 00 C (isbad) och behandlades droppvis med destillerad oxalylklorid (195 )ul, 2,26 mmol) och den gula blandningen omrordes under argon vid 00 C 15 minuter och vid rumstemperatur 45 minuter. Blandningen indunstades i vakuum, upptogs I torr bensen (2 x 10 ml) och gay orent rubricerat fosfonkloridat i form av en vilkos gul olja. 271 • • • • • • • • • • • • • • • • 0 • • • • • • • • • • 0 0 0 • • • • • • • • • • • • • • • 6 • • • 41 F. metyletyl)dimetylsilyl/oxi/-1,2,4a,5,6,7,8,8a-oktahydro-2-mety1-1-naftalenyl/etynyl/metoxifosfinyl/-3- //(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/butansyra, metylester En -780 C losning av acetylenen i Del D (356 mg, 1,17 mmol) i torr THF (5 ml) behandlades droppvis med en 1,6 M n-BuLi i en losning av hexaner (71,17 mmol) och den klara blandningen omrordes under argon vid -780 C 30 minuter. Den acetyleniska anjonen overfOrdes sedan medelst kanyler droppvis under 15 minuter till en -78° C losning av fosfonkloridatet i Del E I torr THF (6 ml). Den gula blandningen omrOrdes 30 minuter vid -780 C och kvavdes sedan genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 (5 ml) och fick anta rumstemperatur. Blandningen fordelades mellan Et0Ac och H20, den organiska fasen tvattades med saltlosning, torkades Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 1,282 g av en ljusgul olja. Den orena produkten renades oenom snabbkromatografi p5 kiselgel och eluerades med (7:3) hexan-Et0Ac. Produktfraktioner indunstades och gay 624 mg (72,4 %) av det rubricerade acetyleniska fosfinatet form av ett farglost glas.
TLC (7:3) hexan-aceton, R. = 0,49, UV + PMA.
G./15/1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a//-4-//2-/8-//(1,1-di- metyletyl)dimetylsilyl/oxi/dekahydro-2-mety1 naftalenyl/etyl/metoxifosfinyl/-3-//(1,1-dimetyletyl)difenyisilyl/oxi/butansyra, metyl2Att..y En losning av acetylenfosfinatet i Del F (498 mg) i C113O11 (6 ml) bohandlades med 10 % Pt/C (200 mg) och den svarta suspensionen skakades 0 en Parr-apparat under 112 (40 psi) 48 timmar. Katalysatorn avlagsnades genom filtrering genom Celite och reaktionsblandningen forsAgs med ny katalysator r. V. • Stf••• • • •• • •••••• • •• 00 272 (1mg) och skakades i Parr-apparaten under H2 (40 psi) ytterligare 24 timmar. Katalysatorn avlagsnades genom filtrering genom Celite och filtratet indunstades i vakuum och gay 448 mg av ett klart glas. Den arena produkten renades genom snabbkromatografi pA kiselgel och eluerades med (8:2) hexan-Et0Ac. Produktfraktioner indunstades i vakuum och gay 334 mg (66,5 %) titelforening i form av ett farglost glas.
TLC (7:3) Et0Ac-hexan, Rf 3 diastereomerer som en flack = 0,42, Rf fjarde diastereomeren som en flack = 0,49, UV + PMA.
H./1S-/1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a//-4-//2-(dekahydro hydroxi-2-mety1-1-naftalenyl)etyl/metoxifosfinyl/-3- //(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/butansvra, yes En lOsning av foreningen i Del G (248 mg, 0,334 mmol) CH1CN (4 ml) behandlades med 48 % HP i 11 (36 pi, 1 mmol) och blandningen omrordes 6,5 timmar under argon vid rumstemperatur. Blandningen fOrdelades mellan Et0Ac och mattat NaHCO3 och den organiska fasen tvattades med saltlosning, torkades Over vattenfritt Na2SO4 och indunstades I vakuum och gay 227 mg av ett fargiost glas. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pkiselgel och eluerades med (4:1) hexan-Et0Ac och darefter med rent Et0Ac. Produktfraktioner indunstades i vakuum och gay 159 mg (75,8 %) cv den rena rubricerade monoalkoholen i form av en farglos •••▪ • • olja. • a. s• • • • • • • • 0 • S• • • II • • • TLC (7:3) aceton-hexan R = 0,5 (UV (svag) + PMA) f ••• • • ••• • • • • • • 273 ••• ••••• • • • • •• I 0 •• • • • • • • • • 0 • • • ••• • • ••••• 0 ••• • .
