PT87540B - Processo para a preparacao de inibidores da reductase de hmg-coa contendo fosforo e novos intermediarios - Google Patents

Processo para a preparacao de inibidores da reductase de hmg-coa contendo fosforo e novos intermediarios Download PDF

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Description

Este pedido é uma continuação-em-parte do pedido da série n?. 109.680, depositado em 19 de Outubro de 1987 que é uma continuação-em-parte do pedido da serie η?ζ Ό53.281, depositado em 22 de Maio de 1987*aC°ra nbandonad presente invento refere-^e ao processo para a . 1 J» preparaçao de novos compostoe contendo fbsforo, -os quais inibem a actividade da reductase deí 3-hidroxl-3 -metilglutaril-coenzima A e consequentemente são utéis na inibição da biosintese de colesterol, refere-se ainda a cornposiçoe3 hipocolesterolémicas contendo esses compostos, a novos intermediários formados na preparação desses compostos bem como a um método de usar esses compostos para os propósitos supracitados.
F. M» Singer et al., Proc, Soc. Exner, Biol. Med. 102, 370 (1959) e F. E. Eulcher, Are h. Bio chem.Bi o pr. y ?. 1Λ6, Í22 (1971) revelam que certos derivados de mevalonato inibem a biosintese de colesterol.
Endo et al nas Patentes dos EUA n?s. -^.0^9.^95,
137.322 e 3.983. lAO revelam um produto de fermenta-
... >ção que é activo na inibição da biosíntese de colesterol. Este produto chamado compactin foi relatado por Brown et al., (J. Chem. Soc. Perkin I. 116} (1976) como tendo tuna estrutura complexa de mevalonolactona.
GB 1.586.152 revela um grupo de compostos sintéticos da fórmula
CH
E
na qual E representa uma ligaçao directa, uma ponte alquileno ou uma ponte vinileno e os vários R*s representam uma variedade de substituintes.
A actividade referida na patente do U.K. é menos do que lí da de compactin.
A Patente dos EUA N’8· 375*^75 de Willard et al revela compostos hipocolesterolémicos e hipolipémicos tendo a estrutura
Hi
X
na qual A é H ou metilo; E é uma ligação directa, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH-; R^ R,, e são escolhidos cada um de H, halogéneo, alquilo haloalquilo fenilo, fenilo substituído por halogéneo, alcoxi C^_jp alcanoiloxi Cg-S» alquilo ou haloalquilo ® OR^ em que R^ * .. .----« benzoilo, fenilo, halofenilo, alquilo cinnamilo, halocicloalquilo-alquilo ou alquilo C, „ fenilo f
ί e H, alcanoilo C2_q, fenilo alquilo alquilo C, . , alilo,
X—·4 adamantilo-alquilo «« ^1-3 substituído em cada um dos quais os substituintes são escolhidos de halogéneo, alcoxi alquilo ou haloalquilo C^_^; e os ácidos dihidroxi correspondentes resultantes da abertura hidrolitica do anel de lactona e os sais farmaceuticamente toleráveis dos referidos ácidos e o alquilo e fenilo, esteres alquilo dimetilamino ou acetilamino substituídos dos ácidos dihidroxicos; sendo todos os compostos os enantiomeros que têm uma configuração 4 R metade tetrahidropirano do racemato trans mostra na do na formula acima·
WO 8;+/O2131 (PCT/EP83/CO3O8) (baseada no pedido de registo dos EUA série n?, 44-3.668, depositado em 22 de Novembro de 1982 e o pedido de registo do3 EUA série n*. 548.850, depositado em 4 de Novembro de 1983) depositado em nome de Sandoz AG revela análogos heterociclicos de mevalono lactona e derivados de3ta lendo a estrutura 1
\4 R
1 \\..... v—τ L /2^ “
6
h· na qual· um de R e R
e o outro cicloalquilo
1_4» alcoxi f luo ro, é alquilo g primário ou secundário, ou fenilo-(CHg)m-, em que é hidrogénio, alquilo C
C. . , (excepto t-butoxi), trifluorometilo, cloro, fenoxi ou benziloxi, é hidrogénio, alquilo alcoxi trifluorometilo, fluoro, cloro, fenoxi ou benziloxi, R,ja ® hidrogénio, alquilo C1_o, alcoxi 2, fluoro ou cloro, e m é 1, 2 ou 3» com as condições de que tanto R„ como ] ser hidrogénio quando R. fôr hidrogénio, R_ < hidrogénio quando R^ for hidrogénio, não mais de R, e R_ é trifluorometilo, não mais do que 4, 5 e R_ e fenoxi e nao mais do que um de oxi,
R_ devem ja deve ser do que uni
R». e R_
O um de é benzilcicloalquilo
R é hidrogénio, alquilo C, ,,, x—4 $, alcoxi (excepto t-butoxi), fluoro, cloro, fenoxi ou benziloxi,
R^ é hidrogénio, alquilo C^_^, alcoxi trifluorometilo, fluoro, cloro, fenec· ou benziloxi com as condições de que R^ deve ser hidrogénio quando fôr hidrogénio, não mais do que um de Ro e R^ é trifluorometilo, não mais do que um de Rg e ’’.g é fenoxi e não mais do que um de Rg e é benziloxi.
trifluorometilo t
- X é -(CH2)n-ou -CH-CH- (n=0, 1, 2 ou 3),
Ts
3| 21
Z -CH-CH.,— C—CH0-COOHII
I 2 I 2
OHOH em que Rg é hidrogénio ou alquilo na forma de ácido livre ou na forma dum ester aceitavel e fisio— logicamente hidrolizavel ou uma lactona deste ou na forma de sal,
GB 21Ó2-179-A revela análogos de naftilo de mevalolactona uteis como inibidores da biosintese de colesterol tendo a estrutura
Z é um gp. da formula Z^ ou 2.^
-chch2chch2coor7
OH OH
(ZJ <z2)
30
R? = H, um gp. ester hidrolizavel ou um
catião
A Patente europzia X». 164-698-A revela a preparação d· lactonas uteis como agentes anti-hipercolesterolémicos tratando uma amida com um halogeneto sulfonilico orgânico R^SO^X» a seguir eliminando o grupo protector Pr·
em que X a halo;
Pr a ub grupo carbinol-protector;
R1 a H OU CH^J
R^, R^ a H, alquilo 1-3C ou fenilo-(alquilo l-3C)e sondo fenilo substituído facultativamente por alquilo 1-3C, alcoxi 1-3C ou halo;
R a um grupo da formula (A) ou (b) ;
I I
Q = R6-Ç- ou R6-CH ; ; I
Ch 3
R6 3 H ou OH;
R » H <?* CHj;
a, b, o e da ligações duplas facultativas;
R' » fenilo ou benziloxi, sendo o anel em cada caso substituído facultativamente por alquilo 1-3C ou halo;
9
R , R s alquilo 1-3C ou halo;
R^ a alquilo 1-3C, fenilo ou mono- ou di-(alquilo l-3C)fenilo.
Anderson, Paul Leroy, Ger. Offen, DE
3.525*256 revela analogos de naftilo de mevalonolactonas da estrutura
ester hidrolizavel util como iiibidor da biosintese do colesterol e no tratamento de ateroesclerose.
tfO 8i»O2-9O3 (baseado no pedido de registo dos EUA serie η*. ^6θ.6ϋθ, depositado ea 2¾ de Janeiro de 1983) em nome de Sandoz AG revela análogos de mevalono-lactona uteis como agentes hipolipoproteinaémicos tende a estru tura
na qual os dois grupos Ro em conjunto formam ura radical da fórmula
R3 *2 hidrogénio, alquilo C^_^, alcoxi ea qu· Rg Cl-4 cloro, r> ”5a fluoro ou cloro e com mais do que ura de mais do que um de qye um de R^ e Rg i
(excepto t-butoxi), trifluorometilo, fluoro, fenoxi ou benziloxi,
Rg é hidrogénio, alquilo C^g, alcoxi Cj^g, trifluorometilo, fluoro, cloro, fenoxi ou benziloxi com as condições do que não mais do que ua d· Rg · Rg seja trifluorometilo, não mais do que ua de Rg · Rg seja fenoxi · não mais do que um de Rg · Rg soja benziloxi,
R^ · hidrogénio, alquilo fluoro, cloro, ou benziloxi,
R^ 0 hidrogénio, alquilo c^_^, alcoxi c 1_/+» (excepto t-butoxi), trifluorometilo, fluoro, cloro, fenoxi ou benziloxi,
Rg é hidrogénio, alquilo ci«.g, alcoxi trifluorometilo, fluoro, cloro, fenoxi ou benziloxi, ó hidrogénio, alquilo c^_2» alcoxi Ci_2* as condições de que não
Rg seja trifluorometilo, não Rg seja fenoxi e não mais do benziloxi,
R^ e
R. e ·♦ seja
-(CBL) zc = \
2>q 3 na qual π · O, 1 ou 3 · cunhos os q's são 0 ou um é 0 e o outro e 1
Z é
N
4 3| 2 1 .CH-^C^OOH II OH OH na qual R^ * hidrogénio ou alquilo com a condição geral de que -X-Z e R^ que tenham o grupo fenil sejam orto em relação um coca o outro;
na forma de ácido livro ou na forma dum ester fisiologicamente hidrolizável · aceitável ou um £ lactona deste ou em forma de sal.
A Patente dos EUA n*. 4.613.610 de Wareing (cedida a Sandoz) revela uma série d· inibidores da reductase do ácido 7“PÍrazolo-3» 5“<lihidrohept-6-enoico
IfflG-CoA
na qual é alquilo assimétrico nao contendo um átomo de carbono cada um de Ro alquilo C
1-3’ n-buti e e independentemente hidrogénio lo, i-butilo, t-butilo, alcoxi
n-butoxi, i-butoxi, trifluorometilo, fluor, cloro, fenilo, fenoxi ou benziloxi.
cada um de R^ e Rg é independentemente hidrogénio, alquilo alcoxi trifluorometilo, fluor, cloro, fenoxi ou benziloxi, .cada um de R^ e R^ é independentemente hidrogénio, alquilo alcoxi c 1_2> fluor ou cloro, com a condição de que não mais do que um de r»2 e R^ seja trifluorometilo, não mais do que um de R2 e seja fenoxi, não mais do que um de R2 e seja benziloxi, não mais do que um de R^ e Rg seja trifluorometilo não mais do que um de e Rg seja fenoxi e do que um de R^ e Rg seja benziloxi
X é “(^ΙΙ2)ς » -CH=CIÍ -CH2«CII=CH- , em que m é >
Z é não mais
-CH-CH. I OH ?10 í2-Y-CH2-C00Ru ΟΓ
OH
-»
0,
-CII=CH-CH2- ou
1, 2 ou 3 · e hidrogénio ou ou Μ, m que
R^ é um grupo ester hidrolizavel e acnitavel fisiologicamonte, e
K ó um catião, com a condi;ão de quo (i) o grupo -X-7.
esta na posição 4 ou 5 do anel pirazolo, cm qu o hidrogénio, fL0 alquilo e
HXlOb
-11grupo R^ e o grupo -X-Z são orto um para com
8607-054A (Bandoz-Erfindungen) revela imidaaolo de mevalonolactona, uteis para o tratamento de e (11) o 0 outro.
WO analogos hiperlipoproteifiaemia e aterosclerose que têm a formula
(I) K1 3 alquilo, cicloalquilo, adamantilo-1 ou R.
Rj, ii^-fenilo substituído (gp. A);
a alquilo, cicloalquilo, adamanti^^ ou Rg» R^-fenilo substituído (gp. B);
R^ 3 II, alquilo, cicloalquilo, adamantilo-1, stirilo ou R *, RjX, -fenilo substituído
X = -(CHn) -, -CH=OH-, -CH=CH-Cir - ou ΠΙ ei (gp. C);
- m = 0-3;
7. = -GK(cn)-cf2-<:(r13)(oh)-cv2-cookV| (gp.
a), -0-0Ηο-(:(’Λ ) (on)-C!^-croait| (gp. c) ou um gp, da fórmula (b):
HXlOb
Q a CO OU -C(OR15)2“» * alquilo primário ou secundj sendo ambos R iguais;
ou R^ + R15 = (CH2)2 ou (CII2)3;
R^3 = II ou alquilo 1-3 C
R1U α II, R16 ou M;
= gp· ester;
M s catião;
•desde que Z só possa ser gp. (c) quando X fôr CHxCH ou Cno-CHsCH e/ou quando = alquilo 1-3C;
R^, R^. e Ri0 χ alquilo 1-3C, n-, i-, ou t-butilo, alcoxi 1-3C, n- ou i-butoxi, CF^, F, Cl, Br, fenilo, fenoxi ou benziloxi;
R_, Rq e :» x I!, alquilo Ι-jC, alcoxi 5 o ii
1-3C, CFy Γ, Cl, Br, COOIt^, \(l\9)2, fenoxi, ou benziloxi;
= II» '*13 Q*1 *
Β,ο x alquilo l~3C, n-, i- ou t-butilo ou bznzilo;
:ilQ x alquilo;
|}? e ::IO = M, alquilo 1-2, alcoxi 1-2’,
Γ ou Cl; <íesdo que
HXIOb (1) não mais do quo um substituinte de cada um dos gpa. A, B e C seja CF^, não tituinte de cada um dos gps· A, mais do que um subsB e C seja fenoxi.
e não mais do que um substituinte de cada um dos gps, «
A, B e C seja benziloxi;
(2) quando Z for gp. (cj Q = C(OR15)2), posto está em forma de base livre e ou (i) R e cada um de R^? é independentemente R é M e cada um de o com— *
°u é independentemente R^g ou Mj KV<
e pelo menos um de fõr M, de base livre· (3) quando R^ e/ou o composto está em forma
Desde que não haja indicação em contrário, todos os gps· alquilo* são 1-ÓC e não contêm um C assimêtri— co; e cicloalquilo tem 3-7C.
WO 86O3-488-A (Sandoz AG) revela indeno aàalogos de mevalolactona, uteis como hipolipoproteinaemia e agentes anti-ateroscleroticos, em forma de ácido livre
ou na forma dum ester ou delta-lactona ou em forma de sal que têm a fórmula «
R3 -7a
25 £χ· X (n
·>> R2 *1 ggx-z
R = S ou alquilo 1-5*7 pri-uário ou secundário; - alquilo l-6c primário ou secundário;
ou Kl h Rj = ou
m = 2-6;
Rq= alquilo l-6c, cicloalquilo 3-7C ou !i,jt Rg-fenilo substituído;
^2* = H· altlui10 1_Z|C» alcoxi 1-4C (excepto t-butoxi), CF^, F, Cl, fenoxi ou benziloxij
Rp e = II, alquilo 1-3C, alcoxi 1-3C, CF^, F, Cl, fenoxi ou benziloxi;
Rg = Π, alquilo 1-2C, alcoxi 1-2C, F ou Cl; desde que possa haver só um de cada um de
CFq, fenoxi ou benziloxi em cada um dos aneis fenilo e indeno;
X = (CH2)n ou -(CH^-CHaCHfCH,,)*-.
n = 1-3;
ambos os q's = 0, ou um é 0 e o outro ó i;
Z 3 -0-en2-C(R10)(OH)-CH2COOH, em forma de ácido livre ou na forma dum ester ou dfelta-lactona ou sal;
-C(0R7)2- ou CHOH;
os mesmos ^lquilo 1-6C primários ou
^10 = 11 OU al<iuilo 1-3C;
desde que Q possa não ser CHOH só quando X fôr CI!=CI! ou CH„-CII=CH e/ou R1Q fôr alquilo 1-3C.
A Patente dos EUA >·-. 4.647.576 do Hoofle et al ('..'amer Janibcrt) rcwela novos pirrolo(s) C- e '.-substituído, uteis como agentes hipolipídámicos e hipocolosterolcmicos, que têm a formula
HXIOb
X « -CH2-, -CII2CH2- ou -CH(CH3)CH2-J R. a 1- ou 2-naftilo; ciclohexilo;
x j norbomenilo; fenilo substituído facultativamente por F, Cl, 0Π, CF^j, alquilo 1—’»C, alcoxi 1-’»C ou alcanoiloxi
2-8C; 2-, 3- ou ^i-piridinilo ou seus N-óxidos; ou «
Rg = alquilo 1hal a cloreto, brometo ou iodeto;
R2 e R3 - U, Cl, ΠΓ, CV, CF^, fenilo, alquilo l-’lC, carboalcoxí 2-«rf ou
-CH2cconhr7í £ϊ, = μ ou alcanoílo 1-6·';
HXIOb = alquilo ou fenilo facultativemonto subs tituído por Cl, Or ou alquilo 1-4C;
ou e IL· em conjunto = -(dlo) -, ** J **
-CHo0CIlo-, -C0M(7g)C0- ou -COX(Rp)x(Rlo)CO-;
,n = 3 ou 4;
Rg s H, alquilo l-6c, fenilo ou benzilo;
Uy e R|q= H» alquilo l-4c ou benzilo;
R,+ = alquilo l-4c, ciclopropilo, ciclobutilo CF^.
Tedido de patente europeia O 221 025 Al (Sandoz AG) revèla analogos heterociclicos de mevalonolactona e seus derivados tendo a fórmula ou
na qual
Ra e um o
!?b e r?2, ?c ó 9 ?d
Cnipo -X-Zt ou t
• » l
Rj» Rh ó um grupo -X-?,
G, ò ou um grupo -N-;
i
0'2» ΐμ o são indopnndentomont» alquil hm a tomo do carbono ass imótico, um grupo ^1’ nao ron tendo c ir loalqui. lo ','n j-i ou um anel
HXIOb
ou no caso de R_ e Rf j ·* ou para Pj quando λ' é adicionalmente hidrogénio ou S na na /*18 C ^*19
X zc *17, com o que R^? ó hidrogénio ou alquilo ee são independentemente hidrogénio, alquiloou cada um de Rj é indapendentemente hidrogénio, Cj^, n-butilo, i-butilo, t-butilo, alcoxi Cj , i-butoxi, trifluorometilo, fluor, cloro, bromo, fenilo, fenoxi ou benziloxi; cada um de P^ é lndependentemente hidrogénio, alquilo alcoxi trifluorometllo, fluor, cloro, bromo, fenoxi ou benziloxi e cada um de é í lndependentemente hidrogénio, alquilo C. alcoxi í tx Cj^ fluor ou cloro cora a condição de que só pode haver um de cada um de ”19 fenilo; alquilo n-butoxi benziloxi cm cada anel (CH2)qCH=CH(CH,) sao trifluorometilo, fenoxi ou A presente. X é (ci\\ ou
- m
2'q<ra e 0, 1, 2 ou 3 ® ambos os q*s um 5 0 e o outro la
-CH-CH2-Ç>CH2 -cooh OH hidrogénio ou alquilo ou
OH e
forma de acido livre qual !J9 — lactona deste ou cm foxmia fio sal co fortne fõr apro18
HXIOb
prlado o composto para uso como agentes hipolipoprotoinemlcos e anti-ateroscleróticos.
Tetrahedron Letters, 29» 929» 1988» revela a sintose dum inibldor de reductase de 3->-hidroxi-3~mottlglutari1 coenzima A da estrutura
XO
F
pedido de patente europeia 127.848-Λ (Merck i Co. Tnc.) revela derivados de ácidos 3-hidroxi-5tia- -aril-alcanoicos tendo a formula estrutural:
ao ox
S(O) i n na qual é:
'7
-19HXIOb
N e O, 1 ou 2j
E é -CH2-, -CH2-CH2-t -CHg-CRg-CHg-CHaCII-CHg—; ou -CHg-CH»CH-j · > , ’ Rp Rg e 8*°» ΡΟΓ βχ·» hidrogénio, cloro, bromo, fluor, alquilo-Cp fmilo, fenilo substituído ou OR?, em que R? é, por ex., hidrogénio, alcanoilo Cg^g, benzoilo, fenilo, fenilo substituído, alquilo cinnamilo, haloalquilo alilo, ciC2Oaiquilo-alquilo-C^eg, adamantilo-alquilo· C^g ou fenilo alquilo‘c^gj & 6 «v ' +
II , R e R sao hidrogénio, cloro, bromo, fluor ou alquilo C2_g» ·
X ó por ex., hidrogénio, alquilo 1x0 ca“ tião derivado dum metal alcalino ou é amónio·
Estes compostos têm actividade anti-hipercolesterolémica graças à sua aapatidade em inibir a reductase do J-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-Coâ) o actividade anti-fugica.
fl pedido de patente francesa 2.596.393 A, depositado era 1 de Abril de 1986 (sanofi SA) revela derivados do ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico incluindo seus sais que são uteis como agentes hipolipcmicos e têm a fórmula »
“2ÒRo 0 OR-.
R-OOC-Ca,-C-CH0-P . 2 x
OH 0R4 na qual e Rg = H, alquilo inferior ou aralquilo facultativamente substituído;
e = H, alquilo inferior ou aralquilo ou arilo facultativamente substituído.
Estes compostos são revelados como dando reduções maiores em colesterol, triglicéridos e niveis de fosfolipidos do que meglutol.
pedido de patehte europeia 1^2.1^6-A (Merck & Co., Inc.) revela compostoe como mevinolin da * formula estrutural;
I z
na qual:
é por ex., hidrogénio ou alquilo
E é -CIIgCHg, -CH=CII—, ou -(CHg)^-; e Z é
1)
alquilo Cj^í
R? e alquilo c 2_sí · e hidrogénio ou CH^J
2) ^-RU
15 R1
j \ «12
20 R
„10 eo que R , R11 e 12 - R sao independenteaente, por ex
hidrogénio, halogéneo ou alquilo
3)
f * > *
HXIOb
4)
Estes compostos sao inibidores da reductase de HMG-CoA
De ac&rdo com o presente invento, são apresentados compostos contendo-fosforo que inibem a reductase da enzima 3-hidroxi-3-«netilglutaril-coenzima A (reductase de IIMG-Coa) e consequentemente são uteis como agentes hipocoiesterolémicos e incluem a seguinte metade:
O d
na qual X é -O- ou -NH-, nelou2ezé uma ancora hidrofuga.
termo ancora hidrofuga conforme aqui usado, refere-se a um grupo lipofilico que quando ligado
X cadeia lateral superior como-HMG da molécula pelo ligante apropriado (X”) se una a uma bolsa hidrofuga da enzima não utilizada na união do - substrato HMG Coa, resultando numa potência maior em relação aos compostos em que ZsH, Ba formas de execução preferidas, o a compostos do invento têm a formula I ti i
I R m Λ CHj-COjR'
incluindo os seus sais* em que R é OH* alcoxi inferior ou alquilo inferior;
Rx é H ou alquilo inferior:
X é -0- ou -XH-;
n · 1 ou 2;
* Z é uma ancora hidrofuga;
a incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis·
Os termos sal* e sais referem-se a sais básicos formados com bases organlcas e inorgânicas· Esses sais incluem sais de amónio, sais de metais alcalinos, corno, sais do litio, sódio o potássio (que são os preferidos), sais de metais alcalino-terrosos, tais como, sais de cálcio e de magnésio, sais com bases organlcas, como sais semelhantes a amina, por ex·, sal de diciclohexilamina, benzatina, N-raetil-D-gluc amina, sais de hidrabamlna, sais com amino ácidos como arginina, lisina e análogos· Os sais farmaceuticamente toleráveis, não-tóxicos são os preferidos, embora também possam ser usados outros sais, por ex·, para iaoiar e purificar o produto.
HXlOb
Exemplos de ancoras hidrofugas que podem estar incluídas de acordo com o presente invento incluem, mas não estão limitados a
R »
HXIOb
HXIOb •m qus as linhas a tracejado representam ligações duplas facultativas» por exemplo»
HXIOb
ΑΓ R <*lq
9 9® 9K •ta que'R , R , R · λ podea ser iguais ou diferentes e são cada ua independentemente escolhido· de entre H, halogéneo, alquilo inferior, haloalquilo, fenilo, fenilo substituído ou CRy ea que Ry · H, alcanoilo, benzoilo, fenilo, halofenilo, fenilo-alquilo inferior, alquilo inferior, cinaallo, haloalquilo, alilo, cicloalquilo-alqullo inferior, adaaantilo-alquilo inferior ou fenilo substituXdo-alquilo inferior·
Quando Z fôr
5* « e R sao iguais ou diferentes e sao H, alquilo inferior ou OH;
HXIOb
O
r6 i alquilo inferior-C tal como CH^CHL^^-v.-,
O
CH^ R ou arilCH^-j
R^a · alquilo inferior, hidroxi, oxo ou halogéneo; q é O, 1, 2 ou 3, e
R? 4 Ií ou alquilo inferior;
Quando Z fSr
HXIOb
o outro é alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilo-(CH ) p i 0, 1, 2, 3 ou 4;
Pj Λ em que RXJ e hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior (excepto t-butoxi, halogéneo, fenoxi ou bvnziloxi;
1¾ , ,
R e hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, fenoxi ou benziloxi;
R1^4 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, ou halogéneo| · coo a condição d· qu· tanto R1^ como R1^4 devem 8»r hidrogénio quando R1^ for hidrogénio, R1^4 deve ser hidrogénio quando R1^ for hidrogénio, não maia do que ua de R1^ e R1^ · trifluorometilo, não mais do que 13 14 * ·· 13 um d· R J · R · fenoxi · nao mais do que um de R J 14 · • R e benziloxij
R é hidrogénio, alquilo Cj_^, cicloalquilo C3-6* alcox*· Cl-4 (excepto t-butoxi), trifluorometilç, fluor, cloro, fenoxi ou bcnziloxi;
n - t
R e hidrogénio, alquilo a^coxl trifluorometilo, fluor, cloro, fenoxi ou benziloxi,
- 9 * cora a condição de que R tem de ser hidrogénio quando # 8 R° for hidrogénio, não mais do que ura quer R° como r“ é trifluorometilo, nao mais do que um quer de R
HXlOb
Ο φ „ Q como R e fenoxi e nao maia do que ui quer R como ·
R e benziloxi, e R são escolhidos independentemente de entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, adamantil-1 ou
14 14a
R , R e R têm o significado acima indicado e q a O, 1, 2, 3 ou 4.
Y e 0, S ou N-R10·
Quando Z fõr
Ra e II ou alquilo 1-óC primário ou secundário;
Rb e alquilo l-6c primário ou secundário;
ou R* ♦ Rb sSo (CH2)r ou (cis)-Ci!2-CH=Cn=CtI-CII2 r = 2, 3» 4, 5 cu 6»
HXIOb
r1·^ é alquilo inferior, cicloalquilo ou
9 11 na qual R , R , R » indicado.
Quando Z fôr
R14 „14a e R têm o significado acima
R15 e R16 ambos são H, Cl, Br, CN, CF^, fenilo, alquilo 1-kc, alcoxicarboni 1 2-8C, -CH^OR^ ou —CH OCONHR18;
«' é II ou alcanoilo l-6Cj *
Re alquilo ou fenilo facultativamente subs tituído por F, Cl, Br ou alquilo 1-^C;
ou R1^ eJR^ cqnside rac!os ^em conjunto são «(CHg)g-, -CHgOCHg-, -CON(R19)CO-, -CON(R20)N(R21)CO-;
32HXlOb
S a 3 ou 4;
a jj* alquilo 1-6C, fenilo ou benzilo; R^0 e R^1 são H, alquilo 1-4C ou benzilo; con a condição adicional de que quando Z foi*
X só pode ser·^» -C^CHj- ou -CHjCHjCHj. Quando Z fór
HXIOb
*
R e alquilo inferior, cicloalquilo, adamantil—1 au -(CH2)t-^ ;
’ Ta 1,2, 3, OU
R25 e R23a são iguais ou diferentes e são escolhidos cada um independentemente da entre hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior (excepto t-butoxi), halogé neo, fenoxi ou benziloxi; e wom a condição de qu· R2^a tem de ser hidrogénio quando R2^ fôr hidrogénio, não mais do qae um quer de quer de R2^* é trifluorometilo, não mais do que um quer de R2^ quer de R2^a « fenoxi, e não mais do que um quer de R J quer de R e benziloxi·
Quando X fôr -CHgO- (carbono ligado a P o 0 ligado a Z), a ancora hidrofuga Z deve ser uma ancora tipo fenilo ou naftaleno, tal como
•25
HXIOb
Consequentemente, os compostos da fórmula abrangem
Ia R-^>-CH2-ÇH-CH2-CO2RX
C OH iii
C i
Z
Ib R-^-CH2-ÇH-CH2-CO2RX
CH ÒH
M
CH (cis)
Z
O ic r-p-ch2-çh-ch2-co2r: CH ÒH
H
CH (trans)
Z
O ia r-p-ch2-çh-ch2-co2r: CH, OH £
I 2 Z
HXIOb
Ie
If
R-y-CH^ÇH-CH^CC^R*
CHj OH
Z
R-P-CHj-ÇH-C^-CC^R* (fH2)3 OH
Z
R-P-CH2-CT-CH2-CO2RX /
CHg ÕH ?
z ou alquilo conforma aqui
O termo alquilo inferior tanto só ou como parte de outro grupo inclue usado hldrocarbonetos tanto de cadela direita como ramificada, contendo 1 a 12 carbonos na cadeia normal, de preferencia 1 a 7 carbonos, tale como, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutllo, pentilo, hexllo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, do— decilo, os seus vários isomeros de cadeia ramificada e análogos bem como grupos tais como os que incluem um substituinte-halo, tal como, F, Br, Cl ou I ou CF^, uo substituinte alcoxi, um substituinte arilo, tua substitulnte alquil-arilo, um substituinte haloarilo, um substituinte cicloalquilo, um substituinte alquilclcloalqullo, hidroxi e um substituinte alqullamino, um substituinte alcanoilamino, um substituinte ariLcarbonilamino, um substituinte nitro, um substituinte
HXIOb
Ί· ciano, um substituinte tiol ou um substituinte alquiltio, termo cicloalquilo* conforme aqui usado 36 ou como parte de outro grupo inclue grupos de hidrocarbonetos ciclicoa saturados contendo 3 a 12 carbonos, de preferencia 3 a 8 carbonos· que incluem ciclopropilo· ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohoxilo, ciclojieptilo, cicloociilo, ciclodecilo e ciclododecilo, e qualquer destes grupos pode ser substituído por 1 ou 2 halogéneos, 1 ou 2 grupos alquilo inferior· 1 ou 2 grupos alcoxi inferior· 1 ou 2 grupos hidroxi· 1 ou 2 grupos alquilamino, 1 ou 2 grupos alcanoilamino, 1 ou 2 grupos arilcarbonilamino, ou 2 grupos amino, 1 ou 2 grupos nitro, 1 ou 2 grupos ciano, 1 ou 2 grupos tiol, e/ou 1 ou 2 grupos alquiltio,
O temi *arilo* ou *Ar* conforme aqui usado refere-se a grupos aromáticos monociclicos ou biciclicos contendo de 6 a 10 carbonos na parte do anel, tais como, fenilo, naftilo, fenilo substituído ou naftilo substituído em que o substituinte quer no fenilo quer no naftilo poder ser 1, 2 ou 3 grupos alquilos inferiores, halogéneos (Cl, Qr ou F), 1, 2 ou 3 grupos alcoxi inferiores, 1, 2 ou 3 grupos hidroxi, 1, 2 ou 3 grupos fenilos, 1, 2 ou 3 grupos alcanoiloxi, 1, 2 ou 3 grupos benzoiloxi, 1, 2 ou 3 grupos haloalquilos, 1,2 ou 3 grupos halofenilos,
1. 2 ou 3 grupos alilos, 1, 2 ou 3 grupos cicloalquilalquilos, 1, 2 ou 3 grupos adamantilalquilos, 1, 2 ou 3 grupos alquilaminos, 1, 2 ou 3 grupos alcanoilaminos, 1, 2 ou 3 grupos arilcarbonilaminos, 1, 2 ou 3 grupos aminos, 1, 2 ou 3 grupos nitros, 1 ou 3 grupos cianos, 1, 2 ou 3 grupos tiol, e/ou
HXlOb
-37— * ««« w · · ♦ — · .4 Jul» ~--—*
1, 2 ou 3 grupos alquiltio, contenda o grupo arilo de preferencia 3 substituintes,
O termo aralquilo, aril-alquilo ou aril-alquilo inferior* conforme aqui usado só ou como parte de outro grupo refere-se a grupos alquilo inferiores conforme os acima indicados tendo um substituinte arilo, tal como, benzilo, termo alcoxi inferior, alcoxi ou ariloxi ou aralcoxi conforme aqui usados só ou como parte de outro grupo inclue quaisquer dos grupos acima indicados alquilo inferior, alquilo, aralquilo ou arilo, ligados a um atomo de oxigénio, termo alquilo inferio? tio, alquiltio, arlltio ou aralquiltio conformo aqui usado só ou como parte de outro grupo inclue quaisquer dos grupos acima indicados alquilo inferior, alquilo, aralquilo ou arilo, ligados a um atomo de enxofre.
termo alquilo inferior amino*, alquilamino* arilamino, arilalquilamino* conforme aqui usado só ou como parte de outro grupo inclue qyaisquer dos grupos acima indicados alquilo inferior, alquilo, arilo ou arilalquilo, ligados a um atomo de azoto.
O termo alcanoilo conforme aqui usado como parte de outro grupo refere-se a alquilo inferior ligado a um grupo carbonilo, termo halogeneo ou halo conforme aqui usado refere-se a cloro, bromo, fluor, cloro ou fluor preferidos.
iodo e CF
sendo
São preferidos os compostos da fórmula I que têm a estrutura seguinte
HXIOb
na qual R é OH, OLi ou CH^O; RX e Li ou Hj
X é -CH2-, -CHjCHj-, -CHjCHjCHj, -CH=CH-, -CaC- ou -CHjO-; e
Z é
w em que R^ é fenilo ou fenilo
[OJ que inclue um substi—
Y tuinte alquilo e/ou
I2* halo !
R^· é cicloalquilalqullo, tal como ciclohexilmetilo, ou r! é benziloxi que inclue um substituinte halo;
R e R são iguais · são hidrogénio,
halogéneo ou alquilo inferior; R1 f
Z pode ser de preferencia
também
x/n/n. , Rx
1 · em que R e R** tem o significado definido imediatament
e acima em relação ao composto da fórmula TT;
Z também pode ser de preferencia
HXIOb 'Ί.
na qual RJ è fenilo substituído, alquilo inferior, cicloalquilo ou fenilalquilo ç R1 é fenilo substituído, alquilo inferior, tal como isopropilo, cicloalquilo ou fenilalquilo z
ou fenilmstilo(substituído) também pode ser de preferencia
em que R • H ou CH_.
Z também pode ser de preferencia
— em que pelo menos um quer de R quer de R sao fenilo ou fenilo substituído e o restante Fp ou R* β“alquilo inferior.
Os compostos da fórmula T do invento podem ser preparados de acórdo com a se^inte requencia de reacção e descrição desta.
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Sequência de reacção B. Preparação de compostos I em que a ligação
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7.
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-52Como só depreendo da Sequência do Ueacçao A, podem ser preparados compostos da Formula I submeten— do-se iodo to A a uma reacção de Arbuzov ao aquecer lodeto A
| C6 H5
I -CH^C-CH^CO^lkyl e fosfito III
III P(Oalkyl)3 empregando condições é processos padrao de Arbuzov para formar o fosfonato IV o i
IV alkylO-P 0¾—«CH-CH^CO^lkyl ialkyl OSi-CÍCH^ C6^5 C6H5 (um novo intermediário) fosfonato IV é a seguir submetido a uma clivagem <Jo ester fosforoso ao ser tratada uma solução do fosfonato TV num solvente orgânico, inerte, tal como, cloreto de metileno, scquencionalmonte com bis(trimetilsilÍ1)trifluoroacotamida (Ί5’ΤΛ) o brometo do trimetilsiltlo, numa atmosfera inerte, tal como argon, para formar o ácido fosfánico V
HXIOb
ο
V HO-P-CH^ÇS-CHjrCO^lkyl OH δ
Si-CtCH^
C6H5 C6H5 (um novo intermediário)
Ácido fosfónico V ê estcrificado tratando V em piridina soca com um álcool alquilico inferior (tal como, metanol) e diclclohexil carbodiimida e a mistura de reacção resultante é agitada numa atmosfera inerte, tal como argon, para se formar ester monoalqui1ico fosfónico VI (um novo intermediário), monoestor fosfónico VI é depois dissolvido num solvente orgânico inerte, tal como, cloreto de metileno, benzeno ou tetrahidrofurano (TH?) e tratado com trimetilsilildietilamina e agitado numa atmosfera inerte, tal como, argon, a mistura é evaporada e a seguir dissolvida em cloreto de metileno (ou outro solvente orgânico, inerte, apropriado). A solução resultante é arrefecida para uma temperatura dentro da ordem de aproximadamente -ÍO^C a aproximadamente 0-C, tratada cora cloreto de oxalilo o dimctilformamida catalítica c a seguir evaporada pura dar o fos fonocloridato VII, cm bruto (um novo intermediário). O fosfonocloridato VTI e dissolvido num solvente orgânico inerte, tal como, cloreto de metileno, benzeno, piridina ou TF, a solução é arrefecida para uma temperatura dentro cios limites de desde aproximadamente -90-C até aproximadamente 0-C o do preferencia de aproximadamente até aproHXIOb
I
ximadamente -3O?C e tratada com uma solução arrefecida (o mesmo âmbito da solução de fosfonocloridato VII) do anião de litio de acetileno X formado tratando-se com uma fonte de litio, tal como, n-butillitio em hexano ou em outro solvente inerte,
C3CH
I Z empregando uma proporção molecular de VII:X dentro dos limites de desíe aproximadamente 3;1 a aproxima— damente 1:1 e de preferencia desde aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 2:1 para formar o fosfinato acctilénico XI
O
XI alkylO-P---(¾---CH-CHg-COgalkyl
C | ç /Si-CCCHjJj
Z C6HS C6H5 (um novo intermediário) fosfinato acetilénico .XI pode ser usado para preparar os vários compostos do presente invento da seguinte naneira, fosfinato acetilénico XI é convertido no fosfinato acetilénico ΤΛ^ submetendo-se XI à clivagem do eter sililico pelo tratamento de XI num solvente orgânico, inerte, tal como, tetrahidrofurano, com ácido acético glacial e fluoreto de tctrabutilamónio para formar o ester ΤΛ^-
HXIOb
Ο
IA1 alkylO-lf-CH^ÇH-CHj-CO^lkyl C ÕH
IN
C
I Z que pode ser a seguir hidrolizado no sal básico correspondente ou ácido, isto e, quando RX E RXaque ó amónio, metal alcalino, metal de terras alcalinas, uma amina e análogos, por tratamento com base forte, tal como, hidróxido de litio na presença de dioxano, tetrahldrofurano ou outro solvente orgânico, inerte, numa atmosfera inerte, tal como, argon, a 25’C, empregando uma proporção molecular de base :ester IA^ dentro dos limites de desde aproximadamente 1:1 até aproximadamente 1,1:1 para formar o sal básico correspondente
O
IA2 alkylO-P-CH2-ÇH-CH2-CO2-RXa
C ÕH hí c
I z * < #
O composto TA~ pode ser a seguir tratado com acido forte tal como I!C1 para formar o ácido correspondente TA3.
HXlOb
ο
IA3 alkylO-^-C^-CH-CHg-COgH
C ÔH
IN 5 ? Z
O ester IA^ pode ser convertido no sal di-básico correspondente tratando o ester IA^ cota uma base forte a 5O”6o*C empregando uma proporção molecular de base; ester TA dentro dos limites de desde aproximadamente , . 4
2:1 ate aproximadamente 4:1 para formar IA
IA* RxaO-P-CH2-|H-CH2-CO2RXa
C OH
M
C i l sal dibásico IA4 pode ser convertido no ácido correspondente por tratamento coe ácido forte, tal como HC1 para formar o ácido TA·
Cs compostos de fosfinato do invento cm que X e (cis) -CII=CII-, isto o, IB sao formados submetendose fosfinato acotilenico XI a redução selectiva, por exemplo, tratando XI com na presença dum catalisador de redução, tal como, paládio em carbono, paládio em carbonato de bário e um solvente orgânico, inerte, tal como, metanol para fortnar o ester sililico XII
HXIOb
I
570
XII alkylO-P-CHj—ÇH-CHgCOg-alkyl
CH O 5 P* h
Z CgHg CgHg (um novo intermediário)
Eter sililico XII pode sor a seguir submetido a clivagem do eter sililico e hidrólise, conforme aciAa descrito, para formar o ester
IB1 alkylO-P-CHg-ÇH-CHg-COg-alkyl ,
CH ÕH . u (cia) CH Z f o sal básico IB2
H __ __ __ alkylO-P-CH2-ÇH-CH2-CO2R
CH ÕH (Cis) ÇH
Z o ácido Ilp
HXIOb !B3 alkylO-^-CHg-ÇH-CHg-COgH
CH OH
U (CÍ8) CH
Z o aal de metal dibáaico IB^
IB4
- o ^-CH^ÇH-aq-CO^ CH ÕH (ci») CH
Z diícido IB correspondente.
Os compostos de foafinato do invento nos quais -CHg-CK?-· isto á, ID são formados submetendo-se •
foafinato acetllénlco XII a redução catalítica, por exemplo, tratando XII com Hg na presença dum catalisador de redução, tal como, paládio · carbono e um aolvente orgânico inerte, tal como, metanol, a 50 psi para formar o eter sililico XIII alkylO-^-CHg—ÇH-CHgCOg-alkyl 9¾ |
ÇHj ^Si-CfCHj),
Z CgHg (um novo intermediário)
XIII
HXIOb •59
Eter eililico XIII podo se» então submetido à divago* do eter eililico e hidrólise conformo acima descrito para formar o eeter ID1
O
ID1 alkylO-P-CH^ÇH-C^-CO^alkyl , <?2 ÔH
Z o sal básico ID*
ID2 15 alkylO-^-CHj-CH-CHj-CO^ ÇHj' ÕH ΓΤΤ, |2 z
o ácido ID3 . 0
ID3 I» alkylO-P-C^-ÇH-CH^CO^
CHj OH
25 Z
o sal dibásico ID^
0
ID4 RXa0-P-CH2-ÇH-CH2-C02RXa çh2 oh ?*2 z
>
HXIOb
60• o diacido correspondente ID, Agora com referencia λ Sequencia de reacção B”, podem ser preparados os compostos da Formula I, na qual X X o grupo de ligação entre o atomo fosforoso · a ancora hidrofuga Z i (trans)-CH»CH-, tratando-se uma mistura de acetileno X · n-C. H_SnH coe um iniciador radi-
9 cal, tal como azobisisobutirilnitrilo (JLIBN), peróxido de hidrogénio, peróxido de benzoilo o análogos, · aquecendo a solução resultante até uma temperatura na ordem de desde 100 a aproximadamente 140*C numa atmosfera inerte, tal como argon para formar o estanano XV ▼inilico
Sn (n-C^J-j
XV CH
CH I z estanano vinilico XV · dissolvido nu· solvente orgânico, tal como, eter etilico, cloreto de metileno ou clorofórmio o é tratado com iodo, agitado numa atmosfera inerte, tal como, argon, para formar iodeto de vinilo XVI
I
XVI CH
CH
Z
Uma solução arrefecida de iodeto de vinilo XVI (-78 aA0*C) em solvente orgânico sêco, tal como, tetrahidrof urano ou eter etilico é tratada com um agenHXIOb te d· metalização, tal como, n-butillitio num solvente orgânico inerte, tal como, hexano · a mistura é arrefecida para uma temperatura de desde -78 * -4o«C numa atmosferainerte, tal como, argon. 0 anião · adicionado a uma solução arrefecida (-78 a -40*C) de fosfonocloridato VII numa proporção molecular d· XVI:VII na ordem d· aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1 e de preferencia de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1,5:1 nt“ solvente orgânico inerte, sêco, tal como, tetrahidrofurano, ou eter etílico, para formar o eter sililico XVII
' Z (um novo intermediário) ® eter sililico XVII -é submetido λ clivagem do eter sililico tratando uma solução d· XVII num solvente orgânico inerte, tal como, tetrahidrofurano, ou ace— tonitrilo com acido acético glacial e com uma solução de (n-C^H^)NF num solvente orgânico inerte, tal como, tetrahidrofurano, para formar o hidroxi diester IC1 tf
(trans) CH OH
CH
HXIOb
Diester LC pode ser a seguir hidroiisado conforme acima descrito paraformar o sal básico IC^*
IC2 alkylO-P-CHg-CH-CHgCOgR** (trane)^CH
CH í
OH o ácido IC3
IC3
II alkylO-^-CHg-ÇH-CHg-COgH
OH o sal básico IC
O
RXaO-P-CH2-ÇH-CH2-CO2RXa Z/CH ÓH CH
I
Z e o diácido correspondente IC
IC
O
HO-P-CH--CH-CH--CO-H I 2 » 22
CH OH
HC i
«?
HXlOb
63Num processo alternativo, conforta· mostrado na Sequencia d· Reacção Cw, podem ser preparado· compostos da fórmula I, na qual o grupo de ligação X entre o atoao fosforoso · a ancora hidrofuga Z · (trans)-CHmCH-, aubaetendo-se o aldeído VIII
CHO
VIII 2 a uma reacção de condensação com uma solução arrefecida (-90 a 0*C) de dialquil metilfoafonato · butil. litio (LiCH2P0(alquil)2) na presença dum solvente orcanico, tal como, tetrahidrofurano ou eter etílico para formar o —hidroxifosfonato XX
0 |(O.lkyl)2
XX HO-CH-CH,
O β-hidroxifosfonato XX · subsequentemente tratado coe acido p-toluenosulfónico na presença de benzeno ou to— lueno ao mesmo tempo que · aquecido a um temperatura na ordem de aproximadamente 50 a aproximadamente 120*C de preferencia em refluxo, para eliminar agua · formar a trans-olefina XXI |(Oalkyl)2
XXI (trans) ^CH
CH
I
2 que · hidrolisada ao ser tratada com hidroxido de metal alcalino, aquoso, tal como LiOH, na presença de
-64HXlOb dioxano ou outro solvente orgânico, inerte e a seguir co· ácido, tal como, ácido cláridrico para formar o ester do tsonoácido XXII alkylO-t-OH
XXII (trans) >
CH
I z
Uia solução do ester do aonoácido XXII ea cloreto de aetileno anidro · tratada co· triaetilsiiildietilaaina· Á mistura e evaporada o o óleo resultante e retomado ea clorato do aetileno* anidro, arrefecida a 0*C · tratada coa cloreto de oxalilo · una quantidade catalítica de diaetilforaaaida nua* atmosfera inerte, tal coao, argon, para formar fosfonodoridato XXIII alkylO-^-Cl 20 XXIII (trans) CH
CH í
•
Fosfonodoridato XXIII é condensado coa um dianião de alquil acetoacetato, tal como, dianião d· me til acetoacetato, na presença dum solvente orgânico, inerte, tal como, tetrahidrofurano, a uma temperatura reduzida de -90 a -4o*C empregando-se uma proporção molecular de fosfonodoridato xdianião na ordem de aproxina— daaente 1:1 a aproximadamente 0,75x1 para formar o cetofosfonato XXIV
I
HXIOb
XXIV
II alkylO-P-CH^ (trans) \^CH
CH l
(um novo intermediário) que é reduzido por tratamento com um agente de rodução, tal como, borohidrato de sódio na presegça dum alcanol, tal como, etanol, para formar o foafina to IC1
IC1 alkylO-B-CHj-CH-CHj-COjalkyl (trans) CH
CH i
diester IC3, pode ser * seguir hidrolisado, conforne acima descrito, para formar o sal básico IC*,
IC2 alkylO-|-CH2-ÇH-CH2CO2Rxa , (trans)^pH OH
CH •I 25 Z o ácido IC3
IC3 alkylO-P-CH2-ÇH-CH2-CO2H (trans) ^CH OH
CH
I z
HXIOb o sal básico IC
IC4 RXaO-P-CH2-(JH-CH2-CO2RXa (trans) CH OH
CH
I z
de etanol
VlIIa • o diácido correspondente IC·
Coo referencia 1 Sequencia de reacção D» podem ser preparados os composto* da Formula I, na qual X e — (CHg)* e a e 1, 2 ou 3, isto é -CHg-» -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2partindo-s* do aldpído VIII que ó convertido no haloge— neto VlIIa usando processos convencionais. Por exemplo, VIII pode ser reduzido com NaBH^ na presença e eter para formar o álcool correspondente
CHjOH \(
Z ! que e tratado co· cloreto de metilo na presença duma base organica, tal como, trietilamina e um solvente tal como cloreto de metileno paraformar o cloreto XXV(a=l).
cloreto XXV -é submetido a uma reacção de condensação na qual XXV e tratado com fosfito III empregando uma proporção molecular de III:XXV na ordem de desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1 e «ima temperatura na ordem de desde aproximadamente 100 a aproximadamente 1JO*C para formar o diester do fosfonato XXVI, Uma solução do diester do fosfonato XXVI num solvente, tal como, dioxano é tratada com uma base forte, tal como, hidróxido de metal alcalino, por exemplo, LiOH, para formar o monoester correspondente
I
-67que e tratado com cloreto de oxalilo na presença dum solvente orgânico, inerte, tal como, dimetilformamida para formar o fosfonocloridato correspondente XXVII. XXVII é condensado com um dianião de alquil acetoacetato, tal como dianião de metilacetoacetato na presença dum solvente orgânico, inerte, tal como, tetrahidrofurano a uàa temperatura reduzida desde aproximadamente -90 a aproximadamente -4o2C empregando uma proporção molecular de fosfonocloridato XXVIIsdianião na ordem de aproximadamente 1:1 a 0,75:1 para formar o cetofosfinato XXVUU que é um novo intermediário. Cetofosfinato XXVII pode ser a seguir reduzido no correspondente fosfinato IE^ e IF^que podem ser hidrolizados para formar os correspondentes diácidos ID, IE e IF seguindo os processos descritos a respeito da Sequência de Reacção C.
Com referencia à Sequencia de reacção E, podem ser preparados compostos da fórmula I, na qual X é -CHgO- partindo do aldeído VTIIque é submetido a uma oxidação de Baeyer-Villiger fazendo-se reagir VIII com o ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA) na presença dum solvente orgânico, inerte, tal como, cloreto de metileno e seguido duma base forte, tal como, um hidróxido de metal alcalino, como KOH ou NaOH e um sol^ vente, tal como, tetrahidrofurano para formar o correspondente álcool XXIX. O álcool XXTC é alquilado tratando-se XXíX com hidreto Ide sódio na presença dum solvente orgânico inerte, tal como, dimetilformamida, numa atmosfera inerte, tal como, argon, e uma solução de dialquil tosiloximetilfosfonato XXX empregando uma proporção molecular de XXXíXXIX na ordem de desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1 para formar o correspondente ester diâ^quilico
-68HXlOb
XXXI. O resto da sintese descrita na Sequencia de Reacção E, isto é, a formação do monoester XXXII, o cloreto XXXIII· cetofosfinato XXXIV (um novo intermediário) diester IG1 e diácido IG é semelhante ao descrito até agora com respeito à Sequencia de Reacção D, material de partida X de acetileno pode ser preparado a partir do correspondente aldeído VIII
VIII
suba entendo VIII a uma reacção de Vittig, por exemplo, tratando uma solução arrefecida do VIU (-25*C a 0<c) em trifenilfosfina e um solvente orgânico inerte, tal como, cloreto de metileno, com uma solução de tetra— bromometano (CBr^) num solvente orgânico, inerte, tal como, cloreto de metileno para formar o dibrometo vinilico IX ί
IX CH=CBro
I . 2 z
O composto IX é submetido a desidrogenação por tratamento com n-butillitio num solvente orgânico inerte, tal como, hexano, num atmosfera inerte para dar X·. Alternativamente, o aldeído VIII pode ser convertido directamente no acetileno X por tratamento cota dimetil diazometllfosfonato na presença de t-butoxido de potássio num solvente inerte, tal como, tetrahidrofurano (-78· a 25*C) num atmosfera inerte.
material de partida A de iodeto pode ser preparado partindo de brometo C
HXIOb
(que · preparado empregando processo· descritos ea Tetrahedron Lett, 26, 2951 (1985)) que · dissolvido · solução ea diaetilformamida (DMF) com iaidazolo · 4-dimetilaaino piridina • a solução resultante e tratada com cloreto de t-butildifenil sililo numa atmosfera inerte tal como argon para formar o eter sililico D
Uma solução d· eter sililico D nua solvente orgânico inerte, tal «oao, me til etil cetona ou DKF é tratada com iodeto d· sódio numa ataosfera inerte, tal coao, argon, para foraar iodeto A,
Os coapostos VIII do aldeído de partida, isto
VIII
CHO I z sao compostos conhecidos.
Os vários intermediários TV, V, VI, VII, XI, XII, XIII, XVII e XXIV são também parte do presente invento. Estes novos intermediários podem ser representados pelas formulas genéricas seguintes:
>
HXlOb
XXXV
Ri-P-CHj-fH-CHj-Mjaikyl Rj — CfCHjJj
=6¾ =6¾
alcoxi ou hidroxi o R^ o alcoxi, hidroxi, Cl, -CH2-Z, -CHgCHgCHg-Z , -CHgO-Z, -CSC-Z, -CH-CH-Z,
xmx akyio-^-c-c^-cOjakyi
X 0 I z em que Z tem o significado acima indicado, incluindo todos os seus ostereoisomeros.
Os compostos do invento podem sor preparados como misturas racémicas e podem ser postoriormonte resolvidos para se obter o isomero-S» que é o preferido· No entanto, os compostos do invento podem ser preparados directamente na forma dos seus isomeros —Sj conformo aqui descrito o nos exemplos operativos apresentados a seguir.
Os coapostos do ixvento são lnibidores de reductase de 3-hidroxi-3-a>etil-glutaril coonzima A (HMS-CoA) o consequentemente são uteis na inibição da biosinteso do colesterol, do acordo com o demonstrado polos testes seguintes.
1) Reductase fle PMG-CoA hepática em ratazanas
Ê medida a actividade da roductase de I2ÍG-CoA hepática de ratazanas usando uma modificação do método descrito por Edwards (cdwards, Ρ.Λ. , et al., J. Lipld Uos, 20:^0, 1979)· Sao usados micro3omas hepáticos de ratazanas como fonte de enzima e a actividade enzimática é detormlnada medindo a conversão do substrato ^C-HMG-CoA em ácido *C-mevalónico.
a, Preparaçao de mlcrosomas
São retirados figados de 2-¾ ratazanas Sprague Dawley, decapitadas, alimentadas cora colestiramlna, e homogeneizados era tampão de fosfato Λ (fosfato do po-
KC1, 0,05 ·*’; sucrose, 0,1 M;
CDTAf 0,03 *í» aprotinina, 500 KI unidades/ml). O homogenato é rodado a 16.000 x S durante 15 minut03 a 0 sobrenadante é retirado e rocentrifugado nas mesmas condições uma segunda voz. 0 segundo sobrenadante 16.COO x g é rodado a 100,000 x g durante 70 minutos a MC. Mlcrosomas era pequenas bolas são re-suspensos num volume mirtimo de tampaão Λ (3-5 ml por fígado) o homogeneizados num homogenelzador vidro/vidro.
adicionado ditiotreitol (10 ηι?ί) o a preparação é distribuída em aliquotas, congelada rapidamente em acetona/gelo seco e guardada a -80?C. A actividade especifica da primeira preparação mlcrosomal foi 0,63 nmolo.ácido mevalónico/mg de proteina/mi nuto
72b« Ensaio de enzimas
A reductase é ensaiada em 0,25 ml que contem os componentes seguintes nas concentrações finais indicadasi
0,0¼ M fosfato de potássio, pH 7,0
0,05 M KC1
0,10 !-( . sucrose
0,03 M EDTA
0,01 M ditiotreitol
3,5 mH NaCl
1$ dimetilsulfóxido
5O-2OOpg proteina microssomal
100 yiM 14C-/DL/HMG-Coâ (0,05 uCi,
3O76C mCi/cmole)
2,7 m2r NADPH (fosfato de nicotinamida adenina dinuclcotide)
As misturas de reacçao sao incubadas a 37*0. Nas condições descritas, a'actividade enzimática aumenta linoarmente até 300 ug proteina microssomal por mistura de reacção e é linear cora respeito ao tempo de incubação até 30 minutos. O período de tempo de incubação padrão, escolhido para 03 estudos da droga 4 do 20 minutos, o que resulta em 12-157* de conversão do substrato HMGJ-oA no produto do ácido mevalónico. 0 substrato /DL-/llG-Coa é usado a 100 uM, duas vezes a concentração necessária para saturar a enzima nas condições descritas. NABPH é usado em excesso a um nivel de 2,7 vezes a concentração requerida para ser atingida α velocidade máxima de enzima.
São realizados ensaios estandardizados para a avaliação de inibidores, de acôrdo com o seguinte processo. A enzima microssoraal é incubada na presença de XADPH a 37*C durante 15 minutos. O veículo DMSO e adicionado com ou sem o composto do teste e a mistura continua a ser incubada durante 15 minutos a 375C.
ensaio da enzima é iniciado adioionando-se o 1¾ substrato C-IDÍG-CoA. Passados 20 minutos de incubação a 37*Ç, a reacção é interrompida pela adição de 25 ul de XOH a 335· S adicionado ácido ^H-mevalónico (0,05 pCi) e a mistura de reacção e deixada ficar à temperatura ambiente durante 30 minutos.
São adicionados cinquenta pl de HC1 5N para lactonizar 0 ácido mevalónico. & adicionado azul de bro mofenol como indicador do pH para vigiar uma queda adequada do pi!. A lactonização é deixada prosseguir durante 30 minutos à temperatura ambiente. As misturas de reacção são centrifugadas durante 15 minuto's a 28OO rpm. Os sobreãadantes são acamados em 2 gramas de resina permutadora. de aniões AG 1-X3 (Biorad, forma do formato).deitados em colunas da vidro de 0,7 cm (id) e eluidos com 2,0 ml de H-0. 0 primeiro 0,5 ml
I ** posto de parte e os seguintes 1,5 ml são recolhidos e contados tanto a respeito de tritio como de carbono .1¾ em 10,0 ml de fluido de cintilação Opti-fluor. Os resultados são calculados como nmoles de ácido mevalónico produzido por 20 minutos e são corrigidos a 100% de recuperação de tritio. Os efeitos da droga são expressos como valores Ι^θ (concentração da droga que produz uma inibirão de da actividade do enzima) derivados da dose de composto que os dados de resposta indicaram com os
95’ de intervalo de confiança.
A conversão das írogas e® forma de lactona nos seus sais de sódio · realizada solubilizando a lactona em DMSO, adicionado um excesso d· NaOH 1O-vezes molecular · deixando a mistura ficar λ tem pera tua ambiente durante 15 minutos· A mistura a seguir e parcialmente neutralizada (pH 7»5-3»O) usando HC1 IN · diluída na mistura de reacção da enzima.
2) Sintese de colesterol em hepatocitos de ratazana isolados recontemente
Os compostos que demonstram actividade como inibidores de reductase d· HHG-Coa são avaliados a respei*· 14 to da sua capacidade em inibir a incorporação de C-ace— tato em colesterol eai suspensões de hepatocitos de rato isaladós recentementa usando métodos originalmente descritos por Capuzzi et al. (Capuzzi, D.M. · Margolis, S., Lipids, 6:602, 1971)·.
a. Isolação d» hepatocitos de rato
Ratos Sprague Davley (180-220 gramas) são anestesiados com Xembutol (50 mg/kg/· O abdómen é aberto e o primeiro ramo da veia portal e fechada atando-se. έ lnjectada heparin (10C-2C0 unidades) directamente na vela cava abdominal. Uma sutura única para fechar é colocada na secção distai da veia portal e a veia portal e canu— lada entre a sutura e a primeira veia de ramificação, 0 figado é perfurado a uma velocidade de 20 ml/minuto com tampão A oxigenado, pré-aquecido (37’0) (fIBSS sem cálcio nem magnésio contendo 0,5 mM ΕΠΤΑ) depois de ser separada a veia cava para permitir a drenagem do efluente. 0 fígado é perfurado adtcionalmente com 200
-75* ι ml de tampão B peé-aquecido (HBSS contendo 0,05^. de colagenase bacteriana). Λ seguir à perfusão com tampão B, o figado é excitado e descapsulado em 6θ ml de meio de Waymouth para deixar as células livres para se dispersarem no meio· Od hepatocitos são isolados por centrifugação a baixa velocidade durante 3 minutos a : 50xg 1 temperatura ambiente· Hepatocitos em esferas são lavados uma vez em meio de Yaymouth, contados e analisados a respeito da viabilidade por exclusão do azul de tripanose· Estas suspensões de células enriquecidas com hepatocitos vulgarmente apresentam 70-90$ de viabilidade· „ 14
b. Incorporação de C-acetato no colesterol Hepatocitos são re-suspensos em células 5*10^ por 2,0 ml de meio de incubação (IM) 2Ρ»θ2 M Tris-IICL (ρΠ 7,4), KC1 0,1 M, citrato de sódio 3,3 mH, nicotinamida 6,7 oM, 0,23 m.’í >’ADP, 1,7 mH glucose-6-fosfato7· Os compostos do teste sao dissolvidos rotineiramente em DÍÍSO ou DMSOsíTgO (1:3) · adicionados ao IM. A concentração de DMSO final no IM é $ 1,0$' e não tem qualquer efeito significativo na sintese do colesterol· A incubação é iniciada adicionado 1+C-acetato (58 mCi/nnol, 2 pCi/ml) e colocando as suspensões de células (2,0 ml) em pratos de cultura «’.e tecido com 35 ™ a 37*C durante 2,0 horas, Λ seguir à incubação, as suspensões de cálulas são transferidas para os tubos de centrifugação em vidro e centrifugadas a 50xg durante 3 minutos à temperatura ambiente· As esferas de células são resuspensas e tratadas coe lisina em 1,0 ml de I!^0 e colocadas num banho de gêlo.
-tóOs lipidos são extraídos ossencialmente conforme descrito por Bligh, E.G. e W. J. Dyer, Can. J. Biochem. and Physiol., 37:911. 1959. A fase organica inferior · retirada.; e sêca numa corrente de azoto e o residuo re-suspenso em (100 ul) de clorofórmio sraetanol (2:1). A amostra total é posta era placas de camada fina de silica gel (LKód) · desenvoldia em hexa— nojeter etilico:ácido acético (75*25:1)· As placas são observadas e contadas usando um sistema de observação automático BioScan. á determinado radiologlcamente o pico do colesterol (HF 0,28) e expresso era contagens totais por pico e como percentagem da classificação no extracto de lipidos totais. Os picos de colesterol nas culturas de controlo contem rotineiramente 800-1000 cpoi e são 9-20% da classificação presente no extracto de lipidos totais; resultados compatíveis com Capuzzi et al·, indicando 9% da classificação extraída em colesterol.
Os efeitos da droga de inibição da sintese do colesterol) são determinados comparando % da classificação ora colesterol com as culturas de controlo e tratadas com droga. As curvas da resposta da dose são construídas a partir dos dados do composto de dois ou mais estudos e os resultados são expressos como valores I ·θ com um intervalo de confiança de 9T;’»
3) * Síntese <lo colesterol em estrutura fíbrohfástica da pele humana
A selectividade do composto que favoreça maior actividade inibitória cm tecido hepático seria um atributo para um inibidor da sintese do colesterol. Por isso, al·· de se avaliar os iníbldores da sintese de colesterol em hepatocltos, estes compostos também foram analisados a respeito da sua actividade como Inibido-77> . F res da sintese do colesterol em estrutura fibroblástica cultivada·
a. Culturas fibroblástieas da pele humana
Culturas fibroblástieas de pele humana (passagem 7-27) são desenvolvidas num meio essencial minimo de Eagles (EM) contando 10Ç· de soro de vitela fetal· Para cada experiencia, as culturas são tripsonizadas para dispersar a monocamada das células, contadas e colocadas em 35 1738 <1· tecido de pontos de cultura (células 5xlO3/2,O ml)· As culturas são incubadas durante 18 horas a 37*C em 5íí 00^/95^ ar interior humidificado. Os enzimas biosintéticos de colesterol são induzidos ao ser retirado o meio que contem o soro, lavando as monocamadas de células e adicionando 1,0 ml de BM contendo l,0> de albumina do soro bovino livre de ácidos gordos e incubando as culturas durante 2¾ horas adicionais.
