NL8801331A - Fosfor bevattende remmers van hmg-coa reductase, nieuwe tussenprodukten en werkwijze voor het toepassen daarvan. - Google Patents

Fosfor bevattende remmers van hmg-coa reductase, nieuwe tussenprodukten en werkwijze voor het toepassen daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8801331A
NL8801331A NL8801331A NL8801331A NL8801331A NL 8801331 A NL8801331 A NL 8801331A NL 8801331 A NL8801331 A NL 8801331A NL 8801331 A NL8801331 A NL 8801331A NL 8801331 A NL8801331 A NL 8801331A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
hydroxybutyric acid
phenyl
fluorophenyl
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
NL8801331A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NL8801331A publication Critical patent/NL8801331A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/303—Cycloaliphatic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3211—Esters of acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3217—Esters of acyclic unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/32—Esters thereof
    • C07F9/3205—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/3241—Esters of arylalkanephosphinic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

- | % y
Fosfor bevattende remmers van HMG-CoA reductase, nieuwe tussenprodukten en werkwijze voor het toepassen daarvan.
Deze uitvinding betreft nieuwe, fosfor bevattende verbindingen die de werking van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A-reductase remmen en dus nuttig zijn voor het remmen van de biosynthese van cholesterol; verder betreft de uitvin-5 ding hypercholesterolemische preparaten die dergelijke verbin- digen bevatten, nieuwe produkten die bij de bereiding van deze verbindingen ontstaan, en een werkwijze voor het toepassen van deze verbindingen voor die doeleinden.
F.M. Singer c.s. beschrijven in Proc. Soc. Exper.
10 Biol. Med. 102 (1959) 370 en F.H. Hulcher in Arch. Biochem.
Biophys. 146 (1971) 422 dat bepaalde mevalonaat-derivaten de biosynthese van cholesterol remmen.
Endo c.s. vermelden in de Amerikaanse octrooi-schriften 4.049.495, 4.137.322 en 3.983.140 een fermentatie-15 produkt dat werkzaam is bij het remmen van de cholesterol- biosynthese. Dat produkt wordt ’'compactine" genoemd en Brown c.s. vermelden in J. Chem. Soc. Perkin I (1976) 1165 dat het een ingewikkelde mevalonolacton-structuur heeft.
GB 1.586.152 beschrijft een groep van synthetische 20 verbindingen volgens formule 1, waarin E een directe binding, een C^^-alkyleen-brug of een vinyleenbrug voorstelt en de diverse R'en uiteenlopende substituenten voorstellen. De in dit Britse octrooischrift genoemde werking is zwakker dan 1 % van die van compactine.
25 Het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475 beschrijft hypocholesterolemische en hypolipemisehe verbindingen volgens formule 2, waarin A H of methyl is, E een directe binding, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- of -CH=CH- is, ï^, R2 en R3 onafhankelijk van elkaar H, halogeen, C^_^-alkyl, Cj_^-halogeen-30 alkyl, fenyl, met halogeen gesubstitueerd fenyl, ^-alkoxy, C2_g-alkanoyloxy, C^_^-alkyl of C^-halogeenalkyl zijn of OR^ waarbij R^ H, C2 g-alkanoyl, benzoyl, fenyl, halogeen-fenyl, fenyl-Cj_g-alkyl, C^_g-alkyl, cinnamyl, C^_^-halogeen- 8801331 ί fi: I " 2 “ alkyl, allyl, cycloalkyl-C^^-alkyl, adamantyl-C^2-alkyl of gesubstitueerd fenyl-C^ ^-alkyl voorstelt waarbij de substitu-enten gekozen worden onder halogeen, C^_^-alkoxy, ^-alkyl en ^-halogeenalkyl, alsmede de overeenkomstige dihydroxyzuren 5 die ontstaan bij hydrolytische opening van de lacton-ring, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van die zuren, en de met fenyl, dimethylamino of acetylamino gesubstitueerde ^-alkyl-esters der dihydroxyzuren; in al deze verbindingen heeft het tetrahydropyran-gedeelte de 4R-configuratie.
10 WO 84/02131 (PCT/EP83/003Q8) (op basis van de
Amerikaanse octrooiaanvragen no.’s 443·668 en 548.850 van respectievelijk 22 november 1982 en 4 november 1983) ten name van Sandoz AG beschrijven heterocyclische analoga van mevalono- N* lacton en derivaten daarvan volgens formule 3, waarin 15 van R en Rq er een een met R^, R,. en R^ gesubstitueerde fenyl- groep is en de andere primair of secundair C, ,-alkyl, C- ,- l-o j—b cycloalkyl of fenyl-(CH2)m~, waarbij R^ waterstof, Cj^-alkyl, ^-alkoxy (behalve t-butoxy), trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy 20 is, R^ waterstof, ^-alkyl, ^-^koxy, trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, R,-^ waterstof, 2_a^yl>
Cj 2~alkoxy, fluor of chloor is en waarbij m 1, 2 of 3 is, met de beperkingen dat R,. en R^a beide waterstof moeten zijn 25 indien R^ waterstof is, R5a waterstof moet zijn indien R^ wa terstof is, van R^ en R,. er niet meer dan één trifluormethyl, fenoxy of benzyloxy is, waarin R2 waterstof, C^_^-alkyl, C^_^-cycloalky1, C^_^-alkoxy (behalve t-butoxy), trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of 30 benzyloxy is,
Rg waterstof, Cj^-alkyl, C^_2“alkoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, met de beperkingen dat R^ waterstof moet zijn indien R2 waterstof is, en dat er van R2 en R^ niet meer dan één trifluormethyl, fenoxy of benzyloxy is, 35 waarin X -(CH^- of -CH=CH- is (n * 0, 1, 2 of 3), Z een groep volgens formule 4 is, waarbij Rg waterstof of C^^-alkyl is, in de vorm van het vrije zuur of van een fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare ester of in de vorm van een δ-lacton of in de vorm van een zout.
,,8301331 - 3 - * 5 Η λ GB 2.162.179-Α en DE 3.525.256-Α beschrijven naftyl-analoga van mevalolacton die nuttig zijn als remmers van de cholesterol-biosynthese, met de structuur volgens formule 5, waarin 3~alkyl en Z een groep volgens formule 5 6a of 6b is, waarbij waterstof of een hydrolyseerbare ester- groep of een kation voorstelt.
De Europese octrooiaanvrage no. 164.698-A beschrijft de bereiding van lactonen volgens formule 7, die nuttig zijn als middelen tegen hypercholesterolemia, door behandeling van 10 een amide volgens formule 8 met een organisch sulfonylhalo- genide R-SO-X en het vervolgens verwijderen van de beschermende j i groep Pr, in welke formules X halogeen , Pr een carbinol beschermende groep en R^ H of CH3 is, 15 R3 en R^ H, Cj_3-alkyl of fenyl-(C^ 3-alkyl) zijn, welke fenyl eventueel gesubstitueerd is door g-alkyl, C^_3~alkoxy of halogeen, waarin een groep volgens formule 9a of 9b is, waarbij de stippellijnen tussen A en B en tussen C en D eventuele dubbele 20 bindingen aangeven, Q een koolstofatoom is dat eventueel een hydroxy- of methyl-substituent draagt, R H of CH3 is, R^ fenyl of benzyloxy is waarvan de ring eventueel met C^_3-alkyl of halogeen gesubstitueerd is, Rg en R^ C^_3-alkyl en/of halogeen zijn, R,. 3-alkyl, fenyl of ëén- of tweemaal met 3~ 25 alkyl gesubstitueerd fenyl is en X een halogeenatoom voorstelt.
WO 8402-903 (op basis van de Amerikaanse octrooiaanvrage no. 460.600 van 24 januari 1983) van Sandoz AG noemt mevalolacton-analoga die nuttig zijn als middelen welke het gehalte aan lipoprotexenen verlagen, met een structuur volgens 30 formule 10, waarin de twee groepen Rq samen een tetramethyleen- brug of een brug volgens formule 11 vormen, waarbij R2 waterstof, C^-alkyl, C^_^-alkoxy (behalve t-butoxy), trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy en R3 waterstof, Cj_3~alkyl, C^_3~alkoxy, trifluormethyl, 35 fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, met de beperkingen dat van R2 en R3 er niet meer dan ëén trifluormethyl, fenoxy of benzyloxy is, waarin R^ waterstof, ^-alkyl, fluor, chloor of benzyloxy is, R^ waterstof, ^-alkyl, ^-alkoxy (behalve t-butoxy), c 8 80 1 331 £ fz ί 'r - 4 - trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, R,. waterstof, Cj^-alkyl, Cj ^-elkoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, R^a waterstof, C^^-alkyl, C^_2~alkoxy, fluor of chloor is, 5 met de beperkingen dat van R^ en R,. er niet meer dan één tri fluormethyl, fenoxy of benzyloxy is, waarin X -(CH0) - of trans-(CH0) -CH=CH-(CH„) - is, waarbij Zn Z q Z q n 0, 1, 2 of 3 is en van beide q's er één 0 en de andere 1 is, waarin Z een groep volgens formule 12 is, waarbij Rg waterstof 10 of ^-alkyl voorstelt, met de algemene beperking dat -X-Z en de fenyl-groep die R^ draagt ortho ten opzichte van elkaar staan, in de vorm van het vrije zuur of van een fysiologisch hydro-lyseerbare en aanvaardbare ester of δ-lacton of in de vorm van 15 een zout.
Het Amerikaanse octrooischrift no. 4.613.610 van Sandoz beschrijft een serie stoffen die het 7-pyrazolo-3,5-di-hydrohepteen-zuur-HMG-CoA-reductase remmen, met structuur volgens formule 13, waarin 20 R^ g-alkyl zonder asymmetrisch koolstofatoom is, R2 en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, ^-alkyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, 2-alk°xy> n-butoxy, isobutoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, fenyl, fenoxy of benzyloxy zijn, Rg en Rg onafhankelijk van elkaar waterstof, ^-alkyl, ^-25 alkoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy zijn, R^ en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, C^_2~alkyl, alkoxy, fluor of chloor zijn, met de beperkingen dat van R2 en R^ er niet meer dan één trifluormethyl, er niet meer dan één fenoxy en er niet meer dan 30 één benzyloxy is, en dat er van Rg en Rg niet meer dan één trifluormethyl, niet meer dan één fenoxy en niet meer dan één benzyloxy is, waarbij X -(CHJ -, -CH=CH-, -CH=CH-CH0- of -CH„-CH=CH- is, z m z z waarbij m 0, 1, 2 of 3 is, en waarin 35 Z een groep volgens formule 14 of 15 is, waarbij R^q water stof of ^-alkyl is en R^ waterstof, R^ of M voorstelt, waarbij R ^ een fysiologisch aanvaardbare en hydrolyseerbare estergroep is, en waarin M een kation voorstelt, met de beperkingen dat (i) de groep -X-Z op de 4- of 5-plaats , 8 80 1 3 3 f - 5 - ' ϊ ?·; λ aan de pyrazool-ring zit en (ii) dat de groep en de groep -X-Z ortho ten opzichte van elkaar staan.
WO 8607-054A (van Sandoz) beschrijft imidazool-analoga van mevalonolacton, die nuttig zijn voor het behande-5 len van hyperlipoproteinaemie en atherosclerose, met struc tuur volgens formule 16, waarin
Rj alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 of met R^, R,. en Rg gesubstitueerde fenyl is (groep A),
Rg alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 of met R^, Rg en Rg gesub- 10 stitueerd fenyl is (groep B),
Rg waterstof, alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1, styryl of met
Rl0, Rn en R^g gesubstitueerd fenyl is (groep C), X -(CH„) -, -CH=CH-, -CH=CH-CH„- of -CHo-0H=CH- is, i m i l m 0 t/m 3 kan zijn, 15 Z -CEKOHj-CHg-CiR^g)(OH)-CHg-COORj^ (groep A), een groep vol gens formule 15 (groep B) of -Q-CHg-C(R^g) (OH)-CHg-COORj^ (groep C) is, waarbij Q voor CO of -C(0R^g)g- staat,
Rjg primair of secundair alkyl is en beide R^g identiek zijn of samen ethyleen of trimethyleen voorstellen, 20 R^ waterstof, R^g of M is en R^g een ester-groep en M een kat- ion voorstelt, met de beperkingen dat Z alleen een groep (C) kan zijn indien X -CH=CH- of -CHg-CH=CH- is en/of indien R^q g-alkyl is, waarbij R^, Rg en R^q g-alkyl, n-, i- of t-butyl, g-25 alkoxy, n- of i-butoxy, CFg, F, Cl, Br, fenyl, fenoxy en/of benzyloxy kunnen zijn,
Rg, Rg en R^ waterstof, C^ g-alkyl, C^_g-alkoxy, CFg, F, Cl,
Br, COOR^y, NiRjgJg, fenoxy en/of benzyloxy kunnen zijn,
Rj2 waterstof, R^g of M is, waarbij R^g C^_g-alkyl, n-, i- of 30 t-butyl of benzyl voorstelt, R^g alkyl is en Rg, Rg en R^ waterstof, C^ g-alkyl, C^g-alkoxy, F en/of Cl zijn, met de beperkingen dat (1) aan de groepen A, B en C niet meer dan êén CFg-, substituent, niet meer dan één fenoxy-substituent en niet meer dan ëén 35 benzyl-oxy-substituent zit, (2) indien Z een groep (C) is de verbinding in de vorm van de vrije base is en hetzij (i) R^ gelijk aan R^g is en iedere R^y onafhankelijk van de ander R^g is of hetzij (ii) R^^ M en iedere R^ onafhankelijk van de ander R^g of M is, en 860 133 1 . ‘ ’ - 6 - (3) dat indien en/of ten minste één der M is de verbinding in de vorm van een vrije base verkeert.
Tenzij anders aangeduid hebben alle alkyl-groepen 1 tot 6 koolstofatomen maar hebben ze geen asymmetrisch kool-5 stofatoom en heeft een eycloalkyl-groep 3 tot 7 koolstofatomen.
WO 8603-488-A van Sandoz beschrijft indeen-analoga van mevalonolacton die nuttig zijn als middelen voor het verlagen van het bloedgehalte aan lipoproteïnen en tegen athero-sclerose, in de vorm van het vrije zuur, een zout, een 10 6-lacton of een ester, volgens formule 16a, waarin R waterstof of een primaire of secundaire g-alkyl-groep en R^ een primaire of secundaire g-alkyl-groep is, of
waarin R en R, samen (CH„) of (Z)-CH„-CH=CH-CH„ vormen, waar-1 Z m Z Z
bij m 2 t/m 6 kan zijn, 15 Rq C^_g-alkyl, C^y-cycloalkyl of met R^, R^ en Rg gesubstitueerd fenyl is, waarbij R2 en R^ waterstof, C^_^-alkyl, ^-alkoxy (behalve t-butoxy), CF^» F, Cl, fenoxy en/of benzyloxy kunnen zijn, R^ en waterstof, Cj_3-alkyl, C-^-alkoxy, CF^, F, Cl, 20 fenoxy of benzyloxy en Rg waterstof, C^ 2~alkyl, C-^-alkoxy, F en Cl kunnen zijn, met de beperking dat er aan de fenyl- en indeen-ringen slechts één CF^, fenoxy en/of benzyloxy kan zitten, waarin X -(CH„) - of -(CH„) -CH=CH(CH„) - is, waarbij η 1 t/m 3 Zn Z q Z q 25 kan zijn en beide q's 0 zijn of één 0 en de andere 1 is, waarin Z -Q-CH2-C(R^q) (0H)-CH2C00H is, in de vorm van het vrije zuur, een zout, een ester of een δ-lacton, waarbij Q voor —CO—, —C(0Ry)2_ of -CHOH- staat en de beide groepen R^ dezelfde primaire of secundaire C^_g-alkyl-groep zijn óf samen 30 -(CH2>2- of -(CH2)3- vormen, en waarbij R^q waterstof of C^_3-alkyl is, met de beperking dat Q alleen iets anders dan CHOH kan zijn indien X -CH=CH- of -CH2-CH=CH- is en/of R^ een C^_3~alkyl is.
Het Amerikaanse octrooischrift no. 4.647.576 van 35 Warner Lambert beschrijft nieuwe C- en N-gesubstitueerde pyrrolen die nuttig zijn als middelen voor het verlagen van de bloedgehalten aan lipiden en cholesterol, volgens formules 17 en 18, waarin X -CH2-, -CH2CH2- of -CH(CH3)CH2- is, ,6601331 4 ï 5 - 7 - '
Rj»£- of ^-naftyl, cyclohexyl» norbornenyl, eventueel met F,
Cl, OH, CFg, C^_^-alkyl, Cj_^-alkoxy of C£ g-alkanoyloxy gesubstitueerd fenyl of 2-, 3- of 4-pyridyl, een N-oxyde daarvan of een N-alkylpyridinium-groep is, 5 en Rg H, Cl, Br, CN, CFg, fenyl, C^_^-alkyl, C2_g“carbo- alkoxy, -CHgORg en/of -C^OCONHR-, kunnen zijn, waarbij Rg H of Cj_g-alkanoyl en R^ alkyl of eventueel met Cl, Br of Cj ^-alkyl gesubstitueerd fenyl is, of waarin R„ en R„ samen -(CH_) -, -CH„0CHo-, -C0N(Ro)C0- of Z 3 Zn z z o 10 -C0N(Rg)N(R^Q)C0- vormen, waarbij n 3 of 4 is, Rg H, Cj_g- alkyl, fenyl of benzyl is, Rg en R^q H, C^ ^-alkyl of benzyl zijn en R^ C^_^-alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl of CFg is.
De Europese octrooiaanvrage 221.025 van Sandoz be~ schrift heterocyclische analoga van mevalonolacton en deri-15 vaten daarvan volgens formule 19, waarin R^ een groep -X-Z, R^ = R2, R£ = Rg, R^ = R^ en Y een groep -N(Rj)- is, of waarin R& = R^, R^ = een groep -X-Z, Rc = R2, R, R„ en Y is 0, S of een groep -N(R.)-,
Cl J H
waarbij R^, R2, Rg en R^ onafhankelijk van elkaar C^_^-alkyl 20 zonder asymmetrisch koolstofatoom, Cg_^-cycloalkyl of met Rg,
Rg en Ry gesubstitueerd fenyl zijn, waarbij Rg en R^ bovendien waterstof kunnen zijn, en indien Y 0 of S is Rg ook een groep volgens de formule -C(Rj2)=C(Rj|g) (R^g) kan zijn, waarbij R^^ voor waterstof of C^ g-alkyl staat en R^g en R^g onafhankelijk 25 van elkaar waterstof, C^_g-alkyl of fenyl zijn, en Rg water stof, Cj g-alkyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, C^_g-alkoxy, n-butoxy, i-butoxy» trifluormethyl, fluor, chloor, broom, fenyl, fenoxy of benzyloxy voorstelt, Rg waterstof, C^ g-alkyl, C^ g-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, broom, 30 fenoxy of benzyloxy voorstelt en R^ waterstof, C^g-alkyl, C^_2~alkoxy, fluor of chloor voorstelt, met de beperking dat er aan iedere ring A slechts ëën trifluormethyl, slechts ëën fenoxy en slechts ëën benzyloxy aanwezig mag zijn. Verder is X (CH„) of (CH_) CH=CH(CH„) , waarbij m 0, 1, 2 of 3 is en Z m Z q Z q 35 beide q’s 0 zijn of de ene 0 en de andere 1. Z is een groep -CH(0H)-CH2-C(Rg)(OHj-CHg-COOH, in de vorm van het vrije zuur, van een zout, van een ester of een lacton, waarbij Rg waterstof of Cj g-alkyl voorstelt. Deze verbindingen zouden nuttig zijn als middelen voor het verlagen van de bloedgehalten 8801331 s *a t - 8 - aan lipoproteïnen en tegen atherosclerose.
Tetrahedron Letters 29 (1988) 929 beschrijft de synthese van een retmner van 3-hydroxy-2-methylglutaryl-coënzym A-reductase volgens formule 20, waarin R is Na of 5 C2H5.
De Europese octrooiaanvrage no. 127.848 van Merck & CO. Ine. beschrijft derivaten van 3-hydroxy-5-thia-ü)-aryl-alkaanzuren volgens formule waarin X waterstof, een C^_g-alkyl-groep, een alkalimetaal-kation of 10 het ammonium-ion is, n 0, 1 of 2 is, e -ch2-, -ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-, -ch=ch-ch2- of -ch2-ch=ch- is, Z een eventueel met 1, 2 of 3 substituenten gesubstitueerde 15 fenyl-groep of een eventueel op plaatsen 2, 4 en/of 7 gesub stitueerde α-naftyl-groep is.
Deze verbindingen werken tegen hypercholesterolemie doordat zij HMG-CoA-reductase kunnen remmen en ook werken ze tegen schimmels.
20 De Franse octrooiaanvrage no. 2.596.393 A van 1 april 1986 beschrijft 3-carboxy-2-hydroxypropaanfosfonzuur-derivaten, waaronder de zouten daarvan, die als hypolipemische middelen nuttig zijn, volgens formule 2.1, waarin R^, R2, Rg en R^, waterstof, lagere alkyl en eventueel gesubstitueerd aral-25 kyl kunnen zijn en Rg en R^ bovendien gesubstitueerd aryl kun nen zijn. Deze verbindingen worden gezegd de gehalten aan cholesterol, triglyceriden en fosfolipiden sterker te verlagen dan het meglutol.
De Europese octrooiaanvrage no. 142.146 beschrijft 30 mevinolien-achtige verbindingen volgens formule 22, waarin
R^ bijvoorbeeld waterstof of ^-alkyl en E ethyleen, poly-methyleen of vinyleen is, en waarin Z
1) een groep volgens formule 23 is waarbij X -0- of -NR^- is, waarbij R^ waterstof of g-alkyl voorstelt, R^ C2_g-alkyl 35 en Rg H of CHg is, of 2) een eventueel met 1, 2 of 3 substituenten gesubstitueerde fenyl-groep of 3) een eventueel gesubstitueerde α-naftyl-groep is, 4) een groep volgens formule 23a is.
. J)e.z.e verbindingen zijn remmers van HMG-CoA-reductase.
„ 8801331 S l S\ 3- - 9 -
Deze uitvinding verschaft nu fosfor bevattende verbindingen die het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A-reductase (HMG-CoA-reductase) remmen en dus nuttig zijn als hypocholesterolemische middelen en die gekenmerkt worden door de 5 groep volgens formule 17, waarin X -(CH7) -CH=CH-, -C=C- of -CH^O- is (waarbij de zuurstof aan Z zit), a 1, 2 of 3 is en Z een "hydrofoob anker" is.
De hier gebruikte term "hydrofoob anker” staat voor een lipofiele groep die, indien door een geëigende brug ("X") 10 aan de HMG-achtige kerngroep verbonden, zorgt voor binding aan een hydrofobe kuil in het enzym die niet benut wordt voor het binden van het substraat HMG-CoA, wat, vergeleken met verbindingen waarin Z = H, leidt tot verbindingen met versterkte hechting.
15 In bevoorkeurde uitvoeringsvormen zijn de verbin dingen volgens de uitvinding volgens formule 25, waarin R OH of lager alkoxy is,
Rx H of lager alkyl is, x -ch2-, -ch2ch2-, -ch2ch2ch2-, -ch=ch-, -esc- of -ch2o- is 20 (waarbij de zuurstof aan Z zit) en Z een hydrofoob anker is, alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
De term "zout" betreft hier zouten met anorganische en organische basen. Daartoe behoren de ammonium-, alkalimetaal-25 en aardalkalimetaal-zouten (waaronder de bevoorkeurde lithium-, natrium- en kaliumzouten) en de zouten van organische basen zoals van dicyclohexylamine, benzathine, N-methyl-D-glucamine, hydrabamine en van aminozuren zoals arginine, lysine e.d. De niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare zouten hebben de 30 voorkeur, hoewel andere zouten soms ook nuttig zijn, bijvoor beeld bij het isoleren en het zuiveren van het produkt.
Voorbeelden van hydrofobe ankers die volgens deze uitvinding kunnen optreden zijn (geen uitputtende opsomming) groepen volgens formules 26, 27, 28, 29a, 29b, 29c, 30, 31, 35 32, 33, 34 en 35, waarin de stippellijnen eventuele dubbele bindingen voorstellen, bijvoorbeeld groepen volgens formules 35a, 35b, 35c, 35d, 35e, 35f en 35g, waarbij R., R„, R„ en Rn, i L La Ld onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, lager alkyl, halogeenalkyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl of 0R^ zijn, waarbij 1 ^ ^^aterstof, lager alkyl, halogeenalkyl, allyl, cycloalkyl- jf ·3 ί- ; - 10 - lager alkyl* alkanoyl, benzoyl, fenyl, halogeenfenyl, fenyl-lager alkyl, gesubstitueerd fenyl-lager alkyl, cinnamyl qf adamantyl-lager alkyl is.
Indien Z een groep volgens formule 35 is zijn R^ 5 en Rj.’ onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl of hy droxy, is Rg lager alkanoyl, bijvoorbeeld CHg-CHg-CKCHg)(R^)-CO-of arylmethyl met voor R^ waterstof of lager alkyl, en is q 0, 1, 2 of 3.
Indien Z een groep volgens formule 28, 29a, 29b, 10 29c, 30, 31 of 33 is is er van R„ en R. één met R.„, R., en 34 13 14 R^a gesubstitueerd fenyl en is de andere lager alkyl, cyclo-alkyl of fenyl-(CH-) - met p is 0, 1, 2, 3 of 4, z p waarbij R^ waterstof, lager alkyl, lager alkoxy (behalve t-butoxy), halogeen, fenoxy of benzyloxy is, 15 R^ waterstof, lager alkyl, lager alkoxy, halogeen, fenoxy of benzyloxy is, ^14a waterst°f’ lager alkyl, lager alkoxy of halogeen is, met de beperkingen dat indien R^ waterstof is R^ en R^a dat ook moeten zijn, dat indien R^ waterstof is R^a dat ook moet 20 zijn, en dat er van R^ en R^ niet meer dan één trifluor- methyl, niet meer dan één fenoxy en niet meer dan één benzyloxy is, waarbij Rg waterstof, ^-alkyl, Cg g-cycloalkyl, ^-alkoxy (behalve t-butoxy), trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of 25 benzyloxy is,
Rg waterstof, C^_g-alkyl, g-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, met de beperking dat indien Rq waterstof is RQ dat ook moet zijn en dat er van R0 en R_ o y o y niet meer dan één trifluormethyl, niet meer dan één fenoxy en 30 niet meer dan één benzyloxy is, zijn R10 en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 of fenylalkyl met 0, 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen in de alkyleen-brug en met 0, 1, 2 of 3 sub-stituenten, 35 en is Y 0, S of NR^q.
Indien Z een groep volgens formule 32 is is Rfl waterstof of primair of secundair g-alkyl, is Rg primair of secundair C^_g-alkyl,
of vormen R en R, samen -(CEL) - of cis-CH«-CH=CH-CH0-, met a D Zr Z Z
8801331 3 ^ ϊ· - 11 - r is 2, 3, 4, 5 of 6, is Rj2 lager alkyl, cycloalkyl of met 0, 1, 2 of 3 substituen- ten gesubstitueerd fenyl.
Indien Z een groep volgens formule 33 is zijn R^,.
5 en R^g beide H, Gl, Br, CW, CF^, fenyl, C^_^-alkyl, C2_g-alko- xycarbonyl, -CH20R^ of -d^OCONHR^g, waarbij R^ is H of C, ,-alkanoyl en R10 is alkyl of eventueel met F, Cl, Br of 1—0 lö
Cj ^-alkyl gesubstitueerd alkyl, of vormen R^,- en R^g samen “(cVs"’ -ch2och2-, -con(r19)co- of -con(r20)n(r21)co-, 10 waarbij s is 3 of 4, R^ is H, Cj_g-alkyl, fenyl of benzyl en zijn R20 en R^ H, C^_^-alkyl of benzyl, met de beperkingen dat X alleen -CH.,-, -CH2CH2- of -CH2CH2CH2- kan zijn.
Indien Z een groep volgens formule 34 is is R22 lager alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 of fenylalkyl met 1, 2, 3 15 of 4 koolstofatomen in de alkyleen-brug en zijn R^ en R22a on afhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl, lager alkoxy (behalve t-butoxy), halogeen, fenoxy of benzyloxy, met de beperkingen dat indien R^ waterstof is R^a dat ook moet zijn en dat er van R^ en R23a niet meer dan een trifluormethyl, niet meer 20 dan één fenoxy, en niet meer dan één benzyloxy is.
Indien X -CH20- is (met de koolstof aan het fosfor en de zuurstof aan groep Z) zal het hydrofobe anker Z van het fenyl- of naftaleen-type zijn, volgens formule 26 of formule 27.
De verbindingen volgens formule 25 omvatten dus die 25 volgens formules 25a, 25b, 25c, 25d, 25e, 25f en 25g.
De in deze beschrijving op zich of als onderdeel van een andere groep gebruikte termen "alkyl" en "lager alkyl" betreffen zowel vertakte als onvertakte koolwaterstof-ketens, zoals methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, 30 isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, 4,4-dimethylpentyl, octyl, 2,2,4-trimethylpentyl, nonyl, decyl, undecyl en dode-cyl, de diverse vertakte isomeren daarvan, alsmede deze greopen met de halogeen-substituenten F, Br, Cl, J en CF^, de alkoxy-, aryl-, alkylaryl-, halogeenaryl-, cycloalkyl-, 35 alkylcycloalkyl-, hydroxy-, alkylamino-, alkanoylamino-, arylcarbonylamino-, nitro-, cyaan-, thiol- en alkylthio-substituenten.
De hier op zich of als onderdeel van een andere groep gebruikte term "cycloalkyl" betreft verzadigde cyclische ,8801331 ; 1 t - 12 - koolwaterstof-groepen met 3 tot 12, bij voorkeur 3 tot 8 koolstof atomen, waaronder cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl en cyclodode-cyl, die alle gesubstitueerd kunnen zijn met 1 of 2 halogenen, 5 1 of 2 lagere alkyl-groepen, 1 of 2 lagere alkoxy-groepen, 1 of 2 hydroxy-groepen, 1 of 2 alkylamino-groepen, 1 of 2 10 t8801331 - 13“ * * 1 alkanoylamino-groepen, 1 of 2 arylcarbonylamino-groepen, 1 of 2 amino-groepen, 1 of 2 nitro-groepen, 1 of 2 cyaan-groepen, 1 of 2 thiol-groepen en/of 1 of 2 alkylthio-groepen.
De hier gebruikte termen "aryl" en "Ar" betreffen 5 monocyclische en bicyclische aromatische groepen met 6 tot 10 koolstofatomen in de ring, zoals fenyl, naftyl, gesubstitueerd fenyl en gesubstitueerd naftyl, waarvan de substituenten zowel aan fenyl als aan naftyl 1, 2 of 3 lagere alkyl-groepen halogeenatomen (Cl, Br en F), 1, 2 of 3 lagere alkoxy-groepen, 10 1, 2 of 3 hydroxy-groepen, 1, 2 of 3 fenyl-groepen, 1, 2 of 3 alkanoyloxygroepen, 1, 2 of 3 benzoyloxy-groepen, 1, 2 of 3 halogeenalkyl-groepen, 1, 2 of 3 halogeenfenyl-groepen, 1, 2 of 3 allyl-groepen, 1, 2 of 3 cycloalkylalkyl-groepen, 1, 2 of 3 adamantylalkyl-groepen, 1, 2 of 3 alkylamino-groepen, 1, 2 15 of 3 alkanoylamino-groepen, 1, 2 of 3 arylcarbonylamino-groepen, 1, 2 of 3 amino-groepen, 1, 2 of 3 nitro-groepen, 1, 2 of 3 cyaan-groepen, 1, 2 of 3 thiol-groepen en/of 1, 2 of 3 alkylthio-groepen, met voorkeur voor een aryl-groep die drie substituenten heeft.
20 De temen "aralkyl", "arylalkyl" en "aryl-lager alkyl", opzich of als onderdelen van andere groepen, betreffen hier lagere alkyl-groepen zoals hierboven besproken en met een aryl-substituent zoals benzyl,
De temen "lager alkoxy", "alkoxy", "aryloxy" en 25 "aralkoxy", op’zich of als onderdelen van andere groepen, betref fen hier de bovengenoemde alkyl-, aryl- en aralkyl-groepen die aan een zuurstofatoom zitten.
De temen "lager alkylthio", "alkylthio", "aryl-thio" en "aralkylthio", opzich of als onderdelen van andere t 30 groepen, betreffen hier de bovengenoemde alkyl-, aralkyl- en aryl-groepen die aan een zwavelatoom zitten.
De temen "lager alkylamino", "alkylamino", "arylamino" en "arylalkylamino", op’zich of als onderdelen van andere groepen, betreffen hier de bovengenoemde alkyl-, aryl-35 en arylalkyl-groepen die aan een stikstofatoom zitten.
De tem "alkanoyl", op’zich of als onderdeel van een andere groep, betreft hier een lagere alkyl-groep die aan een carbonyl-groep zit.
De tem "halogeen" betreft hier chloor, broom, .8001331 * 1 t ' - 14 - fluor, jodium en trifluormethyl, met voorkeur voor chloor en fluor.
Bevoorkeurd zijn de verbindingen volgens formule 36 waarin R = HO, LiO of CH„0, R = Li of Η, X = -CH9-, -CH0CH„-, 5 -CE^CE^CE^·, -CH=CH-, -C=C- of -C^O-, en waarin Z een groep volgens formule 26 is waarbij R^ fenyl is met eventueel een alkyl— en/of halogeen-substituent of cycloalkylalkyl zoals cyclo-hexylmethyl of benzyloxy met eventueel een halogeen-substituent, en waarin R£ en R£a onderling gelijk zijn en voor halogeen of 10 lager alkyl staan. Z kan ook met voorkeur een groep volgens formule 26a zijn waarin R^ en R2 de zo juist gegeven betekenissen hebben of een groep volgens formule 28a waarin R^ gesubstitueerd fenyl, lager alkyl, cycloalkyl of fenylalkyl is en R^ gesubstitueerd fenyl, lager alkyl (bijv. isopropyl), cyclo-15 alkyl of fenylalkyl is.
Z kan ook met voorkeur een groep CH^CH^CCCH^) (R^)CO-zijn waarin R,. = H, CH^ of OH en R^ een groep volgens formule 25 of gesubstitueerd benzyl is, waarbij R^ voor H of CH^ staat.
Z kan ook met voorkeur een groep volgens formule 29a, 20 29b of 29c zijn waarin van R^ en R^ er ten minste één fenyl of gesubstitueerd fenyl en de andere lager alkyl is,
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen bereid worden met de volgende reeks van reacties, waarvan nu een be-jjj schrijving volgt.
I " , 8 8 0 1 33f * .1 .* - 15 - H = \ «9 OH = ï spaarjs χιταΒΗΛ
/-s /^N /*N
cö Ό m ιη *n
IN C\l (N
^ s_/ ---'
CO
*H
~ 5 A A A
rfï o S
m -=s CM ^ 0) , I / \ 3 at Λ g S ^ I n 5 o
w O
® O
S o f I S C ö » « g » ® ° d 3 3 ^ 4. Jj o d QJ d Cd CO ω
•‘O /-s o4 t4 *H *H cd 4JQÏ "HSU
> m3 m te n « r £ 3 ï. 3 S.
Co U <t* (1) cd Cm O H ^ !—i
(-4 v_^ criö W £3 *r4 CIt-H P- ïH
Sj Sa SSc ·* -d « o » o C ,Ü (UMÖOQ) Λ J ,1 ii ,l ii
5 5 Ό ¢0 O 'O σ\ β Μ T3 ia -O
•rt te ·ΗΙθ Γ-)βΚ·Ηβ2>>5ί^> , y 3 s-ι *ö d O <T ,ü43ffifC 'Ifcü 3 O J3 o O K 4J u „ f|
•g 5^°-cS®S«-IC
s ^ 1 1 £ 3s 3s 1 ^ o\ n ff) _d Ή β Ή d
r* cn β i <u /-¾ —* n ® 'd to t3 I
3 v—/ N c 'ö *3" \ > s 1 c ~ d. In c
3 £ Λ 5 > Cg S
•h cn w e CS
o) ~ g
Sa o .
<U ca l \ . *H. A
,ο i-t Jk S ji U Λ ' m a> CM <N m3 *rt J i »““ï »^-l 5 H-l t i Z .s s °n a gigs £ Tl n as a) u <u d O+JÜtICSIU ^ ,3 m >«« +J 0)· r r-3r<iï ?3(un SB 'Ife 3 2 3^ ra IWUFQ 2 ·Η μ K ^M^m
m Μ I 1-1 ·Η Οι Ο Η η m Γι iS
3 ο > Μ μ « Ν Λ Μ 2 ϋ 3
4J mo η ui cn^rC <u β Z: i Z S
co >,0 mets n ü I h ^ ί S 5,0 K > K o + -Μ ·Η ΰ3βΟ
Li _( Sa O CJ O *ri h3 P U β u λ < ^ w ~ £ 3 ^3^3 •h Li " · · * ‘Ss! i pa''1 m af4 >
}_i «p <3 i—i CM «—* CM O Ï5 d £Π CO ^ P
^ ρ £ s £r s ?S
^ z s S S SS
ö 8 0 1 3 3 1 .,- '' , '· - 16 -Ο LO ^ w 00 m
A
sr \-Ζ ^~\ <f 2 ζ~\ 4-* /—' *0 2
CO TO to '-'TO
dg 0 ζ~ν X TO
$ TO CM Ο Μ 0 TO 0 m TO H >i
0.0 0 ' W W H
'w' 4J ' ·Η O
•H TO H ÖM
TO H CO TO 0 *rl 'TO .
η σ, 0 n h
CsJ ffi O CN rü W 1-C
TO- W TO O
TO O 0 To 0 H I o h 2 2 Ö TO g g
0 · · Λ P
o ι-H CM O t~- ^ ^ Λ - co to ' Ö /"’N Ö ο) σ> a) < bO <t· bO § h w η « P Λ ο Ο Ό bO N * > > pa a /-% e VO ·Η η ·Η ö a 0 a u w _
To ' TO TO CS · W
60 bO 0 0 O 0 O
Ö ^ 0 H TO '-z TO ΙΛ HO OW H 0 B 33
Tjcs] cd TO B t) ·|Η CM TO
rj 0 II 0 O Én W <N O H
H W II u -H CO 03 CO /-N +J
z~i ^ W E0 TO z H 0 Ü
ΐ (3 W té 0 I W 2 S
TO H TO ft W O W
> > O O <t TO
^ CM CJ v-' w ' 33 H
0 H n 0 0 TO CM TO 0
> ' > rH · · B
m H CM
öO bO ^ 0 Ö
•H H
W z~n W
•H 00 H z-\ z*'· TO Ό" TO CO c0 μ v-z A 0 Λ η η
To V TO ' ^ w
zQ P
TO bO TO
-ö 0 TO) Λ ·γΙ cm μ to 0 z~>
O D TO OH A
Ο Ή to O >c 0 A
> H >, > & oo ftH H r- 0 to pd co o co <3 I to
TO 0 I 0 TOO U 0 TO
•rl W 0 0 TOl ·Η '-z τη TO TO Cd H
μ no to Cn 0z-s*h Iscd H0 TO z-n CM ,0 ,0 OOP . (*> 0
TOOCr-l 0 0^ 0 H 0CO
TOW TO 0 TO P-, W HO H0
0 Mf « H 0 0 CM W 0 TO
OB >, 0 WH WTO3 TO I W H0 TOO O cO0 H 0 Η H 0 Η H 0 H W no
0v_z<JtflTOl 0ΗΗΗ '-'TO
TO TO
CO Z~N Z~C C/0 Z—S Z"~N Z-S
<1-0 CM CM <f . <t co · ο- η n pq w —· u '-z '-z '-z ,8801331 i i £ i - 17 -
/V
IW
tn
CM
m *' n
o K
(U II tn x cm pi
W
'ö O „ tn tC 11
^ Η M
-Pi ** S—\ *-* #v o
Sc » £ -5 C C Λ £ 11 ö - S ^ ω I- ^ P* § . SS £.
« ^ ° * § I
10 _
^ tn cu A
« tn 2
Ό CM g H-IJi 'W >> hn u C
m w Q m --i m ,ϋ öo w - s cmw cm co cm iH m Q H 3 ZC H CO CM ^ £ ca -η -H ^ JA *« # „. éi ^ _ o 0) Cd OBS ° U K ° 3-" «- « 1 ? | ^
Bs"i K & S £ 0 S 5 o o o «O ^ &>Sl iH ».*5 ·> o m S & -erMTJA! -μ Λ Ss co · cm tncO «Arj m c O 3 d CCM/-S CM II CMC c e A -Jfd 7 5 ,_, '-'Z W II a) Λ Sn* « g * £ s&** o su g Ti ,-T1 > ° w > ω o G - · A A C -Η a - « ^ & £ cm s a 2? fj r-i j->
i-ι K Ή co M C
S^-sO K 'Ö 5 ^ ai
5§Κ° S -H WCMO
2 5 Kcm ω <u P "η y » ΐ U CU -H C /"1_ ÏTj W rl g ti-Uficj > en te o CÜ
> 5 ü 3 CD OO-HC
§ ^ sf ·§ SS <U g . . w'"’ M
> g £ $ * > ^ eM* § M
Ü04J0JC S3 ïï3 A z C <U Ή Z 5 Λ ^ •h -h -u ri ' _ Ό m u 3 Λ1 S’ •h ca cd ^-N *h c) ^ a) O <u ^ CC! g Tj iS. _
5 I MD ^OJC «O
° “ -QJ 5 N « g « ^ •Ö C Ö ^ ^ ι-I η l t-t
u μ μ H U O
o£<2 A O QIC^ .
S ^ ^ n O MelC Λ
S * > Ή >. CO
^ VV ^ ^ ,ΰ efl m ^ CO t-t H <U 5 S as m feai ai ^ g o ® &*!l
i_i tn 3ΒΉ K τΐ *ri > Λ ·Η tn ffi-G
U w H4J hw w hS
cj cö co cj i-ico p - 5
CO era c CD CO <U Tl CC CC
S -HC -HC CU •H'ö ^ ^
IjA (U 0) M
'-'-V M -° S'13 Q S
oj tncmciu o SS
•h m o tno -η * * ^ £ü t, -w- u '-'CJ C ft N i-l cu cu Λ
/-s ~ w ^ C' C
CM -c -c CM in ^
5 vO VO · MT VO JO
Q v_x W WK ^ ^ W
8801331 - 18 - 1 , Γ i t
Zoals men ziet kunnen verbindingen volgens formule 25 bereid worden door het jodide volgens formule 37 aan de Arbuzov-reactie te onderwerpen door het jodide (37) met een trialkylfosfiet te verhitten, onder toepassing van standaard 5 Arbuzov-omstandigheden en -methodieken, waardoor het fosfonaat (38) ontstaat, een nieuw tussenprodukt.
Het fosfonaat (38) ondergaat dan een fosforzuur-ester-splitsing door een oplossing van verbinding (38) in een inert organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride, onder een 10 inerte atmosfeer zoals argon achtereenvolgens te behandelen met bis(trimethylsilyl)trifluoraceetamide (BSTFA) en trimethyl-silylbromide, waardoor het fosfonzuur (39), een nieuw tussenprodukt, ontstaat. Dit fosfonzuur (39) wordt dan veresterd door het in droog pyridine met een alkohol (zoals methanol) en 15 dicyclohexylcarbodiïmide te behandelen en het dan verkregen reactiemengsel onder inerte atmosfeer, zoals argon, te roeren, waardoor de fosfonzuur-monoalkylester volgens formule 40 (een nieuw tussenprodukt) ontstaat. Deze fosfonzuur-monoëster (40) wordt dan in een inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride, 20 benzeen of tetrahydrofuran, onder argon met trimethylsilyl- diethylamine behandeld. Het reactiemengsel wordt drooggedampt en het residu in methyleenchloride (of ander geëigend inert organisch oplosmiddel) opgenomen, en na afkoelen tot een temperatuur tussen -10° en 0° wordt er oxalylchloride en als 25 katalysator dimethylformamide toegevoegd, wat na droogdampen . het fosfonzuurchloride volgens formule 41 (een nieuw tussen produkt) geeft. Het fosfonzuurchloride (41) wordt in een inert organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, benzeen, pyridine of THF, opgelost en na afkoelen tot een temperatuur tussen 30 -90° en 0°, bij voorkeur tussen -85° en -30°, wordt er een tot ongeveer dezelfde temperatuur afgekoelde oplossing van het lithium-zout van het acetyleen volgens formule 44 aan toegevoegd, onder toepassing van een molverhouding van (41) tot (44) tussen 3:1 en 1:1, bij voorkeur tussen 1,5:1 en 2:1, waardoor 35 het acetyleenfosfinaat volgens formule 45 (een nieuw tussen produkt) ontstaat.
Het acetyleenfosfinaat (45) kan dan dienen voor het bereiden van diverse verbindingen volgens de uitvinding, en wel als volgt. Men kan het acetyleenfosfinaat (45) aan silyl-ether- 8801331 - 19 - * 1 * * splitsing onderwerpen door (45) in een inert organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran met ijsazijn en tetrabutylammonium-fluoride te behandelen, waardoor een verbinding volgens formule 25a ontstaat waarin R = alkoxy en R = alkyl. Deze kan dan tot
X
5 de overeenkomstige monoêster volgens formule 25a, waarin R = alkoxy en = H gehydrolyseerd worden door het in dioxaan onder een inerte atmosfeer met een sterke base te behandelen, met een molverhouding van base tot ester (45) van 1:1 tot 1,1:1.
Die verbinding kan dan met een sterk zuur zoals HC1 in het over-10 eenkomstige zuur omgezet worden.
Door de ester (45) bij 50-60° met een sterke base te behandelen onder toepassing van een molverhouding van base tot ester (45) tussen 2:1 en 4:1 verkrijgt men het zout van het zuur volgens formule 25a waarin R = HO en = H. Dit kan weer 15 door behandeling met sterk zuur zoals HC1 omgezet worden in het vrije zuur.
Verbindingen volgens de uitvinding waarin X cis-CH=CH- is worden gevormd door het acetyleenfosfinaat (45) aan selectieve reductie te onderwerpen, bijvoorbeeld door (45) in 20 een inert organisch oplosmiddel zoals methanol en in aanwezig heid van een katalysator zoals palladium-op-kool met waterstof te behandelen; dit geeft dan de ester volgens formule 46 (een nieuw tussenprodukt). Die kan een silyl-ethersplitsing ondergaan op de wijze zoals hierboven reeds beschreven, wat een ver-25 binding volgens formule 25b geeft waarin R = alkoxy en R =
X
alkyl. Deze kan op de hierboven reeds beschreven wijze gehydrolyseerd worden tot zouten van de monoalkyl-ester en van het vrije zuur, welke bij aanzuren met een sterk zuur vrijkomen. Verbindingen volgens de uitvinding waarin X -C^CI^- is, dus 30 verbindingen volgens formule 25d, ontstaan door een acetyleen fosfinaat (46) katalytisch te reduceren, bijvoorbeeld in een inert organisch oplosmiddel zoals methanol in aanwezigheid van een katalysator zoals palladium-op-kool met bijvoorbeeld 3¾ atmosfeer waterstof; dit geeft een silyl-ether volgens formule 35 47 (een nieuw tussenprodukt). Deze verbinding (47) kan dan op de hierboven reeds beschreven wijzen een silyl-ethersplitsing en hydrolyse ondergaan, wat een dialkyl-ester, een monoalkyl-ester of het vrije zuur volgens formule 25d of een daarmee overeenkomstig zout geeft.
.8801331 - 20 - ï 1 * f
De serie reacties "B" leidt tot verbindingen volgens formule 25 waarin de brug tussen het fosforatoom en het hydrofobe anker Z trans-CH=CH- is. Deze kunnen bereid worden door een mengsel van het acetyleen volgens formule 44 en (n-C^Hg^SnH 5 met een radicale initiator zoals azobisisobutyronitril (AIBN), waterstofperoxyde, benzoylperoxyde e.d., te behandelen en het reactiemengsel onder inerte atmosfeer zoals argon tot een temperatuur tussen 100° en 140° te verhitten, wat tot de vorming van het vinylstannaan volgens formule 45 leidt. Dit vinyΙ-ΙΟ stannaan (45) wordt in een organisch oplosmiddel zoals ethyl- ether, methyleenchloride of chloroform met jodium behandeld, wat het vinyljodide volgens formule 46 geeft. Het vinyljodide (46) wordt in een droog organisch oplosmiddel zoals tetra-hydrofuran of ethylether onder inerte atmosfeer bij een tem-15 peratuur tussen -78° en -40° met een metalleringsmiddel zoals n-butyllithium behandeld, en bij die zelfde lage temperatuur wordt er een oplossing van het fosfonzuurchloride (41) aan toegevoegd, met een molverhouding van (46):(41) tussen 1:1 en 2:1, bij voorkeur tussen 1:1 en 1,5:1. Dit leidt tot de ver-20 binding volgens formule 47 (een nieuw tussenprodukt). De ver binding (47) ondergaat dan een silyl-ethersplitsing door (47) in een inert organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of acetonitril met azijnzuur en (n-C^Hg)^NF te behandelen, wat tot een dialkylester volgens formule 25c leidt, waarin R = 25 alkoxy en Rx = alkyl.
Deze diëster kan dan op de eerder beschreven wijze in mono-alkylester en vrij zuur of daarmee overeenkomstig zout omgezet worden.
In een andere benadering, weergegeven in de serie 30 reacties "C", worden verbindingen volgens formule 25, waarin de brug X tussen het koolstofatoom en het hydrofobe anker Z trans-CH=CH- is bereid door het aldehyd volgens formule 42 in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of diethylether bij lage temperatuur (-90° tot 0°C) te laten 35 condenseren met LiCS^PO(alkyl)dat zelf in oplossing gevormd werd uit dialkylmethylfosfonaat en butyllithium; dit leidt tot een β-hydroxyfosfonaat volgens formule 51.
Dit β-hydroxyfosfonaat (51) wordt dan in benzeen of tolueen met p-tolueensulfonzuur behandeld, bij een temperatuur tussen 50° en 120°C (bij voorkeur onder terugvloeikoeling), waardoor ,88 0 1331 - 21 - ί ·£ * ι * water afgesplitst wordt en het trans-olefien volgens formule 52 ontstaat, dat in dioxaan of een ander inert organisch oplosmiddel met een alkalimetaalhydroxyde zoals LiOH gehydrolyseerd wordt; dit geeft de monoalkylester volgens formule 53.
5 Aan een oplossing van de monoalkylester (53) in droog methy- leenchloride voegt men trimethylsilyldiethylamine toe, en na droogdampen wordt het residu in droog methyleenchloride opgenomen en tot 0°C afgekoeld waarna men onder inerte atmosfeer oxalylchloride en een katalytische hoeveelheid dimethylform-10 amide toevoegt; daardoor ontstaat het fosfonzuurchloride vol gens formule 54.
Het fosfonzuurchloride (54) laat men in een inert organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, bij een temperatuur tussen -90° en -40° condenseren met het dianion van methylacetoacetaat 15 volgens formule 55, met een molverhouding van (54):(55) tussen 1:1 en 0,75:1; hierdoor ontstaat het ketofosfonaat volgens formule 56 (een nieuw tussenprodukt) dat in een alkohol zoals ethanol met natriumboorhydride gereduceerd wordt tot het fos-finaat volgens formule 57.
20 Deze diëster (57) kan op de eerder beschreven wijze tot mono alkylester en tot vrij zuur of daarmee overeenkomstig zout gehydrolyseerd worden.
Volgens de serie reacties "D" kunnen verbindingen volgens formule 25 waarin X -CH^-, -C^CH^ of -C^CHgCHg- is, 25 bereid worden uitgaande van het aldehyd (42) dat men met be kende technieken in een halogenide volgens formule 58 omzet. Bijvoorbeeld reduceert men het aldehyd (42) in een alkohol met NaBH^ tot de overeenkomstige alkohol, die dan in aanwezigheid van een oplosmiddel zoals methyleenchloride en een organische 3G base zoals triethylamine met mesylchloride behandeld wordt, waardoor het chloride volgens formule 59 (a = 1) ontstaat.
Dit chloride (59) laat men bij een temperatuur tussen 100° en 150° in een molverhouding tussen 1:1 en 10:1 met een trialkyl-fosfiet reageren, waardoor een fosfonzuur-diëster volgens for-35 mule 60 ontstaat. Een oplossing van het fosfonaat (60) in een oplosmiddel zoals dioxaan wordt met een sterke base zoals LiOH behandeld, wat de overeenkomstige monoëster geeft, die men in aanwezigheid van een organisch oplosmiddel zoals dimethylform-amide met oxalylchloride behandelt, waardoor het overeenkom- , 8001^31 - 22 - τ ».
* r stige fosfonzuurchloride volgens formule 61 ontstaat.
Dit zuurchloride laat men dan in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran bij verlaagde temperaturen tussen -90° en -40° condenseren met het dianion van 5 een alkylacetoacetaat volgens formule 55, met een molverhouding van (61):(55) tussen 1:1 en 0,75:1, waardoor het ketofosfinaat volgens formule 62 ontstaat (een nieuw tussenprodukt). Dit ketofosfinaat (62) kan dan gereduceerd worden tot het overeenkomstige fosfinaat volgens formule 25d (R = alkoxy en R =
X
10 alkyl) dat dan op de eerder aangegeven wijze tot het vrije zuur gehydrolyseerd kan worden.
Volgens de serie reacties "E" kunnen verbindingen volgens formule 25 waarin X -C^O- is bereid worden uitgaande van het aldehyd volgens formule 42, dat een Bayer-Villiger-15 oxydatie ondergaat door (42) in aanwezigheid van een inert organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride met m-chloor-perbenzoëzuur te behandelen en vervolgens met een sterke base zoals KOH of NaOH en een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran, waardoor men een nor-alkohol volgens formule 63 verkrijgt. De 20 alkohol (63) wordt gealkyleerd door het eerst onder inerte atmosfeer in een inert organisch oplosmiddel zoals dimethyl-formamide met natriumhydride te behandelen en daarna met een oplossing van een dialkyltosyloxymethylfosfonaat volgens formule 64, met een molverhouding van (63):(64) tussen 1:1 en 25 1:3, waardoor de overeenkomstige dialkylester volgens formule 65 ontstaat. De rest van de synthese volgens serie reacties "E", d.w.z. de vorming van de monoëster volgens formule 66, van het zuurchloride volgens formule 67, het ketofosfinaat volgens formule 68 (een nieuw tussenprodukt) en de diëster volgens 30 formule 25g (R = alkoxy en Rx = alkyl) en het daarmee overeen komstige vrije zuur (R = HO en R = H) loopt gelijk op aan die
X
van serie reacties "D".
De uitgangsstof volgens formule 44 kan bereid worden uitgaande van het overeenkomstige aldehyd volgens formule 42, 35 door (42) aan een Wittig-reactie te onderwerpen, bijvoorbeeld door aan een afgekoelde (-25° tot 0°C) oplossing van (42) en trifenylfosfine in een inert organisch oplosmiddel zoals methyleenchloride tetrabroommethaan in een inert oplosmiddel zoals methyleenchloride toe te voegen, waardoor het vinyldibromide ,8801331 - 23 - * 4 * volgens formule 43 ontstaat. Deze verbinding (43) ondergaat dan een dehydrohalogenering door behandeling met n-butyllithium in een inert organisch oplosmiddel zoals hexaan, waardoor het acetyleen (44) ontstaat.
5 Maar ook kan het aldehyd (42) direct in het acety leen (44) omgezet worden door dat in een inert oplosmiddel zoals tetrahydrofuran onder inerte atmosfeer bij een temperatuur tussen -78° en 25°C in aanwezigheid van kalium-t-butylaat met dimethyldiazomethaanfosfonaat te laten reageren.
10 De uitgangsstof volgens formule 37 kan bereid worden uitgaande van het bromide volgens formule 69, dat zelf verkregen wordt met de methoden beschreven in Tetrahedron Letters 26 (1985) 2951). Men lost (69) samen met imidazool en 4-dimethyl-aminopyridine op in dimethylformamide en aan die oplossing voegt 15 men onder inerte atmosfeer t-butyldifenylsilylchloride toe, waar door het met de verbinding (37) overeenkomstige bromide ontstaat. Hierop past men een broom/jodium-uitwisseling toe door de broom-verbinding in butanon met natriumjodide te koken.
De aldehyden volgens formule 42 zijn bekende ver- 20 bindingen.
De tussenprodukten volgens formules 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 50 en 56 vormen ook een aspect van deze uitvinding. Deze nieuwe tussenprodukten, inclusief alle stereo-isomeren daarvan, kunnen voorgesteld worden door de algemene 25 formules 70 en 71, waarin R’ alkoxy of hydroxy is en R" alkoxy, hydroxy, Cl, -CH2-Z, -CH2CH2CH2-Z, -CH20-Z, -C^C-Z, -CH=CH-Z en -CH2CH2-Z.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen als racemische mengsels ontstaan en die kunnen gesplist worden, 30 zodat men het bevoorkeurde S-isomeer verkrijgt. Maar de ver bindingen volgens de uitvinding kunnen ook direct in de vorm van S-isomeren verkregen worden, zoals hierna nog toegelicht zal worden.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn remmers 35 van 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A-reductase en zijn dus nuttig voor het remmen van de biosynthese van cholesterol, wat uit de volgende proeven blijkt.
- 8801331 - 24 - J * a t 1) HMG-CoA-reductase uit de rattenlever
De werking van het HMG-CoA-reductase uit de rattenlever werd gemeten met een modificatie van de door Edwards beschreven methode (P.A. Edwards c.s. in J. Lipid. Res. 20 5 (1979) 40). Rattenlevermicrosomen werden als bron van enzym gebruikt en de enzym-werking werd bepaald door de omzetting van 14 14 C-HMG-CoA in C-mevalonzuur te meten.
a. Bereiding der microsomen
Levers werden na onthoofden verwijderd uit 2 tot 10 4 met cholesterylamine gevoede Sprague-Dawley-ratten en gehomo geniseerd in fosfaatbuffer A (0,04 M kaliumfosfaat (pH = 7,2), 0,05 M KC1, 0,1 M saccharose, 0,03 M EDTA en 500 KI-eenheden/ml aprotinine). Het homogenaat werd 15 minuten bij 4°C op 16.000 g gecentrifugeerd. De bovenstaande vloeistof werd verwijderd en 15 onder dezelfde omstandigheden een tweede maal gecentrifugeerd.
Deze tweede bovenstaande vloeistof werd toen 70 minuten bij 4°C op 100.000 g gecentrifugeerd. De gesedimenteerde microsomen werden in een minimum volume van buffer A (3-5 ml per lever) gesuspendeerd en in een glas/glas-homogenisator gehomogeniseerd. 20 Er werd 10 mM dithiotreïtol toegevoegd, en bekende gedeelten van het preparaat werden snel in aceton/koolzuur ingevroren en bij -80°C bewaard. De specifieke activiteit van het eerste , microsomenpreparaat was 0,68 nmol mevalonzuur per mg eiwit per minuut.
25 b. Enzym-bepallng
Het reductase werd bepaald in 0,25 ml vloeistof die de volgende bestanddelen bevatte met de aangegeven eind-concentraties: 0,04 M kaliumfosfaat, pH = 7,0 30 0,05 M KC1 0,10 M Saccharose
0,03 M EDTA
0,01 M Dithiethreïtol 3,5 mM NaCl 35 1 % Dimethylsulfoxyde 50-200 yug Microsomaal eiwit 100 jM 14C-/"DL_7hMG-CoA (0,05 ^ïCi, > 30-60 mCi/mmol) 2,7 mM NADPH (nicotinamide-adenine dinucleotide- fosfaat) ,-980 1 331 - 25 -
i X
* a >
De reactiemengsels werden bij 37°C geïncubeerd.
Onder de beschreven omstandigheden neemt de enzym-werking recht met de hoeveelheid eiwit toe, tot 300 jx% microsomaal eiwit per reactiemengsel, en de omzetting is ook gedurende ten minste 30 5 minuten evenredig met de tijd. De voor dit onderzoek gekozen standaard-incubatie-tijd was 20 minuten, wat tot 12-15 % omzetting van het substraat in het produkt mevalonzuur leidt.
Het substraat (DL-)HMG-CoA werd gebruikt in 100 yuM, tweemaal de concentratie nodig om het enzym onder de beschreven omstan-10 digheden te verzadigen. NADPH werd in overmaat gebruikt, 2,7 maal de concentratie nodig om de maximale enzymsnelheid te bereiken.
Standaardproeven voor het evalueren van de rem- stoffen gebeurden als volgt. Microsomen-enzym werd 15 minuten 15 in aanwezigheid van NADPH bij 37°C geïncubeerd. Het DMSO, met of zonder proefstof, werd toegevoegd en dan werd het mengsel nog 15 minuten bij 37°C geïncubeerd. De enzym-proef begon met 14 het toevoegen van het substraat C-HMG-CoA. Na 20 minuten op 37°C werd de reactie gestopt door 25 ul 33 % KOH toe te voegen.
3 20 Er werd 0,05 jiCi H-mevalonzuur toegevoegd en men liet het reactiemengsel 30 minuten op kamertemperatuur staan. Dan werd 50 jil 5N HC1 toegevoegd om het mevalonzuur te lactoniseren. Broomfenolblauw werd als pH-indicator toegevoegd om het dalen van de pH te kunnen volgen. Men liet het lactoniseren 30 minu-25 ten bij kamertemperatuur verlopen. De reactiemengsels werden dan 15 minuten op 2800 rpm gecentrifugeerd. De bovenstaande vloeistoffen werden op 2 g anionenwisselaar AG 1-X8 gebracht (van Biorad, in de formiaat-vorm) en dat werd in glazen kolommen van 0,7 cm binnendoorsnede gegoten en met 2,0 ml water ge-30 elueerd. De eerste 0,5 ml werd weggedaan en de volgende 1,5 ml werd opgevangen en in 10,0 ml scintillatievloeistof "Opti-fluor" werden daarvan zowel tritium als C14 geteld. Hieruit berekende men het in 20 minuten gevormde mevalonzuur (in nanomol) met een correctie tot 100 % terugvinden van het 35 tritium. Uit de samengestelde dosis/respons-gegevens werden de effecten der proefstoffen berekend als ED^-waarden (concentratie van de stof die de enzymwerking voor 50 % remt) met daarbij de 95 % betrouwbaarheidsgrenzen.
Omzetten van de proefstoffen uit de lacton-vorm in < BSD 1331 i r -26-- hun natrium-zouten gebeurde door het lacton in DMSO te solubi-liseren, een 10-voudige overmaat NaOH toe te voegen en het re-actiemengsel 15 minuten op kamertemperatuur te laten staan.
Het reactiemengsel werd dan met IN HC1 gedeeltelijk geneutrali-5 seerd (tot pH = 7,5-8,0) en in het enzym-reactiemengsel ver dund.
2) Cholesterol-synthese in vers geïsoleerde rattenhepatocyten
Verbindingen die remmende werking op het HMG-CoA- reductase vertoonden werden geëvalueerd op hun vermogen in 10 vers geïsoleerde rattenhepatocyt-suspensies het inbouwen van 14 C-acetaat in cholesterol te remmen, met methoden die aanvankelijk door Capuzzi c.s. beschreven zijn (d.M. Capuzzi en S. Margolis in Lipids 6 (1971) 602).
a. Het isoleren van rattenhepatocyten 15 Sprague-Dawley-ratten van 180-220 gram werden met 50 mg/kg Nembutal verdoofd. De buikholte werd geopend en de eerste tak van de poortader werd afgebonden. In de holle ader van de buik werden direct 100-200 eenheden heparine geïndiceerd. Eén enkele afdichtende hechting werd geplaatst op het 20 distale eind van de poortader en tussen die hechting en de eerste aftakkende ader werd in de poortader een kanule geplaatst. De lever werd doorgespoeld met 20 ml/min op 37°C voorverwarmde, met zuurstof beluchte buffer A (HBSS zonder calcium of magnesium maar met 0,5 mM EDTA) nadat de holle ader 25 losgesneden was om afvoer van het effluent mogelijk te maken.