• • • ••• • • • • I./1S-/1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a//-3-//(1,1-dimety1ety1)- difenylsilyl/oxi/-4-//2-/8-(2,2-dimety1-1-oxobutoxi)- dekahydro-2-mety1-1-naftalenyl/etyl/metoxifosfinyl/- En losning av alkoholen i Del H (147 mg, 0,234 mmol) i torr pyridin (1,5 ml) behandlades med 2,2-dimetylbutyrylklorid (160 jul, 1,17 mmol, 5 ekv.) och sedan med 4-dimetylaminopyridin (3 mg, 0,1 ekv.) och den ljusgula blandningen uppvarmdes vid 1000 C under argon 4 timmar. Blandningen kyldes, fordelades mellan 1,0 N HC1 och Et0Ac, den organiska fasen tvattades med 1,0 N HC1 (tvA ginger) och saltlosning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades och gay 255 mg av en ljus gulbrun olja. Den orena produkten renades genom nabbkromatografi psi kiselgel och eluerades med (55:45) hexan-Et0Ac. Produktfraktioner indunstades i vakuum och gay 112 mg (65,9 %) av den onskade rubricerade dimetylbutyrylestern i form av en farglos olja.
Hexan-aceton, Rf = 0,62, UV 4- PMA.
J./1S-/1<a(R*),2<a,4a<13,8<b,8a<a//-4-//2-/8-(2,2-dimety1- 1-oxobutoxi)-dekahydro-2-mety1-1-naftalenyl/etyl/- metoxifosfinyl/-3-outhdrco.a_nlysajmetalester.....:_ En losning av silylestern i Del I (130 mg, 0,179 mmol) THF (2 ml) behandlades i tur och ordning med isattika (HOAc) (41 ial, 0,716 mmol) och en 1,1 M (n-C4H9)4NF-145sning i THF (490 )11, 0,537 mmol) och blandningen omrordes-over flatten under argon. Blandningen forde1ades mellan Et0Ac och 5-pro-= centigt KHSO4, den organiska fasen tvattades med H20 och saltlOsning, torkades over vattenfritt Na2SO4 och indunstades i vakuum och gay 115 mg av en farglos olja. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi p5 kise1gel och eluerades med (1:1) hexan-aceton. Produktfraktioner indunstades I vakuum och gay 72 mg (82,4 %) av den Onskade rubricerade alkoholen I form av en fargies olja. • •• - •••• • •• ••• • 274 TLC (1:1) hexan-aceton, Rf = 0,20, UV + PMA.
K./1S-/1<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a//-4-//2-/8-(2,2-di- mety1-1-oxobutoxi)-dekahydro-2-metyl-1-naftalenyl/- etyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxi-butansyra, dilitiumsalt En losning av alkoholen i Del J (72 mg, 0,147 mmol) i dioxan (1,5 ml) behandlades med 1,0 N LiOH (0,52 ml) och blandningen upphettades vid 50 C (oljebad) under argon 1,5 timmar. Blandningen kyldes, utspaddes med 11201 filtrerades och indunstades I vakuum till en olja. Den orena produkten kromatograferades pa HP-20 harts (3 cm badd, 15 mm diameter kolonn) och eluerades med 1120 och darefter med (70:30) H2O CH301-J. Produktfraktioner indunstades i vakuum, lestes i 1120 (20 ml) och lyofiliserades och gay 55 mg (74 %) av det Onskade rubricerade dilitiumsaltet i form av en vit fast substans.