— 1¾
b. Incorporação de C-acetato no colesterol Culturas fibroblásticas induzidas são lavadas com (meio essencial minimo de Earle). Os compostos do toste são dissolvidos em DMSO ou DJISOíZM (1:3) (concentração de DMSO final nas culturas das células •f 1,0?’) adicionados as culturas e as culturas pré-íncubadas durante 3° minutos a 37*C en» 5** de C0o/95'z> de ar inA* terior humidificado. A seguir à. pre-incubação com drogas 5 adicionado acetato de (2,0 jiCi/ml, 58 mCi/mmo le) e as culturas re-incubadas durante horas. Depois da incubação, o meio de cultura é retirado e a monocamada de células (200 ug de proteina de células por cultura) é esfregado em 1,0 ml de ΙΪ,Ο, Os lipidos na suspensão de células com lisina são extraídos em clorofórmio zmetar.ol
-78conforme descrito para as suspensões de hepatocitos* A fase organlca 5 seca sob azoto e o resíduo re-suspenso em clorofórmio:metanol (2:1)(100 /11) e a amostra total colocada em placas da cantada fina do sílica gel (LKÓD) e analisada conforme descrito para hepatocitos*
A inibição da síntese de colesterol ó determinada comparando a percentagem de classificação no pico de colesterol entre as culturas tratadas com droga e a de controlo* Os resultados são expressos como valores Ι^θ e são derivados das curvas das respostas da doso de compostos de duas ou mais experiências* Um intervalo de confiança de 9X> para o valor também é calculado a partir das curvas de respostas das doses de composto*
Mais um outro aspecco do presonte invento e uma composição farmacêutica consistindo de pelo menos um dos compostos da formula I em associação com um veículo ou diluente farmacêutico* A composição farmacêutica pode sor formulada empregando veículos ou diluontes sólidos ou líquidos, convencionais, e aditivos farmacêuticos dum tipo apropriado ao modo da administração desejada.
Os compostos podem ser administrados por via oral, por oxemplo, na forma de comprimidos, cápsulas, granulados ou pós, ou podem ser administrados por uma via parenteral na forma de preparações injcctaveis, essas formas de dosagem contendo de 1 a 2000 mg do composto activo por dosagem, para uso no tratamento, A dose a ser administrada depende da dose unitária, dos sintoaas, da idade c do pêso do corpo do paciente.
Os compostos da formula I podem ser administrados de maneira semelhante aos compostos conhecidos aconselhados para uso na inibição da biosintese do colesterol, tais como lovastatin, em espécies mamíferas, tais como, humanos, cães, gatos e semelhantes. Assim, os compostos do invento podem ser administrados numa quantidade do aproximadamente 4 a 2000 mg numa dose única ou na forma de doses individuais de 1 a 4 vezes por dia, de preferencia 4 a 200 mg era dosagens divididas de 1 a 100 mg, de forma conveniente 0,5 a 50 mg 2 a 4 vezes por dia ou na forma de administração retardada.
Β
-80Os Exemplos que s· seguem representam formas de execução preferidas do presente invento* Desde que não haja indicação em contrário, todas as temperaturas estão expressas «a graus centígrados, A cromatografia cota flash foi realizada ou com fíerck 60 ou •.âiatraann LPS-I de sílica gel, A croma to grafia de fase inversa foi realizada em resina gel CHP-20 MCI fornecida por Mitsubishi, Ltd.
De acordo com o usado nos Exemplos seguintes, as breviaturas E^O, EtOAc, MeOH · ΈίΟΗ·· referem—s· respectivamente a eter etílico* acetato de etilo, metanol e etanol*
Exemplo 1 ácido (sM-//ZV-riuoro-3,3*,5-trimetil/;i»-bifenilJí-ilynetoxí/metoxifosfinil/^-hidroxi-butanoico, salde raonolitio
VXa solução de 2,fe-dimetilbenzalde£do de destilação recente (Aldrich, 6,97 «1» 50 amoles) e anilina destilada'(Aldrich, ml, 5θ mmoles) em tolueno seco (30,0 ml) foi levada a ferver em refluxo durante J,0 horas sob argon num balão equipado com um aparelho Dean-Stark, A mistura foi arrefecida, depois evaporada no vácuo até ficar um óleo amarelo* 0 óleo em bruto foi purificado por destilação de Kugolrohr (0,5 ®m Hg, lê0-130*C) para dar 8,172 g (78,15) de benxenoiaina em epígrafe, desejada, na forma dua óleo amarelo claro que cristalizou ao repousar ate ficar num sólido com baixo ponto de fusão* TLC (^:1) Hex-acetona, RF» 0,t>7 0,77 (isomeros geométricos), U.V. e I^·
HX8b
Ref, Merck Patente dos EUA n?, 4.375.^75, pág. 39.
Uma mistura de benzenoimina da Parte Λ (6,0 g,
28,7 mmoles) em HOAc glacial (144 ml) foi tratada com acetato de paládio (II) (6,44 g, 28,7 mmoles) e a solução homogenaa vermelha, limpida, posta .em refluxo sob argon durante uma hora, A mistura turva resultante foi filtrada a quente através duma camada de 1/2 de Çelite em 900 ml de H20. 0 sólido laranja precipitado foi recolhido por filtração e sêco no vácuo a Ó52C sobre Po0 durante 16,0 horas para dar 10,627 S (35,5*^) do comple xo de paládio em epigrafe, desejado na forma dum sólido laranja com p.f. = 1942-19620. (Literatura p.f. duma amostra analitica recristalizada = 2O32-2O52C).
C. 4’-fluoro-3,3’,5-trimetil/l,1’bifeni22z~z£âE^£íâDÍ£áÉ2_______ (1) bromo/4-fluoro-3-metilfonilVmagnésio
Ref. Merck Patente do3 “UA n9. 4,375.^75, PP· 37 o 38. 0 reagente de Grigr.ard da Parte C(l) do título foi preparado adicionando 5~hromo-2-fluorotolueno (22,5 g, 6o,9 mmole, Eairfield Chemical Oo.) gota a gota a uma velocidade suficiente para manter a reac
I
- 8â ção em refluxão a aparas de magnésio agitado (1,35 g, 55,*>. mmole, 8,0 eq.) em Et^O seco (70,0 ini), A reacção foi iniciada num dispositivo ultrasónico, Bepois de estar completa a adição de brometo, a mistura foi agitada durante uma hora sob argon à temperatura ambiento, posta em refluxo durante 15 minutos e depois deixada arrefecer até atingir a temperatura ambiente.
(2) 4’-fluoro-3,3’ ,5-trimetil/l,l’-bifeniiy-2-carboxaldeido_____________________________
Num segundo balão, foi agitada à temperatura ambiente sob argon durante 30 minutos uma mistura do complexo de dipaládio da Parte B (3,0 g, 6,92 mmole) e trifenilfosfina (14,52 g, 55,4 mmole, 8,0 eq.), em benzeno anidro. (1C0 ml). Reagente de Grignard preparado recentemente e filtrado (bujão de lã de vidro) Parte C (1) foi a seguir adicionado duma só vez por meio duma canula a esta solução e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente sob argon. Foi adicionado IIC1 6,0 Ν’ (35 ml), a mistura agitada uma hora adicional à temperatura ambiente, depois filtrada através de Celite compacta (camada 1,2”). 0 filtrado foi extraído com Et^O (250 ml), o extracto lavado com salina (2 x 100 ml), seco sobre NgSO^ anidro e evaporado no vácuo para dar 13,35 5 dum óleo laranja viscoso que cristalizou ao repousar. 0 sólido laranja, em bruto, foi purificado por cromatografia com flash em silicagel (700 g) eluindo com hexano, seguida de (95:5) hexano-”coC. As fracções do produto foram evaporadas para dar 1,507 g (89,9','») do aldeído do título desejado na forma dum só lido amarelo claro com p.f. = ?2-753C ) (relatórios da literatura p.f. = 732-74?C). TLC: (95:5) Hcx-Et„C, ’'f =
0,40, U.V. e ΡΜΑ.
D. 2-(2,2-dibromo e t eni1) -4 ’-fluoro-
3« 3 * <5-trimetil/1,11-bifenií?
Uma solução arrefecida (-108C, banho de sal/gêlo) do bifenil aldeído (242 mg, 1,0 mmole) da Parte C e trifenilfosfina (787 mg, 3,0 mmole, 3,0 eq.) em CH^Cl^ anidro (10 ml) foitratada gota a gota com uma solução de CBr^ (497 mg, 1,5 mmole, 1,5 eq) em CH2C12 (5,0 ml) durante um período de 5 minutos. Passados 30 minutos a O^C, a solução vermelho-laranja foi repar tida entre CH2C12 e NaHOC^ saturado. A fase organica foi lavada com NaHCO^ saturado e salina, a seguir seca sobre Na2S0^ anidro e evaporada para dar 1,478 g dum sólido castanho claro. 0 sólido em bruto foi pu rificado por cromatografia com flash em silica gel (50.1) eluindo com (9íl) de Hex-CHgClg. As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar 392 mg (99$) do dibrometo de vinilo, puro, em epígrafe, na forma dum óleo amarelo claro.
TLC (95:5) Hex-EtOAc, Rf = 0,51, UV e PMA.
E. 2-etinil-4*-fluoro-3,3’,5-trimetil- /1.1'-blfenll7
Uma solução a -78?C (gelo sêco/acetona) do dibrometo de vinilo (336 mg, 0,844 nsnole) da Parte D em FHT seca (5 ml) foi tratada gota a gota por meio dum seringa com uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexanos (l,06 ml, 1,7 mmole, 2,0 eq.) e a mistura agitada a -78SC sob argon durante uma hora. Durante a adição de n-BuLi a cor Mudou de incolor para amarelo es-
-84curo para amarelo claro para azul purptiá escura e as alterações de cor eram evidentes. A mistura foi extinta a -782c pela adição gota a gota de NH^Cl (4 ml) saturado, deixada aquecer paratemperatura ambiente, extraída com Εΐ^Ο, a camada etérea lavada com salina, seca sobre MgSO^ anidro e evaporada para dar 191 mg dum óleo verde. 0 óleo em bruto foi purificado por cromatografia com flash em LPS-1 silica gel (óOíl) eluindo com hexanos. As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar 185 mg (92$) do acetileno desejado, em epigrafe, na forma dum óleo incolor que eventualmente se tornou azul escuro ao repousar a -202c sob argon.
TLC hexano, Rf = 0,18 UV e PMA.
F. ácido silil7ox^7-4-(clorometoxifosfinil)butanoico, ester metilico (D £eido-(s)-4-bromo-3~hidroxibutanoico, ester metilico_____________________ (l)(a) ácido 2R-(R*,R*)y-2,3,4~trihidroxibutanoico, sal de cálcio, hidrato
Ref. Carbohydrate Research 72, PP· 301-304 (1979).
Carbonato de cálcio (50 g) foi adicionado a uma solução de ácido D-isoascórbico (44,0 g, 250 mmol) em HgO (Ó25 a suspensão arrefecida para 0?C (banho de gelo) e tratada a pouco e pouco cora 30$ d® H^O (banho de gelo). A mistura foi agitada a 3O2-4O2C (banho de óleo) durante 30 minutos. Foi adicionado Darco (10 g) e a suspensão negra aquecida num banho de vapor até ter cessado a evolução de 0o. A suspensão foi «d filtrada através de Celite, evaporada no vácuo (tempe>
ratura do banho 40’C)· 0 resíduo foi retomado ea*
gomoso qsue precipitou foi recolhido por filtragera • seco ao ar para serem obtidos 30,836 g (75,2%) do sal d· cálcio desejado na forma dum sólido branco, em pó.
TLC (7:2:1) iPrOH-NH^OH-HgO, Rf » 0,19, PMA.
(l)(b) ácido /3-(?*,S*)7<>th-4ibrOmo-3** hidroxibutanoico, ester metílico
Zlcf, Hoc*c, et al., Acta Scandinavica (B) 37, pp. 3-’H-3W (1933)
Sal de cálcio (30 g) da Tarte (l)(a) foi dissolvido en 3Ο-32Γ* HBr era ácido acético (210 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 2'» horas. Foi depois alie*.onado metanol (990 ml) à solução castanha e foi agitado durante a noite. Λ mistura foi evaporada até ficar um óleo laranja, retomada era CEjOH (75 ^1), posta era rofluxo durante 2,0 horas e evaporada. 0.resíduo foi distribuído entre EtCAc (100 ml) q -·Ί0, a fasd organica Lavada cora Iío0 (2x) w «<· « salina, depois seco sobre Xan50», anidro e evaoorado para dar 22,33 g (90, y) de dibrometo em bruto «a forma dum óleo laranja claro, TT-C (1:1) EtOAc-Hex, ar - c,6p, uv -ΛΡΜΛ.
(l)(c) ácido (s)-’»-bcoí.io-3-hidroxibutar.oico, ester metílico :ief, igual à indicada para a preparação dc (l)(b).
'na solução purgada com argon de dibrometo (20,30 g, 75,'» mmol) e NaOAC anidro (21,0 g) em CtOAc (370 ml) e ’’0Ac glacial (37 ”11) foi tratada
-86com Pd/C a 5? (1,3θ ff) e a suspensão negra agitada
conplota, a mistura foi filtrada através de Celite,
dibromoester em bruto na forma dum óleo castanho, 0 óleo em bruto foi combinado com o de outro série (partindo de 36,77 S do dibroueto) e destilado no vácuo para dar 25» 77 S do bromoester do título, desejado, na forma dum óleo limpido com p.e, 3 79’-3O«C (1,0 mm Hg),TLC (1:1) StOAc-Hex, Rf 3 0,44, PZiA.
Anal, calcul, para C.II^O^Dr : 0, 30,43; II, 4,6C;
Br, -iO,56
Dncontr.: C, 29,76; II, 4,50; Dr, 39,86 (2) ácido (S)-4-bromo-3-/Z(ltl-dimetile til)difenllsllllVoxiTbutanoico, ester metilico
Uma solução do broraohidrina (4,0 g, 20,4 mmole) da parte 2(1), iraidazol (6,94 g» 5»0 eq,) o 4-<limotilami.no piridina (4-DMAP) (12 mg, 0,005 eq.)' em DMF anidro (4θ ml) é tratada com cloreto de t-butildifenilsilllo (5»34 ml, 1,1 eq.) e a mistura homogéneo agitada durante a noite sob argon à temperatura ambiente. A mistura foi distribuída entre KHSO^ a 5/· · EtOAc, a fase organica lavada com HgO e salina, sêca sobre Xa^SO^ anidro e evaporada para dar 9»32 S (100?í) de eter sililico em bruto, na forma dum óleo viscoso,
-87.Incolor. TLC (3:1) Hex-EtOAc, Rf eter sililico « 0,75 (J.V. e PMA.
(3) ácido (s)-U-iodo-3-Z2Xl,l-dim<tiletil)difenilsilil7oxi7butanoicot ester metilico
Uma solução do brometo (9,32 ff, 201 mmole) em bruto da Parte E (2) em metil etil cetona (6o ml, seca sobre crivos Uâ ) foi tratada com iodeto de sódio (15,O6 ff, 100,5 mmole, 5,0 eq.) e a suspensão amarela posta em refluxo durante 5,0 horas sob arffon. A mistura foi arrefecida, diluída com EtOAc, filtrada e o filtrado lavado com yaHSOj diluído (até ficar incolor) e salina, posteriormente sêco sobre X'a,SO. anidro e evaporado no vácuo para serem obtidos 10,17 g dum óleo amarelo. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel (600 g) eluindo com (3:1) hexano-CHgClg. As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar 7,691 ff (7^,2^, rendimento geral para ambas as fases) do iodeto em epígrafe, desejado, na forma dum óleo viscoso, incolor, limpido. TLC (3:l) Ifcx-EtQAc, produto. ?.f a 0,75, U.V. β PMA. (\otas pontos em conjunto de iodeto de produto com bmeto de ponto de partida).
. (U) ácido (S)-^-(dietoxifosfíni1)-3-//( 1,1dimetileti l)difeni lsilil/oxiTbutanolco, ester metilico
Uma solução do iodeto (7,691 g) em fosfito de trietilo (20 ml) foi aquecida a 155*0 (banho de óleo) durante 3,5 horas sob argon» Λ mistura foi arrefecida • o fosfito em excesso foi destilado no vácuo í’\5 mm t’g, para ficar um óleo amarelo (—3,0 g). O óleo —88— em bruto foi purificado por cromatografia com flash em sílica gel (400 g) eluindo com (4:1) de hexano-acetona* As fracções do produto foram evaporadas para darem 3,222 ff (41, l?’.) do fosfonato em epígrafe, sejado, na forma dum óleo viscoso, incolor, límpido. TLC (1:1) hex-acetona, Rf » 0,51, U.V. e P?tA.
Foi recuperado adicionalmente 2,519 ff (61,17b rendimento corrigido) do iodeto da Parte (3) de partida.
(5) ácido (S)-3-/2(1,l~dimetiletil)difenilsiL117oxl7-4-f05fonobutanoico, ester mttiliço
Uma solução do fosfonato da Parte (4) (9,85 g, 20,0 mmole) era CH^Cl^ anidro (6o ml) foi tratada em sequencia com bistrimetilsillltrifluoroacetamida (BSTFâ) (5,31 ml, 32,0 mmole, 1,6 eq.) e brometo de trimetllsllilo (TMSHr) (6,60 ml, >0,0 mmole, 2,5 eq.) e a mistura límpida agitada durante a noite sob argon à temperatura ambiente. Foi adicionado XHSO^ (80 ml) a · 'a mistura foi extraída com EtOAc. A fase aquosa foi saturada com XaCl e re-extraída cora EtOAc. As fases organicas combinadas foram Lavadas com salina, secas sobre Na^SO^ anidro e evaporadas no vácuo para se obter ácido fosfónico em epígrafe, cm bruto, r.a forma dum óleo viscoso.
TLC (7:2:1) iPrOH-NH, ΟΗ-Ιί,Ο, Rf = 0,30, U.V. e PMA .
(6) ácido (S)-3-/Z(l,l-diraetiletil}difeniLsilil7oxi7-4-(hidroximetoxifosflnil)butanoico, ester metílico
Acido fosfónico em bruto (-20,0 mmole) da parte (5) em píridina anidra (25 «nl) foi tratado com CIIjOII 'ί, seco (sobre crivos 3.1, 1,62 ml, *»0,0 mmole, 2,0 cq. ) o.dlciclohoxil carbodiimida (DCC) (4,54 gm, 22,0 mmole, 1,10 eq.) e a suspensão branca resultante agitada sob ãrgon à temperatura ambiente durante a noite. A piridina foi eliminada no vácuo, depois azeotropada com benzeno (2 x 15 ml). O óleo residual foi dissolvido em EtOAc, filtrado e lavado com HC1 1,0 X e salina, sêco sobre Na^SO^ anidro e evaporado no vácuo para dar 8,272 g do ester em epigrafe, em bruto, na forma dum óleo contendo uma pequena quantidade de diciclohexil ureia precipitada (DCU). TLC (7:2:1) IPrOH-NH^-OH HgO, ?.f « θ,6θ, U.V. e P.'LA.
(7) ácido (s)-3-/23 2-dimetiletil)difenilsili17-oxi7-4-(cloromotoxifosfinil)butanoico, ester metilico
Mono metil ester do ácido fosfónico, em bruto, da Parto F(6) (6,595 ff·» -14,7 mmole) foi dissolvido em CHgClg anidro (30 ml)» tratado com trimetilsilildietilamina destilada (5»6O ml» 29*4 mmole, 2,0 eq.) · agitado sob argon λ temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi evaporada no vácuo, captada com benzeno (1 x 30 ml) e sêca no vácuo. 0 óleo viscoso, amarelo, claro, foi dissolvido em CH^Cl^ sêco.(30 ml) e DMF (seco sobre crivos 4A, 2 gotas, a solução límpida arrefecida para -10*0 (banho de sal/gêlo) e tratada gota a gota por meio duma seringa com cloreto de oxalilo destilado (1,41 ml, 16,2 mmole, 1,1 eq.). Era evidente a evolução vigorosa de gás e a solução começou a tomar-se amarela. A mistura foi agitada sob argon a -10®C durante 15 minutos, depois deixada em agitação à jremperatura ambiente durante 1 hora.
»
-907
A miatura foi evaporada no vácuo, captada com benzeno (1 x 30 ml) e seca no vácuo para dar fosfonocloridato em bruto como um óleo amarelo.
G.
ácido (s)-4-/22-/4’-fluoro-3,3’,5-trinietil/X,l’-bifenil7-2-ií7etinil7metoxifoafinií7-3-t-bu tiIdifenilsililoxibutanoi c o , ester metílico
do acetileno da
Parte E (2,678 g, 11,2 amole) em THF seco (20 ml) foi tratada gota a gota com uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexanos (7 ml, 11,2 mmolo, 1,0 eq,), A mistura purpura foi agitada sob argon a -78*0 durante uma hora, aquecida rapidamente para 0*C, re-arrefecida para -78*C, transferida por uma c anui a para tua funil dle adição • adicionada gota a gota a uma solução a -78*0 (co^/ acetona) do fosfonocloridato da Parto F (8*27 ff» 18,4 amole, 1,6 eq) em THF seco (20 ml). Passada uma hora a -78*C, a mistura foi extinta com NH^Cl saturado, depois deixada aquecer para temperatura ambiente e extraída com Et^O,<A fase etérea foi lavada com NaHCO^ saturado e salina, depois séca sobro MgSO^ anidro o evaporada para dar 11,705 g dum óleo castanho. 0 óleo em bruto foi purificado por cromatografia com flash em sílica gel eluindo com (7:3) de Hex-EtOAc, As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para se obterem 4,246 g (56$) do fosfinato acetilénico, pretendido, em epígrafe, na forma dum óleo castanho claro. Adicionalmente, foram recuperadas 457 mg (68$ rendimento corrigido) do bifenil acetileno da Parte E,
TLC (7:3) Hex-acetona, Rf a 0,20,
UV e PMA.
-91fE. ácido (s)-!4-j/72-/4,-fluoro-3,3’,5-trimetil/r,l'-bifenil7-2-il7etiÍ7metoxifo8finil7-3-t-butildifenilsililoxibutanoico, ester metilico
Utaa solução purgada com argon do fosfinato MC<rtilénico (333 mg) da Parte G em CH^OH (5 ml) foi tr»tada com Pd/C a 10$ (121 mg, 36$ em pêso) e agitada num aparelho de Parr sob Hg (4o psi) durante 30 horas. 0 catalisador foi eliminado por filtração através de Celite como enchimento e o filtrado evaporado até ficar um óleo amarelo claro. 0 óleo ets bruto foi purificado por cromatografia com flash, em silica gel eluindo com (1:1) de EtOAcHex. As fracções do produto foram evaporadas para dar* 250 mg (75$) do fosfinato saturado, em epigrafe, como um óleo limpido.
TLC (4:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,33» UV e PMA.
J, ácido (s)-4-/72-(4t-fluoro-3.3*.5-trimetil-/l,l»-bifenií7-2-il7«etoxifosfinil7~3-hidroxibutanoico, ester metilico
A. N-(2,4-<limetilbenzilldeno)benzenoamina Rof. Merck Patente dos EUA n». 4.375·475» Pff. 39· Uma solução do eter sililico (33° mg, 0,489 mmole) da Parte H em THF seco (6 ml) foi tratada com HOAc glacial (115 ul, 1,96 mmole, 4,0 eq) seguida duma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1,0 M eta THF (1»47 ml» 1»47 amole, 3,0 eq.) e a mistura resultante agitada durante a noite à temperatura ambiente sob argon, A mistura foi diluída com 10 ml de água gelada e extraída com EtOAc (2X). Ã fase organica foi lavada com NaHCO^ saturado e salina, a seguir seca sobre Na SO^ anidro e evaporada para dar 3^4 mg dura óleo amarelo, claro. 0 oleo em bruto foi purificado por cromatografia com flash
I
HXlOb em sílica gel eluindo com (6:¼) da hexano-acetona. As fracções do produto foram evaporadas para dar 205 mg (96$) do álcool livre, pretendido, em epígrafe, na forma dum óleo límpido que cristalizou lentamente ao repousar*
TLC (7:3) acetona-hexano, Rf = 0,23, UV e PMA.
Exemplo 2 ácido (s)-4-//2-/¼’-fluoro-3,3 * .5-trimetil/1,1·blfenil7-2-ir7®til7hidroxifosfiixil7-3-hidroxibutanoico, sal de dilitio
Uma solução do diester (187 mg» 0,429 mraole) do Exemplo 1 em dioxano (5 ml) foi tratada com uma solução (1,29 «i; 1,29 mmole, 3,0 eq) de LiOH 1,0 N e a mistura aquecida a 55?C (banho de óleo) sob argon durante 2,5 horas. A mistura foi arrefecida, diluída com l^O, filtrada e evaporada no vácuo. 0 residuo foi dissolvido numa quantidade mínima de H^O e cromatografada em resina HP-20 (diametro da coluna 25 mm, - 15 cm de camada) eluindo com H_0 seguida duma mistura de (1:1) de CH.OH-H 0. As fracções recolhidas do produto foram evaporadas, dissolvidas em HgO (50 ml), filtradas e liofllisadas para dar 175 (91$» baseado em peso de hidrato) do sal de dilitio pretendido, em epígrafe, na forma dum sólido electrostático, branco.
TLC (3:1:1) CH2C12-CH3OH-HOAc, Rf = 0.1, UV ®
PMA · (7:2:1) ÍPrOH-NH4OH-H2O, Rf = 0.45, UV . e .
PMA.
Microanálise para c WOCFPLÍ, · 21 24 5 2 (MW 450.90)
1.7 moles HgO
HXlOb
Calcd: C, 55.93; H, 6.13; F, 4.21; P, 6.87 encont. C, 55.91; H, 5.84; F, 3.92; P, 6.89 1H-NMR (400 MHZ, CD3OD
61.34 - 1.56 ppm (4H, multiplet)
2.22 - 2.31 ppm (2H, multiplet)
2.25 + 2.37 ppm (6H, dois ainglets)
2.29 ppm (3H, doublet, = 1.4 Hz)
2.75 ppm (2H, multiplet)
4.13 ppm (1H, multiplet)
6.73 - 7.10 ppm (5H,' multiplet)
Exemplo 3 ácido (S-fluoro-3, 3*, 5-trimetil^l»1 *blfenlj2-2-iÇetini£7metoxifosfinU7-3-hidroxibutanoico, ester metilico
Uma mistura do eter sililico (455 0,678 mmole) do Exemplo 1, Parte G, e ácido acético glacial (155 ul, 2,71 mmole, 4,0 eq.) em THF seco (7 ml) foi tratada com uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1,0 M em THF (2,0 ml, 2,0 mmole, 3,0 eq.) e a solução resultante agitada durante a noite sob argon à temperatura ambiente. A mistura foi deitada cm H^O gelada (10 ml) e extraída com EtOAc (2X)· A fase organica foi lavada com NaHXO^ saturado e salina, depois seca sobre Na2S0^ anidro e evaporada para dar 493 mg dum óleo amarelo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel eluindo con» (3:2) de hexano-acetona. As fracções do produto foram evaporadas para'dar 217 (74$) do álcool do título como um óleo incolor.,
TLC (7»3) hexano-acetona, Rf = 0,10, U.V. β PMA.
Exemplo h ácido (s)-/»-272-^’-fluoro-3»3*»5-trimetil2?»1’·’ bífcnil/-2-il^etinil7hidroxifo3finil/-3-hidroxibutanolco, sal da dilitio
Uma mistura do diester do Exemplo 3 (203 mg, 0,^69 mmole) em dioxano (6 ml) foi tratada com LiOH 1,0 N (1,6 ml, 1,6 mmole, 3,5 eq«) e a solução aquecida a 558 (banho de óleo) sob argon durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida, diluída cora E^O, filtrada, evaporada, retomada em H20 (30 ml) e liofilisada* 0 liofilato branco foi dissolvido numa quantidade minima de H20 e cromatografado era resina HP-20 (coluna de 25 mm da diâmetro, camada de resina de 10 cm), eluindo com HgO seguida de (5θ:5θ) Ho0CliyHU As fraeções do produto foram combinadas 0 evaporadas, o residuo retomado em II20 (30 ml) e liofilisado para dar 199 mg (97^» baseado em hidrato), MW 3 ^35,36) do sal de di-litio, era epígrafe, como um sólido branco.
TLC (8:1:1) C^C^-CH^H-HOAc, Rf = 0.13, U.V. e PMA.
microanálise para: C21a2o° tjF?Lí2 + 1.06 moles ECO (MW 435.36) 2
Calcd: C, 57.93; H, 5.12; F, 4.36; P, 7.11 enc. C, 57.91; H, 4.89; F, 4.22; P. 6.89
NMR (400 MHzCDjOD):
Ôl.76-1.82 ppm (2H, multiplet)
2.32 (3H, doublet, ^=1.8 Hz)
2.34 (3H, singlet)
95HXlOb
2.37
2.41
2.49
4.27
6.98-7.37 (1H, dd, J=8.4 Hz) (1H, dd, J=4.1 Hz) (3H, singlet) (1H, multiplet) (5H, m)
Exemplo 5 ác ido ( S, Z)-4-//2-/4 *-fluoro-3,3 *,5-trime ti1/J,1’bifeni£7-2-117etenií7metoxifosfinil7-3-hidroxibutanolco, ester metilico
A. ácido (s,Z)-4-4Z2-A’“fluoro-3,3’,5trimetil/l, 1 ’ -bif enil7-2-i_l/eteriil7metoxifosfiniX/-3-t-butildifenilsililoxi-butanoico, estar metilico
Uma solução desgaseificada do fosfinato acetilénico (498 mg, 0,742 mmole) do Exemplo 1 Parte G, em ClIgOH (10 ml) foi tratada com Pd/C a lOÇo (50 mg, 10$ ea peso) e a suspensão negra agitada numa atmosfera de Hg (1 atm) durante 2 horas· O catalisador foi eliminado por filtragem através de Celite e o filtrado evaporado para dar 5°θ dum óleo amarelo· O produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em sílica gel eluindo cora (3:2) de hexano-EtOAc· As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar 493 mg (100$) da olefina desejada como óleo incoLor.
TLC (4:1) EtOAc-hexano, Rf diastereomeros a 0,44 e 0,51. U.V. e PMA.
B. ácido (S,Z-fluoro-3,3',5trimetil1 ’ -bifenil7_2-i]/7etenil7metoxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, ester metilico____________
Uma solução do eter sililico (498 mg, 0,74 mmole) da Parte A em THF seco (6 ml) foi tratada com ácido acético glacial (170 ul, 2,96 mmole, 4,0 eq.) seguida duma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1,OM em THF (2,2 ml, 2,2 mmole, 3,0 eq, ) e a mistura incolor, limpida agitada à temperatura ambiente sob argon durante 16 horas, A TLC indicava uma pequena quantidade do material de partida que ainda restava. Foram adicionados HOAc adicional (40 pl, 1,0 eq,) e n-Bu^NF (0,74 ml, 1,0 eq,) e a agitzEção continuou durante mais 6 horas. A mistura foi diluída com H^O-J gelada (10 ml) e extraída com NaHOC^ saturado e salina, seca sobre dro e evaporada para dar 468 mg dum óleo
Na^SO^ aniamarelo, claro. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel eluindo com (7:3) de hexano-acetona. As fracçoes do produto foram combinadas e evaporadas para dar 243 mg (76$) do álcool do titulo como um óleo incolor.
TLC (7:3) hexano-acetona, Rf = 1,19, U,V, e PMA.
Exemplo 6 ácido (s,Z)-4-2Z2“Z?'-fiuoro-3,3* ,5-trimetil/T, 1’bif enil/-2-il7etenil7hidroxifosfiniJ^r-3-hidroxibutanoico, sal de dilitio
Uma solução do diester (24o mg, 0,552 mmole) do Exemplo 5 em dioxano (7 ml) foi tratada com uma solução LiOH 1,0 N (1,9 ol, 1,9 mmole, 3,5 eq. )
o a mistura agitada aquecida sob argon a 5θ* (banho de óloo) durante 3 horas. Era evidente um precipitado branco, A mistura foi arrefecida, diluída com H^O, filtrada e evaporada no vácuo até ficar um sólido branco, 0 sólido em bruto foi dissolvido numa quantidade minima de Ho0 e cromatografado em resina HP-2O eluindo com H^O seguida de (50:50) HgOxCH^OH, As fracções do produto foram combinadas e evaporadas, retomadas em HgO (50 ml)» filtradas e eliofilisadas para dar 255 mg (100$, baseado em peso de hidrato, MW 457,58) do sal di-litio, em epígrafe, como um sólido electrostático, branco.
TLC (8:1:1) C^Clj-CHjOH-HOAc, Rf =» 0.26, U.V. β PMA.
Microanalise para C21H22O5FPLÍ2 +2.18 moles H20 (457.58):
Calcd: C, 55.12; H, 5.81? F, 4.15; P, 6.77
Found: C, .55.35; H, 5.68; F. 4.27; P, 7.09 XH NMR (400 MHz, CD3OD):
61.24 ppm (2H, multiplet)
2.09
2.27
2.30
2.38
4.06
5.87
6.87 (2H, doublet, J=6.2 Hz) (3H, doublet, 1^=1.8 Hz) (3H, singlet) (3H, singlet) (1H, multiplet) (1H, d doublet, ^=12,4 Hz,
J =14.3 Hz) (1H, s)
6.91 (1H, d doublet, ^=43.4 Hz)
6.98 (2H, triplet)
7.22 (2H, multiplet)
Exemplo 7 ácido (s)-4-/25”£?'*(^'’fiuoroí'onii)'i“(1~míítii·· etil)-lH-ln<lol-2-ll/etil/nietoxifosfinií7-3hidroxibutanoico, ester metilico
A. ácido 2-/f4-<fluorofenil)metij7-3oxobutanoico, ester etílico
Sodio era esferas (8,31 S» 3^2 mmole) foi dissolvido com agitação mecanica era EtOH absoluto (1 litro) e foi adicionado acetoacetato de etilo destilado (47 g, 3^2 mmole, 1 eq,) à solução límpida sob argon» A mistura amarela clara foi posta em refluxo durante 1 hora, arrefecida para temperatura ambiente, tratada com brometo de 4-fluorobenzilo (75 g» 393 mmole, 1,1 eq·) e a mistura laranja claro agitada sob argon à temperatura ambiente durante 2,5 horas· A mistura foi concentrada no vácuo* 0 resíduo foi repartido entre EtOAc-Í^O, a fase organica lavada com Η^Ο (2X) β salina, sêca sobre Na^SO^ anidro e evaporada para dar um óleo laranja· 0 produto era bruto foi purificado por destilação no vácuo (5 Hg) para dar 46,47 S (54$) do produto alquilado na forma dum liquido, incolor, limpido com p.e* 142*-144*C·
TLC (7:3) Hex-Et2O, Rf Produto 3 0,31· 1H NMR (CDClg): 61.20 (3H, t), 2.19 (3H, S),
3.13 (2H, d), 3.73 (1H, t), 4.14 (2H, q),
6.95 (2H, t), 7.13 (2H, m) ppm.
13C NMR (CD3CN): 614.4, 29.7, 33.7, 62-1, 62.3, . 115.3, 116.8, 131.4, 131.9, 145.1 (Jc-F=284 Hz),
170.1, 203.5 ppm.
B, ácido 3-(/|-fltiorofenil)“1H“indolo_2“ carboxilico, A<ttr
Chemical AbatraciA* Vo1·· 33’ p» 587 et al. Chem* Socíety PP
Ref.
Ref,
6-7,
Ref,
Helmuth R.
(1927)
Pr.n.r.tiv» Chemistry 4» Edição p. 582 (1972)
Uma solução do ο»<·*Γ da Parta A s’ 195 mmole) em EtOH absoluto («° ml) a °’C <banh° de g81o> foi tratada com uma aill»ção da Na0H aquo3a (23,4 s, em 58 ml de h o). depois tratada imediatamente com uma so lução de cloreto de bolnenodiaz6nio (Prep. Orga. Chem, 4s Ed. p, 582 (1972) preparada a partir de anilina (17,8 ml) e HC1 cone. (83 “D. H2° (98 ml) 9 Kaíf02 (13.5 g) para dar nma «olução bifãsica, vermelho alaranjado, escuro. A mt»‘ura foi a®itada durante 1 hora à temperatura ambiente, deitada em H.,0 gelada (500 ml) e extraída com EtOAc (J » 3θ° n1)· A fa’9 organlca foi lavada com salina, (5°° m1)· ’8ca aobr9 Na2SO7 anidro e evaporada n» v4cuo para dar 55,62 S do in_ termedlário de hldraiona, em bruto, na forma dum áleo cor de laranja. TLC (7»3> H«'Et2°. Hf hidrazona = 0,22, UV e PMA. O material « bruto foi usad0 como tal para a ciclização ·'· N’ahar subsequente.
Uma solução da l.tdrazona em EtOH absoluto (200 ml) foi tratada com lld borbolhante, gasoso durante 31 linutos com arrefeci®40 °°“ banh0 de g91°' in_ termitente. A mistura acastanhada foi deitada em H.,0 gelado (600 ml) · extraída com EtOAc (3X). A fase organlca fel lavada com »2° (2X> 9 salina, sSca sobre »a2SO4 anidro e evaporada no vácuo atá ficar um sálldo bronzeado-acastanhado. A trituração com hexano gelado e filtração deu 2«.7A « do lndol° preiea‘ .Λ
-100HXIOb
dldo, em epígrafe, como cristais granulados, pardos, com p.f. = 1299-13θ2θ·
TLC (70) Hex-EtgO, Rf = 0,2Ó, U.V. e PMA.
Microanálise para C^H^FNC^ í
Calcd: C, 72.07; H, 4.98; F, 6.71; N, 4.94 Found: C, 72.38; H, 5.05; F, 6.87; N, 5.01 1H NMR (CDC13): 61.22 ppm (3H, t), 4.29 (2H, q),
7.10-7.62 (8H, m), 9.21 (1H, bs) ppm.
13C NMR (CDC13): 614.1, 60.9, 111.8, 114.5, 114.8,
120.9, 121.4, 122.9, 123.1, 125.9, 127.9, 129.5,
132.2 (Jc_f=7.6 Hz), 135.7, 162.0, 162.2 (Jc-g=244 Hz) ppm.
C. ácido 3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)in-indolo-2-carboxilico, eter etilico
Ref, Sandoz Intemational Pafcent = 158675 P. 35 (1984) Uma solução do indolo (26,74 g, 94,4 mmole) da
Parte B em diinetil acetamida (100 ml), destilado, sêco a O*C (banho de gêlo) foi tratada a pouco e pouco (evolução vigorosa de gás) com dispersão de NaH a 60^ era óleo mineral (4,53 113,3 mmole, 1,2 eq.) e a mistura agitada sob argon a O^C durante 1 hora. Foi adicionado 2-iodopropano (85 g, 500 mmole, 5,3 eq.) ® a mistura deixada aquecer para temperatura ambiente sob argon e agitada durante 1 hora, A mistura voltou a ser arrefecida para O^C, tratada com outros 1,2 eq, de NaH, deixada em agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. Este processo foi repetido mais duas vezes, A mistura final foi arrefecida para O-C (banho de gêlo) e o NaH em excesso extinto pela adição cuidadosa gota a gota de EtOII absoluto (30 ml). A mistura foi diluída com EtOAc, Lavada com KHSO, a 5 λ, a fase aquo-
-101
3a voltou a sor extraída uma vez com EtOAc, as fases de
EtOAc combinadas Lavadas com 1^0 e salina (2X), secas sobre Na,SO^ anidro e evaporadas para dar 38,54 g dum .sólido castanho· 0 sólido foi retomado em CHgClg quente e o indolo de partida cristalizado com.a adição de hexano. Foram recuperados 13*33 g do indolo de partida 0 soluto mãe foi evaporado no vácuo para dar 22,32 g dum óleo castanho. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel eluindo com he— xano e a seguir cora (95t5) de hex-acetona. As fracções do pro<futo foram evaporadas para dar 6,55 g (21$) (62$ de rendimento corrigido) do N-isopropií indolo, pretendido, em epigrafe, na forma dum óleo amarelo·
TLC (4:1) hexano-acetona, Rf =* 0,57* U.V, e PMA,
NMR (CDClj): 61.04 (3H,t), 1.20 (6H, d), 4.17 (2Η, q), 5.40 (1H, m), 7.10-7.7 (8H, m) ppm.
13C NMR (CDC13)í 613.6, 21.5, 48.7, 53.3, 60.8,
112.7, 114.5, 114.8, Í20.3, 121.4, 122.4, 124.3,
125.9, 127.6, 130.3, 131.7 (JC_F«7.5 Hz), 136.2,
162.3 (Jc-F=144 Hz), 163.0 ppm.
D· 3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)in-indol-2-metànol
Hidreto de alumínio litio (1,12 g, 29,6 g mmole,
1,5 eq.) foi adicionado cautelosamente a uma solução a 08C (banho de gelo) de EtgO destilado, sêco (30 ml). A suspensão resultante foi tratada gota a gota durante 10 minutos com uma solução etérea do indolo ester da
HXIOb
102 (6,42 g, 19,7 mmole em 20 ml de Eto0). Após agitação durante 30 minutos a O$C sob argon, a mistura foi extinta,pela adição gota a gota e em sequencia de H2O (1,1 ml), NaOH a 15$ (1,1 ml) e HgO (3,4 ml).
A suspensão resultante foi filtrada através de Colite como enchimento, seca sobre MgSO^ anidro e evaporada no vácuo para dar 5,1 g duma espuma amarela. 0 produto em bruto foi purificado por croma— tografia cota flash em sílica gel eluindo com (85:15) de hex-acetona para dar 5,08 g (91$) do álcool em epígrafe, puro, na forma dum* espuma amarela, clara.
TLC (7»3) hex-acetona, Rf» 0,38, U.V. e PMA. Uma pequena amostra foi cristalizada d· hexanos para dar o álcool em epígrafe na formade cristais brancos com p.f. 101*-103’C.
Hicroanálisa para C^gH^yNOF:
Calcd: c, 76.30; H, 6.40; F, 6.71; N, 4.94 encont. C, 76.49; H, 6.46; F, 6.84; N, 4.88 XH NMR (CDC13): δ 1.60 (1H, t), 1.69 (6H, d), 4.76 (2H, d), 4.93 (1H, m), 7.05-7.62 (8H, tn) ppm.
13C NMR (CDC13): δ 20.9, 47.3, 54.8, 113.0, 115.9,
116.3, 116.6, 120.2, 120.6, 122.9, 128.5, 131.6,
132.4, 135.1, 135.7, 163.0 (JCwp=245 Hz) ppm.
E, 3-(4-fluorof enil)-l-( l-metiletil)-lH- indolo-2-carboxaldeído
Uma solução de periodinano Dess—Martin (5,9 ff.
13,9 mmole, 1,2 eq.) em CH2C12 seco (30 ™1) f°l tra
-103tada com t-butanol (1,3 ml, 13»9 mmole, 1,2 eq.) aêco e a mistura agitada à temperatura ambiente aob argon durante 15 minutos* Álcool indolico (3*28 g, 11,6 mmole, leq) da Parte D em CH^Cl^ (12 ml) seco foi adicionado gota a gota durante 5 minutos a a mistura amarela agitada sob argon à temperatura ambiente durante 1 hora* A mistura de reacção foi adicionada a uma solução agitada de tiosulfato de sódio (15,3 St 97 mmol, 7 eq.) em NaHCO^
1,ON (40 ml) de preparação recente e a!mistura resultante agitada vigorosamente durante 5 minutos, A fase organica foi separada, lavada com NaHCO^ 1,ON, 11^0 e salina, seca sobre Na^SO^ anidro e evaporada para dar 3»Ó9 g dum óleo amarelo, 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel eluindo com (^Ojl) de Hexano-Et^O para dar
2,7 S (835) do aldeído puro em epigrafe, como um sólido cristalino, branco, com p.f, a 88«-89,Ο*
TLC (7»3) Hex-acetona, Rf =· 0,56, U,V. e PMA*
Microanalysis for C^H^FNO:
Calcd: C, 76.85; H, 5.73; N, 4.98; F. 6.75
Found: C, 76.91; H, 5.71; N, 4.95; F, 6.76 XH NMR (CDC13): Ô1.69 (6Η, d), 5.92 (ÍH, m),
7.10-7.70 (8H, a),-9.80 (ÍH, s) ppn.
13C NMR (CDC13): Ô21.4, 48.0, 112.5, 113.2, 115.4,
115.7, 120.8, 122.1, 126.9, 127.0, 132.0, 132.6 (Jc-f-7.5 Hz), 183.6 ppm.
104-
F. 3-(4-fluorofenll)-l-(L-metiletiL)-2- (2,2-dibromoetenil )-LH~indolo
Uma solução arrefecida (-15*0, banho de gêlo/sal) do indolo aldeído (1,84 g, 6,54 mmole) da Parte E e trifenilfosfina (5,14 g, 19,6 mmole, 3 eq.) em CHgClg seco (30 ml) foi tratada gota a gota durante 5 minutos cora uma solução 3Õca de CHgClg (10 ml) de CBr^ (3,25 9,8 mmole, 1,5 eq.) e a mistura amarela agitada a 15*0 sob argon durante 15 minutos. A mistura foi repartida entre NalICO^ saturado e CHgClg, a fase organica lavada com NaHCO^ saturado e salina, sêca sobre NagSO^ anidro e evaporada para dar 9» 44 g dum óleo castanho. 0 produto em bruto foi purificado por . cromatografia com flash em sílica gel eluindo com (95x5) de hexano-CHgClg. As fracções do produto foram evaporadas para dar 2,87 g (100$) do dibrometo de vinilo, pretendido, em epígrafe, na forma dum óleo amarelo que cristalizou ou repousar. Uma recristalização de eter etilico deu 2,46 g (86$) de produto purificado como aristàisráaarelos, granulados, com p.f. 135137*0.
TLC (7:3) Hex-CHgClg, Rf = 0,45» U.V. e PMA.
Microanalise parajC^gH^gNF Br^:
Calcd: C, 52.20,- H, 3.69; N, 3.20; Br, 36.56 Enc.x C, 52.25; H, 3.68; N, 3.20; Br, 36.53 XH NMR (CDC13): δ 1.15 (6H, d), 4.67 (13, m),
7.10-7.70 (9H, m) ppa.
HXIOb
105
13C NMR (ÇDCl^): δ 21.9, 48.6, 98.6, 111.6, 115.3,
115.6, 115.9, 119.9 (Jc-p=7.6 Hz), 122.4, 127.5,
129.3, 130.5, 130.7, 130.9, 135.2, 161.5 (JC_F=246 HZ) ppm.
O. 3-(4-fLuorofenll)-l-(l-metiletil)-2etinil-llí-indolo
Uma solução a -7850 (gelo seco/acetona) do dibrometo vinilico da Parte F (2,395 ff, 5,48 mmole)em THF seco (10 ml) sob argon foi tratada gota a gota com uma solução l,óM de n-BuLi em hexanos (6,9 ml, 10,96 mmole, 2 eq,), A mistura resulàante foi agitada a -7850 durante 1 hora, depois extinta pela adição gota a gota de NH^Cl (5 ml) saturado· A mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente jdepois extraída com EtgO (2X), As fases etéreas foram lavadas com salina, secas sobre NgSO^ anidro e evaporadas no vácuo para dar 1,893 dum óleo castanho escuro, 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel (80,1) eluindo com (200:1) de hexano-Et^O para dar 1,12 g de produto purificado como uma mistura (3,3*1) de acetileno para olefina terminal. Esta mistura foi separada por cromatografia em coluna (neutra, actividade a 11) do alumina eluindo com (2GO11) de hexano-Et20, A evaporação das fracções do produto deu 900 mg de cristais esbranquiçados. Uma recristalização de hexano quente deu 700 mg (46$) de acetileno purificado, em epigrafe, como agulhas brancas com p,f, 105-106*C,
TLC (95:5) Hex-EtjO, Rf acetileno = 0.44, Rf olefina = 0.49, U.V. θ PMA.
HXlOb
106-
Calcd: C, 82.28; H, 5.81; N, 5.05; F, 6.85
Ene.: C, 82.70; H, 5.85; N, 5.10; F, 6.62 1H NMR (COC13): «1.70 (6H, d), 3.5 (1H, s), 5.06. (1H, m), 7.10-7.75 (8H, m) ppm.
H. ácido (s)-4-//2-/J-(4-fluorofenil)-l-(1metiletil)-lH-indol-2-il7etinil/-njetoxifosfini£/-3-(t-butildifenilsililoxi)butanoico, ester metilico V
Uma solução a -78*0 (gelo sâco/acetona) do acetileno da Parte G (678 mg, 244 mmole, 1,0 eq.) era TI1F s§co (6 ml) sob argon foi tratada gota a gota cora tuna solução 1,6M de n-BuLi em hexanos (1,53 ml, 2,44 mmole, 1,0 eq«). Passados 30 minutos a -78*0, a mistura foi transferida por canula para uma solução a -78*0 do fosfanocloridato (-4,3 mmole,
1,75 eq·) Exemplo 1, Parte F em THF sêco (5 ml). A mistura castanho escuro foi agitada a -78* C durante 30 minutos, depois extinta pela adição gota a gota de NH^Cl (5 ml) saturado e deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi extraída com Eto0 (2X), lavada com NH^Cl saturado e salina, seca sobre MgSO^ anidro e evaporada no vácuo para dar 2,567 g dum óleo vermelho-acastanhado. 0 óleo em bruto foi purificado por cromatogafia com flash em sílica gel eluindo cora (3:2) de hexano-EtOAc para dar 756 mg (44$) do fosfinato acetilánico preten dido, em epígrafe, como um óleo amarelo escuro.
TLC (7»3) hex-acetona, Rf = 0,27» U.V. e PMA.
HXIOb
1071H NMR (CDC13): δ 1.0 (9H, a), 1.64 (6H, d),
2.10-2.90 (4H, m), 3.56 (3H, a), 3.58 (3H, dd),
4.6 (1H, bm), 4.90 (1H, m), 7.05-7.55 (18H, m) ppm.
Í3C NMR (CDC13)í δ 14.2, 19.1, 21.0, 26.7, 27.8, 37.5, 39.2, 42.2, 45.1, 49.2, 51.4, 51.9, 60.3,
65.5 (Jc_p=15.1 Hz), 88.1, 91.2, 98.3, 111.3,
115.3, 115.6, 120.8 (J-5.7 Hz), 122.3, 124.9,
125.9, 126.4, 127.6, 129.2, 130.7, 133.0, 135.7,
136.1, 170.9 ppm.
I '
J, ácido (s)-4-^-25-(4-fluox^fen±l)-l(1-me til e til) -111-indo 1-2-iϊ/e tif?metoxifosfinil/-3-(t-butildifenil3ililoxi)butanoico, ester metílico
Uma solução purgada com argon do fosfinato acetilénico da Parte H (422 mg) em CH^OH (9 ml) foi tratada com Pt/C a 10$ (420 mg) e & mistura resultante agitada num aparelho Parr durante 2 horas sob 40 psi de hidrogénio, ft catalisador foi eliminado por filtragem através de Celite e o filtrado evaporado para dar 380 g (90$) do indolo fosfinato em epígrafe, como uma espuma amarela.
1H NMR (CDC13): δ 1.00 (9H, s), 1.63 (6H, d), 1.5-2.0 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.58-3.00 (5H, m), 3.44 (3H, dd, Ja-p-10.6 Hz), 3.61 (3H, s), 4.52 (2H, m), 7.07-7.66 (18H, m) ppm.
HXlOb
-10813C NMR (CDC13): Õ12.6, 16.8, 17.2, 19.1, 21.5,
26.7, 36.0, 42.1, 47.2, 50.9, 51.4, 65.8; 111.8,
115.3, 119.1, 121.1, 127.7, 128.3, 129.9, 131.2,
131.3, 132.8, 133.4, 134.3, 134.8, 135.7, 171.3.
ppm.
K, ácido (s)-4-//5-£}-(4-fluorofenil)-l(l-metiletil)-lH-indol-2-il7etil7metoxifoafinilTEj-hidroxibutanoico, oster metilico
Uma solução do eter sililico (379 mg, 0,531 mmole) da Parte J em THF sêco (5 ml) foi tratada sucessivamente com HOAc glacial (120 ul, 2,12 mmole, 4 eq.) e uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio 1,0 M em THF (1,6 ml, 1,6 mmole, 3 0Q«) o a solução resultante agitada durante a noite sob argon à temperatura ambiente, A mistura foi diluída com HgO (10 ml) gelada, extraída com EtOAc (3X), a fase organica lavada com NalíCO^ saturado e salina, depois seca sobre Na^SO^ anidro e evaporada para dar 4θ8 mg dum óleo amarelo.
O produto eta bruto foi purificado por cromatogxifía com flash era sílica gel eluindo cora (7t3) d® acetona— hexano. As fracções do produto foram evaporadas para «lar 197 mg (737*) do álcool do titulo, pretendido, como uma espuma branaa.
TLC (líl) hexano-acetona, Rf a 0,09 U.V, e PMA 1H NMR (CDC13)í Ô 1.68 (6H, d), 1.80-2.0 (2H, m), 30 2.10 (2H, m), 2.58 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.63 (3H, dd, JH-p=10.1 Hz), 3.70 (3H, d), 3.96 (1H, t), 4.35 * 4.49 (1H, 2 multiplets largos), 4,67 (1H, m), 7.0-7.6 (8H, m) ppm.
109HXlOb
Ί 13C NMR (CDC13): 617.6, 17.7, 21.4, 29.2, 29.4,
33.2, 33.3, 34.6, 41.6, 41.8, 42.0, 42.2, 47.3,
50.9, 51.7, 63.4, 111.8, 113.5, 115.2, 115.5, 119.0, 119.4, 121.1, 128.3, 131.3, 131.5, 134.2,
134.8, 161.5 Jc-p=244.1 Hz), 172.1 ppm.
Exemplo 8 ácido lH-indol-2-il7etil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico* sal de dilitio le) do Exemplo 7» en dioxano (5 ml) foi tratada com LiOH l,0N (1,45 ml, 3,5 eq·) e a suspensão branca, resultante foi aquecida a 55’C (banho de óleo) sob argon duran-
filtrada, evaporada no vácuo· O resíduo foi retomado numa quantidade minima de H?0 e cromatografado em resina
filtrado e eliofilisado para dar 173 mg (85$, baseado em peso do hidrato) do sal di-litio, puro, do título, como um sólido branco*
Microanálise para C23H25NFP*+ 2.52 moles H20 (MW 504.71):
Calcd: C, 54.73; H, 6.00; N, 2.78; F, 3.76; P, 6.14
Enc·: c, 54.62; H, 5.67; N, 2.90; F, 3.61; P, 6.06
30.
HXIOb
110 *Η NMR (400 MHZ, CDCl^:
δ 1.69 ppm (6H, dd, J=5.8 Hz)
1.71 (2H, multiplet)
1.93 (2H, multiplet).
2.38 (2H, multiplet)
3.06 (2H, quartet)
4.32 (1H, multiplet)
4.87 (1H, multiplet)
6.97 (1H, dt, J=0.7 Hz)
7.07 (1H, dt, J=l.l Hz)
7.16 C2H, t)
7.41 (3H, m)
7.57 (1H, 1/2 AB quartet)
Exemplo 9 ácido (s)-4-Z/2-/5»l'-bifenil7-2-il7etil7metoxifosflnil7-3-hidroxibutanoico, ester metilico
A. BifeniI-2-carboxaldeído
Perlodinano Dess-Martin (27,64 gt 65,2 mmol) foi agitado sob argon com 150 ml de‘CH^Cl^· Foi. adicionado t-DuOH seco (3,0 ml) à solução em agitação e esta mistura foi agitada durante 10 minutos λ temperatura ambiente, Uma solução 011,,012 (20 ml) de bifenil-2-metanol (10 g, j4,3 mmol) foi adicionada gota a gota durante 15 minutos. Depois da adição estar completa, a reacção foi deixada ficar èm agitação à temperatura ambiente. Passada uma k hora de agitação à temperatura ambiente, foram adicionados 600 ml de Et20 (anidro) à reacção, seguidos de NaOH IN (225 ®1)· Passados 10 minutos, a pasta resultante foi filtrada e o bÔlo do filtro foi lavado com Et20. 0 filtrado foi lavado 2X com porçoes de 250 ml de NaOH IN* A fase organica foi seca sobre
111 >7
MgSOf ύ filtrada para dar um óleo amarelo (lo g) após a allminação do solvente.
A purificação por flash (sílica gel, l:10/Et00:hexano) forneceu o aldeído do título (9,58 S» 97$) como um óleo incolor.
TLC (1/9 EtOAc/Hexane, sílica gel) Rf = 0.29
IR (film) 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700, 1600, 1470, 1450, 1395 cm1 1H NMR (270 MHz) (CDC13) l
68.00 (d, 1, J=70. Hz), 7.60 (m, 1), 7.40 (m, 7).
Mass Spec m/e 183 (M++H).
3» 2-(2,2-dibroraoetenil)~/I~,l,-bifenil/
Uma solução do aldeído (2,0 g, 11 mmol) da Parte A em CHgCl^ (60 ml) foi colocada sob uma atmosfera de argon e arrefecida para -10lC. Foi adicionada tri-‘ fenilfosfina (9,21 g, 35 mmol) e esta mistura foi agitada até ter sido dissolvido todo o sólido, λ solução resultante a -10*0 foi adicionada durante 15 minutos, uma solução CHgCl, (4o ral) de CBr^ (5,5 S» 16,5 mmol). A reacção foi agitada a -1O*C durante 1 hora e 15 minutos, e depois foi extinta a -10«C com 50 ml de solunão da NaHCO^, aquoso, saturado, o CEI^Cl^ e as fases aquosas foram separadas e a fase aquosa foi extraída
IX com CH^Cl^· Os extractos de CH2C12 combinados foram lavados IX com solução de NaCl aquosa, saturada. O extracto de CH2C12 foi seco sobre Na2S0^ e evaporado até à secura. O produto em bruto foi purificado por croma—
HXIOb
-112« tografia com flash eluindo com hexano pai’a «lar o «libro— neto «lo título como um sólido esbranquiçado (.2,45 g, 66$)
TLC (5:95/EtUAc:hexano sílica gol) :tf = 0,47
IR (CHC13) 3064, 3011, 1596, 1473, 1450, 1435, 889, 860, 702 cm’1
NMR (270 MHz) (CDCip
67.75 (b, 1), 7.35 (a, β), 7.20 (f, 1) / ·.
13C NMR (67.0 MHz) (CDCip
6141.06, 140.08, 137.49, 133.83, 129.81, 129.45, 15 129.17, 128.61, 128.22, 127.50, 127.08, 90.78
I
Mas» Spec b/« 337/339/341 (M++H)
c. 2-etinil-/171*-bifenil7
Uma solução THF (35 ml) do dibrometo vinilico (2,31 gt 6,9 buoI) da Parto B, foi arrefecida para -788C numa atmosfera de argon. Com agitação a -78»C, foi adicionado n-’JuLi (5,52 ml de solução 2,5 M ca hexano) durante 10 minutos ao dibrometo de vinilo. Ao estar completa a adição de n-BuLi, a mistura de reacção tomou-se de côr purpura escura. Após agitação a -788C durante 2 horas e 45 minutos, a reacção foi extinta com solução de NH^Cl, aquosa, saturada. Depois da reacção estar extinta, foi aquecida para temperatura ambiente, o THF foi eliminado da mistura de reacção e o material resultante foi diluído com 11^0 e extraído 3X com · EtnO/hexano. O extracto orgânico foi soco sobro MgSO^ e filtrado
HXIOb »
113 para dar 1,3 g dum ÓLeo amarelo. Purificação por cromatografla com flash eluindo com 1$ do Et^O/hexano dou o acetileno do titulo, desejado (1,04 g, 83'/»),
TLC (100$ hexano, sílica gel) Rf =0,16
IR (film) 3287, 3061, 3026, 1474, 1449, 1432, 1008, 775, 758, 738 cm1 1H NMR (270 MHz) i (CDC13) Õ 7.68 (m, 3), 7.35 (m, 6), 3.00 (s, 1) 13C NMR (67.8 MHZ) (CDClg)
Ô144.40, 140.22, 133.83, 129.56, 129.20, 128.92,
127.95, 127.49, 126.94, 120.44, 83.08, 80.15
Masa Spec m/e 179 (M++H).
D. ácido (S)-4-/Z2-/ZI,l,-bifenil7-2-il7etínif7metoxlfosfinil2“3-(t-butildifenilsíliloxijbutanoico, ester metilico__________________________
O acetileno da Parte C (0,332 g, 1,86 mmole) foi agitado a -78*C (sob uma atmosfera de argon e cm 10 ml de THF), Durante 5 minutos, foi adicionado n-DuLi (O,75 ml duma solução 2,5 M em hexano) à solução de acetileno, A reacção foi agitada a -78*0 durante 1 hora, aquecida para 0*C e agitada durante 10 minutos e depois de novo arrefecida para -78*0, A solução de anião acetilénico foi depois adicionada gota a gota durante 8 minutos a uma solução de 10 ml THF do fosfonocloridato do Exemplo 1 Parte F (2,98 mmol) >
HXIOb
114 que tinha sido arrefecida para -78*C nutna atmosfera de argon. Depois da adição estar completa, a reacção foi agitada a -78’0 durante 1 hora e depois extinta pela adição da solução de NII^Cl aquosa, saturada. A reacção extinta foi aquecida para temperatura ambiente, diluída com solução de NaCl aquosa, semi-saturada o extraída JX com E^O. Os extractos de Et^O combinados foram lavados com NalICO^ aquoso, saturado, e soluções de NaCl aquosas, saturadas. A fase de Et^O foi seca sobre MgSO^ e evaporada para dar 1,5 g dum óleo amarelo. A purificação por cromatografia com flash i
eluindo com 5tl»4 hexano:tolueno:EtOAc deu o fosfinato acetllénico do titulo (0,543 g, 8$)
TLC (5:1:4) hexano:tolueno:EtOAc, silica gel) Rf 3 0,20.