Bovendien werd de lever doorgespoeld met 200 ml voorverwarmde buffer B (HBSS met 0,05 % bacterieel collagenase). Na de per-fusie met buffer B werd de lever er uit gesneden en in 60 ml medium van Waymouth ontkapseld zodat vrije cellen in het me-30 dium konden dispergeren. Hepatocyten werden geïsoleerd door 3 minuten bij kamertemperatuur op lage snelheid te centrifugeren, d.i. op 50 g. De gesedimenteerde hepatocyten werden eenmaal met het medium van Waymouth gewassen, geteld en met trypanblauw op levensvatbaarheid onderzocht (dat moet er bui-35 ten blijven). Deze aan hepatocyten verrijkte celsuspensies vertoonden als routine een levenskracht van 70-90 %.
14 b. Inbouw van C-acetaat in cholesterol
Hepatocyten werden tot een concentratie van 5 x 10 cellen per 2,0 ml gesuspendeerd in incubatiemedium (IM) (0,02 6 ,8801331 3t 'Jï - 27 - M Tris.HCl (pH = 7,4), 0,1 H KC1, 3,3 mM natriumcitraat, 6,7 mM nicotinamide, 0,23 mM NADP, 1,7 mM glucose-6-fosfaat).
Als routine werden de proefstoffen in DMSO of DMSO/water 1:3 opgelost en aan het IM toegevoegd. De eind- 5 concentratie van het DMSO in het IM was £ 1,0 %, en dat heeft geen significante invloed op de cholesterol-synthese.
14
De incubatie werd ingezet door C-acetaat toe te voegen (58 mCi/mmol, 2 jiCi/ml) en 2,0 ml celsuspensie 2,0 uur in weefselkweekschalen van 35 mm op 37°C te houden. Na de incu-10 batie werden de celsuspensies in glazen centrifugebuizen over gebracht en 3 minuten op kamertemperatuur op 50 g afgedraaid.
De gesedimenteerde cellen werden opnieuw gesuspendeerd en met 1,0 ml water tot lysis gebracht en dan in een ijsbad geplaatst.
Het extraheren der lipiden gebeurde in hoofdzaak 15 zoals door E.G. Bligh en W.J. Dyer beschreven in Can. j.
Biochem. and Physiol. 37 (1959) 911. De lagere, organische fase werd verwijderd en met een stroom stikstof gedroogd en het residu werd weer in 100 ^il chloroform/methanol 2:1 gesuspendeerd. Het totale monster werd op dunlaagplaten van silicagel (LK6D) 20 gebracht en met hexaan/diethylether/azijnzuur 75:25:1 ontwik keld. De platen werden automatisch afgetast en geteld met een BioScan-apparaat. De radioactiviteit van de cholesterol-piek (R = 0,28) werd gemeten en uitgedrukt in totale telling per i? piek en als procent van het merk in het totale lipidenextract. 25 Als routine bevatten de cholesterol-pieken van de blanco proe ven 800-1000 cpm en 9-20 % van het totale merk van het lipidenextract, resultaten die vergelijkbaar zijn met die van Capuzzi c.s., ca 9 % van de radioactiviteit in het cholesterol.
Effecten der proefstoffen (% remming van de choles-30 terol-synthese) werden bepaald door % van de radioactiviteit in cholesterol te bepalen bij met proefstof behandelde en blanco incubaties. Uit de cijfers van twee of meer onderzoeken werden dosis/respons-krommen opgesteld en hieruit berekende men de ED^^-waarden met 95 % betrouwbaarheidsgrenzen.
35 3) Cholesterol-synthese in fibroblasten uit de menselijke huid
Selectiviteit van een stof met meer remming van het leverweefsel zal een gunstig attribuut van een remmer van de cholesterol-synthese zijn. Daarom werden deze verbindingen v 8801331 r r * * - 28 - niet alleen op remming van de cholesterol-synthese in hepato-cyten onderzocht maar ook in kweken van fibroblasten.
a. Kweken van menselijke huidfibroblasten
Fibroblasten uit menselijke huid (generaties 5 7-27) werden gekweekt in het minimale essentiele medium van
Eagles (EM) dat 10 % foetaal kalverserum bevatte. Voor iedere proef werden voorraadkweken getrypsoniseerd om de monolaag der cellen te dispergeren en werden de cellen geteld en uit-geplaat in weefselkweekplaten van 35 mm (5 x 10"* cellen in 10 2,0 ml). De kweken werden 18 uur bij 37°C geïncubeerd onder een mengsel van 5 % CO^ en 95 % bevochtigde omgevingslucht.
De enzymen van de cholesterol-biosynthese werden geïnduceerd door het serum bevattende medium te verwijderen, de cel-mono-lagen uit te wassen en 1,0 ml EM toe te voegen dat 1,0 % van 15 vetzuur bevrijd runderserumalbumine bevatte en dan nog 24 uur verder te kweken.
14 b. Inbouw van C-acetaat in cholesterol
EMEM
Geïnduceerde fibroblastenkweken werden met 100 (minimaal essentieel medium van Earle) gewassen. De proefstof-20 fen werden in DMSO of in DMSO/EM 1:3 opgelost (eindconcentra- tie in DMSO in de celkweken ^ 1,0 %) en zo aan de kweken toegevoegd, en die werden 30 minuten bij 37°C voorgeïncubeerd onder een mengsel van 5 % CO» en 95 % bevochtigde omgevings- Z - 14 - lucht. Na de voorincubatie met de proefstof werd / 1- C /Na- 25 acetaat toegevoegd (2,0 jxCi/ml, 58 mCi/mgmol) en de kweken werden nog 4 uur geïncubeerd. Daarna werd het kweekmedium verwijderd en werd de monolaag der cellen (200 ^ig cel-eiwit per kweek) afgeschrapt en in 1,0 ml water gesuspendeerd. De lipiden werden uit de gelyseerde cel-suspensies geëxtraheerd met 30 chloroform/methanol zoals beschreven voor de hepatocyten- suspensies. De organische fase werd met stikstof gedroogd en het residu opnieuw gesuspendeerd in 100 ƒ11 chloroform/methanol 2:1, en het totale monster werd op dunlaagplaten van silica-gel (LK6D) gebracht en op dezelfde wijze geanalyseerd als bij 35 de hepatocyten.
Remming van de cholesterol-synthese werd bepaald door de percentages radioactiviteit in de cholesterol-piek van blanco en proefkweken te vergelijken. De uitkomsten zijn uitgedrukt in de ED^Q-waarden, welke afgeleid werden uit dosis-res-40 pons-krommen uit twee of meer proeven. Hieruit werden ook de .8801351 - 29 - 4 i * , 95 % betrouwbaarheidsgrenzen berekend.
Een ander aspect van deze uitvinding is een farmaceutisch produkt dat ten minste ëên verbinding volgens formule 5 18 bevat in combinatie met een farmaceutische drager of ver- dunningsmiddel. Het farmaceutische preparaat kan met de gebruikelijke vaste en vloeibare dragers en verdunningsmiddelen en farmaceutische hulpstoffen geformuleerd worden, al naar de aard van de beoogde wijze van toedienen. De verbindingen kun-10 nen oraal toegediend worden, bijvoorbeeld in de vorm van ta bletten, capsules, korrels en poeders, maar ook parenteraal in de vorm van injiceerbare preparaten, welke vormen 1 tot 2000 mg werkzame stof per eenheidsdosis bevatten. De toe te dienen dosis is afhankelijk van de symptomen, de leeftijd en 15 het lichaamsgewicht van de patiënt.
De verbindingen volgens formule 18 kunnen op een zelfde wijze toegediend worden als bekende verbindingen die voor het remmen van de cholesterol-biosynthese voorgesteld zijn, zoals lovastatine, aan zoogdieren waaronder mensen, 20 honden, katten en dergelijke. Zo kunnen de verbindingen vol gens de uitvinding toegediend worden in ëén enkele dosis van 4 tot 2000 mg of in meerdere doses die 1 tot 4 maal per dag toegediend worden, bij voorkeur 4 tot 200 mg over afzonderlijke doses van 1 tot 100 mg, geschikt 0,5 tot 50 mg in 2 tot 4 25 afzonderlijke doses, of anders in een vorm met vertraagde werking.
De volgende voorbeelden geven bevoorkeurde uitvoeringsvormen van deze uitvinding weer. Tenzij anders aangegeven zijn alle temperaturen in °C. Chromatografie gebeurde 30 over silicagel "Merck 60" of "Whatmann LPS-1". Omgekeerde fase-chromatografie gebeurde over het gel "CHP-20-MCI" van de firma Mitsubishi Ltd.
In deze voorbeelden staan de afkortingen "Et20", "EtOAc", "MeOH" en "EtOH" voor resp. diethylether, ethylacetaat, 35 methanol en ethanol.
Voorbeeld I
(S)-4-[/''Z-r4,-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2 J-ethylJ-methoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur, monolithium-zout A. K-(2,4-dimethylbenzylideen)aniline 40 Zie blz. 39 van het Amerikaanse octrooischrift no. 4.375.475.
.8801331 T t ‘ 1 - 30 -
Een oplossing van 6,97 ml (50 mgmol) vers gedestilleerd 2,4-dimethylbenzaldehyd (van Aldrich) en 4,56 ml (50 mgmol) gedestilleerd aniline (ook van Aldrich) in 80 ml droog tolueen werd 3 uur onder argon onder terugvloeikoeling 5 gekookt in een kolf die van een watervang volgens Dean en Stark voorzien was. Het mengsel werd afgekoeld en onder vacuum tot een gele olie ingedampt. De ruwe olie werd gezuiverd door destillatie door een Kugelrohr (0,5 mm Hg, 160-180°C) wat 8,172 g (78,1 %) van het gewenste benzalaniline gaf als lichtgele olie 10 die bij bewaren kristalliseerde tot een laag smeltende vaste stof. DLC met hexaan/aceton 4:1 gaf R^, = 0,67 en 0,77 (geometrische isomeren). UV-spectrum en ^-verbruik klopten.
B. Palladium-derivaat (volgens formule 46)
Zie blz. 39 van het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475.
15 Een mengsel van 6,0 g (28,7 mgmol) benzalaniline van deel A en 144 ml ijsazijn werd behandeld met 6,44 g (28,7 mgmol) palladium(II)acetaat en de heldere, rode, homogene oplossing werd 1 uur onder argon en terugvloeikoeling gekookt.
Het ontstane troebele mengsel werd warm gefiltreerd door 13 mm 20 Celiet en het filtraat viel in 900 ml water. De neerslaande oranje vaste stof werd door filtreren verzameld en 16 uur onder vacuum bij 65°C boven gedroogd, wat 10,627 g (85,5 %) van het gewenste palladium-derivaat gaf, een oranje stof met smp. 194-196°C (literatuur-smeltpunt van een herkristalliseerd 25 analytisch monster: 203-205°C).
C. 4'-fluor-2-formyl-3,3',5-trimethylbifenyl (1) (4-fluor-3-methylfenyl)magnesiumbromide
Zie blz. 37 en 38 van het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475. Het in de titel genoemde Grignard-reagens werd 30 bereid door 22,5 g (60,9 mgmol) 5-broom-2-fluortolueen (van de Fairfield Chemical Co.) onder roeren aan 1,35 g (55,4 mgmol) magnesiumkrullen in 70 ml droog Et^O toe te voegen, in een tempo snel genoeg om het mengsel kokende te houden. De reactie werd ingeleid met een ultrasoon apparaat. Nadat al het bromide toe— 35 gevoegd was werd het mengsel nog 1 uur bij kamertemperatuur onder argon geroerd, 15 minuten gekookt en dan weer tot kamertemperatuur afgekoeld.
(2) 4'-fluor-Z-formyl-3,3',5-trimethylbifenyl
In een tweede kolf werd een mengsel van 3,0 g .8801331 * i * ·» - 31 - (6,92 mgmol) dipalladium-verbinding en 14,52 g (55,4 mgmol) trifenylfosfine in 100 ml droog benzeen 30 minuten bij kamertemperatuur onder argon geroerd. Het vers aangemaakte en door een prop glaswol gefiltreerde Grignard-reagens van C(l) werd 5 toen ineens via een kanule toegevoegd en het mengsel werd 1\ uur bij kamertemperatuur onder argon geroerd. Nadat 35 ml 6,0 N HC1 toegevoegd was werd het mengsel nog een uur bij kamertemperatuur geroerd en toen door 13 mm Celiet gefiltreerd. Het filtraat werd met 250 ml Et2Ü uitgetrokken en het extract 10 met 2 x 100 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 13,35 g viskeuze oranje olie gaf die bij bewaren kristalliseerde. De ruwe oranje vaste stof werd gezuiverd door chromatografie over 700 g silicagel, eerst met hexaan en daarna met hexaan/Et2Ü 95:5. De produkt-fracties wer-15 den gecombineerd en drooggedampt, wat 1,507 g (89,9 %) van het gewenste aldehyd gaf, een lichtgele stof met smp. 72-75°.
(In de literatuur smp. 73-74°C). DLC met hexaan/^i^O 95:5:
Rp = 0,40, UV en PMA .
D. 2-(2,2-dibroomethenyl)-4*-fluor-3,31,5-trimethylbifenyl 20 Bij een tot -10°C afgekoelde oplossing (ijs/zout- bad) van 242 mg (1,0 mgmol) bifenylaldehyd van deel C en 787 mg (3,0 mgmol, 3,0 eq.) trifenylfosfine in 10 ml droog CH^Cl^ werd over 5 minuten een oplossing van 497 mg (1,5 mgmol, 1,5 eq.) CBr^ in 5,0 ml gedruppeld. Na 30 minuten op 0° werd de 25 rood-oranje oplossing over en verzadigd NaHCO^ ver deeld. De organische fase werd met verzadigd NaHCO^ en met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 1,478 g lichtbruine stof gaf. Deze ruwe stof werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/9:1 over silicagel. De produkt-30 fracties werden gecombineerd en drooggedampt, wat 392 mg (99 %) van het vinyldibromide volgens de titel gaf, een bleekgele olie. DLC met hexaan/EtOAc 95:5: R^. = 0,51, UV en PMA.
E. 2-vinyl-4'-fluor-3, 3 T,5-trimethylbifenyl
Bij -78° (CÜ2/aceton) werd bij een oplossing van 35 336 mg (0,844 mgmol) vinyldibromide van deel D in 5 ml droog THE met een injectiespuit 1,06 ml 1,6 M (1,7 mgmol, 2,0 eq.) n-BuLi in hexaan gedruppeld en het mengsel werd nog een uur bij -78° onder argon geroerd. Tijdens het toevoegen van het ,8801331 T , t * - 32 - n-BuLi kleurde oplossing via donkergeel en lichtgeel om naar diep purperblauw. Het mengsel werd bij -78° geblust door er 4 ml verzadigde NH^Cl-oplossing bij te druppelen, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen, met Et^O 5 extraheerde en de ether-laag met pekel waste, op MgSO^ droogde en droogdampte; dit gaf 191 mg groene olie. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met hexaan over silicagel LPS-1. De produktfracties werden gecombineerd en drooggedampt wat 185 mg (92 %) van het gewenste acety-10 leen als kleurloze olie gaf die bij bewaren onder argon op -20° naar donkerblauw verkleurde. Bij DLC met hexaan:
Rp = 0,18, UV en PMA.
F. Methylester van (S)-3-t-butyldifenyloxy-4-(chloor-methoxyfosfinyl)boterzuur 15 (1) Methylester van (S)-4-broom-3-hydroxyboterzuur (1) (a) Calciumzout, hydraat van £R-(R*,R*) J-2,3,4-trihydroxyboterzuur
Zie Carbohydrate Research 12, (1979) 301-304.
Aan een suspensie van 44,0 g (250 mgmol) D-iso- 20 25 30 35 ,8801331 - 33 - s * * ascorbinezuur in 625 ml water werd 50 g calciumcarbonaat toe-gevoegd en de suspensie werd in een ijsbad tot 0°C afgekoeld en toen bij porties behandeld met 100 ml 30 % Het meng sel werd 30 minuten op 30-40°C geroerd (oliebad). Er werd 10 g 5 Darco toegevoegd en de zwarte suspensie werd op een stoombad verhit totdat de O^-ontwikkeling ophield. De suspensie werd door Celiet gefiltreerd, onder vacuum drooggedampt (badtem-peratuur 40°C). Het residu werd opgenomen in 50 ml water en op een stoombad verwarmd en methanol werd toegevoegd totdat de 10 oplossing troebel was. Het gomachtige neerslag werd door fil treren verzameld en aan de lucht gedroogd, wat 30,836 g (75,2 %) van het gewenste calcium-zout als wit vast poeder gaf. DLG met iPr0H-NH40H-H20 7:2:1: Rp = 0,19, PMA.
(1) (b) Methyl-ester van C S-(R*,S*) J-2,4-dibroom-3-hydroxy-15 boterzuur
Zie K. Bock c.s. in Acta Scandinavica (B) 37 (1983) 341-344.
In 210 ml 30-32 % HBr in azijnzuur werd 30 g calcium-zout van deel (l)(a) opgelost en dat werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan de bruine oplossing werd 990 ml 20 methanol toegevoegd en dat werd overnacht geroerd. Het mengsel werd tot een oranje olie ingedampt, welke in 75 ml methanol opgenomen werd en dat werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt en weer drooggedampt. Het residu werd verdeeld over 100 ml EtOAc en water en de organische fase werd tweemaal met water 25 en dan met pekel gewassen en op Na^SO^ gedroogd en droogge dampt, wat 22,83 g (90,5 %) ruw dibromide als lichtoranje olie gaf. DLC met EtOAc/hexaan 1:1: R = 0,69, UV en PMA.
£ (l)(c) Methyl-ester van (S)-4-broom-3-hydroxyboterzuur Zelfde literatuur als voor afdeling (1)(b).
30 Aan een met argon uitgespoelde oplossing van 20,80 g (75,4 mgmol) dibromide en van 21,0 g watervrij NaOAc in 370 ml EtOAc en 37 ml HOAc werd 1,30 g 5 % Pd/C toegevoegd en de zwarte suspensie werd met I atmosfeer waterstof geroerd terwijl men het gasverbruik volgde. Na 2,0 uur was de waterstof-35 opname compleet. Het mengsel werd door Celiet gefiltreerd en het filtraat met verzadigde NaHCO^ en pekel gewassen en toen op MgSO^ gedroogd en drooggedampt, wat de ruwe dibroomester als bruine olie gaf. De ruwe olie werd gecombineerd met een andere partij (uit 36,77 g dibromide) en onder vacuum gedes ,8801331 Τ Τ· - 34 - tilleerd wat 25,11 g (61,3 %) van de gewenste broomester volgens de titel gaf; een kleurloze olie met kp. = 79-80° bij 1.0 mm Hg. DLC met EtOAc-Hex R = 0,44. PMA.
Γ
Element-analyse: C 29,76, H 4,50, Br 39,86 %; 5 Berekend voor C^O^Br; C 30,48, H 4,60, Br 40,56 %.
(2) Methylester van (S)-4-broom-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-boterzuur
Aan een oplossing van 4,0 g (20,4 mgmol) broom-hydrien van deel E(l), 6,94 g (5,0 eq.) imidazool en 12 mg 10 (0,005 eq.) 4-dimethylaminopyridine (DMAP) in 40 ml droog DMF
werd 5,84 ml (1,1 eq.) t-butyldifenylsilylchloride toegevoegd, en het homogene mengsel werd een nacht onder argon bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd verdeeld over 5 % KHSO^-oplossing en EtOAc, de organische fase werd met water en pekel 15 gewassen, op ^£§0^ gedroogd en drooggedampt, wat 9,32 g (100 %) van de ruwe silyl-ether als heldere, viskeuze olie gaf. DLC met Hex/EtOAc 3:1: Rp = 0,75, ÜV en PMA.
(3) Methylester van (S)-4-jood-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-boterzuur 20 Aan een oplossing van 9,32 g (201 mgmol) ruw bromide van deel E(2) in 60 ml butanon (dat over een molecuul-zeef van 4 %. gedroogd was) werd 15,06 g (100,5 mgmol, 5.0 eq.) natriumjodide toegevoegd en de gele suspensie werd 5 uur onder argon en terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel 25 werd afgekoeld, met EtOAc verdund en gefiltreerd, en het fil-- traat werd met verdunde NaHSO^-oplossing (tot kleurloos) en pekel gewassen en dan op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 10,17 g gele olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/C^C^ 3:1 over 600 g silicagel. 30 De produktfracties werden gecombineerd en drooggedampt, wat 7,691 g (in totaal 74,2 % over beide stappen) van het gewenste jodide gaf als een heldere, kleurloze, viskeuze olie. DLC met hexaan/EtOAc 3:1: Rp = 0,75, UV en PMA.
(NB: jodide en uitgangsbromide gaven bij DLC de zelfde vlek).
35 (4) Methylester van (S)-4-(diethoxyfosfinyl-3-(t-butyldifenyl- silyloxy)boterzuur
Een oplossing van 7,691 g van het jodide in 20 ml triethylfosfiet werd 3i uur in een oliebad onder argon op 155°C verhit. Het mengsel werd afgekoeld en de overmaat fosfiet 8801331 _ 35 - * 4 2 onder vacuum afgedestilleerd (0,5 mm Hg, 75°C) waarbij <«*8,0 g gele olie achterbleef. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie over 400 g silicagel met hexaan/aceton 4:1 als loopvloeistof. De produktfracties werden samen drooggedampt, 5 wat 3,222 g (41,1 %) van het gewenste fosfonaat gaf, een kleur loze heldere, viskeuze olie. Bij DLG met hexaan/aceton 1:1:
Rp * 0,51? UV en PMA. Bovendien werd nog 2,519 g (61,1 % na correctie) van het uitgangsjodide van deel (3) teruggewonnen.
(5) Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-fosfono- 10 boterzuur
Aan een oplossing van 9,85 g (20,0 mgmol) fosfonaat van deel E(4) in 60 ml droog CH^Cl^ werden achtereenvolgens 5,31 ml (32,0 mgmol, 1,6 eq.) bistrimethylsilyltrifluoraceet-amide (BSTFA) en 6,60 ml (50,0 mgmol, 2,5 eq.) trimethyl-15 silylbromide (TMSBr) toegevoegd en het heldere mengsel werd overnacht bij kamertemperatuur onder argon geroerd. Er werd 80 ml 5 % KHSO^ toegevoegd en dat mengsel werd met EtOAc uitgetrokken. De waterfase werd aan NaCl verzadigd en nogeens met EtOAc uitgetrokken. De organische fasen werden samen met pekel 20 gewassen, op Na2S04 gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat het ruwe fosfonzuur van de titel als een viskeuze olie gaf.
Bij DLC met iPr0H-NH40H-H20 7:2:1: * 0,30, ÜV en PMA.
(6) Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsllyloxy)-4-(hydroxy-methoxyfosfinyl)boterzuur 25 Aan het ruwe fosfonzuur van deel E(5) (-20,0 mgmol) in 25 ml droog pyridine werden 1,62 ml (40,0 mgmol, 2,0 eq.) over molecuulzeef van 3 2 gedroogd methanol en 4,54 g (22,0 mgmol, 1,10 eq.) dicyclohexylearbodiimide (DCC) toegevoegd en deze suspensie werd overnacht bij kamertemperatuur 30 onder argon geroerd. Pyridine werd onder vacuum verwijderd en het residu werd tweemaal met 15 ml benzeen geazeotroopt. De overgehouden olie werd in EtOAc opgelost, gefiltreerd en met 1,0 N HC1 en met pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en weer onder vacuum drooggedampt, wat 8,272 g ruwe ester volgens de 35 titel gaf, een olie die een klein beetje neergeslagen dicyclo- hexylureum bevatte. Bij DLC met iPr0H-NH.OH-H-O 7:2:1: R„ = 0,60. UV en PMA.
„8801331 - 36 - , r < r (7) Methyl-ester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-chloormethoxyfosfinyl)boterzuur
Aan 6,595 g (*«14,7 mgmol) van de ruwe fosfonzuur-monomethylester van deel F (6), opgelost in 30 ml droog C^C^, 5 werd 5,60 ml (29,4 mgmol, 2,0 eq.) trimethylsilyldiethylamine toegevoegd en dat werd 1 uur onder argon bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder vacuum drooggedampt, eenmaal met 30 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd. De lichtgele, viskeuze olie werd opgelost in 30 ml droog met 10 2 druppels DMF (dat op een molecuulzeef van 4 & gedroogd was).
De heldere oplossing werd met een zout/ijs-bad tot -10° afgekoeld en druppelsgewijs werd er met een injectiespuit 1,41 ml 816,2 mgmo, 1,1 eq.) gedestilleerd oxalylchloride aan toegevoegd. Er was duidelijk een hevige gasontwikkeling en de oplos-15 sing werd dieper geel van kleur. Onder argon werd het mengsel 15 minuten op -10° geroerd en daarna 1 uur op kamertemperatuur. Het mengsel werd onder vacuum drooggedampt, eenmaal met 30 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd, wat de ruwe chloorfosfonzuur-ester als gele olie gaf.
20 G. Methylester van (S)-4-/~/%-(4-fluor-3,3,5-trimethylbifeny- lyl-2)ethynyl Jmethoxyfosfinyl J-3-(t-butyldifenylsilyl-oxy)boterzuur
Bij -78° ((^/aceton) werd bij een oplossing van 2,678 g (11,2 mgmol) acetyleen van deel E in 20 ml droog THF 25 7 ml 1,6 M (11,2 mgmol, 1,0 eq.) n-BuLi in hexaan gedruppeld.
Het purperen mengsel werd 1 uur onder argon op -78° geroerd, kort tot 0°C opgewarmd, opnieuw tot -78° afgekoeld en met een kanule overgebracht in een druppeltrechter van waaruit het druppelsgewijs toegevoegd werd aan een met C^/aceton tot 30 -78° afgekoelde oplossing van 8,27 g (18,4 mgmol, 1,6 eq.) fosfonzuurchloride van deel F in 20 ml droog THF. Na 1 uur op -78°C werd het mengsel met verzadigd NH^Cl geblust, en na opwarmen tot kamertemperatuur met Εί£θ uitgetrokken. De ether-laag werd met verzadigde NaHCO^ en pekel gewassen, op MgSO^ 35 gedroogd en drooggedampt, wat 11,705 g bruine olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/EtOAc 7:3 over silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt wat 4,246 g (56 %) van het gewenste acetyleenfosfinaat als lichtbruine olie gaf. Bovendien werd 457 mg (na correctie ,8801531 '£ ï - 37 - 68 Z) van het bifenylacetyleen van deel E teruggewonnen. Bij DLC met hexaan/aceton 7:3: R^, = 0,20, UV en PMA.
H. Methylester van (S)—4—/Γ [ 2-(4l-fluor-3,31,5-trimethyl-bifenyly1-2)ethylJmethoxyfosfinyl_7-3-(t-butyl-5 difenylsilyloxy)bpterzuur
Aan een met argon uitgespoelde oplossing van 333 mg acetyleenfosfinaat van deel G in 5 ml methanol werd 121 mg (36 % van 333 mg) 10 % Pd/C toegevoegd en dat werd 30 uur in een Parr-apparaat met 2,8 ato geschud. De katalysator werd 10 verwijderd door filtreren over een laagje Celiet en het fil- traat werd tot een bleekgele olie ingedampt. Deze ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met EtOAc/hexaan 1:1 over silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt wat 250 mg (75 %) verzadigd fosfinaat volgens de titel als heldere 15 olie gaf. Bij DLC met EtOAc/hexaan 4:1: R„ = 0,33, UV en PMA.
Γ J. Methylester van (S)-4-£ [ 2-(41-fluor-3,3',5-trimethyl-bifenylyl-2)ethyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 330 mg (0,489 mgmol) silyl-ether van deel H in 6 ml droog THF werd eerst 115 ^il (1,96 20 mgmol, 4,0 eq.) ijsazijn toegevoegd en daarna 1,47 ml 1,0 M
(3,0 eq.) tetrabutylammoniumfluoride in THF, en dit mengsel werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd met 10 ml ijswater verdund en tweemaal met EtOAc uitgetrokken. De organische fase werd met verzadigd NaHCO^ en 25 pekel gewassen en op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 364 mg bleekgele olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met aceton/hexaan 6:4 over silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 205 mg (96 %) van de gewenste vrije alkohol gaf als heldere olie die bij bewaren 30 langzaam kristalliseerde. Bij DLC met aceton/hexaan 7:3:
Rp - 0,28, UV en PMA.
Voorbeeld II
Dilithium-zout van (5)-4-/^ C 2-(4T-fluor-3,3l,5-trimethylbi-fenyly1-2)ethyl Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur 35 Aan een oplossing van 187 mg (0,429 mgmol) diëster van voorbeeld I in 5 ml dioxaan werd 1,29 ml 1,0 N (1,29 mgmol, 3,0 eq.) LiOH oplossing toegevoegd en het mengsel werd t\ uur onder argon in een oliebad op 55°C verhit. Na afkoelen werd het mengsel met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum droog- .8801351 - 38 - 4, Τ ί ^ gedampt. Het residu werd in een minimum hoeveelheid water opgenomen en over een kolom HP-20 gechromatografeerd (bed ca 15 cm lang, inwendige doorsnede 25 mm) waarbij eerst met water ge-elueerd werd en daarna met methanol/water 1:1. De produktfrac-5 ties werden samen drooggedampt en het residu in 50 ml water opgenomen, gefiltreerd en gevriesdroogd, wat 175 mg (91 %, berekend als hydraat) van het gewenste dilithiumzout gaf, een wit-, te, elektrostatische vaste stof.
DLC met CH2C12/CH3OH/HOAc: R^, = 0,1, met iPrOH/NH^OH/^O, 10 Rp = 0,45. UV en PMA.
Element-analyse: C 55,91, H 5,84, F 3,92, P 6,89 %;
Berekend voor C^H^O^FPL^ met 1,7 mol H20 (MG 450,90): C 55,93, H 6,13, F 4,21, P 6,87 %.
1H-NMR (400 MHz, CD^D), 6 = 15 1,34-1,56 dpm (4H, multiplet) 2,22-2,31 dpm (2H, multiplet) 2,25 + 2,37 dpm (6H, twee singuletten) 2,29 dpm (3H, doublet, J „ = 1,4 Hz) rt—r 2,75 dpm (2H, multiplet) 20 4,13 dpm (1H, multiplet) 6,73-7,10 dpm (5H, multiplet).
Voorbeeld III
Methylester van (S)-4-/~ [ 2-(4^11^^-3,31,5-trimethyl-bifenylyl-2 )ethynyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur 25 Aan een mengsel van 455 mg (0,678 mgmol) silyl- ether van voorbeeld I deel G, 155 jx 1 (2,71 mgmol, 4,0 eq.) ijsazijn en 7 ml droog THF werd 2,0 ml 1,0 M (2,0 mgmol, 3,0 eq.) tetrabutylammoniumfluoride in THF toegevoegd en dat mengsel werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd.
30 Het mengsel werd toen in 10 ml ijskoud water uitgeschonken en tweemaal met EtOAc uitgetrokken. De organische fase werd met verzadigde NaHCO^ en pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 498 mg gele olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/aceton 3:2 over 35 silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 217 mg (74 %) van de titelalkohol als kleurloze olie gaf.
DLC met hexaan/aceton 7:3: R^ = 0,10, UV en PMA.
Voorbeeld IV
Dilithium-zout van (S)-4- [ [ 2-(4^^^^3,3* ,5-trimethylbi- r8801331 _ _ ί* . ΐ - 39 - * fenylyl-2)ethynylJhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een mengsel van 203 mg (0,469 mgmol) diëster van voorbeeld III en 6 ml dioxaan werd 1,6 ml 1,0 N (1,6 mgmol, 3,5 eq.) LiOH toegevoegd en de oplossing werd 30 minuten onder 5 argon in een oliebad op 55°C verhit. Na afkoelen werd het meng sel met water verdund, gefiltreerd en drooggedampt; het residu werd in 30 ml water opgenomen en gevriesdroogd. Het witte vries-droogsel werd opgenomen in een minimum hoeveelheid water en over HP-20 gechromatografeerd (kolom van 10 cm lengte en 25 ml 10 inwendige doorsnede, met elutie met water en daarna met water/ methanol 1:1. De produktfracties werden samen drooggedampt en het residu opgenomen in 30 ml water en gevriesdroogd; dit gaf 199 mg dilithium-zout volgens de titel als witte stof (opbrengst 97 %, berekend als hydraat, MG = 435,36).
15 DLC met CH2Cl2/CH3OH/HOAc 8:1:1: Rp = 0,13, UV en PMA.
Element-analyse: C 57,91, H 4,89, F 4,22, P 6,89 %;
Berekend voor C^H^O^FPld^ + 1,06 mol H20: C 57,93, H 5,12, F 4,36, P 7,11 Z.
XH NMR (400 MHz, CD30H), δ in dpm: 20 1,76-1,82 (2H, multiplet) 2,32 (3H, doublet, J__ - 1,8 Hz) rir 2,34 (3H, singulet) 2,37 (1H, dd, J - 8,4 Hz) 2,41 (1H, dd, J « 4,1 Hz) 25 2,49 (3H, singulet) 4,27 (1H, multiplet) 6,98-7,37 (5H, m)
Voorbeeld V
Methylester van (S,Z)-4-/* [ 2-(4^1^^3,3^5-^11^117161-30 fenyl-2)ethenyl Jmethoxyfosflnyl J-3-hydroxyboterzuur A. Methylester van (S,Z)-4-/~ /'2-(4T-fluor-3,3,,5-trimethyl-bifenylyl-2)ethenylJmethoxyfosfinyl J-3-(t-butyldifenyl-silyloxy)boterzuur
Aan een ontgaste oplossing van 498 mg (0,742 mgmol) 35 acetyleenfosfinaat van voorbeeld I deel G in 10 ml methanol werd 50 mg 10 Z Pd/C toegevoegd en de zwarte suspensie werd 2 uur onder 1 atmosfeer waterstof geroerd. De katalysator werd door filtreren over Celiet verwijderd en het filtraat werd drooggedampt, wat 500 mg gele olie gaf. Het ruwe produkt werd r 880 1331 - 40 - Γ V, A 4 gezuiverd door chromatografie met hexaan/EtOAc 3:2 over silica-gel. De produktfracties werden samen drooggedampt wat 498 mg (100 %) van het gewenste olefien als kleurloze olie gaf.
DLC met EtOAc/hexaan 4:1: R = 0,44 en 0,51. UV en PMA.
Γ 5 B. Methylester van (5,Ζ)-4-Ζ~ [ 2-(4,-fluor-3,3,,5-trimethyl- bifenylyl-2)ethenylJmethoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur Aan een oplossing van 498 mg (0,74 mgmol) silyl-ether van deel A in 6 ml droog THF werd eerst 170 jil (2,96 mgmol, 4,0 eq.) ijsazijn toegevoegd en daarna 2,2 ml 1,0 M (2,2 10 mgmol, 3,0 eq.) tetrabutylammoniumfluoride in THF, en het hel dere kleurloze mengsel werd 16 uur onder argon op kamertemperatuur geroerd. DLC liet een klein beetje uitgangsstof zien.
Er werden nog 40 jxl (1,0 eq.) ijsazijn en 0,74 ml (1,0 eq.) n-Bu^NF toegevoegd en het roeren werd nog 6 uur voortgezet.
15 Het mengsel werd met 10 ml ijskoud water verdund en tweemaal met EtOAc uitgetrokken. De extracten werden samen met verzadigde NaHCOg en met pekel uitgewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt, wat 468 mg bleekgele olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/aceton 7:3 over 20 silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 243 mg (76 Z) van de titelalkohol als kleurloze olie gaf.
DLC met hexaan/aceton 7:3: R„ = 0,19, UV en PMA.
Γ
Voorbeeld VI
Dilithium-zout van (S,Z)-4-/~ Γ 2-(4l-fluor-3,3t,5-trimethyl-25 bifenylyl-2)ethenyl .Jhydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 240 mg (0,552 mgmol) diëster van voorbeeld V in 7 ml dioxaan werd 1,9 ml 1,0 N (1,9 mgmol, 3j5 eq.) LiOH-oplossing toegevoegd en het geroerde mengsel werd 3 uur onder argon op 50° (oliebad) gehouden. Een wit neerslag 30 was duidelijk te zien. Het mengsel werd afgekoeld, met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt tot een witte stof. De ruwe stof werd in een minimum hoeveelheid water opgenomen en over HP-20 gechromatografeerd, onder elutie met water en daarna met water/methanol 1:1. De produktfracties wer-35 den samen drooggedampt en het residu in 50 ml water opgenomen; dit werd gefiltreerd en gevriesdroogd, wat 255 mg dilithium-zout van de titel gaf, een witte, elektrostatische stof. Opbrengst 100 Z (berekend als dihydraat).
DLC met CH2Cl2/CH3OH/HOAc 8:1:1: Rp = 0,26, UV en PMA.
,8801331 4 i- * - 41 -
Element-analyse: C 55,35j H 5,68, F 4,27, P 7,09 %;
Berekend voor C2iH22°5F^Li2 + ^,18 mol H^O (457,58): C 55,12, H 5,81, F 4,15, P 6,77 %.
1H-NHR (400 MHz in CD30D), δ in dpm: 5 1,24 (2H, multiplet) 2,09 (2H, doublet, J = 6,2 Hz) 2,27 (3H, doublet, J__ = 1,8 Hz) nr 2,30 (3H, singulet) 2,38 (3H, singulet) 10 4,06 (1H, multiplet) 5.87 (1H, d doublet, JHH = 12,4 Hz, JHp = 14,3 Hz) 6.87 (1H, s) 6,91 (1H, d doublet, JUT) = 43,4 Hz) nr 6,98 (2H, triplet) 15 7,22 (2H, multiplet)
Voorbeeld VII
Methylester van (S)-4-^ C 2-C 3-(4-fluorfenyl)-1-isopropyl-lH-indolyl-2 Jethyl.Jmethoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur A. Ethylester van 2-(4-fluorbenzyl)-3-oxoboterzuur 20 In 1 liter absolute alkohol werd onder roeren 8,31 g (362 mgmol) natrium opgelost en aan de heldere oplossing werd onder argon 47 g (362 mgmol, 1 eq.) gedestilleerd ethylaceto-acetaat toegevoegd. Het bleekgele mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt en na afkoelen tot kamertemperatuur 25 werd er 75 g (398 mgmol, 1,1 eq.) 4-fluorbenzylbromide aan toe gevoegd. Het lichtoranje mengsel werd 2\ uur onder argon op kamertemperatuur geroerd en toen onder vacuum drooggedampt. Het residu werd over ethylacetaat en water verdeeld en de organische fase werd tweemaal met water en met pekel gewassen, 30 op Na^SO^ gedroogd en tot een oranje olie ingedampt. Het ruwe produkt werd gezuiverd door vacuum destillatie (kp. = 142-144° bij 5 mm Hg) wat 46,47 g (54 %) gealkyleerd produkt als heldere, kleurloze vloeistof gaf.
Bij DLC met hexaan/diethylether 7:3: R = 0,31.
1 * 35 H-NMR (in CDCl^, δ in dpm: 1,20 (3H, t), 2,19 (3H, s), 3.13 (2H, d), 3,73 (1H, t), 4,14 (2H, q), 6,95 (2H, t), 7.13 (2H, m) 13C-NMR (in CD3CN), δ in dpm: 14,4, 29,7, 33,7, 62,1, 62,3, 115,3, 116,8, 131,4, 131,9, 145,1 (JC_F = 284 Hz), 170,1, . 8B013^Y' Τ . V , - χ i - 42 - Β. Ethylester van 3-(4-fluorfenyl)-lH-indool-2-carbonzuur Zie Chemical Abstracts 33, biz. 587, referaat van R. Helmuth c.s. in J. Chem. Soc. (1927) 6-7.
β
Zie ook Preparative Organic Chemistry (4 uitgave, 1972) 5 biz. 582.
Aan een oplossing van 46,4 g (195 mgmol) ester van deel A in 290 ml absolute ethanol werd bij 0°C (ijsbad) een oplossing van 23,4 g NaOH in 58 ml water toegevoegd, en direct daarna een benzeendiazoniumchloride-oplossing die volgens 10 biz. 582 van Prep. Org. Chem. uit 17,8 ml aniline in 88 ml geconc. HC1 en 98 ml water met 13,5 g NaNO^ aangemaakt was; dit gaf een diep-oranjerode tweefasige oplossing. Het mengsel werd nog 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen in 500 ml ijskoud water uitgeschonken en met 3 x 300 ml EtOAc uitgetrok-15 ken. De organische fase werd met 500 ml pekel gewassen, op ^£§0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 55,62 g ruw hydrazon als oranje olie gaf. Bij DLC met hexaan/diethyl-ether 7:3: R„ = 0,22, UV en PMA. Dit ruwe materiaal werd als Γ zodanig voor de daarop volgende Fischer-ringsluiting gebruikt. 20 Gedurende 30 minuten werd HCl-gas door een oplos sing van het hydrazon in 200 ml absolute ethanol geborreld, met tussentijds afkoelen in een ijsbad. Het bruinige mengsel werd in 600 ml ijskoud water uitgeschonken en driemaal met EtOAc uitgetrokken. De organische fase werd tweemaal met water 25 en éénmaal met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt tot een lichtbruine vaste stof. Oproeren met ijskoud hexaan en filtreren gaf 26,74 g (94 %) van het verwachte indool als lichtbruine, korrelige kristallen met smp. 129-130°.
30 DLC met hexaan/Et20 7:3: R^, = 0,26, UV en PMA.
Element-analyse: C 72,38, H 8,05, F 6,87, N 5,01 %;
Berekend voor C,_H,.FN0o: 17 14 2 C 72,07, H 4,98, F 6,71, N 4,94 %.
1H-NMR (in CDC13), δ in dpm: 1,22 (3H, t), 4,29 (2H, q), 35 7,10-7,62 (8H, m), 9,21 (1H, bs) 13C-MR (in CDC13), δ in dpm: 14,1, 60,9, 111,8, 114,5, 114,8, 120,9, 121,4, 122,9, 123,1, 125,9, 127,9, 129,5, 132,2 (JC_F = 7,6 Hz), 135,7, 162,0, 162,2 (JC_F = 244 Hz).
C. Ethylester van 3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-indool-2-^ carbonzuur 8801331 ?. c - 43 -
Zie de Internationale octrooiaanvrage no. 158.675 van Sandoz, (1984) blz. 35.
Aan een oplossing van 26,74 g (94,4 mgmol) indool van deel B in 100 ml droog, gedestilleerd dimethylaceetamide 5 werd bij 0°C (ijsbad) in porties 4,53 g 6Q % (113,3 mgmol, 1,2 eq.) NaH in minerale olie toegevoegd (hevige gasontwikkeling) en het mengsel werd nog 1 uur onder argon op 0°C geroerd.
Nu werd 85 g (500 mgmol, 5,3 eq.) 2-joodpropaan toegevoegd en men liet het mengsel in 1 uur onder roeren onder argon op ka-10 rnertemperatuur komen. Het mengsel werd weer tot 0eC afgekoeld en nogeens met 1,2 eq. NaH behandeld, waarna men 1 uur op kamertemperatuur roerde. Deze behandeling werd nog tweemaal herhaald. Het uiteindelijke mengsel werd tot 0°C afgekoeld (ijsbad) en overmaat NaH werd onschadelijk gemaakt door voorzichtig 15 30 ml absoluut EtOH toe te voegen. Het mengsel werd met EtOAc verdund en met 5 % KHSO^ gewassen; de waterfase werd eenmaal teruggewassen met EtOAc en de EtOAc-extracten werden samen met water en tweemaal met pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt, wat 38,54 g bruine stof gaf. Dit werd in heet 20 CH^Cl^ opgelost en bij toevoegen van hexaan kristalliseerde het uitgangsindool uit; hiervan werd 13,88 g teruggewonnen. De moederloog werd onder vacuum drooggedampt, wat 22,32 g bruine olie gaf. Dit ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie over silicagel, eerst met hexaan en daarna met hexaan/aceton 95:5.
25 De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 6,55 g (21 %) (gecorrigeerde opbrengst 62 %) van het gewenste N-iso-propylindool als gele olie gaf.
DLC met hexaan/aceton 4:1: R_ = 0,57, UV en PMA.
1 * H-NMR (in CDC13), δ in dpm: 1,04 (3H, t), 1,20 (6H, d), 4,17 30 (2H, q), 5,40 (1H, m), 7,10-7,7 (8H, m) 13C-NMR (in CDC13), 6 in dpm: 13,6, 21,5, 48,7, 53,3, 60,8, 112.7, 114,5m 114,8, 120,3, 121,4, 122,4, 124,3, 125,9, 127,6, 130.8, 131,7 (JC_F = 7,5 Hz), 136,2, 162,3 (JC_F = 144 Hz), 163,0.
35 D. 2-(hydroxymethyl)-3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-indool
In 30 ml droge, vers gedestilleerde ether werd bij 0°C (ijsbad) 1,12 g (29,6 mgmol, 1,5 eq.) lithiumalumi-niumhydride opgelost. Bij deze suspensie werd over 10 minuten een etherische oplossing van 6,42 g (19,7 mgmol) indool-ester .8801331 - 44 - t . τ; 'Λ i van deel C in 20 ml diethylether gedruppeld. Na nog 30 minuten roeren onder argon op 0°C werd het reactiemengsel geblust door er achtereenvolgens 1,1 ml water, 1,1 ml 15 % NaOH en 3,4 ml water bij te druppelen. De ontstane suspensie werd door een 5 laag Celiet gefiltreerd, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 5,1 g geel schuim gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/aceton 85:15 over silicagel, wat 5,08 g (91 %) van de zuivere titelalkohol als bleekgeel schuim gaf.
10 DLC met hexaan/aceton 7:3: R = 0,38, UV en PMA.
Γ
Een klein monster werd uit hexaan herkristalliseerd, wat de titelalkohol als witte kristallen met smp. 101-103°C gaf. Element-analyse: C 76,49, H 6,46, F 6,84, N 4,88 %;
Berekend voor C^gH^NOF: 15 C 76,30, H 6,40, F 6,71, N 4,94 %.
^H-NMR (in CDClg), δ in dpm: 1,60 (1H, t), 1,69 (6H, d), 4,76 (2H, d), 4,93 (1H, m), 7,05-7,62 (8H, m) 13C-NMR (in CDClg), 6 in dpm: 20,9, 47,3, 54,8, 113,0, 115,9, 116,3, 116,6, 120,2, 120,6, 122,9, 128,5, 131,6, 132,4, 20 135,4, 135,1, 135,7, 163,0 (J. _ = 245 Hz).
0" r E. 2-formyl-3-(4—fluorfenyl)-1-isopropyl-lH-indool
Aan een oplossing van 5,9 g (13,9 mgmol, 1,2 eq.) perjodinaan van Dess-Martin in 30 ml droog werd 1,3 ml (13,9 mgmol, 1,2 eq.) droog t-butanol toegevoegd en het mengsel 25 werd 15 minuten onder argon op kamertemperatuur geroerd. Over
5 minuten werd er een oplossing van 3,28 g (11,6 mgmol, 1 eq.) indoolalkohol van deel D bij gedruppeld en het gele mengsel werd 1 uur onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd nu uitgeschonken in een vers aangemaakte oplossing 30 van 15,3 g (97 mgmol, 7 eq.) natriumthiosulfaat in 40 ml 1,0 N
NaHCOg en dat mengsel werd 5 minuten hevig geroerd. De organische fase werd afgescheiden, met 1,0 N NaHCO^-oplossing, met water en met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 3,69 g gele olie gaf. Het ruwe produkt werd ge-35 zuiverd door chromatografie met hexaan/Et^O 40:1 over silicagel, wat 2,7 g (83 %) van het zuivere titelaldehyd als witte kristallen gaf met smp. 88-89°.
DLC met hexaan/aceton 7:3: R„ = 0,56, UV en PMA.
Γ .880 133 f - 45 - * '
Element-analyse: C 76,91, H 5,71, N 4,95, F 6,76 %;
Berekend voor C^gH^gFNO: C 76,85, H 5,73, N 4,98, F 6,75 %.
1H-HMR (in CDC13): δ in dpm: 1,69 (6H, d), 5,92 (1H, m), 5 7,10-7,70 (8H, m), 9,80 (1H, s).
13C-NMR (in CDC13): δ in dpm: 21,4, 48,0, 112,5, 113,2, 115,4, 115,7, 120,8, 122,1, 126,9, 127,0, 132,0, 132,6 (JC_F = 7,5 Hz), 183,6.
F. 2-(2,2-dibroomethenyl)-3-(4-fluorfenyl)-1-isopropyl-lH-10 indool
Bij een tot -15° afgekoelde oplossing (ijs met zout) van 1,84 g (6,54 mgmol) indoolaldehyd van deel E en 5,14 g 819,6 mgmol, 3 eq.) trifenylfosfine in 30 ml droog werd over 5 minuten een oplossing van 3,25 g (9,8 mgmol, 15 1,5 eq.) CBr^ in 10 ml droog gedruppeld en het gele mengsel werd 15 minuten onder argon op 15°C geroerd. Het mengsel werd toen over verzadigde NaHC03 en verdeeld en de organische fase met verzadigd NaHCOg en pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 9,44 g bruine olie gaf.
20 Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/ CH2CI2 95:5 over silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt wat 2,87 g (100 %) van het gewenste dibroomvinyl-indool gaf, een gele olie die bij bewaren kristalliseerde. Eenmaal herkristalliseren uit diethylether gaf 2,46 g (86 %) ge-25 zuiverd produkt als bleekgele, korrelige kristallen met smp.
135-137°.
DLC met hexaan/C^C^ 7:3: = 0,45, UV en PMA.
Element-analyse: C 52,25, H 3,68, N 3,20, Br 36,58 %;
Berekend voor Cj^HjgNF B^: 30 C 52,20, H 3,69, N 3,20, Br 36,56 %.
1H-NMR (in CDC13), δ in dpm: 1,15 (6H, d), 4,67 (1H, m), 7,10-7,70 (9H, m).
13C-NMR (in CDC13), δ in dpm: 21,9, 48,6, 98,6, 111,6, 115,3, 115,6, 115,9, 119,9 (JC_F = 7,6 Hz), 122,4, 127,5, 129,3, 35 130,5, 130,7, 130,9, 135,2, 161,5 (J„ „ = 246 Hz).
G. 2-ethynyl-3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-indool
Aan de oplossing van 2,395 g (5,48 mgmol) dibroom-vinyl-verbinding van deel F in 10 ml droog THF werd onder argon bij -78° (koolzuur met aceton) 6,9 ml 1,6 M (10,96 mgmol, 8801331 τ - «c* * J - 46 - 2 eq.) n.BuLi in hexaan gedruppeld. Het verkregen mengsel werd 1 uur bij -78° geroerd en daarna geblust door er 5 ml verzadigde NH^Cl-oplossing bij te druppelen. Men liet het reactiemeng-sel tot kamertemperatuur opwarmen en extraheerde het toen 5 tweemaal met diethylether. De ether-lagen werden met pekel ge wassen, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 1,893 g donkerbruine olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met een J % diethylether in hexaan over silicagel, wat 1,12 g gezuiverd produkt gaf als een 3,3:Ι-ΙΟ mengsel van acetyleen en eindstandig olefien. Dit mengsel werd gescheiden door chromatografie met een | % Et2Ü in hexaan over neutraal aluminiumoxyde (activiteit no. 2). Droogdampen van de produktfracties gaf 900 mg gebrokenwitte kristallen. Een her-kristallisatie uit heet hexaan gaf 700 mg (46 %) gezuiverd 15 acetyleen van de titel als witte naalden met smp. 105-106°C.
DLC met hexaan/Et^O 95:5: = 0,44 (het acetyleen) en R^, = 0,49 (het olefien), UV en PMA.
Element-analyse: C 82,70, H 5,85, N 5,10, F 6,62 %;
Berekend voor Cir.H..,NF: 19 16 20 C 82,28, H 5,81, N 5,05, F 6,85 %.
^H-NMR (in CDCl^), 6 in dpm: 1,70 (6H, d), 3,5 (1H, s), 5,06 (1H, m), 7,10-7,75 (8H, m).
H. Methylester van (S)-4-/* C 2-/* 3-(4-fluorfenyl)-l-iso-propyl-lH-indolyl-2 .Jethynyl_7methoxyfosfinyl,7-3-(t-butyl- 25 difenylsilyloxy)boterzuur
Aan een oplossing van 678 mg (244 mgmol, 1,0 eq.) acetyleen van deel G in 6 ml droog THF werd onder argon bij -78° (koolzuur/aceton) druppelsgewijs 1,53 ml 1,6 M (2,44mgmol, I, 0 eq.) n-BuLi in hexaan toegevoegd. Na 30 minuten op -78° 30 werd het mengsel met behulp van een kanule overgebracht naar de op -78° afgekoelde oplossing van*^,3 mgmol (1,75 eq.) fos-fonzuurchloride van voorbeeld I, deel F in 5 ml droog THF. Het donkerbruine mengsel werd 30 minuten op -78° geroerd en toen geblust door er 5 ml verzadigd NH^Cl bij te druppelen, waar-35 na men tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het mengsel werd tweemaal met Et£0 uitgetrokken en dat werd met verzadigd NH^Cl en pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 2,567 g bruinrode olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatogafie met hexaan/EtOAc 3:2 over 40 silicagel, wat 756 mg (44 %) van het gewenste acetyleenfosfi- * 880 1 331 - 47 - * * * ' naat als donkergele olie gaf.
DLC met hexaan/aceton 7:3: Ry = 0,27, ÜV en PMA.
^-NMR (in CDC13), δ in dpm: 1,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,10-2,90 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3,58 (3H, dd), 4,6 (1H, bm), 5 4,90 (1H, m), 7,05-7,55 (18H, m) 13C-HMR (in CDC13), δ in dpm: 14,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,2, 42,2, 45,1, 49,2, 51,4, 51,9, 60,3, 65,5 (Jc_p = 15,1 Hz), 88,1, 91,2, 98,3, 111,3, 115,3, 115,6, 120,8 (J = 5,7 Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2, 10 130,7, 133,0, 135,7, 136,1, 170,9.
J. Methylester van (S)-4-/* [ 2-Γ3-(4-fluorfenyl)-l-iso- propyl-lH-indolyl-2 JethylJmethoxyfosfinyl 7-3-(t-butyl-difenylsilyloxy)boterzuur
Aan een met argon uitgespoelde oplossing van 422 15 mg acetyleenfosfinaat van deel H in 9 ml methanol werd 420 mg 10 % Pt/C toegevoegd en dat mengsel werd 2 uur in een Parr-apparaat met 2,8 ato waterstof geschud. De katalysator werd over Celiet afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt wat 380 mg (90 %.) van het verwachte indoolfosfinaat als geel schuim 20 gaf.
DLC met EtOAc/hexaan 4:1: R - 0,27, UV en PMA.
1 * H-NMR (in CDC13), δ in dpm: 1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5-2,0 (2H, m), 2,20 (1H, m), 2,58-3,00 (5H, m), 3,44 (3H, dd, J * 10,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07-7,66 (18H, m), 25 13C-NMR (in CDC13) δ in dpm: 12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0, 42,1, 47,2, 50,9, 51,4, 65,8, 111,8, 115,3, 119,1, 121,1, 127,7, 128,3, 129,9, 131,2, 131,3, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3.
K. Methylester van (S)-4-/~ f2~C 3-(4-fluorfenyl)-l-iso-30 propyl-lH-indolyl-2 Jethyl_7methoxyfosfinylJ-3-hydroxy- boterzuur
Aan een oplossing van 379 mg (0,531 mgmol) silyl-ether van deel J in 5 ml droog THF werden achtereenvolgens 120 ƒ11 (2,12 mgmol, 4 eq.) ijsazijn en 1,6 ml 1,0 M (1,6 mgmol, 35 3 eq.) tetrabutylammoniumfluoride in THF toegevoegd en de verkregen oplossing werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd met 10 ml ijskoud water verdund en tweemaal met EtOAc uitgetrokken; de organische fase werd met verzadigd NaHC03 en pekel gewassen en op Na2S0^ ge- -8801331 1 t Ύ f - 48 - droogd en drooggedampt, wat 408 mg gele olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met aceton/hexaan 7:3 over silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 197 mg (78 %) van het gewenste alkohol als wit 5 schuim gaf.
DLC met hexaan/aceton 1:1: = 0,09, UV en PMA.
1H-NMR (in CDC13), δ in dpm: 1,68 (6H, dj, 1,80-2,0 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,63 (3H, dd, JD _ = 10,1 Hz), 3,70 (3H, d), 3,96 (1H, t), 4,35 + 4,49 (1H, ft-r 10 2 brede multipletten), 4,67 (1H, m), 7,0-7,6 (8H, m) 13C-NMR (in CDC13), d in dpm: 17,6, 17,7, 21,4, 29,2, 29,4, 33,2, 33,3, 34,6, 41,6, 41,8, 42,0, 42,2, 47,3, 50,9, 51,7, 63,4, 111,8, 113,5, 115,2, 115,5, 119,0, 119,4, 121,1, 128,3, 131,3, 131,5, 134,2, 134,8, 161,5, J_ » 244,1 Hz), 172,1.
L»—r
15 Voorbeeld VIII
Dilithium-zout van (S)-4-/~ [ 2-/Γ 3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-indolyl-2 7ethyl Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 197 mg (0,414 mgmol) diëster volgens voorbeeld VII in 5 ml dioxaan werd onder roeren 1,45 20 ml 1,0 N (3,5 eq.) LiOH toegevoegd en de witte suspensie werd 40 minuten onder argon op een oleibad op 55°C verhit. Na afkoelen werd het mengsel met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het residu werd in een minimum hoeveelheid water opgenomen en over HP-20 gechromatografeerd, met elutie 25 met water en daarna met water/methanol 1:1. De produktfracties werden samen drooggedampt. Het glazige residu werd in 50 ml water opgenomen, gefiltreerd en gevriesdroogd, wat 178 mg (85 %, berekend als hydraat) zuiver dilithium-zout als witte stof gaf.
30 Element-analyse: C 54,62, H 5,67, N 2,90, F 3,61, P 6,06 %;
Berekend voor ^23Η25ΝΪΊ>'2Li + 2,52 mol ^0 (MG = 504,71): C 54,73, H 6,00, N 2,78, F 3,76, P 6,14 %.
^-NMR (400 MHz, in CDC13): δ 1,69 dpm (6H, dd, J = 5,8 Hz) 35 1,71 (2H, multiplet) 1,93 (2H, multiplet) 2,38 (2H, multiplet) 3,06 (2H, kwartet) 4,32 (1H, multiplet) 8801331 ® s ' - 49 - 4,87 (1Η, multiplet) 6,97 (1H, dt, J - 0,7 Hz) 7,07 (1H, dt, J = 1,1 Hz) 7,16 (2H, t) 5 7,41 (3H, m) 7,57 (1H, 1/2 AB kwartet).
Voorbeeld IX
Methylester van CS)—4— [ [ 1-Z (bifenylyl-2)ethyl,7methoxy-fosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur 10 A. 2-formylbifenyl
In 150 ml CE^C^ werd 27,64 g (65,2 mgmol) per-jodinaan van Dess-Martin opgenomen. Onder roeren werd 8,0 ml droog t-Bu0H toegevoegd en dit mengsel werd nog 10 minuten op kamertemperatuur geroerd. Over 15 minuten werd er een op-15 lossing van 10 g (54,3 mgmol) 2-(hydroxymethyl)bifenyl in 20 ml bij gedruppeld. Toen alles toegevoegd was liet men het reactiemengsel onder roeren op kamertemperatuur komen. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd 600 ml droge ether toegevoegd, gevolgd door 225 ml IN NaOH. Na 10 minuten werd de suspensie 20 gefiltreerd en de filterkoek met ether uitgewassen. Het fil- traat werd met 2 x 250 ml 1 N NaOH gewassen, op MgSO^ gedroogd en drooggedampt, wat 10 g gele olie gaf. Zuivering door chroma-tografie met diethylether/hexaan 1:10 over silieagel gaf 9,58 g (97 %) aldehyd van de titel als kleurloze olie.
25 DLC met EtOAc/hexaan 1:9 over silieagel: R^, = 0,29 IR (film) 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700, 1600, 1470, 1450, 1395 cm"1.
1H-NMR (270 MHz in CDC13), δ in dpm: 8,00 (d, 1, J = 7,0 Hz), 7,60 (m, 1), 7,40 (m, 7).
30 Massaspectrum: m/e= 183 (M++H).
B. 2-(2,2-dibroomethenyl)bifenyl
Een oplossing van 2,0 g (11 mgmol) aldehyd van deel A in 60 ml werd onder argon tot -10 °C af gekoeld.
Onder roeren werd 9,21 g (35 mgmol) trxfenylfosfine toegevoegd 35 en dat mengsel werd geroerd totdat alle vaste stof opgelost was. Aan deze oplossing werd bij -10° over 15 minuten een oplossing van 5,5 g (16,5 mgmol) CBr^ in 40 ml C^Clg toegevoegd. Na 1 uur en 15 minuten roeren op -10° werd het reactiemengsel bij -10° geblust met 50 ml verzadigde NaHCO^-oplossing.
, a8o 1331 r * - 50 -
Water- en organische lagen werden gescheiden en de waterlaag werd eenmaal met CH^Cl^ uitgetrokken. De gecombineerde CH^Cl^-extracten werden eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met een verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op Na^SO^, 5 gedroogd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan, wat 2,45 g (66 %) dibromide van de titel als gebrokenwitte stof gaf.
DLC met EtOAc/hexaan 5:95 over silicagel: R^ = 0,47.
IR (CHC13) 3064, 3011, 1596, 1473, 1450, 1435, 889, 860, 10 702 cm-1 1H-NMR (270 MHz in CDCl3) δ 7,75 (m, 1), 7,35 (m, 8), 7,20 (s, 1) 13C-NMR (67,0 MHz in CDC13), δ in dpm: 141,06, 140,08, 137,49, 133,83, 129,81, 129,45, 15 129,17, 128,61, 128,22, 127,50, 127,08, 80,78
Massaspectrum m/e = 337/339/341 (M++H).
C. 2-ethynylbifenyl
Een oplossing van 2,31 g (6,9 mgmol) vinyldibromide van deel B werd onder argon tot -78° afgekoeld. Onder roeren 20 werd er bij -78° over 10 minuten 5,52 ml 2,5 M n-BuLi in hexaan bij gedruppeld. Toen al het n-BuLi toegevoegd was was het reactiemengsel donker purper geworden. Na 2 uur 25 minuten roeren op -78° werd het reactiemengsel met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het 25 THF uit het gebluste mengsel verwijderd en werd de rest met water verdund en driemaal met Et20/hexaan 1:1 uitgetrokken.
De organische extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 1,3 g gele olie gaf. Zuivering door chromatografie met 1 % Et20 in hexaan gaf 1,04 g (88 %) 30 van het gewenste acetyleen.
DLC met 100 % hexaan over silicagel: R_ = 0,16.
E
IR (film) 3287, 30,61, 3026, 1474, 1449, 1432, 1008, 775, 758 en 738 cm"1 1H-NMR (270 MHz in CDC13) 35 δ 7,68 (m, 3), 7,35 (m, 6), 3,00 (s, 1) 13C-NMR (67,8 MHz in CDC13), δ in dpm: 144,40, 140,22, 133,83, 129,56, 129,20, 128,92, 127,95, 127,49, 126,94, 120,44, 83,08, 80,15 Massaspectrum m/e = 179 (m"*+H) .
40 D. Methylester van (S)-4-Z~ C 2-f (bifenylyl-2)ethynyl J- 8801331 - 51 - * ' * methoxyfosfinyl^-3-(t-butyldifenylsilyloxy)boterzuur
Van het acetyleen van deel C werd 0,332 g (1,86 mgmol) over 10 minuten bij -78° onder argon in 10 ml THF geroerd. Over 5 minuten werd 0,75 ml 2,5 M n-BuLi in hexaan aan 5 deze oplossing toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij -78° ge roerd, toen tot 0°C opgewarmd en daarop 10 minuten geroerd en dan weer tot -78° afgekoeld. Nu werd de oplossing van het acetyleen-anion over 8 minuten onder argon bij een tot -78°C afgekoelde oplossing van 2,98 mgmol fosfonzuurchloride van voor-10 beeld I deel F gedruppeld. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel nog 1 uur op -78° geroerd en daarna geblust door er verzadigde NH^Cl-oplossing aan toe te voegen. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het gebluste reactiemengsel met half verzadigde NaCl-oplossing verdund en driemaal met diethylether 15 uitgetrokken. De gecombineerde Et2Ü-extracten werden met verza digde NaHCOg-oplossing en verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd en drooggedampt, wat 1,5 g gele olie gaf. Zuivering door chromatografie met hexaan/tolueen/EtOAc 5:1:4 , gaf 0,543 g (48 %) van het acetyleenfosfinaat volgens de titel.