TLC (8:1:1) CH2C12-CH2OH-CH3COOH Rf = 0,05, PMA. Analys. Beraknat for C23H3907PLi2+1,78 mol 1120 (molekyl- vikt 504,53):C 54,75;H 8,50; P 6,14 Funnet:C 54,75; H 8,64; P 5,93 Exempci 64 (5)-4-///3'-(4-fluorfenyl)spiro/cyklopentan-1,1'-/lH/- inden/-2-yl/etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxibutansyra, dilitiumsalt A. 1111.1111.121.111)-111-111deaI__________ a • • • • • 41 e • • • • a • • • • • I• 1•• • • Till en losning av 4-fluorfenylmagnesiumbromid (framstalld av 6,43 ml 4-fluorbrombensen och 1,71 g Mg i 50 ml eter) vid rumstemperatur under argon sattes droppvis under 40 mifluter en leisning av 1-indanon (6,61 g, 50 mmol) i torr eter .• • • • 6 • S • 27 (20 ml). Efter omroring vid rumstemperatur en time kvavdes reaktionsblandningen genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1-losning (15 ml). Blandningen utspaddes med Et20, tvattades med mattad NaCl-losning, torkades (MgSO4) och indunstades.
Aterstoden upptogs i isattika (15 ml) och kokades under 5terflode under argon (30 minuter). Attiksyran avdunstades och upptogs tva gAnger med toluen. Aterstoden (9,45 g) renades genom snabbkromatografi p5 kiselgel och eluerades med hexan och gay titelforeningen (8,174 g, 78 %) i form av en farglos olja som kristalliserade dA den fick stA. Smaltpunkt 38 - o C TLC (hexan) Rf = 0,21.
B.„32:L(.zj.t_Lo._r_fLe_L.ro/cNasloentan_p-1,1'- 1H/inden/ Till en losning av fOreningen i Del A (10,676 g, 50,8 mmol) i torr THF (90 ml) vid 00 C under argon sattes I portioner fast kalium-t-butoxid (12,2 g, 109 mmol). Efter omraring vid 00 C 30 minuter tillsattes 1,4-dibrombutan (6,50 ml, 101 mmol) droppvis. Den erhAllna blandningen fick anta rumstemperatur, omrOrdes 2 timmar och fOrdelades sedan mellan Et0Ac och 5-procentigt KHSO4 (150 ml av vardera). Den organiska fasen tvattades med mattad NaCl-losning, torkades (Na2S04) och indunstades till torrhet. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi p5 kiselgel och eluerades med hexan och gam titelforeningen (9,43 g, 70 %) i ••••form av en farglos olja. TLC (Et20-hexan; 1:9) Rf = 0,69 (Rf for LOreningen i Del A = 0,63). •• • •• • 0 • • • • C.31-(4-fluorfenyl)spiro/cyklopentan-1,1s-/lH/inden/- 2'-karboxaldehyd • • • • lo ••• • ••• • • ••• Till en lOsning av foreningen i Del B (9,30 g, 35,2 mot) I torr CH2 Cl2 (50 ml) vid 0 C under argon sattes en 1,0 M lOsning av TiC14 i CH2C12 (70 ml, 70 moil. Den erh511na • • • 0 • ••• • • 0 • • 276 000 • • 00 • •• • • • • • • • • • • • • O.& • • see • ••• 0 • • 1 •• * 0 ••• • • S • • morkgrona losningen behandlades droppvis med 1,1-diklormetylmetyleter (3,50 ml, 38,7 mmol). Efter omroring vid o C en time och vid rumstemperatur en timme halides blandningen i kall, mattad NaHCO3-16sning. Den organiska fasen separerades, torkades (Na2SO4) och indunstades till torrhet. Den arena produkten renades genom snabbkromatografi p& kiselgel och eluerades med Et20-hexan (5:95) och gay titelforeningen (8,233 g, 80 %) i form av en gul olja. Kristallisation av oljan ur hexan gay ren titelforening (6,778 g, 66 %) i form av ljusgula kristaller, 116 - 117° C.
TLC (Et20-hexan; 15:85) Rr = 0,56.