IR (CHC13) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934,
2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm’1 *H NMR (270 MHZ) CDCip
Ô7.65 (m, 3), 7.65-7.28 (m, 16), 4.55 (m, 1), 3.55 (d, 3), 3.40 (dd, 3), 2.80 (m, 1), 2.55 (m, 1), 2.35 (m, 1) 2,08 (m, 1), 1.00 (s, 9) 13C (67.8 Mz) (CDC13)
Ô170.83, 145.29, 145.19, 139.22, 135.95, 135.59,
133.86, 133.75, 133.16, 132.86, 130.57, 129.56,
30 129.34, 128.81, 127.92, 127.75, 127.44, 127.39,
126.94, 117.90, 100.91, 100.38, 100.18, 84.51,
HXlOb
-11581.60, 65.53, 65.42, 60.06, 51.61, 51.50, 51.11,
42.07, 41.90, 38.86, 37.16, 26.56, 20.75, 18.97,
13.97
Mass Spec m/e 611 (M++H)
E, ácido (S-bifenil7-2-ií7etil7metoxifosfinil2“(t-butildifenil3ililoxi)b^£tanoi£OJ[_Jβ£te£J2ô^ilico___>___β_1^_^_^^^^^
Foi borbolhado argon através duma solução (8 ml) do fosfinato acetilénico (0,515 St 0,85'mmol) da Parte D durante 10 minutos, A adição de Pd/C a 105 (0,190 g) à solução acetilenica foi seguida do hidrogenação de Parr a 43 psi. Após agitação durante 25 horas a 43 psi, a solução de metanol foi filtrada através de Celite e o filtrado evaporado para dar o fosfinato do titulo (0,510 gt 98'5) como um óleo incolor, «
TLC (4:1 EtOAc : hexano) Rf · 0,21
IR (CHC13) 3071, 3054, 2998, 2954, 2934, 2902, . 2859, 1734, 1477, 1462, 1448, 1438, 1428 cm1 1H NMR (270 MHz) (CDCip
67.65 (m, 3), 7.55-7.00 (m, 16), 4.45 (m, 1), 3.58
(3, 3), 3.30-3.20 (2 doublets, 3, J = 11 Hz), 2.88
(m, D, 2.60 (m, 3), 2.17-1.80 (m, 1), 1.80-1.30
(m, 1), 1.00 (s, 3).
‘ 30
13C NMR (67.8 MHJpicos de dlagnóstico(CDCl3)
6171.33, 65.78, 51.36, 42.24, 26.75
HXIOb
116-
Mass Spec m/e 615 (M++H)
F. áci.do (s)-^-/2-/ZÍ,l,-bifenil/-2-il/etil/inotoxifosfinil/b^-hldroxibutanoico, estor metillco_________________________________
Uma solução THF (10 ml) do fosfinato (0,500 g, 0,82 mmol) da Parte E foi agitada numa atmosfera de argon com -IIOAc (0,19 ml, 3»3 mmol). λ temperatura ambiente, foi adicionado gota a gota nBu^ NF (2,^5 ml, solução TIIF 1,0 Μ). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 23 horas e depois extinta com 1'5 ml de agua gelada. A fase aquosa foi extraída 3X com EtOAc. As soluções organicas combinadas foram lavadas 2X com solução de NalICO^ aquosa, saturada e IX com solução NaCl aquosa, satura. A fase organica foi seca sobre Na2S0^ e evaporada para dar 0,^37 S dum óleo incolor. A purificação por cromatografia com flash eluindo com 7:3 de acetonajhexano deu o álcool do titulo (O,2>»7 g» 81^) como um óleo incolor.
TLC (7:3 acetona:hexano, silica gel) Rf 3 0,22
IR (CHC13) 3600-3171 (br), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm1
NMR (270 MHz) (CDClj) δ 7.50-7.10 (m, 9)» 4.50-4.15 (m, 1), 3.70 (s, 3),
3.53 & 3.50 (2 doublets, 3, J-ll Hz), 2.88 (a, 2),
2.50 (m, 2), 2.00-1.60 (n, 4)
117
HXIOb
13C NMR (67.3 MHz) (CDClg)
6171.55, 171.49, 141.39, 141.00, 138.10, 137.88,
129.95, 128.81, 128.06, 127.53, 26.83, 126.22,
63.08, 63.02, 62.85, 51.39, 50.58, 50.47, 42.35,
42.15, 42.07, 41.87, 34.31, 33.06, 33.OG, 30.77,
30.52, 29.49, 29.21, 25.41
Mass Spec m/e 377 (M++H)
Exemplo 10 ácido (s)-4-/2-/r,l'-bifenil-2-il/efcií7hidroxif’osfinil/-3-hidroxibutanoico· sal de dilitio_________ diester do Exemplo 9 (0,239 g» 064 mmol) foi agitado em dioxano (6,5 ml) numa atmosfera de argon. à temperatura ambiente, foram adicionados 1,9 ml de solução LiOH 1,0 M, Esta mistura foi agitada a 55’C. Depois de agitação durante 2,5 horas, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente, · o dioxano
rotativa, A purificação por croma ti? grafia HP-20 (13 cm
100$ e depois com 1:1 de MeOH:HgO deu o sal de dilitio do titulo (0,180 g, 79$) como um sólido branco.
TLC (8:1:1 CHgClgíMeOHzAcOH) Rf « 0.16 (7:2:1 n?rOH:NH3:H2O) Rf - 0.37
113
WYinh
Exomplo 11 ácido (R )-4-/777)-2-/4^ fluoro-3,3’,5-trlmetil/T, 1*bif t>n i. 1/-2-i-jT/et enl l/hldx'oxi.fosf Lni^l/-3-hidroxibutanoico, sal de dllltlo_____
A* (e)-tribut 11^/7-/71-fluoro-3, 3 ’ , 5trime tilj^, 1 ·-bif enij2'2-ij7e t eniiy·es tanho
Ref. Miftakov, M. A. et al. Syntheais (Comm.)
PP· 496-499 (1985)· Uma miatura de 2-etinil-4*fluoro-3,3’,5-trimetil/l,l*-bifenil/ (1,7 g, 7,13
eq. ) foi tratada com AIBN (7,0 mg, 0,426 mmole) e a solução aquecida rapidamente parai 120?C (banho de óleo) sob argon. Passados 15 minutos a 120’C foi adicionada uma quantidade adicional, de (n-C^H^)^SnH (0,39 ml, 1,43 mmole, 0,2 eq.) e o aquecimento continuou por um total de 3 horas. A mistura amarela foi arrefecida e purificada por destilação Kugelrohr a 0,1 nunHg, 240’0 para dar 3,073 g (81^) do estanano vinilico, do título, como um liquido incolor.
TLC hexano, Rf produto s» 0,45, UV & PMA. 0 produto e instável em silica gel (rijcas até à linha de base).
13C NMR (67.5 MHZ, CDCJ^): 9.5, 13.6, 14.5, 20.9,
21.1, 27.2, 27.6, 114.0, 114.3, 123.6, 123.9,
128.8, 130.4, 133.0, 135.6, 136.1, 138.1, 140.0,
144.4, 160.3 (Jcf=244 Hp ppm.
HXIOb
I
-119 XH NMR:
Ô0.8-1.5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)3)
2.27, 2.31, 2.36 (9H, 3 singlets, aromatic
CH3's)
6.OS (1H, d, J=20 Hz, PhÇH=CHSn)
6.68 (1H, d, J=20 Hz, FhCH=CHSn) 6.90-7.13 (5H, m, protões aromáticos)
B. (E)-4’-fluoro-2-(2-iodoetenil)-3f3’»5trlmetll/ΐΤΪ*-bifenif7
Uma solução do estanano vinilico da Parte A (1»537 e, 2,89 mmole) em Et^O seco (20 ml) foi tratada com iodo (734 mg, 2,9 mmole, 1 eq·) e a solução acastanhada agitada à temperatura ambiente sob argon durante 2 horas, A mistura foi lavada com tiosulfato de sódio saturado, a 10$ e salina, sêca sobre
JtgSO^ anidro e evaporada para dar 1,639 g dum óleo amarelo, O produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel (160 gm) eluindo com hexano· As fracções do produto combinadas deram 832 mg (65$) do trans iodeto vinilico, puro, pretendido, do titulo, como um óleo amarelo claro que cristalizou Icntamente ao repousar, p.f. 53-55’C.
TLC (hexano) Rf trans olefina = 0,31 (Tif cis olefina = 0,26), UV &PMA ' XH NMR (270 MHz):
62.30 & 2.32 ppm (9H,
6·05 (1H, .1 b · ' 6.92-7.10 ; ('5H,
7.24 (1H, singlets, metilos aromáticos d, J=15 HZ, -HC=ÇHI)
II’s aromáticos) d, J=15 HZ, PhÇH=CHl)
I
I
HXIOb
-120 13c NMR (67.5 MHz): 14.6, 21.0, 21.1, 81.0 (=ÇH-I), 114.4, 114.7, 124.2, 124.5, 128.5, 128.7,
130.5, 132.7, 132.8, 133.2, 135.8, 137.2, 140.1,
143.1 (PhÇH=CHI), 161.0 (Jcp=244 Hz) ppm.
Nota: Uma Ni-K 1Π (CDCly 270 MHz) em fracções mistas, a impureza andando muito porto indicava qer o cis iodeto vinilico.
C. ácido (r)-3-/Z(1,l-dimetiletiljdifenllsilil/oxi/-4-/7íÊ)-2-/4*-fluoro-3,3 H,5trimetil/Γ, 11 -bif enilJ12-il7et en ii?metoxifosfinij^/butanoico, ester metilico
Uma solução a -7820 (gelo anidro/acetona) do iodeto vinilico da Parte B (812 mg, 2,22 mmole) em THF anidro (6 ml) foi tratada gota a gota por meio duma seringa com uma solução n-BuLi 1,6 M em hoxanos (1,4 ml, 2,2 mmole, 1 eq.) e a mistura amarela clara agitada sob argon a -785 durante 45 minutos, 0 anião foi então transferido por canula gota a gota durante 10 minutos directamente para dentro duma solução a -“8?C do fosfonocloridato do Exemplo 1 Parte ? (-3,5 mmole, 1,58 eq) era THF anidro (6 ml), A mistura amarela foi agitada durante 30 minutos a -78?C, depois aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi extinta para temperatura ambiente pela adição de NH^Cl (5 ml) saturado. A mistura foi diluída com Et^O, a fase eterea lavada com NH^Cl saturado e salina, depois seca sobre MgSO^ anidro · evaporada para dar 2,083 g dum óleoanarelo. O produto em bruto foi purificado por cromatogxafia com flash.
121 cin sílica gel eluindo com (85:15) Uex-acetona.
As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para gar 249 mg (17$) do trans fosfínato olefinlco, pretendido, como um óleo amarelo claro. NMR indicou aproximadamente a (l:l) mistura de diastereomeros era fosforo. TLC (7:3) hex-acetona, Rf = 0,35, UV A PMA.
XH NMR:
63.27
3.57 ppm &
3.60
4.33
4.50
4.84
5.25 =» 11.6 Hz, -POÇHj) .
(3H. d, JH_p (3H, 2 ainglets, diaatarecmera», -CO2ÇH3) (1H, 2 multiplets, diastereomers»
-CH2ÇH(0SÍR3)CH2-) (1H, 2 dd's, diastereomeras, JHaHb 3 17,9 ÍÍZ' JHa-P“25’3 Sz'
O
II
PhCH^=CH-P-)
D, ácido (κ)-4-/7Γε)-2-/4ι-fluoro-3.3* ,5tr imo t i 1/1,1»-bi f eni £7-2-1l/e t en i f/metoxifosfinll/~3-hidroxibutano ico , ester metilico
Uma solução do eter sililico (249 0,370 tnmai·) da Parte C, em THF (5,0 ml) foi tratada sucesslvamente cotn IÍÔAc glacial (85 ul, 1,48 nnnoles, 4,0 eq.) · uma solução 1,0 M (n-C^H^NF em THF (1,1 ml, 1,1 «nole, 3,0 eq.) e a mistura amarela foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob argon. A mistura foi diluída com HgO (10 ml) frio · extraída coo EtOAc. Â fase orgânica 4o í
Lavada com NaHCO saturado e salina σ a seguir
122 sõca sobre anidro e evaporada para dar 2'»3 mg dum
ÓLeo amarelo. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel eluindo dom (55:45) de Hex-actona.
As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar L21 mg (75$) do hidroxi diester, pretendido, <?m epigrafe, como um óleo viscoso incolor·
TLC (6:4) acetona-hex, Rf a 0,26, UV <£ PMA 1H NMR:
Ô1.8-2.06 ppm (2H,
2.30, 2.35,
2.40 (9H, 3 singlets, aromatic
CH '3)
2.40-2.60 (2H, m, -CH(OH)ÇH2CO_CH3)
3.50+3.55 (3H, 2 doublets. diastereomers
• 0 -POÇH3, Jh.p s12 HZ)
3.64 (3H, 3, -€O2ÇH3)
3.77+3.84 . (1H, 2 doublets,
diasterecaer3, · -CH(OH)-)
4.28+4.38 (1H, 2 broad multíplets,
5.52 -ÇH(CH)-) (1H, 2 dd‘s, diastereomeros
t acoplamehto JHH & JHP acoplamento
O
PhCH=ÇH-?(OCH3 H)
I
V
HXIOb
-123
6.90-7.10
7.50 (5H, protões aromáticos (1H, raultiplet, diastereomers &
Jfjjj acoplamento acoplamento
PhÇH=CH-P(OCH3)-)
E. ácido luoro-3,3’,5- trimetiljT,l‘-bifenil7-2-ij7et®niÍ7hidroxifosfinilZ-3-hidroxibutanoico, f
sal de dllitio
Uma solução do hidroxi diester (121 mg, 0,279 mmole) da Parte D em dioxano (2 ml) foi tratada com LiOíI 1,0 N era excesso (0,93 mg, 0,98 mmole, 3,5 eq, ) e a mistura amarela clara, limpida, agitada sob argon a 50*0 (banho de óleo) durante 1,5 horas, A mistura foi arrefecida, diluída com II^O, filtrada e evaporada no vácuo. 0 residuo foi retomado em uma quantidade mínima de H^O e cromatografado em resina HP-20 (camada de 8 cm, diâmetro da coluna 25 mm) eluindo era sequência com í^O (200 ml), (80:20) H^O-CH^OH e por fim (6θ:·4θ) de I^O-CH^OII. As fracções do produto foram evaporadas no vácuo, retomadas em H20 (50 ml) e Liofilisadas para dar 91 mg do produto sal de dilitio,puro, em epígrafe, como um liofilato branco, higroscópico.
HXlOb
-124Exemplos 12 a 2't
Seguindo os processos conforme delineados até agora e descri.tos nos Exemplos anteriores,operativos, podein ser preparados 03 seguintes compostos adicionais·
O H
II I
R-P-CH2-Ç-CH2 X ÕH I z co2-Rx
- 125- HXlOb
14· OH
15. QLi
16. CH
-C=C- H
-CH CHj- Li
•
H
I
ι, I ι
21. OH »1
I
,1 b
I
I «vi nh
ι m
I
-128 xemplo 25 ácido (s )-4-(hidroxime toxi fosf tni l 1-d Lme t i Le t i 1 )di f eni 13ilij2°xi7butanoicõ, ester metiliCQ| sal (1?1) diciclohexllamina
A, ácido (s)-4-diÍ3oproplloxifosfinil)-3
1,1-dimetiletil)difenilsilif/oxi/butanoico* ester metilico iodeto (45,1 mmol., 21,70 g) do Exemplo 1, Parte F(2) foi agitado em alto vácuo durante JO minutos. Foi adicionado fosfito de triisopropllo de destilação recente (0,451 mol,, 93*92 g, 113»37 »!·) duma só vez e a mistura de raacçao foi agitada sob argon β aquecida num banho de óleo a 155’0 durante 16,5 horas* A mistura foi a seguir arrefecida para temperatura ambiente. 0 fosfito de triisopropllo em excesso bem como os produtos voláteis de reacção foram eliminados por destilação de percurso curto (10 mm Hg) seguida de destilação Kugelrohr (0,50 mm Hg, 100*C, 8 horas), 0 produto continuou a ser purificado por cromatografia com flash (95 mra de diâmetro de coluna, silica gel 6*/Merck, eluente 6/3/1 hexano/acetona/tolueno, velocidade de fluxo 2*/min, fracções de 5θ ml) para se obterem 17*68 g (33»9ó mmol, rendimento 75$) do isopropllfosfonato em epígrafe como um óleo viscoso* límpido.
TLC: silica gel Rf =» 0,32 (6:3:1 hexano/acetona tolueno) 1HNMR: (270 MH . CDC1-)
Z 3 '7.70-7.65 (a,4H)
7.45-7.35 (a,6H)
4.57-4.44 (a,3H)
3.59 (s,3H)» U .·
2.94 e 2.88 (2xd, 1H J=3.7 Hz)
HXlOb
-129
2.65 and 2.60 (2xd, 1H J-7.4 Hz)
2.24-1.37 íiTles <1® m, 2H)
1.19 θ 1.12 (2xd, 12H J=6.3 Hz)
1.01 (s, 9H)
B. ácido (s)-4-(hídroximetoxifosfinll )-3/ZJ’l,l-dimetiletil)difenilsilif7‘oxi/butanoico, ester metilico, diciclohexilamina (1:1) sal
O isopropilfosfonato (30,5 mmol, 10,66 g) da Parte A foi agitado sob argon, à temperatura amtratada gota a gota (5 rain) com bistrlmetilsililtrifluoroacetamida (BSTFA) (32,8 mmol, 8,44 g, 8,71 «1), seguida da adição gota a gota (10 min) de trlmetilsllllbrometo (TMSBr) (51,3 mmol, 7,84 g, 6,75 ml). Após agitação à tempeaatura ambiente durante 20 horas, a mistura de reacção foi extinta com 200 ml de KHSO^ aquoso a 5$ o agitada vigorosamente durante 15 minutos* A fase aquosa foi extraída 3 vezes cota acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados uma vez com salina, secos sobre Na^SO^ e concentrados no vácuo, 0 resíduo foi azeotropado vozes com 50 ml de tolueno, 0 precipitado que se formou foi suspenso em tolueno e filtrado. 0 filtrado foi concentrado e o processo azeotropo/fLltro foi repetido, 0 filtrado resultante foi evaporado no vácuo e depois bombeado no alto vácuo durante 5 horas. ' 0 óleo limpido, viscoso, resultante, foi agitado sob argon, à temperatura ambiente, era 50 ml d® piridina anidra. Esta solução foi tratada dlumâ só vezocoa ,i h ,
-130 dícilohexiLcarbodiimida (UCC) (22,6 inmoí, 4,65 ff), seguida da adição de metanol (’»l,0 mmol, 1,31 ff, 1,67 ml). Depois de agitação à tnmpo.ratura ambiente durante 20 horas, a mistura <lo reacção foi filtrada através duma almofada de colite num funil de vidro sinterizado. A celite foi lavada com acetato de etilo e os filtrados combinados foram evaporados no vácuo. 0 resíduo foi re-dissolvldo em acetato de etilo e lavados 2 vezes cora KHSO», aquoso a 5$ e uma *4 vez com salina. 0 extracto orgânico foi aéco sobre .Va^SO^, filtrado, o filtrado concentrado e azeotropado 2 vezes com tolueno, suspenso em tolueno e filtrado, 0 filtrado resultante foi outra vez concentrado, azeotropado, filtrado e o filtrado evaporado no vácuo e colocado sob alto vácuo durante 6 horas para dar o monoester de fosfonato como um oleô viscoso, límpido (10,2 g, > 100$ de rendimento). TLC : silica gel Rf =0,50 (7ί2:1 πΡγΟΙΙ/ΝΗ^ΟΗ/Η,,Ο). 0 monoester de fosfonato /1,21 s foi bombeado sob alto vácuo durante 4 horas, dando 1,16 g (2,57 mmolj^, dissolvido em 10 ml de eter etílico, anidro e tratado gota a gota com diciclohexilamina (2,65 mmol, 0,481 g, 0,528 ral), A solução homogénea resultante sedimentou à temperatura ambiente durante 7 horas resultando em formação significativa de cri3tals. A rnLatura foi armazenada a -20?C durante 16 horas e depois aquecida para temperatura ambiente e filtrada. Os cristais foram lavados com eter etilico anidro, frio e depois bombeados sob alto vácuo sobre Ρ2θ^ durante 18 horas. Os cristais foram bombeados subsequentemente sob alto vácuo a 45’C durante 4 horas, dhndo
1,25 g (1,98 mmol, 77$ de rendimento) do salide, i»
-131-
<1 Lcic lohoxL lamina, em epigrafe, coma u:n sólido em pó, branco, p.f. 15
TLC: Sílica gel Rf=0.57 (20% MeOH/C^Cip Ή NMR: (270 MH2, CDC13) δ 7.71-7.65 (m, 4H)
7.40-7.32 (ia, 6H)
4.02 (m, 1H) 3.52 (3, 3H) 3.28 and 3.22 (m, 1H)
10 3.11 (d, 3H J=ll Hz)
2.77-2.64 (a, 2H)
2.62-2.56 (m, 1H)
1.92-1.08 (series de m, 22H)
1.00 (S, 9H)
Mas3 Spec: (FAB) 632 (M£H)+
IR:(KBr) 3466- 3457 (largo)
3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721,
2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426,
1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051,
820 CM-1
Enc.j C, 64.51; H, 8.49; N, 2.18
Exemplo 26 ácido f E)-4-/ /7T-/V-fluoro-3.3l . S-trimetil/T. I1blfeni£Z-2-117etenií7hidroxifosfiniÍZ-3-hidroxibutanoico, sal de diLitio
A. ácido -fluoro-3,3'jj-trimetil-
ZT, 1' -bi f enl£/-2-1 lJ-2-hidroxi e til/fosfonico, ester dimetilico___________ ('ma solução a -78’0 (CO^/acetona) de dlmetílmetilfosfonato (1,3 ml, 16,5 mmole, 1,6 eq) em THF
132
anidro (20 ml) foi tratada gota a gota durante 20 minutos com urna solução n-but i 11 i. t io 1,6 M em hexanos (9,7 ml, 15»5 mmole, 1,5 eq) e a suspensão branca, resultante, agitada sob argon a -78*C durante 60 minutos, O bifenil aldeído (2,5 gt 10,3 inmole, 1 eq) do Exemplo 1, Parte C em THF anidro (10 ml) foi a seguir adicionado gota a gota durante 15 minutos a -7S*C para dar uma suspensão cor de laranja claro. Passados 30 minutos a -78*0, a mistura foi extinta pela adição gota a gota de NH^Cl (10 ml) saturado e deixada aquecer para temperatura ambiente, A mistura foi repartida entre acetato de etilo e H^O e a fase organi,ca lavada cota salina, sêca sobre NagSO^ anidro e evaporada no vácuo para dar 4,127 S dum óleo amarelo que cristalizou lentamente ao repousar. Os cristais foram triturados com hexanos para dar, após filtração e secagem no vácuo 3»38 g (39»4$) do hidroxi fosfonato, puro, em epigrafe, como agulhas brancas com pf = 98«-100»C.
Uma quantidade adicional de 233 mg (3,613 g total, rendimento » 95»6$) do composto puro, era epigrafe, foi recuperada por uma cromatografla com flash a partir do soluto mãe (603 mg) em LPS-1 silica gel (40:1) aluindo com (7:3) hexano-acetona, TLC (1:1) hexano-acetona,
Elf=O,33» W + PMA.
Análise calc.paraC^gH^O^PF:
C, 62.29; H, 6.60; F, 5.19; P, 9.45
Enc.: C, 62.66; H, 6.56; F, 5.03; P, 8.68 ' t *
-133-
B. ácido /Τ'-Λ’ -fluoro-3,3»,5-trimetil/Γ, 1’-bifenll/-2-ll/eteni£7fo3fónico, ostor <i irne t L1 ico
Tm a solução do hidroxi fosfonato (3,513 g,
9,6 inmolo) da Parte À em tolueno (15 ml) anidro (crivos 4â) foi tratada com pTsOU*! Ho0 (91 mg, 0,48 mmole, 0,05 eq) ® posta em refluxo por intermédio dum aparelho Soxhlet contendo crivos 4Â. durante 16 horas sob argon. Foi adicionado mais pTs0H*Ho0 durante o decurso da reacção nos seguintes intervalos de tempo: 3»5 horas (91 mg),
5,0 horas (91 mg) e 6,5 horas (91 mg). A mistura foi arrefecida, diluída com acetato de etilo e t
lavada com NaHCO^ saturado para dar uma fase aquosa, uma fase organica e uma camada oleosa entre as fases. A fase aqueea e a fase oleosa foram recolhidas, lavadas com acetato de etilo, a fase de acetato turado e posta de de etilo lavada com NaHCO^ saparte. As 2 águas de lavagem de bicarbonato foram acidificadas com HC1 conc,, extraídas com acetato de etilo, a fase organica lavada com salina, secas sobre Na^SO^ anidro e evaporadas para dar 520 mg do ácido fosfónico mono metil,ester, recuperado. 0 diester foi regeneaado dissolvendo o óleo em trimetil ortoformato (5 ml) o pondo em refluxo a mistura sob argon durante 4 horas. 0 formato em excesso foi eliminado no vácuo para dar um óleo amarelo que foi retomado em acetato de etilo e combinado com a
I fase organica, neutra, original. A fase de acetato de etilo foi lavada com salina, seca sobre Na^SO^ anidro e evaporada para dar 3,396 g dum óleo amarelo, 0 óleo em bruto foi purificado por
I ’ cromatografia com flash em sílica gel LPS-1 (40:1) eluindo com (75:25) hexano-acetona.
I
- 1^4As fracções do produto foram evaporadas para dar 2f9&7 S (89,4$) do trans-vinil dímetil fosfonato om epigrafo como óleo dourado· ,LC (1:1) hex-ace— tona, Rf = 0,44, UV ?; PMÀ.
5 XH NMR (CDC1 β) *
6 2.27 (3H, á' JH-F=1·6 32)
2.33 (3H, 3)
2.39 (3H, 3)
3.61 (6H, d, Jg.p3 11 HZ)
10 5.51 (1H, dd, Jjj—a 13 Hz, p — 20.6 Hz)
6.95- 7.09 (5H, ) ’ ’ t
7.43 (1H, dd, JH_a » 17.9 Ξζλ JH_p=23.7 Hz)
ppm.
13 C NMR (CDC13):
14.4, 20.9, 52.0 (Jc_p=5.7 Hz)
114.4, 114.7, 119.2 (Jc_p=135.5 Hz)
124.3, 124.5, 129.4, 123.5’129.0 130.6
130.9 132.6, 132.7, 134.6, 137.1, 141.0,
143.2, 143.2 (Jc_p=5.7 Hz)
160.5 (JC_F = 244.1 Hz)
C. ácido Luoro-3,3’,5-trimetil- /1»1*-bifenij^-S-il/etenil/fosfónico, ester monoinetiLico
Uma solução do vinil dimetilfosfonato da Parte , E (2,895 St θ»31 mmole) era dioxano (20 ml) foi tratada com una solução de LiOH 1,0 N (12,5 ml* 12,5 mmole, 1,5 eq) e a mistura resultfntje agitada a 75eC (banho de óleo) durante 70 minutos sob argon» fi-*
Passados 15 minutos de aquecimento, a mist,/ZU cou homogénea, A mistura foi arrefecida par**
-135-
peratura ambiente, acidificada para ρ(Γ 1 com ΧΌ1
1,0 N (-15 d), extraída (2X) com acetato de etLlo, a fase organica lavada com salina, seca sobre Na.jSOj anidro e evaporada no vácuo para dar
2,663 g (95»8'/>) do oster monometilico, pretendido, em epígrafe, na forma dum óleo incolor,limpido.TLC:
(8:1:1) CH^^-CH^H-HOAc, Rf=0.57, UV & PMA. Masa Spec (M+H*=335+ observed).
XH NMR (CDC13):
10 δ 2.25 (3H, d, = 1.6 Hz)
• 2.33 (3H, «)
2.39 (3H, «)
3.53 (3H, d, JH_? 3 11 Hz)
5.61 (1H, dd, JH_a » 18 Hz, JH_p=20.6 Hz)
15 6.90- 7.12 (5H, n)
7.33 (1H, dd, HZ, JN_p= 24 Hz) ppm.
U. ácido 4-//2-/4’-fluoro-3,3*,5-trimeti1/1,1» -bi f eni\J-2-llJe t enll/me to xi f o a f 1 ni 17-
3-oxobutanoico, ester metilico ____________
Acetoàcetato de metilo destilado (420 ul, 3,9 mmole, 1,3 eq.) foi adicionado gota a gota durante 15 minutos a uma suspensão agitada de dispersão de NaH a 60% em óleo mineral (163 mg, 4,2 mmole, 1,4 eq) em TIIF anidro (10 ml) a 0?C (banho de gêlo) sob argon. A solução limpida resultante foi agitada durante 15 minutos a 0*C, seguidamente tratada com uma ’ solução de n-butillitio 1,6 M em hexanos (2,25 m,
3,6 mmole, 1,2 eq) durante 10 minutos. A solução de dianião amarelo foi agitada durante 15 minutos a 0*
C. depois arrefecida para -783C em preparação para tratamento com fosfonocloridato. >'
-136- fogfonocloridato foi preparado a partir de ester rnonornetilico da Parto C «lo titulo de acordo com o método seguinte, Cma solução «lo ester mono — metilico fosfónico da Parte C (9Ó0 mg, 2,8? mmole) era CÍI^Cl- anidro (3 mi) foi tratada com trimetilsilildietilamina destilada (750 pl9 5,93 mmole, 2 eq) e a mistura límpida agitada sob argon à temperatura ambiente durante 1 hora· Λ mistura foi evaporada no vácuo, azeotropada com benzeno (2 x 15 ml) e o óleo viscoso deixado na bomba de vácuo durante 15 minutos. 0 óleo foi retomado em CHgClg anidro (8 ml) e DMF anidro (1 gota), arrefecido para 0*C (banho de gêlo) e tratado cora'cloreto de oxalilo destilado (290 jil, 3,3 mmole, 1,1 eq) gota a gota durante 5 minutos sob argon· Ao cabo de 15 minutos a 0’C, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, e subsequentomente evaporada no vácuo· O óleo em bruto foi azeotropado cora benzeno anidro (2 x 15 ml) para dar, após evaporação e secagem na bomba de vácuo durante 15 minutos, fosfonocloridato em bruto, como ura óleo amarelo claro·
Fosfonocloridato (-2,9 mmole, 1 eq) em THF anidro (8 ml) a -73*C foi transferido por meio de canula gota a gota durante 3θ minutos para uma solução a -7S*C de dianiào de acetoacetato de metilo. passados 30 minutos a -73*C, a mistura de reacção castanha alaranjada foi extinta pela adição gota a gota de ,ΝΙΙ^ΟΙ (8 ml) saturado (e deixada aquecer até à temperatura ambiente, Λ mistura foi diluída cora acetato de etilo, lavada com NalICO^ saturado e salina, depois sâca sobre Na_S0*. anidro ,1 i ' * z.l P ·'' e evaporada no vácuo para dar 1,481 g dum óleo cor de laranja, 0 óleo em bruto foi purificado por cromatografia cora flash em silica gel Merck eluindo
-137com (9 í L) hoxano-acetona, seguLdo de (Ljl) hexano — acetona. As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar 813 (62,9$) do diester fosfinico, vínílico, pretendido, era epígrafe, como um óleo amarelo, claro, viscoso. TLC (1:1) hex-acetona, , Rf=0.42, UV & PMA.
ίο δ
H NMR (CDC1 3):'
2.28 (3H, s)
2.34 (3H, «)
2.40 (3H, s)
3.15 (2H, dd, Jh_h=4.7 Hz, JH_p=18.2 Hz)
3.54 (3H, d, Jg_p ’ 11.6 Hz)
3.63 (2H, a)
3.72 (3H, 8)
5.57 (1H, dd, Jh_h=17.9 HZ, JH_p 25.3 Hz)
6.95-7.09 (5H, a)
7.52 (1H, dd, Jm=17.9 Hz, JH_p=22.7 Hz)
ppm. i •
•LJNMR (CDC13):
14.0 (Jc_p=3.9 Hz),
20.6, 45.3 (Jc_p=85.9 Hz),
49.6, 50.9 (Jc_?=5.8 Hz),
5.18, 113.6, 115.0 121.4 (Jc_p=128.9 Hz),
123.6, 124.7, 128, 187.7, 129.5, 130.3,
130.8, 132.1, 132.4, 136.4, 136.8,
138.2, 140.7, 149.2 (Jc_p=4.9 Hz),
160.3 (Jc-f=245.1 Hz),
166.7, 194.4 (Jc_p=4.9 Hz) ppa.
I
HXlOb
-138tneti L-/T, 1 *-bi foni l/-2-il^etcni f7»ie to — xifosf inl_L7-3-hídrox£hutanoíco .
ester meti.Li.ca
Uma goLuçao a 0*C (banho de gelo) da cetona da Parto q (585 mg, 1,35 mmole) em THF anidro (’» ml) foi tratada com NaOII^ sólido (51 mg, 1,35 mmole, 1 eq. moXecular) seguida da adição gota a gota de CH^CH anidro (1 ml, crivos 3X) « a mistura amarela agitada 3Ob argon a 0*C durante 3° minutos, A mistura Col extinta a 0-C pela adição de acetona reagente (6,5 ml) seguida da adição dá silica gel CC-1 (500 mg). A suspensão foi aquecida para temperatura ambiente, filtrada através de vidro sinteri5ado, lavada com acetato de etilo e evaporada Uo vacuo para dar 607 mg dum oleo amarelo, 0 óleo omq bruto foi purificado por cromatografia cora flas^ em silica gel Mcrck (30:1) eluindo com acetato ,-ie etilo puro. As fracçÕes do produto foram evaporadA3 para dar 3^θ mg (57*6$) do álcool do èitulo, d<KS0jado, como um óleo amarelo claro.
TLC (ne^t EtOAc), Rf-0.19, UV * PMA.
Mass Sp<ec (M+H+=435 cbserved) 1H NXR <CDC13)í
25 δ 1 1.90 (2H, m) 5.27 * 2.28 (3H, 2 singlets) 5.34 (3H, 3) 5.39 + 2.40 (3H, singlets) 5.56 (2H, d),
30 3.52 (3H, d, J^?=ll.l Hz)
.i r 3.69 + 3.70 (3H, 2 singlets)
3.79 + 3.90 (1H, 2 doublets)
1 5.52 + 5.54 (1H, 2dd, 112· JH-P~2‘48
Hz)
I
HXIOb
139-
6.95 - 7.02 (5H, m)
7.52 - 7.54 (1H, 2dd, JH_H=18 Hz, JH_p=21.6 Hz) ppm.
13C NMR (CDC13)(R,S mixture):
14.3 (Jc_f=3.9 Hz)
20.8, 35.4 + 35.8 (Jc_p=100.6 Hz)
42.0 (Jc_p=12.7 Hz)
50.7 (Jc_p=6.8 Hz)
56.5, 63.2 (Jc_p=3.9 Hz)
113.8, 115.3, 122.9 + 123.2 (Jc_p=122.1 Hz)
123.8, 128.2, 128.7, 129.0, 130.4, 131.4,
132.3, 132.7, 136.6, 137.0, 138.2, 140.8,
148.2 + 148.8 (JCw?=4.9 Hz)
160.5 (Jc_p=245.1 Hz)
171.8 ppm.
F, ácido (s)-4-j22”75*-fluoro-3,3’ ,5-trimetllJ2~,l,-bifenii17-2-ií7eteni£7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal de dilitio__________________________
Uma solução do diestar da Parte E (339 mg, 0,781 mraole) ara dioxano (8 ml) foi tratada com LiOH 1,0 Ν’ em excesso (2,3 ml, 2,3 mraole, 3 eq) e a mistura aquecida a 5O*C (banho de óleo) durante 1,5 horas sob argon. Era evidente a formação dum precipitado branco passados 15 minutos. Enquanto ainda quente, a mistura foi diluída com Π20 até todos os sólidos estarem dissolvidos e a seguir filtrada, O filtrado foi evaporado no vácuo, retomado numa quantidade minima de H20 e cromatografado em resina ΠΡ-2Ο eluindo com um gradiente linear de H20 puro —* j
I < I
-14οdas, ο resíduo branco retomado em H.,0 (jO ml), fíltradà e liofLlízado para dar 270 mg (32,7?») do sal do dllitio, desejado, do título, como um liofilato branco, higroscópico· ?
TLC (8:1:1) CHgClg-C^OH-HOAC, Rf-0.33, UV + PMA. Anal for C23H22O5FP*2Li +0.63 moles HgO (MW 429.57): Calcd: C, 58.71; H, 5.46; F, 4.42;
P, 7.21
Found: C, 58.71; H, 5.70; F, 4.18, P, 6.96
NMR (CDCip
1.59 (2H, multiplet)
2.24-2.37 (23, 3 multiplet, Jg_H=8.5 Hz +
4.4 Hz)
2.28 (3H, doublet, JH-g=1.8 Hz)
2.30 + 2.39 (6H, 2 singlets)
4.14 (1H, multiplet)
5.78 (1H, JHw>H=tl7.9 Hz, JH-p=20.5 Hz) 6.88-7.21 (6H, multiplet)
Exemplo 27 ácido 4-//2-/5,-fluoro-3,3,,5-trimetil/l,l,-bifenil7-
2-117otií7hidroxif03finil7-3-hidroxibutanoico, sal de dilltlo
A. ácido 4-/2^·“^'-fluoro-3,3’-trimet blfonij7-2-117o tijjmetoxifos f ini 1/-3hidrqxibutanolco, ester metilico
Uma solução purgada com argon do trans fosfinato vinilico do Exemplo 6 Parte B (297 mg) em CH^OH (6 ml) foi tratada com Pd/c a 10$ (74 mg, 25$ em peso) e a suspensão preta agitada num aparelho de Parr sob 4o psi dei, Hg durante $ horas. 0^atalisador foi eliminado, por filtragem através da Celite como enchimento e o filtrado evaporado no vácuo a.pó ficar um óleo.
5+;
-141-
óleo cristalizou <lo hoxanos dando, após filtração o soengeni no vácuo, 267 mg (82,5$) do fosfinato saturado, cm epígrafe, como u/n sólido cristalino, brando,. τκ (EtOAc), Rf=0.20, UV + PMA.
XH NMR (CDC1,, 270 MHz), IR (KBr pellet) Mass Spec (M+H =437 observed).
1H NMR (CDC13)í
δ 1.55- -1.87 (4H, m)
2.29 + 2.30.+ 2.31 (6H, 3 singletz)
10 ‘ 2.35 (3H, d, 2.1 Hz)
2.52 (2H, a)
2.78 (2H, a)
3.50 + 3.55 (3H, 2 doublets Jg_p=4.3 Hz)
- 3.71 (3H,s)
15 3.86 + 3.91 (1H, 2 singlets)
4.25 + 4.39 (1H, 2 broad muitiplets) ppm.
B, ácido 4-/25-251-fluoro-3,3*,5-trimotilJT91 * -bifeni 1/-2-117e til/hidroxi f os £ini 1/-
3-hidroxibutanoico, sal dilitico
Uma solução do diester da Parte A (250 mg, 0,573 mmole) em dioxano (6 ml) foi tratada com LiOH 1,0 N em excesso (1,72 ml, 3 zq) 9 a mistura aquecida a 5θ?0 (banho de óloo) sob argon durante
1,5 horas. Era evidente afo mação dum precipitado branco passados 15 minutos, A mistura foi diluída com H^O, enquanto ainda quente todos os sólidos foram dissolvidos e a seguir filtrada, 0 filtrado foi evaporada no vácuo, o residuo branco dissolvido numa quantidade minima de H^O e cromatografado era resina HP-20 eluindo com H_0 pura (ate ficar neutro), seguida de CII^OII puro. As fraeções do produto foram evaporadas no vácuo até ficar um solido branco que foi azeotropado (2X) com CM^CN e seco —142—
no vácuo para dar 131 mg (57/*) <1° sal dilitico, rio título, pretendido conto um só Lido branco,
TLC (9:1:1) CH2C12-CH3OH- ácido acético, Rf =0,34,
Uv + PMA. .
Ana.cale.para Ο2ΛΑΠΰ2 + 0-95 moles H20 (MW
437.30): C, 57.67; H, 5.97; F, 4.34; P,7.08 enc.í C, 57.67; h, 5.90; F, 3.92; P.7.39 XH NMR (CD30D + D20):
ô 1.39-1.57 (4H, multiplet) ppm· · 2.22-2.37 (2H, multiplet)
2.26 + 2.38 (6H, 2 singlets) ,
2.31 (3H, doublet, JH-p=1.8 Hz)
2.71-2.77 (2H, multiplet)
4.13-4.20 (1H, multiplet)
6.73-7.11 (5H, multiplet, aromatic H‘s)
Exemplo 28 ácido (E)-4-/Z2-/3-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)lH-indol-2-ií7etenil7hidroxifO3fínil7-3-bidroxibutanoico, sal dilitico
A. ácido y2-23-(4-fluorofenil)-l-(lmetiíetil)-lH-indol-2-i£7-2hldroxietil7f03fónico, ester dímetilíco
Uma solução de dimetilfosfonato de metilo (1,35 ml, 12,42 mmolo, 1,6 eq,) a -73?C (ac-etona/cO^ ) era TLI? anidro (20 ml) foi tratada gota a gota durante f minutos com uma solução n-BuLi 1,6 M em hexanos (7»3 ml» 11,6 mmole, 1,5 eq.) e a suspensão branca, resultante, agitada sob argon a —738C durante 1 ho. 1 1 > » ,1 r ra. Foi adicionado o indol aldeído do Exemplo 7 Parte E (2,133 g, 7,76 mmole) cm TIIF anidro (8 ml) gota a gota durante 10 minutos ao anião a -782C e a sus-
HXIOb
-143 pensão côr <lo laranja, clara, resultante, agitada durante 3θ minutos a Λ mistura foi extinta com a adição gota a gota «lo Γ.Ή,^ΟΙ (10 ml) saturado, aquecida para temperatura ambiente, repartida entro Ho0 e acetato de etilo, a fase organica lavada com salina, seca sobre .\ranS0^ anidro e evaporada para «lar 3,19 g dum sólido branco, 0 sólido em bruto foi triturado com hexano quente para dar 2,967 g (94,370) do hidroxi.fosfonato, puro, em epígrafe como um sólido branco com p.f. =« 161-162’C.
TLC (1:1) Hex-Acetone, Β^=0.29, UV + PMA Anal.cale,para; Cg^HggO^NPF: C, 62.21;
N, 3.46; F,
N, 3.30; F, enc.: c> 62.34; H, 6.32;
XH NMR· (CDC1,)í
1.69
2.18
3.61
3.67 + 1.74 + 2.56 (1H) + 3.71 (1H, (1H,
7.04-7.25
5.32
5.50
7.33-7.39 (6H, (2H, doubleta) multiplets) (6H,
a)
n) (4H, a) (2H quartet)
H,
4.69;
4.61;
6.22;
P. 7.64
P. 7.32 doublets, JH-p-ll
Hz)
7.52 (2H, AB quartet) ppm.
13C NMR (CDCLj):
Ó 21.1, 21.3, 33.1 (Jc_>p=136.3 Hz)
48.3, 52.6 + 52.7 (Jc-p=5.7 Hz)
62.1 (Jc_p=3.8 Hz)
112.5, 114.3, 115.1, 115.4, 119.5, 120, 122, 128.1, 130.6, 131.9, 132.0, 134.8, (
134.9, 135.2, 161.8 (Jc_p=246.1 Hz) ppm.
i Bi
-144-
B. ácido (tran3)-/2-7j-('l-fLuorofenil)-l-(l-motiletilJ-lH-indol-S-il/otenil/fosfónico, ester dimetilico hidroxl fosfonato (2,60 g, 6,43 mmole) da Parte A, dissolvido em benzeno quente (20 ml) foi tratado com pTs0H«Ho0 (122 mg, 0,1 eq. ) e a mistura posta em refluxo por intermédio dum Soxhlet contendo crivos 41 durante 1 hora, sob argon. A solução amarela foi arrefecida, diluída com acetato de etiloi, a fase orgânica lavada com NalICO^ saturado (2X) e salina, depois seca sobre NaoS0^ anidro e evaporada para dar 2,47 g de olefina em bruto como um sólido amarelo. Uma recristalização de acetato de etilo-hexanos deu 2,233 g (39,97’) de trans vinil fosfonato, puro, do titulo, como placas amarelas claras com p.f.=153“1558C·
TLC (1:1) Hex-Acetone, Rf s0.33, UV ♦ PMA
Mass Spec (M+H+388+ abaerved).
.Ynal.cilc.para' C2C, 65.11; H, 5.98;
M, 3.62; F, 4.90; P. 7.99
Enc ·: C, 65.27; H, 6.03; M, 3.48; F, 5.11; P. 7.98
NMR(CDC13):
δ 1.67 (6H, doublet)
25 3.68 (6H, d, JH.psll.6 Hz)
4.90 (1H, septet)
f 5.73 (1H, dd, JH_H(tran3)=18 Hz, JH-p=18.2 Hz)
7.05-7.56 (8H, m)
7.64 (1H, dd; Jg_H=17.9 HZ, JH_p=23.7 Hz)
30 ppm.
;i b · . 1 i 1 '
HXIOb
-145 13C NMR (CDClg):
δ 21.7, 47.8, 52.2 (Jc_p=5.7 Hz)
111.8, 115.4, 115.7, 118.5 (Jc-p=43.5 H)
120.1, 120.2, 123.4, 128.2, 130.5, 130.7,
131.1, 131.7, 135.9, 137.9 (Jc-p=7.6 Hz)
161.9 (JCwp=246 Hz) ppm. .
C, ácido (trans)-/2-^-(4-fluorof enil)-1-(1-meti1eti1)-ΙΗ-indo1-2-ilJetenil/fosfónico, ester monometilico
O dimetilfosfonato vinilico (1,787 g> 4,61 mmole) da Parte 8 foi dissolvido em dioxano quente (12 ml, tratado com LiOH 1,0 N (6,9 ml, 6,9 mmole, 1,5 eq.) e aquecido a 75*C (banho de óleo) sob argon durante 30 minutos, A mistura foi arrefecida, acidificada com HC1 (8 ml) 1,0 N, extraída com acetato de etilo (2X), lavada com Ho0 (2X) e salina, seca sobre Na^SO^ anidro e evaporada para dar 1,859 g dum óleo amarelo. 0 óleo foi dissolvido em hexano quente, arrefecido · cristalizado para dar 1,657 g (96,1%) de mono ácido como sólido amarelo claro com j; i
p.f. 3 181-183*0.
Ana. calc.para z C^H^OjPNF: C, 64.02; H, 5.70;
N, 3.73; F, 5.06; P, 8.25
Enc.: C, 64.02; H, 5.87, N, 3.64, F, 5.26, P. 7.90 TLC (20:1:1) CH2C12-CH3OH-. ácido acético, Rf .= 0,26, UV + PHA *H NMR (CDC13):
δ 1.66 (6H, doublet) 1 ' * 3.64 (3Ηζ dòublet, JH_p=11.6 Hi) '
4.89 (1H, septet)
V
HXIOb
146
5.81 (1H, dd, Jg_H=17.9 HZ, JH_p=18.5 Hz) 7.06 -7.64 (9H, multiplet) ppm.
13C NMR (CDC13):
21.8, 47.9, 52.1 (Jc-p=5.7 Hz)
112.0, 115.5, 115.8, 116.1, 119.0 (Jc_p=9.5
Hz)
120.2, 120.4, 123.5, 128.3, 130.4, 130.8,
131.2, 131.8, 131.9, 136.2, 136.8 (Jc_p=»7.6 Hz)
161.9 (Jc_p=246 Hz) ppa.
D. ácido 4-/72-/p-(4-fluorofenil)-l-(lmetiletil)-in-indol-2-il7etenil7metoxifosfinil7-3-oxobutanolcof ester metilico
Fosfonocloridato foi preparado de acôrdo com o seguinte método. Uma solução de ester mônometilico fosfónico da Parte C (1,564 g, 4,19 mmole, 1 eq) em sêco (10 ml) foi tratada com dietilamina trimetilsilano destilado (1,05 ®1» 8,38 mmole, 2 eq) e a mistura agitada sob argon à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi evaporada no vácuo, retomada em benzeno (20 ml), evaporada no vácuo e o óleo viscoso deixado na bomba de bácuo durante 15 minutos. Uma solução do ácido sililado, em bruto, era CHOC1O anidro (10 ml) e DMF sêca (1 gota) foi ·* ·*· arrefecida para 0?C, tratada gota a gota com (COCl), destilado (400 ml,'4,61 mmole, 1,1 eq), agitada durante 15 minutos a 0*C, depois à temperatura ambiente durante 45 minutos sob argon. A misturak, jamarela foi» evaporadajijio ,vácuo, retomada em ; , · benzeno (20 ml), evaporada no vácuo e deixada na bombp, de vácuo danante 15 minutos para dar fosfono-147-
cio rida to em bruto, corno um ÓLoo amarelo, viscoso, líuia solução do fos fonoc Lorldato υΐιι Τ'ΙΙ·' anidro (8 rnl) a -78?C foi transferida por canula, gota a gota, durante 20 minutos para uma solução a -7S?C do dianião de acetaacotato de metilo, preparado conforme descrito no Exemplo 26 a partir de acetoacetato de metilo (590 ul, 5,45 mmole, 1,3 eq), dispersão oleosa de NaH a 60$ (235 mg, 5,87 mmole, 1,4 eq), n-butillltio 1,6 M (3,1 ml, 5,03 mmole, 1,2 eq). TI IP (10 ml), A mistura de reacção c3r de laranja foi agitada durante 30 minutos a -78*C, depois extinta pela adição gota a gota de NlI^Cl saturado e deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre acetato de etilo e HnO, a fase organica lavada com NalICO^ saturado e salina, depois seca sobre NaoS0^ anidro e evaporada para dar 2,o8o g dum óleo amarelo. 0 óleo em bruto foi purificado por cromatografia com flash cm silica gel Merck eluindo com (7:3) CH Cl_-EtOAc. As fracções do produto foram
A A combinadas e evaporadas para dar 519 mg (26,3$) do trans fosfinato do titulo, desejado, como óleo amarelo claro.
TLC (1:1) Hex-Acetone, Rf=0.48, UV + PMA.
Mass Spec (M+H*=472* observed).
25 1H NMR (CDCl *3>:
δ 1.66 + 1.71 (6H, 2 doublets)
1.68 (2H, m)
ι 3.23 (2H doublet)
3.54 (3H, d)
30 3.72 (3H, 3)
j r 4-90 (1H, septet)
1 5.76 (ÍH, dd, Jh.h=18 Hz)
HXIOb
143
7.10-7.58 (8H, m)
7.66 (1H, dd, J„ „=18 Hz) ppm.
iJC NMR (CDCLj):
δ 21.8, 45.7 (Jc_p=87.1 Hz)
47.9, 50.0, 51.5 (σς_ρ=5.7 Hz)
52.3, 111.9, 115.5, 118.8 (1^=104.1 Hz)
119.8, 120.2, 120.3, 123.6, 128.2, 130.4,
130.8, 131.8, 131.9, 136.1, 139.2 (Jc.p=5.6 HZ)
161.9 (JCwF-246 Hz)
167.0, 194.6 (Jc-p=3.8 Hz) ppm.
E. ácido (E)-4-225“Z5-(4-fluorofenil)-l(l-metiletil)-lII-indol-2-il^eteni£7metoxifosfini£7-3-hldroxibutanoico, ester metilico l'ma solução a -15?C (banho do sal/gõlo) da cotona (519 mg, 1,1 mmole) da Parte D etn EtOH absoluto anidro ( crivos 3Ã , θ ml) foi tratada com XaBH^ sólido (42 mg, 1,1 mmole) e a mistura amarela agitada sob argon a —15’0 durante 20 minutos. A mistura foi extinta pela adição de acetona (o, 5 ml) deguida de slllca gel CC-4 (500 mg) · A mistura foi aquecida para temperatura ambiente, filtrada, passada com acetato de etilo e evaporada no vácuo para dar 512 mg djena espuma amarela. A espuma em bruto foi purificada por cromatografia com flash em sílica gel Merck eluindo com (4:1) de acetato de etiloacetona seguida de acetona pura. As fraeções do produto foram evaporadas para dar 317 mg (ÓO,9<) i I · ' , do álcool em epigrafe, pretendido, como oleo amarelo.
I
HXIOb
149
Mass Spec (M+H+=4.74* observed)
XH NMR (CDC13):
δ 1.68 (6H, doublet)
1.97 (2H, a)
2.58 (2H, d)
3.61 (3H, d, JH_p=ll Hz)
3.68 (3H, s)
3.95 + 4.04 (1H, 2 doublets)
4.40 (1H, bm)
4.95 (1H, septet)
5.78 (1H, dd, JH_a*17.4 Hz, Jg_p=23.2 Hz) 7·.05-7.77 (9H, ffl) ppm.
13C NMR (CDC13):
21.7, 34.9 * 36.3 (Jc_p=20.8 Hz)
42.0 (Jc~p=13.2 Hz)
47.8, 50.8 (Jc_p=5.6 Hz)
51.6, 63.1 (Jc_p=15.1 Hz)
111.8, 115.4, 115.7, 118.6, 119.9 + 121.8 (Jc-p=18.9 Hz) 120.1, 123.4, 128.2,
130.6, 130.7, 131.1, 131.7, 131.9, 135.8, ' 138.0 + 138.5 (Jc-p=5.7 Hz)
161.8 (Jc-F=246.1 Hz)
171.7, 171.8 ppa.
ácido luorofenil)-l( L-raetiletil)-lI!-lndol-2-iL/etonif7hidroxifosfinil/-3-hidroxibutanoico , sal dilitico
Una solução agitada do hidroxi diester (204 mg, 0,553 mmol·) da Parte E em dioxano (6 ml) foi tratada com LiOH 1,0 N (1,95 ml, 3,5 eq) e aquecida a 70?C (banho de óleo) durante 20 minutos sob argon. A mistura foi deixada arrefecer, diluída
150com , filtrada, evaporada no vácuo, retomada numa pequena quantidade de II^O (1-2 mis) e cromatografada em HP-20 eluindo cora Ho0 (até ficar neutro, volumes de 3-4 colunas) seguida de (75:25) CH^OH—HgO, As fracções do produto foram evaporadas, reto— padas era HgO (50 ml), filtradas e liofilisadas para dar 217 mg (85,1$) do sal dilltlco, em epígrafe, pretendido, como um liofilato branco.
TLC (8:1:1) CHgClg-CH^H-. ácido acético,
UV + PMA
Rf 0,08,
Anal calc.para C^H^OgNPF^ Li + 1.62 moles HgO (MW 486.46):
C, 56 i.78; H, 5.44; N, 2.88; F, 3.91; P, 6.37
enc.1, C, 56 ► .76; H, 5.64; N, 2.58; F, 3.60; P, 6.77
1H 1NMR (400 MHZ, CDC13):
6 1.67 (6H, doublet)
1.73 (2H, multiplet)
2.38 (2H, doublet of AB quartet, s15 HZ,
^=8 Hz, J BX=4.3 Hz)
4.24 (1H, multiplet)
5.06 (1H, septet)
6.09 (1H, JHH=i7·6 H2t JHP=19·4
7.02-7.61 (9H, multiplet)
Exemplo 29 ácido (s)-4-//2-/T-(4-fluorofenil)-3-(l-metlletil)lH-indol-2-il/etil7hidroxifO5finll7-3-hidrQXÍbutanoico, sal dilitíco ’
A. ácido 4-metil-2-oxopentanoico, ester etílico ácido 4-metil-2-oxopentanolco, sal sódico , I i > * (25 g) foi dissolvido numa quantidade mínima de IIo0, acidificado para pH 1 com HC1 concentrado e a sqguir
-1513 extraído várias vezes com CHOC1O, A fase aquosa foi saturada com NaCl e de novo extraída (2X) com CHOC1 , ta ta
As fases organLcas combinadas foram lavadas com salina, sêcas qobre X'aoS0^ anidro e evaporadas para dar 17,7 β do ácido livre como um óleo viscoso.
Uma mistura do ácido (17,7 St 13^ mmole) em benzeno sêco (200 ml) foi tratada com diazabicicloundecano (DBU) (20,4 ml, 136,2 mmole, 1 eq.) dando uma reacção exotermico com o que se formou um sal cristalino semelhente a gel. A mistura foi tratada com iodeto de etilo (10,9 ml* 1 eq.) · agitada mecanicamente sob argon durante 3 horas. Os sais precit pitados foram eliminados por filtraçao* o filtrado lavado uma vez com uma quantidade pequena de h2o (50 ml) e salina, a seguir sêco sobre Na2S0^ anidro. 0 benzeno foi eliminado por destilação à pressão atmosférica e o liquido amarelo remanescente foi destilado no vácuo para dar 6,46 g (35,15) do ester em epígrafe* pretendido, como um liquido amarelo, claro, límpido, cora p.e. a 65-66’C (5 mmHg). TLC (9:1) hexano-acetona , Rf α 0,55» PMA (azul claro) Massa spec. (M+H*al59+ observado).
B. ácido 4-metil-2-(2-fenilhidrazono)pentanoico, ester etílico
Uma solução do ester etilico (5 St 31*6 mmole) da Parte A em CIIOC1- (30 ml) anidro foi tratada com 4* ta fenilhidrazina (3*3 «Ί, 33*2 mmole, 1,05 eq. ) gota a gota durante 5 minutos e a mistura amarela resultante agitada sob argon à temperatura ambiente sobre crivos 4Â durante 3 horas. A mistura foi sêca sobre Na_SO·, anidro, filtrada e evaporada no vacuo in I 1 2| * .1 r . '· i , ’ μ
l
-152pura <iar 8,105 g <lum óleo cór de laranja. 0 óleo foi purLflcado por cromatografia com flash em sílica gel LPS-1 eluindo com hexano-acetato de etilo. As fracções do produto foram evaporadas para dar 6,8 g (86,7$) da hidrazona pura, em epígrafe, e 848 mg (10,8$) do isomero geométrico da hidrazona em epígrafe.
Rendimento total=97»5$·
TLC (9:1) hexano-acetona, Rf isomeros geométricosa 0,42 + 0,64, UV + PMA Massa espec. (observado M+II+a249*) í
C, ácido 3-(l-metiletil)-lH-indolo-2carboxilico, ester etílico
HC1 gasoso foi borbolhado (tubo de dispersão de gás) em solução etanólica (50 ml, sobre crivos 3 1) absoluta da hidrazona (6,8 g, 27*4 mmole) da Parte B durante 30 minutos à temperatura ambiente, A reacção exotérmica era caracterizada por mudanças de cor de amarelo para vermelho para verde escuro, seguida de precipitação de NH^Cl. A suspensão foi agitada por mais 20 minutos sob Drierite, depois descarregada dentro de Ho0 (50 ml) gelada. 0 etanol foi eliminado no vácuo e o resíduo repartido entre acetato de etilo e H^O. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2X), as fases organicas combinadas lavadas com H^O e salina, depois secas sobre MgSO^ anidro e evaporada para dar 4,969 S dum sólido verde. 0 sólido es bruto foi dissolvido em hexano quente, tratado com Darco, filtrado através duma almofada de Celite, concentrado até ficar com um yqlume de 30-50 ml e a solução amarela deixar ficar em repouso até cristalizar. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtragem, lavados
-153-
com hexano frio e sêcos para dar 4,34 g (68,5$) do Indo lo puro, em epígrafe, na forma de agulhas brancas com p.f, 80-81’C e com lH X'MR consistente (CDCl^, 270 MHz),
TLC (9:1) hexano-acetona, Rf s 0,42, UV + PMA. Xota: Rf da hidrazona e indolo são idênticos mas Indolo tem fluorescência purpura brilhante, (observado M+H+ a 232),
Anal.calc.para C14H1?NO2: C, 72.70; H, 7.41,
N, 6.06 Enc.: C. 72.67: H, 7.57; N, 6.00
D, ácido l-(4-fluorofenil~3-(l-metiletil)lH-indolo-2-carboxilico, éster etílico
Uma solução de indolo (3»937 St 17 mmole) da Parte C e l-bromo-4-fluorobenzeno (9»3^ ml, 35 mnjole, 5 eq) em DMF anidro (k5 ml) foi tratada com óxido cuproso (245 mg, 1,7 mraolr, 0,1 eq) · posto em refluco sob argon durante 17 horas. Foram adicionados mais brometo (9,3^ ml» 5 eq) · Cuo0 (245 mg, 0,1 eq), pondo em refluxo continuadamente durante 6 horas, adicionado mais Cu-0 (730 mg, 5,1 mmole) 9 pondo em refluxo em continuo durante mais 60 horas. Foram destilados DMF e brometo eo excesso, sendo a destilação no vácuo e o óleo residual, côr de laranja, retomado em acetato de etilo, filtrado através du ma almofada de Celite, lavado com NaHCO^ saturado e salina, depois sêco sobre Na2S0^ anidro e evaporado para dar 5*385 5 (97,2$>) do indolo em bruto, em epígrafe, pretendido, na forma dum Óleo côr de laranja.
TLC (9x1) hexano-acetona, Rf=O,29, UV +PMA.
Λ I > l »
-1547'
Ε. 1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)lU-indol-2-nintanoL___________
A eter (24 ml) anidro, frio (08C, banho de gelo) sob argon, foi adicionado LiALH^ sólido (907 mg, 23*9 mmole, 1,5 equivalente molecular) seguida da adição gota a gota do indolo ester (5,135 g, 15,9 mmole) da Parte D em Et^O anidro (10 ml) durante 10 mlnutos, A mistura foi agitada durante 1 hora a 0?C, depois extinta a 0?C pela adição gota a gota e em sequência de H^O (910 ul), NaOH a 15$ (910 ul) e Ií^O (2,73 ml)♦ A suspensão foi filtrada através de MgSO^ anidro sobre uma almofadade Cel^te e o filtrado evaporado ate ficar um óleo incolor, límpido. 0 óleo cristalizou gradualmente de hexano para dar em 2 colheitas (3,771 S + 0,333 z) g (90,9$) do álcool indólico piro, em epigrafe, na forma de cristais granulados, brancos, com p.f. 81-82?C.
Mass Spec (M+H+=234+ observed).
Ana 1. cal c. par a ^iQ^gNOF: C, 76.30; H, 6.40;
N, 4.94; F, 6.71 | enc.t C. 76.59; H, 6.31; N, 4.93; F, 6.49
F. l-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)l[{-lndolo-2-carboxaldefdo________
Uma solução de periodinano (6,46 g, 15»24 mmole) Dess-Martin em CÍl^Cl- anidro (30 ml) foi tratada com t-butanol anidro (crivos 4Â,.1,44 ml, 15,24 mmole, 1 eq.) e a mistura agitada sob argon durante 15 minutos à temperatura ambiente . Foi adicionada uma solução do álcool indólico da Parte E (3,599 g, 12,7 mmole) era CHgClg anidro (13 ml), gota a gota durante 10 minutos e a mistura amarela clara agitada sob argon ã temperatura ambiente durante 30 minutos. Λ mistura de reacção foi adlcio-
-155nada a uma solução do tiosulfato <le sodio (L4,CÓ gt 39 «imolo, 7 eq.) e™ XaHCO^ (ht) ml) de preparação recente e agitada durante 10 minutos* A fase aquosa foi retirada, a fase organica lavada com Xalíco^ 1,0 N (2X), HgO e salina, depois seca sobre XagSO^ anidro e evaporada para dar 3,877 ff dum óleo amarelo.
óleo era bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel LPS-1 eluindo com (4θχ1) hexano-eter, As fracções do produto foram evaporadas para dar 3,118 g (87,3^, rendimento era bruto) do produto em bruto. Uma recrietalização de hexano quente deu 2,643 g (74^) do aldeído puro, era epígrafe, como agulhas brancas, fofas, com p.f, =
114-llóíC.