20 DLC met hexaaii/tolueen/EtOAc 5:1:4 over silicagel: R^, = 0,20.
1H-NMR (270 MHz in GDGl^) δ in dpm: 7,65 (m, 3), 7,65-7,28 (m, 16), 4,55 (m, 1), 3,55 (d, 3), 3,40 (dd, 3), 2,80 (m, 1), 2,55 (m, 1), 2,35 (m, 1), 2,08 (m, 1), 1,00 (s, 9) 25 13C-NMR (67,8 Mz in CDClg), d in dpm: 170,83, 145,29, 145,19, 139,22, 135,95, 135,59, 133,86, 133,75, 133,16, 132,86, 130,57, 129,56, 129,34, 128,81, 127,92, 127,75, 127,44, 127,39, 126,94, 117,90, 100,91, 100,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 30 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,97, 13,97,
Massaspectrum: m/e = 611 (M++H).
E. Methylester van (S)-4-r [ 2-[ (bifenyly1-2)ethyl 7methoxy-fosfinyl j-(2-butyldifenylsilyloxy)boterzuur
Gedurende 10 minuten werd argon geborreld door een 35 oplossing van 0,515 g (0,85 mgmol) acetyleenfosfinaat volgens deel D. Na toevoegen van 0,190 g 10 % Pd/C werd er in een Parr-apparaat bij 3,0 ato gehydrogeneerd. Na 25 uur schudden op 3,0 ato werd de methanol-oplossing door Celiet gefiltreerd en werd het filtraat drooggedampt, wat 0,510 g (98 %) titelfosfinaat 8801331 * τ * - 52 - als kleurloze olie gaf.
DLC met EtOAc/hexaan 4:1: R = 0,21.
IR (CHC13) 3071, 3054, 2998, 2954, 2934, 2902, 2859, 1734, 1477, 1462, 1448, 1438, 1428 cm-1 5 ^-NMR (270 MHz in CDC13), δ in dpm: 7,65 (m, 3), 7,55-7,00 (m, 16), 4,45 (m, 1), 3,58 (s, 3), 3,30-3,20 (2 doubletten, 3, J = 11 Hz), 2,88 (m, 1), 2,60 (m, 3), 2,17-1,80 (m, 1), 1,80-1,30 (m, 1), 1,00 (s, 3).
^C-NMR (67,8 MH) (Diagnostieke pieken,in CDCl^), δ in dpm: 10 171,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75.
Massaspectrum: m/e = 615 (m"*"+H).
F. Methylester van (S)-4-Z* 2-/~ (bifenyly 1-2)ethyl Jmethoxy-fosfinyl j3-hydroxyboterzuur
Een oplossing van 0,500 g (0,82 mgmol) fosfinaat 15 van deel E in 10 ml THF werd onder argon met 0,19 ml (3,3 mgmol) HOAc geroerd. Bij kamertemperatuur werd er 2,45 ml 1,0 M nBu^NF in THF bij gedruppeld. Het mengsel werd 23 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen met 15 ml ijswater geblust. De wa-terlaag werd driemaal met EtOAc uitgetrokken. De gecombineerde 20 organische oplossingen werden tweemaal met verzadigde NaHCO^- oplossing en eenmaal met verzadigde NaCl-oplossing gewassen.
De organische laag werd op Na2SO^ gedroogd en drooggedampt, wat 0,437 g kleurloze olie gaf. Chromatografie met aceton/hexaan 7:3 gaf 0,247 g (81 %) titelalkohol als kleurloze olie.
25 DLC met aceton/hexaan 7:3 over silicagel: R^, - 0,22.
IR (in CHC13) 3600-3171 (br), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042 en 999 cm-1 1H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,50-7,10 (m, 9), 4,50-4,15 (m, 1), 3,70 (s, 3), 3,53 & 3,50 (2 30 doubletten, 3, J = 11 Hz), 2,88 (m, 2), 2,50 (m, 2) 2,00-1,60 (m, 4) 13C-NMR (67,8 MHz) (in CDClg) δ in dpm: 171,55, 171,49, 141,39, 141,00, 138,10, 137,88, 129,95, 128,81, 128,06, 127,53, 26,83, 126,22, 63,08, 63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 35 50,47, 42,35m 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21 en 25,41.
Massaspectrum: m/e = 377 (M++H).
.8801331 •fc ^ * - 53 -
Voorbeeld X
Dilithium-zout van (S)-4-£ 2-(bifenyly1-2)ethyl Jhydroxyfosfi-nyl_73-hydroxyboterzuur
Onder roeren en onder argon werd aan een oplossing 5 van 0,239 g (0,64 mgmol) diëster van voorbeeld IX in 6,5 ml dioxaan 1,9 ml 1,0 M LiOH toegevoegd. Het mengsel werd 2\ uur bij 55° geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden het dioxaan en het meeste water in een draaiverdamper verwijderd.
Zuivering door chromatografie over een kolom HP-20 (18 cm x 10 2,5 cm), waarbij eerst met 100 % water en daarna met methanol/ water 1:1 geëlueerd werd gaf 0,180 g (79 %) dilithium-zout van de titel, een witte stof.
DLC met CH2Cl2/Me0H/Ac0H 8:1:1: Rp = 0,16
met nPr0H/NH„/water 7:2:1: R_ = 0,37. j F
15 Voorbeeld XI
Dilithium-zout van (R)-4-/* C (E)-2-(4^11110^3,31,5-tri-methylbifenylyl-2 Jethenyl)hydroxyfosfinyl _7-3-hydroxy-boterzuur A. (E)-tributyl/~2-(4^11^^3,31,5-trlmethylbifenylyl-2>-20 ethenyl „7tin
Zie M.A, Miftakov c.s. in Synthesis (Comm.) (1985) biz.
496-499.
Aan een mengsel van 1,7 g (7,13 mgmol) 2-ethynyI-4'-£1ηοΓ-3,3’,5-trimethylbifenyl en 2,9 ml (10,7 mgmol, 1,5 eq.) 25 (n-C^Hg).jSnH werd 7,0 mg (0,426 mgmol) AIBN toegevoegd en de oplossing werd in een oliebad onder argon snel tot 120°C verhit. Na 15 minuten op 120°C werd nog 0,39 ml (1,43 mgmol, 0,2 eq.) (n-C^Hg)^SnH toegevoegd en het verhitten werd in totaal 3 uur voortgezet. Het gele mengsel werd afgekoeld en door 30 destillatie door een Kugelrohr gezuiverd (240°/0,l mm Hg) wat 3,073 g (81 Z) van het titel-vinylstannaan als kleurloze vloeistof gaf.
DLC met hexaan: R^ = 0,45, UV en PMA. Op silicagel is het produkt instabiel (lange strepen vanaf de basis).
35 13C-NMR (67,5 MHz in CDC13) δ in dpm: 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, 21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9, 128,8, 130,4, 133,0, 135,6, 136,1, 138,1, 140,0, 144,4, 160,3 (J__ = 244 H.)
, ui? Z
H-NMR δ in dpm: 0,8-1,5 (27H, m, Sn(Bu)3> 40 2,27, 2,31, 2,36 (9H, 3 singuletten, aromatische CH3) 8 80 1 3 36 f5 (1H’d’J = 20 Hz*phCHsCHSn) - 54 - r _ r x > 6,68 (1H, d, J = 20 Hz, PhCH=CHSn) 6,90-7,13 (5H, m, aromatische protonen).
B. (E)-41-fluor-2-(2-joodethenyl)-3,3',5-trimethylbifenyl
Aan een oplossing van 9,537 g (2,89 mgmol) vinyl-5 stannaan van deel A in 20 ml droog Et^O werd 734 mg (2,9 mg mol, 1 eq.) jodium toegevoegd en de bruine oplossing werd 2 uur onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd gewassen met een verzadigde natriumthiosulfaat-oplossing, met 10 % ammonia en met pekel, op MgSO^ gedroogd en drooggedampt, 10 wat 1,639 g gele olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan over 160 g silicagel. De gecombineerde produktfracties gaven 832 mg (65 %) van het gewenste trans-vinyljodide als bleekgele olie die bij bewaren langzaam kristalliseerde; smp. 53-55°C.
15 DLC met hexaan: = 0,31 voor het trans-olefien (voor het cis-olefien R^ = 0,26), ÜV en PMA.
1H-NMR (270 MHz): δ in dpm: 230 & 2,32 (9H, 2 singuletten, aromatisch methyl) 6,05 (1H, d, J = 15 Hz, -HC=CHI) 20 6,92-7,10 (5H, m, aromatische H) 7,24 (1H, d, J = 15 Hz, PhCH=CHI) 13C-NMR (67,5 MHz) 6 in dpm: 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 (=CH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2, 135,8, 137,2, 140,1, 143,1 (PhCH=CHI), 161,0 25 (Jcf-244Hz).
N.B. Een ^H-NMR (in CDCl^ bij 270 MHz) van de gemengde fracties liet zien dat de bijna even hard lopende verontreiniging het cis-vinyljodide was. δ = 6,54 dpm (1H, d, JRaHb = 7,9 Hz (PhCH^CH^I)).
30 C. Methylester van (R)-3-/~[ (t-butyldifenylsilyloxy)-4- C (£)-2-(4^^^^3,31,5-trimethylbifenylyl-2)ethenyl J-methoxyfosfinyl Jboterzuur
Aan een oplossing van 812 mg (2,22 mgmol) vinyl-jodide van deel B in 6 ml droog THF werd bij -78° (koolzuur/ 35 aceton) met een injectiespuit 1,4 ml el,6 M (2,2 mgmol, 1 eq.) n-BuLi in hexaan toegevoegd en het bleekgele mengsel werd 45 minuten onder argon op -78° geroerd. Het anion werd toen met een kanule over 10 minuten gedruppeld in een tot -78° afgekoelde oplossing van ca 3,5 mgmol (1,58 eq.) fosfonzuurchloride van 8801331 Λ τ * - 55 - voorbeeld I deel F in 6 ml droog THF. Na 30 minuten roeren op -78° liet men het gele mengsel tot kamertemperatuur opwarmen. Toen werd het bij kamertemperatuur geblust door er 5 ml verzadigd NH^Cl aan toe te voegen. Het mengsel werd met diethylether ver-5 dund en de ether-laag werd met verzadigde NH^Cl-oplossing en pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en drooggedampt, wat 2,083 g gele olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door ehromato-grafie met hexaan/aceton 85:15 over silicagel. De produktfrac-ties werden samen drooggedampt, wat 249 mg (17 %) van het ge-10 wenste trans-olefienfosfinaat als bleekgele olie gaf. NMR liet zien dat het een ongeveer 1:1 mengsel van diastereomeren aan de fosfor was. Bij DLC met hexaan/aceton 7:3: R^, = 0,35, UV en PMA.
^H-NMR: δ in dpm: 15 3,27 (3H, d, J_ Ώ = 11,6 Hz, -P(0)0CH_> n—ir Ó 3,57 & 3,60 (3H, 2 singuletten, diastereomeren, -CX^CH^) 4,33 & 4,50 (1H, 2 multipletten, diastereomeren -CH2CH(OSiR3)CH2-) 4,84 & 5,25 (1H, d dd'n, diastereomeren, 17,9 Hz, 20 JRa_p = 25,3 Hz, PhCHb=CHa-P(0)-).
D. Methylester van (R)-4-C C (E)-2-(4t-fluor-3,3t,5-trimethyl-bifenylyl-2)ethenyl_7methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur Aan een oplossing van 249 mg (0,370 mgmol) silyl-ether van deel C in 5,0 ml THF werden achtereenvolgens 85 jil 25 (1j48 mgmol, 4,0 eq.) ijsazijn en 1,1 ml 1,0 M (1,1 mgmol, 3,0 eq.) (n-C^Hg)^NF in THF toegevoegd en het gele mengsel werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd met 10 ml koud water verdund en met EtOAc uitgetrokken.
De organische fase werd met verzadigde NaHCO-oplossing en pe-30 kei gewassen en op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 243 mg gele olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatogra-fie met hexaan/aceton 55:45 over silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 121 mg (75 %) van de gewenste hydroxydiëster gaf, een kleurloze viskeuze olie. Bij DLC met 35 aceton/hexaan 6:4: R = 0,26, UV en PMA.
1 * H-NMR: δ in dpm: 1,8-2,06 (2H, m, CH30-P(0)CH2-) 2,30, 2,35, 2,40 (9H, 3 singuletten, aromatische CH3) ,8801331 * τ * τ - 56 - 2,40-2,60 (2Η, m, -CH(0H)CH2C02CH3) 3,50+3,55 (3Η, 2 doubletten, diastereomeren, -P(0)0CH3, JH_p = 12 Hz) 3,64 (3H, s, -C02CH3) 5 3,77+3,84 (1H, 2 doubletten, diastereomeren, -CH(OH)-) 4,28+4,38 (1H, 2 brede multipletten, -CH(OH)-) 5,52 (1H, 2 dd'n, diastereomeren, J koppeling nn & J_ koppeling, PhCH=CH-P(0) (OCH-)-) rlJr Ó 10 6,90-7,10 (5H, aromatische protonen) 7,50 (1H, multiplet, diastereomeren & JHH k°PPeling’ JHP koppeling PhCH=CH-P(0)(0CH3)-) E. Dilithium-zout van (R)-4-CC (E)-2-(4t-fluor-3,3t ,5-15 trimethylbifenylyl-2)ethenyl Jhydroxyfosfinyl 7-3-hydroxy- boterzuur
Aan een oplossing van 121 mg (0,279 mgmol) hydroxy-diëster van deel D in 2 ml dioxaan werd 0,98 ml 1,0 N (0,98 mgmol, 3,5 eq.) LiOH toegevoegd en het heldergele mengsel werd 20 1| uur onder argon in een oliebad op 50°C geroerd. Het mengsel werd afgekoeld, met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum verdampt. Het residu werd in een minimum hoeveelheid water opgenomen en over hars HP-20 gechromatografeerd (bed van 8 cm lengte en 25 mm doorsnede), waarbij achtereenvolgens met 200 ml water, 25 met water/methanol 80:20 en tenslotte met water/methanol 60:40 geëlueerd werd. De produktfracties werden samen onder vacuum drooggedampt en het residu in 50 ml water opgenomen en gevriesdroogd, wat 91 mg zuiver dilithium-zout als hygroscopisch, wit vriesdroogsel gaf.
30 Bij DLC met CH2C12/CH3OH/HOAc 8:1:1: R^, = 0,19, ÜV en PMA.
Voorbeelden XII t/m XXIV
Met de hiervoor beschreven methoden zoals uitgewerkt in de voorafgaande voorbeelden kunnen ook de volgende verbindingen bereid worden: 35 ,8801331 Λ) r- * - 57 - 1
Verbindingen volgens formule 25
Vb. R Z X R
x no.__
XII OH 2-benzyloxy-4-chloor-6-methylfenyl -C^CS^- H
5 XIII 2-fenyl-4-methylbifenyl -CH=CH- CH^
XIV OH 4-chloor-2-(3-chloor-4-methylfenyl)- -C-C- H
6-ethylfenyl XV LiO l-benzyloxy~3-methylnaftyl-2 -C^CHg- Li
XVI HO 1,3-difenylnaftyl-2 -CH=CH- H
10 XVII LiO l-benzyl-3-fenylindolyl-2 -C=C- Li XVIII OCHg 3-cyclopentyl-l-fenylindolyl-2 -CH2CH2- CH^
XIX CH„0 2,6-dimethyl-8-(2'-methylbutyryl- -CH-CH-- K
oxy)-1,2,3,4,6,7,8,8a-oetahydro- naftyl-1 15 XX NaO 8-benzyloxy-2-ethy1-1,2,4a,5,6,7,- -C=C- Na 8,8a-octahydronaftyl-1
XXI HO 8-benzyloxy-6-hydroxy-2-methyl- -CH2CH_- H
1,2,6,7,8,8a-hexahydronaftyl-1
XXII HO 8-(2,2-dimethylbutyryloxy)- -CH-CH-- H
20 2-ethyl-6-hydroxy-l,2,4a,5,6,7,8,8a- octahydronaftyl-1 XXIII CH30 fenyl -CH=CH- CH3
XXIV HO 2,4,6-trifenylfenyl -C=C- H
Voorbeeld XXV
25 Dicyclohexylammonium-zout van de methylester van (S)-4-(hydroxy- methoxyfosflnyl)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)boterzuur A. Methylester van (S)-4-(diIsopropyloxyfosfinyl)-3-(t-butyl-difenylsilyloxy)boterzuur
Van het jodide van voorbeeld I, deel F(2) werd 30 21,70 g (45,1 mgmol) 30 minuten onder hoog vacuum geroerd. In éën portie werd hieraan 113,37 ml (93,92 g, 451 mgmol) vers gedestilleerd triïsopropylfosfiet aan toegevoegd en dat mengsel werd I6i uur onder argon en onder roeren in een oliebad op 155°C verhit. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de overmaat 35 triïsopropylfosfiet en de vluchtige reactieprodukten door korte weg-destillatie (bij 10 mm Hg) verwijderd, gevolgd door destillatie door een Kugelrohr (bij 0,50 mm Hg en 100°C, 8 uur).
Het produkt werd verder gezuiverd door chromatografie met hexaan/aceton/tolueen 6:3:1 over een kolom silicagel van Merck 40 met een inwendige doorsnede van 95 mm met een loopvloeistof van 5 cm per minuut werden er fracties van 50 ml opgevangen. Aldus verkreeg men 17,68 g (33,96 mgmol, 75 %) van het in de titel ,8601331 - T t ' - 58 - genoemde isopropylfosfonaat als een heldere, viskeuze olie.
Bij DLC met hexaan/aceton/tolueen 6:3:1 over silicagel: R = 0,32.
*H-NMR: (270 MHz, in CDCl^) 6 in dpm: 5 7,70-7,65 (m, 4H) 7,45-7,35 (m, 6H) 4,57-4,44 (m, 3H) 3,59 (s, 3H) 2,94 en 2,88 (2xd, 1H J - 3,7 Hz) 10 2,65 en 2,60 (2xd, 1H, J = 7,4 Hz) 2,24-1,87 (serie m'n, 2H) 1,19 en 1,12 (2xd, 12H, J = 6,3 Hz) 1,01 (s, 9H) B. Dicyclohexylammonium-zout van de methylester van (S)-4-15 (hydroxymethoxyfosfinyl)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)- boterzuur
Van het isopropylfosfonaat van deel A werd 10,66 g (30,5 mgmol) onder argon bij kamertemperatuur in 80 ml droog geroerd. Bij deze oplossing werd over 5 minuten 8,71 ml 20 (8,44 g, 32,8 mgmol) bis(trimethylsilyl)trifluoraceetamide (BSTFA) gedruppeld, gevolgd door 6,75 ml (7,84 g, 51,3 mgmol) trimethylsilylbromide (TMSBr) over 10 minuten. Na 20 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met 200 ml 5 % KHSO^-oplossing geblust waarbij 15 minuten hevig geroerd werd.
25 De waterlaag werd driemaal met ethylacetaat uitgetrokken. De organische extracten werden samen eenmaal met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd tweemaal met 50 ml tolueen geazeotroopt. Het ontstane neerslag werd uit het tolueen afgefiltreerd. Het filtraat werd 30 geconcentreerd en het azeotropen en affiltreren werd herhaald.
Dat filtraat werd onder vacuum drooggedampt en 5 uur onder hoog vacuum gehouden.
De verkregen viskeuze, heldere olie werd bij kamertemperatuur onder argon in 50 ml droog pyridine geroerd. Aan 35 deze oplossing werd ineens 4,65 g (22,6 mgmol) dicyclohexyl- carbodiimide toegevoegd, gevolgd door 1,67 ml (1,31 g, 41,0 mgmol) methanol. Na 20 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel door een laagje Celiet op een filter van gesinterd glas gefiltreerd. Het Celiet werd met ethylacetaat gewassen en 40 filtraat en wasvloeistof werden samen onder vacuum drooggedampt.
.8801331 * * * r - 59 -
Het residu werd weer in ethylacetaat opgenomen en tweemaal met 5 % KHSO^-oplossing en eenmaal met pekel gewassen. Het organische extract werd op Na^SO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt en het residu tweemaal met tolueen geazeotroopt. Dat residu werd 5 in tolueen opgenomen en gefiltreerd. Dat filtraat werd opnieuw geconcentreerd, geazeotroopt, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt en dit laatste residu werd 6 uur onder hoog vacuum gehouden, wat 10,2 g (>100 % opbrengst) fosfonzuur-monoëster als heldere, viskeuze olie gaf. Bij DLC met nPrOH/NH^OH/H^O 10 7:2:1: * 0,50.
Van deze fosfonzuur-monoëster werd 1,21 g 4 uur lang onder hoog vacuum gehouden, wat 1,16 g (2,57 mgmol) gaf die in 10 ml droge diethylether opgelost werd en druppelsgewijs werd daar 0,528 ml (0,481 g, 2,65 mgmol) dicyclohexylamine bij 15 gedruppeld. De homogene oplossing werd bij kamertemperatuur weggezet en in 7 uur ontstond er een belangrijke hoeveelheid kristallen. Daarna werd het mengsel nog 16 uur op -20°C gehouden en na opwarmen tot kamertemperatuur gefiltreerd. De kristallen werden met droge koude diethylether uitgewassen en daar-20 na onder hoog vacuum gehouden, 18 uur boven en daarna 4 uur bij 45°C. Dit gaf 1,25 g (1,98 mgmol, 77 %) van het in de titel genoemde dicyclohexylammonium-zout als een wit poeder met smp. 155-156°.
DLC met 20 % methanol in C^C^: Rp = 0,57.
25 ^H-NMR (270 Mhz, in CDCl^), δ in dpm: 7,71-7,65 (m, 4H) 7,40-7,32 (m, 6H) 4,02 (m, 1H) 3,52 (s, 3H) 30 3,28 en 3,22 (m, 1H) 3,11 (d, 3H J = 11 Hz) 2,77-2,64 (m, 2H) 2,62-2,56 (m, 1H) 1,92-1,08 (serie m'n, 22H) 35 1,00 (s, 9H)
Massaspectrum: (FAB) 632 (M&H)+ IR: (in KBr): 3466-3457 (breed), 3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721, 2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426, 1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051 en 820 cm"1.
,8801331 T . t -ν - 60 -
Berekend voor ^22^31^6^^^12^23^5 C 64,63, H 8,61, N 2,22 %;
Element-analyse: C 64,51, H 8,49, N 2,18 %.
Voorbeeld XXVI
5 Dilithium-zout van (E)—4—Z~ ^’-fluor-S^1,5-trimethyl- bifenylyl-2 Jethenyl)hydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. Dimethyl-ester van [ 2-f 4t-fluor-3,3t,5-trimethylbifenylyl-2 7-2-hydroxyethy1 Jfosfonzuur
Aan een oplossing van 1,8 ml (16,5 mgmol, 1,6 eq.) 10 dimethylmethylfosfonaat in 20 ml droog THF van -78° (CO^/aceton) werd over 20 minuten druppelsgewijs 9,7 ml 1,6 M (15,5 mgmol, 1,5 eq.) n-butyllithium in hexaan toegevoegd en de ontstane witte suspensie werd 60 minuten onder argon op -78° geroerd. Toen werd er over 15 minuten bij -78° 2,5 g (10,3 mgmol, leq.) bi-15 fenylaldehyd van voorbeeld I deel C bij gedruppeld, wat een bleek oranje suspensie gaf. Na 30 minuten op -78° werd het mengsel geblust door er 10 ml verzadigde NH^Cl bij te druppelen.
Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel over ethyl-acetaat en water verdeeld en de organische fase werd met pekel 20 gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 4,127 g gele olie gaf die bij bewaren langzaam kristalliseerde.
De kristallen werden met hexaan opgeroerd, wat na filtreren en drogen onder vacuum 3,38 g (89,4 %) zuiver hydroxyfosfonaat volgens de titel gaf, witte naalden met smp. 98-100°.
25 Nog 223 mg zuivere titelverbinding werd verkregen door chromatografie van de moederloog (603 mg) over silicagel LPS-1 met hexaan/aceton 7:3. Totale opbrengst 3,613 g (95,6 %).
Bij DLC met hexaan/aceton 1:1: R^, = 0,33, UV en PMA. Element-analyse: C 62,66, H 6,56, F 5,03, P 8,68 %; 30 Berekend voor C^E^O^PF: C 62,29, H 6,60, F 5,19, P 8,45 %.
B. Dimethylester van 2-(4^1^0^3,31,5-trimethylbifenylyl-2)ethenyl Jfosfonzuur
Aan een oplossing van 3,513 g (9,6 mgmol) hydroxy-35 fosfonaat van deel A in 15 ml op molecuulzeven van 4 £ ge droogd tolueen werd 91 mg (0,48 mgmol, 0,05 eq.) p-tolueensul-fonzuur-monohydraat toegevoegd en dat werd 16 uur onder argon gekookt in een Soxhlet-apparaat dat molecuulzeef van 4 £ bevatte. Aanvullend pTsOH.l^O Werd na reactietijden 3| uur, 5 uur en 6j uur 40 toegevoegd, steeds 91 mg. Tenslotte werd het mengsel afgekoeld, .8801331 * * * - 61 - met ethylacetaat verdund en met verzadigde NaHCO^-oplossing gewassen, wat drie fasen gaf: een waterfase, een organische fase en daartussen in een olie. De waterfase en de olie werden afgetapt en beide met ethylacetaat gewassen; het ethylacetaat 5 werd met verzadigd NaHCO^ gewassen en opzij gezet. De beide bicarbonaat-wasvloeistoffen werden met geconcentreerd HC1 aangezuurd en met ethylacetaat uitgetrokken; die organische fase werd met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 520 mg teruggewonnen fosfonzuur-monomethylester gaf.
10 De diëster werd geregenereerd door de olie in5 ml trimethylorthoformiaat op te nemen en het mengsel 4 uur onder argon en terugvloeikoeling te koken. Overmaat formiaat werd onder vacuum verwijderd, wat een gele olie gaf die in ethylacetaat opgenomen en met de oorspronkelijke neutrale organische 15 fase gecombineerd werd. Dit ethylacetaat werd met pekel ge wassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 3,396 g gele olie gaf. Deze werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/ aceton 75:25 over silicagel LPS-1. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 2,987 g (89,4 %) trans-vinyldimethyl-20 fosfonaat als gouden olie gaf. Bij DLC met hexaan/aceton 1:1: R_ * 0,44, UV en PMA.
1F
H-NMR (in CDC13), δ in dpm: 2,27 (3H, d, Jfl_F = 1,6 Hz) 2,33 (3H, s) 25 2,39 (3H, s) 3,61 (6H, d, JH_p = 11 Hz) 5,51 81H, dd, J_ = 18 Hz, J„ _ - 20,6 Hz) fi—n n—r 6,95-7,09 (5H, m) 7,48 (1H, dd, JH_H = 17,9 Hz, J0_p = 23,7 Hz) 30 13C-NMR (in CDC13), δ in dpm: 14.4, 20,9, 52,0 (Jc_p = 5,7 Hz) 114.4, 114,7 119,2 (Jc_p = 185,5 Hz) 124,3, 124,5, 128,4, 128,5, 129,0, 130,6, 130,9, 132,6, 132,7, 134,6, 137,1, 141,0, 148,2, 148,2 (Jc_p * 5,7 Hz), 35 160,5 (J„ _ 244,1 Hz).
u—*r C. Monomethylester van C 2—(4* —fluor—3,3*,5-trimethylbifeny-lyl-2)ethenyl Jfosfonzuur
Aan een oplossing van 2,895 g (8,31 mgmol) vinyl-dimethylfosfonaat van deel E in 20 ml dioxaan werd 12,5 ml t 8801331
L T T
- 62 - 1,0 N (1,5 eq.) LiOH-oplossing toegevoegd en dat mengsel werd 70 minuten onder argon in een oleibad op 75°C geroerd. Na 15 minuten verwarmen was het mengsel homogeen. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld,met ca 15 ml 1,0 N HC1 tot pH = 1 5 aangezuurd en tweemaal met ethylacetaat uitgetrokken; de orga nische fase werd met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 2,663 g (95,8 %) van de gewenste monomethylester als heldere, kleurloze olie gaf. Bij DLC met CH„Cl„/CH_OH/HOAc 8:1:1: IL, = 0,57, UV en PMA.
10 Massaspectrum (M+H = 335 waargenomen).
^H-NMR (in CDCl^), δ in dpm: 2,25 (3H, d, JH_p = 1,6 Hz) 2,33 (3H, s) 2,39 (3H, s) 15 3,53 (3H, d, JL = 11 Hz) 5,61 (1H, dd, JH_H = 18 Hz, JH_p = 20,6 Hz) 6,90-7,12 (5H, m) 7,38 (1H, dd, JH_R = 18 Hz, JN_p = 24 Hz).
D. Methylester van h-[ [ 2-(4,-fluor-3,3t,5-trimethylbifenylyl-20 2)ethenyl Jmethoxyfosfinyl J-3-oxoboterzuur
Bij een geroerde suspensie van 168 mg 60 % (4,2 mg-mol, 1,4 eq.) NaH in 10 ml droog THF werd onder argon bij 0°C 420 yul (3,9 mgmol, 1,3 eq.) gedestilleerd methylacetoacetaat gedruppeld. De ontstane heldere oplossing werd 15 minuten bij 25 0° geroerd en toen werd er over 10 minuten 2,25 ml 1,6 M
(3,6 mgmol, 1,2 eq.) n-butyllithium in hexaan bij gedruppeld.
De gele dianion-oplossing werd 15 minuten op 0° geroerd en daarna, voor de reactie met fosfonzuurchloride, tot -78°C afgekoeld.
30 Uit de monomethylester van deel C werd op de vol gende wijze het fosfonzuurchloride bereid. Aan een oplossing van 960 mg (2,87 mgmol) fosfonzuur-monomethylester volgens deel C in 8 ml droog werd 750 jil (5,98 mgmol, 2 eq.) gedestilleerd trimethylsilyldiethylamine toegevoegd en het hel-35 dere mengsel werd 1 uur onder argon op kamertemperatuur ge roerd. Het mengsel werd onder vacuum drooggedampt en tweemaal met 15 ml benzeen geazeotroopt en de viskeuze olie die achterbleef werd 15 minuten aan de vacuumpomp gehouden. De olie werd nu opgenomen in 8 ml droog C^C^ met één druppel droog DMF.
,8801331
4 r X
- 63 -
Na afkoelen tot 0°C (ijsbad) werd er druppelsgewijs over 5 minuten onder argon 290 jil (3,3 mgmol) gedestilleerd oxalylchloride aan toegevoegd. Na 15 minuten op 0°C werd het mengsel onder vacuum drooggedampt. De ruwe olie werd tweemaal met 15 ml ben-5 zeen geazeotroopt, wat na droogdampen en 15 minuten drogen aan de vacuumpomp het ruwe fosfonzuurchloride als bleekgele olie gaf.
Met behulp van een kanule werd ca 2,9 mgmol (1 eq.) fosfonzuurmonochloride in 8 ml droog THF van -78° overgebracht 10 in een oplossing van het dianion van het methylacetoacetaat, ook van -78°. Na 30 minuten op -78° werd het oranjebruine reac-tiemengsel geblust door er 8 ml verzadigde NH^Cl-oplossing bij te druppelen en het tot kamertemperatuur te laten opwarmen, het mengsel werd met ethylacetaat verdund, met verzadigd NaHCO^ 15 en met pekel gewassen en toen op ^£80^ gedroogd en onder va cuum drooggedampt, wat 1,481 g oranje olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie over silicagel van Merck, eerst met hexaan/aceton 9:1 en daarna met hexaan/aceton 1:1.
De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 813 mg 20 (62,9 %) van de gewenste vinylfosfonzuur-diëster als viskeuze, bleekgele olie gaf. DLC met hexaan/aceton 1:1: R = 0,42, UV en PMA.
1H-NMR (in CDC13>, 6 in dpm: 2,28 (3H, s) 25 2,34 (3H, s) 2,40 (3H, s) 3,15 (2H, dd, JH_H - 4,7 Hz, J0_p * 18,2 Hz) 3,54 (3H, d, J0_p - 11,6 Hz) 3,63 (2H, s) 30 3,72 (3H, s) 5,57 (1H, dd, JH_H = 17,9 Hz, J0_p = 25,3 Hz) 6,95-7,09 (5H, m) 7,52 (1H, dd, JR_H = 17,9 Hz, J0_p = 22,7 Hz).
*^C-NMR (in CDCl^), δ in dpm 35 14,0 (JC_F = 3,9 Hz), 20.6, 45,3 (Jc_p = 8,5,9 Hz) 49.6, 50,9 (Jc_p = 5,8 Hz) 5,18, 113,6, 115,0, 121,4 (Jc_p = 128,9 Hz), 123.6, 124,7, 128, 187,7, 129,5, 130,3, 130,8, 40 132,1, 132,4, 136,4, 136,8, 138,2, 140,7, 149,2 8801331 - 64 - τ τ» X. Λ (Jc_p - 4,9 Hz), 160,3 (JC_F = 245,1 Hz), 166,7, 194,4 (JG_p = 4,9 Hz).
E. Methylester van (E)-4-Z* C 2-(4l-fluor-3,3,,5-trimethyl-5 bifenylyl-2)ethenyl J7methoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van 585 mg (1,35 mgmol) keton van deel D in 4 ml droog THF werd 51 mg (1,35 mgmol, 1 eq.) vast NaBH^ toegevoegd, druppelsgewijs gevolgd door 1 ml op molecuulzeven van 3 & gedroogd CH^OH, en 10 het gele mengsel werd 30 minuten onder argon op 0°C geroerd.
Het mengsel werd bij 0° geblust door 7,5 ml aceton toe toe voegen, gevolgd door 500 mg silicagel CC-4. Men liet de suspensie tot kamertemperatuur opwarmen en filtreerde hem toen door gesinterd glas, dat met ethylacetaat nagespoeld werd; het 15 filtraat werd onder vacuum ingedampt tot 607 mg gele olie.
De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met ethylacetaat over silicagel van Merck. De produktfracties werden samen drooggedampt tot 340 mg (57,6 %) van de gewenste alkohol, een bleekgele olie. DLC (met EtOAc): R = 0,19, UV en PMA.
+ ^ 20 Massaspectrum: (M+H = 435, waargenomen).
1H-NMR (in CDClg), δ in dpm 1,90 (2H, m) 2,27 + 2,28 (3H, 2 singuletten) 2,34 (3H, s) 25 2,39+2,40 (3H, singuletten) 2,56 (2H, d) 3,52 (3H, d, JR_p « 11,1 Hz) 3,69 + 3,70 (3H, 2 singuletten) 3,79 + 3,90 (1H, 2 doubletten) 30 5,52 + 5,54 (1H, 2dd, J„ = 18 Hz, J_ _ = 2,48 Hz) n-ri ri-r 6,95-7,02 (5H, m) 7,52-7,54 (1H, 2dd, J_ = 18 Hz, J__ _ — 21,6 Hz) 1 λ n-ri η-Jr C-NMR (in CDCl^) (R,S-mengsel), δ in dpm: 14,3 (JC_F = 3,9 Hz) 35 20,8, 35,4 + 35,8 (J_ _ = 100,6 Hz) L“Jr 42,0 (Jc_p = 12,7 Hz) 50,7 (Jc_p = 6,8 Hz) 56,5, 63,2 (Jc_p = 3,9 Hz) 113,8, 115,3, 122,9 + 123,2 (J = 122,1 Hz) vj~ir ,8801331 Λ ζ, * - 65 - ΐ 123,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,4, 131,4, 132,3, 132,7, 136,6, 137,0, 138,2, 140,8, 148,2 + 148,8 (Jc_p « 4,9 Hz) 160,5 (JC_F = 245,1 Hz) 5 171,8 ppm.
F. Dilithium-zout van (E)-4[ 2-(4t-fluor-3,3t,5-trimethyl-bifenylyl-2)ethenyl _7hydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 339 mg (0,781 mgmol) diëster van deel E in 8 ml dioxaan werd 2,3 ml 1,0 N LiOH toegevoegd 10 (2,3 mgmol, 3 eq., een overmaat) en het mengsel werd 1\ uur onder argon in een oleibad op 50°C verhit. Na 15 minuten was een wit neerslag duidelijk te zien. Het mengsel werd nog warm met water verdund totdat alle vaste stof in oplossing was, en toen gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuum drooggedampt 15 en het residu in een minimum hoeveelheid water opgenomen en over hars HP-20 gechromatografeerd, met een lineaire gradiënt van water naar methanol. De produktfracties werden samen drooggedampt en het residu in 50 ml water opgenomen, gefiltreerd en gevriesdroogd, wat 270 mg (82,7 Z) gewenst dilithium-20 zout als hygroscopische witte stof gaf. Bij DLC met CE^Cl^/ CHo0H/H0Ac 8:1:1: R„ = 0,33, UV en PMA.
Element-analyse: C 58,71, H 5,70, F 4,18, P 6,96 Z;
Berekend voor ^-^22^5^‘2Li + 0,63 mol ^0 (MG = 429,57): W (in CDC1J? 58’71> S 5’46’ F 4‘42> P 7’21 25 δ in dpm: 1,59 (2H, multiplet) 2,24-2,37 (2H, 3 multipletten, J „ = 8,5 Hz + 4,4 Hz) xi—n 2,28 (3H, doublet, J„ p = 1,8 Hz) n—r 2,30 + 2,39 (6H, 2 singuletten) 30 4,14 (1H, multiplet) 5,78 (1H, JH_H = 17,9 Hz, JH_p = 20,5 Hz) 6,88-7,21 (6H, multiplet.
Voorbeeld XXVII
Dilithium-zout van k-[ Γ 2-(4^1100^3,31,5-trimethylbifeny-35 ly1-2)ethylJhydroxyfosfinyl ^7-3-hydroxyboterzuur A. Methylester van h-[ [ 2-(41-fluor-3,3'-trimethylbifenylyl-2)-ethyl Jmethoxyfosfinyl7-3-hydroxyboterzuur
Aan een met argon uitgespoelde oplossing van 297 mg trans-vinylfosfinaat van voorbeeld VI deel E in 6 ml CH^OH werd 74 mg 10 Z Pd/0 toegevoegd en de zwarte suspensie werd in . 8801331 * τ * ' - 66 - een Parr-apparaat 3 uur met 2,8 ato geschud. De katalysator werd verwijderd door filtreren door een pak Celiet en het fil-traat werd onder vacuum tot een olie ingedampt. Met wat hexaan ging die olie tot kristallisatie over, en na filtreren en dro-5 gen had men 267 mg (89,5 %) van het verzadigde fosfinaat vol gens de titel, een witte kristallijne stof. DLC met EtOAc: R_ = 0,20, UV en PMA.
H-NMR (in CDC1,, 270 MHz), IR (in een KBr pellet) J + +
Massaspectrum: M+H = 437 waargenomen) 10 1H-NMR (in CDC13): δ in dpm: 1,55-1,87 (4H, m) 2,29 + 2,30 + 2,31 (6H, 3 singuletten) 2,35 (3H, d, JH_F = 2,1 Hz) 2,52 (2H, m) 15 2,78 (2H, m) 3,50 + 3,55 (3H, 2 doubletten, JH_p = 4,3 Hz) 3,71 (3H, s) 3,86 + 3,91 (1H, 2 singuletten) 4,25 + 4,39 (1H, 2 brede multipletten).
20 B. Dilithium-zout van k-[ C 2—(41-fluor-3,31,5-trimethyl- bifenylyl-2)ethyl Jhydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 250 mg (0,573 mgmol) diëster van deel A in 6 ml dioxaan werd 1,72 ml 1,0 N (3 eq., overmaat) LiOH toegevoegd en het mengsel werd l£ uur onder argon in een 25 oliebad op 50°C verhit. Na 15 minuten was een wit neerslag goed te zien. Het mengsel werd nog warm met water verdund totdat alle stof opgelost was, en toen gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuum drooggedampt en het witte residu in een minimum hoeveelheid water opgenomen en over hars HP-20 gechromatogra-30 feerd, onder elutie met water (tot neutraal), en vervolgens met onverdund methanol. De produktfracties werden onder vacuum tot een witte stof drooggedampt, die tweemaal met acetonitril geazeötroopt en onder vacuum gedroogd werd; dit gaf 131 mg (55 %) van het gewenste dilithium-zout als een witte stof.
35 DLC met C^C^/CH^OH/azijnzuur 8:1:1: R^, = 0,34, UV en PMA.
Element-analyse: C 57,67, H 5,90, F 3,92, P 7,39 %;
Berekend voor ^22^24^5^^2 + 0,95 mol ^0 (MG = 437,30): C 57,67, H 5,97, F 4,34, P 7,08 %.
1H-NMR (in CD^D + D20) , δ in dpm: .8001331 * t * i - 67 - 1,39-1,57 (4H, multiplet) 2,22-2,37 (2H, multiplet) 2,26 + 2,38 (6H, 2 singuletten) 2,31 (3H, doublet, J_ - 1,8 Hz) π— J? 5 2,71-2,77 (2H, multiplet) 4,13-4,20 (1H, multiplet) 6,73-7,11 (5H, multiplet, aromatische H).
Voorbeeld XXVIII
Dilithium-zout van (E)-4-Z~ C 2-/3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl- 10 lH-indolyl-2 JethenylJhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. Dimethylester van [ 2~C 3-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl- lH-indolyl-2 J7-2-hydroxyethylJfosfonzuur
Bij een temperatuur van -78° (aceton/CX^) werd bij een oplossing van 1,35 ml (12,42 mgmol; 1,6 eq.) dimethyl- 15 methaanfosfonaat in 20 ml droog THF over 15 minuten 7,3 ml 1,6 M (11,6 mgmo, 1,5 eq.) n-BuLi in hexaan gedruppeld en de ontstane witte suspensie werd 1 uur onder argon op -78° geroerd.
Over 10 minuten werd er bij -78° 2,183 g (7,76 mgmol) indool- aldehyd van voorbeeld VII deel E in 8 ml droog THF bij ge- 20 druppeld en de lichtoranje suspensie werd 30 minuten bij -78° geroerd. Het mengsel werd toen geblust door er 10 ml verzadigd NH^Cl bij te druppelen; na opwarmen tot kamertemperatuur werd over water en ethylacetaat verdeeld. De organische fase werd met pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt, wat 25 3,19 g witte stof gaf. Deze werd met warm hexaan opgeroerd, waarna men 2,967 g (94,3 %) zuiver hydroxyfosfonaat volgens de titel had, een witte stof met smp. 161-162°G.
DLC met hexaan/aceton 1:1: - 0,29, UV en PMA.
Element-analyse: C 62,34, H 6,32, N 3,30, F 4,61, P 7,32 %; 30 Berekend voor ColHoc0,NPF: 21 25 4 C 62,21, H 6,22, N 3,46, F 4,69, P 7,64 %.
1H-NMR (in CDC13>: δ in dpm: 1,69 + 1,74 (6H, 2 doubletten) 2,18 + 2,56 (2H, 2 multipletten) 35 3,61 (1H) 3,67 + 3,71 (6H, 2 doubletten, J„ = 11 Hz) rr-r 5,32 (1H, m) 8801331 - 68 -
4. ’ i T
5,50 (1H, m) 7,04-7,25 (4H, m) 7,33-7,39 (2H, kwartet) 7,52 (2H, ΔΒ kwartet), 5 13C-NMR (in CDC13): δ in dpm: 21.2, 21,3, 33,1 (Jc_p = 136,3 Hz) 48.3, 52,6 + 52,7 (Jc_p = 5,7 Hz) 62,1 (Jc_p = 3,8 Hz) 112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5, 120, 122, 128,1, 10 130,6, 131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 (Jc_p = 246,1 Hz).
B. Dimethylester van trans-£ 2-[ 3-(4-fluorfenyl)-l-iso-propyl-lH-indolyl-2 JethenylJfosfonzuur
Van het hydroxyfosfonaat van deel A werd 2,60 g 15 (6,43 mgmol) in 20 ml warm benzeen opgelost en hieraan werd 122 mg (0,1 eq.) p-TsOH.^O toegevoegd en dat mengsel werd 1 uur onder argon gekookt in een Soxhlet-apparaat dat een molecuulzeef van 4 £ bevatte. De gele oplossing werd afgekoeld en met ethylacetaat verdund; de organische fase werd tweemaal 20 met verzadigde NaHCO^ en met pekel gewassen, op gedroogd en drooggedampt, wat 2,47 g ruw olefien als gele stof gaf. Na herkristalliseren uit ethylacetaat/hexaan had men 2,238 g (9,9 %) zuiver trans-vinylfosfonaat volgens de titel als bleekgele plaatjes met smp. 153-155°. DLC met hexaan/aceton 1:1: 25 R = 0,33, UV en PMA.
* + +
Massaspectrum: M+H 388 (waargenomen).
Element-analyse: C 65,27, H 6,03, N 3,48, F 5,11, P 7,98 %; Berekend voor ^ 1^23^3^1^ C 66,11, H 5,98, N 3,62, F 4,90, P 7,99 %.
30 1H-NMR (in CDC13): δ in dpm: 1.67 (6H, doublet) 3.68 (6H, d, JH_p = 11,6 Hz) 4,90 (1H, septet) 5,73 (1H, dd, J (trans) = 18 Hz, J = 18,2 Hz) n-n n—r 35 7,05-7,56 (8H, m) 7,64 (1H, dd, JH_H = 17,9 Hz, J0_p = 23,7 Hz) 13C-NMR (in CDC13): δ in dpm: 21,7, 47,8, 52,2 (Jc_p = 5,7 Hz) 111,8, 115,4, 115,7, 118,5 (Jc_p = 43,5 Hz) 8 Ö 0 1 S δ 1 £ -- *· - 69 - 14 120.1, 120,2, 123,4, 128,2, 130,5, 130,7 131.1, 131,7, 135,9, 137,9 (Jc_p = 7,6 Hz) 161,9 (JC_F = 246 Hz).
C. Monomethylester van trans-/* 2- /~3-(4-fluorfenyl)-l-iso-5 propyl-lH-indolyl-2 _7ethenylJfosfonzuur
Aan een oplossing van 1,787 g (4,61 mgmol) vinyl-dimethylfosfonaat van deel B in 12 ml warm dioxaan werd 6,9 ml 1,0 N (6,9 mgmol, 1,5 eq.) LiOH toegevoegd en dat werd 30 minuten onder argon in een oliebad op 75° verhit. Na afkoelen werd 10 het mengsel met 8 ml 1 N HC1 aangezuurd en tweemaal met ethyl- acetaat uitgetrokken; het extract werd tweemaal met water en met pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt, wat 1,859 g gele olie gaf die in warm hexaan opgenomen werd. Bij afkoelen kristalliseerde het monozuur uit, opbrengst 1,657 g (96,1 %) 15 bleekgele stof met smp. 181-183°.
Element-analyse: C 64,02, H 5,87, N 3,64, F 5,26, P 7,90 %; Berekend voor C2QH2i®3P^: G 64,02, H 5,70, N 3,73, F 5,06, P 8,25 %.
DLC met CH„Cl„/CH„0H/azijnzuur 20:1:1: R„ = 0,26, ÜV en PMA.
- Z L j J? 20 H-NMR (in CDCly): δ in dpm: 1,66 (6H, doublet) 3,64 (3H, doublet, Jg_p = Hz) 4,89 (1H, septet) 5,81 (1H, dd, JM » 17,9 Hz, JR_p = 18,5 Hz) 25 7,06-7,64 (9H, multiplet) 13C-NMR (in CDC13): δ in dpm: 21,8, 47,9, 52,1 (J„ Ώ = 5,7 Hz) L*™Jr 112,0, 115,5, 115,8, 116,1, 119,0 (Jc_p * 9,5 Hz) 120,2, 120,4, 123,5, 128,3, 130,4, 130,8, 30 131,2, 131,8, 131,9, 136,2, 136,8 (Jc_p = 7,6 Hz) 161,9 (JC_F = 246 Hz).
D. Methylester van A~£ [ 2-[ 3-(4-fluorfenyl-l-isopropyl-lH-indolyl-2^ethenyl _7methoxyfosfinyl J-3-oxoboterzuur
Het benodigde fosfonzuurchloride werd als volgt 35 bereid: Aan een oplossing van 1,564 g (4,19 mgmol, 1 eq.) fos- fonzuur-monomethylester volgens deel C in 10 ml droog CH^Cl^ werd 1,05 ml (8,38 mgmol, 2 eq.) gedestilleerd diethylamino-trimethylsilaan toegevoegd en het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur onder argon geroerd en toen onder vacuum drooggedampt.
8801331 * r * ’ - 70 -
Het residu werd in 20 ml benzeen opgenomen, onder vacuum drooggedampt en het residu werd nog 15 minuten aan de vacuum-pomp gehouden. Een oplossing van het ruwe gesilyleerde zuur in 10 ml droog en ëén druppel droog DMF werd tot 0° afge- 5 koeld en druppelsgewijs werd er 400 ^il (4,61 mgmol, 1,1 eq.) vers gedestilleerd(C0C1)2 aan toegevoegd. Na 15 minuten roeren op 0° en daarna 45 minuten op kamertemperatuur, steeds onder argon, werd het gele mengsel onder vacuum drooggedampt. Het residu werd in 20 ml benzeen opgenomen, onder vacuum droogge-10 dampt en nog 15 minuten aan de vacuumpomp gehouden, wat het ruwe fosfonzuurchloride als viskeuze gele olie gaf.
De tot -78° afgekoelde oplossing van het fosfonzuurchloride in 8 ml droog THF werd met een kanule over 20 minuten druppelsgewijs overgebracht in een tot -78° gekoelde 15 oplossing van het methylacetoacetaat-dianion dat overeenkom stig voorbeeld XXVI bereid was uit 590 ƒ11 (5,45 mgmol, 1,3 eq.) methylacetoacetaat, 235 mg 60 % NaH (5,87 mgmol, 1,4 eq.), 3,1 ml 1,6 M (5,03 mgmol, 1,2 eq.) n-butyllithium en 10 ml THF. Het oranje reactiemengsel werd 30 minuten op -78° geroerd 20 en toen geblust door er verzadigde NH^Cl bij te druppelen, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat en water verdeeld en de organische fase met verzadigde NaHCO^ en pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 2,080 g gele olie gaf. De ruwe olie 25 werd gezuiverd door chroma togr af ie met C^C^/EtOAc 7:3 over silicagel van Merck. De produktfracties werden gecombineerd « en drooggedampt, wat 519 mg (36,3 %) van het gewenste trans-fosfinaat volgens de titel als lichtgele olie gaf. DLC met hexaan/aceton 1:1: Rp - 0,48, DV en PMA.
30 Massaspectrum: M+H*~ 472 (waargenomen).
^-NME (in CDC13): <5 in dpm: 1,66 + 1,71 (6H, 2 doubletten) 1,68 (2H, m) 3,23 (2H, doublet) 35 3,54 (3H, d) 3,72 (3H, s) 4,90 (1H, septet) 5,76 (1H, dd, Ju _ = 18 Hz) li-ri 7,10-7,58 (8H, m) 40 7,66 (1H, dd, Ju = 18 Hz) ii—n <8801331 - 71 - * * * ΐ 13C-HMR (in CDC13): δ in dpm: 21,8, 45,7 (J^ p = 87,1 Hz) 47,9, 50,0, 51,5 (Jc_p = 5,7 Hz) 52,3, 111,9, 115,5, 118,8 (J_ _ = 104,1 Hz) U-r 5 119,8, 120,2, 120,3, 123,6, 128,2, 130,4, 130,8, 131,8, 131,9, 136,1, 139,2 (Jc_p = 5,6 Hz), 161,9 (Jc_p = 246 Hz), 167,0, 194,6 (Jc_p = 3,8 Hz).
E. Methylester van (E)-4-f [ 2-[ 3-(4-fluorfenyl)-l-iso- propyl-lH-indolyl-2JethenylJmethoxyfosfinyl,7-3-h.ydroxy- 10 boterzuur
Aan een oplossing van 519 mg (1,1 mgmol) keton van deel D in 8 ml absolute ethanol (gedroogd op een molecuulzeef van 3 X werd bij -15° (zout/ijs-bad) 42 mg (1,1 mgmol) NaBH^ toegevoegd en het gele mengsel werd 20 minuten onder argon 15 op -15°C geroerd. Het mengsel werd geblust door 0,5 ml aceton toe te voegen, gevolgd door 500 mg silicagel CC-4. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd, het residu werd met ethylacetaat nagespoeld en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt, wat 512 mg geel schuim gaf. Het ruwe 20 schuim werd gezuiverd door chromatografie over silicagel van
Merck, eerst met ethylacetaat/aceton 4:1 en daarna met puur aceton. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 317 mg (60,9 %) van de gewenste alkohol als gele olie gaf. Bij DLC met EtOAc/aceton 4:1: R = 0,21, UV en PMA.
+ +* 25 Massaspectrum (M+H = 4,74 waargenomen) 1H-NMR (in CDC13): δ in dpm: 1,68 (6H, doublet) 1,97 (2H, m) 2,58 (2H, d) 30 3,61 (3H, d, JH_p = 11 Hz) 3,68 (3H, s) 3.95 + 4,04 (1H, 2 doubletten) 4,40 (1H, bm) 4.95 (1H, septet) 35 5,78 (1H, dd, Ju _ = 17,4 Hz, J_ _ = 23,2 Hz) n—tl xi“"Jr 7,05-7,77 (9H, m) 13C-NMR (in CDC13): .8801331 j. 1 i ' - 72 - δ in dpm: 21,7, 34,9+36,3 (Jq p “ 20,8 Hz) 42,0 (Jc_p =13,2 Hz) 47,8, 50,8 (Jc_p = 5,6 Hz) 51,6, 63,1 (Jc_p =15,1 Hz) 5 111,8, 115,4, 115,7, 118,6, 119,9 + 121,8 (Jc_p = 18,9 Hz), 120,1, 123,4, 128,2, 130,6, 130,7, 131.7, 131,9, 135,8, 138,0 + 138,5 (Jc_p = 5,7 Hz) 161,8 (JC_F = 246,1 Hz) 171.7, 171,8.
10 F. Dilithium-zout van (E)-4-/ / 2-/ 3-(4-fluorfenyl)-l-iso- propyl-lH-indolyl-2 /ethenyl /hydroxyfosfinyl /-3-hydroxy-boterzuur
Een mengsel van 264 mg (0,558 mgmol) hydroxydiëster van deel E in 6 ml dioxaan en 1,95 ml 1,0 N (3,5 eq.) LiOH werd 15 20 minuten onder argon en onder roeren in een oleibad op 70° verhit. Na afkoelen werd het mengsel met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt; het residu werd in 1-2 ml water opgenomen en over HP-20 gechromatografeerd, eerst met water (tot neutraal, 3-4 kolomvolumina) en daarna met CH^OH/ 20 water 75:25. De produktfracties werden samen drooggedampt en het residu in 50 ml water opgenomen, gefiltreerd en gevriesdroogd, wat 217 mg (85,1 %) van het gewenste dilithium-zout als een wit vriesdroogsel gaf. Bij DLC met C^C^/CH^OH/azijnzuur 8:1:1:
Rp = 0,08, UV en PMA.
25 Element-analyse: C 56,76, H 5,64, N 2,58, F 3,60, P 6,77 %;
Berekend voor ^gl^O^NPF^Li + 1,62 mol ^0 (MG = 486,46): C 56,78, H 5,44, N 2,88, F 3,91, P 6,37 %.
1H-NMR (400 MHz, in CDC13): δ in dpm: 1,67 (6H, doublet) 30 1,73 (2H, multiplet) 2,38 (2H, doublet van een AE-kwartet, J = 15 Hz, Aü JAX 8 =· JBX - 4’8 Hz) 4,24 (1H, multiplet) 5,06 (1H, septet) 35 6,09 (1H, JHH = 17,6 Hz, = 19,4 Hz) 7,02-7,61 (9H, multiplet).
Voorbeeld XXIX
Dilithium-zout van (S)-4-/*[ 2-[l-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-indolyl-2 Methyl ^hydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur ,$$01331 * f. · - 73 - A. Ethylester van 4-methyl-2-oxovaleriaanzuur
In een minimum hoeveelheid water werd 25 g natrium-zout van 4-methyl-2-oxovaleriaanzuur opgelost, en na aanzuren met geconcentreerd HC1 tot pH = 1 werd het meerdere malen met 5 uitgetrokken. De waterfase werd met NaCl verzadigd en nog tweemaal met CK^C^ uitgetrokken. De organische fasen werden samen met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 17,7 g vrij zuur als viskeuze olie gaf.
Aan het mengsel van deze 17,7 g (136 mgmol) zuur 10 en 200 ml droog benzeen werd 20,4 ml (136,2 mgmol, 1 eq.) diaza- bicycloundecaan toegevoegd, wat een exotherme reactie gaf waarbij een gelachtig, kristallijn zout ontstond. Aan dit mengsel werd 10,9 ml (1 eq.) ethyljodide to^voegd en toen werd het 3 uur onder argon geroerd. De neergeslagen zouten werden door 15 filtreren verwijderd en het filtraat werd eenmaal met een klein beetje (50 ml) water en met pekel gewassen en dan op Na2S0^ gedroogd. Het benzeen werd verwijderd door destilleren onder gewone druk en de gele vloeistof die overbleef werd onder vacuum gedestilleerd, wat 6,46 g (35,1 %j van de gewenste ester als 20 een heldere, bleekgele vloeistof met kp. = 65-66°/5 mm Hg gaf.
Bij DLC met hexaan/aceton 9:1: R„ = 0,55, PMA (bleekblauw).
+ F
Massaspectrum: (M+H = 159 (waargenomen)).
B. Ethylester van 4-methyl-2-fenylhydrazonovaleriaanzuur
Aan een oplossing van 5 g (31,6 mgmol) ethylester 25 van deel A in 30 ml droog werd over 5 minuten 3,3 ml (33,2 mgmol, 1,05 eq.) fenylhydrazine toegevoegd en het gele mengsel werd 3 uur onder argon bij kamertemperatuur met mole-cuulzeven van 4 & geroerd. De vloeistof werd op ^280^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt, wat 8,105 g oranje olie 30 gaf. De olie werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/ ethylacetaat over silicagel LPS-1. De produktfracties werden samen drooggedampt wat 6,8 g (86,7 %) van het hydrazon van de titel gaf en boven 848 mg (10,8 %) van het isomeer van dat hydrazon. Totale opbrengst dus 97,5 %.
35 Bij DLC met hexaan/aceton 9:1: = 0,42 en 0,64, UV en PMA.
Massaspectrum: M+H+ = 249 (waargenomen).
C. Ethylester van 3-isopropyl-lH-indool-2-carbonzuur
Door een oplossing van 6,8 g (27,4 mgmol) hydrazon van deel B in 50 ml absolute ethanol (gedroogd op molecuulzeven .8801331 -74- , r * τ van 3 %) werd 30 minuten HCl-gas geleid. De exotherme reactie ging gepaard met een kleurverschuiving van geel via rood naar donkergroen, waarna NH^Cl ging neerslaan. De suspensie werd nog 20 minuten onder uitsluiting van vocht geroerd en toen in 50 ml 5 ijskoud water uitgeschonken. Het ethanol werd onder vacuum ver wijderd en het residu over ethylacetaat en water verdeeld. De waterlaag werd nog tweemaal met ethylacetaat uitgetrokken en de gecombineerde organische fasen werden met water en met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en drooggedampt, wat 4,969 g groene 10 stof gaf. De ruwe stof werd in heet hexaan opgelost, met Darco behandeld, door een laagje Celiet gefiltreerd en tot een volume van 30-50 ml geconcentreerd, waarna men de gele oplossing liet kristalliseren. De neergeslagen kristallen werden door filtreren verzameld, met koud hexaan afgespoeld en gedroogd, wat 4,34 15 g (68,5 %) van het gewenste indool gaf, witte naaldjes met smp. 80-81° waarvan het ^H-NMR spectrum (in CDCl^, bij 270 MHz)
klopte. Bij DLC met hexaan/aceton 9:1: R = 0,42, UV en PMA
£ (N.B.: De R_ van het hydrazon en van het indool waren dezelfde, Γ maar het indool vertoont een helder blauwe fluorescentie).
"f" 20 Massaspectrum: M+H = 232.
Element-analyse: C 72,67, H 7,57, N 6,00 %;
Berekend voor C,,H,,N0„: 14 17 2 C 72,70, H 7,41, N 6,06 %.
D. Ethylester van l-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-indool-2-25 carbonzuur
Aan een oplossing van 3,937 g (17 mgmol) indool van deel C en 9,34 ml (85 mgmol, 5 eq.) l-broom-4-fluorbenzeen in 15 ml droog DMF werd 245 mg (1,7 mgmol, 0,1 eq.) cuprooxyde toegevoegd en dat werd 17 uur onder argon en terugvloeikoeling 30 gekookt. Er werden nog 9,34 ml (5 eq.) bromide en 245 mg (0,1 eq.) Ch^O toegevoegd en het koken werd 6 uur voortgezet, waarna nog 730 mg (5,1 mgmol) C^O toegevoegd en het koken 60 uur voortgezet werd. DMF en overmaat bromide werden onder vacuum afgedestilleerd en de oranje olie die overbleef werd in ethyl-35 acetaat opgenomen, door een laagje Celiet gefiltreerd, met verzadigde NaHCO^ en pekel gewassen, op ^£80^ gedroogd en drooggedampt, wat 5,385 g (97,2 %) van het gewenste, ruwe indool volgens de titel als oranje olie gaf. Bij DLC met hexaan/ aceton 9:1: R = 0,29, UV en PMA.
F
, 8861331 * . * - 75 - E. l-(4-fluorfenyl)-2-(hydroxymethyl)-3-isopropyl-lH-indool In 24 ml droge ether werd hij 0°C (ijshad) 907 mg (23,9 mgmol, 1,5 eq.) LiAlH^ opgenomen, en daarna werd er over 10 minuten 5,185 g (15,9 mgmol) indoolester van deel D in 10 5 ml droog Et^O bij gedruppeld. Het mengsel werd nog 1 uur bij 0° geroerd en toen bij 0° geblust door er achtereenvolgens 910 ^il water, 910 ^il 15 % NaOH en 2,73 ml water aan toe te voegen. De suspensie werd door een laagje watervrij MgSO^ op Celiet gefiltreerd en het filtraat tot een heldere, kleurloze 10 olie drooggedampt. Uit hexaan kristalliseerde de olie geleide lijk aan uit wat in twee porties (3,771 g en 0,333 g) in totaal 4,10 g (90,9 %) zuiver indoolalkohol als witte, korrelvormige kristallen gaf, smp. 81-82°. Massaspectrum: M+H+ = 284 (waargenomen).
15 Element-analyse: C 76,59, H 6,31, N 4,93, F 6,49 %;
Berekend voor C^gH^gNOF: C 76,30, H 6,40, N 4,94, F 6,71 %.
F. l-(4-fluorfenyl)-2-formyl-3-isopropyl-lH-indool
Aan een oplossing van 6,46 g (15,24 mgmol) per-20 jodinaan van Dess-Martin in 30 ml droog CH^Cl^ werd 1,44 ml (15,24 mgmol, 1 eq.) t-butanol toegevoegd dat met molecuul-zeven van 4 % gedroogd was, en dat mengsel werd 15 minuten onder argon op kamertemperatuur geroerd. Nu werd er over 10 minuten een oplossing van 3,599 g (12,7 mgmol) indoolalkohol van deel E 25 in 13 ml droog CH^Cl^ bij gedruppeld en het bleekgele mengsel werd nog 30 minuten onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd uitgeschonken in een vers aangemaakte oplossing van 14,06 g (89 mgmol, 7 eq.) natriumthiosulfaat in 40 ml 1 N NaHCO^j en dat werd 10 minuten geroerd. De waterfase 30 werd afgetapt en de organische fase tweemaal met 1 N NaHCO^- oplossing, met water en met pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt, wat 3,877 g gele olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/ether over silicagel LFS-1. Droogdampen van de produktfracties gaf 3,118 g (87,3 %) 35 ruw produkt. Eén herkristallisatie uit heet hexaan gaf 2,643 g (74 %) zuiver titelaldehyd als witte pluizige naaldjes met smp. 114-116°.