Analys. Beraknat for C11170F: C 82,17; H 5,86; F 6, Funnet:C 83,13; H 5,82; F 6,29 D.2'-ety%y1-3'-(4-fluorfenyl)spiro-/cyklopentan- 1,1'- 1H/inden Till en lOsning av kaliam-t-butoxid (0,672 g, 6,00 mmol) i torr THF (8 ml) vid -78° C unier argon sattes droppvis en losning av dimetyldiazometylfosfonat (0,960 g, 6,40 mmol, framstalld som i J. Org. Chem. 36, 1379 (1971)) i TI-IF (4 ml). Efter omroring vid -78° C 5 minuter tillsattes en lOsning av foreningen i Del C (1,168 g, 4,00 mmol) I. THF (8 ml) under 10 minuter. Efter omrering vid -78° C 3 timmar, -0 C 1,5 timmar och vid rumstemperatur en timme utspaddes blandningen med hexan (50 m1) och tvattades med 5-procentig KHSO4-16sning. Den organiska f-3en tvattades med mattad NaCl-losning, torkades (Na2SO4) och koncentrerados till en liten volym (inte till torrhet). Den gula 16sningen snabbkromatograferades p kiselgel och eluerades med hexan. De produkthaltiga fraktionerna kombinerades, behandlades mod butylerad hydroxitoluen (BHT) (0,080 g, 0,36 mmol) och koncentrerades till en liten volym (5 - 10 ml) som anvandes omedelbart som er. losning for fOljande stag.
TLC (Et20-hexan; 1:9) Rr0,57. IH NMR (270 MHz, CDC13 277 .00 • 41,0•0 • • • • 410 • 0. • • •1 • • • • • • • • ••• • • O*0 • • 000 I • • 1 *a • SOO • • • • med anvandning av BHT som en intern standard (1,45 ppm, I8H, s) visar narvaron av 3,10 mmol (77,5 % utbyte) av den onskade acetylenen (3,32 ppm, 111, s).
(S)-4-(klormetoxifosfiny1)-3-//(1,1-dimetylety1)- --"tarls- Det rubricerade fosfonkloridatet framstalldes av dicyklohexylaminsaltet i exempel 25, Del B (3,44 g, 54,4 mmol) sasom beskrivits i exempel 29, Del J med anvandning av foljande mangder: trimetylsilyldietylamin (1,36 ml, 10,85 mmol), CH2C12 (15 ml); oxalylklorid (0,50 ml, 5,73 mmol), DMF (en droppe), CH2C12 (15 ml).
(S)-3-//(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl/oxi/-4-///3'- (4-fluorfeny1)-spiro/cyklopentan-1,11-/1H/inden/-2- yl/etynyl/metoxifosfinyl/butansyra, metylester Hexanlosningen av acetylenen i Del D (3,10 mmol + 0,36 mmol BHT) utspaddes med torr THF (15 ml) och kyldes till -780 C under argon. Losningen behandlades sedan med en 1,6 M losning av n-BuLi i hexan (2,16 ml, 3,46 mmol) droppvis medelst spruta. Efter omrtiring vid -78° C 45 minuter overfordes anjonlosningen medelst kanyler till en -78° C losning av fosfonkloridatet i Del E (54,4 mmol) I torr THF (15 ml). Efter omroring vid -78° C en timme kvavdes reaktionsblandningen genom droppvis tillsattning av mattad NH4C1 (15 ml) och fick anta rumstemperatur. Blandningen extraherades med Et0Ac och extrakten tvattades med 5-procentig KHSO4-, mattad NaHCO3- och mattad NaC1-losning, torkades (Na2SO4) och indunstades till torrhet. Den orena produkten renades genom snabbkromatografi pa kiselgel och eluerades med Et0Ac-hexan (25:75) och gay titelforening (1,781 g, 80 % raknat pa foreningen i Del D) i form av ett ljusgult glas.
TLC (aceton-hexan; 1:1) Rf = 0,46. 278 4160 0* • • • 4,4" • 00 • • • • • • 0 • • • • • ••• • ••• • • 00. 4 4 • • • 40 I •••• • • • • (S)-4-///3'-(4-fluorfenyl)spiro/cyklopentan-1,1'- /1H/inden/-2-yl/etynyl/metoxifosfinyl/-3-hydroxi- 1211L4LlaIIIL_EflYlster Till en losning av fOreningen i Del F (1,00 g, 1,39 mmol) I torr THF (5 ml) vid rumstemperatur under argon sattes isattika (0,32 ml, 5,59 mmol) och en 1,1 M losning av (n-C4H9)4NF i THF (3,80 m1, 4,18 mmol). Efter omroring vid rumstemperatur 18 timmar utspaddes blandningen med Et0Ac (50 ml) och tvattades I tur och ordning med 1 N HC1 (3 x 30 ml) och mattade NaC1-1Osningar, torkades (Na2SO4) och indunstades till torrhet. Aterstoden upptogs i Et20 (20 ml), kyldes i ett isbad och behandlades med ett Overskott av diazometan i eter. Den 5terstod som erholls 9enom foringning av etern renades genom snabbkromatografi pt kiselgel och eluerades med aceton-hexan (3:7) och gay titelforening (0,595 g, 89 %) i form av ett farglost glas.