Maaa Spec (M+H+=282+ observed). TLC (7:3) Hex-EtgO, Rf=0.51, UV + PMA
Anal calc para C-^jN^gNOF; C, 76.85; H, 5.73;
H, 4.93; F, 6.75 enc.í C, 76.87; H, 5.63; N, 4.89; F, 6.83
G, 2-(2,2-dibromoetenil)-l-(4-fluorofenil)-3-(l-metiletil)-in-índolo
Uma solução a -15*0 (banho deosal/gêlo) do aldeído (1,615 g, 5,74 mmole) da Parte F e trifenilfosfina (4,52 g, 17,22 mmole, 3 eq.) em CHOC1 anidro (25 ml) foi tratada gota a gota durante 10 minutos com uma solução CBr^ (2,86 g, 8,61 mmole,
1,5 eq.) em ClI^Clg anidro (10 ml) e a solução vermelha alaranjada escura, resultante, agitada sob argon a -15*C durante 15 minutos, A mistura foi extinta a -15*0 pela adição de NaIíC0„ saturado, diluída com CH^Clg, a com MalICO
3aturado e salina fase organica lavada , depois seca sobre
j. I k’ »1
-1567
<lo vermelho. 0 sólido em bruto foi purificado pór cromatografia com flash era sílica gel LPS-1 eluindo com (100:1) do hexano-etor. As fracções do produto foram evaporadas para dar 2,017 S (80,6$) do dibrometo de vinilo puro, em epígrafe, na forma de cristais amarelos, claros, com pf= 123’-124’C. TLC (9:l/hexano-eter, Rf a 0,67, UV & PMA Massa espec. observado (M&II* =» 438* observado). Anal calc para C.Qa,ftNFBr0: C, 52.20; H, 3.69;
3.20; F, 4.35;
N, 3.20; F, 4.
Br, 36.56 enc.: Cr 52.25; H, 3.69; M, 3.13; F, 4.24;
Br, 36.59
II. 2-etinil-l-(4-fluorof enil )-3-(1 metilotil)-lH-indolo dro (10 ml) foi tratada com uma solução de n-butil litlo 1,6 M em hexanos (5,5 ®1, 8,8 mraole, 2,2 eq.) e €ai adicionada uma solução de dlbrometo d· vinilo da Parte G (1,749 g, 4 mmole) em THF anidro (10 ml) gota a gota durante 15 minutos sob argon. Λ mistura amarela foi agitada 20 minutos a -7S2C, depois extinta pela adição de NTI^Cl saturado (10 ml). Após aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com acetato de etilo, a fase organica lavada com NH^Cl saturado e salina, depois seca sobre Na^SO^ anidro e evaporada para dar 1,216 g dura óleo castanho-esverdeado, escuro, 0 óleo em bruto foi purificado ;fi I I ' * J i I por cromatografia com flash era sílica gel Merck eluindo com (300:1) de hexano-eter. As fracções μ 1 do produto foram evaporadas para dar 1,084 g (97,5$)
-157-
do indolo acetileno, em epígrafe, como ura óleo verde fluorescente. Sí XMíl (CDCl^, 270, MHZ) indicava uma mistura (18 ; 1) do acetileno pretendido para com a olofina terminal não pretendida. TLC (50:1) Kex-Et_O, 2f=O,55, UV &ΓΜΛ.
«V
J. ácido (s)-4-Z^-^-(4-fluorof enil )-l(l-metiletil)-lIl-indol-2-117ctinil/ine toxifosfinilZ-3/^(l,l-dimetiletil)difenilsilil7oxiVbutanoico, ester metílico
Fosfonocloridato foi preparado a partir do mono me til ester fosfónico do Exemplo 25» sal de diciclohexilamina pelo processo seguinte. O ácido livre foi regenerado do sal de diciclohexilamina (4,32 S» 6,83 mmole, 1,75 eq.) repartindo entre HC1 1,0 Jí e acetato de etilo, lavando a fase orgânica cora IIC1 1,0 N (2X) e salina, a seguir secando sobre Na^SO^ anidro e evaporando no vácuo para dar o ácido livre (6,8 mmole) dum óleo viscoso, límpido· O ácido fosfónico, mono mètil ester (6,8 mmole) em CH^Cl^ (10 ml) anidro foi tratado com trimetilsílil dietilamina (1,72 ml, 13,7 mmole, 2 eq.) destilada e a solução limpida agitada sob argon à temperatura ambiente durante 1 hora. Λ mistura foi evaporada no vácuo, captada com benzeno anidro (2 x 20 ml) e deixada na bomba de vácuo durante 15 minutos. 0 ácido sililado era bruto era CIIOC1_ anidro (10 ml) e DMF anidro (1 gota ) foi arrefecido para 0*C (banho de gêlo) e tratado gota a gota durante 5 minutos cora (COCL), destilado (655 ,iil > . 1 * ά ,ιί> .
ul, 7,5 mmole, 1,1 eq). A mistura amarela foi agitada a 0*C durante 15 minutos e 45 minutos a .1
Β
-158-
tomperatura ambiente sob argon. Λ mistura foi evaporada no vácuo, captada com benzeno (? χ 20 ml) e deixada na bomba de vácuo durante 15 minutos dando fosfonocloridato, em bruto, na forma dum óleo viscoso, amarelo.
Uma solução a -78 ?C (C00/acetona) do indolo acetileno da Parte H (1,084 g, 3,90 mmole, 1 eq) em THF anidro (10 ml) foi tratada gota a gota durante 10 minutos com uma solução (2,44 ml, 3,9 mmole, 1 eq.) de n-butillitio 1,6 M em hexanos, e a suspensão púrpura agitada sob argon a -78*0 durante 30 minutos. 0 anião foi adicionado gota a gota por meio duma canula durante 30 minutos a -78 *C a uma solução a -78*0 do fosfonocloridato em THF anidro (10 ml). A mistura castanha escura foi agitada a -789c durante 30 minutos, depois extinta pela adição gota a gota de NIT^Cl (10 ml) saturado, Λ mistura foi aquecida para temperatura ambiente, repartida entre acetato de etilo e XH^Cl saturado, la vada com salina, seca sobre Na^SO^ aniáieo e evaporada para dar 1,968 g (71,15) do fosfinato acetilénio, em epigrafe, na forma dum óleo anarelo, claro.
TLC (7:3) flexono-acetona, Rf=O,25, UV Λ Γ.ΊΑ, Massa cspcc, (Observado MHl+ss 710*)
K. ácido (s)-3-/Z(l,l-dimetil«til)difenil3Ílil7oxi7-4-/£2-/l-(4-fluorofeniL)-3(l-metiletil)-l!I-indol-2-il7etij7metoxifosfinilTbutanoico, ester mettlico
Uma solução purgada com argon do acetileno (950 i 1 ·
a 1θ5 (238 mg, 255 era peso) e a suspensão negra agi-159Β tada nuina atmosfera do (1 at.n. ) duranto a noite. 0 catalisador foi eliminado por filtração através . dum filtro Je policarbonato MiLLipore (0,4 um) o pré-filtro o o filtrado evaporado no vácuo até ficar um óleo amarelo. O óleo em bruto foi purificado por cromatografia com flash em sílica gel Morck eluindo com (8:3) de hexano-acetato de etilo. As fracções do produto foram evaporadas para dar 915 mg (86,8$) do fosfinato saturado, puro, em epígrafe, na forma duma espuma branca. TLC (4:1) EtOAc-hexano, Rf 9 0,39 UV + PMA. Massa espec. (observado M+H+= Z14+) l
L. ácido (s)-4-/22-Zl-(4-fluorofenil)-3-(lmetiletil)-in-indol-2-iX/etil7-metoxifosfini£7-3-hldroxibutanoico, ester metilico
Uma solução do eter sililico da Parte K (915 mg, 1,22 mmole) em THF (10 ml) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial (280 ul, 4,88 .mmole, 4 cq.) e uma solução n-C^H^NF 1,1 M em THF (3»3 3*66 nanole, 3 oq·) · a mistura agitada sob argon à. temperatura ambiente, durante a noite. Foi adicionada H^O (8 ml) gelada, a mistura extraída com acetato de etilo, a fase orgânica Lavada com MIISO^ a 5$ (2X), .'.'aHCO^ saturado e salina, depois seca sobre Na_SO, anidro e evaporada no vácuo para dar 955 mg dum' óleo amarelo. 0 óleo era bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel Merck eluindo coe (1:1) á* hexano-acetona. As fracções do produto foram evaporadas para dar 521 mg (85,5$) do álcool do título, pretendido, como óleo amarelo, claro.
>
—16θLLC (j:2) acetona-hexano, ílf=(),21f r.Y + l’MA, Massa espec. (observado M+H*a 476 *)
M« .ácido (s)-4-/72-2J-(4-fluorofenil)-3(l-metiletil)-lII-indol-2-117etil7- . hidroxifosfinlí7-3-hidroxibutanolco sal do dilitlo
f.'tna solução do diester (5θ5 mg, 1,θ6 mmolo) da I’arto L em dioxano (10 ml) foi tratada com LiOH 1,0 N em excesso (3»7 al» 3»7 mmole, 3,5 eq) e a mistura aquecida a 65*0 (banho de óleo) sob argon durante
1,5 horas· A mistura foi diluída com IIn0, filtrada, e evaporada no vácuo até ficar um solido amarelo, claro, 0 sólido em bruto foi suspenso numa pequena quantidade de Ho0 e cromatografado ee resina HP-20 (camada de 15 cm, coluna de 25 da diâmetro), aluindo com H^O ate ficar neutra seguida de CH^CH. As fracções do produto foram combinadas, evaporadas, retomadas era ΙΙσ0 (50 ml) e liofilisadas para dar 484 mg (95»4$) do sal de dilitlo desejado, em epígrafe, na forma dum liofllato branco,
TLC (8:1:1) CHjC^-C^OH-ácido acético, Rf = 0,39 UV ♦ PMA.
Anal,cale,para + 1.03 molôS (MW=477.91): C, 57.80; H. 5.72; N, 2.93; F, 3.97;
P» 6.48 anc,: C, 57.80; H, 6.01, N. 3.01; F, 3.93, P, 6.41
j. I 1
I
-161-
Xxemplo JO ácido (s)-4-£72-/T-(4-fluorofeníl )-3-( L-metiletil)lH-indo L-2-i l^e tini Ly^hidroxifosfini ly-3-hi.droxlbutanolco, 3.11 de dilítlo
A. ácido (s)-4-^2-^L-('»-fluorofenil)-3-(l-metiletil)-lII-indol-2-il7etinil7metoxifosfinil7-3-hidroxibutaiiolco , ester metilico
Uma solução do eteu sililico (987 mg, 1,39 mmole) do Exemplo 30, Parte J em THF anidro (12 ml) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial(320 ul, 5,6 mmol, 4 eq.) seguido de uma solução n-C^H^NF
1,1 M em THF (3,8 ml, 4,17 mole, 3 eq) e a mistura agitada durante a noite sob argon à temperatura ambiente, A mistura foi diluída com H^O (10 ml) gelada e extraída com acetato de etilo. A fase organica foi lavada com KHSO^ a 3% (3-X), MalICO^ saturado e salina e depois seca sobre NaoS0, anidro e evaporada •w * Γ para dar 1,0 g dum óleo amarelo, TLC indicava a formação de algum mono ácido que foi reconvertido ao ester metilico por tratamento com solução etérea de CH^N^. CII2^2 ea exc®330 «xtinto com ácido acético glacial e a mistura evaporada no vácuo para dar 1,012 g dum óleo castanho, 0 óleo em bruto foi purificado por cromatografia cora flash em eiLicagel Merck eluindo com (8:2) de hexano-acetona (600 mi) e a seguir com (1:1) de hexano-acetona. As fracções do produto foram evaporadas para dar 516 mg (78,ZQ tio álcool livre, do titulo, como ’ um óleo castanho, claro. TLC x (9:1) CH^Cl^-CH^OH, = 0,41 , UV + PMA. Spec.assa (M+H+= 472 + observado).
j r · >í
-162Β, ácido f3't-f luorofeni L)-3(l-mctilo ti 1)-lH-lndol-2-l t7eti.nl 1/hld roxlfosfinil^-^-hbtroxlbutanoico, sal de dilitlo________________________ fina solução do diestor (516 mg, 1,09 mmole) da Parto A era dloxano (10 ml) foi tratada com uma solução LIOU 1,0 N (j,8 ml, 3,8 mmole, 3,5 eq) e a mistu ra límpida aquecida e agitada a 60$C (banho de óleo) durante 1,5 horas sob argon, A mistura foi diluída com HgO, filtrada, evaporada no vácuo, o óleo residual retomado numa quantidade minima de IJ_0 e croma— tografado em resina HP-20 (camada de 15 cm, diâmetro da coluna 25 ™) eluindo com H^O (até ficar neutral) pura, seguida de (1:1) de H^O-CH^OH. As fracções do produto foram evaporadas no vácuo, retomadas em Ho0 (50 ml), filtradas e liofilisadas para dar hhj mg (82,37») do sal de dilitio, protendido, em epígrafe, na forma dum liofilato branco.
TLC (8:1:1) C^C^-CH^OHr ácido acético, Rf s 0,39, 20 UV + PMA.
.tnal calc para: ^23^21^5^^ *^LÍ+2.27 moles ^0 (MW 496.19): C, 55.67; H, 5.19; N, 2.82; F, 3.83;
P. 6.24
Enc.: C, 55.69; H, 5.37; N, 2.82;, F, 3.85;
P, 6.19
Exemplo 31 ido (S)-4-/7/2,Vdimetil-ó-Zf^-fluorofenilJmetoxi/ác:
foni£7etinil7Ííidroxif03finiL7-3-hidroxibutanoico, sal de dilitio
A. l-(motoximetoxi)-3»^imetilbenzeno b
Vma solução TIIF (12 ml) de 3,5-dimctilfenol (10,'12 g, 85,3 mmol) foi adicionada gota a gota duríJite
163-
minutos a uma suspensão do Xalf (85,3 mmol) (prc-lavado com pontano) cm !['!·’ (l}0 ml) nu:na atmosfera do argon e arrefecida para C’C. Depois do estar completa a adição do fenol, a reacção foi agitada a 0’0 durante 10 minutos, aquecida para temperatura ambiento e agitada durante 20 mlnuto3. λ solução do alcóxldo foram adiciona- do3 42 mL <1q !).ΊΙ* anidro, seguidos da adição lenta duma solução de 10 ml TIIF de eter bromometil metilico (11,19 g, 89,6 mmole). Formou-se um precipitado branco. Depois de agitação durante 2,5 horas à temperatura ambiente, a reacção foi extinta pela adição lenta de 25 ml de NaOH IN. 0 HIF foi eliminado da mistura de reacção por evaporação rotativa e a solução resultante foi diluída com solução de NaCl saturada e depois extraída 3 vezes com eter. Os extractos de eter combinados foram secos sobre ?.'ao30^ e filtrados. A eliminação do solvente deu um óleo côr de laranja. A purificação por cromatografia com flash olulndo com 5λ do eter/hexanos deu o eter metoximetilico (íIOM) do titulo (12,0 g, rendimento 85^) como um óleo limpido.
TLC ;lf=O,45 (15> EtnO/hexano, silica gel) Massa espoe m/e lóó (.*I+), 165 (M*-H)’
2-(me toximetoxi)-4,ó-dimetilhenzaldeído
Tc trametiletilenodiamina (7,70 g, 79, 45 mmol) foi adicionada lentamente a uma solução de n-butillitio (26,5 ml, duma solução 2,5 M de hexano) era ciclohjxano (jO ml) numa atmosfera de argon, A solução foi arrefecida para 0’C e o eter-MO}|tfdíViParte A (11,0 g, 66,?1 mmol) foi adicionado gota a gota durante 20 minutos.
-164-
DopoLs da adição estar completa, a reacçao foi agitada a 0’0 durante 30 minutos, aquecida para temperatura am biente e agitada durante 10 minutos. 0 anião foi adicionado subsequentemente por melo dum funil a uma solução de 100 ml de ciclohexano seca de DMF (5,81 g, 79,45 mmol) numa atmosfera de argon e à temperatura ambiente. A reacção foi agitada à temperatura ambiento durante 2 horas, a seguir extinta cota metanol. 0 solvente de rea£ ção foi eliminado no rotavap e o óleo côr de laranja, resultante, foi dissolvido numa mistura de 1:1 eter/ água. A fase de água foi extraída 3 vezes com eter e os extractos de eter combinados foram secos sobre MgSO,,« A filtração · eliminação do solvente deu um óleo côr de laranja. A purificação do óleo por cromatografiacom flash èluindo com 20$ eter/hexano deu o aldeído em epígrafe, pretendido (7,7 S· 60$) na forma dum óleo límpido.
C. 2-hidroxi-4,6-dimetiIbenzaldeído
Uma solução de HC1 1M (35,5 ml) foi adicionada a uma outra solução de dioxano (130 ml) do eter-MOM da Parte B (6,89 g, 35,5 mmoi) à temperatura ambiente. A reacção foi aquecida num refluxo suave e agitada durante 30 minutos. A reacção foi arrefecida para tem peratura ambiente e o dioxano eliminado por meio de evaporação rotativa. A solução aquosa resultante foi diluída com H^O e extraída com eter. A fase aquosa foi subsequentemente saturada com NaCl e re-extraída veees com eter. Os extractos de eter foram combina-
»
-165Λ filtração e eliminação do solvente dou um solido osverdeado que foi purificado por recristalízação de hexano (4*01 3» 75$)·
TLC Rf=0.48 (25% Et2O/Hexane, silica gel) mp
46-48eC. Mass Spec. m/e 151 (M+H)+, 135 (M-CH3)+
D. 2-/(4-fluorofenil)metoxi7-4,6d ime tilbenzaldeído
Uma solução do fenol (4,0 gt C e DMF anidro (30 ml) foi agitada argon. λ temperatura ambiente, foi sólido (4,43 g, 32 mmol) à solução
Junto aquecido a 6Ó’C durante 35 minutos côr de laranja resultante foi arrefecida para tempera26,7 mmol) da Parte numa atmosfera de adicionado K^CO^ de fenol · o conA solução tura ambiente e foi adicionado brometo de p-fluorobenzilo (5,55 g, 29»3 mmol). A reacção foi aquecida a ÓO’C e agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi deitada em 50 ml de água gelada e esta mistura foi extraída várias vezes com eter. Os extractos de eter combinados foram secos sobre MgSO^ e filtrados para dar um sólido amarelo depois da eliminação do solvente. A purificação por cromatografia com flash eluindo com 15$ eter/hexano deu o eter benzilico, era epígrafe (4*48 g, 60$) como urn sólido branco.
TLC Rf=0.34 (25% Et2O/Hexaae, silica gel)
Mass Spec. m/e 259 (M+H)+, 231 (M-CHO)+, 109 (M-C7H6F)+
E* l-(2,2-dibromoetenil)-2,4-dimetil+6-i » * (feniImetoxi)benzeno)
Uma solução de CH Clo anidra do 170 ml* do aldeído da Parte L) (4,42 g, 17,13 mmol) sob uma atmosfora de .1
I
-166argon foi arrefecida tium banho de gõlo-sal. λ solução arrefecida foL adicionada trifenil fosfina (L4,4 g, 55,0 mmol) e a mistura foi agitada Ate estar dissolvido todo o sólido. Uma solução de Cll,Cl, de 50 ml de CHr. (8,52 g, 25,7 mmol) foi adicionada por meio dum funil de adição durante um período de 12 minutos. Depois da adição estar completa, a solução de reacção cor de laranja foi agitada a 0*C durante 1 hora e 15 minutos. A reacção foi extinta com 60 ml de solução de NaHCO^ aquosa, saturada e agitada vigorosamente. A fase aquosa foi eliminada e extraída 2 vezes com CH^l^» As soluções de CI^Cl^ combinadas foram lavadas uma vez com solução de JfaHCO^ aquosa, saturada, secas sobre MgSO^ e filtradas para dar o dibrometo do titulo na forma dum sólido bronzeado (13 g). 0 dibrometo do titulo foi purificado por cromatografia cora flash eluindo com 2$ de eter/hexano obtendo-se 5,49 g, 77$ de rendimento do dibrometo em epigrafe.
TLC Rf=0.28 (2% Et20/Hexane, sílica gel). Mass Spec. m/e 413 (M+H)+, 333, 335 (M-Br)+, 317 (M-C6H4F), 109 (M-C10HgOBr2)+.
F. 1-e tini 1-2-/ (A-f Luorofeni 1 Jmetoxí/4,6-dimetilbcnzeno
Uma solução de 70 ml de THF do dibrometo da
Parte 5 (5,48 g, 13,3 mmol) numa atmosfera de ar’ » gon foi arrefecida a -78?C. Foi adicionado n-butil11 tio (10,6 ml duma solução 2,5 M em hexano, 20,5 mmol) à solução de dibrometo durante 10 minutos. A
- J 1 1 * j h >J reacçao foi agitada a -7°*C durante 1 hora e depois extinta a -?8*C com solução de MLG1 aquosa, k' — * »1 saturada. Depois da reacçao ter sido aquecida à
-L67-
temperaturn ambiento, CoL «liluída com 6θ ml <lo Ho0 e a fase aquosa foi extraída 2 vezes com eter. Todas as fases organicas foram combinadas e secas sobre MgJO» . A filtração e eliminação do solvente deu 3,8 q de benziloxiacetileno em epígrafe na forma dum sólido amarelo. O benziloxiacetileno do titulo foi purificado por cromatografia com flash eluindo com y£ eter/hexano.
acetileno do titulo foi obtido em 85$ de rendimento (2»7Ó g) como um sólido branco.
TLC Rf=*o.i7 (2% Et2O/Hexane, sílica gel) Mas a Spec. m/e 255 (M+H)+, 159 (M-C6H4F)+, 109 (m-c10h,o)+
G. ácido (s)-4-/725»í*-<li,netil-6-/j4fluorofenil)metoxi7fenil7®^iniX7hidroxi fosf inil7-3“· (t-butildif enilsililoxi )butanoico, sal de dilitio
Uma solução de 40 ml de THF do acetileno da Parte F (2,76 g, 11 mmol) numa atmosfera de argon foi arrefecida para -78«C. A -78 9 C foi adicionado n-butillitio (4,4 ml duma solução 2,5 M em hexano) durante 3 minutos. Λ reacção foi agitada a -78?C durante 4o minutos.
O fo3fonilcloridato (17,4 mmol) do Exemplo 25 em 60 ml de THF e numa atmosfera de argon foi arrefecida para -789C. 0 anião acetilénico acima obtido foi nessa altura adicionado durante 8 minutos. Depois de agitação durante 1 hora a -78’0, a reacção foi extinta a -78*C com solução aquosa, saturada, de NII^Cl e d^lxaiia aqúec^r para terti^eraítura ambiente. A fase aquosa foi diluída com 1^0 e extraída 2 vezes com ^'ter. O THF foi eliminatlo da fase de
Β
-168reacção THF e o óleo côr de laranja resultante foi retomado em eter. Todas as soluções de eter foram combinadas e lavadas uma vez com solução de XaHCO^ aquosa, saturada e uma vez com solução de NaCl saturada. A fase organlca foi sêca sobre MgSO^ o filtrada deixando 9,4 ff do ácido fosfinico acetilénlco do titulo na forma duma goma côr de laranja depois da eliminação do solvente. 0 ácido fosfinico acetilénico do titulo foi purificado por cromatografia com flash eluindo com uma mistura de 5/1/4 de hexano/ tolueno/acetato de etilo. 0 ácido fosfinico, acetilé nico em epigrafe (4,23 ff) foi obtido com um rendi mento de 56$ na forma duma jfoma limpida.
TLC R£a0.23 (5/1/4 hexano/tolueno/acetato de etilo silia gel.)
Masa Spec. m/e 609 (M+H-C6H5)+, 255 (C^^SiO)*
II. ácido (s)-4-/222,4-dimetil-6-/(4-fluorofenil)metoxi7fenil7etinil7metoxifosfiniV7-3-hidroxibutanoico, ester metilico fosfinato acetilénico (0,455 ff, 0,66 mmol) da Parte G foi agitado em 10 ml de THF numa atmosfera do argon. Foi adicionado ácido acético (0,16 g,
2,66 mmol) à temperatura ambiente seguido da adLção gota a gota durante 5 minutos de n-C^II^NF (1,3 ml duma, solução TIIF 1,1 M, 2,0 mmol). Depois de agitação durante 24 horas à temperatura ambiente, a reacção foi extinta pela adição de 3θ *”1 de água gelada. A fase aquosa foi eliminada e extraída 2 vezes com acetato de etilo. 0 THF foi eliminado da fase organica de reacção e o óleo resultante foi dissolvido em acetato de etilo e combinado
-169-
extractos da fase aquosa. Ea ta solução do acetato foi lavada 2 vezes com solução de XalIOC^ saturada e uma vez com solução de XaCl satude etilo aquosa.
rada e a seguir soca sobre XaoS0^. A filtração e eliminação do solvente deu 0,40 g do fosflnato acetllénico hldroxlco na forma dum óleo, 0 fosflnato acetilénico hldroxlco, em epígrafe, foi purificado por cromatografia com flash eluindo com acetato de etilo a 100$. 0 fosflnato acetilénico hldroxico em epígrafe foi obtido com 79$ de tendimento.
TLC Rf=0.56 (7:3 acetone/Hexane, sílica gel).
Mass Spec. m/e 449 (M+H)+, 431 (M-OH)*, 417 (M-OCHp*
J. ácido (SÍ-^-ZT^í^i^til-^-ZT^-fluorofenil)metoxi7fenií7etinil7hidroxifo3finií7-3-hidroxibutanoico, sal de dilitio
A uma solução de dioxano de 6,0 ml do fosflnato acetilénico da Parte H (0,191 g, 0,4-3 mmol) à temperatura ambiente foram adicionados 1,4 ml de solução LiOH IX. A reacção foi aqiecida para 55’C e agitada durante 2 horas. A reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e evaporada ate ã secura para se obter o composto do titulo. 0 composto do titulo foi purificado numa coluna com um diâmetro de 130 mm x 30 mm de IíP-20 eluindo primeiro com 100 ml de H^O, depois com uma mistura de 1:1 de MeOIí/^O. 0 composto do título foi obtido com um rendimento de 91$ (0,170 g) dum liofilato branco,
TLC Rf=0.37 (7:2:1 nPrOH/NH4OH/H2O, sílica gel). Mass»Spec (FAB) m/e 421 (M+H)*, 427 (M+Li)+, 433 (M+2LÍ)*
170
HXIOb
Anal calc para: Cg^gQOgFPLig· 1.4 HgO: C, 55.09;
H, 4.93; F, 4.15; P, 6.78 nncont,: C, 5S.13; H, 5.25; F, 4.08; P, 6.91 ácido (34-dlmetil-6-/f4-fluorofenL I)metoxi7f anll/e t íj/hidroxifosf lnif7-3-hidroxlbutano ico, * *· sal de dl titio
A. ácido (s)-3-./Zll,l-<llrnetiletil)difenila 11 i 17oxi7-4-/22-Z2-Jf(Z|”f luoro f eni 1)“ metox±7-4,6-di.'netilfenil7etil/metoxifosfinil/butanolco, ester metilico fosfinato acetilénico (1,3*1 g, 1,95 mmole) do Exemplo 31 da Parte G foi agitado em metanol (12 ml) e Pt0o (θ,θ4θ g) foi adicionado. Foi borbolhado gás *· hidrogénio através da solução de metanol durante 10 minutos o foi mantida uma atmosfera de Ho(g) cora um balão. Passadas 5 horas e 15 minutos ã temperatura ambiente, a reacção estava completa e foi borbqlhado argon através da solução de reacção. A reacção foi filtrada dtravés duma almofada de celite num funil de vidro slnterizado, fino e o catalisador foi lavado com metanol, O solvente foi eliminado do filtrado para dar 1,4 g dura fosfinato saturado em epígrafe na forma duma goma límpida. 0 fosfinato saturado cm epígrafe foi purificado por cromatografia com flash cluindo com ÓOÇÍ de acetato de etilo/hexano e depois recromafcografando o material de fracções levemente impuras com 6/2,5/1,5 de hexano/acetona/tolueno. O fosfinato sqturado era epígrafe foi obtido com um rendimento de 86$ (1,17 g)· i»
ÍW'·· »
171
HXIOb
TLC Rfs.O45 (80X acetato ile *?tilo/hexano, sílica gel).
Mass Spec. m/e 691 (M+H)*, 659 (M-OCH3)*, 635 (m-c9h19osí)+
B. ácido (s)-4-ZZZ2,4-dimetil-6-/(4-riuorofcnlljmetoxíj^fenll/otil/metoxifosfínll/-. -3-hidroxi-butanoico, ester metillco______ O fosfinato da Parte A (1,16 g, 1,68 mmol) foi agitado em TUF (25ml) numa atmosfera de argon e à temperatura ambiente· Foi adicionaído gota a gota ácido acético glacial (0,40 ml) à solução de fosfinato e a seguir também gota a gota durante 5 minutos n-C^N^NF (4,6 ml duma solução TIIF 1,1 M). Λ reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (18 horas) e depois extinta com 5θ ml de água gelada. Após agitação durante vários minutos, foi adicionada solução de NaCl saturada e as fases foram separadas. A fase organica foi evaporada rotativamente para eliminar o TIIF; e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo, A fase aquosa foi extraída 2 vezes com acetato de etilo o todas as soluções tle acetato do etilo forain combinadas e lavadas 2 vezes com solução de XaHCOy aquosa, saturada, e uma vez com solução de NaCl saturada, depois secas sobre X’aoS0f .
A filtração e eliminação do solvente de(ram 1,13 g do hidroxi fosfinato em epigrafe na forma dum óleo limpido, 0 hidroxi fosfinato era epigrafe foi purificado por cromatografia cora flash ' ' * ,( b eluindo com acetato de etilo a 1CO$ e deu o hidroxi fosfinato. em epigrafe na forma dum óleo
I límpido com um rendimento de 83$·
-172ή.
C. ácido (s) /*~dimet 1 l-ó-/{4- f luoΓofeni^)motoχiyfenL12otil7hi.droxifos finl l/-3-hld roxL-butanoico, sal <te dllitio ___________
O fosfinato (0,594 g, 1,3 mmole) da Parte B foi agitado em 19 ml de dioxano à temperatura ambiente. Foi adicionado LiOH l.V (4,0 ml) com agitação à temperatura ambiento e a reacção aquecida a 55’C, Passados 20 minutos a 55?C, formou-se um precipitado espesso, branco e foram adicionados 4,0 ml de dioxano, após o que a suspensão branca foi agitada a 55?C. Passadas 2,5 horas a 55’C, foram adicionados 3 ml de H^O e a mistura de reacção ficou limpido. Passadas 3 horas a 55’C, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o dioxano e água forara eliminados por evaporação rotativa ficando o diácido em epigrafe na forma de um sólido branco que foi colocado em alto vácuo durante 15 minutos. 0 diácido do titulo foi purificado por cromatografia IIP-20 eluindo primeiro com 100 ml de H^O e a seguir eluição com 1x1 de solução MeOH/H^O. 0 diácido do titulo foi obtido como um liofilato branco com um rendimento de 67$. TLC Rf=0,3<> (7:2:1 n-propanol/NH^0H/Ho0, silica gel).
Mass Spec. m/e (FAB), 425 (M+H)*, 437 (M+H+2 Li)+.
Anal calc para ^21^24θ6^*113 55.19;
Η, 5.80; F, £.16; Ρ, 6.78 enc.: C, 55.19; Η, 5.80; F, 4.29; Ρ. 6.83 ι, I ι ι » >í b ·'* ; 1 ’
I
-173Εχηιπρίο 33 ácido (S)5?»1 ’ b 1 fcn 1 *7-3-í L/otiη 1 V/hidroxifosfini17-3-hidroxibutanoico, aal dilitico_________
A. ácido (s)-4-/72-Z/í# L^bifen 117-2-117etini L7iiidroxi-fosf inil7-3-hidroxi butanoico, ostor metilico fosfinato (1,61 mmole, 0,985 g) do Exemplo 9» Parte D foi agitado sob argon, à temperatura ambiento em 19,6 ml de THF anidro. Esta solução foi tratada gota a gota com ácido acético glacial (6,44 mmol, 0,386 g, 0,368 ml) seguida da adição gota a gota (8 min.) de n-C^H^NF (4,84 mmol, 4,40 ^ml duma solução 1,1 M em THF· Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura de reacção foi extinta com 30 ml de água gelada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo· Os extractos orgânicos foram combinados, lavados 2 vezes com XalICOg aquoso, saturado, uma vez com salina, secos sobre MgSO; , filtrados e evaporados. 0 produto foi isolado por meio de cromatografia cora flash (coluna de 50 mm, sílica gel 6 Merck, eluente 40$ acetona/hexano, velocidade de fluxo 2·*^ίη), As fracções do produto foram concentradas, azeotropadas com tolue— no e evaporadas no vácuo para dar (0,369 g, 0,991 mmol, 62$ de rendimento) do álcool do titulo na forma dum óleo amarelo, viscoso. (Também foram obtidos 0,098 g, 0,263 mmol, l6$ de produto levemente impuro). TLC jsilica gel P.f =t 0,35 (50$ acetona/hexano).
I
I. I I ’ * J b >11 i 1 * μ
v >
-174Π. ácido (S)-4-/72-/2^»I'~l>tfcnil2-2-íf7otLnil/hldroxifoaf diester (0,739 mmol, 0,275 ΰ) da Parte A foi agitado sob argon em 7,57 ml de dioxano e tratado com Liúíl LM (2,22 mmol, 2,22 ml). Esta mistura de roacção turva foi aquecida num banho de óleo a 55-C durante 45 minutos. A mistura foi arrefecida para temp. ambiente. Os solventes foram eliminados por meio de evaporação rotativa e alto vácuo (90 minutos). A espuma amarela resultante foi dissolvida em 4 ml de 11^0 destilada e eluida através duma coluna de cromatografia HP-20 (2,5 cm x 19 cm), recolhendo-se fracções de 10 ml de 1,4 em 1,4 minutos, A coluna foi eluida com Ho0 até terem sido recolhidas 15 fracções (deixaram de ser básicas) e a seguir eluição com 45/55 metanol/lIo0 dando (após liofilização (2X) e bomba de alto vácuo sobre Ρ^Ο^ durante 16 horas) 0,231 g (0,649 mmol, 88$ de rendimento) do diácido do título na forma dum liofilato branco TLC: sillca gel Rf a 0,55 (7:2:1 ' ·* '----t '' ' n-propanol/NH^OH/HgO)
Mass Spec. (FAB m/e 345 (M+H)+, 351 (M+Li)+, 357 (M+2 Li) + .
Anal calcd para C1+ 1.42 moles Hg O
MW=381.75: C, 56.63; H, 4.71; P, 8.07 enc.: C, 56.62; H, 4.70; P, 8.Q7
I
-175Ί >
Xxemplo '}4 ác Ido (~-d ime t i l /T, 1 * -b i f nn i l7“2- i L?«?ti.f/hMroxifos f Lnil7-3-hMroxibutanotco , sal rlilítico____________________________________________
A. 3,5-<Hmetll/Í,l’-hif<?nif?-2carboxaldofdo
Brometo de fenilmagnósio foi obtido a partir de Aldrich (Cat, X*. 17, 156-5) como uma solução 3>{ cm eter etílico.
Uma mistura do complexo de dipaládio (4,48 mmol, 3,35.ff) do Exemplo 1, Parte B e trifenilfosfina (35,85 mmol, 9,4o ff) foi agitada à temperatura ambiente sob argon em 67,2 ml de tolueno anidro durante 30 minutos. Esta mistura de reacção foi arrefecida para 0*C e foi adicionado aos poucos (rapidamente);reagente de Grignard de brometo de fenilmagnésio (Aldrich) (35,84 mmol, 11,95 ml duma solução 3M em eter), A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura a seguir foi arrefecida para 0*C e tratada duma só vez com 22,4 ml de HC1 6,0 X e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A fase aquosa foi separada e extraída com eter. Os extractos orgânicos foram combinados, filtrados através de Colite (lavada com eter) e o filtrado lavado com salina, azeotropado com tolueno e evaporado no vácuo para dar um sólido amarelo, foi tentada a purificação do produto por meio de crotnatografia cora flash (2X) (coluna com 95 mm de diante’ tro, silica gel 6 Merck, 100$ de hexano 1 eluente
3$ eter/hexano, velocidade de fluxo 2**/min. sendo obtidos 2,95 ff dum sólido amarelo (1,88 g, 8,96
J b · mmol, rendimento 100$ do aldeído do titulo e 1,θ6 g de trifenilfosfina). Esta mistura de composto
Ί foi usada directamente ria preparação do composto >
-176η, da Parte 3. ULC : sílica gol, :ifa0,3u (5/ otor/hexano).
Mass Spec. (CI) m/e 211 (M+H)\ 263 (M2+H) + , 473 (m1+m2+h)+ m = aldeído Parte A, M., = trifoníIfosfina.
B. 2-(2,2-dibromoetenil)-3,5-dimcti 1-/1, V-bi.fen.il)_______________
Uma mistura do aldeído (8,96 mmol, **1,83 g) da Parte A e trifenilfosfina (26,4 mmol, 6,90 g) foi agitada em 88 ml de CHgClg soco a -5*C durante 10 minutos· Esta mistura de reacção foi mantida a -5*C como uma solução de CBr^ (13,2 mmol, 4,38 g) cffl 32 ml de CHOC1O seco que foi adicionado gota a gota (20 min.) A mistura de reacção resultante foi agitada a -5?C durante 1 hora e tomou-se progressivamento cor de laranja mais oscura à medida que o tempo passava, A mistura foi então extinta com 85 ml de XaHCO^ aquoso, saturado. A fase aquosa foi extraída com Cl^Clg, Os extractos orgânicos foram combinados, lavados uma voz com NaltCO^ (aquoso) saturado e uma vez com sa lina, socos sobre XgSOj , filtrados e evaporados no vácuo. O produto foi purificado ao ser pré-absorvldo o produto om bruto em CH„C1O em 25 g do sílica gel Merck o aplicando-o numa coluna de cromatografia com flash (50 mm de diâmetro, sílica gel 6 Merck, eluente 4$ CHgCl^/hexano, velocidade de fluxo 2”/mln.) dando 2,18 g (5,96 mmol, 68$ de rendimento) do dibrometo de vinilo do titulo na forma dura óleo incolor, viscoso. TLC t sílica gol Rf=O,37 (4$ CHnClo, hexano)
-177bifenllV
Uma solução de dibrometo de vinilo (5*7*1 mmol,
2,10 g) da Parte B em 29,11 ml de THF anidro foi agitada sob argon e arrefecida para —78SC. Esta solução foi tratada gota a gota (20 minutos) com n-butillitio (11,47 mmol, 4,59 duma solução 2,5 M em hexana) resultando numa solução de côr púrpura escura. Após agitação a -78?C durante uma hora adicional, a mistura de reacção foi extinta a -78-C com 25 ml de NH^Cl (aquoso), saturado, aquecida paira temperatura ambiente, diluída com Η2θ e a fase aquosa extraída com 1:1 eter/hexano. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO^* filtrados, e evaporados no vácuo. O produto foi isolado por meio de cromatografia com flash(coluna de 50 ®m, silica gel 6 Merck, eluente 1$ eter/hexano) para dar 1,08 g (5*23 mmol, 91$ de rendimento) do acetileno em epigrafa como um óleo incolor que se tornou azul ao ser guxrdado durante 16 horas a — 20?C. TLC: ____ i · · ·* ·
Silica gel R^=0.32 (100% hexane).
Mass spec. (Cl) m/e 207 (M+H)+.
D. acido (S)-3-//Jl,l-dimetiletil)difenilsilil25xd7-4-//2-/3,5-dimetil71,1 · bif eniJL/-2—iiymetoxifosfiniíTbutanoico, ester metilico
Uma solução do acetileno (4,61 mmol, 0,950 g) da Parte C em 2,, 3 bl de TT!F seco foi agi tada sob argon e arrefecida para -7S2Q. Foi adicionado, gota a gota (20 minutos? n-butillitio (4,61 nr?ol, 1,84 ml duma solução 2,5 M em hexanos) resultando numa solução castanha/purpura escura. A mistura, de reac—
-178ção foi agitada a -78’C durante 1 hora (a mistura de reacção tornou-se uma pasta) aquecida para 0’C e agitada 15 minutos (a mistura de reacção voltou a ser uma solução homogénea, purpura, escura) e por fim re-arrefecida para —4o’C (ficou homogenea). Esta solução aniónica acetilénica a -4o’C foi a seguir adicionada gota a gota (25 minutos) a uma solução do cloridato de fosfinilo (8,12 mmol) do Exemplo 1, Parte F, em 27,3 de THF seco que havia sido arrefecido parã -78-C à medida que era agitado sob argon. Depois da adição da solução aniónica, acetilénica à solução de cloridato de fosfinilo estar completa, a mistura de reacção cor de laranja escura foi agitada a -78’C durante 1 hora e depois extinta a -78’C com 50 ml de NH^Cl saturado, aquecida para temperatura ambiente e diluída com ^0, A fase aquosa foi extraída com eter· Os extractos orgânicos foram combinados, lavados uma vez com NaHCO^ saturado (aquoso), uma vez com salina, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados no vácuo» 0 produto foi isolado por meio de cromato grafia com flash (coluna de 50 mm de diâmetro, silica gel 6 Merck, eluente 50$ de acetato de etilo/hexano, velocidade de fluxo 2/min) para dar 0,ó09 g (0,945 mmol, 217-) do fosfinato do titulo como um óleo côr do laranja, dourado.
TLCí silica gel Rf=0.32 (50$ acetato.de etilo/hexano)
Mass Spec. (CI) m/e 639 (M+H)+
E. ácido (S)-4-z ,72-/3,5-dimetil/í,l,-bifenil)-
2-il7etil£hidroxifosfinil7-3-(t-butildi--- — TéhlXsililõxQbutanolco, sal dilitico
Argon foi borbulhado através duma solução de metanol (13 ml) do fosfinato acetilénico da Parte D
-179(1,37 nmol, 0,876 g) durante 10 minutos. Foi adicionado 10$ Pd/c (O,315 ff) e a mistura de reacção foi submetida a hidrogenação de Parr a 40 psi. Após agitação durante 24 horas, a mistura de reacção foi filtrada através duma almofada de Celite num funil de vidro sinterizado. A Celite foi lavada com metanol e o filtrado foi evaporado no vácuo para dar 0,896 g dum óleo amarelo que foi purificado por cromatografia com flash (coluna de 50 111111 de diâmetro, silica gel 6 Merck, eluente 40$ - 50$ de acetato de etilo/hexano) para dar 0,680 g (1,06 mmol, 77$ de rendimento) do fosfinato saturado em epígrafe como uma espuma amarela clara. A depuração da coluna com flash eluindo com metanol produziu um adicional de 0,087 g de produto ievemente imputo. TLC : Rf = 0,27, silica gel (50$ acetona/hexano). Espec. de massa. (Cl) m/e 643 (Μ+Π)+.
Γ.
ácido (s)-4-Jr$^-/3,5-dimetilZl,l,-bifenil2r-2-ij.7etil/hidroxifosfinil7-3hidroxibutanoico, sal dilitico__________ fosfinato (1,03 mmol, 0,66 g) da Parte Ξ foi agitado sob argon à temperatura ambiente em 12,65 ml de THF sêco. Esta solução foi tratada gota a gota com ácido acético glacial (4,12 mmol, 0,24~ ff, C,23ú ml), seguida da adição gota a gota de n-C^N^NF (3,c9 mmol, 2,81 ml duma solução 1,1M de THF) . Após ’ agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reacção foi extinta com 25 ml de água gelada, A fase aquosa foi extraída com acetato de ,(11 i etilo, C3 extractos orgânicos foram combinados, lavados 2 vezes com
aquoso, uma vez com salina,i·
I
I
V'
-180secos sobre MgSO^, filtrados e Evaporados no vácuo. 0 produto foi purificado por meio de cromatografia instantanea (coluna de 40 mm, silica gel 6” Herck, eluente 5°$ acetona/hexano) para dar 0,363 g (0,898 mmole, rendimento 87$) do álcool era epígrafe como um sólido branco. TLC: silica gel,
P.f=0,30 (50$ acetona/hexano).
Mass Spec (FAB) m/e 405 (M+H)+.
G. ácido (s)-4-/2?“23>5“dimetil/l,l’-bife nil/-2-ií2etir7hidroxifosfinil7-3hidroxibutanoico, sal dilitico diester (0,878 nwol, 0,355 g) da Parte F foi agitado sob argon em 9 ml de dioxano e tratado com LiOE 1M (2,63 csnol, 2,63 ml). Esta mistura de reacção homogénea foi aquecida num banho de óleo a 555C. Depois de agitação a 55- C durante 10 minutos, a mistura de reacção ficou uma suspensão branca, Foram adicionados mais 9 ml de dioxano e 2 ml de ^0 e a suspensão foi aquecida a 5590 durante 45 minutos, depois arrefecida para temperatura ambiente. Os solventes foram eliminados por evaporação rotativa e alto vácuo (l hora). C sólido branco, resultante foi eluída através duma coluna de cromatografia HP-20 (18 cm x 2,5 cm). Foram recolhidas fracções de 10 ml de 1,4 em 1,4 minutos. A coluna foi eluída com Eo0 até terem sido recolhidas 15 fracções e depois eluição com 1:1 metanol/Ho0 deu /após liifilizaçao (3X) e bomha 1 1 »<
HXIOb -181*
TLC: sílica gel, Rf-0.56 (7:2:1, n-propanol/NH4OH/H20).
Anal calc para ^20Η23Ο5ΡΕ<12 + moles of EL^O
M.W.=394.31: C, 60.92; H, 6.05
Enc.: C, 60.95; H, 6.18 Mass Spec. (FAB) m/e 389 (M+H)+.
Exemplo 35 ácido (s)-4-//2-^4’-fluoro-3,5-dimetil/l,l‘-bifenil7-2-il7e ti í^hidroxifo sf inil/-3-hidro xibutano i c o , sal dilitico____________________________________
A. bromo(4-fluorofenil)magnésio
Aparas detálicas de magnésio (44,35 mmol, l,0S g) foram secas com chama, depois agitadas sob argon em 4o ml de eter anidro. Com agitação vigorosa, foram adicionados l-bromo*4-fluorobenzeno (40,3 mmol) gota a gota ao magnésio. A reacção foi iniciada num dispositivo ultrassónico e a seguir foi adicionado gota a gota o halogeneto a uma velocidade suficiente para se manter o refluxo. Depois da adiçab do brdmeto estar completa, a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, depois aquecida em refluxo e por fim arrefecida para temperatura ambiente. Este processo deu uma solução de Grignard transparente, cõr de laranja, dourada, contendo 40,32 mmol de Grignard em epígrafe como uma solução 0,91 M em eter.
B. 4’-fluoro-3,5-dime ti1/1,1·-bi feni1/-
2-carboxaldeído_________________________,
Referehèia1: Stoclctífer et al, tiT&ufnal of Med, Chem.. 29, 170-181 (1986).
Uma mistura do complexo de palVdio ('i,35 mmol, 3,20 g) do Exemplo 26, Parte 3, e trifenilfosfina
-182- mmol, 10,58 g) foi agitada à temperatura ambiento sob argon em 67,2 ejI de tolueno anidro durante 3° minutos. Nesta altura, a mistura de reacção foi arrefecida para 09C e o reagente de Grignard da Parte A (40,32 mmol, 44,43 ml) foi adicionado apouco e pouco (rapidamente). A mistura de reacção resultante foi agi tada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, a mistura foi então arrefecida para 0«C e tratada só vez com 21,75 ml de HC1 6,0 N e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A fase aquosa foi separada, extraída com eter e 03 extractos orgânicos, com binados filtrados através de Celite. A celite foi lavada com eter e os filtrados combinados foram lavados com salina, azeotropados 2 vezes com tolueno e purificados para dar um sólido amarelo-laranja. As tentativas para isolar o aldeído em epígrafe por croma— tografia instantanea usando uma coluna de 95 asn de diâmetro, silica gel 6** Merck, eluente de hexano seguido de eluente JÁ Lt2O/hexano, velocidade de fluxo 2*/min, resultaram numa mistura do .produto de reacção final do aldexdo do titulo desejado e trifeniΙΓο? fina como um sólido amarelo, claro (3,70 gsup*<.-£=e que este contem $,7 mmol, 1,9? g, 1c: ' dr rendimento do aldeído em epígrafe + 1,70 g de trifeniIfosfina), Esta mistura de compostos foi usada dirootamente na preparação do composto da Parte C
TLC: silica gel Rf=0.25 (5% ether/Hexane) ‘ NMR: (270 MHz, CDCip
Ú 11 i fc
I !
-183-
C. 2-(2,2-dibromoetenil)-4’-fluoro-3,5dimetil/ΐ,Ι'-bifenil7_______________
Uma mistura do aldeído (8,70 mmol, *1,99 g ) da Parte 3 e trifenilfosfina (26,1 mmol, 6,85 g) foi agitada em 87 ml de CI^Cl^ sêco a -5?C durante 10 minutos, Esta mistura de reacção foi mantida a -5?C mdida que uma solução de CBr^ (13»O5 mmol, 4,33 g) em 43 ml de CI\C1„ sêco era adicionada gota a gota durante 25 minutos. A mistura de reacção resultante foi agitada a —5eC durante 1 hora produzindo uma solução cor de laranja escura que foi então extinta com ml de NaHCC^ aquoso, saturado. Afase aquosa foi extraída 4 vezes com Os extractos orgânicos, saturados foram lavados uma vez com NaHCO^ aquoso, e uma vez com salina. 0 extracto de CI^Cl^ sobre MgSO^, filtrado e o filtrado combinado de silica gel Merck. 0 solvente foi evaporado saturado foi com seco
5 produto pré-absorvido foi purificado por meio de cromatografia instantanea (coluna de 50 de diametro, silica gel 6 Merck, eluente 4$ CH Cln/hexano, velocidade de fluxo 2**/min) para dar 2,32 g (6,04 mmol, 69$ de rendimento) do dibrometo de vinilo em epígrafe na forma dum óleo incolor,
TLC: silica gel, R^=0.43 (5% CE^C^/Hexane).
Mass Spec. (CI) m/e 383/385/387 (M+H)+.
D. 4’-fluoro-3,5“dimetil-2-(l-propinil)— /r.l^bifonil/
Uma solução de dibrometo de vinilo da Parte C (5,99 mòl,’ 2,30 5) cm 33 ml de THF anidro foi agitada sob argon e arrefecida para -7S2C. Esta solução foi tratada gota a gota (25 minutos) com n-butillitio (11,97 mrr.ol, 4,79 ml duma solução 2,5 M em hexanos),
-184-
resultando nuaa solução púrpura escura. Depois de agitação a -784C durante uma hora adicional, a mistura de reacção foi extinta a -78*C com 25 ml de NII^Cl aquoso, saturado, aquecida para temperatura ambiente e diluída com 25 nl de HgO, A fase aquosa foi extraída k vezes com 1:1 de eter/hexano. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados. 0 produto foi isolado por meio de cromato grafia instantanea (coluna de 50 mm, silica gel 6 Merck, eluente 0,50$ de eter/hexano, velocidade de fluxo 2/mm) para dar
1,25 g (5,57 nazol, rendimento P3$) do acetileno do titulo, na forma dum óleo incolor que passou a azul ao permanecer a 2020« ·
TLC: silica gel,. Rf=0.25 (100% hexane) Mass Spec. (CI) m/e 225 (M+H)+.
Σ, ácido (s)-4-//5-/41 -fluoro-3,5-di=ietilJl, 1 ’-ΐίίεηΙΙ/^-ΙΙ^βίΙηΙίΤΗϊάζ-οχΙΓοβΓ inil”7-3- (t-butildifenilsililoxi)butanoico, ester metilico ________
Uma solução do acetileno (5,24 mmol, 1,18 g) da Farte Σ em 23 ml de TÍT sêco foi agitada sob aigon e arrefecida para -7320, Foi adicionado gota a gota (25 minutos) n-butillito (5,24 mmol, 2,10 ml duma solução 2,5 -í en hexano) à medida que a mistura de reacção se tornava purpura escura/cas- <
tanha. A mistura de reacção foi a seguir agitada a -782C durante 1 hora, aquecida para 02C, agi; ,< tada durante 1C minutos e rearrefccida para -78
Esta solução aniónica acetilcnica a -78?C foi depois adicionada gota a gota (20 minutos) a uma solução do cloridato de fosfinilo (8,32 mrcol) do Exemplo 1, Farte F, em. 28 ml de THF anidro que
-185havia sido arrefecido para -78?C à medida que era agitado sob argon. Depois da adição estar completa, a mistura de reacção côr de laranja escura foi agitada a -7S?C durante 1 hora e depois extinta p -78sC com XH^Cl aquoso, saturado, aquecida para temperatura ambiente e diluída com ^O. A fase aquosa foi extraída k vezes com eter. Os extractos orgânicos foram combinados e lavados uma vez com
Kai:co3 aquoso, saturado, uma cos sobre MgSO^, filtrados e vez con salina, sêevaporados. 0 produto foi isolado por meio de cromatografia com flash (coluna de 50 mm de diâmetro, silica gel 6W Merck, eluente 4θ/. acetato de etilo/hexano, velocidade de fluxo 2”/minuto) para dar 0,730 g (1,11 mmole, 217 de rendimento) do fosfinato acetilénico, en epígrafe, na forna dum óleo viscoso, verde.
TLC: silica gel Rf=O,36 (507 acetato de etilo/hexano) Espec. massa (Cl) m/e 657 (ν+Π) +
F. ácido (S*-fluoro-3,5-dímetil/1, 1 · -bi f eni l_/-2-il/ e t i 17/hidro xi f o s f í nil/-3-(t-butildifenilsililoxi)buta· noico, ester m^tilico___________________
Argon foi borbulhado através duma solução do
9,9 ml de metanol do fosfinato acetilénico da Parte E (1,0¾ mmol, 0,685 g) durante 10 minutos. Foi adicionddo 107 Pd/C o,239 g e a mistura de reacção foi submetida a hidrogenaçao de Parr a -'iC psi. Depois de agitação durante 2'i horas, a mistura do ; i 1 1 m reacçãoj foi ifiltrada através dvupq .almofada de Co- lite num funil de vi.iro sir;-erizndo, a Çclita foi ,i lavada cp.m metanol c c filtrado foi evaporado para dar 0,638 g dum óleo verde. 0 produto foi purificado por cromatografia co:.; flash (coluna de ’íL mm
-186de diâmetro, silica gel 6 llerck, eluente 45$ de acetato de etilo/hexano, velocidade de fluxo 2/cinuto) para dar 0,530 g (0,802 mmol, 77$ de rendimento) do fosfinato saturado, em epígrafe, como uma espuma amarela, clara. Também foram obtidos 0,09 g (O»136 mmol, 13$) de produto levemente impuro,
TLC: silica gel, Rf=0,30 acetato de etilo.'hexano)
Espec,massa. (Cl) m/e 661 (L+Il) +
G. ácido (s )—4—//^2—/4 * —f luoro—3, 5—dime— til-/1,1’-bifeniT7-2-i£7etil7metoxifosfinii/Lj-hidroxibutanoico, ester metilico fosfinato (0,794 mmol, 0,525 g) da Parte F foi agitado sob argon à temperatura ambiente em 9,74 ml de TIIF anidro. Esta solução foi tratada gota a gota com ácido acético glacial (3,1θ mmol, 0,191 g, 0,182 ml) seguida da adição gota a gota de n-C^H^NF (2,38 mmol, 2,17 ml duna solução 1,1 M em THF), Depois de agitação à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reacção foi extinta coe 15 ml de água gelada. A fase aquosa foi ex traída 3 veres com acetato de etilo. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados 2 vezes lina, com NaKCC^ aquoso, secos sobre MgSO^, produto foi purificado saturado, 1 vez com safiltrados e evaporados, por meio de cromatografia com flash (coluna de 40 mm de diâmetro, silica gel 6 Merclí, eluente 507- de acetona,·''hexa no, velocidade de fluxo 2”/rainuto). Xd fracções do produto foram concentradas e azeotropadas até à secura com tolueno para dar ?,2rl g (0,66 mmol, 84$ de rendimento) do álcool en epígrafe na forma dum sólido branco. Uma impureza visivel a 270 ΪΖζ não era separável /visivel era vá rios sistemas TLC.
?. I ·
HXIOb -187TLC: Sílica gel, Rf=0.31 (50% acetone/hexane) HMR: (270 MHz, CDCip.
Mass Spec. (CI) m/e 423 (M+H)+
H. ácido (s)-4-/72-/4,-f‘luoro-3,5-dimetil-/T, 1 ’ -bí f eni 17-2-xí7e ti l/^i droxifosfinilT-3-hidroxibutanoico, sal dilitico diester (0,473 isaol, 0,20 g) da Farte G foi agitado sob argon em dioxano (4,84 ml) e tratado com LiOH 1M (1,42 maol, 1,42 ml). Esta mistura de reacção homogénea foi aquecida num banho de óleo a 559C· Depois de agitação a 55?C durante 10 minutos, a mistura de reacção ficou uma suspeaeão branca. A mistura foi mantida a 55 9 C durante mais 45 minutos, depois arrefecida para temperatura ambiente. Os solventes foram eliminados por evaporação rotativa e alto vácuo (1 hora). Ã espuma branca resultante foi dissolvida em 4 ml de Ho0 destilada e eluxda através duma coluna de croma— tografia HP-20 (16 cm x 2,5 cn»). Foram recolhidas fracções de 10 ml de 1,4 em 1,4 minutos, A coluna foi eluída com H„0 até terem sido recolhidas 15 fracções e a seguir a eluição com 1;1 de metanol/ ΙΙ2υ produziu (após liofilização (2X) com bomba de alto vácuo sôbre P2<\. durante 11 horas) 0,158 g (O,389 mmol, 82$ de rendimento) do diácido em epígrafe, como um liofilato branco.
η· · 30.
TLC: sílica gel R£=0.59 (7:2:1, n-propanol/NH4©H/H20)
Mass Spec (FAB) m/e 395 (M+H)+
HXlOb
-188MW=413.25: C, 58.12; H, 5.56 enc.j c, 58.14; H, 6.09
Exemplo 36 ácido (s)-4-/22-/5-(4-fluorofenil)-3-(l~metiletil)-lfenll-lH-pirazol-4-if7etinij7nletoxifosfinil7-3hidroxibutanoico, ester metílico
A. acido 4-fluoro--oxobenzenopropanoico, ester etilico
Hidreto de sódio a ÓO$ em óleo mineral (17,4 g, 0,43 ramole) foi lavado duas vezes com hexano seco, seco no vácuo e a seguir tratado com dietilcarbonato (44,3 ml, 0,36 mmole) j>úro seguido da adição gota a gota de p-fluoro-acetofenona (22 ml, 0,18 mole). Depois de ter sido adicionados aproximadamente 10$ da cetona, juntaram-se 4 gotas de etanol para ser iniciado o refluxo e o restante da p-fluoro-acetofenona foi adicionada durante 1,0 hora a uma velocidade suficiente para manter as condições de refluxo. 0 sólido amarelo que se formou foi esmagado em eter anidro (250 ml) e posto em refluxo durante mais 3,0 horas sob argon.
A mistura de reacção foi arrefecida num banho de gelo, diluída com eter (20C ml) e tratada lentamente com água (1,3 litros) até todos os sólidos estarem dissolvidos. A fase aquosa foi separada da fase çrganica, acidificada com HC1 12N (32 ml) até um pH 1,0 e extraída com eter (2 x 500 ml). Os extractos orgânicos, combinados foram lavados com salina (200 ml )^ secos (MgSO^ anidro), filtrados e até à secura. 0 produto em bruto (44,0 evaporados g) foi destilado^ sob pressão reduzida (3,5 mm) para dar o composto do título como um óleo homogéneo.
-189
HXIOb (24.88 g, 65.8%).
TLC: Rf 0.46 (Sílica gel; CH2C12:hexane-4:lj.
B. ácido 4-fluoro-i( -(2-metil-l-oxopropil )-oxobenzenopropanoico, ester etílico
Hidreto de sódio a 6θ£ em óleo mineral (10,3 g, 0,26 rnnole) foi lavado duas vezes com hexano anidro, sêco no vácuo, suspenso em tetrahidrofurano anidro (245 ml) e arrefecido para 02 (banho de água ge · lada) sob argon. A suspensão foi tratada gota a gota com o compostos da Parte A (24,5 S· 0,12 mole) durante um período de 20 minutos, aquecida para temperatura ambiente e agitada mais 30 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida para 02 (banho de água gelada), tratada gota a gota com cloreto de isobutirilo (18,62 g, 0,17 mole), aquecida para tempe ratura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi arrefecida para 09 (banho de ggua gelada, extinta com água (200 ml) para produzir uma solução homogénea e evaporada num evaporador rotativo para eli minar a maioria do tetrahidrofurano. A fase aquosa foi acidificada com HC1 a lOf. (37 ml) até ficar com píl 1,0 e extraída cera eter (3 x 100 ml). Cs extrac tos orgânicos, combinados foram lavados com salina (50 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura, para dar ura óleo (36,85 g) que era uma mistura ãe material de partida e dois outros produtos.
i1
TLC:'Rf 0.46, 0.33, Ό.20 (Sílica gel; CH2Cl2:hexane-4:l, UV).
I
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C. ácido 5-(4-fluorofenil)-3-(l-metiletil)-l-fenil-lH-pirazolo-4-carboxilico, ester etilico____________________t___________ composto da Parte B, em bruto (36,85 C, 0,12 mole) foi dissolvido em ácido acético glacial (151 ml), tratado a pouco e pouco com fenilhidrazina a 97^ (18,1 ml, 0,18 mole) sob azoto e agitado à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reacção foi deitada em água (350 ml), extraída com eter (3 x 100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO^ saturado até a fase aquosa estar básica, salina (5OO ml), sêca (MgsO^ anidro), filtrada e evaporada até à secura.
óleo côr de laranja escuro foi evaporado uma vez com eter de petróleo (300 ml) para se obter um sólido amarelo. Este produto em bruto foi triturado com eter de petróleo (100 ml) para dar um produto em bruto (15»3 g) qye por sua vez foi cromatografado numa coluna de silica gel (LPS-1) eluindo a coluna com CH2C12:hexano (2:1) para dar 11,53 g de produto puro· 0 soluto mãe (26,4 g) em cromatografia em coluna de silica gel (LPS-1) e trituração do composto obtido, deu um adicional de 7»12 £ do ; produto desejado (rendimento total; 18,65 g ou 44,15b), Uma pequena quantidade do composto do tí« tulo foi recristalizada de Et^íHhexano para dar o sólido homogéneo, p.f, 92-93*C,
TLC: Rf 0.35 (Silica gel: CHgC^:hexane-4:1)
3Ò' Anal Caícd: C, 71.57; H, 6.01; N, 7.95; F, 5.39 * enc.: C, 71.62; H, 5.99; N, 7.91; F, 5.54.
-191-
D, 5“(^“fluorofeníi)’3-(l-metiletil)-lfenil-lH-pirazol-4-metanol
Uma solução do composto da Parte C (11,53 g,
32,7 mmole) em eter anidro (142 ml) foi adicionada durante um período de 1,5 horas a uma suspensão arrefecida (O#;banho de gêlo-sal) de hidreto de alui.iinio litio (3,67 g, 96,7 mmoles) em eter anidro (70 ml) sob argon. A suspensão esverdeada foi deixada aquecer até à temperatura ambiente ao longo dum período de 1,5 horas, arrefecida de novo para 0’ (benho de gêlo-sal) e extinta pela adição gota a gota de água (20 ml) até ter cessado a evolução de gás. A pasta espessa foi diluída com eter (100 ml) e filtrada, lavando bem os precipitados com acetato de etilo (3 x 15° «1)· Os extractos orgânicos, combinados foram lavados com salina (50 ml), secos (MgSO^anidro), filtrados e evaporados até à secura para dar um sólido de côr creme (10,3 g, 100^ de rendimento em bruto). 100 mg do produto em bruto foi recristalizado de Eto0:hexano para dar o composto em epígrafe ¢58 mg) como cristais brancos, p.f. 138-140«.