Massaspectrum: M+H+ = 282 (waargenomen).
Bij DLC met hexaan/diethylether 7:3: R„ = 0,51, UV en PMA.
1? 8801331 * τ ί " - 76 -
Element-analyse: C 76,87, Η 5,63, Ν 4,89, F 6,88 %;
Berekend voor C^gN^gNOF: C 76,85, Η 5,73, Ν 4,98, F 6,75 %.
G. 2-(2,2-dibroomethenyl)-l-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-5 indool
Aan een oplossing van 1,615 g (5,74 mgmol) alde-hyd van deel F en 4,52 g (17,22 mgmo, 3 eq.) trifenylfosfine in 25 ml droog CI^C^ werd bij -15° over 10 minuten een oplossing van 2,86 g (8,61 mgmol, 1,5 eq.) CBr^ in 10 ml droog 10 gedruppeld en de ontstane donker oranjerode oplossing werd 15 minuten bij -15° onder argon geroerd. Het mengsel werd bij -15° geblust door er een verzadigde NaHCO^-oplossing aan toe te voegen en na verdunnen met werd de organische fase met verzadigd NaHCOg en met pekel gewassen, op Na2S0^ 15 gedroogd en drooggedampt, wat 8,9 g rode stof gaf. De ruwe stof werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/ether 100:1 over silicagel. Droogdampen van de produktfracties gaf 2,017 g (0,6 %) zuiver vinyldibromide volgens de titel als bleekgele kristallen met smp. 123-124°.
20 Bij DLC met hexaan/ether 9:1: R_ = 0,67, UV en PMA.
+ ^
Massaspectrum: M+H = 438 (waargenomen).
Element-analyse: C 52,25, H 3,69, N 3,18, F 4,24, Br 36,59 %;
Berekend voor C.„H,-NFBr0: 19 16 2 C 52,20, H 3,69, N 3,20, F 4,35, Br 36,56 %.
25 H. 2-ethyny1-1-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-indool
Aan 10 ml droog THF werd bij -78° (CC^/aceton) 5,5 ml 1,6 M (8,8 mgmol, 2,2 eq.) n-butyllithium in hexaan toegevoegd en daarna over 15 minuten onder argon 1,749 g (4 mgmol) vinyldibromide van deel G in 10 ml droog THF. Het gele mengsel 30 werd 20 minuten bij -78° geroerd en toen geblust door er 10 ml verzadigde NH^Cl-oplossing aan toe te voegen. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel met ethylacetaat verdund en werd de organische fase met verzadigd NH^Cl en met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 1,216 g donker-35 groenbruine olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chroma tografie met hexaan/ether 300:1 over silicagel van Merck. Droogdampen van de produktfracties gaf 1,084 g (97,5 %) ethynyl-indool volgens de titel als fluorescerende groene olie. ^H-NMR (in CDCl^, bij 270 MHz) liet zien dat dit een 18:1 mengsel was , 880155i - 77 - * * * ‘ van het gewenste acetyleen en het niet gewenste eindstandige olefien. Bij DLC met hexaan/Et^O 50:1: R^ = 0,55, UV en PMA.
J. Methylester van (S)-4-Z* C l-[ l-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-indolyl-2 Jethynyl.Jmethoxyfosfinyl J-3-(t-butyl-5 difenylsilylyloxy)boterzuur
Uit het dicyclohexylammonium-zout van de fosfon-zuur-monomethylester van voorbeeld XXV werd als volgt het zuur-chloride bereid. Uit 4,32 g (6,83 mgmol, 1,75 eq.) dicyclo-hexylammonium-zout werd het zuur vrijgemaakt door dat over 10 1,0 HC1 en ethylacetaat te verdelen, de organische fase tweemaal met 1,0 HC1 en met pekel te wassen, op ^£80^ te drogen en onder vacuum droog te dampen; dit gaf 6,8 mgmol vrij zuur als heldere, viskeuze olie, welke in 10 ml droog C^C^ opgenomen werd. Hieraan werd 1,72 ml (13,7 mgmol, 2 eq.) gedestilleerd 15 trimethylsilyldiethylamine toegevoegd en het heldere mengsel werd 1 uur onder argon op kamertemperatuur geroerd. Na droog-dampen werd het residu tweemaal met 20 ml benzeen geazeotroopt en het residu werd 15 minuten aan de vacuumpomp gehouden. Aan het ruwe gesilyleerde zuur in 10 ml droog en één druppel 20 DMF werd bij 0°C (ijsbad) over 5 minuten 655 ^il (7,5 mgmol, 1,1 eq.) gedestilleerd oxalylchloride toegevoegd. Het gele mengsel werd onder argon 15 minuten op 0°C en 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd en toen onder vacuum drooggedampt.
Het residu werd tweemaal met 20 ml benzeen geazeotroopt en het 25 residu werd 15 minuten aan de vacuumpomp gehouden, wat het ruwe fosfonzuurchloride als gele, viskeuze olie gaf.
Bij -78° werd bij een oplossing van 1,084 g (3,90 mgmol, 1 eq.) indoolacetyleen volgens deel H in 10 ml droog THF over 10 minuten 2,44 ml 1,6 M (3,9 mgmol, 1 eq.) n-butyl-30 lithium in hexaan gedruppeld en de purperen suspensie werd 30 minuten onder argon op -78° geroerd. Druppelsgewijs werd de oplossing van dit lithium-zout gedruppeld bij een oplossing van het fosfonzuurchloride in 10 ml droog THF van -78°. Het donkerbruine mengsel werd 30 minuten op -78° geroerd en toen 35 druppelsgewijs geblust met 10 ml verzadigd NH^Cl. Men liet het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen en verdeelde het over ethylacetaat en verzadigd NH^Cl. De organische fase werd met pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt, wat 1,968 g (71,1 %) van het acetyleenfosfinaat volgens de titel als licht-40 gele olie gaf. Bij DLC met hexaan/aceton: R^ = 0,25, UV en PMA.
,8801331 , * ί =· - 78 -
Massaspectrum: Μ+Η+ = 710 (waargenomen).
Κ. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-C C 2-/*l-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-indolyl-2 J-ethyl^methoxyfosfinyl Jboterzuur 5 Aan een met argon uitgespoelde oplossing van 950 mg acetyleen van deel J in 10 ml CH^OH werd 238 mg 10 % Pt/C toegevoegd en de zwarte suspensie werd overnacht onder 1 atmosfeer waterstof geroerd. De katalysator werd verwijderd door filtreren door een polycarbonaatfilter "Millipore" van 0,4 ^im 10 (met voorfilter) en het filtraat werd onder vacuum tot een gele olie drooggedampt. De ruwe olie werd gezuiverd door chromato-grafie met hexaan/ethylacetaat over silicagel van Merck. Uit de produktfracties kreeg men door droogdampen 915 mg (86,7 %) van het zuivere verzadigde fosfinaat volgens de titel als een 15 wit schuim. Bij DLC met EtOAc/hexaan 4:1: R =0,39, UV en PMA.
+ *
Massaspectrum: M+H = 714 (waargenomen).
L. Methylester van (S)-4-/*[ 2-C l-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-indolyl-2 Methyl J'methoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 915 mg (1,22 mgmol) silyl-20 ester volgens deel K in 10 ml THF werden achtereenvolgens 280 ^il (4,88 mgmol, 4 eq.) ijsazijn en 3,3 ml 1,1 M (3,63 mgmol, 3 eq.) (n-C^Hg)^NF in THF toegevoegd en dat mengsel werd overnacht bij kamertemperatuur onder argon geroerd. Er werd 8 ml ijskoud water toegevoegd en het mengsel werd met ethylacetaat 25 uitgetrokken. De organische fase werd tweemaal met 5 % KHSO^- oplossing, éénmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en met pekel gewassen, op Na2S0'^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 955 mg gele olie gaf. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/aceton 1:1 over silicagel van Merck. 30 Droogdampen van de produktfracties gaf 521 mg (85,5 %) van de gewenste alkohol als bleekgele olie. Bij DLC met aceton/hexaan 3:2; ^ = 0,21, UV en PMA.
Massaspectrum: M+H+ = 476 (waargenomen).
M. Dilithium-zout van (S)-4-£~ [ 2~C l-(4-fluorfenyl)-3-iso- 35 propyl-lH — indolyl-2 J'ethyl _7hydroxyf osf inyl _7-3-hydroxy- boterzuur
Aan een oplossing van 505 mg (1,06 mgmol) diëster van deel L in 10 ml dioxaan werd 3,7 ml 1,0 N (3,7 mgmol, 3,5 eq.) LiOH toegevoegd en dat mengsel werd lï uur onder argon ,8801531 * τ 1 - 79 - in een oliebad op 65°C verhit. Het mengsel werd met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum tot een lichtgele stof ingedampt. De ruwe stof werd in een klein beetje water gesuspendeerd en gechromatografeerd over een kolom HP-20 van 15 cm leng-5 te en 25 mm doorsnede, waarbij eerst met water tot neutraal uitgespoeld werd en daarna met methanol. De produktfracties werden gecombineerd en drooggedampt en het residu werd in 50 ml water opgenomen en gevriesdroogd, wat 484 mg (95,4 %) van het gewenste dilithium-zout als een wit vriesdroogsel gaf.
10 Bij DLC met CH2Cl2/CH3OH/azijnzuur 8:1:1: = 0,39, UB en PMA.
Element-analyse: C 57,80, H 6,01, N 3,01, F 3,93, F 6,41 %j Berekend voor C23H25N05FP.Li2 +1,03 Η£0 (MG = 477,91): C 57,80, H 5,72, N 2,93, F 3,97, P 6,48 1.
Voorbeeld XXX
15 Dilithium-zout van (S)-4~C [ 1-C l-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl- lH-indolyl-2 Jethynyl ,7hydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. Methylester van (S)-4-/~ [ 2-C 1-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-indolyl-2 Jethynyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 987 mg (1,39 mgmol) silylether 20 volgens deel J van voorbeeld XXX in 12 ml droog THF werden achtereenvolgens 320 -jil (5,6 mgmol, 4 eq.) ijsazijn en 3,8 ml 1,1 M (4,17 mgmol, 3 eq.) (n-C^-Hg)^NF in THF toegevoegd en dat mengsel werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd met 10 ml ijskoud water verdund en 25 met ethylacetaat uitgetrokken. De organische fase werd drie maal met 5 % KHSO^, met verzadigd NaHC03 en met pekel gewassen en op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 1,0 g gele olie gaf. Bij DLC bleek de vorming van enig monozuur dat door behandeling met een etherische oplossing van diazomethaan in de 30 methyl-ester terug omgezet werd» Overmaat diazomethaan werd met ijsazijn vernietigd en het mengsel werd onder vacuum drooggedampt tot 1,012 g bruine olie. De ruwe olie werd gezuiverd door chromatografie over silicagel van Merck, eerst met 600 ml hexaan/aceton 8:2 en daarna met hexaan/aceton 1:1. Droogdampen 35 van de produktfracties gaf 516 mg (78,7 Z) van de in de titel genoemde alkohol als lichtbruine olie. Bij DLC met CH2C'12/ CH30H: Rp = 0,41, UV en PMA. Massaspectrum: M+H+ = 472 (waargenomen) .
8801331 r 1 r ' - 80 - B. Dilithium-zout van (S)-4- CC 2-_/1- (4—f luorf enyl) - 3-isopropyl-lH-indolyl-2 Jethynyl _7hydroxyr-fosfinyl J- 3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 516 mg (1,09 mgmol) diëster 5 van deel A in 10 ml dioxaan werd 3,8 ml 1,0 N (3,5 eq.) LiOH
toegevoegd en het heldere mengsel werd 1| uur onder argon in een oliebad op 60° gehouden. Het mengsel werd met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt, de overblijvende olie werd in een minimum hoeveelheid water opgenomen en gechroma-10 tografeerd over een kolom HP-20 van 15 cm lengte en 25 mm doorsnede, eerst met puur water tot neutraal en daarna met water/methanol 1:1. De produktfracties werden onder vacuum drooggedampt en het residu in 50 ml water opgenomen, gefiltreerd en gevriesdroogd, wat 447 mg (82,3 %) van het gewenste 15 dilithium-zout als wit viresdroogsel gaf. Bij DLC met C^C^/ CHo0H/azijnzuur 8:1:1: R * 0,39, UV en PMA.
J Γ
Element-analyse: C 55,69, H 5,37, N 2,82, F 3,85, P 6,19 %; Berekend voor ^23^21^5^^^2 + 2,27 mol ^0 (MG = 496,19): C 55,67, H 5,19, N 2,82, F 3,83, P 6,24 %.
20 Voorbeeld XXXI
Dilithium-zout van (S)-4-/~ C C 2,4-dimethyl-6-/r (4-fluorbenzyl-oxy)fenyl Jethynyl Jhydroxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur A. 1-(methoxymethoxy)-3,5-dimethylbenzeen
Een oplossing van 10,42 g (85,3 mgmol) 3,5-di-25 methylfenol in 12 ml THF werd over 10 minuten onder argon ge druppeld bij een suspensie van 85,3 mgmol vooraf met pentaan uitgewassen NaH in 150 ml THF, onder koeling tot 0°C. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel nog 10 minuten op 0° geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 20 minuten ge-30 roerd. Aan de fenylaat-oplossing werd 42 ml droog DMF toege voegd en daarna langzaam een oplossing van 11,19 g (89,6 mgmol) methylbroommethylether in 10 ml THF. Er ontstond een wit neerslag. Na 2\ uur roeren op kamertemperatuur werd het reactie-mengsel geblust door er langzaam 25 ml IN NaOH aan toe te 35 voegen. In een draaiverdamper werd het THF uit het reactie- mengsel verwijderd en de overgehouden oplossing werd met verzadigde NaCl-oplossing verdund en toen driemaal met ether uitgetrokken. De ether-extracten werden samen op Na2S0^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. De overblijvende oranje olie werd gezuiverd door chromatografie met 5 % ether in hexaan, ,8801331 * ♦ * - 81 - * wat 12,0 g (85 %) methoxymethylether volgens de titel als heldere olie gaf. Bij DLC met 15 % Et^O in hexaan: = 0,45.
Massaspectrum: m/e = 166 (M+) en 165 (M-H) .
B. 2-(methoxymethoxy)-4,6-dimethylbenzaldehyd 5 Aan een mengsel van 26,5 ml 2,5 M n-butyl- lithium in hexaan en 30 ml cyclohexaan werd onder een atmosfeer van argon langzaam 7,70 g (79,45 mgmol) tetramethylethyleendi-amine toegevoegd. Het mengsel werd tot 0° afgekoeld en over 20 minuten werd er 11,00 g (66,21 mgmol) methoxymethyl-ether 10 van deel A bij gedruppeld. Toen alles toegevoegd was werd het reactiemengsel 30 minuten bij 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 10 minuten. Deze oplossing werd via een druppeltrechter onder argon en bij kamertemperatuur gebracht in een oplossing van 5,81 g (79,45 mgmol) DMF in 100 ml droog 15 cyclohexaan. Het mengsel werd 2 uur op kamertemperatuur geroerd en toen met methanol geblust. In een draaiverdamper werd het oplosmiddel verwijderd en de overgehouden oranje olie werd opgenomen in een 1:1 mengsel van ether en water. De waterlaag werd driemaal met ether uitgetrokken en de ether-extracten wer-20 den samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. De overgehouden oranje olie werd gezuiverd door chromatografie met 20 % ether en hexaan, wat 7,7 g (60 %) van het gewenste alde-hyd als heldere olie gaf. Bij DLC met 15 % Et„0 in hexaan over ^ 4- silicagel: R_ = 0,14. Massaspectrum: m/e * 195 (M+H) , 179 + * + + 25 (M-CH3) , 163 (M-0CH3) en 149 (M-OC^) .
C. 2-hydroxy-4,6-dimethylbenzaldehyd
Aan een oplossing van 6,89 g (35,5 mgmol) methoxymethyl-ether van deel B in 130 ml dioxaan werd bij kamertemperatuur 35,5 ml 1 M HCl toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten 30 onder roeren en terugvloeikoeling zachtjes gekookt en toen tot kamertemperatuur afgekoeld. Het dioxaan werd in een draaiverdamper verwijderd. De overgehouden waterige oplossing werd met water verdund en met ether uitgetrokken. De waterlaag werd toen aan NaCl-verzadigd en nog tweemaal met ether uitgetrokken. De 35 ether-extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, dit gaf een groenige stof; na herkristalliseren uit hexaan 4,01 g (75 %). Bij DLC met Et20/hexaan 1:3 over silicagel: R_ 0,48; smp. 46.48°; massaspectrum: m/e = 151 + * . + (M+H) en 135 (M-CH.^) .
8801331 * t τ· - 82 - D. 2-C (4-fluorfenyl)methoxy _7~4,6-dimethylbenzaldehyd
Aan een oplossing van 4,0 g (26,7 mgmol) fenol van deel C in 30 ml droog DMF werd onder roeren en onder argon 4,43 g (32 mgmol) vast I^CO^ toegevoegd en het mengsel werd 5 toen 35 minuten op 60° verwarmd. De verkregen oranje oplossing werd tot kamertemperatuur afgekoeld en er werd 5,55 g (29,3 mgmol) p-fluorbenzylbromide aan toegevoegd. Hierna werd 2 uur onder roeren op 60° verwarmd. Het reactiemengsel werd nu in 50 ml ijswater uitgeschonken en dit mengsel werd meerdere malen 10 met ether uitgetrokken. De gecombineerde ether-extracten werden op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat een gele stof gaf. Zuivering door chromatografie met 15 % ether in hexaan gaf 4,48 g (60 %) benzyl-ether volgens de titel als witte stof. Bij DLC met Eto0/hexaan 1:3: IL· = 0,34; massaspec-
X ^ X. ^ X
15 trum: m/e - 259 (M+H) , 231 (M-CHO) en 109 (M-C-,H,F) .
E. 1-(2,2-dibroomethenyl)-2,4-dimethyl-6-(fenylmethoxy)benzeen
Aan een oplossing 4,42 g (17,13 mgmol) aldehyd van deel D in 170 ml droog CH2C12 werd onder koeling in een ijs/ zout-bad 14,4 g (55,0 mgmol) trifenylfosfine toegevoegd en dat 20 mengsel werd geroerd totdat alle vaste stof opgelost was. Nu werd er via een druppeltrechter over 12 minuten 8,52 g (25,7 mgmol) CBr^ in 50 ml CH2C12 bij gedruppeld. Toen alles toegevoegd was werd de oranje oplossing nog 1 uur 15 minuten bij 0°C geroerd en toen werd het reactiemengsel onder hevig roeren 25 geblust met 60 ml verzadigde NaHCO^-oplossing. De waterlaag werd af getapt en nog tweemaal met uitgetrokken. De C^C^-extracten werden eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 13 g lichtbruine stof gaf. Het dibromide volgens de titel werd 30 gezuiverd door chromatografie met 2 % ether in hexaan, wat 5,49 g (77 %) aan dibromide volgens de titel gaf.
Bij DLC met 2 % Et20 in hexaan over silicagel: IL· = 0,28. Massaspectrum: m/e = 413 (M+H)+, 333, 335 (M-Br) , 317 (M-C6H4F) en 109 (M-C1()H9OBr2)+.
35 F. l-ethynyl-2-Z* (4-fluorfenyl)methoxy J-b,6-dimethylbenzeen
Aan een tot -78° afgekoelde oplossing van 5,48 g (13,3 mgmol) dibromide van deel G in 70 ml THF werd onder argon over 10 minuten 10,6 ml 2,5 M (26,5 mgmol) n-butyl-lithium in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur op -78° 880 1 53.1 * i ' - 83 - geroerd en toen bij -78° geblust met verzadigde NH^Cl-oplossing. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel met 60 ml water verdund en dat werd tweemaal met ether uitgetrokken. Alle organische extracten werden gecombineerd en op MgSO^ gedroogd.
5 Filtreren en verwijderen van het oplosmiddel gaf 3,8 g benzyl- oxyacetyleen volgens de titel in de vorm van een gele stof.
Deze werd gezuiverd door chromatografie met 3 % ether in hexaan, en dat gaf 2,76 g (85 Z) acetyleen volgens de titel als witte stof. Bij DLC met 2 % Et£0 in hexaan over silicagel: R^, = 10 0,17. Massaspectrum: m/e = 255 (M+H)+, 159 (M-CgH^F)+ en 109 (m-c10h9o)+.
G. Dilithium-zout van (S)-4-f [ 2,4-dimethyl-6-£* (4-fluor-benzyloxy)fenylJethynyl _7hydroxyfosfinyl J-3-(t-butyl-difenylsilyloxy)boterzuur 15 Aan een tot -78° afgekoelde oplossing van 2,76 g (11 mgmol) acetyleen van deel E in 40 ml THF werd over 8 minuten 4,4 ml 2,5 M n-butyllithium in hexaan toegevoegd, waarna nog 40 minuten op -78° geroerd werd.
Van het fosfonzuurchloride volgens voorbeeld XXV 20 werd 17,4 mgmol in 60 ml THF onder argon tot -78° afgekoeld.
De hierboven beschreven acetyleen-oplossing werd er toen over 8 minuten aan toegevoegd. Na nog 1 uur roeren op -78° werd het reactiemengsel bij -78° met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd de waterlaag met water 25 verdund en tweemaal met ether uitgetrokken. Uit de organische laag werd het THF verwijderd en de overgehouden oranje olie werd in ether opgenomen. Alle ether-oplossingen werden gecombineerd, eenmaal met verzadigde NaHCO^- en eenmaal met verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd 30 en drooggedampt, wat 9,4 g acetyleenfosfinezuur volgens de titel gaf in de vorm van een oranje gom.
Het acetyleenfosfinezuur werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/tolueen/ethylacetaat 5:1:4. Aldus verkreeg men 4,23 g (56 %) van het acetyleenfosfinezuur volgens de 35 titel als kleurloze gom. Bij DLC met hexaan/tolueen/ethylacetaat (5:1:4) over silicagel: R_ - 0,28. Massaspectrum:m/e = 609 + ^ + (WtH-C6H5) en 255 (C14H19Si0) .
H. Methylester van (S)-4-/~£ [ 2,4-dlmethyl-6-(4-fluorbenzyl-oxy)fenyl ^ethynyl _7methoxyfosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur 40 Aan een oplossing van 0,455 g (0,66 mgmol) acety- .8801331 * r i - 84 - leenfosfinaat van deel G in 10 ml THF werd onder argon bij kamertemperatuur 0,16 g (2,66 mgmol) azijnzuur toegevoegd en daarna over 5 minuten 1,8 ml 1,1 M (2,0 mgmol) (n-C^Hg)^NF in THF. Na 24 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemeng-5 sel geblust door er 30 ml ijswater aan toe te voegen. De water- laag werd afgetapt en tweemaal met ethylacetaat uitgetrokken. Uit de organische laag werd het THF verwijderd en de overblijvende olie werd in ethylacetaat opgenomen en met de extracten van de waterlaag gecombineerd. Deze combinatie werd tweemaal 10 met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met verzadigde
NaCl-oplossing gewassen en op Na2S0^ gedroogd. Filtreren en verwijderen van het oplosmiddel gaf 0,40 g acetyleenfosfinaat volgens de titel in de vorm van een olie. Deze werd gezuiverd door chromatografie met puur ethylacetaat. Het hydroxyacety-15 leenfosfinaat volgens de titel werd verkregen in een opbrengst van 79 %.
Bij DLC met aceton/hexaan 7:3 over silicagel: R = 0,56.
+ + * + Massaspectrum: m/e = 449 (M+H) , 431 (M-OH) , 417 (M-OCH^) · J. Dilithium-zout van (S)-4-/* [ C 2,4-dimethyl-6-(4-fluor- 20 benzyloxy)fenyl Jethynyl_7hydroxyfosfinyl J-3-hydroxy- boterzuur
Aan een oplossing van 0,191 g (0,43 mgmol) acetyleenfosf inaat van deel H in 6,0 ml dioxaan werd bij kamertemperatuur 1,4 ml 1 N LiOH toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur 25 onder roeren op 55° verwarmd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd drooggedampt. De aldus verkregen titelverbinding werd gezuiverd door chromatografie over een kolom HP-20 van 130 mm x 30 mm, eerst met 100 ml water en daarna met water/methanol 1:1. Men verkreeg 0,170 g (91 % opbrengst) als wit vriesdroog-30 sel gaf. Bij DLC met nPrOH/NH^OH/^O 7:2:1 over silicagel:
Rp = 0,37. Massaspectrum: m/e is 421 (M+H)+, 427 (M+Li)+ en 433 (M+2Li)+.
Element-analyse: C 55,13, H 5,25, F 4,08, P 6,91 %;
Berekend voor ^21^20^6^^2 ’ ^0: 35 C 55,09, H 4,98, F 4,15, P 6,78 %.
Voorbeeld XXXII
Dilithium-zout van (S)—4—Z~ [ [ 2,4-dimethyl-6-(4-fluorbenzyl-oxy)fenyl _7ethyl_7hydroxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur A. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/' Cl- „8801331 - 85 - * \ * C 2-(4-fluorbenzyloxy)-4,6-dimethylfenyl 7ethyl _7methoxy-fosfinylJboterzuur
Onder roeren werd aan een oplossing van 1,34 g (1,95 mgmol) acetyleenfosfinaat van voorbeeld XXXI deel G in 5 12 ml methanol 40 mg Ρίθ£ toegevoegd en 10 minuten lang werd er waterstof door geborreld waarna de waterstof-atmosfeer met een ballon gehandhaafd werd. Na 5 uur en 15 minuten op kamertemperatuur was de reactie voltooid en werd er argon door het reactiemengsel geborreld. Nu werd het mengsel door een laagje 10 Celiet op een glazen filter gefiltreerd en de katalysator met wat methanol uitgewassen. Het oplosmiddel werd uit het filtraat verwijderd, wat 1,4 g verzadigd fosfinaat volgens de titel in de vorm van een helder gom gaf. Dit werd gezuiverd door chroma-tografie met ethylacetaat/hexaan 60:40 en daarna werden de nog 15 iets onzuivere fracties opnieuw gechromatografeerd met hexaan/ aceton/tolueen 60:25:15. Aldus verkreeg men 1,17 g (86 %) van het verzadigde fosfinaat volgens de titel.
DLC met ethylacetaat/hexaan 80:20 over silicagel: = 0,45.
Massaspectrum: m/e = 691 (M+H)+, 659 (M-0CH^)+ en 635 20 (M-C9H19OSi)+.
B. Methylester van (S)-4-/~ C Γ2,4-dimethy1-6-(4-fluorbenzyloxy) f enyl JethylJmethoxyfosfinyl _7-3-hydroxyboterzuur
Onder argon en onder roeren werd aan 1,16 g (1,68 mgmol) fosfinaat volgens deel A in 25 ml THF 0,40 ml ijs-25 azijn toegevoegd en daarna over 5 minuten 4,6 ml 1,1 M (n-C^H9)NF
in THF. Het mengsel werd overnacht (18 uur) bij kamertemperatuur geroerd en toen met 5 ml ijswater geblust. Na meerdere minuten roeren werd verzadigde NaCl-oplossing toegevoegd, en de fasen gescheiden. Uit de organische laag werd in een draai-30 verdamper het THF verwijderd en het residu werd in ethylacetaat opgenomen. De waterlaag werd tweemaal met ethylacetaat uitgetrokken en alle ethylacetaat-oplossingen werden samen tweemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op Na^SO^ gedroogd, gefiltreerd en 35 drooggedampt. Dit gaf 1,13 g hydroxyfosfinaat volgens de titel in de vorm van een heldere olie.
Dit hydroxyfosfinaat werd gezuiverd door chroma-tografie met 100 % ethylacetaat, en dat gaf het zuivere produkt als heldere olie in een opbrengst van 83 %. Bij DLC met ace- ,8801331 T f f ‘ * - 86 - ton/hexaan 6:4 over silicagel: R = 0,27. Massaspectrum: + m/e = 453 (M+H) en 343 (M-C^F) .
C. Dilithium-zout van (S)-A-££[2,4-dimethyl-6-(4-fluorbenzyl-oxy)fenylJethyl_7hydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur 5 Aan een oplossing van 0,594 g (1,3 mgmol) fosfinaat van deel B in 19 ml dioxaan werd bij kamertemperatuur onder roeren 4,0 ml 1 N LiOH toegevoegd en dat mengsel werd tot 55° verwarmd. Na 20 minut4en op 55° had zich een dik neerslag gevormd en werd er nog 4,0 ml dioxaan toegevoegd. Die suspensie 10 werd nog 2\ uur op 55°C geroerd en toen werd 3 ml water toege voegd waardoor het reactiemengsel helder werd. Na nog 3 uur op 55°C werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en werden in een draaiverdamper het dioxaan en het water verwijderd, waardoor het dilithium-zout in de vorm van een witte 15 stof achterbleef, die 15 minuten onder hoog vacuum gehouden werd. Het lithium-zout volgens de titel werd gezuiverd door chromatografie over HP-20, eerst met 100 ml water en daarna met MeOH/^O 1:1. Het dilithium-zout werd in een opbrengst vqn 67 % verkregen als wit vriesdroogsel. DLC met nPr0H/NH^0H/wa“ter 20 7:2:1 over silicagel: = 0,36. Massaspectrum: m/e = 425 + '+ (M+H) en 437 (M+H+2 Li) .
Element-analyse: C 55,19, H 5,80, F 4,29, P 6,83 %;
Berekend voor Co1Ho/0,FPLio.1,15 Ho0: 21 24 6 2 2 C 55,19, H 5,80, F 4,16, P 6,78 %.
25 Voorbeeld XXXIII
Dilithium-zout van (S)-4-/T C 2-/f (bifenylyl-2)ethynyl _7hydroxy-fosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. Methylester van (S)-4-£*ζ 2-£ (bifenylyl-2)ethynyl_7hydroxy-fosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur 30 Aan een oplossing van 0,985 g (1,61 mgmol) fosfinaat van voorbeeld IX deel D in 19,6 ml droog THF werd bij kamertemperatuur 0,368 ml (0,386 g, 6,44 mgmol) ijsazijn toegevoegd, over 8 minuten gevolgd door 4,40 ml 1,1 M (n-C^Hg)^NF in THF.
Na nog 18 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel 35 met 30 ml ijswater geblust. De waterlaag werd met ethylacetaat uitgetrokken. De organische extracten werden samen tweemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het produkt werd geïsoleerd via chromatografie over een kolom silicagel 8801331 < i * - 87 - ‘ van Merck van 15 cm lengte en 50 mm doorsnede met een snelheid van 5 cm per minuut aceton/hexaan 40:60, De produktfrac-ties werden samen drooggedampt en het residu met tolueen ge-azeotroopt en onder vacuum gedroogd. Dit gaf 0,369 g (0,991 5 mgmol, 62 % opbrengst) van de titelalkohol als viskeuze gele olie. (Ook verkreeg men 98 mg (0,263 mgmol, 16 %) van een iets minder zuiver produkt). Bij DLG met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,35. Massaspectrum: m/e = 373 (M+H)+.
B. Dilithium-zout van (S)-4-/~Γ2-C (bifenylyl-2)ethynylJ-10 hydroxyfosfinylJ7-3-hydroxyboterzuur
Van de diëster van deel A werd 0,275 g (0,739 mgmol) in 7,57 ml dioxaan onder argon en onder roeren met 2,22 ml 1 N LiOH behandeld. Het troebele reactiemengsel werd 45 minuten in een oliebad op 55° verwarmd en toen tot kamertemperatuur 15 afgekoeld. In een draaiverdamper werden de oplosmiddelen ver wijderd, waarna 90 minuten onder hoog vacuum gehouden werd.
Het verkregen gele schuim werd opgelost in 4 ml gedestilleerd water en door een kolom HP-20 van 19 cm x 25 mm gespoeld, waarbij iedere 1,4 minuut fracties van 10 ml opgevangen werden.
20 Eerst werden er met zuiver water 15 fractie opgevangen (nu niet basisch meer) en daarna met methanol/water 45:55; de produkt-fracties daarvan werden drooggedampt en 16 uur aan een hoog-vacuumpomp boven gehouden; dit gaf het dilithium-zout volgens de titel als een wit vriesdroogsel.
25 Bij DLC met nPrOH/NH^OH/^O 7:2:1 over silicagel: = 0,55.
Massaspectrum: m/e = 345 (M+H)+, 351 (M+Li)+ en 357 (M+2 Li)+. Element-analyse: C 56,62, H 4,70, P 8,Q7 %;
Berekend voor C^gH^O^PLi^ + 1,42 mol ^0 (MG = 381,75): C 56,63, H 4,71, P 8,07 %.
30 Voorbeeld XXXIV
Dilithium-zout van (S)-4- [ [ 2-(3,5-dimethylbisfenylyl-2 )-ethyl _7hydroxyfosfinylJ-3-hydroxyboterzuur A. 2-formyl-3,5-dimethylbifenylyl
Fenylmagnesiumbromide werd betrokken van Aldrich 35 (Cat. Nr. 17, 156-5) als een 3M oplossing in diethylether.
Een mengsel van 3,35 g (4,48 mgmol) dimeer palladium-complex van voorbeeld I deel B en 9,40 g (35,85 mgmol) trifenylfosfine in 67,2 ml droog tolueen werd 30 minuten onder argon op kamertemperatuur geroerd. Na afkoelen tot 0°C werd ,8801331 ‘ 1 - 88 - 11,95 ml 3 M Grignard-reagens van Aldrich snel in porties toegevoegd. Dat mengsel werd nog l| uur op kamertemperatuur geroerd. Na afkoelen tot 0°C werd er ineens 22,4 ml 6,0 HC1 aan toegevoegd, waarna nog 1 uur op kamertemperatuur geroerd 5 werd. De waterlaag werd afgescheiden en met ether uitgetrokken.
De organische extracten werden samen door Celiet gefiltreerd (dat met ether nagespoeld werd) en het filtraat werd met pekel gewassen en drooggedampt. Het residu werd met tolueen geazeo-troopt en onder vacuum gedroogd, wat een gele stof gaf.
10 Een poging tot zuivering door tweemaal chroma- tograferen over een kolom silicagel van Merck van 15 cm lengte en 95 mm doorsnede, eerst met 100 % hexaan en daarna met 3 % diethylether in hexaan (loopsnelheid 5 cm/min.) gaf 2,95 g gele stof, die een mengsel was van 1,88 g (8,96 mgmol, 100 % op-15 bréngst) van het aldehyd volgens de titel en 1,06 g trifenyl- fosfine. Dit gemengde produkt werd als zodanig gebruikt bij de bereiding van deel B.
Bij DLC met 5 % diethylether in hexaan over silicagel: R_ + + ^ 0,30. Massaspectrum: m/e m 211 (M+H) , 263 (M2+H) en 473 20 (Mj+M2+H)+. (M^ = gewenst aldehyd en M2 = trifenylfosfine).
B. 2-(2,2-dibroomethenyl)-3,5-dimethylbifenyl
Een mengsel van het produkt van deel A (met daarin 8,96 mgmol aldehyd) en 6,90 g (26,4 mgmol) trifenylfosfine in 88 ml droog werd 10 minuten bij -5° geroerd, en toen 25 werd er over 20 minuten een tot -5° gekoelde oplossing van 4,38 g (13,2 mgmol) CBr^ in 32 ml droog CE^CL^ bij gedruppeld. Het reactiemengsel werd 1 uur op -5° geroerd en werd geleidelijk aan donker oranje. Toen werd het met 85 ml verzadigde NaHCO^-oplossing geblust. De waterlaag werd met CE^Cl^ uitgetrokken.
30 De organische extracten werden samen eenmaal met verzadigde
NaHCO^-oplossing en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het produkt werd gezuiverd door het eerst van uit op 25 g silicagel van Merck te absorberen, dit bovenin een kolom silicagel van 35 Merck van 15 cm lengte en 50 mm doorsnede te brengen en met 4 % CH2CI2 in hexaan te elueren (loopsnelheid 5 cm/min.). Dit gaf 2,18 g (5,96 mgmol, 68 % opbrengst) van het vinyldibromide volgens de titel als viskeuze, kleurloze olie. Bij DLC met 4 % CH0C10 in hexaan over silicagel: R„ = 0,37. Massaspectrum: l l + * m/e = 365, 367 en 396 (M+H) .
8801331 - 89 - Λ - Λ -Τ C. 3,5-dimethyl-2-(1-propynyl)bifenyl
Een oplossing van 2,10 g (5,74 mgmol) vinyldibroud.de van deel B in 29,11 ml droog THF werd onder argon en onder roeren tot -78° gekoeld. Hierbij werd over 20 minuten 4,59 ml 5 2,5M(11,47 mgmol) n-butyllithium in hexaan gedruppeld, waar door de vloeistof diep purper kleurde. Na nog een uur roeren op -78° werd het reactiemensel bij -78° geblust met 25 ml verzadigde NH^Cl-oplossing en na opwarmen tot kamertemperatuur werd dat met water verdund en met ether/hexaan 1:1 uitgetrok-10 ken. De organische extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het produkt werd geïsoleerd na chromatografie met 1 % ether en hexaan over een kolom silicagel van Merck (15 cm lang, 50 mm doorsnede) wat 1,08 g (5,23 mgmol, 91 % opbrengst) van het titel-acetyleen als 15 kleurloze olie gaf, die na 17 uur bewaren op -20° blauw gekleurd was.
Bij DLC met 100 % hexaan over silicagel: R = 0,32. Massa- + * spectrum: m/e = 207 (M+H) .
D. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/*C 2-20 (3,5-dimethylbifenylyl-2)methoxyfosfinyl _7boterzuur
Een oplossing van 0,950 g (4,61 mgmol) acetyleen van deel C in 27,3 ml droog THF werd onder roeren en onder argon tot -78° afgekoeld. Over 20 minuten werd er 1,84 ml 2,5 M (4,61 mgmol) n-butyllithium in hexaan bij gedruppeld, waardoor 25 de oplossing donker purper bruin verkleurde. Het mengsel werd nog 1 uur op -78° geroerd (waardoor het een brij werd) en na opwarmen tot 0°C nog 15 minuten geroerd (het mengsel werd nu een donker purperen, homogene oplossing) en tenslotte weer tot -40° afgekoeld (bleef homogeen). Deze zout-oplossing van -40° 30 werd over 25 minuten gedruppeld bij een tot -78° gekoelde op lossing van 8,12 mgmol fosfonzuurchloride volgens voorbeeld I deel F in 27,3 ml droog THF. Toen alles toegevoegd was werd het donker oranje reactiemengsel 1 uur op -78° geroerd en toen bij -78° geblust met 50 ml verzadigd NH^Cl. Na opwarmen tot 35 kamertemperatuur werd met water verdund. De waterlaag werd met ether uitgetrokken en de organische extracten werden samen eenmaal met verzadigd NaHGO^ en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt.
Het produkt werd geïsoleerd door chromatografie met ethyl-40 acetaat/hexaan 1:1 over een kolom silicagel van Merck van 15 8801331 - ' * τ - 90 - cm lengte en 50 mm doorsnede (loopsnelheid 5 cm/min.) dat 0,609 g (0,945 mgmol, 21 % opbrengst) fosfinaat volgens de titel als oranje gele olie gaf.
Bij DLC met ethylacetaat/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,32.
5 Massaspectrum: m/e = 639 (M+H)+.
E. Dilithium-zout van (S)-4-Z~ f2-(3,5-dimethylbifenylyl-2)-ethyl .^hydroxyfosfinyl J-3-(t— buty]difenylsilyloxy)boterzuur
Onder argon werd aan een oplossing van 0,876 g (1,37 mgmol) acetyleenfosfinaat volgens deel D in 13 ml metha-10 nol 0,315 g 10 % Pd/C toegevoegd en dat mengsel werd in een Parr- apparaat met 2,8 ato waterstof gehydrogeneerd. Na 24 uur schudden werd het reactiemensel door een laagje Celiet in een glazen filter gefiltreerd. Het Celiet werd met methanol nagespoeld en de filtraten werden samen onder vacuum drooggedampt, wat 0,896 15 g gele olie gaf, die gezuiverd werd door chromatografie over een kolom silicagel van Merck van 15 cm lengte en 50 mm doorsnede, met 40 % ·* 50 % ethylacetaat in hexaan; dit gaf 0,680 g (1,06 mgmol, 77 % opbrenst) verzadigd fosfinaat volgens de titel als bleekgeel schuim, uitspoelen van de kolom met puur 20 methanol gaf nog 87 mg van een ietsje onzuiver produkt.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,27. Massaspectrum: m/e = 643 (M+H)+.
F. Dilithium-zout van (S)-4-ζ C 2-(3,5-dimethylbifenylyl-2)-ethyl,7-hydroxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur 25 Bij een oplossing van 0,66 g (1,03 mgmol) fosfinaat van deel E in 12,65 ml droog THF werd al roerende onder argon bij kamertemperatuur eerst 0,236 ml (0,247 g, 4,12 mgmol) ijs-azijn gedruppeld en daarna 2,81 ml 1,1 M (3,09 mgmol) (n-C^Hg)^NF in THF. Na 16 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactie-30 mengsel met 25 ml ijswater geblust. De waterlaag werd met ethylacetaat uitgetrokken. De organische extracten werden gecombineerd, tweemaal met verzadigde NaHCÖ^-oplossing en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het produkt werd gezuiverd door chromato-35 grafie met aceton/hexaan 1:1 over een kolom silicagel van Merck van 15 cm lengte en 40 mm doorsnede, wat 0,363 g (0,898 mgmol, 87 % opbrengst) van de titelalkohol als witte stof gaf.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,30. Massaspectrum: m/e = 405 (M+H)+.
c 8801331 ji - λ; - 91 - G. Dilithium-zout van (S)—4-CC 2- (3,5-dimethylbifenylyl-2)-ethyl J7hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur
Onder argon werd 0,355 g (0,878 mgmol) diëster van deel F in 9 ml dioxaan met 2,63 ml 1 M LiOH behandeld. Het 5 homogene reactiemengsel werd in een oliebad op 55° verwarmd.
Na 10 minuten roeren op 55° was het reactiemengsel een witte suspensie geworden. Er werden nog 9 ml dioxaan en 2 ml water toegevoegd en de suspensie werd 45 minuten op 55° verhit, en daarna tot kamertemperatuur afgekoeld. In een draaiverdamper 10 werden de oplosmiddelen verwijderd waarna nog 1 uur onder hoqg vacuum gehouden werd. De overgehouden witte stof werd gezuiverd door chromatografie over een kolom HP-20 (van 18 cm x 25 mm). Iedere 1,4 minuut werd er een fractie van 10 ml opgevangen. Eerst werden er met puur water 15 fracties opgevangen 15 en daarna werd er met methanol/water 1:1 geëlueerd. Hieruit verkreeg men (na vriesdrogen en 8 uur onder hoog vacuum boven Ρ20^ 0,289 g (0,744 mgmol, 85 % opbrengst) dilithium-zout volgens de titel als wit vriesdroogsel.
DLC met nPrOH/NH^OH/^O 7:2:1 over silicagel: R^, = 0,56.
20 Element-analyse: C 60,95, H 6,18 %;
Berekend voor c2oH2305PL12 + 0,34 H20 (MG = 394,31): C 60,92, H 6,05 %.
•j-
Massaspectrum: m/e = 389 (M+H) .
Voorbeeld XXXV
25 Dilithium-zout van (S)-4-ζ /*2-(4' -f luor-3,5-dimethylbi- fenyly1-2)ethyl ,/hydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. 4-fluorfenylmagnes iumbromide 1,08 g (44,35 mgmol) magnesiumkrullen werden door flamberen gedroogd en toen onder argon in 40 ml droge ether 30 geroerd. Onder hevig roeren werd 40,3 mgmol l-broom-4-fluor- benzeen bij het magnesium gedruppeld. De reactie werd ingezet met ultrasone trillingen en daarna werd het halogenide er in zodanig tempo bij gedruppeld dat het mengsel aan de kook bleef. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel nog 20 minu-35 ten bij kamertemperatuur geroerd, tot koken verhit en tenslotte tot kamertemperatuur afgekoeld. Dit gaf een goudoranje, doorzichtige Grignard-oplossing die 40,32 mgmol Grignard-reagens bevatte (0,91 M in ether).
.8801331 - 92- * 1 * r B. 2-formyl-4*-fluor-3,5-dimethylbifenyl
Zie Stockker c.s. in Journal of Med. Chem. 2£ (1986) 170-181.
Een mengsel van 3,20 g (4,35 mgmol) palladium-complex van voorbeeld XXVI deel B en 10,58 g (40,32 mgmol) 5 trifenylfosfine in 67,2 ml droog tolueen werd 30 minuten onder argon op kamertemperatuur geroerd. Toen werd dit mengsel tot 0°C afgekoeld en werd er de 40,32 mgmol Grignard-reagens van deel A aan toegevoegd (tamelijk snel). Het ontstane mengsel werd li uur bij kamertemperatuur geroerd en na afkoelen tot 10 =°C werd er 21,75 ml 6,0 N HC1 aan toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertemperatuur werd de waterlaag afgescheiden en met ether uitgetrokken, en de gecombineerde organische extracten werden door Celiet gefiltreerd. Het Celiet werd met ether uitgewassen en de gecombineerde filtraten werden met pekel gewassen en 15 drooggedampt. Het residu werd tweemaal met tolueen geazeotroopt, wat een oranje gele stof gaf.
Pogingen het aldehyd te isoleren door chromatografie over een kolom silicagel van 15 cm lengte en 95 mm doorsnede, eerst met hexaan en daarna met 3 % Et£0 in hexaan (5 cm per minuut) 20 leidde uiteindelijk tot een mengsel van het gewenste aldehyd met trifenylfosfine als bleekgele stof (3,70 g - aangenomen mag worden dat dit 8,7 mgmol, d.i. 100 % opbrengst, dus 1,99 g titelaldehyde en 1,70 g trifenylfosfine bevatte). Dit mengsel werd direct gebruikt voor de bereiding van deel C.
25 Bij DLC met 5 % ether en hexaan over silicagel: R = 0,25.
1 F H-NMR (bij 270 MHz in CDC13).
C. 2-(2,2-dibroomethenyl)-41-fluor-3,5-dimethylbifenyl
Een mengsel van het onzuivere reactieprodukt van deel B (met daarin 8,70 mgmol aldehyd), 6,85 g (26,1 mgmol) 30 trifenylfosfine en 87 ml droog werd 10 minuten bij -5° geroerd. Terwijl het mengsel op -5° gehouden werd werd een oplossing van 4,33 g (13,05 mgmol) CBr^ in 43 ml droog over 25 minuten toegevoegd. Dat mengsel werd nog 1 uur op -5° geroerd, wat een donker oranje oplossing gaf die toen met 35 80 ml verzadigde NaHCO^-oplossing geblust werd. De waterlaag werd viermaal met uitgetrokken. De gecombineerde orga nische extracten werden eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplos-sing en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en gecombineerd met 25 g silicagel van Merck. Het oplos- , 880 1 331 * * * » - 93 - middel werd verdampt en het vooraf geabsorbeerde produkt werd gezuiverd door chromatografie over een kolom silicagel van 15 cm lengte en 50 mm doorsnede, met 4 % Cl^C^ in hexaan, 5 cm/min. Dit gaf 2,32 g (6,04 mgmol, 69 % opbrengst) vinyl-5 dibromide volgens de titel als kleurloze olie.
Bij DLC met 5 % in hexaan over silicagel: = 0,43.
Massaspectrum: m/e = 383, 385 en 387 (M+H)+.
D. 4*-fluor-3,5-dimethyl-2-(1-propynyl)bifenyl
Een oplossing van 2,30 g (5,99 mgmol) vinyldi-10 bromide van deel C in 33 ml droog THF werd onder argon tot -78° afgekoeld en hierbij werd over 25 minuten 4,79 ml 2,5 M (11,97 mgmol) n-butyllithium in hexaan gedruppeld, wat een donkere purperen oplossing gaf. Na nog een uur roeren op -78° werd het reactiemengsel bij- 78° geblust met 25 ml verzadigde 15 NH^Cl-oplossing en na opwarmen tot kamertemperatuur met 25 ml water verdund. De waterlaag werd viermaal met ether/hexaan 1:1 uitgetrokken. De organische extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het produkt werd gezuiverd door chromatografie met een i % ether in hexaan over een 20 kolom silicagel van Merck van 15 cm lengte en 50 mm doorsnede (5 cm/min.) wat 1,25 g (5,57 mgmol, 93 % opbrengst) van het titel acetyleen gaf, een kleurloze olie die bij bewaren bij 20° blauw kleurde.
Bij DLC met hexaan over silicagel: R_, = 0,25. Massaspectrum: + * 25 m/e = 225 (M+H) .
E. methylester van (S)-4-/ / 2- (4f-fluor-3,5-dimethylbifeny-lyl-2)ethynyl /hydroxyfosfinyl /-3-(t-butyldifenyl-silyloxy)boterzuur
Bij een tot -78° afgekoelde oplossing van 1,18 g 30 (5,24 mgmol) acetyleen van deel D in 28 ml droog THF werd onder argon 2,10 ml 2,5 M (5,24 mgmol) n-butyllithium in hexaan gedruppeld waardoor het mengsel donker purper bruin kleurde. Na nog een uur roeren op -78° liet men tot 0°C opwarmen, roerde daarop 10 minuten en koelde weer tot -78° af.
35 Bij -78° en onder argon voegde men aan deze oplossing van het acetyleen-anion over 20 minuten een tot -78° afgekoelde oplossing toe van 8,32 mgmol fosfinylchloride volgens voorbeeld I deel F in 28 ml droog THF. Toen alles toegevoegd was werd het donker oranje reactiemengsel nog 1 uur op -78° geroerd en dan , 8801331 -L 1 x ' - 94 - bij -78° met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd met water verdund en viermaal met ether uitgetrokken. De organische extracten werden samen eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing een eenmaal met pekel gewassen, 5 op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het produkt werd geïsoleerd door chromatografie met ethylacetaat/hexaan 40:60 over silicagel, wat 0,730 g (1,11 mgmol, 21 % opbrengst) van het acetyleenfosfinaat volgens de titel als groene viskeuze olie gaf.
10 Bij DLC met ethylacetaat/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,36.
Massaspectrum: m/e = 657 (M+H)"*".
F. Methylester van (S)-4-/~ C 2-(4l-fluor-3,5-dimethylbifeny-ly1-2)ethyl J hydroxyfosfinyl_7-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-boterzuur 15 Door een oplossing van 0,685 g (1,04 mgmol) ace tyleenfosfinaat volgens deel E in 9,9 ml methanol werd 10 minuten argon geborreld. Nu werd 0,239 g 10 % Pd/C toegevoegd en het mengsel werd in een Parr-apparaat met 2,8 ato waterstof ge-hydrogeneerd. Na 24 uur schudden werd het reactiemengsel door 20 een laagje Celiet in een glazen filter gefiltreerd, welk Celiet met methanol nagespoeld werd, en het filtraat werd drooggedampt wat 0,638 g groene olie gaf.
Het produkt werd gezuiverd door chromatografie met ethylacetaat/hexaan 45:55 over silicagel van Merck (5 cm/ 25 min.) wat 0,530 g (0,802 mgmol, 77 %) van het verzadigde fos- finaat volgens de titel als bleekgeel schuim gaf. Ook werd nog 90 mg (0,136 mgmol, 13 %) van een ietsje onzuiver produkt verkregen.
Bij DLC met ethylacetaat/hexaan 1:1 over silicagel: E^, = 0,30.
30 Massaspectrum: m/e = 661 (M+H)+.
G. Methylester van (S)-4-[ [ 2-(4T-fluor-3,5-dimethylbifenylyl-2Methyl ^methoxyf osfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 0,525 g (0,794 mgmol) fosfi-naat van deel F in 9,74 ml droog THF werd bij kamertemperatuur 35 onder argon druppelsgewijs 0,182 ml (0,191 g, 3,18 mgmol) ijs- azijn toegevoegd, gevolgd door 2,17 ml 1,1 M (2,38 mgmol) (n-C^Hg)^NF in THF. Na 16 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met 15 ml ijswater geblust. De waterlaag werd driemaal met ethylacetaat uitgetrokken en de gecombineerde .8801331 '· ?. ' - 95 - organische extracten werden tweemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het produkt werd gezuiverd door chromatografie 5 met aceton/hexaan 1:1 over silicagel van Merck (5 cm/min.). De produktfraeties werden samen drooggedampt en met tolueen geazeo-troopt, wat 0,281 g (0,665 mgmol, 84 % opbrengst) van het titel-alkohol als witte stof gaf. Een in het ^H-NMR-spectrum bij 270 MHz zichtbare verontreiniging was in diverse DLC-systemen 10 niet zichtbaar en daarmee dus niet af te scheiden.
DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: = 0,31. ^H-NMR
(270 MHz, in CDCl^). Massaspectrum: m/e = 423 (M+H)+.
H. Dilithium-zout van (S)-4-/*[ 2-(4T-fluor-3,5-dimethylbi-fenyly1-2)-ethyl Jhydroxyfisfinyl J-3-hydroxyboterzuur 15 Aan 0,20 g (0,473 mgmol) diëster van deel G in 4,84 ml dioxaan werd onder roeren en onder argon 1,42 ml 1 M LiOH toegevoegd. Het homogene reactiemengsel werd in een olie-bad op 55° verwarmd. Na 10 minuten roeren op 55° was het reactiemengsel een witte suspensie geworden. Deze werd nog 45 minu-20 ten op 55° gehouden en dan tot kamertemperatuur afgekoeld. De oplosmiddelen werden in een draaiverdamper onder hoog vacuum verwijderd (1 uur). Het overgehouden witte schuim werd in 4 ml water opgelost en door een kolom HP-20 gechromatografeerd. Iedere 1,4 minuut werd een fractie van 10 ml opgevangen, De kolom 25 werd met water uitgespoeld totdat er 15 fracties opgevangen waren en daarna met methanol/water 1:1. Na tweemaal vriesdrogen en 11 uur onder hoog vacuum boven men 0,158 g (0,389 mgmol, 82 % opbrengst) van het gewenste zout als wit vries-droogsel.
30 DLC met nPrOH/NH^OH/^O 7:2:1 over silicagel: R^, = 0,59.
"i*
Massaspectrum: m/e = 395 (M+H) .
Element-analyse: C 58,14, H 6,09 %;
Berekend voor 020^2^0^112 + 0,39 ^0 (MG = 413,25): C 58,12, H 5,56 %.
35 Voorbeeld XXXVI
Methylester van (S)-4-[ [ 2-C 5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-l-fenyl-lH-pyrazolyl-4 Jethynyl JmethoxyfosfinylJ-3-hydroxy-boterzuur A. Methylester van β-(4-fluorfenyl)-/* -oxopropionzuur 40 17,4 g 60 % natriumhydride (0,43 mol) in minerale ,8801331 - 96 - r _ τ x χ olie werd tweemaal met droog hexaan uitgewassen en onder vacuum gedroogd, waarna men er 44,3 ml (0,36 mol) diethylcarbonaat aan toevoegde, druppelsgewijs gevolgd door 22 ml (0,18 mol) p-fluoracetofenon. Nadat ongeveer 10 % van het keton toegevoegd 5 was werden er 4 druppels ethanol bij gedaan om de reactie op gang te zetten en de rest van het p-fluoracetofenon werd over 1 uur toegevoegd in een zodanig tempo dat het mengsel aan de kook bleef. Het gele neerslag dat ontstaan was werd nog 3 uur onder argon in 250 ml droog ether opgekookt.
10 Nadat het reactiemengsel in een ijsbad afgekoeld en met 200 ml ether verdund was werd er langzaam 1,3 liter water aan toegevoegd totdat alle stof opgelost was. De waterfase werd afgescheiden, met 32 ml 12 N HC1 aangezuurd tot pH = 1,0 en met 2 x 500 ml ether uitgetrokken. De gecombineerde 15 organische extracten werden met 200 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produkt (44,0 g) werd onder verlaagde druk gedestilleerd (3,5 mm) wat 24,88 g 865,8 %) titelverbinding als homogene olie gaf. Bij DLC met C^C^/hexaan 4:1 over silicagel: Rp = 0,46.
20 B. Ethylester van 2-(4-fluorbenzoyl)-4-methylvaleriaanzuur 10,3 g 60 % natriumhydride (0,26 mol) in minerale olie werd tweemaal met droog hexaan uitgewassen, onder vacuum gedroogd en in 245 ml droog tetrahydrofuran gesuspendeerd. Na afkoelen tot 0°C werd er onder argon over 20 minuten een oplos-25 sing van 24,5 g (0,12 mol) verbinding van deel A bij gedruppeld, en na opwarmen tot kamertemperatuur werd er nog 30 minuten geroerd. Het mengsel werd nu weer tot 0° afgekoeld (ijswater-bad) en druppelsgewijs werd er 18,62 g (0,17 mol) isobutyryl-chloride bij gedruppeld. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd 30 nog 3 uur geroerd. Na afkoelen tot 0°C werd het mengsel met 200 ml water geblust, die in een draaiverdamper van het meeste tetrahydrofuran bevrijd werd. De waterfase werd nu met 37 ml 10 % HC1 tot pH 1,0 aangezuurd en met 3 x 100 ml ether uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 35 50 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en droog gedampt, wat 36,85 g olie gaf die een mengsel van het gewenste produkt met nog twee andere verbindingen was.
Bij DLC met C^C^/hexaan 4:1 over silicagel: Rp = 0,46, 0,33 en 0,20 (UV).
, 8801331 - 97 - * 3 * C. Ethylester van l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-1H-pyrazool-4-carbonzuur
Het ruwe produkt van deel B (36,85 g, ^ 0,12 mol) werd in 151 ml ijsazijn opgelost en onder stikstof werd er bij 5 beetjes 18,1 ml (0,18 mol) 97 Z fenylhydrazine aan toegevoegd»
Na 19 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel in 350 ml water uitgesehonken en met 3 x 100 ml ether uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met verzadigd NaHCO^ gewassen totdat de waterlaag basisch bleef en 10 daarna met 500 ml pekel, daarna werd ze op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
De donker oranje olie werd eenmaal met 300 ml petroleumether gemengd en drooggedampt waardoor men een gele vaste stof kreeg. Dit ruwe produkt werd met 100 ml petroleum-15 ether opgeroerd, wat 15,3 g ruw produkt gaf, dat op zijn beurt met CH2Cl2/hexaan 2:1 over een kolom silicagel LPS-1 gechroma-tografeerd werd, wat 11,53 g zuiver produkt gaf. Uit de 26,4 g moederloog kreeg men bij chromatografie over een kolom silicagel LPS-1 ook nog eens 7,12 g gewenst produkt; totale opbrengst 20 18,65 g = 44,1 Z. Een klein monster van deze stof werd uit
Et20/hexaan herkristalliseerd, wat een homogene vaste stof gaf met smp. 92-93°.
Bij DLC met CR^Cl^/hexaan 4:1 over silicagel: R^, = 0,35. Element-analyse: C 71,62, H 5,99, N 7,91, F 5,54 Z; 25 Berekend: C 71,57, H 6,01, N 7,95, F 5,39 Z.
D. 1-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-4-(hydroxymethyl)-3-isopropyl-lH-pyrazool
Een oplossing van 11,53 g (32,7 mgmol) verbinding van deel C in 142 ml droge ether werd over 1| uur gedruppeld 30 bij een suspensie van 3,67 g (96,7 mgmol) lithiumaluminium- hydride in 70 ml ether. De groenachtige suspensie liet men over IJ uur tot kamertemperatuur opwarmen. Na opnieuw afkoelen tot 0° werd ze geblust door er 20 ml water bij te druppelen totdat de gasontwikkeling ophield. De dikke suspensie werd met 35 100 ml ether verdund en gefiltreerd en de neerslagen werden goed met 3 x 150 ml ethylacetaat uitgewassen. De organische extracten werden samen met 50 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 10,3 g (100 Z ruw) roomkleurige stof gaf. Van het ruwe produkt werd 100 mg uit Et20/ 8801331 - 98 -
* 1 X
hexaan herkristalliseerd, wat 58 mg titelverbinding als witte kristallen gaf, smp. 138-140°.
Bij DLG met C&^Cl^ over silicagel: R^, - 0,01.
Element-analyse: C 73,16, H 6,15, F 6,12, N 8,90 5 Berekend: C 73,52, H 6,17, F 6,12, N 9,03 %.
Massaspectrum:(M+H) = 311.
E. 1-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-4-formyl-3-isopropyl-lH-pyrazool
Een oplossing van 10,2 g (*/32,7 mgmol) ruw pro-10 dukt van deel D in 85 ml droog dichloormethaan werd snel toe gevoegd aan een oplossing van 21,23 g (98,4 mgmol) pyridinium-chloorchromaat in 125 ml droog dichloormethaan en de donkerbruine oplossing werd 4 uur onder stikstof op kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd nu met 750 ml ether verdund en nog 15 10 minuten geroerd. De bovenstaande oplossing werd van het teer-residu afgeschonken en het residu werd met 2 x 100 ml dichloormethaan opgeroerd. De dichloormethaan-extracten werden met 750 ml ether verdund en de gecombineerde extracten door een laag silicagel gefiltreerd. Het heldere filtraat weid droogge-20 dampt, wat 10,0 g ruw produkt gaf.
Het ruwe produkt werd met C^Cl^/hexaan 4:1 over een kolom van 400 ml silicagel van Baker (100-150 jm) gechro-matografeerd; dit gaf 9,6 g (95,2 %) titelverbinding als vaste stof. Door 100 mg uit hexaan te herkristalliseren werd een ana-25 lytisch monster van 72 mg verkregen; smp. 108-110°.
Bij DLC met CH0C1_ over silicagel: R = 0,58 (UV). δ 1 F
Element-analyse: C 74,10, H 5,52, N 9,12, F 6,29 %;
Berekend: C 74,01, H 5,56, N 9,09, F 6,16 %.
Massaspectrum: (M+H)"*" - 309.
30 F. 4-(2,2-dibroomethenyl)-1-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-iso- propyl-lH-pyrazool
Bij een tot tussen -5° en -10° afgekoeld mengsel van 2,0 g (6,48 mgmol) verbinding van deel E en 5,10 g (19,2 mgmol) trifenylfosfine in 30 ml droog dichloormethaan 35 werd onder argon over 5 minuten een oplossing van 3,22 g (9,61 mgmol) CBr^ in 10 ml gedruppeld. Nadat het mengsel 15 minuten op 15-20° geroerd was werd het in 10 ml verzadigde NaHCOg-oplossing uitgeschonken en werd dat met 3 x 50 ml uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten .8801331 * i. Λ - 99 - * werden met 10 ml verzadigd NaHCO^ en 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produktmengsel (9,33 g) werd over een kolom silicagel LPS-1 gechromatografeerd, eerst met C^C^/ 5 hexaan 1:9, daarna met 1:1 en daarna met 4:1. Dit gaf 2,75 g (91,6 %) van de titelverbinding als vaste stof. Herkristalli-seren van een klein monster gaf witte kristallen met smp. 88-90°.
Bij DLC met CH^C^/hexaan 4:1 over silicagel: R^, * 0,85.
10 Element-analyse: C 51,96, H 3,51, N 5,97, F 4,22, Br 34,77 %;
Berekend: C 51,75, H 3,69, N 6,04, F 4,09, Br 34,43 %.
Massaspectrum: (M+H) = 465.
G. 4-ethynyl-l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-pyrazool 15 Een oplossing van 2,64 g (5,67 mgmol) verbinding van deel F in 10,5 ml droog tetrahydrofuran werd onder argon tot -78° afgekoeld en druppelsgewijs werd er 7,16 ml 1,6 M n-BuLi in hexaan aan toegevoegd. Deze suspensie werd 1 uur 2Q minuten bij -78° geroerd en toen geblust door er 10 ml 25 % 20 NH^Cl bij te druppelen. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel driemaal met 50 ml ether uitgetrokken en de gecombineerde organische extracten werden met 20 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 1,79 g titelverbinding als lichtbruine stof gaf.