TLC (aceton-hexan; 1:1) Rf = 0,29.
(S)-4-///V-(4-f1uorfenyl)spiro/cyklopentan-1,11- /1H/inden/-2-yl/etynyl/hydroxifosfinyl/-3-hydroxi butansyra, dilitiumsalt Till en losning av foreningen i Del G (0,580 g, 1,20 mmol) dioxan (60 ml) vid rum.7,temperatur under argon sattes 1 N Li0H-losning (4,2 ml, 4,2 mmol). Efter omroring vid rumstemperatur 3 timmar utspaddes blandningen med acetonitril (20 ml) och den vita fallningen uppsamlades, tvattades med acetonitril och torkades i vakuum och gay oren titelprodukt (0,670 g) i form av en vit fast substans. Den orena produkten suspenderades i vatten (10 ml) och fOrdes till en kort dyna med HP-20 (15 ml baddvolym, diameter 1"), eluerades med vatten (300 ml) och sedan med Me0H (300 ml). De fraktioner som inneholl produkt kombinerades och in- 279 dunstades till torrhet. Den fasta 5terstoden triturerades med acetonitril och gay ren titelprodukt (0,550 g, 98 %) i form av en vit fast substans, smaltpunkt 301 - 303° C (sonderdelning).
TLC (i-C3H7011-koncentrerad NH4OH-H20; 7:2:1) Rf = 0,48. Exempel 65 till 122 Enligt de forfaranden som har skisserats ovan och som beskrivits i foreg5ende utforingsexempel kan foljande ytterligare foreningar framsttillas. 0 R-P-CH2 -C-CH2 -CO2 -R 1 Xoff ••• • • a • ••• ••• :. • •• •• ! • : •••0 ••• • ••• • 11 •• ••11. .• I • • • • •• •••• • • •••• .........■■•■•■■■■•■■■1111.71 280 Ex. n r 65.OCH3 -CH2-CH2-CH3 Cl 66.OH Cl 67.OLi -CH2CH2CH2-Li CH3 S ••• • •••• • • • • • • • • • • • ••• • 68.OH -CH20- • • 41* • S ••• • • 0 94 • ••• I • • I • • ••• a • :.• • ••• • • '4..4, • • • • .•: • •• • • ••• • •• •• • • • • •••• • • : • • • • : ••■• •••• • •• • : a •••• • 0 .11 VP* X 281 Lx. 69.OLi -CH2CH2CH2-Li CH3 CH3 70.OCH3 -CH2CH2CH2- CH3 CH3 71.OKC2 H -CH-CH2-OK C=0 H3 CH 3 7 2 .ONa -CH2 - Na • PP. • • IP • • P. • • • • • OP • • • iP • • IP • • • • • 4P0'. 4.00 • -00.' Odle- • 6;00 Ex. nr 282 X Rx ••••••11/.11•1......•■••• 73.OH CH3 -CH2CH2- OHC2H CH3 CH3 HO -CH2CH2CH2-H CH30 -CH2°CH3 76.OH -CH20- 77.OH CH2CH2 a•• • • • 283 Ex. nr Rx mosn•■••••••■•■ OH OH /CH3-CH2CH2- -CH H3 Na0 0 • • • • /CH3-CH=CH-Na H -CH3 Ca • • • o • • • • • • • • • • • •• • • •••• to 0 • • 0 • • • • I • • n 6 • I.• I • • • • 1.I••• • • • •• • • •••• 284 n rr4x 82.HO -CZC- a • • • • It 0 :•• , 6 'at* • • *0 00 • 0 CH CH3 CH3 C1.130CH3 H 3r -CH=CH- CH / 3 H 3 CH3 -CH2CH2-NH4 Cti30 CHNa / 3 C-CU S H Na0 : :••• ••••• • ••••• • Ex . II r 28 86.HO Cu CH-CH- 32 C-CH H 87.0 -CH2CH2CH2-Ca CH / 3 C -CH H 3 88.CH30 Na 89. CH3 C -CH 3 H • If • • • • ••• 4 ••• • * 0 • 60 4 • • 6 • • •• • ••• • a• •• •• V •• • • • • •••• • •• I • •• • ••• •• • • ••• • • • I f • ••• • • • • •• • • ••• • ern • • 0 • • •••• • •••• 286 Ex. nr 90.CH30 -CH=CH- 91.HO IH3 C-CH 3 -CH=CH- CH3 92.CH30 CH / 3-CH2-CH3 C- CH 3 93.Li0 0.