TLC: Rf 0.01 (Silica gel; CH2C12)
Anal Calcd: C, 73.52; H, 6.17; F, 6.12; N, 9.03 ene. : C, 73.16; H, 6.15; F, 6.12; N, 8.90 MS (M+H)+=311
E. 5-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)- l-fenil-1H-pirazolO-4-carboxaldeído
Uma solução do composto em bruto da Parte 0 ?. I (10,2 g, -32,7 mmole) em diclorometano séco (S? ml) foi adicionada rapidamente a uma solução de cloro- i* cromato de picidinio (21,23 g,98,4 mmoles) em di-19220 clorometano (125 ml) seco e a solução castanha escura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 4,0 horas. A mistura foi diluída coai eter (750 ml) e agitada durante 10 minutos. A solução sobrenadante foi decantada do resíduo semelhante a alcatrão e o resíduo foi triturado com diclorometano (2 x 100 ml). 0s extractos de diclorometano foram diluídos com eter (75θ ml) ® 03 ex* tractos combinados filtrados através duma almofada de silica gel. 0 filtrado límpido foi evaporado até à secura para dar um produto em bruto (10,0 g) .
produto em bruto foi cromatografado numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 400 ml), eluindo a coluna com CH^Cl^ shexano (4:1) para dar o composto do titulo na forma dum sólido (9,6 g, 95,2$). Foi obtida uma amostra analítica (72 c, p.f. 108-110«) recristalizando 100 mg de hexano.
TLC: Rf 0.58 (silica gel; C^Cl^· UV).
Anal Calcd: C, 74.01; H, 5.56; N, 9.09; F, 6.16 Enc.:|C, 74.10; H, 5.52; N, 9.12; F, 6.29 MS (M+H)+=309
F. 4-(2,2-dibromoetenil)-5“(4-fluorof enil)-3-(l-metiletil)-l-fenilIH-pirazolo ____________
Uma mistura do composto da Parte E (2,0 g, 6,48 mmole) a trifenilfosfina (5,1θ g, 19,2 mseoles) em diclorometano seco (30 ml) foi arrefecida para-5* a -10« (banho de gêlo-sal) sob ar^ox^ e . tratada gota a gota ao longo dum período de 5 minutos com uma solução de terrabrometo de carbono (3,22 g, 9,61 mmoles) em diclorometano seco (10 ml).
I
-193A mistura de reacçao foi agitada a 15*-2O« durante 15 minutos, depois deitada em NaHCO^ saturado (10 1) e extraída com diclorometano (3 x 5θ ml). Os extractos orgânicos combinados loram lavados com NaHCO^ satu ado (10 ml), salina (25 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados o evaporados até à secura,
A mistura do p oduto em bruto (9,33 g) foi crornatografada numa coluna de silica gel (LPS-1) eluindo a coluna com CH^Cl^thexano em mistura (1:9, 1:1; 4:1) para dar o composto do título como um sólido (2,75 g, 91,6$). A recristalização duma pequena amostra do composto em epígrafe deu bristais brancos, p.f» 88-90*.
TLC: Rf 0.85 (silica gel; CH2Cl2:hexane-4:l) Anal Calcd: C, 51.75; H, 3.69; N, 6.04; F, 4.09;
Br, 34.43
Enc. ϊ C, 51.96; H, 3.51; N, 5.97; F, 4.22;
Br, 34.77
MS (M+H)+=465.
G. 4-etinil-5-(4-fluorofenil)-3-(1metiletil)-1-fenil-lH-pirazolo
Uma solução do composto da Parte F (2,64 g,
5,67 mmole) em tetrahidrofurano sêco (10,5 ml) foi arrefecida para -78* (gelo seco-acetona) sob argon e tratada gota a gota com hexano/n-BuLi 1,6M (7,16 ml, 11,37 mmoles). A suspensão resultante foi agitada a -78® durante 1 hoa e 20 minutos, extinta pela adiçao gota a gota de NH^Cl a 25$ (10 ml) e deixada aquecer para temperatura ambiente. A misμ _ | tura de reacçao foi extraída com eter (3 x 50 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados
I
-194com salina (20 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados 9 evaporados até à secura para dar o composto do titulo como um sólido castanho, claro (1,79 g).
produto em bruto foi croraatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com Et2O: hexano (5x95) para dar o composto do titulo como ua sólido de côr dourada clara (1,08 g, 97,^$)· A recristalização duma pequena amostra de hexano deu cristais fofos, brancos, p.f, 106-108*.
TLC: R 0,70 (silica gel; Et00shexano-1:9; desenvolvido 2X)
Anal,calc.para:C,78,92; H, 5,63; X, 9,21; F, 6,24 Enc. : 0,79,22; H, 5,53; X, 9,28; F, 6,23
MS (M+H)+ = 305
H. ácido (s)-3-//(l,l-dimetiletil)difenilsilil/oxi/-4-///5-(4-fluorofenil)-3)1-met iletil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il/etinil/met oxi fo sfinil/butano i c o, ester metilico
Uma mistura do ester monometilico fosfónico em bruto do Exemplo 1, Parte F (2,77 g, 5,55 mmoles) e trimetilsilildietilamina (2,1 ml, 11,05 Moles) ea diclorometano sêco (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob argon durante 1,0 horas. A mistura foi evaporada até à secura, azeotropada com benzeno sêco (20 ml) e sê ca. no vácuo (bomba) durante 15 minutos. 0 óleo viscoso foi re-diasolvldo ea diclorometano sêco (10 ml) tratado com uma gota
j. I » ' * , 4 h ·'' de BMF, arrefecido para -10* (banho de gelo-sal) a trarado gota a gota com cloreto de oxalilo (530 ul.
í' ' *
6,08 mmoles)· Foi observada evolução vigorosa de gás e a solução amarela, escura foi agitada a -10*
-195durante 15 minutos, depois 1 temperatura ambiente duran· e 1,0 hora» Â mistura de reacção foi evaporada até à secura, azootropada con bexzeno (20 ml) e seca no vácuo.
Uma solução do composto da Parte G (1,12 g,
3,67 mmoles) em tetrahidrofurano seco (9,0 ml) foi arrefecida para -78* (gelo seco-acetona) sob argon e tratada com hexano/n-BuLi 1,6M (2,3 ml, 3,67 mmoles) e agitada a -78* durante 30 minutos. O fosfoclorltfato acima foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (6,5 ml), arrefecido para -78* (gêlo sêco-acetona) sob argon e tratado gota a gota por canula com a solução do aniãé de acetileno, sendo ambas as soluções mantidas a -78* ao longo da adição. A mistura de reacção foi agitada a -78* durante 30 minutos, extinta pela adição gota a gota de NH^Cl a 25$ (6,0 ml), depois aquecida para temperatura ambiente. A mistura foi extraída com eter (3 x 100 ml) · os extractos orgânicos, combinados foram lavados com NH^Cl a 25$ (10 ml), salina (25 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura.
A mistura do produto em bruto (»4,2 g) foi cromatografada numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com hexanoíacetona (9íl) para dar o composto do titulo como um óleo castanho, claro (1,54 g, 57,o$).
TLC: if 0,33 (silica gel; hexano:acetpna-7*3)
I. ácido (S)-4-/72-/5-(4-fluorofenil)-3(l-metiletil)-l-fenil-lH-pirazol-4il7et±ni47metoxifosfinil/-3-hildoxi- *' butanoico, ester metilico
I
-196Uma solução do composto da Parte H (593,9 ®g» 0,81 mmole) em tetrahidrofurano seco (8,0 ml) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial (190 ul, 3,24 mmoles) e Bu^NF 1M (2,54 ml, 2,54 mmoles) e agitada durante a noite b temperatura ambiente sob argon, A mistura de reacção foi arrefecida para 0· C (banho de água gelada), tratada com KHSO^ a 5$ (8,5 «1 ) e extraída com acetato óe etilo (3 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com KHSO^ a 5$ (1° ml), salina (20 ml), sêcos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até 1 secura.
produto em bruto foi dissolvido numa mistura de Ater (14 ml) e tetrahidrofurano seco (10 ml), arrefecido para 0« (banho de gêlo-sal), tratado com diazometano em excesso em eter e agitado a 0* durante 3,0 horas. A mistura de reacção foi extinta pela adição gota a gota de ácido acético glacial, evaporada até à secura e seca no vácuo. 0 produto em bruto foi cromatografado numa coluna de silica gel eluindo a coluna com acetona:hexano (1:2) para dar o composto do título como um semi-sólido (325,6 mg, 80,6 $ de rendimento) .
Exemplo 37 ácido (s)-4-//2-/5-(4-fluorofenil)-3-(l-metiletil)-lfenil-lH-pirazol»4-ij7etinil/hidroxifosfinil/-3-hidro· xibutanoico, sal dilitico _____
Uma solução do composto do Exemplo 36 (325 mg, 0,65 a»ole) em dioxano (7,7 “1) foi tratada com L10H IN (2,25 al, 2,25 mmole), agitada a 55* (banhè dè > óleo) sob azoto du ante lj5 horas e po&teriormente à temperatura ambiente du 'ante 16 horas. A mistura1 de
I »1 »
-197-
reacção foi «vaporada atá à secura e seca no vácuo. 0 produto eà bruto foi cromatografado numa coluna HP-20 (1“ x 5) eluindo a coluna com água destilada a vapor (400 ml) e CH^OH (500 «1) aquoso a 50$, As fracções desejadas foram combinadas, evaporadas atá à secura e secas no vácuo. 0 produto sólido foi dissolvido em água destilada a vapor e liofilisado para dar o produto do titulo como um liofilato sólido, fôfo (317,1 «ff, 96,4$).
TLC: Rf 0.33 (silica gel; i-PrOH:NH4OH:H2O-8:1:1). Anal calcd ,*ara C24H22FN2O3P·2 Li’1.3 H20 (Eff.
Mol. Wt.=505.861): C, 56.99, H, 4.90;, N, 5.54;
F, 3.75; P, 6.12
Enc.: C, 56.98; H, 5.17; N, 5.46;
F, 3.90; P, 6.26
H^NMR Spectrum (400 MHz, CD30D):
δ 1.40 (d, 6H, J=7 Hz)
1.81-1.98 (m, 2H).
20 2.35 (dd, 1H, J=9, 15 Hz)
2.48 (dd, 1H, J=4, 15 Hz)
3.35 (septet, 1H, J=7 Hz)
' 4.42 (m, 1H)
7.08-7.41 (m, 9H).
25 IR(KBr): 2173 cm’1 (CsC).
, I
Exemplo 38 ácido (E)-4-/72-/5-(4-fluorofenil)-3-(l-metiletil)-l fenil-lH-pirazol-4-ij7etenil7metoxifosfinij7-3hidroxibutanoico, ester meillxco * li pif = -198Α. ácido (4-flu°rofenil)-3-(1 -me111• tll)-l-fenil-lH-pir*zol-4-il7-2hidrozietil/fosfinico, esttr diwetilico_________________
Uma solução a -78*C (COg/acetona) de dimetil metilfosfonato (2,51 ml, 25,9 mmol·) em THF aêco (50 ml) foi tratada com uma solução n-BuLi 1,6 M em hexanos. (15,2 “1, 24,3 mmole) gota a gota durante 15 minutos e a suspensão branca (passados -15 minutos) agitada sob argon a -78*C durante uma hora. Foi adiciohada gota a gota durante 10 minutos o pirazolo aldeído (5,0 St 16,2 mmole) do Exemplo 36, Parte £, em THF seco (15 ml) e a mistura amarela agitada a -78<C durante 3θ minutos. A mistura foi extinta com NH^Cl saturado (20 ml) e deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre HgO • EtOAc, a fase organica lavada com salina, sêca sobre Na^SO^ anidro · evaporada para dar 7,158 g do -hidroxifosfonato, em bruto, do titulo, como unia espuma amarela. Uma pequena amostra foi cristalizada de hexanos para dar o composto do titulo, puro, como cristais brancos com p.f. =
126°-128°C.
TLC (1:1) hexane-acetone, Rf = 0.27. Mass Spec. (M+H =433 observado). Anal calc«para C^gO^PF: C, 61.10; H, 6.06;
N, 6.48; F, 4.39; P, 7.16
Enc.: C, 60.95; H, 6.06; N, 6.41; F, 4.22; P, 7.27 .1 r · ; 1 25
HXIOb
199
NMR (CDC13):
1.42 (6H, d)
1.94-2.40 (2H, m)
3.29 (1H, septet)
3.62+3.63 (2 doublets, JH_p=ll.l Hz)
3.91 (1H, s)
5.11 (1H, bm)
6.90-7.30 (9H, m) ppm.
13C NMR (CDC13): 6 22.6, 26.5, 32.8 (Jc_p=136.3
Hz), 52.1 (Jc-p=5.7 Hz), 60.8, 115.0, 115.4,
119.3, 119.5, 124.7, 126.3, 126.6, 128.5, 132.2,
132.3, 139.4, 139.5, 156.7, 164.5 (Jc_p=265 Hz) ppm.
B, ácido (E7-^-/5-(4-fluorofenil)-3-(lmetiletil)-l-fenil-lH-pirazol-4il7e teniíTfosfónico, ester dimetilico
Uma solução do hidroxi fosfonato (7,158 g) em bruto da Parte  em benzeni seco (40 ml) foi tratada com pTsOH^H^O (304 mg, 1,6 mmole) e a misturada posta em 'efluxo através dum funil de alçapão Dean Starkcontendo crivos 4 durante 2 horas sob argon, A mistura foi arrefecida, diluída com EtOAc, a fase organica lavada com NaHCO saturado (2X) · salina, depois sêcá sobre Na^SO^anidro e evaporada no vácuo para dar 6,893 g dum 61eo amarelo, 0 óleo em bruto foi triturado com hexano para dar 5*692 g ·' 1 d'e fosfonato de viniloj* quase puro, como cru'stais esbranquiçados. Uma recristalização de EtOAc-hexano >* deu en 2 colheitas 5,655 g (84,2^, rendimento total
I
-200HXIOb
de aldeído) do transfosfonato vinilico, puro, do titulo, como agulhas brancas com p«f· 143-144*C.
TLC (1:1) hexane-acetone, Rf » 0.40 Mass. Spec. (Μ+Ή — 415 observado).
Anal calc.para: C22H24O3PN2F: 63.76; H, 5.84;
N, 6.76; F, 4.58, P, 7.47. enc.s C, 63.99; H, 5.95; N, 6.76; F, 4.54;
P, 7.31.
XH NMR (CDC13):
δ 1.42 (6H, d)
3.27 (1H, septet) *
3.70 (6H, d, JH_p=11.0 Hz)
5.67 (1H, dd, ^=18.4 Hz, ^=18.5 Hz) 7.02-7.30 (9H, m)
7.34 (1H, dd, ^-18 Hz, ^=24.3 Hz) ppm.
13C NMR (CDC13): Ô21.8, 27.1, 52.1 (Jc_p=5.7 Hz),
110.4 (Jc-p=193.1 Hz), 114.7 (Jc_p-24.6 Hz),
115.9, 116.2, 122.2, 124.9, 125.5, 127.3, 128.8,
132.0, 139.2, 140.2 (Jc_p=7.6 Hz), 142.1, 158.0,
163.4 (Jc_p=249.8 Hz) ppm. ’
C. ácido (EJ-/2-/5-(4-fluorofenil)-3-(l-nietiletil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il7etenil/fosfúnico, ester monomètilico
Uma solução do dimetilfosfonato da Parte ,B (2,0 g, 4,83 mmole) em dioxano (15 ml) foi tratada com Li OH 1,ON (7»3 ml) e a mistura levada a efluxo durante u^a hora sob argon· A mistura foi arrefecida para temperatura ambiente, acidificada para pH 1 com HCl l,ONç ex1 kl traída com £tOAc (2X), a fase organica lavada corn HCl
1,OB e salina, depois seca sobre N’a_SO, anidro e eva2. 4·
I
-201porada no vácuo para dar mono ácido, em bruto, que cristalizou lentamente ao repiusar de hexano. Foram recolhidos cristais por fil.tragem e secos no vácuo para dar 1,918 (99$) do mono ácido do titulo na forma dum sólido cristalino, branco com p.f. 168-170?
C. Foi preparada uma amostra analítica por recrista- lizaçao de EtOAc-hexano.
TLC (8:1:1) CH^C^-C^OH-HOAc, R Mass Spec (M+H =401+observado).
f=0.40.
Anal.calc,para ^21^22θ3^2^^: N, 7.00;
C, 62.99; H, 5.54;
F, 4.75; P. 7.74
Enc.: C, 62.95; H, 5.57; N, 6.87; F, 4.58; P, 7
Ή NMR (CDC13):
1.40 (6H, d)
3.26 (1H, septet)
3.65 (3H, d, Jh_p=11.6 Hz)
5.74 (1H, dd, JH_H=17.9 Hz, Jg_p=19.5 Hz)
7.00-7.36 (10H, m)
8.65 (1H, bs) ppm.
13C NMR (CDC13): 6 21.8, 27.0, 51.8 (Jc_p=6.3 Hz),
111.7 (Jc_p=198.7 Hz), 114.6 (Jc_p=24.6 Hz),
115.8, 116.2, 124.9, 125.4, 127.3, 128.7, 131.9,
132.1, 138.8 (Jc_p=7.6 Hz), 139.2, 142.0, 157.9,
162.9 (Jc-p=249.8 Hz) ppm.
D, ácido (l2)-4-/22-/p-(4-f1uorofenil)-3-(lmetiletil)-l-fenil-lH-pirazol-4-il7etenil/metoxifosfinil/—3-oxobutanoico, es- 1 ter metilico dianião do acetoacetato metilico foi preparado de acordo com o método descrito no Exemplo (I
2ó usando as seguintes quantidades: acetoacetato metilico (815 pl» 7,53
-202nsnole) 60$ dispersão XaH em óleo (324 mg, 811 cmuoIç), N-BuLi 1,6 i'! em hexanos (4,3 nil, 6,95 mmole), THF (15 °1)·
Uma solução de monometil ester fosfónico (2,317 St 5»79 mmole) e trimetilsilildietilamina (TílSDEA) (1,45 ml, 11,6 mmole) em CHgCi,, (15 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A rfiistura foi evaporada até à secura, capturada com benzeno (20 ml) e seca no vácuo. 0 resíduo foi retomado em CH_C1- anidro (15 ml), tratado, com (C0Cl)2 (555 ul, 6,37 mmole) e DMF (1 gota) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi evaporada até ã secura, captada com benzeno (20 ml) e sfcca no vácuo.
Uma solução a —78*0 (C02/acetona) do fosfonocloridato acima em THF anidro (10 ml) foi transferida gota a gota por meio duma c anui a durante 20 minutos para uma solução a -78*0 do dianião de acetoacetato de metilo; em THF anidro (15 ml), A mistura castanha foi agitada durante 3θ minutos a -7S*C, depois extinta pela adição gota a gota de NH^Cl saturado (10 ml) e deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre H^O e EtOAc, a fase aquosa foi de novo extra/ da com EtOAc, as fases organicas combinadas lavadas com NaHCO^ saturado e salina, depois secas sobre Na^SO^ anidro e evaporadas no vácuo para dar 3,080 g duma espuma côr de laranja. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel Kerck eluindo com (5:3:2) de hexano-acetona-tolueno.
As fracções do produto foram combinadas e evaporadas para dar 1,247 g (43,2'.·) do p-cetofosfona-ír1 to, em epígrafe, pretendido, na forma dura óleo ama· relo, claro,
TLC (4 :4:2) acetona-hexano-tolueno, R^,=O,29· Espec. do massa (observado M+II+=499+)·
HXIOb
-203 1H NMR (CDC13):
δ 1.42&1.43 (6H, 2 doublets)
3.24 (2H, m)
3.27 (1H, septet)
5 3.63 (2H, m)
3.6Ô&3.67 (3H, 2 doublets, JH-p: =11.6 Hz)
3.72 (3H, s)
5.72 (1H, dd, 3^=18.7 Hz, Jsp=24.3 Hz)
7.08-7.30 (9H, m) •
10 7.37 (1H, dd, ^=18.0 Hz, Jgp-22.7 Hz) ppm
13C NMR (CDC13): 621.8, 27.1, 46.1 (1^=84.1 Hz), 50.0, 51.2 (Jc_p=5.9 Hz), 52.3, 112.6 (1^=135.0 Hz), 114.5 (Jcp=23.5 Hz), 116.0, 116.3, 124.9, 15 125.4, 127.4, 128.8, 132.0, 132.í, 139.1, 141.4 (^=5.9 Hz), 142.5, 158.2, 163.1 (JCF=250.4 Hz),
167.1, 194.9, 195.0 ppm.
E, ácido (l)-4-/25“/3~(4-fluorofenil)-3(1-Eetiletil)-l-fenil-lH-pirazol-4i 1/-e t eni Ι/'πιβ t oxi f o s f ini 17-3-hidr o xibutanoico, ester metilico_____________
Unia solução a -15? (banho de sal/gêlo) da cetona da parte D (1,304 g, 2,62 mmole) em EtOH absoluto (15 ml) foi tratada cora NaBH^ (1OO mg, 2,62 mmole) e a mistura agitada durante 15 minutos sob argon a -15*0. A reacção foi extinta pela adição de acetona reagente (0,3 ml), seguida de silica gel CO-') (600 mg), deixada aquecer para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada e evaporada no vácuo para dar 1,46 c duma espuma amarela* 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia com flash em silica gel
HXlOb
-204Herck eluindo com (85:15) EtOAc-acetona. As fracçoes do produto foram evaporadas para dar 388 mg do álcool puro, em epígrafe, na forma duma espuma branca mais 228 mg dum produto levemente impuro. Rendimento total foi de 616 mg (47/)·
TLC (7:3) EtOAc-acetone, Rf = 0.31. Mass Spec. (M+H+=501+ obsorYado).
Ή NMR (CDC13):
1.42 (6H, d)
2.00 (2H, m)
2.60 (2H, d)
3.27 (1H, d)
3.64 (3H, d, ^=11.1 Hz)
3.69 (3H, s)
3.93&4.02 (1H, 2 doublets)
4.42 (1H, 2 singlets largos)
5.72 (1H, dd, JggSie.O Hz, JH-p23.2 Hz)
7.04- 7.47 (10H, m) ppm.
13C NMR (CDC13): δ 21.8, 27.1, 35.7 & 36.5 (Jcp=100.3 Hz), 42.0, 42.2, 50.8 (Jcp=5.7 Hz),
51.6, 63.4 (Jcp=20.8 Hz), 114.2 & 114.4 (Jcp=128.7 Hz), 114.6 (Jcp=20.8 Hz), 115.9, 116.3, 124.9,
125.4, 127.3, 128.8, 131.9, 132.1, 139.1,
140.1&140.6 (Jcp=5.7 Hz), 142.1, 158.0, 163.0 (Jcp=251.6 Hz), 171.2, 171.9 ppm.
Exemplo 39 ácido (s)-^-/^-^-(4-fluorofenil)-3-(l-nietiletil )1 l-fenil-lH-pirazol-^-il7eteníÍ2/hidroxifosfini(7- I i
3-hidroxibutanoico , sal di li. tico
Vr.:a sol-ação do diestcr do ’ xcrr.plο 3θ »* mg, θ,973 mmole) om dioxano (1C ml) foi tratada com LiOH 1,CN (3,4 ml, 3,4 mmole) e a mistura resultante foi aquecida e agitada a 70?C durante 3C minutos. Λ mistura foi arrefecida, diluída com HgO, filtrada e evaporada no vácuo até ser botido um sólido esbranquiçado. 0 produto em bruto foi dissolvido numa quantidade minima de e cromatografado em resina HP-2O (camada de 15 cm, coluna de 2j mm de diâmetro) eluindo com H^O e a seguir com (1:1; de ΟΗ^ΟΗ-Η^Ο.
As fracções do produto foram evaporadas no vácuo, dissolvidas em 75 ml de 11^0, filtradas e liofilisadas para dar U29 mg (87»3$) do sal dilitico puro, em epigrafe, na forma dum liofilato branco, fofo.
TLC (8:1:1) C^Cl^C^OH-HOAc, Rf=0.14
Anal.calc.para C^H^Ogl^PF Li2 + 1.16 moles H2O
15 (MW 505 i.233) : C, •57.05; H, 5.25; N, 5.55;
F, 3.76; P, 6.13
enc.: C, 57 .05; N, 5.18; N, 5.75; F, 3.89; P,
NMR (400 MHz, CD3OD):
δ 1.39 (6H, doublet)
20 1.71 (2H, m)
2.35 (2H, m)
3.36 (1H, septet)
4.24 (1H, m)
6.00 (1H, dd, JHH=17.6 Hz, ^=19.4 Hz)
25 7.07- •7.35 (10H. r m)
6.47
Exemplo 40 ácido (E)-4—/22—/^-(4-fluorofenil )—3-(l-metiletil ) — -1-f enil-lH-pirazol-4-iVe ti 17me toxi f o s fini 1/-3hidrdxibutanoico. ester metílico —206ácido (S)-3-/2Jl, 1-dimetiletil)difenilsili 17oxi/-4-22-/5- (4-fluorofenil )3-(l-metiletil)-l-fenil-lH-pirazol^-il^etil/metoxifosfinil/butanoico, ester .raetilico
Uma solução do composto (912,0 mg, 1,2·’» mr.ole) do Lxernplo 36, Parte II, em metanol anidro {5c cl) foi tratada con Pd/c a 10/ e hidrogonada a psi num hidrogenador Parr durante a noite. A suspensão foi filtrada através de Celite e o filtrado foi evaporado até à secura e sêco no vácuo para dar o composto em epígrafe como um óleo homogéneo (908,3
TLC: Rf 0.23 (silica gel; Hexane:Acetone-7:3).
B. ácido (s)-4-/2?-Z5-(^-fluorofenil)-3-(lmetiletil)21-fenil-lE-pirazol-4-il7etil7metoxifosfiniÍ7-3-hidroxibutanoiço, ester metilico
Uma solução do composto (9θ·3,3 mg, 1,23 mmole) da Parte A em tetrahidrofurano anidro (12ml) foi agitada sob argon à temperatura ambiente e tratada sticessi vacen? e com ácido accfico g Ζ n „ 1 :·. I (c,29 ml, 4,94 mmoles) e Bu^XF/hexano l,f M (3,-9 ml, 3,S9 mmoles). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, diluída com água gelada (26 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x ICO ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NalICO saturado (15 ml), salina (25 ml), sêcos (MgSO^ anidro), fil trados' c evaporados até à secura.
A mistura do produto em bruto (1,0 Coí cromatografada numa coluna de s5lica gel 'I.I’S-1 ; 1”
-207x 9,5”) eluindo a coluna com misturas de EtOAcí hoxano (4:1; 9sl), EtOAC e acetona para dai- o composto do titulo como utn óleo (529, 1 mg, 85,6$. de rendimento).
TLC: P.f 0,17 (silica gel; EtOAc:hexano-4:l) .
Exemplo kl á=V>o (s)-4-//5-£- (4-fluorofenil)-3-(1-meti1e ti 1 )-l-fenil-lE-pirazol-4-il7etil7hidroxifosfinil7-3hidroxibutanoico, sal dilitico
Uma solução do composto do Exemplo 40 (529,0 mg, 1,05 mmoles) era dioxano (12,5 ml) foi tratada com LiOH 1,0 N (3,7 ml, 3,7 emoles) e agitada a 559 C (banho de óleo) sob azoto durante 3,0 horas, depois à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e sêca no vácuo, 0 produto em bruto foi cromatografado numa coluna HP-20 (1” x 6), eluindo a coluna com água
aquoso a 50$ (500 ml). As fracções pretendidas foram combinadas, evaporadas até à secura e secas no vácuo, 0 sólido obtido foi dissolvido em água destilada a vapor (35 ml) ® liofilisado para dar o composto em epígrafe como um sólido branco, fôfo (510,0 mg, 92,4'/.).
TLC: Rf 0.38 (silica gel; Í-Pr0H:NH40H: H2O-8:1:1).
Anal.calc.para C24H2gFLÍ2N20gP*2.2 H20 (Eff. Mo.
Wt. = 525.899): C, 54.81; H, 5.83; N, 5.33;
enc.: c, .54,81· H, 5.61; N, 5.53; F, 4.06; P, 5.80 IR (KBr) (1596 cm”1, C=0 of COO-).
HXlOb
208-
1.36 (d, 6H, J=7) 1.60-1.72 (nfr 4H) 2.32 (m, 2H) 2.74 (m, 2H) 3.21 (septet, .1H, J=7) 4.23 (m, 1H) 7.06-7.32 (m, 9H).
eido (s)-4- Exemplo 42 -//2-/3-(4-fluorofeni1)-
hidroxibutanoico» ester metilico
A. ácido 4-fluorobenzoico, 2-fenilhidrazida
Uma mistura de fenilhidrazina (25 ®1, 0,25 maole) e trietilamina (35 tnlf 0,25 ractole) em eter anidro (500 ml) foi arrefecida para uma temperatura de -59 a -105C (banho de gêlo-sal) sob azoto e tratada gota a gota, durante um período de 30 minutos, cora cloreto de 4-fluorobenzeno carbonilo (30 ml, 0,25 mole). .1 mistura de reacção foi aque cida para temperatura ambiente, agitada durante
3,C horas, depois filtrada, lavande-so bon os sólidos cora eter (200 ml). Os sólidos fora- disi ulvidos em diclorometano (600 ml), depurados quase até à secura, suspensos era hexano (óCO ml) c filtrado^. 0 filtrado limpido f(oi evaporado até à secura, triturado com tetrahidrofurano (70C ml) e filtrado, lavando-se bem os sólidos vora retrahidrofurano (100 ml). 0 filtrado foi evaporado até % d ' . ' * r α · a secura e seco no vacuo para dar um proluto em bruto (34,0 g) contaminado cora outros dois componentes ·
-209-
Oproduto em bruto foi recristalizaclo de acetona para dar o composto ea epígrafe como cristais brancos (22,36 g, 3^,87-), P*f· 1S2-184?C.
C filtrado e soluto mãe foram bombinados, cromatograf ados numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 400 ml), eluindo a coluna com EtOAcsCH Cl (1:9) para dar um adicional de
9,78 S do composto do titulo (55,8$)·
TLC: 0.63 (silica gel: EtOAc:
anal calc.para ^13^11^*^2θ* 67.81; H, 4.82;
N, 12.17, F, 8.25. Enc,:C, 67.86; H, 4.88; N, 12.14; F, 8.10
MS (M+H)+=231.
B. cloreto de 4-fluoro-N-fenilbenzenocarbohidrazonoilo
Uma solução do composto da Parte A (6,16 g,
26,8 mmole) em eter anidro (46 ±1) foi tratada com pentacloreto de fosforo (6,6 g, 31,7 moles) e a mistura de reacçao posta em refluxo sob azoto durante 16,0 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente, tratada com uma solução de fenol (11,5 », 122,2 mmoles) er. eter (15 ml), agitada durante 5 minutos, depois tratada gota a gota com metanol (11,4 ml), A mistura foi concentrada a -75 5 num evaporador rotativo e o óleo resultante arrefecida a 5?· 0 sólido obtido foi triturado com acetona aquosa a 5$ (20 ml) e filtrada, lavando-se bem os precipitados com ' acetona aquosa a 57- (3C ml)· 0s precipitados fo- I ι ram socos no vácuo para dar o composto do titulo como u;.: sólido (2,2 g), p.f. 113-120^. μ
-2100 filtrado limpido foi evaporado até à secura e a aistura do produto cromatografada duas vezes numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 400 al), eluindo a coluna cora misturas de CH2C12: hexano (1:3; 1:1), para dar mais composto do título (quantidade total = 5,66 g de 85$)· TLC: Rf 0.90 (silica gel; CH2C12:Hexane-4:l).
Anal.calc.para C^3 ®10^2: C’ 62.78; ; H, 4-05;
N, 11.27; F, 7.64; Cl, 14.26
Enc.: c, 62.87; H, 3.97; N, 11.34;
F, 7.51; Cl, 13.95
MS (M+H)+=249.
C. ácido 3-(E-fluorofenil)-5-(l-metiletil )1-f enil-HI-pirazol-4-carboxilico , ester etílico____________________________
Uma solução de etóxido de sódio (a partir de 0,28 g de 12 mmoles de metal de sódio e 40 ml de etanol absoluto) é tratada gota e gota, sob azoto, cora isobutirilacetato de etilo'(2,0 ml, 12 mmoles), agitada durante 15 minutos à temperatura ambiente, depois tratada com o composto da Parte B (3,0 g, 12 mmoles). A mistura foi agitada à temperatura ente durante 4,0 horas, extinta com HC1 a lCb (10 ml), evaporada até à secura e o sólido resultante triturado com eter (3 x 1C0 ml). Os extractos orga' I nicos combinados foram lavados com salina (25 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura. 0 produto em bruto (4,3 g) foi cromatografado numa coluna ’de siíica gel, elulkdô 'a coluna com Ci:nCl2ihexano (líl) para dar o composto do título como um Xarope cast2nho-avermeJhado (3,27 g, 77,3?·).
TLC: Rf 0,42 (silica gel; CE Cl :hexano-4:l}.
A í.
D. 3-(4-fluorofenil)-5-(l-=etileti1)-1fenil-lH-pirazolo-4-metanol
Uma solução do composto da Parte C (3,26 g,
9,25 mmoles) em eter anidro (22 ml) foi adicionada a uma suspensão arrefecida (O?, banho de gêlo-sal) de hidreto de aluminio litio (θ,~1 g, 18,7 mmoles) em eter anidro (32 ml) e a mistura de reacção foi agitada a 0? sob azoto durante 3A horas. A mistura foi extinta a 09 com a adição gota a gota de acetato de etilo (5,0 ml), seguida de HC1 a 10$ (11 ml), decantada e o resíduo triturado com eter (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos, combinados, foram lavados com salina (20 ml), secos (MgSO^ ani_ dro), filtrados e evaporados até à secura para dar o composto do titulo (2,87 g, 94,4$).
100 mg do composto do título foram recristalizados de eter para ser obtida uma amostra analítica (57 mg, p.f. 145-147·).
TLC: Rf 0.17 (silica gel; CH2Cl2:hexane-4:1; revelado 2X) !
Anal,calc.para C^gH^gET^O: C, 73.52; H, 6.17;
' N, 9.03; F, 6.12
Enc.: C, 73.26; H, 6.11; N, 8.96; F, 6.09 MS (M+H)+=311.
E. 3-(4-fluorofenil)-5-(l-Qetiletil )l-fenil-lH-pirazolo-4-carboxaldeído
Uma solução do composto da Parte D (2,59 g, 8,34 mmoles) em diclorometano anidro (22,0 ml) foi adicionada rapidanentè ’à uma- suspensão agitada de clorocromato de piridinio (5,41 g, 25,1 mmoles) em diclorometano anidro (32 ml) e agitada ã temperatura ambiente
I»
sob azoto durante 4,0 horas. A mistura de reacção foi diluída com eter (190 ml), agitada durante 20 minutos, seguidamente decantada. 0 resíduo semelhante a alcatrão foi triturado com eter (100 ml) e diclorometano (30 ml) e os extractos orgânicos combinados foram filtrados através duma almofada de silica gel, 0 filtrado limpido foi evaporado até à secura e o produto em bruto cromatografado numa coluna de silica gel (3aker, 60-200 malhas, 300 ml), eluindo a coluna com CHgClgShexano (4:1) para dar o composto do título (2,40 g, 93,4/1) como um produto sólido.
100 tng do composto do título foram recristalizados de hexano para dar uma amostra analitica (50 mg, p.f. 103-105?).
TLC: Rf 0,67 (silica gel; CE Cl2)5
Anal.calc.para| C^gH^FJí^O: C, 74.01; H, 5.56;
N, 9.09; F, 6.16
Enc.f C/ 74.I8; H, 5.35; N, 9.11; F, 6.12 MS (M+H)+=309.
F. 4-(2,2-dibromoetenil)-3-(4-fluoro fenil)-5-(l-metiletil)-l-feni1 lll-pirazolo
Uma mistura do composto da Parte L (2,296 g, mmoles) e trifenilfosfina (5,36 g, 22,1 mmoles) em diclorometano anidro (35,0 ml) foi arrefecida para uma temperatura de -5® a -10®C (banho de gêlo-sal) sob argon, tratada gota a gota, durante um período de 5 minutos, com uma solução de tetrabrometo de carbono (3,70 g, 11,0 mmoles) em diclorometano anidro (12 .ml) e agitada a -IC® durante 20 minutos. Λ mistura de reacção foi acuecida até temperatura ambient
-213η, com diclorometano (3 x 6C· ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NalICO^ saturado (12 ml), salina (10 ml), secos (MgSO^ anidro), fil trados e evaporados até à secura.
produto em bruto (11,0 g, sólido) foi cro— matografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com misturas de CH^Cl^·hexano (1:1, 4:1) para dar o composto do título (2,96 g, 96,de rendimento corrigido) e material de partida não reagido (250,6 mg).
100 mg do composto do título foram recristalizados de Et00:hexano para dar uma amostra anaA* litica (36,5 mg, Ρ·Γ· 93,5-)·
TLC: Rf 0,57 (silica gel; CH2Cl2:hexano-4 :1).
Anal.calc.paraC2QH^^Br2FN2: C, 51.75; H, 3.69;
! N, 6.04; Br, 34.43; F, 4.09
Enc,: C, 51.78; H, 3.54; N, 6.07; Br, 34.40;
F, 3.92
MS (M+H)+=465
G. 4-etini1-3-(4-fluorofenil)-5-(1- metiletil)-l-fenil-lH-pirazolo
Uma solução do composto da Parto F (2,37 g, 6,13 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (11,4'» ml) foi arrefecida para uma temperatura de -78?(gelo sêco-acetona), tratada gota a gota com n-BuLi/hexano
1,6 M (11,7 ml, 13,6 mnioles) sob 'argon, depois agitada a -78? durante 2 horas e 2θ minutos. A mistura de reacção foi extinta a -7S? cosa XH^Cl a 25í^ (16,5 ml), aquecida para temperatura as^ie.nite e extraída com eter (3 x 6c ml). Cs extractos orgânicos, combinados forarçi lavados cor.» salina (2j; ml), sêccs anidro), filtrados e evaporados até à secura. O pro- —214— duto em bruto (1,9 g) foi cromatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com Et0C:hexano (5: 95). As fracções pretendidas foram combinadas e evaporadas até à secura para dar o composto do título (1,88 g, 100$ de rendimento) na forma dum produto sólido,
100 mg do composto do título foram recristalizados de hexano para dar uma amostra analítica (63,5 mg, p.f. 117-11S?).
TLC:'Rf 0,37 (silica gel; Et2C:hexano-ls?)
Anal.calc.para'C-nH.-FN-: C, 78.92; H, 5.63;
I F, 6.24; N, 9.21
Enc,^· C, 79.12; H, 5.60; F, 6.02; N, 9.12
MS (M+H)+=305.
II. ácido (s)-3-TZ(l,l-dimetiletil)difenils il.il/oxi/-4 ( 4 -fluo rof eni 1)-5(l-metiletil)-l-fenil-lII-pirazol-4i£7etinil7iaetoxifosfinil7butanoico, ester metílico
Uma solução do ácido (5)-3-/^(1,1-dimetiletil)difenilsiliJL/oxij,-4-(hidroximetoxifosfinil )-butanoico, ester metílico (preparado no Exemplo J, Rartc ) (2,77 g, 5»55 mmoles) em diclorometano anidro (lt ml) foi txatada com trimetilsilildietilaiaína (2,1 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 1,0 hora sob argón. A mistura de reacção foi evaporada até à secura, azeotropada com benzeno anidro (20 ml) e sêca no vácuo. 0 xarope foi re-dissolvido e:n diclorometanofanidro (10 ml), arrefecido para -10? (banho de gêlo-sal), tratado com 1 gota de seguida da adiçfío gota a gota de clorèto cio oxalilo (53θ jul), agotado a -10? durante 15 minutos, se-215guidamente à temperatura ambiente durante 1,0 hora. A mistura foi evaporada ate à secura, azeotropada com be-zeno (20 ml) e seca no vácuo.
composto da Parte G (1,12 g, 3,67 mmoles) foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (9,0 ml), arrefecido para —7θ9 (banho de gélo sêco-acetona), tratai? com n-SuLi/hexano 1,6 M (2,3 ml, 3,68 mmoIcs) sob argpn e agitado a -7θ? durante 45 minutos. C fosfonocloridato supracitado foi dissolvido em rrtrahidrofurano anidro (6,5 ml), arrefecido para -78* e tratado gota a gota, por canula, com a solução do anião de acetileno, sendo ambas as soluções mantidas a -78* ao longo da adição. A mistura de reacção foi agitada a -78* durante 3θ minutos, depois extinta pela adição gota a gota de NH^Cl a 25$ (6,0 ml) e deixada aquecer para temperatura. ambiente. A mistura foi extraída com eter (3 x 100 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com NH^Cl a 25$ (10 ml), salina (25 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura.
 mistura do produto em bruto (4,0 g) foi crocatografada nuca coluna de silica gel, olulndo a coluna com misturas de acetonazhexano (1:9; 3:7. para dar o composto do título (1,76 g, 65,2;.) na forma dum óleo.
TLC: P.f 0,40 (silica gel; hexano :acetona-7:3)
I. ácido (s)-4-/22-/5-(4-fluorofenil)-5(l-metiletÍl)-l-fenil-lH-pirazol-4-il7etinií/metoxifosf ini//-3-hidroxibutar.oico, ester metilico
-216
Uma solução do composto da Parte H (700 mg, 0,95 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (9 ml) foi tratada sucessivamente com EOAc glacial (224 ul,
3,82 mmoles) e (C^H^J^NF 1,0 M (3,0 ml, 3,0 mmo— les) e agitada durante a noite à temperatura ambiente sob argon. A solução foi arrefecida para 0? (banho de gêlo-sal), tratada gota a gota com IZIISO^ a 57- (10 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 75 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com KIISO^ a 5$ (10 ml), salina (25 ml), secos (V.gSO_ anidro), filtrados e evaporados até à secura.
produto em bruto (890 mg) foi dissolvido numa mistura de eter (16 ml) e tetrahidrofurano (12 ml), arrefecido para 0? (banho de gêlo-sal) e tratado com diazometano em excesso em eter. A mistura de reacção foi agitada a 0? durante -3 hora, extin ta pela adição gota a gota de ácido acético glacial e evaporada até à secura. A mistura do produto era bruto (764 mg) foi cromatografada numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com misturas de EtCAc: hexano (1:1; 4:1; 9íl) para dar o composto do título na forma dum semi-sólido (347 mg, 73,2$).
!C: 0,2' (silica gel ; EtCAc :hcxano--:J ).
Exemplo 43 ácido (S )-4-./22-/3“(^^luoro^cn^l),,5”(l”i:ietileti * f enil-lH-pirazo l-4-il7etini 1/hidroxif o sf ini l/-3-h i droxibutanoico, sal dilitico ______________
Uma solução do composto do Exemplo 42 (3!,7 ^g, 0,7 mmoles) em dioxano (8,3 ml) foi tratadd^coín LiOE 1,0 N (2,4 ml, 2,4 mmoles) e agitada a 55° ~ (banho de óleo) sob azoto durante 45 minutcPs.
i
-217A mistura de reacção foi evaporada até à secura e sêca no vácuo. 0 semi-sólido resultante foi cronatografado numa coluna IIP-20 (1** x 3) eluindo a co_ luna coa água destilada a vapor (350 ml), metanol aquoso a 50$ (2j0 ml). As fracções pretendidas foram combinadas, evaporadas até à secura e secas n: váouo. C produto foi dissolvido em água destilada a vapor e liofilisado para dar o composto do título na forma dum liofilato sólido, branco (33? mg, 97,5<).
TLC: Rf 0.50 (silica gel; i-PrOH;NH4OH:H2O-7:2:1).
Anal.cale.para C24H22FLÍ2N2O5P· 1.95 H20: C, 55.71;
H, 5.04; N, 5.42; F, 3.67; P, 5.99
- Enc.: Cr 55 .90; H, 5.46; N, 5.30; F, 3.95; P, 5.96
15. H -NMR Spectrum (400 MHz, CD^OD):
5 1.45 (d, 6H, J=7)
1.89-2.05 (m, 2H)
2.38 (dd, 1H, J=9, 15)
2.52 (dd, 1H, J=4, 15)
20 3.06 (septet, 1H, J=7)
4.48 (m, 1H)
7.16-8.11 (m, 9H)
Exemplo ^*1 á,cido (S (4-f|uorofeni 1 )-5-(l-nwtileti 1
1-f enil-HI-pirazol-4-ir?etil7cietoxifosfini]7“3“ hidrexibutanoico. ester metilico____________________
I ácido (s)-3-/2Xl,l-dimetiletil)difenilsilil7oxi'7”4- Zí-á -(4-fluorofenil)5-(l-r.ietiletil )-l-fenil-lIí-pirazo Ιοί* . -7
-í-il/etil^-metoxifosf iniljbutanoico, ester metilico
-218Uma solução do composto do Exemplo 42, Parte I (1,0 gm, 1,36 emole) ea metanol anidro (72 ml) foi tratada com Pd/c a 10$ (25O mg) e hidrogenada num hidrogenador Parr durante a noite a «40 psi. A mistura de reacção foi filtrada através de Celite e o filtrado límpido foi evaporado até à secura para dar o composto do titulo na forma dum óleo homogéneo (1,0 gm, 100/ de rendimento bruto). TLC: Rf 0,27 (silica gel; hexano:acetona - 7:3).
B. ácido (s)-4-/72“/3-(4-fluorofenil)-5-(lmetiletil)-l-fenil-HI-pirazol-4-il7etil7metoxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, ester metílico
Uma solução do composto da Parte A (1,05 g, 1,41 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (14,0 ml) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial (334 ul,
5,83 mmoles) e (C^H^XP/TEP 1,0 M ml, 4,46 amoles) e agitada à temperatuza ambiente sob argon durante - 19 horas, A mistura de reacção foi diluída com gêlo-água (23 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos, combina-
dos foram lavados com XaII0C_ saturado
porados até à secura, fi mistura do produto em bruto (1,14 g) foi cromatografada numa coluna do silica gel (Baker, 60-200 malhas, 150 ml), eluindo a coluna com misturas de EtOAcíhcxano (2:1; 4:1; 9:1), acetato de etilo e acetona para dar o composto do titulo na forma dum semi-sóliJo (623,5 mg, 88,1$). TL7í>'?.^. 0,18 (silica gel; EtOAc:hexano-4:l),
Exemplo 45 ácido (s)-4-/2r2-/3-(4-fluorofenil)-5-(l-inetiletil)-l-. f enil-lH-pirazol-^-il/etilThidroxifosfinil/^-hidroxibutanoico. sal dilitico
Uma solução do composto do Exemplo 44 (623,5 mg, 1,24 mmoles) em dioxano (1^,7 ®1) foi tratada com LiOII 1,0 X. (^,2? ml, ^,27 mmoles) sob azoto, aquecida a 55-0 (banho de óleo) durante 2 horas, seguidamente agitada à temperatura ambiente durante ~ 20 hàras. A mistura de reaççpo foi evaporada até à secura, seca no vácuo e cromatografada numa coluna HP-20 (1 x 6), eluindo a coluna com água destilada a vapor (750 ”1), CH^OH, aquoso a 10$, CH^CE aquoso a 20$ (500 ml) e CH^OII aquoso a 50$ (500 ml). As fràcçõcs desejadas foram combinadas e evaporadas até à secura para dar o produto desejado (56O mg, 92,8$). TLCs R^ 0,42 (silica gel:
i-PrOHíNH^H^O - 8:1:1).
Anal.calc.parai ^24^26^^2^2^5^^^^ H20:
M.W. = 507.197): C, 56.83; H, 5.62; N, 5.52;
F, 3.74; P, 6.11 Enc.: C, 56.83; H, 5.80; N, 5.76; F, 3.46; P, 6.19. HX-NMR Spectrum (400 MHZ, CD^OD): Ô 1.30 (d, 6H, J=7)
25 1.60-1.78 (d, 4H)
2.36 (m, 2H)
2.96-2.99 (m, 2H) 1 t
3.14 (n, 1H)
4.26 (m, 1H)
30 7.14-7.68 (m, 9H) Λ 1 ’ 1 * 4 b 1
-220Exemplo 46 ácido (s)-4-/7/4-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-3fenil-lH-pirazol-5-il7etinil7metoxifosfinil7-3-hidroxibutanoico. ester metilico______________________
A. 2-(4-fluorofenil)-l-feniletanona
Uma suspensão de aparas de magnésio (928 mg, 38 mmoles) em eter anidro (38 ml) sob argon foi tratada gota a gota com brometo de 4-fluorobenzilo (5,3 ml, 42 mmoles) durante um período de 45 minutos a uma velocidade suficiente para manter refluxo suave. Logo que a adição estava completa, a mistura foi posta em refluxo por mais 30 minutos, arrefecida para temperatura ambiente e tratada com uma solução de benzonitrilo (2,96 ml, 29 mmoles) em eter anidro (5 ml), A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4,5 horas, deitada lentamente ern HC1 a 10$ frio (40 ml) e a suspensão resultante foi extraída com eter (5 x 5θ ml) ® acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos orgânicos com-
binados foram lavados cora lina (50 ml), secos ('IgSO rados até à secura.
produto ea bruto (9,3 g) fai cromatografado numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 400 ml), eluindo a coluna com misturas de CH^Cl^:hexano (1:4, 1:2). As fracções desejadas foram combinadas e evaporadas acé à secura para dar o composto era epigrafe na forma dum sólidro branco (3,29 ff, p.f. 106-8?). (Foi obtido úm adicional de 2,6C g a partir de outras fracções que continham um vestigio de material de partida para ί T r» ♦ a L,^ · dar um rendimento total de 94,8^.) (silica gel; hexano - 1:1).
HXlOb
-221Anal.calc.para C^H^FO: C, 78.49; H, 5.18; F, 8.87
Lnc.: C, 78.22; H, 5.22; F, 9.21
MS (M+H)+=215
B. 2-(4-fluorofenil)-l-feniletanona, (l-metílotil )hidrazona
Uma solução cio composto da Parte A (4, 45 g, 21 mmoles) numa mistura. de etanol a 9j:· (34 ml) e ácido acético glacial (0,~4 al) foi tratada com isopropilhidrazina (3,63 al, - 42 mmoles) e aquecida a 80? (banho de óleo) sob durante 1,4 horas. A cromatografia de camada fina indicava estar presente ainda algum material dc partida, do forma que a mistura do reacção foi tratada com isopropilhidrazina adicional (2,C ul, ~ 23 mmoles) e aquecida a 80? (banho de óleo) durante outra hora. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente, evaporada num evaporador rotativo para eliminar a maioria do solvente, seguidamente diluída com diclorometano (200 ml). Λ solução organica foi lavada com salina (25 ml), seca (MgSO^ anidro), filtrada e evaporada até à secura. 0 óleo amarelo cbtido foi evaporado umn voz de tolueno (iJC ml; para. dar o cocposto dc título r.a forma dum produto em bruto (5,63 c) contaminado com algum material dc partida e vestígios de outros dois componentes.
1L”: ’’ C,28 (silica gel; CI\d„:hexano-l: 1 ).
Poi preparada Isopropilhidrazina da maneira seguinte: iodopropnno (11,3 &1, t',11 mole) c uu período de 2,0 horas
1,C mole) sob foi então agitada α 6C? (banho dc adiciov.adu d drato do hidrarina (4?, ' ml, sob durante 3 horar, arrefecida c extra foi
O * c leo t da com
—222eter (2JC ml, durante 20 horas (extracção liquidoliquido). C extracto etéreo foi evaporado para dar isopropilhidrazina (5,63 ml ou 5,3 g),
C. ácido acético, 2-/2-(4-fluorofenil)-lfcniletilidonq7-l-(l-raetiletil )hidrazida
Uma mistura dc composto em bruto da Parte Ή (5,63 g, = 21 mmoles) e trietilamina (5,85 ml, 42 mmoles)em tolueno anidro (210 ml) foi arrefecida para 0® (banho de gêlo-sal) sob e tratada com cloreto de aoetilo (1,S6 ml, 26,3 mmoles). A mistura de reacção foi agitada com aquecimento gradual até atingir a temperatura ambiente durante
1,5 horas, diluída com eter (700 ml) e filtrada. 0 filtrado limpido foi seco (Ka_S0. anidro), fil- — *T trado, evaporado ate à secura e evaporado uma voz do tolueno (3’^0 ml). C semi-sólido obtido (7,1 g) foi croma to grafado numa coluna do silica gol (□aker, óO-ZOC malhas, 4C0 ml), eluindo a coluna com misturas de CT\Cl^:hexano (1:1, 2:1), CIT0C10 e CIInCl„:CI\C'T (Ç: 1) para dar o composto do título r.a ferir produto em bruto (4,11 g). 0 p: oduto cr. bru*-o foi _ccromatografado noutra coluna de silica gel, eluindo a coluna com- UtOAc:hexano , (4:1), As fracções desejadas foram combinadas o evaporadas até à secura para dar o composto do título na forma dum óleo amarelo, espêsso (3»8?g). TLC: C,47 (silica gelxEtOAc:hexano-l:1).
i( F · ' ’ -1 > 1 ’ i
-223-
D. 4-(4-fluorofenil)-5-metil-l-(l-metiletil)-3-fenil-lH-pirazolo____________
Uma solução do composto da Parte C (1,50 g, 4,80 maoles) em bis (2-«etoxietil)eter (48 ml) foi tratada con hidróxido de potássio sólido (615 «g, 10,96 moles) e aquecida a 802 (banho de óleo) sob N2 durante 2,0 horas, A mistura dereacção foi tratada com uma segunda porção de hidróxido de potássio (70b mg,
12,5 mmoles), aquecida a 80* durante 2 horas e a seguir agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, A mistura foi deitada em água (300 ml) e extraída sucessivamente com ater (3 xl5° ml) · acetato de etilo (200 ml). As soluções organicas foram combinadas, lavadas com HC1 a 3^» frio (500 ml), salina (2 x 100 ml), secas (MgSO^ anidro), filtradas e evaporadas até à. secura. O produto em bruto (3» 5 g) foi croma to grafado numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 500 ml), eluindo a coluna com EtOAc-hexano (1:4) para dar o composto do titulo na forma dum sólido de cor creme (1,33 g, 94,3$), P.f. 135-7*.
TLC: Rf 0,63 (silica gel; EtOAc:hexano - 1:4),
E, 4-(4-fluoro fenil)-l-(1-metile til)-
3-fenil-lH-pirazolo-5-carboxaldeído
Uma mistura de CuSO^5H2O (2,21 g, 8,85 «nmoles) e persulfato dè potássio (9,53 g, 35,'3 mmoles) em acetonitrilo (65 ml) e água (39 ml) foi aquecida a 65* (banho de óleo) sob N2 e tratada com o composto da Parte D (2,6 g, 8^83 mmoles), temperatura do banho foi elevada lentamente para 75-» mantida a 75s duranfe 40 minutos, seguidampnte arrefecida para temperatura ambiente usando um banho de água. A mistura de reacção foi diluída com di224clorometano (45 ml), agitada durante 10 minutos e decantada, extraíndo-se a suspensão aquosa com mais diclorometano (3 x 45 ml). Os extractos orgânicos, combinados foram lavados com salina (2 x 30 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura. 0 produto e« bruto (2,75 foi cromatografado numa coluna de silica gel (LPS—1) eluindo a coluna com EtOAcxhexano (1:9) para se obter o composto do titulo na forma dum sólido (1,57 g, 57,7$). TLC: 0,72 (silica gel; EtOAc; hexano - ls4).
F. 5-(2,2-dibromoetenil)-4-(4-fluorof enil)-l-(l-metiletil)-3-fenil lH-pirazolo
UAa mistura do composto da Parte E (1,75 g, 5,68 mmoles) e trifenilfosfina (4,6 g, 16,8 mmoles) em diclorometano anidro (27,0 ml) foi arrefecida para uma temperatura de -5* a -10* (banho de gêlo-sal) sob argon, txatada gota a gota, durante na período de 5 minutos com uma solução de tetrabrometo de carbono (2,82 g, 8,42 mmoles) em diclorometano anidro (9 ml) e agitada a -10* durante 20 minutos. A mistura de reacção foi aquecida até atingir a temperatura am biente, deitada em NaHCO traída com diclorometano saturado (9,0 ml) ® ex(3 x 50 ml). Os extractos orgânicos, combinados foram lavados com NaHCO^ saturado (10 ml), salina (10 ml), sê'cos (MgSO^ anidro) filtrados e evaporados até à secura.
produto em bruto foi cromatografado em sieluindt» com misturas de hexano
I 7
-225(1:0, 1:4), Âs fracções pretendidas foram combinadas para dar o composto do título (2,35 ff, 91,4$) na forma dum óleo.
TLC: Rf 0,32 (silica gel;CH2Cl2shexano - 1:1)
G. 5-etinil-4-( 4-f luorof enil )-1-( 1metiletil )-3~fenil-lH-pirazolo
Uma solução do composto da Parte F (1,89 g, 4,08 emoles) em tetrahidrofurano anidro (7,6 ml) foi arrefecida para -78’ (gelo seco-acetona), tratada gota a gota com BuLi/hexano 1,6 M (5,2 ml, 8,18 mmoles, 2 eq.) sob argon e agitada a -78’ durante 1 hora e 20 minutos. A mistura de reacção foi extinta a -78’ com NH^Cl a 25$ (11,0 ml), aquecida até à. temperatura ambiente e extraída com diclorometano (3 x 50 ol). Os extractos orgânicos, combinados foram lavados com salina (15 ml), secos (HgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura. 0 produto em bruto (1,77 g) foi cromatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com misturas de CH^Cl^:hexano (1:4; 1:1) para dar o composto do titulo (648 mg) em conjunto corn fracções misturadas contendo o composto do titulo e o composto da Parte F. As fracções mistas foram combinadas com o produto de outro ensaio (490 mg de 1,1 mmoles do composto da Parte F) ' t e cromatografadas numa segunda coluna, eluindo esta com CH^Cl^shexano (1:9). As fracções pretendidas foram combinadas e evaporadas até à secura para dar o composto do título na forma dum óléd (Ϊ.02 gj, * 71,5$ corrigido a respeito do material de partida recuperado)·
-226-
H. ácido (S)-3-/7(1,l-dimetiletil)difenilsi li l/o ( 4-fluo ro f eni 1)-1 - (l-metiletil)-3-f enil-lH-pirazol-5il_7®tiπil7metoxifosfinil7butan□ico , ester metilico
Uma solução do ester monometilico fosfónico do Exemplo 1, Parte F (2,3^1 gf 5,°1 mmoles) e trimetilsililetilamina (1,9θ ml, 1θ mmoles) em diclorometano anidro (9,5 ®1) foi agitada à temperatura ambiente sob argon durante 1 hora. A mistura foi evaporada até à secura, azeotropada com benzeno anidro (15 ml) e seca no vácuo, O óleo viscoso foi re-dissolvido em diclorometano anidro (9,5 ®1), tratado com tuna gota de DMF, arrefecido para uma temperatura de -10 a 0* (banho de gêlo-sal) e tratado gota a gota com cloreto de oxalilo (480 ul, 5,47 mmoles). Foi observado evolução gasosa vigorosa e a solução amarela, escura, foi agitada de -10* a O» durante 15 minutos, depois à temperatura ambiente durante 1,0 hora, A mistura de reacção foi evaporada até à secura, azeotropada com benzeno (18 ml) e seca no vácuo.
Uma solução do composto da Parte G·(1,016 g,
3,34 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (8 ml) foi arrefecida para -7θ9 (gêlo sêco-acetona) sob argon e tratada com n-BuLi/hexano 1,6 M (2,1 ml, 3,36 mmoles) e agitada a -78* durante 1,0 hora. 0 fosfonocloridato supracitado foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (8 ®1), arrefecido para -7θ * (gêlo sêco-acetona) sob argonl e 'tratado »£ota a go-j ta por canula com a solução do anião de acetileno, sendo ambas as soluções mantidas a -78* ao longo ; da adição, A mistura de reacção foi agitada a
-227-
-78* durante 1,0 hora, extinta pela adição gota a gota de NH^Cl a 25$ (9 «1) depois aquecida até à temperatura ambiente, A mistura foi extraída com eter (3 x 100 ml) e os extractos orgânicos, combinados foram lavados com NH^Cl a 25$ (10 ml), salina (25 «1), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura.
produto em bruto foi cromatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com misturas de acetona: hexano (1:9, 1:4) para dar o composto do título na forma dum óleo (1,595 g, 64,8$). TLC: R^, 0,43 (silica gel; acetona:hexano - 3*7).
I. ácido (s)-4-Z25“(4-fluorofenil)-l-(lmetiletil)-3-fenil-lH-pirazol-5-il7etinií7metoxifosfinil/-3-hidroxibutanoico, ester metilico_____________
Uma soluçã do composto da Parte H (1,0 g, 1,36 amoles) em tetrahidrofurano anidro (13 ml) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial (320 ul, 5»46 amoles) e (C^H^)^NF 1 M (4,26 ml, 4,26 mmoles) e agitada durante a noite à temperatura ambiente sob argon. A mistura de reacção foi arrefecida para 0* (banho de gêlo-sal), tratada com KHSO^ a 5^ (15 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 125 ml). Os extractos orgânicos, combinados foram lavados com KHSO^ a 5$ (2 x 25 ml), salina (25 ®1), secos (MgSO^ anidro) filtrados e evaporados até à secura.
produto e« bruto (1,06 g) foi dissolvido numa
». mistura jd^e piter (23 ml) e tetra^i^rofurano (18 ml), arrefecido até atingir 0* (banho de gêlo-sal), tratado com|diazometano em excesso em eter e agitado
-228-
a 0« durante 4 horas· À mistura de reacção foi extinta pela adição gota a gota de ácido acético glacial, evaporada até à secura. · sêca no vácuo· O produto em bruto foi cromatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com acetonaxhexa— no (1:2)· As fracções desejadas foram combinadas e evaporadas até à secura para dar o composto do título na forma dum óleo (330 ng, 48,7^)· TLC: R^. 0,23 (silica gel; EtOAc:hexano - 4:1).
Exemplo 4?
ácido (s)-k-/2/'^-(k-fluorofenil)-‘l-(l-metiletil)-3— fenil-lH-pirazol-5-il/etinil/hidroxifosfinií)-3hidroxibutanoico, sal dilitico
Uma solução do composto do Exemplo 46 (330 mg, 0,66 sunole) em dioxano (7,8 ml) foi tratada com LiOH IN (2,29 ml, 2,29 emole) agitada a 55® (banho de óleo) sob argon durante 1,5 horas, depois à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e sêca no vácuo. O produto em bruto foi cromatografado numa coluna HP-20 (ln'x 10) eluindo a coluna com água destilada a vapor (751 41), CII^OH aquoso a IO1/· (500 ml), CH^OH aquoso a 20$ (50C ml) e CH^OH aquoso a 50$ (5OO ml). As fracções desejadas foram combinadas, evaporadas até à secura e secas no vácuo. O produto sólido foi dissolvido em água destilada a vapor e eliofilisado para dar o composto do título na forma dum liofilato solido, fofo (275 mg,
99,5^)
TLC: Rf 0.57 (silica gel; Í-FrOH;NH4OH:H2O >
HXIOb
-229Anal.calc.para .28 (peso mol.ef.