25 Het ruwe produkt werd met Et^O/hexaan 5:95 over een kolom silicagel gechromatografeerd, wat 1,08 g (97,4 %) titelverbinding als licht goudkleurige stof gaf. Herkristalli-seren van een klein monster uit hexaan gaf witte, pluizige kristallen met smp. 106-108°.
30 Bij DLC met Et^O/hexaan 1:9 over silicagel (tweemaal ontwikkeld)
Rp - 0,70.
Element-anlyse: C 79,22, H 3,53, N 9,28, F 6,23 %;
Berekend: C 78,92, H 5,63, N 9,21, F 6,24 %.
Massaspectrum: (M+H)+ = 305.
35 H. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/~E [ \- fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 ,7ethy-nyl ,7methoxyfosfinylJboterzuur
Een mengsel van 2,77 g (5,55 mgmol) ruwe fosfon-zuur-monomethylester van voorbeeld I deel F en 2,1 ml (11,05 .8801331 * Γ ΐ * - 100 - mgmol) trimethylsilyldiethylamine in 10 ml droog dichloor-methaan werd 1 uur onder argon op kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd drooggedampt en het residu met 20 ml benzeen ge-azeotroopt en 15 minuten aan de vacuumpomp gehouden. De viskeuze 5 olie werd weer in 10 ml droge dichloormethaan opgenomen en na het toevoegen van 1 druppel DMF tot -10° afgekoeld, waarna er 530 ƒ11 (6,08 mgmol) oxalylchloride bij gedruppeld werd. Er werd een hevige gasontwikkeling waargenomen en de oplossing werd 15 minuten op -10° en daarna 1 uur op kamertemperatuur geroerd. 10 Daarna werd het reactiemengsel drooggedampt en het residu met 20 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd.
Een oplossing van 1,12 g (3,67 mgmol) verbinding van deel G in 9,0 ml droog tetrahydrofuran werd onder argon tot -78° afgekoeld en over 30 minuten werd er onder roeren bij -78° 15 2,3 ml 1,6 M (3,67 mgmol) n-BuLi in hexaan bij gedruppeld. Deze oplossing werd bij -78° met behulp van een kanule gedruppeld in een vooraf tot -78° gekoelde oplossing van het bovengenoemde fosfonzuurchloride in 6,5 ml droog teüahydrofuran. Daarna werd het mengsel nog 30 minuten op -78° geroerd en geblust door er 20 6,0 ml 25 % NH^Cl bij te druppelen, waarna men tot kamertempera tuur liet opwarmen. Het mengsel werd met 3 x 100 ml ether uitgetrokken en de gecombineerde organische extracten werden met 10 ml 25 % NH^Cl en 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
25 Het ruwe produktmengsel (»~4,2 g) werd met hexaan/ aceton 9:1 over een kolom silicagel gechromatografeerd, wat 1,54 g (57,0 %) titelverbinding als lichtbruine olie gaf.
Bij DLC met hexaan/aceton 7:3 over silicagel: R_ = 0,33.
F
I. Methylester van (S)-4-/~[ 2-[ l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-30 isopropyl-lH-pyrazolyl-4 Jethynyl 7methoxyfosfinyl 7-3- hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 593,9 mg (0,81 mgmol) verbinding van deel H in 8,0 ml droog tetrahydrofuran werden achtereenvolgens 190 ƒx1 (3,24 mgmol) ijsazijn en 2,54 ml 1 M 35 Bu^NF in THF gedruppeld en dat werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Na afkoelen tot 0°C werd er 8,5 ml 5 % KHSO^-oplossing aan toegevoegd en werd het met 3 x 75 ml ethylacetaat uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 10 ml 5 % KHSO^-oplossing en met 20 ml pekel ge- 8801331 '* h ' r - 101 - wassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt werd opgenomen in een mengsel van 14 ml ether en 10 ml droog tetrahydrofuran en tot 0°C afgekoeld, waarna er overmaat diazomethaan en ether aan toegevoegd 5 werd. Na 3 uur roeren op 0°C werd het reactiemengsel geblust door er ijsazijn bij te druppelen, waarna drooggedampt en onder vacuum gedroogd werd. Het ruwe produkt werd met aceton/hexaan 1:2 over een kolom silicagel gechromatografeerd, wat 325,6 mg (80,6 % opbrengst) titelverbinding als een halfvaste stof gaf.
10 Voorbeeld XXXVII
Dilithium-zout van (S)—4-C C 2~C l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 _7ethynyl Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 325 mg (0,65 mgmol) verbin-15 ding van voorbeeld XXXVI in 7,7 ml dioxaan werd 2,25 ml 1 N
LiOH toegevoegd en dat werd Ij uur onder stikstof in een olie-bad op 55° geroerd, en daarna nog 16 uur op kamertemperatuur.
Het reactiemengsel werd onder vacuum drooggedampt en gedroogd.
Het ruwe produkt werd over een kolom HP-20 (15 cm lengte en 20 25 mm doorsnede) gechromatografeerd, eerst met 400 ml gedes tilleerd water en daarna met 500 ml water/methanol 1:1. De gewenste fracties werden samen drooggedampt en onder vacuum gedroogd. Het vaste produkt werd in gedestilleerd water opgenomen en gevriesdroogd, wat 317,1 mg (96,4 %) titelprodukt 25 als pluzig wit vriesdroogsel gaf.
Bij DLC met iPrOH/NH^OH/H^O 8:1:1 over silicagel: R^, = 0,33. Element-analyse: C 56,98, H 5,17, N 5,46, F 3,90, P 6,26 %; Berekend voor H20 (HG = 505,861): C 56,99, H 4,90, N 5,54, F 3,75, P 6,12 %.
30 ^H-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,40 (d, 6H, J = 7 Hz), 1,81-1,98 (m, 2H) 2.35 (dd, 1H, J = 9, 15 Hz) 2,48 (dd, 1H, J = 4, 15 Hz) 3.35 (septer, 1H, J = 7 Hz) 35 4,42 (m, 1H) 7,08-7,41 (m, 9H) IR (in KBr): 2173 cm"1 (<>C).
Voorbeeld XXXVIII
Methylester van (E)-4-/~ [ 2-/~ l-fenyl-5-(4-flfuorfenyl)-3-40 isopropyl-lH-pyrazolyl-4 Jethenyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxy- .8801331 - 102 - X . > ί. + boterzuur A. Dimethylester van [ 2-f 1-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-iso- propyl-lH-pyrazolyl-4 7-2-hydroxyethyl _7fosfonzuur
Bij -78° werd 15,2 ml 1,6 M (24,3 mgmol) n-BuLi 5 in hexaan over 15 minuten gedruppeld bij een oplossing van 2,81 ml (25,9 mgmol) dimethyImethaanfosfonaat in 50 ml droog THF en de witte suspensie werd 1 uur onder argon op -78° geroerd.
Over 10 minuten werd een oplossing van 5,0 g (16,2 mgmol) pyra-
zoolaldehyd volgens voorbeeld XXXVI deel E in 15 ml droog THF
10 er bij gedruppeld en het gele mengsel werd 30 minuten op -78° geroerd. Na blussen met 20 ml verzadigd NH^Cl liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Het mengsel werd verdeeld over water en ethylacetaat en de organische fase werd met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt, wat 7,158 g ruw β-hydroxy- 15 ethylfosfonaat volgens de titel gaf, een geel schuim. Een klein monster werd uit hexaan herkristalliseerd wat de zuivere titel- verbinding als witte kristallen met smp. 126-128° gaf.
Bij DLC met hexaan/aceton 1:1: R = 0,27.
Massaspectrum: 433 (M+H , waargenomen).
20 Element-analyse: C 60,95, H 6,06, N 6,41, F 4,22, P 7,27 %;
Berekend voor Co„Ho,0.N„PF: 22 26 4 2 C 61,10, H 6,06, N 6,48, F 4,39, P 7,16 %.
1H-NMR (in CDC13): δ in dpm: 1,42 (6H, d) 25 1,94-2,40 (2H, m) 3,29 (1H, septet) 3,62+3,63 (2 doubletten, J„ = 11,1 Hz) ri-r 3,91 (1H, s) 5,11 (1H, bm) 30 6,90-7,30 (9H, m) 13C-NMR (in CDC13): δ in dpm: 22,6, 26,5, 32,8 (Jc_p = 136,3 Hz), 52,1 (Jc_p = 5,7 Hz), 60,8, 115,0, 115,4, 119,3, 119,5, 124.7, 126,3, 126,6, 128,5, 132,2, 132,3, 139,4, 139,5, 156.7, 164,5 (Jc_p = 265 Hz).
35 B. Dimethylester van (E)-/“ 2-[ l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-iso- propyl-lH-pyrazolyl-4 Jethenyl 7fosfonzuur
Aan een oplossing van 7,158 g ruw hydroxyfosfonaat van deel A in 40 ml droog benzeen werd 304 mg (1,6 mgmol) p-TsOH.^O toegevoegd en dat mengsel werd 2 uur onder argon ge- 8801331 - 103 - * ’ kookt onder terugyloeikoeling met watervang volgens Dean & Stark, bij aanwezigheid van een molecuulzeef van 4 Na afkoelen werd het mengsel met EtOAc verdund en werd de organische fase tweemaal met verzadigd NaHCO^ en met pekel gewassen, op 5 Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 6,893 g gele olie gaf. Deze ruwe olie werd met hexaan opgeroerd, wat 5,692 g bijna zuiver vinylfosfonaat als gebrokenwitte kristallen gaf. Eenmala herkristalliseren uit EtOAc/hexaan gaf in twee porties 5,655 g (in totaal 84,2 %, betrokken op aldehyd) 10 zuiver trans-vinylfosfonaat volgens de titel als witte naaldjes met smp. 143-144°.
Bij DLC met hexaan/aceton: R_ = 0,40. Massaspectrum: 415 + * (M+H , waargenomen).
Element-analyse: C 63,99, H 5,95, N 6,76, F 4,54, P 7,31 %; 15 Berekend voor CLoHo/0oPNoF: 22 24 3 2 C 73,76, H 5,84, N 6,76, F 4,58, P 7,47 %. ^-NMR (in CDC13): δ in dpm: 1,42 (6H, d) 3,27 (1H, septet) 20 3,70 (6H, d, J = 11,0 Hz) il—r 5,67 (1H, dd, JHH = 18,4 Hz, JHp = 18,5 Hz) 7,02-7,30 (9H, m) 7,34 (1H, dd, JRH = 18 Hz, JHp = 24,3 Hz) 13C-NMR (in CDC13): δ in dpm: 21,8, 27,1, 52,1 (Jc_p = 5,7 Hz), 25 110,4 (Jc_p = 193,1 Hz), 114,7 (Jc_p = 24,6 Hz), 115,9, 116,2, 122,2, 124,9, 125,5, 127,3, 128,8, 132,0, 139,2, 140,2 (Jc_p = 7,6 Hz), 142,1, 158,0, 163,4 (Jc_p = 249,8 Hz).
C. Monomethylester van (E)-/T 2-[ l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 J’ethenylJfosfonzuur 30 Aan een oplossing van 2,0 g (4,83 mgmol) dimethyl- fosfonaat van deel B in 15 ml dioxaan werd 7,3 ml 1,0 N LiOH toegevoegd en het mengsel werd 1 uur onder argon en terug-vloeikoeling gekookt. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, met 1 N HC1 tot pH = 1 aangezuurd en tweemaal met EtOAc 35 uitgetrokken. De organische fase werd met 1 N HCl en met pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat het ruwe monozuur gaf dat bij bewaren in hexaan langzaam uitkristalliseerde. De kristallen werden door filtreren verzameld en onder vacuum gedroogd, wat 1,918 g (99 %) van het monozuur .8801331 , r * - 104 - volgens de titel als witte kristallijne stof met smp. 168-170° gaf. Een analytisch monster werd verkregen door herkristallise-ren uit EtOAc/hexaan.
DLC met CHoCl_/CHo0H/H0Ac 8:1:1: R_ = 0,40.
Z Z 5 i? 5 Massaspectrum: 401 (M+H (waargenomen)).
Element-analyse: C 62,95, H 5,57, N 6,87, F 4,58, P 7,58 %; Berekend voor iH22°3N2PF: C 62,99, H 5,54, N 7,00, F 4,75, P 7,74 %.
1H MR (in CDC13) 10 δ in dpm: 140 (6H, d) 3,26 (1H, septet) 3,65 (3H, d, JH_p = 11,6 Hz) 5,74 (1H, dd, JH_H = 17,9 Hz, JR_p = 19,5 Hz) 7,00-7,36 (10H, m) 15 8,65 (1H, bs) 13C-MR (in CDC13): δ in dpm: 21,8, 27,0, 51,8 (Jc_p = 6,3 Hz), 111,7 (Jc_p = 198,7 Hz), 114,6 (Jc_p = 24,6 Hz), 115,8, 116,2, 124,9, 125,4, 127,3, 128,7, 131,9, 132,1, 138,8 (Jc_p = 7,6 Hz), 139,2, 142,0, 157,9, 162,9 (J„ = 249,8 Hz).
20 D. Methylester van (E)-4-/* [ 2-£ l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3- isopropyl-lH-pyrazolyl-4 ^ethenyl Jmethoxyfosfinyl J-3-ketoboterzuur
Op de wijze beschreven in voorbeeld XXVI werd methylacetoacetaat in het dianion daarvan omgezet, uitgaande 25 van 815^1 (7,53 mgmol) methylacetoacetaat, 324 mg 60 % (8,11 mgmol) NaH-dispersie in olie, 4,3 ml 1,6 M (6,95 mgmol) n-BuLi in hexaan en 15 ml THF.
Een oplossing van 2,317 g (5,79 mgmol) fosfonzuur-monomethylester en 1,45 ml (11,6 mgmol) trimethylsilyldiethyΙ-ΒΟ amine in 15 ml werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Het mengsel werd drooggedampt, met 20 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd. Het residu werd in 15 ml droog opgenomen en hieraan werden 555 jil (6,37 mgmol) (COCl^ en 1 druppel DMF toegevoegd, waarna 1 uur op kamertemperatuur ge-35 roerd werd. Het mengsel werd weer drooggedampt, met 20 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd.
Bij -78° werd een oplossing van dit fosfonzuur-chloride in 10 ml droog THF via een kanule over 20 minuten gedruppeld in een op -78° gehouden oplossing van het bovenge- , 8801331 - 105 - * * * noemde Li^-methylacetoacetaat in 15 ml droog THF. Het bruine mengsel werd 30 minuten bij -78° geroerd en toen geblust door er 10 ml verzadigd NH^Cl uit te druppelen, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het mengsel werd over water en EtOAc 5 verdeeld en de waterfase werd met EtOAc teruggeëxtraheerd, de gecombineerde organische fasen werden met verzadigd NaHCO^ en met pekel gewassen, op ^£$0^ gedroogd en onder vacuum droogge-dampt, wat 3,080 g oranje schuim gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/aceton/tolueen 5:3:2 10 over silicagel van Merck.
De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 1,247 g (43,2 %) van het gewenste 8-ketofosfonaat als bleekgele olie gaf. Bij DLC met aceton/hexaan/tolueen: R = 0,29.
+ *
Massaspectrum: 499 (M+H (waargenomen)).
15 1H-NMR (in CDCl3): δ in dpm: 1,42 & 1,43 (6H, 2 doubletten) 3,24 (2H, m) 3,27 (1H, septet) 3,63 (2H, m) 20 3,66 & 3,67 (3H, 2 doubletten, J„ „ = 11,6 Hz) rL—r 3.72 (3H, s) 5.72 (1H, dd, JRH = 18,7 Hz, JHp = 24,3 Hz) 7,08-7,30 (9H, m) 7,37 (1H, dd, JHH = 18,0 Hz, JHp = 22,7 Hz) 25 13C-NMR (in CBC13): δ in dpm: 21,8, 27,1, 46,1 (Jcp « 84,1 Hz), 50.0, 51,2 (Jc_p = 5,9 Hz), 52,3, 112,6 (Jcp = 135,0 Hz), 114,5 (Jcp = 23,5 Hz), 116,0, 116,3, 124,9, 125,4, 127,4, 128,8, 132.0, 132,1, 139,1, 141,4 (Jcp = 5,9 Hz), 142,5, 158,2, 163,1 (Jcp = 250,4 Hz), 167,1, 194,9, 195,0.
30 E. Methylester van (E)-4-/~ C 2-jf l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3- isopropyl-lH-pyrazolyl-4 Jethenyl,7methoxyfosfinyl 7- 3-hydroxyboterzuur
Aan een op -15° gehouden oplossing van 1,304 g (2,62 mgmol) keton van deel D in 15 ml absolute EtOH werd 100 35 mg (2,62 mgmol) NaBH^ toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten onder argon op -15° geroerd. Nadat het reactiemengsel met 0,3 ml aceton van reagenskwaliteit geblust was werd er 700 mg silicagel CC-4 aan toegevoegd en liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Men verdunde met EtOAc, filtreerde en dampte het filtraat 8801331 1 1 - 106 - onder vacuum droog, wat 1,46 g geel schuim gaf.
Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatogra-fie met EtOAc/aceton 85:15 over silicagel van Merck. De produkt-fracties gaven bij droogdampen 388 mg zuiver alkohol volgens de 5 titel als wit schuim, en ook nog 228 mg iets onzuiver produkt.
Totale opbrengst 616 mg (47 %).
Bij DLC met EtOAc/aceton: 7:3: R^, = 0,31.
Massaspectrum: 501 (M+H+ (waargenomen)).
1H-NMR (in CDC13): 10 S in dpm: 1,42 (6H, d) 2,00 (2H, m) 2,60 (2H, d) 3,27 (1H, d) 3,64 (3H, d, JHp = 11,1 Hz) 15 3,69 (3H, s) 3,93 & 4,02 (1H, 2 doubletten) 4,42 (1H, 2 brede singuletten) 5,72 (1H, dd, JRH = 18,0 Hz, J^p = 23,2 Hz) 7,04-7,47 (10H, m) 20 13C-NMR (in CDCl^: δ in dpm: 21,8, 27,1, 35,7 & 36,5 (Jcp = 110,3 Hz), 42,0, 42,2, 50,8 (Jcp = 5,7 Hz), 51,6, 63,4 (J = 20,8 Hz), 114,2 & 114,4 (JnO = 128,7 Hz), 114,6
Lr LJr (Jcp = 20,8 Hz), 115,9, 116,3, 124,9, 125,4, 127,3, 128,8, 131,9, 132,1, 139,1, 140,1 & 140,6 (Jcp = 5,7 Hz), 142,1, 25 158,0, 163,0 (Jnw = 251,6 HZ), 171,2, 171,9.
Lr
Voorbeeld XXXIX
Dllithium-zout van (8)-4-/^ C 2-/~ l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 .Jethenyl Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxy-boterzuur 30 Aan een oplossing van 487 mg (0,973 mgmol) diëster van voorbeeld XXXVIII in 10 ml dioxaan werd 3,4 ml 1,0 N LiOH toegevoegd en het mengsel werd 30 minuten bij 70° geroerd. Na afkoelen werd het mengsel met water verdund, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt tot een gebrokenwitte stof. Het ruwe 35 produkt werd opgenomen in een minimum hoeveelheid water en gechromatografeerd over een kolom HP-20 (15 cm lengte, 25 mm doorsnede), eerst met puur water en daarna met methanol/water 1:1. De produktfracties werden samen onder vacuum drooggedampt en het residu werd in 75 ml water opgenomen, gefiltreerd en . 88 0 1 33 1
X. , ,J
- 107 - gevriesdroogd, wat 429 mg (87,3 %) zuiver dilithium-zout volgens de titel als pluizig, wit vriesdroogsel gaf.
Bij DLC met CH2C12/CH3OH/HOAc 8:1:1: ^ = 0,14.
Element-analyse: C 57,05, H 5,18, N 5,75, F 3,89, P 6,47 %; 5 Berekend voor ^24^24^5¾^ Li2 + ®2° = ^05,233): C 57,05, H 5,25, N 5,55, F 3,76, P 6,13 %. 1H-MMR (400 MHz, in CD30D): δ in dpm: 1,39 (6H, doublet) 1,71 (2H, m) 10 2,35 (2H, m) 3,36 (1H, septet) 4,24 (1H, m) 6,00 (1H, dd, JHH = 17,6 Hz, = 19,4 Hz) 7,07-7,35 (10H, m).
15 Voorbeeld XL
Methylester van (E)-4-/~[ 2-/Γ l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 MethylJmethoxyfosfinyl,7-3-hydroxy-boterzuur A. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/T C2-20 C 1-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 J- ethyl_7methoxyfosfinyl^boterzuur
Aan een oplossing van 912,0 mg (1,24 mgmol) verbinding van voorbeeld XXXVI deel H in 50 ml droog methanol werd 10 % Pd/C toegevoegd en dat werd in een Parr-apparaat overnacht 25 met 3,5 ato waterstof gehydrogeneerd. De suspensie werd door
Celiet gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuum droogge-dampt en gedroogd, wat 908,3 mg (99,1 %) titelverbinding als homogene olie gaf.
Bij DLC met hexaan/aceton 7:3 over silicagel: = 0,23.
30 B. Methylester van (S)-4-/* [ 2-[ 1-fenyl-5-(4-fluorfenyl)-3- isopropyl-lH-pyrazolyl-4 _7ethyl .JmethoxyfosfinylJ-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 908,3 mg (1,23 mgmol) verbinding van deel A in 12 ml droog tetrahydrofuran werden al 35 roerende onder argon bij kamertemperatuur achtereenvolgens 0,29 ml (4,94 mgmol) ijsazijn en 3,89 ml 1,0 M Bu^NF in hexaan toegevoegd. Het reactiemengsel werd 20 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen met 25 ml ijswater verdund en met 3 x 100 ml ethylacetaat uitgetrokken. De gecombineerde organische extrac- ,8801331 r r - 108 - ten werden met 15 ml verzadigd NaHCO^ en 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produktmengsel (1,0 g) werd over een kolom silicagel LPS-1 (24 cm lengte, 25 mm doorsnede) gechromatogra-5 feerd, eerst met EtOAc/hexaan 4:1, daarna met EtOAc/hexaan 9:1 en tenslotte met een mengsel van EtOAc en aceton; dit gaf 529,1 mg (85,6 % opbrengst) titelverbinding als olie.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 4:1 over silicagel: R^, = 0,17.
Voorbeeld XLI
10 Dilithium-zout van (S)-4-/~ C 2-[ l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)- 3-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 7ethyl JhydroxyfosfinylJ-S-hydroxy-boterzuur
Aan een oplossing van 529,0 mg (1,05 mgmol) verbinding volgens voorbeeld XL in 12| ml dioxaan werd 3,7 ml 1,0 N 15 LiOH toegevoegd en dat werd al roerende onder stikstof 3 uur in een oliebad op 55° en daarna 20 uur op kamertemperatuur gehouden. Het reactiemengsel werd onder vacuum drooggedampt en gedroogd.
Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een kolom HP-20 (15 cm lengte, 25 mm doorsnede) eerst met 750 ml 20 gedestilleerd water, daarna met methanol/water 1:9, dan met 500 ml methanol/water 2:8 en tenslotte met 500 ml methanol/water 5:5. De gewenste fracties werden samen onder vacuum drooggedampt en gedroogd. De verkregen vaste stof werd in 35 ml gedestilleerd water opgenomen en gevriesdroogd, wat 510,0 mg (92,4 %) titel-25 verbinding als pluizige witte stof gaf.
Bij DLC met iPrOH/NH.OH/water 8:1:1 over silicagel: R = 0,38.
Η Γ
Element-analyse: C 54,81, H 5,61, N 5,53, F 4,06, P 5,80 %; Berekend voor C24H26FLi2N2°5P'2,2 H20 (MG = 525,899): C 54,81, H 5,83, N 5,33, F 3,61, P 5,88 %.
_i 30 IR (in KBR): 1596 cm (C=0 van carboxylaat).
PH-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,36 (d, 6H, J = 7) 1,60-1,72 (m, 4H) 2,32 (m, 2H) 35 2,74 (m, 2H) 3,21 (septet, 1H, J = 7) 4,23 (m, 1H) 7,06-7,32 (m, 9H).
Voorbeeld XLII
40 Methylester van (S)-4-/~[ 2-£ l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-5-iso- .8801331 - 109 - * * * , propyl-lH-pyrazolyl-4 _7ethynyl_7methoxyfosfinyl_7-3-hydroxy-boterzuur A. 4-fluorbenzoezuur-2-fenylhydrazide
Aan een tot -5° tot -10° afgekoeld mengsel van 5 25 ml (0,25 mol) fenylhydrazine, 35 ml (0,25 mol) triethylamine en 500 ml droge ether werd onder stikstof over 30 minuten 30 ml (0,25 mol) 4-fluorbenzoylchloride toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur geroerd terwijl men het tot kamertemperatuur liet opwarmen en daarna gefiltreerd, het vaste residu werd goed met 10 200 ml ether uitgewassen. De vaste stof werd in 600 ml dichloor- methaan opgelost en dat werd weer bijna drooggedampt; dit residu werd in 600 ml hexaan gesuspendeerd en weer gefiltreerd.
Het heldere filtraat werd drooggedampt en dat residu met 700 ml tetrahydrofuran opgeroerd en gefiltreerd, waarbij men de vaste 15 stof goed met 100 ml tetrahydrofuan uitwaste. Het filtraat werd drooggedampt en onder vacuum gedroogd, wat 34,6 g ruw produkt gaf, met daarin nog twee bijprodukten.
Het ruwe produkt werd uit aceton herkristalli-seerd, wat 22,36 g (38,8 %) titelverbinding als witte kristal-20 len gaf, smp. 182-184°.
Filtraat en moederloog werden samen drooggedampt en het residu werd met EtOAc/C^C^ 1:9 gechromatografeerd over een kolom van 400 ml silicagel van Baker; dit gaf nog 9,78 g titelverbinding (in totaal 55,8 %).
25 Bij DLC met EtOAc/C^C^ 1:4 over silicagel: = 0,63.
Element-analyse: C 67,86, H 4,88, N 12,14, F 8,10 %;
Berekend voor CjjHjjFNOj: C 67,81, H 4,82, N 12,17, F 8,25 %.
Massaspectrum: 231 (M+H)*.
30 B. N-(g-chloor-4-fluorbenzylideen)fenylhydrazine
Aan een oplossing van 6,16 g (26,8 mgmol) verbinding van deel A in 46 ml droge ether werd 6,6 g (31,7 mgmol) fosforpentachloride toegevoegd en dat mengsel werd 16 uur onder stikstof en onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen tot 35 kamertemperatuur werd aan het mengsel een oplossing van 11,5 g (122,2 mgmol) fenol in 15 ml ether toegevoegd, en na 5 minuten roeren ook nog 11,4 ml methanol. Nu werd het mengsel in een draaiverdamper bij ·*75° geconcentreerd en de overgehouden olie tot 5° afgekoeld. De verkregen vaste stof werd met 20 ml 5 % 8801331 - 110 - . * - * waterig aceton opgeroerd en gefiltreerd, en het neerslag werd goed met 30 ml 5 % waterig aceton uitgewassen. Het neerslag werd onder vacuum gedroogd, wat 2,2 g vaste stof met smp.
5 118-120° gaf.
Het heldere filtraat werd drooggedampt en het residu tweemaal door een kolom van 400 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, eerst met C^C^/hexaan 1:3 daarna met C^C^/hexaan 1:1, waardoor nog meer van de stof verkregen werd; 10 totale opbrengst 5,66 g (85 %).
DLC met C^C^/hexaan 4:1 over silicagel: R_p = 0,90. Element-analyse: C 62,87, H 3,97, N 11,34, F 7,51, Cl 13,95 %; Berekend voor C^H^qF^CI: C 62,78, H 4,05, N 11,27, F 7,64, Cl 14,26 %.
15 Massaspectrum: 249 (M+H) .
C. Ethylester van l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-lH-pyrazool-4-carbonzuur
Aan een oplossing van natriumethylaat (uit 0,28 g (12 mgmol) natriummetaal en 40 ml absolute ethanol) werd onder 20 stikstof druppelsgewijs 2,0 ml (12 mgmol) ethylisobutyrylace- taat toegevoegd, en na 15 minuten roeren op kamertemperatuur werd er 3,0 g (12 mgmol) verbinding volgens deel B aan toegevoegd. Het mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd, met 10 ml 10 % HC1 geblust en drooggedampt, en de overgehouden 25 stof werd driemaal met 100 ml ether opgeroerd. De gecombineerde organische extracten werden met 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd met C^C^/hexaan 1:1 over een kolom silicagel gechromatografeerd, wat 3,27 g (77,3 %) titelverbinding als roodbruine stroop 30 gaf.
Bij DLC met C^C^/hexaan 4:1 over silicagel: R^, = 0,42.
D. l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(hydroxymethyl)-5-isopropyl-lH-pyrazool
Een oplossing van 3,26 g (9,25 mgmol) verbinding 35 van deel C in 22 ml droge ether werd aan een tot 0° afgekoelde suspensie van 0,71 g (18,7 mgmol) lithiumaluminiumhydride in 32 ml droge ether toegevoegd en dat mengsel werd 3 uur onder stikstof op 0°C geroerd. Nadat het mengsel bij 0° geblust was door er 5,0 ml ethylacetaat en daarna 11 ml 10 % HC1 bij te druppelen werd er drooggedampt en werd het residu met 2 x 100 ml 8801331 - Ill - i . % t * * ether uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 20 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 2,87 g (94,4 %) titelverbinding gaf.
Van deze stof werd 100 mg uit ether herkristalli-5 seerd, wat 57 mg analytisch monster gaf, smp. 145-147°.
Bij DLG met CH„Cl_/hexaan 4:1 over silicagel (2 x ontwikkeld)
Rp = 0,17.
Element-analyse: C 73,26, H 6,11, N 8,96, F 6,09 %;
Berekend voor CjgHjgF^O: 10 C 73,52, H 6,17, N 9,03, F 6,12 %.
Massaspectrum: 311 (M+H)+.
E. 1-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-4-formyl-5-isopropyl-lH-pyrazool Een oplossing van 2,59 g (8,34 mgmol) verbinding van deel D in 22 ml droog dichloormethaan werd snel toegevoegd 15 aan een geroerde suspensie van 5,41 g (25,1 mgmol) pyridi- niumchloorchromaat in 32 ml droog dichloormethaan en dat werd 4 uur onder stikstof op kamertemperatuur geroerd. Na verdunnen met 190 ml ether en nog 20 minuten roeren werd de vloeistof afgeschonken. Het teer-residu werd met 100 ml ether en met 20 30 ml dichloormethaan uitgetrokken en de gecombineerde orga nische extracten werden door een laagje silicagel gefiltreerd.
Het heldere filtraat werd drooggedampt en het ruwe produkt met CH^Cl^/hexaan 4:1 over een kolom van 300 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, wat 2,40 g (93,4 %) titelverbinding als 25 vaste stof gaf.
Van deze stof werd 100 mg uit hexaan herkristalli-seerd, wat een analytisch monster van 50 mg met smp. 103-105° gaf.
Bij DLG met over silicagel: Rp = 0,67.
30 Element-analyse: C 74,18, H 5,35, N 9,11, F 6,12 %;
Berekend voor C^H^F^O: C 74,01, H 5,56, N 9,09, F 6,16 %.
Massaspectrum: 309 (M+H)+.
F. 4—(2,2-dibroomethenyl)-1-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-5-iso-35 propyl—lH-pyrazool
Een mengsel van 2,296 g (7,45 mgmol) verbinding van deel E en 5,86 g (22,1 mgmol) trifenylfosfine in 35 ml droog dichloormethaan werd onder argon tot tussen -5° en -10° afgekoeld en over 5 minuten werd er een oplossing van 3,70 g .8801331 t r * τ - 112 - (11,0 mgmol) CBr^, in 12 ml droog bij gedruppeld, waarna 20 minuten bij -10° geroerd werd* Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel in 12 ml verzadigde NaHCO^-oplossing uitgeschonken en werd er driemaal met 60 ml CI^C^ 5 uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 12 ml verzadigd NaHCO^ en 10 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt (11,0 g, vaste stof) werd over een kolom silicagel gechromatografeerd, eerst met 10 hexaan 1:1 en daarna met C^C^/hexaan 4:1, wat 2,96 g (96,0 % gecorrigeerde opbrengst). titelverbinding gaf, alsmede 250,6 mg onveranderde uitgangsstof.
Van de titelverbinding werd 100 mg uit Et20/hexaan herkristalliseerd, wat 36,5 mg analytisch monster met smp. 93,5° 15 gaf.
Bij DLC met /hexaan 4:1 over silicagel: R^, = 0,57.
Element-analyse: C 51,78, H 3,54, N 6,07, Br 34,40, F 3,92 %;
Berekend voor ^20^17^2^2: C 51,75, H 3,69, N 6,04, Br 34,43, F 4,09 %.
20 Massaspectrum: 465 (M+H) .
G. 4-ethynyl-l-fenyl-3“(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-lH-pyrazool Aan een tot -78° afgekoelde oplossing van 2,87 g (6,18 mgmol) verbinding van deel F in 11,44 ml droog tetra-hydrofuran werd onder argon 11,7 ml 1,6 M (18,6 mgmol) n-BuLi 25 in hexaan gedruppeld, waarna nog 2 uur en 20 minuten op -78° geroerd werd. Het reactiemengsel werd bij -78° met 16i ml 25 % NH^Cl geblust en na opwarmen tot kamertemperatuur met 3 x 60 ml ether uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 22 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd 30 en drooggedampt. Het ruwe produkt (1,9 g) werd met Et2Ü/hexaan 5:95 over silicagel gechromatografeerd. De gewenste fracties werden samen drooggedampt, wat 1,88 g (100 % opbrengst) titel-verbinding als vaste stof gaf.
Van deze stof werd 100 mg uit hexaan herkristal-35 liseerd, wat 63,5 mg analytisch monster met smp. 117-118° gaf.
Bij DLC met Et„0/hexaan 1:9 over silicagel: R = 0,37.
Z Γ
Element-analyse: C 79,12, H 5,60, F 6,02, N 9,12 %;
Berekend voor C 78,92, H 5,63, F 6,24, N 9,21 %.
,8801331 * i. * - 113 -
Massaspectrum: 305 (M+H)+.
H. Methylester van (S)-3-(t-butyldlfenylsllyloxy)-4- [ [ C l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 Jethynyl _7methoxyfosfinyl_7boterzuur 5 Aan een oplossing van 2,77 g (5,55 mgmol) methyl ester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-(hydroxymethoxy-fosfinyl)boterzuur (bereid volgens voorbeeld I deel F) in 10 ml droog dichloormethaan werd 2,1 ml trimethylsilyldiethylamine toegevoegd en dat werd 1 uur onder argon bij kamertemperatuur 10 geroerd. Het reactiemengsel werd drooggedampt en het residu met 20 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd. Het residu werd opnieuw opgelost in 10 ml droog CH^Cl^ en na afkoelen tot -10° werd er ëén druppel DMF aan toegevoegd en vervolgens 530 ^il oxalylchloride. Na 15 minuten roeren op -10° en 15 daarna 1 uur op kamertemperatuur werd het reactiemengsel droog gedampt en het residu met 20 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd.
Aan een tot -98° afgekoelde oplossing van 1,12 g (3,67 mgmol) verbinding van deel G in 9,0 ml droog tetra-20 hydrofuran werd onder argon 2,3 ml 1,6 M (3,68 mgmol) n-BuLi in hexaan toegevoegd, waarna 45 minuten op -78° geroerd werd. Deze oplossing werd via een kanule druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van het bovengenoemde fosfonzuurchloride in 6,5 ml droog tetrahydrofuran, waarbij beide vloeistoffen steeds 25 op -78° gehouden werden. Na 30 minuten roeren op -78° werd het reactiemengsel geblust door er 6,0 ml 25 % NH^Cl bij te druppelen, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het mengsel werd driemaal met 100 ml ether uitgetrokken en de gecombineerde organische extracten werden met 10 ml 25 % NH^Cl en met 30 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en droog gedampt.
Het ruwe produktmengsel (4,0 g) werd over een kolom silicagel gechromatografeerd, eerst met aceton/hexaan 1:9 en daarna met aceton/hexaan 3:7; dit gaf 1,76 g (65,2 %) 35 titelverbinding als olie.
DLC met hexaan/aceton 7:3 over silicagel: R = 0,40.
F
I. Methylester van (S)-4-Γ [ 1-C l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)- 5-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 Jethynyl_7methoxyfosfinyl J- 3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 700 mg (0,95 mgmol) verbin- < 8801331 τ . τ - 114 - ding van deel H in 9 ml droog tetrahydrofuran werden achtereenvolgens 224 ^il (3,82 mgmol) ijsazijn en 3,0 ml 1,0 M (C^Hg)^NF in THF toegevoegd en dat mengsel werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Na afkoelen tot 0° werd er 5 10 ml 5 % KHSO^ bij gedruppeld en werd met 3 x 75 ml ethylace- taat uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 10 ml 5 % KHSO^ en 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Aan een tot 0° afgekoelde oplossing van het ruwe 10 produkt (890 mg) in een mengsel van 16 ml ether en 12 ml tetra hydrofuran werd overmaat diazomethaan in ether toegevoegd. Het mengsel werd ca 3 uur op 0° geroerd en toen geblust door er ijsazijn bij te druppelen waarna drooggedampt werd. Het ruwe pro-duktmengsel (764 mg) werd met EtOAc/hexaan-mengsels over een 15 kolom silicagel gechromatografeerd (1:1, 4:1 en 9:1), wat 347 mg (73,2 %) titelverbinding als halfvaste stof gaf.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 4:1 over silicagel: R^, 0 0,28.
Voorbeeld XLIII
Dilithium-zout van (S)-4-Z~[ 2-C l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)~ 20 5-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 7ethynyl _7hydroxyfosfinyl J-3- hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 347 mg (0,7 mgmol) Verbinding van voorbeeld XLII in 8,3 ml dioxaan werd 2,4 ml 1,0 N LiOH toegevoegd en dat werd 45 minuten al roerende onder stik-25 stof in een oliebad op 55° gehouden. Het reactiemengsel werd onder vacuum drooggedampt en gedroogd. De verkregen halfvaste stof werd over een kolom HP-20 (75 mm lengte, 25 mm doorsnede) gechromatografeerd, eerst met 350 ml gedestilleerd water en daarna met 250 ml methanol/water 1:1. De gewenste fracties wer-30 den gecombineerd, drooggedampt en onder vacuum gedroogd. Het produkt werd in gedestilleerd water opgelost en gevriesdroogd, wat 338 mg (97,5 %) titelverbinding als wit vast vriesdroogsel gaf.
Bij DLC met iPrOH/NH^H/^O 7:2:1 over silicagel: Rp = 0,50.
35 Element-analyse: C 55,90, H 5,46, N 5,30, F 3,95, P 5,96 %;
Berekend voor 02^22^12^0^.1,95 ^0: C 55,71, H 5,04, N 5,42, F 3,67, P 5,99 %.
8801331 * ΐ * τ - 115 - *H-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,45 (d, 6H, J « 7) 1,89-2,05 (m, 2H) 2,38 (dd, 1H, J = 9, 15) 5 2,52 (dd, 1H, J = 4, 15) 3,06 (septet, 1H, J = 7) 4,48 (m, 1H) 7,16-8,11 (m, 9H).
Voorbeeld XLIV
10 Methylester van (S)-4-C C 2-Z~l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-5-lso- propyl-lH-pyrazolyl-4 JethylJmethoxyfosfinyl J?-3-hydroxyboter-zuur A. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/* C 2-C 1-fenyl-3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 J- 15 ethyl Jmethoxyfosfinyl_7boterzuur
Een oplossing van 1,0 g (1,36 mgmol) verbinding van voorbeeld XLII deel I in 72 ml droog methanol werd met 250 mg 10 % Pd/C in een Parr-apparaat overnacht met ca 2,8 ato waterstof gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door Celiet 20 gefiltreerd en het heldere filtraat drooggedampt, wat 1,0 g (ruwe opbrengst 100 %) titelverbinding als homogene olie gaf.
DLC met hexaan/aceton 7:3 over silicagel: R^, = 0,27.
B. Methylester van (S)-4-^ [ 2-C 1-feny1-3-(4-fluorfenyl)- 5-isopropyl-lH-pyrazolyl-4 JethyljmethoxyfosfinylJ- 25 3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 1,05 g (1,41 mgmol) verbinding van deel A in 14,0 ml droog tetrahydrofuran werden achtereenvolgens 334 ynl (5,83 mgmol) ijsazijn en 4,46 ml 1,0 M (C^Hg)^NF in THF toegevoegd en dat werd 19 uur onder argon op 30 kamertemperatuur geroerd. Na verdunnen met 28 ml ijswater werd het reactiemengsel met 3 x 100 ml ethylacetaat uitgetrokken.
He gecombineerde organische extracten werden met 15 ml verzadigd NaHCOg en met 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produktmengsel (1,14 g) 35 werd over een kolom van 150 ml silicagel van Baker gechroma- tografeerd, met EtOAc/hexaan-mengsels, eerst 2:1, dan 4:1 en toen 9:1, wat 623,5 mg (88,0 %) titelverbinding als halfvaste stof gaf.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 4:1 over silicagel: Rj, = 0,18.
. 880133.1 - 116 - r * y *·
Voorbeeld XLV
Dilithium-zout van (S)-b-f £ 2-£ l-fenyl-3-(4-fluorfenyl)~ 5-lsopropyl-lH-pyrazolyl-4 _7ethylJhydroxyfosfinylJ-3-hydroxy-boterzuur 5 Aan een oplossing van 623,5 mg (1,24 mgmol) ver binding volgens voorbeeld XLIV in 14,7 ml dioxaan werd onder Stikstof 4,28 ml 1,0 N LiOH toegevoegd, en dat werd al roerende onder argon 2 uur in een oliebad op 55° en ca 20 uur op kamertemperatuur gehouden, en vervolgens werd dat onder vacuum 10 drooggedampt. Het residu werd over een kolom HP-20 (15 cm leng te, 25 mm doorsnede) gechromatografeerd, eerst met 750 ml gedestilleerd water, dan met 500 ml 10 % waterig methanol, dan met 500 ml 20 % waterig methanol en tenslotte met 500 ml 50 % waterig methanol. De gewenste fracties werden gecombineerd 15 en drooggedampt, wat 560 mg (92,8 %) gewenst produkt gaf.
Bij DLC met iPrOH/NH^OH/^O 8:1:1 ove silicagel: = 0,42.
Element-analyse: C 56,83, H 5,80, N 5,76, F 3,46, P 6,19 %; Berekend voor ^^E^gFI^^Oi-P. 1,16 ^0 (MG = 507,197): C 56,83, H 5,62, N 5,52, F 3,74, P 6,11%.
20 ^H-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,30 (d, 6H, J = 7) 1,60-1,78 (d, 4H) 2,36 (m, 2H) 2,96-2,99 (m, 2H) 25 3,14 (m, 1H) 4,26 (m, 1H) 7,14-7,68 (m, 9H).
Voorbeeld XLVI
Mëthylester van (S)-4-r [ C 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-30 lH-pyrazolyl-5 Jethynyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. a-(4-fluorfenyl)acetofenon
Aan een suspensie van 928 mg (38 mgmol) magne-siumkrullen in 38 ml droge ether werd onder argon over 45 minuten 5,3 ml (42 mgmol) 4-fluorbenzylbromide toegevoegd, in een 35 zodanig tempo dat het mengsel zachtjes bleef koken. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel nog 30 minuten onder terugvloei-koeling gekookt en na afkoelen tot kamertemperatuur werd er een oplossing van 2,96 ml (29 mgmol) benzonitril in 5 ml droge ether aan toegevoegd. Dat mengsel werd 4j uur op kamertempera- .8801331 - 117 - * ï * tuur geroerd en toen langzaam in 40 ml koud 10 % HC1 uitgeschonken. Die suspensie werd met 5 x 50 ml ether en met 2 x 100 ml ethylacetaat uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 50 ml verzadigd NaHCO^ en 50 ml pekel gewassen* 5 op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt (9,8 g) werd over een kolom van 400 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, eerst met CH^Cl^/ hexaan 1:4 en toen met C^C^/hexaan 1:2. De gewenste fracties werden samen drooggedampt, wat 3,29 g titelverbinding als witte 10 stof met smp. 106-108° gaf. (Uit andere fracties werd nog eens 2,60 g verkregen die een spoor uitgangsstof bevatte; totale opbrengst 94,8 %).
Bij DLC met hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,60.
element-analyse: C 78,22, H 5,22, F 9,21 %; 15 Berekend voor C-.H^FO: 14 11 C 78,49, H 5,18, F 8,87 %.
Massaspectrum: 215 (M+H)+.
B. Isopropylhydrazon van a-(4-fluorfenyl)acetofenon
Een mengsel van 4,45 g (21 mgmol) verbinding van 20 deel A, 0,74 ml ijsazijn en 3,63 ml (ca 42 mgmol) isopropyl- hydrazine in 34 ml 95 % ethanol werd 1,4 uur onder stikstof in een oliebad op 80° verhit. Dunlaagchromatografie liet zien dat er nog enige uitgangsstof aanwezig was, dus werd er nog 2,0 ml (ca 23 mgmol) isopropylhydrazine aan het reactiemengsel toege-25 voegd en werd er nog een uur in een oliebad op 80° verhit.
Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel in een draaiverdamper van het meeste oplosmiddel ontdaan en de rest werd met 200 ml dichloormethaan verdund. De organische oplossing werd met 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, 30 gefiltreerd en drooggedampt. Men hield een gele olie over die eenmaal in 150 ml tolueen opgenomen en weer drooggedampt werd; dit gaf 5,63 g ruw produkt die met enige uitgangsstof en met sporen van twee andere stoffen verontreinigd was.
Bij DLC met C^C^/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,28.
35 Het isopropylhydrazine was als volgt bereid:
Over 2 uur werd onder stikstof aan 48,4 ml (1,0 mol) hydrazine-hydraat 10,3 ml (0,10 mol) joodpropaan toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur onder stikstof in een oliebad op 60° gehouden, afgekoeld en in een perforator 20 uur met 250 ml ether uitgetrokken.
8801331 ' * - 118 -
Het ether-extract werd drooggedampt, wat 5,63 ml (5,3 g) isopropylhydrazine gaf.
C. N1-acetyl-N-Z" 1-feny1-2-(4-fluorfenyl)ethylideepy-N*-isopropylhydrazine 5 Aan een tot 0° afgekoeld mengsel van 5,63 g (ca 21 mgmol) ruw produkt van deel B en 5,85 ml (42 mgmol) triethylamine in 210 ml droog tolueen werd onder stikstof 1,86 ml (26,3 mgmol) acetylchloride toegevoegd. Het mengsel werd l£ uur onder geleidelijk opwarmen tot kamertemperatuur geroerd 10 en toen men 700 ml ether verdund en gefiltreerd. Het heldere filtraat werd op Na2SO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, en nog eens met 300 ml tolueen geazeotroopt.
De aldus verkregen 7,1 g halfvaste stof werd over een kolom van 400 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, 15 eerst met C^C^/hexaan 1:1, dan met C^C^/hexaan 2:1, met en toen met C^C^/CH^OH 9:1. Dit gaf 4,11 g ruw titel-produkt. Dit ruwe produkt werd met EtOAc/hexaan 4:1 nog eens gechromatografeerd over een andere kolom silicagel. De gewenste fracties werden samen drooggedampt, wat 3,89 g titelverbinding 20 als dikke gele olie gaf.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:1 over silicagel: = 0,47.
D. 3-fenyl-l-isopropyl-4-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazool
Een mengsel van 1,50 g (4,80 mgmol) verbinding 25 van deel C in 48 ml bis(2-methoxyethyl)ether en 615 mg (10,96 mgmol) vast KOH werd onder stikstof 2 uur in een oliebad op 80° verhit. Nu werd een tweede portie van 700 mg (12,5 mgmol) KOH toegevoegd en werd er nog 2 uur op 80°C verhit, waarna 16 uur bij kamertemperatuur geroerd werd. Het mengsel werd in 300 ml 30 water uitgeschonken en achtereenvolgens met 3 x 150 ml ether en met 200 ml ethylacetaat uitgetrokken. De organische extracten werden samen met 500 ml 3 % HC1 en met 2 x 100 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produkt (3,5 g) werd met EtOAc/hexaan 1:4 over een kolom 35 van 500 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, wat 1,33 g (94,3 %) titelverbinding als roomkleurige stof gaf, smp.
135-7°.
DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: R = 0,63.
Γ .8801331 - 119 - * * ' E. 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-5-formyl-l-isopropyl-lH-pyrazool
Aan een tot 65° verwarmd mengsel van 2,21 g 8,85 mgmol) CuSO^.S^O en 9,53 g (35,3 mgmol) kaliumpersul-faat in 65 ml acetonitril en 39 ml water werd onder stikstof 5 2,6 g (8,83 mgmol) verbinding van deel D toegevoegd. De bad- temperatuur werd langzaam tot 75° verhoogd en 40 minuten op 75° gehouden. Daarna werd met een waterbad tot kamertemperatuur afgekoeld. Het reactiemengsel werd met 45 ml dichloormethaan verdund, 10 minuten geroerd en afgeschonken, en de waterige sus-10 pensie werd met nog 3 x 45 ml dichloormethaan uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 2 x 30 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produkt (2,75 g) werd met EtOAc/hexaan 1:9 over een kolom silicagel LPS-1 gechromatografeerd, wat 1,57 g (57,7 %) titel-15 verbinding als vaste stof gaf.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: R_ = 0,72.
r F. 5-(2,2-dibroomethenyl)-3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-iso-propyl-lH-pyrazool
Een mengsel van 1,75 g (5,68 mgmol), 4,6 g (16,8 mgmol) 20 trifenylfosfine en 27,0 ml droog dichloormethaan werd onder argon tot tussen -5° en -10° afgekoeld, en over 5 minuten werd er een oplossing van 2,82 g (8,42 mgmol) CBr^ in 9 ml bij gedruppeld, waarna nog 20 minuten op -10° geroerd werd.
Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel in 9,0 25 ml verzadigd NaHCO^ uitgeschonken en werd met 3 x 50 ml CH^Cl^ uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 10 ml verzadigd NaHCO^ en 10 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt werd over silicagel gechromato-30 grafeerd, eerst met CH^Cl^/hexaan 1:1 en daarna met CH^C1^1 hexaan 1:4. De gewenste fracties werden samen drooggedampt, wat 2,35 g (91,4 Z) titelverbinding als olie gaf.
Bij DLC met C^C^/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,32.
G. 5-ethynyl-3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-pyrazool 35 Bij een tot -78° afgekoelde oplossing van 1,89 g (4,08 mgmol) verbinding van deel F in 7,6 ml droog tetrahydro-furan werd onder argon 5,2 ml 1,6 M (8,18 mgmol) BuLi in hexaan gedruppeld, waarna nog 1 uur en 20 minuten op -78° geroerd werd. Het mengsel werd bij -78° met 11 ml 25 Z NH^Cl 8801331 * f i - 120 - geblust en na opwarmen tot kamertemperatuur met 3 x 50 ml di-chloormethaan uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 15 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
5 Het ruwé produkt (1,77 g) werd over een kolom silicagel gechromatografeerd, eerst met C^C^/hexaan 1:4 en daarna met Cï^Cl^/hexaan 1:1, wat 648 mg titelverbinding gaf, samen met gemengde fracties die de titelverbinding samen met de uitgangsstof volgens deel F bevatten. De gemengde fracties 10 werden gecombineerd met het produkt van een andere bereiding (490 mg uit 1,1 mol verbinding volgens deel F) en over een tweede kolom gechromatografeerd, nu met C^C^/hexaan 1:9.
De gewenste fracties werden gecombineerd en drooggedampt, wat 1,02 g titelverbinding als olie gaf. Opbrengst 71,5 % na correc-15 tie voor teruggewonnen uitgangsstof.
Bij DLC met CH0Cl„/hexaan 1:1 over silicagel: R_ = H. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4- C C C 3-fenyl-4-fluorfenyl-l-isopropyl-lH-pyrazolyl-5 J-ethynyl Jmethoxyfosflnyl Jboterzuur 20 Een oplossing van 2,341 g (5,01 mgmol) fosfonzuur- monomethylester volgens voorbeeld I deel F en 1,90 ml (10 mgmol) trimethylsilyldiethylamine in 9,5 ml werd 1 uur on der argon bij kamertemperatuur geroerd en toen drooggedampt. het residu werd met 15 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum 25 gedroogd. De viskeuze olie werd opnieuw in 9,5 ml droog met één druppel DMF opgenomen en na afkoelen tot tussen 0° en -10° werd er 480 jil (5,47 mgmol) oxalylchloride bij gedruppeld. Er werd een hevige gasontwikkeling waargenomen en de donkergele oplossing werd 15 minuten tussen -10° en 0° 30 geroerd en daarna nog 1 uur op kamertemperatuur. Toen werd het reactiemengsel drooggedampt en het residu met 18 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd.
Onder argon werd een oplossing van 1,016 g (3,34 mgmol) verbinding van deel G in 8 ml droog tetrahydrofuran tot 35 -78° afgekoeld en werd er onder roeren bij -78° over 1 uur 2,1 ml 1,6 M (3,36 mgmol) n-BuLi in hexaan bij gedruppeld.
Het bovengenoemde fosfonzuurchloride werd in 8 ml tetrahydrofuran opgelost en na afkoelen tot -78° werd er onder argon via een kanule de oplossing van het zo juist genoemde lithium- .8801331 * -f * - 121 - acetyleen bij gedruppeld, waarbij beide vloeistoffen op -78° gehouden werden. Het reactiemengsel werd nog 1 uur op -78° geroerd en toen geblust met 9 ml 25 % NH^Cl. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel met 3 x 100 ml ether uitge-5 trokken en de gecombineerde organische extracten werden met 10 ml 25 % NH^Cl en 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een kolom silicagel, eerst met aceton/hexaan 1:9 en daarna met 10 aceton/hexaan 1:4, wat 1,595 g (64,8 %) titelverbinding als olie gaf.
Bij DLC met aceton/hexaan 3:7 over silicagel: R = 0,43.
Γ I. Methylester van (S)—4—Z~C C 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-pyrazolyl-5 Jethynyl Jmethoxyfosfinyl ]-15 3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 1,0 g (1,36 mgmol) verbinding van deel H in 13 ml droog THF werden achtereenvolgens 320 ji 1 (5,46 mgmol) ijsazijn en 4,26 ml 1 M (C^Hg)^NF toegevoegd en het mengsel werd overnacht bij kamertemperatuur onder 20 argon geroerd. Na afkoelen tot 0° werd er 15 ml 5 % KHSO^ toegevoegd en werd met 3 x 125 ml ethylacetaat uitgetrokken.
De gecombineerde organische extracten werden met 2 x 25 ml 5 % KHSO^ en 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
25 Het ruwe produkt (1,06 g) werd in een mengsel van 23 ml ether en 18 ml tetrahydrofuran opgelost en na afkoelen tot 0° werd er overmaat diazomethaan in ether aan toegevoegd, waarna 4 uur op 0°C geroerd werd. Het reactiemengsel werd geblust door er ijsazijn bij te druppelen, waarna het droogge-30 dampt en onder vacuum gedroogd werd. Het ruwe produkt werd met aceton/hexaan 1:2 over een kolom silicagel gechromatografeerd. De gewenste fracties werden samen drooggedampt, wat 330 mg (48,7 %) titelverbinding als olie gaf.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 4:1 over silicagel: R^, = 0,23.
35 Voorbeeld XLVII
Dilithium-zout van (S)-4-/T C C 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-pyrazolyl-5 7ethynyl Jhydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur
Onder argon werd aan een oplossing van 330 mg .8801331 1. T x r - 122 - (0,66 mgmol) verbinding van voorbeeld XLVI in 7,8 ml dioxaan 2,29 ml 1 N LiOH toegevoegd, waarna lj uur in een oliebad op 55° en dan 16 uur op kamertemperatuur geroerd werd. Het reactie-mengsel werd onder vacuum drooggedampt en gedroogd en het ruwe 5 produkt werd over een kolom HP-20 (25 cm lengte en 25 mm door snede) gechromatografeerd, eerst met 750 ml gedestilleerd water, dan met 500 ml 10 % waterig CH^OH, met 500 ml 20 % waterig CH^OH en tenslotte met 500 ml 50 % waterig CH^OH. De gewenste fracties werden samen onder vacuum drooggedampt en gedroogd.
10 het vaste produkt werd in gedestilleerd water opgelost en ge vriesdroogd, wat 275 mg (99,5 %) titelverbinding als pluizig wit vriesdroogsel gaf.
Bij DLC met iPrOH/NH^OH/^O 8:1:1 over silicagel: R^ = 0,57. Element-analyse: C 55,08, H 4,98, N 5,47, F 3,66, P 5,99 %; 15 Berekend voor C24H22FLi2N205P.2,28 H20 (MG = 523,31): C 55,08, H 5,11, N 5,35, F 3,63, P 5,92 %.
IR (in KBr): 2172 cm"1 (C=C) 1H-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,57 (d, 6H, J = 7 Hz) 20 1,86-2,01 (m, 2H) 2,37 (dd, 1H, J = 8) 2,50 (dd, 1H, J « 4) 4,40 (m, 1H) 5,01 (septet, 1H, J = 7) 25 7,04-7,39 (m, 9H).
Voorbeeld XLVIII
Methylester van (S)-4-Z~ ƒ* 2-£* 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-iso-propyl-lH-pyrazolyl-5 J ethyl J?methoxyfosfinyl J-3-hydroxy-boterzuur 30 A. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/7 C 2- C 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-isopropyl-lH-pyrazolyl-5 J-ethyl j^methoxyfosfinyl J/boterzuur
Een oplossing van 608 mg (0,85 mgmol) verbinding van voorbeeld XLVI deel H in 63 ml droog methanol werd met 35 155 mg 10 % Pd/C in een Parr-apparaat bij kamertemperatuur met ca 2,8 ato waterstof gehydrogeneerd. Na een nacht schudden werd de suspensie met 50 ml methanol verdund en door een laagje Celiet gefiltreerd, waarna dit filter goed met methanol uitgespoeld werd. Het heldere filtraat werd onder vacuum droogge- , 8801331 - 123 - * ¥ * dampt en gedroogd, wat 559 mg (90,9 %) titelverbinding als 1 13 homogene olie gaf, met H-NMR- en C-NMR-spectra die goed klopten.
Bij DLC met aceton/hexaan 3:7 over silicagel: R * 0,20 (UV).
Σ 5 B. Methylester van (S)-4-/~C 2-C 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l- isopropyl-lH-pyrazolyl-5 Jethyl./methoxyfosfinylJ-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 559 mg (0,75 mgmol) verbinding van deel A in 7\ ml droog tetrahydrofuran werden onder 10 stikstof achtereenvolgens 176 ƒ11 (3,0 mgmol, 4 eq.) ijsazijn en 2,34 ml 1,0 M (C^Hg)^NF in hexaan toegevoegd en dat mengsel werd ca 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na blussen met 20 ml ijswater werd het reactiemengsel met 3 x 70 ml ethyl-acetaat uitgetrokken en werden de gecombineerde organische ex-15 tracten met 10 ml verzadigd NaHCO^ en 20 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe pro-dukt (580 mg) werd over een kolom silicagel gechromatografeerd, eerst met EtOAc/hexaan 1:4 en dan met EtOAc/hexaan 4:1. De gewenste fracties werden samen onder vacuum drooggedampt en 20 gedroogd, wat 337 mg (89,4 %) titelverbinding als homogene olie gaf.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,18 (UV). Voorbeeld XLIX
Dilithium-zout van (S)-4-C C 2-/Γ 3-fenyl-4-(4-fluorfenyl)-l-25 isopropyl-lH-pyrazolyl-5 _7ethyl .Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxy- boterzuur
Aan een oplossing van 337,0 mg (0,67 mgmol) verbinding van voorbeeld XLVIII in 8,0 ml dioxaan werd onder argon 2,32 ml 1,0 N LiOH toegevoegd en dat werd 3 uur in een oliebad 30 op 55° en daarna 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het re actiemengsel werd onder vacuum drooggedampt en 1 uur aan de vacuumpomp gehouden. Dit ruwe produkt werd over een kolom HP-20 (20 cm lengte en 25 mm doorsnede) gechromatografeerd, eerst met 500 ml gedestilleerd water, dan met 500 ml 10 % waterig metha-35 nol, dan met 500 ml 20 % waterig methanol en tenslotte met 50 % waterig methanol. De gewenste fracties werden samen onder vacuum drooggedampt en gedroogd, de verkregen vaste stof werd in gedestilleerd water opgelost, ingevroren en overnacht gevriesdroogd, wat 280,4 mg (82,4 %) titelverbinding gaf, een ,8801331 i r ί - 124 - pluizig wit vriesdroogsel waarvan het massaspectrum en de ÏR-en *H-NMR-spectra goed klopten.
Bij DLC met iPr0H/NH40H/H20 8:1:1 over silicagel: Rp = 0,45 (UV). Uit andere fracties werd nog 24 mg iets onzuiver produkt ge-5 wonnen.
Element-analyse: C 52,77, H 5,69, N 5,49, F 3,91, P 6,50 %; Berekend voor c24H26FLi2N2°5P· 1,19 H20 (MG = 507,733): C 56,77, H 5,63, N 5,51, F 3,74, P 6,10 %.
IR (in KBr): 1589 cm ^ (C=0 van carboxylaat).
10 ‘*'H-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,55 (d, 6H, J = 7, H^) 1,64-1,84 (m, 4H, -, H, + Hd) 2,34 (m, 2H, -, H ) α 2,91 (pseudo kwartet, 2H, -, Ηβ) 15 4,25 (m, 1H, -, Hg) 4,77 (septet, 1H, gedeeltelijk overdekt door het HOD-signaal, H^) 7,05-7,32 (m, 9H, aromatische protonen).
Voorbeeld L
20 Methylester van (S)-4-£~ £ [ 2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4-iso- propyl-lH-imidazolyl-S Jethynyl_/methoxyfosfinyl ,7-3-hydroxy- boterzuur A. N-benzoylvaline
Bij een tot 10° afgekoelde oplossing van 20 g 25 (0,17 mol) valine in een mengsel van 20 ml tetrahydrofuran en 111 ml 2 N NaOH werd onder stikstof 23,8 ml (0,21 mol) benzoylchloride gedruppeld. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het reactiemengsel nog 3 uur op kamertemperatuur geroerd, en na afkoelen tot 0°C werd er 8,0 ml geconcentreerd zwavel-30 zuur aan toegevoegd. Nu werd met 3 x 200 ml ethylacetaat uitge trokken en de organische extracten werden met 100 ml water en 50 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en droog-gedampt, wat 41,97 g (ruwe opbrengst 100 %) titelverbinding als vaste stof gaf.
35 Een klein beetje produkt (260 mg) werd uit ethyl acetaat en petroleumether herkristalliseerd, wat 205 mg analytisch monster met smp. 132-3° gaf.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R = 0,10.
Γ t 880 1 331 - 125 -
Element-analyse: C 64,81, H 6,79, N 6,29 %;
Berekend: C 65,14» H 6,83, N 6,33 %.
Massaspectrum: 222 (M+H)+.
B. N-(l-acetyl-2-isopropyl)benzamide 5 Aan een mengsel van 41,7 g (ca 0,17 mol) verbin ding van deel A, 47,3 ml (0,34 mol) triethylamine en 48 ml azijnzuuranhydride werd onder stikstof in twee porties 2,07 g (17 mgmol) 4-dimethylaminopyridine toegevoegd, waarna 16 uur bij kamertemperatuur geroerd werd. Na afkoelen tot 0°C werd 10 het mengsel met methanol geblust en nog 30 minuten geroerd.
Het lichtbruine neerslag dat ontstond werd afgefiltreerd, grondig met 1,1 liter water uitgewassen en weer in 750 ml dichloor-methaan opgenomen. Deze oplossing werd op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 35,9 g ruw produkt gaf.