• Oa • • • • 0 • • S • • • • • • • • • CH3 C-CH, H -CH2CH2CH-2- 4,1411 • • .1. • • o 0 • 0 • II • • a • • Cl 0.• w • V Oe: .• • !I ...I. • .0 • • .0: 000 00 00 • • •*lb 0000 • S. 000 • OW 287 Ex. nr Rx 94. KO -CH CH - 2 2 CH3 9HO -CH=CH- 96. HO CH / 3-CEC- C-CH H 3 • • 97. HO CH3 CH • CH3 • • CH / CH 0 • • CH3 . • . . • • • • • • • • • • 288 CH 98.Li0I 3 CH I.
CH3 -CSC-Li 99.Li0 -012-Li CH CH3 CH3 L00. HO -CH2 -11 101. HO CI -C H2CH2- CH CH3 CH3 :" :". 1.: • • • ": ." : : : • .° S. 04,60 • 0411 0Se 0 SOO •••.• .••• • 105. CH30 •• • 0 •• • w • • • 0 • • • • • • •• • • •0 • • •• • • • • • • •• 0 • • • • 0 Li0 HO Rx -Cii2-CH2-Na x -CH2CH2- -CH2- Li H Ex. nrR —_ 102. Na0 CH302 CH302C CH — CH 3 / CH3 F 71— CHi CH3 F CH— CH3 / CH3 289 vooloa*.
CH302 CH302C CH— CH3 / CH3 -CH2CH2CH3 " - : . " i :: * a •• • 9 • •• • • • *a It • • • Ex. nr _ 290 x RX 106.HO -CH2CH2-H CH --* CH3 / CH3 107. HO Cl Cl -CH2CH2CH2- H CH - CH3 / CH3 108. KO Cl Cl -CH2CH2-K CH3 109. HO -CH2CH2-H . 0 • • • • • CH -4.-- CH CH 2 291 Ex. nrRzX -CH=CH -Li C=C Li0 i-C3H7 i-C3H7 KO C=C -CH2CH2- 112.Li0 tr-C C2H-CH=CH-Li CH3 113.C/130 CH 30 -CH=CH-CH3 CH3 • • • ••• • • ••• • • •• •• 1 • • • le. •Tile• • "••• ••••• • atofl 292 Ex. n r 114.OH -CH2- 115.Li0 CH 3 CH CH3 -CBC-Li 116.Li0 .CH3-CH2CH2-Li CH CH3 CH3 117.Li0 ,CH3 CH CH3'\ CH 3 -CSC-Li • 1.6111• • CH3 CH NCH3 118. Li0 -CH2CH2-Li •• • • a*.
Ex. 293 Li0 CH3-C=C-Li CH CH3 :0 •••• 122.
I.
• • • • • • • • • • • • • ••• • CH CH3Li CH3 • # • ••• • • Of • • o •• • ••• • I 6 • CH30 Li 121. Li0 -CRC CH Li0 ..0"CH3-CH2CH2-Li CH .*%`• CH3

Claims (12)

PATENTKRAV 1. Mellanprodukt med strukturen 0 0 a1ky10-P-CH2 -C-CH2 -CO2 alkyl g inklusive alla stereoisomerer darav, van i X an (CH2)8, -CH=CH-, -CC- eller -CH20- och a an 1, 2 eller 3, och an ett hydrofobt ankare. 2. Metod for framstallning av en mellanprodukt enligt patentkravet 1 med strukturen 0 0 alky10-f-CH2-C-CH2-0O2alkyl CH0 CH vilken metod innefattar behandling av en kyld losning av ett fosfonkloridat med strukturen 0 a1ky10-P-C1 Z%CH CH med en dianjon med strukturen
1. •
2. • 9 0OG 1 CC N \\Oalkyl CH2CH
3. 0 •
4. • • I • I
5. • i narvaro av ett inert organiskt losningsmedel.