= 523.310): C, 55.08; H, 5.11; N, 5.35; F, 3.63;
P, 5.92 ínc·’ C, 55.08; H, 4.98; N, 5.47; F, 3.66; P, 5.99 5 IR (KBr): 2172 cm1 (C=C)
H1-»® spectrum (400 MHz, CD3OD):
1.57 (d, 6Ξ, J=7 Hz)
1.86-2.01 (η, 2H)
. 2.37 (dd, 1H, J=8)
2.50 (dd, 1H, J=4)
4.40 (»r 1H)
5.01 (septet, 1H, J=7)
7.04-7.39 (m, 9H)
Exemplo 48 ácido (S)-4-//2-/4-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-3fenil-lH-pira.zol-5-il/e±il7eetoxifosfinil)-3-hidroxibutanoico, ester metilico
A. ácido (s)-3-/ZXl,l-dimetiletil)difenil8Ílil/oxi7-4-222-/4“(4—fluor°fenil)-l— (l-metiletil)-3-fenil-lH-pirazol-5il/etil7»etoxifosfinil/butanoico, ester metilico
Uma solução do composto do Exemplo 46, Parte H (608 mg, 0,85 mmole) em metanol anidro (63 1) foi tratada com Pd/C a 10$ (155 ®g)f · hidrogenada à temperatura ambiente dum hidrogenador Parr a ~ 4o psi durante a noite. A suspensão foi diluída com metanol (50 ·1) e filtrada através duma almofada de Celite numa unidade de mi li poros, lavando bem a almofada com ^etanol. O filtrado límpido foi evaporado atè à secura e seco no vacuo para dar o composto do
-230 título na forma du® óleo homogéneo (559 mg» 90,9$) com dados espectrais H -NHR
NMR consistentes.
RC: Rf 0,20(silica gel:acetona:hexano 3:7; UV).
B. acido (s)-4-//2-A-(4-fluorofenil )-1-(1«e tile til )-3-fenil-lH-pirazo 1-5-i l?e ti 1/•etoxifosfiail/-3-bidroxibutanoico, ester metilico
Uma solução do composto da Parte A (559 mg, 0,75 mmole) ee tetrahidrofurano anidro (7»5 ®1) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial (17ó ul, 3,0 mmoles, 4 eq) e (C^H^)^NF/hexano 1,0 M (2,3** ®1,
2,34 mmoles, 3,1 eq) sob azoto e agitada à temperatura ambiente durante - 20 horas. A mistura de reacção foi diluída com gêlo-água (20 ml), extraída com acetato de etilo (3 x 70 ml) e os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO saturado (10 ml), salina (20 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados pté à secura. 0 produto em bruto (58O mg) foi cromatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com EtOAcxhexano (1:4), EtOAc e acetona:hexano (4:1), As fracções desejadas foram combinadas, evaporadas até à secura e sêcas no vácuo para dar o composto do título na forma dum óleo homogéneo (337 mg, 89,4$).
TLC: Rf 0,18 (silica gel; acetona:hexano - 1:1; UV).
I '
I
231
Exemplo 49 ácido (s)-4-^/j2-/4-(4-fluorofenil)-l-(l-metiletil)-3fenil-lH-pirazol-5“il/etil/hidroxifosfinil7-3b4droxibutanoico» sal dilitico
Uma solução do composto do Exemplo 48 (337,0 mg, 0,67 mmole) em dioxano (8,0 ml) foi tratada com LiOH 1,0 N (2,32 ml, 3,5 eq) sob argon, agitada a 55* (banho de óleo) durante 3,θ horas, depois à temperatura ambiente durante 20 horas» A mistura de reacção foi evaporada até à secura e seca no vácuo (bom— ba) durante 1,0 hora. 0 produto em bruto foi cromatografado numa coluna HP-20 (1χ8*), eluindo a coluna com água destilada a vapor (5θθ ml), CH^OH aquoso a 10% (500 ml), CH^OH aquoso a 20% (5OO ml) e CH^OH aquoso a 5°^· As fracções desejadas foram combinadas, evaporadas até à secura e secas no vácuo. 0 sólido resultante foi dissolvido em água destilada a vapor, gelado e liofilisado durante a noite para dar o composto do título na forma dum liofilato, branco, fofo (280,4 mg, 82,4%) com dados analíticos, espectro de massa, IR e espectrais H^-NMR consistentes.
TLC: Rf 0,45 (silica gel; i-PrOH; NH^OH : Η,,Ο 8:1:1; UV). Um adicional de 24 mg de produto ligeiramente impuro foi obtido a partir de outras fracções.
Anal.calc.paraí ^24^26 efectivo) - 507.733
FLÍ2N2O5P·1.19 H20 (Pêso molec. : C, 56.77; Η, 5.’63; N, 5.51;
F, 3.74; P, 6.10
Eac.: C, 52.77; H, 5.69; N, 5.49; F, 3.91; P, 6.50 IR (KBr) #69377 (1589 CM_1, C=0 of COÇM ) 1 . χ ►
η
HXlOb
-232E^-NMR Spectrum (400 MHz, CD^OD):
δ 1.55 (d, 6H, J=7, Hj)
1.64-1.84 (m, 4H, -, Hc + Hd)
2.34 (m, 2H, -, H ) â
2.91 (pseudo guartet, 2H, -, Hfi)
4.25 (m, 1H, -, Ηθ)
4.77 (septet, 1H, parcialraente tapado sob sinal HOD, -, H±)
7.05-7.32 (m, 9H, protões aromáticos)
Exemplo 50 ácido (S)-4-//^1-(^“f luorofenil )-4- (1-metiletil ί en±l-lH-imidazol-5-il/etinil’7metoxifosfinir73-hidroxibutanoico, ester metilico
A· N-benzoilvalina
Uma solução de valina (20 g, 0,17 mole) em tetrahidrofurano (20 ml) e NaOH 2 N (111 ml) foi arrefecida para 10δ (banho de gélo-água) sob azoto e tratada gota a gota com cloreto de benzoílo (23,8 ml, 0,21 mole), A mistura de reacção foi aquecida até temperatura ambiente, agitada durante 3,0 horas, seguidamente de novo arrefecida para 0· (banho de gélo-sal) e tratada com ácido sulfurico concentrado (8,0 ml), A mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 200 ml). Os extractos orga, nicos, combinado^ foram lavados com água (100 ml), salina (50 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura para dar o composto do título na forma dum sólido (41,97 g, lOOjè de rendimento bruto), μ Uma pequena quantidade (260 mg) do produto foi recristalizada de acetato de etilo e eter de petróleo para dar o composto do título como uma amostra analítica (205 mg, p.f, 132-35)·
HXIOb
-233TLCí Rf 0.10 (silica gel; acetone:hexane - 1:1).
Anal Calcd: C, 65.14; N, 6.83; N, 6.33 Enc«: C, 64.81; N, 6.79; N, 6.29
MS (M+H)+=222
B. N-(l-acetil-2-metilpropil)benzamida
Uma mistura do composto da Parte A (41,7 g, sO,17 mole) e trietilamina (47,3 ®1» θ,3^ mole) em anidrido acético (48 ml) foi tratada com duas porçees de 4-dimetilaminopiridina (2,07 g, 0,017 mole) e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, sob azoto. A mistura de reacção foi arrefecida para 0# (banho de gêlo-sal), extinta com metanol e agitada durante 3θ minutos. Os precipitados de cor castanho claro que se formaram foram filtrados, lavados bem com agua (1,1 lit.) e re-dissolvidos em diclorometano (750 ml). A solução obtida foi seca (MgSO^ anidro), filtrada e evaporada até à secura para dar um produto em bruto (35,9 g).
O produto em bruto foi dissolvido em eter (1,3 lit.) filtrado para eliminar os sólidos insolúveis e o filtrado limpido foi concentrado num volume de 300 ml e arrefecido num banho de gelo, 0 composto do título na forma dum precipitado de côr creme (21,35 g, P·?· 88-90?) foi separado por filtração. A purificação do sólido obtida por evaporação do filtrado numa coluna de silicagel (Baker, 600-200 malhas, 600 ml), eluindo a coluna com misturas de EtOAcxhexano (1:7, 1:4) deu um adicional ' d’e 4,77 g tío composto em epigrafe. Uma pequena quantidade do composto do título foi recristalizada de eter, p.f.'88-89eC.
HXIOb
7'
-234
TLC: Rf 0.75 (sílica gel; acetone:hexane - 1:1).
Anal Calcd: C, 70.20; H, 7.81; N, 6.39
Enc.: C, 70.79; H, 7.68; N, 6.31
MS (M+H)+=220.
C. N-Zl-^-Zr^-fluorofenilJiniing/etiiy-
2-metilpropil7benzamida;_____________
Uma solução do composto da Parte B (25,0 g, 0,114 mole) em tolueno anidro (25θ ml) foi tratada com 4-fluoroanilina (12 ml, 0,127 mole, 1,11 eq,) e hidrato do ácido p-toluenosulfónico (125 »g) e a mistura de reacção foi posta em refluxo sob N2 com um receptor de destilação Dean-Starke, durante 20 horas. A solução castanha-avermelhada foi arrefecida para -10*0 (banho de gêlo-sal) e usada como tal na fase.seguinte da sequencia.
D. l-(4-fluorofenil)-5-metil-4-(lmetiletil)-2-fenil-lH-imidazolo
A solução arrefecida do composto da Parte C (=0,114 mole) foi diluída a -10* (banho de gêlosal) em diclorometano anidro (200 ml) e tratada a pouco e pouco com pentacloreto de fosforo (47,5 g, 0,228 mole). A pasta de cor creme foi aquecida, posta em refluxo durante 2,5 horas sob Ng, arrefecida para temperatura ambiente e deitada lentamente numa mistura de gêlò (400 g) e NaOH a 5θ$' (105 ml). A fase organica foi separada e a fase aquosa extraída com diclorometano (2 x 200 ml). Os extrac. tos orgânicos, comblpactos foram, lavados c,ofm salina (2 x 100 ml), sêcos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à sepura. , |
-235A mistura do produto em bruto (35,θ s) foi cromatografada numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 600 ml), eluindo com misturas de EtOAcjhexano (1:9, 1:4) para dar o composto do título como agulhas brancas (29,24 g, p.g. 146-8?, 87$).
TLC: Rf 0.40 (silica gel; EtOAc:hexane - 1:4)
Anal Calcd: C, 77.52; H, 6.51; N, 9.52; F, 6.45
Enc.:: C, 77.48; H, 6.69; N, 9.40, F, 6.45 MS (M+H)+ = 295
E. l-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil)-
2-fenil-lH-imidazolo-5-carboxaldeído
Uma mistura de hidrato de sulfato cúprico (8,50 g, 3*^,0 mmoles) e persulfato de potássio (36,8 g, 0,136 mole) numa mistura solvente de acetonitrilo (250 ml) e água (150 ml) foi aquecida a 65? (banho de óleo) sob Ng e tratada com o composto da Parte D (10 Sr 3*1,0 mmoles), A mistura de reacção foi aquecida lentamente para 75-, mantida nessa temperatura durante 40 minutos, depois arrefecida para temperatura ambiente. A solução foi decantada dos solidos, extraindo-se tanto a fase aquosa como a sólida com diclorometano (3 x 200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salina (2 x 100 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura, 0 produto em bruto (17,0 g) foi cromatografado numa coluna de silica i
gel (Baker, 60-200 malhas, 600 ml) eluindo a coluna com misturas de EtOAcihexano (5:95 , 1:7) para dar o composto em epigrafe na forma dum sólido (6,27 g, 59,£$).'
200 mg do composto em epigrafe foram recristalizados àe EtgOxhexano para dar uma amostra analitica (76 mg, p.f. 160-1?) ·
M
HXlOb
-236TLC: Rf 0.34 (silica gel; EtOAc:hexane -1:4),.
Anal Calcd: C, 74.01; H, 5.56; N, 9.09; F, 6.16 73.98’; H, 5.68; N, 9.04; F, 6.09
MS (M+N+)=309
F. 5-(2,2-dibromoetenil )-l-(4-fluorof enil)-4-(1-metiletil)-2-fenillH-imidazolo
Uma solução do composto da Patte E (1,75 ff, 5,68 mmoles) e trifenilfosfina (4,46 g, 16,8 mmoles) em diclorometano anidro (27,θ ml) foi arrefecida para -5® a -102 (banho de gelo-sal) sob argon e tratada gota a gota ao longo dum período de 5 minutos com uma solução de tetrabrometo de carbono (2,82 ff, 8,42 mmoles) em diclorometano anidro (? ml). A mistura foi agitada a -10« durante 20 minutos,seguidamente deitada em bicarbonato de sódio saturado (9,0 ml) e extraída com diclorometano (3 x 5° ml). Os extractos orgânicos, combinados, foram lavados com NaHCO^ saturado (10 ml), salina (10 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura. 0 produto em bruto (8,07 ff) foi cromatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com misturas de CH^Cl^:hexano (1:7; 1»4) para dar o composto do título na forma dum sólido (2,35 ff, 91,4$).
100 mg do composto da Parte F foram recristalizados de Et^Ozhexano para dar uma amostra analitica (49 mg, p.f. 164-52).
TLC: Rf0.32 (silica gel; CH2Cl2:hexane - 1:1). Anal Calcd: C, 51.75; H, 3.69: N, 6.04; F, 4.09;
Br, 34.43
Enc.: C, 51.80; H, 3.71; N, 6.02; F, 4.08;
HXIOb
-237Br, 34.25 MS (M+H) + = 465.
G. (4-fluorofenil)-4-(1- metiletil )-2-fenil-lH-itnidazolo
Uma solução do composto da Parte F (3,065 g, 6,60 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (12,5 ml) foi arrefecida para -78* (gêlo sêco-acetona) e tratada com n-BuLi/hexano 1,6 M (8,4 ml, 13,4 mmoles) sob argon, A mistura de reacção foi agitada a -78* durante 1 hora e 20 minutos, extinta pela adição gotaa gota de NH^Cl a 25$ (18 ml), aquecida para temperatura ambiente e extraída com eter (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salina (25 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura, 0 produto em bruto (2,08 g) foi cromatografado numa coluna de silica gel (Baker, 60-200 malhas, 400 ml), eluindo a coluna com misturas de EtOAcxhexano (1:9, 1:4), Ae fracções pretendidas foram combinadas e evaporadas até à secura para dar o composto em epigrafe na forma dum sólido (1,97 g, 97,8$).
mg do composto da Parte G foram recristalizados de hexano para dar uma amostra analítica (59 mg,
m.p. 148-150°).
TLC: Rf 0.60 (silica gel; EtOAc:hexanè - 1:4).
Anal Calcd: C, 78.92; H, 5.63; N, 9.21; F, 6». 24
Ene,: C, 78.95; H, 5.83; N, 9.07; F, 6.63
MS (M-H)“ = 303.
I
-238-
H. ácido (s)-3-ZZfl,l-dinietiletil)difenil0Ílil/oxi7-4~/27X”(4-fluorofenil )-
4- (l-metiletil)-2-fenil-lH-imidazol-
5- il/etinil/®etoxifosfinilbutanoico, ester metilico
Uma mistura do ester monometilico fosfonico em bruto, do Exemplo 1, Parte F (3,54 g, 7,86 amoles) e trimetilsilildietilamina (2,7θ ml, 14,21 mmoles) em diclorometano anidro foi agitada à temperatura ambiente sob argon durante 1,0 hora. A mistura foi evaporada até à secura, azeotropada com benzeno anidro (26 ml) e seca no vácuo. 0 óleo viscoso foi re-dissolvido em diclorometano anidro (14 ml), tratado com 2 gotas de DMF, arrefecida para -10? (banho de gêlo-sal) e tratado gota a gota com cloreto de oxalilo (0,68 ml, 7,79 mmoles). Foi observado evolução gasosa vigorosa e a solução castanha amarelada foi agitada a -10? durante 15 minutos, depois à temperatura ambiente durante 1,0 hora. A mistura de reacção foi evaporada até à secura, azeotropada com benzeno anidro (26 ml) e seca no vácuo.
Uma solução do composto da Parte G (1,43 ff,
4,7 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (11,5 ml) foi arrefecida para -789 (ffêlo sêco-acetona) sob argon e tratada com n-BuLi/hexano 1,6 M (2,94 ml,
4,7 mmoles) sendo em seguida agitada a -78? durante 30 minutos, 0 fosfonocloridato supracitado foi dissolvido em tetrahidrofurano anidro (11,5 ml), arrefecido para —7θ9 (ffelo seco—acetona)sob argon 'tratado gota a gota por meio duma canula com uma solução do anião acetilénico, sendo ambas as soluções mantidas a -78? durante a adição. A mistura de reacção foi agitada a -78? durante 3° minutos, extinta pela adição gota a gota de NH^Cl a
-23925$ (13 )» deixada aquecer até atingir a temperatura ambiente, depois extraída com eter (3 x 130 ml). Os extractos orgânicos, combinados foram lavados com NH^Cl a 25$ (15 ml), salina (30 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura·
A mistura do produto em bruto (4,3 g) foi cromatografada numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com misturas de acetona:hexano (5x95; 1:4). As fracções pretendidas foram combinadas e evaporadas até à secura para dar o composto em epigrafe como um xarope castanho claro (2,18 g, 62,9$).
TLC: 0,13 (silica gel; hexanojacetona - 7*3)«
I. ácido (s)-4-///l“(4-fluorofenil)-4-(lmetiletil)-2-fenil-lH-imidazol-S-iAZetiniiymetoxifosfinilT^-hidroxibutanoico, eater metilico
Uma solução do composto da Parte H (974 mg, 1,32 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (13,0 ml) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial (310 ul, 5,29 mmoles) e (c^H^NF 1M (4,14 ml,
4,14 mmoles) e agitada durante a noite à temperatura ambiente sob argon. A mistura de reacção foi arrefecida para 0? (banho de gêlo-água), tratada com KHSO^ a 5$ (14 ml) è extraída com acetato*de etilo (3 x 125 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com KHSO^ a 5$ (16 ml), salina (35 ml), sêcos (MgSO^ ajiidro), filtarados e ev,apor·· rados até à secura· produto em bruto^i(l,48 g) foi dissolvic^o numa mistura de eter (22 ml) e tetrahidrofurano anidro (17 ml), arrefecida para 02 (banho de gelo-240-agua), tratado com diazometano em excesso em eter e agitado a 0? durante 4,0 horas. A mistura de reacção foi extinta com a adição gota a gota de ácido acético glacial, evaporada até à secura e seca no vácuo. 0 produto em bruto foi cromatografado numa coluna de silica gel, eluindo a coluna com misturas de EtCAcshexano (1:1; 4:1). As fracções pretendidas foram combinadas para dar o composto em epigrafe como um sólido (304 mg, 46,2$).
TLC: Rf 0,33 (silica gel; EtOActhexano - 4:1)
Exemplo 51 ácido (s)-4-///1-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil )-2fenil-lH-imidazol-5“il7etiniA7hldroxifosfini 1/-
3-hidroxibutanoico. sal dilitico
Uma solução do composto do Exemplo 5θ (3θ^ mg, 0,6 mmole) em dioxano (7,1 ml) foi tratada com LiOH 1 N (2,03 ml, 2,08 mmoles), agitada a 55« (banho de óleo) sob argon durante 1,5 horas, em seguida à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e seca no vácuo. 0 produto em bruto foi cromatografado numa coluna HP-20 (1” x 7), eluindo a coluna com água destilada a vapor (750 ml), CH^OH aquoso a 10$ (500 ml), CH^OH aquoso a 20$ (500 ml) e CH^OH aquoso a 50$ (500 ml). As fracções pretendidas foram combinadas, evaporadas até à secura e secas no vácuo, 0 proddto sólido foi dissolvido em água depilada a vapor e liofiii'sado para dar o composto em epigrafe na forma dum liofilato sólido fofo (2^7 mg, 84,1$).
Outras fracções: TLC: Rf 0.38 (sílice gel;
i-PrOH:NH4OH:H2O - 8:1:1).
I M
241HXlOb
Anal»cale.para ’ C24H22FLÍ2N2°5F'1’52 H20: C' ί H, 4.95; N, 5.49; F, 3.73; P,
Ene.: |c, 56.56; H, 4.94; N, 5.32;
HX-NMR spectrum (400 MHz, CD^OD):
F,
3.89;
56.56;
6.08
P, 5.99.
1.37 (d, 6H, J=7 Hz)
1.79 (m, 2H)
2.31 (dd, 1H, J=9.15 Hz)
2.43 (dd, 1H, J=4.15 Hz) .3.24 (septet, 1H, J=7 Hz)
4.26 (m, 1H)
7.17-7.35 (m, 9H).
IR(KBr) 2163 (CsC), 1590 (C=O) cm”1.
Exemplo 52 ácido (s)-4-/22-/l-(4-fluorofenil)-4-(l-nietiletil)-2fenil-lH-imidazol-5-il7etil7metoxifosfini 17-3hidroxibutanoico, ester metílico
A. ácido (S)-3-/Z{l,l-dimetiletil)difenilBÍli47oxl7-4-/72“^-_(Z|“í’luorofenil)_Z|· (l-metiletil)-2-fenil-lIí-imidazol-5iljetil/metoxifosfin-ilbutanoico, ester metílico
Uma solução do composto do Exemplo 50, Parte V. (839 mg, 1,14 mmoles) em metanol anidro (86 ml) foi tratada com Pd/C a 10$ (213 «δ) © hidrogenada à temperatura ambiente num hidrogenador Parr, durante a noite, a ~ 40 psl.A suspensão foi filtrada através de celite, o filtrado límpido foi evaporado até à secura e seco no vácuo para dar o composto em epij | grafe, na forma dum xarope espesso (853 mg, 100$ de rendimento).
TLC: R 0,17 (silica gel; hexano:acetona - 7:3).
f
-242
B« ácido (S)-4~//2“Zl~(4-fluorofenil)-4-(lmetiletil)-2-fenil-lH-imidazol-5-ilJ7etil7metoxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, ester metílico
Uma solução do composto da Parte A (853 mg, ~ ljl4 emoles) em tetrahidrofurano anidro (11,0 ml) foi tratada sucessivamente com acido acético glacial (270 ul, 4,60 mmoles) e (c^H^)^NF/hexano 1,0 M (3,62 ml, 3,62 mmoles) e agitada durante a noite à temperatura ambiente sob argon. A mistura de reacção foi diluída com gêlo-água (25 ml) ® extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com NaHCO^ saturado (15 ml), salina (25 ml), secos (MgSO^ anidro), filtrados e evaporados até à secura.
produto em bruto (958 mg) foi oromatografado numa coluna de sílica gel, eluindo a coluna com misturas de acetonaíhexano (1:1, 4:1). As fracções pretendidas foram combinadas, evaporadas ate ã secura e secas no vácuo para dar o composto em epígrafe como um sólido (443 77,0$)·
TLC; 1?^ 0,13 (sílica gel; acetona:hexano - 1:1).
Exemplo 53 ácido (s)-4-//2-/l-(4-fluorofenil)-4-(l-metiletil )-2-fenil-lH-imidazol-5-il/etiT/hidroxifosfinil/-3hidroxibutanoico, sal dilitico
Uma solução do composto do Exemplo 52 (443 mU, 0,88 mAile1) em d'io^ano (10,51 Al)foi tratada com ’ LiOII 1,0 Na(3,C'5 ml, 3,09 mmoles) e agitada a 55* (banho ^de óleo) sob argon durímte 3,θ horas, depois α temperatura ambiente durante ~ 20 horas. A mistura de reacção foi evaporada até à secura e seca
I
-243-
no vácuo. 0 produto em bruto foi cromatografado numa coluna HP-2O (1” x 8n) eluindo a coluna com água destilada a vapor (750 ®1), CH^OH aquoso a 10% (500 ml), CH^OH aquoso a 2θ£ (500 ml) e CH^OH aquoso a 50^. As fracções pretendidas foram combinadas e evaporadas até ã secura. 0 sólido resultante foi dissolvido em água destilada a vapor (30 ml) e liofilisado para dar o composto em epigrafe como um sólido, branco, fôfo (376,4 tng, 83,9%)·
TLC: Rf 0.40 (eilica gel; i-PrOH:NH4OH:H2O - 8:1:1) Anal.calc.para C24H2gFLÍH2N2®5^* *θΗ2θ (Eff. «ol. wt.=501.46): C, 57.43; 0, 5.76; N, 5.69;
F, 3.99; P, 6.08
Enc.: C, 57.48; N, 5.56; N, 5.59; F, 3.79; P, 6.18
IR(KBr) (1587 cm1, C=0 COO) ·
-NMR spectrum (400 MHz, CD^OD): >
δ 1.33 (d, 6H, J=7 Hz)
1.46-1.61 (m, 4H)
2.30 (m, 2H)
2.76 (m, 2H)
3.13 (septet, 1H, J7 Hz)
4.14 (m, 1H)
7.17-7.30 (m, 9H).
Exemplo 54 ácido (S)-4-///2-(ciclohexilmetil)-4, 6-dimetilfenil/etini^7hidroxifosfi.nil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitico
A, N-(2,4-dimetilbenzilideno )benzenoamina * Ref. PaUiVte U.S.A. Merck n?. ^.3^5.^75, pag. 39.
composto em epigrafe £bi preparado conforme está descrito no Exemplo 1 Parte A.
HXIOb
Ref. Merck U.S. Patent No. 4,375,475, pg. 39. .
O complexo-Pd em epígrafe foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, Parte B.
C. 2-/(ciclohexilmetil)-4,6-dimetilbenz- aldeído
Aparas de magnésio (1,44 g, 59,45 mmol) numa atmosfera de argon, foram cobertas com 15 ml de Et^O anidro e tratadas com sonicação durante 5 minutos. Foi adicionado brometo de ciclohexilmetilo (1,5 el) às aparas de Mg® e a sonicação continuou (o refluxo começou passados minutos). Simultaneamente por aeio dum funil de adição foram adicionados 60 ml de ETpO anidro e uma solução de EtpO do restante brometo de ciclohexilmetilo continuando a sonicação (foi adicionado um total de 9,12 ml, 65,3 mmole de brometo de ciclohexilmetilo). Depois da adição estar completa, a sonicação continuou durante 15 minutos e a , seguir a reacção foi posta em refluxo durante 40 minutos. Este reagente de Grignard foi arrefecido pa* ra temperatura ambiente e depois adcionado por meio i ~ l ’ dum canula a uma solução do complexo-Pd da Parte B (5,55 g, 7,43 mmole) e trifenilfosfina (15,59 g, 1 ~
59,45 mmol) que havia estado em agitação durante minutos sob uma atmosfera de argon e à temperatu-
-245-
ra ambiente. Depois da adiçac do reagente de Grignard, a reacção ficou verde e formou-se um precipitado. Esta solução de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, seguida da adição de 37 ml de HC1 ÓN. Esta mistura floi agitada durante 1 hora e seguidamente filtrada através duma almofada de celite num funil de vidro sinterizado, a fim de eliminar os sólidos, 0 sólido foi lavado com Et^C e o filtrado foi tratado no rotavap para eliminar os voláteis. 0 residuo resultante foi agitado em Et2O e feltrado conforme acima indicado. 0 filtrado foi lavado uma vez com solução de NaCl saturada e a fase organica foi seca sobre MgSO^! foram obtidos 14,5 5 dui óleo castanho.
A purificação por cromatografia com flash, eluindo com 4$ Et^O/hexano deu 1,7θ g dum óleo limpido, 99^ de rendimento*
TLC: Rf=0.30 (5% Et^O/hexane, silica gel).
IR (CHC13) 3030, 3008, 2926, 2853, 1679, 1606, 1448, 1147 cm’1
: NMR (270 MHz· -CDC1
10.51 (s , 1)
6.90 (S, I)
6.85 (S, I)
2.80 (d, 2, J
2.55 (s, 3)
2.30 (s, 3)
1.80-1.55 (m, 5)
1.55-1.30 (m, D
1.30-0.80 (m, I 5) 1
Mass Spec (CI) m/e 231 (M+H)+
-2U6-
D, 1-(ciclohexilme til)-2-(2,2-dibromoetenil)-3, 5-dimetilbenzeno aldeído da Parte C (1,68 g, 7,3θ mmol) em 65 ml de CH^Cl^ anidro numaatmosfera de argon foi arrefecido para 0’C. A esta solução foi adicionada trifenilfosfina (6,13 g, 23,4 mmol) e a solução foi agitada até todos os sólidos estarem dissolvidos« A 0*C, foi adicionado CBr^ (3,63 g, 11,0 mmol) na forma duma solução de 20 ml de CH^Cl^. A solução de reacção tomou-se côr de laranja. A reacção foi agitada a 0*C durante 1,5 horas, depois extinta com solução de NaHCO^ saturada e agitada vigorosamente. A fase aquosa foi eliminada e extraída 2 vezes com
CH^Cl^. As soluções organicas foram combinadas, lavadas uma vez com solução de NaHCO^ saturada e secas sobre MgSO^. A filtração e eliminação do solvente deram 9,6 g dum sólido castanho. A purificação por cromatografia com flash eluindo com 100/ de hexano deu 2,52 g, rendimento 90% dum óleo límpido, TLC 0.62 (5% Et2O/hexane, silica gel) PMA.
IR (CHC1-) 2925, 2852, 1608, 1472, 869 cm1 1. J i‘ i
FHSt δ
HNMR (270 MHZ, CDCip
7.39 (s, 1)
6.87 (s, 1)
6.80 (s, 1)
2.37 (d, 2, J=6
2.27 (s 3)
2.24 (s, 3)
1.70 (m, 5)
1.45 (m, 1)
1.38-1.10 (m, 3)
0.90 (m, 2)
.3 Hz)
HXIOb
-247
Mass. Spec. (CI) m/e 387 (M+H)+
E. l-(ciclohexilmetil)-2-etinil-3, 5dime tilbenzeno
O dibrometo de vinilo da Parte D (2,51 gt 6,5 mmol) numa atmosfera de argon foi agitado com THF (30 ml) e arrefecido para -78SC. λ solução de dibrometo a —78’C foi adicionado n-butillitio (5,2C ml duma solução 2,5 M em hexano) durante 3 minutos. A mistura de reacção,côr de rosa,resultante, foi agitada a -78’0. Passada 1,5 horas a -78®C, a reacção foi extinta com solução de NH^Cl aquosa, saturada e depois aquecida para temperatura ambiente. A fase aquosa foi eliminada e extraída duas vezes com Et^O e uma vez com hexano. Todas as fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO^ para dar 1,65 ff dum óleo castanho, após filtração e eliminação do solvente. A purificação por cromatografia com flash eluindo com hexano deu 1,39 ff, 95$ de rendimento, do acetileno em epigrafe,
TLC 0.50 (5% toluene/hexane, silica gel), PMA.
IR (CHC13) 3305, 3007, 2924, 2852, 2096, 1607, 1470, 1448 cm”1.
H NMR (270 MHz, , CDC13)
6.86 (s, 1)
6.79 (s, 1)
3.39 (s, 1)
2.63 (d, 2, J=6.
2.63 (m, 6)
1.20 (m, 3)
1.00 (m, 2)
Mass Spec(CI) m/e 227 (M+H)+·
-248-
F. ácido (s)-4-/2’/2-(ciclohexilmetil)-4,6dimetilfenilJ^etinil/nietoxifosfinilj^-3“/Zl1»1’dimetiletil)dlfenllsilil7 oxi7butanolco, ester metilico
O acetileno da Parte E (1,36 g, 6,0 mmol) em ml de THF anidro numa atmosfera de argon foi arrefecido para -78*C. A esta solução foi adicionado n-BuLi (2,4 ml de solução 2,5 M ern hexano); a solução de reacção ficou com uma coloração de vinho da Borgonha, sendo agitada durante 1 hora a -78®C. 0 fosfonocloridato do Exemplo 1, Parte F, (4,68 g, 9,6 mmol) foi agitado com 30 ml de THF anidro e arrefecido para -78*0. 0 anião acetilénico foi subsequentemente adicionado por meio duma canula a uma solução de fosfonocloridato ao longo dum período de 15 minutos. Logo que a transferencia estava completa, a reacção foi agitada a -78*0 durante 1 hora, depois extinta com NH^Cl aquoso, saturado e aquecida para temperatura ambiente, O THF foi eliminado da mistura de reacção e o material resultante foi dissolvido em Et20 e HgO, fase aquosa foi extraída 3 vezes com Et^O, Todos os extractos de Et_O foram combinados e lavados uma vez com NaHCO Λ -z saturado em solução e uma vez com salina, depois secos sobre MgSO^. A filtração e eliminação do solvente deu ura óleo cor de laranja que foi purificado por cromatografia com flash eluindo com 3,5^5,5:1/’ EtOAc:hexano:tolue?no. 0 fosfinato acetilénico em epigrafe (2,80 g, 7θ$ de rendimento) foi obtido na forma dum óleo limpido.
I iTLC R^=©,37 (5:l:4Aiexano 5tolueno :EtOAc, silica gel) PMA.
HXIOb
-249
IR (CHC13) 3025, 3001, 2929, 2856, 2164, 1736,
1607, 1240, 1112, 1039, 823 cm
XH NMR (270 MHZ, CDC13)
δ 7.66 (m, 4)
7.30 (m, 6),
6.87 (s, 1),
6.81 (s, 1)
4.66 (m, 1)
3.70&3.66 (d’s, 3, J=14.3 Hz
3.56 (s, 3)
2.95 (m, D
2.69 (m, 1)
2.50 (m, 3)
2.32 (m, 2)
2.30 (s, 3)
2.27 (s, 3)
1.60 (a, 6)
1.03 (m, 3)
1.02 (s, 9)
0.95 (m, 2)
Mass Spec (C !I) m/e 659 (M+H) +
G, ácido (s)-4-/722“(cicl°hexilnietil)-4f6dimetilfenil7etinil7nietoxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, ester metilico
O fosfinato acetilénico da Parte F (0,633 g, 0,96 mmol) foi agitado sob uma atmosfera de argon < ·’à temperatura ambiente com 14,0 ml de THF anidro.
Foi adicionado ácido acético glacial (0,22 ml,
3,84 mmol) à solução de fosfinato, seguida da adição gota a gota durante 5 minutos de n-Bu^NF (2,62 ml de solução THF 1,1 M). Após agitação
250durante 19 horas à temperatura ambiente, a reacção foi extinta com água gelada e a fase aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. As soluções organicas combinadas foram lavadas 2 vezes com solução de NaHCO^ aquosa, saturada, e uma vez com solução de NaCl saturada. A fase organica foi seca sobre NagSO^ e fil. trada para dar uma goma amarela (0,658 g) depois da eliminação do solvente, A purificação por cromatografia com flash eluindo com EtOAc deu o
epigrafe (0,23 g, 65$) na forma dum óleo
TLC Rf=0.51 (6:4 Acetone/hexane, silica
IR (CHC1-) 3450 (br), 3005, 2926, 2852, ** -1
1733, .1607, 1448, 1439, 1039 cm x.
NMR (270 MHZ, CDC13)
δ 6.89 (S, 1)
6.82 (s, 1)
4.63 (m, 1)
3.88&3.87 (2d’s, 3, J=12 Hz)
3.69 (s, 3)
2.70 (s, 2)
2.62 (d, 2, J=6.3 Hz)
2.43 (s, 3)
2.32 (s, 3)
2.27 (m, 2)
1.65 (m, 6)
1.19 (m, 3)
1.00 (m, 2)
álcool em limpido, gel) PMA 2164,
Mass Spec (Cl) m/e >
-251-
H. ácido (s)-4-/2Z2“(cicl°hexilmetil)-4,6dimetilfenil7etinil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitico________________________ diester da Parte G (0,212 g, 0,51 mmol) foi agitado em dioxano (7 ml) e foram adicionados 1,5 ml de LiOH IN (1,5 mmol) à temperatura ambiente, A reacção foi aquecida para 55?C e passados 20 minutos, o precipitado resultante foi solubilizado adicionando 5 ml de dioxano e 4 ml de H^O, Passadas 2 horas e 3° a 55®C, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente, o solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o sólido branco resultante foi colocado sob vácuo durante 15 minutos. 0 produto foi purificado numa coluna de 3,0 x 19 cm de resina HP-20 eluindo primeiro com 100 ml de Η£0, seguida de 1:1 MeOH/H2O. A liofilização do produto deu 0,145 g (717’) dum liofilato branco.
Rf = 0.39 (7:2:1 nPrOH/NH4OH/H2O, silica gel) PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2922, 2850; 2167, 1590,
1447, 1179, 1076 cm1.
1H NMR (400 MHz, D20)
δ 6.99 (s, 1)
6.94 (s, 1),
25 4.53 (m, 1),
1 2.64 (m, 1),
6.22 (d, 2, J=6.2 Hz)
2.39 (s, 3)
4 b 2.37 (m, 1) 1 1 ’
30 __ 2.26 (s, 3)
r
Η,
HXIOb
-252-
2.02 (m, 2)
1.60 (m, 6)
1.14 (m, 3)
1.00 (m, 2)
Mass Spec (FAB) m/e 409 (M+H)+
397 (M-2 Li + H)+
Anal.calc.para í
Enc, ’ C21H27°5P L^’1·72 H20: C' 57·96'*
H, 7.05; P, 7.12
C, 57.96; H, 7.18; P, 6.96
Exemplo 55 ácido 4-/22-/2-(ciclohexilmetil)-4,6-dimetilfenil7etenil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitico
A. ácido (E)-/2-Z2-(ciclohexilmetil)-4,6dimetilfenil/eten.i^fosfónico, ester dimetilico______________________
Dimetilmetilfosfonato (1,64 g, 13,2 mmol) em THF anidro (20 ml) numa atmosfera de argon foi arrefecido para -78?C. A esta solução a -78? C foi adicionado n-butil litio (5,0 ml, solução
2,5 M em hexano, 12,4 mmol) durante 5 minutos. Logo que a adição estava completa, a mistura de reacção, branca, leitosa, foi agitada durante 1 hora, λ solução aniónica a -7S5C, foi adicionada uma solução de 10 ml de THF do aldeído do. Exemplo 54, Parte A (1,9 g, 8,26 nunol) por meio dum funil de adição ao longo de 10 minutos. Após agitação durante 35 minutos a -78*C, a reacção foi extinta com NH^Cl aquoso, saturado (8 ml) e a seguir deixada aquecer para temperatura ambiente. A fase organica foi eliminada e a fase aquosa foi extraíμ da 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos foram combinados e lavados uma vez com salina e secos sobre Na^SO^,
-253A filtração e eliminação do solvente deu 3,25 g dum óleo amarelo.
O óleo amarelo supracitado (3,25 g) foi dissolvido em tolueno anidro e posto em refluxo através dum extractor soxhlet contendo crivos moleculares 4Â, Foi adicionado ácido p-toluenosulfónico.H^O (0,080 g, 0,42 mmol) na hora O, 3,5 e 18 horas. Passadas 22 horas em refluxo, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o tolueno foi eliminado no vácuo, 0 resíduo amarelo resultante em EtOAc foi lavado duas vezes com solução de NaHCOg saturada, seco sobre NagSO^ e filtrado para dar um óleo amarelo (a) depois da eliminação do solvente.
A solução aquosa foi acidificada com HC1 concentrado, extraída 3 vezes com EtOAc, seca sobre MgSO^, filtrada e o solvente eliminado para dar 0,535 g dum óleo amarelo. Este óleo amarelo esteve em refluxo em 6,0 ml de HC(OCH)g durante 24 horas, seguindo-se eliminação do ΗΟ(ΟΟΗ^)^ excedente sob vácuo. Este terial foi combinado com o óleo amarelo (a) e purimaficado por cromatografia com flash, eluindo com 80% de EtOAc/hexano, 0 fosfonato vinilico em epigrafe (2,07 g, 73$) foi obtido na forma dum sólido branco.
TLC Rf=0.45 (1:1 Acetone/hexane, silica gel) PMA. IR(KBr) 2921, 2851, 1623, 1447, 1243,' 1186, 1060, 1027 cm1. ‘
NMR (270 MHz, CDC13)
ó 7.65 (dd, 1, J=23.6 Hz, 18.1 Hz)
ih 1 6.88 (β,»·1) j b · 1
6.62 (s, 1)
5.80 (dd, 1, J=21.0tHz, 18.1 Hz)
3.79 (d, 6, J=11.5 Hz)
HXIOb
-254-
2.49 (d, 2, J=7.2 Hz)
2.29 (s, 3)
2.28 (s, 3)
1.65 (m, 5)
1.45 (m, D
1.25-0.80 (m, 5)
Mass Spec (CI) m/e 337 (M+H)+
B. ácido (E)—^2“/2-(ciclohexilmetil)—4,6dimetilfenij/Zetenil/fosfónico, ester metilico
O fosfonato vinilico da Parte A (2,07 g, 6,16 mmol) foi agitado com 14 ml de dioxano à temperatura ambiente, A esta solução foi adicionado LiOH 1,0 N. (9,24 ml, 9,24 mmol) e esta mistura foi aquecida para 75*0. Passadas 3,5 horas a 75SC, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o dioxano foi eliminado no vácuo. O resíduo resultante foi agitado com H^O e acidificado para pH-2 com HC1 IN. A solução aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc, seca sobre Na2SO2(, filtrada e o solvente eliminado para dar 1,95 E de sólido esbranquiçado. ,
TLC Rf = 0.58 (8:l:l/CH2Cl2:CH3OH:AcOH, silica gel), PMA.
25 1H NMR (270 MHZ, CDC13)
Ô 12.11 (s,l)
7.61 (dd, 1, J=24.17 Hz, 17.58 Hz)
6.87 (s, 1)
6.81 (s, 1)
30 ; 5Í88 (dd, 1, J=21.43 Hz, 17.58 Hz)
3.78 (d, 3, J=11.54 Hz)
2.47 (d, 2, J=6.6 Hz)
2.29 (s, 3)
HXIOb
-255- •
2.23 (s, 3)
1.65 (m, 5)
1.45 (m, 1)
1.15 (m, 3)
0.95 (m, 2)
C, ácido (E)-4-//2-/2-(ciclohexilmetil)-4,6dime t ilf eni ije t eni l/me t oxi f o s f ini 1/-3-oxobutanoico, ester metilico
O monometil fosfonato da Parte B (1,95 g, 6,06 mmol) em 50 ml de CH2C12 anidro foi agitado à temperatura ambiente sob uma atmosfera de argon com (C2H^)2NSi(CH^)^ (1,76 g, 12,1 mmol) durante 1 hora e 25 minutos. 0 CH2C12 foi eliminado no vácuo e o áleo amarelo resultante foi azeotropado uma vez com benzeno e colocado sob alto vácuo durante 20 minutos. Este óleo foi então dissolvido em CHgClg anidro (50 ml) numa atmosfera de argon e arrefecido para 0?C. Foram adicionadas duas gotas de DMF anidro seguidas da adição gota a gota e lentamente de cloreto de oxalilo (0,92 g, 7,27 mmol); foi observada evolução de gás. A reacção foi agitada durante 15 minutos a 0?C, seguidamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. 0 CH2C12 foi eliminado no vácuo da mistura de reacção e o óleo cor de laranja, résultante, foi azeotropado duas vezes oom benzeno anidro e bombeado sob alto vácuo durante 1 hora, dando assim o fosfonocloridato. ώ I 1 ' * .( I» · dianião de metilacetoacetato foi preparado da maneira seguinte. NaH lavado com* pentano (0,25 g de dispersão em óleo, 8,7 mmol) em THF anidro (10 ml) numa atmosfera de argon foi arrefecido para e?C. Foi adicionado metilacetoacetato (0,92 g,
I
-256-
7,9 wnol) à suspensão de ?>'aH na forma duma soluçãc de 10 ml de THF e agitou-se a mistura durante 20 minutos, posteriormente foi adicionado n-butillitio (2,90 ml, 2,5 M em hexano, 7,3 mmol) seguido de agitação durante 45 minutos. Λ solução de dianião foi arrefecida para -78*C e uma solução de 10 ml de THF do fosfonocloridato acima preparado foi arrefecida para -78*C e adicionada à solução do dianião ao longo de 15 minutos. Após agitação a -78*0 durante 30 minutos, a reacção foi extinta com solução de
NH^Cl aquosa, saturada e aquecida para temperatura ambiente, 0 THF foi eliminado da mistura de reacção, e o óleo côr de laranja resultante foi retomado em 1:1 de EtOAc/HgO. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc, Os extractos de EtOAc combinados foram combinados e lavados 2 vezes com solução de
NaHCO^ saturada e uma vez com solução de NaCl saturada, seguidamente secos sobre Na2S0^.
A purificação do produto em bruto (2,75 g) por cromatografia com flash eluindo com EtOAc deu o ceto ester em epígrafe (0,97 g, ^2%) na forma dum óleo amarelo.
TLC Rf = 0.24 (EtOAc, silica gel) PMA.
NMR (270 MHz, CD( :i3)
7.71 (dd, 1, J=22.52 Hz, 18.13 Hz)
6.89 (s, 1)
6.83 (s, 1)
5.89 (dd, 1, J=26.37 Hz, 17.58 Hz)
3.79 (s, 2)
it; ι i»
3.7?b(s(.br), 6)
3.36 (dd, 2, J=18.68 Hz, 5.5 Hz)
2.5,(¾ (m, 2)
2.30 (s, 3)
2.29 (s, 3)
HXIOb
-257-
1.70 (m, 5)
1.45 (m, 1)
1.10-0.80 (m, 5)
D. ácido 4->/^2-Z2”(ciclohexilmetil)-4f6dimetilfeni17etenil7metoxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, es ter metilico
-ceto fosfonato da Parte C (0,97 g, 2,31 mmol) foi agitado em THF (10 ml) numa atmosfera de argon e arrefecido para 05C. Foi adicionado
NaBH^ sólido (0,087 g, 2,31 mmol) à solução de
THF, seguido da adição gota a gota de 2 ml de
CH^OH; resultou em evolução de gás. Após agitação durante 50 minutos a 0?C, a reacção foi ex tinta com 2 ml de acetona e a seguir adição de silica gel CC-U, A reacção foi aquecida para temperatura ambiente e filtrada através de vi dro sinterisado, O solvente foi eliminado do filtrado para dar um óleo amarelo que foi puri ficado por cromatografia com flash eluindo com EtOAc. O álcool em epigrafe foi obtido como um óleo limpido (0,65 g, 66$),
TLC Rf = 0.29 (50% Acetone/hexane, silica gel), PMA.
M.P. 80-83°C.
IR (KBr) 3282 (br), 2923, 2918, 2848,'1743, 1614,
1450, 1442, 1080 i, 1045 cm . 1
1H NMR (270 MHz, CDC13)
δ 7.68 (m, D
( 6.88 (s, 1) j; .1
6.82 (s, 1)
, 5,89 (m, 1) i»
HXIOb
258-
4.50 (m, 1)
4.00 (m, 1)
3.7743.74 (2 d’s, 3, J=11.0 Hz)
3.6943.68 (2 s's, .3)
2.65 (d, 2, J=6 .0 Hz)
2.50 (m, 2)
2.30 (S(br),3) »
2.28 (s, 3)
2.15 (m, 2)
1.68 (», 5)
1.45 1)
1.30 to 0.80 1 (m, 5)
Mass Spec (CI) m/e 423 (M+H)+
E, ácido 4-//Í2-/2-(ciclohexilmetil)-4,6dime tilf enil/Ze teni l^hidroxi fosfinil7~3-hidroxibutanoico, sal dilitico
O diester da Parte D (0,5^5 ff, 1,33 mmol) foi agitado com 14 ml de dioxano até todo o sólido ficar em solução» Foi adicionado LiOH 1,0 N (4,0 ml) e a solução aquecida para 555C» Passados 30 minutos, a reacção tornou-se turva. Passadas 2 horas a 55-C, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o solvent‘e foi eliminado no rotavap para dar um sólido branco. 0 produto em bruto foi purificado numa coluna de 3,0 x 15 cm de Resina HP-2® eluindo ptfimedramente com 100 ml de Η,,Ο e a seguir com 75$ de MeOH/HgO. A lidfilização das fracçõesldo produto deram o composto em epigrafe na forma dum liofilato branco (0,524 £, 98^).
HXIOb
-259
TLC Rf - 0.41 (7;2:1 nPrOH/NHjOH/HgO, silica gel) PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2921, 2851, 1591, 1446,
1222, 1195, 1161, 1051 cm1.
5 XH NMR (400 MBz, D2O)
Ô 7.25 (dd, 1, J=18.68 Hz )
6.98 (S, 1)
6.94 (s, 1)
6.00 (dd, 1, J=17.95 Hz )
10 4.33 (m, 1)
2.53 (dd, 1, J=15.0 Hz, 4.4 Hz)
2.49 (d, 2, J=7.0 Hz)
2.36 (dd, 1, J=15.0 Hz, 8.43 ( Hz)
2.27 (s, 3)
15 2.25 (s, 3)
1.89 (dd, 2, J=14.3 Hz, 6.6 Hz)
1.60 (m, 5)
1.45 (m, 1)
1.13 (m, 3)
20 0.95 (m, 2)
Mass Spec. (FAB) m/e 407 (M+H)+,.347 (M+-2 Li+ + 2H).
Anal.calc.parai CgjHggOgPLi2*0.38 ^O: C, 61.03;
Ene.: H' 7·45'· P' 7*49
C, 61.03; H, 7.63; P, 7.66
Exemplo 56 ácido (S )-4-//2-/2-(ciclohexilmetil)-4,6-dimetilfenil/etil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitico -......... —
A. ácido 4-///2-(ciclohexilmetil)-4,6-dimeti 1 f eni lje ti l/me t oxi f o s f ini 17-3//(lrl-dimetiletil)difenileilil7oxi7“ butanoico, ester metilico'
-26οArgon foi borbulhado através duma solução de 45 ml de metanol do fosfinato acetilenico do Exemplo 54, Parte F (1,33 ff, 2,02 mmol) durante 10 minutos. A esta solução de metanol foi adicionado 10$ de Pd/c (0,34 g) num balão de Parr. A hidrogenação num aparelho de Parr a 40 psi durante 20 horas deu 1,39 g dum óleo depois da filtração através duma almofada de celite mim funil de vi dro sinterisado. A purificação por cromatografai com flash eluindo com líl de EtOAc/hexano deu o fosfinato em epígrafe (1,25 ff, 94$) na forma dum óleo limpido.
TLC Rf e 0.21 (5/4/1 Hexane/EtOAc/toluene, silica gel) PMA.
IR (CHC13) 3600-3200 (br), 3003, 2925, 2853, 1731, 1179, 1044 cm”1.
1448, 1440, 1247, 1233,
15 XH NMR (270 MHz, CDC13)
ô 6.83 (s, 1)
6.78 (s, 1)
4.50 (m, 1)
3.80&3.77 (2 d's, 3,
20 3.72&3.71 (2 s’s, 3)
3,38 (m, 1)
2.87 (m, 1)
2.'60 (m, 2)
2.45 (d, 2, J=6.
25 2.29&2.28 (2 s’s, 3)
2.25 (s, 3)
2.00 (m, 4)
1.70 (m, 6)
1.45 (m, 1)
30 l.W- •0.90 (m, 6)
J=6.3 Hz)
Hz)
Mass Spec (EI)’ m/e 424 (M)
261-
B, ácido (S)-4-/’/2-/2-(ciclohexilmetil)-4,6dimetilfenil7etiJ^metoxifosfini1/-3hidroxibutanoico, ester metilico_________
Uma solução do eter sililico da Parte A (1,2 gt 1,8 mmol) ea THF (20 ml) foi agitada sob uma atmosfera de argon à temperatura ambiente. A esta solução foram adicionados em sequencia 0,41 ml de ácido acético glacial e n-Bu^NF (5,0 ®1 duma solução THF 1,1 M, 5,44 eraol) que foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos. Após agitação durante 23 horas à temperatura ambiente, a reacção foi extinta com 50 ml de água gelada e agitada vigorosamente. 0 THF foi eliminado no vácuo e o material resultante foi diluído com água e extraída 3 vezes com EtOAc. 0 extracto de EtOAc foi lavado 2 vezes com solução de NaHCO^ saturada · uma vez com salina, depois seca sobre Na2S0^« A filtração e eliminação do solvente deu um óleo limpido (1,3 g)· 0 produto foi purificado por cromatografia com flash com EtOAc a 100$ para dar o álcool do título (0,55 g, 72%) como um óleo limpido.
Rf=0.22 (EtOAc, sílica gel) PMA
IR (CHC1-) 2999, 2950, 2929, 2856, 1734, 1244, 1195, 1183, 1112, 1105, 1065, 1043 cm1.
(270 MHZ , CDC1
7.65 (m, 4)
7.28 (m, 6)
6.81 (s. D
6.76 (s. 1)
4.51 (m, D
i
3.62&3.60 (2 d's, 3, J=5.3 Hz)
3.49&3.46 (2 s’s, 3) i‘
HXIOb
-262
2.97 (m, 1)
2.65 (m, 2}
2.35&Σ.33 (2 d's, 2, 2.25 (2 s's, 3)
5 2.16 (2 s’s, 3)
1.84 (m, 1)
1.68 (m, 6)
1.55 (fflr 1)
1.18 (m, 2)
10 1.15 (», 3)
1.00&0.99 (2 s’s, 9)
0.91 (m, 2)
•i; i
Mass Spec (CI) m/e 663 (M+H)+
C. ácido (S)-4-/’Z2-/2-(ciclohexilmetil)-4,6dime ti1f eni l/e til/hidroxifo s fini1/-
3-hidroxibutanoico, sal dilitico_________ diester da Parte B (0,552 g, 1,3 mmol) foi agitado em 14 ml de dioxano à temperatura ambiente. A esta solução foi adicionado LiOH 1,0 N (3,9 ml, 2,9 mmol) e a reacção foi aquecida a 55SC. Depois de agitação durante 3θ minutos formou-se um precipitado semelhante a um bolo que foi solubilizado adicionado-se 5 ml de HO0« Passadas 2 horas e 15 minutos a 55SC, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e os voláteis foram eliminaçios no vácuo, deixando um sólido branco. 0 produto foi purificado numa coluna de 3,θ x 30 cm HP-20 eluindo primeiro com 100 ml de H„0 e a seguir 1:1 de CH_OH/H 0. As fracções do pro' * . ,1 b · 3 2 ; , ) duto foram liofilisadas para dar 0,482 g, 92$ de rendimento de liofilato branco.
TLC Rf=0.3^ (7:2:1 n-PrOH/NH4OH/H20, silica gel)
PMA.
263
HXIOb
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923, 2852, 1588, 1446, 1410, 1159, 1132, 1048 cm* 1.
1H NMR (400 MHZ, D£0)
δ 6.93 (s, 1) .
5 6.91 (s, 1)
4.34 (m, D
2.80 (m, 2)
2.50 (dd, 1, J-14.7 Hz, 4.4 Hz)
2.48 (d, 2, J=5.12 Hz)
10 2.38 (dd, 1, J=15,0 Hz, 6.6 Hz)
2.29 (s, 3)
2.26 (s, 3)
1.84 (m, 2)
1.65 (m, 7) :
15 1.48 (». 1)
1.15 (m; 3)
1.00 (m, 2)
Mass Spec (FAB) m/e 397 (M+H-2L+)+, 409 (M+H)+
Anal,calc,para
Enc.:
59.76;
7.34
7.53
WiW0·76 V·· c'
H, 7.77; P,
Cr 59-76; H, 7191; P,
Exemplo 57 ácido 4-Ζ7ΪΑ ’ -f luoro-3,3’, 5-trimeti1/1,1·-bif eni 1J-
2-il7oxi7metil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitico .........
A. 4’-fluoro-3,3’.5-trimetil/Í,l·-. bifenil7-2-carboxaldeído_____ Ref, Patente dos EUA Merck n?, 4.375*^75» PP* 37 e i · .
38.
composto err epígrafe foi preparado conforme descrito no Exemplo 1, PartcsA a c.
B. 4'-fluoro-3,3’,5-trimetil/í,1'bifenil7-2-metanol_____________ aldeído da Parte A (1,03 ff» 4,26 mmol) foi agitado em 30 ml de CH^Clg anidro numa atmosfera de argon. Foi adicionada uma solução de 20 ml de CH2C12 em ácido m-Cl-perbenzoico (1,06 g, 5,11 mmol) gota a gota durante 15 minutos ã solução do aldeído à temperatura ambiente. Após agitação durante 58 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi tratada no rotavap até ã secura e o sólido amarelo resultante foi dissolvido em THF e tratado com 6,4 ml de KOH 2N« Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5»5 horas, e a seguir o THF foi eliminado da reacçao. 0 resíduo .resultante foi diluído com '^0 e a solução aquosa foi extraída 3 vezes com EtgO 9ue a seCuir foi seca sobre MgSO^· 0 óleo amarelo, em bruto, obtido depois da filtração e eliminação do solvente foi purificado por cromatografia com flash eluindo com 5$ de Είρ0/hexano. 0 fenol em epígrafe foi obtido como um sólido branco (0,843 ff» 100$).
silica gel) PMA
1504, 1482, 1238, t
(10% Et2O/hexane,
TLC Rf - 0.37 M.P. 83-86eC.
IR (KBr) 3512,
1231, 1215 cm
NMR (270 MHz, CDC1-) * δ
3500 (br), 2950, -1
7.20 (m, 2)
7-.07 (t, 1,
6.92 (s, 1)
6.82 (8/ Ϊ)
4.95 (s, 1)
2.31 (s?*3)
2.25 (s, 6)
J=9.0 Hz)
HXIOb
265
Mass Spec (Cl.) m/e 231 (M+H)+
C. ácido /7Z5’-fluoro-3,3*,5-trimetil-
Zi, 1 ’ -bif enil7-2-il7oxi7«etil/fos fónico, ester dietilico
Uma suspensão de NaH lavado com pentano (0,30 g, 80$ de dispersão em óleo, 10,3 mmol) em 15 ml de DMF anidro numa atmosfera de argon foi arrefecida num banho de gelo. Uma solução de 10 ml de DMF do fenol da Parte B (2,36 g, 10,3 nnaol) foi adicionada ã suspensão de NaH durante 15 minutos: foi observada evolução de gás. Depois da adição estar completa, a reacção foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 35 minutos, λ temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de 11 ml DMF do dietil tosiloxi metilfosfonato (3,31 g, 10,20 mmol, para prep. veja-se Holy, A., Rosenberg, I, Collection Czechoslovak Chem. Comniun,, Vol, 47, 1982), gota a gota ao longo de 10 minutos. Passadas 22 horas, à temperatura ambiente, a reacção foi extinta com solução de NH^Cl aquosa, saturada e o DMF foi eliminado no vácuo, 0 sólido resultante foi dissolvido em EtOAc e H^O e a fase aquosa foi lavada 2 vezes com EtOAc. Os extractos de EtOAc combinados foram lavados com solução de NaHCO^ aquosa, saturada e salina, depois secos sobre MgSO^, A filtração e eliminação do solvente deram 4,3 g do composto de eter, em bruto, do titulo, que foi púti ficado por cromatografia com flash eluindo com 70$ de EtoAc/hexano. 0 eter em epígrafe (3,2 g, 82) foi obtido como um óleo límpido,
TLD (50$ aceto-ia, hrxano, silica gp] ) F.-.Λ.
11’. (película) 2983, 292., 291' , 1504, 14?4, 1213, 1032, 971 cm”1.
266HXlOb
NMR (270 MHz , CDC1-)
ô 7.33 (m, 2)
7.01 (t, 1, j=io .1 0 Hz)
6.96 (s, D
5 6.91 (8, D
4.07 (m, 4)
3.69 (d, 2, J=9.3 Ez)
2.34 (8, 3)
2.31 (d, 3, J=1.7 Hz)
10 2.29 (8, 3)
1.31 (t, 6, J=7.0 Ez)
Mass Spec (Cl) m/e 381 (M+H)+, 242 (M+-C4E1QPO3)+
D. ácido /2*/4’-fluoro-3,3,5'-trimetil/I,l*bif enil7-2-il7oxi7metil7fosfónico , ester monoetilico__________
O diester da Parte C (3,21 g, 8,45 mmol) eo 40 ml de dloxano foi agitado com 12,7 ml de LiOH IN (12,67 mmol) a 7θδ0. Passadas 3 horas a 70?C, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o dioxano foi eliminado no vácuo. A solução aquosa foi diluída com H^O e arrefecida num banho de gelo, depois acidificada para pJi-1 com IÍC1 6\, deixando ficar uma solução branca, leitosa. Esta solução foi extraída subsequentemente com EtOAc por 3 vezes; o extracto de EtOAc foi seco sobre MgSO^ e filtrado para dar Jt12 g duma goma limpida.
• TLC Rf=0.20 (9/0.5/0.5 CH2Cl2/AcOE/MeOE, silica gel) PMA ] ,
NMR (270 MHz, CDC13) ô 10.26 (s, 1)
7.35 (2)
6.96 (m, 3) »
HXIOb
267-
4.05 (dq, 2, J=7.14 Hz, 14.8 Hz) 3.63 (d, 2, J=9.34 Hz) 2.31 (s, 3) 2.29 (fi, 3)
5 2.28 (d, 3, J=2.2 Hz) 1.28 (t, 3, J=7.14 Hz)
E. ácido 4-/êtoxiZZA'-fluoro-3,3',5-trimetil-/l»1'“bifenil7-2-ij7oxi7meti^7fosfinil7—3-oxobutanoico, ester metilico
O ácido fosfónico da Parte D (2,96 g, 8,42 mmol) em 75 «1 d® CH2C12 an^^ro sob uma atmosfera de argon foi agitado à temperatura ambiente com (C2H5)2Si(CH3)3 (2,44 g, 16,84 mmol). Depois de agitação durante 1 hora e 10 minutos, o CH2C12 foi eliminado no vácuo e o óleo resultante foi azeotropado uma vez com benzeno, depois colocado sob alto vácuo durante 15 minutos. Este óleo foi dissolvido em 75 ml de CH2C12 anidro e arrefecido para 0*0 eob uma atmosfera de argon. Foram adicionadas três gotas de DMF anidro à solução arrefecida, seguidas da adição gota a gota de cloreto de oxalilo (1,18 g, 9,26 mmol), A reacção foi agitada a 0*C durante 20 minutos, aquecida para temperatura ambiente e agitadadurante mais uma hora adicional. O solvente da reacção foi eliminado no vácuo e o fosfonodoridato sob a forma dum óleo castanho foi azeotropado 2 vezes com benzeno, dppoiis posto ^sob alto vjápu.o i durante 1 hora. ; .
dianião de metilacetoacetato foi preparado conforme descrito_ no Exemplo 55, Farte C /metilacetoacetato (1,27 g, 10,95 mmol), NaH (θ,35θ g disp.em óleo, 12,05 mmol), n-butillxtio (4,0 ml de
-268-
solução 2,5 M em hexano, 10,07 ranol), THF (35 ml)/.
fosfonocloridato acima preparado em 10 ml de THF, arrefecido para -78®C, foi adicionado gota a gota ao longo de 20 minutos à solução do dianião também a -78?C. Depois de agitação a -78’0 durante 40 minutos, a reacção foi extinta a -78 com NH^Cl aquosa, saturada e deixada aquecer para temperatura ambiente. 0 THF foi eliAinado no vácuo e o residuo resultante foi dissolvido em EtOAc e HgO. A fase aquosa foi extraída 2 vezes com EtOAc e todas as soluções EtOAc foram combinadas e lavadas uma vez com solução de NaHCO_ saturada e uma vez com salina, j j seguidamente sêcas sobre Na2S0^. O fosfinato em bruto do titulo foi obtido como um óleo côr de laranja (4,0 g) que foi purificado por cromatografia com flash eluindo com 757' de EtOAc/hexano. 0 fosfinato em epígrafe (1,4 g, 42$) foi obtido como um óleo amarelo.
TLC Rf=0.25 (75% EtOAc/hexane, silica gel), PMA. IR(CHC13) 3004, 2954, 2925, 1744, 1718, 1643, 1541, 1503, 1472, 1449, 1438, 1425, 1236, 1037
NMR (270 MHz, CDC13)
25 6 7.30 (m, 2)
6.95 (m, 3)
4.05&3.90 (2 m’fi. 2)
’ 3.75 (m, 2)
3.73&3·66 (2 s’s, 3)
30 3.55 (m, 1)
3.25 1)
2.33&2.29 (2 s’s (br), 9)
HXIOb
-2691.28&1.12 (2 t‘s, 3, J=7.1 Hz) Mass Spec (CI) m/e 451 (M+H)+
F. ácido 4-/2//¾ ’-fluoro-3,3’,5“trimetil/l,11bifenil7-2-il7oxi7raetil7etoxifo8finil7-3-hidroxibutanoico, ester metilico
Uma solução da cetona da Parte E (1,39 g, 3,09 mmol) em THF (15 «1) numa atmosfera de argon foi arrefecida para O?C, λ solução arrefecida foi adicionado NaBII^ (o,12 g, 3,09 mmol) seguida da adição lenta e gota a gota de CII^OH (2,8 ml). Passada 1 hora a 0*C, a reacção foi extinta com acetona, seguida de 1,4 g de silica gel CC-4 e depois aquecida à temperatura ambiente. A reacção foi filtrada e o filtrado foi evaporado no evaporador rotativo para dar um óleo amarelo. 0 óleo foi cromatografado com flash eluindo com 90$ de EtOAc/hexano e as fracções que continham o produto foram combinadas e o solvente eliminado no vácuo. 0 óleo amarelo resultante foi cristalizado de Et^O/hexano e os cristais resultantes foram triturados com EtgO/hexano para dar cristais brancos (0,320 g) do álcool em epigrafe.
TLC Rf=0.38 (90% EtOAc/hexane, silica gel) PMA.
M.P. 116-119°C.
IR (KBr) 3288 (br), 3000, 2950, 2920, 1735, 1503, 1473, 1440, 1311, 1232, 1195 cm”1. ’ XH NMR (270 MHz, CDClg)
7.28 (m, 2)
7.05 (t, 1,
6.98 (s, D
6.90 (s, 1)
4.42 (m, D
' 30
HXIOb
-270-
4.05&3.85 (m, 2)
3.75 (d, 2, J-6.0 Hz)
3.70 (s, 3)
2.55 (m, 2)
2.32 (s, 6)
2.30 (s, 3)
2.00 (m, 2)
1.30 (t, 3, J=7.0 Hz)
I Μ
Mass Spec (CI) m/e 453 (M+H)+, 435 (M-H2O)+
G. ácido *-fluoro-3,3*,5-trimetil- /1,1'-difenil7-2-il7oxiJmetil/hidroxifo sfini17-3-hidroxibutanoi co, sal dilitico λ temperatura ambiente, LiOH IN (2,0 ml) foi adicionado a uma solução de 13 ml de dioxano do diester da Parte F (0,293 g, 0,65 mmol), A mistura de reacção foi aquecida para 55?C e agitada durante 1 hora e 45 minutos, seguidamente arrefecida para temperatura ambiente. A mistura de reacção foi evaporada no evaporador rotativo até à secura e deu um sólido branco que foi colocado sob alto vácuo durante 10 minutos. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia numa coluna de 15 cm x 3,0 cm de HP-20 eluindo primeiro com 100 ml de Ηρ0, seguido de eluição com 5®4 de ΟΗ^ΟΗ/Η^Ο. 0 sal dilitico, puro, em epigrafe, foi obtido como um liofilato branco (0,295 5, 88?; ) ·
TLC Rf=0.38 (7:2:1 n-PrOH/NH4OH/H2O, silica gel) PMA
IR (K^r) 3400 (br), 3021, 3θίϊ,' 2981, 2958, 2924, 1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1175, >1-1
1087 cm .
I
7,
-271HXlOb
NMR (270 MHZ , d2o)
δ 7.20 (m. 2)
7.07 (d, 1, J=9.9 Hz)
7.03 (s, D
5 6.86 (s, 1)
4.03 (m, D
3.40 (d, 2, J=8.3 Hz)
2.24 (s, 3)
2.21 (s, 3)
10 2.20 (m, 2)
2.17 (s, 3) '
1.45 (m, 2).
Mass Spec (FAB) m/e 423 (M+H)+
Anal.calc.para C^H^OgFPLij · 0.95 HjO: C, 54.67;
H, 5.48; F, 4.32; P, 7.05
Ene.: C, 54.37; H, 5.03; F, 4.31; P, 7.55
Exemplo 58 ácido 4-/7/4’-fluoro-3,3',5-trimetil/I,l’-bifenil7-2-il7metil7hidroxifosfinil/-3-hidroxibutanoico, sal dilitico
A. 4’-fluoro-3,3’,5-triaeti1/1,1*bifenil7-2-mct.anol_________________
A uma solução de 9 ml de EtOH (Abs) de NaBH^ (B,12 g, 3,18 mmol) foi adicionado o aldeído do Exemplo 57, Parte A (0,70 ff, 2,89 mmol) na forma duma solução EtgO—EtOH (4,5 ml/3,0 ml). Esta mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois extinta com solução .ι. I 1 de Mí^Cl saturada. 0 precipitado sólido resultante foi eliminado por filtração, O filtrado por evaporado no evaporador rotatix-o até à secura e o sólido resultante foi dissolvido em e
A fase aquosa foi lavada 2 vezes com Et20 e as
η.
272soluções de Et^O foram secas sobre MgSO^.
Depois da filtragem e eliminação do solvente, foram obtidos 0,70 ε dum sólido branco. 0 sólido foi purificado por cromatografia com flash eluindo com 33% de Et^O/hexano dando O,6?5 ε (100$ de rendimento ) do álcool em epígrafe.
TLC 0.11 (15% Et2O/hexane, silica gel) PMA.
M.P. 101-102eC.
IR (KBr) 3351, 3293, 3267, 3260, 3024, 3016, 2980, 2939, 2921, 1605, 1601, 1502, 1451, 1355, 1243, 1236, 1228, -1189, 1118, 999 cm”1.
NMR (270 MHz , CDC1-)
δ 7.15 (m, 2)
15 7.03 (m, 2)
6.90 (s, 1)
4.55 (d, 2, J=6.0 Hz)
2.48 (s. 3)
2.33 (s, 6)
Mass Spec (CI) m/e 244 (M+), 227 (M+-OH)
B. ácido /74’-fluoro-3,3',5“trimetil/l,l*bifenil7-2-il7metil7fosfónico, ι I ester dietílico
Uma solução de 50 ml de CHgCl 2 do álcool da
Parte A (1,94 g, 7,95 mmol) sob uma atmosfera de argon foi ai4'ef,ecída pa*ra 05C. A fektá 'solução fria foi adicionada Et^N (0,965 g, 9,54 mmol) seguida da adição gota^a gota de MsCl (1,00 8,75 mmol). A reacção foi agitada a 0?C durante 30 minutos e a seguir aquecida paratemperatura ambiente e agitada durante a noite. A reacção foi extinta com solução de
NaHCO^ saturada e agitada vigorosamente. A fase organica >
-273-
foi lavada com solução de NaHCO saturada e seca sobre MgSO^. A filtragem e eliminação do solvente deu 2,1 g de 2-(clorometi1)-4 *-fluoro-3,3’,5-trime ti1/1,1’-bifenil/ na forma dum óleo límpido.
TLC R-, = 0,68 (50$ Et 0/hexano, silica gel)PMA.
’^Έ NMR (270 MHZ, CDCip
δ 7.22 (m, 2)
7.03 (m, 2)
6.90 (s, 1)
10 4.50 (s, 2)
2.48 (s, 3)
2.33 (s, 6)
Sem qualquer mais purificação adicional 0 cloreto
acima indicado (2,1 ff) foi agitado com P(OC2H5)3 (30
«1) * 150’ numa atmosfera de argon durante 3 horas. A reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o P(OC2H^)3 em excesso foi eliminado por destilação. O produto em bruto foi purificado por cromatografia instantânea eluindo com 70$ EtOAc/hexano · O fosfonato era epigrafe (2,40 g, 83$) foi obtido na, forma dum óleo límpido.
IR(CHC13) 2992, 2928, 2909, 1501, 1474, 1455, 1443, 1392, 1245, 1239, 1119, 1053, 1029, 970, 963
25 NMR (270 MHZ , CDC13)
δ 7.15 (m, 2)
7.00 (m, 2)
6.83 (s. D
3.83 ,(»> 4)
30 3.22 (d. 2, J=22.52 Hz)
2.47 (s, 3)
2.29 (s, 6)
1.16 (t, 6, J=7.14 Hz)
HXlOb
-274Mass spec (CI) m/e 365 (M+H)+
C. ácido /^'-fluoro-3,3' ,5-trimetil^l, 1’bif enil7-2-il7®etll.7fo8fónico , ester monoetilico
O diester do fosfonato da Parte B (2,4o g, 6,59 mmol) foi agitado em 30 ml de dioxano à temperatura ambiente. A esta solução de dioxano foi adicionado LiOH IN (9,9 ml) e a reacção foi aquecida em refluxo. Foi adicionado mais LiOH IN (9,9 ®1) no final tanto de 18 horas como de 44 horas. Passadas 55 horas em refluxo, a reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e o dioxano foi eliminado no evaporador rotativo. A solução aquosa, resultante, foi dulu-ída em H.,0 e extraída 2 vezes com Et^O para eliminar qualquer diester resultante, A fase aquosa foi então arrefecida num banho de gelo e acidificada para pH~l com HC1 6N. A solução branca, leitosa, foi extraída 3 vezes com EtOAc, o extracto de EtOAc foi sêco sobre MgSO^, filtrado e o solvente eliminado para dar
1,89 €· 85% derendimento dum óleo límpido ·
TLC Rf - 0.26 (9/0.5/0.5, CH2Cl2/MeOH/AcOH, silica gel) PMA.
IR (CHC13) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925, 1710, 1605, 1500, 1234, 1042, 988 cm”1.
1H NMR (270 MHz, CDC13)
δ 11.07 (s, 1)
7.05 (n, 2)
30 6.95 (m, 2) ?. 1 1
6.80 (s, 1)
3.71 (dq, 2, J=7.15 Hz, 14.83μΗζ)
3.13 (d, 2, í 1=23.0)
275HXlOb
2.38 (s, 3)
2.27 (s, 6) 1.13 (t, 3, J=7.2 Hz).
Mass Spec (Cl) m/e 337 (M+H)+
D, ácido 4-/etoxi/24'-fluoro-3,3't5“trinietil/1, 1 ’ -bif enil^-S-il/metilJfosf inil7-3-oxobutanoico, ester metilico
Uma solução de 5θ ml de CH^Cl^ do semi-ácido da Parte C (1,85 g, 5,5θ mmol) numa atmosfera de argon foi agitada com (C^^NSitCH^ (1,60 g, 11,0 mmol) à temperatura ambiente durante 1 hora e 15 minutos, 0 CH2C12 foi eliminado da mistura de reacção e o óleo amarelo resultante foi azeotropado uma vez com benzeno e posto sob alto vácuo durante 20 minutos. Este óleo sob uma atmosfera de argon foi dissolvido em 50 ml de CH2C12 anidro e arrefecido para 0*C. Foram adicionadas à solução arrefecida duas gotas de DMF anidro, seguidas da adição gota a gota de cloreto de oxalilo (o,76S g, 6,06 mmol); foi observada evolução de gás. A reacção foi agitada a 0*C durante 20 minutos, aquecida para temperatura ambiente e agitada durante mais 1 hora e 40 minutos; a reacção ficou com cór de vinho da Borgonha, escuro. 0 CH2C12 foi eliminado da reacção e o óleo resultante foi azeotropado 2 vezes com benzeno anidro, e a seguir posto * sob alto vácuo durante 1 hora.
dianião de metilacetoacetato foi preparado conforme descrito no Exemplo 57· i^arte 1E>/metilace-r ,.1 toacetato (0,830 g, 7,16 mmol); NaH (0,230 g de disp. em óleo, 7,88 mmol); n-BuLi ($,64 ml de solução 2,5jM em hexano, 6,59 mmol); 20 ml de THF/,
-2760 fosfonocloridato acima preparado em 10 ml de THF anidro arrefecido para -78’0 foi adicionado por meio duma canula durante 20 minutos à solução de dianião arrefecida para -78’0. Após agitação durante 40 minutos a -78’0, a reacção foi extinta a -78’0 com solução de NH^Cl saturada e aquecida para temperatura ambiente; a mistura de reacção foi diluída com H 0, para se dissolverem os sólidos e o THF foi eliminado no evaporador rotativo. A mistura resultante foi extraída 3 vezes com EtOAc. 0 extracto de EtOAc vado uma vez com NaHCO^ saturado, uma vez com seco sobre MgSO^ e filtrado para dar 2,6 g de óleo cor de laranja, em bruto, depois da eliminação do foi lasalina, a solvente. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea eluindo com 75$ de EtOAc/hexano. A cetona da Parte D (0,43 g, 23$) foi obtida na forma duma espuma laranja.
TLC Rf=0.32 (50% acetone/hexane, silica gel), PMA. IR (KBr) 2952, 2925, 1739, 1718, 1654, 1529, 1503, 1472, 1234, 1206, 1166, 1119, 1035 cm’1. NMR (270 MHZ, CDC13)
I M
7.20-6.70 (aromatic H’s, 5)
4.00-3.70 (m, 2)
3.70&3.55 (2 s’s, 3)
3.35 (m, 2)
3.35 (d, 2, J=15 Hz)
2.92 (m# D
2.45Ã2.35 (2 s's, 3)
2n.25i i(s, 6) i i
1.15&0.95 (2 t’s, 3, J=7.0 Hz)
Mass Spep (CI) m/e 435 (M+H)+ i
-277-
E, ácido 4-/etoxi[jh * -fluoro-3,3 *, 5-trimetil/1,1 ’ -bifenil/^-il/metil/fosfini 1/-3hidroxibutanoíco, ester metílico
Na BH^ sólido (0,035 ff» 0,92 mmol) foi adicionado a uma solução de 5 »1 de THF da cetona da Parte D (0,40 g, 0,92 mmol) numa atmosfera de argon. Foi adicionado metanol (0,80 ml) à solução de THF à temperatura ambiente. Passada 1 hora à temperatura ambiente, a reacção foi extinta com acetona seguida da adição de 0,4 g de silica gel CC-4, A mistura de reacção foi filtrada e o solvente foi eliminado, 0 produto de reacção ainda retinha um pouco de material,de partida de cetona; por isso, o produto de reacção supracitado foi de novo submetido às condições de redução idênticas, confor me acima indicadas; no entanto, foi borbulhado CO (g) através da solução antes da adição de NaBH^.
preparação conforme aciiha indicado, deu 0,250 ff dum óleo amarelo que foi purificado por cromatografia com flash eluindo com EtOAc. Foi obtido o álcool puro, em epigrafe, na forma dum óleo límpido.
TLC Rf=0.26 (50% acetone/hexané, XH NMR (270 MHz, CDCip
7.10 (m, 2) silica gel) PMA.
7.00 (m, 2)
6.85 (s, 1)
4.28&4.03 (2 m’s, 1) 4.10-3.70 (m, 2)
3.67 (s, 3) 3.33 (m, 2) 2.47s(s, 3) 2.40 (m, 2)
2.30 (s, 6)
HXlOb
2781.63 (m, 2)
1.17 (t, 3, J-6.6 Ez)
F, ácido 4-//’2?*’,fluoro3,3’,5“trimetil/Í,l*bi f eni 1/-2-Í l/nie ti 17hidroxif o s f ini 1^-3hidroxibutanoico, sal dilitico diester da Parte Ε (0,110 g, 0,252 mmol) em CH^Clg anidro (5,5 ml) numa atmosfera de argon foi arrefecido para 0’C e tratado com colidina (0,046 gt 0,38 mmol) seguida da adição gota a gota de iodeto de trimetilsililo (TMSI) (0,182 g, 0,88 mmol). A reacção foi agitada a 0?C durante 2 horas, depois aquecida para temperatura ambiente. Passadas 24 horas, foi adicionada mais uma aliquota tanto de colidina (0,023 g) como de TMSI (0,091 g). Após agitação durante 48 horas à temperatura ambiente, foi eliminado o CH2C12 e foram adicionados 6 ml de dioxano ao oleo e a seguir 1,7 ml de LiOH IN. Esta mistura foi posta em refluxo durante 16 horas, arrefecida para temperatura ambiente e o dioxano foi eliminado para ficar uma goma côr de laranja. A goma foi dissolvida em H^O e filtrada através de vidro sinterizado para eliminar um sólido. 0 filtrado foi liofilisado para dar um liofilato esbraquiçado que foi purificado numa coluna de 1,5 cm x 15 cm HP-20. A coluna foi eluída primeiro com I50 ml de H^O, depois com 50$ de MeOH/H^O. As fracções do produto foram liofilisadag para dar 0 composto(^m epígrafe na forma 5 dum liofilato branco (88 mg, 80%).
TLC Rfv0.38 (7:2:1 n-PrOH/NH^pH/HjO, silica gel), PMA.
IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923, 1591, 1501, 1234,
HXlOb
-2791147 cm-1.
NMR (270 MHz, D2O)
δ 7.20-7.00 (m, 4)
6.82 (s» D
5 3.76 (m. D
3.11 (m,· 2)
2.35 (s. 3)
2.22 (s, 3)
. 2.21 (s. 3)
10 2.05 (m, 2)
1.16 (dd, , 2, J=12.32 Hz, 6.45 Hz)
Mass Spec (FAB) m/e 407 (M+H)+.
Anal.cale.para: C^FOgPL^-O.SO H2O: C, 57.11;
H, 5.65; F, 4.52; P. 7.36 15 Enc.: C, 57.11; H, 6.63; F/4.44; P, 7.70
Exemplo 59 ácido (S)-4-///1-(4-fluorofenil)-3-metil-2-naftalenií7etinil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitico
A. ácido 1-metoxi-2-naftaleno carboxilico Referencia: J. Organomet. Chem., 20 (1969) p,251-252. n-DuLi (208,6c mmol, 83,44 ml duma solução 2,5 M em hexano, Aldrich) foi agitado sob argon em 42 ml de ciclohexano anidro. Esta solução foi arrefecida para O?C e tratada gota a gota (10 min.) com tetrametiletilenodiamina destilada (ΤΜΕΓ)Α) (208,6 mmol, 24,24 g, 31,48 ml). A pasta resultante foi agitada a 0®C durante 30 minutos, depois tratada gota a gota (20 minutos) com uma solução dé‘ί-metoxinaftaleno (208,60 mmol, 33 C» 30,28 ml) (Aldrich Chem. Γο., usado sem mais purificação^ em 84 ml de ciclohexano anidro. Λ mistura de reac
I
-280ção, homogénea, vermelha, brilhante, resultante, foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecuda para 0*C e adicionada a pouco e pouco durante 30 minutos por meio duma canula a uma solução a -78sC de Εί2θ (250 “1) anidro, saturada com COg U) (esferas de CO^ sublimadas através dum tubo de secagem contendo Si0_, borbulhado em Et„O anidro a -78*C). A pasta branca resultante foi aquecida a -09 durante 45 minutos e depois tratada com 450 ml de HC1 a 5$ (aquoso). A fase de Et^O foi separada e a fase aquosa extraída três vezes com Et20« Os extractos orgânicos foram combinados e extraídos com 3 x I50 ml de NalICO^ saturado (aquoso). A fase aquosa foi filtrada através dum funil de vidro sinterizado para se eliminarem os insolúveis e o filtrado foi arrefecido para 0?C e acidificado lentamente com HC1 concentrado até pH=l. 0 precipitado resultante foi filtrado, azeotropado com 2 x 15θ ml de tolueno, sêco no alto vácuo a 5Q-C durante 5 horas para se obterem 32,52 g (0,161 mol, 77$ de rendimento) do ácido l-metoxi-2-naftaleno carboxilico como um pó esbranquiçado, p.f. 118-121,5* C,
TLC: Silica gel, Rf=0.35 94:5:l/CH2Cl2:MeOH:CH3CO2H 4l NMR: (270 MHz, CDC13) consistente ^3C NMR: (67.8 MHz, CDC13) consistenteMass Spec: Cl m/e 203+(M+H)+ ’ t
IR: KBr consistente..
B, N-(2-hidroxi-l,l-dimetiletil)-l- /; I ’ '1 » j f. . ; , · metoxi-2-naftalenocarboxamida μ 0 ácido l-metoxi-2-naftaleno carboxilico (155,22 mmol, 31,4 g) foi agitado sob argon em I55 ml de ch2ci2 anidro. A solução foi a seguir tratada com
-281SOC12 (310,44 mmol, 36,94 g, 22,65 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos, depois aquecida em refluxo num banho de óleo a 55-C durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e tratada com quantidades adicionais (18,47 g, 11,32 ml) de cloreto de tionilo e de novo aquecida em refluxo durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente, SCC1O e CI^Cl^ em excesso eliminados por meio de evaporação rotativa a 35SC (ventilando atmosfera de argon) e o sólido amarelo, mestarda, resultante, dissolvido em argon em 155 ®1 de CH2C12 anidro. Esta solução foi transferida por uma canula para um funil de adição e adicionada gota a gota (4o minutos) a uma solução de 2-amino-2-metil propanol (310,44 mmol, 27,67 g) em 155 nl de CH^Cl^ anidro que havia sido agitado sob argon a 0?C. A mistura de reacção resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada, o precipitado lavado com CHgClg, o filtrado evaporado no vácuo. 0 resíduo foi re-dissolvido em 350 ml de EtOAc e lavado com 1 x 250 ml de H20, 1 x 250 ml de 5$ HC1, 1 x 25O ml de 5< NaOII e 1 x 250 ml de salina. Os extractos aquosos foram todos mais uma vez extraídos com EtOAc, Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados no vácuo para dar um óleo côr de laranja que foi azeotropado com 250 ml de tolueno e bombeados sob (alto vácuo a 55-0 durante 8 horas para serem obtidos 38,2 g (139,76 mmol, 90/ de rendimento) da naftalamida em epígrafe, na forma dum sólido amarelo, claro.
I»
HXIOb
2829
TLC: Silica gel, Rf = 0.65 100% EtOAc XH NMR (270 MHz, CDCip
8.19 (8/ br, 1H)
8.14 (m, 1H)
8.03 (d, 1H, J=8.7 Hz)
7.83 (m, 1H)
7.66 (d, 1H, J=8.7 Hz)
7.55 (m, 2H)
-4.00 (s, 3H)
3.74 (s, 2H)
1.47 (8/ 6H)
Mass Spec: CI m/e 274 (M+H)+
IR: (CHC13 solution)
3365, 3063, 3024, 3005, 2971, 2938, 2873, 1641,
15 1597, 1540, 1456, 1446, 1387, 137Ϊ, 1344, 1291, ·
1256, 1238, 1223, 1210, 1199, 1183, 1168, 1145,
1079, 981, 833 cm’1.
C. 4,5-dihidro-2-(l-metoxi-2-naftalenil)-
4,4-ditnetiloxazolo_____________________
A naftalamida da Parte B (139 «nol, 3θ,2 g) foi agitada sob argon e arrefecida para O8C à medida que era adicionado gota a gota (15 minutos) cloreto de tionilo (0,556 mol, 66,15 g» 40,56 ml), 0 óleo castanho escuro resultante foi'agitado à temperatura ambiente durant»e 45 minutos. Foi adicionado Et^O anidro (500 ml) e a mistura de reacção foi agitada mecanicamente durante 2,5 horas, O prtado çr^stalino an^relp resultante foi filtrado, lavado com EtgO e dePois suspenso em 250 mj. de EtgO· A suspensão foi arrefecida para 0?C e basificada com ~ 200 ml de Et20 a 10$. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com Et2O e uma vez com EtOAc. Os extractos orgânicos foram com<8310
bina<5*5>* sêco* trop<«<»aob í
ΟΧβ2»>TLC; :
Ô f lavados uma zez com ealina,concentrados, ^t>re >ígSO4 e Nitrados. 0 filtrado foi azeo'· com tolueno vácuo e o resíduo bombeado vacuo a 55-'. durante 8 horas para serem 32,10 g (o,l<£ go£ rendintento ) da em epigraf, na forIna dum pó dourado.
^líca gel Rf=0^7 50% gtOAC (270 MHz,
¢.25 (m, 1H)
7*84 (d, 1H, *«8.7 HZ)
7.84 (m, 1H)
7.60 (d, 1Ξ, *«8.7 Hz)
7.54 (m, 2H)
4.19 (s, 2H)
4.04 (s, 3H)
1,46 (s, 6H)
W*ct Cl m/e 25Ç (m+H)+ Mas%^'2935' 2896'1642'1465'1447' T' IR: 4->72/ 1349. 1255, U09, 1074, 991 cm p, 2-/l-(4-fluçrofenil )-2-naftalenil )/4, 5-dihidrow/<14»dimetiloxazolo________ ^xazolina da P^rte C (117,52 mmol, 3o,0 c) , -/d tada sob argo/, em 352,5 ml de THF anidro, foi , te woI’JÇaO foi aclu*clda a 45?C num banho de oleo. fof»1-* de calor foi retirada e foi adicionada uma . d0 brometo de 4-fluorofenil magnésio em soldÇ
Et O (Aldrich' (158»r'5 mmol, 79,33 ml), gota a go2 / aí) minutos) a um« velocidade suficiente para ta (J i -1 4-r a temperatura «je reacção a - 458C. Depois mant*r * «j»r completa a Mição, a temperatura de reacdlei ~ mantida a 45«c à medida que a mistura de çao 'w reao?^ era aí?itada ‘birante 18 horas. A mistura de^ACÇ^0 foi arreí,e* Ida para O«C e extinta com
-284200 ml de NH^Cl saturado (aquoso) diluída com 200 ml de H O e 200 ml de EtOAc. A fase aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, concentrados, «ecoe sobre MgSO^ e filtrados. O filtrado foi evaporado no vácuo para serem obtidos 39 g dum sólido dourado, escuro. 0 produto foi purificado por cromatografia instantanea (95 de diâmetro de coluna, silica gel 7 Merck, 25$ EtOAc/hexano como elurnte, velocidade de fluxo R’’/111!1111^0) para serem obtidos 30,42 g (95,25 mmol, 81$ de rendimento) do naftaleno 4fluorofenilo substituído, em epigrafe, na forma dum sólido amarelo, claro, p.f. 94-96?C« Também foram obtidos 3» 38 g (10,5® mmol, 9$) de produto ligeiramente impuro.
TLC: silica gel Rf=0.45 50% EtOAc/hexane
NMR: (270 MEz, CDClg) δ 7.93-7.13 (aromatic, 10H)
3.77 (s, 2H)
1.27 (s, 6H)
Mass Spec: CI m/e 320 (M+H)+
IR:(KBr) 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1185, 1160, 1119, 1083, 978, 842, 830 cm1.
E. 2-^í-(4-fluorofenil)-3-rhetil-2naftalenil|7~4,5-dihidro-4,4dimetiloxazolo__________ .
compôs to 1—4-iflworof enil—,2poxazolina— naftilo da Parte D (87,67 mmol, 28 g) foi agitado sob argon ^m 585 ml de Et20 anidqp. Esta solução foi arrefecida para -25?C θ tratada £ota a gota
V (1 hora) com n-BuLi (140,27 mmol, 5^,1 ml duma solução 2,5 M em hexano). A mistura de reacção transformou-se durante esta hora, a° longo da
- 285-
adição duma solução homogénea, amarela para uma solução laranja/vermelho escuro e seguidamente para uma solução laranja/verde com formação dum precipitado. A mistura de reacção foi agitada a -25«C durante mais 2,5 horas e a seguir tratada com iodometano (263,01 mmol, 37,33 g, 16,4 ml) adicionado gota a gota durante 15 minutos. A solução cor de vinho da Borgonha, escura, resultante foi agitada a -25ÇC durante 4,5 horas, aquecida a osc e agitada durante 16 horas e por fim aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 7 horas. Asolução transparente, amarela, resultante, foi extinta com 5θ0 ml de salina gelada. A fase aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, concentrados, secos sobre MgSO^ e filtrados através de Florisil (funil de vidro sinterizado de 300 ml cheio a 2/3). 0 Florisil foi lavado com CH^C^. 0 filtrado foi concentrado, azeotropado com tolueno e evaporado no vácuo e bombeado sob alto vácuo a 55 durante 3 horas para dar 30,32 g (”90,9^ ranol”, 100$ de rendimento) do naftaleno métilado, em epígrafe, na forma dum sólido amarelo.
TLC: Silica gel,Rf=0.50 50% EtOAc/hexane
NMR: (270 MHz, CDC13) ô 7.79-7.07 (aromatic, 9H)
3.80 (8, 2H),
2.54 (S,3H)
1.13 (s,6H)
Mass Spec: Cl m/e 334(M+H) * 1 1 * ií |> > 1',
IR: (CHC13 solution)‘ '
3/)13, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 1299, 1280? 1235,.1190, 1158, 1041, 965, 841 cm1.
''Ί.
286
F. iodeto de 2-/l-(4-fluorofenil)-3-metil-2-naftalenil )7-4 * 5-dihidro-3,4,4tritnetiloxazolio___________
A oxazolina da Parte E (87,67 njtnõl, 29,23 g) foi agitada sob argon em 140,28 ml de nitrometano. Esta solução foi tratada duma só vez com iodometano (O,789 mol, 112 g, 49,2 ml). A mistura de reacção, castanha, resultante, foi aquecida num banho de óleo a 602c durante 1 hora e 20 minutos na ausência de luz. 0 iodometano foi eliminado por destilação simples. 0 nitrometano foi eliminado por evaporação rotativa seguida de bombeamento sob alto vácuo durante 45 minutos. 0 sólido cõr de vinho da Borgonha, resultante, foi agitado mecanicamente em 25O ml de Etg0 aHi^ro durante 1 hora. 0 filtrado vermelho foi decantado e o sólido foi outra vez triturado de EtgO, da mesma maneira como acima explicado. 0 sólido amarelo resultante foi filtrado e bombeado sob alto vácuo durante 4 horas (na ausência de luz) para se obter o iodeto de oxazolinio do titulo, 44 g (”92,63 maol, 1θθ7 de rendimento) como um aleo amarelo mostarda. 0 composto do titulo foi guardado na ausência de luz a -30?C durante 18 horas e a seguir foi usado directamente na preparação do composto da Parte G.
TLCí silica gel Π^=0,3θ 1θ7 de MeOIl/CHgClg.
G, l-(4-fluorofenil)-3-nietil-2- naftalenocarboxaldeído_______
Oiodeto de oxazolinio da Parte F (87,67 mmol, i I ' i
41,67 g) foi agitado sob argon em 526 ml de THF anidro e 210 ml de EtOÍÍ absoluto (seco sobre crivos moleculares 4Â), Esta solução/suspensão foi arrefecida para -15?C e tratada a pouco e pouco com NaBI!^
-287durante o período de uma hora. Depois da adição estar completa, a solução de reacção foi agitada de —10*C a -15’0 durante 2,5 horas. Nessa altura, a solução foi diluída com 210 ml de EtOH absoluto e a mistura de reacção agitada a -15*C à medida que era adicionado gota a gota HC1 2N (438 ml, 876 mmol) durante 45 minutos (adição muito lenta inicialmente). Logo que a adição estava completa, a mistura de reacção foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Subsequentemente, a diluição com 5θ0 ml de
H.,0 foi seguida da extracção aquosa com Et20. Os extractos orgânicos foram combinados, concentrados, secos sobre MgSO^, filtrados, concentrados, azeotropados com tolueno (2 x 120 ml) e depurados no vácuo para dar 12,9 gt (48,81 mmol, 36% de rendimento) do aldeído em epigrafe na forma dum sólido amarelo, claro.
TLC: Silica gel R^O.66 50% EtOAc/hexane 1H NMR: (270 MHz, CDC13) δ 10.0 (S, 1H)
7.83-7.18 (aromatic, 9H)
2.81 (β, 3H)
Mass Spec: CI m/e 265 (M+H)+
IR: (solução CHCl^)
1685, 1512, 1422, 1237, 862 cm1.
* —·
H. 2-(2,2-dibromoetenil)-fl-(4-fluoro- ' fenil)-3-metilnaftaleno aldeído da Parte G (11,35 «nmol, 3,θ β) foi agitado sob argon em 113,5 «1 d® CHgClg. Esta solu1íçãB foi arrefecida pafa' OSC e a seguir tratada duma só vez com trifenilfosfina (36,32 mmol, 9,53 g)· A ^mistura de reacção foi agitada a 0* durante 20 minutos e posteriormente tratada gota a gota (20 min)
-288com solução de tetrabrometo de carbono (18,16 mmol», 6,02 g) em 41 ml de CH^Clg seco, A solução côr de laranja, escura, resultante, passou a apresentar côr de vinho da Borgonha escuro à medida que era agitado a 0?C durante 1V4 horas, A mistura de reacção foi extinta com 15θ ml de NaHCO^ saturado (aquoso), A fase aquosa foi extraída 4 vezes com CH^Clg, Os extractos orgânicos foram combinados, concentrados no vácuo, lavados uma vez com salina, secos sobre MgSO^ e filtrados. 0 filtrado foi pré-absorvido em silica gel Merck (~ 28 g) e depois aplicado numa coluna de cromatografia com flash de 5° mm de diâmetro coàtendo silica gel 6 Merck e eluída com um eluente de 7$ EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2/minuto para dar 4,23 S da dibromo-olefina do título como tim sólido amarelo claro ligeiramente impuro. A recristalização subsequente de hexano deu 3,68 g (8,77 mmol, 77$ de rendimento) da dibromo-olefina do título como um sólido, branco, em epó. P.f, = 13*»,5-135,5.
TLC: silica gel Rf=0.60 20% EtOAc/hexane XH NMR: (270 MHz, CDC13) δ 7.79-7.11 (aroraatic olefinic, 10H)
2.48 (s, 3H)
Mass Spec: Cl m/e 419/421/423 (M+H)+
IR: (soluçâ.0 OHCX^| t
3016, 1604, 1512, 1496, 1234, 1220, 1208, 1158,
886, 858 cm1.
I. 2-etinil-l-(4-fluorofenil)-3metilnaftaleno
I M
A dibromo olefina da Parte H (8,7 mmol, 3,69
g) foi agitada sob argon em 47,9 ml de THF^anidro. Esta solução foi arrefecida para -78?C e a seguir tratada gota a gota (15 min) com n_BuLi (17,4 mmol, >
-289-
6,96 ml duma solução 2,5 M em hexano - Aldrich). A mistura de reacção foi agitada a -78 durante 1 hora e depois foi extinta com 40 ml de NH^Cl saturado (aquoso)· Depois de aquecimento a 0’C, a mistura de reacção foi diluída com 40 ml de HgO e 40 ml de Et2O* A fase aquosa foi extraída 2 vezes com Eto0 e uma vez com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO^, filtrados e o solvente evaporado no vácuo. A purificação inicial por cromatografia com flash (50 mm de diâmetro de coluna, silica gel 6” Merck, eluente 7$ EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2”/min) deu 2,32 g dum óleo/sólido verde. NMR 270 evidenciava produto impuro.
A repurificação por cromatografia com flash (coluna com 75 de diâmetro, silica gel 6 Merck, eluente 1$ EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2/min) deu
2,11 g (8,11 mmol, 93$ de rendimento) do acetileno em epígrafe como um sólido azul, claro (bombeado sob alto vácuo 8 horas) p.f. « 91,5-94,5,
TLC: Silica gel, PMA Rf = 0.56 20% EtOAc/hexane 1H NMR: (270 MHz, CDC13)
7.77-7.13 (aromatic, 9H)
3.18 (s, 1H)
2.62 (s, 3H)
Mass Spec: CI m/e 260 M+
IR: (CH2C12 film)
3291, 1604, 1512, 1494, Ϊ383, 1222* 1158, 1150, 1092, 884, 871, 853, 825 cm’1.
ácido'1 silil7oxi7-4-/^'/í-(4-fluoro fenil)-3~ metil-2-naf taleni l/etinil/mltoxifosfinil/butanoicQi ester metilico_____
-290O sal de diciclohexilamina do Exemplo 25 (8,82 mmol, 5>57 g) foi repartido entre uma mistura 1:1 de EtOAc/5^ KHSO^ (150 ml cada) e agitado vigorosamente. As camadas foram separadas e a fase EtOAc foram lavadas com 2 x 100 ml de KHSO^ a 5 fresco. Por fim, a fase organica foi seca sobre MgSO^, filtrada e o solvente eliminado no vácuo. 0 residuo re sultante foi azeotropado com 2 x 120 ml de benzeno, evaporado e bombeado sob alto vácuo durante 2 horas para dar um rendimento ”4,33 g, ”109% do monoester de fosfonato como um óleo amarelo, claro, viscoso. Este óleo foi agitado sob argon em 24,8 ml de CH^Cl^ anidro e tratado gota a gota (8 minutos) com dietiltrimetilsililamina destilada (17,64 mmol, 2,56 g,
3,34 ml). Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram então eliminados no evaporador rotativo (ventilado a argon) e o residuo resultante azeotropado com 1 x 60 ml de benzeno anidro, evaporado no vácuo e bombeado sob alto vácuo durante 45 minutos. 0 residuo foi a seguir agitado sob argon em 24,8 ml de CH^l^ anidro. Foram adicionadas duas gotas de DMF e a solução arrefecida para 0*C. Foi adicionado cloreto de oxalilo (10,58 mmol, 1,34 g, 0,923 ml) gota a gota (10 min). A solução ambar resultante foi agitada a 0*0 durante 3° minutos, aquecida à temperatura ambiente & agitada durante,2 horas. Os voláteis foram eliminados, o residuo azeotropado e bombeado sob alto vácuo tal como acima indicado. Por fim, o resíduo foi agitação j^ob argon etp 2^,7 ml d® THF anidro, Esta solução foi arrefecida para -78*C e tratada gota a gota (15 minutos) com uma solução de THF a -78*C do anião
-291-
acetilénico formado e adicionada ao fosfonocloridato da maneira seguinte.
acetileno da Parte I (5,19 mmol, 1,35 g) foi agitado sob argon em 27,7 »1 de THF anidro e arrefecido para -785C. Esta solução* foi tratada gota a gota (10 minutos) com n-BuLi (5,19 mmol, 2,08 ml duma solução 2,5 M em hexano). A solução verde, resultante foi agitada a -78SC durante 1,5 horas, aquecida para O^C durante 15 minutos e re-arrefecida para -78SC. Esta solução foi mantida a -78SC à medida que era transferida a pouco e pouco para um funil de adição e adicionada gota a gota à solução de THF a —78SC do fosfonocloridato formado acima. Depois da adição estar completa, a mistura de reacção foi agitada a -785c durante 1 hora, a seguir extinta com 50 ml de NH^Cl saturado (aquoso) e aquecida para OSC. A mistura de reacção foi então diluída com 40 ml de H^O e 40 ml de Et^O· A fase aquosa foi extraída com 4 x 50 ml de Et^O. Os extractos orgânicos foram combinados, concentrados, sêcos sobre MgSO^, filtrados e o solvente eliminado no vácuo. 0 produto foi isolado por meio de cromatografia com flash (coluna com 75 «m» de diâmetro, silica gel 6 Merck, eluindo hexanosEtOAc:tolueno 5:4:1, velocidade de fluxo 2/minuto) para dar 1,53 g (2,21 mmol, rendimento de 43$) do fosfinato acetilénico do titulo na forma duma espuma amarela. Também foram recuperados 0,589 g de material de partida impuro.
• ·’ TLC: silica gel, PMA R^ =0,26 5:4:1 1 hexano:EtOAc:tolueno
I
-292
HXlOb
1H NMR: (270 MHz, CDC13) ô 7.82-7.09 (aromatic, 19H)
4.52 (m, 1H)
3.60&3.59 (2 x s, 3H)
5 3.36&3.31 (2 x d. 3H, J=11.5 Hz)
2.5442.49 (2 X fi, 3H)
2.87-2.73 (m, 1H)
2.61-2.56 (m, 1H)
2.39-2.22 (η, 1H)
10 2.12-2.00 (m, 1H)
1.02 (s, 9H)
Mass Spec: CI m/e 693 (M+H)+
IR:(CHC13 solution)
3004, 2951, 2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512,
15 1494, 1472, 1437, 1427, 1237, 1197, 1182, 1158,
1151, 1138, 1110, 1105, 1093, 1038, 1017, 951,
885, 834 cm*1.
K. ácido (s)-4-//71-(4-fluorofenil)-3-meti12-naf tal eni Jje ti ni lym etoxi fo s finil/-3-hidroxibutanoico, ester metílico fosfinato acetilénico da Parte J (0,866 mmol, 0,60 g) foi agitado sob argon em 10,5 ml de THF anidro e tratado com ácido acético glacial (3,46 mmol, 0,208 g, 0,198 ml) seguido da adição gota a gota de fluoreto de tetrabutilamónio (2,60 mmol, 2,36 ml duma solução 1,1 M em THF). A mistura dereacção foi agitada à temperatura apbiiente dunante 24 hoj*fLSsu depois extinta com 25 ml de água gelada e diluída com EtOAc. A fase aquopa foi extraída 3 vezes^ com EtOAc. Bs extractos orgânicos foram combinados, lavados uma vez com NaHCO saturado (aquoso) e uma
-293-
vez com salina, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados no vácuo. 0 produto foi purificado por cromatografia com flash usando uma coluna de 30 mm de diâmetroj silica gel 35:1 Merck; eluente 100$ de
EtOAc, velocidade de fluxo 2”/min para dar 0,26? g (0,588 mmol, 68% de rendimento) do (J—hidroxifosfinato do titulo na forma duma espuma amarela, clara.
TLC:Silica gel, PMA Rf=0.28 100% EtOAc XH NMR: (270 MHz, CDC13)
δ.7.81-7.18 (aromatic, 9H)
4.38 (m, ÍH)
3.71 (s, 3H)
3.S9&3.58 (2 x d, 3H, J=12 Hz)
2.66S2.65 (2 X s, 3H)
2.62-2.52 (m, 2H)
2.19-1.92 (m, 2Ξ)
Mass Spec: Cl m/e 455 (M+H)+
IR: (film)
3380 (largo), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738,
1604, 1513, 1495, 1457, 1438, 1423, 1401, 1385,
1378, 1334, 1299, 1222, 1179, 1160, 1138, 1095, 1035, 951, 887, 836 cm1
L. ácido (s)-4-/2í“(^”;fluoroi'en^l)3”n’etil“2naftalenix/etinil^hidroxifosfini1^-3hidroxibutanoico, sal dilitico diester da Parte K (0,583 mmol, 0,265 g) foi agitado sob argon em 6 ml de dioxano e tratado com LiOII IN (1,75 mmol, 1,75 ml). A mistura de reacção ; <foi aquecida num banho de óleo de 70? durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente. Os solventes foram eliminados por evaporação rotativa seguida de bombeamento sob ih
-294alto vácuo durante 1 hora. 0 sólido branco, resultante foi dissolvido em 4 ml de Ho0 destilado e
Λ.
aplicado numa coluna de cromatografia HP-2O (2,5 cm x 17,0 cm, equilibrada com H^O). A coluna foi eluida com 25θ »1 de íl^O seguida de eluição com 45:55 de MeOHjH^O. As fracções foram recolhidas
A» de 1,3 m em 1,3 m (~ 1U ml). As fracções do produto foram evaporadas no vácuo a 35?C, liofiliza das e bombeadas sob alto vácuo sobre horas para dar 0,237 E (0,541 mmol,
durante de rendimento) do ácido fosfinico do titulo, sal dilitico, como um liofilato branco.
TLC:Silica gel, PMA Rf=0.40 7:2:1 n-C^OH/NHjOH/^O NMR: (400 MHz, DjO)
δ 7.88 (d, 1H, J=8.43 Hz)
15 7.80 (s, 1H)
7.58-7.29 (aromatic, 7H)
4.14-4.05 (m, 1H)
2.61 (s, 3H)
2.43 (dd, 1H, J=3.67, J=15.39)
20 2.21 (dd, 1H, J=9.16, J=15.39)
1.84-1.67 (m, 2H)
Mass Spec: FAB m/e 439 (M+2 Li)+
IR:(KBr) 3443-3260 (largo · , 3066, 2164, 1594,
1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071, 834 cm1.
Anal.calc.para1 C23H18FO5PLÍ2+0.66 moles H2O
M.W.=450.14: C, 61.38; H, 4.33; F, 4.22; P, 6,.88
Enc.: c, 61.38; H, 4.07; F. 4.42; P, 6.80
I ' 1 l * J f, . 11 i»
-295Exemplo 6θ ácido (F ;-4-/e/2-/l-(4-fluorofenil )-3-metil-2-naf taleni 17* t eni 1/hi d ro xi fo s f i ni 1/-3-hi d r o xi bu t ano i c o, sal dili tico
A. ácido /2-/í-(4-fluirrofenil)-3-metil-2-naftalenil/-2-hidroxietil/fosfónico, ester dimetilico
Dimetil metil fosfonato (24,21 mmol, 3,0 g, 2,62 ml) foi agitado sob argon em THF anidro (4? ml). Esta solução foi arrefecida para -78*C e tratada gota a gota (15 min) com n-BuLi (22,70 mmol, 9,0θ ml duma solução 2,5 M em hexano). Esta mistura de reacção foi agitada a -78*C durante 1,5 horas e depois a solução leitosa, resultante, foi tratadagota a gota (15 minutos) com uma solução do aldeído do Exemplo 59, Parte G (15,13 mmol, 4,0 g) em THF anidro (14 ml). Esta mistura de reacção foi agitada a -78*C durante 45 minutos. Por fim, a mistura de reacçao foi extinta com NH^Cl saturado (aquoso )(5θ ®1), aquecida para temperatura ambiente, diluída em H^O (50 ml) e EtOAc (50 ml).
A fase aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc. Cs extractos orgânicos foram combinados, secos sôbrc MgSO^, filtrados, concentrados, azeotropados 2 vezes com tolueno, evaporados no vácuo, e bombeados sob alto vácuo para dar 5,9θ g( 15»13 nraol» 1θ0$ de rendimento) do fosfonato em epigrafe na forma dum sólido amarelo que foi usado directamente na ptaepdraçao do composto da 'Parte B
TLCí silica gel, PMA Rf=O,37 50% acetona/hexano . I
296-
B, ácido (Ε(4-fluorofen.il)-3-metil naftalenil^etenil/fosfónico, ester dimetilico
-hidroxifosfonato da Parte A (14,16 mmol,
5,5 g) agitado sob argon em 66,5 ml de tolueno anidro. Esta solução foi tratada com monohidrato do ácido paratolueno sulfónico (TsOIbHgC) (3,54 mmol, 0,673 g)· A mistura de reacção foi aquecida em refluxo num banho de óleo a 135?C. 0 condensado foi passado através de dum aparelho Soxhlet contendo crivos moleculares 4Â secos. Passadas 16 horas em refluxo, foi adicionado mais TsOH·!^' (2,12 mmol, 0,404 g) e a mistura de reacção foi aquecida conforme acima indicado durante mais 8,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e diluída com 100 ml de EtOAc. A mistura foi então lavada com 100 ml de NaHCO^ saturado (aquoso). A fase aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados no vácuo para dar 4,22 g de fosfonato vinilico, em bruto, como um sólido castanho. A fase aquosa foi acidificada com HC1 a 5$ e a seguir extraída 3 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre filtrados e evaporados para dar 1,4 g (3,92 mmol”) do fosfonato vinilico, monoester, como um sólido castanho, claro. Este sólido foi agitado sob argon em trimetil ortoforraato (15 ml) e aquecido em refluxo num banho de óleo de 120 ®C durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente. 0 > f trimetil ortoformato em excesso foi elxminado no ·'* ’ vácuo e o resíduo combinado com 4,22 g de fosfonato vinilico, em bruto (acima). 0 produto foi puri^ to
-297ficado por cromatografia com flash (75 mm de diamètro de coluna, silica gel 6 Merck, eluente 10 θ'/ de EtOAc, velocidade de fluxo 2/min) para dar 3,70 g (9,99 mmol, 71/j de rendimento) do fosfonato vinilico como um sólido côr de pessego.
TLC:Silica gel, PMA Rf=0.48 100% EtOAc 1H NMR: (270 MHz, CDCip δ 7.79 (d, 1H, J=8.4 Hz)
7.72 (s, 1H)
7.56-7.13 (m, 8H)
5.54 (dd, 1H, J=17.93 Hz, J=20.6 Hz)
3.57 (d, 6H, J=ll Hz) (S, 3H)
2.54
Mass Spec: CI m/e 371 (M+H)+
IR: (solução CHGl^) j
3016, 2956, 2857, 1617, 1521, 1500, 1245, 1188, 1162, 1071, 1047, 834 cm1.
C. ácido (E)-/2-ZÍ-(4-fluorofenil)-3-metil-2-naftaleni l}eteni17fosfónico, ester monometilico fosfonato vinilico da Parte B (9,72 mmol, 3,60 g) foi agitado sob argon em dioxano (23,5 ml) e tratado com LiOH IN (23»32 mmol, 23,32 ml). A mistura de reacção foi aquecida num.banho de óleo a 75*0 durante 1 hora. A seguir, a mistura < I de reacção foi arrefecida para temperatura ambiente e ossolvente eliminados no vácuo. 0 resíduo resultante foi diluída em 15 ml de H^O, a OSC' *e acidificado para pfUl com HC1 arrefecido a 5% (aquoso). A fase aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foràrli combinados, sêcos sobre MgSO^, filtrados, concentrados, azeotropados
-2982 vezes co™ benzeno e evaporados no vácuo para dar 3»38 g (9,48 mmol, 98% de rendimento) do fosfonato monoester do titulo na forma dum sólido côr de pesse-
7.68 (S, 1H)
7.47-7.09 (η, 8H)
5.61 (dd, 1H, J=18.47 Hz, J=20.58 Hz)
3.48 (d, 3H, J=10.96 Hz)
2;52 (s, 3Ξ)
Mass Spec: FAB m/e 357(M+H)+
IR: (solução CHCl^)
3025, 3008, 2951, 1614, 1605, 1511, 1494, 1235,
1210, 1188, 1158, 1050, 987, 833 cm1.
D. ácido (Ε)-4-//2-/1-(4-ί1ηοΓθί6η11-3-ιησ1ί1-S-naftalenil/etenil/metoxifosfinil/-
3-oxobutanoicot ester metilico
O fosfonato monoester da Parte C (9,12 mmol, 3,29 g) foi agitado sob argon em CH0C10 anidro (60 ml) e traA.
tado gota a gota ;10 minutos) com trimctilsi. lildieti 1 amina (TMSDEA) (18,24 mmol, 2,65 g, 3,45 ml, destilada). A mistura de reacção foi agitada ã temperatura ambiente durante 1,5 hora^. Os voláteis foram eliminados no evaporador rotativo (ventilado a argon) e o resíduo bombeado sob alto vácuo durante 40 minutos.
O residuo foi então agitado sob argon em CII-Cl anidro (25 ml). Esta solução foi arrefecida a OSC, tratada com 2 gotas clc I).’·;?* anidro, seguida da adição go^a a gota (15 minutos) de cloreto de oxalilo (10,94 mmol,
1,39 g, 0,955 mol).
-299A mistura de reacção foi agitada a 0*C durante 20 minutos, a seguir aquecida até à temperatura ambiente e agitada 1 hora. Os voláteis foram eliminados e o residuo bombeado conforme acima indicado. Por fim, o residuo foi agitado sob argon em THF anidro (25 ml), arrefecido para -78*C e mantido a -78*C à medida que esta solução era transferida por uma canula para -um funil de adição e adicionada gota a gota (20 minutos) a uma solução THF a -78*0 do dianião de metil acetoacetato. Este dianião foi gerado da seguinte maneiras NaH (13,22 mmol, 0,317 g, 0,397 g de dispersão de óleo mineral a 80$) foi lavado uma vez com pentano, seco numa corrente de argon, e agitado sob argon em THF anidro (20 ml). Esta suspensão foi arrefecida para 0*C e tratada gota a gota (10 minutos) com uma solução de metilacetoacetato (12,31 mmol, 1,43 E» 1,33 ml) em THF anidro (10 ml). A solução limpida resultante foi agitada a 0*0. durante 20 minutos e depois tratada gota a gota (10 minutos) com n-BuLi (11,40 mmol, 4,56 ml duma solução 2,5 M em hexano). A solução amarela resultante foi agitada a 0*0 durante 45 minutos, depois arrefecida para -78*0 e tratada gota a gota com a solução THF a -78*0 do fosfonoçloridato acima formado. Depois da adição estar completa, a mistura de reacção foi agitada a -~8?C durante 45 minutos, Nesta altura, a reacçao foi extinta com NH^Cl saturado (aquoso) (50 ml), aquecida para tempé^atlira ambiente, diluíàh’com H^G (50 ml) e EtOAc (50 ml). A fase aquosa foi extraída 3 vezes com ÁaHCO_ (aquoso) e uma v%z com CH_Cln. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados 3 vezes com NallCO saturado (aquoso) e uma vez com
-3oc -
salina, secos sobre MgSU^, filtrados e evaporados no vácuo para dar 4,0 g duma espuma côr de ferrugem. A purificação inicial por cromatografia com flash (co luna com 40 mm de diâmetro; silica gel 20:1 Merck, eluente 1007« EtOAc, velocidade de fluxo 2/min) deu
2,0 g do ceto-fosfinato, do titulo, ligeiramente im puro, como um óleo cor de laranja. A cromatografia subsequente (coluna com 30 mm de diâmetro, silica gel 25:1 Merck, eluente 95'· EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2/min) deu 1,95 £ (4,29 mmol, 477^ de rendimento) do cetofosfinato do título como uma espuma cõr de laranja.
TLC:Silica gel, PMA Rf=0.29 100% EtOAc XH NMR:(270 MHz, CDClg)
δ 7.78-7.13 (aromatic^ olefinic?, 10H)
15 5.62 (dd, 1H, J-17.93 Hz, J=25.84 Hz)
3.71 (s, 3H)
3.63 (s, 2H)
3.48 (d, 3H, J=11.6 Hz)
3.14&3.13 (2 x d, 2H, J-18.46 Hz)
20 2.44 (s, 3H)
Mass Spec: Cl m/e 455 (M+H)+
IR:(film)
1749, 1717, 1623., 1614, 1604, 1511, 1328, 1223,
1159, 1031, 834 cm1
E. ácido (e)-4-//2-/1-(4-fluorofenil)-3metil-2-naftaleni l^etenil^metoxi fosfinil/-3-hidroxi-butanoico, ester metilico çetofosfonato da Parte D (2,82 mmol, 1,28 g) foi agitado sob argon em ΤΗΓ anidro (12 ml). Esta solução foi arrefecida para 0*C e tratada com MaBII^ (2,82 mmol, 0,107 g), seguida da adição
-301gota a gota de metanol (2,4> ml, seco sobre crivos moleculares hK ). A mistura de reacção foi agitada a 0*C durante 1 hora, a seguir extinta com .2,5 ®1 de acetona. Forain adicionados 1,3 g de silica gel CC-4 (Mallinckrodt) e a mistura de reacção foi agitada à medida que era aquecida até à temperatura ambiente. Por fim, a suspensão foi filtrada através dum funil de fritai lavado 2 veses com EtCAc e 2 vezes com
CH2C12. 0 filtrado foi evaporado no vácuo para dar
1,3 g duma espuma cõr de laranja que cristalizou com a adição de EtOAc. 0 produto foi purificado por cromatografia instantanea (coluna com 30 mm de diametro silica gel 30:1 Merclc, eluente 3% MeOH/CP^Cl^, velocidade de fluxo 2M/min). As fracções do produto foram combinadas, evaporadas e azeotropadas uma vez com benzeno para dar 0,653 £ (1,43 mmol, 514 de rendimento,) do hidroxifosfinato do título na forma dum sólido amarelo, claro. Este produto puro foi triturado com 7:3 d® EtOAc/hexano para dar 0,516 g de hidroxifosfinato dura bólido branco, p.f. = 132—134,59C.
TLC:Silica gel, PMA Rf=0.38 4% MeOH/CH2Cl2 XH NMR:(270 MHz, CDC13) δ 7.79-7.16 (aromatic^ olefinicp, 10H)
5.59 (2 x dd, 1H, J=17Í94 Hz,'J=24.27 Hz)
4.3S&4.24 (2 x m, 1H) ,,
3.70 (s, 3H)
3.49&3.47 (2 X d, 3H, J=ll Hz)
2.58-2.53 (m, 2H) .1, 1 1 1 * ,1. '·
2.54&2.53 (2 X s, 3H)
2.01-1.74 (m, 2H)·
Mass Spec:CI m/e 457 (M+H)+ '’
HXIOb
302
IR:(KBr)
3422-3382, 3062, 3051, 2951, 2926, 2913, 1738,
1613, 1604, 1511, 1494, 1457, 1438, 1399, 1373,
1330, ‘1311, 1307, 1286, 1220, 1194, 1177, 1160, 5 1092, 1077, 1035, 883, 833 cm”1.
F. ácido (E)-4-//2-/l-(4-fluorofenil)-3m e t i 1-2-naft al eni 17e t eni l/hidro xi fo s-
- finil7“3~hidroxi-butanoico, sal dilitico
O diester da Parte È (1,1 mmol, 0,50 g) foi agitado sob argon em dioxano (10,45 ml) e tratado com LiOH IN Í3»3 “ol, 3,3ml), A mistura de reacção foi aquecida num banho de áleo a 70«C durante 45 minutos. A pasta branca resultante foi dissolvida em ~ 100 ml de 9:1 HgO/MeOH e evaporada no evaporador rotativo até à secura a 35’C. O sólido branco foi bombeado sob alto vácuo durante 1 hora, depois de novo dissolvido em 100 ml de 9íl H20/Me0h e evaporado no evaporador rotativo até ficar com um volume de ~ 8 ml. Esta solução turva foi aplicada directamente numa coluna de cromatografia HP-20 (17,5 cm x 2,5 cm, equilibrada com H20) e eluida com 25θ ml de H^O, seguida de 45^55 de Me0H/H20. As fracções foram recoàhidas de 1,3 em 1,3 minutos (~ 10 ml), Às fracções do produto foram combinadas, evaporadas rotativaniente e bombeadas sob alto vácuo sobre durante 16 horas para dar 0,449 ff, 1,02 mmol, rendimento 93$ do sal dilitico em epigrafe, como um liofilato branco, *1
I
HXlOb
-3031.
δ
Ή NMR: (400 MHz, D2O)
7.73 (d, 1H, J=8.06 Hz)
7.64 (S, 1H)
7.43-7.39 (m, 1H)
7.25-7.13 (m, 4H)
7.05-6.95 (m, 3H)
5.62 (dd, 1H, J=17.96 Hz , J=21.2 Hz)
2.43 (s, 3H)
2.38 (dd, 1H, J=4.03 Hz, J=15.39 Hz)
2.22 (dd, 1H, J=9.16 Hz, J=15.39 Hz)
1.59-1.51 (m, 2H)
Mass Spec:FAB m/e 429 (M+H)+, 435 (M+Li)+,
441 (M+2Li)+
IR:(KBr)
3431 (br), 1603, 1593, 1511, 1494, 1423, 1221, 1158, 1050 cm1
Anal.calc.para ^23^20F^5F11^2’^*®^ moles I^O
M.W.= 455.94: C, 60.60; H, 4.80; F, 4.17; P, 6.79
Enc.: C, 60.60; H, 4.73; F, 4.24; P, 6.82
Exemplo 61 ácido (S)-4-//2-/1-(4-fluorof eni 1)-3-metil-2-naftaleni1h7etil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitlco
A. ácido (s)-3-/ZU,l-dimetiletil)difenil8Ílil7oxi7-4-//2-/L-(4-fluorofenil)-3metil-2-naf,talen*17etinil7metoxifQ8finil7butanoico» ester metílico
O fosfinato acetilénico do Exemplo 59» Parte J ' 1 (O>974 mmdl, 0,674 g)bfoi dissolvido em metanol (14,3 ml). Foi borbulhado argon através desta solu- ção durante 10 minutds, seguidamente 10$ Pd/C (0,270 g) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada
-304num hidrogenador Parr a 40 psi durante 24 horas, A mistura de reacção foi filtrada através duma almofada de celite, lavada com metanol e o filtrado evaporado no vácuo para dar uma espuma branca, 0 produto foi purificado por cromatografia instantanea (coluna de 5θ π®1 de diâmetro, silica gel 4,5 Merck, eluente 7θ$ EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2/min) para dar 0,556 g (O»798 mmol, rendimento 82$) do fosfinato saturado, em epigrafe, na forma duma espusta branca, A eluição da coluna com metanol deu mais 0,101 g, (0,145 mmol, 15$) de produto,
TLC:Silica gel, PMA Rf=0.24 60% EtOAc/hexane 1H NMR:(270 MHz, CDClg) ô 7.78-7.14 (aromatic, 19H)
4.44 (m, 1H)
3.61 (s, 3H)
3.35&3.23 (2 X d, 3H, J=10.6 Hz)
2.92-2.83 (m, 1H)
2.63-2.54 (m, 3H)
2.21-1.27 (m, 4H)
2.45S2.42 (2 X s, 3H)
1.00 (s, 9H)
Mass Spec: CI m/e 697 (M+H)+
IR:(CHC13 solution)
25 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2933, 2859, 1735,
1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364,
1314, 1236, 1197, 1157, 1142, 1112, 1091, 1073,
1065, 1043, 823 cm
i I ’
-305-
B. ácido (s)-4-//2-/l-(E-fluorofenil)-3-metil-
2- naftalenil/etil/metoxi fosfinilj-
3- hidroxibutanoico, ester metilico
O eter sililico da Parte A (0,775 «mol, 0,540 g) foi agitado sob argon em 9,45 ml de THF anidro e tratado com ácido acético glacial (3,10 n*nol, 0,186 g, 0,177 ml) seguido da adição gota a gota de fluoreto de tètrabutilamónio (2,33 mmol, 2,1 ml duma solução
1,1 M em THF). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, A mistura de reacção foi ex tinta com 30 ml de água gelada e diluída com EtOAO. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados uma vez com NaHCO^ d aturado (aquoso), uma vez com salina, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados no vácuo. A purificação inicial por cromatografia instantanea (coluna com 40 mm de diâmetro, silica gel 6 Merck, eluente 4$ de MeOH/CI^Cl^, velocidade de fluxo 2/min) deu 0,40 g dum sólido branco. Este sólido foi triturado de 100$ hexano, filtrado e bombeado sob alto vácuo (8 horas) para dar 0,317 g (0,691 mmol, 89';, de rendimento.) do hidroxifosfinato em epígrafe como um sólido branco, p.f. = 120-1229C.
TLC:Silica gel Rf=0.12 2% MeOH/CH2Cl2 XH NMR:(270 MHz, CDC13)
δ 7.76 (d, 1H, J=7.9 Hz) 1 · >1 l·
7.69 (s, 1H) 7.42-7.16 (m, 7H) 30 4.4244.26 (2 x m, 1H) 11
3.9243.84 (2 x d, 1H, J=3.16 Hz)
3.72 (S, 3H) μ 1
HXlOb
306-
3.5843.54 (2 x d, 3H, J=3.69 Hz)
2.89-2.76 (m, 2H)
2.56 (s, 3H)
2.63-2.41 (m, 2H)
1.92-1.61 (m, 4H)
Mass Spec:CI m/e 459 (M+H)+
IR: (KBr)
3428 (br), 3287 (br), 3064, 3050, 3017, 2989,
2952, 2921, 1737, 1603, 1510, 1497, 1458, 1438,
1234, 1221, 1191, 1175, 1159, 1042, 826 cm’1.
C, ácido (sH-r/z-zi -(4-fluorofenil )-3-<netil2-naf tal eni f/e ti l^hidroxif o s f ini 17-3“ hidroxibutanoico. sal dilitico
O diester da Parte B (o,687 mmol, 0,315 g) foi agitado sob argon em dioxano (6,9 ml), Á solução foi tratada com LiOH IN (2,06 mmol, 2,06 ml), A mistura de reacção foi aquecida num banho de óleo a 7θ’θ durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida até atingir a temperatura amtiente. Os solventes foram eliminados no evaporador rotativo a 355C e o sólido branco resultante bombeado no alto vácuo durante 1 hora. Nessa altura, o sólido foi dissolvido
j. I l* em ~8 ml de H^O destilada e aplicado numa coluna de cromatografia HP-20 (16 cm x 2,5 cm equilibrada com Ha0). A coluna fjoi eluída com 25θ ml de H20 seguida de 45:55 MeOH/H,/). As fracções foram recolhidos de
1,4 em 1,4 minutos (~ 10 ml). As fracções do produto (37-47) foram combinadas, evaporadas no rotavap
I I · J t 11 ‘ I ’ 1 a 36*0, liofilizadas 16 horas e bombeados sob alto vácuo sobre P20^durante 8 horas para dar 0,286 g (0,647 mmol, 94$ de rendimento) do sal dilitico em epigrafe na forma dum liofilato branco.
HXIOb
307TLC: silica gel, PMA Rf=0.42 7:2:1 (n-C3H7OH/NH4OH/H2O) 1H NMR: (400 MHZ, D20)
7.82 (d, LH, J=8.06 Hz)
7.76 (s, 1H)
7.46-7.42 (m, 1H)
7.30-7.25 (m, 3H)
7.18-7.13 (m, 3H)
4.06 (m, 1H)
2.72-2.66 (m, 2H)
2.54 (s, 3H)
2.34 (dd, , 1H, J=4.4 HZ, J=15.22 Hz)
2.22 (dd, , 1H, J=8.43 HZ, J=15.02 Hz)
1.59-1.51 (m. 2H)
1.44-1.39 (m, 2H)
Mass Spec: FAB m/e 443 (M+H)+
IR:(KBr)
3451-3426 (br), 3151, 3124, 1620, 1593, 1509, 1439, 1422, 1403, 1218, 1159, 1050 cm’1.
Anal.calc.para' C^H^FOgPLij·0.60 moles H2O
M.W. =453.09: C, 60.96; Ξ, 5.16; F, 4.19; P, 6.83 Enc.: C, 60.96; H, 5.29; F, 4.12; P, 6.82
Exemplo 62 ácido 4-/^3-^. ’-fluoro-3,3’ t5-triTnet±l/l,l’-blfenil7»2il7propil7hidroxifosfinil7-3-hidroxibutanoico, sal dilitico___________________________________________
A. ácido 3-/4’-fruoro-3,3’,5~trimetil/í,l’“ bifenil7-2-il7-2-propenoico, i ester etilico________\I »
Hidreto de sódio (4,96 mmol, 0,119 g, 0,149 5 duma dispersão de óleo mineral a 80%) foi lavado sob μ argon uma vez com hexano e seco numa corrente de arHXIOb
308 argon. O NaH foi agitado sob argon em THF seco (9,1 ml). Esta suspensão foi arrefecida até 0?C e tratada gota a gota (5 minutos) com uma solução de trietilfosfonoacetato (4,96 mmol, 1,11 g, 0,983 ml) em THF anidro (2,2 »1). A solução límpida resultante foi agitada a 0?C durante 15 minutos, em seguida aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3θ minutos. Por fim, foi adicionada gota a gota (8 minutos) uma solução do aldeído da Parte C, Exemplo 1 (4,13 mmol, 1,0 g) em THF anidro (2,5 ml). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, A mistura foi extinta com HgO e a fase aquosa extraída 2 vezes com EtOAc e 2 vezes com EtgO. θ® ex“ tractos orgânicos foram combinados, lavados uma vez com salina, secos sobre MgSO^, filtrados e evaporados no vácuo, 0 produto foi purificado por cromatografia instantanea (coluna de 5θ mm de diâmetro), silica gel 6 Merck, eluente 6$ EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2/min) para se obterem 1,19 g (3,79 mmol, 92$ de rendimento) do ester vinilico em epigrafe na forma duma espuma amarela clara.
TLC:Silica gel, PMA R^O.22 4% EtOAc/hexane XH NMR (270 MHz, CDCip
7.64 (d, 1H, J=16 .35 Hz)
7.09-6.93 (m, 5H)
5.81 (d, 1H, J=16 .35 Hz)
4.17 (q, 2H, J=7. 12 Hz)
2.42 (s, 3H)
2.33 (s, 3Ξ)
2.28 (s, 3É) 1 1
1.25 (t, 3H, J=7. 12 Hz)
Mass Spec: Cl m/é’ 313 (M+H)+
-309
B. ácido 4'-fluoro-3,3',5-trimetil/í,l*bifeniiy-2-butanoi co, ester etílico ester vinilico da Parte A (3,68 mmol, 1,15 g) foi dissolvido em EtOH absoluto (36 ml). Foi borbulhado argon através da solução durante 10 minutos. Foi adicionados 10^ de Pd/c (23O mg) e foi borbulhado H,,(g) através da solução durante 10 minutos. A mistura de reacção foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 2 horas. A mistuta de reacção foi diluída com EtOH e filtrada através duma almofada de Celite ^/2 num funil vidrado de 60 ml.
A celite foi lavada com EtOH. 0 filtrado foi evaporado no vácuo para dar 1,12 g (3,56 mmol, 977 de rendimento) do ester saturado em epígrafe, na forma dum sólido branco.
TLC:Silica gel, PMA Rf=0.29 5% EtOAc/hexane 1H NMR (270 MHZ, CDClg)
δ 7.09-6.97 (m, 4H)
6.84 (S, 1H)
20 4.06 (q, 2H, J=7.12 Hz)
2.90-2.84 (m, 2H)
2.37 (s, 3H)
2.30 (2 X S, 6H)
2.32-2.27 (m, 2H)
25 1.20 (t, 3H, J=7.12 Hz)
Mass Spec: CI m/e 315 (M+H)+
C. 4’-fluoro-3,3*,5-trimetil/l,1’bifenil7-2-propanol __________ ,1 b Hidreto de litio alumínio (3,5 mjnol, 0,133 g) foi agitado sob argon em Et2C anidro (3,5 ml). Estajsolução foi arrefecida ate 0?C e tratada gota a gota (8 minutos) com uma solução do ester da Parte
I *
-310Β (3,5 mmol, 1,1 g) em Et^O anidro (3,5 ml), Λ mistura de reacção foi agitada a 0-C durante 15 minutos, a seguir aquecida até atingir a temperatura ambiente e agitada durante ^5 minutos, A mistura foi de novo arrefecida para 0*0 e tratada gota a gota cota 0,133 ml de H20, seguido de 0,133 “1 de NaOH a 15s· e por fim 0,399 ml de H20. Λ suspensão foi aquecida até atingir a temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 sólido, em pó, branco, resultante, foi filtrado e lavado com Et9<5 anidro. 0 filtrado foi concentrado, azeotropado uma vez com benzeno e purificado no vácuo para dar 0,950 g de álcool que foi purificado por cromatografia instantânea (coluna com 5θ mrn de diâmetro, silica gel Merck 6, eluente 35% EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2/min) para se obter 0,906 g (3»33 nrniol, 95% de rendimento) do álcool em epígrafe na forma dum óleo incolor.
TLC:Silica gel, PMA Rg=0.18 20% EtOAc/Hexane XH NMR (270 MHz, CDC13) ô 7.08-6.93 (m, 4H)
6.82 (s, ÍH)
3.45-3.40 (m, 2H)
2.60-2.54 (m, 2H)
2.34 (s, 3H)
2.28 (2 X s, 6H)
1.63-1.52 (m, 2H)
Mass Spec: Cl m/e 273 (M+H)+
D, 2-(3-bromopropi1)-4’-fluoro-3, 3 *, 5~ ' trimctil /3., 1 t-bifenil*7__________________
Uma solução de trifenilfosfina (10,1 mmol, 2,65 g) em THE anidro (27,5 ml) foi arrefecida a e tratada gota a gota com uma solução de
-311tetrabrometo de carbono (10,71 mmol, 3,55 c) en THF anidro (5,5 ml)· A pasta branca/amarelada resultante foi agitada a 0?C durante 2 horas. 0 complexo foi tratado gota a gota com uma solução do álcool da Parte C (4,04 mmol, 1,1 g) em ΤΗΓ anidro (8,2 ml). A mistura de reacção foi agitada a 0®C durante 1 hora, seguidamente aquecida até atingir temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura de reacção foi diluída com Et^O, filtrada através dum funil vidrado e o precipitado lavado com EtpO. 0 filtrado foi lavado uma vez com salina, seco sobre MgSO^, filtrado e evaporado no vácuo, 0 produto foi purificado por cromatografia instantanea (50 mm de diâmetro, silica gel 6” Merck, eluente 2$ EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2/min) para dar 1,35 5 (4,05 mmol, 100% de rendimento) do brometo em epigrafe na forma dum óleo amarelo, claro.
100% hexane
t. 1 I
41 NMR (270 MHZ, CDCl^
Ô 7.07-6.99 (m, 4H)
6.82 (s, 1H)
3.22 (m, 2H)
2.69-2.63 (m, 2H)
2.36 (s, 3H)
2.30 (s, 3H)
2.28 (s, 3H)
1.90-1.80 (m, 2H) ’
I
Ρ”’
I
-312Ε. ácido /5-/4'-fluoro-3,3' ,5-trimeti1/ϊ,1'bifonily-2-i17propil/foefónico, ester ditnetilico brometo da Parte D (3,88 mmol, 1,3 g) foi agitado sob argon em trimetilfofito (38,8 ml). A mistura de reacção foi aquecida em refluxo num banho de óleo a 135δθ durante 36 horas. 0 (CH^O)^P em excesso foi eliminado por destilação de percurso curto e o resíduo bombeado sob alto vácuo a 100?C durante 1 hora. 0 óleo amarelo resultante foi submetido a uma purificação por cromatografia instantanea (coluna com 5θ mm de diâmetro, silica gel 6 Merck, eluente 85$ EtOAc/hexano, velocidade de fluxo 2’’/niin.) para se obter 1,13 g (3»1θ tntnol, 80*/ de rendimento) do dimetilfosfonato em epígrafe, na forma dum óleo incolor.
TLC:Silica gel, PMA, Rf=0.28 100% EtOAc
^H NMR (270 MHz, CDCip
δ· 7.08-6.97 (m, 4H)
6.81 (s, 1H)
20 3.65 (d, 6H, J=ll Hz)
2.63-2.56 (m, 2H)
2.34 (s, 3H)
2.30 (2 x s, 3H)
2.28 (s, 3H)
25 1.68-1.50 (m, 4H)
Mass Spec: CI m/e 365 (M+H) t
F. ácido /3-/4’-fluoro-3,3’,5-trimetil/Í,1’ bi f eni 1/-2-1l/propi 1/f o s f óni co, 11 ester monometilico ' 1 ’__________
O fosfonato da Parte E (3,43 mmol, 1,25 g» ) foi agitado sob argon em dioxano (8,23 ml)· Esta solução foi tratada com I.iOH 1F (5,15 mmol, 5,15
-313ml) e aquecida num banho de óleo a 95*0. Passada 1 hora, foram adicionados mais 3,43 mmol de LiOH e a mistura de reacção foi de novo aquecida para 95*': durante 3»5 horas, Λ mistura ç!e reacção foi arrefecida até atingir a temperatura ambiente. Os solventes foram eliminados no vácuo. 0 resíduo sólidro, branco foi diluído com 25 ml de Hg0* a pasta arrefecida até atingir 0*C e acidificada para pH=l com HC1 a 5$(aQuoso). A fase aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO^, filtrados e o filtrado concentrado. 0 resíduo foi azeotropado 2 vezes com benzeno e o óleo viscoso resultante bombeado sob alto vácuo durante 4 horas para dar
1,18 g (3,37 mmol, 98$ de rendimento) do fosfonato ester mono-metilico como um óleo amarelo.
TLC:Silica gel, PMA, Rf=0.46 10:1:1 ^C^/MeOH/C^CO^
NMR (270 MHz, CDC13) δ 7.06-6.95 (m, 4H)
6.81 (S, 1H)
3.56 (d, 3H, J=ll Hz)
2.62-2.53 (tn, 2H)
2.32 (s, 3H)
2.27 (2 x s, 6H)
1.69-1.48 (m, 4H)
Mass Spec: FAB m/e 351 (M+H)+
G. ácido 4-//3-/4’-fluoro-3v 3’1, 5-trimatil- .<1 £1,1’ -bi feni 1 /-Z-ilJpropilJmotoxifosfinil*7-3-oxobutanoico, esfrer metilico , y
O fosfonato monoester da Parte 1·' (3,22 mmol,
1,13 g) foi agitado sob argon em CJI^Clg anidro
4’
........ íS··
I
-314(12,9 ml). Esta solução foi tratada gota a gota (8 minutos) com ΤΜΞ’ΈΑ (6,44 mmol, 0,918 g, 1,20 ml destilada recentemente), Esta solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Os voláteis foram eliminados no vácuo (ventilação a argon). 0 resíduo foi azeotropado uma vez com 70 ml de benzeno anidro e evaporado no vácuo (ventilação a argon). Finalraente, o residuo foi bombeado sob alto vácuo durante 5C minutos. A seguir, o resíduo foi agitado sob argon em CH^Clg anidro (12,9 ml). Foram adicionadas duas gotas de DMF anidro e a solução arrefecida até atingir 0?C e tratada gota a gota (8 minutos) com cloreto de oxalilo (3,70 mmol, 0,470 g, 0,323 ml). Esta mistura de reacção foi agitada a 0? C durante 2C minutos, seguidamente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1-3/4 horas. Os voláteis foram eliminados, o resíduo azeotropado e bombeado sob alto vácuo, conforme acima indicado. 0 óleo côr de ferrugem foi agitado sob argon em THF anidro (9,0 ml). Esta solução foi arrefecida até atingir -78e mantida a -78?C à medida que era adicionada, gota a gota (20 minutos) a uma outra solução de THF a —78?C do dianião de metilacetoacetato geradd da maneira seguinte: hidreto de sódio (4,85 mmol, 0,116 g, 0,145 g duma dispersão de óleo mineral a 80$) foi lavado uma vez com hexano e sêco numa corrente de argon, D sólido foi então agitado sob argon em TIIF anidro (7,1 ml) e esta suspensão foi arrefecida para 0?C. Foi adicionada uma solução de metilacetoacetato (4,36 mmol, C,5(i6 g, 0,471 ml) em THF anidra (3^6’ml; gota 'a gota (8 minutos) e a solução límpida, resultante, agitada a 02C durante 25 minutos. Seguidamente, a misdura de reacção foi tratada gota a gota (10 minutos) com n-Bul.i (4,04 mmol, 1,62
-315ml duma solução 2,5 M era hexano, Aldrich). A solução amarela resultante foi agitada a 0-C durante 35 minutos, depois arrefecida para -7θ90 e tratada gota a gota (20 min.) com a solução de THF a -78?C do fosfonocloridato acima formado, A mistura de reacção foi agitada a -78*0 durante 1 hora, depois extinta com NH^Cl saturado (aquoso) (45 ml) e aquecida até atingir a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com HQC (45 ml) e EtOAc. A fase aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc. Os extractos orgânicos foram combinados, lavados uma
vácuo para dar 2,0 g dum óleo côr de ferrugem. 0 produto foi isolado por cromatografia instantanea (coluna de 40 mm de diâmetro, 35:1) silica gel Merck, eluente lOOÇí EtOAc para 5$. MeOH/CH^Cl^, velocidade de fluxo 2”/min) para dar 0,220 g (0,491 mmol, 15$ de rendimento) do β-cetofosfinato em epigrafe, na forma dum óleo côr de ferrugem.
•TLC: silica gel, PMA Rf=0.19 100% EtOAc 1H NMR (270 MHZ, CDC13) δ 7.08-6.98 (m, 4H)
6.81 (s, 1H)
3.73 (s, 3H)
3.65 (d,-3H, J=ll Hz)
3.64 (S, 2Ξ)
3.10 (dd, 2H, J=5.27 Hz, J=17.41 Hz)
2.67-2.57 (m, 2H)
2.35 (s, 3H) i,li
2.30&2.28 (2 x s, 3H)
2.29 (s, 3H) u
I
-316HXlOb
1.72-1.56 (a, 4H)
Mass Spec: CI m/e 449 (M+H)+
H. ácido 4-/'Z3-Z^*-fluoro-3,3’,5-trimetil/í,ltbifenix7-2-i^7propil7m« tQXifosfinil7“3“ hidroxibutanoico, ester metilico £-cetofosfinato da Parte G (0,223 nunol, 0,10 g) foi agitado sob argon em THF anidro (1,9 ml). Esta solução foi arrefecida para 0«C e seguidamente tratada com NaBH^ (0,223 mmol, 0,008 g), seguido da adição gota a gota de MeOH (0,194 ml, seco sobre crivos moleculares 4Â )« A mistura de reacção foi agitada a O’C durante 1 hora, a seguir extinta com acetona (0,194 ml) seguida de 0,10 g de silica gel CC-4 (Mallinckrodt), A suspensão foi agitada à medida que era aquecida para atingir a temperatura ambiente, depois filtrada através dum funil vidrado. A silica foi lavada com EtOAc. 0 filtrado foi evaporado no vácuo para dar 0,108 g dum óleo dourado. Dois produtos de reacção foram isolados por cromatografia instantanea (coluna de 10 mm de diâmetro, silica gel 35^1, eluente 4$ MeOH/CH^Clg· velocidade de fluxo 2M/min.). o -hidroxifosfinato em epígrafe, pretendido, foi obtido com 58$ de rendimento (0,058 g, 0,129 mmol) como um óleo amarelo, claro. Também foi obtido 0,019 g (0,043 mmol, rendimento de 20$) do 1,3-butandiol fosfinato.
TLC:Silica gel PMA Rf =0.19 3.5% MeOH/CH2Cl2 XH NMR (270 MHz, CDC13) ô 7.08-6.98 (η, 4H) ,; I 30 1 m 6.82 XH) ; t ’ i
4.44&4.32 (2 x m, ltí) μ 3.63 &3.62 (£ X d, 3H, J=10.55 Hz)
HXlOb
-317-
3.70 (s, 3H)
2.65-2.50 (m, 4H)
2.35 (s, 3H)
2.30 (2 x s, 3H)
2.29 (s, 3H)
1.89-1.76 (m, 2H)
1.71-1.59 (m, 4H)
Mass Spec: CI m/e 451, (M+H)+
I, acido 4-//5-/5’-fluoro-3,3’,5-trimetil/1,1’-bi feni1/-2-1l/propil*7hidroxi fosfinil/3-hidroxibutar>oico, sal dilitico diester da Parte H (0,122 mmol, 0,055 g) foi agitado sob argon em dioxano (2 ml) e tratado com LiOH IN (0,366 mmol, 0,366 ml). A mistura de reacção foi aquecida num banho de óleo a 80?C durante 45 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida para temperatura ambiehte e os solventes eliminados no rotavap. 0 sólido amarelo, resultante foi bombeado sob alto vácuo durante 2 horas para dar o sal dilitico em epigrafe, como um sólido amarelo.
TLC:Sílica gel, FMA Rf=0.29 8:1:1
CH2Cl2/MeOH/CH3CO2H
XH NMR (270 MHZ, , d2i
25 δ 7.08-7.05 (m, 4H)
6.80 (s, 1H)
4.13 (m, 1H)
2.54-2.47 (m, 2H)
2.38-2.28 (m, 2H)
30 ; ’ 2.301 (S, 3H)
2.22 (s, 3H)
2.20 (s, 3H)
318HXlOb
1.59-1.50 (m, 2H)
1.42-1.29 (m, 4H)
Exemplo 63 ácido /1S-/1 < a(R*),2 < a,4a< b,8 < b,8a < a//-4-//2-/8(2,2-dimetil-l-oxobutoxi )decahidro-2-meti1-1-naftaleni l/e ti 1/hidroxifosfinil/-3-hidroxi butanoico, sal dilitico
A. £lS-( 1 < a, 2 < a, 4a< b,8< b,8a< a)7-8-//11,1dimetiletil)dimetilsilil/oxi/1,2,4a,5,6,7,S,8a-octahidro-2-metil-l-
I naf talenometanol_____
A Et^O anidro (5 ml) a OSC (banho de gelo) foi adicionado hidreto de li tio aluminio (132 mg, 1 eq molecular) seguido da adição gota a gota de ácido /1S(1 </a,2<a,4a<b,84 b,8a<í a//-8-//? 1,1-d imetiIeti1)dimetilsilil/oxi/-!,2,42,5» 6,7,8,8a-octahidro-2-metil-l-naftalenocarboxilico, ester metílico, R. L.
Funk at al., Tetrahedron Lett. 25, 1655 (1984) (1,175 g, 3,^7 mmole) em l;t20 anidro (5 ml) e a suspensão cinzenta resultante agitada durante a noite sob argon à temperatura ambiente. A mistura foi extinta pela adição gota a gota em sequencia de Ho0 (130 ul), 15' de NaOII (130 μΐ) e H20 (390 pl). Os sais precipitados foram eliminados por filtragem através de MgSO^ anidro sobre um enchimento de Celite. A evaporação no vácuo deu 1,112 g dum óleo limpido que foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com (95:5) de hexano-EtOAc para dar 902 ml (85,7$) do álcool em epígrafe, pretendido, como um óleo limpido, λ I i i * ,í b . '· que cristalizou ao repousar, p.f. = 79-81?C.
TLC (9:1) hexano-EtOAc, R_=0,21.
I
HXlOb
-31910
Anal.calc.paracifiH34O2Si: C, 69.61; H,
Enc« : ; c,
Ή NMR (CDC13)
0.00 (S, 6H)
0.82 (s, 9H)
0.83 (d, 3H)
0.94-1.05 (m, 2H)
1.18 (s, 1H)
1.2-1.42 (a, 2Ξ)
1.67 (m, 3H)
1.89 (m, 1H)
2.25&2.37 (2H, -2 multiplets)
3.42 (bt, 1H)
3.80 (dd, 1H)
3.93 (bs, 1H)
5.29 (d, 1Ξ)
5.48 (dq, 1H) ppm.
11.04
11.04
B. /lS-(l<a,2<a,4a<b,84b,8a<a)7-8//[1,1-dime tile til )dimetilsilil/oxi/1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2-meti1-1naftalenocarboxaldeído
Uma solução de periodinano !>ess-Martin f8'?' mg,
2,11 mmole) em CHgClg anidro t-C^Il^OH anidro (200 pD e a tada sob argon à temperatura (6 ml) foi tratada com suspensão branca agiambiente durante 15 mirAitos. Foi adicionada gota a gota uma solução do álcool (596 mg, 1,92 mmole) em CH^Clg anidro (6 ml) durante 5 minutos e a mistura agitada sob argon à tenjiy?ratura ambiente duran,tç.2O minutas. A mistura foi adicionada a uma solução de tiosulfato de sódiqt(2,12 g) em NaHCO 1,0 N (12 ml) e a mistura resultante foi agitada até todos os sólidos estarem dissolvidos. A fase organica foi lavada com NaUCO^
I Μ
-320saturado, HO e salina, a seguir seca sobre 5a SO, — 2 4 anidro e evaporada no vácuo para dar 1,005 g dum óleo incolor. C produto em bruto foi combinado com o prodeniente dum ensaio menor (1,306 g total) e depois purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com(98:2) de hexano-EtOAc. As fracções do produto foram evaporadas no vácuo para dar 667 mg (75,57M do aldeído em epigrafe, pretendido, como um óleo incolor.
TLC (7:3) flexane-Èt2O, Rf=0.70 PMA
NMR (CDC13): δ 0.07 (s, 3H)
0.00 (s, 3H)
0.85 (s, 9H)
0.89 (d, 3H)
0.93-1.10 (m, 2H)
1.38-1.52 (m, 2H)
1.58-1.78 (m, 4H)
2.31 (m, 1H)
2.66 (m, 1H)
2.78 (m, 1H)
4.30 (s, 1H)
5.40 (d, 1H)
5.50 (m, 1H)
9.74 (d, 1H)
C. /Ts-(14e,2 4a,4aCb,8 4.b,8a<.a)7-l(2,2-dibromoetenil)-8-/211»1-dimetiletil) dimetilsilil7°xi7“l»2»4a,5,6,7,8,8a- octahi dro-2-metilnaftalcno .· I
Uma solução a -15?C (banho de sal/gêlo) do aldeído da Parte B (667 mg, 2,16 mmole) e trifenilfosfina (1,7 g, 6,48 mmole) em ClIgClg anidro (10
-321-
ml) foi tratada gota a gota durante 5 minutos com uma solução CK^Clg (5 ml) de tetrabrometo de carbono ( 1,7 g, 6,48 mmole) na mistura castanha avermelhada, escura, agitada sob argon a -15*C durante minutos, a 0*C durante 2 horas e por fim durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida de novo para 0*C, tratada com trifenilfosfina adicional (567 mg, 216 mmol) seguida de CBr^ (358 mg, 1,08 mmole) e agitada durante 4 horas à temperatura ambiente, A mistura foi extinta com NaHCO^ saturado (10 ml), diluída com CH2C12, a fase organica filtrada através de vidro sinterizado, lavada com NaHCO^ saturado e salina, seca sobre Na2S0^ anidro e evaporada no vácuo para dar 3*578 g dum sólido castanho. Õ produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel aluindo com hexanos puros. As fracções do produto foram evaporadas para dar 677 mg (67,3$) d° dibrometo vinilico, puro, em epigrafe, como um óleo incolor.
TLC (9:11 Hexane-acetone, Rf=0.73 UV+PMA).
1H NMR (CDC13)
0.08&0.10 (2 singlets, 6H)
0.85 (d, 3H)
0.90 (s, 9H)
0.98 (m, 2H)
1.25-2.52 (m, 5H)
1.74 (m, 1H)
1.82 (m, 1H)
'2.39 (m, 1H)
2.56 1H) ' *
2.66 (m, 1H)
3.95 1H)
5.48 (d, 1H)
I í i
í ; .4
HXIOb
-3225.52 (a, 1E)
6.37 (d, 1H) ppm.
D. /1S-; 14 a, 2< a,4a < b,8 4 b,8a < a)^/-8/ftl.l-dime tiletil)dimetilsilil7oxi7-letini 1-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2metilbaf tal eno___________________________
Uma solução a -~8’ C (gelo sêco/acetona) do dibrometo vinilico da Parte C (495 mg, 1,07 mmole) em THF anidro (6 ml) foi tratada gota a gota durante 5 minutos com uma solução de n-BuLi 1,6 M em hexanos (1,34 ml, 2,14 mmole) e a mistura incolor, límpida, agitada durante 30 minutos sob argon a -78’C. A mistura foi extinta a -78’0 pela adição de NH^Cl saturado (5 ml), deixada aquecer até temperatura ambiente, diluída com EtOAc, a fase orgânica lavada com salina, seca sobre Na^SO^ anidro e evaporada'no vácuo para'dar 291 mg (89,6$) do acetileno em bruto, do título, como um óleo incolor.
TLC hexanes Rf=0.43, UV + PMA XH NMR (CDC13)
0.08&0.12 (2 1 singlets, 6H)
0.90 (s, 9H)
0.99 (m, ,1H)
1.09 (d, 3H)
1.19 (m, 1Ξ)
1.46 (m, 2H)
1.74 (m. 3H)
2.12 (d, 1H)
2.30 ;(m', 1H) *
2.41 (m, 1H)
2.71 (m, 1H)
4.37 (m, 1H)
I
-323
HXIOb
5.3Θ (d, 1H)
5.55 (m, 1H) ppm.
E. ácido (S)-4-(clorometoxifosfinil)-3- íZ? 1, l-dimetiletil)difenilsilil7oxi7/butanoico, ester metilico______~ fosfonocloridato foi preparado a partir do sal de diciclo hexilamina do Exemplo 25, Parte B, pelo processo seguinte: 0 ácido livre foi regenerado repartindo o sal de diciclohexil amina (1,3 g, 2,05 mmole) entre EtOAc e KHSO^ a 5$, a fase organica foi lavada com KKSO^ a 5?- (4 vezes) e salina, depois seca sobre Ka^SO^ anifiro e evaporada no vácuo para dar o ácido livre como um óleo viscoso, límpido.
ester monometilico do ácido fosfónico '2,05 mmole) foi retomado em CH^Cl^ anidro '5 ml), dietiltrimotilsililamina destilada (51 tratado com N,N5 ul, 4,1 mmole) a solução incolor, limpida, agitada à temperatura am biente sob argon durante 1 hora. 0 reagente e solvente em excesso foram eliminados no vácuo, o óleo residual captado com benzeno (2 x 10 ml).
ester sililico em bruto (~ 2,05 mmole) em CII_C1_ *Z 2 anidro (5 ml) e DKF anidro (1 gota ) foi arrefecido para 0?C (banho de gelo c tratado gota a gota com cloreto de oxalilo destilado (195 ul, 2,26 mmole) e a mistura amarela agitada sob argon a 0?C durante 15 minutos e à temperatura ambiente durante 45 minutos · A mistura foi evaporada no vácuo, captada com benzeno anidro (2 x 10 ml) para dar o fosfonocloridato em bruto, do titulo, como um óleo amarelo, viscoso.
’ . * I I »
I
-324-
F. ácido /lS-j/l<a.(R*),2dza,4a4'b,8<b,8a<ia/7-4-/2/8-/ZT1, I-dimetileti 1 )dimetilsi liX/oxij -1, 2,4a,5, ό,Τ,θ,θ^-οεί^^^Γο2-metil-l— naf taleni 1/e tini 1*7— me toxifosfini 1/-3-//^1,1-dimetiletil )di fer.i lsi li l/ox£/butanoico, ester metilico________'
Uma solução a -78?C do acetileno da Parte D (356 mg, 1,17 mmole) em THF anidro (5 ml) foi tratada gota a gota cora uma solução de n-BuI.i 1,6 M em hexanos (73^ ul, 1,17 mmole) e a mistura límpida agitada sob argon a -78?C durante 30 minutos. O anião acetilénico foi depois transferido por meio de casula, gota a gota durante 15 minátos para uma solução a -78*C do fosfonocloridato da Parte E em TIIF anidro (6 ml). A mistura amarela foi agitada 30 minutos a -78?C, depois extinta pela adição gota a gota de KH^Cl saturado (5 ml) e deixada aquecer para temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre EtOAc e Π2θ, a fase organica lavada com salina, seca sobre Na2S0^ anidro e evaporada no vácuo para dar 1,282 g dum óleo amarelo, claro.
produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com (7:3) de hexano-EtOAc. As fracções do produto foram evaporadas para dar 62b mg (72,4$) do fosfinato ace’ tilénico do titulo, nte forma dum vidro incolor.
TLC (7:3) hexano-acetona, Rf=O,49, UV + PMA.
-325-
G. ácido /ÃS-/14a(R*)f2£a,4a4b,8<b,8a<a77-Z»-Z^2-Z?“ZZl1»1“dimetlletil)di,netilsiln7oxi/decatiidro-2-metil-l-naftalenil7etil/Hietoxif osf inil7-3-/2T( 1 · 1dimetiletil)difenilsilif/oxi/butanolco , ester detilico____________________________
Uma solução de fosfinato de acetileno da Parte F (498 mg) em CH^OH (6 ml) foi tratada com ΡΤ/c a 10$ (200 mg) e a suspensão negra agitada num aparelho Parr sob (^0 psi) durante 48 horas. 0 catalisador foi eliminado por filtragem através de Celite, a mis. tura de reacção carregada com novo catalisador (15° mg) e agitada no aparelho Parr sob (40 psi) duran te mais 24 horas. O catalisador foi eliminado por filtragem através de Celite e o filtrado evaporado no vácuo para dar 448 mg dum vidro limpido. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com (8:2) de hexano-EtOAc. As fracções do produto foram evaporadaspno vácuo para dar 334 mf (66,5$) do composto em epígrafe na forma dum vidro incolor,
TLC (7:3) EtOAc-hexano, 3 diastereomeros como um ponto=0,42, Rj. 42 diastereomero como um ponto=0,49, UV + PMA.
H. ácido Zís-/l<a(R*),2<a,4a< b,8< b,8az a/?· -4-/^2-(decahidro-8-hidroxi-2-metil-lnaftalenil)etil7metoxifosfinil73-ZZÍl»l-din’«til«til)difenilsi3-i17“ oxi/butanoico, ester metilico
Uma solbção do composto da Parte G (248 mg,
0,334 mmole) em Η^Ο (36 yul em CH^CN (4 ml) foi tratada com HF a 48$ , 1 mmole) e a mistura agitada durante
-326-
6,5 horas sob argon à temperatura ambiente, A mistura foi repartida entre EtOAc e NaHCO^ saturado, a fase organica lavada com salina, seca sobre Ka2S0^ anidro e evaporada no vácuo para dar 227 mg dum vidro incolor. 0 produto «n bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com (4:1) de hexano-EtOAc, seguido de EtOAc puro. As fracções do produto foram evaporadas no vácuo para dar 159 mg (75,8 $) do mono álcool, puro, em epigrafe, na forma dum óleo incolor.
TLC (7:3) acetona-hexano, R^=0,5 (UV (fraco) + ΡΜΛ,
I. ácido Z^S-/Í4a(R*),2<a,4a4.b,8<b,ea<a77-3-//(1, l-dimetiletH )difenilsili^7oxi7-
4-//2“Z®(2»2-dimetil-l-oxobutoxi )decahidro-2-metil-l-naf taleni Jj/etil/tnetoxifosfinil/butanoico, ester metilico____
Uma solução do álcool da Parte H (147 mg, 0,234 mmole) em piridina sêca (1,5 ml) foi tratada com cloreto de 2,2-dimetilbutirilo (160 ul, 1,17 «mole, 5 eq.) seguido de 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0,1 eq.) e a mistura amarela, clara aquecida a 100?C sob argon durante 4 horas, A mistura foi arrefecida, repartida entre IIC1 1,0 N e EtOAc, a fase organica lavada com HC1 1,0 N' (2 vezes) e salina, sêca sobre
Na2 s°4 anidro e evaporada para dar 255 mg dum óleo castanho amarelado, claro. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com (55^*5) de hexano-EtOAc. As fracções do produto foram evaporadas no vácuo para dar 112 mg (65,9$) do ester dimetil butirilico, em epigraI, I t . I M il L >11 fe, pretendido, na forma dum oleo incolor.
I
-327Hexano-acetona, Rp=O,ó2, UV + PMA.
J. ácido /1S-/1 < a(’'*), 2 a, 4a < b,8 < b,8a a 7/-^-//2-/8-(2,2-dimetil-1-oxobutoxi)dccahidro-2-metil-l-naftalenil/etil/motoxifosfinil/-3-hidroxi-butanoico, ester metilico
Pina solução do ester sililico da Parte I (130 mg, 0,179 mmole) em THF (2 ml) foi tratada sucessivamente com ácido acético glacial (HOAc) (hl ul, 0,71^ mmole) e uma solução (n-C^H^NF 1,1 M em TIIF 5490 ul, 0,537 mmole) e a listura agitada durante a noite sob argon. A mistura foi repartida entre EtOAc e KHSO^ a 5%, a fase organica lavada com H^O e salina, seca sobre Ka2S0^ anidro e evaporada no vácuo para dar 115 mg dum óleo incolor. O produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com (1:1) de hexano-acetona. As fracções do produto foram evaporadas no vácuo para dar 72 mg (82,4^.) do álcool em epigrafe, desejado, na forma dum óleo incolor.
TLC (1:1) hexano-acetona, Rf=0,20, UV + PMA.
K. ácido /1S-/1 4 a( '*) ♦ 2 <, a, b, 8 < b,8a <*£^7“
-4-//2-/8-(2,2-dimetil-l-oxobutoxi)decahidro-2-meti1-1-naftalenil/eti1Jhidroxifosfinil7-3-hidroxi-butanoi co, sal dilitico___________________________________ j m '
Uma solução do álcool da Parte J (72 mg, 0,lh? mmole) em dioxano (1,5 ®1) foi tratada com LiOB 1,0 (O,52 ml) e a mistura aquecida a 55?C (banho de óleo) sob argon durante 1,5 horas. A mistura foi arrefecida, diluída com IIOC, filtrada e evaporada no vácuo
até ficar mim óleo. 0 produto em bruto foi cromatografado en resina ΚΓ—2C (camada de 3 cn« coluna de 15 mm de diâmetro; eluindo com H„C seguida de (70:30) H^O-CHnOH. As fracções do produto foram evaporadas'no vácuo, dissolvidas em H2C (20 ml) e liofilizadas para dar 55 (74--/ do sal dilitico em epígrafe, pretendido, na forma dum sólido branco. TLC (8:1:1) CH^Lj-C^OH-CHgCOOH, Rf=0.05, PMA. AhAl.calc.para C23H2gO^PLl2+l.78 Boles E^O (MW
504.53): C, 54.75; H, 8.50; P, 6.14
Enc.: C, 54.75; H, 8.64; P, 5.93
Exemplo 64 ácido (s )-4-///5 ’ —(4-fluorofeni 1 )spiro^ciclopentano1,1’ - /lH/i nd e ng7-2-i 17e * 1ni l?hi d ro xi f o s f i ni 17-3hidroxibutanoíco, sal dilitico
A. 3-(4-fluorofeni1 )-lH-indeno
Λ uma solução de brometo de ^-fluorofenilmagnésio (preparado a partir de 6,43 ml de 4-fluorobromobenzeno e 1,71 g de Mg em 50 ml de eter) à temperatura ambiente sob argon foi adicionada, gota a gota, durante 4o minutos, uma solução de 1-indanona (6,61 g , 50 mmole) em eter sêco (20 ml Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a reacção foi extinta pela adição gota a gota de solução de NH^Cl saturada (15 ml), A mistura foi diluída em Et2O, 1— vada com solução de NaCl saturada, seca (MgSO^) e evaporada.
resíduo foi retomado em ácido acético glacial (15 ml) e posto em refluxo sob argon durante 3(1 mi~ nutos. 0 ácido acético foi evaporado e captado duas Vezes com tolueno. 0 resíduo Í9,‘ g) foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel,
-329eluindo cora hexano para dar o composto em epígrafe (8,174 g, 78'/.) dum óleo incolor que cristalizou ao repousar, p.f. 38”4O?C TLC (hexano) P.^= 0,21.
B, 3*-(4-fluorofenil)spiro/ciclopentano-
1,11 -/ln7indeno*7_________________________
A uma solução do composto da Parte Λ (1O,6?6 g,
50,8 mrnole) em TH?’ anidro (90 ml) a OW sob argon, foi adicionado, a pouco e pouco, t-butóxido de potássio sólido (12,2 g, 109 mmole). Após agitação a 0?C durante 30 minutos,· foi adicionado gota a gota
1,4-dibromobutano (6,50 ml, 101 mmole). A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas, depois repartida entre EtOAc-EBSO^ a 5/'· (150 ml, de cada). A fase organica foi lavada com solução de NaCl saturada, seca (Na^SO^) e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel, eluindo. com hexano para dar o composto em epigrafe (9,43 g, 70/-) na forma dum óleo
Rf =0,09 incolor. TI-C (EtnO-hexano ;
1:9) = <',63).
composto d π Pnrt c A
C. 3 ’ - ( 4-fluorofeni 1) spi ro/ci clopentano-
1.1'- 'l:,7indeno7-2r -carboxaldeído —1-----------1— --------1 ------------A uma solução do composto da Tarte B (9,30 g,
35,2 mmole) em ClIgCl^, anidro (50 ml) a 0?C, sob argon, foi adicionada uma solução 1,0 M de TiCl^ em C112C1O (70 ml', jo mmole}. A soluçacl· verde escura, resultante, foi tratada gota a gota com eter 1,1-díclorometil metilico (3,50 &I, 38,7 i.imolc). Após agitação a U*;' durante 1 hora e a temperatura ambiente durante 1 hora, a mistura foi deitada em solução de Aa!’C0^ saturada, fria. A ' I *
-33<’fase organica até à secura.
foi separada, seca (>'a„SO ) e evaporada 2 4 produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel eluindo com
Et^O-hexano (5:95) para dar o composto em epigrafe (8,233 g, 80%) como um óleo amarelo.
»
A cristalização do óleo de hexano deu o composto em epigrafe, puro (6,778 g, 66?-í) na forma de cristais amarelos, claros, 116-117SC.
TLC (Eto0-hexano; 15:85) Rf=O,56.
Anal.calc.para | ^2θ^17θ^*: C, 82.17; H, 5.86;’F, 6.50
Enc.s C, 83.13; H, 5.82; F, 6.29
D. 2*-etini1-3’-(4-fluorofenil)spiro/ciclopentano-1,1 *-/lH^indeno______
Λ uma solução de t-butoxido de potássio (0,672 g, 6,00 mmol) em THE anidro (8 ml) a —782C sob argon foi adicionada, gota a gota, uu.a solução de dimetil diazometilfosfonato (θ,96θ g, 6,4o mmole, preparado de acordo com J. Org. Chem. 36, 1379 (1971)) em THF (4 ml). Depois de agitação a -78?C durarite 5 minutos, foi adicionada gota a gota ao longo de 10 minutos uma solução do composto da Parte C (1,168 g, 4,00 mmole) em TI!?' (S ml). Após agitação a -7S?C durante 3 horas, a -45?U durante 1,5 horas e à temperatura ambiente durante 1 hora, a .mistura foi diluída com hexano (50 ml) e lavada com solução de KKSO^ a 5%· A faee organica foi lavada com solução de NaCl saturada, seca (Na^SO^) e concentrada num pequeno volume (nao até à secura). Λ solução amare_ la foi cromatografada instantaneamente em silica gel eluindo com hexano. As fracções que continham o produto foram combinadas, tratadas com hidroxitolueno butilado (l3HJ ) (0,C8U g, C,3ó mmole) e concentradas num pequeno volume (5-10 ml) que foi usado imediata-
-331-
-hexano; 1-.9) F.f=O,57. NMR1!’ '270 /.Hz, CDClJ usando BET como padrão interno (1,45 ppm, 18Γ, s) mostra a presença de 3,1° mmoles (77,57- de rendimento) do acetileno pretendido (3,32 ppm, 1F, s).
E. ácido (S)-4-(clorometoxifosfinil)-3/271,1-dimeti letil Jdifenilsilil/oxi7butanoiço, ester metilico .0 fosfonocloridato do titulo foi preparado a partir do sal de diciclohexilamina, do Exemplo 25, Parte B (3,4¼ g, 54,4 mmole) conforme descrito no Exemplo 29, Parte J, usando as seguintes quantidades; trimetilsilildietilamina (1,3^ ml, 10,85 mmole), CHgC-l^ (15 ml); cloreto de oxalilo (G,5O ml, 5,73 mmole), DNF (1 gota), CH2C12 (15 ml).
ácido (s)-3-/Z71, l-dimetiletil)difenilsilil7oxi7-4-/Z23’-(4-fluorofenil)spiro/ciclopentano-1,1 * -/lHjindenq?— 2ir/etinilJZnietoxi fosfinil/butanoico, ester metilico.
A solução de hexano do acetileno da ^arte D (3,10 mmole + 0,36 mmole de BIIT) foi diluída em Τ1Γ anidro (15 ml) e arrefecida para -7S?2 sob argon. Λ solução foi então tratada com uma solução 1,6 M de n-BuLi em hexano (2,16 ml, 3,46 mnto le) gota a gota por meio duma seringa. Depois de agitação a -78*0 durante 45 minutos, a solução aniónica foi transferida por meio de canula para uma solução a -78?C do fosfonocloridato da Par' , Λ I ' ' . * te Γ (54,4 mmole) em ΎΕΡ anidro (15 ml). Depois de agitação a -78?2 durante 1 hora, a reacção foi extinta pela adição gota a gota de MI^Cl,
-3327' saturado (15 ml) e deixada aquecer para temperatura ambiente. Λ mistura fbi extraída com FtQAc, os ex-
rada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia instantanea em silica gel, eluindo com EtOAc-hexano (.?5í75) pnra dar o composto em epígrafe (1,781 g, 80' baseado no composto da Parte I? ’ como umvidro amarelo claro, TLC (acetona-hexano; 1:1) Rp=O,46.
G. ácido (s)-4-///3’-(4-fluorofeni 1 )spiro/jóiclopen tano-1,1 ’ -/ÍH/indeno/-2-i l/etini 1/metoxi fosfinil7-3-hidroxibutanoico, ester metilico_____________________
A uma solução do composto da Parte F (1,00 g,
1,39 mmole) em THF anidro (5 ml) à temperatura ambiente sob argon foi adicionado ácido acético glacial (0,32 ml, 5,59 mmole) e uma solução 1,1 M de em TH?' (3,80 ml, 4,18 mmole). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura foi. diluída com FtCAc [ ml) lavada sucessivamente com Γ'·1 1’ ,3 x 31·' ml} e so- lução de FaCl saturada, sêca (Na^SC'^) e evapora’da até à secura. 0 resíduo foi retomado em (2C· ml), arrefecido num banho de gelo e tratado com diazometano etéreo, em excesso. 0 resíduo 'obtido por Evaporado dd· e*tfer foi. purificado pòr’ cromatografia instantanea em silica gel eluindo lèom acetona-hexano (3»t) para dar o composto em epígrafe *9 g, 89 ) dum vidro incolor.
,ace . ona-hexano; 1:1) 1^.=0,.29»
-333-
H.· acido ' S -;4-fluoro.“eni 1 )spiro- /ciclopentano-1,1' -/ÍE/indenoT-2il/etinil/hidroxi fosfini iy-3-hidroxi butanoico, sal dilitico
A uma soluçaa do composto da Parte G (θ,5θθ g, 1,2G mmole) em dioxano fó ml) à temperatura ambiente sob argon for adicionada uma solução de I iOII IN (4,2 ml, 4,2 mmole). Depois de agitação à temperatura ambiento durante 3 horas, a mistura foi diluída com acetonitrilo (2U ml), o precipitado branco foi recolhido, lavado com acetonitrilo e seco no vácuo para dar o produto do titulo, em bruto (θ,6~ϋ g) como um sólido branco. 0 produto em bruto foi suspenso em água (1C ml) e aplicado numa pequena almofada de HP-2O (volume da camada 1> ml, diâmetro 1 polegada), eluído com água (júL ml), seguida de MeOE (3C0 ml). As fracções que continham o produto foram combinadas e evaporadas até à secura. 0 resíduo sólido foi triturado com acetonitrilo para dar o produto puro, em epígrafe (θ,55θ g, 98$) na forma dum sólido branco, pf. 3C1“3°3?C (decomp.).
TLC (i-C Η_0Η-Μ40Η concentrado-j:„0; 7:2:1) K^.=0,^5.
* »» »11 i I ’
-33ΊLxemplos 65 a 122
Seguindo os processos descritos até agora e demonstrados nos Exemplos de trabalho, anteriores, poder™: ser preparados os seguintes compostos adicionais .
0H ” 1X
R-P-CH2-Ç-CH2-CO2-R
XÕH
10z
-335
HXIOb x
R
Ex.
No.
66. OH
CSC- H
67. OLi
68. OH j; I i i ·
-CH2CH2CH2- Li
-ch2o- h i r '
I
336
HXIOb
71. OK
-ch2- οκ
72. ONa ι
-ch2Na
337
HXIOb
Ex.
No. __R Z
73. OH
-ch2ch2-
F
77. OH ch2ch2 H
(on>-- »
;ti 1 ' 1 J l· ·“
’ 338Εχ.
No. R ________ Ζ
HXIOb
78. ΟΗ
79. ΟΗ ·
ΘΟ. NaO
-ch2ch2-CH=CHNa
81. Ο
.1 i»
339
HXlOb
Ex.
No. ___R
.. 1
88. CH3O
89. Η
-CH-CHNa
-CH2- h b
I
93.’ LiO
HXIOb
103
104 j
RX .1
345
HXIOb
Ex.
No. F. Z
106. HO
107. HO
108. KO
109. HO
-ch2ch2- H
-ch2ch2ch2- h
-CH2CH2- k
-CH2CH2~ h j, I I k»
346
HXIOb
iii. ko
-C“2CH2- k c-c
-CH=CHLi
i
Ex.
No. ___R
114. OH
HXIOb
-ch2-
115.· LiO CT3 · ΓΪ ÇÕJ χΟΗ ^CH ^ch3 -czc- Li
116. LiO -ch2ch2- Li
3 J—1 ''CH
(Σ )
CH3
117. LiO Aa XCH ^CH XCH3 -CEC- Li
CH3
118. LiO jèL ch/^^nA^· • XCH3 <CH -ch2ch2- Li
ι ι ' ώ 1 1 Γ’ · ^CH > 1 ’
(õ
k» 1
»

Claims (7)

  1. ^IVINhTCA^FS
    1, Processo para a preparação de compostos tendo a fórmula
    0 H
    R-?-CH2-C-CH2-CO2RX
    X : 1 z OH na qual R é OH ou alcoxi X ié- (¾ / — CH2 CtL, — -CsC- cor -CE LO-Í (em que 0
    inferior;
    -ch2ch2ch2-, -CH-CH-, está ligado a Z);
    Z e um gruDC:hidrofugo, · é hidrogénio ou alquilo inferior, em forma de acido livre ou na forma dum ester aceitável e hidrolizável fisiologicamente em forma de sal, em que em (λ) X é -CH=CH-, caracterizado pelo facto de preender subrneter-se um; fosfinato acetilénico da fórmula alquilo.Q-p-CH2-C3-CH2-C02 alquilo
    CsC Ó
    I I
    Z ^SiC(CH3)3 CgHs CgHs à clivagem do eter sililico para formar o diester da fórmula
    II alquilo 0-P-CH2-CH-CH2-C02 alquilo '
    C=C OH
    I Z o, caso se desejar, converter-se ojdiester no*monoester., .»· da fórmula k’ no no ou
    -3500 il alquilciO—y-CHa-ÇH—CH2-COoH , C=C OH í sal básico da fórrnula
    II xa alquilo O-P-CH2-CH-CH2CO2R , I C=C
    Z sal dibásico da
    RXaO-P-CH2-CH-CH2-CO2 RXa
    I I
    Z-C-C OH no diácido da fórmula fórmula
    CHg—COgH ;
    na qual etn(B) χ -CH=CH-, (cis) que compreende reduzir-se o fosfinato acetilénico da fórmula
    II alquilo ,0-P- CH2-CH-CH2-CO2alquilo ç=c è
    Z SiC(CH3)3 ί».
    .1' para so formar o eter sililico da fórmula
    0 II alquilo O-P-CH^-CH· “ I 0 i i CH Z-CH(CÍS) SÍC(CH3)3 /\ CeHs C3H5
    -CHjCOj· alquilo submeter-se o eter sililico à clivagem do eter sililico para se formar o di^ster da fórmula
    II alquilo O-P-CH2-CH-CH2-CO2- alquilo I OH e, caso se desejar, converter-se o diester ao monoester da formula (C2S) alquilo O-P-CH2-CH-CH2-CO2H ,
    Íh 6h
    Z-CH (czs) ao sal básico da fórmula
    11 xa alquilo O-P-CH2-CH-CH2-CO2R
    I ' CH
    II (eis) CH i
    I OH ap ácido da fórmula
    HO-P-CH2-ch-ch2-C02 H
    1 1 CH OH II (czs) ÇH , 1 ii l· » 1 z 1
    -352- ou ao sal dibásico da fórmula
    RXaO-P-CH2-CH-CH2-CQ2RXa ;
    I I ’ CH OH (cis) CH
    I z na qual em (C) X é -CIIg-CH^- que compreende reduzir-se o eter sililico da fórmula
    0 II al qu i 1 o-O-P-CHg -CH- CH2 C02 alqui 1 o ^CH 0 Z-CH (cis) SiC(CH3)3 C^í? XCeHs para se formar o eter sililico da fórmula e submeter-se o eter sililico à clivagem do eter sililico para se formar o diester da fórmula
    II alquilo 0-P-CH2-CH-CH2-C02-alquilo ,
    CH2 OH ch2
    I z e, caso se desejar, converter-se o diester no’ sal básico da fórmula alquilo 0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa,
    I I 2 z CH2 OH í
    CH2 i
    Z
    353 no ácido da fórmula
    II alquilo 0-P-CH2-CH-CH2-CO2H ,
    CH2 OH
    I
    CH2
    Z no sal dibásico da fórmula
    0 - RxaO-P-CH2-CH-CH2-C02 RXa
    CH2 OH
    I z
    ou no diácido da fórmula í?
    ho-p-ch2-ch-ch2-co2h
    I I ch2 oh
    I ch2
    I z na qual om (D) X á.' -CH=CH-, (trans) que compreende submetor-se o eter sililico da formula 'iiM · alquilo ,0-P-CH2-CH-CH2-C02 alquilo (trans )^CH OSi-C (CH3 ) 3 CH CeH5 ^6Η5
    I
    Z à clivagem do eter sililico para se formar o hidroxi
    I M j|, diéster da formula > t|| alquilco.p-CH2-CH-CH2-CO2» (trans) CH OH //
    CH
    Z
    354 e, caso se desejar, converter-se o hidroxi diester no sal básico da fórmula alquilo O-P-CH2-ÇH-CH2C02RXa , (trans) CH OH //
    CH ι Z no ácido da fórmula
    0 II alqailo.O-?-CH2-CH-CH2-C02H ,
    CH OH // CH i no sal básico da fórmula
    O
    RXa0-P-CH2-CH-CH2-C02RXa , (trans) CH OH
    CH
    I Z ou no diácido correspondente da fórmula
    II
    HO—P-CH2-CH-CH2-C02H;
    II (trans) CHOH //
    HC
    I Z na qual em (E) X é -CH=CH-, (trans) ' ·’ que compreende condensar-se ura fosfonocloridato da fórmula
    -355ο alquiloO-^-Cl
    I
    CH //
    CH (trans) Z coca um dianião do alquilo acetoacetato para formar o cotofosfonato da fórmula
    0 0
    II II alquilo 0-P-CH2-C-CH2-“C02alquilo (trans)
    CH reduzir-se o cotofosfonato para formar o diester fosfinato da formula |I alquilo O-P-CH2-CH-CH2-C02alquilo
    CH
    I
    Z c, caso se desejar, converter-se o diester no sal básico da fórmula
    II w a alquiloQ-p-CH2-CH-CH2C02R
    I I (trans) CH OH //
    CH no ácido da fórmula
    IN
    CH I
    I
    -356no sal básico da fórmula
    RXaO-P-CH2-CH-CH2-C02RXa .CH OH
    Z-CH (trans) ou no diácido da fórmula
    H0-P-CH2-CH-CH2-C02H ;
    I I ^CH OH
    Z-CH (trans) na qual em (F) X -CH2~, -CH2CH2-CII^CII^CII,,-, que compreende condensar-se uin fosfonocíoridato da fórmula
    II alquilo .O-P-Cl (ÇH2)
    I a z na qual a é 1, 2 ou 3, com um dianião de alquilo acetoacotato para formar o cetofosfonato da fórmula
    0 . · ·'
    II alquiloO-p-CH, -C-CHs -C02 alquilo
    I II (ÇH2)_ 0
    I “ z reduzindo-se o cetofosfonato para se formar o diester . da fórmula i alquilo 0)-p-CH2-CH-CH2-C02alquilo j, I i i * j b (CH2) _ OH ; i ’
    I a
    Z ,| e, caso se desejar, converter-se o diester no sal básico da fórmula
    -357- || va alquiloCrP—CH2 -CH-CH2C02R (ÇH2k OH
    I * z
    no ácido da fórmula alquilo .0-P- ch2-ch-ch2-co2h (ÇH2)a OH
    Z ou no sal dibásico da fórmula ou no diácido da fórmula
    H0-P-CH2-ÇH-CH2-C02H ;
    (CH2)_ oh
    I a z
    e naqual oin (g) X é -(CIIQO)-, qúe compreende condensar-se um fosfonocloridato da fórmula
    II alquiloQ-P-Cl
    I
    Z-0 com um dianião de alquilo acetoacetato para se formar o cotofosfonato da fórmula
    0 0
    II II alquiloO-PrÇH2-C-CH2-C02alquilo
    CH2 i
    358 reduzír-se o cetofosfonato para se formar o diester fosfinato da fórmula alquilo O-P-CH2-CH-CH2-CO2 alquilo
    CH2 OH l
    I z
    g, caso se desejar, converter-se o diester no sal básico da fórmula |l __ Y3 alquilo .0-P-CH2-CH-CH2C02R
    I I
    CH2 OH
    I i
    Z no ácido da fórmula
    II alquilo,0-p-CH2-CH-CH2-C02H ,
    I I
    CH2 OH
    I
    I
    Z no sal dibásico da fórmula
    RxaO-P-CH2-CH-CH2-C02 RXa, ÇHj ÓH z
    ou no diácido da fórmula ι i
    HO-P-CH2-CH-CH2-C02H
    I I
    Z-O-CH2 OH fe:' K.
    - 359 *7
  2. 2, Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o grupo hidrofugo ser um grupo lipofilico que quando ligado à cadeia lateral superior como-IIMG· da molécula pelo ligante apropriado (x), se unir a uma bolsa, hidrofuga da enzima não utilizada na união do substrato IÍMG CoA, resultando no aumento de potência em relação aos compostos em que Z=II.
    ·(, 1 I
    I ··
    7HXIOb
    360
  3. 3.
    Processo de acordo com o reivindicado na Reivindicação 1, caractex^izado pelo facto de Z ser
    HXlOb
    361-
    1 ° °a 9b ~ nas quais R , R*”, ΓΛ e R* s-ao iguais ou diferentes e são cada um escolhidos independen. tem ente de II, halogéneo, alquilo inferior, haloalquilo, fenilo, fenilo substituído ou 0T’.y, em que Ry é II, alcanoilo, benzo.ilo, fenilo, halofenilo, f enilo-alquilo inferior, alquilo inferior, cinnaniilo, haloalquilo, alilo, cicloalquilo-alquilo inferior’, adaman ti lo-alquilo ihferior ou fenilo substituído-alquilo inferior;
    em quo Z é ·, I I 1 * il t> > 1
    HXIOb
    II, alquilo inferior ou 01!;
    é alquilo
    O t!
    inferior-C, como,
    1« f
    ou ariloCH2~;
    6a / : *
    R é alquilo inferior, hidroxi, oxo ou halogéneo;
    q é 0, 1, 2 ou 3; e
    P/ e II ou alquilo inferior;
    1~\^-r13 3 -I / um dos dois R e R é -/v e • k14a o outro é alquilo inferior, cicloalquilo ou
    fcnilo-(ÇII-/ -, p é Ο, 1, 2, 3 ou 4;
    ** Pi q em que R J é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, (excepto t-butoxi), halogéneo, fenoxi ou é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, fenoxi ou ben2iloxi;
    R14a é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogeneo; e
    1414a com as condições de que tanto R como R devem ser hidrogénio quando for hidrogénio,deve z 14 Λ r~ ser hidrogénio quando R for hidrogénio, oiao mais do
    1314 , que um dos dois R e R e trifluorometilo, nao mais
    13 14 r '~ do que um dos dois R e R e fenoxi e nao mais do que
    13 11p z um dos dois R J e R é benziloxi;
    R é hidrogénio, alquilo cicloalquilo alcoxi j (excepto t-butoxi), trifluorometilo, flúor, cloro, fenoxi ou benziloxi;
    R^ é hidrogénio, alquilo trifluorometilo, fluor, cloro,
    -364
    9 » * · corn as condições de que Τ' deve ser hidrogénio quando
    SS 9
    R fôr hidrogénio, não mais do que um dos dois P.' e P' é trifluorometilo, não mais do que um dos dois R e P/ . „ 89, e feiioxi , c nao mais do que um dos dois R o Rx e benziloxi;
    η10 ο τ?ϋ s£o escolhidos independentemente entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilo, adarnantilo-1 ou .13 o:n que :t c q quando Z fôr
    R8 Λ o/ ' 75 * _a Λ Λ Λ é ΙΓ ou alquilo l-6c primário ou secundário;
    ,tl I ι 'Ib & ai quilo l-6<pf .primário ou secundário p 1 >
    ou Ra + Rb é (CI1„) ou (cis)-CH -CIi=CII-CIT_;
    (i r*= 2, 3, 4, 5 op| 6; 1
    Λ-»ί V h·
    HXIOb
    -36 5R12 é alquilo inferior, cicloalquilo ou
    ,.8 „9 T.,13 r,14 „14a , em que ;£ , R , Ε , R e T? tem o significado acima indicado;
    quando Z fôr
    R15 e são ambos II, Cl, Ur, CN, Cl-\, fenilo,
    17 alquilo l-4c, alcoxicarbonilo 2-8C, -CH_OR ' ou
    1 Q
    -CII OCONHR ;
    R1^ é H ou alcanoilo 1-6C;
    Ii é alquilo ou fenilo substituído facultati vamente por F, Cl, Dr ou alquilo 1-4C;
    1 tf ^6 ou R e R considerados em conjunto são -CIlnOCIIn-, -CON(R1Í?)CO-, ou -CON(R2°)n(R21)CO-;
    S = 3 ou 4;
    19 χ
    Ii = II, alquilo 1-oC, fenilo ou benzilo;
    R e Γ’.'” sao II, alquilo 1-4C ou benzilo;
    ο X ó -CII2-, -Ci:2CII2- ou -CII2CII2CII2 ;
    quando Z fôr
    HXIOb :h!J|
    Ί
    -366
    R é alquilo inferior, cicloalquilo, adamantilo-1 ou-(=2>t-© ’ t = 1, 2, 3 ou 4;
    o If''5 são iguais ou diferentes e são cada um escolhidos independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, alcoxilo inferior (excepto t-butoxi), halogéneo, fonoxi ou benziloxi; e com as condições de que R^a cteve ser hidrogénio quando Γ. fôr hidrogénio, não mais. do que um dos dois 03 f>3a , M J e R e trifluorometilo, nao mais do que um dos ry o Q o _ t ® dois R--5 e R'~'J é fenoxi, e não mais do que um dos dois P. e R J é benziloxi;
    quando X fôr -CI’o0- (carbono ligado a P e 0 ligado . hl» ’ · J l> ·“ a Z), a ancòi-a hidrofuga Z deve ser I
    HXIOb
    -367-
  4. 4. Processo de acôixlo com o ' reivindicado na lloivindicação j, caracterizado polo facto cio X sor -CII=CIT- ou i; sor 01’ ou alcoxi o Σ ser
  5. 5. PiOcesso para a prejoaração dum intermediário tondo a estrutura alquilo incluindo todos os sons os torooisoineros, na qual 1 alcoxi ou hidroxi;
    -CHO-Z, -CII0CIÍ0CIic ó hidx-oxi, Cl, -C=C-Z, „1
    IV.
    a
    -Clio0-Z, -CII=CI1-Z ou ii, uma ancora hidrofuga, ôr liidroxi. R1 ó a uui inIermediario tendo a os tintura
    II lo .0-P-CH_-C“CHo-C0_ alquilo
    I 2 II 2 2
    X 0
    I
    Z • « * f
    Incluindo todos os seus cstoreossoiDoros em que X e (CH„ )i , -CH=CH-, -CsC-, ou -CH,O- <.> a ó 1, 2 ou
    3 o Z ó uma ancora hidrofuga;
    processo para a preparação do intermediário da vind:i.cação 4, na qual R1
  6. 6 Oalquilo ο R?- ó —UÍT=C1I—, ct O terizado pelo facto cio compreendei- tratar-se o Wdeto lloicarac(trans) viuilico
    I XCH
    CH * com um agente metalizante nu presença dum solvente orgânico inerte o fazer-se reagir o anião resultante com uma solução arrefecida dum fosfonocloridato da estrutura ··, 11 alc|Uilo-P-CH--CH-CH-CO-.
    il 2 A alquilo nu presença dum solvente orgânico inerte,
  7. 7. Processo para a preparação dum intermediário do acôrdo com o definido na reivindicação 4 tendo a estrutura: 0
    II o-p-ch2-c-ch2-co2 > CH O
    CH
    I Z
    1 I :i -o ><du :::·((> d- compreender tratar-se uma so! ι·.··;~ο fria dum >Όsfo:'.ocLo ci Ha to tendo a estrutura
    -370- alquilo o-p-ci ^CH
    CH I z
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