15 Dit ruwe produkt werd in 1,3 liter ether opgelost en gefiltreerd om een onoplosbare rest te verwijderen, en het heldere filtraat werd tot ca 300 ml geconcentreerd en in een ijs-bad afgekoeld. Er ontstond een roomkleurig neerslag dat afgefiltreerd werd; opbrengst 21,35 g met smp. 88-90°. Het fil-20 traat werd drooggedampt en dat residu werd over een kolom van 600 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, eerst met EtOAc/ hexaan 1:7 en daarna met EtOAc/hexaan 1:4; dit gaf nog 4,77 g titelverbinding. Een klein beetje titelverbinding werd uit ether herkristalliseerd, smp. 88-89°.
25 DLG met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R„ - 0,75.
Γ
Element-analyse: C 70,79, H 7,68, N 6,31 %;
Berekend: C 70,20, H 7,81, N 6,39 %.
Massaspectrum: 220 (M+H)+.
C. N-C1 -C l-(4-fluorfenyl)iminoethyl _7-2-methylpropyl J- 30 benzamide
In een kolf met terugvloeikoeler en watervang volgens Dean & Stark werd een mengsel van 25,0 g (0,114 mol) verbinding van deel B in 250 ml droog tolueen, 12 ml (0,127 mol) 4-fluoraniline en 125 mg p-tolueensulfonzuur-hydraat 35 20 uur onder stikstof en onder terugvloeikoeling gekookt. De roodachtig bruine oplossing werd tot -10° afgekoeld en als zodanig voor de volgende stap gebruikt.
D. 2-fenyl-1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-5-methyl-lH-imidazool
De gekoelde oplossing van het produkt van deel C
.8801331 r ν ‘ - 126 - (ca 0,114 mol) wérd bij -10° met 200 ml droog CI^C^ verdund en bij beetjes werd er 47,5 g (0,228 mol) PCI- aan toegevoegd.
t* o
De roomkleurige brij werd opgewarmd, 2\ uur onder stikstof onder terugvloeikoeling gekookt, tot kamertemperatuur afgekoeld 5 en langzaam in een mengsel van 400 g ijs en 105 ml 50 Z NaOH
geschonken. De organische fase werd afgetapt en de waterfase werd met 2 x 100 ml CË^C^ uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 2 x 100 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
10 Het ruwe produktmengsel (35,0 g) werd over een kolom van 600 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, eerst met EtOAc/hexaan 1:9 en daarna met EtOAc/hexaan 1:4, wat 29,24 g (87 %) titelverbinding in de vorm van witte naaldjes gaf, smp. 146-8°.
15 Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: Rp = 0,40.
Element-analyse: C 77,48, H 6,69, N 9,40, F 6,45 Z;
Berekend: C 77,52, H 6,51, N 9,52, F 6,45 %.
Massaspectrum: 295 (M+H) .
E. 2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-5-formyl-4-isopropyl-lH-imidazool 20 Een mengsel van 8,50 g (34,0 mgmol) CuSO^.SH^O en 36,8 g (0,136 mgmol) K2S2^8 in 150 ml water en 250 ml aceto-nitril werd onder stikstof in een oliebad op 65° verhit en toen werd er 10 g (34,0 gmol) verbinding van deel D aan toegevoegd. Het mengsel werd langzaam tot 75° verwarmd, daar 40 25 minuten op gehouden en toen tot kamertemperatuur afgekoeld. De oplossing werd van de vaste stoffen afgeschonken en zowel de waterfase als de vaste stoffen werden met 3 x 200 ml uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 2 x 100 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en 30 drooggedampt. Het ruwe produkt (17,0 g) werd over een kolom van 600 ml silicagel van Baker gechromatografeerd, eerst met EtOAc/hexaan 5:95, daarna met EtOAc/hexaan 1:7; dit gaf 6,27 g (59,8 Z) titelverbinding als vaste stof.
Hiervan werd 200 mg uit Et20/hexaan herkristalli-35 seerd, wat 76 mg analytisch monster met smp. 160-1° gaf.
DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: R = 0,34.
Γ
Element-analyse: C 73,98, H 5,68, N 9,04, F 6,09 Z;
Berekend: C 74,01, H 5,56, N 9,09, F 6,16 Z.
Massaspectrum: 309 (M+H)+, 8801331 - 127 - ? F. 5-(2,2-dibroomethenyl)-2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-lH-imidazool
Een oplossing van 1,75 g (5,68 mgmol) verbinding van deel E en 4,46 g (16,8 mgmol) trifenylfosfine in 27,0 ml 5 droog CI^C^ werd onder argon tot tussen -5(F en -10° afgekoeld en druppelsgewijs werd er over 5 minuten een oplossing van 2,82 g (8,42 mgmol) CBr^ in 9 ml droog aan toegevoegd.
Het mengsel werd 20 minuten op —10° geroerd en toen in 9,0 ml verzadigde NaHCO^-oplossing uitgeschonken; dit werd met 3 x 10 50 ml CH2CI2 uitgetrokken. De gecombineerde organische extrac ten werden met 10 ml verzadigde NaHCO^-oplossing en 10 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt (8,07 g) werd over een kolom silicagel ge-chromatografeerd, eerst met C^C^/hexaan 1:7 daarna met C^C^/ 15 hexaan 1:4; dit gaf 2,35 g (91,4 %) titelverbinding als vaste stof.
Hiervan werd 100 mg uit Et20/hexaan herkristalli- seerd, wat een analytisch monster van 49 mg met smp. 164-5° gaf.
DLC met C^C^/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,32.
20 Element-analyse: C 51,80, H 3,71, N 6,02, F 4,08, Br 34,25 Z;
Berekend: C 51,75, H 3,69, N 6,04, F 4,09, Br 34,43 %.
+
Massaspectrum: 465 (M+H) .
G. 5-ethynyl-2-fenyl-1-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH-imidazool Aan een tot -78° afgekoelde oplossing van 3,065 g 25 (6,60 mgmol) verbinding van deel F in 12,5 ml droog tetrahydro- furan werd onder argon 8,4 ml 1,6 M (13,4 mgmol) n-BuLi in hexaan toegevoegd. Het mengsel werd nog 1 uur en 20 minuten bij -78° geroerd en toen geblust door er 18 ml 25 % NH^Cl bij te druppelen, waarna tot kamertemperatuur opgewarmd en driemaal 30 met 100 ml ether uitgetrokken werd. De gecombineerde organische extracten werden met 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe produkt (2,08 g) werd over een kolom van 400 ml silicagel van Baker gechromatogra-feerd, eerst met EtOAc/hexaan 1:9 daarna met EtOAc/hexaan 1:4.
35 De gewenste fracties werden gecombineerd en drooggedampt, wat 1,97 g (97,8 %) titelverbinding als vaste stof gaf.
Hiervan werd 92 mg uit hexaan herkristalliseerd, wat een analytisch monster van 59 mg gaf, smp. 148-150°.
DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: R„ = 0,60.
Γ .8801331
Τ £ X
- 128 -
Element-analyse: C 78,95, H 5,83, N 9,07, F 6,63 %;
Berekend: C 78,92, H 5,63, N 9,21, F 6,24 %.
Massaspectrum: 303 (M-H) .
H. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsllyloxy)-4-5 CCC 2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH- imidazolyl-5 Jethynyl Jmethoxyfosfinyl Jboterzuur
Een mengsel van 3,54 g 87,86 mgmol) ruwe fosfon-zuur-monomethylester volgens voorbeeld I deel F en 2,70 ml (14,21 mgmol) trimethylsilyldiethylamine in droog werd 10 1 uur onder argon geroerd en toen drooggedampt. Het residu werd met 26 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd.
De viskeuze olie werd weer in 14 ml droog met 2 druppels DMF opgenomen en tot -10° afgekoeld, en druppelsgewijs werd er 0,68 ml (7,79 mgmol) oxalylchloride aan toegevoegd. Er werd 15 een hevige gasontwikkeling waargenomen en de goudbruine oplossing werd 15 minuten op -10° en daarna 1 uur op kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd drooggedampt, met 26 ml benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd.
Aan een tot -78° afgekoelde oplossing van 1,43 g 20 (4,7 mgmol) verbinding van deel G in 11,5 ml droog tetrahydro- furan werd onder argon 2,94 ml 1,6 M (4,7 mgmol) n-BuLi in hexaan toegevoegd en dat werd 30 minuten bij -78° geroerd. Het bovengenoemde fosfonzuurchloride werd in 11,5 ml droog tetra-hydrofuran opgelost en onder argon tot -78° afgekoeld en met 25 een kanule werd er de zo juist aangemaakte oplossing van li- thiumacetyleen bij gedruppeld, waarbij beide vloeistoffen steeds op -78° gehouden werden. Het mengsel werd nog 30 minuten op -78° geroerd en geblust door er 13 ml 25 % NH^Cl bij te druppelen. Nadat men tot kamertemperatuur had laten opwarmen 30 werd met 3 x 130 ml ether uitgetrokken. De gecombineerde or ganische extracten werden met 15 ml 25 % NH^Cl en met 30 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produktmengsel (4,3 g) werd over een kolom silicagel gechromatografeerd, eerst met aceton/hexaan 5:95, 35 daarna met aceton/hexaan 1:4. De gewenste fracties werden ge combineerd en drooggedampt, wat 2,18 g (62,9 %) titelverbin-ding als lichtbruine stroop gaf.
Bij DLC met hexaan/aceton 7:3 over silicagel: R^, = 0,13.
8801331 * i * * - 129 - I. Methylester van (S)-4-Z* C C 2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH-imidazolyl-5 Jethynyl Jmethoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 974 mg (1,32 mgmol) verbin-5 ding van deel H in 13,0 ml droog tetrahydrofuran werden achter eenvolgens 310 ƒx1 (5,29 mgmol) ijsazijn en 4,14 ml 1 M (C^Hg)^NF toegevoegd en dat mengsel werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Na afkoelen tot 0°G werd er 14 ml 5 % KHSO^ aan toegevoegd en werd het 3 x 125 ml ethylacetaat 10 uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 16 ml 5 Z KHSO^ en met 35 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedrood, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt (1,48 g) werd opgelost in een mengsel van 22 ml ether en 17 ml tetrahydrofuran en na afkoelen 15 tot 0°C werd er overmaat diazomethaan in ether aan toegevoegd en werd er 4 uur op 0°C geroerd. Het reactiemengsel werd geblust door er ijsazijn bij te druppelen, waarna onder vacuum drooggedampt en gedroogd werd.
Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een 20 kolom silicagel, eerst met EtOAc/hexaan 1;1 daarna met EtOAc/ hexaan 4:1. De gewenste fracties werden gecombineerd en drooggedampt, wat 304 mg (46,2 %) titelverbinding als vaste stof gaf. DLC met EtOAc/hexaan 4:1 over silicagel: R = 0,33.
Γ
Voorbeeld LI
25 Ditlithium-zout van (S)-4-/~ ƒ* [1 2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4- isopropyl-lH-imidazolyl-5 7ethynyl Jhydroxyfosfinyl 7~3-hydroxy-boterzuur.
Aan een oplossing van de 304 mg (0,6 mgmol) produkt van voorbeeld L in 7,1 ml dioxaan werd 2,03 ml 1 N LiOH toege-30 voegd en onder argon werd er Ij uur in een oliebad op 55° geroerd en daarna 24 uur op kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd onder vacuum drooggedampt en gedroogd. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een kolom HP-20 (18 cm lengte en 25 mm doorsnede), achtereenvolgens met 750 ml gedestilleerd 35 water, met 500 ml 10 % waterig CH^OH, met 500 ml 20 % waterig CH^OH en met 500 ml 50 % waterig CH^OH. De gewenste fracties werden onder vacuum drooggedampt en gedroogd. Het vaste produkt werd in gedestilleerd water opgelost en gevriesdroogd, wat 257 mg (84,1 %) titelverbinding als pluizig vast vriesdroogsel .8801331 I T i - 130 - DLC met andere fracties: met iPrOH/NH^OH/^O 8:1:1 over silica-gel: Rj, = 0,38.
Element-analyse: C 56,56, H 4,94, N 5,32, F 3,89, P 5,99 %; Berekend voor ^0: 5 C 56,56, H 4,95, N 5,49, F 3,73, P 6,08 %.
^H-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,37 (d, 6H, J = 7 Hz) 1,79 (m, 2H) 2,31 (dd, 1H, J = 9,15 Hz) 10 2,43 (dd, 1H, J = 4,15 Hz) 3,24 (septet, 1H, J = 7 Hz) 4,26 (m, 1H) 7,17-7,35 (m, 9H) IR (in KBr) 2163 (<>C), (0=0) cm-1.
15 Voorbeeld LII
Methylester van (S)-4-[ [ l-[ 2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH-imidazolyl-5 J ethyl_7methoxyfosfinyl J-3-hydroxy-boterzuur A. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-Z' C 2- ζ 2-20 fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4-isopropyl-lH-imidazolyl-5 J- ethyl.Jmethoxyfosfinyl J7boterzuur
Aan een oplossing van 839 mg (1,14 mgmol) verbinding volgens voorbeeld L deel H in 86 ml droog methanol werd 213 mg 10 % Pd/C toegevoegd en dat werd in een Parr-apparaat 25 overnacht met ca 2,8 ato waterstof gehydrogeneerd. De suspensie werd door Celiet gefiltreerd en het heldere filtraat werd onder vacuum drooggedampt en gedroogd, wat 853 mg (100 % opbrengst) titelverbinding als een dikke stroop gaf.
Bij DLC met hexaan/aceton 7:3 over silicagel: R^, = 0,17.
30 B. Methylester van (S)-4-[ Γ 2-£*2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4- lsopropyl-lH-imidazolyl-5 7ethyl JTmethoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 853 mg (ca 1,14 mgmol) verbinding van deel A in 11,0 ml droog tetrahydrofuran werden ach-35 tereenvolgens 270 ƒ11 (4,60 mgmol) ijsazijn en 3,62 ml 1,0 M
(C^Hg^NF in hexaan toegevoegd en dat mengsel werd overnacht onder argon op kamertemperatuur geroerd. Toen werd 25 ml ijswater toegevoegd en werd er met 3 x 100 ml ethylacetaat uitgetrokken. De gecombineerde organische extracten werden met 15 ml .8801331 ί, - α.
- 131 - τ verzadigde NaHCO^-oplossing en 25 ml pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Het ruwe produkt (958 mg) werd gechromatografeerd over een kolom silicagel, eerst met aceton/hexaan 1:1 en daar-5 na met aceton/hexaan 4:1. De gewenste fracties werden samen onder vacuum drooggedampt en gedroogd, wat 443 mg (77,0 %) titelverbinding als vaste stof gaf.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,13. Voorbeeld LUI
10 Dilithium-zout van (S)-4-f [ 2-f 2-fenyl-l-(4-fluorfenyl)-4- isopropyl-lH-imidazolyl-5 J ethyl JhydroxyfosfinylJ-3-hydroxy-boterzuur
Aan een oplossing van 443 mg (0,88 mgmol) verbinding van voorbeeld Lil in 10,5 ml dioxaan werd 3,05 ml 1,0 N 15 LiOH toegevoegd en dat werd 3 uur onder argon in een oliebad op 55° en daarna ca 20 uur op kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd nu onder vacuum drooggedampt en gedroogd. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een kolom HP-20 (20 cm lengte en 25 mm doorsnede), eerst met 750 ml gedestil-20 leerd water, dan met 500 ml 10 % waterig methanol, met 500 ml 20 % waterig methanol en tenslotte met 50 % waterig methanol.
De gewenste fracties werden gecombineerd en drooggedampt. De verkregen vaste stof werd in 30 ml gedestilleerd water opgelost en gevriesdroogd, wat 376,4 mg (83,9 %) titelverbinding als 25 pluizige witte stof gaf.
Bij DLC met iPr0H/NH40H/H20 8:1:1 over silicagel: Rp = 0,40. Elenment-analyse: C 57,43, H 5,76, N 5,69, F 3,99, P 6,08 %; Berekend voor Co,H„,No0cFLiP.0,84 Ho0 (MG = 501,46): Z4 Zo 4 j l C 57,43, H 5,76, N 5,69, F 3,99, P 6,08 %.
30 IR (in KBr) (1587 cm"1, C=0 van C00~) ^-NMR-spectrum (400 MHz, in CD^OD): δ in dpm: 1,33 (d, 6H, J = 7 Hz) 1,46-1,61 (m, 2H) 2,30 (m, 2H) 35 2,76 (m, 2H) 3.13 (septet, 1H, J = 7 Hz) 4.14 (m, 1H) 7,17-7,30 (m, 9H).
r8801331 - 132 - τ τ i- *
Voorbeeld LIV
Dilithium-zout van (S)-4-^ C C 2-cyclohexylmethyl)-4.6-dimethyl-fenyl Jethynyl Jhydroxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur A. N-(2,4-dimethylbenzylideen)aniline 5 Zie biz. 39 van het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475.
De titelverbinding werd bereid zoals beschreven in deel A van voorbeeld I.
B. Palladium-complex volgens formule 72
Zie biz. 39 van het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475.
10 Dit palladium-complex werd bereid zoals beschreven in deel B van voorbeeld I.
C. 2-(cyclohexylmethyl)-4»6-dimethylbenzaldehyd
Onder argon werd 1,44 g (49,45 mgmol) magnesium-krullen met 15 ml ether bedekt en 5 minuten aan ultrasone 15 trillingen onderworpen. Er werd 1,5 ml cyclohexylmethylbromide toegevoegd en het ultrasone trillen werd voortgezet (binnen enkele minuen begon het mengsel te koken). Tegelijkertijd werden druppeltrechters 60 ml droge ether en 5 ml ether-ορlossing van de rest van het cyclohexylmethylbromide toegevoegd (in to-20 taal 9,12 ml (65,3 mgmol) cyclohexylmethylbromide). Toen alles toegevoegd was werd het ultrasonore trillen 15 minuten voortgezet en het reactiemengsel werd 40 minuten onder terugvloeikoe-ling gekookt. Dit Grignard-reagens werd tot kamertemperatuur afgekoeld en toen werden er 5,55 g (7,43 mgmol) Pd-complex van 25 deel B en 15,59 g (59,45 mgmol) trifenylfosfine aan toegevoegd die al 30 minuten onder argon bij kamertemperatuur geroerd waren. Bij dit toevoegen werd het reactiemensel groen en ontstond er een neerslag. Dit mengsel werd 2 uur op kamertemperatuur geroerd, waarna 37 ml 6 N HC1 toegevoegd werd. Na nog 30 1 uur roeren werd het mengsel door een laagje Celiet in een glazen trechter gefiltreerd en het vaste residu werd met ether uitgewassen. In een draaiverdamper werden de vluchtige stoffen uit het filtraat verwijderd. Het overgehouden residu werd met ether opgeroerd en opnieuw gefiltreerd. Dat filtraat werd 35 eenmaal met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd en drooggedampt; men verkreeg 14,5 g bruine olie. Zuivering door chromatografie met 4 % in hexaan gaf 1,70 g (99 % opbrengst) aan heldere olie.
Bij DLC met 5 % Et„0 in hexaan over silicagel: R = 0,30.
Z r c 880 133 1 - 133 - * 1 a - IR (in CHC13) 3030, 3008, 2926, 2853, 1679, 1606, 1448 en 1147 cm"1.
1H-NMR (270 MHz in CDC13> δ in dpm: 10,51 (s, 1) 5 6,90 (s, 1) 6,85 (s, 1) 2,80 (d, 2, J = 6,0 Hz) 2,55 (s, 3) 2,30 (s, 3) 10 1,80-1,55 (m, 5) 1,55-1,30 (m, 1) 1,30-0,80 (m, 5)
Massaspectrum m/e = 231 (M+H)+.
D. 1-(cyclohexylmethyl)-2-(2,2-dibroomethenyl)-3,5-dimethyl-15 benzeen
Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van 1,68 g (7,30 mgmol) aldehyd van deel C in 65 ml droog werd onder argon 6,13 g (23,4 mgmol) trifenylfosfine toegevoegd en dat werd geroerd totdat alle stof opgelost was. Nu werd bij 20 0°C 3,63 g (11,0 mgmol) CBr^ in 20 ml toegevoegd. Het reactiemengsel kleurde oranje. Het mengsel werd li uur op 0°C geroerd en toen onder hevig roeren met verzadigde NaHC03-oplossing geblust. De waterlaag werd afgetapt en tweemaal met CH^Cl^ uitgetrokken. De organische oplossingen werden gecom-25 bineerd, eenmaal met verzadigde NaHCO^oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Filtreren en verwijderen van het oplosmiddel gaf 9,6 g bruine stof. Zuivering door chromatografie met 100 % hexaan gaf 2,52 g (90 % opbrengst) aan heldere olie.
Bij DLC met 5 % Et£0 in hexaan over silicagel: 30 Rp ·* 0,62 (PMA).
IR (in CHC13) 2925, 2852, 1608, 1472 en 869 cm"1 1H-NMR (270 MHz in CDC^) δ in dpm: 7,39 (s, 1) 6,87 (s, 1) 35 6,80 (s, 1) 2,37 (d, 2, J = 6,3 Hz) 2,27 (s, 3) 2,24 (s, 3) 1,70 (m, 5) 8801331 r ί *· - 134 - 1,45 (m, 1) 1,38-1,10 (m, 3) 0,90 (m, 2)
Massaspectrum: m/e = 387 (M+H)+.
5 E. 1-(cyclohexylmethyl)-2-ethynyl-3,5-dimethylbenzeen
Een oplossing van 2,51 g (6,5 mgmol) vinyldi-bromide van deel D in 30 ml THF werd onder argon en onder roeren tot -78° afgekoeld en hieraan werd over 3 minuten 5,20 ml 2,5 M n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Het roze reactie-10 mengsel werd 1¾ uur op -78° geroerd en toen met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen. De waterlaag werd afgetapt en tweemaal met ether en eenmaal met hexaan uitgetrokken. Alle organische lagen werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 1,65 15 g bruine olie gaf. Zuivering door chromatografie met hexaan gaf 1,39 g (95 % opbrengst) van het titelacetyleen.
Bij DLC met 5 % tolueen in hexaan over silicagel: R„ = 0,50 (PMA).
Γ IR (in CHC13) 3305, 3007, 2924, 2852, 2096, 1607, 1470 en 1448 cm-1.
20 ^H-NMR (270 MHz in CDClj) 6 in dpm: 6,86 (s, 1) 6,79 (s, 1) 3,39 (s, 1) 2,63 (d, 2, J = 6,9 Hz) 25 2,63 (m, 6) 1,20 (m, 3) 1,00 (m, 2)
Massaspectrum m/e = 227 (M+H)+.
F. Methylester van (S)-4-/~ ƒ* f2-(cyclohexylmethyl)-4,6-dimethyl-30 fenyl ^ethynylJmethoxyfosfinyl 7-3-(t-butyldifenylsilyloxy)- boterzuur
Aan een tot -78° afgekoelde oplossing van 1,36 g (6,0 mgmol) acetyleen van deel E in 3Q ml droog THF werd 2,4 ml 2,5 M n-BuLi in hexaan toegevoegd; de reactieoplossing 35 werd rood als bourgogne. Na 1 uur roeren op -78° werd er een tot -78° afgekoelde oplossing van 4,68 g (9,6 mgmol) fosfon-zuurchloride volgens voorbeeld I deel F in 30 ml droog THF via een kanule over 15 minuten aan toegevoegd. Toen alles overgebracht was werd het mengsel nog 1 uur op -78° geroerd en c 880133 1 *' i * , - 135 - daarna met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het THE uit het reactiemengsel verwijderd en werd het overblijvende materiaal over diethylether en water verdeeld. De waterlaag werd driemaal met ïït^O uitgetrokken. Alle 5 Et^O-extracten werden samen eenmaal met verzadigde NaHCO^- oplossing en eenmaal met pekel gewassen en op MgSO^ gedroogd. Filtreren en verwijderen van het oplosmiddel gaf een oranje olie die gezuiverd werd door chromatografie met EtOAc/hexaan/ tolueen 35:55:10. Dit gaf 2,80 g (70 % opbrengst) acetyleen-10 fosfinaat als heldere olie.
Bij DLC met hexaan/tolueen/EtOAc 5:1:4 over silicagel: R^, = 0,37 (PMA).
IR (in CHC13) 3025, 3001, 2929, 2856, 2164, 1736, 1607, 1240, 1112, 1039 en 823 cm"1.
15 1H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,66 (m, 4) 7.30 (m, 6) 6,87 (s, 1) 6,81 (s, 1) 20 4,66 (m, 1) 3,70 & 3,66 (d's, 3, J = 14,3 Hz) 3,56 (s, 3) 2,95 (m, 1) 2,69 (m, 1) 25 2,50 (m, 3) 2,32 (m, 2) 2.30 (s, 3) 2,27 (s, 3) 1,60 (m, 6) 30 1,03 (m, 3) 1,02 (s, 9) 0,95 (m, 2)
Massaspectrum: m/e = 659 (M+H)+.
G. Methylester van (S)-4-C [ C 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-di-35 methylfenyl^ethynyl.Jmethoxyfosfinyl,7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 0,633 g (0,96 mgmol) acety-leenfosfinaat van deel F in 14,0 ml droog THF werd onder argon bij kamertemperatuur 0,22 ml (3,84 mgmol) ijsazijn toegevoegd, en vervolgens over 5 minuten 2,62 ml 1,1 M n-Bu^NF in THF.
8801331 , ΐ * ? - 136 -
Na 19 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met ijswater geblust en werd de waterlaag driemaal met EtOAc uitgetrokken. De gecombineerde organische oplossingen werden tweemaal met waterige NaHCO^-oplossing en eenmaal met verzadig-5 de NaCl-oplossing gewassen, op Na^SO^ gedroogd en gefiltreerd, wat na verwijderen van de oplosmiddelen 0,658 g gele gom gaf. Zuivering door chromatografie met EtOAc gaf 0,23 g (65 %) al-kohol volgens de titel als heldere olie.
DLC met aceton/hexaan 6:4 over silicagel: R^ = 0,51 (PMA).
10 IR (in CHC1„) 3450 (br), 3005, 2926, 2852, 2164, 1733, 1607, 3 -1 1448, 1439 en 1039 cm .
^H-NMR (270 MHz in CDC13) <5 in dpm: 6,89 (s, 1) 6,82 (s, 1) 15 4,63 (m, 1) 3,88 & 3,87 (2 d’s, 3, J = 12 Hz) 3.69 (s, 3) 2.70 (s, 2) 2,62 (d, 2, J = 6,3 Hz) 20 2,43 (s, 3) 2,32 (s, 3) 2,27 (m, 2) 1,65 (m, 6) 1,19 (m, 3) 25 1,00 (m, 2)
Massaspectrum: m/e =421 (M+H) , H. Dillthium-zout van (S)-4-Z~ l [ 2-(cyclohexylmethyl)4,6-di-methylfenylJethynyl Jhydroxyfosfinyl J7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 0,212 g (0,51 mgmol) di-30 ester van deel G in 7 ml dioxaan werd bij kamertemperatuur I, 5 ml 1 N LiOH toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten op 55°C verwarmd en het optredende neerslag door het toevoegen van 5 ml dioxaan en 4 ml water in oplossing gebracht. Nadat 2 uur en 30 minuten op 55° werd het mengsel tot kamertemperatuur afgekoeld, 35 werd het oplosmiddel onder verlaagde druk verwijderd en werd de overgehouden witte stof 15 minuten onder vacuum gehouden.
Het produkt werd gezuiverd door chromatografie over een kolom HP-20 (19 cm lengte en 30 mm doorsnede), eerst met 100 ml water en daarna met MeOH/water 1:1. Vriesdrogen van de pro-40 duktfracties gaf 0,145 g (71 %) wit vriesdroogsel.
8801331 * * * - 137 -
Rp met nPrOH/NH^OH/H^O 7:2:1 over silicagel: Rp * 0,39 (PMA).
IR (in KBr) 3700-3100 (br), 2922, 2850, 2167, 1590, 1447, 1179 en 1076 cm-1.
^H-NMR (400 MHz in D20) 5 δ in dpm: 6,99 (s, 1) 6,94 (s, 1) 4,53 (m, 1) 2,64 (m, 1) 6,22 (d, 2, J = 6,2 Hz) 10 2,39 (s, 3) 2,37 (m, 1) 2,26 (s, 3) 2,02 (m, 2) 1,60 (m, 6) 15 1»14 (m, 3) 1,00 (m, 2)
Massaspectrum: m/e = 409 M+H)+ en 397 (M-2Li+H)+.
Element-analyse: C 57,96, H 7,18, P 6,96 %;
Berekend voor Co1H_,0cPLio.l,72 Ho0: 21 11 o z z 20 C 57,96, H 7,05, P 7,12 %.
Voorbeeld LV
Dilithium-zout van k-[ £ ï-[ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-dimethyl-fenyl Jethenyl_7hydroxyfosfinylJ-3-hydroxyboterzuur A. Dimethylester van (E)-jf 2-C 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-di-25 methylfenyl JethenylJfosfonzuur
Aan een tot -78° gekoelde oplossing van 1,64 g (13,2 mgmol) dimethyImethaanfosfonaat in 20 ml droog THF werd over 5 minuten 5,0 ml 2,5 M n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Toen alles toegevoegd was werd het melkachtig witte reactie-30 mengsel 1 uur op -78° geroerd en toen werd, nog steeds bij -78°, via een druppeltrechter over 10 minuten een oplossing van 1,9 g (8,26 mgmol) aldehyd volgens voorbeeld LIV deel A in 10 ml THF toegevoegd. Na 35 minuten roeren op -78° werd het reac-tiemengsel met 8 ml verzadigde NH^Cl-oplossing geblust waarna 35 men tot kamertemperatuur liet opwarmen. De organische laag werd afgetapt en de waterlaag werd driemaal met EtOAc uitgetrokken.
De organische extracten werden samen eenmaal met pekel gewassen en op Na2S0^ gedroogd. Filtreren en vewijderen van het oplosmiddel gaf 3,25 g gele olie.
8801331 , * t t ” - 138 -
Deze 3,25 g gele olie werd in droog tolueen opgelost en onder terugvloeikoeling gekookt in een Soxhlet-apparaat dat molecuulzeef van 4 & bevatte; op t = 0 en na 3J en 18 uur werd steeds 80 mg (0,42 mgmol) p-tolueensulfonzuur-hydraat toe-5 gevoegd. Na 22 uur koken werd het reactiemengsel tot kamer temperatuur afgekoeld en werd het tolueen onder vacuum verwijderd. Het overgehouden gele residu werd in EtOAc tweemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing gewassen, op ^£80^ gedroogd en gefiltreerd, wat na verwijderen van het oplosmiddel een gele 10 olie (A) gaf.
De waterige oplossing werd met geconcentreerd HC1 aangezuurd en driemaal met EtOAc uitgetrokken; die extracten werden op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 0,535 g gele olie gaf. Deze gele olie werd toen 24 uur onder 15 terugvloeikoeling gekookt met 6,0 ml HC(OCH)^, waarna de over maat orthoformiaat onder vacuum verwijderd werd. Dit materiaal werd gecombineerd met de gele olie A en gezuiverd door chroma-tografie met EtOAc/hexaan 80:20. Zo verkreeg men 2,07 g (73 %) vinylfosfonaat volgens de titel als witte stof.
20 Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silieagel: R^, = 0,45 (PMA).
IR (in KBr) 2921, 2851, 1623, 1447, 1243, 1186, 1060 en 1027 cm"1.
1H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,65 (dd, 1, J = 23,6 Hz, 18,1 Hz) 25 6,88 (s, 1) 6,82 (s, 1) 5,80 (dd, 1, J = 21,0 Hz, 18,1 Hz) 3,79 (d, 6, J = 11,5 Hz) 2,49 (d, 2, J = 7,2 Hz) 30 2,29 (s, 3) 2,28 (s, 3) 1,65 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,25-0,80 (m, 5) 35 Massaspectrum: m/e = 337 (M+H)+.
B. Methylester van (Ε)-Γ 2-[ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-dimethyl- fenyl .Jethenyl Jfosfonzuur
Aan de 2,07 g (6,16 mgmol) vinylfosfonaat van deel A in 14 ml dioxaan werd bij kamertemperatuur 9,24 ml 1,0 8801331 - 139 - 1 J * N LiOH toegevoegd, en dat mengsel werd tot 75° verhit. Na 3j uur op 75° werd het mengsel op kamertemperatuur afgekoeld en werd het dioxaan onder vacuum verwijderd. Het overgehouden residu werd met water geroerd en na aanzuren met 1 N HC1 tot 5 pH«- 2 driemaal met EtOAc uitgetrokken. De extracten werden samen op Na^SO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 1,95 g gebrokenwitte stof gaf.
Bij DLC met CH2Cl2/CH3OH/AcOH 8:1:1 over silicagel: Rp = 0,58 (PMA).
10 1H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 12,11 (s, 1) 7,61 (dd, 1, J = 24,17 Hz, 17,58 Hz) 6,87 (s, 1) 6,81 (s, 1) 15 5,88 (dd, 1, J = 21,43 Hz, 17,58 Hz) 3,78 (d, 3, J = 11,54 Hz) 2,47 (d, 2, J = 6,6 Hz) 2,29 (s, 3) 2,28 (s, 3) 20 1,65 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,15 (m, 3) 0,95 (m, 2).
C. Methylester van (E)-4-f C2-C 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-di- 25 methylfenyl /ethenyl Jmethoxyfosfinyl 7-3-ketoboterzuur
Een mengsel van 1,95 g (6,06 mgmol) monomethyl-fosfonaat van deel B, 50 ml droog CH2C12 en 1,76 g (12,1 mgmol) trimethylsilyldiethylamine werd 1 uur 25 minuten onder argon geroerd. Het CH2C12 werd onder vacuum verwijderd en de over- 30 gehouden gele olie werd eenmaal met benzeen geazeotroopt en 20 minuten onder hoog vacuum gehouden. Deze olie werd toen in 50 ml droog CH2C12 opgelost en onder argon tot 0°C afgekoeld.
Er werden twee druppels droog DMF toegevoegd, en vervolgens druppelsgewijs 0,92 g (7,27 mgmol) oxalylchloride: er werd 35 gasontwikkeling waargenomen. Het mengsel werd nog 15 minuten op 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 1 uur.
Het CH2C12 werd toen onder vacuum uit het reactiemengsel verwijderd en de overgehouden oranje olie werd tweemaal met benzeen geazeotroopt en 1 uur onder hoog vacuum gehouden, wat het .8801331 1 * ' ’ - 140 - fosfonzuurchloride gaf.
Het dianion van methylacetoacetaat werd als volgt aangemaakt. Onder argon werd 0,25 g (8,7 mgmol) NaH in olie met pentaan uitgewassen en dan in 10 ml droog THF gesuspendeerd.
5 Na afkoelen tot 0°C werd 0,92 g (7,9 mgmol) methylacetoacetaat in 10 ml THF toegevoegd en na 20 minuten roeren werd 2,90 ml 2,5 M (7,3 mgmol) n-butyllithium in hexaan toegevoegd, waarna nog 45 minuten geroerd werd. De dianion-oplossing werd tot -78° afgekoeld en over 15 minuten werd er een oplossing van het 10 hierboven genoemde fosfonzuurchloride in 10 ml THF aan toege voegd. Na 30 minuten roeren op -78° werd het reactiemengsel met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust, en na opwarmen tot kamertemperatuur werd het THF er uit verwijderd. De overgehouden oranje olie werd opgenomen in EtOAc/water 1:1. De waterlaag 15 werd driemaal met EtOAc uitgetrokken. De gecombineerde EtOAc- extracten werden tweemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met verzadigde NaCl-oplossing gewassen en op Na^SO^ gedroogd. Zuivering van het ruwe produkt (2,75 g) door chromato-grafie met EtOAc gaf 0,97 g (42 %) ketoëster volgens de titel 20 als gele olie.
Bij DLC met EtOAc over silicagel: R^, = 0,24 (PMA).
& in dpm: 7,71 (dd, 1, J = 22,52 Hz, 18,13 Hz) 6,89 (s, 1) 6,83 (s, 1) 25 5,89 (dd, 1, J = 26,37 Hz, 17,58 Hz) 3,79 (s, 2) 3,73 (s(br), 6) 3,36 (dd, 2, J - 18,68 Hz, 5,5 Hz) 2,50 (m, 2) 30 2,30 (s, 3) 2,29 (s, 3) 1,70 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,10-0,80 (m, 5).
35 D. Methylester van 4~C C 2-£ 2- (cyclohexylmethyl) -4,6-dimethyl- fenyl Jethenyl J^methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur
Een oplossing van 0,97 g (2,31 mgmol) β-keto-fosfonaat van deel C in 10 ml THF werd onder argon en onder roeren tot 0°C afgekoeld. Nu werd 87 mg (2,31 mgmol) vast NaBH^ .88D1331 - 141 - * * 5 * aan de oplossing toegevoegd, druppelsgewijs gevolgd door 2 ml methanol; er was gasontwikkeling. Na 50 minuten roeren op 0°C werd het reactiemengsel geblust met 2 ml aceton, gevolgd door het toevoegen van silicagel GC-4. Na opwarmen tot kamertempe-5 ratuur werd het mengsel door een filter van gesinterd glas ge filtreerd. Uit het filtraat werd het oplosmiddel verwijderd, wat een oranje olie gaf die door chromatografie met EtOAc gezuiverd werd. Aldus verkreeg men 0,65 g (66 Z) titelalkohol als heldere olie.
10 Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^ 0,29 (PMA).
Smp. 80-83°C.
IR (in KBr) 3282 (br), 2923, 2918, 2848, 1743, 1614, 1450, 1442, 1080 en 1045 cm XH-NMR (270 MHz in CDC13) 15 δ in dpm: 7,68 (m, 1) 6.88 (s, 1) 6,82 (s, 1) 5.89 (m, 1) 4.50 (m, 1) 20 4,00 (m, 1) 3,77 & 3,74 (2 d’n, 3, J = 11,0 Hz) 3,69 & 3,68 (2 s’n, 3) 2,65 (d, 2, J = 6,0 Hz) 2.50 (m, 2) 25 2,30 (s(br), 3) 2,28 (s, 3) 2,15 (m, 2) 1,68 (m, 5) 1,45 (m, 1) 30 1,30 tot 0,80 (m, 5)
Massaspectrum: m/e = 423 (M+H)+.
E. Dilithium-zout van h-[ f 2-[ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-di-methylfenyl J ethenyl .Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur 0,565 g (1,33 mgmol) diester van deel D werd met 35 14 ml dioxaan geroerd totdat alles in oplossing gegaan was. Nu werd 4,0 ml 1,0 N LiOH toegevoegd en werd de oplossing tot 55° verwarmd. Na 30 minuten werd het mengsel troebel. Na 2 uur op 55° werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en werd het oplosmiddel in een draaiverdamper verwijderd, wat een 8801331 «. r * - 142 - witte stof gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd over een kolom HP-20 (15 cm lengte, 30 mm doorsnede) eerst met 100 ml water en daarna met methanol/water 3:1. Vriesdrogen van de produkt-fracties gaf 0,524 g (98 %) titelverbinding in de vorm van een 5 wit vriesdroogsel. Bij DLC met nPrOH/NH^OH/^O 7:2:1 over silicagel: R^, = 0,41 (PMA).
IR (in KBr) 3700-3100 (br), 2921, 2851, 1591, 1446, 1222, 1195, 1161 en 1051 cm"1.
^-NMR (400 MHz in D20): 10 δ in dpm: 7,25 (dd, 1, J = 18,68 Hz) 6,98 (s, 1) 6,94 (s, 1) 6,00 (dd, 1, J = 17,95 Hz) 4,33 (m, 1) 15 2,53 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 4,4 Hz) 2,49 (d, 2, J - 7,0 Hz) 2,36 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 8,43 Hz) 2,27 (s, 3) 2,25 (s, 3) 20 1,89 (dd, 2, J = 14,3 Hz, 6,6 Hz) 1,60 (m, 5) 1,45 (m, 1) 1,13 (m, 3) 0,95 (m, 2) 25 Massaspectrum: m/e = 407 (M+H)+ en 347 (M+-2Li++2H).
Element-analyse: C 61,03, H 7,63, P 7,66 %;
Berekend voor ^0: C 61,03, H 7,45, P 7,49 %.
Voorbeeld LVI
30 Dilithlum-zout van (S)-h-C [ 2-[ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-di- methylfenyl Jethyl Jhydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur A. Methylester van 4-Z* £ £ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-dimethyl-fenyl Jethyl J'methoxyfosfinyl ^7-3-(t-butyldifenylsilyl-oxy)boterzuur 35 Een oplossing van 1,33 g (2,02 mgmol) acetyleen- fosfinaat volgens voorbeeld LIV deel F in 45 ml methanol werd 10 minuten met argon doorgeborreld en toen werd er in een Parr-fles 0,34 g 10 % Pd/C aan toegevoegd. Na 20 uur hydrogeneren met 2,8 ato waterstof, filtreren en droogdampen had men 1,39 g .8801331
* ï r' T
- 143 - olie. Zuivering door chromatografie met EtOAc/hexaan 1:1 gaf 1,25 g (94 %) fosfinaat volgens de titel als heldere olie.
Bij DLC met hexaan/EtOAc/tolueen 5:4:1 over silicagel: R^, = 0,21 (PMA).
5 IR (in CHC13) 3600-3200 (br), 3003, 2925, 2853, 1731, 1448, 1440, 1247, 1233, 1179 en 1044 cm-1.
1H-NMR (270 MHz in CDC13) ύ in dpm: 6,83 (s, 1) 6,78 (s, 1) 10 4,50 (m, 1) 3,80 & 3,77 (2 d'n, 3, J = 6,3 Hz) 3,72 & 3,71 (2 s'n, 3) 3,38 (m, 1) 2,87 (m, 1) 15 2,60 (m, 2) 2.45 (d, 2, J = 6,9 Hz) 2,29 & 2,28 (2 s'n, 3) 2.45 (s, 3) 2,00 (m, 4) 20 1,70 (m, 6) 1.45 (m, 1) 1,30-0,90 (m, 6)
Massaspectrum: mIe. - 424 (M)+.
B. Methylester van (S)-4-£t 2-[ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-di-25 methylfenyl Jethyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Een oplossing van 1,2 g (1,8 mgmol) silylether van deel A in 20 ml THF werd onder argon op kamertemperatuur geroerd, en hieraan werden achtereenvolgens 0,41 ml ijsazijn en 5,0 ml 1,1 M n-Bu^NF in THF toegevoegd (over 5 minuten). Na 30 23 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met 50 ml ijswater geblust en hevig geroerd. Het THF werd onder vacuum verwijderd en het overblijvende materiaal met water verdund en driemaal met EtOAc uitgetrokken. De EtOAc-extracten werden tweemaal met verzadigde NaHCOg-oplossing en eenmaal met 35 pekel gewassen en dan op Na3S0^ gedroogd. Filtreren en verwijde ren van het oplosmiddel gaf 1,3 g heldere olie. Dit produkt werd gezuiverd door chromatografie met 100 % EtOAc, wat 0,55 g (72 %) alkohol volgens de titel als heldere olie gaf.
Bij DLC met EtOAc over silicagel: R^, = 0,22 (PMA).
.8801331 - 144 -
i r * Y
IR (in CHC13) 2999, 2950, 2929, 2856, 1734, 1244, 1195, 1183, 1112, 1105, 1065 en 1043 cm-1.
1H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,65 (m, 4) 5 7,28 (m, 6) 6,81 (s, 1) 6,76 (s, 1) 4,51 (m, 1) 3,62 & 3,60 (2 d'n, 3, J =5,3 Hz) 10 3,49 & 3,46 (2 s'n, 3) 2,97 (m, 1) 2,65 (m, 2) 2,35 & 2,33 (2 d'n, 2, J = 6,9 Hz) 2,25 (2, s'n, 3) 15 2,16 (2 s'n, 3) 1,84 (m, 1) 1,68 (ut, 6) 1,55 (m, 1) 1,18 (m, 2) 20 1,15 (m, 3) 1,00 & 0,99 (2 s'n, 9) 0,91 (m, 2)
Massaspectrum: m/e = 663 (M+H)+.
C. Dilithium-zout van (S)-4-/~ [ 2-C 2-(cyclohexylmethyl)4,6-25 dimethylfenyl Jethyl ,7hydroxyfosf inyl J-3-hydroxyboterzuur
De 0,552 g (1,3 mgmol) diëster van deel B werd bij kamertemperatuur met 14 ml dioxaan geroerd. Aan deze oplossing werd 3,9 ml 1,0 N LiOH toegevoegd en dat mengsel werd tot 55° verhit. Na 30 minuten roeren had zich een koek van een neer-30 slag gevormd, dat door toevoegen van 5 ml water in oplossing gebracht werd. Na 2 uur en 15 minuten op 55° werd het reactie-mengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en werden de vluchtige stoffen er onder vacuum uit verwijderd, waarbij een witte stof achterbleef. Het produkt werd gezuiverd door chromatografie 35 over een kolom HP-20 (lengte 30 cm, doorsnede 30 mm), eerst met 100 ml water en daarna met methanol/water 1:1. De produktfracties werden gevriesdroogd, wat 0,482 g (92 % opbrengst) gebrokenwit vrieesdroogsel gaf.
Bij DLC met nPrOH/NH^OH/^O 7:2:1 over silicagel: R^, = 0,36 40 (PMA).
.8801331 - 145 - * ' * * IR (in KBr) 3700-3100 (br), 2923, 2852, 1588, 1446, 1410, 1159, 1132 en 1048 cm*1.
1H-i3MR (400 MHz in D20) δ in dpm: 6,93 (s, 1) 5 6,91 (s, 1) 4,34 (m, 1) 2,80 (m, 2) 2,50 (dd, 1, J = 14,7 Hz, 4,4 Hz) 2,48 (d, 2, J = 5,12 Hz) 10 2,38 (dd, 1, J = 15,0 Hz, 6,6 Hz) 2,29 (s, 3) 2,26 (s, 3) 1,84 (m, 2) 1,65 (m, 7) 15 1,48 (m, 1) 1,15 (m, 3) 1,00 (m, 2)
Massaspectrum: m/e = 397 (M+H-2L+)+ en 409 (M+H)+.
Element-analyse: C 59,76, H 7,91, F 7,53 %; 20 Berekend voor C^HgjO^PLi^O^ö H20: C 59,76, H 7,77, P 7,34 %.
Voorbeeld LVII
Dilithium-zout van 4-C C (4 *-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl- 2-)oxymethyl^hydroxyfosfinyl 7~3-hydroxyboterzuur 25 A. 41-fluor-2-formyl-3,3',5-trimethylbifenyl
Zie blz. 37 en 38 van het Amerikaanse octrooischrift 4.375.475.
Deze verbinding werd bereid zoals beschreven in delen A t/m C van voorbeeld I.
30 B. 41-fluor-2-(hydroxymethyl)-3,3f,5-trimethylbifenyl
Van het aldehyd van deel A werd 1,30 g (4,26 mg-mol) onder argon met 30 ml droog CH2C12 geroerd. Over 15 minuten werd er een oplossing van 1,06 g (5,11 mgmol) m-chloorper-benzoezuur in 20 ml CH2C12 bijgedruppeld. Na 58 uur roeren op 35 kamertemperatuur werd het reactiemengsel in een draaiverdamper geconcentreerd en de overgehouden gele stof werd in THF opgelost en daar werd 6,4 ml 2 N KOH aan toegevoegd. Dit mengsel werd 5\ uur op kamertemperatuur geroerd, waarna het THF verwijderd werd. Wat men overhield werd met water verdund en deze 40 oplossing werd driemaal met ether uitgetrokken, welke extrac- 8801331 - 146 - T - Τ I .
ten op MgSO^ gedroogd werden. Na filtreren en verwijderen van het oplosmiddel hield men een gele olie over die gezuiverd werd door chromatografie met 5 % ether in hexaan. Aldus verkreeg men 0,843 g (100 % opbrengst) van het fenol volgens de titel als 5 witte stof.
Bij DLC met 10 % Et2Ü in hexaan over silicagel: R^, = 0,37 (PMA). Smp. 83-86°.
IR (in KBr) 3512, 3500 (br), 2950, 1504, 1482, 1238, 1231 en 1215 cm"1.
10 ^-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,20 (m, 2) 7,07 (t, 1, J = 9,0 Hz) 6,92 (s, 1) 6,82 (s, 1) 15 4,95 (s, 1) 2,31 (s, 3) 2,25 (s, 6)
Massaspectrum: m/e = 231 (M+H)+.
C. Diethylester van [ (4'-fluor-3,3,',5-trimethylbifenylyl-2)~ 20 oxymethyl J^fosfonzuur
Een suspensie van 0,30 g 80 % (10,3 mgmol) met pentaan uitgewassen NaH in 15 ml droog DMF werd onder argon in een ijsbad afgekoeld. Over 15 minuten werd er 2,36 g (10,3 mgmol) fenol van deel B aan toegevoegd: er werd gasontwikkeling waar-25 genomen. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel tot kamer temperatuur opgewarmd en 35 minuten geroerd. Bij kamertemperatuur werd over 10 minuten een oplossing in 11 ml DMF aan toe gevoegd van 3,31 g (10,26 mgmol) diethyltosyloxymethaanfosfonaat. (Voor de bereiding daarvan zie A.Holy en I. Rosenberg in 30 Collection Czechoslovak Chem. Commun. 47 (1982). Na 22 uur op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust en werd het DMF onder vacuum verwijderd. Het residu werd over EtOAc en water verdeeld en de waterfase werd tweemaal met EtOAc uitgetrokken. De gecombineerde EtOAc-extrac-35 ten werden met verzadigde NaHCO^-oplossing en met pekel ge wassen en op MgSO^ gedroogd. Filtreren en verwijderen van het oplosmiddel gaf 4,3 g van de bovengenoemde ether, die gezuiverd werd door chromatografie met EtOAc/hexaan 70:30. Aldus verkreeg men 3,2 g (82 %) van de ether volgens de titel als hel- . 8801331 - 147 - 1 * * , dere olie.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^, = 0,52 (PMA).
IR (als film) 2983, 2925, 2910, 1504, 1474, 1213, 1032 en 971 cm"1.
5 1H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,33 (m, 2) 7,01 (t, 1, J = 10,0 Hz) 6.96 (s, 1) 6,91 (s, 1) 10 4,07 (m, 4) 3,69 (d, 2, J = 9,3 Hz) 2.34 (s, 3) 2,31 (d, 3, J - 1,7 Hz) 2.29 (s, 3) 15 1,31 (t, 6, J = 7,0 Hz)
Massaspectrum: m/e = 381 (M+H)+ en 242 (M+-C^H^qP03)+.
D. Monoethylester van [ (4,-fluor-3,3,5l-trimethylbifenylyl-2)-oxymethyl Jfosfonzuur
De 3,21 g (8,45 mgmol) diëster van deel C in 40 ml 20 dioxaan werd bij 70° met 12,7 ml 1 N LiOH geroerd. Na 3 uur op 70°C werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en werd het dioxaan onder vacuum verwijderd. De overblijvende oplossing werd met water verdund, in een ijsbad afgekoeld en met 6 N HC1 tot pH 1 aangezuurd, wat een melkachtig witte 25 emulsie gaf. Deze werd driemaal met EtOAc uitgetrokken; de
EtOAc-extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt wat 3,12 g heldere gom gaf.
Bij DLC met CE^Cl^/AcOH/MeOH over silicagel: R^, = 0,20 (PMA). 1H-NMR (270 MHz, in CDC13) 30 δ in dpm: 10,26 (s, 1) 7.35 (2) 6.96 (m, 3) 4,05 (dq, 2, J = 7,14 Hz, 14,8 Hz) 3,63 (d, 2, J = 9,34 Hz) 35 2,31 (s, 3) 2.29 (s, 3) 2.28 (d, 3, J = 2,2 Hz) 1.28 (t, 3, J = 7,14 Hz).
8801331 i. f t - 148 - E. Methylester van 4-[ ethoxy/* ^’-fluor-S^',5-trlmethyl-bifenylyl-2)oxymethylJfosfinyl J-3-ketoboterzuuf
Van het fosfonzuur van deel D werd 2,96 g (8,42 mgmol) in 75 ml droog C^Clg onder argon bij kamertem-5 peratuur met 2,44 g (16,84 mgmol) ^H^^NSiiCHg)^ geroerd.
Na 1 uur en 10 minuten roeren werd het onder vacuum ver wijderd en de overgehouden olie eenmaal met benzeen geazeo-troopt en dan 15 minuten onder hoog vacuum gehouden. Deze olie werd in 75 ml droog opgenomen en na af koelen tot 0° onder 10 argon werden er eerst drie druppels droog DMF aan toegevoegd en dan druppelsgewijs 1,18 g (9,26 mgmol) oxalylchloride. Na 20 minuten roeren op 0°C werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur opgewarmd en dan nog een uur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het fosfonzuurchloride 15 (een kastanjekleurige olie) tweemaal met benzeen geazeotroopt en dan 1 uur onder hoog vacuum gehouden.
Het dianion van methylacetoacetaat werd aangemaakt zoals beschreven in deel C van voorbeeld LV (uit 1,27 g (10,95 mgmol) methylacetoacetaat, 0,350 g (12,05 mgmol) NaH-suspensie, 20 4,0 ml 2,5 M n-butyllithium in hexaan en 35 ml THF).
Bij een tot -78° afgekoelde oplossing van het aldus bereide fosfonzuurchloride in 10 ml THF werd over 20 minuten de oplossing van het dianion gedruppeld, ook bij -78°. Na 40 minuten roeren op -78° werd het reactiemengsel met verza-25 digde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het THF onder vacuum verwijderd en werd het overgehouden materiaal over EtOAc en water verdeeld. De waterlaag werd tweemaal met EtOAc uitgetrokken en alle EtOAc-oplossingen werden samen eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal 30 met pekel gewassen en op Na2SO^ gedroogd. Er werd 4,0 g ruw fosfinaat volgens de titel als oranje olie verkregen, welke gezuiverd werd door chromatografie met EtOAc/hexaan 75:25.
Dit gaf 1,4 g (42 %) van het titel-fosfinaat als gele olie.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 3:1 over silicagel: R = 0,25 (PMA).
Γ 35 IR (CHC13) 3004, 2954, 2925, 1744, 1718, 1643, 1541, 1503, 1472, 1449, 1438, 1425, 1236, 1037 cm-1.
^-NMR (270 MHz in CDC13): δ in dpm: 7,30 (m, 2) 6,95 (m, 3) ,8601331 - 149 - *· -r * 4.05 & 3,90 (2 m’n, 2) 3,75 (m, 2) 3,73, 3,66 (2 s'n, 3) 3.55 (m, 1) 5 3,25 (m, 1) 2,33 & 2,29 (2 s’n (br), 9) 1,28 & 1,12 (2 t’s, 3, J = 7,1 Hz)
Massaspectrum: m/e * 451 (M+H)+.
F. Methylester van 4-/~C (4t-fluor-3,3t,5-trimethylbifenylyl-10 2)oxymethyl Jethoxyfosfinyl _7-3-hydroxyboterzuur
Aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van 1,39 g (3,09 mgmol) keton van deel E in 15 ml THF werd 0,12 g (3,09 mgmol) NaBH^ toegevoegd, langzaam en druppelsgewijs gevolgd door 2,8 ml methanol. Na 1 uur op 0°C werd het reactie-15 mengsel geblust met aceton, gevolgd door 1,4 g silicagel CC-4, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat in een draaiverdamper droogge-dampt tot een gele olie. Deze werd met EtOAc /hexaan 90:10 gechromatografeerd en uit de produktfracties werd het oplos-20 middel onder vacuum verwijderd. De overgehouden gele olie werd uit Et20/hexaan gekristalliseerd, en de verkregen kristallen werden met Et^O/hexaan opgeroerd, wat 0,320 titelalkohol als witte kristallen gaf.
Bij DLC met EtOAC/hexaan 9:1 over silicagel: R^, =0,38 (PMA).
25 Smp. 116-119°.
IR (in KBr) 3288 (br), 3000, 2950, 2920, 1735, 1503, 1473, 1440, 1311, 1232 en 1195 cm-1.
1H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,28 (m, 2) 30 7,05 (t, 1, J = 6,0 Hz) 6,98 (s, 1) 6,90 (s, 1) 4,42 (m, 1) 4.05 & 3,85 (m, 2) 35 3,75 (d, 2, J = 6,0 Hz) 3,70 (s, 3) 2.55 (m, 2) 2,32 (s, 6) 2,30 (s, 3) 2,00 (m, 2) ,8801331 τ , r ‘ - 150 - 1,30 (t, 3, J = 7,0 Hz)
Massaspectrum: m/e = 453 (M+H)"*", 435 (M-H20)"*".
G. Dilithium-zout van 4-/* £ (^’-fluor-S^1,5-trimethylbifenylyl-2-)oxymethyl Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur 5 Bij kamertemperatuur werd 2,0 ml 1 N LiOH toege voegd aan een oplossing van 0,293 g (0,65 mgmol) diëster van deel F in 13 ml dioxaan. Na 1 uur roeren op 55° werd het reac-tiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en in een draaiver-damper drooggedampt. Dit gaf een witte stof die 10 minuten 10 onder hoog vacuum gehouden werd. Het ruwe produkt werd gezui verd door chromatografie over een kolom HP-20 (15 cm lengte en 30 mm doorsnede), eerst met 100 ml water en daarna met metha-nol/water 1:1. Er werd 0,295 g (88 %) zuiver dilithium-zout volgens de titel verkregen als wit vriesdroogsel.
15 Bij DLC met nPr0H/NH40H/H20 7:2:1 over silicagel: Rp = 0,38 (PMA).
IR (in KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924, 1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1175 en 1087 cm"1.
1H-NMR (270 MHz, in D20) δ in dpm: 7,20 (m, 2) 20 7,07 (d, 1, J = 9,9 Hz) 7.03 (s, 1) 6,86 (s, 1) 4.03 (m, 1) 3,40 (d, 2, J - 8,3 Hz) 25 2,24 (s, 3) 2,21 (s, 3) 2,20 (m, 2) 2,17 (s, 3) 1,45 (m, 2) 30 Massaspectrum: m/e = 423 (M+H)+.
Element-analyse: C 54,37, H 5,03, F 4,31, P 7,55 %;
Berekend voor C2QH220gFPLi2·0,95 H20: C 54,67, H 5,48, F 4,32, P 7,05 %.
Voorbeeld LVIII
35 Dilithium-zout van 4-/~ [ (4*-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl- 2)-methyl _7hydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. 4'-fluor-2-(hydroxymethyl)-3,3*,5-trimethylbifenyl
Aan een oplossing van 120 mg (3,18 mgmol) NaBH^ in 9 ml absolute ethanol werd 700 mg (2,89 mgmol) aldehyd volgens .8801331
S' > ® V
- 151 - ' voorbeeld LVII deel A toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en toen met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Het neerslag dat daarbij ontstond werd afgefiltreerd.
Het filtraat werd in een draaiverdamper drooggedampt en de 5 overgehouden stof in ether en water opgelost. De waterlaag werd tweemaal met ether uitgetrokken en de gecombineerde ether-oplossingen werden op MgSO^ gedroogd. Na filtreren en verwijderen van het oplosmiddel had men 700 mg witte stof. Deze werd gezuiverd door chromatografie met Et^O/hexaan 1:2, wat 675 mg 10 (100 % opbrengst) titelalkohol gaf.
Bij DLC met 15 % Et^O in hexaan over silicagel: R^, = 0,11 (PMA). Smp. 101-102°.
IR (in KBr) 3351, 3293, 3267, 3260, 3024, 3016, 2980, 2939, 2921, 1605, 1601, 1502, 1451, 1355, 1243, 1236, 1228, 1189, 15 1118 en 999 cm 1H-NMR (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,15 (m, 2) 7.03 (m, 2) 6.90 (s, 1) 20 4,55 (d, 2, J = 6,0 Hz) 2,48 (s, 3) 2,33 (s, 6)
Massaspectrum: m/e = 244 (M+) en 227 (M+-OH).
B. Diethylester van C ^-fluor-B^1,5-trimethylbifenylyl-2)- 25 methylJfosfonzuur
Onder argon werd aan een tot 0°C afgekoelde oplos-* · sing van 1,94 g (7,95 mgmol) alkohol volgens deel A 0,965 g (9,54 mgmol) Et^N toegevoegd, en daarna druppelsgewijs 1,00 g (8,75 mgmol) mesylchloride. Na 30 minuten roeren op 0°C en op- 30 warmen tot kamertemperatuur werd nog een nacht doorgeroerd. Het reactiemengsel werd onder hevig roeren met verzadigde NaHCO^- oplossing geblust. De organische laag werd met verzadigde
NaHCO^-oplossing gewassen en op MgSO^ gedroogd. Filtreren en verwijderen van het oplosmiddel gaf 2,1 g 2-(chloormethyl)- 35 41-fluor-3, 3',5-trimethylbifenyl als heldere olie.
Bij DLC met Et„0/hexaan 1:1 over silicagel: R_ = 0,68 (PMA).
1 z t H-NMR (270 MHz, in CDC13) 6 in dpm: 7,22 (m, 2) 7.03 (m, 2) 6.90 (s, 1) .880 1 33 1.
x τ * - 152 - 4,50 (s, 2) 2,48 (s, 3) 2,33 (s, 6)
Zonder verdere zuivering werd deze 2,1 g chloride 5 met 30 ml triethylfosfiet gemengd en dat werd 3 uur onder ar gon op 150° verhit. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld en de overmaat P(0C2H3)3 werd door destilleren verwijderd. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met EtOAc/hexaan 70:30. Aldus werd 2,40 g (83 %) titel-fosfo-10 naat als heldere olie verkregen.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 70:30 over silicagel: R = 0,37 (PMA).
Γ IR (in CHC13) 2992, 2928, 2909, 1501, 1474, 1455, 1443, 1392, 1245, 1239, 1119, 1053, 1029, 970 en 963 cm"1.
1H-NMR (270 MHz in CDC13) 15 δ in dpm: 7,15 (m, 2) 7,00 (m, 2) 6.83 (s, 1) 3.83 (m, 4) 3,22 (d, 2, J = 22,52 Hz) 20 2,47 (s, 3) 2,29 (s, 6) 1,16 (t, 6, J = 7,14 Hz)
Massaspectrum: m/e = 365 (M+H) .
C. Monoethylester van £ ^'-fluor-S^' ,5-trimethylbifenylyl-2)-25 methyl_7fosfonzuur
Bij kamertemperatuur werd onder roeren aan de 2,40 g (6,59 mgmol) fosfonzuur-diëster van deel B in 30 ml di-oxaan 9,9 ml 1 N LiOH toegevoegd en het mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt. Na 18 uur en na 44 uur werd nog eens 30 9,9 ml 1 N LiOH toegevoegd. Na in totaal 55 uur koken werd het mengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en werd het dioxaan in de draaiverdamper verwijderd. De verkregen waterige oplossing werd met water verdund en tweemaal met diethylether uitgetrokken om eventuele resten diëster te verwijderen. De waterlaag 35 werd toen in een ijsbad af gekoeld ên met 6 N HC1 tot pH*/l aangezuurd. De melkachtig witte emulsie werd driemaal met EtOAc uitgetrokken en dat extract werd op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Dit gaf 1,89 g (85 %) heldere olie.
Bij DLC met C^C^/MeOH/AcOH 90:5:5 over silicagel: R^, = 0,26 40 (PMA).
8ÖG1331 Γ" ϊ * τ - 153 - τ IR (in CHC13) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925, 1710, 1605, 1500, 1234, 1042 en 988 cm-1.
1H-NMR (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 11,07 (s, 1) 5 7,05 (m, 2) 6,95 (m, 2) 6,80 (s, 1) 3,71 (dq, 2, J = 7,15 Hz, 14,83 Hz) 3.13 (d, 2, J = 23,0) 10 2,38 (s, 3) 2,27 (s, 6) 1.13 (t, 3, J = 7,2 Hz)
Massaspectrum: m/e = 337 (M+H)+.