6. •
7. • •
8. •
9. •
10. •
11. • •
12. • Sammandraq Mellanprodukt med strukturen 0 II alky10-P-CH C CH2 -CO2 alkyl g. inklusive alla stereoisomerer darav, van i X ar (CH2)8, -CH=CH-, -CC- eller -CH20- och a or 1, 2 eller 3, och Z r ett hydrofobt ankare; samt en metod for framstallning darav.
SE9201587A 1987-05-22 1992-05-14 Fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod SE9201587D0 (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5323887A 1987-05-22 1987-05-22
US10968187A 1987-10-19 1987-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE9201587A0 true SE9201587A0 (sv) 1992-05-14
SE9201587D0 SE9201587D0 (sv) 1992-05-20

Family

ID=26731613

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8801904A SE501541C2 (sv) 1987-05-22 1988-05-20 Fosforhaltiga HMG-CoA reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod
SE9201587A SE9201587D0 (sv) 1987-05-22 1992-05-14 Fosforhaltiga hmg-coa-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod
SE9201588A SE9201588A0 (sv) 1987-05-22 1992-05-20 Fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8801904A SE501541C2 (sv) 1987-05-22 1988-05-20 Fosforhaltiga HMG-CoA reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9201588A SE9201588A0 (sv) 1987-05-22 1992-05-20 Fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPH01139589A (sv)
KR (1) KR880013959A (sv)
CN (1) CN1030761A (sv)
AU (2) AU610174B2 (sv)
BE (1) BE1002251A3 (sv)
CH (3) CH675582A5 (sv)
DE (1) DE3817298C2 (sv)
DK (1) DK277388A (sv)
ES (1) ES2009919A6 (sv)
FI (1) FI87927C (sv)
FR (1) FR2615516B1 (sv)
GB (1) GB2205838B (sv)
GR (1) GR880100332A (sv)
HU (1) HU201085B (sv)
IE (1) IE63715B1 (sv)
IL (1) IL86463A (sv)
IT (1) IT1217684B (sv)
NL (1) NL8801331A (sv)
NO (1) NO882219L (sv)
NZ (1) NZ224734A (sv)
PH (2) PH25581A (sv)
PL (1) PL157761B1 (sv)
PT (1) PT87540B (sv)
SE (3) SE501541C2 (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2205837B (en) * 1987-05-22 1991-11-20 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
IE903606A1 (en) * 1989-10-10 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5025000A (en) * 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5124453A (en) * 1990-03-02 1992-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
CA2042526A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor
CA2043525A1 (en) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
DE4023308A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Bayer Ag Substituierte pyrido-oxazine
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
NZ241574A (en) * 1991-02-22 1993-08-26 Ishihara Sangyo Kaisha Substituted phenyl derivatives of hydrazone and pesticidal compositions
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
AU2003218758A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
JP4407237B2 (ja) * 2002-12-24 2010-02-03 三菱化学株式会社 非水系電解液及びそれを用いる非水系電解液二次電池
JP4485169B2 (ja) 2003-05-16 2010-06-16 花王株式会社 腸管ミネラル吸収能改善剤
CN1760363B (zh) * 2004-10-14 2010-04-28 蒋继宏 杜仲3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶蛋白编码序列
WO2007081019A1 (ja) * 2006-01-16 2007-07-19 Sankyo Agro Company, Limited （３－硫黄原子置換フェニル）ピラゾール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR339233A (fr) * 1903-12-23 1905-01-26 Cyanidgesellschaft Mit Beschra Nouveau procédé pour l'obtention d'explosifs
DE803645C (de) * 1949-10-11 1951-04-05 Dynamit Act Ges Vormals Alfred Schagwettersichere Sprengkapsel in Verbindung mit elektrischen Zuendern
DE918196C (de) * 1952-12-23 1954-09-20 J G W Berckholtz Fa Masse zur Erzeugung von farbigem Rauch
US3274035A (en) * 1964-06-15 1966-09-20 Lohr A Burkardt Metallic composition for production of hygroscopic smoke