D. Methylester van 4-/'/ethoxy(4,-fluor-3,3l ,5-trimethylbife-15 nylyl-2)methyl Jfosfinyl ,7-3-ketoboterzuur
Aan een oplossing van 1,85 g (5,50 mgmol) semiester van deel C in 50 ml werd onder roeren en onder argon 1,60 g (11,0 mgmol) ^H^^NSiiC^^ toegevoegd. Na 1 uur en 15 minuten werd het (H^Clg uit het reactiemengsel verwijderd 20 en werd de overblijvende gele olie eenmaal met benzeen geazeo- troopt en 20 minuten onder hoog vacuum gehouden. Deze olie werd onder argon in 50 ml droog opgelost en tot 0°C afge
koeld. Eerst werden er twee druppels DMF toegevoegd en daarna 0,768 g (6,06 mgmol) oxalylchloride; er werd gasontwikkeling 25 waargenomen. Het reactiemengsel werd nog 20 minuten op 0°C
geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 1 uur en 40 minuten, daarbij kleurde het mengsel naar diep bourgogne-rood.
Het werd uit het mengsel verwijderd en de overblijvende olie werd tweemaal met droog benzeen geazeotroopt en dan 1 uur 30 onder hoog vacuum gehouden.
Het dianion van methylacetoacetaat werd bereid zoals beschreven in deel E van voorbeeld LVII (uit 830 mg (7,16 mgmol) methylacetoacetaat, 230 mg (7,88 mgmol) NaH-dispersie, 2,64 ml 2,5 M n-BuLi in hexaan en 20 ml THF).
35 Aan een tot -78° afgekoelde oplossing van het bovengenoemde fosfonzuurchloride in 10 ml droog THF werd met een kanule over 20 minuten de tot -78° gekoelde dianion-oplossing toegevoegd. Na 40 minuten roeren op -78° werd het mengsel bij -78° met verzadigde NH^Cl-oplossing geblust; na 8801331 * r ‘ - 154 - opwarmen tot kamertemperatuur werd het mengsel met water verdund (zodat alle vaste stof oploste) en werd het THF in de draaiverdamper verwijderd. Het overgebleven mengsel werd driemaal met EtOAc uitgetrokken. De EtOAc-extracten werden eenmaal 5 met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 2,6 g oranje olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromato-grafie met EtOAc-/hexaan 3:1. Aldus werd als een oranje schuim 430 mg (23 %) keton volgens de titel verkregen.
10 DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R = 0,32 (PMA).
Γ IR (in KBr) 2952, 2925, 1739, 1718, 1654, 1529, 1503, 1472, 1234, 1206, 1166, 1119 en 1035 cm"1.
1 H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,20-6,70 (aromatische H, 5) 15 4,00-3,70 (m, 2) 3,70 & 3,55 (2 s'n, 3) 3.35 (m, 2) 3.35 (d, 2, J = 15 Hz) 2,92 (m, 1) 20 2,45 & 2,35 (2 s'n, 3) 2,25 (s, 6) 1,15 & 0,95 (2 t's, 3, J = 7,0 Hz) •j·
Massaspectrum: m/e = 435 (M+H) .
E. Methylester van 4-Cethoxy [ (4'-fluor-3,3',5-trimethy 1-25 bifenyly1-2)methyl ,7-fosfinyl.J-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 400 mg (0,92 mgmol) keton van deel D in 5 ml THF werd onder argon 35 mg (0,92 mgmol) vast NaBH^ toegevoegd, en daarna 0,80 ml methanol. Na 1 uur op kamertemperatuur werd het reactiemengsel geblust met aceton, 30 gevolgd door 400 mg silicagel CC-4. Het reactiemengsel werd af gefiltreerd en het oplosmiddel werd verwijderd. Het ruwe reac-tieprodukt bevatte nog enige keton-uitgangsstof, daarom werd dit reactieprodukt nog eens aan de zelfde reductie-omstandig-heden onderworpen, behalve dat nu ook CO2 door de oplossing 35 geborreld werd voor dat men het NaBH^ toevoegde. Opwerken zoals hierboven gaf 250 mg gele olie die gezuiverd werd door chroma-tografie met EtOAc. De zuivere alkohol volgens de titel werd als een heldere olie verkregen.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: R^ = 0,26 (PMA).
8801331 * ί· ·* > - 155 - *H-NMR (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,10 (m, 2) 7,00 (m, 2) 6,85 (s, 1) 5 4,28 & 4,03 (2 m's, 1) 4,10-3,70 (m, 2) 3,67 (s, 3) 3,33 (m, 2) 2,47 (s, 3) 10 2,40 (m, 2) 2,30 (s, 6) 1,63 (®, 2) 1,17 (t, 3, J = 6,6 Hz).
F. Dilitfaiumzout van 4-/~ Z* (4t-fluor-3,3t,5-trimethylbifenylyl-2)- 15 methylJ7hydroxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur
Onder argon werd aan een tot 0°C afgekoelde oplossing van 110 mg (0,252 mgmol) diëster van deel E in 5,5 ml droog CH2Cl2 46 mg (0,38 mgmol) collidine toegevoegd, en vervolgens druppelsgewijs 182 mg (0,88 mgmol) trimethylsilyl- 20 jodide. Na 2 uur roeren op 0°C liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen. Na 24 uur werden nog 23 mg collidine en nog 91 mg trimethylsilyljodide toegevoegd. Na 48 uur staan op kamertemperatuur werd het CH^Cl^ verwijderd en werden achtereenvolgens 6 ml dioxaan en 1,7 ml 1 N LiOH toegevoegd.
25 Dit mengsel werd 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het dioxaan verwijderd, waarbij een oranje gom achterbleef. Deze gom werd in water opgelost en door gesinterd glas gefiltreerd om een rest vaste stof te verwijderen. Het filtraat werd gevriesdroogd tot een gebroken- 30 witte stof die gezuiverd werd over een kolom HP-20 (15 cm lengte en 15 mm doorsnede). De kolom werd eerst met 150 ml water ge-elueerd en daarna met methanol/water 1:1. De produktfracties werden gevriesdroogd wat 88 mg (80 %) titelverbinding als wit vriesdroogsel gaf.
35 Bij DLC met nPr0H/NH40H/H20 7:2:1 over silicagel: Rp =0,38 (PMA).
IR (in KBr) 3700-3100 (br), 2923, 1591, 1501, 1234, 1147 cm-1.
^-NMR (270 MHz, in D20) δ in dpm: 7,20-7,00 (, 4) 8801331 1. T t - 156 - 6,82 (s, 1) 3,76 (m, 1) 3,11 (m, 2) 2,35 (s, 3) 5 2,22 (s, 3) 2,21 (s, 3) 2,05 (m, 2) 1,16 (dd, 2, J = 12,32 Hz, 6,45 Hz)
Masaspectrum: m/e = 407 (M+H) , 10 Element-analyse: C 57,11, H 6,63, F 4,44, P 7,70 %;
Berekend voor ^qI^FO^H^.OjSO ^0: C 57,11, H 5,65, F 4,52, P 7,36 1.
Voorbeeld LIX
Dilithium-zout van (S)-4-jf [ C l-(4-fluorfenyl)-3~methyl-15 naftyl-2 _7ethynyl Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur A. 1-methoxynaftaleen-2-carbonzuur Zie J. Organomet. Chem. 20 (1969) 251-252.
Aan een mengsel van 83,44 ml 2,5 M (208,6 mgmol) n-BuLi in hexaan en 42 ml droog cyclohexaan werd onder argon bij 20 0°C over 10 minuten 31,48 ml (24,24 g, 208,6 mgmol) tetramethyl- ethyleendiamine toegevoegd. De ontstane suspensie werd 30 minuten op 0°C geroerd en toen werd er over 20 minuten een oplossing van 30,28 ml (33 g, 208,6 mgmol) 1-methoxynaftaleen (van Aldrich Chem. Co., zonder verdere zuivering gebruikt) in 84 ml 25 droog cyclohexaan bij gedruppeld.Men liet het ontstane helder rode, homogene reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen en roerde het nog 2 uur. Nu werd het mengsel weer tot 0°C afgekoeld en werd het via een kanule gedruppeld in 250 ml op -78° gehouden droge diethylether die aan koolzuur verzadigd werd gehouden 30 (men liet brokken koolzuur door een droogbuisje met S1O2 borre len door droog Et2Ü dat op -78° gehouden werd). De ontstane witte suspensie werd over 45 minuten tot ca 0° opgewarmd en toen werd er 450 ml 5 % HC1 in water aan toegevoegd. De ether-laag werd afgescheiden en de waterlaag werd driemaal met ether 35 uitgetrokken. De organische extracten werden samen met 3 x 150 ml verzadigde NaHCO^-oplossing uitgetrokken en deze waterlaag werd door een filter van gesinterd glas gefiltreerd om wat onoplosbare rest te verwijderen. Het filtraat werd weer tot 0°C afgekoeld en langzaam met geconcentreerd HC1 aangezuurd tot .8801331 - 157 - * 4 * * pH * 1. Het ontstane neerslag werd afgefiltreerd, tweemaal met 150 ml tolueen geazeotroopt en 5 uur onder hoog vacuum op 50° gedroogd, wat 32,52 g (0,161 mol, 77 % opbrengst) 1-methoxy-naftaleen-2-carbonzuur als een gebrokenwit poeder met smp.
5 118-12li°C gaf.
Bij DLC met CH„Clo/Me0H/Ac0H 94:5:1 over silicagel: R„ = 0,35.
1 ^ 1 13 F
Het H-NMR-spectrum (bij 270 MHz in CDCl^) en het C-NMR-spectrum (bij 67,8 MHz, in CDCl^) en het IR-spectrum (in KBr) in overeenstemming met de verwachte structuur.
10 Massaspectrum: m/e = 203 (M+H)+.
B. N-(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)-l-methoxynaftaleen-2-carbonamide
Aan een oplossing van 31,4 g (155,22 mgmol) l-methoxynaftaleen-2-carbonzuur in 155 ml droog CH^C^ werd 15 onder argon 22,65 ml (36,94 g, 310,44 mgmol) SQC12 toegevoegd.
Het mengsel werd eerst 45 minuten bij kamertemperatuur geroerd en toen 45 minuten in een oliebad op 55°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd aan het mengsel nog 15 g thionylchloride toegevoegd, waarna 45 minuten onder terugvloeikoeling gekookt 20 werd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden overmaat S0C12 en CR^Cl^ in een draaiverdamper bij 35°C verwijderd (in contact met argon-atmosfeer) en de verkregen mosterdgele stof werd onder argon in 155 ml droog CH2C12 opgelost. Deze oplossing werd met een kanule in een druppeltrechter overgebracht en over 25 40 minuten onder roeren en onder argon gedruppeld in een op lossing van 27,67 g (310,4 mgmol) 2-amino-2-methylpropanol in 155 ml droog CH2C12 van Q°C. Dit reactiemengsel liet men tot kamertemperatuur opwarmen en na 18 uur roeren werd het gefiltreerd, werd het neerslag met CH2C12 gewassen en het filtraat 30 onder vacuum drooggedampt. Het residu werd opgenomen in 350 ml EtOAc en eenmaal met 250 ml water, eenmaal met 250 ml 5 % HC1, eenmaal met 250 ml 5 % NaOH en eenmaal met 250 ml pekel gewassen. De waterige extracten werden steeds eenmaal met EtOAc teruggewassen. De organische extracten werden gecombineerd, 35 op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt tot een oranje olie die met 250 ml tolueen geazeotroopt en 8 uur onder hoog vacuum op 55°C gehouden werd. Dit gaf 38,2 g (139,76 mgmol, 90 % opbrengst) van het naftaleenamide volgens de titel als lichtgele vaste stof.
8801331 - 158 - i τ l ' DLC met 100 % EtOAc over silicagel: R^, = 0,65.
^-NMR (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 8,19 (s, br, 1H) 8,14 (m, 1H) 5 8,03 (d, 1H, J = 8,7 Hz) 7.83 (m, 1H) 7,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz) 7,55 (m, 2H) 4,00 (s, 3H) 10 3,74 (s, 2H) 1,47 (s, 6H)
Massaspectrum: m/e = 274 (M+H)* IR (oplossing in CHCl^): 3365, 3063, 3024, 3005, 2871, 2938, 2873, 1641, 1597, 1540, 15 1456, 1446, 1387, 1371, 1344, 1291, 1256, 1238, 1223, 1210, 1199, 1183, 1168, 1145, 1079, 981 en 833 cm-1.
C. 2-(1-methoxynaftyl-2)-4,4-dimethy1-4,5-dihydrooxazool
De 38,2 g (139 mgmol) naftaleenamide van deel B werd tot 0°C afgekoeld terwijl er onder argon en onder roeren 20 40,56 ml (66,15 g, 556 mgmol) thionylchloride over 5 minuten bij gedruppeld werd. De ontstane donkerbruine olie werd 45 minuten op kamertemperatuur geroerd, en na toevoegen van 500 ml droge ether nog 2¾ uur geroerd. Het ontstane gele kristallijne neerslag werd afgefiltreerd, met ether uitgewassen en in 250 25 ml ether gesuspendeerd. Deze ether werd op 0°C afgekoeld en
met ca 200 ml 10 % NaOH basisch gemaakt. De waterlaag werd driemaal met ether en eenmaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extracten werden samen eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd 30 met tolueen geazeotroopt en 8 uur onder hoog vacuum op 55°C
gehouden. Dit gaf 32,10 g (126 mgmol, 90 % opbrengst) van het oxazoline volgens de titel als een goudkleurig poeder.
Bij DLC met 50 % EtOAc over silicagel: R = 0,37.
1 * H-NMR (270 MHz, in CDC13) 35 δ in dpm: 8,25 (m, 1H) 7.84 (d, 1H, J = 8,7 Hz) 7.84 (m, 1H) 7,60 (d, 1H, J = 8,7 Hz) 7,54 (m, 2H) 40 4,19 (s, 2H) .8801331 - 159 - * 1 * τ 4,04 (s, 3H) 1,46 (s, 6H)
Massaspectrum: m/e = 256 (M+H)+ IR: 2969, 2935, 2896, 1642, 1465, 1447, 1386, 1372, 1349, 5 1255, 1109, 1074 en 991 cm-1.
D. 2-C l-(4-fluorfenyl)naftyl-2 J-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-oxazool
Onder argon werd 30,0 g (117,52 mgmol) oxazoline van deel C in 352\ ml droog THF geroerd. Deze oplossing werd 10 in een oliebad op 45°C verwarmd. De warmtebron werd weggenomen en over 30 minuten werd er 79,33 ml 2 M (158,65 mgmol) 4-fluor-fenylmagnesiumbromide in Et^O (van Aldrich) bij gedruppeld, in een tempo voldoende om de reactietemperatuur op ca 45° te houden. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel nog 18 uur 15 onder roeren op 45° gehouden. Na afkoelen tot 0°C werd het reactiemengsel met 200 ml verzadigde NH^Cl-oplossing geblust en met 200 ml water en 200 ml ethylacetaat verdund. De water-laag werd nog viermaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en ge-20 concentreerd. Dit gaf 39 g donker goudkleurige vaste stof.
Dit produkt werd gezuiverd door chromatografie met EtOAc/ hexaan 1:3 over een kolom silicagel van Merck (18 cm lengte, 95 mm doorsnede) met een stroomsnelheid van 5 cm/min. Dit gaf 30,42 g (95,25 mgmol, 81 % opbrengst) van het met 4-fluor-25 fenyl gesubstitueerde naftaleen volgens de titel, een bleekgele stof met smp. 94-96°.
Ook werd er 3,38 g (10,58 mgmol, 9 %) iets onzuiver produkt verkregen.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:1 over silicagel: = 0,45.
30 1H-NMR: (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,93-7,13 (aromatisch, 10H) 3,77 (s, 2H) 1,27 (s, 6H)
Massaspectrum: m/e = 320 (M+H)+ 35 IR (in KBr) 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1185, 1160, 1119, 1083, 978, 842 en 830 cm E. 2-C l-(4-fluorfenyl)-3-methylnaftyl-2 J-4,4-dimethyl-4,5-di-hydrooxazool 8801331 * ‘ - 160 -
Onder argon werd 28 g (87,67 mgmol) naftyloxazo-line volgens deel D in 585 ml droge ether geroerd. Deze oplossing werd tot -25° afgekoeld en over 1 uur werd er 56,1 ml 2,5 M (140 mgmol) n-BuLi in hexaan bij gedruppeld. Tijdens dit 5 langdurige toevoegen ging de homogene gele oplossing via donker rood oranje over in een oranje-groene oplossing met neerslag.
Het mengsel werd nog 2\ uur bij -25° geroerd en toen werd er over 15 minuten 16,4 ml (37,33 g, 263 mgmol) joodmethaan bij gedruppeld. De donker bourgogne-rode oplossing werd nog k\ 10 uur bij -25° geroerd en na opwarmen tot 0°C nog 16 uur en ten slotte nog 7 uur op kamertemperatuur. De gele, doorzichtige oplossing die het resultaat was werd met 500 ml ijskoude pekel geblust. De waterlaag werd viermaal met EtOAc uitgetrokken.
De organische extracten werden samen geconcentreerd, op MgSO^ 15 gedroogd en door Florisil gefiltreerd (glazen filterbeker voor tweederde vol). Het Florisil werd met uitgewassen. De filtraten werden samen drooggedampt en met tolueen geazeo-troopt en nog 3 uur onder hoog vacuum op 55° gehouden. Dit gaf 30,32 g (100 % opbrengst) aan gemethyleerd naftaleen als gele 20 stof.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:1 over silicagel: R^ = 0,50.
1H-NMR: (270 MHz, in CDC13) <$ in dpm: 7,79-7,07 (aromatisch, 9H) 3,80 (s, 2H) 25 2,54 (s, 3H) 1,13 (s, 6H)
Massaspectrum: m/e = 334 (M+H)+ IR: (oplossing in CHCl^): 3013, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 30 1299, 1280, 1235, 1190, 1158, 1041, 965 en 841 cm"1.
F. 2-C l-(4-fluorfenyl)-3-methylnaftyl-2J-3,4,4-trimethyl- 4,5-dihydrooxazoliumj odide
Aan 29,23 g (87,67 mgmol) oxazoline van deel E in 140,28 ml nitromethaan werd onder roeren en onder argon 35 ineens 49,2 ml (112 g, 789 mgmol) joodmethaan toegevoegd. Het bruine reactiemengsel werd 1 uur en 20 minuten bij afwezigheid van licht in een oliebad op 60° gehouden. Het joodmethaan werd eenvoudig door destilleren verwijderd en het nitromethaan in een draaiverdamper, gevolgd door 45 minuten onder hoog vacuum.
»8801331 - 161 - 4 * * »
De verkregen bourgogne-rode stof werd 1 uur met 250 ml droge ether geroerd. Het rode filtraat werd afgeschonken en de vaste stof werd op dezelfde wijze nog eens uitgetrokken. De overgehouden gele stof werd afgefiltreerd en 4 uur bij afwezigheid 5 van licht onder hoog vacuum gehouden. Dit gaf 44 g (100 % op brengst) oxazoliniumjodide volgens de titel, een mosterdgele stof.
Deze stof werd 18 uur in het donker bij -30° bewaard en als zodanig direct gebruikt voor de bereiding van deel 10 G.
DLC met 10 % methanol in CH^Cl^ over silicagel: R^, = 0,30.
G. 1-(4—£luorfenyl)-2-formyl-3-methylnaftaleen
Onder argon werd 41,67 g (87,67 mgmol) oxazoliniumjodide van deel F in 210 ml absolute (op molecuulzeef van 4 & 15 gedroogde) ethanol geroerd. Deze oplossing/suspensie werd tot -15° afgekoeld en bij beetjes werd er over 1 uur NaBH^ aan toegevoegd. Toen alles toegevoegd was werd het mengsel nog 2\ uur bij -10° tot -15° geroerd. Toen werd de oplossing met 210 ml absolute alkohol verdund en werd er onder roeren over 45 minuten 20 438 ml 2 N HC1 bij gedruppeld (in het begin heel erg langzaam).
Toen alles toegevoegd was liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur opwarmen terwijl men nog 4 uur roerde. Toen werd met 500 ml water verdund en met ether uitgetrokken. De ether-extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en ge-25 concentreerd en het residu werd tweemaal met 120 ml tolueen geazeotroopt en onder vacuum gehouden. Dit gaf 12,9 g (48,8 mgmol, 56 % opbrengst) aldehyd volgens de titel als bleekgele stof.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:1 over silicagel: R = 0,66.
1 F 30 H-NMR: (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 10,0 (s, 1H) 7,83-7,18 (aromatisch, 9H), 2,81 (s, 3H)
Massaspectrum: m/e = 265 (M+H)"*" IR: (oplossing in CHGl^): 35 1685, 1512, 1422, 1237 en 862 cm"1.
H. 2-(2,2-dibroomethenyl)-1-(4-fluorfenyl)-3-methylnaftaleen
Aan een oplossing van 3,0 g (11,35 mgmol) aldehyd van deel G in 113i ml droog werd bij 0° en onder argon ineens 9,53 g (36,32 mgmol) trifenylfosfine toegevoegd. Na 20 8801331 * 'r * - 162 - minuten roeren op 0°C werd er over 20 minuten een oplossing van 6,02 g (18,16 mgmol) CBr^ in 41 ml droog CH^C^ bij gedruppeld.
De nu donker oranje oplossing verkleurde tijdens li uur roeren op 0°C naar donker bourgogne-rood. Toen werd het reactiemengsel 5 met 150 ml verzadigd NaHCO^ geblust en werd de waterlaag vier maal met CI^C^ uitgetrokken. De organische extracten werden enigszins ingedampt, eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en gefiltreerd. Het filtraat werd vooraf op 28 g sili-cal van Merck geabsorbeerd en dat werd in een chromatografie-10 kolom gebracht waarin al 15 cm silicagel zat;· dit werd met 7 %
EtOAc in hexaan geelueerd (5 cm/min.); dit gaf 4,23 g dibroom-olefien volgens de titel als iets onzuivere, bleekgele stof.
Herkristalliseren uit hexaan gaf 3,68 g (8,77 mgmol, 77 %) dibroomolefien volgens de titel als wit poeder, smp.
15 134^-135J°.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: R = 0,60.
1 F H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 7,79-7,11 (aromatisch olefinisch, 10H), 2,48 (s, 3H) Massaspectrum: m/e = 419, 421 en 423 (M+H)+ 20 IR: (oplossing in CHCl^): 3016, 1604, 1512, 1496, 1234, 1220, 1208, 1158, 886 en 858 cm-1.
I. 2-ethynyl-l-(4-fluorfenyl)-3-methylnaftaleen
Aan een oplossing van 3,69 g (8,7 mgmol) dibroomolefien van deel H in 47,9 ml droog THE werd onder roeren 25 en onder argon bij -78° over 15 minuten 6,96 ml 2,5 M (17,4 mgmol) n-BuLi in hexaan gedruppeld. Na nog 1 uur roeren op -78° werd het reactiemengsel met 40 ml verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot 0°C werd het reactiemengsel met 40 ml water en 40 ml ether verdund. De waterfase werd afgetapt en 30 nog tweemaal met Εί30 en eenmaal met EtOAc uitgetrokken. De ge combineerde organische extracten werden op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt.
Een eerste zuivering door chromatografie met 7 % EtOAc in hexaan over een kolom silicagel van Merck (15 cm leng-35 te, 50 mm doorsnede) gaf 2,32 g groene stof, half olie, half vast.
^H-NMR bij 270 MHz liet een onzuiver produkt zien. Nogeens zuiveren door chromatografie over een kolom silicagel (15 cm lengte, 75 mm doorsnede), nu met 1 % EtOAc in hexaan (5 cm/min.) gaf 2,11 g (8,11 mgmol, 93 %) acetyleen volgens de titel als 40 bleek blauwe stof (8 uur onder hoog vacuum gehouden), smp.
9S01331 - 163 - * 4 * * 91i-94è°.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: R = 0,56 (PMA).
1 * H-NMR: (270 MHz, in CDCX3) δ in dpm: 7,77-7,13 (aromatisch, 9H), 3,18 (s, 1H), 5 2,62 (s, 3H)
Massaspectrum: m/e = 260 M+ IR: (CH2Cl2-film): 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158, 1150, 1092, 884, 871, 853 en 825 cm-1.
10 J. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4- Γ [ Γ l-(4-fluorfenyl-3-methylnaftyl-2 Jethynyl Jmethoxy-fosfinylJboterzuur
Met hevig schudden werd 5,57 g (8,82 mgmol) di-cyclohexylammonium-zout volgens voorbeeld XXV over 75 ml 15 EtOAc en 75 ml 5 % KHSÖ^ en water verdeeld. De lagen werden gescheiden en de EtOAc-laag werd met 2 x 100 ml vers 5 % KHSO^ gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum droog-gedampt. Het residu werd tweemaal met 120 ml benzeen geazeo-troopt en 2 uur onder hoog vacuum gehouden, wat 4,33 g 20 ("109 %") fosfonzuur-monoëster als viskeuze, bleekgele olie gaf.
Deze olie werd in 24,8 ml droog CH2C12 opgenomen en druppelsgewijs werd er 3,34 ml (2,56 g, 17,64 mgmol) gedestilleerd diethyltrimethylsilylamine aan toegevoegd. Na 2 uur 25 roeren op kamertemperatuur werden de vluchtige bestanddelen in draaiverdamper verwijderd (aansluiting op argon) en het residu werd eenmaal met 60 ml benzeen geazeotroopt en nog 45 minuten onder hoog vacuum gehouden.
Het residu werd onder argon en onder roeren in 30 24,8 ml droog CH2C12 opgenomen. Er werden twee druppels DMF
toegevoegd en de oplossing werd tot 0°C afgekoeld. Over 10 minuten werd er 0,923 ml (1,34 g, 10,58 mgmol) oxalylchloride bij gedruppeld. De amberkleurige oplossing werd nog 30 minuten bij 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 2 uur 35 geroerd. De vluchtige stoffen werden verwijderd en het residu net als hierboven geazeotroopt en onder hoog vacuum gehouden. Tenslotte werd het residu onder argon in 27,7 ml droog THF opgenomen en na afkoelen tot -78°C werd er over 15 minuten de lithiumacetyleen-oplossing bij gedruppeld die als volgt aange- .0801331 - 164 - 'V v l. * maakt was.
Van het acetyleen van deel I werd 1,35 g (5,19 mgmol) onder argon in 27,7 ml droog THF opgenomen en na afkoelen tot -78° werd er over 10 minuten 2,08 ml 2,5 M (5,19 mgmol) n-BuLi 5 in hexaan bij gedruppeld. De nu groene oplossing werd l£ uur op -78° geroerd, na opwarmen 15 minuten op 0°C gehouden en toen weer tot -78° afgekoeld. Bij die temperatuur werd het in porties uit een druppeltrechter in de hierboven genoemde en tot -78° afgekoelde oplossing van het fosfonzuurchloride gedruppeld.
10 Toen alles toegevoegd was werd het mengsel nog 1 uur op -78° geroerd en met 50 ml verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot 0°C werd het reactiemengsel met 40 ml water en 40 ml ether verdund. De waterlaag werd nog viermaal met 50 ml ether uitgetrokken. De organische extracten werden samen gecon-15 centreerd, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het produkt werd geïsoleerd door chromatografie met hexaan/EtOAc/tolueen 5:4:1 over een kolom silicagel van Merck (15 cm lengte en 75 mm doorsnede) wat 1,53 g (2,21 mgmol, 43 %) acetyleenfosfinaat volgens de titel als geel schuim gaf.
20 Ook werd er nog 589 mg onzuivere uitgangsstof teruggewonnen.
Bij DLC met hexaan/EtOAc/tolueen 5:4:1 over silicagel: R^ = 0,26 (PMA).
^-NMR: (270 MHz, in CDCl3) 6 in dpm: 7,82-7,09 (aromatisch, 19H), 4,52 (m, 1H) 25 3,60 & 3,59 (2 x s, 3H) 3,36 & 3,31 (2 x d, 3H, J = 11,5 Hz) 2,54 & 2,49 (2 x s, 3H) 2,87-2,73 (m, 1H) 2,61-2,56 (m, 1H) 30 2,39-2,22 (m, 1H) 2,12-2,00 (m, IH) 1,02 (s, 9H)
Massaspectrum: m/e = 693 (M+H)+ IR (oplossing in CHCl^): 35 3004, 2951, 2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512, 1494, 1472, 1437, 1427, 1237, 1197, 1182, 1158, 1151, 1138, 1110, 1105, 1093, 1038, 1017, 951, 885 en 834 cm-1.
K. Methylester van (S)-4-jf C C l-(4-fluorfenyl)-3-methylnaf-tyl-2 Jethynyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur 8801331 - 165 - , .,.
> τ
Aan een oplossing van 600 mg (0,866 mgmol) acety-leenfosfinaat volgens deel J in 10,5 ml droog THF werd onder argon en onder roeren eerst 0,198 ml (208 mg, 3,46 mgmol) ijsazijn toegevoegd en daarna druppelsgewijs 2,36 ml 1,1 M 5 (2,60 mgmol) tetrabutylammoniumfluoride in THF. Het reactie- mengsel werd 24 uur op kamertemperatuur geroerd, toen met 25 ml ijswater geblust en met EtOAc verdund. De waterlaag werd driemaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extracten werden samen eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal 10 met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt. Het produkt werd gezuiverd door chroma-tografie met 100 % EtOAc over een kolom silicagel van Merck (30 mm doorsnede, 5 cm/min.) wat 267 mg (0,588 mgmol, 68 %) β-hydroxyfosfinaat volgens de titel als bleekgeel schuim gaf.
15 Bij DLC met 100 % EtOAc over silicagel: R = 0,28 (PMA).
1 * H-NMR: (270 MHz, in CDClg) δ in dpm: 7,81-7,18 (aromatisch, 9H) 4,38 (m, 1H) 3,71 (s, 3H) 20 3,59 & 3,58 (2 x d, 3H, J =12 Hz) 2,66 & 2,65 (2 x s, 3H) 2,62-2,52 (m, 2H) 2,19-1,92 (m, 2H)
Massaspectrum: m/e = 455 (M+H)+ 25 IR (film): 3380 (breed), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738, 1604, 1513, 1495, 1438, 1423, 1401, 1385, 1378, 1334, 1299, 1222, 1179, 1160, 1138, 1095, 1035, 951, 887 en 836 cm-1.
L. Dilithium-zout van (S)-4~ZT C C l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-naftyl-2 .Jethynyl_7hydroxyfosfinyl,7-3-hydroxyboterzuur 30 Aan 265 mg (0,583 mgmol) diëster van deel K in 6 ml dioxaan werd onder argon en onder roeren 1,75 ml 1 N LiOH toegevoegd. Het mengsel werd 45 minuten in een oliebad op 70° verhit en toen afgekoeld. De oplosmiddelen werden in een droog-verdamper verwijderd, waarna nog 1 uur onder hoog vacuum ge-35 houden werd. De overgehouden witte stof werd opgenomen in 4 ml gedestilleerd water en op een chromatografiekolom HP-20 gebracht (17,0 cm lengte, 25 mm doorsnede, met water in evenwicht gebracht). De kolom werd eerst met 250 ml water geëlueerd en daarna met methanol/water 45:55. Iedere 1,3 minuut werd er 40 een fractie van ca IQ ml opgevangen. De produktfracties werden r 880 1331 T f ν .- 166 - samen onder vacuum bij 35° verdampt en gevriesdroogd en 8 uur onder hoog vacuum boven gehouden. Dit gaf 237 mg (0,541 mgmol, 93 %) dilithium-zout volgens de titel als wit vriesdroog-sel.
5 Bij DLC met nPr0H/NH40H/H20 7:2:1 over silicagel: Rp = 0,40 (PMA).
1H-NMR: (400 MHz, in D20) δ in dpm: 7,88 (d, 1H, J = 8,43 Hz) 7,80 (s, 1H) 10 7,58-7,29 (aromatisch, 7H) 4,14-4,05 (m, 1H) 2,61 (s, 3H) 2,43 (dd, 1H, J = 3,67, J = 15,39) 2,21 (dd, 1H, J = 9,16, J = 15,39) 15 1,84-1,67 (m, 2H)
Massaspectrum: m/e = 439 (M+2Li)+ IR: (in KBr) 3443-3260 (breed), 3066, 2164, 1594, 1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071 en 834 cm-1.
Element-analyse: C 61,38, H 4,07, F 4,42, P 6,80 %; 20 Berekend voor c23Hi8F05PLi2 + 0,66 H20 (MG - 450,14): C 61,38, H 4,33, F 4,22, P 6,88 %.
Voorbeeld LX
Dilithium-zout van (E)-4-Z* [ 2-/ l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-naftyl-2 Jethenyl 7hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur 25 A. Dimethylester van ƒ* 2-[ l-(4-fluorfenyl)-3-methylnaftyl-2J- 2-hydroxyethyl7fosf onzuur
Bij een oplossing van 2,62 ml (3,0 g, 24,2 mgmol) dimethylmethaanfosfonaat in 47 ml droog THF werd onder argon en onder roeren bij -78° over 15 minuten 9,08 ml 2,5 M (22,7 30 mgmol) n-BuLi in hexaan gedruppeld. Het reactiemengsel werd
Ij uur bij -78° geroerd en toen werd aan de melkige emulsie over 15 minuten een oplossing van 4,0 g (15,13 mgmol) aldehyd volgens voorbeeld LIX deel G in 14 ml droog THF gedruppeld.
Het reactiemengsel werd 45 minuten op -78° geroerd en dan met 35 50 ml verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het met 50 ml water en 50 ml EtOAc verdund. De waterlaag werd viermaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt en het residu werd tweemaal met tolueen geazeo- 8801331 - 167 - * ' " 1 troopt en dan nog onder hoog vacuum gehouden. Dit gaf 5,90 g (15,13 mgmol), 100 % opbrengst) van het titelfosfonaat als gele stof, die als zodanig direct voor bereiding B gebruikt werd.
5 Bij DLC met aceton/hexaan 1:1 over silicagel: = 0,37 (PMA).
B. Dimethylester van (E)-^ 2-C l-(4-fluorfenyl)-3-methylnaftyl-2 J-ethenyl Jfosfonzuur
Aan een oplossing van 5,5 g (14,16 mgmol) (3-hydroxy-fosfonaat volgens deel A in 66,5 ml droog tolueen werd onder 10 argon 673 mg (3,54 mgmol) p-tolueensulfonzuur-monohydraat (TsOH.
^0) toegevoegd. Het reactiemengsel werd in een oliebad en onder terugvloeikoeling op 135° verhit; het condensaat werd echter door een Soxhlet-apparaat geleid dat een molecuulzeef van 4 X bevatte. Na 16 uur koken onder terugvloeikoeling werd 15 nog 404 mg (2,12 mgmol) TsOH.^O toegevoegd en werd er nog 8| uur gekookt. Het reactiemengsel werd nu tot kamertemperatuur afgekoeld en met 100 ml EtOAc verdund. Dat mengsel werd met 100 ml verzadigde NaHCO^-oplossing gewassen en de waterlaag werd viermaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extracten 20 werden gecombineerd, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt, wat 4,22 g ruw vinylfosfonaat als bruine stof gaf. De waterlaag werd met 5 % HC1 aangezuurd en dat werd driemaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, wat 1,4 25 g (n3,92 mgmol") vinylfosfonzuur-monoester als lichtbruine stof gaf. Deze laatste stof werd onder argon in 15 ml trimethylortho-formiaat opgenomen en 16 uur in een oliebad op 120° verhit.
Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de overmaat trimethyl-orthoformiaat onder vacuum uit het reactiemengsel verwijderd 30 en werd het residu met de bovengenoemde 4,22 g ruw vinylfosfo naat gecombineerd. Het produkt werd gezuiverd door chromatogra-fie met 100 1 EtOAc over een kolom silicagel van Merck (15 cm lengte, 5 cm/min.) wat 3,70 g (9,99 mgmol, 71 % opbrengst) vinylfosfonaat volgens de titel als perzikkleurige stof gaf.
35 DLC met 100 % EtOAc over silicagel: R^, = 0,48 (PMA).
XH-NMR: (270 MHz, in CDCl3) δ in dpm: 7,79 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,72 (s, 1H) 7,56-7,13 (m, 8H) 8801331 .r . > 1 i - 168 - 5.54 (dd, 1H, J = 17,93 Hz, J = 20,6 Hz) 3,57 (d, 6H, J = 11 Hz) 2.54 (s, 3H)
Massaspectrum: m/e = 371 (M+H)+ 5 IR (oplossing in CHCl^): 3016, 2956, 2857, 1617, 1521, 1500, 1245, 1188, 1162, 1071, 1047 en 834 cm C. Monomethylester van (E)-ƒ*2-[ l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-naftyl-2 .Jethenyl.Jfosfonzuur
10 Aan 3,60 g (9,72 mgmol) vinylfosfonaat van deel B
in 23,5 ml dioxaan werd onder roeren en onder argon 23,32 ml 1 N LiOH toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur in een oliebad op 75° verhit. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden de oplosmiddelen er onder vacuum uit verwijderd. Het overgehouden residu 15 werd met 15 ml water verdund en na afkoelen tot 0°C met 5 % waterig HC1 tot pH = 1 aangezuurd. De waterlaag werd viermaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extracten werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt en het residu werd tweemaal met benzeen geazeotroopt en onder vacuum gehouden. 20 Dit gaf 3,38 g (98 % opbrengst) fosfonzuur-monoëster volgens de titel als perzikkleurige stof.
Bij DLC met CH2Cl2/MeOH/AcOH 10:1:1 over silicagel: Rp = 0,41 (PMA).
1H-NMR: (270 MHz, in CDCl3) 25 δ in dpm: 7,76 (d, 1H, J = 8,4 Hz) 7,68 (s, 1H) 7,47-7,09 (m, 8H) 5,61 (dd, 1H, J = 18,47 Hz, J = 20,58 Hz) 3,48 (d, 3H, J = 10,96 Hz) 30 2,52 (s, 3H)
Massaspectrum: m/e = 357 (M+H)+ IR (oplossing in CHCl^): 3025, 3008, 2951, 1614, 1605, 1511, 1494, 1235, 1210, 1188, 1158, 1050, 987 en 833 cm"1.
35 D. Methylester van (Ε)-4-Γ [ 2-[ l-(4-fluorfenyl)-3-methyl- naftyl-2 Jethenyl Jmethoxyfosfinyl 7-3-ketoboterzuur
Bij een oplossing van 3,29 g (9,12 mgmol) fosfonzuur-monoëster van deel C in 60 ml droog CH2C12 werd onder argon en onder roeren over 10 minuten 3,45 ml (2,65 g, 18,24 mgmol) ,8801331 ' > * r - 169 - gedestilleerd trimethylsilyldiethylamine gedruppeld. Na Ij uur roeren op kamertemperatuur werden uit het reactiemengsel de vluchtige bestanddelen in een draaiverdamper verwijderd en het residu werd 40 minuten onder hoog vacuum gehouden. Toen werd 5 dat residu in 25 ml droog CI^C^ opgenomen en na afkoelen tot 0°C werden er twee druppels droog DMF aan toegevoegd, druppelsgewijs over 15 minuten gevolgd door 0,955 ml (1,39 g, 10,94 mgmol) oxalylchloride. Het reactiemengsel werd 20 minuten op 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 10 uur. Ook 10 nu weer werden de vluchtige stoffen verwijderd en uit het resi du onder hoog vacuum gehouden. Tenslotte werd het residu onder argon in 25 ml droog THF opgenomen en na afkoelen tot -78° werd die oplossing met een kanule in een druppeltrechter overgebracht en van daaruit over 20 minuten gedruppeld in een op 15 -78° gehouden oplossing van dilithiummethylacetoacetaat in THF.
(Die oplossing was aangemaakt uit 397 mg 80 % (13,22 mgmol)
NaH in minerale olie die eenmaal met pentaan uitgewassen, met een stroom argon gedroogd en in 20 ml THF opgenomen was en waaraan 1,33 ml (1,43 g, 12,31 mgmol) methylacetoacetaat in 10 ml 20 droog THF toegevoegd was.) Nadat de hierboven genoemde fosfon- zuurchloride-oplossing bij -78° toegevoegd was werd nog 45 minuten op -78° geroerd. Na blussen met 50 ml verzadigde NH^Cl-oplossing en opwarmen tot kamertemperatuur werd met 50 ml water en 50 ml EtOAc verdund. De waterlaag werd eenmaal met CH^Cl^ 25 uitgetrokken en de organische extracten werden samen driemaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt, wat 4,0 g roestkleurig schuim gaf.
Een eerste zuivering door chromatografie met 100 % 30 EtOAc over silicagel van Merck (kolom van 40 mm doorsnede, 5 cm/ min.) gaf 2,0 g iets onzuiver ketofosfinaat volgens de titel als oranje olie. Een volgende chromatografie met EtOAC/hexaan 95:5 over een kolom silicagel (30 mm doorsnede, 5 cm/min.) gaf 1,95 g (4,29 mgmol, 47 % opbrengst) ketofosfinaat volgens de 35 titel als oranje schuim.
Bij DLC met 100 % EtOAc over silicagel: R = 0,29 (PMA).
1 F H-NMR: (270 MHz, in CDC13) ó in dpm: 7,78-7,13 (aromatisch, olefinisch, 10H) 5,62 (dd, 1H, J = 17,93 Hz, J = 25,84 Hz) βSO 1 33 ί .11 r * A - 170 - 3,71 (s, 3H) 3,63 (s, 2H) 3,48 (d, 3H, J = 11,6 Hz) 3,14 & 3,13 (2 x d, 2H, J = 18,46 Hz) 5 2,44 (s, 3H)
Massaspectrum: m/e = 455 (M+H)+ IR; (film): 1749, 1717, 1623, 1614, 1604, 1511, 1328, 1223, 1159, 1031, 834 cm-1.
E. Methylester van (E)-4-C i 2-[ l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-10 naftyl-2 Jethenyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur
Aan 1,28 g (2,82 mgmol) ketofosfinaat volgens deel D in 12 ml droog THF werd onder argon bij 0°C 107 mg (2,82 mgmol) NaBH^ toegevoegd, druppelsgewijs gevolgd door 2,45 ml methanol dat op een molecuulzeef van 4 £ gedroogd was. Het reac-15 tiemengsel werd 1 uur op 0°C geroerd en toen met 2\ ml aceton geblust. Er werd ook nog 1,3 g silicagel CC-4 (van Mallinckrodt) toegevoegd en het reactiemengsel werd geroerd terwijl het tot kamertemperatuur opwarmde. Tenslotte werd de suspensie door een filter van gesinterd glas gefiltreerd, wat tweemaal met 20 EtOAc en tweemaal met nagewassen werd. De filtraten wer den samen onder vacuum drooggedampt, wat 1,3 g oranje schuim gaf die bij toevoegen van EtOAc kristalliseerde. Het produkt werd gezuiverd door chromatografie met 3 % MeOH in over een kolom silicagel van Merck (doorsnede 30 mm, 5 cm/min.).
25 De produktfracties werden samen drooggedampt en het residu een maal met benzeen geazeotroopt wat 653 mg (1,43 mgmol, 51 % opbrengst) hydroxyfosfinaat volgens de titel als bleekgele stof gaf. Dit produkt werd met EtOAc/hexaan 7:3 opgeroerd, wat 516 mg zuiver hydroxyfosfinaat als witte stof gaf, smp. 132-30 134¾0.
Bij DLC met 4 % MeOH in C^CI^ over silicagel: Rp = 0,38 (PMA). 1H-NMR: (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,79-7,16 (aromatisch, olefinisch, 10H) 5,59 (2 x dd, 1H, J =17,94 Hz, J = 24,27 Hz) 35 4,35 & 4,24 (2 x m, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,49 & 3,47 (2 x d, 3H, J = 11 Hz) 2,58-2,53 (m, 2H) 2,54 & 2,53 (2 x s, 3H) 40 2,01-1,74 (m, 2fi) 8801331 , 4 , τ - 171 -
Massaspectrumï m/e s 457 (M+H)+ IR (in KBr): 3422-3382, 3062, 3051, 2951, 2926, 2913, 1738, 1613, 1604, 1511, 1494, 1457, 1438, 1399, 1373, 1330, 1311, 1307, 1286, 5 1220, 1194, 1177, 1160, 1092, 1077, 1035, 883 en 833 cm-1.
F. Dilithium-zout van (E)-4-/“ [ 2-[ l-(4-fluorfenyl)-3-methyI-naftyl-2 Jethenyl Jhydroxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur
Aan 500 ml (1,1 mgmol) diëster van deel E in 10,45 ml dioxaan werd onder argon 3,3 ml IN LiOR toegevoegd. Na 45 10 minuten roeren bij 70° werd de ontstane witte suspensie in ca 100 ml water/methanol 9:1 opgelost en in een draaiverdamper bij 35° drooggedampt. De witte stof werd nog 1 uur onder hoog vacuum gehouden, weer in 100 ml water/methanol 9:1 opgelost en in een draaiverdamper tot ca 8 ml geconcentreerd. Deze troebele oplos-15 sing werd direct op een kolom HP-20 gebracht (17,5 cm lengte, 25 mm doorsnede, met water in evenwicht gebrach) en eerst met 250 ml water en daarna met methanol/water 45:55 geëlueerd. Iedere 1,3 minuut werd er een fractie van ca 10 ml opgevangen. De pro-duktfracties werden samen in een draaiverdamper bij 35°C droog-20 gedampt en het residu werd in water opgenomen, 16 uur gevriesdroogd en 16 uur onder hoog vacuum boven êehouden. Dit gaf 449 mg (1,02 mgmol, 93 % opbrengst) dilithium-zout volgens de titel als wit vriesdroogsel.
Bij DLC met nPrOH/NH^OH/^O 7:2:1 over silicagel: R^, = 0,49 (PMA), 25 1H-NMR: (400 MHz in D20) δ in dpm: 7,73 (d, 1H, J = 8,06 Hz) 7,64 (s, 1H) 7,43-7,39 (m, 1H) 7,25-7,13 (m, 4H) 30 7,05-6,95 (m, 3H) 5,62 (dd, 1H, J = 17,96 Hz, J = 21,2 Hz) 2,43 (s, 3H) 2,38 (dd, 1H, J = 4,03 Hz, J = 15,39 Hz) 2,22 (dd, Iff, J = 9,16 Hz, J = 15,39 Hz) 35 1,59-1,51 (m, 2H)
Massaspectrum: m/e = 429 (M+H)+, 435 (M+Li)+ en 441 (M+2Li)+.
IR: (in KBr): 3431 (br), 1603, 1593, 1511, 1494, 1423, 1221, 1158 en 1050 cm 8801331 λ * „ - 172 -
Element-analyse: C 60,60, Η 4,73, F 4,24, Ρ 6,83 %;
Berekend voor C22H2qFO^PL±2.0,87 1^0 (MG = 455,94): C 60,60, H 4,80, F 4,17, P 6,79 %.
Voorbeeld LXI
5 Dollthium-zout van (S)-A-f C 2-jT l-(4-fluorfenyl)-3-methyl- naftyl-2 Jethyl Jhydroxyfosfinyl,7-3-hydroxyboterzuur A. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-[ C2-C l-(4-fluorfenyl)-3-methylnaftyl-2Jethynyl ]-methoxyfosfinyl Jboterzuur 10 Door een oplossing van 675 mg (0,974 mgmol) acety- leenfosfinaat volgens voorbeeld LIX deel J werd 10 minuten argon geborreld, toen werd er 270 mg 10 % Pd/C toegevoegd en het reactiemengsel werd 24 uur in een Parr-apparaat met 2,8 ato waterstof geschud. Het reactiemengsel werd door een laag 15 Celiet gefiltreerd, dat met methanol uitgewassen werd, en het filtraat werd onder vacuum drooggedampt tot een wit schuim. Het produkt werd gezuiverd door chromatografie met EtOAc/hexaan 70:30 over een kolom silicagel van Merck (13 cm lengte, 50 mm doorsnede, 5 cm/min.) wat 556 mg (0,798 mgmol, 82 %) verzadigd 20 fosfinaat volgens de titel als wit schuim gaf.
Bij het elueren van de kolom kreeg men nog 101 mg (0,145 mgmol, 15 %) produkt.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 6:4 over silicagel: R^, = 0,24 (PMA). 'H-NMR: (270 MHz, in CDCl^) 25 6 in dpm: 7,78-7,14 (aromatisch, 19H) 4.44 (m, 1H) 3,61 (s, 3H) 3,35 & 3,23 (2 x d, 3H, J = 10,6 Hz) 2,92-2,83 (m, 1H) 30 2,63-2,54 (m, 3H) 2,21-1,27 (m, 4H) 2.45 & 2,42 (2 x s, 3H) 1,00 (s, 9H)
Massaspectrum: m/e = 697 (M+H) 35 IR (oplossing in CHCl^): 3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2933, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364, 1314, 1236, 1197, 1157, 1142, 1112, 1091, 1073, 1065, 1043 en 823 cm-1.
8801331 - 173 - * * ί τ Β. Methylester van. (S)-4-C C 2-[ l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-naftyl-2MethylJmethoxyfosfinylJ-3-hydroxyboterzuur
Aan 540 mg (0,775 mgmol) silylether volgens deel A in 9,45 ml droog THF werd onder argon 0,177 ml (0,186 g, 5 3,10 mgmol) ijsazijn toegevoegd, en daarna druppelsgewijs 2,1 ml 1,1 Μ (2,33 mgmol) tetrabutylammoniumfluoride in THF. Het reactiemengsel werd 16 uur op kamertemperatuur geroerd en toen met 30 ml ijswater geblust en met EtOAc verdund. De waterlaag werd nog driemaal met EtOAc uitgetrokken. De organische extrac-10 ten werden samen eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en een maal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum drooggedampt.
Een eerste zuivering door chromatografie met 4 %
MeOH in over een kolom silicagel van Merck (15 cm lengte, 15 40 mm doorsnede, 5 cm/min.) gaf 400 mg witte stof. Deze stof werd met 100 % hexaan opgeroerd, gefiltreerd en 8 uur onder hoog vacuum gehouden, wat 317 mg (0,691 mgmol, 89 %) hydroxy-fosfinaat volgens de titel als witte stof gaf, smp. 120-122°.
DLC met 2 % MeOH in CH^^ over silicagel: R^, * 0,12.
20 1H-NMR: (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,76 (d, 1H, J = 7,9 Hz) 7,69 (s, 1H) 7,42-7,16 (m, 7H) 4,42 & 4,26 (2 x m, 1H) 25 3,92 & 3,84 (2 x d, 1H, J = 3,16 Hz) 3,72 (s, 3H) 3,58 & 3,54 (2 x d, 3H, J = 3,69 Hz) 2,89-2,76 (m, 2H) 2,56 (s, 3H) 30 2,63-2,41 (m, 2H) 1,92-1,61 (m, 4H)
Massaspectrum: m/e = 459 (M+H)+ IR: (in KBr): 3428 (br), 3287 (br), 3064, 3050, 3017, 2989, 2952, 2921, 35 1737, 1603, 1510, 1497, 1458, 1438, 1234, 1221, 1191, 1175, 1159, 1042, 826 cm_1.
C. Dilithium-zout van (S)-4-f [ 2-/*l-(4-fluorfenyl)-3- methylnaftyl-2 .Jethyl Jhydroxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur Aan 315 mg (0,687 mgmol) diëster van deel B in 6,9 0801331 J- * X τ - - 174 - ml dioxaan werd onder argon en onder roeren 2,06 ml 1 N L10H toegevoegd. Het reactiemengsel werd 45 minuten in een oliebad op 70°C verhit en daarna tot kamertemperatuur afgekoeld. In een draaiverdamper werden de oplosmiddelen hij 35°C verwijderd 5 en de overgehouden witte stof werd 1 uur onder hoog vacuum gehouden. De stof werd nu opgelost in ca 8 ml gedestilleerd water en gebracht op een kolom HP-20 (16 cm lengte, 25 mm doorsnede en met water in evenwicht gebracht). De kolom werd eerst met 250 ml water geëlueerd en daarna met methanol/water 55:55.
10 Iedere 1,4 minuut werd er een fractie van ca 10 ml opgevangen.
De produktfracties 37 t/m 47 werden gecombineerd en in een draaiverdamper bij 35°C drooggedampt, daarna 16 uur gevriesdroogd en tenslotte 8 uur onder hoog vacuum boven P2Ö^ Se_ houden. Aldus verkreeg men 286 mg (0,647 mgmol, 94 %) di-15 lithium-zout volgens de titel als wit vriesdroogsel.
Bij DLC met nPrOH/NH.0H/Ho0 7:2:1 over silicagel: R_ = 0,42 (PMA).
1 4 L Γ ^H-NMR: (400 MHz, in D20) δ in dpm: 7,82 (d, 1H, J = 8,06 Hz) 7,76 (s, 1H) 20 7,46-7,42 (m, 1H) 7,30-7,25 (m, 3H) 7,18-7,13 (m, 3H) 4,06 (m, 1H) 2,72-2,66 (m, 2H) 25 2,54 (s, 3H) 2,34 (dd, 1H, J = 4,4 Hz, J = 15,22 Hz) 2,22 (dd, 1H, J = 8,43 Hz, J = 15,02 Hz) 1,59-1,51 (m, 2H) 1,44-1,39 (m, 2H) 30 Massaspectrum: m/e = 443 (M+H)*
Ir: (in KBr): 3451-3426 (br), 3151, 3124, 1620, 1593, 1509, 1439, 1422, 1403, 1218, 1159, 1050 cm"1.
Element-analyse: C 60,96, H 5,29, F 4,12, P 6,82 %; 35 Berekend voor C25H22FO5PLi2*0,6° H20 (MG = 453,09): C 60,96, H 5,16, F 4,19, P 6,83 %.
8801331 -¾ , ï .
- 175 -Voorbeeld LXII
Dilithium-zout van h-[ [ 3-(4*-fluor-3,3',5-trimethylbifeny-ly1-2)propyl Jhydroxyfosfinyl,7-3-hydroxyboterzuur A. Ethylester van 3-(4*-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)-5 acrylzuur
Onder argon werd 149 mg 80 % natriumhydride in minerale olie (119 mg zuiver, 4,96 mgmol) eenmaal met hexaan uitgewassen en met een stroom argon gedroogd. Daarna werd 9,1 ml droog THF toegevoegd. Deze suspensie werd tot 0°C afge-10 koeld en over 5 minuten werd er een oplossing van 0,983 ml (1,11 g, 4,96 mgmol) triethylfosfonoaeetaat in 2,2 ml droog THF aan toegevoegd. De ontstane heldere oplossing werd 15 minuten op 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 30 minuten. Tenslotte werd er over 8 minuten 1,0 g (4,13 15 mgmol) aldehyd van deel C in 2,5 ml THF bij gedruppeld. Het reactiemensel werd 1 uur op kamertemperatuur geroerd en toen met water geblust; de waterlaag werd tweemaal met EtOAc in tweemaal met Εΐ£θ uitgewassen. De organische extracten werden samen eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefil-20 treerd en onder vacuum drooggedampt. Het produkt werd gezuiverd door chromatografie met 6 % EtOAc in hexaan over een kolom silicagel van Merck (50 mm doorsnede, 5 cm/rnxn.) wat 1,19 g (3,79 mgmol, 92 %) vinylester volgens de titel als bleekgeel schuim gaf.
25 Bij DLC met 4 % EtOAc in hexaan over silicagel: R^, = 0,22.
1H-NMR (270 MHz, in CDC13) 6 in dpm: 7,64 (d, 1H, J - 16,35 Hz) 7,09-6,93 (m, 5H) 5,81 (d, 1H, J = 16,35 Hz) 30 4,17 (q, 2H, J = 7,12 Hz) 2,42 (s, 3H) 2,33 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1,25 (t, 3H, J = 7,12 Hz) 35 Massaspectrum: m/e = 313 (M+H)+.
B. Ethylester van β-(41-fluor-3,3F,5-trimethylbifenylyl-2)-propionzuur
Gedurende 10 minuten werd argon geborreld door een oplossing van 1,15 g (3,68 mgmol) vinylester van deel A in 8801331 λ· r 1 - 176 - 36 ml absolute ethanol. Toen werd 230 mg 10 % Pd/C toegevoegd en werd er 10 minuten waterstof door de oplossing geborreld.
Dit mengsel werd nog 2 uur onder waterstof-atmosfeer geroerd en toen met alkohol verdund en door 13 ml Celiet in een glazen 5 trechterbeker gefiltreerd. Het Celiet werd met ethanol uitge wassen. De filtraten werden samen onder vacuum drooggedampt wat 1,12 g (3,56 mgmol, 97 % opbrengst) verzadigde ester volgens de titel als witte vaste stof gaf.
Bij DLC met 5 % EtOAc in hexaan over silicagel: R^, = 0,29 (PMA). 10 ^-NMR (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,09-6,97 (m, 4H) 6,84 (s, 1H) 4,06 (q, 2H, J = 7,12 Hz) 2,90-2,84 (m, 2H) 15 2,37 (s, 3H) 2,30 (2 x s, 6H) 2,32-2,27 (m, 2H) 1,20 (t, 3H, J = 7,12 Hz)
Massaspectrum: m/e = 315 (M+H) .
20 C. 4'-fluor-2-(3-hydroxypropyl)-3,31,5-trimethylbifenyl
Onder argon werd aan een tot 0°C afgekoelde suspensie van 133 mg (3,5 mgmol) lithiumaluminiumhydride in 3,5 ml droog Et30 over 8 minuten een oplossing van 1,1 g (3,5 mgmol) ester van deel B in 3,5 ml droog Et30 gedruppeld. Het reactie-25 mengsel werd 15 minuten bij 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 45 minuten. Nadat het mengsel opnieuw tot 0°C afgekoeld was werd er 0,133 ml water bij gedruppeld, toen 0,133 ml 15 % NaOH en tenslotte 0,399 ml water. Men liet de suspensie over 30 minuten tot kamertemperatuur opwarmen.
30 De ontstane vaste stof werd afgefiltreerd en met droge ether uitgewassen. Het filtraat werd geconcentreerd en het residu eenmaal met benzeen geazeotroopt en onder vacuum gedroogd, wat 950 mg alkohol gaf, die gezuiverd werd door chromatografie met EtOAc/hexaan 35:65 over een kolom silicagel van Merck 35 (15 cm lengte, 50 mm doorsnede, 5 cm/min.) wat 906 mg (3,33 mgmol, 95 %) titelalkohol als kleurloze olie gaf.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 1:4 over silicagel: Rp = 0,18 (PMA). 1H-NMR (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,08-6,93 (m, 4H) - 8801331 - 177 - 1 » ' τ 6.82 (s, 1Η) 3,45-3,40 (m, 2H) 2,60-2,54 (m, 2H) 2,34 (s, 3H) 5 2,28 (2 x s, 6H) 1,63-1,52 (m, 2H)
Massaspectrum; m/e = 273 (M+H)+ D. 2-(3-broompropyl)-4T-fluor-3,31,5-trimethyIbifenyl
Bij een tot 0°C afgekoelde oplossing van 2,65 g 10 ' 810,1 mgmol) trifenylfosfine in 27,5 ml droog THF werd een oplossing van 3,55 g (10,71 mgmol) CBr^ in 5,5 ml droog THF gedruppeld. De ontstane geelwitte suspensie werd 2 uur op 0°C geroerd. Bij het complex werd nu een oplossing van 1,1 g (4,04 mgmol) alkohol van deel C in 8,2 ml droog THF gedruppeld. Het 15 reactiemengsel werd I uur op 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertemperatuur nog 16 uur. Nu werd het mengsel met ether verdund en door een filter van gesinterd glas gefiltreerd. Het neerslag werd met ether uitgewassen en de filtraten werden samen eenmaal met pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en 20 onder vacuum drooggedampt. Het produkt werd gezuiverd door chro- matografie met 2 % EtOAc in hexaan over een kolom silicagel van Merck (15 cm lengte, 50 mm doorsnede, 5 cm/min.) wat 1,35 g (4,05 mgmol, 100 % opbrengst) titelbromide als bleekgele olie gaf.
25 Bij DLC met 100 % hexaan over silicagel: Rw = 0,22 (PMA).
1 * H-NMR (270 MHz in CDC13) δ in dpm: 6,99 (m, 4H) 6.82 (s, 1H) 3,22 (m, 2H) 30 2,69-2,63 (m, 2H) 2,36 (s, 3H) 2,30 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1,90-1,80 (m, 2H) 35 Massaspectrum: m/e = 235 (M+H)+.
E. Dimethylester van [ 3-(4*-fluor-3,3’,5-trimethylbifeny-lyl-2)propylJfosfonzuur
Een mengsel van 1,3 g (3,88 mgmol) bromide van deel D en 38,8 ml trimethylfosfiet werd onder argon en onder 40 terugvloeikoeling 36 uur in een oliebad op 135°C gekookt. De 8801331
,-f I
' ‘ - 178 - overmaat trimethylfosfiet werd door korte weg-destillatie verwijderd en het residu werd 1 uur onder hoog vacuum op 100°C gehouden. De overgehouden gele olie onderging zuivering door chromatografie met EtOAc/hexaan 85:15 over een kolom silicagel 5 van Merck (lengte 15 cm, doorsnede 50 mm, 5 cm/min.) wat 1,13 g (3,10 mgmol, 80 % opbrengst) dimethylfosfonaat volgens de titel als kleurloze olie gaf.
Bij DLC met 100 % EtOAc over silicagel: R^, = 0,28 (PMA).
XH-NMR (270 MHz, in CDC13) 10 6 in dpm: 7,08-6,97 (m, 4H) 6.81 (s, 1H) 3,65 (d, 6H, J = 11 Hz) 2,63-2,56 (m, 2H) 2,34 (s, 3H) 15 2,30 (2 x s, 3H) 2,28 (s, 3H) 1,68-1,50 (m, 4H)
Massaspectrum: m/e = 365 (M+H)+.
F. Monomethylester van Γ S-^'-fluor-SjS' ,5-trimethylbifenyly 1-2)-20 propyl Jfosfonzuur
Aan 1,25 g (3,43 mgmol) fosfonaat volgens deel E in 8,23 ml dioxaan werd onder argon 5,15 ml 1 N LiOH toegevoegd, waarna in een oliebad op 95° verhit werd. Na 1 uur werd nog 3,42 mgmol LiOH toegevoegd en werd het koken 3¾ uur voortgezet.
25 Nu werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en werden er de oplosmiddelen uit verwijderd. Het vaste, witte residu werd met 25 ml water verdund en na afkoelen werd de suspensie met 5 % HC1 in water tot pH = 1 aangezuurd. De waterlaag werd viermaal met EtOAc uitgetrokken en de organische extracten 30 werden samen op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd.
Het residu werd tweemaal met benzeen geazeotroopt en de overgehouden viskeuze olie 4 uur onder hoog vacuum gehouden. Dit gaf 1,18 g (3,37 mgmol, 98 %) fosfonzuur-monoethylester als gele olie.
35 Bij DLC met CHoClo/Me0H/Ac0G 10:1:1 over silicagel: R = 0,46 Z Z r (PMA).
^-NMR (270 MHz, in CDCl^ δ in dpm: 7,06-6,95 (m, 4H) 6.81 (s, 1H) ^ 3,56 (d, 3H, J = 11 Hz) 8801331 - 179 - * .·. * τ 2,62-2,53 (m, 2H) 2,32 (s, 3H) 2,27 (2 x s, 6H) 1,69-1,48 (m, 4H) 5 Massaspectrum: m/e = 351 (M+H)+.
G. Methylester van 4-/* C 3-(4>-fluor-3,3',5-trimethylbifeny-ly1-2)propyl^methoxyfosfinyl 7-3-ketoboterzuur
Bij 1,13 g (3,22 mgmol) fosfonzuur-monoëster van deel F in 12,9 ml droog CÜ^Cl^ werd onder argon over 8 minuten 10 1,20 ml (918 mg, 6,44 mgmol) vers gedestilleerd trimethylsilyl- diethylamine gedruppeld. Na 1$ uur roeren op kamertemperatuur werden de vluchtige stoffen er onder vacuum uit verwijderd (contact met argon) en werd het residu eenmaal met 70 ml droog benzeen geazeotroopt (vacuum opheffen met argon). Tenslotte 15 werd het residu 50 minuten onder hoog vacuum gehouden.
Nu werd het residu onder argon met 12,9 ml droog CH^Cl^ geroerd, werden er 2 druppels droog DMF aan toegevoegd en werd er na afkoelen tot 0°C over 8 minuten 0,323 ml (0,470 g, 3,70 mgmol) oxalylchloride bij gedruppeld. Het reactiemengsel 20 werd 20 minuten op 0°C geroerd en na opwarmen tot kamertempera tuur nog 105 minuten. De vluchtige stoffen werden er uit verwijderd en het residu werd net als hierboven geazeotroopt en onder hoog vacuum gehouden.