US3862866A (en) * 1971-08-02 1975-01-28 Specialty Products Dev Corp Gas generator composition and method
DE2841815C2 (de) * 1978-09-26 1985-02-21 Buck Chemisch-Technische Werke GmbH & Co, 7347 Bad Überkingen Verfahren zur Herstellung einer Geschoßfüllung
US4438700A (en) * 1982-07-19 1984-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army White smoke spotting composition for training ammunition
FR2596393B1 (fr) * 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
GB2205837B (en) * 1987-05-22 1991-11-20 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
SE8801904L (sv) 1988-11-23
IT1217684B (it) 1990-03-30
GB8811931D0 (en) 1988-06-22
FI87927C (sv) 1993-03-10
FR2615516A1 (fr) 1988-11-25
JPH01139589A (ja) 1989-06-01
GR880100332A (el) 1989-02-23
PH25581A (en) 1991-08-08
PH26578A (en) 1992-08-19
AU610174B2 (en) 1991-05-16
CH675582A5 (sv) 1990-10-15
SE9201588D0 (sv) 1992-05-20
AU1650288A (en) 1988-11-24
AU7126691A (en) 1991-05-02
IL86463A (en) 1994-10-07
IE881544L (en) 1988-11-22
CH678625A5 (sv) 1991-10-15
HU201085B (en) 1990-09-28
FI87927B (fi) 1992-11-30
IE63715B1 (en) 1995-06-14
DE3817298C2 (de) 1997-02-13
NO882219D0 (no) 1988-05-20
DE3817298A1 (de) 1988-12-01
SE9201588A0 (sv) 1992-05-20
HUT47123A (en) 1989-01-30
IT8820681A0 (it) 1988-05-20
CN1030761A (zh) 1989-02-01
IL86463A0 (en) 1988-11-15
SE8801904D0 (sv) 1988-05-20
CH678626A5 (sv) 1991-10-15
DK277388D0 (da) 1988-05-20
NL8801331A (nl) 1988-12-16
SE9201587D0 (sv) 1992-05-20
PT87540B (pt) 1992-09-30
DK277388A (da) 1988-11-23
GB2205838A (en) 1988-12-21
BE1002251A3 (fr) 1990-11-06
PL157761B1 (pl) 1992-06-30
NZ224734A (en) 1991-04-26
GB2205838B (en) 1991-12-11
FR2615516B1 (fr) 1991-04-12
AU643501B2 (en) 1993-11-18
FI882385A (fi) 1988-11-23
SE501541C2 (sv) 1995-03-06
ES2009919A6 (es) 1989-10-16
FI882385A0 (fi) 1988-05-20
PT87540A (pt) 1989-05-31
KR880013959A (ko) 1988-12-22
NO882219L (no) 1988-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5091378A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
SE9201587A0 (sv) Fosforhaltiga HMG-CoA-reduktasinhibitorer, nya mellanprodukter och metod
HU205125B (en) Process for producing phosphorous compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US5043330A (en) Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5025000A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US4503049A (en) Diphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparations containing them
US5025003A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
JPH08501794A (ja) 抗炎症剤として有用なアリールメチルホスホネートおよびホスホン酸
US5212164A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US5273969A (en) Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors and method
US5298625A (en) Process for the preparation of 4-phosphinyl-3-keto-carboxylate and 4-phosphonyl-3-keto-carboxylate intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-CoA reductase inhibitors
US5166386A (en) Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
GB2238545A (en) Intermediates for phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors
US5124453A (en) Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
US5107011A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors and method
IE63403B1 (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors new intermediates and method
DD281605A5 (de) Verfahren zur herstellung von phosphorhaltigen hmg-coa-reduktase-inhibitoren der allgemeinen formel i
US5274155A (en) Intramolecular arbuzov process for the preparation of intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-COA reductase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
NAV Patent application has lapsed

Ref document number: 9201587-4

Format of ref document f/p: F