De roestkleurige olie werd toen onder argon met 25 9,0 ml droog THF geroerd en na afkoelen tot -78° werd er over 20 minuten een oplossing van het dianion van methylacetoacetaat van -78° bij gedruppeld. (Deze oplossing was overeenkomstig deel D van voorbeeld LX aangemaakt uit 0,471 ml (506 mg, 4,36 mgmol) methylacetoacetaat, 145 mg 80 % NaH en 10 ml THF.) 30 Het reactiemengsel werd 1 uur op -78° geroerd en toen met 45 ml verzadigde NH^Cl-oplossing geblust. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd met 45 ml water en met EtOAc verdund. De water-laag werd viermaal met EtOAc uitgetrokken. De extracten werden samen eenmaal met verzadigde NaHCO^-oplossing en eenmaal met 35 pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum gedroogd, wat 2,0 g roestkleurige olie gaf. Het produkt werd geïsoleerd door chromatografie over een kolom silicagel van Merck (doorsnede 40 mm, 5 cm/min.) eerst met 100 % EtOAc en daarna met 5 % MeOH in C^C^- Dit gaf 220 mg (0,491 mgmol, .8801331 t * t - 180 - 15 %) β-ketofosfinaat volgens de titel als roestkleurige olie.
Bij DLC met 100 % EtOAc over silicagel: R_ = 0,19 (PMA).
1 F H-NMR (270 MHz, in CDC13) δ in dpm: 7,08-6,98 (m, 4H) 5 6,81 (s, 1H) 3,73 (s, 3H) 3,65 (d, 3H, J - 11 Hz) 3,64 (s, 2H) 3,10 (dd, 2H, J = 5,27 Hz, J = 17,41 Hz) 10 2,67-2,57 (m, 2H) 2,35 (s, 3H) 2,30 & 2,28 (2 x s, 3H) 2,29 (s, 3H) 1,72-1,56 (m, 4H) 15 Massaspectrum: m/e = 449 (M+H)+.
H. Methylester van k-[ [ 3-(4,-fluor-3,3l,5-trimethylbifenylyl-2)~ propyl .Jmethoxyfosfinyl J-3-hydroxyboterzuur.
Onder roeren en argon werd aan 100 mg (0,223 mgmol) β-ketofosfinaat van deel G in 1,9 ml droog THF bij 0°C 8 mg 20 (0,223 mgmol) NaBH^ toegevoegd, gevolgd door 0,194 ml methanol dat over een molecuulzeef van 4 % gedroogd was. Na 1 uur roeren op 0°C werd het reactiemengsel met 0,194 ml aceton geblust, waaraan vervolgens 100 mg silicagel CC-4 (van Mallinckrodt) toegevoegd werd. Onder roeren liet men de suspensie tot kamer-25 temperatuur opwarmen, welke daarna door een filter van gesin terd glas gefiltreerd werd. Uit kiezelzuur werd met EtOAc uitgewassen. De filtraten werden onder vacuum drooggedampt, wat 108 mg gouden olie gaf. Door chromatografie met 4 % MeOH in over een kolom silicagel van Merck (doorsnede 10 mm, 30 5 cm/min.) werden er twee reactieprodukten uit geïsoleerd: 58 mg (0,129 mgmol, 58 %) 8-hydroxyfosfinaat volgens de titel als bleekgele olie en 19 mg (0,043 mgmol, 20 %) 2,4-dihydroxy-butaanfosfinaat.
Bij DLC met 3,5 % MeOH in over silicagel: Rp = 0,19 35 (PMA).
1H-NMR (270 MHz, in CDCl3) δ in dpm: 7,08-6,98 (m, 4H) 6,82 (s, 1H) 4,44 & 4,32 (2 x m, 1H) ,8801331 - 181 - * ‘ ' τ 3,63 & 3,62 (2 x d, 3H, J = 10,55 Hz) 3,70 (s, 3H) 2,65-2,50 (m, 4H) 2,35 (s, 3H) 5 2,30 (2 x s, 3H) 2,29 (s, 3H) 1,89-1,76 (m, 2H) 1,71-1,59 (m, 4H)
Massaspectrum: m/e = 451 (M+H)* 10 I. Dilithium-zoiut van 4-/* C 3—(41-fluor-3,3 *,5-trimethyl- bifenyly1-2)propylJhydroxyfosfinyl j3-hydroxyboterzuur
Onder argon werd aan 55 mg (0,122 mgmol) diëster van deel H in 2 ml dioxaan 0,366 ml 1 N LiOH toegevoegd. Het reactiemengsel werd 45 minuten onder argon en onder roeren in 15 een oliebad op 80°C verhit. Na afkoelen tot kamertemperatuur werden in een draaiverdamper de oplosmiddelen verwijderd. De overgehouden gele stof werd 2 uur onder hoog vacuum gehouden, wat het dilithium-zout volgens de titel als gele stof gaf.
Bij DLC met (H^C^/MeOH/AeOH 8:1:1 over silicagel: = 0,29 20 (PMA).
1H-NMR (270 MHz, in D20) δ in dpm: 7,08-7,05 (m, 4H) 6,80 (s, 1H) 4,13 (m, 1H) 25 2,54-2,47 (m, 2H) 2,38-2,28 (m, 2H) 2,30 (s, 3H) 2,22 (s, 3H) 2,20 (s, 3H) 30 1,59-1,50 (m, 2H) 1,42-1,29 (m, 4H).
Voorbeeld LXIII
Dilithium-zout van £ lS-f l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a 7 J-4-f28-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)decahydro-2-methylnaftyl-1J-35 ethyl Jhydroxyfosfinyl-3-hydroxyboterzuur A. 1S-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)-8-(t-butyldimethylsilyloxy)-l-hydroxymethyl-2-methyl-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-naftaleen
Aan 132 mg (1 mol.eq.) lithiumaluminiumhydride in 8601331 4 J < - 182 - 5 ml droog Et^0 werd bij 0°C (ijsbad) 1,175 g (3,47 mgmol) methylester van / lS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a) /“/ / (1,1-di-methylethyl)-dimethylsilyl 7oxy 7-2-methyl-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-naftaleen-l-carbonzuur (zie R.L. Funk c.s. in 5 Tetrahedron Lett. 25 (1984) 1655) in 5 ml droog Et2Ü toegevoegd en de grijze suspensie werd onder argon overnacht geroerd. Het mengsel werd geblust door er achtereenvolgens 130 jxl water, 130 yal 15 % NaOH en 390 ƒ11 water aan toe te voegen. De neergeslagen zouten werden verwijderd door filtreren over MgSO^ 10 op een laagje Celiet. Droogdampen onder vacuum gaf 1,112 g heldere olie die gezuiverd werd door chromatografie met 5 % EtOAc in hexaan over silicagel, wat 902 mg (85,7 %) van de gewenste alkohol als heldere olie gaf, die bij bewaren kristalliseerde, smp. 79-81°.
15 Bij DLC met hexaan/EtOAc 9:1: Rj, = 0,21.
Element-analyse: C 69,64, H 11,04 %;
Berekend voor C^gH^^^Si: C 69,61, H 11,04 %.
1H-NMR (in CDClg) 20 δ in dpm: 0,00 (s, 6H) 0,82 (s, 9H) 0,83 (d, 3H) 0,94-1,0.5 (m, 2H) 1,18 (s, 1H) 25 1,2-1,42 (m, 2H) 1,67 (m, 3H) 1,89 (m, 1H) 2,25 & 2,37 (2H, 2 multipletten) 3,42 (bt, 1H) 30 3,80 (dd, 1H) 3,93 (bs, 1H) 5,29 (d, 1H) 5,48 (dq, 1H).
B. 1-formyl-/*lS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a) J-8-(t-butyldimethyl-35 silyloxy)-2-methyl-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaftaleen
Aan een oplossing van 895 mg (2,11 mgmol) perjo-dinaan van Dess-Martin in 6 ml droog werd 200 ƒ11 droog t-C^H^OH toegevoegd en de witte suspensie werd 15 minuten onder argon bij kamertemperatuur geroerd. Over 5 minuten werd een op- «8801331 - 183 - * , , lossing van 596 mg (1,92 mgmol) in 6 ml droog er bij gedruppeld en het mengsel werd nog 20 minuten onder argon op kamertemperatuur geroerd. Nu werd het mengsel uitgeschonken in
een oplossing van 2,12 g natriumthiosulfaat in 12 ml 1,0 N
5 NaHCOg en dat mengsel werd geroerd totdat alle stof opgelost was. De organische fase werd afgetapt en met verzadigde NaHCO^- oplossing, met water en met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 1,005 g kleurloze olie gaf.
Het ruwe produkt werd gecombineerd met een kleinere portie 10 die eerder verkregen was (in totaal 1,306 g) en toen gezuiverd door chromatografie met 2 % EtOAc in hexaan over silicagel.
De produktfracties werden onder vacuum drooggedampt, wat 667 mg (75,7 %) aldehyd volgens de titel als kleurloze olie gaf.
DLC met hexaan/Eto0 7:3: R = 0,70 (PMA).
1 2 F
15 H-NMR (in CDCl^ δ in dpm: 0,07 (s, 3H) 0,00 (s, 3H) 0,85 (s, 9H) 0,89 (d, 3H) 20 0,93-1,10 (m, 2H) 1,38-1,52 (m, 2H) 1,58-1,78 (m, 4H) 2,31 (m, 1H) 2,66 (m, 1H) 25 2,78 (m, 1H) 4,30 (s, 1H) 5,40 (d, 1H) 5,50 (m, 1H) 9,74 (d, 1H) 30 C. [ lS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a) 7~l~(2,2-dibroomethenyl)-8- (t-butyldimethylsilyloxy)-2-methyl-l,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaftaleen
Bij een oplossing van de 767 mg (2,16 mgmol) aldehyd van deel B en 1,7 g (6,48mgmol) trifenylfosfine in 10 ml 35 droog werd over 5 minuten een oplossing van 1,7 g (6,48 mgmol) CBr^ en 5 ml gedruppeld en de diep roodbruine oplossing werd 30 minuten onder argon op -15°C geroerd, toen 2 uur op 0°C en tenslotte overnacht op kamertemperatuur. Na opnieuw afkoelen tot 0°C werd er nog eens 567 mg (2,16 mgmol) 8801351 X ' J.
- 184 - trifenylfosfine en 358 mg (1,08 mgmol) CBr^ aan toegevoegd, waarna 4 uur op kamertemperatuur geroerd werd. Het mengsel werd geblust met 10 ml verzadigd NaHCO^, met verdund en door gesinterd glas gefiltreerd. De organische fase werd met 5 verzadigd NaHCO^ en met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 3,578 g bruine vaste stof gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met puur hexaan over silicagel. Uit de produktfracties kreeg men door droogdampen 677 mg (67,3 %) zuiver vinyldibromide volgens de 10 titel als kleurloze olie.
Bij DLC met hexaan/aceton 9:11: R^, - 0,73 (UV en PMA).
^-NMR (in CDClj) δ in dpm: 0,08 & 0,10 (2 singuletten, 6H) 0,85 (d, 3H) 15 0,90 (s, 9H) 0,98 (m, 2H) 1,25-2,52 (m, 5H) 1,74 (m, 1H) 1,82 (m, 1H) 20 2,39 (m, 1H) 2,56 (m, 1H) 2,66 (m, 1H) 3,95 (s, 1H) 5,48 (d, 1H) 25 5,52 (m, 1H) 6,37 (d, 1H).
D. C lS-(l<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a) 7-8-(t-butyldimethylsilyloxy)-l-ethynyl-2-methy1-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaftaleen Bij -78° werd 1,34 ml 1,6 M (2,14 mgmol) n-BuLi 30 in hexaan gedruppeld bij de oplossing van 495 mg (1,07 mgmol) vinyldibromide van deel C in 6 ml droog THF en het heldere, kleurloze mengsel werd 30 minuten onder argon op -78° geroerd en daarna geblust door er 5 ml verzadigd NH^Cl aan toe te voegen. Na opwarmen tot kamertemperatuur werd het EtOAc verdund 35 en werd de organische fase met pekel gewassen, op Na2S0^ ge- ' droogd en onder vacuum drooggedampt, wat 291 mg (89,6 %) ruw acetyleen volgens de titel als kleurloze olie gaf.
Bij DLC met hexaan: R = 0,43 (UV en PMA).
1 F H-NMR (in CDC13) ,8801331 - 185 - * ‘ ' f δ in dpm: 0,08 & 0,12 (2 singuletten, 6H) 0,90 (s, 9H) 0,99 (m, 1H) 1,09 (d, 3H) 5 1,19 (m, 1H) 1,46 (m, 2H) 1,74 (m, 3H) 2,12 (d, 1H) 2,30 (m, 1H) 10 2,41 (m, 1H) 2,71 (m, 1H) 4.37 (m, 1H) 5.38 (d, 1H) 5,55 (m, 1H).
15 E. Methylester van (S)-4-(chloormethoxyfosfinyl)-3-(t-butyldi- fenylsilyloxy)boterzuur
Uit het dicyclohexylammonium-zout volgens voorbeeld XXV deel B werd als volgt het fsofonzuurchloride bereid. Uit 1,3 g (2,05 mgmol) dicyclohexylammonium-zout werd het zuur vrij-20 gemaakt door het over EtOAc en 5 % KHSO^-oplossing te verdelen, de organische laag viermaal met 5 % KHSO^ en met pekel te wassen en dan op ^£80^ te drogen en droog te dampen. De fosfon-zuur-monomethylester (2,05 g mgmol, een heldere viskeuze olie) werd in 5 ml droog opgenomen en hieraan werd onder argon 25 bij kamertemperatuur 515 jil (4,1 mgmol) gedestilleerd N,N-di- ethyltrimethylsilylamine toegevoegd. Na 1 uur roeren werden overmaat reagens en oplosmiddel onder vacuum verwijderd en werd de overblijvende olie tweemaal met 10 ml benzeen geazeotroopt.
Bij 0°C werd aan deze ca 2,05 mgmol ruwe silylester 30 in 5 ml droog GH^Cl^ en êën druppel droog DMF 195 ƒ11 (2,26 mgmol) gedestilleerd oxalylchloride toegevoegd en het gele mengsel werd 15 minuten onder argon op 0°C geroerd en daarna 45 minuten op kamertemperatuur. Het mengsel werd onder vacuum drooggedampt en tweemaal met 10 ml benzeen geazeotroopt, wat 35 het ruwe fosfonzuurchloride als viskeuze gele olie gaf.
F. Methylester van C IS-/* 1 a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a7J-4- Z^Z~8-(t-butvldimethylsilyloxy)-2-methyl-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-naftyl-lJ-ethynylJmethoxyfosfinylJ-S-Ct-butylsilyloxyboter “ zuur 40 Bij -78° werd 730 ƒ11 1,6 M (1,17 mgmol) n-BuLi in 8801331 * Λ * - 186 - hexaan gedruppeld bij een oplossing van 356 mg (1,17 mgmol) acetyleen van deel D in 5 ml droog THF en het heldere mengsel werd 30 minuten onder argon bij -78° geroerd. Het acetyleen-zout werd toen met een kanule over 15 minuten gedruppeld in een 5 op -78° gehouden oplossing van het fosfonzuurchloride van deel E in 6 ml droog THF. Het gele mengsel werd 30 minuten op -78° geroerd en toen geblust door er 5 ml verzadigd NH^Cl bij te druppelen, waarna men tot kamertemperatuur liet opwarmen. Het mengsel werd over EtOAc en water verdeeld en de organische fase 10 werd met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 1,282 g bleekgele olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/EtOAc 7:3 over silicagel. De produktfracties werden samen drooggedampt, wat 624 mg (72,4 %) acetyleenfosfinaat volgens de titel als kleur-15 loos glas gaf.
Bij DLC met hexaan/aceton 7:3: = 0,49 (UV en PMA).
G. Methylester van C IS- C l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a J (8-t-butyldimethylsilyloxy)-2-methyldecahydronaftyl-1 J-ethyl ^methoxyfosfinyl J-3-(t-butyldifenylsilyloxy)boterzuur 20 Aan een oplossing van 498 mg acetyleenfosfinaat van deel F in 6 ml methanol werd 200 mg 10 % Pt/C toegevoegd en de zwarte suspensie werd in een Parr-apparaat 48 uur met 28 ato waterstof geschud. De katalysator werd over Celiet afgefil-treerd, het reactiemengsel kreeg 150 mg verse katalysator en 25 er werd nog 24 uur in het Parr-apparaat met 2,8 ato ^ geschud.
De katalysator werd door Celiet afgefiltreerd en het filtraat onder vacuum drooggedampt, wat 448 mg helder glas gaf. Dit ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/EtOAc 8:2 over silicagel. De produktfracties gaven bij droogdampen 30 onder vacuum 334 mg (66,5 %) titelverbinding als kleurloos gas.
Bij DLC met EtOAc/hexaan 7:3 gaven drie diastereomeren één enkele vlek met R = 0,42; een vierde diastereomeer had een Γ R =0,49 (UV en PMA).
Γ H. Methylester van ζ lS-jT l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a J J-4- 35 C C 2-(8-hydroxy-2-methyldecahydronaftyl-l)ethyl Jmethoxy- fosfinyl J-3-(t-butyldifenylsilyloxy)boterzuur
Aan een oplossing van 248 mg (0,334 mgmol) verbinding van deel G in 4 ml acetonitril werd 36 ^il 48 % HF in ^0 (1 mgmol) toegevoegd en dat mengsel werd 6J uur onder argon op 8801331 - 187 - * « * τ kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd toen over EtOAc en verzadigd NaHCO^ verdeeld en de organische fase werd met pekel gewassen, op Na2S0^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 227 mg kleurloos glas gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door 5 chromatografie over silicagel, eerst met hexaan/EtOAc 4:1 en daarna met puur EtOAc. De produktfracties gaven bij droog-dampen onder vacuum 159 mg (75,8 %) zuiver monoalkohol volgens de titel als kleurloze olie.
Bij DLC met aceton/hexaan 7:3: R^ = 0,5 (onder UV zwak, ook f 10 met PMA).
I. Methylester van [ IS-/- l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a J J-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/*[ Ï-C 8-(2,2-dimethyl-l-oxo-butoxy)-2-methyldecahydronaftyl-lJethyl J7methoxyfosfinyl7-boterzuur 15 Aan een oplossing van 147 mg (0,234 mgmol) alkohol van deel H in 1,5 ml droog pyridine werd 160 -jxl (1,17 mgmol, 5 eq.) 2,2-dimethylbutyrylchloride toegevoegd, en daarna 3 mg (0,1 eq.) 4-dimethylaminopyridine, en het bleekgele mengsel werd 4 uur onder argon op 100°C verhit. Na afkoelen werd het 20 mengsel over 1 N HC1 en EtOAc verdeeld en de organische fase werd tweemaal met 1 N HC1 en met pekel gewassen, op ^£50^ gedroogd en drooggedampt, wat 255 mg bleke geelbruine olie gaf.
Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/ EtOAc 55:45 over silicagel. Droogdampen van de produktfracties 25 onder vacuum gaf 112 mg (65,9 %) dimethylboterzuur-ester vol gens de titel als kleurloze olie.
Bij DLC met hexaan/aceton: Rp = 0,62 (UV en PMA).
J. Methyl-ester van £ IS-/* l<a(R*),2<a,4a<h,8<b,8a<aJ J-4-[ C 2~C 8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-2-methyldecahydro-30 naftyl-1 J ethyl _7methoxyfosfinyl ,7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 130 mg (0,179 mgmol) silyl-ester volgens deel I in 2 ml THF werden achtereenvolgens 41 ^il (0,716 mgmol) ijsazijn en 490 ƒ11 1,1 M (0,537 mgmol) (n-C^H^)^NF in THF toegevoegd en dat mengsel werd overnacht onder argon ge-35 roerd. Toen werd het mengsel over EtOAc en 5 % KHSO^-oplossing verdeeld en de organische fase werd met water en pekel gewassen, op Na^SO^ gedroogd en onder vacuum drooggedampt, wat 115 mg kleurloze olie gaf. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan/aceton 1:1 over silicagel. Droogdam- 880133.1 1 ' 1 ' - 188 - pen van de produktfracties gaf 72 mg (82,4 %) alkohol volgens de titel als kleurloze olie.
DLC met hexaan/aceton 1:1: = 0,20 UV en PMA).
K. Dilithium-zout van C IS-/"l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a J J-4-5 [ C 2-[ 8-(2,2-dimethyl-l-oxobutoxy)-2-methyldecahydro- naftyl-1 _7ethyl Jhydroxyfosfinyl J-3-hydroxy-boterzuur
Aan een oplossing van de 72 mg (0,147 mgmol) alkohol van deel J in 1,5 ml dioxaan werd 0,52 ml 1,0 N LiOH toegevoegd en dat mengsel werd 1\ uur onder argon in een oliebad 10 op 55° verhit. Na afkoelen werd het water verdund, gefiltreerd en onder vacuum tot een olie ingedampt. Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over een kolom HP-20 (lengte 3 cm, doorsnede 15 mm), eerst met puur water en daarna met water/methanol 7:3. Droogdampen van de produktfracties onder vacuum, weer oplossen 15 in 20 ml water en vriesdrogen gaf 55 mg (74 %) van het gewenste dilithium-zout als witte stof.
Bij DLC met CH2C12/CH3OH/AcOH 8:1:1: Rj, = 0,05 (PMA). Element-analyse: C 54,75, H 8,64, P 5,93 %;
Berekend voor c23H3907PLi2·1,78 H20 (MG = 504,53); 20 C 54,75, H 8,50, P 6,14 %.
Voorbeeld LXIV
Dilithium-zout van (S)-4-jf C C 3,-(4-fluorfenyl)-spiro-C cyclopentaan(l,l)indenyl-2 ^ethynylJhydroxyfosfinylJ-3-hydroxyboterzuur 25 A. 3-(4-fluorfenyl)-lH-indeen
Onder argon en bij kamertemperatuur werd aan een oplossing van 4-fluorfenylmagnesiumbrömide (aangemaakt uit 6,43 ml 4-fluorbroombenzeen en 1,71 g magnesium in 50 ml ether) over 40 minuten een oplossing van 6,61 g (50 mgmol) indanon-1 in 30 20 ml droge ether toegevoegd. Na 1 uur roeren op kamertempera tuur werd het reactiemengsel geblust door er 15 ml verzadigde NH^Cl-oplossing bij te druppelen. Het mengsel werd met ether verdund, met verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op MgSO^ gedroogd en drooggedampt.
35 Het residu werd opgenomen in 15 ml ijsazijn en 30 minuten onder argon en onder terugvloeikoeling gekookt. Het azijnzuur werd verdampt en wat men overhield werd tweemaal met tolueen geazeotroopt. De 9,45 g residu werd gezuiverd door chromatografie met hexaan over silicagel, wat 8,174 g (78 %) .8801337 - 189 - ' 4 " titelverbinding gaf als kleurloze olie die bij bewaren kristalliseerde; smp. 38-40°.
Bij DLC met hexaan: R^, = 0,21.
B. S^^-fluorfeny^spiro/* cyclopentaan(l,l)indeen 7 5 Aan een oplossing van 10,676 g (50,8 mgmol) ver binding van deel A in 90 ml droog THF werd onder argon en bij 0°C in porties 12,2 g (109 mgmol) vast kalium-t-butylaat toegevoegd. Na 30 minuten roeren op 0°C werd er 6,50 mg (101 mgmol) 1,4-dibroombutaan bij gedruppeld. Dit mengsel werd 2 uur ge-10 roerd terwijl men het tot kamertemperatuur liet opwarmen, en toen werd het over 150 EtOAc en 150 ml 5 Z KHSO^-oplossing verdeeld. De organische fase werd met verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met hexaan over silicagel, 15 wat 9,43 g (70 %) titelverbinding als kleurloze olie gaf.
DLC met Eto0/hexaan 1:9: R_ = 0,69 (de R van de uitgangsstof Δ f Γ is 0,63).
C. 3l-(4-fluorfenyl-21-formylspiro-/cyclopentaan(l,l)indeen J
Aan een oplossing van 9,30 g (35,2 mgmol) verbin-20 ding van deel B in 50 ml droog werd onder argon en bij 0°C 70 ml 1,0 M TiCl^ in toegevoegd. Aan de nu donker groene oplossing werd druppelsgewijs 3,50 ml (38,7 mgmol) methyl-1,1-dichloormethylether toegevoegd. Na 1 uur roeren op 0°C en 1 uur op kamertemperatuur werd het mengsel in koude ver-25 zadigde NaHCO^-oplossing uitgeschonken. De organische fase werd afgescheiden, op Na2S0^ gedroogd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd gezuiverd door chromatografie met 5 Z Et£0 in hexaan over silicagel, wat 8,233 g (80 Z) titelverbinding als gele olie gaf. Kristalliseren van de olie uit hexaan gaf 30 6,778 g (66 Z) zuivere titelverbinding als bleekgele kristal len met smp. 116-117°.
Bij DLC met Et„0/hexaan 15:85: R = 0,56.
L i?
Element-analyse: C 83,13, H 5,82, F 6,29 Z;
Berekend voor C^qH^^OF: 35 C 82,17, H 5,86, F 6,50 Z.
D. 2T-ethynyl-3*-(4-fluorfenyl)spiro-C cyelopentaan-1,1'-[ lH .7indeen.7
Bij een oplossing van 0,960 g (6,40 mgmol) dime thyldiazomethaanfosfonaat (bereid zoals beschreven in J. Org.
6 8 0 1 3 3 1 1 * - 190 -
Chem. _36 (1971) 1379) in 4 ml THF werd onder argon bij -78° gedruppeld in een oplossing van 0,672 g (6,00 mgmol) kalium-t-butylaat in 8 ml droog THF. Na 5 minuten roeren op -78° werd er over 10 minuten een oplossing van 1,168 g (4,00 mgmol) verbin-5 ding van deel C in 8 ml THF bij gedruppeld. Na 3 uur roeren op -78°, li uur op -45° en 1 uur op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met 50 ml hexaan verdund en met 5 % KHSO^-oplos-sing gewassen. De organische fase werd met verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op Na2S0^ gedroogd en tot een klein volume 10 ingedampt (niet drooggedampt). De gele oplossing werd op een kolom silicagel gebracht en met hexaan gechromatografeerd. De produktfracties werden gecombineerd en na toevoegen van 80 mg (0,36 mgmol) gebutyleerd hydroxytolueen (BHT) tot een klein volume (5-10 ml) geconcentreerd, wat als zodanig direct voor 15 de volgende stap gebruikt werd.
Bij DLC met Et2Ü/hexaan 1:9: = 0,57.
^H-NMR (bij 270 MHz, in CDCl^) met BHT als interne standaard (1,45 dpm, 18H, s) toonde de aanwezigheid van 3,10 mgmol (77,5 % opbrengst) van het gewenste acetyleen (3,32 dpm, 1H, s).
20 E. Methylester van (S)-4-(chloormethoxyfosfinyl)-3-(t-butyl- disilyloxy)boterzuur
Overeenkomstig voorbeeld XXIX deel J werd uit het dicyclohexylammonium-zout van Voorbeeld XXV deel B het fosfon-zuurchloride bereid, onder toepassing van de volgende hoeveel-25 heden: 3,44 g (54,4 mgmol) dicyclohexylammonium-zout, 1,36 ml (10,85 mgmol). trimethylsilyldiëthylamine, 15 ml 0,50 ml (5,73 mgmol) oxalylchloride, ëén druppel DMF en 15 ml C^C^.
F. Methylester van (S)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)-4-/‘ [ 31 -(4-fluorfenyl)spiro/cyclopentaan(l,l)indenyl-2.Jethynyl J-30 methoxyfosfinyl Jboterzuur
De oplossing van het acetyleen van deel D (3,10 mgmol +0,36 mgmol BHT) werd met 15 ml THF verdund en onder argon tot -78° afgekoeld. Toen werd er met een injectiespuit 2,16 ml 1,6 M (3,46 mgmol) n-BuLi in hexaan bij gedruppeld.
35 Na 45 minuten roeren op -78° werd de anion-oplossing met een kanule overgebracht in een tot -78° afgekoelde oplossing van het fosfonzuurchloride van deel E (54,4 mgmol in 15 ml droog THF). Na 1 uur roeren op -78° werd het reactiemengsel geblust door er 15 ml verzadigd NH^Cl bij te druppelen, waarna men tot 8801331 - 191 - 1 , 1 ·- kamertemperatuur liet opwarmen. Het mengsel werd met EtOAc uitgetrokken en de extracten werden met 5 % KHSO^-, verzadigde NaHCOg- en verzadigde NaCl-oplossingen gewassen, op ^£80^ gedroogd en drooggedampt. Het ruwe produkt werd gezuiverd door 5 chromatografie met EtOAc/hexaan 1:3 over silicagel, wat 1,781 g (80 %, betrokken op verbinding van deel D) titelverbinding als bleekgeel glas gaf.
Bij DLC met aceton/hexaan 1:1: = 0,46.
G. Methylester van (S)-4-f [ S'-^-fluorfettyljspiro/ cyclo-10 pentaan(l,l)indenyl-2 Jethynyl Jmethoxyfosfinyl J-3-hy- droxyboterzuur
Aan een oplossing van 1,00 g (1,39 mgmol) verbinding van deel F in 5 ml droog THF werd onder argon bij kamertemperatuur eerst 0,32 ml (5,59 mgmol) ijsazijn toegevoegd en 15 toen 3,80 ml 1,1 M (4,18 mgmol) (n-C^H^)^NF in THF. Na 18 uur roeren op kamertemperatuur werd het reactiemengsel met 50 ml EtOAc verdund en achtereenvolgens driemaal met 30 ml 1 N HC1 en met verzadigde NaCl-oplossing gewassen, op Na^SO^ gedroogd en drooggedampt. Het residu werd in 20 ml Et^O opgenomen, en 20 na afkoelen in een ijsbad werd er een overmaat etherisch diazo- methaan aan toegevoegd. Het residu dat men overhield bij verdampen van het ether werd gezuiverd door chromatografie met aceton/hexaan 3:7 over silicagel, wat 0,595 g (89 %) titelver-binding als kleurloos glas gaf.
25 Bij DLC met aceton/hexaan 1:1: R = 0,29.
Γ H. Dilithium-zout van (S) —4-C C S'-^-fluorfenyljspiro £ cyclo-pentaan(l,l)indenyl-2 Jethynyl jhydroxyfosfinylJ7-3-hydroxyboterzuur
Aan een oplossing van 0,580 g (1,20 mgmol) verbin-30 ding van deel G in 6 ml dioxaan werd onder argon bij kamertem peratuur 4,2 ml 1 N LiOH toegevoegd. Na 3 uur roeren op kamertemperatuur werd het mengsel met 20 ml acetonitril verdund en werd het witte neerslag opgevangen, met acetonitril uitgewassen en onder vacuum gedroogd tot 0,670 g ruw titelprodukt, een witte 35 vaste stof.
Het ruwe produkt werd in 10 ml water gesuspendeerd en op een kort kolommetje HP-20 (15 ml, 25 mm doorsnede) gebracht, dat eerst met 300 ml water en daarna met 300 ml methanol geëlueerd werd. De produktfracties werden samen droogge- 880 1 53 t ' ’ * ’ - 192 - dampt. Het residu werd met acetonitril opgeroerd, wat 550 mg 898 %) zuiver titelprodukt als witte stof gaf, smp. 301-303° (ontl.).
DLC met iPr0H/NH40H/H20 7:2:1: = 0,48.
Voorbeelden LXV t/m CXXII
Met de eerder geschetste methoden zoals beschreven in de voorafgaande voorbeelden kunnen ook de volgende verbindingen bereid worden:
Verbindingen volgens formule 25
Vb. R Z X R
x nr._ LXV 0CH„ 2,4-dichloor-6-(4-fluorbenzyl- -CH„-CH„- CH_ oxy)fenyl
LXVI OH 3',5-dichloor-3-ethyl-4,~ -C=C- H
methylbifenylyl-2 LXVII OLi 3-methyl-l-(3,5-dimethyl- -CH„CH„CH„- Li fenyl)naftyl-2
LXVIII OH 2-(4-fluorfenyl)-1-naftyl -CH2°" H
LXIX OLi 3-(4'-fluorfenyl)-l-iso- -CH_CH„CH„- Li propylindolyl-2 LXX OCH 1-(4-fluorfenyl)-3-iso- -CH CH-CH-- CH, propylindolyl-2
LXXI 0K 2,6-dimethyl-8-(2-methyl- -CH„ K
butyryloxy)-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydronaftyl-1 LXXII ONa 8-(benzyloxy)-2-ethyl- -CH2~ Na 1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahy-dronaftyl-1
LXXEI OH 8-(benzyloxy)-6-hydroxy- -CH„CH„- H
2-methyl-l,2,6,7,8,8a-hexahydronaftyl
LXXIV OH 8-(2,2-dimethylbutyryloxy)- -CH„CH„CH„- H
2- ethyl-6-hydroxy-l,2,4a,5,6,7, 8,8a-octahydronaftyl-1 LXXV CH30 fenyl -CH2- CH3
LXXVI OH 2,4,6-trifenylfenyl _CH2°" H
LXXVII OH 3-(4-fluorfenyl)-spiro- CH2CH2 H
£cyclopentaan-1,1'-indenyl-2_7
LXXVIXI OH 3-(3,5-dimethylfenyl)-spiro- _ -CH=CH- H
£~ cyclopentaan-1,1-indeny1-2^7
LXXIX OH 5-feny1-1-(4-fluorfenyl)- -CH2CH2- H
3- isopropylpyrrolyl-2 LXXX NaO 5-fenyl-3-(4-fluorfenyl)- -CH=CH- Na 1- isopropylpyrrolyl-2 LXXXI 0 5-fenyl-4-(4-fluorfenyl)- -C=C— Ca 2- isopropylfuryl-3 .8801331 - 193 - ‘ ’
Vb. R Z X R
x nr. _____________
LXXXII HO 5-fenyl-4-(4-fluor- -C=C- H
fenyl)-2-isopropyl)-thienyl-3 LXXXIII NaO 4-(4-fluorfenyl)-2,5-di- -C^C- Na isopropylthienyl-3
LXXXIV CH30 4- (3,5-dimethylfenyl)- -CH=CH- H
5-fenyl)-2-isopropyl-thienyl-3 LXXXV CH30 4-(3,5-dimethylfenyl)- -CH2CH2- NH^ 5-fenyl-2-isopropyl- thienyl-3
LXXXVI HO 5-fenyl-2-isopropyl- -CH2- K
4-(4-methoxyfenyl)-thienyl-3 LXXXVII 0 5-fenyl-2-isopropyl- -CH2CH2CH2- Ca 4-(3-trifluormethyl-fenyl)thienyl-3 LXXXVIII CH30 4-(bifenylyl-4)-5-fenyl- -CH=CH- Na 2-isopropylthienyl-3
LXXXIX H 4-cyclopentyl-5-fenyl- -CH^- H
2-isopropylthienyl-3
XC CH30 4,5-difenyl-2-iso- -CH=CH- H
propylthienyl-3
XCI HO 4-(4-fluorfenyl)-2-iso- -CH=CH- H
propy1-5-(4-methylfenyl)-thienyl-3 XCII CH30 4-(4-fluorfenyl)-2-iso- “CH2~ CH3 propyl-5-(4-methoxy- fenylthienyl-3 XCIII LiO 5-(4-chloorfenyl)-4-(4- -CH2CH2CH2- Li • fluorfenyl)-2-isopropyl- thienyl-3
XCIV KO 4-(4-fluorfenyl)-2-iso- -CH2CH2- K
propy1-5-methyl-thienyl-3
XCV HO 5-(2»2-dimethylvinyl)- -CH=CH- H
4-(4-fluorfenyl)-2-iso-propylthienyl-3
XCVI HO 5-cyclopentyl-4-(4-fluor- -C=C- H
fenyl)-2-isopropyl-thienyl-3
XCVII HO 3-(4-fluorfenyl)-2,5-di- -C^C- H
isopropylimidazolyl-4 XCVIII LiO 2-cyclopentyl-3-(4-fluor- -C=C- Li fenyl)-5-imidazolyl-4 XCIX LiO 5-feny1-4-(4-fluorfenyl)- -CH2- Li 2-isopropylpyrazolyl-3 8 8 0 1 3 3 t — 194
Vb. R Z X R
X
nr._
C HO l-fenyl-5-(4-fluorfenyl)- -CH2“ H
3-isopropylpyrazolyl-4
Cl HO 3,4-dichloor-2-(4-fluor- -CH2CH2- H
fenyl)-5-isopropylpyrrolyl-l CII NaO 2-(4-fluorfenyl)-5-iso- -C^-C^- Na propyl-3,4-di(methoxycarbo-nyl)-pyrrolyl-1 CIII L10 3,4-dibroom-2-(4-fluor- -CH2CH2- Li fenyl)-4-isopropylpyrrolyl-l
CIV HO idem -C^- H
CV CH^O 2-(4-fluorfenyl)-5-iso- -CH2CH2- CH^ propyl-3,4-di(methoxy-carbonyl)pyrrolyl-1
CVI HO 2-(4-fluorfenyl)-5-iso- -CH2CH2- H
propylpyrrolyl-1
CVII HO 3,4-dichloor-2-(4-fluor- -CH2CH2CH2- H
fenyl)-5-isopropylpyrrolyl-l
CVIII KO 3,4-dichloor-2-(4-fluor- -CH2CH2- K
fenyl)-5-methylpyrrolyl-l
CIX HO 3,4-dibroom-5-cyclopropyl- -CH2CH2- H
2-(4-fluorfenyl)pyrrolyl-1 CX LiO 2,2-di(4-fluorfenyl)-1-iso- -CH=CH- Li propylvinyl
CXI KO 2,2-difenyl-l-isopropyl- -CH„CH„” K
vinyl CXII LiO 2,2-di(4-fluor-3-methyl- -CH=CH- Li fenyl)-1-ethylvinyl CXIII CH„0 2-(4-methoxyfenyl)-l-methyl- -CH=CH- CH„ 2- (4-methylfenyl)vinyl
CXIV OH 4,-fluor-3'-methylbi- -CH2- H
fenylyl-2 CXV LiO l-(4-fluor-3-methylfenyl)- -C=C- Li 3- isopropylindolyl-2 CXVI LiO idem -CH2CH2- Li CXVII LiO l-(3,5-dimethylfenyl)-3- -C=C- Li isopropylindolyl-2 CXVIII LiO idem -C^C^- Li CXIX LiO 2,3-di-(4-fluorfenyl)-5- -C=C- Li isopropylimidazolyl-4 CXX LiO idem -C^C^- Li CXXI LiO 2-(bifenylyl-4)-3-(4-fluor- -C=C- Li fenyl)-5-isopropylimidazolyl-4 CXXII LiO 3-(4-fluorfenyl)-5-isopropyl- -C=C- Li 2-(4-methoxyfenyl)imidazolyl-3

Claims (10)

1. A ' -lijö- 2_7ethyl /hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithium-zout of methylester daarvan, (E)-4-/ / 2-/ 3-(4-fluorfenyl)-1-( 1-methyle thyl)-lH-indo-r lyl-2 /ethenyl /hydroxyfosfinyl_/-3-hydroxyboterzuur of het 5 dilithiumzout of methylester daarvan, 4-/ / 2-(4,-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)ethyl /hydroxy-fosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur en het dilithiumzout of de methylester daarvan, (E)-4-/ / 2-(4^1^^-3,31,5-trimethylbifenylyt-2)ethenyl 7- 10 hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, (S)-4-/~/"/~2,4-dimethy1-6-/ (4-fluorfenyl)methoxy_7fenyl_7-ethyl 7hydroxyfosfinyl /-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, 15 (S)-4-/-/-/ 2,4-dimethy1-6-/ (4-fluorfenyl)methoxy_7fenyl_7~ ethynyl /hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, (S)-4-/ / 2-(3,5-dimethyl/ 1,1'-bifenyl7-2-yl 7ethyl)hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methyl-20 ester daarvan, (S)-4-/ / 2-(4'-fluor-3,5-dimethyl/ l,l’-bifenyl 7-2-yl 7-ethyl 7hydroxyfosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, (S)-4-/ / 2-/ / l,l,-bifenyl_7-2-yl_7ethynyl_7hydroxyfosfinyl_7- 25 3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, (S)-4-/ / 2-(5-(4-fluorfenyl)-3-(l-methylethyl)-l-fenyl-lH-pyrazolyl-4 7ethynyl_7methoxyfosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, 30 (S)-4-/ / 2-/ 5-(4-fluorfenyl)-3-(1-methylethyl)-l-feny1-1H- pyrazolyl-4 /ethynyl 7hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, als dilithiumzout daarvan, (E)-4-/ / 2-/ 5-(4-fluorfenyl)-3-(l-methylethyl)-l-fenyl-lH-pyrazolyl-4 7ethenyl 7methoxyfosfinyl_7-3-hydroxyboter-35 zuur, de methylester daarvan, (E)-4-/ / 2-/ 5-(4-fluorfenyl)-3-(l-methylethyl)-l-fenyl-lH-pyrazolyl-4 /ethenyl /hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, als dilithiumzout daarvan, (S)-4-/-/-2-/~5-(4-fluorfenyl)-3-(1-methylethyl)-1-fenyl-lH-pyrazolyl-4 /ethyl /methoxyfosfinyl /-3-hydroxyboterzuur, «8801331 de methylester daarvan, (S)-4-/-/~2-/ 5-(4-fluorfenyl)-3-(l-methylethyl)-l-fenyl-lH-pyrazolyl-4 /ethyl /hydroxyfosfinyl /-3-hydroxyboterzuur, als dilithium zout, 5 (S)-4-/ / 2-/ 3-(4-fluorfenyl)-5-(l-methylethyl)-l-fenyl- lH-pyrazolyl-4 /ethyl_7methoxyfosflnyl /-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, (S)-4-/ / 2-/ 3-(4-fluorfenyl)-5-(l-methylethyl)-l-fenyl-lH-pyrazolyl-4 /ethyl_/hydroxyfosfinyl_/-3-hydroxyboterzuur, 10 als dilithiumzout, (S)—4—/ / 2-/ 3-(4-fluorfenyl)-5-(l-methylethyl)-l-fenyl-lH-pyrazolyl-4_/ethynyl_7methoxyfosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, (S)-4-/”/~2-/ 3-(4-fluorfenyl)-5-(l-methylethyl)-l-fenyl-15 lH-pyrazolyl-4 /ethynyl 7hydroxyfosfinyl_7~3-hydroxyboterzuur als dilithium zout, (S)—4—/ / / 4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-3-fenyl-lH-pyrazolyl-5 /ethynyl 7methoxyfosfinyl_/-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, 20 (S)-4-/ / / 4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-3-fenyl-lH- pyrazolyl-5 7ethynyl /hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, als dilithiumzout, (S)-4-/ / 2-/ 4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-3-fenyl-lH-pyrazolyl-5 /ethyl_7methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, 25 de methylester daarvan, (S)—4—/ / 2-/ 4-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-3-fenyl-lH-pyrazolyl-5 /ethyl /hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur als dilithiumzout, (S)-4-/ / / l-(4-fluorfenyl)-4-(l-methylethyl)-2-fenyl-lH-30 imidazolyl-5_7ethynyl /methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, (S)-4-/ / / l-(4-fluorfenyl)-4-(l-methylethyl)-2-fenyl-lH-imidazolyl-5 /ethynyl /methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, 35 (S)-4-/ / 2-/ l-(4-fluorfenyl)-4-(l-methylethyl)-2-fenyl-lH- imidazolyl-5 /ethyl_/methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, (S)—4—/ / 2-/ l-(4-fluorfenyl)-4-(l-methylethyl)-2-fenyl-lH-imidazolyl-5 /ethyl_/hydroxyfosfinyl_/-3-hydroxyboterzuur 40 als dilithiumzout, , 8801331 I > i ' -*©o- (S)-4-/ / / 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylfenyl_7ethynyl J-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, 4-/ / 2-/ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylfenyl_7ethenyl 7-5 hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, (S)-4-/ / 2-/ 2-(cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylfenyl 7ethyl_7-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, 10 4-/ / / (4'-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)oxy /methyl /- hydroxyfosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, 4-/ / (4'-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)methyl_7hydroxy-fosfinyl /-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de 15 methylester daarvan, (S)—4—/ / / l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-naftalenyl_7ethynyl_7-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, (E)-4-/ / 2-/ l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-naftalenyl_7ethenyl_/-20 hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, (S)—4—/ / 2-/ l-(4-fluorfenyl)-3-methyl-2-naftalenyl 7ethyl 7-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan, 25 4-/ / 3-(4'-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)propyl J- methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, 4-/ /-3-(4,-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)propyl_7-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur als dilithiumzout, flS-fl<a(R*), 2<a,4a<b,8<b, 8a<a_7_7-4-/"/“2-/"8-(2,2-di-30 methyl-l-oxobutoxy)decahydro-2-methyl-l-naftalenyl_7ethyl_7- methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, /_lS-/"l<a(R*),2<a,4a<b,8<b,8a<a_7_7-4-/"/"2-/"8-(2,2-di-methyl-l-oxobutoxy)decahydro-2-methyl-l-naftalenyl_7ethyl__7-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur als dilithiumzout, 35 (S)-4-/ I / 3'-(4-fluorfenyl)spiro 7cyclopentaan-l, 1'-/ 1H__7- indeen 7-2-yl 7ethynyl /methoxyfosfinyl__7-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan of (S)-4-/ / / Ι'-^-ίΙυοΓίβ^Ι^ρΐΓο/^αΙορβηίηηη-Ι,Ι'-/ 1H^7- indeen 7-2-yl_7ethynyl_7hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur ^ ^ als dilithiumzout daarvan. -8801331 -201- 4 * τ
1. Verbinding nuttig voor het remmen van het enzym 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coënzym A-reductase, die een groep 5 volgens formule 24 heeft» waarin X -CH^-, -CH^CH^-» -CH=CH-, -CH2CH2CH2-* -C=C- of -CH2O- is (waarbij de zuurstof aan Z zit) en waarin Z een hydrofoob anker is.
2. Verbinding volgens conclusie 1 waarvan het hydrofobe anker een lipofiele groep is die, indien door een 10 geëigende brug aan de HMG-achtige kerngroep verbonden, zorgt voor binding aan een hydrofobe kuil in het enzym die niet benut wordt voor het binden van het substraat HMG-CoA, wat, vergeleken met verbindingen waarin Z = H, leidt tot een sterkere hechting.
3. Verbinding volgens conclusie 1 volgens formule 25, waarin R OH of lager alkoxy is, Rx H of lager alkyl is, X -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C—C— of -CH20- is 20 (waarbij de zuurstof aan Z zit) en waarin Z een hydrofoob anker volgens formule 26, 27, 28, 29a, 29b, 29c, 30, 31, 32, 33, 34 of 35 is, waarbij R^, R2> en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, halogeen, lager alkyl, halogeenalkyl, fenyl, gesubstitueerd fenyl of 0R^ zijn, waarbij R^ waterstof, lager alkyl, 25 halogeenalkyl, allyl, cycloalkyl-lager alkyl, alkanoyl, benzoyl, fenyl, halogeenfenyl, fenyl-lager alkyl, gesubstitueerd fenyl-lager alkyl, cinnamyl of adamantyl-lager alkyl is, waarbij indien Z een groep volgens formule 35 is R^ en R^' onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl of hydroxy zijn,
30 Rg lager alkanoyl zoals CH^-CH^CiCH^) (R?)-C0 of arylmethyl met voor R^ waterstof of lager alkyl is en q 0, 1, 2 of 3 is, indien Z een groep volgens formule 28, 29a, 29b, 29c, 30, 31, of 33 is ervan R^ en R^ één met R^, R^ en R^4a Sesubstitueerd fenyl en de andere lager alkyl, cycloalkyl of fenyl-(CH2) - is, 35 met p = 0, 1, 2, 3 of 4, waarbij R^ waterstof, lager alkyl, lager alkoxy (behalve t-butoxy), halogeen, fenoxy of benzyloxy is, R^ waterstof, lager alkyl, lager alkoxy, halogeen, fenoxy of benzyloxy is, Rj^a waterstof, lager alkyl, lager alkoxy of halogeen is, met de beperking dat indien R^ waterstof is R^ 8801331 • ' * ' -,ai- en R, . dat ook moeten zijn, dat indien R,, waterstof is R., 14a J 14 14a dat ook moet zijn en dat er van R.„ en R,. niet meer dan één 13 14 trifluormethyl, niet meer dan één fenoxy en niet meer dan één benzyloxy is, waarbij R0 waterstof, C, ,-alkyl, CL ,-cyclo- o 1-4 j-o 5 alkyl, ^-alkoxy (behalve t-butoxy), trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, waarbij Rg waterstof, g-alkyl, C^_g-alkoxy, trifluormethyl, fluor, chloor, fenoxy of benzyloxy is, met de beperking dat indien Rg waterstof is Rg dat ook moet zijn en dat er van Rg en Rg niet meer dan ëën tri- 10 fluormethyl, niet meer dan één fenoxy en niet meer dan één benzyloxy is, waarbij R^q en R^ onafhankelijk van elkaar waterstof, alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 of fenylalkyl met 0, 1, 2, 3 of 4 koolstofkomen in de alkyleen-brug en met 0, 1, 2 of 3 substituenten zijn, en waarbij Y 0, S of NR^g is, 15 waarbij indien Z een groep volgens formule 32 is R waterstof 8l of primair of secundair g-alkyl en Rg primair of secundair g-alkyl is of waarbij R& en Rg dan samen °f cis-CE^-CEhCH-CK^- vormen, met voor r 2, 3, 4, 5 of 6, en met voor R^2 lager alkyl, cycloalkyl of met 0, 1, 2 of 3 substi-20 tuenten gesubstitueerd fenyl, waarbij indien Z een groep volgens formule 33 is R^g en R^g beide H, Cl,Br, CN, CFg, fenyl, ^-alkyl, C2_g-alkoxycarbonyl, -CI^OR^ of -CI^OCONHR^g zijn, waarbij R^ H of C^_g-alkanoyl en R^g alkyl of eventueel met F, Cl, Br of C^_^-alkyl ge-25 substitueerd alkyl is of waarin R^^ en R^g samen -(Cl^g-, -CH2OCH2-, -C0N(Rgg)C0- of -C0N(R2q)N(R2^)C0- vormen, met voor s 3 of 4, voor R^g H, C^ g-alkyl, fenyl of benzyl en voor R2q en R2^ H, C^ ^-alkyl of benzyl, met de beperking dat X dan alleen -CB^-» -C^C^- of -CH2CH2CH2- kan zijn, 30 waarbij indien Z een groep volgens formule 34 is R22 lager alkyl, cycloalkyl, adamantyl-1 of fenylalkyl met 1, 2, 3 of 4 koolstofatomen in de alkyleen-brug is en R22 en R23a onafhankelijk van elkaar waterstof, lager alkyl, lager alkoxy (behalve t-butoxy), halogeen, fenoxy of benzyloxy zijn, met de beper-35 kingen dat indien R22 waterstof is &23a ^at 00^ moet en dat er van R22 en n:’-et meer dan trifluormethyl, niet meer dan één fenoxy en niet meer dan één benzyloxy is, waarbij indien X -Cl^O- is (met de koolstof aan het fosfor en de zuurstof aan de groep Z) het hydrofobe anker van het fenyl- .8801331 -'97- k «' ’ of naftaleen-type is, dus volgens formule 26 of formule 27, en dat dan in de vorm van het vrije zuur, van een zout of van een fysiologisch hydrolyseerbare en aanvaardbare ester.
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarin X
5. De volgende verbindingen volgens conclusie 1: (S)-4-/ / (E)-2-(4'-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)ethe-nyl 7hydroxyfosfinyl_/-3-hydroxyboterzuur en het dilithium- 10 zout daarvan, (S)—4—/ / 2-( 4ι-ί1ηοΓ-3,3τ,5-trimethylbifenylyl-2)ethyl 7-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, de methylester of de mono- of dialkalimetaalzouten daarvan, (S)-4-/ / ( 4'-fluor,3,3',5-trimethylbifenylyl-2)ethynyl 7-15 methoxyfosfinyl /-3-hydroxyboterzuur of de methylester daarvan, (5Z)-4-/ / 2-(4T-fluor-3,3’,5-trimethylbifenylyl-2)ethenyl_/-hydroxyfosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur, de methylesters daarvan, (S)—4—/ / 2-/ 3-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-lH-indolyl-2_/ ethyl /methoxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur, de methylesters 20 daarvan, (S)-4-/ / 2-/ / l.l’-bifenyl 7-2-yl 7ethyl 7methoxyfosfinyl- 3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, (S)-4-/ / 2-/ / l,lT-bifenyl 7-yl 7ethyl_7methoxyfosfinyl-3-hydroxyboterzuur, de methylester daarvan, 25 (S)—4—/ / 2-(4,-fluor-3,3,,5-trimethylbifenylyl-2)ethyl_7- hydroxyfosfinyl_7-3-hydroxyboterzuur als dilithiumzout, (S)-4-/ / 2-(4T-fluor-3,3,,5-trimethylbifenylyl-2)ethynyl_/-hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur als dilithiumzout, (5Z)-4-/ / 2-(4’-fluor-3,3',5-trimethylbifenylyl-2)ethenyl_/-30 hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur als dilithiumzout, (S)—4—/ / 2-/ 3-(4-fluorfenyl)-l-(l-methylethyl)-lH-indolyl-2 7-ethyl7hydroxyfosfinyl 7-3-hydroxyboterzuur als dilithiumzout, (S)—4—/ / 2-/ (l,l,-bifenyl_7-2-yl_7ethyl_7hydroxyfosfinyl_7- 3-boterzuur als dilithiumzout, 35 (S)-4-(hydroxymethoxyfosfinyl)-3-(t-butyldifenylsilyloxy)boter- zuur, de methylester of het dicyclohexylamine-zout (1:1), (S)—4—/ / 2-/ 1—(4—fluorfenyl)-3-(l-methylethyl)-l-indolyl-2_/-ethynyl_/hydroxyfosfinyl_/-3-hydroxyboterzuur of het dilithiumzout of de methylester daarvan,
40 CS)—4—/ / 2-1 l-(4-fluorfenyl)-3-(l-methylethyl)-lH-indolyl- 8801331
5 -CH=CH- of CSC- is, R hydroxy of alkoxy is en Z een groep vol gens formule 26, formule 31 of formule 33 is.
6. Tussenprodukt met structuur volgens formule 70, inclusief alle stereoisomeren daarvan, waarin R' alkoxy of hydroxy is en R" hydroxy, Cl, -C=C-Z, -CH2-Z, -C^Cï^CI^-Z, -CH2O-Z, -CH=CH-Z, of -CH2CH2-Z is, waarbij Z een hydrofoob 5 anker voorstelt, en tussenprodukten met structuur volgens for mule 71, inclusief alle stereoisomeren daarvan, waarin X -(CH„) -, -CH=CH-, C=C— of -CH-0- is, a 1, 2 of 3 is en Z z a Z een hydrofoob anker voorstelt.
7. Werkwijze voor het bereiden van het tussen- 10 produkt volgens conclusie 6 waarin R' alkoxy en R" -CH=CH-Z is, hieruit bestaande dat men het trans-vinyljodide volgens formule 46 in een inert organisch oplosmiddel met een metalle-ringsmiddel laat reageren en men het gevormde anion in een inert organisch oplosmiddel met een afgekoelde oplossing van 15 een fosfonzuurchloride volgens formule 47 laat reageren.
8. Werkwijze voor het bereiden van een tussenprodukt volgens formule 25c waarin R alkoxy en R alkyl is, hieruit bestaande dat men een afgekoelde oplossing van een fosfonzuurchloride volgens formule 53 in een inert organisch 20 oplosmiddel laat reageren met een dianion volgens formule 55.
9. Hypocholesterolemisch of hypolipemisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 3 en een farmaceutisch aanvaardbare drager daarvoor bevat.
10. Gebruikt van een verbinding volgens conclusie 3 25 voor het remmen van de biosynthetische van cholesterol. -o-o-o-o- .8801331
NL8801331A 1987-05-22 1988-05-24 Fosfor bevattende remmers van hmg-coa reductase, nieuwe tussenprodukten en werkwijze voor het toepassen daarvan. NL8801331A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5323887A 1987-05-22 1987-05-22
US5323887 1987-05-22
US10968187A 1987-10-19 1987-10-19
US10968187 1987-10-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8801331A true NL8801331A (nl) 1988-12-16

Family

ID=26731613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8801331A NL8801331A (nl) 1987-05-22 1988-05-24 Fosfor bevattende remmers van hmg-coa reductase, nieuwe tussenprodukten en werkwijze voor het toepassen daarvan.

Country Status (24)

Country Link
JP (1) JPH01139589A (nl)
KR (1) KR880013959A (nl)
CN (1) CN1030761A (nl)
AU (2) AU610174B2 (nl)
BE (1) BE1002251A3 (nl)
CH (3) CH678625A5 (nl)
DE (1) DE3817298C2 (nl)
DK (1) DK277388A (nl)
ES (1) ES2009919A6 (nl)
FI (1) FI87927C (nl)
FR (1) FR2615516B1 (nl)
GB (1) GB2205838B (nl)
GR (1) GR880100332A (nl)
HU (1) HU201085B (nl)
IE (1) IE63715B1 (nl)
IL (1) IL86463A (nl)
IT (1) IT1217684B (nl)
NL (1) NL8801331A (nl)
NO (1) NO882219L (nl)
NZ (1) NZ224734A (nl)
PH (2) PH25581A (nl)
PL (1) PL157761B1 (nl)
PT (1) PT87540B (nl)
SE (3) SE501541C2 (nl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2205837B (en) * 1987-05-22 1991-11-20 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
JPH03184961A (ja) * 1989-10-10 1991-08-12 Glaxo Group Ltd 化合物
US5124453A (en) * 1990-03-02 1992-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing certain 5,6,7,8-tetrahydroindolizinyl (ethyl or ethynyl)-hydroxy or methoxy-phosphinyl-3-hydroxy-butanoates and derivatives thereof
US5025000A (en) * 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
CA2042526A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor
CA2043525A1 (en) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
DE4023308A1 (de) * 1990-07-21 1992-01-23 Bayer Ag Substituierte pyrido-oxazine
DE4025818A1 (de) * 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Phenylsulfonamid substituierte pyridinalken- und -aminooxyalkancarbonsaeure-derivate
NZ241574A (en) * 1991-02-22 1993-08-26 Ishihara Sangyo Kaisha Substituted phenyl derivatives of hydrazone and pesticidal compositions
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
US5256692A (en) * 1992-01-07 1993-10-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Sulfur-containing HMG-COA reductase inhibitors
US20010006644A1 (en) 1997-07-31 2001-07-05 David J. Bova Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night
AU2003218758A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-22 Syngenta Participations Ag Derivatives of 1-phenyl-3-phenylpyrazole as herbicides
JP4407237B2 (ja) * 2002-12-24 2010-02-03 三菱化学株式会社 非水系電解液及びそれを用いる非水系電解液二次電池
JP4485169B2 (ja) 2003-05-16 2010-06-16 花王株式会社 腸管ミネラル吸収能改善剤
CN1760363B (zh) * 2004-10-14 2010-04-28 蒋继宏 杜仲3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a还原酶蛋白编码序列
JP5113531B2 (ja) * 2006-01-16 2013-01-09 三井化学アグロ株式会社 （３−硫黄原子置換フェニル）ピラゾール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR339233A (fr) * 1903-12-23 1905-01-26 Cyanidgesellschaft Mit Beschra Nouveau procédé pour l'obtention d'explosifs
DE803645C (de) * 1949-10-11 1951-04-05 Dynamit Act Ges Vormals Alfred Schagwettersichere Sprengkapsel in Verbindung mit elektrischen Zuendern
DE918196C (de) * 1952-12-23 1954-09-20 J G W Berckholtz Fa Masse zur Erzeugung von farbigem Rauch
US3274035A (en) * 1964-06-15 1966-09-20 Lohr A Burkardt Metallic composition for production of hygroscopic smoke
US3862866A (en) * 1971-08-02 1975-01-28 Specialty Products Dev Corp Gas generator composition and method
DE2841815C2 (de) * 1978-09-26 1985-02-21 Buck Chemisch-Technische Werke GmbH & Co, 7347 Bad Überkingen Verfahren zur Herstellung einer Geschoßfüllung
US4438700A (en) * 1982-07-19 1984-03-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army White smoke spotting composition for training ammunition
FR2596393B1 (fr) * 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
GB2205837B (en) * 1987-05-22 1991-11-20 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JPH01139589A (ja) 1989-06-01
HUT47123A (en) 1989-01-30
SE9201588A0 (sv) 1992-05-20
ES2009919A6 (es) 1989-10-16
IT8820681A0 (it) 1988-05-20
GB2205838A (en) 1988-12-21
AU643501B2 (en) 1993-11-18
CN1030761A (zh) 1989-02-01
PH26578A (en) 1992-08-19
KR880013959A (ko) 1988-12-22
NO882219L (no) 1988-11-23
CH675582A5 (nl) 1990-10-15
FR2615516A1 (fr) 1988-11-25
NO882219D0 (no) 1988-05-20
DK277388A (da) 1988-11-23
SE9201587A0 (sv) 1992-05-14
SE9201588D0 (sv) 1992-05-20
SE8801904D0 (sv) 1988-05-20
AU7126691A (en) 1991-05-02
PT87540B (pt) 1992-09-30
IE881544L (en) 1988-11-22
FI882385A (fi) 1988-11-23
FI87927B (fi) 1992-11-30
GR880100332A (el) 1989-02-23
DE3817298A1 (de) 1988-12-01
PH25581A (en) 1991-08-08
IL86463A0 (en) 1988-11-15
FR2615516B1 (fr) 1991-04-12
SE9201587D0 (sv) 1992-05-20
CH678625A5 (nl) 1991-10-15
IE63715B1 (en) 1995-06-14
PT87540A (pt) 1989-05-31
AU1650288A (en) 1988-11-24
CH678626A5 (nl) 1991-10-15
GB2205838B (en) 1991-12-11
FI87927C (fi) 1993-03-10
FI882385A0 (fi) 1988-05-20
IT1217684B (it) 1990-03-30
SE8801904L (sv) 1988-11-23
SE501541C2 (sv) 1995-03-06
IL86463A (en) 1994-10-07
HU201085B (en) 1990-09-28
DK277388D0 (da) 1988-05-20
BE1002251A3 (fr) 1990-11-06
DE3817298C2 (de) 1997-02-13
NZ224734A (en) 1991-04-26
GB8811931D0 (en) 1988-06-22
PL157761B1 (pl) 1992-06-30
AU610174B2 (en) 1991-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8801331A (nl) Fosfor bevattende remmers van hmg-coa reductase, nieuwe tussenprodukten en werkwijze voor het toepassen daarvan.
US5276021A (en) Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors, new intermediates and method
HU205125B (en) Process for producing phosphorous compounds and pharmaceutical compositions comprising same
US5043330A (en) Phenol substituted gem-diphosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5753675A (en) Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4904646A (en) Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
US5025000A (en) Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
US5017716A (en) Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
DE3805801C2 (de) Antihypercholesterinämisch wirkende Tetrazol-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel
US5374628A (en) Aryl and heteroaryl(phosphinylmethyl)phosphonate squalene synthetase inhibitors and method
US5025003A (en) Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5298625A (en) Process for the preparation of 4-phosphinyl-3-keto-carboxylate and 4-phosphonyl-3-keto-carboxylate intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-CoA reductase inhibitors
US4182759A (en) Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and use as antiviral agents
IE63403B1 (en) Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors new intermediates and method
US5274155A (en) Intramolecular arbuzov process for the preparation of intermediates useful in the preparation of phosphorus containing HMG-COA reductase inhibitors
GB2238545A (en) Intermediates for phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors
DD281605A5 (de) Verfahren zur herstellung von phosphorhaltigen hmg-coa-reduktase-inhibitoren der allgemeinen formel i
PH26228A (en) An intermediate for the preparation of phosphorous containing CoA reductase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed