JPH01139589A - 含リン３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素ａレダクターゼ抑制剤、その新規中間体および使用方法 - Google Patents

含リン３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素ａレダクターゼ抑制剤、その新規中間体および使用方法

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JPH01139589A
JPH01139589A JP63125630A JP12563088A JPH01139589A JP H01139589 A JPH01139589 A JP H01139589A JP 63125630 A JP63125630 A JP 63125630A JP 12563088 A JP12563088 A JP 12563088A JP H01139589 A JPH01139589 A JP H01139589A
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Michael C Badia
マイケル・クリストファー・バディア
Scott A Biller
スコット・アダムス・ビラー
Eric M Gordon
エリック・マイケル・ゴードン
Michael J Sofia
マイケル・ジョセフ・ソフィア
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は含リン３−ヒドロキシー３−メチルグルタリル
補酵素Ａレダクターゼ抑制剤、その新規中間体および吏
用方法、更に詳しくは、３−ヒドロキシ−３−メチルグ
ルタリル補酵素Ａレダクターゼの活性を抑制し、これに
よってコレステロール生合成の抑制に有用な新規リン含
有化合物、該化合物を含有する低コレステロール血症用
組成物、該化合物の製造で形成する新規中間体、および
該化合物を上記目的に用いる使用方法に関する。 従来技術 Ｆ、Ｍ、シンガーら著ｒ　Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘ
ｐｅｒ。 Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、　Ｊ（１０２，３７０頁、１９５
９年　）およびＦ、Ｈ，ハルチャー著ｒ　Ａｒｃｈ、　
Ｂｉｏｃｈｅｍ。 Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｊ　（１４６，４２２頁、１９７１
手　）に、特定のメバロネート（ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ
　）　　誘導体がコレステロールの生合成を抑制するこ
とが開示されている。 エンドらのＵ、Ｓ、特許第４０４９４９５．４１３７３
２２および３９８３１４０号に、コレそチロール生合成
の抑制に活性な発酵生成物が開示されている。この生成
物はコンパクチン（Ｃｏｍｐａｃ　ｔ　ｉｎ）と呼ばれ
、複雑なメバロノラクトン構造を有することがブラウン
らによって報告されている（「Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏ
ｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　ＬＪ、１１６５頁、１９７６竿参
照）。 ＧＢ特許第１５８６１５２号に、式： （式中、Ｅは単結合、Ｃのアルキレン基１〜３ またはビニレン基、Ｒ０〜Ｒ５は各種の置換基である） の合成化合物が記載されている。この特許で報告されて
いる活性度は、コンパクチンのそれより１％少ないとあ
る。 ライラードらのＵ、Ｓ、特許第４３７５４７５号に、式
： （式中、ＡはＨまたはメチル、Ｅは単結合、−ＣＨ２−
１−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または
−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨ、
ハロゲン、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のハロアルキ
ル、フェニル、置換フェニル（置換基としてハロゲン、
０１〜４のアルコキシ、０２〜８のアルカノイルオキシ
、Ｃ１〜４のアルキル、または０１〜４のハロアルキル
）および０Ｒ４（Ｒ４はＨ１Ｃ２〜８のアルカノイル、
ベンゾイル、フェニル、ハロフェニル、フェニル−ｃｌ
−３のアルキル、０１〜９のアルキル、シンナミル、Ｃ
１，４のハロアルキル、アリル、シクロアルキル−〇Ｉ
Ｎ３のアルキル、アダマンチル−Ｃ１，３のアルキル、
または置換フェニル−０１〜３のアルキル（置換基とし
てハロゲン、Ｃ１〜４のアルコキシ、Ｃ１〜４のアルキ
ルまたはＣ１〜４のハロアルキル）の群から選ばれる基
である） の低コレステロール血症用および低脂血症用化合物、並
びにラクトン環を加水分解で開環して得られる対応ジヒ
ドロキシ酸類、該酸類の医薬的に許容しうる塩、および
ジヒドロキシ酸類の０１〜３アルキルエステルおよびフ
ェニル、ジメチルアミノまたはアセチルアミ７Ｉｔ　喚
Ｃ１〜３アルキルエステルが記載され、これら全ての化
合物は、上記式で示されるトランスラセミ体のテトラヒ
ドロピラン成分に４Ｒ配置を有するエナンチオマーであ
る。 サンド・ＡＧ　の名で出願されたＷＯ３４１０２１３１
（ＰＣＴ／ＥＰ８３／　００３０８）（１９８２年１１
月２２日付出顎のＵ、Ｓ、特許出願第４４３６６８号お
よび１９８３年１１月４日付出１幀のＵ、Ｓ、特許出願
第５４８８５０号に基づく）に、式： 方は第１または第２級のＣ１〜６のアルキル、Ｃ３〜６
のシクロアルキル、またはフェニル−（ＣＨ２）ｍ−１
Ｒ４は水素、０１〜４のアルキル、０１〜４　のアルコ
キシ（ｔ−ブトキシを除り）、トリフルオロメチル、フ
ルオロ、クロロ、フェノキシまたハヘンジルオキシ、 Ｒ５は水素、Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ１〜３のアルコキ
シ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキ
シまたはベンジルオキシ、 Ｒ５ａは水素、０１〜２のアルキル、Ｃ１，２のアルコ
キシ、フルオロよたはクロロ、およびｍは１．２または
３である。（旦し、Ｒ４が水素のとき、Ｒ５とＲ５ａは
共に水素、Ｒ５が水素、Ｒ４とＲの一方のみがトリフル
オロメチル、Ｒ４とＲ５の一方のみがフェノキシ、Ｒ４
とＲ５の一方のみがベンジルオキシのとき、Ｒ５ａは水
素である。 Ｒ２は水素、０１〜４のアルキル、Ｃ３〜６のシクロア
ルキル、０１〜４のアルコキシ（１−ブトキシヲ除＜）
、トリフルオロメチル、フルオロ、りロワ、フェノキシ
またはベンジルオキシ、およびＲ３は水素、Ｃ１〜３の
アルキル、Ｃ１〜３のアルコキシ、トリフルオロメチル
、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシ
である。但し、Ｒ２が水素、Ｒ２とＲ３の一方のみがト
リフルオロメチル、Ｒ２とＲ３の一方のみがフェノキシ
、Ｒ２とＲ３の一方のみがベンジルオキシのとき、Ｒ３
は水素である。 Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ＝ＣＨ−１ｎは０．
１．２または３、および ＯＨＯＨ ここで、Ｒは水素または０１〜３のアルキルである） で示され、遊離酸形状、その生理学的に許容しうる加水
分解可能なエステルもしくはδラクトン形状、または塩
形状で存在する、メバロノラクトンの複素１式類縁体お
よびその頑縁体が開示されている。 ＣＢ　２１６２−１７９−Ａに、コレステロール生合成
ｔｘｖ　！ｉＪ剤として性用なメバロラクトンのナフチ
ル項縁体が開示され、これは式： （式中、Ｒ１は０１〜３のアルキル、 Ｚは または の基、 Ｒ７はＨ１加水分解可能なエステル基またはカチオンで
ある） の構造を有する。 ヨーロッパ特許第１６４−６９８−Ａ号に、抗高コレス
テロール血症剤として有用なラクトン田の製造にあって
、アミド化合物を有機スルホニルハライド：Ｒ５５ｏ２
Ｘで処理し、次いで保護基（Ｐｒ）を脱離する方法（下
記に示す）が記載されている。 式中、Ｘはハロ、 Ｐｒはカルビノール保護基、 Ｒ１はＨまたはＣＨ３、 Ｒ３，Ｒ４はＨ，Ｃ１〜３のアルキルまたはフェニル−
ＣｌＮ３のアルキル（フェニルはＣ１，３のアルキル、
０１〜３のアルコキシまたは／１０で置換されていても
よい）、 Ｒ２は式： ％式％ ａ、ｂ、ｃおよびｄは任意的二重結合、Ｒ７はフェニル
またはベンジルオキシ（各フェニル環はＣ１〜３のアル
キルまたはハロで置換されていてもよい）、 Ｒ８，Ｒ９はＣ１〜３のアルキルまたはハロ、Ｒ５はＣ
１〜３のアルキル、フェニルまたはモノもしくはジ（０
１〜３のアルキル）フェニルである。 アンダーソン・パウル・レロイの西独特許公開ＤＥ３５
２５２５６に、式： （式中　Ｒ１はアルキル、２は 、Ｒ７はＨまたは加水分解可能なエステル基である） で示されるメバロノラクトン頌のナフチル類縁体が記載
され、これらはコレステロール生合成の抑制剤としてお
よびアテローム硬化症の治療に有用である。 サンド・ＡＧの名で出願されたＷＯ８４０２−９０３（
１９８３ｇｆ−１月２４日付出願のＵ、Ｓ、特許出願第
４６０６００号に基づく）に、低リポ蛋白血症剤として
有用なメバロノーラクトン類縁体が記載され、これらは
下記式の構造を有し、遊離酸形状、その生理学的に許容
しうる加水分解可能なエステルもしくはｉラクトンの形
状または塩形状で存在する。 式： ％式％ （式中、２つのＲ８基は共に合して、 の基、 Ｒ２は水素、０１〜４のアルキル、０１〜４のアルコキ
シ（ｔ−ブトキシを除＜）、トリフルオロメチル、フル
オロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシ、 Ｒ３は水素、ＣｌＮ３のアルキル、Ｃ１，３のアルコキ
シ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキ
シまたはベンジルオキシ、但し、Ｒ２とＲの１以上はト
リフルオロメチルでなく、Ｒ２とＲ３の１以上はフェノ
キシでなく、Ｒ２とＲ３の１以上はベンジルオキシでな
い、 Ｒ１は水素、ＣｌＮ６のアルキル、フルオロ、クロロま
たはベンジルオキシ、 Ｒ４は水素、Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキ
シ（ｔ−ブトキシを除＜）、１−リフルオロメチル、フ
ルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシ、 Ｒ５は水素、０１〜３のアルキル、ＣＩ、３のアルコキ
シ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキ
シまたはベンジルオキシ、 Ｒ５ａは水素、Ｃ１〜２のアルキル、Ｃ１〜２のアルコ
キシ、フルオロまたはクロロ、但し、Ｒ４とＲ５の１以
上はトリフルオロメチルでなく、Ｒ４とＲ５の１以上は
フェノキシでなく、Ｒ４とＲ５の１、ｎは０．１．２ま
たは３．２つのｑが共に０、または一方が１で他方が１
、 Ｚは ＯＨ０Ｈ Ｒ６は水素または０１〜３のアルキルであって、−Ｘ−
Ｚ基とＲ４を有するフェニル基とは互いにオルソの位置
にある） ウエアイングのＵ、Ｓ、特許第４６１３６１０号（サン
ドに譲渡）に、ＨＭＧ−ＣｏＡ　　レダクターゼ抑制剤
である一連の７−ピラゾロ−３，５−ジヒドロヘプト−
６−エノン酸が記載され、これらは下記式の構造を有す
る。 （式中、Ｒ工は不斉炭素原子を有しない００〜６のアル
キル、 ＲおよびＲはそれぞれ独立して水素、Ｃ工〜３のアルキ
ル、ｎ−ブチル、ｌ−ブチル、ｔ−ブチル、０１〜３の
アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオ
ロメチル、フルオロ、クロロ、フェニル、フェノキシま
たはベンジルオキシ、ＲおよびＲ６はそれぞれ独立して
、水素、ＣｌＮ３のアルキル、ＣｌＮ３のアルコキシ、
トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシま
たはベンジルオキシ、 ＲおよびＲはそれぞれ独立して水素、００〜２のアルキ
ル、０１〜２のアルコキシ、フルオロまたはクロロ、但
し、Ｒ２とＲ３の１以上はトリフルオロメチルでなく、
Ｒ２とＲ３の１以上はフェノキシでなく、Ｒ２とＲ３の
１以上はベンジルオキシでなく、Ｒ５とＲ６の１以上は
トリフルオロメチルでなく、Ｒ５とＲ６の１１２ｔｉは
フェノキシでなく、またＲ５とＲ６の１以上はベンジル
オキシでな（）、 Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｑ（２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−１ｍはＯｌｌ
、２または３、Ｚは ＯＨＯＨ Ｃ工〜３のアルキル、Ｒ１１は水素、Ｒ１２またはＭ、
Ｒ□２は生理学的に許容しつる加水分解可能なエステル
基、Ｍはカチオンであって、但し、（＋＋−Ｘ−Ｚ基は
ピラゾール環の４位または５位にあり、＋＋＋＋Ｒ１と
−Ｘ−Ｚ　基は互いにオルソの位置にある）Ｗ０８６０
７−０５４Ａ（サンドーエルフインデュンゲン）に、高
リボ蛋白血症およびアテローム硬化症の治療に荷用な、
メバロノラクトンのイミダゾール類縁体が記載され、こ
れらは下記式〔Ｉ］で示される。 ＲＩ　　　Ｘ−Ｚ （式中、Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、アダマンチ
ル−１またはＲ４、Ｒｓ　、　Ｒ６１ｍ１Ｆ換フエニル
（Ａ基）、 Ｒ２はアルキル、シクロアルキル、アダマンチル−１ま
たはＲ７，ＲＢ、Ｒｇ置換フェニル（Ｂ基）、Ｒ３はＨ
、アルキル、シクロアルキル、アダマンチル−１、スチ
リルまたはＲｌｏ、Ｒ１１，Ｒ１２置換フエニル（Ｃ基
）、 Ｘは−（ＣＨ２）ｍ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２−または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−１ ｍはＯ〜３、 Ｚは−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ工、　）　（ＯＨ
）　−ＣＨ２−Ｃ０ＯＲ，４（ａ基）、−Ｑ−ＣＨ２−
Ｃ（Ｒ１３）（ＯＨ）−ＣＨ２−ＣＯＯＲ，４（Ｃ基）
または式：％式％） ＱはＣＯまたは一〇（ＯＲ０５）２−１Ｒ１５は第１ま
たは第２吸アルキル、２つのＲ１５は共に同一、または
合して（ＣＨ２）２または（ＣＨ２）３、ＲはＨまたは
Ｃのアルキル、 １３　　　　　１〜３ Ｒ１４はＨ，Ｒ１６またはＭ、 Ｒ１６はエステル基、 Ｍはカチオンであって、但し、ＸがＣＨ＝ＣＨまたはＣ
Ｈ２−ＣＨ＝ＣＨおよび／またはＲ工、がＣ１〜３のア
ルキルの場合のみＺはＣ基であってよ（、Ｒ４，Ｒ７お
よびＲｌｏ　はＣ１〜３のアルキル、ｎ−９ｉ−もしく
はｔ−ブチル、Ｃ１〜３のアルコキシ、ｎ−もしくはｉ
−ブトキシ、ＣＦ３．Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、フェニル、フェ
ノキシまたはベンジルオキシ、 Ｒ５，Ｒ８オヨびＲ１１はＨ，Ｃ１〜３のアルキル、Ｃ
１〜３のアルコキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ１、Ｂｒ、Ｃ００
Ｒ１７、Ｎ（Ｒ，９）２、フェノキシまたはベンジルオ
キシ、 Ｒ１７はＨ１Ｒ１８またはＭ、 Ｒ１８はＣ１〜３のアルキル、ｎ−、ｉ−もしくはｔ−
ブチルまたはベンジル、 Ｒ１９はアルキル、 Ｒ６１Ｒ９およびＲ１２はＨ，Ｃ１〜２　のアルキル、
Ｃ１，２のアルコキシ、ＦまたはＣ１，ｏｌ！シ、（１
）各Ａ、ＢおよびＣ基の置換基の１以上はＣＦ３でなく
、各Ａ、ＢおよびＣ基の置換基の１以上はフェノキシで
なく、各Ａ、ＢおよびＣ基の置換基の１以上はベンジル
オキシでない、 （２）ＺがＣ基で、ＱがＣ（ＯＲ１，）２のとき、当該
化合物は遊離塩基の形状で存在し、（ｉｌＲ１４がＲ１
６および各Ｒ□７が独立してＲ□８か、または（＋＋＋
　Ｒ□４がＭおよび各Ｒエフが独立してＲ１８・または
Ｍのいずれかで、 ＋３１　Ｒ，および／または少な（とも１つのＲ１□が
Ｍであると、当該化合物は遊離塩基の形状にある） なお、他に特別な指示がなければ、すべてのアルキル基
はＣ□〜６で、不斉Ｃを含有せず、シクロアルキルはＣ
３〜７である。） Ｗｏ　８６０３−４８８−Ａ（サンド・ＡＺ）Ｋ、低リ
ボ蛋白血症剤および抗アテローム硬化症剤として有用で
、遊離酸形状またはエステルもしくはδ−ラクトンの形
状または塩形状で存在するメバロラクトンのインデン誘
導体が記載され、これらは下記式（１）で示される。 （式中、ＲはＨまたは第１もしくは第２級のＣｌＮ６の
アルキル。 Ｒ１は第１もしくは第２級のＣ１〜６のアルキル、また
はＲとＲ１は合して（ＣＨ２）ｍ　または（Ｚ）−ＣＨ
２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ｍは２〜６、 ＲｏはＣ１，６のアルキル、Ｃ３，７のシクロアルキル
またはＲ４，Ｒ５，Ｒ６−置換フェニル、Ｒ２，Ｒ４は
Ｈ，Ｃ１〜４のアルキル、Ｃ１〜４のアルコキシ（ｔ−
ブトキシを除く）、ＣＦ３．Ｆ、ＣＩ！、フェノキシま
たはベンジルオキシ、 Ｒ３，Ｒ５はＨ，Ｃ１〜３のアルキル、０１〜３のアル
コキシ、ＣＦ３、Ｆ、Ｃ１、フェノキシまたはベンジル
オキシ、 Ｒ６はＨ，０１〜２のアルキル、０１〜２のアルコキシ
、ＦまたはＣ１，１ｍし、フェニル環およびインデン環
のそれぞれにはＣＦ３、フェノキシまたはベンジルオキ
シのそれぞれ１個のみが存在しうる、Ｘは（ＣＨ２）ｎ
または−（ＣＨ２）、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）、−１ ｎは１〜３． ２つのｑは０、または一方がＯで他方が１、Ｚは遊離酸
形状またはエステルもしくはδ−ラクトンの形状または
塩形状の−Ｑ　ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）（ＯＨ）−ＣＨ２
ＣＯＯＨ１ Ｑはｃｏ、−Ｃ（ＯＲ７）２−またはＣＨＯＨ，２つの
Ｒは同一の第１もしくは第２級のＣ工〜６のアルキル、
または両者台して（ＣＨ２）２　もしくは（ＣＨ２）３
、 ＲはＨまたはＣのアルキルであって、 １０　　　　　１〜３ 但し、ＸがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨおよび
／またはＲＩＯがＣ１〜３のアルキルのときのみ、Ｑは
ＣＨＯＨ以外であってよい） ホエフルらのＵ、Ｓ、特許第４６４７５７６号（ワーナ
ー・ランバート）に、低脂質血症剤および低コレステロ
ール血症剤として有用な、新規Ｃ−およびＮ−置換ピロ
ール類が記載され、これらは下記式〔■〕または（Ｉｌ
ｌで示される。 （式中、Ｘは−ＣＨ２−１ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ
（ＣＨ３）ＣＨ２−１ Ｒ１は１−もしくは２−ナフチル、シクロヘキシル、ノ
ルボルネニル、任意にＦ、Ｃ１，０Ｈ１ＣＦ３、Ｃ１〜
４のアルキル、０１〜４のアルコキシもしくはＣ２〜８
のアルカノイルオキシで置換されたフェニル、２−９３
−もしくは４−ピリジニルまたはそのＮ−オキシド、ま
たは ＲはＣのアルキル、 ５　１〜４ ハロは塩素、臭素またはヨウ素、 Ｒ２，Ｒ３はＨ，Ｃ１，Ｂｒ　％ＣＮ−ＣＦ３　、フェ
ニル、Ｃのアルキル、０２Ｎ８　のカルボアルコ１〜４ キシ、−ＣＨ２−０Ｒ６または−ＣＨ２０ＣＯＮＨＲ７
、・ＲはＨまたはＣ１〜６　のアルカノイル、Ｒ７はア
ルキルまたは任意にＣｔ′，ＢｒもしくはＣ１〜４のア
ルキルで置換されたアルキル、またはＲ２とＲ３は合し
て−（ＣＨ２）。−１−ＣＨ２０ＣＨ２−１−ＣＯＮ（
Ｒｇ）Ｃｏ−または−ＣＯＮ（Ｒ９）Ｎ（Ｒ，。）ＣＯ
−１ ｎは３または４、 ＲはＨ，Ｃ１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジル
、 Ｒ９，ＲｌｏはＨ，Ｃ１〜４のアルキルまたはベンジル
、 Ｒ４はＣ１，４のアルキル、シクロプロピル、シクロブ
チルまたはＣＦ３である） ヨーロッパ特許出願筒０２２１０２５ＡＩ（サンド・Ａ
Ｇ）に、下記式で示されるメバロノラクトンの複素＊１
１１縁体およびその誘導体が記載されｄＲａ （式中、Ｒａは−ｘ−ｚ基、ＲｂはＲ２、ＲｃはＲ３Ｒ
Ｉ ＲａはＲ１、Ｒｂは−ｘ−ｚ基、ＲｅはＲ２、ＲｄはＲ
１，Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は独立して、不斉炭素原子を
含有しないＣのアルキル、Ｃ３〜７のシフ１〜４ ０アルキルまたは式： の環基、もしくはＲ３およびＲ４の場合水素が付加した
環基、またはＹがＯまたはＳのときＲ３のの基で、ここ
で、Ｒ１７は水素またはＣ□〜３のアルキル、Ｒ工、お
よびＲ１９は独立して水素、００〜３のアルキルまたは
フェニル、 各Ｒ５は独立して水素、Ｃ１〜３のアルキル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ１，３のアルコキシ、
ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメチル、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシまたは
ベンジルオキシ、各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１〜３のア
ルキル、Ｃ１〜３のアルコキシ、トリフルオロメチル、
フルオロ、クロロ、ブロモ、フェノキシまたはベンジル
オキシ、および各Ｒ７は独立して水素、００〜２のアル
キル、０１〜２のアルコキシ、フルオロまたはクロし但
し、各ｆｊｌＡ中にそれぞれトリフルオロメチル、フェ
ノキシまたはベンジルオキシの１個のみが存在してよい
、Ｘは（ＣＨ２）ｍまたは（ＣＨ２）１．ＣＨ＝ＣＨ（
ＣＨ２）イ、ｍは０．１．２または３．２つのｑ′はＯ
かまたは一方が０で他方が１、ＺはＯＨＯＨ である） なお、かかる化合物は遊離酸形状またはエステルもしく
はそのβ−ラクトンの形状または塩形状で存在し、低リ
ポ蛋白血色剤および抗アテローム硬化症剤としての使用
に好適である。 ｒ　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ　
　（２９，９２９頁、１９８８年）に、式： （式中、ＲはＮａまたはＣ２Ｈ５である）の３−ヒドロ
キシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクダーゼ抑制
剤の合成が記載されている。 ヨーロッパ特許出願第１２７８４８−Ａ号（メルク・ア
ンド・カンパニー・インコーホレイテッド）に、下記式
で示される３−ヒドロキシ−５−チア−ω−アリール−
アルカン酸の誘導体が記載されている。 （式中、Ｚは Ｄ ｎはＯｌｌまたは２、 Ｅは−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−１−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−または−ＣＨ２
−ＣＨ＝ＣＨ−１Ｒ工、Ｒ２およびＲ３はたとえば水素
、クロロ、ブロモ、フルオロ、Ｃ１−アルキル、　フェ
ニル、置換フェニルまたは０Ｒ７（Ｒ７はたとえば水素
、Ｃ２〜８　のアルカノイル、ベンゾイル、フェニル、
置換フェニル、０１〜９のアルキル、シンナミル、Ｃ１
−４のハロアルキル、アリル、シクロアルキル−ＣＩ−
３のアルキル、アダマンチル−０１〜３のアルキル、ま
たはフェニル−０１〜３のアルキル）、Ｒ４，Ｒ５およ
びＲ６は水素、クロロ、ブロモ、フルオロまたは０１〜
３のアルキル、およびＸはたとえば水素、０１〜３のア
ルキル、アルカリ金属もしくはアンモニウムから誘導さ
れるカチオンである） なお、これらの化合物はその３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル−補酵素Ａ（ＨＭＧ−Ｃ。 Ａ）レダクターゼの抑制力および抗真菌活性により、抗
高コレステロール血症活性を有する。 フランス国特許出願第２５９６３９３Ａ号（１９８６年
４月１日出願、サノフイー・ＳＡ）に、３−カルボキシ
−２−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体および
その塩が記載され、これらは低脂血症剤として有用で、
下記式で示される。 （式中、Ｒ１およびＲ２はＨ１低級アルキルまたは任意
に置換されたアラルキル、 ＲおよびＲ４はＨ１低級アルキルまたは任意に置換され
たアリールもしくはアラルキルであるなお、これらの化
合物はメグルトール（ｍｅｇｌｕｔｏｌ）よりも、コレ
ステロール、トリグリセライドおよびリン脂質の低下を
もたらすことが記載されている。 ヨーロッパ特許出願筒１４２１４６−Ａ号（メルク・ア
ンド・カンパニー・インコーホレーテッド）に、下記式
で示されるメビロニン類似化合物が記載されている。 ！ （式中、Ｒ１はたとえば水素またはＣのア１〜４ ル牛ル、 Ｅは−ＣＨ２ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−１または−（ＣＨ
２）、−１および Ｚは１） ○ Ｉ Ｒ／″ｘ は−０−または−ＮＲ９（Ｒ９は水素またはＣ□〜３の
アルキル）、Ｒ７は０２〜８のアルキル、およびＲ８は
水素またはＣＨ よびＲ１２は独立して、たとえば水素、ハロゲンまたは
Ｃのアルキル、 １〜４ ０〜２、Ｒ１４はハロまたはｃ１〜４のアルキル、また
は なお、これらの化合物はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ抑
制剤である。 発明の構成と効果 本発明は、酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ　　レダ
クターゼ）を抑制する含リン化合物を提供するものであ
り、かかる本発明化合物は低コレステロール血症剤とし
て有用で、下記式の基を有することを特徴とする。 Ｘ　　　　ＯＨ 〔式中、Ｘは−（ＣＨ２）ａ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−Ｃ
Ｅ　Ｃ−または−ＣＨ２Ｏ−（この場合、ＯがＺに結合
）、ａは１．２または３、およびＺは疎水性アンカー（
ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　　ａｎｃｈｏｒ　）である］
ここで、用いる「疎水性アンカー」とは、分子のＨＭＧ
様上部側鎖に固有連結基（Ｘ）を介して連結し、ＨＭＧ
・ＣｏＡ　基質の結合に用いられない酵素の疎水性ポケ
ット（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ　　ｐｏｃｋｅｔ）に結
合して、ＺがＨである化合物に対して高い潜在力をもた
らす親油性基を指称する。 本発明化合物にあって、好ましい具体例は下記式ＣＩ］
　　で示され、その医薬的に許容しうる塩をも包含する
。 〔式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ、Ｒｘｉ：！Ｈ
または低級アルキル、 ＸはＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２
−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣミＣ−または−ＣＨ２０−（
この場合、０がＺに結合）、 Ｚは疎水性アンカーである〕 上記「塩」とは、無機および有機塩基で形成される塩基
性塩を指称する。かかる塩としては、アンモニウム塩、
アルカリ金属塩（リチウム、ナトリウムおよびカリウム
塩など、これらが好ましい）、アルカリ土類金属塩（カ
ルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基との塩
（たとえばジシクロヘキシルアミンなどのアミン塩、ベ
ンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバ
ミン塩、アルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩）が
包含される。非毒性の医薬的に許容しうる塩が好ましい
が、他の塩も目的化合物の単離また本発明において、下
記のものが包含され、これ△ らに限定されるものではない。 ４５　ａ 式中、点線は任意の二重結合を示し、具体的には下記の
ものが挙げられる。 または Ｒ６ ■ ココテ、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ同
一もしくは異なって、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、ハ
ロアルキル、フェニル、置換フェニルまたはｏＲｙ　（
Ｒ３’はＨ、アルカノイル、ベンゾイル、フェニル、ハ
ロフェニル、フェニル−低級アルキル、低級アルキル、
シンナミル、ハロアルキル、アリル、シクロアルキル−
低級アルキル、アダマンチル−低級アルキルまたは置換
フェニル−低級アルキル）； Ｚは ここで、Ｒ５およびＲ５′は同一もしくは異なって、Ｈ
１低級アルキルまたはＯＨ，Ｒ６は低級アａ またはアリール−ＣＨ２、Ｒは低級アルキル、ヒドロキ
シ、オキソまたはハロゲン、ｑは０．１．２または３、
およびＲ７はＨまたは低級アルキル； ここで、Ｒ３とＲ４の一方は、 １４ａ シクロアルキルまたはフェニル−（ＣＨ２）　ｐ−１ｐ
は０．１．２．３または４、Ｒ１３は水素、低級アルキ
ル、低級アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、ハロゲン
、フェノキシまたはベンジルオキシ、Ｒ１４は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、／・ロゲン、フェノキシ
またはベンジルオキシ、Ｒ１４ａは水素、低級アルキル
、低級アルコキシまたはノ１０ゲン、但し、Ｒ１３が水
素のときＲ１４とＲ１４ａが共に水素であり、Ｒ１４が
水素のときＲ１４ａは水素であり、さらにＲ１３とＲ１
４の１以上はトリフルオロメチルでなく、Ｒ１３とＲ１
４の１以上はフェノキシでなく、またＲ１３とＲ１４の
１以上はベンジルオキシでない、 Ｒ８は水素、Ｃのアルキル、Ｃ３〜６のシ１〜４ クロアルキル、０１〜４のアルコキシ（１−ブトキシヲ
除（）、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェ
ノキシまたはベンジルオキシ、Ｒ９は水素、Ｃ１〜３の
アルキル、０１〜３　のアルコキシ、トリフルオロメチ
ル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキ
シ、但し、Ｒ８が水素のときＲ９は水素であり、ざらに
Ｒ８とＲ９の１以上はトリフルオロメチルでなく、Ｒ８
とＲ９の１以上はフェノキシでなく、ま゛たＲ８とＲ９
の１以上はベンジルオキシでない、 ＲＩＯおよびＲ１１はそれぞれ独立して、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アダマンチル−１またＲ１４ａ Ｒ１４ａ＋ｉ　ｎ　記ト同、Ｍ義、ｑは０．１．２．３
または４）、 ＹはＯ，ＳｔたはＮ−Ｒ１０； Ｚは ここで、ＲａはＨまたはＣの第１もしくは１〜６ 第２アルキル、Ｒｂ゛はＣ１〜６の第１もしくは第２ア
ルキル、またはＲａとＲｂ　は合して（ＣＨ２）。 または（シス）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、ｒは２．
３．４．５または６、Ｒ１２は低級アルキル、シクロア
ルキルまたは １４ａ Ｒ１４ａは＠記と同意義）； Ｚは ここで、Ｒ１５およびＲ１６は共にＨ，Ｃ１、Ｂｒ、Ｃ
Ｎ、ＣＦ３、フェニル、０１〜４　のアルキル。 Ｃのアルコキシカルボニル、−ＣＨ０Ｒ１７２〜８２ または−ＣＨ０ＣＯＮＨＲ、ＲはＨまたはＣＩ。 のアルカノイル、Ｒ１８はアルキルまたは置換されてい
てもよいフェニル（置換基としてＦ、Ｃｅ、Ｂｒまたは
Ｃ１〜４のアルキル）、またはＲ１５とＲ１６は合して
−（ｃ）（２）８−１−ＣＨ２０ＣＨ２−１−ＣＯＮ（
Ｒ１９）ＣＯ−ｔ　タ１ｔ−ＣＯＮ（Ｒ２０）Ｎ（Ｒ２
’）ＣＯ−１Ｓは３または４、Ｒ１９はＨ，Ｃのアル午
１〜６ ル、フェニルまたはベンジル、Ｒ２０およびＲ２１はＨ
，Ｃ１〜４のアルキルまたはベンジル；および−ＣＨ２
−ｌ−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２；こ
こで、Ｒ２２は低級アルキル、シクロアルキル、アダマ
ンチル−１または ４、Ｒ２３およびＲ２３ａは同一もしくは異なって、水
素、低級アルキル、低級アルコキシ（ｔ−ブトキシヲ除
（）、ハロゲン、フェノキシまたはベンジルオキシ、旦
し、Ｒ２３が水素のときＲ２３ａは水素であり、さらに
Ｒ２３とＲ２３ａの１以上はトリフルオロメチルでなく
　、Ｒ２３とＲ２３ａ　の１以上はフェノキシでなく、
また、Ｒ２３とＲ２３ａの１以上はベンジルオキシでな
い、 Ｘが−ＣＨ２０−（この場合、炭素がＰに結合、および
０がＺに結合）の場合、疎水性アンカーＺはフェニルま
たはナフタレン型アンカー、たとえば である。 このように、本発明化合物［Ｉ］は下記式の化合物を包
含する。 Ｉ ＣＨ（シス） ＣＨ（トランス） 本明細書において、それ単独または他の基の一部として
用いる各種語句の定義は以下の通りである。 「低級アルキル」または「アルキル」としては、ノルマ
ル鎖の炭素数１〜１２、好ましくは１〜７の直鎖および
分枝鎖炭化水素基の両方が包含され、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル
、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘ
プチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２
．４−１−ジメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデ
シル、ドデシル、これらの各種分枝鎖異性体、並びにこ
れらの基であって、ハロ置換基（たとえばＦ、Ｂｒ、Ｃ
／またはＩ）またはＣＦ３、アルコ牛シ置換基、アリー
ル置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置
換基、シクロアルキル置換基、アルキル−シクロアルキ
ル置換基、ヒドロキシ置換基、アルキルアミノ置換基、
アルカノイルアミノ置換基、アリールカルボニルアミノ
置換基、ニトロ置換基、シアン置換基、チオール置換基
またはアルキルチオ置換基を亙するものが挙げられる。 「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好まし
くは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、たとえば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロへブチル、シクロオクチル、シクロ
デシル、シクロドデシルが挙げられ、これらの基はいず
れも１または２個のハロゲン、ｌまたは２個の低級アル
キル、１または２個の低級アルコキシ、１または２個の
ヒドロキシ、１または２個のアルキルアミノ、１または
２個のアルカノイルアミノ、１または２個のアリールカ
ルボニルアミノ、１または２個のアミン、１または２個
のニトロ、１または２個のシアノ、１または２個のチオ
ール、および／または１または２個のアルキルチオで置
換されていてもよい。 「アリール」またはｒＡｒＪ　　とは、環部に６〜１０
個の炭素を含有するモノもしくはジ珊式芳香族基を指称
し、たとえばフェニル、ナフチル、置換フェニルまたは
置換ナフチルが挙げられ、フェニルまたはナフチルの置
換基としては、１，２もしくは３個の低級アルキル、ハ
ロ）ｆン（Ｃ１，Ｂｒ、またはＦ）、１．２もしくは３
個の低級アルコキシ、１．２もしくは３個のヒドロキシ
、１，２もしくは３個のフェニル、１，２もしくは３個
のアルカノイルオキシ、１，２もしくは３個のベンゾイ
ルオキシ、１．２もしくは３個のハロアルキル、１，２
もしくは３個のハロフェニル、１，２もしくは３個のア
リル、１．２モしくは３個のシクロアルキルアルキル、
１，２もしくは３個のアダマンチルアルキル、１゜２も
しくは３個のアルキルアミノ、１．２もしくは３個のア
ルカノイルアミノ、１，２もしくは３個のアリールカル
ボニルアミノ、１，２もしくは３個のアミノ、１，２も
しくは３個のニトロ、１，２もしくは３個のシアノ、１
，２もしくは３個のチオール、および／または１，２も
しくは３個のアルキルチオであってよい。３つの置換基
を有するアリール基が好ましい。 「アラルキル」、「アリール−アルキル」または［アリ
ール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキルであっ
てアリール置換基を有するものを指称し、たとえばベン
ジルが挙げられる。 「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アリール
オキシ」としては、上述の低、吸アルキル、アルキル、
アラルキルまたはアリールが酸素原子に結合したものが
包含される。 ［低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリール
チオ」または「アラルキルチオ」としては、上述の低級
アルキル、アルキル、アラルキルまたはアリールが硫黄
原子に結合したものが包含される。 「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリ
ールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」としては、
上述の低級アルキル、アルキル、アリールまたはアリー
ルアルキルが窒素原子に結合したものが包含される。 「アルカノイル」とは、上述の低級アルキルがカルボニ
ルに結合したものを指称する。 「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素
、ヨウ素およびＣＦ３　を指称し、塩素またはフッ素が
好ましい。 更に好ましい本発明化合物ＣＩ）は、丁記式を有する。 〔式中、Ｒｊ”Ｌ　ＯＨ−ＯＬ　１マタハＣＨ３０−Ｒ
ＸはＬｉまたはＨｌ Ｘは−ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨ２−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ
２−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−ＣヨＣ−または−ＣＨ２０−
１および （Ｒ１はフェニルまたはアルキルおよび／またはハロ置
換基を宵するフェニル）、 Ｒ１はシクロアルキルアルキル（たとえばシクロヘキシ
ルメチル）、またはＲ１はハロ置換基を有するベンジル
オキシ、 Ｒ２お゛よびＲ２ａは同一で、水素、ハロゲンまたは低
べ及アルキル、 またＺは好ましくは、 （Ｒ１およびＲ２は上記化合物（旧に関して記載した定
義と同意義）、 またＺは好ましくは、 （Ｒ３は置換フェニル、低級アルキル、シクロアルキル
またはフェニルアルキル、Ｒ４は置換フェニル、低級ア
ルキル（たとえばイソプロピル）、シクロアルキルまた
はフェニルアルキルである）・ またＺは好ましくは、 （Ｒ５はＨ，ＣＨ３またはｏＨ，Ｒ６は、または（置換
）フェニルメチルである）、またＺは好ましくは、 （式中、Ｒ３とＲ４の少なくとも一方はフェニルまたは
置換フェニルで、残りのＲ３と　Ｒ４か低級アルキルで
ある） であってもよい〕 本発明化合物［Ｉ］は、下記に示す反応工程に従って製
造することができる。 １′％　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−Ｊ」　　　　　　　
鞘 ５　　　　　　　　Ｃ ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　工
ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ド上記反
応工程Ａから明らかなように、本発明化合物［Ｉ］は、
式： のヨウ化物を、下記の手順に従ってアルブゾブ（Ａｒｂ
ｕｚｏｖ　）反応に付すことにより製造することができ
る。すなわち、標準アルブゾブ条件および操作を用いて
、ヨウ化物［Ａ］と式： ％式％（］ のホスファイトを加熱して、式： のホスホネート（新規中間体）を形成する。 次にホスホネート［ＩＶ］をリンエステル開裂に付し、
すなわち、ホスホネート〔■〕の不活性有機溶剤（たと
えば塩化メチレン）の溶液をアルゴンなどの不活性雰囲
気下、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド（ＢＳＴＦＡ）およびトリメチルシリルプロミドで
連続して処理し、式：のホスホン酸化合物（新規中間体
）を形成する。 ホスホン酸化合物［Ｖ］を乾燥ピリジン中、低汲アルキ
ルアルコール（たとえばメタノール）およびジシクロへ
キシルカルボジイミドで処理してエステル化を行い、次
いで得られる反応混合物をアルゴンなどの不活性＃囲気
下で攪拌して、ホスホン酸モノアルキルエステル化合物
〔■〕（新規中間体）を形成する。このエステル化合物
〔■〕を不活性有機溶剤（たとえば塩化メチレン、ベン
ゼンまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ　））に溶解し
、トリメチルシリルジエチルアミンで処理し、アルゴン
などの不活性雰囲気下で攪拌し、混合物を蒸発し、次い
で塩化メチレン（または他の適当な不活性有機溶剤）に
溶解する。得られる溶液を約−１０〜０℃範囲内の温度
まで冷却し、塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミ
ド触媒で処理して、徂ホスホノクロリデート〔■〕　（
新規中間体）を得る。ホスホノクロリデート〔■〕を不
活性有機溶剤（たとえば塩化メチレン、ベンゼン、ピリ
ジンまたはＴＨＦ）に溶解し、溶液を約−９０〜０℃範
囲内の湿度、好ましくは約−８５〜−３０℃の温度に冷
却し、次いで式： のアセチレン化合物をヘキサンまたは他の不活性溶媒中
、ｎ−ブチルリチウムなどのリチウム源で処理して形成
されるアセチレン化合物（Ｘｌのリチウムアニオンの冷
却（ホスホノクロリデート〔■〕の溶液と同湿度範囲）
溶液で、〔■］　：　［Ｘｌのモル比が約３：１〜１：
１、好ましくは約１．５＝１〜２：１となるように処理
して、式：のアセチレン系ホスフィネート（新規中間体
）を形成する。 次に、アセチレン系ホスフィネート［Ｘ［］　　を用い
て、下記に示す手順に従い、本発明の各種化合物を製造
することができる。先ず、アセチレン系ホスフィネート
（ＸＩ］　をシリルエーテル開裂に付してアセチレン系
ホスフィネート〔■Ａ１〕に変換する。すなわち、アセ
チレン系ホスフィネート〔■〕をテトラヒドロフランな
どの不活性有機溶媒中、氷酢酸およびテトラブチルアン
モニウムフルオライドで処理して、式： のエステル化合物を形成し、次いで該化合物を加水分解
して、ＲＸがアンモニウム、アルカリ金属。 アルカリ土類金属、アミンなどのＨＸａである対応する
塩基性塩または遊離酸に変換することができる。すなわ
ち、アルゴンなどの不活性雰囲気下、ジオキサン、テト
ラヒドロフランまたは他の不活性溶媒の存在中、水酸化
リチウムなどの強嘆基で、塩基：エステル〔■Ａ１〕の
モル比が約１：１〜１．１：１となるように処理して、
式：％式％ の対応塩基性塩を形成する。 次に、化合物〔■Ａ２〕をＨＣ１！　などの強酸で処理
して、対応する式： ％式％ ］ の遊離酸を形成しうる。 またエステル化合物〔■Ａ１〕を対応する二基基性塩に
変換することもできる。すなわち、エステル化合物〔■
Ａ１〕を５０〜６０℃にて強塩基で、塩基：〔■Ａ１〕
のモル比が約２：１〜４：１となるように処理して、式
： ％式％ ［４１ の二嘔基性塩を形成する。 この二基基性塩は、ＨＣ１！　　などの強俊で処理して
対応する遊離酸に変換することができる。 Ｘが（シス）−ＣＨ＝ＣＨ−である本発明のホスフイネ
ート化合物、すなわち、化合物〔　ＩＢＩ　は、アセチ
レン系ホスフィネート［Ｘ［］を選択的還元に付すこと
により形成される。たとえば、化合物［Ｘ［）をパラジ
ウム／炭素、パラジウム／炭酸バリウムなどの還元触媒
およびメタノールなどの不活性有機溶媒の存在下、Ｈ２
で処理して、式： のシリルエーテル（新規中間体）を形成する。次に、シ
リルエーテル〔■〕を、上述のシリルエーテル開裂およ
び加水分解に付し、式： のエステル、式： （シス）ＣＨ の塩基性塩、式： ％式％ の酸比合物、式： の二漁基性金属塩、および対応するジ酸化合物〔ＩＢＩ
を形成する。 Ｘが　ＣＨ２−ＣＨ２−である本発明のホスフィネート
化合物、すなわち、化合物［ＩＤ］は、アセチレン系ホ
スフィネート〔■〕を接触還元に付すことにより形成さ
れる。たとえば、アセチレン系ホスフィネート〔■〕を
パラジウム／炭素などの還元触媒およびメタノールなど
の不活性有機溶媒の存在ド、５０　ｐｓｉにてＨ２で処
理して、式：のシリルエーテル（新規中間体）を形成す
る。次にシリルエーテルＣＸ１ｌｌ］を上述のシリルエ
ーテル開裂および加水分解に付し、式： のエステル、式： ＣＨ２ の塩基性塩、式： の酸化合物、式、 の二基基性塩、および対応するジ酸化合物ＣＩＤＩを形
成する。 次に反応工程Ｂにおいて、リン原子と疎水性アフカ−２
間の連結基Ｘが（トランス）−ＣＨ＝ＣＨ−である本発
明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造することができる
。すなわち、アセチレン化合物〔Ｘ〕およびｎ　Ｃ４Ｈ
ｇ５ｎＨの混合物をアゾビスイソブチロ・二ｌ−ＩＪル
（ＡＩＢＮ）、過酸化水素、過酸化ベンゾイルなどのラ
ジカル開始剤で処理し、得られる溶液をアルゴンなどの
不活性雰囲気Ｆ、約１００〜１４０℃範囲の温度まで加
熱して、式： のビニルスタナン（ｖｉｎｙｌ　　５ｔａｎｎａｎｅ　
）　　を形成する。ビニルスタナン〔Ｘｖ〕ヲエチルエ
ーテル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどの有機溶
剤に溶解し、これをヨウ素で処理し、アルゴンなどの不
活性雰囲気下で攪拌して、式： ％式％［］ のヨウ化ビニルを形成する。 ヨウ化ビニル［Ｘ■］のテトラヒドロフランまたはエチ
ルエーテルなどの乾燥有機溶剤の冷却溶液（−７８℃〜
−＆−４０℃）を、ヘキサンなどの不活性有機溶媒中、
ｎ−ブチルリチウムなどのメタル化剤で処理し、混合物
をアルゴンなどの不活性雰囲気ドー７８〜−４０℃の温
度で冷却する。このアニオンをホスホノクロリデート〔
■〕　の冷却（−７８〜−４０℃）溶液（テトラヒドロ
フランまたはエチルエーテルなどの乾燥不活性有機溶剤
中）に、［ＸＭ］　：　（■〕　のモル比が約ｌ；１〜
２：１となるように加えて、式： のシリルエーテル（新規中間体）を形成する。このシリ
ルエーテル〔ｘ■〕をシリルエーテル開裂に付し、すな
わち、シリルエーテル〔Ｘ■〕のテトラヒドロフランま
たはアセトニトリルなどの不活性有機溶剤の溶液を、氷
酢酸および不活性有機溶剤（テトラヒドロフランなど）
中の（ｎ−Ｃ４Ｈ９）ＮＦの溶液で処理して、式： ％式％ ［１］ のヒドロキシジエステルを形成する。次いで、このジエ
ステル（ＩＣ’］を上述の加水分解に付し、式： の塩基性塩、式： ＣＨＯＨ ＣＨ〔ＩＣ３〕 の酸化合物、式： ％式％［４１ の塩基性塩、および： ＣＨＯＨ 〃 ＣＨ［ＩＣ］ 謬 の対応ジ酸化合物を形成することができる。 反応工程Ｃで示す他の方法において、リン原子と疎水性
アンカー２間の連結基Ｘが（トランス）−ＣＨ＝ＣＨ−
である本発明化合物〔Ｉ〕は、以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、式：のアルデヒドをテトラヒド
ロフランまたはエチルエーテルなどの有機溶剤の存在下
、ジアルキルメチルホスホネートおよびブチルリチウム
〔ＬｉＣＨ２ＰＯ（アルキル）２〕の冷却（−９０〜Ｏ
℃）溶液による縮合反応に付して、式： ％式％） のβ−ヒドロキシホスホネートを形成する。次いで、β
−ヒドロ午シホスホネー１−　ＣＸＸＪヲベンゼンまた
はトルエンの存在下、ｐ−トルエンスルホン酸で処理し
、その間約５０〜１２０℃の湿度、好ましくは還流温度
で加熱しなから悦水を行い、式： ％式％） のトランス−オレフィンを形成し、これをジオキサンま
たは他の不活性溶媒の存在下、水性水酸化アルカリ金属
（ＬｉＯＨ）などで処理、次いで塩酸などで酸処理して
加水分解を行い、式：％式％ のモノ酸エステルを形成する。 モノ酸エステル〔ｘＸｌｌ〕の乾燥塩化メチレン溶液を
トリメチルシリルジエチルアミンで処理する。 混合物を蒸発し、得られる油状物を０℃に冷却した乾燥
塩化メチレンに溶かし、アルゴンなどの不活性雰囲気下
、塩化オキサリルおよび触媒量のジメチルホルムアミド
で処理して、式： ％式％
【 のホスホノクロリデートを形成する。 ホスホノクロリデート（ＸＸＩＩＩＩ　ヲテトラヒドロ
フランなどの不活性有機溶媒の存在下、−９０−−４０
℃の低温にて、メチルアセトアセテートジアニオンなど
゛のアル牛ルアセトアセテートジアニオンで、ホスホノ
クロリデートニジアニオンのモル比が約１：１〜０．７
５：１となるように縮合を行い、式： ： のケトホスホネート（新規中間体）を形成し、これをエ
タノールなどのアルカノールの存在下、ホウ水素化す）
　ＩＪウムなどの還元剤で処理して還元を行い、式： のホスフィネート（ジエステル）を形成する。次いで、
このジエステル〔■Ｃ１〕を上述の加水分解に付し、式
： の塩基性塩、式： しＨ の酸化合物、式： Ｏ の塩基性塩、および対応ジ酸化合物ＣＩＣＩを形成する
。 反応工程りにおいて、Ｘが−（ＣＨ２）ａ−１ａが１．
２または３、すなわちＸが−ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２ＣＨま
たは−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である本発明化合物［Ｉ］
は、出発物質としてアルデヒド〔■〕を用い、これを通
常の方法でアルコール〔■ａ］に変換することにより製
造することができる。たとえば、アルデヒド〔■〕をエ
タノールおよびエーテルの存在Ｆ、ＮａＢＨ４で還元し
て、対応する式：％式％） のアルコールを形成し、これをトリエチルアミンなどの
有機塩基および塩化メチレンなどの溶媒の存在下、塩化
メシルで処理して、クロリド（ＸＸＶＩ（ａ＝１）を形
成する。 クロリド［ＸＸＶＩを縮合反応に付し、すなわち、クロ
リド（ＸＸＶ）をホスファイト［ｌＩＩ］で、［１１１
〕：〔ＸＸ７３０モル比が約１：１〜１０：１となるよ
うに、約１００〜１５０℃の温度にて処理し、ホスホネ
ートジエステル［ＸＸＶ［］を形成する。ホスホネート
ジエステル［ＸＸＷｌのジオキサンなどの溶剤の溶液を
、水酸化アルカリ金属（たとえばＬｉ０Ｈ）などの強塩
基で処理して、対応するモノエステルを形成し、これを
ジメチルホルムアミドなどの不活性有機溶剤の存在ド、
塩化オキサリルで処理して、対応するホスホノクロリデ
ート［ＸＸＶＩ）を形成する。この化合物（ＸＸＷｌを
テトラヒドロフランなどの不活性有機溶剤の洋在下、メ
チルアセトアセテートジアニオンなどのアルキルアセト
アセテートジアニオンと共に、［ＸＸ■］ニジアニオン
のモル比が約１：１〜０．７５：１となるように、かつ
約−９０〜−４０℃の低温にて縮合を行い、新規中間体
であるケトホスフィネート〔ＸＸＷｌを形成する。次に
、ケトホスフィネート［ＸＸＷｌを還元して、対応する
ホスフィネート（ＩＤ’　］、ＣＩＥ’　］　および（
ＩＦ’〕とし、これらを上記反応工程Ｃで述べた操作に
より加水分解に付し、対応するジ酸化合物［ＩＤ］、［
ＩＥ］および（ＩＦ］を形成することができる。 反応工程Ｅにおいて、Ｘが−ＣＨ２０−である本発明化
合物ＣＩ］は、出発物質としてアルデヒド〔■〕をベイ
ヤー−ビリシャー（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉｌｌｉｇｅｒ）
酸化に付すことにより製造することができる。 すなわち、アルデヒド〔■〕　を塩化メチレンなどの不
活性有機溶媒の存在下、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣ
ＰＢＡ）と反応させた後、水酸化アルカリ金属（たとえ
ばＫＯＨまたはＮａ０Ｈ）などの強塩基およびテトラヒ
ドロフランなどの溶媒と反応させて、対応するアルコー
ルＣＸＸＩＸ）を形成する。７ＪＬ／コール〔Ｘｘ■〕
をアルゴンなどの不活性雰囲気下、ジメチルホルムアミ
ドなどの不活性有機溶媒の存在下、水素化すｌ−ＩＪウ
ムで処理し、次いでジアルキルトシルオキシメチルホス
ホネート〔ＸＸＸ］ノ溶１で、（ＸＹＸＩ　：　〔ＸＸ
ＩＫ）ノーｆ−ル比が約１＝１〜３：１となるように処
理し、対応するジアルキルエステル［ＸＸＸＩ］を形成
する。反応工ａ　Ｅにおける残りの合成は、モノエステ
ル（ＸＸＸＩ］、クロリド（ＸＸＸ［［］　、ケトホス
フィネートＣＸＸＸＩＹ〕（新規中間体）、ジエステル
［ＩＧ’）およびジ酸化合物［ＩＧ）の形成であるが、
これらは反応工程りに関して上述したものに類似する。 出発物質のアセチレン化合物［Ｘ］は、対応する式： ％式％ のアルデヒドから下記の手順で装造することかできる。 すなわち、アルデヒド〔■〕　をヴイツテイッヒ反応に
付し、たとえばトリフェニルホスフィン、および塩化メ
チレンなどの不活性有機溶剤中のアルデヒド〔■〕の冷
却溶液（−２５〜０℃）をどの不活性有機溶剤の溶液で
処理して、式：％式％ のビニルジブロミドを形成する。この化合物（ＩＸ〕を
不活性雰囲気下、ヘキサンなどの不活性有機溶媒中、ｎ
−ブチルリチウムで処理する脱ハロゲン化水素反応に付
し、目的物質（Ｘｌを得る。 別法として、アルデヒドＣＶｌ　］　　を不不活性雰囲
気下テトラヒドロフランなどの不活性溶媒（−７８〜＋
２５℃）中、ジメチルジアゾメチルホスホネートで処理
して、直接アセチレン化合物〔Ｘ〕に変換してもよい。 出発物質のヨウ化物［Ａ］は、式： ％式％］ のプロミド（これは［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅ
ｔｔ、Ｊ　。 ２６．２９５１頁、１９８５竿に記載の操作で製造され
る）を出発物質として製造できる。すなわち、プロミド
［Ｃ］をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とイミダゾー
ルおよび４−ジメチルアミノピリジンの溶液に溶解し、
得られる溶液をアルゴンなどの不活性雰囲気下、ｔ−ブ
チルジフェニルシリルクロリドで処理して、式： ％式％ のシリルエーテルを形成する。シリルエーテル〔Ｄ〕の
不活性有機溶剤（たとえばメチルエチルケトンまたはＤ
ＭＦ　）溶液を、アルゴンなどの不活性雰囲気中ヨウ化
ナトリウムで処理して、ヨウ化物〔Ａ〕を形成する。 なお出発物質の式： ％式％ のアルデヒド化合物は、公知化合物である。 また各種の中間体ＣＩＶＩ、ＥＶ］、〔■〕、〔■〕、
（Ｘ［］、〔■〕、［Ｘ１ｌＩ］、（ＸＶＩＩ　オヨび
［ＸＸＩＶ］ｉｔ、本発明の一部を構成する。これらの
新現中間体は、下記−紋穴で示され、それらの全ての立
体異性体をも包含する。 〔式中、Ｒ１はアルコキシまたはヒドロキシ、および尺
八はアルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１、−ＣＨ２−Ｚ、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−Ｚ、−ＣＨ２０−Ｚ、−ＣＥＣ−
Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｚ、Ｚは前記
疎水性アンカーであって、但し、Ｒ１がヒドロキシの場
合、Ｒ１はヒドロキシまたはアルコキシが好ましい〕 および Ｚ　　　・ 〔式中、Ｚは前記と同意義〕 本発明化合物はラセミ混合物として製造することができ
、後に分割して好ましいＳ−異性体を碍ることかできる
。しかしながら、本発明化合物を直接的に、後記実施例
で記載のようにＳ−異性体の形状で製造してもよい。 本発明化合物は３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリ
ル補酵素Ａ　（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼの抑制剤
であって、下記のテストで証明されるようにコレステロ
ール生合成の抑制に有用である。 １）ラット肝臓のＨＭＧ−ＣｏＡ　　レダクターゼエド
ワーズ−Ｐ、Ａ、　　らのｒ　Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅ
ｓ、Ｊ（２０，４０頁、１９７９年）に記載の方法を改
変して、ラット肝臓のＨＭＧ−ＣｏＡ　　レダクターゼ
活性を測定する。酵素源としてラット肝臓のミクロソー
ムを使用し、１４Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ基質の１４０−メ
バロン酸への転化率を測定して、酵素活性を決定する。 ａ、ミクロソームの調製 コレスチラミンを与え、断頭したスブラーグ・ダウレイ
（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙ　）種の２〜４匹のラ
ットから肝臓を取出し、ホスフェート緩衝液Ａ（ｐＨ７
，２の０．０４Ｍ−リン酸カリウム、０．０５Ｍ−ＫＣ
ｅ、　０．１Ｍ−サッカｏ−ス、０．０３Ｍ、−ＥＤＴ
Ａ、５００ＫＩユニツト／　ｍｅのアプロチニン）中で
均質化する。均質懸濁液を１６０００　ｘｙで４℃にて
１５分間回転せしめる。上層液を除去し、再度同条件下
で瞬時に遠心分離に付す。瞬時の１６０００　ｘｙ上層
液を１０００００ｘｙで４℃にて７００分間回転しめる
。ペレット化したミクロソームを再度、最少槍の緩衝液
Ａ（１つの肝臓当り３〜５＋＋＋ｅ）に懸濁し、ガラス
／ガラスのホモジナイザーで均質化する。ジチオトレイ
トールを加え（１０ｍＭ）、調製物からアリコートを分
取し、素φくアセトン／ドライアイス中で冷凍し、−８
０℃で貯蔵する。最初の調製ミクロソームの固有活性は
、０．６８ｎモルメバロン酸／蛋白質（ｍ９）７分であ
った。 ｂ、酵素検定 表示最終濃度の下記成分を含有する０、　２５　ｍｅ中
で、レダクターゼを検定する。 ｐＨ７，０のリン酸カリウム　　　　　０．０４ＭＫＣ
ｌ！　　　　　　　　　　　　　　　０．０５Ｍサッカ
ロース　　　　　　　　　　０．１０ＭＥＤＴＡ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　０．０３Ｍジチオトレ
イトール　　　　　　　　０．０１ＭＮａＣｆ　　　　
　　　　　　　　　　　３．５ｍＭジメチルスルホキシ
ド　　　　　　１％ミクロソーム蛋白質　　　　　　５
０〜２００μ７１４Ｃ−［ＤＬ］ＨＭＧ−ＣｏＡ （０，０５μＣｉ、３０〜６０ｍＣｉ　　　　　　１０
０　μＭ／ミリモル） ＮＡＤＰＨにコチンアミド・ アデニン・ジニュクレオチド・　　　　　２．７ｍＭホ
スフェート） 反応混合物を３７℃で培養する。上記条件ドで、酵素活
性は直線的に３００μｙミクロンーム蛋白質／反応混合
物まで増大し、３０分までの培痒時間に対して直線であ
る。薬物研究で選定されるｆｆ１＝ｌｌ培４時間は２０
分で、これによってＨＭＧ−ＣｏＡ性質のメバロン酸生
成物への転化率１２〜１５％が得られる。１００μＭの
［ＤＬ］ＨＭＧ−ＣｏＡ基質を用い、上記条件下で酵素
を飽和するのに、２倍の４度が必要である。最大酵素速
度を達成するには、ＮＡＤＰＨを２．７＠（３１度のレ
ベルで過剰に用いる必要がある。 当該抑制剤を評価する標準検定は、下記の手順に従って
行う。すなわち、ミクロソーム酵素をＮＡＤＰＨの存在
下、３７℃で１５分間培養する。 テスト化合物と併用または併用せずにＤＭＳＯビヒクル
を加え、混合物を更に３７℃で１５分間培律する。１４
Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ基質を加えることにより、酵素検定
を開始する。３７℃で２０分の培養後、２５μＩの３３
％ＫＯＨを加えて反応を停止する。３Ｈ−メバロン酸（
０，０５μＣｉ）を加え、反応混合物を室温で３０分間
静置せしめる。 ５０μ１（ｆ）５Ｎ−ＨＣＩ　　を加え、メバロン酸を
ラクトン化する。ｐＨの適切な降下を監視するため、ｐ
Ｈ指示薬としてプロモフェノールブルーヲ加える。室温
で３０分間ラクトン化を進行せしめる。反応混合物を２
８００　ｒｐｍ　で１５分間遠心分離する。上層液を２
２のＡＧＩ−Ｘ８アニオン交換樹脂（ビオラド（Ｂｉｏ
ｒａｄ）、ホルメート型）に対して層状に付与し、０．
７　ｃｍ　（内径）のガラスカラムに注ぎ、次いで２．
０　ｍｅのＨ２Ｏで溶離する。 最初の０．５　ｍｅを捨て、次の１．５　ｍｅを集め、
１０．０ｍｅのオプチーフルオア（０ｐｔｉ　−ｆｌｕ
ｏｒ　）シンチレーション流体中のトリチウムおよび１
４炭素を数える。結果を２０分当りのｎモルメバロン酸
として計算し、これをトリチウムの１００％回収率に修
正する。薬効を１５０値（酵素活性の５０％抑制をもた
らす薬物のμ度）で表示するが、これは９５％信頼性を
持つ復合用計応答データから誘導される。 ラクトン形成における薬物のすｌ−ＩＪウム塩の転化は
、ラクトンをＤＭＳＯＫｏＴ溶化し、１０倍モル過剰の
ＮａＯＨを加え、混合物を室温で１５分間静置せしめる
ことにより行う。次いで、混合物をＩ　Ｎ　−ＨＣＩ　
　で部分的に中和しく＋）Ｈ７，５〜８．０）、これを
酵素反応混合物に薄める。 ２）新たに単離したラットの肝細胞におけネコレスチロ
ール合成 ＨＭ　Ｇ　−ＣｏＡ　　レダクターゼの抑制剤としての
活性を示す化合物について、カブシイ・Ｄ、Ｍ、および
マルゴリス−Ｓ、　のｒ　Ｌｉｐｉｄｓ　Ｊ　（６，６
０２頁、１９７１手）で最初に記載された方法により、
新たに単離したラットの肝細胞懸濁液中のコレステロー
ルへの１４０−アセテート混入の抑制力を評価する。 ａ、ラット肝細胞の単離 スブラーグ・ダウレイ種ラット（１８０〜２２０ｙ）に
不ンブトール（Ｎｅｍｂｕｔｏｌ）　（５０ｍＶ；’に
９）で麻酔をかける。１夏部を開け、門脈の第１支を結
んで閉鎖する。１復部の大静脈に直接、ヘパリン（１０
０〜２００ユニツト）を注射する。門脈の末端部に１つ
の縫合部を置き、該縫合部と第１支静脈の間に門脈をカ
ニユーレで挿入する。大静脈を切断して流出液を排出せ
しめた後、予め加温（３７℃）し、酸素で処理した緩衝
液Ａ（０，５ｍＭのＥＤＴＡを含有するＨＢＳＳでカル
シウムまたはマグネシウムを含まず）を、２０ｍｅ１分
の速度にて肝臓に注ぎかける。更に肝臓に予め加温した
緩衝液Ｂ（０，０５％の細菌性コラ−ゲナーゼを含有す
るＨＢＳＳ）を注ぎかける。緩衝液Ｂの烈流に続いて、
肝臓を切除し、６０ｍｅのウェイマウス（Ｗａｙｍｏｕ
ｔｈ　）の培地にてカプセルから出し、遊離細胞を培地
に分散せしめる。室温で５０　ｘｆｉｌにて低速遠心分
離を３分間行い、肝細胞を単離する。ペレット化した肝
細胞をウェイマウス培地で１回洗イ、トリパン（ｔｒｙ
ｐａｎ　）ブルーの圧排法で生育力を数え、検定する。 これらの肝細胞が豊富な細胞懸濁液は規定上、７０〜９
０％の生育力を示す。 ｂ、コレステロールへの１４Ｃ−アセテート混入肝細胞
を培養培地（ＩＭ）（０，０２Ｍ−トリス−ＨＣｌ　（
ｐＨ７，４）、０．１Ｍ−ＫＣｌ　、３．３ｍＭ−クエ
ン酸ナトリウム、６．７ｍＭ−ニコチンアミド、０．２
３ｍＭ−ＮＡＤＰ、１．７ｍＭ−グルコース−６−ホス
フェート〕において、５ｘ１０６　細胞／　２．　Ｏｍ
ｅで再懸濁する。 テスト化合物を規定通り、ＤＭＳＯまたはＤＭＳｏ／Ｈ
２０（１：３）に溶解し、ＩＭＥ加える。 ＩＭにおけるＤＭＳＯの最終濃度は≦１．０％で、コレ
ステロール合成に対して実質的な効果はない。 １４Ｃ−アセテート（５８ｍＣｉ／ｍモル、２μＣｉ／
ｍｅ　）を加え、細胞懸濁液（２，Ｏｙ＋ｆ’）を３５
ｍｔ’の組織培養皿に３７℃で２．０時間置くことによ
り、培律を開始する。培養後、細胞懸濁液をガラス製遠
心分離管に移し、室温で５０　ｘ７にて３分間回転せし
める。細胞ペレットを再懸濁し、ＬＯｍｅのＨ２Ｏに溶
解させ、水浴に設置する。 脂質をブライ・Ｅ、Ｇ、およびＷ、Ｊ、ディアの［Ｃａ
ｎ、　Ｊ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｏｌ
、Ｊ　（３ユ、９１１頁、１９５９手）の記載に従って
実質的に抽出する。下の有機相を除去し、窒素流下で乾
燥し、残渣を１００μｒのクロロホルム／メタノール（
２：１）に再懸濁する。全試料をシリカゲル（Ｌ　Ｋ　
６　Ｄ　）の薄層仮に散在し、ヘキサン／エチルエーテ
ル／酢酸（７５：２５：１）で展開する。 ビオスキャン（Ｂｉｏｓｏａｎ　）の自動定修装置を用
いて薄屑板を走介し、カウントする。コレステロールピ
ーク（ＲＦｏ、２８）の放射線標識を決定し、１ピーク
の全カウントおよび全脂質抽出物の漂識の割合で表わす
。対照培養のコレステロールピーりは規定上、８００〜
１０００　ｃｐｍを含有し、これは全脂質抽出物に存す
る標識の９〜２０％であり、結果はカブシイらの結果と
矛盾せず、コレステロールにおける９％の抽出標識が示
される。 薬効（コレステロール合成の抑制率（％）は、コレステ
ロール中の標識の％を対照および桑物逸理培養物と比較
することにより決定する。用量応答カーブは、２もしく
はそれ以上の研究からの複合データによって構成され、
結果を９５％信預性の■５ｏ値で表示する。 ３）ヒトの皮膚線維芽細胞におけるコレステロール合成 肝組織においてより大きい抑制活性を示すような化合物
の選択性がコレステロール合成抑制に寄与する。従って
、肝細胞におけるコレステロール合成抑制剤の評価に加
えて、線維芽細胞でのコレステロール合成の抑制剤とし
ての化合物の活性もテストする。 ａ、ヒトの皮膚線維芽細胞の培従物 ヒトの支へ！線維芽細胞（通過（ｐａｓｓａｇｅ　）　
７〜２７）を、１０％の牛胎児血清を含むイーグル（Ｅ
ａｇｌｅ）の最小必須培地（ＥＭ）で生育させる。 各実験に当り、保存培養物をトリプシン処理して細胞単
層を分散し、カウントし、３５麿の組織培養溜め（５ｘ
ｌＯ５細胞／　２．０　ｍｅ　）につける。培谷物を５
％ＣＯ２／９５％湿ったルームエア中、３７℃で１８時
間培養する。血清含有培地を除去し、細胞単層を洗い、
１．０％の脂肪酸を遊離した牛面清アルブミンを含有す
るＥ　Ｍ　１．　Ｏｍｅを加え、次いで培養物をさらに
２４時間培養することにより、コレステロール生合成酵
素を生成する。 ｂ、コレステロールへの１４０−アセテート混入生成し
た線維芽細胞培尋物をＥ　Ｍ　Ｅ　Ｍ　１００　（エア
ール（Ｅａｒｌｅ　）の最小必須培地）で洗う。テスト
化合物をＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／ＥＭ（１：３）に溶
解しく細胞培養物中のＤＭＳＯの最終譲１宣≦１．０％
）、これを培養物に加え、５％ＣＯ２／９５％湿ったル
ームエア中、３７℃で３０分間予備培養する。薬物と共
に予備倍速を行ってから、Ｃ１−１４Ｃ］　Ｎａアセテ
ート（２，０／ｊｃｉ　／ｍｅ　、５８　ｍＣｉ　７ｍ
モル）を加え、培養物を４時間再培養する。培侘後、培
戊培地を除去し、細胞単層（２００μｙ細胞蛋白質／培
尋物）を１．０　ｍｅのＨ２Ｏの中にこすり落す。溶解
細胞懸濁液中の脂質を、肝細胞懸濁液の場合に記載した
クロロホルム／メタノールに抽出する。有機相を窒素下
で乾燥し、残渣をクロロホルム／メタノール（２：１．
１００μｌ　）に再懸濁し、全試料をシリカゲル（ＬＫ
６Ｄ）の薄層仮に散在し、肝細胞の場合に記載したと同
様に分析する。 コレステロール合成の抑制率は、コレステロールピーク
の標識の％を対照および薬物処理培建物と比較すること
により決定する。結果は■５ｏ値で表示し、これらは２
もしくはそれ以上の実験からの照合用量応答カーブから
誘導される。また、包合用量応答カーブから、Ｉ５ｏ値
の９５％信頼性をも計算する。 更に本発明の特徴は、少なくとも１種の本発明化合物に
医薬用ビヒクルまたは希釈剤を併用してなる医薬組成物
である。本発明の医薬組成物は、所７′孟の投与型式に
適合する通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈剤を
用いて調合することができる。本発明化合物は治療使用
にあって、経口経路により、たとえば錠剤、カプセル剤
、粒剤または粉末剤の形状で投与でき、あるいは非経口
経路により、１回当り１〜２０００■の活性化合物を含
む投与形状などの注射剤形の形状で投与することができ
る。投与用計は、単位用量、症状および患者の手合や体
重に依存する。 本発明化合物〔Ｉ〕は、ヒト、イヌ、ネコなどの補乳動
物において、コレステロール生合成の抑制に用いるため
提案されている公知化合物（たとえばロバスタチン（Ｉ
ｏｖａｓｔａｔｉｎ　）　）と同様に投与されてよい。 すなわち、１回没与において約４〜２０００〜の泄で、
あるいは１日１〜４回の個々の用量、好ましくは１〜１
００ｍ９の分割用量で４〜２００ｒｎ９、好適には１日
２〜４回の０．５〜５０ηであるいは徐放性形態で投与
することができる。 つぎに実施例に基づいて本発明をさらに詳しく説明する
が、本発明はこれらに限られるものではない。なお以下
の実施例において温度は特に断らない限り０Ｃで表した
。フラッシュクロマトグラフィーはメルク（Ｍｅｒｃｋ
）６０かファツトマン（Ｗｈａｔｍａｎｎ）ＬＰＳ−Ｉ
Ｖリカゲルを用いて行った。逆相クロマトグラフィーは
ＣＨＰ−２０ＭＩＣゲル樹脂（三菱）を用いて行った。 また「Ｅｔ２０」、ｒＥｔＯＡｃＪ、ｒＭｅｏ　ＨＪお
よびｒＥｔＯＨＪはそれぞれエチルエーテル、酢酸エチ
ル、メタノールおよびエタノールの略である。 実施例１ （Ｓ）−４−［［２−（４’−フルオロー３．３′，５
−トリメチル［ｌ、ビービスフェニル］−２〜イル１エ
チル］メトキシホスフィニルＬ−３−ヒドロキノ酪酸メ
チルエステルの調製： （Ａ）Ｎ　　（２，４−’；メチルベンジリデン）ベン
ゼンアミンの調製（メルク（Ｍｅｒｃｋ）の米国特許第
４，３７５．４７５号明細書３９頁参照） 乾燥トルエン（８０ｍｆ２）中の新たに蒸留した２゜４
−ジメチルベンズアルデヒド（アルドリッチ（ＡＩｄｒ
ｉｃｈ）、６．９７ｍ１２１５０ミリモル）および蒸留
アニリン（アルドリッチ、４．５６ｍ（２，５０ミリモ
ル）の溶液を、シーンスターク（［）　ｅａｎ　−Ｓ　
Ｌａｒｋ）装置を備えたフラスコ中、アルゴン雰囲気下
で３゜０時間還流した。混合物を冷却し、ついで真空下
で蒸発させて黄色の油状物を得た。得られた粗製の油を
クーゲル管（Ｋ　ｕｇｅｌｒｏｈｒ）蒸留（０，５ｍｍ
Ｈｇ。 １６０〜１８０°Ｃ）により精製して標題の所望化合物
８．１７２ｇ（７８，１％）を薄黄色の油として得、こ
れを低融点固体に結晶化した。ＴＬＣ：（４：ｌ）ヘキ
サン−アセトン、Ｒｆ＝０．６７および０゜７７（幾何
異性体）、ＵＶおよび■２゜（Ｂ）下記式化合物の調製 （メルクの米国特許筒４．３７５．４７５号明細書３９
頁参照） 氷酢酸（１４４１１１７２）中の上記工程（Ａ）で調製
したベンゼンイミン（６，０ｇ、２８．７ミリモル）の
混合物を酢酸パラジウム（［［）　（６，４４ｇ、２８
．７ミリモル）で処理し、透明で赤色の均質溶液をアル
ゴン下で１時間還流した。得られた濁った混合物を、充
填セライト（１／２’″ベツド）を通して水（９００ｍ
Ｑ）中へ暖めながら濾過した。沈澱したオレンジ色の固
体を濾過して集め、Ｐ、Ｏ，上６５°Ｃで真空下に１６
時間乾燥させて標題の所望のパラジウム錯体１０．６ｇ
（８５，５％）をオレンジ色の固体として得た（融点：
１９４〜１９６°Ｃ１再結晶した分析試料の融点の文献
値＝２０３〜２０５’ｃ）。 （Ｃ）４°−フルオロ−３，３′，５−トリメチル［１
゜ビービフェニル１−２−カルボキシアルデヒドの調製 （１）７’ロモ［４−フルオロ−３−メチルフェニル］
−マグネシウムの調製（メルクの米国特許筒４，３７５
゜４７５号明細書３７および３８頁参照）５−ブロモ−
２−フルオロトルエン（２２，５ｇ。 ６０．９ミリモノ呟　フェアフィールド・ケミカル社（
Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、　
））を、乾燥Ｅｔ２０（７０，０ｍＱ）中の撹拌マグネ
シウムくず（１，３５ｇ、５５．４ミリモル、８．０当
ｊｉ［）に、反応を還流下に維持するに充分な速度で滴
下する、ことにより標題のグリニヤール試薬を調製した
。反応は超音波装置中で開始した。臭化物の添加完了後
、混合物を室温、アルゴン下で１時間撹拌し、１５分間
還流し、ついで室温まで冷却した。 （２）４’−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−［
１゜１′−ビフェニル］−２−カルボキシアルデヒドの
調製 上記工程（Ｂ）で得たシバラジウム錯体（３，０ｇ。 ６．９２ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（１
４，５２ｇ、５５．４ミリモル、８，０当量）の乾燥ベ
ンゼン（１００ｄ）中の混合物を、アルゴン下に室温で
３０分間撹拌した。ついでこの溶液に新たに調製し濾過
（グラスウール栓）した上記工程（１）のグリニヤール
試薬をカニユーレを用いて一度に加え、得られた混合物
をアルゴン下に室温で１．５時間撹拌した。６′，ＯＮ
　　ＨＣＩ（３５ｍ（２）を加え、混合物を室温でさら
に１時間撹拌し、ついで充填セライト（１／２”ベツド
）により濾過した。 濾液をＥ　ｔ、ｏ（２５０ｍ１２）で抽出し、ブライン
（２Ｘ１００＋Ｒα）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾
燥し、真空下で蒸発させて粘性のオレンジ色の油１３゜
３５ｇを得、これを結晶化させた。得られた粗製のオレ
ンジ色固体をシリカゲル（７００ｇ）上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけヘキサンで、ついでヘキサン−
ＥｔｚＯ（９５：５）で溶出することによって精製した
。生成物のフラクションを集め蒸発させて所望の標題の
アルデヒドを薄黄色の固体として得た（融点＝７２〜７
５°０１同文献値ニア３〜７４°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン　ＥＬ２０（９５：５）、Ｒｆ＝０．
４０、ＵＶおよびＰＭＡ （Ｄ）２−（２，２−ジブロモエチニル）−４′−フル
オロ−３，３′，５−トリメチル−［ｌ、１″−ヒフエ
ニル〕の調製 乾燥ＣＨ２Ｃｌ　２（１０ｍ（２）中の上記工程（Ｃ）
のビフェニルアルデヒド（２４２ｍｇ、　　１．０ミリ
モル）およびトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、　
３．０ミリモル、３．０当量）の冷却（−１Ｏ℃、塩／
氷浴）溶液を、ＣＨ２Ｃ１，（５，０ｍＱ＞中のＣＢ　
ｒ＊（４９７ｍｇ、１．５ミリモル、１．５当量）溶液
で５分間かけて滴下処理した。３０分後、得られた赤−
オレンジ色溶液をＱ’ＣでＣＨ２Ｃｌ、と飽和ＮａＨＣ
Ｏ１との間に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およ
びブラインで洗浄し、ついで無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥
させ蒸発させて薄褐色の固体１．４７８ｇを得た。粗製
の固体をシリカゲル（５０：ｌ）上のフラッシュクロマ
トグラフィーにかけヘキサン−ＣＨ２ＣＩ２（９：ｌ）
で溶出して精製した。生成物のフラクションを集め蒸発
させて、純粋な標題のビニルジブロマイド３９２ｍｇ（
９９％）を黄色油として得ｔこ。 ＴＬＣ：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（９５：５）、Ｒｆ−０
゜５１、ＵＶおよびＰＭＡ （Ｅ）２−エチニル−４′−フルオロ−３，３′，５−
トリメチル−［１，１′−ビフェニル］の調製乾燥Ｔ　
ＨＦ　（５ｍ１２）中の上記工程（Ｄ）のビニルジブロ
マイド（３３６ｍｇ、　　０．８４４ミリモル）の−７
８°Ｃ（ドライアイス／アセトン）溶液を、ピペットを
用いヘキサン（１，０６ｍＱＳ　１．７ミリ七）１２．
０当量）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液で滴下処理し
、得られた混合物をアルゴン下に一７８°Ｃで１時間撹
拌した。ｎ−ＢｕＬｉを添加する間に、無色−濃い黄色
−薄い黄色−濃い青紫色の色の変化が明白に観察された
。ついで飽和Ｎ）ｌ、ＣＩ（４ｍ４）を滴下することに
よって混合物の反応を一７８°Ｃで停止させ、室温まで
温め、Ｅｔ、Ｏで抽出し、エーテル層をブラインで洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ蒸発させて緑色の油１
９１ｍｇを得た。この粗製の油をＬＰＳ−１シリカゲル
（６０：ｌ）上の７ラツシユクロマトグラフイーにかけ
ヘキサンで溶出した。生成物の７ラクシヨンを集め蒸発
させて所望の標題のアセチレン１８５ｍｇ（９２％）を
無色の油として得、これをアルゴン下に一２０°Ｃで静
置すると最後には濃い青色になった。ＴＬＣ：ヘキサン
、Ｒｆ＝０．１８、ＵＶおよびＰＭＡ（ＦＸＳ）−３−
［〔〔１、ｌ−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オ
キシ］−４−（クロロメトキシホスフィニル）酪酸メチ
ルエステルの調製 （ＩＸＳ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエ
ステルの調製 （ｌＸａ）［Ｒ−（Ｒ＊、Ｒ＊）］−２，’３．４−　
トリヒドロキシ酪酸カルシウム塩水和物の調製（カーポ
ハイドレート・リサーチ、７２，３０１〜３０４頁（１
９７９）参照） 水（６２５ｍ１２）中のＤ−イソアスコルビン酸（４４
，０ｇ、２５０ミリモル）の溶液に炭酸カルシウム（５
０ｇ）を加え、懸濁液を０°Ｃ（氷浴）に冷却し３０％
Ｉ２０□（１００ｍ１２）で少しずつ処理した。得られ
た混合物を３０〜４０°Ｃ（油浴）で３０分間撹拌した
。ダルコ（Ｄ　ａｒｃｏＸ　Ｉ　Ｏｇ）を加え、黒色懸
濁液を０２の発生が停まるまでスチーム浴上で加熱した
。懸濁液をセライトで濾過し真空下（浴温：４０°Ｃ）
で蒸発させた。残渣をＩ２０（５０ｍＱ）中に集め、ス
チーム浴上で温め、溶液か濁るまでＣＨ、ＯＨを加えた
。沈澱したガム状の固体を濾過して集め、空気で乾燥し
て所望のカルシウム塩３０゜８３６ｇ（７５，２％）を
粉末状白色固体として得た。 ＴＬＣ：イソプロパノ−ルーＮＨ，０Ｈ−Ｈ２０（７：
２：１）、Ｒｆ＝Ｏ，１９、ＰＭＡ （ｌＸｂ）［３−（Ｒ＊、ｓ＊）］−］２．４−ジブロ
モー３−ヒドロキシ酪酸メチルエステの調製（ポック（
Ｂｏｃｋ、Ｋ）らのアクタ・スカンジナビ力（Ｂ）、３
７１３４１〜３４４頁（１９８３）参照）上記工程（ａ
）で得たカルシウム塩（３０ｇ）を酢酸（２１０ｍＱ）
中の３０〜３２％ＨＢｒ中に溶解し、室温で２４時間撹
拌した。ついで得られた褐色の溶液にメタノール（９９
０ｍＱ）を加え、１夜撹拌した。混合物を蒸発させてオ
レンジ色の油にし、これをＣＨｓ　ＯＨ（７５ｍＱ）中
に捕集し、２．０時間還流して蒸発させた。残渣をＥ　
ｔｏ　Ａｃ（ｌ　ＯＯ＋＋ｏ２）と水との間に分配し、
有機層を水（Ｉ２）およびブラインで洗浄し、ついで無
水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥させ蒸発させて粗製のジブロマ
イド２２．８３ｇ（９０．５％）を薄オレンジ色の油と
して得た。 ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）、Ｒｆ＝０．
６９、ＵＶおよびＰＭＡ （ｌＸｃＸｓ）−４−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸メチ
ルエステルの調製（上記工程（ｂ）の文献参照）ＥｔＯ
Ａｃ（３７０ｍＱ）および氷酢酸（３７ｍ（２）中のジ
ブロマイド（２０，８０ｇ、７５．４ミリモル）および
無水Ｎａ０Ａｃ（２１，０ｇ）の溶液をアルゴン中、５
％Ｐｄ／Ｃ（１，３０ｇ）で処理し、黒色懸濁液をＨｚ
（ｌ　ａｔｍ）下で撹拌し、その間Ｈ２の取り込みをモ
ニターした。２．０時間後にＨ２の取り込みは完了し、
混合物をセライトで濾過し、濾液を飽和Ｎａ　ＨＣＯ３
およびブラインで洗浄し、ついで無水Ｍｇ５ｏ、上で乾
燥させ蒸発させて粗製のジブロモエステルを褐色の油と
して得た。得られた粗製の油を他のバッチ（ジブロマイ
ド３６．７７ｇから得たもの）と合わせ真空下で蒸留し
て所望の標題のブロモエステル２５．７７ｇ（６１，３
％）を無色の油として得た（沸点ニア９〜８０°Ｏ（１
、０ｍｍＨｇ））。 ＴＬＣ：ＥＬＯＡｃ−ヘキサン（１：ｌ）、Ｒｆ＝０．
４４、ＰＭＡ 元素分析値（ＣｓＨｓＯｌＢｒとして）：計算値：　　
Ｃ３０，４８、Ｈ４，６０、Ｂｒ　４０．５６実測値：
　　Ｃ２９，７６、Ｈ４，５０、Ｂｒ　３９．８６（２
ＸＳ）−４−ブロモ−３−［〔〔１，１−ジメチルエチ
ル）−ジフェニルシリル１オキシ１酪酸メチルエステル
の調製 乾燥ＤＭＦ（４０ｍ（２）中の上記工程（１）で得たブ
ロモヒドリン（４，０ｇ、２０．４ミリモル）、イミダ
ゾール（６，９４ｇ、５．０当量）および４−ジメチル
アミノピリジン（４−ＤＭＡＰＸｌ　２ｍｇ、０゜００
５当量）の溶液をｔ−プチルジフェニルンリルクロライ
ド（５，８４ｍ（２，１，１当量）で処理し、得られた
均質な混合物を室温、アルゴン下で１夜撹拌した。混合
物を５％ＫＨ５Ｏ，とＥｔｏＡｃとの間に分配し、有機
層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２５ｏ、上で
乾燥させ蒸発させて粗製のシリルエーテル９．３２ｇ（
１００％）を無色の粘性油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：ｌ）、Ｒｆ（シリ
ルエーテル）−０，７５、ＵＶおよびＰ　Ｍ　Ａ（３Ｘ
Ｓ）−４−ヨード−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル
）ジフェニルシリル１オキシ１酪酸メチルエステルの調
製 メチルエチルケトン（６０ｍｆ２，４人シーブ上で乾燥
）中の上記工程（２）で得られた粗製の臭化物（９，３
２ｇ、２０１ミリモル）の溶液をヨウ化ナトリウム（１
５，０６ｇ、　　Ｉ　Ｏ０，５ミリモノ呟　５．０当量
）で処理し、黄色の懸濁液をアルゴン下で５．０時間還
流した。混合物を冷却し、Ｅ　ｔｏ　Ａｃで希釈し、濾
過し、濾液を希釈ＮａＨＳ　Ｏ、（無色まで）およびブ
ラインで洗浄し、ついで無水Ｎａ、ＳＯ，で・乾燥し真
空下で蒸発させて黄色の油１０．１７ｇを得た。粗製の
油をシリカゲル（６００ｇ）上のフラ・ノシュクロマト
グラフイーにかけヘキサン−ＣＨ２Ｃｆ２（３：ｌ）で
溶出して精製した。生成物のフラクションを集め蒸発さ
せて所望の標題のヨウ化物７．６９１ｇ（７４，２％、
両工程全体としての収率）を透明で無色の粘性油として
得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：ｌ）、生成物、Ｒ
ｆ＝０．７５、ＵＶおよびＰＭＡ（注：生成物のヨウ化
物と出発物質の臭化物は一緒にスポットを形成する） （４Ｘ５）−４−（ジェトキシホスフィニル）−３−［
〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル１オキ
シ１酪酸メチルエステルの調製 亜リン酸トリエチル（２０ｍＱ）中の上記工程（３）で
得たヨウ化物（７，６９１ｇ）の溶液をアルゴン下に１
５５°Ｃ（油浴）で３．５時間加熱した。混合物を冷却
し、過剰の亜リン酸トリエチルを真空下（０，５ｍｍＨ
ｇ、７５°Ｃ）で留去して黄色の油（−８，０ｇ）を得
た。得られた粗製の油をシリカゲル（４００ｇ）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサン−アセトン
（４：ｌ）で溶出して精製した。生成物のフラクション
を蒸発させて所望の標題のホスホン酸エステル３．２２
２ｇ（４１，１％）を透明で無色の粘性油として得た。 ＴＬＣ＋ヘキサン−アセトン（１：ｌ）、Ｒｆ＝０．５
１、ＵＶおよびＰＭＡ 出発物質として用いた工程（３）のヨウ化物をさらに２
．５１９ｇ（６１，１％、補正収率）を回収しｔこ。 （５ＸＳ）−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリル］オキシ１−４−ホスホノ酪酸メチルエス
テルの調製 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍ（２）中の上記工程（４）で
得たホスホン酸エステル（９，８５ｇ、２０．０ミリモ
ル）の溶液を、ビストリメチルシリルトリフルオロアセ
トアミド（ＢＳＴＦＡＸ５．３１ｍ＋２，３２゜０ミリ
モル、１．６当量）および臭化トリメチルシリル（ＴＭ
ＳＢｒＸ６．６０ｍＱ、５０．０ミリモル、２．５当量
）で順番に処理し、得られた透明な混合物をアルゴン下
に室温で一夜撹拌した。５％ＫＩＳＯ＋（８０ｍ＋２）
を加え、混合物をＥｔｏＡｃで抽出した。水層をＮａＣ
１で飽和させＥＬＯＡｃで再び抽出した。有機層を集め
てブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ真
空下で蒸発させて粗製の標題のホスホン酸を粘性の油と
して得た。 ＴＬＣ：イソプロパノ−ルーＮＨ，０Ｈ−Ｈ！Ｏ（７：
２：ｌ）、Ｒｆ−０，３０、ＵＶおよびＰＭＡ（６ＸＳ
）−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシ
リル］オキシ］−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニ
ル）酪酸メチルエステルの調製乾燥ピリジン（２５ｍ１
２）中の上記工程（５）で得た粗製のホスホン酸（〜２
０．０ミリモル）を乾燥ＣＨ，０Ｈ（３人シーブ上、ｌ
　、６２ｍＱ、　　４０．０ミリモル、２．０当量）お
よびジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣＸ４．５
４ｇ、２２．０ミリモル、１．１０当量）で処理し、得
られた白色の懸濁液をアルゴン下に室温で一夜撹拌した
。ピリジンを真空下に除き、ベンゼン（２Ｘ　ｌ　５ｍ
＋２）と共沸させた。 残渣の油をＥｔｏＡｃに溶解し、濾過し、１．０ＮＨＣ
１およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２５ｏ、上で乾燥
し真空下で蒸発させて少量のジシクロヘキシル尿素（Ｄ
ＣＵ）を含有する油として粗製の標題のエステル８．２
７２ｇを得た。 ＴＬＣ：イソプロパノ−ルーＮＨ４０Ｈ−Ｈ２Ｏ（７：
２：１）、Ｒｆ−０，６０、ＵＶおよびＰＭＡ（７Ｘｓ
）−３−［〔〔ｔ、ｔ−ジメチルエチル）ジフェニルシ
リル］オキシ］−４−（クロロメトキ７ホスフィニル）
酪酸メチルエステルの調製 上記工程（６）で得たホスホン酸のモノメチルエステル
（６，５９５ｇ、〜１４．７ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃ
１２（３０ｍＱ）に溶解し、蒸留トリメチルシリルジエ
チルアミン（５，６０ｍＱ、２９．４ミリモル、２．０
当りで処理し、アルゴン下に室温で１時間撹拌した。混
合物を真空下で蒸発させ、ベンゼン（ｌＸ３ｆ）ｍＱ）
で処理し真空下で乾燥させた。 得られた薄黄色の粘性の油を乾燥ＣＨ２Ｃ＋ｚ（３０ｍ
（２）およびＤＭＦ（４人シーブ上で乾燥、２滴）中に
溶解し、得られた透明な溶液を−ｌＯ℃に冷却（塩／氷
浴）シ、スポイトにより蒸留塩化オキサリル（１，４１
ｍＱ、１６．２ミリモル、１．１当量）で滴下処理した
。活発なガスの発生が顕著に認められ、溶液の色は濃い
黄色になった。混合物をアルゴン下に一１Ｏ°Ｃで１５
分間撹拌し、ついで室温で１時間撹拌した。混合物を真
空下で蒸発させ、ベンゼン（ＩＸ３０ｍ１２）で処理し
真空下で乾燥させて粗製のホスホノクロリデートを黄色
の油として９得ｌこ。 （ＧＸＳ）−４−［［２−［４’−フルオロー３．３″
。 ５−トリメチル−［１，ビービフェニル］−２−イル１
エチニル］メトキシホスフィニル］−３−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ酪酸メチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（２０ｍＱ）中の上記工程（Ｅ）で得たアセ
チレン（２，６７８ｇ、１１．２ミリモル）の−７８°
Ｏ（Ｇ　Ｏ！／アセトン）溶液を、ヘキサン（７ｍＩ２
．１１．２ミリモル、１．０当量）中のｎ−ＢｕＬｉの
１゜６Ｍ溶液で滴下処理した。得られた紫色の混合物を
アルゴン下に一７８°Ｃで１時間撹拌し、−時的に０°
Ｃに温め、−７８°Ｃに再び冷却し、カニユーレにより
添加漏斗中に移し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍ１２）中の上記
工程ＣＦ）で得たホスホノクロリデート（８，２７ｇ、
１８．４ミリモル、１．６当量）の−７８’０（ＣＯ，
／アセトン）溶液に滴下した。１時間後、−７８℃で混
合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌにより停止させ、ついで室
温まで温めＥ【２０で抽出した。 エーテル層を飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓおよびブラインで洗
浄し、ついで無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ蒸発させて褐
色の油１１．７０５ｇを得た。粗製の油をシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ（７：３）で溶出して精製した。 生成物のフラクションを集め蒸発させて所望の標題のア
セチレンホスフィン酸エステル４．２４６ｇ（５６％）
を薄褐色の油として得た。さらに上記工程（Ｅ）のビフ
ェニルアセチレン４５７ｍｇ（６８％、補正収率）を回
収した。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（７：３）、Ｒｆ−０，２
０、ＵＶおよびＰＭＡ （ＨＸＳ）−４−〔〔２−［４’−フルオロ−３，３″
。 ５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル
］エチル］メトキシホスフィニル］−３−ｔ−ブチルジ
フェニルシリルオキシ酪酸メチルエステルの調製 メタノール（５ｍ１２）中の上記工程（Ｇ）のアセチレ
ンホスフィン酸エステル（３３３ｍｇ）の溶液をアルゴ
ン下でｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（１２１ｍｇ、　３６重量％）で
処理し、Ｈ２下にバール還元装置上で３０時間振盪した
。充填セライトでの濾過により触媒を除き、濾液を薄黄
色の油となるまで蒸発させた。得られた粗製の油をシリ
カゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーにかけＥｔｏ
Ａｃ−ヘキサン（１：１）で溶出することによって精製
した。生成物のフラクションを蒸発させて標題の飽和ホ
スフィン酸エステル２５０ｍｇ（７５％）を透明な油と
して得た。 ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：ｌ）、Ｒｆ＝０．
３３、ＵＶおよびＰＭＡ （ＪＸＳ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３′
，５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル］−２−イ
ル］エチル１メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ
酪酸メチルエステルの調製 乾燥Ｔ　ＨＦ　（６ｍＱ）中の上記工程（Ｈ）で得られ
たンリルエーテル（３３０ｍｇ、　０．４８９ミリモル
）の溶液を氷酢酸（１１５μＬ１．９６ミリモル、４　
、０　当りテ、ツイテＴＨＦ（１，４７ｍＱ、　　１．
４７ミリモル、３．０当量）中の１．０Ｍ７．ソ化テト
ラブチルアンモニウムの溶液で処理し、得られた混合物
をアルゴン下に室温で一夜撹拌した。混合物を氷水１０
ｍｆ２で希釈しＥ　ｔｏ　Ａｃ（Ｘ　２　）で抽出した
。有機層を飽和ＮａＨＣＯ，およびブラインで洗浄し、
ついで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ蒸発させて薄黄色
の油３６４ｍｇを得た。得られた粗製の油をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけアセトン−ヘ
キサン（６：４）で溶出することによって精製した。生
成物のフラクションを蒸発させて所望の標題の遊離アル
コール２０５ｍｇ（９６％）を透明な油として得、これ
を静置してゆっくり結晶化させた。 ＴＬＣ：アセトン−ヘキサン（７：３）、Ｒｆ＝０．２
８、ＵＶおよびＰＭＡ 実施例２ （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロー３．３′，５
−トリメチル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル］
エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸二リチウム塩のｍ製ニ ジオキサン（５ｍＱ）中の実施例１のジエステル（１８
７ｍｇ、　　０．４２９ミリモル）の溶液を１．０ＮＬ
ｉＯＨ溶液（１−２９ｍＱ、　　１．２９ミリモル、３
゜０当ｆｋ）で処理し、得られた混合物をアルゴン下に
５５°Ｃ（油浴）で２．５時間加熱した。混合物を冷却
し、水で希釈し、濾過し真空下で蒸発させた。 残渣を最少量の水中に溶解させ、ＨＰ　−２０樹脂上の
クロマトグラフィー（カラムの直径＋２５ｍｍ。 ベッド二〜１５ｃｍ）にかけ水で、ついでメタノール−
水（ｌ：１）の混合物で溶出した。生成物のフラクショ
ンを集めて蒸発させ、水（５０ｍＱ）中に溶解し、濾過
し、凍結乾燥して所望の標題のニリチウム塩１７５ｍｇ
（９１％、水和物の重量に基づく）を白色の静電固体と
して得た。 ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ、−メタノール−酢酸（８：ｌ：１
）、Ｒｆ＝０．１．ＵＶおよびＰＭＡ、インプロパノ−
ルーＮＨ４０Ｈ−水（７：２：ｌ）、Ｒｆ＝０．４５、
ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（Ｃｚ＋Ｈｚ４０６Ｆ　Ｐ　Ｌｉ２、水１．
７モル、分子量４５０．９０として）： 計算値：　　Ｃ５５，９３、Ｈ６，１３、Ｆ　４．２Ｌ
　Ｐ　６．８７実測値：　　Ｃ５５，９Ｌ　Ｈ５，８４
、Ｆ　３．９２、Ｐ　６．８９’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４
００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　ｓ　ＯＤ　−δ、ｐｐｍ）　
：１．３４〜１．５６（４Ｈ，ｍ）、２．２２−２．３
１（２Ｈ，ｍ）、２．２５　＋２．３７（６Ｈ，二本の
Ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｄ、Ｊｏ−ｖ４．４Ｈｚ）、２
．７５（２Ｈ１ｍ）、４　、１３（ＩＨ，ｍ）、６．７
３〜７．１Ｏ（５Ｈ，ｍ）実施例３ （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３′，５
−トリメチル−［１，ビービフェニル］−２−イル１エ
チニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸
メチルエステルの調製： 乾燥ＴＨＦ（７ｍｄ）中の実施例１（７）工程（Ｇ）（
７）シリルエーテル（４５５＋ｏｇ、　０．６７８ミリ
モル）および氷酢酸（１５５μＬ２．７１ミリモル、４
．０当量）の混合物をＴＨＦ（２，０ｍ１２，２．０ミ
リモル、３．０当量）中の１．０Ｍフッ化テトラブチル
アンモニウム溶液で処理し、得られた溶液をアルゴン下
に室温で一夜撹拌した。混合物を氷冷水（ｌ　ＯｍＱ）
中に注ぎ、Ｅ　ｔｏ　ＡＣ（Ｘ　２　）で抽出した。有
機層を飽和ＮａＨＣＯ、およびブラインで洗浄し、つい
で無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥し蒸発させて黄色の油４９
８ｍｇを得た。得られた粗製の生成物をシリカゲル上の
７ラツシユクロマトグラフイーにかけヘキサン−アセト
ン（３：２）で溶出して精製した。 生成物の７ラクシヨンを蒸発させて標題のアルコール２
１７ｍｇ（７４％）を無色の油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセト７（７：３）、Ｒｆ＝０．１
０、ＵＶおよびＰＭＡ 実施例４ （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロー３，３″、５
−トリメチル−［１，１′−ビフェニル１−２−イル〕
エテニル］ヒドロキシホスフィニル１−３−ヒドロキシ
酪酸二リチウム塩の調製ニ ジオキサン（６ｍ１２）中の実施例３のジエステル（２
０３ｍｇ、　０．４６９ミリモル）の混合物を１．０Ｎ
ＬｉＯＨ（１，６ｍＱ、１．６ミリモル、３．５当量）
で処理し、得られた溶液をアルゴン下に５５°Ｃ（油浴
）で３０分間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、
濾過し、蒸発させ、水（３０ｍ１２）中に捕集し、凍結
乾燥させた。白色の凍結乾燥物を最少量の水中に溶解さ
せ、ＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィー（カラムの
直径：２５ｍｍ１樹脂のベッド二１Ｏｃｉ）にかけ水で
、ついで水−メタノール（５０：５０）で溶出した。生
成物のフラクションを集めて蒸発させ、残渣を水（３０
ｍＱ）中に捕集し凍結乾燥させて標題のニリチウム塩１
９９ｍｇ（９７％、水和物に基づく、分子量−４３５，
３６）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ、−メタノール−酢酸（８：ｌ：ｌ
）、Ｒｆ−０，１３、ＵｖおよびＰＭＡ 元素分析値（Ｃｚ＋Ｈｚ。Ｏ，ＦＰＬｉ２、水１．０６
モル、分子量４３５．３６として）： 計算値：　　Ｃ５７，９３、Ｈ５，１２、Ｆ　４．３６
、Ｐ　７．１１実測値：　　Ｃ５７，９１１Ｈ４，８９
、Ｆ　４．２２、Ｐ　６．８９’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤ５ＯＤ、δ、ｐｐｍ）　：１．７６〜１．８
２（２Ｈ，ｍ）、２−３２（３Ｈ，ｄ、ＪＨ−ｐ４．８
Ｈｚ）、２゜３４（３Ｈ，Ｓ）、２．３７（ＩＨ，ｄｄ
１Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４１（ｌｎ、ａｄ、Ｊ＝４．
１Ｈｚ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、４．２７（ＩＨ，ｍ
）、６．９８〜７．３７（５Ｈ。 ｍ） 実施例５ （Ｓ、Ｚ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３°
、５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル１−２−イ
ル〕エテニル１メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シ酪酸メチルエステルの調製： （ＡＸＳ、Ｚ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，
３′，５−トリメチル−［１，ビービフェニル］−２−
イル〕エテニル］メトキシホスフィニル］−３−ｔ−ブ
チルジフェニルシリルオキシ酪酸メチルエステルの調製 実施例１の工程（Ｇ）で得たアセチレンホスフィン酸エ
ステル（４９８ｍｇ、　０．７４２ミリモル）のメタノ
ール（１０ｗ＋２）中の脱気溶液をｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（５
０ｍｇ、　　ｌ　０重量％）で処理し、得られた黒色の
懸濁液をＨ２雰囲気下（ｌ　ａｔｍ）で２時間撹拌した
。 セライトでの濾過により触媒を除き、濾液を蒸発させて
黄色の油５００ｍｇを得た。得られた粗製の生成物をシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキ
サン−ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して精製した。生成
物の７ラクンヨンを集め蒸発させて所望のすレフイン４
９８ｍｇ（ｌ　Ｏ０％）を無色の油として得た。 ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：１）、Ｒ〔〔ジア
ステレオマー）＝０．４４および０．５１ＳＵＶおよび
ＰＭＡ （ＢＸＳ、Ｚ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，
３′，５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル１−２
−イル１エチル］メトキシホスフイニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸メチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（６ｍ１２）中の上記工程（Ａ）のシリルエ
ーテル（４９８ｍｇ、０．７４ミリモル）の溶液を氷酢
酸（１７０μＱ、２．９６ミリモル、４．０当量）で、
ついでＴ　ＨＦ　（２、２ｍＱ、　２　、２ミリモノ呟
　３゜０当量）中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモ
ニウムで処理し、得られた無色透明の混合物をアルゴン
下に室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質が
少量残っているのが示された。酢酸（４ｏμｃ１．ｏ当
量）およびｎ−ＢｕａＮＦ（０，７４ｍ（２，１，０当
量）をさらに加え、撹拌をさらに６時間続けた。混合物
を氷冷水（１０ｍ１２）で希釈しＥ　ｔｏ　Ａｃ（×２
）で抽出した。抽出物を集めて飽和ＮａＨＣＯ１および
ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ蒸発さ
せて薄黄色の油４６８ｍｇを得た。得られた粗製の生成
物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにか
けヘキサン−アセトン（７：３）で溶出して精製した。 生成物の７ラクシヨンを集め蒸発させて標題のアルコー
ル２４３ｍｇ（７６％）を無色の油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（７：３）、Ｒｆ＝０．１
９、ＵＶおよびＰＭＡ 実施例６ （Ｓ、Ｚ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，３′
，５−トリメチル−［１，１″−ビフェニル１−２−イ
ル１エチニル］ヒドロキシホスフイニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸二リチウム塩の調製： 実施例５のジエステル（２４０ｍｇ、　０．５５２ミリ
モル）のジオキサン（７ｍＱ）中の溶液を１．０ＮＬｉ
ＯＨ溶液（１，９＋＋＋Ｌ　　１．９ミリモル、３．５
当量）で処理し、得られた撹拌混合物をアルゴン下に５
０°Ｃ（油浴）で３時間加熱した。白色の沈澱が明らか
に認められた。混合物を冷却し、水で希釈し、濾過し、
白色固体になるまで真空下で蒸発させた。得られた粗製
の固体を最少量の水中に溶解させ、ＨＰ−２０樹脂上の
クロマトグラフィーにかけ水で、ついで水：メタノール
（５０：５０）で溶出した。生成物のフラクションを集
め、蒸発させ、水（５０ｍ（２）中に捕集し、濾過し、
凍結乾燥して標題のニリチウム塩２５５ｍｇ（ｌ　Ｏ０
％、水和物の重量に基づく、分子量４５７．５８）を白
色静電固体として得た。 ＴＬＣ：ＣＨ，ＣＩ、−メタノール−酢酸（８：ｌ：ｌ
）、Ｒｆ−０，２６、ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（ＣＩｌＨ２□Ｏ，ＦＰＬｉ２、水２．１８
モル、分子量４５７．５８として）： 計算値：　　Ｃ５５，１２、Ｈ５，８１％Ｆ　４．１５
、Ｐ　６．７７実測値：　　Ｃ５５，３５、Ｈ５，６８
、Ｆ　４．２７、Ｐ　７．０９’Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
ＨｚＳＣＤ、ＯＤ、δ、ｐｐｍ）　：１．２４（２Ｈ，
ｍ）、２．０９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．２
７（３ＨＳｄ。 ＪＨ−Ｆ＝１．８Ｈｚ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．
３８（３Ｈ％ｓ）、４．０６（ＩＨ。 ｍ）、５．８７（ＬＨ，、ｄ、　ＪＨ−Ｈ＝１２．４Ｈ
ｚ、　ＪＨ−Ｐ＝１４．３Ｈｚ）、６．８７（ＩＨ，ｓ
）、６．９１（ＩＨ，ｄ、　ＪＨ−ｐ□４３．４Ｈｚ）
、６．９８（２Ｈ，ｔ）、７゜２２（２８１ｍ） 実施例７ （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２−イ
ル１エチル］メトキシホスフイニル］−３−ヒドロキシ
酪酸メチルエステルの調製： （Ａ）２−〔〔４−フルオロフェニル）メチル１−３−
オキソ酪酸エチルエステルの調製 ナトリウムペレット（８，３１ｇ、　　３６２ミリモル
）を機械的撹拌により無水エタノール（ＩＱ）中に溶解
させ、得られた透明な溶液にアセト酢酸エチル（４７ｇ
、３６２ミリモル、１当量）をアルゴン下に加えた。得
られた薄黄色の混合物を１時間還流し、室温まで冷却し
、臭化４−フルオロベンジル（７５ｇ、３９８ミリモル
、１．１当量）で処理した後、得られた薄オレンジ色の
混合物をアルゴン下に室温で２．５時間撹拌した。混合
物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ−水に分配し
た後、有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、無
水Ｎａ２５ｏ、上で乾燥させ蒸発させてオレンジ色の油
を得た。得られた粗製の生成物を真空蒸留（５ｍｍＨｇ
）により精製してアルキル化生成物４６．４７ｇ（５４
％）を無色透明な液体として得た（沸点：１４２〜１４
４°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン−ＥｔｚＯ（７：３）、Ｒｆ（生成物
）−０，３１ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　ｓ、δ、ｐｐｍ）　
：１．２０（３Ｈ，ｔ）、２．１９（３Ｈ％ｓ）、３．
１３（２ｕ、ｄ）、３．７３（ＩＨ。 Ｌ）、４．１４（２Ｈ，ｑ）、６．９５（２Ｈ，ｔ）、
７．１３（２ＨＳｍ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ、ＣＮ、　
　δ、ｐｐｍ）　：１４．４．２９．７．３３．７．６
２．１．６２．３．１１５．３．１１６．８、＋３１．
４．１３１．９．１４５．１（ＪＣ−Ｆ＝２８４Ｈ２）
、１７０．１．２０３．５（Ｂ）３−（４−フルオロフ
ェニル）−１Ｈ−インドルー２−カルボン酸エチルエス
テルの調製（ケミカル・アブストラクト　Ｖｏｌ、３３
，５８７頁、ヘルムス（Ｈｅｌｍｕｔｈ　　Ｒ，）らの
Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　５ｏｃｉｅｔｙ、６〜７頁（１９
２７）、およびプレバラティブ・オーガニック・ケミス
トリー　４ｔｈ　　Ｅｄ。 ５８２頁（１９７２）参照） ０°Ｃの無水エタノール（２９０ｍ１２）に溶解した上
記工程（Ａ）のエステル（４６，４ｇ、１．９５ミリモ
ル）の溶液をＮａＯＨ水溶液（水５８酎中に２３．４ｇ
）で処理し、ついで直ちに塩化ベンゼンジアゾニウム溶
液（Ｐｒｅｐ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、　４ｔｈ　
　Ｅｄ、　５８２頁（１９７２）、アニリン（１７，８
ｍ４）より調製）、濃塩酸（８８ｍＣ）、水（９８＋１
１１２）およびＮａＮ　Ｏ２（１３、５ｇ）で処理して
濃いオレンジ−赤色の２層溶液を得た。この混合物を室
温で１時間撹拌し、氷冷水（５００ｍＱ）中に注ぎＥｔ
ＯＡｃ（３００Ｘ　３ｍＱ）で抽出した。有機層をプラ
イン（５００ｍ＋２）で洗浄し、無水Ｎａ、Ｓｏ、上で
乾燥させ真空下で蒸発させて粗製のヒドラゾン中間体５
５．６２ｇをオレンジ色の油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−Ｅ　ｔｗｏ（７：　３　）、Ｒｆ（
ヒドラゾン）−０，２２、ＵＶおよびＰＭＡ 得られた粗製の生成物は、引き続くフィッシャー環化反
応にそのまま用いた。 無水エタノール（２００ｍ＋２）中のヒドラゾン溶液に
、断続的に水浴で冷却しなからＨＣＩガスを３０分間通
して泡立たせ処理した。得られた褐色がかった混合物を
氷冷水（６００１１１１２）中の注ぎＥｔＯＡｃ（Ｘ３
）で抽出した。有機層を水（×２）およびプラインで洗
浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥させ、褐色様−黄褐色
の固体となるまで真空下で蒸発させた。ついで氷冷ヘキ
サンでトリチュレートし濾過することによって所望の標
題のインドール２６゜７４ｇ（４９％）を黄褐色の顆粒
状結晶として得た（融点：１２９〜１３０°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン　ＥｔｚＯ（７：３）、Ｒｆ−０，２
６、ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（ＣＩ７Ｈ１４Ｆ　Ｎ　Ｏ２として）：計算
値：　　Ｃ７２，０７、Ｈ４，９８、Ｆ　６．７１、Ｎ
　４．９４実測値：　　Ｃ７２，３８、Ｈ５，０５、Ｆ
　６．８７、Ｎ　５．０１′Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ、δ
、ｐｐｍ）：　　１．２２（３Ｈ１ｔ）、４．２９（２
Ｈ，ｑ）、７．ｌＯ〜７．６２（８Ｈ，ｍ）、９．２１
（ＩＨ，ｂｓ）、”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、δ、ｐｐ
ｍ）　：１４．１．６０．９．１１１．８．１１４．５
．１１４．８．１２０．９、■２１．４．１２２．９．
１２３．１．１２５．９．１２７．９．１２９．５．１
３２゜２（Ｊｃ−ｐ＝７．６Ｈｚ）、１３５．７．１６
２．０．１６２−２ＣＪｃ−ｐ＝２４４Ｈｚ）（Ｃ）３
−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルフェニ
ル）−１１−１−インドル−２−カルボン酸エチルエス
テルの調製（サントス（Ｓ　ａｎｄｏｚ）の国際特許＃
１５８６７５号、３５頁（１９８４）参照）０℃（水浴
）の乾燥蒸留ジメチルアセトアミド（１００＋ＩＩＱ）
に溶解させた上記工程ＣＢ）のインドール（２６，７４
ｇ、９４．４ミリモル）の溶液を、鉱油（４゜５３ｇ、
１１３．３ミリモル、１．２当量）中の６０％ＮａＨ懸
濁液で一部ずつ処理しく活発なガスの発生）、混合物を
アルゴン下に０℃で１時間撹拌した。２−ヨードプロパ
ン（８５ｇ、５００ミリモル、５．３当量）を加え、得
られた混合物をアルゴン下で放置して室温まで温め１時
間撹拌した。混合物を再び０°Ｃに冷却し、ＮａＨの別
の１．２当量で処理し、室温で１時間撹拌した。この操
作をさらに２回繰り返した。最終の混合物を０°Ｃ（水
浴）に冷却し、無水エタノール（３Ｑ＋ｎ１２）を注意
深く滴下することによって過剰のＮａＨの反応を停止さ
せた。 ついで混合物をＥ　ｔＯＡｃで希釈し、５％ＫＨ３Ｏ４
で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出し、ＥｔＯＡ
ｃ層を合わせて水、およびプライン（×２）で洗浄し、
無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥させ蒸発させて褐色の固体３
８．５４ｇを得た。この固体を熱ＣＨ、Ｃ１，中に捕集
し、出発物質のインドールをヘキサン添加により結晶化
させた。出発物質のインド−ル１３．８８ｇを回収した
。母液を真空下で蒸発させて褐色の油２２．３２ｇを得
た。粗製の生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにかけヘキサンで、ついでヘキサン−アセト
ン（９５：５）で溶出して精製した。生成物のフラクシ
ョンを蒸発させて所望の標題のＮ−イソプロピルインド
ール６．５５ｇ（２１％）（６２％、補正収率）を黄色
の油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（４：ｌ）、Ｒｆ＝０．５
７、ＵＶおよびＰＭＡ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）：１．０４（３
Ｈ，ｔ）、１．２０（６Ｈ，ｄ）、４．１７（２ＨＳｑ
）、５．４０（ＩＨＳｍ）、７．ｌＯ〜７．７（８Ｈ１
ｍ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）　：１
３．６．２１．５．４８．７．５３．３．６０．８．１
１２．７．１１４．５．１１４．８．１２０．３．１２
１．４．１２２．４．１２４．３．１２５．９、■２７
．６）１３０．８．１３１．７（ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ
）、１３６．２．１６２．３（Ｊｃ−ｐ−１４４Ｈｚ）
、１６３．０ （Ｄ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドルー２−メタノールの調製 水素化リチウムアルミニウム（１，１２ｇ、２９−６ミ
リ七）１１．５当量）を、乾燥蒸留Ｅｔ、０（３０ｍ（
２）の０°Ｃ（水浴）溶液に注意深く加えた。得られた
懸濁液を、上記工程（Ｃ）で得られたインドールエステ
ルのエーテル溶液（Ｅ　ｔｚ　ｏ　２０　Ｈ（１中に６
．　。 ４２ｇ、１９．７ミリモル）で１０分間かけて滴下処理
した。アルゴン下に０℃で３０分間撹拌した後、水（１
、１ｍＱ）、１５％ＮａＯＨ（１、１ｙｒＱ）および水
（３、４ｒａＱ）を順番に滴下することにより混合物の
反応を停止させた。得られた懸濁液を充填セライトで濾
過し、無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ真空下で蒸発させて
黄色の発泡体５−１ｇを得た。得られた粗製の生成物を
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘ
キサン−アセトン（８５：１５）で溶出させて純粋な標
題アルコール５゜０８ｇ（９１％）を薄黄色の発泡体と
して得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（７：３）、Ｒｆ−０，３
８、ＵＶおよびＰＭＡ 少量の試料をヘキサンから結晶化させて標題のアルコー
ルを白色結晶として得た（融点：１０１〜１０３℃）。 元素分析値（Ｃ＋　８Ｈ＋　ｒ　Ｎ　ＯＦとして）：計
算値：　　Ｃ７６，３０、Ｈ６，４０、Ｆ　６．７１．
　Ｎ　４．９４実測値：　　Ｃ７６，４９、Ｈ６，４６
、Ｆ　６．８４、Ｎ　４．８８’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２、δ、ｐｐｍ）　：１．６０（ＬＨ，ｔ）、１．６９
（６Ｈ，ｄ）、４．７６（２Ｈ，ｄ）、４．９３（ＩＨ
，１１）、７．０５〜７．６２（８Ｈ，ｍ）口ＣＮ　Ｍ
　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）　：２０．９．４
７．３．５４．８．１１３．０．１１５．９．１１６．
３．１１６゜６．１２０．２．１２０．６．１２２．９
．１２８．５．１３１．６．１３２．４．１３５．１％
１３５．７．１６３．０（ＪＣ−Ｆ＝２４５Ｈｚ）（Ｅ
）３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルフ
ェニル）−１Ｈ−インドルー２−カルボキシアルデヒド
の調製 乾燥ｃＨｚｃｌｚ（３０ｍＱ）中のデスマーチンバーヨ
ーデイナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　　ｐｅｒｉｏｄ
ｉｎａｎｅ）（５゜９ｇ、１３．９ミリモル、１．２当
量）の溶液を乾燥ｔ−ブタノール（１，３ｍＬ　　Ｌ３
．９ミリモル、１゜２当量）で処理し、得られた混合物
をアルゴン下に室温で１５分間撹拌した。乾燥ＣＨｘＣ
ｌｘ（１２＋１１（１）中の上記工程（Ｄ）のインドー
ルアルコール（３゜２８ｇ％　１１．６ミリモル、１当
量）を５分間かけて滴下し、得られた黄色の混合物をア
ルゴン下に室温で１時間撹拌した。反応混合物を、新た
に調製した１、ＯＮ　　ＮａＨＣＯｓ（４０ｍ１２）中
のチオ硫酸ナトリウム（１５，３ｇ、９７ミリモル、７
当量）の撹拌溶液に加え、得られた混合物を５分間激し
く撹拌した。有機層を分離し、１．ＯＮ　　ＮａＨＣＯ
ｌ、水およびブラインで洗浄し、無水ＮａｚＳＯａ上で
乾燥させ蒸発させて黄色の油３．６９ｇを得た。 得られた粗製の生成物をシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけヘキサン−Ｅ５０（４０：ｌ）で
溶出させて純粋な標題アルデヒド２．７ｇ（８３％）を
白色結晶固体として得た（融点＝８８〜８９°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（７：３）、Ｒｆ−０，５
６、ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（Ｃ’　ｌａＨ１ａＦ　Ｎ　Ｏとして）：計
算値：　　Ｃ７６，８５、Ｈ５，７３、Ｎ　４．９８　
、Ｆ　６．７５実測値：　　Ｃ７６，９１％Ｈ５，７１
，Ｎ　４．９５、Ｆ　６．７６’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
　Ｃ］　ｓ、δ、ｐｐｍ）　：１．６９（６Ｈ，ｄ）、
５．９２（ＬＨ，ｍ）、７．１０〜７．７０（８Ｈ，ｍ
）、９．８０（ＩＩ（、Ｓ） ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）　：
２１．４．４８．０．１１２．５．１１３．２．１１５
．４．１１５．７．１２０．８．１２２．１．１２６．
９．１２７．０．１３２．０．１３２．６（Ｊ、−、・
７．５Ｈｚ）、１８３．６ （Ｆ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチ
ルエチル）−２−（２，２−ジブロモエチニル）−１Ｈ
−インドールの調製 乾燥ＣＨ２Ｃ１ｘ（３０ｍＱ）中の上記工程（Ｅ）のイ
ンドールアルデヒド（１，８４ｇ、６．５４ミリモル）
およヒドリフェニルホスフィン（５，１４ｇ、　　１９
゜６ミリモル、３当量）の冷却（−１５℃、氷／塩浴）
溶液を、ＣＢｒ４（３，２５ｇ−９，８ミリモル、１゜
５当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｂ（１０罰）溶液で５分間かけ
て滴下処理し、得られた黄色の混合物をアルゴン下に１
５℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯｓと
ＣＨ、ＣＩ、との間に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ
、およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥
させ蒸発させて褐色の油９．４４ｇを得た。得られた粗
製の生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけヘキサン−〇ＨｚＣＩｚ（９５：５）で溶出
させて精製した。 生成物のフラクションを蒸発させて所望の標題のビニル
ジブロマイド２．８７ｇ（１００％）を得、これを静置
して結晶化させた。エチルエーテルから１度再結晶させ
て純粋な生成物２．４６ｇ（８６％）を黄色の顆粒状結
晶として得た（融点：１３５〜１３７°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン−ＣＨｚＣＩｇ（７：３）、Ｒｆ−０
゜４５、ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（Ｃ＋＊Ｈ＋５ＮＦＢｒ、として）：計算値
：　　Ｃ５２，２０、Ｈ３，６９、Ｎ　３．２０％Ｂｒ
　３６．５６実測値：　　Ｃ５２，２５、Ｈ３，６８、
Ｎ　３．２０．　Ｂｒ　３６．５８息ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　Ｃｌ　ｓ　、　δ、　ｐｐｍ）　：１．１５（６ｎ
、ｄ）、４．６７（ＩＨ，＋ｏ）、７．１０〜７．７０
（９Ｈ，ｍ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｈ、δ、ｐｐｍ
）　：２１．９．４８．６．９８．６．１１１．６．１
１５．３．１１５．６．１１５−９．１１９．９（ＪＣ
−Ｆ・７．６）ｆｚ）、１２２．４．１２７．５．１２
９．３．１３０．５．１３０．７．１３０．９．１３５
．２．１６１．５（ＪＣ−Ｆ＝２４６Ｈ２）（Ｇ）３−
（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）
−２−エチニル−１Ｈ−インドールの調製 乾燥ＴＨＦ（１０＋ｄ）中の上記工程（Ｆ）のビニルジ
プロマイド（２，３９５ｇ、５．４８ミリモル）の＝７
８℃（ドライアイス／アセトン）溶液を、アルゴン下に
ヘキサン（６，９ｄ、１０．９６ミリモル、２当量）中
のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液で滴下処理した。得られ
た混合物を一７８℃で１時間撹拌し、ついで飽和Ｎ　Ｈ
４ＣＩ（５ｍＱ）を滴下することにより反応を停止させ
た。混合物を室温まで温め、ついでＥ５０（Ｘ２）で抽
出した。エーテル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ
３上で乾燥させ真空下で蒸発させて暗褐色の油１．８９
３ｇを得た。得られた粗製の生成物をシリカゲル（８０
：１）上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサ
ン−Ｅｔ２０（２００：１）で溶出させて、精製物をア
セチレンとオレフィンとの混合物（３，３：ｌ）として
得た。 この混合物をアルミナ（中性、活性＝ｎ）カラム上クロ
マトグラフィーにかけヘキサン−Ｅ　ｔ　２０　（２０
０：ｌ）で溶出して分離した。生成物の７ラクシヨンを
蒸発させて灰白色の結晶９００ｍｇを得た。熱ヘキサン
から１度再結晶させて純粋な標題のアセチレン７００ｍ
ｇ（４６％）を白色針状晶として得た（融点：１０５〜
１０６°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン−ＥｔｚＯ（９５二５）、Ｒｆ（アセ
チレン）−０，４４、Ｒｆ（オレフィン）＝０．４９、
ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｓＮ　Ｆとして）：計算値：　
　Ｃ８２，２８、Ｈ５，８Ｌ　Ｎ　５．０５、Ｆ　６．
８５実測値：　　Ｃ８２，７０，Ｈ５，８５、Ｎ　５．
１．０、Ｆ　６．６２’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ、
ｐｐｍ）　：１．７０（６Ｈ，ｄ）、３−５（ＩＨ，ｓ
）、５．０６（ＩＨ，ｍ）、７．１０−７゜７５（８Ｈ
，ｍ） （ＨＸＳ）−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２−イ
ル１エチニル］−メトキシホスフィニル］−３−（ｔ−
ブチルジフェニルシリルオキシ）酪酸メチルエステルの
調製 乾燥ＴＨＦ（６ｍ（２）中の上記工程（Ｇ）のアセチレ
ン（６７８ｍｇ、２４４ミリモル、１．０当量）の−７
８℃（ドライアイス／アセトン）溶液を、アルゴン下に
ヘキサン（１，５３ｍＱ、　　２．４４ミリモル、１．
０当量）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液で滴下処理し
た。−７８℃で３０分後、混合物をカニユーレにより、
実施例１の工程（Ｆ）で得たホスホノクロリデート（〜
４．３ミリ七）呟　１．７５当量）の乾燥ＴＨＦ（５ｍ
（２）中の一７８℃溶液に移した。得られた暗褐色の混
合物を一７８°Ｃで３０分間撹拌し、ついで飽和Ｎ　Ｈ
４Ｃｌ　（５ｍ１２）を滴下することにより反応を停止
させた。混合物を室温まで温め、ついでＥｔｔｏ（ｘ２
）で抽出し、飽和ＮＨ，ＣＩおよびブラインで洗浄し、
無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ真空下で蒸発させて褐色−
赤色の油２．５６７ｇを得た。 得られた粗製の生成物をシリカゲル上の７ラツシユクロ
マトグラフイーにかけヘキサン−ＥｔＯＡｃ（３：２）
で溶出させて所望の標題のアセチレンホスフィン酸エス
テル７５６ｑ＋ｇ（４４％）を暗黄色の油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（７：３）、Ｒｆ＝０．２
７、ＵＶおよびＰＭＡ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ、ｐｐｍ）　：１．０（９
Ｈ，ｓ）、１．６４（６Ｈ，ｄ）、２．ｌＯ〜２．９０
（４Ｈ，ｍ）、３゜５６（３Ｈ，ｓ）、３．５８（３Ｈ
％ｄｄ）、４．６（ＩＨ，ｂｍ）、４．９０（ＩＨ％ｍ
）、７．０５〜７．５５（１８Ｈ，ｍ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ、ｐｐｍ）　：■４．２
、■９．１．２１９０．２６．７．２７．８．３７．５
．３９．２．４２．２．４５．１．４９．２．５１．４
．５１．９．６０．３．６５．５（Ｊ。 Ｐ＝１５．１Ｈｚ）、８８．１．９１．２．９８．３．
１１１．３．１１５．３、ｌ１５．６．１２０．８（Ｊ
・５．７Ｈｚ）、１２２．３．１２４．９．１２５．９
．１２６．４．１２７．６．１２９．２．１３０．７．
１３３．０．１３５．７．１３６゜１、１７０．９ （Ｊ　Ｘ５）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー
２−イル］エチル］−メトキシホスフィニル］−３−（
ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）酪酸メチルエステ
ルの調製 上記工程（Ｈ）で得たアセチレンホスフィン酸エステル
（４２２ｍｇ）のメタノール（９ｍｒＯ中の溶液をアル
ゴン下でｌＯ％Ｐ　ｄ／Ｃ（４２０ｍｇ）で処理し、得
られた混合物を水素ガス４０ｐｓｉ下、パール還元装置
上で２時間振盪した。セライトでの濾過により触媒を除
き、濾液を蒸発させて標題のインドールホスフィン酸エ
ステル３８０＋ｇ（９０％）を黄色の発泡体として得た
。 ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：ｌ）、Ｒｆ−０，
２７、ＵＶおよびＰＭＡ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、δ、ｐｐｍ）　：１−００
（９ＨＳｓ）、１．６３（６Ｈ，ａ）、１．５〜２．０
（２Ｈ，ｍ）、２゜２０（ＩＨ，ｍ）、２．５８〜３．
００（５Ｈ，ｍ）、３．４４（３Ｈ１ｄｄ、ＪＨ−Ｐ＝
１０．６Ｈｚ）、３．６１（３Ｈ，ｓ）、４　、５２（
２Ｈ，ｍ）、７．０７−７．６６（１８Ｈ，ｍ） 目ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）　：１
２．６、■６．８．１７．２．１９．１．２１．５．２
６．７．３６．０．４２．１．４７．２．５０．９．５
１．４．６５．８．１１１．８．１１５．３．１１９．
１．１２１．Ｌ　１２７．７．１２８．３．１２９．９
．１３１．２．１３１．３．１３２．８．１３３．４．
１３４．３．１３４．８．１３５．７．１７１　。 （ＫＸＳ）−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２−イ
ル］エチル１−メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シ酪酸メチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（５ｍＱ）中の上記工程（Ｊ）のシリルエー
テル（３７９ｍｇ、　０．５３１ミリモル）の溶液を、
氷酢酸（１２０μＱ、２．１２ミリ−Ｔ−１ｚ、４当量
）、およびＴＨＦ（１，６ｍ１２，１．６ミリモル、３
当量）中の１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムで
順番に処理し、得られた溶液をアルゴン下に室温で一夜
撹拌した。混合物を氷冷水（１０ｍ＋２）で希釈し、Ｅ
　ｔｏ　ＡＣ（Ｘ　２　）で抽出し、有機層を飽和Ｎａ
ＨＣＯ，およびブラインで洗浄し、ついで無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥させ蒸発させて黄色の油４０８ｍｇを得た
。得られた粗製の生成物をシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにかけアセトン−ヘキサン（７：３）
で溶出させて精製した。生成物のフラクションを蒸発さ
せて所望の標題のアルコール１９７ｍｇ（７８％）を白
色の発泡体として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（１：ｌ）、Ｒｆ＝０．０
９、ＵＶおよびＰＭＡ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）：１
．６８（６Ｈ，ｄ）、１．８０−２．０（２Ｈ，ｍ）、
２−１０（２Ｈ，ｍ）、２゜５８（２Ｈ，ｍ）、３．０
８（２Ｈ，ｍ）、３．６３（３ｎ、ｄｄ、、＋、−ｐ＝
ｌＯ，ＩＨｚ）、３．７０（３ＨＳｄ）、３．９６（Ｉ
Ｈ％ｔ）、４．３５　＋　４．４９（ＩＨ，２本のｂｍ
）、４．６７（ＩＨ，ｍ）、７．０−７．６（８Ｈ，ｍ
）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）：１７．
６．１７．７．２１．４．２９，２．２９．４．３３．
２．３３．３．３４．６．４１．６．４１．８．４２．
０．４２．２．４７．３．５０．９．５１゜７．６３，
４、ｔｔｔ、ｓ、１１３．５．１１５．２．１１５．５
．１１９．０．１１９．４．１２１．Ｌ　１２８．３．
１３１．３．１３１．５．１３４．２、■３４．８．１
６１．５（Ｊｃ−＝２４４．１Ｈｚ）、１７２．１実施
例８ （Ｓ）−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）−１
−（１−メチルフェニル）−１Ｈ−インドルー２−イル
］エチル］−ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキ
シ酪酸二リチウム塩の調製ニ ジオキサン（５ｍＱ）中の実施例７で得！ニジエステル
（１９７ｍｇ、　０．４１４ミリモル）の撹拌溶液を１
、ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（１，４５ｍｆｆ、３．５当量）で
処理し、得られた白色懸濁液をアルゴン下に５５℃（油
浴）で４０分間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し
、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣を最少量の水に捕
集し、ＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラフィーにかけ水
で、ついで水−メタノール（５０：５０）で溶出した。 生成物のフラクションを集め蒸発させた。ガラス状の残
渣を水（５０ｍＱ）中に捕集し、濾過し、凍結乾燥して
純粋な標題のニリチウム塩１７８ｍｇ（８５％、水和物
の重量に基づく）を白色固体として得た。 元素分析値（Ｃ２３Ｈ２１ＮＦＰ・２Ｌｉ、水２．５２
モル、分子量５０４．７１として）： 計算値：　　Ｃ５４，７３、Ｈ６，００、Ｎ　２．７８
、Ｆ　３．７６、Ｐ　６．１４ 実測値：　　Ｃ５４，６２、Ｈ５，６７、Ｎ　２．９０
、Ｆ　３．６１゜Ｐ　６．０６ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＣＤＣＩｓ、δ、ｐｐｍ）
　：１．６９（６Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、１．７
１（２ＨＳｍ）、１．９３（２Ｈ，ｍ）、２．３８（２
Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ１ｑ）、４．３２（ＩＨ，ｍ
）、４．８７（ＩＨ。 ｍ）、６．９７（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝０．７Ｈｚ）、７．
０７（ＩＨ，ｄｔＸＪ＝１．１Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ
，ｔ）、７．４１（３Ｈ，ｍ）、７．５７（ＬＨ，ｌ／
２ＡＢｑ）実施例９ （Ｓ）−４−［［２−［［１，ビービフェニル１−２−
イル］エチル］−メトキンホスフィニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸メチルエステルの調製： （Ａ）ビフェニル−２−カルボキシアルデヒドの調製 デスマーチンパーヨーディナン（２７，６４ｇ。 ６５．２ミリモル）をアルゴン雰囲気下にＣＨ，Ｃ１ｚ
（１５０ｍ（２）とともに撹拌した。この撹拌溶液に乾
燥ｔ−ＢｕＯＨ（８，０ｍ＜２）を加え、得られた混合
物を室温で１０分間撹拌した。ついでビフェニル−２−
メタノール（ｌ　Ｏｇ、　５４．３ミリモル）のＣＨ，
Ｃ１２溶液（２０ｍ（１）を１５分間かけて滴下した。 添加完了後、反応混合物を室温で撹拌した。室温で１時
間撹拌した後、反応混合物にＥｔ２０（無水）（６００
ｍＱ）を、ついでｌ　Ｎ　　Ｎａ０Ｈ（２２５＋１１１
２）を加えた。１０分後、得られたスラリーを濾過し、
濾過ケークをＥｔ２０で洗浄した。濾液をＩＮ　　Ｎａ
０Ｈ（２５０ｍＱ、　Ｘ　２）で洗浄した。有機層をＭ
ｇ５Ｏ１上で乾燥させ濾過して溶媒を除いた後、黄色の
油（１０ｇ）を得た。ついでフラッンユクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、１：１０／Ｅｔ、Ｏ：ヘキサン）で
精製して標題のアルデヒド（９，５８ｇ。 ９７％）を無色の油として得た。 ＴＬＣ：ＥＬＯＡｃ−ヘキサン（１：９）、シリカゲル
、Ｒｆ−０，２９ ＩＲ（フィルム、ｃｌＲ−つ二 ３０６５．３０２５．２８５０．２７６０％１６８５．
１７００．１６００．１４７０．１４５０．１３９５ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚＳＣＤ　Ｃｈ、δ）：８．０
０（ｄ、　ｌ、　Ｊ’７０．０Ｈｚ）、７．６０（ｍ、
　ｌ）、７．４０（ｍ、７）マススペクトル（ｍ／ｅ）
：　　ｌ　８３（Ｍ＋＋Ｈ）（Ｂ）２−（２，２−ジブ
ロモエチニル）−［１，１′−ビフェニル］の調製 上記工程（Ａ）で得ｔ；アルデヒド（２，０ｇ、ｌｌミ
リモル）のＣＨ＊Ｃ１！　（６０ｍＱ）中の溶液をアル
ゴン雰囲気下に置き−ｌＯ°Ｃに冷却した。トリフェニ
ルホスフィン（９，２１′ｇ、　３５ミリモル）全加工
、この混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌した。 得られた一１０℃の溶液に、ＣＢｒ４Ｃ５，５ｇ、１６
．５ミリモル）ノＣｆ（ＩＣＩｚ（４０ｍ１２）ｌｌ液
ヲ１５分間かけて加えた。反応混合物を一１０’ｏで１
時間１５分撹拌し、ついで飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ水溶液
（５０ｍＱ）により−１層℃で反応を停止させた。Ｃ）
（、ＣＩ□層と水層を分離し、水層をＣＨｚＣｌｚ（×
Ｉ）で抽出した。ＣＨ，ＣＩ□抽出物を集め、飽和Ｎａ
Ｈｃｏ、水溶液（×１）および飽和ＮａＣｌ水溶液（×
１）で洗浄した。、：（７）ＣＨ２Ｃ１，抽出物をＮａ
２５Ｏ１上で乾燥させ乾固した。得られた粗製の生成物
をフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサンで溶出
して精製し標題のジプロマイド（２，４５ｇ。 ６６％）を灰白色固体として得た。 ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５）、シリカゲ
ル、Ｒｆ−０，４７ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１３、ｃｍ−つ： ３０６４．３０１１．、ｌ５９６．１４７３．１４５０
．１４３５．８８９．８６０．７０２ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ、δ）ニ
ア、７５（ｍ、　ｌ）、７．３５（ｍ、８）、７．２０
（ｓ、　１）１３ＣＮＭＲ（６７、０ＭＨｚ−ＣＤ　Ｃ
Ｉｓ、δ）：１４１．０６．１４０．０８．１３７．４
９．１３３．８３．１２９．８１．１２９．４５．１２
９．１７．１２８．６Ｌ　１２８．２２．１２７．５０
．１２７．０８．９０．７８ マススペクトル（ｍ／ｅ）：　　３３７／３３９／３４
１（Ｍ＋　＋Ｈ）（Ｃ）２−エチニル−［１，１′−ビ
フェニル］の調製上記工程（Ｂ）で得Ｉ；ビニルジブロ
マイド（２，３１ｇ、６．９ミリモル）のＴＨＦ（３５
ｍ（２）溶液をアルゴン雰囲気下に一７８０℃に冷却し
た。−７８℃で撹拌しながら上記ビニルジブロマイドに
ｎ−ＢｕＬｌ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液５．５２ｍ＜
１）を１０分間かけて加えた。ｎ−ＢｕＬｉの添加完了
後、反応混合物は濃い紫色になった。−７８°Ｃで２時
間４５分撹拌した後、飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液を加えて反
応を停止させた。反応を停止した混合物を室温に温めた
後、反応混合物からＴＨＦを除き、得られた物質を水で
希釈しＥｔ、○／ヘキサン（×３）で抽出した。有機層
をＭｇＳＯ４上で乾燥させ濾過して黄色の油１．３ｇを
得た。ついでフラッシュクロマトグラフィーにかけＥｔ
、Ｏ／ヘキサンで溶出して精製し所望の標題のアセチレ
ン（１，０４ｇ。 ８８％）を得た。 ＴＬＣ：ヘキサン（１００％）、シリカゲノ呟Ｒｆ−０
，１６ ＩＲ（フィルム、Ｃ１１一つ： ３２８７．３０６１．３０２６．１４７４．１４４９．
１４３２．１００８．７７５．７５８．７３８ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）ニア、
６８（ｍ、３）、７．３５（ｍ、６）、３．００（ｓＳ
ｌ）”ＣＮＭＲ（６７，８ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５、δ）＝
１４４．４０．１４０．２２．１３３．８３．１２９．
５６Ｊ１２９．２０Ｓ１２８．９２．１２７．９５．１
２７．４９．１２６．９４．１２０．４４．８３．０８
．８０．１５ マススペクトル（ｍ／ｅ）：　　１７９（Ｍ＋　十Ｈ）
（ＤＸＳ）−４−［［２−［［１，ｌ’−ビフェニル１
−２−イル］−エチニル］メトキシホスフィニルｌ−３
−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）酪酸メチルエ
ステルの調製 上記工程（Ｃ）で得たアセチレン（０，３３２ｇ。 １．８６ミリモル）を、アルゴン雰囲気下に一７８０℃
、ＴＨＦ（ｉｏ＋ａ（２）中で撹拌しｔ；。このアセチ
レン溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液０
．７５ｍ４）を５分間かけて加えた。反応混合物を一７
８℃で１時間撹拌した後Ｏ℃に温め、１０分間撹拌した
後再び一７８℃に冷却しＩ；。ついでこのアセチレンア
ニオン溶液を、アルゴン雰囲気下で一７８℃に冷却して
あった実施例１の工程（Ｆ）で得たホスホノクロリデー
ト（２，９８ミリモル）のＴＨＦ溶液（ｌｏ＋ｖ２）に
８分間かけて滴下した。 添加完了後、反応混合物を一７８℃で１時間撹拌し、つ
いで飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液を加えて反応を停止させた。 反応を停止しｔ；混合物を室温に温めた後、半分飽和し
たＮａＣ１溶液で希釈し、Ｅｔ２０（ｘ３）で抽出した
。Ｅｔ２０抽出物を集めて飽和ＮａＨＣＯ１水溶液およ
び飽和ＮａＣ１水溶液で洗浄した。 Ｅｔ、０層をＭｇＳ　Ｏ、上で乾燥させ蒸発させて黄色
の油１．５ｇを得た。ついでフラッシュクロマトグラフ
ィーにかけヘキサン−トルエン−ＥｔＯＡｃ（５：１：
４）で溶出して精製し標題のアセチレンホスフィン酸エ
ステル（０，５４３ｇ、’　４８％）　ヲ得ｆ：。 ＴＬＣ：ヘキサン−トルエン−ＥｔＯＡｃ（５：ｌ　：
４）、シリカゲル、Ｒｆ−０，２０ ＩＲ（ＣＨＣＩ、、ｃ＋Ｎ−つ： ３０７０．３０５３．３０３５．３０００．２９５２．
２９３４．２８９６．２８５９．２１７８．１７３５．
１４７４．１４４８．１４３６．１４２９’　ＨＮ　Ｍ
　Ｒ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃ１ｓ、δ）ニア、６５
（ｍ、３）、７．６５〜７．２８（ｍ、　１６）、４．
５５（ｍＳｌ）、３゜５５（ｄ、３）、３−４０（ｄｄ
、３）、２．８０（ｍ、１）、２．５５（ｍ、　ｌ）、
２．３５（ｍ、　ｌ）、２．０８（ｍ、　ｌ）、１．０
０（ｓ、９）Ｉ３ＣＮＭＲ（６７，８ＭＨｚ１ＣＤＣＩ
３、δ）＝１７０．８３．１４５．２９．１４５．１９
．１３９．２２．１３５．９５．１３５．５９．１３３
．８６．１３３．７５．１３３．１６．１３２．８６．
１３０．５７．１２９．５６．１２９．３４．１２８．
８Ｌ　１２７．９２．１２７．７５．１２７゜４４．１
２７．３９．１２６．９４．１１７．９０．１００．９
１．１００．３８．１００．１８．８４．５１．８１．
６０．６５．５３．６５．４２．６０．０６．５１．６
１．５１．５０．５１．１１．４２．０７．４１．９０
．３８．８６．３７゜】６．２６．５６．２０．７５．
１８．９７．１３．９７マススペクトル（ｍ／ｅ）：　
　６１１（Ｍ＋　＋Ｈ）（ＥＸＳ）−４−［［２−［［
１，１′−ビフェニル］−２−イル］−エチル］メトキ
シホスフィニル］−Ｑ−ブチルジフェニルシリルオキシ
）酪酸メチルエステルの調製 上記工程（Ｄ）で得たアセチレンホスフィン酸エステル
（０，５１５ｇ、　０．８５ミリモル）のメタノール（
８ｍ（１）溶液にアルゴンガスを１０分間吹き込んだ。 このアセチレン溶液にＩＯ％Ｐｄ／Ｃ（Ｑ。 １９０ｇ）を加え、ついで４３ｐｓｉでバール水素化を
行った。４３ｐｓｉで２５分間振盪した後、このメタノ
ール溶液をセライトにて濾過し、濾液を蒸発させて標題
のホスフィン酸エステル（０，５１０ｇ１９８％）を無
色の油として得た。 ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：ｌ）、Ｒｆ−０，
２１Ｒ（ＣＨＣｌ、、ｃＩｍ−リ： ３０７１、３０５４．２９９８．２９５４．２９３４．
２９０２．２８５９．１７３４．１４７７．１４６２．
１４４８．１４３８．１４２８’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ、　ＣＤ　Ｃ１３、δ）ニア、６５（ｍ、３）、７．
５５〜７．００（ｍ、　１６）、４．５５（ｍ、り、３
゜５８（ｓ、３）、３．３０〜３．２０（２本のｄ、３
、Ｊ＝ｌＩＨｚ）、２．８８（ｍ。 ｌ）、２．６０（ｎ＋、　３）、２．１７〜１．８０（
＋＋＋、１）、１．８０〜１．３０（ｍ。 ｌ）、１．００（ｓ、３） ”ＣＮＭＲ（６７，８ＭＨｚ、　　ＣＤ　Ｃｈ、δ）：
１７１．３３．６５．７８．５１．３６．４２．２４．
２６．７５マススペクトル（ｍ／ｅ）：　　６１５（Ｍ
＋　＋Ｈ）（ＦＸＳ）−４−［２−［［１，ｌ’−ビフ
ェニル］−２−イル］−エチル１メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製 上記工程（Ｅ）で得たホスフィン酸エステル（０゜５０
０ｇ、０．８２ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＣ）溶液を
アルゴン雰囲気下に酢酸（０，１９１２，３，３ミリモ
ル）とともに撹拌した。室温でｎ−ＢｕａＮＦ（ＴＨＦ
中の１．０Ｍ溶液２．４５ｍ１２）を滴下しＩ；。 反応混合物を室温で２３時間撹拌し、ついで氷水（１５
＋＊（２）で反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（Ｘ
３）で抽出した。有機溶液を集め、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液（×２）および飽和ＮａＣ１水溶液（ＸＩ）で洗浄
した。有機層をＮ　ａ　ｘ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥させ蒸発
させて無色の油０．４３７ｇを得た。ついでフラッシュ
クロマトグラフィーにかけアセトン−ヘキサン（７：３
）で溶出して精製し標題のアルコール（０゜２４７ｇ、
８１％）を無色の油として得た。 ＴＬＣ：アセトン−ヘキサン（７：３）、シリカゲル、
Ｒｆ−０，２２ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ、ｃｍ−’　）　：３６００〜３１
７１（ｂｒ）、３０６４．３００９．２９５４．１７３
１％１４７９．１４３９．１２３７．１１８０．１０４
２．９９９’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ
、δ）ニア、５０〜７．１０（ｍ、９）、４．５０〜４
．１５（ｍ、ｌ）、３．７０（ｓ、３）、３．５３　＋
　３．５０（２本のｄ、３、Ｊ＝１１Ｈｚ）、２．８８
（ｍ、２）、２．５０（ｒａ、２）、２．００−＝　１
．６０（ｍ、４）”Ｃ−ＮＭＲ（６７，８ＭＨｚ％ＣＤ
Ｃｌ、、δ）：１７１．５５．１７１．４９．１４１．
３９．１４１．００．１３８．１０．１３７．８８．１
２９．９５．１２８．８１．１２８．０６．１２７．５
３．１２６．８３．１２６．２２．６３．０８．６３．
０２．６２．８５．５１．３９．５０．５８．５０６４
７．４２．３５．４２．１５．４２．０７．４１．８７
．３４．３１．３３゜０６．３３．００．３０．７７．
３０．５２．２９．４９Ｊ２９．２１．２５．４１マス
スペクトル（ｍ／ｅ）：　　３７７（Ｍ＋　＋Ｈ）実施
例１Ｏ （Ｓ）−４−［２−Ｈ，１″−ビフェニル−２−イル］
−ユチル］ヒドロキシホスフィニル１−３−ヒドロキシ
酪酸二リチウム塩の調製： 実施例９で得たジエステル（０，２３９ｇ、０．６４ミ
リモル）をアルゴン雰囲気下にジオキサン（６゜５　ｍ
（２）中で撹拌した。室温で１．ＯＮ　　ＬｉＯＨ溶液
（１、９１１１２）を加えた。この混合物を５５°Ｃで
撹拌した。２．５時間撹拌した後、反応混合物を室温ま
で冷却し、水の殆どとジオキサンを回転蒸発により除い
た。ＨＰ−２０クロマトグラフイー（１８ｃｍＸ２．５
ｃ＋ｘ）にかけまず水（１００％）で、ついでメタノー
ル−水（１：ｌ）で溶出して精製し標題のニリチウム塩
（０，１８０ｇ、　７９％）を白色の固体として得た。 ＴＬＣ：　　　・ ＣＨ，Ｃｌ２−メタノール−酢酸（８：１：ｌ）、Ｒｆ
−０，１６； ｎ　　ＰｒＯＨＮＨｓ−水（７：２：１）、Ｒｆ−０゜
実施例１１ （Ｒ）−４−［〔〔Ｅ）−２−［４’−フルオロ−３，
３′，５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル１−２
−イル１−エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３−
ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製： （ＡＸＥ）−トリブチル−［２−［４’−フルオロー３
．３′，５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル］−
２−イル〕エテニル］−スズの調製（ミッタコツ（Ｍｉ
ｆｔａｋｏｖ、　Ｍ、Ａ、）らのシンセシス（Ｃｏｍｍ
、）４９６〜４９９頁参照） ２−エチニル−４″−フルオロ−３，３′，５−トリメ
チル−［１，１′−ビフェニル］（１，７ｇ、７．１３
ミリモル）と（ｎ−Ｃ４Ｈｓ）ｓＳｎＨ（２，９ｍＱ、
１０゜７ミリモル、１．５当量）とからなる混合物をＡ
ＩＢＮ（７，０ｍｇ、０．４２６ミリモル）で処理し、
得られた溶液をアルゴン雰囲気下に１２０℃（油浴）に
素早く加熱した。１２０°（！″′ｃｌｓ′ｃ１５分Ｃ
ｌＨｓ）ｓＳｎＨ（０−３９ｍ＜２．　　ｌ　−４３ミ
リモル、０゜２当量）の追加量を加え、加熱を合計３時
間続けた。得られた黄色の混合物を冷却し、Ｏ、ｌ　ｍ
ｍＨｇ。 ２４０°Ｃでクーゲル管蒸留して標題のビニルスタンナ
ン３．０７３ｇ（８１％）を無色の液体として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン、Ｒｆ（生成物）−０，４５、ＵＶお
よびＰＭＡ、生成物はシリカゲル上では不安定である（
基準線に縞ができる）。 ”ＣＮＭＲ（６７，５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５、ｐｐｍ）：
９．５．１３．６、■４．５．２０．９．２１．１．２
７．２．２７．６、■１４．０．１１４．３．１２３．
６．１２３．９．１２８．８．１３０．４、■３３゜０
．１３５．６．１３６．１％１３８．１．１４０．０．
１４４．４．１６０．３（Ｊｃ、□２４４Ｈｚ） ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）　： ０．８〜１．５（２７Ｈ％ｍ、５ｎ（Ｂｕ）ｓ）、２．
２７．２．３Ｌ　２．３６（９１１１３本の５１芳香族
のＣＨｓ）、６−０５（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝２０Ｈｚ、
　ＰｈＣＨ：ＣＨ５ｎ）、６．６８（Ｉ　ＨＳｄ、　Ｊ
　＝２０Ｈｚ、　ＰｈＣＨ＜Ｈ５ｎ）、６．９０〜７゜
１３（５Ｈ，ｍ、芳香族７６叫ン） （ＢＸＥ）−４’−フルオロ−２−（２−ヨードエチニ
ル）−３，３′，５−トリメチル−［１，１′−ビフェ
ニル］の調製 上記工程（Ａ）で得たビニルスタンナン（１，５３７ｇ
、２．８９ミリモル）の乾燥Ｅｔ、Ｏ（２０ｍＱ）中の
溶液をヨウ素（７３４ｍｇ、２．９ミリモル、１当量）
で処理し、得られｔ；褐色がかった溶液をアルゴン下に
室温で２時間撹拌した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウ
ム、１０％ＮＨ，ＯＨおよびブラインで洗浄し、無水Ｍ
ｇ５Ｏ，上で乾燥させ蒸発させて黄色の油１．６３９ｇ
を得た。得られた粗製の生成物をシリカゲル（１６０ｍ
ｇ）上の７ラツシユクロマトグラフイーにかけヘキサン
で溶出して精製した。生成物のフラクションを集めて所
望の純粋な標題のトランスヨウ化ビニル８３２ｍｇ（６
５％）を薄黄色の油として得、これを静置してゆっくり
と結晶化させた（融点＝５３〜５５℃）。 ＴＬＣ：ヘキサン、Ｒｆ（トランスオレフィン）−〇。 ３１；Ｒｆ（シスオレフィン）−０，２６、ＵＶおよび
ＰＭＡ。 ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　　δ、ｐｐｍ）　：２
．３０　＋　２．３２（９Ｈ，２本の３１芳香族のメチ
ル）、６．０５（ＩＨ１ｄ％Ｊ−１５Ｈｚ、−ＨＣ＝Ｃ
ＨＩ）、６．９２〜７．１０（５Ｈ，ｍ、芳香族７″ロ
トン）、　７．２４（ＩＨｌｄ、Ｊ’１５Ｈｚ％ＰｈＣ
Ｈ＝ＣＨＩ）”Ｃ−ＮＭＲ（６７，５ＭＨｚ、ｐｐｍ）
：１４．６．２１．０．２１．１．８１．０（＝ＣＨ−
１）、１１４．４．１１４−７．１２４．２．１２４．
５．１２８．５．１２８．７．１３０．５．１３２．７
、１３２．８．１３３．２．１３５．８．１３７．２．
１４０．１．　１４３．１（ＰｈＣＨ＝ＣＨＩ）、１６
１．０（ＪＣ−Ｆ＝２４４Ｈ２）（注）：混合したフラ
クションについて行ったＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．２
７０ＭＨｚ）により、近接した不純物がシスヨウ化ビニ
ルであることが示されｔこ。　　８６　．５　４　　ｐ
ｐｍ（ＩＨＳｄ、Ｊ、（ａｏｂ”７−９Ｈ２（ＰｈＣＨ
４”ＣＨ，−（ＣＸＲ）−３−［〔〔１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル］オキシ］−４−［〔〔Ｅ）
−２−［４’−フルオロー３．３′，５−トリメチル−
［１，１′−ビフェニル］−２−イルー１エチニル］−
メトキシホスフィニル］酪酸メチルエステルの調製 上記工程（Ｂ）で得たヨウ化ビニル（８１２ｍｇ、２．
２２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６顧）中の一７８℃（ド
ライアイス／アセトン）溶液を、スポイトによりヘキサ
ン（１、４ｒｓＱ、　　２−２ミリモル、１当量）中の
１．６Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉ溶液で滴下処理し、得られた
薄黄色の混合物をアルゴン下に一７８℃で４５分間撹拌
した。ついでアニオンを、実施例１の工程（Ｆ）で得た
ホスホノクロリデート（〜３．５ミリモル、■、５８当
量）の乾燥ＴＨＦ（６岡Ｒ）中の一７８℃溶液中にカニ
ユーレにより１０分間かケチ直接滴下して移した。この
黄色の混合物を一７８°Ｃで３０分間撹拌し、ついで室
温に温めた。ついテｆ１ｉ和ＮＨ４ＣＩ（５ｍ＋１２）
を添加することにより混合物の反応を室温で停止させた
。混合物をＥＬ、Ｏで希釈し、エーテル層を飽和ＮＨ，
ＣＩおよびブラインで洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥
させ蒸発させて黄色の油２．０８３ｇを得た。得られた
粗製の生成物をシリカゲル上の７ラツシユクロマトグラ
フイーにかけヘキサン−アセトン（８５：１５）で溶出
して精製した。生成物の７ラクシヨンを集め蒸発させて
所望の探題のトランスオレフィンホスフィン酸エステル
２４９ｍｇ（１７％）を薄黄色の油として得た。ＮＭＲ
によりリンのジアステレオマーはおよそｔｉｔの混合物
として存在することが示された。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（７：３）、Ｒｆ−０，３
５、ＵＶおよびＰＭＡ。 Ｈ−ＮＭＲ（＆、ｐｐｍ）：　　　０ ３．２７（３Ｈ，ｄ、ＪＭ−ｐ”１１．６Ｈｚ、−ＰＯ
ＣＩＩ、）、３．５７　＋　３．６０（３Ｈ１２本のｓ
１シ゛アステレ才マー、−Ｃｏ２ＣＨ，）、　４．３３
　　＋　　４．５０（ＩＨ，２本のｍ１シ５アステレオ
マー、−ＣＨｚＣＨ（Ｏ５ｉＲｓ）ＣＨ＊−）、　４．
８４＋　　５．２５（ＩＨ，２本のｄｄ、シ゛アステレ
オマー、Ｊ１４ａｏｂ＝１７．９Ｈｚ。 ■ 九、−ｐ−２５，３Ｈｚ、ＰｈＣＨ＝ＣＨ（ＤＸＲ）−
４−［〔〔Ｅ）−２−［４’−フルオロ−３゜３′，５
−１−リンチルー［１，１′−ビフェニル１−２−イル
−１エチニル］−メトキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸メチルエステルの調製上記工程（Ｃ）で得たシ
リルエーテル（２４９ｍｇ。 ０．３７０ミリモル）のＴＨＦ（５，ＯｍＱ）中の溶液
を、氷酢酸（８５μＱ、１．４８ミリモル、４．０当量
）、およびＴＨＦ（１，１＋ｌ１２，１．１ミリモル、
３゜０当量）中の１．ＯＭ　　（ｎ−Ｃ，Ｈ，）、ＮＦ
溶液で順番に処理し、得られた黄色の混合物をアルゴン
下に室温で一夜撹拌した。混合物を冷水（１０顧）で希
釈し、ＥｔｏＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ
，およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ。 上で乾燥させ蒸発させて黄色の油２４３ｍｇを得た。 クロマトグラフィーにかけヘキサン−アセトン（５５：
４５）で溶出して精製した。生成物のフラクションを集
め蒸発させて所望の標題のヒドロキシジエステル１２１
ｍｇ（７５％）を無色の粘性油として得ｌこ。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（４：６）、Ｒｆ−０，２
６、ＵＶおよびＰＭＡ Ｈ−ＮＭＲ（δ、ｐｐｍ）：　０ 飄 １．８＝２−０６（２Ｈ１ｍ−ＣＨｓＯ−ＰＣＨｚ−）
、２．３０　＋　２．３５　＋■ ２．４０（９Ｈ，３本のＳ、芳香族のＣＨ３）、２．４
０−２．６０（２Ｈ，ｍ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ，ＧＯ，
ＣＨ，）、３．５０　＋　３．５５（３Ｈ，２本のｄ１
量 シ゛アステレ才マー、−ＰＯＣＨｓ、Ｊ１４−Ｐ＝１２
Ｈｚ）、　３．６４（３ＨＸｓ、−ＣＯ３ＯＨ３）、　
３．７７　　＋　　３．８４（ＩＨ，２本のｄ１ン゛ア
ステレオマー、−ＣＨ（ＯＨ）−）、４．２８　＋４．
３８（ＩＨ，２本のｂｍ、−ＣＨ（ＯＨ）−）、５．５
２（ＩＨ，２本のｄｄ、シ１アステレオマー、九−□カ
ッ７°リンクゝおよびＪ、−フッ０リンク９、　Ｏ ＰｈＣＨ＝ＣＨ−Ｐ（ＯＣＨｓ）−）、６．９０〜７．
１０（５Ｈ１芳香族のプロトン）、　７．５０（ＬＨ，
ｍ，シ１アステレオマー、Ｊ□１カップ°りンク１およ
びＪ、Ｉ−−フ７°リンク１、　０ 胃 ｐｈ型＝ＣＨ−Ｐ（ＯＣＨｘ）−） （ＥＸＲ）−４−［〔〔Ｅ）−２−［４″−フルオロ−
３゜３′、５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル〕
−２−イルー〕エテニル１−ヒドロキシホスフィニル１
−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製上記工程（Ｄ
）で得たヒドロキシジスチル（１２１ｍｇｓｏ−２７９
ミリモル）のジオキサン（２ｍＱ）中の溶液を過剰の１
．ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（０，９８ｍｇ−０゜９８ミリモル
、３．５当量）で処理し、得られた透明な薄黄色の混合
物をアルゴン下に５０°Ｃ（油浴）で１．５時間撹拌し
た。混合物を冷却し、水で希釈し、濾過し真空下で蒸発
させた。残渣を最少量の水中に捕集し、ＨＰ−２０樹脂
（ベツド：　ｇ　ｃｍ。 カラム直径：２５朋）上のクロマトグラフィーにかけ水
（２００ｍ１２）、水−メタノール（８０：２０）、最
後に水−メタノール（６０：４０）の順番で溶出した。 生成物の７ラクシヨンを真空下で蒸発させ、水（５０＋
＋１２）中に捕集し凍結乾燥して純粋な標題の二リチウ
ム塩９１ｍｇを吸湿性の白色凍結乾燥体として得た。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　ＣＨｚ　Ｃｌ　！−メタノールー酢酸（
８：　ｌ　：　ｌ　）、Ｒｆ＝Ｏ，１９、ＵＶおよびＰ
ＭＡ 実施例−１２〜２４ 上記実施例１〜１１と同様の手順に従い、さらに下記化
合物を調製した。 月施例　　ＲＺ　　　　　　　Ｘ　　　　　　Ｉえ８Ｃ
７Ｉ＋５−Ｃ１１ １９０Ｋ　　　　　　　　　＋　　　　　　　−ＣＩｌ
＝ＣＩＩ　　　　ＯＫ実施例　　Ｒ７，Ｘ　　　　　　
ｒ也Ｘ（川 ２３、　　ＣＩｌ、ＯＣト−ＣＩＩ＝ＣＩＩ−Ｃｌ１３
実施例２５ （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィニル）＝３
−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］
オキシ１酪酸メチルエステルのジシクロヘキシルアミン
（１：１）塩の調製： （ＡＸＳ）−４−（ジイソプロピルオキシホスフィニル
）−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシ
リル］オキシ］酪酸メチルエステルの調製実施例１の工
程（ＦＸ２）で得たヨウ化物（２１゜７０ｇ、４５．１
ミリモル）を高真空下に３０分間撹拌した。新たに蒸留
した亜リン酸トリイソプロピル（０，４５１モル、９３
．９２ｇ、　　ｌ　ｌ　３．３７ｒｘＱ）を−度に加え
、反応混合物をアルゴン下に撹拌し、１５５°Ｃの油浴
中で１６．５時間加熱した。 ついで混合物を室温に冷却しＩ；。過剰の亜リン酸トリ
イソプロピルおよび揮発性反応生成物を、蒸留（ｌｏｍ
ｎ＋Ｈｇ）のあとクーゲル管蒸留（０，５０ｍｍＨｇ、
１００℃、８時間）を行うことによって除いた。生成物
をさらにクラッシュクロマトグラフィー（カラム直径：
　９５１ｕｌｌｓ　６　’″／／メルクシリカゲル出液
：ヘキサン−アセトン−トルエン（６：３：ｌ）、流速
：２”／分、５０１ＲＱフラクシヨン）にかけて精製し
、標題のイソプロピルホスホン酸エステル（１７，６８
ｇ、　３３．９６ミリモル、収率ニア５％）を透明な粘
性の油として得た。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：（シリカゲル）、ヘキサン−アセトン−ト
ルエン（６：３：ｌ）、Ｒｆ−０，３２’ＩＩ　　ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＩｓ、δ、ｐｐｍ）　ニ
ア、７０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４５〜７．３５
（ｍ、３Ｈ）、４．５７〜４．４４（ｍ、３Ｈ）、３．
５９（ｓ、３Ｈ）、２．９４　＋　２．８８（２本のｄ
ｌｌＨ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）、２．６５　＋　２．６０（
２本のｄ、　ＩＨＳＪ＝７．４Ｈｚ）、２−２４−１．
８７（一連のｍ、２Ｈ）、１．１９　＋　１．１２（２
本のｄ１１２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０１（ｓ、　
９Ｈ）（ＢＸＳ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフィ
ニル）−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニ
ルシリル］オキシ１酪酸メチルエステルのジシクロヘキ
シルアミン（１：ｌ）塩の調製 上記工程（Ａ）で得た亜リン酸イソプロピル（ｌＯ，６
６ｇ、３０．５ミリモル）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ□（８０ｍ
＜１）中、アルゴン下に室温で撹拌した。この溶液をビ
ストリメチルシリルトリフルオロアセアミド（ＢＳＴＦ
ＡＸ３２．８ミリモル、８．４４ｇ、８゜７１ｍ（２）
で滴下処理し、ついでトリメチルシリルブロマイド（Ｔ
ＭＳＢｒＸ５１．３ミリモル、７．８４ｇ、６．７５ｍ
４）を１０分かけて滴下した。室温で２０時間撹拌シシ
ュ；後５％ＫＨ３Ｏ，水溶液（２ＱＱｍ（２）により混
合物の反応を停止させ、１５分間激しく撹拌した。水層
を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集め、ブラ
インで１回洗浄し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥させ、真空下
に濃縮した。残渣をトルエン（５０ｍ１２）で２回共沸
した。生成した沈澱をトルエン中に懸濁させ濾過した。 濾液を濃縮し、共沸／濾過の工程を繰り返した。得られ
ｔ；濾液を真空下に蒸発させ、ついで高真空下に５時間
ポンプをかけた。得られた透明な粘性の油を乾燥ピリジ
ン（５０＋ｎ（２）中、アルゴン下に室温で撹拌した。 この溶液をジシクロ・キシルカルボジイミド（ＤｃｃＸ
４．６５８．２２，６ミリモル）で−度に処理し、つい
でメタノール（４１，０ミリ七）１１．３１ｇ、　　１
．６７ｍＱ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、反
応混合物をガラス漏斗中の充填セライトにより濾過した
。セライトを酢酸エチルで洗浄し、濾液を集めて真空下
で蒸発させた。残渣を再び酢酸エチル中に溶解させ、５
％ＫＨ５Ｏ。 水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。有機抽出物を
Ｎａ、Ｓｏ、上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、ト
ルエンと２回共沸し、トルエン中に懸濁し、濾過した。 得られた濾液を再び濃縮し、共沸し、濾過し、濾液を真
空下に蒸発させ、高真空下に６時装置いてホスホン酸モ
ノエステル（１００２ｇ、収率：＞１００％）を透明な
粘性の油として得ｔこ。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：（シリカゲル）、Ｒｆ−０，５０、ｎ−プ
ロパノ−ルーＮＨ，ＯＨ−水（７：２：ｌ）ホスホン酸
モノエステル（１，２１ｇを高ＪＥ空下で４時間ポンプ
にかけ１．１６ｇ（２，５７ミリモル）を得た）乾燥エ
チルエーテル（１０ｍＱ）中に溶解し、ジシクロヘキシ
ルアミン（２，６５ミリモル、０゜４８１ｇ、　０．５
２８１１１２）で滴下しした。得られた均一な溶液を室
温に７時間静置すると顕著な結晶生成が得られた。混合
物を一２０°Ｃで１６時間貯蔵し、ついで室温に温めて
濾過した。結晶を冷たい乾燥エチルエーテルで洗浄し、
ついでＰ２Ｏ５上で高真空下に１８時間ポンプをかけた
。結晶を引き続き高真空下、４５°Ｃで４時間ポンプに
かけて標題のジシクロヘキシルアミン（１，２５ｇ％　
１．９８ミリモル、収率ニア７％）を白色粉末固体とし
て得た（融点：１５５〜１５６°Ｃ）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：（シリカゲル）、Ｒｆ−０，５７，２０％
メタノール−ＣＨ，ＣＩ、、 ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、、δ、ｐｐｍ
）　ニア、７１〜７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４０〜４
．３２（ｍ、６Ｈ）、４．０２（ｍ。 ＩＨ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２８８よび３−２
２（ｍ、　ＩＨ）、３．１１（ｄ、　３Ｈ，Ｊ４１Ｈｚ
）、２．７７〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．
５６（ｍ、ＬＨ）、１．９２〜１．０８（一連のｍ、　
２２Ｈ）、１．００（ｓ、９８）マススペクトル：（Ｆ
　Ａ　Ｂ）６３２　（Ｍ＆Ｈ）＋ＩＲ（ＫＢｒｌｃｍ−
’）：　　３４６６〜３４５７（ｂ）、３０４６．３０
１６．２９９７．２９３７．２８５８．２８３６．２７
９８．２７２１２７０４．２６３３．２５３３．２４４
７．１７３６．１４４９．１４３５．１４２６．１３７
９．１２４３．１２３１．１１９１１１０７．１０７４
．１０６Ｌ　１０５１゜元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、Ｏ，
ＰＳｉ−Ｃ，Ｈ２Ｓｘとして）： 計算値：　Ｃ６４，６３、Ｈ８，６１、Ｎ　２．２２実
測値：　Ｃ６４，５１，Ｈ８，４９、Ｎ　２．１８実施
例２６ （Ｅ）−４−［［２−［４’−フルオロー３．３′，５
−トリメチル［１，１′−ビフェニル１−２−イル１エ
チニル〕ヒドロキシホスフイニル）−３−ヒドロキシ酪
酸のニリチウム塩の調製： （Ａ’）［２−［４’−フルオロー３．３′，５−１−
リメチル［１，１″−ビフェニル］−２−イル］−２−
ヒドロキシエチル］ホスホン酸ジメチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦＣ２０ｍＱ）中のジメチルメチルホスボネー
ト（１，８ｍｆｆ、　　ｌβ、５ミリ七）１１．６当量
）の−７８°Ｃ！（Ｇｏ！／アセトン）溶液をヘキサン
（９゜７ｍ（１，１５，５ミリモル、１．５当量）中１
７）１．６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液で２０分かけて滴
下処理し、得られた白色懸濁液をアルゴン下に一７８°
Ｃで６０分間撹拌した。ついで乾燥ＴＨＦ（ｌｏｍ（２
）中の実施例１の工程（Ｃ）で得たビフェニルアルデヒ
ド（２，５ｇ％　１Ｏ８３ミリモル、１当量）を−７８
°ａ−’ｃ’１５分間かけて加え、薄オレンジ色の懸濁
液を得た。−７８℃で３０分後、飽和ＮＨ，Ｃ１（ＩＱ
　ｍ＋２）を滴下して混合物の反応を停止させ、室温ま
で温めた。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有
機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ６上で真空下
に乾燥させて黄色の油（４，１２７ｇ）を得、これを静
置してゆっくり結晶化させた。得られた結晶を粉砕して
濾過し真空下で乾燥させた後、標題の純粋なヒドロキシ
ホスホン酸エステル（３，３８ｇ、８９．４％）を白色
針状晶として得た（融点：９８〜１００℃）。さらに母
液（６０３ｍｇ）をＬＰＳ−１シリカゲル（４０：ｌ）
上の７ラツシユクロマトグラフイーにかけヘキサン−ア
セトン（７：３）で溶出することにより純粋な標題化合
物（２３３ｍｇｓ全量３．６１３ｇ、収率：９５．６％
）を回収しＩこ。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、ヘキサン−アセトン（ｌ：ｌ
）、ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（Ｃ，、Ｈ！、０．ＰＦとして）：計算値：
　（１：　６２．２９、Ｈ６，６０、Ｆ５．１９、Ｐ　
８．４５実測値：　Ｃ６２，６６、Ｈ６，５６、Ｆ　５
．０３、Ｐ　８．６８（Ｂ）［２−［４’−フルオロ−
３，３′，５−トリメチル［１，１′−ビフェニル］−
２−イル〕エテニル］ホスホン酸ジメチルエステルの調
製 乾燥（４Ａシーブ）トルエン（１５ｍ１２）中の上記工
程（Ａ）で得たヒドロキシホスホン酸エステル（３゜５
１３ｇ、９．６ミリモル）の溶液をｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ
（９１ｍｇ、　０．４８ミリモル、０．０５当量）で処
理し、アルゴン下に４人シーブを含むソックスレー装置
により１６時間還流した。さらに反応の過程でｐＴｓＯ
Ｈ−Ｈ！ｏを以下の時間間隔で加えた。 ３．５時間（９１ｍｇ）、５．０時間（９１ｍｇ）およ
び６゜５時間（９１ｍｇ）。混合物を冷却し、酢酸エチ
ルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯｓで洗浄して水層、有機層
、および両層の間の油層を得た。水層および油層を集め
、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨＣ○
、で洗浄し別に取っておいた。上記２つの重炭酸塩の洗
浄液を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ蒸
発させて回収ホスホン酸モノエステル（５２０ｍｇ）を
得た。油をオルトギ酸トリメチル（５ｍＱ）中に溶解さ
せ混合物をアルゴン下に還流することによってジエステ
ルを再生させた。過剰のギ酸エステルを真空下に除いて
黄色の油を得、これを酢酸エチル中に捕集し、もとの中
性の有機層と一緒にした。酢酸エチル層をブラインで洗
浄し、無水Ｎａ２５ｏ、上で乾燥させ蒸発させて黄色の
油（３，３９６ｇ）を得た。得られた粗製の油をＬＰＳ
−１シリカゲル（４０：ｌ）上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにかけヘキサン−アセトン（７５：２５）で溶
出して精製した。生成物のフラクションを蒸発させて標
題のトランスビニルジメチルホスホネート（２，９８７
ｇ、８９．４％）を金色の油として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４４、ヘキサン−アセトン（ｌ：１
）、ＵＶおよびＰＭＡ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）　：２．２７
（３Ｈ，ｄＳＪｏ−＊＝１．６Ｈｚ）、２．３３（３Ｈ
％ｓ）、２．３９（３Ｈ。 Ｓ）、３．６１（６ｕ、ｄ、、＋ｎ−ｐ＝ｌｌｕｚ）、
５．５１（ＩＨ，ｄｄ、　ＪＨ−Ｈ＝１８Ｈｚｓ　ＪＨ
−Ｐ＝２０．６Ｈ２）、６．９５〜７．０９（５Ｈ，ｍ
）、７．４８（ＩＨ，ｄｄ、　ＪＨ−Ｈ−１７，９Ｈｚ
、　Ｊｏ−ｐ＝２３．７Ｈｚ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ
！、δ）： １４．４．２０．９．５２−０（Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ
）、１１４．４．１１４．７．１１９．２（Ｊｃ−＝１
８５．５Ｈｚ）、１２４．３．１２４．５．１２８．４
．１２８．５．１２９．０．１３０．６．１３０．９．
１３２．６、＋３２．７．１３４゜６．１３７．１．１
４１．０．１４８．２．１４８．２（Ｊｃ−ｐ；５．７
Ｈｚ）、１６０−５（Ｊｃ−ｐ＝２４４．１Ｈｚ）（Ｃ
）［２−［４’−フルオロー３．３′，５−１−リメチ
ル［１，１″−ビフェニル］−２−イル〕エテニル］ホ
スホン酸モノメチルエステルの調製 ジオキサン（２０ｍ（２）中の上記工程（Ｂ）で得たビ
ニルホスホン酸ジメチルエステル（２，８９５ｇ１８．
３１ミリモル）の溶液を１．ＯＮ　　ＬｉＯＨ溶液（１
２，５ｍ１２Ｓ１２．５ミリモル、１．５当量）で処理
し、得られた混合物をアルゴン下に７５°Ｃ（油浴）で
７０分間撹拌した。１５分間加熱した後、混合物は均一
になった。混合物を室温まで冷却し、１、ＯＮ　　ＨＣ
Ｉ（〜ｌ　５ｍ１２）でｐＨ１の酸性にし、酢酸エチル
（×２）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ、Ｓｏ、上で乾燥させ真空下で蒸発させて所望の標題
のモノエステル（２，６６３ｇ。 ９５．８％）を透明な無色の油として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７、ＣＨＩＣＩ、−メタノール−
酢酸（８：ｌ：ｌ）、ＵＶおよびＰＭＡマススペクトル
（Ｍ＋Ｈ＋＝３３５＋）’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、δ
、ｐｐｍ）：２．２５（３ｕＳｄ、ｔｏ−ｐ＝１．６ｎ
ｚ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）、２．３９（３Ｈ。 Ｓ）、３．５３（３Ｈ，ｄ、Ｊ）＋−ｐ”１ｌＨｚ）、
５．６１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｎ−＋＝１８Ｈｚｊｏ−ｐ＝
２０．６Ｈｚ）、６．９０〜７．１２（５Ｈ，＋ｎ）、
７．３８（ＩＨ，ｄｄ％Ｊｎ−ｏ＝１８Ｈｚ、Ｊｓ−ｐ
＝２４Ｈｚ）（Ｄ）４−　［［２−［４′−フルオロー
３．３’　　５−トリメチル［１，１′−ビフェニル］
−２−イル〕エテニル］メトキシホスフィニル１−３−
オキソ酪酸メチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（１０ｍ＋２）中の鉱油（１６８ｍｇ、　４
．２ミリモル、１．４当量）中の６０％ＮａＨ撹拌懸濁
液に、蒸留アセト酢酸メチル（４２０μｉ２．３．９ミ
！Ｊモル、１．３当量）を０°Ｃ（水浴）でアルゴン下
に１５分かけて滴下した。得られた透明な溶液を０°Ｃ
で１５分間撹拌し、ついでヘキサン（２，２５ｍＱ、３
．６ミリモル、１．２当量）中の１．６Ｍｎ−ブチルリ
チウム溶液で１０分間かけて処理した。 得られた黄色のジアニオン溶液を０℃で１５分間撹拌し
、ついでホスホノクロリデートとの処理に備えて一７８
°Ｃに冷却した。 以下の方法に従い、上記工程（Ｃ）で得たメチル七ノエ
ステルからホスホノクロリデートを調製した。乾燥ＣＨ
２Ｃｌ□（８ｍＱ）中の上記工程（Ｃ）のホスホン酸メ
チル七ノエステル（９６０ｍｇ、　２．８７ミリモル）
の溶液を蒸留トリメチルシリルジエチルアミン（７５０
μｃ、５．９８ミリモル、２当量）で処理し、得られた
透明な混合物をアルゴン下に室温で１時間撹拌した。混
合物を真空下に蒸発させ、さンゼン（１５ｍ−ＱＸ２）
と共沸し、残留した粘性の油を真空下で１５分間ポンプ
にかけた。油を乾燥ＣＨ２ＣＩｔ（８１１１２）および
乾燥ＤＭＦ（１滴）中に捕集し、０°Ｃ（水浴）に冷却
し、アルゴン下に蒸留塩化オキサリル（２９０μ４３．
３ミリモル、１．１当量）で５分間かけて滴下処理した
。０°Ｃで１５分後、混合物を室温で４５分間撹拌し、
ついで真空下で蒸発させた。得られた粗製の油を乾燥ベ
ンゼン（１５＋＊Ｑｘ２）と共沸させ、蒸発させ真空ポ
ンプで１５分間乾燥させた後、粗製のホスホノクロリデ
ートを薄黄色の油として得た。 −７８℃の乾燥Ｔ　ＨＦ　（８ｍｆｆ）中のホスホノク
ロリデート（〜２．９ミリモル、１当量）をカニユーレ
によりアセト酢酸メチルジアニオンの一７８°Ｃ溶液に
３０分間かけて滴下しＣ移した。−７８℃で３０分後、
飽和Ｎ　Ｈ４Ｃ１（８ｍｆｆ）を滴下することによりオ
レンジ−褐色の混合物の反応を停止させた。混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ，８よびグラインで
洗浄し、ついで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ真空下で
蒸発させてオレンジ色の油（１，４８１ｇ）を得た。得
られた粗製の油をメルクシリカゲル上のフラッシュクロ
マトグラフィーにかけヘキサン−アセトン（９：１）、
ついでヘキサン−アセトン（１：１）で溶出することに
より精製した。生成物のフラクションを集め蒸発させて
所望の標題のビニルホスホン酸ジエステル（８１３ｍｇ
、６２．９％）を粘性の薄黄色の油として得ｔこ。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４２、ヘキサン−アセトン（ｌ：１
）、ＵＶおよびＰＭＡ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ　３、δ、ｐｐｍ）　：
２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３４（３８，ｓ）、２．４
０（３Ｈ，ｓ）、３．１５（２Ｈ，ｄｄＳＪＨ−Ｈ＝４
−７Ｈｚ、ＪＮ−Ｐ＝１８−２Ｈ２）、３−５４（３Ｈ
，ｄＳＪＨ−Ｐ□１１．６Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ，ｓ
）、３−７２（３Ｈ，ｓ）、５．５７（ＩＨ，ａｄ、Ｊ
Ｈ島４７．９Ｈｚ１ＪＨ−ｐ＝２５．３Ｈｚ）、６．９
５〜７．０９（５Ｈ，ｍ）、７．５２（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ１４−Ｈ＝１７．９Ｈ２ＳＪＩ４−Ｐ＝２２．７Ｈ２
）ＩＣ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）　：１４．
０（Ｊｃ−ｒ・３．９Ｈｚ）、２０．６．４５．３（Ｊ
Ｃ−Ｐ＝８５．９Ｈｚ）、４９．６．５Ｏ−９（Ｊｃ−
ｐ＝５．８Ｈｚ）、５１．８．１１３．６．１１５．０
．１２１．４（Ｊ−−Ｐ＝１２８．９Ｈｚ）、１２３．
６．１２４．７．１２８．１８７゜７．１２９．５．１
３０．３．１３０．８．１３２．１．１３２．４．１３
６．４．１３６．８．１３８．２．１４０．７．１４９
．２（Ｊｃ−ｐ□４．９Ｈｚ）、１６０゜３（Ｊｃ−ｖ
□２４５−　ＩＨｚ）、１６６．７．１９４．４（ＪＣ
−Ｆ＝４．９Ｈｚ）（Ｅ）４−［［２−［４’−−ｙル
オロ−３，３′，５−トリメチル［１，ビービフェニル
］−２−イルＪエチニル〕メトキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ醋酸メチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（４＊Ｑ）中の上記工程（Ｄ）で得たケトン
（５８５ｍｇ、１．３５ミリモル）の０°Ｃ（水浴）溶
液を固体ＮａＢ　Ｈ４（５１＋ａｇｓ　　ｌ　−３５ミ
リモル、１モル当量）で処理し、ついで乾燥メタノール
（ｌｌＩＩＱ１３人シーブ）を滴下し、得られた黄色の
混合物を０℃で３０分間撹拌した。試薬アセトン（６、
５ｉ＋１２）を加えることにより０℃で混合物の反応を
停止させ、ついでＣＣ−４シリカゲル（５００ｍｇ）を
加えた。得られた懸濁液を室温に温め、ガラス濾過器を
通して濾過し、酢酸エチルですすぎ真空下で蒸発させて
黄色の油（６０７＋ｇ）を得た。得られた粗製の油をメ
ルクシリカゲル（３０：ｌ）上の７ラツシユクロマトグ
ラフイーにかけ正味の酢酸エチルで溶出することにより
精製した。生成物のフラクションを蒸発させて所望の標
題のアルコール（３４３ｍｇ、５７．６％）を薄黄色の
油として得た。 １”ＬＣ：Ｒｆ−０，１９、正味の酢酸エチル、ＵＶお
よびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋＝４３５） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２、δ、ｐｐｍ）　：１．９０
（２Ｈ，ｍ）、２．２７　＋　２．２８（３Ｈ，２本の
Ｓ）、２．３４（３ＨＳｓ）、２．３９　＋　２．４０
（３Ｈ，２本のＳ）、２．５６（２Ｈ，ｄ）、３゜５２
（３ｏ、ａ、５．−ｐ＝１１．１ｔｒｚ）、３．６９　
＋　３．７０（３Ｈ，２本のＳ）、３．７９　＋　３．
９０（ＩＨ，２本のｄ）、５．５２　＋　５．５４（ｌ
Ｈ，２本のｄｄｓ　ＪＨ−ｎ”１８ＨｚＳＪＨ−Ｐ＝２
−４８Ｈ２）、６．９５＝７．０２（５Ｈ，ｍ）、７．
５２−７．５４（ＩＨ，２ｄｄ、　ＪＨ−ｕ＝１８Ｈｚ
ｓ　ＪＨ−Ｐ＝２１．６Ｈｚ）”Ｃ−ＮＭＲ（Ｒ，Ｓ混
合物ＸＣＤ　Ｃｌ、、δ、ｐｐｍ）　：１４．３（Ｊｃ
−ｐ”３．９Ｈｚ）、２０．８．３５．４　＋　３５．
８（Ｊｃ−、ｍ１００．６Ｈｚ）、４２．０（Ｊｃ−ｐ
＝１２．７ｏｚ）、５０．７（Ｊｃ−ｐ□６．８Ｈｚ）
、５６．５．６３．２（ＪＣ−Ｐ＝３．９Ｈ２）、１１
３．８．１１５．３．１２２．９＋　１２３．２（Ｊ（
−ｐ４２２−ＩＨｚ）、１２３．８．１２８．２．１２
８．７．１２９．０％１３０．４．１３１．４．１３２
．３．１３２．７．１３６．６、■３７．０．１３８．
２．１４０．８．１４８．２　＋　１４８．８（Ｊｃ−
ｐ＝４．９ｏｚ）、１６０．５（Ｊｃ−−ｍ２４５．１
Ｈｚ）、１７１．８（Ｆ）４−［［２−［４’−フルオ
ロ−３，３′，５−トリメチル［１，１′−ビフェニル
〕−２−イル１エチニル１ヒドロキシホスフィニル］−
３−ヒドロキン酪酸二リチウム塩の調製 ジオキサン（８ｍＱ＞中の上記工程（Ｅ）で得たジエス
テル（３３９ｍｇ、０．７８１ミリモル）の溶液を過剰
の１．ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（２，３ｍＱ、２．３ミリモル
、３当量）で処理し、得られた混合物をアルゴン下に５
０’Ｏ（油浴）で１．５時間加熱した。１５分後に白色
沈澱が明らかに生成した。なお温めながら総ての固体が
溶解するまで混合物を水で希釈し、ついで濾過した。濾
液を真空下で蒸発させ、最少量の水中に捕集し、ＨＰ−
２０樹脂上のクロマトグラフィーにかけ正味の水−正味
のメタノールの一次勾配で溶出した。生成物のフラクシ
ョンを蒸発させ、白色の残渣を水（５ｆ）ｍ１２）中に
捕集し、濾過し、凍結乾燥して所望の標題のニリチウム
塩（２７０ｍｇ、　８２．７％）を吸湿性の白色凍結乾
燥物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−
酢酸（８：ｌ：ｌ）、ＵＶおよびＰＭＡ元素分析値ＣＣ
ｘｒＨ２ｓＯｓＦＰ・２Ｌｉ、水０．６３モル、分子量
４２９．５７として）： 計算値：　　ｃ　５８．７１．　Ｈ５，４６、Ｆ　４．
４２、Ｐ　７．２１′ＩＡＩＪ値：　　Ｃ５８，７Ｌ　
Ｈ５，７０、Ｆ　４．１８、Ｐ　６．９６’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ１！、δ、ｐｐｍ）　：１．５９（２８，ｍ）
、２．２４〜２−２７Ｃ２２−２７Ｃ２Ｈ−３□８−５
Ｈ３＋４−４Ｈｚ）、２．２８（３ｔｔ、ａ、Ｊｔ＋−
ｐ＝１．８ｕｚ）、２．３０　＋　２．３９（６Ｈ。 ２本のＳ）、４．１４（ＩＨ，ｍ）、５．７８（ＩＨ％
ＪＨ−ｏ＝１７．９Ｈｚ、Ｊｇ−ｐ＝２０．５Ｈｚ）、
６．８８〜７．２１（６Ｈ，ｍ）実施例２７ ４−［［２−［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメ
チル［１，１′−ビフェニル］−２−イル１エチル］ヒ
ドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウ
ム塩の調製： （Ａ）４−［［２−［４’−フルオロ−３，３′，５−
トリメチル［１，１′−ビフェニル］−２−イル］エチ
ル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチ
ルエステルの調製 メタノール（６ｍ１２）中の実施例６の工程（Ｅ）で得
たトランスビニルホスフィン酸エステル（２９７ｍｇ）
（７）溶液をアルゴン下に１０％Ｐｄ／Ｃ（７４ｍｇ、
２５重量％）で処理し、得られた黒色懸濁液を４Ｏｐｓ
ｉＨ，下にパール還元装置上で３時間振盪した。 充填セライトで濾過することにより触媒を除き、濾液を
真空下で油になるまで蒸発させた。得られた油をヘキサ
ンから結晶化させ、濾過し真空下で乾燥させた後に標題
の飽和ホスフィン酸エステル（２６７ｍｇ、　　８９．
５％）を白色結晶固体として得プこ。　ＴＬＣ：Ｒｆ＝
０．２０　　、　　ＥｔＯＡｃ、　　　ｔＪＶ　および
ＰＭＡ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ　Ｃ１３、δ、ｐｐ
ｍ）、ＩＲ（ＫＢｒペレット） マススペクトル（Ｍ＋　Ｈ＋＝　４３７　＋）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）：１．５５〜１．８７
（４Ｈ，ｍ）、２．’２９　＋　２．３０　＋　２．３
１（６Ｈ，３ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｄＳＪ＋＋−ｐ’
２．１Ｈｚ）、２．５２（２Ｈ１ｍ）、２．７８（２Ｈ
，ｍ）、３．５０　＋　３．５５（３Ｈ，２ｄ、Ｊｎ−
ｐ＝４．３Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３゜８６　
＋　３−９１（ＩＨ，２ｓ）、４．２５　＋　４．３９
（ＬＨ，２Ｌｍ）（Ｂ）４−　［［２−［４’−フルオ
ロー３．３′，５−１−リメチル［１，１′−ビフェニ
ル］−２−イル１エチル］ヒドロキンホスフィニル］−
３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製 ジオキサン（６ｗｒＱ）中の上記工程（Ａ）で得たジエ
ステル（２５０ｍｇ、　０．５７３ミリモル）の溶液を
過剰の１．ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（１，７２ｍ（２，３当量
）で処理し、得られた混合物をアルゴン下に５０℃（油
浴）で１．５時間過熱した。１５分後に白色沈澱が明ら
かに生成した。なお温めながら総ての固体が溶解するま
で混合物を水で希釈し、ついで濾過した。濾液を真空下
で蒸発させ、白色の残渣を最少量の水に溶解し、ＨＰ−
２０樹脂上のクロマトグラフィーにかけ、正味の水で（
中性になるまで）、ついでメタノールで溶出した。生成
物のフラクションを白色の固体となるまで真空下で蒸発
させ、ついでこれをＣＨ，ＣＮ（Ｘ２）と共滓し、真空
下で乾燥させて所望の標題のニリチウム塩（１３１ｍｇ
。 ５５％）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３４、ＣＨ，Ｃ１，−メタノール−
酢＃（８：１：ｌ）、ＵＶおよびＰＭＡ元素分析値（Ｃ
ｚ＋Ｈｚ＊ＯｓＦ　Ｐ　Ｌｉｔ、水０．９５モル、分子
量４３７．３０として）： 計算値：　　Ｃ５７，６７、Ｈ５，９７、Ｆ　４．３４
、Ｐ　７．０８実測値：　　Ｃ５７，６７、Ｈ５，９０
、Ｆ　３．９２、Ｐ　７．３９’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ
　ｓ　ＯＤ　＋　Ｄ　ｚ○、δ、ｐｐｍ）　：１．３９
〜１．５７（４Ｈ，ｍ）、２．２２〜２．３７（２ＨＳ
ｍ）、２．２６＋２．３８（６Ｈ，２ｓ）、２．３１（
３Ｈ％ｄ、ＪＨ−Ｆ＝１．８Ｈ２）、２．７１〜２゜７
７（２Ｈ，ｍ）、４．１３〜４．２０（１１（、ｍ）、
６．７３〜７．ｌｌ（５ＨＳｍ。 芳香族のＨ） 実施例２８ （Ｅ）−４〜［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル’）−１Ｈ−インドルー２−
イル１エチニル］ヒドロキシホスフイニル）−３−とド
ロキシ酪酸のニリチウム塩の調製：（Ａ）［２−［３−
（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）
−１Ｈ−インドルー２−イル］−２−ヒドロキシエチル
１ホスホン酸ジメチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（２０ｍ４）中のジメチルメチルホスホネー
ト（１，３５ｍＱ１１２．４２ミリモル、１．６当量）
の−７８°〔〔〔ｏ、／アセトン）溶液をヘキサン＜７
．３ｍＱＳ　１１．６ミリモル、１．５当量）中の１゜
６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液で１５分かけて滴下処理し
、得られた白色懸濁液をアルゴン下に一７８°Ｃで１時
間撹拌した。ついで乾燥Ｔ　ＨＦ　（８ｍ（２）中の実
施例７の工程（Ｅ）で得たインドールアルデヒド（２，
１８３ｇ、　７．７６ミリモル）を−７８°Ｃの上記ア
ニオンに１０分間かけて加え、得られＩ；薄オレンジ色
の懸濁液を一７８°Ｃで３０分間撹拌した。飽和Ｎ　Ｈ
ａ　Ｃｌ（１０ｍＱ）を滴下して混合物の反応を停止さ
せ、室温まで温め、酢酸エチルと水との間に分配し、有
機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥さ
せて白色の固体（３，１９ｇ）を得た。この粗製の固体
を温ヘキサンで粉砕して標題の純粋なヒドロキシホスホ
ン酸エステル（２゜９６７ｇ、９４．３％）を白色固体
として得た（融点：１６１〜１６２°Ｃ）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，２９、ヘキサン−アセトン（ｌ：ｌ
）、ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値（Ｃｚ＋ＨｚｓＯ＊ＮＰＦとして）：計算値
：　Ｃ６２，２１、Ｈ６，２２、Ｎ　３．４６、Ｆ　４
．６９、Ｐ　７．６４ 実測値：　Ｃ６２，３４、Ｈ６，３２、Ｎ　３．３０　
Ｆ　４．６１、Ｐ　７．３２ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、δ、ｐｐｍ）　：１．６９
　　＋　１．７４（６Ｈ，２ｄ）、　２．１８　　＋　
　２．５６（２Ｈ，２ｍ）、　３゜６１（ＩＨ）、３．
６７　＋　３．７１（６Ｈ１２ｄ１Ｊｎ−ｐ＝ｌｌＨｚ
）、５．３２（ＩＨ，ｍ）、５．５０（ＩＨ，ｍ）、７
．０４−７．２５（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７゜３９（
２Ｈ，ｑ）、７．５２（２８，ＡＢｑ）１３Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｈ、δ、ｐｐｍ）　：２１．１．２１．３．３
３．１（Ｊいｐ＝１３６．３Ｈｚ）、４８．３．５２．
６＋５２．７（ＪＣ−Ｐ＝５．７Ｈ２）、６２．１（Ｊ
ｃ−、＝３．８Ｈｚ）、１１２．５．１１４．３．１１
５．１．１１５．４．１１９．５．１２０．１２２．１
２８．１．１３０．６．１３１．９．１３２．０．１３
４．８．１３４．９．１３５．２．１６１．８（ＪＣ−
Ｆ＝２４６．１Ｈ２） （ＢＸＩ−ランス）−［２−’［３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル
ー２−イル］−エチニル１ホスフィン酸ジメチルエステ
ルの調製 温ベンゼン（２０ｍ＋２）中に溶解した上記工程（Ａ）
で得たヒドロキシホスホン酸エステル（２，６０ｇ。 ６．４３ミリモル）をｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（１２２ｍｇ
−０，１当量）で処理し、アルゴン下に４人シーブを含
むソックスレー装置により１時間還流した。得られた黄
色の溶液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和
ＮａＨＣＯ３（Ｘ　２　）およびブラインで洗浄し、つ
いで無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ蒸発させて粗製のオ
レフィン（２，４７ｇ）を黄色固体として得た。これを
酢酸エチル−ヘキサンから１回再結晶させることにより
純粋な標題のトランスビニルホスホネート（２，２３８
ｇ、　８９．９％）を薄黄色板状晶として得た（融点＝
１５３〜１５５°Ｃ）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３３、ヘキサン−アセトン（ｌ：ｌ
）、ＵＶおよびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋３８８＋） 元素分析値（Ｃｚ＋ＨｚａＣｈＰ　ＮＦとして）：計算
値：　Ｃ６５，１１，Ｈ５，９８、Ｎ　３．６２、Ｆ　
４．９０、Ｐ　７．９９ 実測値：　Ｃ６５，２７、Ｈ６，０３、Ｎ　３．４８、
Ｆ　５．１１、Ｐ　７．９８ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）　：
１．６７（６Ｈ，ｄ）、３．６８（６Ｈ，ｄ、　Ｊ）ｌ
−ｐ＝１１．６Ｈｚ）、４．９０（ＩＨ，５ｅｐ）、５
．７３（ＬＨ，ｄｄＪｏ−＋（（）ランス）＝１８Ｈｚ
％Ｊ＋＋−ｐ＝１８−２Ｈ２）、７．０５〜７．５６（
８Ｈ，ｍ）、７−６４（ＩＩＩ、ｄｄ、ＪＨ−ｏ＝１７
．９Ｈｚ。 ＪＨ−ｐ＝２３．７Ｈｚ） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ、ｐｐｍ）　：２１．７．
４７．８．５２−２（ＪＣ−Ｐ＝５．７Ｈｚ）、１１１
．８．１１５．４．１１５．７．１１８．５（ＪＣ−Ｐ
＝４３．５Ｈｚ）、１２０．１．　１２０．２、■２３
゜４．１２８．２．１３０．５．１３０．７．１３１．
Ｌ　　１３１．７．１３５．９．１３７．９（Ｊｃ−ｐ
□７．６Ｈｚ）、１６１．９（ＪＣ−Ｆ＝２４６Ｈ２）
（Ｃ）（トランス）−［２−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー
２−イル１−エチニル１ホスホン酸モノメチルエステル
の調製 上記工程（Ｂ）で得たビニルホスホン酸ジメチルエステ
ル（１，７８７ｇ、　４．６１ミリモル）を温ジオキサ
ン（１２屑Ｑ）中に溶解し、１．ＯＮ　　ＬｉＯＨ溶液
（６，９＋４６．９ミリモル、１．５当ｆｆ１）で処理
しアルゴン下に７５°Ｃ（油浴）で３０分加熱した。 混合物を冷却し、１．ＯＮ　　ＨＣＩ（８ｍｆ２）で酸
性にし、酢酸エチル（×２）で抽出し、水（×２）およ
びブラインで洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ蒸
発させて黄色の油（１，８５９ｇ）を得た。この油を温
ヘキサン中に溶解し、冷却し、結晶化させて所望の標題
のモノ酸（１，６５７ｇ、９６．１％）を薄黄色の固体
として得た（融点：１８１−１８３’ｃ）。 元素分析値（ＣＺ。Ｈ２，○、ＰＮＦとして）：計算値
：　Ｃ６４，０２、Ｈ５，７０、Ｎ　３．７３、Ｆ　５
．０６、Ｐ　８．２５ 実測値：　Ｃ６４，０２、Ｈ５，８７、Ｎ　３．６４、
Ｆ　５．２６、Ｐ　７．９０ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２６、ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−
酢酸（２０＋ｌ：ｌ）、ＵＶぢよびＰＭＡ’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、、δ、ｐｐｍ）　：１．６６（６Ｈ１ｄ）
、３．６４（３ＨＳｄ、Ｊｏ−ｐ”１ｌ−６Ｈｚ）、４
．８９（ＩＨ，５ｅｐ）、５．８１（ｌｔ＋、ａａ、　
ＪＨ−１４＝１７．９Ｈ２，ＪＨ−Ｐ＝１８．５Ｈ２）
、７．０６〜７．６４（９）１．ｎ＋） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ、δ）： ２１．８．４７．９．５２．１（ＪＣ−Ｐ＝５．７Ｈ２
）、！１２．０．１１５．５．１１５．８．１１６．１
．１１９．０（Ｊｃ−ｒ＝９．５Ｈｚ）、１２０．２、
■２０゜４．１２３．５．１２８．３．１３０．４．１
３０．８．１３１．２．１３１．８．１３１．９．１３
６．２．１３６−８（Ｊｃ−ｐ□７．６Ｈｚ）、１６１
．９（ＪＣ−Ｆ＝２４６Ｈｚ） （Ｄ）４−　［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２−イ
ル１−エチニル］メトキシホスフィニル］−３−オキソ
酪酸メチルエステルの調製 以下の方法に従いホスホノクロリデートを調製した。乾
燥ＣＨ２Ｃ１２（１０＋＊１２）中の上記工程（Ｃ）の
ホスホン酸メチル七ノエステル（１，５６４ｇ。 ４．１９ミリモル、１当量）の溶液を蒸留ジエチルアミ
ノトリメチルシラン（１，０５ｍＱ１８．３８ミリモル
、２当量）で処理し、得られた混合物をアルゴン下に室
温で１時間撹拌した。混合物を真空下に蒸発させ、ベン
ゼン（２０ｍ１２）中に捕集し、真空下に蒸発させ、残
留した粘性の油を真空下で１５分間ポンプにかけた。油
を乾燥ＣＨ２ＣＣＨ２Ｃｌ２（１０および乾燥ＤＭＦ（
１滴）中の粗製シリル酸の溶液を０℃に冷却し、蒸留（
ＣＯＣＩ）２（４００ｍＱ、４．６１ミリモル、１．１
当量）で滴下処理し、アルゴン下に０°Ｃで１５分間撹
拌し、ついで室温で４５分間撹拌した。得られた黄色の
混合物を真空下で蒸発させ、ベンゼン（２０１１１１２
）中に捕集し、真空下に蒸発させ、残留物を真空下に１
５分間ポンプにかけて粗製のホスホノクロリデートを粘
性の薄黄色の油として得た。−７８℃の乾燥ＴＨＦ（８
ｍＱ）中のホスホノクロリデートをカニユーレによリア
セト酢酸メチルジアニオン（実施例２６と同様にしてア
セト酢酸メチル（５９０μｍ２，５．４５ミリモル、１
．３当量）、６０％ＮａＨ油分散液（２３５ｍｇ、５．
８７ミリモル、１．４当量）、１．６Ｍｎ−ブチルリチ
ウム（３，１ｍ１２．５．０３ミリモル、１．２当ｆ）
およびＴＨＦ（ｌ　０ＩＲ（１）カラ調製）ノー７８℃
溶液に２０分間かけて滴下して移した。得られたオレン
ジ色の反応混合物を一７８°Ｃで３０分間撹拌した後、
飽和ＮＨ，ＣＩを滴下することにより反応を停止させ、
ついで室温まで温めた。混合物を酢酸エチルと水との間
に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯｓおよびブラインで
洗浄し、ついで無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ蒸発させ
て黄色の油（２，０８０ｇ）を得た。得られた粗製の油
をメルクシリカゲル上の７ラツシユクロマトグラフイー
にかけＣＨ２Ｃｂ−Ｅ　ｔｏ　Ａｃ（７：　３　）で溶
出することにより精製した。生成物のフラクションを集
め蒸発させて所望の標題のトランスホスフィン酸エステ
ル（５１９ｍｇ、　２６．３％）を薄黄色の油として得
た。ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４８、ヘキサン−アセトン（ｌ
：Ｉ）、ＵＶおよびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋＝４７２＋）’　ＨＮ　Ｍ　
Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）　：１．６６　＋　
１．７１（６Ｈ，２ａ）、１．６８（２Ｈ，ｍ）、３．
２３（２Ｈ，ｄ）、３．５４（３ＨＳａ）、３．７２（
３Ｈ，ｓ）、４．９０（ＩＨ，５ｅｐ）、５．７６（Ｉ
Ｈ，ｄｄＳＪＨ−ｏ＝１８Ｈｚ）、７．１０−７．５８
（８８，ｍ）、７．６６（１１（、ｄｄＳＪｕ−ｏ＝１
８Ｈｚ） ”　ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）：２
１．８．４５．７（Ｊｃ−ｐ”８７．１Ｈｚ）、４７．
９．５０．０．５１．５（Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ）、５
２．３．１１１．９．１１５．５．１１８．８（Ｊｃ−
、＝１０４．１Ｈｚ）、１１９．８．１２０．２．１２
０．３．１２３．６．１２８．２．１３０．４．１３０
．８．１３１．８．１３１．９．１３６．Ｌ　１３９．
２（Ｊｏ−ｐ□５．６Ｈｚ）、１６１．９（ＪＣ−Ｆ＝
２４６Ｈ２）、１６７．０．１９４．６（Ｊｃ−Ｐ＝３
．８Ｈ２） （ＥＸＥ）−４−〔〔２−［３−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２
−イルー〕エテニル］メトキシホスフィニル］−３−ヒ
ドロキシ酪酸メチルエステルの調製乾燥無水エタノール
（３人シーブ、８　ｙｒＱ）中の上記工程（Ｄ）で得た
ケトン（５１９ｍｇ、　　ｌ−１ミリモル）の−１５°
Ｃ（塩／氷浴）溶液を固体Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４（４２ｍｇ
Ｓ　１．１ミリモル）で処理し、得られた黄色の混合物
を−Ｉ５°Ｃで２０分間撹拌した。アセトン（０、５ｍ
Ｑ）を加えることにより混合物の反応を停止させ、つい
でＣＣ−４シリカゲル（５００ｍｇ）を加えた。得られ
た混合物を室温に温め、濾過し、酢酸エチルですすぎ真
空下で蒸発させて黄色の発泡体（５１２ｍｇ）を得た。 得られた粗製の発泡体をメルクシリカゲル上のフラッシ
ュクロマトグラフィーにかけ酢酸エチル−アセトン（４
：ｌ）で、ついで正味のアセトンで溶出することにより
精製した。 生成物のフラクションを蒸発させて所望の標題のアルコ
ール（３１７ｍｇ、　６０．９％）を黄色の油として得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２　ｔｌ　ＥｔＯＡｃ−アセトン（
４：■）、ＵＶおよびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋＝４．７４＋）’Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣＩ、、δ、ｐｐｍ）　：１．６８（６Ｈ，ｄ）
、１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．５８（２Ｈ，ｄ）、３．
６１（３ＨＳｄｓ　ＪＨ−ｐ”ＩＩＨｚ）、３．６８（
３ＨＳｓ）、３．９５　＋　４．０４（ＩＨ，２ｄ）、
４．０４（ＩＨ，ｂｍ）、４．９５（ＩＨ，５ｅｐ）、
５．７８（ＩＨ，２ｄｄ、　ＪＨ−Ｈ＝１７．４Ｈｚ、
ＪＨ−Ｐ”２３．２Ｈ２）、７．０５−７．７７（９Ｈ
，ｍ）Ｉ３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ３、δ、ｐｐｍ）　
：２１．７．３４．９　＋　３６．３（ＪＣ−、＝２０
．８Ｈｚ）、４２．０（ＪＣ−Ｐ＝１３．２Ｈｚ）、４
７．８．５０．８（Ｊｃ−ｐ＝５．６Ｈｚ）、５１．６
．６３．１（Ｊ。−ｐ４５．１Ｈｚ）、１１１．８．１
１５．４．１１５．７．１１８．６．１１９゜９　＋１
２１−８（Ｊｃ−ｐ＝１８．９Ｈｚ）、１２０．１．１
２３．４．１２８．２．１３０．６．１３０．７．１３
１．１．１３１−７．１３１．９．１３５．８．１３８
．０　＋　１３８．５（Ｊｃ−ｐ”５．７Ｈｚ）、１６
１．８（Ｊｃ−ｐ＝２４６．１Ｈｚ）、１７１．７．１
７１．８ （’ＦＸＥ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー
２−イル−１エチニルｌヒドロキシホスフイニル］−３
−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製ジオキサン（６ｍ
ｆ２）中の上記工程（Ｅ）で得たヒドロキシジエステル
（２６４ｍｇ、　０．５５８ミリモル）の撹拌溶液を過
剰の１−ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（１，９５ｍＱ。 ３．５当量）で処理し、アルゴン下に７０’Ｏ（油浴）
で２０分間加熱した。混合物を静置して冷却し、水で希
釈し、濾過し、真空下で蒸発させ、最少量の水中（１〜
２ｍＱ）中に捕集し、ＨＰ−２０樹脂上のクロマトグラ
フィーにかけ水（中性になるまで、３〜４カラム容量）
で、ついでメタノール−水（７５：２５）で溶出した。 生成物の７ラクシヨンを蒸発させ、水（５０ｍ（２）中
に捕集し、濾過し、凍結乾燥して所望の標題のニリチウ
ム塩（２１７ｍｇ５８５．１％）を白色凍結乾燥物とし
て得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，０８、ＣＨ，Ｃ１，−メタノール−
酢酸（８：ｌ：１）、ＵＶｌ−；よびＰＭＡ元素分析値
（Ｃ，３Ｈ，３０、Ｎ　Ｐ　Ｆ・２Ｌｉ、水１．６２モ
ル、分子量４８６．４６として）：計算値：　　Ｃ５６
，７８、Ｈ５，４４、Ｎ　２．８８、Ｆ　３．９１、Ｐ
　６．３７ 実測値：　　Ｃ５６，７６、Ｈ５，６４、Ｎ　２．５８
、Ｆ　３．６０、Ｐ　６．７７ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）
　：１．６７（６Ｈ，ｄ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２
．３８（２Ｈ１ＡＢｑのｄ、ＪＡ−ｓ＝１５Ｈｚ、　Ｊ
Ａ−ｘ＝８Ｈｚ、Ｊｓ−ｘ＝４．８Ｈｚ）、４−２４Ｃ
ＩＨ，ｍ）、５．０６（ＩＨｌｓｅｐ）、６．０９（ｉ
ｎｌＪＨ−＋＝１７．６ｎｚ、Ｊ、−、＝１９．４ｎｚ
）、７．０２−７．６１（９Ｈ，ｍ） 実施例２９ （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２−イ
ルー］エチル］ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロ
キシ酪酸二リチウム塩の調製 （Ａ）４−メチル−２−オキソ吉草酸エチルエステルの
調製 ４−メチル−２−オキソ吉草酸エチルエステルのナトリ
ウム塩（２５ｇ）を最少量の水に溶解し、濃塩酸でｐＨ
を１の酸性にし、ついでＣＨ２Ｃｌ□で数回抽出した。 水層を飽和ＮａＣ１で抽出し、ＣＨ２Ｃ＋ｚ（ｘ　２　
）で逆抽出しｔ；。有機層を集めてブラインで洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて遊離の＃（
１７，７ｇ）を粘性の油として得た。 乾燥ベンゼン（２００ｍＱ）中の上記酸（１７，７ｇ。 １３６ミリモル）の混合物をジアザビシクロウンデカン
（ＤＢＵＸ２０．４ｄ、１３６．２ミリモル、１当量）
で処理して発熱反応を起こし、ゲル様の結晶塩を生成し
た。混合物をヨウ化エチル（ＩＯ２９ｍ＋２．１当量）
で処理し、アルゴン下に３時間機械的に撹拌した。沈澱
した塩を濾過により除き、濾液を少量の水（５０罰）お
よびブラインで１回洗浄し、ついで無水Ｎａ２５ｏ、上
で乾燥させた。ベンゼンを大気圧蒸留により除き、残留
する黄色の液体を真空下に蒸留して所望の標題のエステ
ル（６，４６ｇ、３５．１％）を透明な薄黄色の液体と
して得た（沸点：［３５〜６６°Ｃ（５ｍｍＨｇ））。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，５５、ヘキサン−アセトン（９：１
）、ＰＭＡ（薄い青色） マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋＝１５９＋）（Ｂ）４−メチ
ル−２−（２−フェニルヒドラゾノ）吉草酸エチルエス
テルの調製 上記工程（Ａ）で得たエチルエステル（５ｇ１３１゜６
ミリモル）の乾燥ＣＨｘＣ１ｚ（３０ｍＱ）中の溶液を
フェニルヒドラジンＣ３，３ｍＱ、３３．２ミリモル、
ｌ、０５当量）で滴下処理し、得られた黄色の混合物を
４Ａシープ上、アルゴン下に室温で３時間撹拌した。混
合物を無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥させ、濾過し、真空下
に蒸発させてオレンジ色の油（８゜１０５ｇ）を得た。 この油をＬＰＳ−１シリカゲル上のフラッシュクロマト
グラフィーにかけヘキサン−酢酸エチルで溶出して精製
した。生成物のフラクションを蒸発させて純粋な標題の
ヒドラゾン（６，８ｇ、８６．７％）およびその幾何異
性体（８４８ｍｇ５　　ｌ　０．８％）を得た（全収率
：９７．５％）。 ＴＬＣ：ＲＦＣ幾何異性体）−０，４２，０，６４；ヘ
キサン−アセトン（９：ｌ） マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ＋＝２４９＋）（Ｃ）３−（
１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２−カルボン酸
エチルエステルの調製 上記工程（Ｂ）で得たヒドラゾン（６，８ｇ、２７゜４
ミリモル）の無水エタノール（５０ｍ１２，３人シーブ
上）溶液中にＨＣＩガスを室温で３０分間通した（ガス
分散管）。発熱反応は黄色→赤色−濃い緑色の色の変化
に続いてＮＨ４Ｃｌの沈澱で特徴付けられた。懸濁液を
ドライアライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）下にさらに２０分
間撹拌し、ついで氷冷水（５０ｍ（２）中にポンプで送
った。エタノールの真空下で除き、残渣を酢酸エチルと
水との間に分配した。水層を酢酸エチル（×２）抽出し
、有機層を集めて水およびブラインで洗浄し、無水Ｍｇ
５Ｏ，上で乾燥させ蒸発させて緑色の固体（４，９６９
ｇ）を得た。得られた粗製の固体を熱ヘキサン中に溶解
し、ダルコで処理し、充填セライトにより濾過し、３０
〜５０ｍＱの容積に濃縮し、得られた黄色の溶液を静置
して結晶化させた。沈澱した結晶を濾過により集め、冷
ヘキサンですすぎ、乾燥させて純粋な標題のインドール
（４，３４ｇ、６８．５％）を白色針状晶として得た（
融点：８０〜８１′ｏＳ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、、２
７０ＭＨｚ）は一致）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４２、ヘキサン−アセトン（９：１
）、ＵＶおよびＰＭＡ （注）ヒドラゾンおよびインドールのＲｆは同一であっ
たが、インドールは明るい紫色の蛍光を有していた。 マススペクトル：（Ｍ＋Ｈ＋＝２３２＋）元素分析値（
ＣＩ　４　ＨＩ　７　Ｎ　Ｏｘとしテ）：計算値：　　
Ｃ７２，７０、Ｈ７，４１ＳＮ　６．０６実測値：　　
Ｃ７２，６７、Ｈ７，５７、Ｎ　６．００（Ｄ）ｌ−４
−フルオロフェニル−３−（ｌ−メチルエチル）−１Ｈ
−インドルー２−カルボン酸エチルエステルの調製 乾燥ＤＭＦ（１５ｍＱ）に溶解させた上記工程（Ｃ）の
インドール（３，９３７ｇ、　　１７ミリモル）および
ｌ−ブロモ−４−フルオロベンゼンＣ９，３４ｍａ。 ８５ミリモル、５当量）の溶液を酸化銅（ＩＸ２４５ｍ
ｇ１１．７ミリモル、０．１当量）で処理し、アルゴン
下に１７時間還流した。さらに臭化物（９゜３４ｍＱ、
５当量）および酸化銅（ＩＸ２４５ｍｇ、Ｏ。 ■当量）を加え、還流を６時間続け、さらに酸化銅（Ｉ
Ｏ２３０ｍｇ、５．１当量）を加え、還流をさらに６０
時間続けた。ＤＭＦおよび過剰の臭化物を真空下に留去
し、残留するオレンジ色の油を酢酸エチル中に捕集し、
充填セライトにより濾過し、飽和ＮａＨＣＯ，およびブ
ラインで洗浄し、無水Ｎａ２５Ｏ，上で乾燥させ蒸発さ
せて所望の標題のインドール（５，３８５ｇ、９７．２
％）をオレンジ色の油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（９：　Ｉ　）、Ｒｆ−０
，２９、ＵＶおよびＰＭＡ （Ｅ）ｌ−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチ
ルフェニル）−１Ｈ−インドルー２−メタノールの調製 固体ＬｉＡＩＨ４（９０７ｍｇ−２３−９ミリモル、１
．５モル当量）を冷（０°Ｃ１氷浴）乾燥エーテル（２
４ｍＱ）にアルゴン下に加え、ついで乾燥Ｅｔ２０（１
０ｒａ（２）中の上記工程（ｐ）で得られたインドール
エステル（５，１８５ｇ、　　１５．９ミリモル）を１
０分間かけて滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した
、ついで０℃で水（９１０μ１２）、１５％Ｎａ０Ｈ（
９１０，ｕ１２）および水（２，７３ｍＱ）を順番に滴
下することにより混合物の反応を停止させた。得られた
懸濁液を充填セライト上の無水ＭｇＳ○、を通して２過
し、濾液を透明な無色の油となるまで蒸発させた。得ら
れた油をヘキサンからゆっくり結晶化させて標題の純粋
なインドールアルコール（４゜１０ｇ１９０．９％）を
２つの部分（３，７７１ｇと０゜３３３ｇ）で白色の顆
粒状結晶として得た（融点：８１〜８２°Ｃ）。 マススペクトル（Ｍ十Ｈ＋−２８４＋）元素分析値（Ｃ
＋ｓＨ＋ａＮ　ＯＦとして）：計算値：　　Ｃ７６，３
０、Ｈ６，４０、Ｆ　６．７Ｌ　Ｎ　４．９４実測値：
　　Ｃ７６，５９、Ｈ６，３１，Ｆ　６．４９、Ｎ　４
．９３（Ｆ）−（４−フルオロフェニル）−３−（１−
メチルフェニル）−１Ｈ−インドルー２−カルボキシア
ルデヒドの調製： 乾燥ＣＨｚ　Ｃｌ　ｘｃ　３０　＋１１２）中のデスマ
ーチンパーヨーディナン（６，４６ｇ、１５．２４ミリ
モル）の溶液を乾燥ｔ−ブタノール（４人シーブ、１．
４４ｍ１２．１５．２４ミリモル、１当量）で処理し、
得られた混合物をアルゴン下に室温で１５分間撹拌した
。乾燥ＣＨｚＣ１ｉ（１３ｍｆ２）中の上記工程（Ｅ）
のインドールアルコール（３，５９９ｇ、　　！　２．
７ミリモル）を１０分間かけて滴下し、得られた薄黄色
の混合物をアルゴン下に室温で３０分間撹拌した゛。 反応混合物を新たに調製したＩＮ　　ＮａＨＣ○、（４
０ｍＱ）中のチオ硫酸ナトリウム（１４，０６ｇ、　８
９ミリモル、７当量）の溶液に加え、１０分間撹拌した
。水層を廃棄し、有機層を分離し、１．０ＮＮａＨＣＯ
３（Ｘ　２　）、水およびブラインで洗浄し、ついで無
水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ蒸発させて黄色の油（３，
８７７ｇ）を得た。得られた粗製の油をＬＰＳ−１シリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサ
ン−エーテル（４０：ｌ）で溶出させて精製した。生成
物の７ラクシヨンを蒸発させて粗製の生成物（３，１１
８ｇ、　８７．３％、粗収率）を得た。熱ヘキサンから
１回再結晶させて純粋な標題アルデヒド（２，６４３ｇ
、　　７４％）を白色の綿毛状針状晶として得た（融点
：ｌ１４〜１１６°Ｃ）。 マススペクトル（Ｍ＋Ｈ十胃２ａ２＋）ＴＬＣ：ヘキサ
ン−Ｅｔ、Ｏ（７：３）、Ｒｆ−０，５１゜ＵＶおよび
ＰＭＡ 元素分析値（Ｃ＋ａＨ＋５ＮＯＦとして）：計算値：　
　Ｃ７６，８５、Ｈ５，７３、Ｎ　４．９８、Ｆ　６．
７５実測値：　　Ｃ７６，８７、Ｈ５，６３、Ｎ　４．
８９、Ｆ　６．８８（Ｇ）２−（２，２−ジブロモエチ
ニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メ
チルエチル）−１Ｈ−インドールの調製 乾燥ＣＨｚＣＩ！（２５１（２）中の上記工程（Ｆ）の
アルデヒド（１，６１５ｇ、　５．７４ミリモル）およ
びトリフェニルホスフィン（４，５２ｇ、１７．２２ミ
リモル、３当量）の−１５℃（塩／氷浴）溶液を、ＣＢ
ｒ４（２，８６ｇ−８，６１ミリモル、１．５当量）の
乾燥ＣＨＩＣ１２（１０ｍＱ）中の溶液で５分間かけて
滴下処理し、得られた濃いオレンジ−赤色の溶液をアル
ゴン下に−１５℃で１５分間撹拌した。 飽和ＮａＨＣＯｓを加えることにより混合物の反応を一
■５℃で停止させ、ＣＨ，ＣＩ、で希釈し、有機層を飽
和ＮａＨＣＯ，およびブラインで洗浄し、ついで無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ蒸発させて赤色の固体（８，９
ｇ）を得た。得られた粗製の固体をＬＰＳ−１シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサン−
エーテル（１００：１）で溶出させて精製した。生成物
のフラクションを蒸発させて純粋な標題ビニルジブロマ
イド（２，０１７ｇ、８０．６％）を薄黄色の結晶とし
て得た（融点：１２３〜１２４°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン−エーテル（９：ｌ）、Ｒｆ−０，６
７、ＵＶおよびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＆Ｈ＋−４３８＋）元素分析値（Ｃ
＋ｓＨ＋ａＮ　Ｆ　Ｂｒとして）：計算値：　　Ｃ５２
，２０、Ｈ３，６９、Ｎ　３．２０、Ｆ　４．３５Ｂｒ
　３６．５６ 実測値：　　Ｃ５２，２５、Ｈ３，６９、Ｎ　３．１８
、Ｆ　４．２４Ｂｒ　３６．５９ （Ｈ）２−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−
３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドールの調製 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｆ２）の−７８°０（ＣＯ２／アセ
トン）溶液をヘキサン（５，５ｉ１２，８．８ミリモル
、２゜２当量）中の１．６ＭＮ−ブチルリチウム溶液で
処理し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＱ）中の上記工程（Ｇ）の
ビニルジブロマイド（１，７４９ｇ、４ミリモル）の溶
液をアルゴン下に１５負かけて滴下した。得られた黄色
の混合物を一７８°Ｃで２０分間撹拌し、ついで飽和Ｎ
Ｈ４ＣＩ（ｌ　０ｍ１２）を加えることにより反応を停
止させた。室温まで温めた後、混合物を酢酸エチルで希
釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびブラインで洗浄し
、ついで無水のＮａ２Ｓ○、上で乾燥させ蒸発させて濃
い緑色−褐色の油（１，２１６ｇ）を得た。得られた粗
製の油をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにかけヘキサン−エーテル（３００：ｌ）で溶出
させて精製した。生成物のフラクションを蒸発させて標
題のインドールアセチレン（１，０８４ｇ、９７．５％
）を蛍光性の緑色の油として得ｔ；。’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌｓ、２７０　ＭＨｚ）により所望のアセチレンと
不要の末端オレフィンとの混合物（１８＋１）であるこ
とが示された。 ＴＬＣ：ヘキサン−Ｅｔ、Ｏ（５０：　１　）、Ｒｆ−
０，５５、ＵＶおよびＰＭＡ （ＪＸＳ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドル−２
−イル１エチニル］−メトキシホスフィニル］−３−［
〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキ
シ１酪酸メチルエステルの調製以下の手順により実施例
２５のホスホン酸モノメチルエステル、ジシクロヘキシ
ルアミン塩からホスホノクロリデートを他制製した。ジ
シクロヘキシルアミン塩（４，３２ｇ、６．８３ミリモ
ル、１゜７５当量）を１．ＯＮ　　ＭＣＩと酢酸エチル
との間に分配し、有機層を１．ＯＮ　　ＨＣＩ（ｘ２）
およびブラインで洗浄し、ついで無水ＭｇＳＯ４上で乾
燥させ、真空下で蒸発させ遊離の酸（６，８ミリモル）
を透明な粘性の油として得た。乾燥ＣＨ，ＣＩ！（１０
＋ｍ１２）中のホスホン酸モノメチルエステル（６，８
ミリモル）を蒸留トリメチルシリルジエチルアミン（１
，７２ｍ１２，１３．７ミリ七）１２当量）で処理し、
得られた透明な溶液をアルゴン下に室温で１時間撹拌し
た。この具合物を真空下に蒸発させ、乾燥ベンゼン（２
０＋ａＧＸ２）で処理し、残留物を真空下に１５分間ポ
ンプにかけた。乾燥ＣＨｚＣ１ｇ（１０ｒａＱ＞および
乾燥ＤＭＦ（１滴）中の粗製のシリル酸を０℃（水浴）
に冷却し、蒸留（ｃｏｃｔ）ｚ（６５５μＱ、７．５ミ
リモル、１．１当量）で５分間かけて滴下処理した。得
られた黄色の混合物をアルゴン下に０℃で１５分間、室
温で４５分間撹拌した。 混合物を真空下で蒸発させ、ベンゼン（２０ｍＱｘ２）
で処理し、残留物を真空下に１５分間ポンプにかけて粗
製のホスホノクロリデートを黄色の粘性の油として得た
。 乾燥ＴＨＦ（ｌｏｍＱ）中の上記工程（Ｈ）のインドー
ルアセチレン（１，０８４ｇ、３．９０ミリモル、１当
量）の−７８℃（Ｃｏ□／アセトン）溶液を、ヘキサン
（２，４４ｍＬ　　３．９ミリモル、１当量）中の１．
６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液で１０分間かけて滴下処理
し、得られた紫色の懸濁液をアルゴン下に一７８℃で３
０分間撹拌した。このアニオンを一７８℃でカニユーレ
により、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＱ”）中のホスホノクロリ
デートの一７８°Ｃ溶液に３０分間かけて滴下した。得
られた暗褐色の混合物を一７８℃で３０分間撹拌し、つ
いで飽和ＮＨ４ＣＩ　（ｌ　ＯｍＱ）を滴下することに
より反応を停止させた。混合物を室温まで温め、酢酸エ
チルと飽和ＮＨ，ＣＩとの間に分配し、ブラインで洗浄
し、無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ蒸発させて標題のア
セチレンホスホン酸エステル（１，９６８ｇ、　７１　
。 １％）を薄黄色の油として得た。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（７：３）、Ｒｆ−０，２
５、ＵＶおよびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋−７１０＋）（ＫＸＳ）−３
−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル１
オキシ−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドルー２−イ
ル］エチル］−メトキシホスフィニル］酪酸メチルエス
テルの調製 上記工程（Ｊ）で得たアセチレン（９５０ｍｇ）のメタ
ノール（ｌｏｗ（２）中の溶液をアルゴン下にｌＯ％ｐ
ａ／Ｃ（２３８ｍｇ、　２５重量％）で処理し、得られ
た黒色の懸濁液を水素雰囲気下（ｌ　ａｔｍ）に−夜撹
拌した。触媒をミリポアポリカーボネートフィルター（
０，４μＱ）および前フィルターでの濾過により除き、
濾液を真空下に蒸発させて黄色の油を得た。得られた粗
製の油をメルクシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにかけヘキサン−酢酸エチル（８：２）で溶出し
て精製した。生成物のフラクションを蒸発させて純粋な
標題の飽和ホスホン酸エステル（９１５ｍｇ、　８６．
７％）を白色の発泡体として得た。 ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４：ｌ）、Ｒｆ−０，
３９、ＵＶ８よびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋−７１４＋）（ＬＸＳ）−４
−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１
−メチルエチル）−１８−インドルー２−イル１エチル
１−メトキシホスフィニル１−３−ヒドロキシ醋酸メチ
ルエステルの調製乾燥ＴＨＦ（ｌｏｎＧ）中の上記工程
（Ｋ）のシリルエーテル（９１５ｍｇ、１．２２ミリモ
ル）の溶液を、氷酢酸（２８０μＱ、４．８８ミリモル
、４当量）、およびＴＨＦ（３，３＋ｍＱ、３．６６ミ
リモル、３当量）中の１−ｌＭｎ−Ｃ４Ｈ＊％Ｆ溶液で
順番に処理し、得られた混合物をアルゴン下に室温で一
夜撹拌した。氷冷水（８ｎＱ）を加え、混合物を酢°酸
エチルで抽出し、有機層を５％ＫＩＳＯ，（Ｘ２）、飽
和ＮａＨＣＯ，およびブラインで洗浄し、ついで無水Ｎ
ａｚＳＯａ上で乾燥させ真空下で蒸発させて黄色の油（
９５５ｍｇ）を得た。得られた粗製の油をメルクシリカ
ゲル上の７ラツシユクロマトグラフイーにかけアセトン
−ヘキサン（１：１）で溶出させて精製した。生成物の
７ラクシ３ンを蒸発させて所望の標題のアルコール（５
２１ｍｇ、　８５．５％）を薄黄色の油として得た。 ＴＬＣ：アセトン−ヘキサ７（３：２）、Ｒｆ＝０．２
１％ＵＶおよびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋−４７６＋）（ＭＸＳ）−４
−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１
−メチルフェニル）−１Ｈ−インドルー２−イル］エチ
ル］−ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸
ニリチウム塩の調製ジオキサン（１０ｍＧ）中の上記工
程（Ｌ）で得たジエステル（５０５ｎ＋ｇＳ　１．０６
ミリモル）の溶液を１、ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（３，７ｍｇ
、３．７ミリモル、３゜５当量）で処理し、得られた混
合物をアルゴン下に６５°Ｃ（油浴）で１．５時間加熱
した。混合物を水で希釈し、濾過し、真空下で薄黄色の
固体となるまで蒸発させた。得られた粗製の固体を少量
の水に捕集し、ＨＰ−２０樹脂（ベツド：１５ｃｍ、カ
ラム直径：２５ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、
中性になるまで水で、ついでメタノールで溶出した。生
成物のフラクションを集め蒸発さす、水（５０ｍＱ）中
に捕集し、凍結乾燥して所望の標題の二リチウム塩（４
８４ｍｇ、　９５．４％）を白色凍結乾燥体として得た
。 ＴＬＣ：ＣＨｚＣｌｚ−メタノール−酢酸（８：ｌ：１
）、Ｒｆ＝０．３９、ＵＶおよびＰＭＡ 元素分析値ＣＣ２５Ｈｚ＊Ｎ０ｓＦ　Ｐ　・２　Ｌｉ、
水１．０３モル、分子量４７’７．９１として）：計算
値：　　Ｃ５７，８０ＳＨ５，７２、Ｎ　２．９３、Ｆ
　３．９７、Ｐ　６．４８ 実測値：　　Ｃ５４，８０、Ｈ６，０１、Ｎ　３．０１
．　Ｆ　３．９３、Ｐ　６．４１ 実施例３０ （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−−ｙルオロフェニル
）−３−（１−メチルフェニル）−１Ｈ−インドルー２
−イル〕エテニル］−ヒドロキシホスフィニル１−３−
ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製：（ＡＸＳ）−４−
［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−（１−
メチルフェニル）−１８−インドルー２−イル〕エテニ
ル１−メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステルの調製乾燥ＴＨＦ（１２ｍ（ｉ）中の実施
例３０工程（Ｊ）の７リルエーテル（９８７ｍｇ％　１
．３９ミリモル）の溶液を、氷酢酸（３２０μｆｆ、５
．６ミリモル、４当量）、ついでＴＨＦ（３，８＋＋ｏ
２，４．１７ミリモル、３当量）中のｌ　−Ｉ　Ｍｎ　
　ＣａＨ＊Ｎ　Ｆ溶液で順番に処理し、得られた混合物
をアルゴン下に室温で一夜撹拌した。混合物を氷冷水（
１０ｍ１２）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層
を５％ＫＨ３Ｏ，（ｘ３）、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ＊およ
びブラインで洗浄し、ついで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
させ蒸発させて黄色の油（１，０ｇ）を得た。ＴＬＣに
よりいくらかのモノ酸の生成が示され、これはＣＨ，Ｎ
、のエーテル溶液で処理することによってメチルエステ
ルに戻った。氷酢酸により過剰のＣＨ，Ｎ、の反応を停
止させ、混合物を真空下で蒸発させて褐色の油（１，０
１２ｇ）を得た。得られた粗製の油をメルクシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサン−ア
セトン（８：２．６００ｍ（２）、ついでヘキサン−ア
セトン（１：ｌ）で溶出させて精製した。生成物の７ラ
クシヨンを蒸発させて遊離の標題のアルコール（５１６
ｍｇ、　７８．７％）を薄褐色の油として得た。 ＴＬＣ：ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール（９：１）、Ｒｆ＝
０゜４１、ＵＶおよびＰＭＡ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋４７２＋） （ＢＸＳ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチルフェニル）−１Ｈ−インドルー
２−イル〕エテニル］−ヒドロキシホスフィニル１−３
−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製ジオキサン（ｌｏ
＋ｄ）中の上記工程（Ａ）で得たジエステル（５１６ｍ
ｇ、　　１．０９ミリモル）の溶液を１、ＯＮ　　Ｌｉ
０Ｈ（３，８ｍＬ　３．８ミリモル、３゜５当量）で処
理し、得られた透明な混合物をアルボン下に６０°Ｃ（
油浴）で１．５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、濾
過し、真空下で蒸発させ、残渣の油を最少量の水中に捕
集し、ＨＰ−２０樹脂（ベツド：　ｌ　５　ｃｍ、カラ
ム直径：２５＋＋ｍ）上のクロマトグラフィーにかけ正
味の水（中性になるまで）で、ついで水−メタノール（
１：１）で溶出した。 生成物のフラクションを真空下で蒸発させ、水（５０ｍ
Ｑ）中に捕集し、濾過し、凍結乾燥して所望の標題のニ
リチウム塩（４４７ｍｇ、　８２．３％）を白色凍結乾
燥物として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３９、ＣＨ２Ｃｌ２−メタノール−
酢酸（８：ｌ：ｌ）、ＵＶおよびＰＭＡ元素分析値（Ｃ
，３Ｈ，、Ｏ！ＰＮＦ・２Ｌｉ、水２．２７モル、分子
量４９６．１９として）：計算値：　　Ｃ５５，６７、
Ｈ５，１９、Ｎ、２．８２、Ｆ　３．８３、Ｐ　６．２
４ 実測値：　　Ｃ５５，６９、Ｈ５，３７、Ｎ　２．８２
、Ｆ　３．８５、Ｐ６．１９ 実施例３１ （Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−〔〔４−フ
ルオロフェニル）メトキシ１フエニル〕エテニル］ヒド
ロキシホスフイニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム
塩の調製 （Ａ）ｌ−（メトキシメトキシ）−３，５−ジメチルベ
ンゼンの調製 ３．５−ジメチルフェノール（１０，４２ｇ、８５゜３
ミリモル）のＴＨＦ溶液（１２ｍ１２）を、アルゴン雰
囲気下でＴＨＦ（１５０ｍ（２）中のＮａＨ（８５，３
ミリモル、ペンタンで前置て洗浄）の懸濁液に１０分間
かけて滴下し０°Ｃに冷却した。フェノールの添ｈａ完
了後、反応混合物をＯｏＣで１０分間撹拌した後室温に
温めて２０分間撹拌した。このアルコキシド溶液に乾燥
ＤＭＦ（４２ｍ１２）を加え、ついでブロモメチルメチ
ルエーテル（１１，１９ｇ、　８９．６ミリモル）のＴ
ＨＦ（ｌｏｍＱ）溶液をゆっくり加えた。白色の沈澱が
生成した。室温で２．５時間撹拌した後、ＩＮ　　Ｎａ
ＯＨ（２５ｍ１２）をゆっくり加えることによって反応
を停止させた。ＴＨＦを回転蒸発により反応混合物から
除き、得られた溶液を飽和ＮａＣ１溶液で希釈し、つい
でエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を集め、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を除いてオレ
ンジ色の油を得た。フラッシュクロマトグラフィーにか
け５％エーテル／ヘキサンで溶出して標題のメトキシメ
チル（ＭＯＭ）エーテル（１２，０ｇ。 収率：８５％）を透明な油として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５．１５％Ｅｔ２０−ヘキサン、
シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）　ｌ　６６　（Ｍ＋）、１６
５（Ｍ＋−Ｈ）− （Ｂ）２−（メトキシメトキシ）−４，６−シメチルベ
ンズアルデヒドの調製 シクロヘキサン（３０ｍＱ）中のｎ−ブチルリチウムの
溶液（ヘキサンの２．５Ｍ溶液２６．５ｍＱ）にテトラ
メチルエチレンジアミン（７，７０ｇ、７９．４５ミリ
モル）をアルゴン下にゆっくり加えた。得られた溶液を
０°Ｃに冷却し、これに上記工程（Ａ）のＭＯＭ−エー
テル（１１，００ｇ、　６６．２１ミリモル）を２０分
かけて滴下した。添加完了後、反応混合物を０°Ｃで３
０分間撹拌した後室温に温めて２０分間撹拌した。つい
でアニオンをアルゴン雰囲気下で添加漏斗（ａｄｄｉｔ
ｉｏｎ　　ｆｕｎｎｅｌ）によりＤＭＦ（５，８１ｇ、
７９．４５ミリモル）中の乾燥シクロヘキサン溶液（ｌ
ｏ’ｏｍ（２）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹
拌した後、メタノールにより反応を停止させた。反応溶
媒を回転蒸発により除き、得られたオレンジ色の油をエ
ーテル／水（ｌ：１）混合物中に溶解させた。水層をエ
ーテルで３回抽出し、エーテル抽出物を集め、Ｍｇ５Ｏ
ｊ上で乾燥させた。濾過し溶媒を除いてオレンジ色の油
を得た。この油を７ラツシユクロマトグラフイーにかけ
２０％エーテル／ヘキサンで溶出して所望の標題のアル
デヒド（７，７ｇ、６０％）を透明な油として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１４，１５％Ｅｔ、Ｏ−ヘキサン、
シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）：　ｌ　９５　（Ｍ　＋　Ｈ
）＋、１７９（Ｍ　　ＣＨｓ＞”、ｌ　６３（Ｍ−ＯＣ
Ｈ，）＋、１４９（Ｍ（）　２　ｃ　Ｈｓ　）＋ （Ｃ）２−ヒドロキシ−４，６−ジメチルベンズアルデ
ヒドの調製 上記工程（Ｂ）＋７）ＭＯＮ−エーテル（５，８９ｇ１
３５．５ミリモル）のジオキサン（１３０罰）溶液に室
温でＩＭ　　ＭＣＩ溶液（３５，５−）を加えた。反応
混合物を穏やかな還流にまで温め、３０分間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを回転蒸発によ
り除いた。得られた水溶液を水で希釈し、エーテルで抽
出した。ついで水層をＮａＣ１で飽和させ、エーテルで
２回抽出した。エーテル抽出物を集め、ついでＭｇ５Ｏ
，上で乾燥させた。濾過し溶媒を除いて緑色がかかった
固体を得、これをヘキサンから再結晶させて精製しｆ−
Ｃ４，ＯＩｇ、７５％）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４８，２５％Ｅｔ２０−ヘキサン、
シリカゲル、融点：４６〜４８℃ マススペクトル（ｍ／ｅ、）：ｌ　５１（Ｍ＋Ｈ）＋、
１３゛５　（Ｍ　−ＣＨ３）＋ （Ｄ）２−　〔〔４−フルオロフェニル）メトキシ］−
４゜６−シメチルベンズアルデヒドの調製 上記工程（Ｃ）の７エノール（４，０ｇ、２６．７ミリ
モル）および乾燥ＤＭＦ（３０ｍｆｆ）の溶液をアルゴ
ン雰囲気下に撹拌した。このフェノール溶液に室温テ固
体ＫｘＣＯｓＣ４−４３ｇ−３２ミリモル）を加え、つ
いで６０℃に３０分間温めた。得られたオレンジ色の溶
液を室温に冷却し、臭化ｐ−フルオロベンジル（５，５
５ｇ、２９．３ミリモル）を加えた。反応混合物を６０
℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を氷水（５０＋
ｆ２）中に注ぎ、得られた混合物をエーテルで数回抽出
した。エーテル抽出物を集め、Ｍｇ５Ｏ１上で乾燥させ
、濾過し溶媒を除いた後に黄色の固体を得た。これをフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ１５％エーテル−ヘ
キサンで溶出して標題のベンジルエーテル（４，４８ｇ
１６０％）を白色固体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３４，２５％Ｅ　ｔ、Ｏ−ヘキサン
、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋、２３
１（Ｍ−ＣＨＯ）＋、ｌ　０９（Ｍ−ＣｙＨ，Ｆ）＋（
Ｅ）ｌ−（２，２ジブロモメチル）−２，４−ジメチル
−６−（フェニルメトキシ）ベンゼンの調製上記工程（
Ｄ）のアルデヒド（４，４２ｇ、　　１７．１３ミリモ
ル）の乾燥ＣＨＩＣｈ（１７０ｍＱ）中の溶液をアルゴ
ン雰囲気下に氷−塩浴中で冷却した。この冷却溶液にト
リフェニルホスフィン（１４，４ｇ。 ５５．０ミリモル）を加え、混合物を固体が溶解するま
で撹拌した。ＣＢｒ＊（８，５２ｇ１２５−７ミリモル
）のｃ　Ｈ２Ｃ＋２（５０ｒａＱ）溶液を添加漏斗によ
り１２分間かけて加えた。添加完了後、オレンジ色の反
応溶液を０°Ｃで１時間１５分撹拌した。飽和ＮａＨＣ
○、水溶液（６０ｍ１２）により反応を停止させ、激し
く撹拌した。水層を除き、ＣＨ２Ｃｌ！で２回抽出した
。ＣＨ，ＣＩ２溶液を集めて飽和ＮａＨＣＯ１水溶液で
１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過して標題の
ジブロマイドを黄褐色の固体（１３ｇ）として得た。標
題のジブロマイドをフラッシュクロマトグラフィー（こ
かけ２％エーテル−ヘキサンで溶出して精製し標題のジ
ブロマイド（５，４９ｇ１収率７７％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２８．２％Ｅｔ、Ｏ−ヘキサン、シ
リカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）：　４１３　（Ｍ＋　Ｈ）＋
、３３３．３３５（Ｍ−Ｂｒ）＋、３１７（Ｍ−Ｃ，Ｈ
，Ｆ）、１０１０９（＋。Ｈ＊０Ｂｒｚ）＋ （Ｆ）ｌ−エチニル−２−〔〔４−フルオロフェニル）
メトキシ］−４，６−シメチルベンゼンの調製上記工程
（Ｅ）のジブロマイド（５，４８ｇ、　　１３゜３ミリ
モル）のＴＨＦ（７０ＩＩ＋１２）溶液をアルゴン雰囲
気下に一７８°Ｃに冷却した。このジブロマイド溶液に
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１０．
６ｍＱ、２６．５ミリモル）を１０分間かけて加えた。 反応混合物を一７８°Ｃで１時間撹拌し、ついで飽和Ｎ
Ｈ，ＣＩ水溶液により一７８°Ｃで反応を停止させた。 反応混合物を室温に温めた後、水（６０ｍＱ）で希釈し
、水層をエーテルで２回抽出した。すべての有機層を集
めＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過し溶媒を除いて標題
のベンジルオキシアセチレン（３，８ｇ）を黄色の固体
として得た。標題のベンジルオキシアセチレンをフラ・
ソシュクロマトグラフィーにかけ３％エーテル−ヘキサ
ンで溶出して精製した。叩頭のアセチレンを白色固体と
して８５％の収率（２，７６ｇ）で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１７，２％Ｅ　ｔ、Ｏ−ヘキサン、
シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）：　２５５　（Ｍ　＋　Ｈ）
＋、１５９（Ｍ−ＣｓＨ４Ｆ）＋、１０９（Ｍ−Ｃ，、
Ｈ，Ｏ）＋（ＧＸＳ）−４−［［［２，４−ジメチル−
６−〔〔４−フルオロフェニル）メトキシ１フエニル〕
エテニル］ヒドロキシホスフイニル］−３−（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）酪酸二リチウム塩の調製上
記工程（Ｆ）のアセチレン（２，７６ｇ、１１ミリモル
）のＴＨＦ（４０ｍＱ）溶液をアルゴン雰囲気下に一７
８°Ｃに冷却した。−７８°Ｃでｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中の２．５Ｍ溶液４　、４　ｒｒ＋Ｑ）を８分
間かけて加えた。反応混合物を一７８°Ｃで４０分間撹
拌しＩ；。 ＴＨＦ（６０ｍ＋２）中の実施例２５のホスホノクロリ
デート（１７，４ミリモル）をアルゴン下に一７８°Ｃ
に冷却した。ついで上記で調製したアセチレンアニオン
を８分間かけて加えた。−７８°Ｃで１時間撹拌した後
、飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液により一７８°Ｃで反応を停止
させ、静置して室温に温めた。 水層を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。ＴＨＦを
ＴＨＦ反応層から除き、得られたオレンジ色の油をエー
テル中に捕集した。すべてのエーテル溶液を集め飽和Ｎ
　ａ　ＨＣＯｓ水溶液で１回、飽和ＮａＣ１溶液で１回
洗浄した。有機層をＭｇ５Ｏａ上で乾燥させ、濾過し溶
媒を除いた後、標題のアセチレンホスフィン酸（９，４
ｇ）をオレンジ色のゴム質のかたちで得た。標題のアセ
チレンホスフィン酸をフラッシュクロマトグラフィーに
かけヘキサン−トルエン−酢酸エチル（５：ｌ：４）混
合物で溶出して精製した。標題のアセチレンホスフィン
酸（４，２３ｇ）を透明なゴムとして５６％の収率で得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，２８、ヘキサン−トルエン−酢酸エ
チル（５：ｌ：４）、シリカゲル、マススペクトル（ｍ
／ｅ）：６０９（Ｍ＋ＨＣａＨｓ）十、２５５　（ＣＩ
４ＨＩＩｓ　ｉｏ）＋ （ＨＸＳ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−〔〔４
−フルオロフェニル）メトキシ１フエニル〕エテニル１
メトキンホスフイニル１−３−ヒドロキシ酪酸メチルエ
ステルの調製 上記工程（Ｇ）のアセチレンホスフィン酸（０，４５５
ｇ、０．６６ミリモル）をアルゴン雰囲気下にＴＨＦ（
１０ｍ＋２）中で撹拌した。酢酸（０，１６ｇ、２．６
６ミリモル）を室温で加え、ついでｎ−Ｃ，Ｈ９ＮＦ（
１，ＩＭＴＨＦ溶液１８ｍＱ、２．０ミリモル）を５分
間かけて滴下した。室温で２４時間撹拌した後、氷水（
３０ｍ（１）を加えて反応を停止させた。水層を除き、
酢酸エチルで２回抽出した。ＴＨＦを反応有機層から除
き、得られた油を酢酸エチル中に溶解し、水層の抽出物
と一緒にした。この酢酸エチル溶液を飽和ＮａＨＣＯ，
水溶液で２回、飽和ＮａＣ１溶液で１回洗浄し、Ｎａ２
５ｏ、上で乾燥させた。濾過し溶媒を除いて標題のヒド
ロキシアセチレンホスフィン酸エステル（０，４０ｇ）
を油として得た。標題のヒドロキシアセチレンホスフィ
ン酸エステルを７ラツシユクロマトグラフイーにかけ１
００％酢酸エチルで溶出して精製した。標題のヒドロキ
シアセチレンホスフィン酸エステルを７９％の収率で得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，５６、アセトン−ヘキサン（７：３
）、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）：　４４９　（Ｍ　＋　Ｈ）
＋、４３１（Ｍ−ＯＨ）＋、４１７（Ｍ−ＯＣＨ，）＋
（ＪＸＳ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−〔〔４
−フルオロフェニル）メトキシ１フエニル〕エテニル］
ヒドロキシホスフイニル１−３−ヒドロキシ酪酸二リチ
ウム塩の調製 上記工程（Ｈ）のアセチレンホスフィン酸エステル（０
，１９１ｇ、　０．４３ミリモル）のジオキサン（６、
０ｍＱ）溶液に室温でＩＮ　　ＬｉＯＨ溶液（１、４ｍ
ｆ２）を加えた。反応混合物を５５℃に温め、２時間撹
拌した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発乾固して標題
化合物を得た。標題の化合物をＨＰ−２０のカラム（１
３０ｍｍｘ　３０ｍｍ直径）にかけ、まず水（１００ｍ
１２）で、ついでメタノール−水（１：ｌ）混合物で溶
出して精製した。標題化合物を白色凍結乾燥体として９
１％（０，１７０ｇ）の収率で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７、ｎ−プロパノ−ルーＮＨ。 ＯＨ−水（７：２：ｌ）、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）
＋、４２７（Ｍ＋Ｌｉ）＋、４３３（Ｍ＋　２　Ｌｉ）
＋元素分析値（Ｃｚ＋Ｈ２ｏＯ＠ＦＰＬｉｚ・ｌ−４Ｈ
２０として）： 計算値：　Ｃ５５，０９、Ｈ４，９８、Ｆ　４．１５、
Ｐ　６．７８実測値：　Ｃ５５，１３、Ｈ５，２５、Ｆ
　４．０８、Ｐ　６．９１実施例３２ （Ｓ）−４−［［［２，４−ジメチル−６−〔〔４−フ
ルオロフェニル）メトキシ１フエニル］エチル１ヒドロ
キンホスフイニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩
の調製： （ＡＸＳ　）−３−［〔〔１、１−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル１オキシ］−４−［［２−［２−〔〔４
−フルオロフェニル）メトキシ］−４．８−ジメチルフ
ェニル］エチル］メトキシホスフィニル］酪酸メチルエ
ステルの調製 上記実施例３１工程（Ｇ）のアセチレンホスフィン酸エ
ステル（１，３４ｇ５１．９５ミリモル）をメタノール
（１２ｍ１２）中で撹拌し、Ｐｔ０ｚ（０，０４０ｇ）
を加えた。このメタノール溶液に水素ガス全１０分間通
し、ついで水素ガス雰囲気を維持した。 室温で５時間１５分後に反応は完了し、反応溶液にアル
ゴンガスを通した。反応混合物を細いガラス濾過器中の
充填セライトにより濾過し、触媒をメタノールで洗浄し
た。溶媒を濾液から除いて標題の飽和ホスフィン酸エス
テル（１，４ｇ）を透明なゴムとして得た。標題の飽和
ホスフィン酸エステルをフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、６０％酢酸エチル−ヘキサンで溶出し、ついで
わずかに不純なフラクションを再びクロマトグラフィー
にかけヘキサン−アセトン−トルエン（６：２．５：１
．５）で溶出した。標題の飽和ホスフィン酸エステルを
８６％（１，１７ｇ）の収率で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４５，８０％酢酸エチル−ヘキサン
、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）：６９１（Ｍ＋Ｈ）＋、６５
９（Ｍ　−ＯＣＨ、）＋、６３５　（Ｍ　　Ｃ＊Ｈ＋ｓ
ＯＳ　ｉ）＋（ＢＸＳ）−４−［［［２，４−ジメチル
−６−〔〔４−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル
１エチル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸メチルエステルの調製 上記工程（Ａ）のホスフィン酸エステル（１，１６ｇ、
１．６８ミリモル）をアルゴン雰囲気下に室温テＴＨＦ
　（２５ｍ（２）中で撹拌した。このホスフィン酸エス
テル溶液に氷酢酸（０，４０ｍ１２）を滴下し、ついで
ｎ　　Ｃ＋ＨｓＮＦ（１−ＩＭ　　ＴＨＦ溶液４．６ｍ
Ｑ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で一夜
（１８時間）撹拌し、ついで氷水（５０ｍＱ）を加えて
反応を停止させた。数分間撹拌した後、飽和ＮａＣ１溶
液を加え、層を分離した。有機層を回転蒸発させてＴＨ
Ｆを除き、得られた残渣を酢酸エチル中に溶解させた。 水層を酢酸エチルで２回抽出し、すべての酢酸エチル溶
液を集め、飽和Ｎａ　ＨＣＯｓ水溶液で２回、飽和Ｎａ
Ｃ１溶液で１回洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せた。濾過し溶媒を除いて標題のヒドロキシホスフィン
酸エステル（１，１３ｇ）を透明な油として得た。標題
のヒドロキシホスフィン酸エステルをフラッシュクロマ
トグラフィーにかけ、１００％酢酸エチルで溶出して精
製して標題のヒドロキシホスフィン酸エステルを８３％
（１，１７ｇ）の収率で透明な油として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７、アセトン−ヘキサン（６：４
）、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ）：　４５３　（Ｍ　十Ｈ）士
、３４３（Ｍ　　ｃ　ｔ　Ｈ６Ｆ）＋ （ＣＸＳ）−４−［［［２，４−ジメチル−６”〔〔４
−フルオロフェニル）メトキシ１フエニル］エチル１ヒ
ドロキンホスフイニル１−３−ヒドロキン酪酸二リチウ
ム塩の調製 上記工程（Ｂ）のホスフィン酸エステル（０，５９４ｇ
、１．３ミリモル）をジオキサン（１９ｍ１２）中、室
温で撹拌し、ｌ　Ｎ　　Ｌｉ０Ｈ（４，０ｍＱ）を室温
で撹拌しながら加え、反応混合物を５５°Ｃに温めた。 ５５°Ｃで２０分後、白色の密な沈澱が生成し、ジオキ
サン（４、０ｍＱ）を加え、得られた懸濁液を５５°Ｃ
で撹拌した。５５°Ｃで２．５時間後、水（３ｍＱ）を
加えると反応混合物は透明になった。５５°Ｃで３時間
後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンおよび水を
回転蒸発により除いて標題の二塩基酸を白色固体として
得、これを高真空下に１５分間装いた。標題の二塩基酸
をＨＰ−２０クロマトグラフイーにかけ、まず水（１０
０ｍ１２）で、ついでメタノール−水（１：１）溶液で
溶出して精製した。 ＮＭの二塩基酸を白色の凍結乾燥体として６７％の収率
で得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６、ｎ−プロパノ−ルーＮＨ。 ＯＨ−水（７：２：ｌ）、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ％ＦＡＢ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）
÷、４３７（Ｍ＋Ｈ＋２　Ｌｉ）＋ 元素分析値（Ｃｘ　＋　Ｈ２４０ｓ　Ｆ　Ｐ・１．１５
Ｈ２０として）： 計算値：　　Ｃ５５，１９、Ｈ５，８０、Ｆ　４．１６
、Ｐ　６．７８実測値：　　Ｃ５５，１９、Ｈ５，８０
、Ｆ、４．２９、Ｐ　６．８３実施例３３ （ｓ　）−’４−　［［２−［［１、ビービフェニル］
−２−イル１エチニル］ヒドロキシホスフィニル］−３
−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製： （ＡＸＳ　）−４−［［２−［［１、ｌ　’−ビフェニ
ル１−２−イル１エチニルｊヒドロキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製実施例９工
程（Ｄ）のホスフィン酸エステル（１゜６１ミリモル、
０．９８５ｇ）をアルゴン雰囲気下に室温で乾燥ＴＨＦ
（１９，６ｍＱ）中で撹拌した。 コノ溶液を木酢ｔｌｃｆ３−４４　ミ！Ｊ　モル、０．
３８６ｇ。 ０．３６８ｍＱ＞で処理し、ついでｎ　　Ｃ＋ＨｓＮＦ
（４゜８４ミリモル、１．１Ｍ　　ＴＨＦ溶液４．４０
ｍ１２）を滴下（８分）した。室温で１８時間撹拌した
後、氷水（３０＋１１７１）を加えて反応混合物の反応
を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を集め、飽和ＮａＨＣＯ，水溶液で２回、ブラインで
１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾過し、蒸発さ
せた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５０ｍｍ
カラム、６″メルクシリカゲル、溶出液：４０％アセト
ン−ヘキサン、流速：２”／分）により単離した。生成
物の７ラクシヨンを濃縮し、トルエンと共沸し、真空下
に蒸発させて標題のアルコール（０，３６９ｇ、　０．
９９１ミリモル、収率：６２％）を粘性の黄色の油とし
て得た。わずかに不純な生成物（０，０９８ｇ、　０．
２６３ミリモル、１６％）も得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３５，５０％アセトン−ヘキサン、
シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ％ＣＩ　）：　３７３　（Ｍ　
十Ｈ）＋（ＢＸｓ）−４−［［２−［［１，ｌ’−ビフ
ェニル］−２−イル〕エテニル１ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製 上記工程（Ａ）のジエステル（０，２７５ｇ、０．７３
９ミリモル）をアルゴン下にジオキサン（７，５７ｍＱ
）中で撹拌し、ＩＮ　　Ｌｉ０Ｈ（２，２２ｍ＋２，２
゜２２ミリモル）で処理した。この濁った反応混合物を
５５°Ｃの油浴中で４５分間加熱した。混合物を室温に
冷却した。溶媒を回転蒸発により高真空（９０分）で除
いた。得られた黄色の発泡体を蒸留水（４ｍＱ）中に溶
解し、ＨＰ−２０クロマトグラフイーカラム（２，５ｃ
ｍＸ　ｌ　９ｃ＋ｘ）を通して溶出し、１゜４分毎にｌ
ＱｍＱフラクションを集めた。１５のフラクションを集
めるまで（もはや塩基性でない）カラムを水で溶出し、
ついでメタノール−水（４５：５５）で溶出し、凍結乾
燥（ｘ２）ｔ、ｐ２ｏ、上で１６時間真空ポンプにかけ
た後、標題の二塩基酸（０，２３ｔｇ、　０．６４９ミ
リ七）１収率：８８％）を白色凍結乾燥体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，５５、ｎ−プロパノ−ルーＮＨ。 ＯＨ−水（７：２：ｌ）、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）：３４５（Ｍ＋Ｈ）
＋、３５１（Ｍ＋Ｌｉ）＋、３５７（Ｍ＋２Ｌｉ）＋元
素分析値（Ｃ＋ａＨ＋ｓＯｓＰ　Ｌ　ｊｚ、水１．４２
モノ１分子量３８１．７５として）： 計算値：　　Ｃ５６，６３、Ｈ４，７１、Ｐ　８′，０
７実測値：　　Ｃ５６，６２、Ｈ４，７０、Ｐ　８．０
７実施例３４ （Ｓ）−４−［［２−［３，５−ジメチル［１，１′−
ビフェニル］−２−イル］エチル１ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製：（Ａ
）３．５−ジメチル［１，ドービフェニル１−２−力ル
ポキシアルデヒドの調製 臭化フェニルマグネシウムをアルドリッチ（Ａｌｄｒｉ
ｃｈ、触媒番号１７．１５６−５）から酢酸エチル中の
３Ｍ溶液として得た。 実施Ｍｌ工程（Ｂ）のシバラジウム錯体（４，４８ミリ
モル、３．３５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３
５，８５ミリモル、９．４０ｇ）の混合物を無水トルエ
ン（６７，２ｍｃ）中、室温でアルゴン下に３０分間撹
拌した。この反応混合物を０°Ｃに冷却し、臭化フェニ
ルマグネシウムグリニヤール試薬（アルドリッチ、３５
．８４ミリモル、エーテル中の３Ｍ溶液１１．９５ｍ（
２）を部分ずつ（すばやく）加えた。得られた混合物を
室温で１．５時間撹拌した。ついで混合物をＯｏＣに冷
却し、６．０ＮＨＣ１（２２，４ｍ（２）で−度に処理
し、室温で１時間撹拌した。水層を分離しエーテルで抽
出した。有機層を集め、セライト（エーテルで洗浄）に
より濾過し、濾液をブラインで洗浄し、トルエンと共沸
させ、真空下で蒸発させて黄色の固体を得た。得られた
生成物を７ラツシユクロマトグラフイー（カラム直径：
９５肩ｍ、６”メルクシリカゲル、溶出ｉ：１００％ヘ
キサン→３匹エーテル−ヘキサン、流速＝２′″／分Ｘ
ｘ２）精製して黄色の固体（２，９５ｇ）を得た（標題
のアルデヒド１．８８ｇ、８．９６ミリモル、収率１０
０％、およびトリフェニルホスフィン１．０６ｇ）。こ
の化合物の混合物を下記工程（Ｂ）の化合物の調製に直
接用いた。 ＴＬＣ：５％エーテル−ヘキサン、Ｒｆ−０，３０、Ｕ
ＶおよびＰＭＡ マススペクトル（ＣＩ　ｓ　ｍ／　ｅ）：　　２１１　
（Ｍ　＋　Ｈ）＋、２６３　（Ｍｚ＋Ｈ）”、４７３（
Ｍｌ＋Ｍ２＋Ｈ）＋Ｍ１−工程（Ａ）のアルデヒド、Ｍ
２−トリフェニルホスフィン （Ｂ）２−（２，２−ジブロモエチニル）−３，５−ジ
メチル−［ｌ、ビービフェニル１の調製上記工程（Ａ）
のアルデヒド（８，９６ミリモル、１．８８ｇ）およヒ
ドリフェニルホスフィン（２６゜４ミリモル、６．９０
ｇ）の混合物を一５°Ｃ１乾燥ＣＨｘＣ１ｘＣ８８ｍＱ
）中で１０分間撹拌した。この反応混合物を一５℃に維
持しなからＣＢｒｔ（１３゜２ミリモル、４．３８ｇ）
の乾燥ＣＨ２ＣＩｔ（３２ｍ１２）溶液を２０分間かけ
て滴下した。得られた反応混合物を一５℃で１時間撹拌
すると時とともに段々オレンジ色が濃くなった。ついで
飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ５（８５＋＋Ｉ２）を加えることに
より混合物の反応を停止させた。水層をＣＨ，ＣＩ２で
抽出した。有機抽出物を集め、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液
で１回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳ○、上で乾燥さ
せ、濾過し蒸発させた。ＣＨ、ＣＩ、中の粗製の生成物
をメルクシリカゲル（２５ｇ）上に前置て吸着させ、こ
れをフラッシュクロマトグラフィーカラム（直径：５０
ｍｍ、６”メルクシリカゲル、溶出液：４％ＣＨ２Ｃｌ
２−ヘキサン、流速：２″′／分）にかけて標題のビニ
ルジブロマイド（２，１８ｇ、５．９６ミリモル、収率
：６８％）を粘性の無色の油として得た。 ＴＬＣ：４％ＣＨ，Ｃ１２−ヘキサン、Ｒｆ＝０．３７
、シリカゲル マススペクトル（ＣＩ、ｍ／ｅ）：　　３６５／３６７
／３６９（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｃ）３．５−ジメチル−２−（１−プロピル）−［１
゜ビービフェニル］の調製 乾燥ＴＨＦ（２９，ｌｌｍＱ）の上記工程（Ｂ）のビニ
ルジブロマイド（５，７４ｍＬ　２−１０ｇ）の溶液を
アルゴン下に撹拌し一７８°Ｃに冷却した。この溶液を
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液４．５
９ｍＱ、１１．４７ミリモル）で滴下処理して濃い紫色
の溶液を得ｔ；。−７８℃でさらに１時間撹拌した後、
飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液（２５ｍＱ）により−７８°Ｃで
反応混合物の反応を停止させ、室温まで温め、水で希釈
し、水層をエーテル−ヘキサン（１：ｌ）で抽出した。 有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し真
空下で蒸発させた。 生成物を７ラツシユクロマトグラフイー（５０ｍｍカラ
ム、６″メルクシリカゲル、溶出液：１％エーテル−ヘ
キサン）にかけて単離し標題のアセチレン（１，０８ｇ
、５．２３ミリモル、収率：９１％）を無色の油として
得、このものは−２０°Ｃ″ｃ１６時間貯蔵すると青色
になった。 ＴＬＣ：１００％ヘキサン、Ｒｆ＝０．３２、シリカゲ
ル マススペクトル（ＣＬｍ／ｅ）：　　２０７（Ｍ＋Ｈ）
＋（ＤＸＳ　）−３−［〔〔１、ｌ−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［３，５−
ジメチル［１，１′−ビフェニル］−２−イル］メトキ
シホスフィニル］酪酸メチルエステルの調製乾燥ＴＨＦ
（２７，３ｍＱ）中の上記工程（Ｃ）のアセチレン（４
，６１ミリモル、０．９５０ｇ）の溶液をアルゴン下に
撹拌し一７８°Ｃに冷却した。ｎ　−ブチルリチウム（
４，６１ミリモル、ヘキサン中の２．５Ｍ溶液１．８４
ｍｆ２）を滴下（２０分間）して濃い紫／褐色の溶液を
得た。反応混合物を一７８°Ｃで１時間撹拌しく反応混
合物はスラリーになった）、０°Ｃに温め、１５分間撹
拌しく反応混合物は濃い紫色の均一溶液になった）、最
後に一４０°Ｃに再び冷却した（均一なままであった）
。ついでこの−４０°Ｃのアセチレンアニオン溶液を、
乾燥ＴＨＦ（２７，３ｍ１２）中の実施例１工程（Ｆ）
で得たホスホノクロリデート（８，１２ミリモル）の溶
液（−７８００に冷却してあった）に、アルゴン下に撹
拌しながら滴下した。アセチレンアニオン溶液のホスフ
ィニルクロリデート溶液への添加完了後、濃いオレンジ
色の反応混合物を一７８°ｃ−ｃ’１時間撹拌し、つい
で飽和Ｎ　Ｈ＊　ｃ　ｌ（５０ｍ１２）により反応を停
止させ、室温まで温め、水で希釈した。水層をエーテル
で抽出した。有機抽出物を集め、飽和ＮａＨＣＯ１水溶
液で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥
させ、濾過し真空下で蒸発させた。 生成物を７ラツシユクロマトグラフイー（５０ｍｍ直径
カラム、６″′メルクシリカゲル、溶出液＝５０％酢酸
エチルーヘキサン、流速＝２″″／分）にかけて単離し
標題のホスフィン酸エステル（０，６０９ｇ、０．９４
５ミリモル、収率：２１％）を金−オレンジ色の油とし
て得た。 ＴＬＣ：５０％酢酸エチル−Ｉ＼キサン、Ｒｆ＝０゜３
２、シリカゲル マススペクトル（ＣＩ、ｍ、／ｅ）：　６３９（Ｍ＋Ｈ
）＋（ＥＭＳ）−４−［［２−［３，５−ジメチル［１
，ビービフェニル］−２−イル］エチル１ヒドロキシホ
スフィニル］−３−Ｑ−ブチルジフェニルシリルオキシ
）酪酸二リチウム塩の調製 上記工程（Ｄ）で得たアセチレンホスフィン酸エステル
（１，３７ミリモル、０．８７６ｇ）のメタノール（１
３ｍ（２）溶液にアルゴンを１０分間通した。 ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（０，３１５ｇ）を加え、得られた反応
混合物を４０ｐｓｉでバール水素化に供した。２４時間
撹拌した後、反応混合物をガラス漏斗中の充填セライト
により濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、濾液
を真空下で蒸発させて黄色の油（０，８９６ｇ）を得、
これをフラッシュクロマトグラフィー（５０闘直径カラ
ム、６″メルクシリカゲル、溶出液：４０％→５０％酢
酸エチルーヘキサン）にかけて精製し標題の飽和ホスフ
ィン酸エステル（０，６８ｏｇ、　　Ｉ　、０６ミリモ
ル、収率ニア７％）を薄黄色の発泡体として得た。メタ
ノールで溶出することによりフラッシュカラムを取り除
いてわずかに不純な生成物（０，０８７ｇ）をさらに得
た。 ＴＬＣ：５０％アセトン−ヘキサン、Ｒｆ−０，２７、
シリカゲル マススペクトル（ＣＩ、ｍ／ｅ）：　　６４３（Ｍ＋Ｈ
）＋（ＦＸＳ）−４−［［２−［３，５−ジメチル［１
，１′−ビフェニル］−２−イル］エチル１ヒドロキシ
ホスフィニル］−３ヒドロキシ酪酸ニリチウム塩の調製 上記工程（Ｅ）で得たホスフィン酸エステル（１゜０３
ミリモル、０．６６ｇ）を乾燥ＴＨＦ（１２，６５ｍＱ
）中でアルゴン下に室温で撹拌し５た。この溶液を氷酢
酸（４，１２ミリモル、０．２４７ｇ、０゜２３６ｍｌ
２）で滴下処理し、ついでｎ　　Ｃ４Ｈ９ＮＦ（３，０
９ミリモル、ＴＨＦの１．１Ｍ溶液２．８１＋ｌ１１２
）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、氷水（２５
ｍＱ）を加えて反応混合物の反応を停止させた。 水層を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を集め、飽和
ＮａＨＣＯ，水溶液で２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。 生成物をフラッシュクロマトグラフィ（４０ｍｍカラム
、６′″メルクシリカゲル、溶出液＝５０％アセトンー
ヘキサン）により精製して標題のアルコール（０，３６
３ｇ１０．８９８ミリモル、収率：８７％）を白色固体
として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３０．５０％アセトン−ヘキサン、
シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）：４０５（Ｍ＋Ｈ）
＋（ＧＸＳ）−４−［［２−［３，５−ジメチル［１，
１′−ビフェニル］−２−イル］エチル］ヒドロキシホ
　・スフイニル１−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の
調製 上記工程（Ｆ）のジエステル（０，８７８ミリモル、０
．３５５ｇ）をアルゴン下にジオキサン（９ｍＱ）中で
撹拌し、ＩＮ　　Ｌｉ０Ｈ（２，６３ｍＱ、２．６３ミ
リモル）で処理した。この均一反応混合物を５５°Ｃの
油浴中で加熱した。５５°Ｃで１０分間撹拌した後、反
応混合物は白色の懸濁液になった。ざらにジオキサン（
９ｍ（２）および水（２ｍＱ）を加え、懸濁液を５５°
Ｃで４５分間加熱し、ついで室温に冷却した。溶媒を回
転蒸発により高真空（１時間）で除いた。得られた白色
の固体をＨＰ−２０クロマトグラフイーカラム（２，５
ｃ肩Ｘ　ｌ　＆ｃ＋ｘ）を通して溶出した。１．４分毎
に１０−フラクションを集めた。１５の７ラクシヨンを
集めるまでカラムを水で溶出し、ついでメタノール−水
（１：ｌ）で溶出し、凍結乾燥（Ｘ３）ＬＰ、Ｏ，上で
（４×８時間）真空ポンプにかけた後、標題の二塩基酸
（０，２８９ｇ、０．７４４ミリモル、収率：８５％）
を白色凍結乾燥体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，５６、ｎ−プロパノ−ルーＮＨ４０
Ｈ−水（７：２：ｌ）、シリカゲル 元素分析値（Ｃ２０Ｈ２３０ＳＰＬｉｚ、水０．３４モ
ル、分子量３９４．３１として）： 計算値：Ｃ６０，９２、Ｈ６，０５実測値：Ｃ６０，９
５、Ｈ６，１８マススペクトル（ｍ／ｅＳＦＡＢ）：３
８９（Ｍ＋Ｈ）＋実施例３５ （Ｓ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，５−ジメ
チル［１，ビービフェニル］−２−イル］エチル１ヒド
ロキシホスフィニル１−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム
塩の調製： （Ａ）ブロモ（４−フルオロフェニル）マグネシウムの
調製マグネシウム金属くず（１，０８ｇ１４４．３５ミ
リモル）を火炎乾燥させ、ついで無水エーテル（４Ｑ　
ｍＱ）中、アルゴン下で撹拌した。激しく撹拌しながら
上記マグネシウムに１−ブロモ−４−フルオロベンゼン
（４０，３ミリモル）を滴下した。超音波装置中で反応
を開始させ、ついで還流を維持するに充分な速度でハロ
ゲン化物を滴下した。臭化物の添加完了後、反応混合物
を室温で２０分間撹拌し、ついで加熱還流し、最後に室
温に冷却した。この手順により標題のグリニヤール試薬
（４０，３２ミリモル）をエーテル中の０．９１Ｍ溶液
として含む金−オレンジ色の透明なグリニヤール溶液が
得られた。 （Ｂ）４’−フルオロ−３，５−ジメチル−［１，１′
−ビフェニル］−２−カルボキシアルデヒドの調製（ス
トッカー（Ｓ　ｔｏｃｋｋｅｒ）らのＪ　ｏｕｒｎａｌ
　　ｏｆ　　Ｍｅｄ。 Ｃｈｅｍ、、２９．１７０〜１８１（１９８６）参照）
実施例２６エ程（Ｂ）で得たパラジウム錯体（３゜２０
ｇ、４．３５ミリモル）およびトリフェニルホスフィン
（１０，５８ｇ、　４０．３２ミリモル）の混合物を、
無水トルエン（６７，２ｍｆ２）中、アルゴン下に室温
で３０分間撹拌した。ついでこの反応混合物を０℃に冷
却し、上記工程（Ａ）のグリニヤール試薬（４４，４３
ｍＱ、　４０．３２ミリモル）を少しずつぐすばやく）
加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌しｊ；
。ついで混合物を０℃に冷却し、６．ＯＮ　　ＨＣＩ（
２１，７５ｍ１２）で−度に処理し、室温でさらに１時
間撹拌した。水層を分離し、エーテルで抽出し、有機抽
出物を集め、セライトを通して濾過した。セライトをエ
ーテルで洗浄し、濾液を集めてブラインで洗浄し、トル
エンと２回共沸し、剥ぎ取って（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）オ
レンジ−黄色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（９５朋直径カラム、６″メルクシリカゲル、溶出
液：ヘキサン、ついで３％Ｅｔ２０−ヘキサン、ｉ速：
２″／分）により標題のアルデヒドを分離したところ、
所望の標題のアルデヒドおよびトリフェニルホスフィン
からなる最終反応生成混合物を薄黄色の固体（３，７０
ｇ、これには標題のアルデヒド（１，９９ｇ、８．７ミ
リモル、収率１００％）とトリフェニルホスフィン（１
，７０ｇ）とを含んでいるものと思われる）として得た
。この化合物混合物は工程（Ｃ）の化合物の調製のため
直接用いた。 ＴＬＣ：５％エーテル−ヘキサン、Ｒｆ＝０．２５、シ
リカゲル ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２）（Ｃ）２−（
２，２−ジブロモエチニル）−４′−フルオロ−３，５
−ジメチル−［１，１′−ビフェニル］の調製 上記工程（Ｂ）のアルデヒド（１，９９ｇ、８．７０ミ
ＩＪモル）およびトリフェニルホスフィン（６，８５ｇ
、２６．１ミリモル）の混合物を一５°Ｃの乾燥ＣＨ，
ＣＩ□（８７１１１１２）中で１０分間撹拌した。この
反応混合物を一５°Ｃに維持しながら乾燥ｃＨｚｃｉｚ
（４３ｍｆ２）中のＣＢｒ４（４，３３ｇ、１３．０５
ミリモル）溶液を２５分間かけて滴下した。得られた反
応混合物を一５°Ｃで１時間撹拌して濃いオレンジ色の
溶液を得、ついで飽和ＮａＨＣＯｓ（８０１１１１２）
により反応を停止させた。水層をＣＨｚＣｂで４回抽出
した。有機抽出物を集め、飽和ＮａＨＣＯ。 水溶液で１回、ブラインで１回洗浄した。ＣＨ。 ＣＩ２抽出物をＭｇ５ＯＩ上で乾燥させ、濾過し、濾液
をメルクシリカゲル（２５ｇ）で集めた。溶媒を蒸発さ
せ、前置て吸着した生成物を７ラツシユクロマトグラフ
イー（５０朋直径カラム、６″メルクシリカゲル、溶出
液：４％ＣＨ，ＣＩ□−ヘキサン、流速：２″′／分）
により標題のビニルブロマイド（２，３２ｇ、６．０４
ミリモル、収率：６９％）を無色の油として得た。 ＴＬＣ：５％ＣＨ，ＣＩ！−ヘキサン、Ｒｆ−０，４３
、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ、　ＣＩ　）：３８３／　３８
５／３８７（Ｍ＋Ｈ）＋ （Ｄ）４’−フルオロ−３，５−ジメチル−２−（ｌ−
プロピルニル）−［１，１′−ビフェニル］の調製乾燥
ＴＨＦ（３３１Ｑ）中の上記工程（Ｃ）のビニルブロマ
イド（２，３０ｇ、５．９９ミリモル）の溶液をアルゴ
ン下に撹拌し、−７８°Ｃに冷却した。 この溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２゜５Ｍ
溶液４．７９ｍ１２．１１．９７ミリモル）で滴下処理
（２５分間）し、濃い紫色の溶液が得られた。 −７８°Ｃでさらに１時間撹拌した後、飽和ＮＨ。 ＣＩ（２５ｍ（２）によって反応混合物の反応を一７８
℃で停止させ、室温まで温め、水（２５ｍ（２）で希釈
した。水層をエーテル−ヘキサン（１：１）で４回抽出
した。有機抽出物を集め、Ｍｇ５Ｏ，上で乾燥させ、濾
過し、蒸発させた。生成物を７ラツシユクロマトグラフ
イー（５０朋直径カラム、６″メルクシリカゲル、溶出
液：０．５０％エーテル−ヘキサン、流速：２”／分）
により単離して標題のアセチレン（１，２５ｇ、５．５
７ミリモル、収率：９３％）を無色の油として得、この
ものは２０℃で貯蔵すると青色に変わった。 ＴＬＣ：１００％ヘキサン、Ｒｆ−０，２５、シリカゲ
ル マススペクトル（ｍ／ｅ、　ＣＩ　）：２２５（Ｍ＋Ｈ
）＋（ＥＭＳ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，
５−ジメチル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル〕
エテニル１ヒドロキシホスフィニル］−３−（ｔ−ブチ
ルジフェニルシリルオキシ）酪酸メチルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（２８ｍ１２）中の上記工程（Ｄ）で得たア
セチレン（１，１８ｇ１５．２４ミリモル）の溶液をア
ルゴン下に撹拌し一７８°Ｃに冷却した。ｎ−ブチルリ
チウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液２．ＩＯ＋ＩＩＬ５
．２４ミリモル）を滴下（２５分間）すると反応混合物
は濃い紫／褐色になった。ついで反応混合物を一７８°
Ｃでさらに１時間撹拌し、０°Ｃに温めて１０分間撹拌
し、−７８°Ｃに再び冷却した。 ついでこのアセチレンアニオン溶液を、乾゛燥ＴＨＦ（
２８ｍ＜＋）中の実施例１工程ＣＦ）で得たホスフィニ
ルクロリデート（８，３２ミリモル）の溶液（−７８℃
に冷却してあっｔ；）に、アルゴン下に撹拌しながら滴
下した。添加完了後、得られた濃いオレンジ色の反応混
合物を一７８℃で１時間撹拌し、ついで−７８℃で混合
物の反応を飽和ＮＨ，ＣＩ水溶液により停止させ、室温
まで温め水で希釈した。 水層をエーテルで４回抽出した。有機抽出物を集め、飽
和ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで１回洗浄し、Ｍｇ５
Ｏ，上で乾燥させ、濾過し蒸発させた。 生成物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｍｍ直径
カラム、６″メルクシリカゲル、溶出液：４０％酢酸エ
チル−ヘキサン、流速：２”／分）により単離して標題
のアセチレンホスフィン酸エステル（０，７３０ｇ、１
．１１ミリ七）１収率：２１％）を緑色の粘性の油とし
て得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３６．５０％酢酸エチル−ヘキサン
、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅＳＣＩ　）：６５７（Ｍ＋　Ｈ
）＋（ＦＸＳ）−４−［［２−［４’−フルオロ−３，
５−ジメチル−［１，１′−ピフェニル１−２−イル］
エチル］ヒドロキシホスフイニル］−３−（ｔ−プチル
ジフェニルシリルオキン）酪酸メチルエステルの調製メ
タノール（９、９ｍＱ）中の上記工程（Ｅ）のアセチレ
レホスフィン酸エステル（１，０４ミリモル、０．６８
５ｇ）の溶液にアルゴンを１０分間通した。 １０％Ｐｄ／Ｃ（０，２３９ｇ）を加え、反応混合物を
４０ｐｓｉでバール水素化に供した。２４時間振盪した
後、反応混合物をガラス濾過器中の充填セライトにより
濾過し、セライトをメタノールで洗浄し、濾液を蒸発さ
せて、緑色の油（０，６３８ｇ）を得た。生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（４０朋直径カラム、６″メ
ルクシリカゲル、溶出液＋４５％酢酸エチル−ヘキサン
、流速：２”／分）により単離して標題の飽和ホスフィ
ン酸エステル（０，５３０ｇ、　０．８０２ミリモル、
収率ニア７％）を黄色の発泡体として得た。わずかに不
純な生成物（０，０９ｇ、０．１３６ミリモル、１３％
）もまた得られた。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３０，５０％酢酸エチル−ヘキサン
、シリカゲル マススペクトル（ｍ／ｅ、ＣＩ）：６６１（Ｍ＋Ｈ）＋
（ＧＸＳ）−４−［［２−［４’−フルオロー３．５−
ジメチルー［１，１′−ビフェニル］−２−イル１エチ
ル１メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチ
ルエステルの調製 乾燥ＴＨＦ（９，７４ｍｆ２）中で上記工程（Ｆ）で得
られたホスフィン酸エステル（０，５２５ｇ、０．７９
４ミリモル）をアルゴン下、室温で撹拌した。 この溶液を氷酢酸（０，１８２ｍＱ、　　３．１８ミリ
モル、Ｏ，１９１ｇ）で滴下処理し、ついでｎ−Ｃ，Ｈ
。 ＮＦ（ＴＨＦ中の１．１Ｍ溶液２．１７ｍＱ、２．３８
ミリモル）を滴下した。室温で１６時間撹拌した後、氷
水（１５ｍｆ２）により反応混合物の反応を停止させた
。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を集め
、飽和ＮａＨＣＯｓで２回、ブラインで１回洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ＋上で乾燥させ、濾過し蒸発させた。生成物をフ
ラッシュクロマトグラフィ（４０ｍｍ直径カラム、６″
メルクシリカゲル、溶出液：５０％アセトン−ヘキサン
、流速＝２′″／分）により精製した。生成物のフラク
ションを濃縮し、トルエンと共沸乾固させて標題のアル
コール（０，２８１ｇ、　０．６５５ミリモル、収率：
８４％）を白色の固体として得た。２７０ＭＨｚの１）
（−ＮＭＲにより観察されｔ；不純物は種々のＴＬＣシ
ステムでは分離することも観察することもできなかった
０ ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３１．５０％アセトン−ヘキサン、
シリカゲル ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ｚ）：マススペク
トル（ｍ／ｅ、ＣＩ）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＨＸＳ）
−４−［［２−［４″−フルオロ−３，５−ジメチル−
［１，１′−ビフェニル１−２−イル１エチル］ヒドロ
キシホスフイニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩
の調製ニ ジオキサンＣ４，８４ｍＱ＞中で上記工程（Ｇ）のジエ
ステル（０，２０ｇ、０．４７３ミリモル）をアルゴン
下に撹拌し、ＩＮ　　Ｌｉ０Ｈ（１，４２ｍＬ　　１゜
４２ミリモル）で処理した。この均一な反応混合物を５
５°Ｃの油浴中で加熱した。５５°Ｃで１０分間撹拌し
た後、反応混合物は白色の懸濁液になった。混合物を５
５°Ｃでさらに４５分間保持し、ついで室温に冷却した
。溶媒を回転蒸発により高真空下で（１時間）除いた。 得られた白色の発泡体を蒸留水（４ｍＱ）中に溶解し、
ＨＰ−２０クロマグラフイーカラム（１６ｃｍＸ　２−
５ｃｍ）により溶出した。 １．４分毎に’ｉｏｍａ７ラクシヨンを集めた。Ｉ５の
フラクションが得られるまでカラムを水で溶出し、つい
でメタノール−水（１：ｌ）で溶出し、凍結乾燥（Ｘ２
）ＬＰ２０．上で１１時間高真空ポンプにかけた後、標
題の二塩基酸（０，１５８ｇ、０．３８９ミリモル、収
率：８２％）を白色の凍結乾燥体として得た。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：ｎ−プロパノ−ルーＮＨ，ＯＨ−水（７：
２：Ｉ）、Ｒｆ＝０．５９ ７７、スペクトル（ｍ／ｅ、ＦＡＢ）：３９５（Ｍ＋Ｈ
）”元素分析値（Ｃ２゜Ｈ２□ＦＯ，ＰＬｉ、、水０．
３９モノ呟分子量４１３．２５として）： 計算値：　　Ｃ５８，１２、Ｉ（５，５６実測値：　　
Ｃ５８，１４、Ｈ６，０９実施例３６ （Ｓ）　−４−［［２−［５−（４−−ｙルオロフェニ
ル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ
−ピラゾル−４−イル〕エテニル］メトキシホスフィニ
ル１−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： （Ａ）４−フルオロ−β−オキソベンゼンプロピオン酸
エチルエステルの調製 鉱油（１７，４ｇ、０．４３ミリモル）中の６０％水素
化ナトリウムを乾燥ヘキサンで２回洗浄し、真空下に乾
燥させ、正味のジエチルカーボネート（４４，３ｍ（２
，０，３６ミリモル）で処理し、ついでｐ−フルオロア
セトフェノン（２２ｍＱ、　０．１８ミリモル）を滴下
した。約ｌＯ％のケトンを加えた後、エタノール（４滴
）を加えて還流を開始し、ｐ−フルオロアセトフェノン
の残りを還流を維持する速度で１．０時間かけて加えた
。生成した黄色の固体を乾燥エーテル（２５０ｍ４）中
のスラリーにし、アルゴン下にさらに３．０時間還流し
た。 反応混合物を水浴中で冷却し、エーテル（２００ｍＱ）
で希釈し、すべての固体が溶解するまで水（１，３Ｑ）
でゆっくり処理した。水層を有機層から分離し、１２Ｎ
　　ＨＣＩ（３２ｍ１２）でｐＨ１，ｏの酸性にし、エ
ーテル（５００１１２Ｘ２）で抽出した。有機抽出物を
集め、ブライン（２００ｍ１２）で洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させた。 得られた粗製の生成物（４４，０ｇ）を減圧（３，５ｍ
＋ｍ’Ｈｇ）下に蒸留して標題の化合物を均一な油とし
て得た（°２４．８８ｇ、　６５．８％）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４６、ＣＨＩＣＩ、−ヘキサン（４
：１）、シリカゲル （Ｂ）４−フルオロ−ａ−（２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−β−オキソベンゼンプロピオン酸エチルエス
テルの調製 鉱油（１０，３ｇ、０．２６ミリモル）中の６０％水素
化ナトリウムを乾燥ヘキサンで２回洗浄し、真空下に乾
燥させ、乾燥テトラヒドロ７ラン（２４５ｍＱ）中に懸
濁し、アルゴン下で０°Ｃ（氷水浴）に冷却した。懸濁
液を上記工程（Ａ）の化合物（２４，５ｇ、０．１２モ
ル）で２０分間かけて滴下処理し、室温に温め、さらに
３０分間撹拌した。反応混合物を０°Ｃ（氷水浴）に冷
却し、塩化イソブチル（１８，６２ｇ、０．１７モル）
で滴下処理し、室温に温め、３．０時間撹拌した。混合
物を０°Ｃ（氷水浴）に冷却し、水（２００ｍＱ）によ
り反応を停止させて均一な溶液を得、回転エバポレータ
ー上で蒸発させてテトラヒドロ７ランに殆どを除いた。 水層をｌＯ％ＨＣＩ（３７ｍＱ）でｐＨ１，ｏの酸性に
し、エーテル（ｌｏｏｍｆｆｘ３）で抽出した。有機抽
出物を集め、ブライン（５０ｍ１２）で洗浄し、無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させて油（３６゜
８５ｇ）を得、これは出発物質と他の２つの生成物の混
合物であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４６，０，３３，０，２０、ＣＨ２
Ｃｌ、−ヘキサン（４：ｌ）、シリカゲル、ＵＶ（Ｃ）
５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチ
ル）−１−フェニル−ＩＨ−ピラゾル−４−カルボン酸
エチルエステルの調製 上記工程（Ｂ）の粗製の化合物（３６，８５ｇ、〜０．
１２モル）を氷酢酸（１５１ｍ１２）に溶解させ、アル
ゴン下に９７％フェニルヒドラジン（１８，１ｍ１２゜
０．１８モル）で部分ずつ処理し、室温で１９時間撹拌
した。反応混合物を水（３５０ｍ（２）中に注ぎ、エー
テル（１００＋＋＋＜２ｘ３）で抽出し、有機抽出物を
集め、水層が塩基性になるまで飽和Ｎ　ａＨＣＯ３で、
ついでブライン（５００＋ｄ）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ
１で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させた。 濃いオレンジ色の油を石油エーテル（３００ｍＱ）から
１口広発させて黄色の固体を得た。この粗製の生成物を
石油エーテル（１００ＩｌＩＱ）によりトリチュレート
して粗製の生成物（１５，３ｇ）を得、これを今度はシ
リカゲルカラム（ＬＰＳ−１）上のクロマトグラフィー
にかけ、カラムをＣＨ，ＣＩ、−ヘキサン（２：ｌ）で
溶出して純粋な生成物（１１，５３ｇ）を得た。母液（
２６，４ｇ）をシリカゲルカラム（ＬＰＳ−１）上のク
ロマトグラフィー上にかけ、化金物をトリチュレートし
て所望の生成物をさらに７．１２ｇ（全収率：１８．６
５ｇ、４４．１％）得た。 標題化合物の少量をＥｔ２０−ヘキサンから再結晶させ
て均一な固体を得た（融点：９２〜９３°Ｃ）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３５、ＣＨ，ＣＩ、−ヘキサン（４
：１）、シリカゲル 元素分析値： 計算値：　　Ｃ７１，５７、Ｈ６，０１，Ｎ　７．９５
、Ｆ　５．３９実測値：　　Ｃ７１，６２、Ｈ５，９９
、Ｎ　７．９１ＳＦ　５．５４（Ｄ）５−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニ
ル−ＩＨ−ピラゾル−４−メタノールの調製 上記工程（Ｃ）の化合物（１１，５３ｇ、　３２．７ミ
リモル）の無水エーテル（１４２ｍ（２）中の溶液を、
無水エーテル（７０ｍ（２）中の水素化リチウムアルミ
ニウム（３，６７ｇ、９６．７ミリモル）の冷却（０℃
、氷塩浴）懸濁液にアルゴン下に１．５時間かけて滴下
した。得られた緑色がかった懸濁液を１．５時間かけて
室温に温め、０°Ｃ（氷塩浴）に再び冷却し、ガスの発
生が止むまで水（２０＋＊１２）を滴下して反応を停止
させた。得られた濃厚なスラリーをエーテル（１００ｍ
１２）で希釈し、濾過し、沈澱物を酢酸エチル（１５０
ｍ１２ｘ３）で充分洗浄した。有機抽出物を集め、ブラ
イン（５０ｍ＜２）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し蒸発乾固させてクリーム色の固体（ｉｏ、３
ｇ、１００％粗収率）を得た。得られた粗製の生成物（
ｌｏｏｍｇ）をＥｔ、Ｏ−ヘキサンから再結晶させて標
題の化合物（５８ｍｇ）を白色の結晶として得た（融点
：１３８〜１４０℃）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，０１，ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル元
素分析値： 計算値：　　Ｃ７３，５２、Ｈ６，１７、Ｎ　９−０３
、Ｆ　６．１２実測値：　　Ｃ７３，１６、Ｉ（６，１
５、Ｎ　８．９０、Ｆ　６．１２マススペクトル（Ｍ＋
Ｈ）＋＝　３１１（Ｅ）５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾル−４−カルボキシアルデヒドの調製 上記工程（Ｄ）の化合物（１０，２ｇ、〜３２．７ミリ
モル）の乾燥ジクロロメタン（８５ｍｆｆ）中の溶液を
、乾燥ジクロロメタン（１２５＋＊Ｑ）中のクロロクロ
ム酸ピリジン（２１，２３ｇ、　９８．４ミリモル）の
溶液にすばやく加え、得られた濃い褐色の溶液をアルゴ
ン下に室温で４．０時間撹拌した。得られた混合物をエ
ーテル（７５０ｍＱ）で希釈し、１０分間撹拌した。タ
ール様残清から上澄み溶液をデカントし、残渣をジクロ
ロメタン（１００ｍ＋２ｘ２）でトリチュレートした。 ジクロロメタン抽出物をエーテル（７５０ｍ（２）で希
釈して集め、充填シリカゲルにより濾過した。透明な濾
液を蒸発乾固させて粗製の生成物（１０，０ｇ）を得た
。 得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム（ベーカー、
６０−２００メツシユ、４００ｍＱ）上のクロマトグラ
フィーにかけ、カラムをＣＨ，Ｃ１□−ヘキサン（４：
１）で溶出して標題の化合物を固体として得た（９．６
ｇ、９５．２％）。この１００ｍｇをヘキサンから再結
晶させることによって分析試料（７２ｍｇ、融点：１０
８〜１１０℃）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，５８、ＣＨ２Ｃｌ、、シリカゲル、
Ｖ 元素分析値： 計算値：　　Ｃ７４，０Ｌ　Ｈ５，５６、Ｎ　９．０９
、Ｆ　６．１６実測値：　　ｃ　７４．１０．　Ｈ５，
５２、Ｎ　９．１２、Ｆ　６．２９マススペクトル（Ｍ
＋Ｈ）＋−３０９ （Ｆ）４−（２，２−ジブロモエチニル）−５−（４−
フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−■−
フェニルーＩＨ−ピラゾールの調製上記工程（Ｅ）の化
合物（２，０ｇ、６．４８ミリモル）とトリフェニルホ
スフィン（５，１０ｇ、　　１９゜２ミリモル）との乾
燥ジクロロメタン（３０ｍＱ）中の混合物をアルゴン下
に−５〜−１Ｃ°Ｃ（氷塩浴）に冷却し、乾燥ジクロロ
メタン（ｌｏｍＱ）中の四臭化炭素（３，２２ｇ、９．
６１ミリモル）の溶液で５分間かけて滴下処理した。反
応混合物を１５〜２０°Ｃで１５分間撹拌し、ついで飽
和Ｎ　ａｌ（Ｃ０３（１０ｍＱ）上に注ぎ、ジクロロメ
タン（５０＋ｍＱＸ３）で抽出した。有機抽出物を集め
て飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍ１２）、ブライン（２５ｍ
１２）で洗浄し、無水ＭｇＳ　０４で乾燥させ、濾過し
蒸発乾固させた。 得られた粗製の生成物の混合物（９，３３ｇ）をシリカ
ゲルカラム（ＬＰＳ−１）上のクロマトグラフィ−にか
け、カラムをＣＨ，Ｃ１，−ヘキサン混合物（ｌ：９．
１：ｌ、４１）で溶出して標題の化合物を固体として得
た（２．７５ｇ、９１．６％）。標題化合物の少量の試
料を再結晶させて白色結晶（融点二８８〜９０°Ｃ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．８５、ＣＨ２Ｃｌ　ｚ−ヘキサン（
４：ｌ）、シリカゲル 元素分析値： 計算値：　　Ｃ５１，７５、Ｈ３，６９、Ｎ　６．０４
、Ｆ　４．０９、Ｂｒ　３４．４３ 実測値：　　Ｃ５１，９６、Ｈ３，５１、Ｎ　５．９７
、Ｆ　４．２２、Ｂｒ　３４．７７ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋　−４６５（Ｇ）４−エチ
ニル−５−（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチ
ルエチル）−１−７エニルーＩＨ−ピラゾールの調製 上記工程（Ｆ）の化合物（２，６４ｇ、５．ロアミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロフラン（１０，５ｍ１２）中の
溶液をアルゴン下に一７８℃（ドライアイス−アセｌ−
７）ｉ：冷却し、１．６Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン
（７，１６＋ｘ１２，１１．３７ミリモル）で滴下処理
した。得られた懸濁液を一７８°Ｃで１時間２０分撹拌
し、２５％Ｎ　Ｈ４Ｃｌ　（ｌ　Ｏ＋ｍＱ）を滴下する
ことによって反応を停止させ、室温に温めた。反応混合
物をエーテル（５０ｓ＋ＱＸ３）で抽出し、有機抽出物
を集め、ブライン（２０ｄ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させて標題の化合物を薄褐
色の固体として得た（１．７９ｇ）。 得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム上のクロマト
グラフィーにかけ、カラムをＥｔ２０−ヘキサン（５：
９５）で溶出して標題の化合物を薄金色の固体として得
た（１．０８ｇ、９７．４％）。少量の試料をヘキサン
から再結晶させて白色綿毛状の結晶（融点：１０６〜１
０８°Ｃ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，７０、Ｅｔ、Ｏ−ヘキサン（１：９
）、２Ｘ展開 元素分析値： 計算値：　　Ｃ７８，９２、Ｈ５，６３、Ｎ　９．２１
、Ｆ　６．２４実測値：　　Ｃ７９，２２、Ｈ５，５３
、Ｎ　９．２８、Ｆ　６．２３マススペクトル（Ｍ＋　
Ｈ）＋　−３０５（Ｈ）３−［〔〔１、ｌ−ジメチルエ
チル）ジフェニルシリル１オキシ］−４−［［［５−（
４−ｙルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−
１−フェニル−ＩＨ−ピラゾル−４−イル１エチニル］
メトキシホスフイニル］酪酸メチルエステルの調製実施
例１工程（Ｆ）のホスフィン酸モノメチルエステル（２
，７７ｇ、５．５５ミリモル）とトリメチルシリルジエ
チルアミンＣ２，１ｍＱ、１１．０５ミリモル）との乾
燥ジクロロメタン（ｌｏｗ（２）中の混合物をアルゴン
下に室温で１．０時間撹拌した。 混合物を蒸発乾固し、乾燥ベンゼン（２０ｍＱ）と共沸
し、真空下で１５分間乾燥（ポンプ）させた。 得られた粘性の油を乾燥ジクロロメタン（ｌｏｎＱ）中
に再び溶解し、ＤＭＦ（１滴）で処理し、−１０°Ｃ（
氷塩浴）に冷却し、塩化オキサリル（５３０μＱ１６．
０８ミリモル）で滴下処理した。激しい気体の発生が観
察され、濃い黄色の溶液を−ｌＯ°Ｃで１５分間、つい
で室温で１．０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し
、ベンゼン（２０ｍＱ）と共沸し、真空下で乾燥させた
。 上記工程（Ｇ）の化合物（１，１２ｇ、３．ロアミリモ
ル）の乾燥テトラヒドロ７ラン（９，ＯｍＱ）中の溶液
をアルゴン下に一７８°Ｃ（ドライアイス−アセトン）
に冷却し、１．６Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（２，
３ｍＱ、３．ロアミリモル）で処理して一７８°Ｃで３
０分間撹拌した。上記のホスホノクロリデートを乾燥テ
トラヒドロフラン（６、５ｍＱ）中に溶解し、アルゴン
下に一７８℃（ドライアイス−アセトン）に冷却し、カ
ニユーレによりアセチレンアニオンの溶液で処理した。 添加の間、両溶液は〜７８°Ｃに保った。反応混合物を
一７８°Ｃで３０分撹拌し、２５％ＮＨａＣＩ（６−Ｏ
ｍＱ）を滴下することによって反応を停止させ、ついで
室温に温めた。混合物をエーテル（１００＋Ｊｘ　３）
で抽出し、有機抽出物を集め、２５％Ｎ　Ｈ４ＣＩ（ｌ
　Ｑ　ｍ（１）、ブライン（２５ｍＱ）で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させた。 得られた粗製の生成物の混合物（〜４．２ｇ）をシリカ
ゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ、カラムをヘ
キサン−アセトン（９：ｌ）で溶出して標題の化合物を
薄褐色の油として得た（１．５４ｇ。 ５７．０％）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３３、ヘキサン−アセトン（７：３
）、シリカゲル （Ｉ　Ｘ５）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾル−４−イル〕エテニル］メトキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製 上記工程（Ｈ）の化合物（５９３，９ｍｇ、　０．８１
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン（８，０＋１１１
２）中の溶液を氷酢酸（１９０μＱ、３．２４ミリモル
）およびＬＭ　　Ｂｕ＜ＮＦ（２−５４ｍＱ−２，５４
ミリモル）で順番に処理し、アルゴン下に室温で一夜撹
拌した。反応混合物を０℃（氷水浴）に冷却し、５％Ｋ
Ｈ３Ｏ４（８，５罰）で処理し、酢酸エチル（７５ｍｆ
ｆＸ３）で抽出した。有機抽出物を集め、５％Ｋ　ＨＳ
　Ｏａ（Ｉ　ＯＩＩＱ）、ブライン（２０ｍ１２）で洗
浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させ
た。 得られた粗製の生成物をエーテル（１４ｒｔｒＱ）と乾
燥テトラヒドロフラン（１，０罰）との混合物中に溶解
し、０°Ｃ（氷塩浴）に冷却し、エーテル中の過剰のジ
アゾメタンで処理し、０°Ｃで３．０時間撹拌した。氷
酢酸を滴下することにより反応混合物の反応を停止させ
、蒸発乾固し、真空下で乾燥させた。得られた粗製の生
成物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーにかけ
、カラムをヘキサン−アセトン（２：１）で溶出して標
題の化合物を半固体として得た（３２５．６ｍｇ、収率
：８Ｏ，ａ％）。 実施例３７ （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−７エニルーＩＨ−ピ
ラゾル−４−イル〕エチニル］ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製 上記実施例３６の化合物（３２５ｍｇ、０．６５ミリモ
ル）のジオキサン（７、７ｍＱ）中の溶液をｌＮＬｉ０
Ｈ（２，２５ｍＱ、２．２５ミリモル）で処理し、アル
ゴン下に５５℃（油浴）で１．５時間、ついで室温で１
６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、真空下で乾
燥させた。得られた粗製の生成物をＨＰ−２０カラム（
ビ’Ｘ５”）上のクロマトグラフィーにかけ、カラムを
水蒸気蒸留水（４００ｍ０）および５０％メタノール水
（５００＋＊Ｑ）で溶出した。所望のフラクションを集
め、蒸発乾固し、真空下で乾燥させた。固体の生成物を
水蒸気蒸留水中に溶解し、凍結乾燥して標題の生成物を
綿毛状の固体凍結乾燥体として得たＣ３１７．１ｍｇ、
９６゜４％）。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３、インプロパノ−ルーＮＨ。 ＯＨ−水（８：１：ｌ）、シリカゲル 元素分析値（ＣｚｔＨ２！ＦＮｔＯａＰ・２Ｌｉ−１，
３Ｈ２０，有効分子量５０５．８６１として）計算値：
　　Ｃ５６，９９、Ｈ４，９０、Ｎ　５．５４、Ｆ　３
．７５、Ｐ６．１２ 実測値：　　Ｃ５６，９８、Ｈ５，１７、Ｎ　５．４６
、Ｆ　３．９０、Ｐ　６．２６ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤ３０Ｄ、δ、ｐｐｍ）
　：１．４０（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８１−１
．９８（ｍ、　２８）、２．３５（ｄｄＳＩＨ，Ｊ＝９
．１５Ｈｚ）、２．４８（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．１５
Ｈｚ）、３．３５（ｓｅｐｑ　１ＨＳＪ＝７Ｈ２）、４
．４２（ｍ、　ＩＨ）、７．０８−７．４１（ｍ、９Ｈ
）ＩＲ（ＫＢｒ、Ｃ「す：２１７３（Ｃ＝Ｃ）実施例３
８ （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−７エニルーＩＨ−ピ
ラゾル−４−イル〕エテニル］メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製（Ａ）［２
−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（ｌメチルエ
チル）−１−フェニル−ＩＨ−ピラゾール−４−イル］
　２−ヒドロキシエチル］ホスホン酸ジメチルエステル
の調製 乾燥ＴＨＦ（５０ｍ＋２）中のメチルホスホン酸ジメチ
ルエステル（２，８１顧、２５．９ミリモル）の−７８
℃（ＣＯ、／アセトン）溶液をヘキサン（１５゜２ｍＬ
２４．３ミリモル）中の１．６Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉ溶液
で１５分間かけて滴下処理し、得られた白色の懸濁液（
〜１５分後）を−７８°Ｃで１時間撹拌した。乾燥ＴＨ
Ｆ（１５ｍｆ２）中の実施例３６エ程（Ｅ）のピラゾー
ルアルデヒド（５，０ｇ、１６．２ミリモル）を１０分
間かけて滴下し、得られた黄色の混金物を一７８℃で３
０分間撹拌した。飽和ＮＨ４ＣＩ（２０＋＋１２）を加
えることにより混合物の反応を停止させ、室温まで温め
た。混合物を水とＥｔＯＡｃとの間に分配し、有機層を
ブラインで洗浄し、無水のＮａｚＳＯａ上で乾燥させ蒸
発させて粗製の標題のβ−ヒドロキシホスフィン酸エス
テル（７゜１５８ｇ）を黄色の発泡体として得た。少量
の試料をヘキサンから結晶化させて純粋な標題の化合物
を白色結晶として得た（融点＝１２６〜１２８°Ｃ）。 ＴＬＣ：ヘキサン−アセトン（１：ｌ）、Ｒｆ＝０．２
７マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋−４３３＋）元素分析値（
Ｃ２□Ｈ２ａ　Ｏ４Ｎ　ｚ　Ｐ　Ｆとして）計算値：Ｃ
ａｔ、ｔｏ、　Ｈ６，０６、Ｎ　６．４８、Ｆ　４．３
９、Ｐ　７．１６実測値：Ｃ６０，９５、Ｈ６，０６、
Ｎ、　６．４１ＳＦ　４．２２、Ｐ　７．２７’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤｓＣＲ，、δ、ｐｐｍ）　：１．４２（６％
％ｄ）、１．９４〜２．４０（２Ｈ％ｍ）、３．２９（
１８％５ｅｐ）、３．６２　＋　３．６３（２ｄ％ＪＨ
−ｐ＝１１．１ｕｚ）、３．９１（１Ｂ、　ｓ）、５．
１１（ＩＨ，ｂｍ）、６−９０〜７．３０（９Ｈ，ｍ）
’　３ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）：
２２．６．２６．５．３２．８（Ｊｃ−ｒ４３６．３Ｈ
ｚ）、５２．１（ＪＣ−Ｐ＝５．７Ｈｚ）、６０．８．
１１５．０．１１５．４．１１９．３．１１９．５、■
２４．７．１２６．３、！２６．６．１２８．５．１３
２．２．１３２．３、■３９゜４．１３９．５．１５６
．７．１６４．５（Ｊｃ−ｐ＝２６５Ｈｚ）（ＢＸＥ）
−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−（ｌ−
メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ピラゾル−４−
イル１エチニル］ホスホン酸ジメチルエステルの調製 乾燥ベンゼン（４０ｍ１２）中に溶解しｔ：上記工程（
Ａ）で得たヒドロキシホスホン酸エステル（７，１５８
ｇ）の溶液をｐＴｓＯＨ−Ｈ２Ｏ（３０４ｍｇ、１．６
ミリモル）で処理し、アルゴン下に４Ａシーブを含むデ
ィーンスタークトラップにより混合物を２時間還流した
。混合物を冷却し、Ｅ　ｔｏ　Ａｃで希釈し、有機層を
飽和ＮａＨＣＯ３（Ｘ　２　）およびブラインで洗浄し
、ついで無水Ｎａ１ＳＯ，上で乾燥させ真空下に蒸発さ
せて黄色の油（６，８９３ｇ）を得た。 得られた粗製の油をヘキサンでトリチュレートしてほぼ
純粋なビニルホスホネート（５，６９２ｇ）を灰白色の
結晶として得た。ＥｔｏＡｃ−ヘキサンから１回再結晶
させることにより純粋な標題のトランスビニルホスホネ
ート（５，６５５ｇ、　８４．２％（アルデヒドからの
全収率））を白色針状晶として２つの生成物で得た（融
点＝１４３〜１４４°Ｃ）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４０、ヘキサン−アセトン（ｌ：ｌ
） マススペクトル（Ｍ十Ｈ十酋４１５＋）元素分析値（Ｃ
，□Ｈ２ａ　ｏ　ｉ　Ｐ　Ｎ　２　Ｆとして）：計算値
：Ｃ６３゜７６、Ｈ５，８４、Ｎ　６．７６、Ｆ　４．
５８、Ｐ　７．４７ 実測値：　Ｃ６３，９９、Ｈ５，９６、Ｎ　６．７６、
Ｆ　４．５４、Ｐ　７．３１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）　：１．４２
（６Ｈ１ｄ）、３．２７（ＬＨ，５ｅｐ）、３．７０（
６Ｈ，ｄ、　Ｊｏ−ｐ・１１．０Ｈｚ）、５．６７（Ｉ
ｎ、ａｄ、　Ｊｌｌ−１１＝１８．４Ｈｚ％ＪＨ−Ｐ　
−１８，５Ｈｚ）、７．０２〜７．３０（９Ｈ，ｍ）、
７−３４（ＩＨ％ｄｄＳＪＨ−Ｈ＝１８Ｈ２％Ｊｎ−ｐ
−２４，３Ｈｚ） ”　Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐｍ）　
：２１．８．２７．１−５２．１（Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈ
ｚ）、１１０．４（Ｊｃ−ｐ−１９３，１Ｈｚ）、１１
４．７（Ｊｃ−ｐ＝２４．６Ｈｚ）、１１５．９．１１
６．２．１２２．２、＋２４．９．１２５．５、＋２７
．３、＋２１Ｌ８．１３２．０Ｓ１３９゜２．１４０．
２（Ｊｃ−ｐ＝７．６Ｈｚ）、１４２．Ｌ　　１５８．
０．１６３−４（Ｊｃ−Ｆ＝２４９．８Ｈｚ） （ＣＸＥ）−［２−［５−（４−フルオロフェニル）−
３−（ｌ−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ピラ
ゾル−４−イル１エチニル］ホスホン酸ジメチルエステ
ルの調製 上記工程（Ｂ）で得たホスホン酸ジメチルエステル（２
，０ｇ、４．８３ミリモル）のジオキサン（１５ｒＲＱ
）中の溶液を１．ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（７，３ｍ＋２）で
処理し、混合物をアルゴン下に１時間還流した。混合物
を室温に冷却し、１．ＯＮ　　ＭＣＩでｐＨ１の酸性に
し、Ｅ　ｔｏ　Ａｃ（Ｘ　２　）で抽出し、有機層を１
゜ＯＮ　　ＭＣＩおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ。 ＳＯ４上で乾燥させ真空下で蒸発させて粗製のモノ酸を
得、これを静置してヘキサンからゆっくり結晶化させた
。濾過によって結晶を集め、真空下で蒸発させて標題の
モノ酸（１，９１８ｇ、　９９％）を白色結晶固体とし
て得た（融点＝１６８〜１７０℃）。ＥｔｏＡｃ−ヘキ
サンから再結晶させることにより分析試料を得た。 ＴＬＣ：ＣＨ，ＣＩ□−メタノール−酢酸（８：１：ｌ
）、Ｒｆ＝０．４０ マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋−４０１＋）元素分析値（Ｃ
２，Ｈ２２０ｓ　Ｎ　ｔ　Ｐ　Ｆとして）：計算値：　
Ｃ６２，９９、Ｈ５，５４、Ｎ　７．００、Ｆ　４．７
５、Ｐ　７．７４ 実測値：　Ｃ６２，９５、Ｈ５，５７、Ｎ　６．８７、
Ｆ　４．５８、Ｐ　７．５８ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ、δ、ｐｐｍ）　：１
．４０（６Ｈ％ｄ）、３．２６（ＩＨ，５ｅｐ）、３．
６５（３Ｈ％ｄ、Ｊｏ−ｐ＝１１．６Ｈｚ）、５．７４
（ＩＨ，ｄｄ、　ＪＨ−ｇ＝１７．９Ｈｚ、　ＪＨ−Ｐ
＝１９．５Ｈ２）、７、ＯＯ〜７．３６（ＩＯＨ，ｍ）
、８．６５（ＩＨ％ｂｓ）”　Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
Ｃ１ｓ、δ）：２１．８．２７．０．５ｌ−８（Ｊｃ−
ｐ＝６．３Ｈｚ）、１１１．７（ＪＣ−、＝１９８．７
Ｈｚ）、１１４．６（Ｊｃ−ｐ−２４，６Ｈｚ）、Ｈ５
，８，１１６，２、Ｉ２４．９．１２５．４．１２７．
３．１２８．７．１３１．９．１３２．１％１３８゜８
（Ｊｃ−ｐ＝７．６Ｈｚ）、１３９．２．１４２．０．
１５７．９．１６２．９（ＪＣ−ｐ□２４９．８Ｈｚ） （ＤＸＥ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ
−ピラゾル−４−イル］−エチニル］メトキシホスフィ
ニル］−３−オキソ酪酸メチルエステルの調製 以下の量を用い実施例２６に記載の方法に従いアセト酢
酸メチルのジアニオンを調製した。 アセト酢酸メチル（８１５μＱ、７．５３ミリモル） 油中の６０％ＮａＨ分敵液（３２４ｍｇ、　８．１１ミ
リモル） ヘキサン（４，３ｍＱ、６．９５ミリモル）中の１゜５
Ｍｎ−ＢｕＬｉ ＴＨＦ（１５ｍ＜２） ＣＨｚＣＩｇ（１５ｍ１２）中のホスホン酸モノメチル
エステル（２，３１７ｇ、　５．７９ミリモル）および
トリメチルシリルジエチルアミン（ＴＭＳＤＥＡ）（１
，４５ｍＱ、　　１１．６ミリモル）の溶液を室温で１
時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ベンゼン（２０
ｍ（２）で処理し、真空下で乾燥させた。残渣を乾燥Ｃ
ＨｚＣ１ｚ（１５ｍＱ）中に捕集し、（ＣＯＣ１）ｚ（
５５５μＱ、６．３７ミリモル）およびＤＭＦ（１滴）
で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し
、ベンゼン（２０ｍ（２）で処理し、真空下で乾燥させ
た。 乾燥ＴＨＦ（Ｉｏｎ（２）中の上記ホスホノクロリデー
トの一７８°０（ＣＯ２／アセトン）溶液を、カニユー
レにより乾燥ＴＨＦ（１５ｍ１２）中のアセト酢酸メチ
ルジアニオンの一７８°Ｃ溶液に２０分間かけて滴下し
て移した。得られた褐色の混合物を一７８°Ｃで３０分
間撹拌した後、飽和ＮＨ，ＣＩ（ｌ　０ｍ１２）を滴下
することにより反応を停止させ、ついで室温まで温めた
。混合物を水とＥ　ｔｏ　Ａｃとの間に分配し、水層を
ＥｔｏＡｃで逆抽出し、有機層を集めて飽和ＮａＨＣ○
３およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ、Ｓ○、上で乾燥
させ真空下で蒸発させてオレンジ色の発泡体（３，０８
０ｇ）を得た。得られた粗製の生成物をメルクシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけヘキサン−
アセトン−トルエン（５：３：２）で溶出することによ
り精製した。 生成物のフラクシβンを集め蒸発させて所望の標題のβ
−ケトホスフィン酸エステル（１，２４７ｇ、４３．２
％）を薄黄色の油として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２９、アセトン−Ｉ＼キサン−トル
エン（４：４：２） マススペクトル（Ｍ＋　Ｈ＋＝４９９　＋）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ、、δ、ｐｐｎ＋）　：１．４２　＋　１
．４３（６Ｈ，２ｄ）、３．２４（２Ｈ，ｍ）、３．２
７（ＩＨ，５ｅｐ）、３．６３（２Ｈ，ｍ）、３．６６
　＋　３．６７（３Ｈ，２ｄ、Ｊ、−、＝１１．６Ｈ２
）、３．７２（３ＨＳｓ）、５．７２（ＩＨ％ｄｄ、　
ＪＨ−Ｈ＝１８．７Ｈｚ、　ＪＨ−Ｐ＝２４．３Ｈｚ）
、７．０８〜７．３０（９Ｈ，ｍ）、７．３７（ＩＨｌ
ｄｄ、Ｊ、−Ｈ＝１８．０ＨｚＳＪＨ−ｐ□２２．７Ｈ
ｚ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３、δ、ｐｐｍ）　：２１
．８．２７．１．４６．１（Ｊｃ−ｐ＝８４．１ｕｚ）
、５０．０．５１．２（Ｊｃ−ｐ＝５．９ｏｚ）、５２
．３．１１２．６（Ｊｃ−ｐ＝１３５−ＯＨｚ）、１１
４．５（Ｊｃ−ｐ＝２３．５Ｈｚ）、１１１．６．１１
６．３．１２４．９．１２５．４、Ｉ２７．４．１２８
．８．１３２．０．１３２．１．１３９．１１１４１．
４（Ｊｏ−。 ＝５．９Ｈｚ）、１４２．５．１５８．２．１６３．１
（Ｊ、’−−−２５０．４Ｈｚ）、１６７．１．１９４
．９．１９５．０ （ＥＸＥ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾル−４−イル１−エチニル１メトキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製 無水エタノール（１５ｍＱ）中の上記工程（Ｄ）のケト
ン（１，３０４ｇ、２．６２ミリモル）の−１５’ｃ（
塩／氷浴）溶液をＮａＢＨ＊（１００ｍｇ、　２．６２
ミリモル）で処理し、混合物をアルゴン下に一１５℃で
１５分間撹拌した。試薬のアセトン（０，３ｍＱ）、つ
いでＣＣ−４シリカゲル（６００ｍｇ）を加えることに
より反応を停止させ、室温に温め、Ｅｔｏ　Ａｃで希釈
し、濾過し真空下で蒸発させて黄色の発泡体（１，’４
６ｇ）を得た。得られた粗製の生成物をメルクシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにかけＥ　ｔｏ　
Ａｃ−アセトン（８５：１５）で溶出することにより精
製した。生成物のフラクションを蒸発させて純粋な標題
のアルコール（３８８ｍｇ）を薄黄色の油として、さら
にわずかに不純な生成物（２２８＋ｎｇ）を得た。全収
率は６１６ｍｇ（４７％）であった。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３１、ＥｔｏＡｃ−アセトン（７：
マススペクトル（Ｍ＋Ｈ＋＝５０１＋）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１，、δ、ｐｐｍ）　：１．４２（６Ｈ，ａ）、
２．００（２Ｈ，ｍ）、２．６０（２Ｈ，ａ）、３．２
７（ＩＨ，ｄ）、３．６４（３Ｈ，ａ％ＪＨ−ｐ＝１１
．１Ｈｚ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３゜９３　＋　４
．０２（ｉｎ、２ａ）、４．４２（ＩＨ，２ｂｓ）、５
．７２（ＬＨ，ｄｄＳＪｎ−ｎ＝１８．ＯＨｚ、　Ｊｌ
ｌ−Ｐ＝２３．２Ｈ２）、７．０４−７．４７（ＩＯＨ
，ｍ）　’３ＣＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ、δ、ｐｐ
ｍ）　：２１．８．２７．１．３５．７　＋　３６．５
（ＪＣ−Ｐｍ２Ｏ３，３Ｈｚ）、４２゜０．４２．２．
５０．８（Ｊｃ−ｐ＝５．７Ｈｚ）、５１．６．６３．
４（Ｊｃ−ｐ”２０．８Ｈｚ）、１１４．２　＋　１１
４．４（Ｊｃ−Ｐ４２８−７Ｈｚ）、１１４．６（Ｊｃ
−ｐ□２０．８Ｈｚ）、１１５．９．１１６．３．１２
４．９．１２５．４．１２７゜３．１２８．８．１３１
．９．１３２．Ｌ　１３９．１．１４０．１　＋　１４
０．６（Ｊｃ−ｐ＝５−７Ｈｚ）、１４２．１Ｓ１５８
．０．１６３．０（Ｊｃ−、＝２５１．６Ｈｚ）、１７
１．２．１７１．９ 実施例３９ （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−−フルオロフェニル
）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−
ピラゾル−４−イル１−エチニル］ヒドロキシホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製 ジオキサン（１０ｍ１２）中の実施例３８で得たジエス
テル（４８７ｍｇ、０．９７３ミリモル）の溶液を１．
ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（３，４ｍ１２１３．４ミリモル）で
処理し、得られた混合物を加熱して７０°Ｃで３０分間
撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、濾過し真空下
で蒸発させて灰白色の固体を得た。得られた粗製の生成
物を最少量の水中に溶解し、ＨＰ−２０樹脂（ベツド：
１５ｃｍ、カラム直径：２５ｍｍ）上のクロマトグラフ
ィーにかけ水で、ついでメタノール−水（］：ｌ）で溶
出した。生成物のフラクションを真空下で蒸発させ、水
（７５ｍＱ）中に溶解し、濾過し、凍結乾燥して純粋な
標題のニリチウム塩（４２９ｍｇ、　８７．３％）を綿
毛状の白色凍結乾燥体として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１４、ＣＨ，ＣＩ、−メタノール−
酢酸（８：１：ｌ） 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２４０ｓ　Ｎ　２　Ｐ　Ｆ　Ｌ　
１２、水１．１６モル、分子量５０５．２３３として）
：計算値：　　（１，５７，０５、Ｈ５，２５、Ｎ　５
．５５、Ｆ　３．７６、Ｐ　６．１３ 実測値：　　Ｃ５７，０５、Ｈ５，１８、Ｎ　５．７５
、Ｆ　３．８９、Ｐ　６．４７ ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　Ｈｚ　、　　ＣＤ　３
０　Ｄ　、　　δ、ｐｐｍ）：　　１．３９（６Ｈ，ｄ
）、１．７１（２ＨＳｍ）、２．’３５（２Ｈ，ｍ）、
３．３６（ＩＨ，５ｅｐ）、４．２４（ＩＨ，ｍ）、６
．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊｏ−ｎ＝１７．６Ｈｚ、Ｊｏ−
ｐ＝１９．４１（ｚ）、７．０７〜７．３５（ＩＯＨ，
ｍ）実施例４０ （Ｅ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−７二二ルーＩＨ−ピ
ラゾル−４−イル］−エチル］メトキシホスフィニル１
−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： （ＡＸＳ　）−３−［〔〔１、ｌ−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［５−（４−
フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル）−■＝
フェニルーＩＨ−ピラゾルー４−イル］〜エチル］メト
キシホスフィニル１酪酸メチルエステルの調製 乾燥メタノール（５０ｍ１２）中の実施例３６エ程（Ｈ
）で得た化合物（９１２，０ｍｇ、　　１．２４ミリモ
ル）の溶液をｌＯ％Ｐｄ／Ｃで処理し、バール還元装置
上、５０ｐｓｉで一夜水素化した。懸濁液をセライトに
より濾過し、濾液を蒸発乾固し、真空下で蒸発させて標
題の化合物を均一な油（９０８，３ｍｇｓ９９．１％）
として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，２３、ヘキサン−アセトン（７：３
）、シリカゲル （ＢＸＳ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ
−ピラゾル−４−イル］−エチル］メトキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製 乾燥テトラヒドロフラン（１２１ＲＱ）中の上記工程（
Ａ）の化合物（９０８，３ｍｇ、　　１．２３ミリモル
）の溶液をアルゴン下に室温で撹拌し、氷酢酸（０，２
９ｍ１２，４．９４ミリモル）および１．０Ｍ　　Ｂｕ
、ＮＦ／ヘキサン（３，８９ｔａＱ、　３．８９ミリモ
ル）で順番に処理した。反応溝合物を室温で２０時間撹
拌し、氷水（２５ｍｆｆ）で希釈し、酢酸エチル（ｌｏ
ｏｍＱ×３）で抽出した。有機抽出物を集めて飽和Ｎａ
ＨＣＯｘ（１５ｍ（２）、ブライン（２５ｍ１２）で洗
浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，により乾燥させ、濾過し蒸発させ
た。 得られた粗製の生成物の混合物（１，ｏｇ）をシリカゲ
ルカラム（ＬＰＳ−１、ｌ”Ｘ９．５”）上のクロマト
グラフィーにかけ、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合物（４：
１１９：ｌ）、ＥｔＯＡｃ、およびアセトンでカラムを
溶出して標題化合物を油（５２９，１ｍｇｓ収率８５．
６％）として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１７、ＥＬＯＡｃ−ヘキサン（４：
１）、シリカゲル 実施例４１ （Ｓ）−４−［［２−［５−（４−フルオロフェニル）
−３−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾル−４−イル］−エチル］メトキシホスフィニル１
−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製ニジオキサン
（１２，５ｍ１２）中の実施例４０で得た化合物（５２
９，０ｍｇ、　　１．０５ミリモル）の溶液を１、ＯＮ
　　Ｌｉ０Ｈ（３，７ｄ、３．７ミリモル）で処理し、
窒素下に５５℃（油浴）で３．０時間、ついで室温で２
０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、真空下で蒸
発させた。得られた粗製の生成物をＨＰ−２０カラム（
１”Ｘ６”）上ノクロマトクラフイーにかけ、カラムを
水蒸気蒸留水（７５０＋Ｑ）、１０％メタノール水（５
００ｍ１２）、２０％メタノール水（５００ｍ１２）お
よび５０％メタノール水（５００ｍＱ）で溶出した。所
望のフラクションを集め、蒸発乾固し、真空下で乾燥さ
せた。得られた固体を水蒸気蒸留水（３５ｒＲＱ）中に
溶解し、凍結乾燥して標題の化合物を綿毛状の白色固体
（５１０，０ｍｇ。 ９２．４％）として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３８、インプロパノ−ルーＮＨ。 ＯＨ−水（８：Ｉ：ｌ）、シリカゲル 元素分析値（Ｃ１０Ｈｚｓ　Ｆ　Ｌ　ｉ２Ｎ　ｚｏ　６
　Ｐ・２．ＩｔｚＯ１有効分子量５２５．８９９として
）：計算値：　　Ｃ５４，８Ｌ　Ｈ５，８３、Ｎ　５．
３３、Ｆ　３．６１゜Ｐ　５．８８ 実測値：　　Ｃ５４，８１、Ｈ５，６１，Ｎ　５．５３
、Ｆ　４．０６、Ｐ　５．８０ ＩＲＣＫＢｒ）：Ｌ５９ｐｃｍ−’ＣＣＯＯ−のｃ＝ｏ
）’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　Ｈｚ−ＣＤ　３０　Ｄ
　、δ、ｐｐｍ）　：１．３６（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、１．６０〜１．７２（４Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ
１ｍ）、２．７４（２Ｈ，ｍ）、３．２１（ＬＨ，ｓｅ
ｐ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２３（ＩＨ，ｍ）、７．０６〜
７．３２（９８，ｍ）実施例４２ （Ｓ）−４＝［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾル−４−イル］−エチニル］メトキシホスフィニル
〕−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： （Ａ）４−フルオロ安息香Ｈ２−フェニルヒドラジドの
調製 無水エーテル（５００ｍｆ２）中の７エニルヒドラジン
（２５ｉ１２．　０．２５ミリモル）およびトリエチル
アミン（３５ｍＱ１０．２５ミリモル）の混合物を窒素
下に−５〜−１Ｈ℃（氷塩浴）に冷却し、塩化４−７ル
オロベンゼ２カルボニル ５モル）で３０分間かけて処理した。反応混合物を室温
に温め、３．０時間撹拌し、ついで濾過し、得られた固
体をエーテルＣ２００ｍＱ）で充分に洗浄した。固体を
ジクロロメタン（６００＋＋ＩＱ）中に溶解し、はぼ乾
燥するまで剥ぎ取り、ヘキサン（６００ｒｍＱ＞中に懸
濁させ濾過した。得られた透明な濾液を蒸発乾固し、テ
トラヒドロフラン（７００ｉ１２）でトリチュレートし
、濾過し、固体をテトラヒドロ７ラン（ｌｏＯ＋＋＋ｇ
）で充分に洗浄した。濾液を蒸発乾固し、真空下で乾燥
させて他の２つの成分で汚染された粗製の生成物（３４
，６ｇ）を得た。 得られた粗製の生成物をアセトンから再結晶させて標題
化合物を白色結晶（２２，３６ｇ、３８．８％）として
得た（融点：１８２〜１８４℃）。 濾液および母液を集め、シリカゲルカラム（ベーカー、
６０−２００メツシユ、４０領−）上のクロマトグラ、
フィーにかけ、カラムをＥｔｏＡｃ−ＣＨ，ＣＩ□（１
：９）で溶出して標題の化合物をさらに９．７８ｇ得た
（５５．８％）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，６３、Ｅ　ｔｏ　Ａｃ　　ＣＨｚｃ
　１ｇ（１：４）、シリカゲル 元素分析値（Ｃ＋３Ｈ＋ＩＦＮｚＯとして）：計算値：
　　Ｃ６７，８１，Ｈ４，８２、Ｎ　１２．１７、Ｆ　
８．２５実測値：　　Ｃ６７，８６、Ｈ４，８８、Ｎ　
１２．１４、Ｆ　８．１０マススペクトル（Ｍ＋　Ｈ）
＋　−２３１（Ｂ）４−−ｙルオローＮ−フェニルベン
ゼンカルボヒドラゾノイルクロライド 無水エーテル（４６ｍｆｆ）中の工程（Ａ）の化合物（
６、１　６ｇ１２　６．８　ミリモル）の溶液を五塩化
リン（６、６ｇ，３１．７ミリモル）で処理し、反応混
合物を窒素下に１６．０時間還流した。反応混合物を室
温に冷却し、エーテル（１５ｉＱ）中の７エノール（１
１、５ｇ％　１２２．２ミリモル）の溶液で処理し、５
分間撹拌し、ついでメタノール（１１．４ｍ（１）で滴
下処理した。混合物を回転蒸発器中、〜７５°Ｃで濃縮
し、得られた油を５℃に冷却した。得られた固体を５％
アセトン水溶液（２Ｃｌ＋Ｑ）で粉砕し、沈澱を５％ア
セトン水溶液（３０ｉＱ）で充分洗浄した。 沈澱を真空下で乾燥させて標題の化合物を固体（２、２
ｇ）として得た（融点：１１８〜１２０°Ｃ）。 透明な濾液を蒸発乾固し、生成物の混合物を２回シリカ
ゲルカラム（ベーカー、６０−２００メツシユ、４００
ＩＩＭ）上のクロマトグラフィーにかけ、カラムをＣＨ
ＩＣｌ．−ヘキサン（ｌ：３、ｌ：１）で溶出して標題
の化合物をさらに得た（全量＝５．６６ｇ，８５％）。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０．９　０、ＣＨ，Ｃ１．−ヘキサン（
４：ｌ）、シリカゲル 元素分析値（Ｃ＋ｉＨ＋。ＦＮ．Ｃｆｆとして）：計算
値：　　Ｃ６２．７８、Ｈ　４．０５、Ｎ　１１．２７
、Ｆ　７．６４、Ｃ１１４．２６ 実測値：Ｃ６２。８７、Ｈ　３．９７、Ｎ　１１．３４
、Ｆ　７．５１。 ＣＩ　１３．９５ マススペクトル（Ｍ＋　Ｈ）＋　−　２　４　９（Ｃ）
３　−（４　−　フルオロフェニル）−５−Ｃ１−メチ
ルエチル）−１−７二二ルーＩＨ−ピラゾル−４−カル
ボン酸エチルエステルの調製 ナトリウムエトキシドの溶液（金属ナトリウム１２ミリ
モルおよび無水エタノール４０顧から０。 ２８ｇ）を窒素下にイソブチル酢酸エチルエステルＣ２
．０ｄ，１　２　ミリモル）で滴下処理し、室温で１５
分間撹拌し、ついで上記工程（Ｂ）の化合物（３、０ｇ
，１２ミリモル）で処理した。混合物を室温で４．０時
間撹拌し、ｌＯ％ＭＣＩ（ｌ　Ｏｍｆｆ］：ヨり反応を
停止させ、蒸発乾固し、得られた固体をエーテル（ｌ　
Ｏ　Ｏｍ（２Ｘ　３）でトリチュレートした。有機抽出
物を集めてブライン（２５＋＋＋（１）で洗浄し、無水
ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。得られた
粗製の生成物（４．３ｇ）をシリカゲルカラム上のクロ
マトグラフィーにかけ、カラムをＣＨ２Ｃｌ，−ヘキサ
ン（１：ｌ）で溶出して標題の化合物を赤色がかった褐
色のシロップ（３．２７ｇ．７７。 ３％）として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４　２、ＣＨ．Ｃ１２−ヘキサン（
４：ｌ）、シリカゲル （Ｄ）３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチ
ルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ピラゾル−４−メタ
ノールの調製 乾燥エーテル（２２＋ｄ）中の上記工程（Ｃ）の化合物
（３．２６ｇ，９．２５ミリモル）の溶液を乾燥エーテ
ル（３２ｉＱ）中の水素化リチウムアルミニウム（０．
７　１ｇ，１　８．７ミリモル）の冷却（０°Ｃ１氷塩
浴）懸濁液に加え、反応混合物を窒素下にＯ′Ｃで３、
０時間撹拌しＩ；。酢酸エチル（５　、　Ｏ　ｍＱ）、
ついで１０％ＨＣＩ（ｌｌ＋ｆｆ）を滴下することによ
って混合物の反応を０℃で停止させ、デカントし、得ら
れた残渣をエーテル（１００ｒＲＱ×２）によりトリチ
ュレートした。有機抽出物を集めてブライン（２０ｍ＜
２）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、蒸発
乾固して標題の化合物（２，８７ｇ、９４．４％）を得
た。　標題化合物（ｉｏｏｍｇ）をエーテルから再結晶
させて分析試料（５７ｍｇ、融点：１４５〜１４７°Ｃ
）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１７、ＣＨｘ　ＣＩ　ｔ−ヘキサン
（４：Ｉ）、シリカゲル、２×展開 元素分析値（Ｃ＋＊Ｈ＋５ＦＮｚＯとして）：計算値：
　　Ｃ７３，５２、Ｈ６，１７、Ｎ　９．０３、Ｆ　６
．１２実測値：　　Ｃ７３，２６、Ｈ６，１１、Ｎ　８
．９６、Ｆ　６．０９マススペクトル（Ｍ＋　Ｈ）＋　
−３１１（Ｅ）３−（４−フルオロフェニル）−５−（
１−メチルエチル）−１−７エニルーＩＨ−ピラゾル−
４−カルボキシアルデヒドの調製 乾燥ジクロロメタン（２２，０＋＊Ｑ）中の上記工程（
Ｄ）の化合物（２，５９ｇ、８．３４ミリモル）の溶液
を、乾燥ジクロロメタンＣ３２ｍＱ）中のクロロクロム
厳ピリジン（５，４１ｇ、２５．１ミリモル）の撹拌懸
濁液にすばやく加え、窒素下に室温で４．０時間撹拌し
た。反応混合物をエーテル（１９０＋＋＋Ｉ２）で希釈
し、２０分間撹拌し、ついでデカントした。タール状の
残渣をエーテル（１００ｉａ）８よびジクロロメタン（
３０ｉＱ）でトリチュレ・−トし、有機抽出物を集めて
充填シリカゲルにより濾過した。透明な濾液を蒸発乾固
し、得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム（ベーカ
ー、６０−２００メツシユ、３０Ｃ）＋６）上のクロマ
トグラフィーにかけ、カラムをＣＨ，ＣＩ、−ヘキサン
（４：ｌ）で溶出して標題の化合物（２，４０ｇ、９３
．４％）を固体生成物として得た。　標題化合物（ｌｏ
ｏｍｇ）をヘキサンから再結晶させて分析試料（５０ｍ
ｇ、融点＝１０３〜１０５℃）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，６７、ＣＨ２Ｃｌ２、シリカゲル元
素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｒＦＮ２０として）：計算値：　
　Ｃ７４，０１，Ｈ５，５６、Ｎ　９．０９、Ｆ６．１
６実測値：　　Ｃ７４，１８、Ｈ５，３５、Ｎ　９．１
１．　Ｆ　６．１２マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋−３０
９ （Ｆ）４−（２，２−ジブロモエチニル）−３−（４−
フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１−
−ｙエニルーＩＨ−ピラゾールの調製乾燥ジクロロメタ
ン（３５，０ｍ＜２）中の上記工程（Ｅ）の化合物（２
，２９６ｇ、７．４５ミリモル）およびトリフェニルホ
スフィン（５，８６ｇ、２２．１ミリモル）の混合物を
アルゴン下に−５〜−１０℃（氷塩浴）に冷却し、乾燥
ジクロロメタン（１２＋１１２）中の四臭化炭素（３，
７０ｇｓ　　ｌ　ｌ−０ミリモル）の溶液で５分間かけ
て滴下処理した。反応混合物を室温に温め、飽和ＮａＨ
ＣＯｓｃ　１２　ｍＱ）中に注ぎ、ジクロロメタン（６
０＋ｍα×３）で抽出した。有機抽出物を集めて飽和Ｎ
　ａＨＣＯ３（１２ｍＱ）、ブライン（１０ｍＱ）で洗
浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した
。 得られた粗製の生成物（１１，Ｏｇ、固体）をシリカゲ
ルカラム上のりμマドグラフィーにかけ、カラムをＣＨ
，Ｃ１，−ヘキサン混合物（１：１．４：１）で溶出し
て標題の化合物（２，９６ｇ１９６．０％、補正収率）
および未反応出発物質（２５０，６ｍｇ）を得Ｉこ。 標題化合物（１００＋ｎｇ）をＥｔ、０−’ｓキサンカ
ラ再結晶させて分析試料（３６，５ｍｇ、融点：９３．
５℃）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，５７、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（４
：１）、シリカゲル 元素分析値（Ｃ２。Ｈ＋　ｙ　Ｂ　ｒ　！　Ｆ　Ｎ　２
として）：計算値：　　Ｃ５１，７５、Ｈ３，６９、Ｎ
　６．０４、Ｂｒ　３４．４３Ｆ　４．０９ 実測値：　　Ｃ５１，７８、Ｈ３，５４、Ｎ　６．０７
、Ｂｒ　３４．４０、Ｆ　３．９２ マススペクトル（Ｍ＋　Ｈ）＋　−４６５（Ｇ）４−エ
チニル−３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−メ
チルエチル）−１−７エニルーＩＨ〜ピラゾールの調製 上記工程（Ｆ）の化金物（２，８７ｇ、６．１８ｉＱモ
ル）の乾燥テトラヒトＬ：Ｆ７ラン（１１，４４ｄ）中
の溶液を一７８°Ｃ（ドライアイス−アセトン）に冷却
し、アルゴン下に１．６Ｍ　　ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン
（１１，７ｍ４．１８．６ミリモル）で滴下処理し、つ
いで−７８°Ｃで２時間２０分間撹拌した。２５％ＮＨ
，ＣＩ（１６，５＋ｎ（２）により反応混合物の反応を
一７８°Ｃで停止させ、室温に温め、エーテル（６０ｍ
ＱＸ３）で抽出した。有機抽出物を集め、ブライン（２
２＋＋＋＜１）で洗浄し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、
濾過し蒸発乾固させた。得られた粗製の生成物（１，９
ｇ）ヲシリカゲル力うム上のクロマトグラフィーにかけ
、カラムをＥ　ｔ、ｏ−ヘキサン（５：９５）で溶出し
た。所望の７ラクシヨンを集め、蒸発乾固して標題の化
合物（１，８８ｇ、収率：１００％）を固体生成物とし
て得た。 標題化合物（ｌｏｏｍｇ）をヘキサンから再結晶させて
分析試料（６３，５ｍｇ、融点二１１７〜１１８’ｃ）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，３７、Ｅｔ２０−ヘキサン（１：９
）、シリカゲル 元素分析値（ＣＺ。Ｈｔ　ｔ　Ｆ　Ｎ　ｚとして）：計
算値：　　Ｃ７８，９２、Ｈ５，６３、Ｆ　６．２４、
Ｎ　９．２１実測値：　　Ｃ７９，１２、Ｈ５，６０、
Ｆ　６．０２、Ｎ　９．１２マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）
＋　−３０５（ＨＸＳ）−３−［〔〔１，１−ジメチル
エチル）ジフェニルシリル］オキシ］−４−［［［３−
（４−フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）
−１−７二二ルーＩＨ−ピラゾル−４−イル〕エテニル
１メトキシホスフィニル］酪酸メチルエステルの調製実
施例１工程（Ｆ）で調製した（Ｓ）−３−［〔〔１゜■
−ジメチルエチル）ジフェニルシリル］オキシ］＝４−
（ヒドロキシメトキシホスフィニル）酪酸メチルエステ
ル（２，７７ｇ、５．５５ミリモル）の乾燥ジクロロメ
タン（１０＋＊（１）中の溶液をトリメチルシリルジエ
チルアミン（２，１ｍＱ）で処理し、アルゴン下に室温
で１．０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、乾燥
ベンゼン（２０ｍ１２）と共沸し、真空下で乾燥させた
。得られたシロップを乾燥ジクロロメタン（１０ｍＱ）
中に再び溶解し、−１Ｏ°Ｃ（氷塩浴）に冷却し、ＤＭ
Ｆ（１滴）で処理し、ついで塩化オキサリル（５３０μ
Ｑ）で滴下処理し、−１Ｏ°Ｃで１５分間、ついで室温
で１．０時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、ベンゼン
（２０ｍ＋２）と共沸し、真空下で乾燥させた。 上記工程（Ｇ）の化合物（１，１２ｇ、３．ロアミリモ
ル）を乾燥テトラヒドロ７ラン（９，０ｍ１２）中に溶
解し、−７８°Ｃ（ドライアイス−アセトン浴）に冷却
し、アルゴン下に１．６　Ｍ　　ｎ　　ＢｕＬ　ｉ／ヘ
キサンＣ２，３ｍＱ、３．６８ミリモル）で処理して一
７８°Ｃで４５分間撹拌した。上記のホスホノクロリデ
ートを乾燥テトラヒドロ７ラン（６，５ｍ１２）中に溶
解し、−７８°Ｃに冷却し、カニユーレによりアセチレ
ンアニオンの溶液で処理した。添加の間、両溶゛液は一
７８°Ｃに保った。反応混合物を一７８°Ｃで３０分撹
拌し、ついで２５％ＮＨ４ＣＩ（６，０＋ｍｆ２）を滴
下することによって反応を停止させ、ついで室温に温め
た。混合物をエーテル（１００ｍ（２ｘ３）で抽出し、
有機抽出物を集め、２５％ＮＨ４Ｃ１（１０ｍ１２）、
ブライン（２５＋ＲＱ）で洗浄し、無水ＭｇＳ　Ｏ２で
乾燥させ、濾過し蒸発乾固させた。 得られた粗製の生成物の混合物（４，０ｇ）をシリカゲ
ルカラム上のクロマトグラフィーにか（す、カラムをア
セトン−へ午サン混合物（１：９．３ニア）で溶出して
標題の化合物（１，７６ｇ、６５．２％）を油として得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４０、ヘキサン−アセトン（７：３
）、シリカゲル （Ｉ　Ｏ５）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェ
ニル）−５−（１−メチルエチル）−１−７エニルーＩ
Ｈ−ピラゾル−４−イル１エチニル］メトキシホスフイ
ニルＪ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製 上記工程（Ｈ）の化合物（７００ｍｇ、　０．９５ミリ
モル）の乾燥テトラヒドロ７ラン（９１１１１２）中の
溶液を氷酢酸（２２４μＱ、３．８２ミリモル）および
ｌ。 ＯＭ　　（Ｃ＊Ｈ９）−ＮＦ（３，ＯｍＱｌ　３−０ミ
リモル）で順番に処理し、アルゴン下に室温で一夜撹拌
した。溶液を０℃（氷−塩浴）に冷却し、５％ＫＨ５０
４（ｌｏｍＱ）で滴下処理し、酢酸エチル（７５１１１
（２Ｘ３）で抽出した。有機抽出物を集め、５％ＫＨ３
０４（ｌ　Ｏｍ（２）、ブライン（２５ｍ１２）で洗浄
し、無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾過し蒸発乾固させた
。 得られた粗製の生成物（８９０ｍｇ）をエーテル（１６
　ｍＱ）とテトラヒドロ７ラン（１２ｍ（１）との混合
物中に溶解し、０℃（氷−塩浴）に冷却し、エーテル中
の過剰のジアゾメタンで処理した。反応混合物を０°Ｃ
で〜３時間撹拌し、氷酢酸を滴下することにより反応を
停止させ、蒸発乾固した。得られた粗製の生成物の混合
物（７６４ｍｇ）をシリカゲルカラム上のクロマトグラ
フィーにかけ、カラムをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：ｌ
、４：ｌ、９：ｌ）で溶出して標題の化合物を半固体と
して得た（３４７ｍｇ、７３．２％）。ＴＬＣ：Ｒｆ−
０，２８、Ｅ　ｔｏ　Ａｃ−ヘキサン（４：ｌ）、シリ
カゲル 実施例４３ （ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾル−４−イル１エチニル１ヒドロキシホスフイニル
］−３−ヒドロキシ酪酸ニリチウム塩の調製 上記実施例４２の化合物（３４７ｍｇ、　０．７ミリモ
ル）のジオキサン（８，３ｍＱ）中の溶液を１．０ＮＬ
ｉＯＨ（２，４＋＜＋、２−４ミリモル）で処理し、ア
ルゴン下に５５°Ｃ（油浴）で４５分間撹拌した。 反応混合物を蒸発乾固し、真空下で乾燥させた。 得られた半固体をＨＰ−２０カラム（１′Ｘ３“）上の
クロマトグラフィーにかけ、カラムを水蒸気蒸留水（３
５０ｍ４）および５０％メタノール水（２５０ｒｎＱ）
で溶出した。所望の７ラクシヨンを集め、蒸発乾固し、
真空下で乾燥させた。生成物を水蒸気蒸留水中に溶解し
、凍結乾燥して標題の生成物を白色の固体凍結乾燥体（
３３８ｍｇ、　９７．５％）として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，５０、イソプロパノ−ルーＮＨ４０
Ｈ−水（７：２：ｌ）、シリカゲル 元素分析値（Ｃ２４Ｈ□ＦＬｉ、Ｎ２ｏ、ｐ−１，９５
Ｈ２０として）： 計算値：　　Ｃ５５，７１，Ｈ５，０４、Ｎ　５．４２
、Ｆ　３．６７、Ｐ　５．９９ 実測値：　　Ｃ５５，９０、Ｈ５，４６、Ｎ　５．３０
、Ｆ　３．９５、Ｐ　５．９６ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　Ｈｚ　％ＣＤ　ｓ　ＯＤ
　、　　δ、ｐｐｍ）：１．４５（ｄ１６Ｈ１Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、１．８９〜２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｄ
ｄ、　ＩＨ１Ｊ＝９．１５Ｈｚ）、２．５２（ｄｄ、　
ＩＨＳＪ＝４．１５Ｈｚ）、３．０６（Ｓｅｐｓ　］Ｈ
％　Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４８（ｍ、　ＩＨ）、７．１６
−８．１１（ｍ、９Ｈ）実施例４４ （ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ビ
ラゾル−４−イル］エチル］メトキシホスフィニル１−
３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製 （ＡＸＳ　）−３−［〔〔１、ｌニジメチルエチル）ジ
フェニルシリル］オキシ］−４−［［２−［３−（４−
フルオロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−１−
７エニルーＩＨ−ピラゾル−４−イル］エチル］メトキ
シホスフィニル］酪酸メチルエステルの調製乾燥メタノ
ール（７２ｍ１２）中の実施例４２工程（■）の化合物
（１，０ｇ、１．３６ミリモル）の溶液を１０％ｐａ／
Ｃ（２５０ｍｇ）で処理し、パール還元装置中、〜４０
ｐｓｉで水素化した。反応混合物をセライトにより濾過
し、得られた透明な濾液を蒸発乾固させて標題の化合物
を均一な油（１，０ｇ、　　１００％、粗収率）として
得ｔこ。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２７、ヘキサン−アセトン（７：３
）、シリカゲル （ＢＸＳ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニ
ル）−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾル−４−イル］エチル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製 乾燥テトラヒドロフラン（１４，０ｍ１２）中の上記工
程（Ａ）で得た化合物（１，０５ｇ、１．４１ミリモル
）の溶液を氷酢酸（３３４μｍ２，５．８３ミリモル）
および１．ＯＭ　　（Ｃ，Ｈ，）、ＮＦ／ＴＨＦ（４，
４６ｍｆｆ、４．４６ミリモル）で順番に処理し、アル
ゴン下に室温で〜１９時間撹拌した。反応混合物を氷水
（２８ｍ（２）で希釈し、酢酸エチル（ｌｏＯｍｏ、ｘ
３）で抽出した。有機抽出物を集め、飽和ＮａＨＣ０３
（１５ｍ（２）、ブライン（２５ｍＱ）で洗浄し、無水
Ｍｇ５Ｏ６で乾燥し、濾過し蒸発乾固した。得られた粗
製の生成物の混合物（１，１４ｇ）をシリカゲルカラム
（ベーカー、６０−２００メツシユ、１５０肩Ｑ）上の
クロマトグラフィーにかけ、カラムをＥｔ０Ａｃ−ヘキ
サン混合物（２：ｌ、４：Ｌ　９：１）、酢酸エチル、
およびアセトンで溶出して標題の化合物を半固体（６２
３−５ｍｇ、　８８．０％）として得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，１８、ＥｔｏＡｃ−ヘキサン（４：
１）、シリカゲル 実施例４５ （Ｓ）−４−［［２−［３−（４−フルオロフェニル）
−５−（１−メチルエチル）−１−フェニル−ＩＨ−ビ
ラゾル−４−イル］エチル１ヒドロキシホスフィニル１
−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製ニジオキサン
（１４，７ｍ１２）中の実施例４４で得た化合物（６２
３，５ｍｇ、１．２４ミリモル）の溶液を窒素下に１．
ＯＮ　　Ｌｉ０Ｈ（４，２８ｍＱ、４．２７ミリモル）
で処理し、５５℃（油浴）に２時間加熱し、ついで室温
で〜７！、０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、
真空下に乾燥させ、ＨＰ−２０カラム（１”Ｘ６″）上
のクロマトグラフィーにか（す、カラムを水蒸気蒸留水
（７５０ｉＱ）、ｌＯ％メ’Ｉ／−ル水溶液、２０％メ
タノール水溶液（５００＋ｍｆｆ）および５０％メタノ
ール水溶液（５００＋Ｑ）で溶出した。所望のフラクシ
ョンを集め、蒸発乾固して所望の生成物（５６０ｍｇ、
　９２．８％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ−０，４２、インプロパノ−ルーＮＨ。 ○Ｈ−水（８：　ｌ　：　ｌ　）、シリカゲル元素分析
値（Ｃ□ＨｚｉＦＬｉ＊Ｎ＊ＯｓＰ　”　１．ｌ　６Ｈ
２０、有効分子量５０７．１９７として）：計算値：　
　ｃ５６．８３、Ｈ５，６２、Ｎ　５．５２、Ｆ　３．
７４、Ｐ　６．１１ 実測値：　　Ｃ５６，８３、Ｈ５，８０、Ｎ　５．７６
、Ｆ　３．４６、Ｐ　６．１９ ’ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ、δ、ｐｐｍ）
　：１．３０（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６０〜１
．７８（ｄ、４Ｈ）、２２−３６（。 ２Ｈ）、２．９６〜２．９９（＋ｍ、２Ｈ）、３３−１
４（、ＩＨ）、４．２６（ｍ％ＩＨ）、７．１４〜７．
６８（ｍ、９Ｈ） 実施例４６ （Ｓ）−４−［［［４〜（４−フルオロフェニル）−１
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル１エチニル１メトキシホスフイニル〕−
３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： （Ａ）２−（４−フルオロフェニル）−１−フェニルエ
タノンの調製： マグネシウム屑（９２８＋＋Ｉｇ、３８ミリモル）の乾
燥エーテル（３８ｍｆ２）中懸濁液に、アルゴン下、ゆ
るく還流させながら４５分間にて臭化４−フルオロベン
ジルＣ５，３ｍ（１，４２ミリモル）を滴下した。 添加終了後、混合物をさらに３０分還流したのち、室温
に冷却し、ベンゾニトリル（２，９６ｍＬ　２９ミリモ
ル）の乾燥エーテル（５ｒｒｒＱ）溶液で処理した。 この混合物を室温で４．５時間撹拌し、冷ｌＯ％ＨＣＱ
にゆっくり注ぎ、えられた懸濁液をエーテル（５Ｘ５０
ｍ１２）および酢酸エチル（２Ｘ　１００ｍＱ）で抽出
した。有機抽出液を合せ、飽和ＮａＨＣＯ。 （５０ｍＯ）、食塩水（５０ｍＱ）にて洗浄し、乾燥（
無水Ｍｇ５０４）、濾過、ついで蒸発乾固した。 この粗生成物（９，８ｇ）をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ペイカー、６０−２００メツシユ、４００ｍ
＜＋）に付し、ＣＨ，ＣＯ２−ヘキサン（ｌ：４、ｌ：
２）にて溶出した。所望のフラクションを合せ、蒸発乾
固して白色固体の標記化合物（３，２９ｇ、融点１０６
〜１０８°Ｃ）を得た。（痕跡量の出発物質を含む他の
７ラクシヨンから追加の生成物を得、全収率は９４．８
％であった） ＴＬＣ：Ｒｆｏ、６０（シリカゲル、ＣＨ２ＣＱ２−ヘ
キサン−１：ｌ） 元素分析：　Ｃｌ　４　Ｈ＋　ｒ　Ｆ○として計算値：
Ｃ７８，４９；Ｈ５，１８；Ｆ８．８７実測値：Ｃ７８
，２２；Ｈ５，２２；Ｆ９．２１ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”　〜
２１５ （Ｂ）２−（４−フルオロフェニル）−１−７エ二ルエ
タノン（ｌ−メチルエチル）ヒドラゾンの調製上記（Ａ
）の化合物（４，４５ｇ、２１ミリモル）のｑ　５　′
、！６エタノール（３４ｍＱ）および氷酢酸（０，７４
ｍＱ）の混液中溶液をイソプロピルヒドラジン（３゜６
３ｍＱ、　−４２ミリモル）で処理し、Ｎ２下で１゜４
時間８０°Ｃ（油浴）で加熱した。薄層クロマトグラフ
ィにより若干の出発物質が残っていたのでさらにイソプ
ロピルヒドラジンＣ２，Ｏｍ（１１〜２３ミリモル）を
加えてさらに１時間８０℃（油浴）にて加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターにて
蒸発させて溶媒をほとんど除き、ジクロロメタン（２０
０ｍ（２）で希釈した。有機溶液を食塩水（２５ｍ（２
）で洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ１）、濾過、蒸発乾固
した。得られた黄色油をトルエン（１５０ｍｆ２）に加
えて蒸発させて標記化合物を粗生成物（５，６３ｇＸ若
干の出発物質および痕跡の他の２化合物を含む）を得た
。 ＴＬｃ：Ｒｒｏ、２８（シリカゲル、ＣＨ２（１２−ヘ
キサン−１１） イソプロピルヒドラジンは次のようにして調製しｊこ。 ヒドラジンヒトラード（４８，４ｍＱ、１．０ミリモル
）にＮ２下ヨードプロパン（１０，３ｍＱ、　　０．１
０モル）を２時間にて加えた。この混合物をＮ２下で６
０°Ｃ（油浴）にて３時間撹拌し、エーテル（２５０ｍ
Ｑ）にて２０時間（液−液抽出器）抽出した。 エーテル抽出液を蒸発させてイソプロピルヒドラジン（
５，６３ｍ（２または５．３ｇ）を得た。 （Ｃ）酢酸の２−　ｒ２−（４−フルオロフェニル）−
１−フェニルエチリデン）−１−（１−メチルエチル）
ヒドラジドの調製： 上記（Ｂ）の粗生成物（５，６３ｇ、２１ミリモル）と
トリエチルアミン（５，８５ｍＬ　　４２ミリモル）の
乾燥トルエン（２１０ｍＱ）中混液をＮ２下に０°Ｃ（
氷−食塩浴）に冷却し、アセチルクロライド（１，８Ｆ
３ｍＱ、２６．：１９モル）で処理した。反応混合物を
徐々に室温に加温しながら１．５時間撹拌し、エーテル
（７００ｍ（２）で希釈し、濾過した。澄明な癲液を乾
燥（無水Ｎａ２ｓ　Ｏ４）　Ｌ、濾過、蒸発乾固、トル
エン（３００ｍ（２）を加え蒸発した。半固体物（７，
１ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペイカー
、６０−２００メツシユ、４００ｍ（１）に付し、ＣＨ
，ＣＱ２−ヘキサン（１：ｌ、２：１）、ＣＨ，（１゜
およびＣＨ２ＣＱ２−ＣＨ３０Ｈ（９：１）にて溶出し
て粗製の標記化合物（４，１１ｇ）を得た。この粗生成
物を再度他のシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し
、ＥｔｏＡｃ−ヘキサン（４：ｌ）で溶出した。所望の
フラクションを合せ、蒸発乾固して薄黄色油の標記化合
物（３，８９ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ［−４７（シリカゲル、ＥｔｏＡｃ−ヘキ
サン＝１：１） （Ｄ）４−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−ＩＨ−ピラゾ
ールの調製： 上記（Ｃ）の化合物（１，５ｃｈ、４．８０ミリモル）
のビス（２−メトキシエチル）エーテル（４８ｍ＋２）
中溶液を固体水酸化カリウム（６１５ｍｇ、１０．９６
ミリモル）で処理し、Ｎ２下８０°Ｃ（油浴）にて２時
間加熱した。反応混合物を第二の水酸化カリウム（７０
０ｍｇ、１２．５ミリモル）で処理し、８０°Ｃで２時
間加熱し、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３０
０ｍＱ）に注ぎ、エーテル（３Ｘ１５０ｍＱ）および酢
酸エチル（２００＋１１７２）にて順次抽出した。 有機溶液を合せ、冷３％ＨＣ（２（５００ｍＱ）、食塩
水（２Ｘ　Ｉ　Ｏ０ｍ＋２）で洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ
５Ｏ，）、濾過、蒸発乾固した。粗生成物（３，５９）
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ペイカー、６〇
−２００メツシユ、５００　ｍＱ）に付し、ＥｔｏＡｃ
−ヘキサン（１：４）で溶出して標記化合物をクリーム
色固体（１，３３ｇ、９４．３％）として得た。融点１
３５〜１３７°Ｃ ＴＬＣ：ＲｆＯ，６３（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン−１：４） （Ｅ）４−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチ
ルエチル）−３−フェニル−ＩＨ−ピラゾール−５−カ
ルボキシアルデヒドの調製：ＣｕＳＯ４”　５ｌ−１２
０（２−２１ｇ、８．８５ミリモル）および過硫酸カリ
ウム（９，５３ｇ、３５．３ミリモル）のアセトニトリ
ル（６５ミリ）および水（３９ｍ（２）９混合物をＮ２
下６５°Ｃ（油浴）に加熱し、上記（Ｄ）の化合物（２
，６ｇ、８．８３ミリモル）で処理した。浴温を徐々に
７５°Ｃに上げ、７５°Ｃで４０分間保持し、ついで水
浴にて室温に下げた。反応混合物をジクロロメタン（４
５ｍα）で希釈し、１０分間撹拌し、デカントし、水性
懸濁液をジクロロメタン（３Ｘ　４５ｍＱ）で抽出した
。有機抽出液を合せ、食塩水（２Ｘ　３０ｍ（２）で洗
浄し、乾燥（無水Ｍｇ５０４）、濾過、蒸発乾固した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＬＰＳ
−１）に付し、Ｅ　ｔｏ　Ａｃ−ヘキサン（１：９）で
溶出して標記化合物の固体（１，５７ｇ、５７．７％）
を得た。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，７２（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン−１：４） （Ｆ）５〜（２，２−ジブロモエチル）−４−（４−フ
ルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）＝３−フ
ェニル−ＩＨ−ピラゾールの調製：上記（Ｅ）の化合物
（１，７５ｇ、５．６８ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（４，６９，１６，８ミリモル）の乾燥ジク
ロロメタン（２７，０ｍ１２）９混合物をアルゴン下−
５°Ｃ〜−１Ｏ°Ｃ（氷−食塩浴）に冷却し、ＣＢｒ４
（２，８２ｇ、８．４２ミリモル）の乾燥ジクロロメタ
ン（９ｍＱ）溶液を５分間に滴下し、＝ｌＯ℃で２０分
間撹拌した。反応混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ
３（９，０ｍ１２）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ　５
　ＯｍＱ）で抽出した。有機抽出液を合せ、飽和ＮａＨ
ＣＯ３（ｌ　Ｏｍ１２）、食塩水（ｌＯｍ（２）で洗浄
し、乾燥（無水ＭｇＳ　Ｏ、）、濾過、蒸発乾固した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＬＰＳ
−１）ｊ：付し、ＣＨ２（１，−ヘキサン（１：ｏ、ｌ
：４）で溶出し、所望のフラクションを合せて油状の標
記化合物（２，３５９，９１，４％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３２（シリカゲル、ＣＨ，Ｃ１２，−
ヘキサン＝Ｉ：１） （Ｇ）５−エチニル−４−（４−フルオロフェニル）−
１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−ＬＨ−ピラ
ゾールの調製： 乾燥ＴＨＦ（７，６ｍ（２）中の上記工程（Ｆ）の化合
物（１，８９ｇ、４．０８ミリモル）の−７８°Ｃ（ド
ライアイス／アセトン）溶液を、アルゴン下、１．６Ｍ
ＢｕＬｉ／ヘキサン（５，２＋ｌ１１２．　８．１８ミ
リモル、２．０当量）で滴下処理し、−７８°Ｃで１時
間２０分撹拌した。２５％ＮＨ４Ｃｌ２（ｌ　ｌ　、Ｏ
ｍＱ）にて混合物の反応を一７８°Ｃで停止させ、放置
して室温まで温め、ＣＨ２ＣＱ２（３Ｘ　５０＋＋＋Ｑ
）で抽出した。 抽出液を合せ、食塩水（１５ｍ１２）で洗浄し、無水Ｍ
ｇ５ＯＩ上で乾燥させ蒸発させた。この粗生成物（１，
７７ｇ）シリカゲルカラムクロマトグラフィに付し、Ｃ
Ｈ２ＣＱ、−ヘキサン（ｌ：４．１：ｌ）で溶出して、
標記化合物（６４８＋ＩＩＩ？Ｘ標記化合物と（Ｆ）化
合物の混合フラクションとして）を得た。この混合フラ
クションを他の実施量からの生成物（上記（Ｆ）化合物
１．１　ミリモルより４９０ｍｇの収量）と合せ、第二
のカラムクロマトグラフィに付し、ＣＨ，ＣＱ２−ヘキ
サン（１：９）で溶出した。所望のフラクションを合せ
、蒸発乾固して油状の標記化合物を得た（１．０２ｇ、
７１．５％−出発物質から計算）。 （ＨＸＳ　）−３−［〔〔１、１−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル］オキシ］−４−［［［４−（４−フル
オロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−フェ
ニル−ＩＨ−ピラゾール−５−イル〕エテニル１メトキ
シホスフィニル１酪酸メチルエステルの調製： 実施例１（Ｆ）のホスホン酸モノメチルエステル（２，
３４１ｇ、５．０１４９モル）およびトリメチルシリル
エチルアミン（１，９０ｍｇ、ｌ　０３９モル）の乾燥
ジクロロメタン（９、５ｍＱ）中溶液をアルゴン下室温
にて１時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、乾燥ベ
ンゼン（１５ｍＱ）にて共沸させ、真空乾燥した。粘稠
前を乾燥ジクロロメタンに再溶解させ、ＤＭＦを１滴加
え、−１０°Ｃ〜０℃（氷−食塩浴）に冷却し、塩化オ
キサリル（４８０μＱ１５．４７ミリモル）を滴下した
。激しいガスの発生が認められ、その暗黄色溶液を一１
０’Ｃ〜０°Ｃで１５分間、ついで室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を蒸発乾固し、ベンゼン（１８１１１１
２）で共沸し、真空乾燥した。 上記（Ｇ）化合物（１，０１６ｇ、３．３４ミリモル）
の乾燥ＴＨＦ（８ｍＱ）溶液をアルゴン下−７８°Ｃ（
ドライアイス−アセトン）に冷却し、１．６Ｍｎ−Ｂｕ
Ｌｉ／ヘキサン（２，１ｍＱ、３．３６ミリモル）で処
理し、−７８°Ｃで１時間撹拌した。上記ホスホノクロ
リデートを乾燥ＴＨＦ（８ｍｆｆ）にとかし、アルゴン
下、−７８℃（ドライアイス−アセトン）に冷却し、ア
セチレンアニオンの溶液をカニユーレで滴下処理した（
添加９両溶液を一７８℃に維持した）。この反応混合物
を一７８°Ｃで１時間撹拌し、２５％Ｎ　Ｈ４ＣＱＣ９
ｍＱ）を滴下して停止し、室温に温めた。混合物をエー
テル（３Ｘ　Ｉ　Ｏ０ｍ１２）で抽出し、合せた有機層
を２５％Ｎ　Ｈａ　ＣＱＣＩ　Ｏｍ（２）、食塩水（２
５ｍ４）で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳ○υ、濾過、蒸発
乾固した。 該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し
、アセトン−ヘキサン（１：９、ｌ：４）で溶出して油
状の標記化合物を得た（１．５９５９．６４．８％）。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、４３（シリカゲル、アセトン−ヘキサ
ン＝３ニア） （ｒＸｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾール−５−イル〕エテニル］メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： 上記（Ｈ）の化合物（１，（ｈ、１．３６ミリモル）の
乾燥ＴＨＦ（１３ｍ（２）溶液を氷酢酸（３２０，！１
１２゜５．４６ミリモル）およびＩＭ（Ｃ４Ｈ１）４Ｎ
Ｆ（４゜２６ｍＱ、４．２６ミリモル）にて順次処理し
、アルゴン中室温にて一夜撹拌した。反応混合物を０°
Ｃ（氷−食塩浴）に冷却し、５％ＫＨｓｏ、（１５ｍＱ
）で処理し、酢酸エチル（３Ｘ　ｌ　２５ｍ１２）で抽
出した。 有機抽出液を合せ、５％ＫＨ５Ｏ，（２Ｘ２５ｍ（２）
および食塩水（２５ｍＣ）で洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ５
Ｏ１）、濾過、蒸発乾固した。 その粗生成物（１，０６ｇ）をエーテル（２３＋＋＋（
りおよびＴＨＦ（１８ｍ（２）の混液にとかし、０°Ｃ
（氷−食塩浴）に冷却し、過剰のジアゾメタンのエーテ
ル溶液で処理し、Ｏ’Ｏで４時間撹拌した。反応混合物
に氷酢酸を滴下して停止させ、蒸発乾固後、真空乾燥し
た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
に付し、アセトン−ヘキサン（ｌ：２）で溶出した。所
望のフラクションを合せ、蒸発乾固して油状の標記化合
物を得た（３３０ｍｇ、４８．７％）。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、２３（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン−４：ｌ） 実施例４７ （Ｓ）−４−［［［４−（４−フルオロフェニル）＝１
−（１−メチルエチル）−３−フェニル−ＩＨ−ピラゾ
ール−５−イル〕エテニル１ヒドロキシホスフィニル１
−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製ニ ジオキサン（７，８ｍ＋２）中の実施例４６の化合物（
３３０ｍｇ、０．６６ミリモル）の溶液をＩＮ　　Ｌｉ
ＯＨ溶液（２，２９ｍＱ、　　２．２９ミリモル）で処
理し、得られた混合物をアルゴン下に５５°Ｃ（油浴）
で１゜５時間ついで室温で１６時間撹拌した。混合物を
蒸発乾固し、真空乾燥した。この粗生成物をＨＰ−２０
カラム（１”ＸＩＯ”）上のクロマトグラフィーにかけ
、蒸留水（７５０ｍ１２）、１０％水性ＣＨ。 ＯＨ（５００１１１１２）、２０％水性ＣＨｓ　ＯＨ（
５００ｍ（２）および５０％水性ＣＨ３０Ｈ（５００蛯
）で溶出した。生成物のフラクションを集めて蒸発乾固
、真空乾燥させ、その固体生成物を蒸留水に溶解し、凍
結乾燥してけば立った固体凍結品の標記化合物（２７５
ｍｇ、９９．５％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、５７（シリカゲル、インプロパノ−ル
ーＮＨ，ＯＨ−水−８＝１） 元素分析値（Ｃ！４Ｈ！□Ｆ　Ｌ　ｌｚＮ　２ｏ　ｓ　
Ｐ・２．２８（有効モル重量−５２３，３１０））：計
算値：Ｃ５５，０８、Ｈ５，１１，Ｈ５，３５、Ｆ３．
６３、Ｐ５．９２ 実測値：Ｃ５５，０８、Ｈ４，９８、Ｈ５，４７、Ｆ３
．６６、Ｐ５．９９ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：２１７２ｃｍ−’（Ｃ三Ｃ）’Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ、ＯＤ、　　δ、ｐｐｍ）
：１．５７（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、ｌ、８６〜２．
０１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−８）、
２゜５０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４）４．４０（ｍ、ＬＨ）
、５゜０１（セプテット、ＩＨ，Ｊ＝７）、７．０４〜
７゜３９（ｍ、９Ｈ） 実施例４８ （ｓ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル）
−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾール−５−イル］エチル１メトキシホスフィニル１
−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： （ＡＸＳ　）−３−［〔〔１、１−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル１オキシ］−４−［［２−［４−（４−
フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−３−
フェニル−ＩＨ−ピラゾール−５−イル１エチル］メト
キシホスフイニル］酪酸メチルエステルの調製： 実施例４６（Ｈ）の化合物（６０８＋ａｇ、０．８５ミ
リモル）の乾燥メタノール（６３ｍ＜２）溶液を１０％
Ｐｄ／Ｃ（１５５＋ｇ）で処理し、室温にてパール還元
装置を用いて〜４０ｐｓｉにて一夜水素化した。 その懸濁液をメタノール（５０ｉＱ）で希釈し、・ミリ
ボア単位のセライトパッドで濾過し、そのパッドをメタ
ノールでよく洗浄した。澄明な濾液を蒸発乾固し、真空
乾燥して均質油状の標記化合物（５５９＋＋＋ｇ、９０
．９％）を得た。このものは’Ｈ−ＮＭＲおよびＣ１Ｃ
１３−Ｎのデータで同定された。 ＲＣ：ＲｆＯ−２０（シリカゲル、アセトン−ヘキサン
＝３．７、ＵＶ） （ＢＸＳ）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニ
ル）−１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−１１
１−ピラゾール−５−イル］エチル］メトキシホスフィ
ニルｊ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： 乾燥ＴＨＦ（７，５ｍ１２）中の上記工程（Ａ）の化合
物（５５９ｍｇ、０．７５ミリモル）の溶液をＮ２下で
氷酢酸（１７６μＬ３．０ミリモル、４当量）で、つい
で１．０Ｍ（Ｃ，Ｈ，）、ＮＦ／ヘキサン（２，３４ｗ
ｒＱ、２．３４ミリモル、３．１当量）で処理し、室温
で２０時間撹拌した。混合物を氷水２０ｍＱで希釈しＥ
ｔＯＡｃ（３Ｘ　７０ｍ（２）で抽出した。有機層を飽
和Ｎ　ａ　ＨＣＯｓ　（ｌ　ＯｍＱ）および食塩水（２
０ｍ（２）で洗浄し、ついで無水Ｎ　ａ　Ｉ　Ｓ　０４
上で乾燥させ、濾過、蒸発乾固した。この粗生成物（５
８０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し
、ＥＬＯＡｃ−ヘキサン（１８４）、Ｅ　ＬｏＡｃおよ
びアセトン−ヘキサン（４：ｌ）で溶出した。所望のフ
ラグジョンを合せ、蒸発乾固し、真空乾燥して均質油状
の標記化合物（３３７ｍｇ、８９．４％）を得た。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，ｌ　８（シリカゲル、アセトン−ヘキ
サン＝ｌ：ＬｔＪＶ） 実施例４９ （Ｓ　）−４−［［２−［４−（４−フルオロフェニル
）１−（１−メチルエチル）−３−フェニル−ＩＨ−ピ
ラゾール−５−イル］エチル１ヒドロキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： 実施例４８の化合物Ｃ３３７，０ｍｇ、０．ロアミリモ
ル）のジオキサン（８，０ｍ（２）の溶液を１．０ＮＬ
ｉＯＨ（２，３２罰、３．５当量）にてアルゴン下に処
理し、５５°Ｃ（油浴）で３時間、室温で２０時間撹拌
した。反応混合物を蒸発乾固し、１時間真空乾燥した。 粗生成物をＨＰ−２０カラム（ｌ”×８″）でクロマト
グラフィに付し、蒸留水（５００ｎＱ）、１０％水性メ
タノール（５００ｍ（１）、２０％水性メタノール（５
００＋＋＋（１）および５０％水性メタノールにて溶出
した。所望のフラクションを合せ、蒸発乾固し、真空乾
燥した。得られた固体を蒸留水にとかし、−夜凍結乾燥
してけば立った白色凍結体の標記化合物（２８０，４ｍ
ｇ、８２．４％）を得た（元素分析、マススベクトノ呟
　ＩＲおよび）（Ｉ−ＮＭＲスペクトルデータで同定し
た）。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、４５（シリカゲル、１−Ｐｒ０Ｈ−Ｎ
Ｈ，０Ｈ−Ｈ，Ｏ＝８：１：ｌ、ＵＶ）他のフラクショ
ンから若干不純な生成物（２４ｍｇ）をさらに得た。 元素分析：Ｃ２４ＨｚａＦＬｉ□Ｎ、Ｏ６Ｐ　−１，１
９Ｈ２０（有効モル重量−５０７，７３３）計算値：Ｃ
５６，７７、Ｎ５．６３、Ｎ５．５１、Ｆ３．７４、Ｐ
６．ＩＯ 実測値：Ｃ５２，７７、Ｎ５．６９、Ｎ５．４９、Ｆ３
．９１．Ｐ６．５０ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＃　６９３７７（１５８９ｃｍ−′，
０００−のＣ−０） Ｈ’−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ％ＣＤ３０Ｄ）
δ：１．５５（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７、Ｈｊ）、１゜６４−
１．８４（ｍ、４Ｈ，−１Ｈｃ＋Ｈｄ）、２゜３４（ｍ
、２Ｈ，−１Ｈａ）、２．９１（シュードフォルチット
、２Ｈ１−１Ｈｅ）、４．２５（ｍ。 ＩＨ，−１Ｈａ）、４．７７（セプテット、ＩＨ。 ＨＯＤ信号下部分的に埋没、−１Ｈｉ）、７゜０５−７
．３２（ｍ、９Ｈ，芳香族プロトン）実施例５０ （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−４
−（１−メチルエチル）−２−フェニル−ＩＨ−イミダ
ゾール−５−イル〕エテニル１メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： （Ａ）Ｎ−ベンゾイルバリンの調製： バリン（２０ｇ、０．１７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍ
Ｑ’）および２ＮＮａＯＨ（ｌ　ｌ　１ｍ１２）中溶液
をＮ２下ｌＯ°Ｃ（氷水浴）に冷却し、塩化ベンゾイル
（２３，８ｍＱ、０．２１ミリモル）を滴下した。反応
混合物を室温にまで温め、３時間撹拌後、０°Ｃ（氷−
食塩浴）に冷却し、濃硫酸（８，０ｒＩｒ（２）で処理
した。 その混合物を酢酸エチル（３Ｘ　２００ｍＱ）で抽出し
た。合せた有機抽出物を水（，１００ｍＱ）、食塩水（
５ＯｍＱ）テ洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ５ｏ＜）、濾過、
蒸発乾固して固体の標記化合物（４１，９７ｇ、組数率
１００％）を得た。 その生成物の少量（２６０ｍｇ）を酢酸エチルおよび石
油エーテルより再結晶して分析用化合物を得た（２０５
ｍｇ、融点１３２〜１３３°Ｃ）。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，ｌ　Ｏ（シリカゲル、アセトン−ヘキ
サン−１：ｌ） 元素分析値： 計算値：Ｃ６５，１４、Ｈ６，８３、Ｈ６，３３実測値
：Ｃ６４，８１，Ｈ６，７９、Ｈ６，２９ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）”　＝２２２ （Ｂ）Ｎ−（１−アセチル−２−メチルエチル）ペンツ
アミドの調製： 上記（Ａ）化合物（４１，７ｇ、０，１７モル）および
トリエチルアミン（４７，３ｍＱ、　　０．３４モル）
の無水酢酸（４８ｍｇ）９混合物を４−ジメチルアミノ
ピリジン（２，０７ｇ、０．０１７モル）を２回に分け
て処理し、Ｎ２下室温で１６時間撹拌した。反応混合物
を０°Ｃ（氷−食塩浴）に冷却し、メタノールにて停止
し、３０分撹拌した。淡褐色沈澱物を濾過し、水（１，
１リツトル）でよく洗浄し、ジクロロメタン（７５０ｍ
１２）に再溶解させた。得られｊ；溶液を乾燥（無水Ｍ
ｇ　Ｓ　Ｏ４）、濾過、蒸発乾固して粗生成物（３５，
９９）を得た。 この粗生成物をエーテル（ｌ、３リツトル）にとかし、
不溶固体を濾去し、澄明な濾液を３００ｍＱ以下に濃縮
し、水浴で冷却した。クリーム色沈澱として得られた標
記化合物（２１，３５ｇ、融点８８〜９０°Ｃ）を濾取
した。濾液を蒸発させて得た固体を７す力ゲルカラム（
ペイカー、６０−２００メツンユ、６００ｍＱ）に付し
、ＥｔｏＡｃ−ヘキサン（１ニア、ｌ：４）で溶出して
精製することにより追加の標記化合物（４，７７１ｉＦ
）を得た。その少量をエーテルから再結晶した。融点８
８〜８９°ＣＴＬｃ：Ｒｒｏ、７５（シリカゲル、アセ
トン−ヘキサン＝ｌ：ｌ） 元素分析値： 計算値：Ｃ７０，２０、Ｈ７，８１，Ｈ６，３９実測値
：Ｃ７０，７９、Ｈ７，６８、Ｈ６，３］ＭＳ（Ｍ＋Ｈ
）”　＝　２２０ （Ｃ）Ｎ　−［１−［１−〔〔４−フルオロフェニル）
イミノ１エチル］−２−メチルプロピル１ベンツアミド
の調製： 上記（Ｂ）化合物（２５，０ｇ、０゜１１４モル）の乾
Ｍ４　トルーｒ−ン（２５０ｍ１２）溶ｉを４−フルオ
ロアニリ：’（１２＋＋Ｉ２．０．１２７モル、１．１
１当量）およびｐ−１−ルエンスルホン酸水和物（１２
５ｍｇ）で処理し、その反応混合物をＮ２下デイーンー
スターク蒸留塔をつけて２０時間還流した。赤褐色溶液
を−ｌＯ°Ｃ（氷−食塩浴）に冷却し、そのまま次工程
に用いた。 （Ｄ）１−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４
−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダ
ゾールの調製： 上記（Ｃ）の化合物（０，１１４モル）の冷却液を一１
０°Ｃ（氷−食塩浴）で乾燥ジクロロメタン（２００ｍ
ｆｆ）で希釈し、五塩化リン（４７，５ｇ、０．２２８
モル）を少量ずつ用いて処理した。クリーム色スラリー
を温め、Ｎ２下２．５時間還流し、室温に冷却し、氷（
４００ｇ）−５０％Ｎａ０Ｈ（１０５ｍｇ）の混合物中
に徐々に江別した。有機層を分離し、水層をジクロロメ
タン（２Ｘ　２０　ＯｍＱ）で抽出した。 合せた有機抽出物を食塩水（２Ｘ　Ｉ　ＯＯｍ（２）で
洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳ　Ｏ、）、濾過、蒸発乾固し
た。 その粗生成物（３５，０ｇ）をシリカゲルカラム（ペイ
カー、６０−２００メツシユ、６００ｍ１２）でクロマ
トグラフィーに付し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（ｌ：９、
ｌ：４）で溶出し、白色針状晶の標記化合物（２９，２
４ｇ、融点１４６〜１４８°Ｃ１８７％）を得ｊこ。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，４０（シリカゲル、ＥｔｏＡｃ−ヘキ
サン＝ｌ：４） 元素分析値： 計算値：Ｃ７７，５２、Ｈ６，５，ｌ、Ｈ９，５２、Ｆ
６．４５ 実測値：Ｃ７７，４Ｂ、Ｈ６，６９、Ｈ９，４０、Ｆ６
．４５ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）”　＝２９５ （Ｅ）１〜（４−フルオロフェニル）−４−（１−メチ
ルエチル）−２−７二二ルーＩＨ−イミダゾール−５−
カルボキシアルデヒドの調製：Ｃｕ５Ｏａ’　５ＨｚＯ
（８，５０９，３４，０ミリモル）および過硫酸カリウ
ム（３６，８ｇ、０．１３６モル）のアセトニトリル（
２５０ｍ＋２）および水（１５０蛯）中混合物をＮ２下
６５°Ｃ（油浴）に加熱し、上記（Ｄ）の化合物（１０
ｇ、３４６０ミリモル）で処理した。反応混合物を徐々
に７５℃に上げ、４０分間保持し、ついで室温に下げた
。その溶液をデカントにて固体と分け、水層と固体の両
方をジクロロメタン（３Ｘ　２０　ＯｍＱ）で抽出しｔ
；。有機抽出液を合せ、食塩水（２Ｘ　１００１１１２
）で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳ　Ｏ４）、濾過、蒸発乾
固した。粗生成物（１７、Ｏｇ）をシリカゲルカラム（
ペイカー、６０−２００メツシユ、６００ｎＱ）でクロ
マトグラフィに付し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５：９５
、ｌニア）で溶出して標記化合物の固体（６，２７ｇ、
５９．８％）を得た。該化合物２００ｍｇをエチルエー
テル−ヘキサンから再結晶して分析用サンプル（７６ｍ
ｇ、融点１６０〜１６１′Ｃりを得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３４（シリカゲル、ＥｔｏＡｃ−ヘキ
サン−１：４） 元素分析値： 計算値：Ｃ７４，Ｏｌ５Ｈ５，５６、Ｎ（１１，０９、
Ｆ６．１６ 実測値：Ｃ７３，９８、Ｈ５，６８、Ｈ９，０４、Ｆ６
．０９ ＭＳＣＭ＋Ｎ）”　−３０９ （Ｆ）５−（２，２−ジブロモエチニル）−１−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）＝２−
フェニル−ＩＨ−イミダゾールの調製二上記（Ｅ）の化
合物（１，７５ｇ、５．６８ミリモル）およびトリフェ
ニルホスフィン（４，４６ｇ、１６゜８ミリモル）の乾
燥ジクロロメタン（２７，ＯｍＱ）中混合物をアルゴン
下−５°Ｃ〜−１Ｏ°Ｃ（氷−食塩浴）に冷却し、ＣＢ
ｒ４（２，８２ｇ、８．４２ミリモル）の乾燥ジクロロ
メタン（９ｍＱ）溶液を５分間に滴下し、−１０°Ｃで
２０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣ○ｓ（９
，０ｍｆ２）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｍ＋２
）で抽出した。有機抽出液を合せ、飽和ＮａＨＣＯｓＣ
Ｉ　ＯｍＱ）、食塩水（１０ｍＱ）で洗浄し、乾燥（無
水Ｍｇ５Ｏ，、）、濾過、蒸発乾固した。粗生成物（８
，０７ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付し
、ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（ｌニア、■＝４）で溶出し
て固体の標記化合物（２，３５９，９１，４％）を得た
。該化合物１００ｍｇをエチルエーテル−ヘキサンから
再結晶して分析用試料（４９ｍｇ、融点１６４−１６５
°Ｃ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３２（シリカゲル、ＣＨ２ＣＱ、−ヘ
キサン−１：１） 元素分析値： 計算値：Ｃ５１，７５、Ｈ３，６９、Ｈ６，０４、Ｆ４
．０９、Ｂｒ３４．４３ 実測値：Ｃ５１−８０、Ｈ３，７１，Ｈ６，０２、Ｆ４
．０８、Ｂｒ３４．２５ ＭＳＣＭ十Ｈ）”　−４６５ （Ｇ）５−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）−
４−（：１−メチルエチル）−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾールの調製： 上記（Ｆ）化合物（３，０６５ｇ、６．６０ミリモル）
の乾燥ＴＨＦ（１２，５＋＋＋Ｑ）溶液を一７８°Ｃ（
ドライアイス−アセトン）に冷却し、１．６　Ｍｎ　−
ＢｕＬ　ｉ／ヘキサン（８，４＋ｎ１２．　１３．４ミ
リモル）にてアルゴン下に処理した。反応混合物を一７
８°Ｃにて１時間２０分撹拌し、２５％ＮＨ，Ｃｌ２（
１８ｍＱ）を滴下して停止させ、室温に温め、エーテル
（３Ｘ１００ｍｆｆ）で抽出した。合せた有機抽出物を
食塩水（２５ｍ４）テ洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳ　Ｏ、
）、濾過、蒸発乾固した。その粗生成物（２，０８ｇ）
をシリカゲルカラム（ペイカー、６０−２００メツシユ
、４００ｍ４）でクロマトグラフィに付し、ＥｔＯＡｃ
−ヘキサン（１：９．１：４）で溶出した。所望の７ラ
クシヨンを合せ、蒸発乾固して固体の標記化合物（１，
９７ｇ、９７．８％）を得た。該化合物９２ｍｇをヘキ
サンから再結晶して分析用試料（５９ｍｇ、融点１４８
〜１５０°Ｃ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、６０（シリカゲル、ＥＬＯＡｃ−ヘキ
サン−１＝４） 元素分析値： 計算値：Ｃ７８，９２、Ｈ５，６３、Ｎ９．２１゜Ｆ６
．２４ 実測値：Ｃ７８，９５、Ｈ５，８３、Ｎ９．Ｃ１７、Ｆ
６．６３ ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−−３０３ （ＨＸＳ）−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリル］オキシ］−４−［［［１−（４−フルオ
ロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニ
ル−ＩＨ−イミダゾール−５〜イル１エチニル］メトキ
シホスフイニル］酪酸メチルエステルの調製： 実施例１（Ｆ）のホスホン酸モノメチルエステル（３，
５４ｇ、７．８６ミリモル）およびトリメチルシリルエ
チルアミン（２，７０ｍｇ、１４．２１ミリモル）の乾
燥ジクロロメタン中溶液をアルゴン下室温にて１時間撹
拌した。この混合物を蒸発乾固し、乾燥ベンゼン（２６
ｍ１２）にて共沸させ、真空乾燥した。粘稠油を乾燥ジ
クロロメタンに再溶解させ、ＤＭＦを２滴加え、−１０
℃（氷−食塩浴）に冷却し、塩化オキサリル（０，６８
ｍＱ１７．７９ミリモル）を滴下した。激しいガスの発
生が認められ、その黄褐色溶液を＝ｌＯ°Ｃで１５分間
、ついで室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固
し、ベンゼン（２６ｍＱ）で共沸し、真空乾燥した。 上記（Ｇ）化合物（１，４３１？、４．７ミリモル）の
乾燥ＴＨＦ（ｌ　１．５ｍＱ）溶液をアルゴン下−７８
°Ｃ（ドライアイス−アセトン）に冷却し、１．６Ｍｎ
−ＢｕＬｉ／ヘキサン（２−９４ｍＱ、４．７ミリモル
）で処理し、−７８°Ｃで３０分間撹拌した。上記ホス
ホノクロリデートを乾燥ＴＨＦ（１１，５＋＋＋１２）
にとかし、アルゴン下、−７８°Ｃ（ドライアイス−ア
セトン）に冷却し、アセチレンアニオンの溶液をカニユ
ーレで滴下処理した（添加９両溶液を一７８°Ｃに維持
した）。この反応混合物を一７８℃で３０分間撹拌し、
２５％Ｎ　Ｈａ　ＣＱ（１３ｍ１２）を滴下して停止し
、室温に温めた。混合物をエーテル（３Ｘ　１３０ｍＱ
）で抽出し、合せた有機層を２５％ＮＨ，Ｃｆ２（１５
ｍ＜２）、食塩水（３０ｍＱ）で洗浄し、乾燥（無水Ｉ
ＶｊｇＳＯ，）、濾過、蒸発乾固した。 該粗生成物（４，３ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィに付し、アセトン−ヘキサン（５：９５、ｌ：４
）で溶出した。所望のフラクションを合せ、蒸発乾固し
て淡褐色シロップ状の標記化合物を得た（２．１８ｇ、
６２．９％）。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，ｌ　３（シリカゲル、アセトン−ヘキ
サン−３ニア） （ＩＸＳ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−Ｉ　Ｈ−
イミダゾール−５−イル〕エテニル］メトキンホスフィ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： 上記（Ｈ）の化合物（９７４ｍｇ、１．３２ミリモル）
の乾燥ＴＨＦ（１３ｍｆ２）溶液を氷酢酸（３１０μＱ
、５．２９ミリモル）およびＩＭ（Ｃ４Ｈ，）、ＮＦ（
４゜１４ｍ＋２．４．１４ミリモル）にて順次処理し、
アルゴン中室温にて一夜撹拌した。反応混合物を０°Ｃ
（氷−食塩浴）に冷却し、５％ＫＨ３Ｏ４（１４ｒＲ（
りで処理し、酢酸エチル（３Ｘ　ｌ　２５ｍＱ）で抽出
した。 有機抽出液を合せ、５％ＫＨ３Ｏ＋（１６ｍＱ）および
食塩水（３５ｍＱ）で洗浄し、乾燥（無水Ｍｇ５Ｏ，）
、濾過、蒸発乾固した。 その粗生成物（１，４８ｇ）をエーテル（２２ｍ＆）お
よびＴＨＦ（１７ｍ（１）の混液にとかし、０°Ｃ（氷
−食塩浴）に冷却し、過剰のジアゾメタンのエーテル溶
液で処理し、０°Ｃで４時間撹拌した。反応混合物に氷
酢酸を滴下して停止させ、蒸発乾固後、真空乾燥した。 この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに付
し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：ｌ、４：ｌ）で溶出し
た。所望のフラクションを合せ、蒸発乾固して固体の標
記化合物を得た（３０４ｍｇ、４６．２％）。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３３（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン＝４：１） 実施例５１ （Ｓ）−４−［［［１−（４−−フルオロフェニル）＝
４−（ｌ−メチルエチル）−２−フェニル−ＬＨ−イミ
ダゾール−５−イル〕エテニル］ヒドロキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩の調製ニ ジオキサン（７，１ｍｆ２）中の実施例５０の化合物（
３０４ｍｇ、０．６ミリモル）の溶液をｌＮ　　ＬｉＯ
Ｈ溶液Ｃ２，０３ｍＱ、２．０８ミリモル）で処理し、
得られた混合物をアルゴン下に５５°Ｃ（油浴）で１゜
５時間ついで室温で２４時間撹拌した。混合物を蒸発乾
固し、真空乾燥した。粗生成物をＨＰ−２０カラム（ｌ
”Ｘ７”）上のクロマトグラフィーに付し、蒸留水（７
５０ｍＱ）、１０％水性メタ／　−ル（５００ｍ１２）
、２０％水性メタノール（５００ｍＱ）および５０％水
性メタノール（５００ｍＩ２）にて溶出した。 所望のフラクションを合せ、蒸発乾固し、真空乾燥した
。得られた固体を蒸留水にとかし、凍結乾燥してけば立
っＩ；固体凍結体の標記化合物（２５７ｍｇ、８４，１
％）を得た。 他のフラクション：ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３８（シリカゲル
、ｉ　　ＰｒＯＨＮＨ４ＯＨＨ２０＝８：ｌ：ｌ）元素
分析：Ｃ２４Ｈ２□ＦＬｉ□Ｎｚ０ｓＰ　＊　ｌ　、５
２計算値：Ｃ５６，５６、Ｈ４，９５、Ｈ５，４９、Ｆ
３．７３、Ｐ６．０８ 実測値：Ｃ５６，５６、Ｈ４，９４、Ｈ５，３２、Ｆ３
．８９、Ｐ５．９９ Ｈ’　−Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（４００ＭＨｚ、ＣＤ、
ＯＤ、δ：１．３７（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．７
９（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄ、ＩＨＳ　Ｊ＝９．１
５Ｈｚ）、２−４３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ　＝４．１５Ｈｚ
）、３．２４（セプデット、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４
．２６（ｍ、　　ＩＨ）、７．１７−７．３５（ｍ、９
Ｈ） Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）２１６３（Ｃ三Ｃ）、１５９０（Ｃ−
○）ｃｍ−’ 実施例５２ （ｓ）−４−［［２−［ｌ−（、ｉ−フルオロフェニル
）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−ＩＨ−
イミダゾール−５−イル〕エチル］メトキシホスフィニ
ル１−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： （ＡＸＳ　）−３−［〔〔１、１−ジメチルエチル）ジ
フェニルシリル１オキシ］−４−［［２−［１−（４−
フルオロフェニル）−４−（１−メチルエチル）−２〜
フェニル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル１エチル１メ
トキシホスフイニル１酪酸メチルエステルの調製： 実施例５０（Ｈ）の化合物（８３９ｍｇ、１．１４ミリ
モル）の乾燥メタノール（８６ｍＱ）１１１液’ｃ　１
０％ｐｄ／ｃ（２１３ｍｇ）で処理し、室温にてパール
還元装置を用いて〜４０ｐｓｉにて一夜水素化した。 その懸濁液をセライトで濾過し、澄明な濾液を蒸発乾固
し、真空乾燥して濃厚なシロップ状の標記化合物（８５
３ｍｇ、１００％）を得た。 ＲＣ：ＲｆＯ，ｌ　７（シリカゲル、アセトン−ヘキサ
ン＝３．７） （ＢＸＳ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニ
ル）−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−１）
（−イミダゾール−５−イルＪエチル］メトキシホスフ
ィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： 乾燥ＴＨＦ（ｌ　１．ｏｍ（２）中の上記工程（Ａ）の
化合物（８５３ｍｇ、１．１４ミリモル）の溶液を、氷
酢酸（２７０μＱ、４．６０ミリモル）で、ついでｌ。 ｏＭ（ｃ＋Ｈｓ）ａＮｐ／ヘキサン（３，６２ｍＱ、３
．６２ミリモル）で処理し、アルゴン下に室温で一夜撹
拌した。混合物を氷水２５ｍＱで希釈しＥ　ｔｏ　Ａｃ
（３Ｘ　１００ｍＱ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ３（１５ｍＱ）および食塩水（２５ｍ（２）で洗浄
し、ついで無水Ｎａ、ＳＯ，上で乾燥させ、濾過、蒸発
乾固した。この粗生成物（９５８ｍｇ）をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィに付し、アセトンーヘキザンー（
１：ｌ、４：１）で溶出した。所望の７ラクシヨンを合
せ、蒸発乾固し、真空乾燥して固体の標記化合物Ｃ４４
３ｍｙ、７７．０％）を得た。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，ｌ　３（シリカゲル、アセトン−ヘキ
サン−１：１） 実施例５３ （ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−４−（１−メチルエチル）−２−フェニル−ＩＨ−イ
ミダゾール−５−イル１エチル］ヒドロキシホスフイニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： 実施例５２の化合物（４４３ｍｇ、０．８８ミリモル）
のジオキサン（ｉｏ、５ｍＱ）の溶液を１．０ＮＬｉＯ
Ｈ（３，０５ｍ１２，３．０９ミリモル）にて処理し、
アルゴン下に５５°Ｃ（油浴）で３時間、ついで室温で
２０時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、真空乾燥
した。粗生成物をＨＰ−２０カラム（ｌ”×８”）でク
ロマトグラフィに付し、蒸留水（７５０ｍＱ）、１０％
水性メタノール（５００ｍｆ２）、２０％水性メタノー
ル（５００ｍ１２）および５０％水性メタノールにて溶
出した。所望の７ラクシヨンを合せ、蒸発乾固した。得
られた固体を蒸留水にとかし、凍結乾燥してけば立った
白色固体の標記化合物（３７６，４ｍ９．８３．９％）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、４０（シリカゲル、１−Ｐｒ０Ｈ−Ｎ
Ｈ，０Ｈ−Ｈ，Ｏ＝８：ｌ：ｌ） 元素分析：Ｃ２＊ＨｚａＦＬｉ２Ｎ２０５Ｐ・０．８４
Ｈ２０（有効モル重量−５０１，４６） 計算値：Ｃ５７，４３、Ｈ５，７６、Ｎ５．６９、Ｆ３
．９９、Ｐａ、０８ 実測値：Ｃ５７，４８、Ｈ５，５６、Ｎ５．５９、Ｆ３
．７９、Ｐａ、１８ ｒ　Ｒ（Ｋ　ＢｒＸ１５８７ｃｍ−′，ＣＯＯ−のＣ−
〇） Ｈ’−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ％　ＣＤ、０Ｄ
）δ：ｌ　　３３（ｄ、６Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）、１．４６
−１．６１（ｍ、４Ｈ）、２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．
７６（ｍ、２Ｈ）、３．１３（セプテット、ｌＨＸ　Ｊ
＝７Ｈｚ）、４．１４（ｍ、　　Ｌ　Ｈ）、７．１７−
７．３０（ｍ、９Ｈ）実施例５４ （Ｓ）−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）−４
，６−ジメチルフェニル１エチニル］ヒドロキシホスフ
イニル］−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： （Ａ）Ｎ−（２，４−ジメチルベンジリデン）ヘンゼン
アミン（Ｍｅｒｃｋ米国特許第４３７５４７５号、３９
頁を参照）の調製二 実施例１、（Ａ）と同様にして標記化合物を得た。 （Ｂ）式 ％式％ ３９頁を参照）の調製： 実施例１（Ｂ）と同様にして標記Ｐａ錯体を得た。 （Ｃ）２−〔〔シクロヘキシルメチル）−４，６一ジメ
升ルベンツアルデヒドの調製： マグネシウム屑（１，４４ｇ、５９．４５ミリモル）を
アルゴン下に乾燥エーテル（１５ｍＱ）にてカバーし、
５分間超音波処理した。該マグネシウム屑に臭化シクロ
ヘキシルメチル（１、５ｍＱ）を加え、超音波処理を続
けた（数分内に還流を始めた）。超音波処理を続けなが
ら、同時に、乾燥エーテル（６０ｍＱ）および残りの臭
化シクロヘキシルメチルのエーテル溶液（５ｍ（２）を
ロートから加えた（臭化／クロヘキシルメチルの全量９
．１２ｍＱ、６５．３ミリモル）。添加完了後、超音波
処理を１５分間続けたのち、４０分間還流した。得られ
たグリニヤ試薬を室温に冷却し、上記（Ｂ）のＰｄ錯体
（５，５５ｇ、７．４３ミリモル）およびトリフェニル
ホスフィン（１５，５９ｇ、５９．４５ミリモル）の溶
液にカニユーレを通して加え、アルゴン下に室温にて３
０分間撹拌した。グリニヤ試薬の添加により、反応液は
緑色となり沈澱が生じた。この反応液を室温で２時間撹
拌し、６　ＮＨＣＣ（３７ｍＱ）を添加した。この混合
物を１時間撹拌し、セライトパッドでガラスロート中に
濾過して固体を除去した。 その固体をエーテルで洗浄し、濾洗液を回転蒸発させて
揮発性成分を除いた。えられた残渣をエーテル中で撹拌
し、上記と同様に濾過した。濾液を飽和ＮａＣＱ溶液で
洗浄し、有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、褐色油（１４，
５ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィに付し、４
％エーテル／ヘキサンで溶出して澄明な油（１，７０ｇ
、９９％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３０（５％エーテル／ヘキサン、シリ
カゲル） Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｆ２．）：３０３０．３００８．２９２
６．２８５３．１６７９．１６０６．１４４８．１１４
７ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ−ＣＤＣＱ、）δ：１Ｏ９
５１（ｓ、１）、６．９０（ｓ、ｌ）、６．８５（ｓ、
１）、２．８０（ｄ、２、Ｊ−６，０Ｈｚ）、２．５５
（ｓ、３）、２．３０（Ｓ、３）、１．８０−１．５５
（ｍ、　　５）、１゜５５−１．３０（ｍＳ　ｌ）、１
．３０−０．８０（ｍ、５）マススペクトル（ＣＩ　）
ｍ／ｅ：　２３１　（Ｍ　＋　Ｈ）”（Ｄ）Ｌ−（シク
ロヘキシルメチル）−２−（２，２−ジブロモエチニル
）−３，５−ジメチルベンゼンの調製： 上記（Ｃ）のアルデヒド（１，６８ｇ、７．３０ミリモ
ル）の乾燥ＣＨｚｃＱｚ（６５ｍＱ）中溶液をアルゴン
下に０℃に冷却し、これにトリフェニルホスフィン（６
，１３ｇ、２３．４ミリモル）を加え、全固体が溶解す
るまで撹拌した。０℃にて、ＣＢ　ｒ＊（６。 １３９．２３．４ミリモル）のＣＨ２ＣＱｚ（２０ｍｆ
２）溶液を加えた。反応液は橙色になった。０℃で１゜
５時間反応させ、飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、激しく
撹拌した。水層をＣＨ２ＣＱ、で２回抽出し、有機層を
合せ、飽和ＮａＨＣＯ、で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ６で乾燥し
た。溶媒を除去して褐色の固体（９゜６ｇ）を得た。フ
ラッシュクロマトグラフィに付し、１０％ヘキサンで溶
出して澄明な油（２，５２ｇ、９０％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、６２（５％エーテル−ヘキサン、ノリ
力ゲル）ＰＭＡ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ（２３）：２９２５．２８５２．１６０
８．１４７２．８６９ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２ＣＤＣｌ２３）δニア、３９
（ｓ％　１）、６．８７（Ｓ、１）、６．８０（ｓ、ｌ
）、２．３７（ｄ、２、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．２７（
ｓ、３）、２．２４（ｓ、３）、１．７０（ｍ、５）、
１．４５（ｍ。 ■）、１．３８−１．１０（ｍ、３）、０．９０（ｍ、
２）マススペクトル（ＣＩ　）ｍ／ｅ：　３８７　（Ｍ
　＋　Ｈ）”（Ｅ）ｌ−（シクロヘキシルメチル）−２
−エチニル−３，５−’；メチルベンゼンの調製：上記
（Ｄ）のビニルジブロミド（２，５１ｇ、６．５ミリモ
ル）をアルゴン下、ＴＨＦ（３０ｍＱ）と撹ｎし、−７
８°Ｃに冷却した。このジブロミド溶液に一７８°Ｃで
ｎ−ブチルリチウム（５，２０ｍ＋２）の２゜５Ｍヘキ
サン溶液を３分間で加えた。えられた桃色反応液を一７
８°Ｃで１．５時間撹拌したのち、飽和ＮＨ，ＣＱ水溶
液で停止させ、室温に温めた。 水層をエーテルで２回、ヘキサンで１回抽出し、全何機
層を合せ、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥し、溶媒を除去して褐色油
（１，６５９）を得た。フラッシュクロマトグラフィに
付し、ヘキサンで溶出して標記のアセチレン（１，３９
ｇ、９５％）を得た。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，５０（５％トルエン／ヘキサン、シリ
カゲル）、ＰＭＡ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＱａ）：３３０５．３００７．２９２４
．２８５２．２０９６．１６０７．１４７０．１４４８
ｃｍ−’ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　　ＣＤＣＱｓ）δ：６．８
６（Ｓ％ｌ）、６．７９（ｓ、１）、３．３９（ｓ％　
ｌ）、２．６３（ｄｌ　２、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．６
３（ｍ、６）、１．２０（ｍ、’３）、１．ｏｏｃｍ、
２）マススペクトル（ＣＩ　）ｍ／ｅ：　２２７　（Ｍ
　＋　Ｈ）”（ＦＸＳ）−４−［［２−（シクロヘキシ
ルメチル）−４，６−シメチルフエニル〕エテニル１メ
トキシホスフィニル）　　３　　［〔〔１，１−ジメチ
ルエチル）ジフェニルシリル］オキシ１酪酸メチルエス
テルの調製： 上記（Ｅ）化合物（１，３６ｇ、６．０ミリモル）の乾
燥ＴＨＦ（３０ｍ１２）溶液をアルゴン下、−７８°Ｃ
に冷却し、１．６　Ｍ　ｎ　−ＢｕＬ　ｉの２．５Ｍヘ
キサン（２、４ｍＱ）溶液を加え、ブルゴーニュ色の反
応液を一７８°Ｃで１時間撹拌した。実施例１（Ｆ）の
ホスホノクロリデート（４，６８ｇ、９．６ミリモル）
を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＱ）にとかし、−７８°Ｃ（ドラ
イアイス−アセトン）に冷却し、アセチレンアニオンの
溶液をカニユーレで１５分間にて滴下処理した。この移
行が終了したのち、この反応混合物を一７８°Ｃで１時
間撹拌し、２５％ＮＨ４ＣＱで停止し、室温に温めた。 ＴＨＦを除去後、エーテルおよび水にとかし、水層をエ
ーテルで３回抽出し、合せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ，
および食塩水で洗浄し、乾燥（無水ＭｇＳ　Ｏ４）シた
。溶媒を除去して得られた橙色油をフラッシュクロマト
グラフィに付し、ＥｔｏＡｃ−ヘキサン−トルエン（３
，５＋５゜５：ｌ）で溶出して澄明な油状の標記アセチ
レンホスフィネート（２，８０ｇ、７０％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３７（ヘキサン−トルエン−ＥｔＯＡ
ｃ−５＋ｌ：４、シリカゲル）ＰＭＡＩ　Ｒ（ＣＨＣ１
２ｓ）：３０２５．３００１，２９２９．２８５６．２
１６４．１７３６．１６０７．１２４０．１１１２．１
０３９．８２３ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚＳ
ＣＤＣＱ、）δニア、６５（ｍ、４）、７．３０（ｍ、
６）、６．８７（ｓ、ｌ）、６．８１（ｓ、ｌ）、４．
６６（ｍ、ｌ）、３．７０および３．６６（ｄ’ｓ、　
３、Ｊ＝１４．３Ｈｚ）、３．５６（ｓ、３）、２．９
５（ｍ、ｌ）、２．６９（ｍ、ｌ）、２．５０（ｍ、３
）、２．３２（ｍ、２）、２．３０（ｓ、３）、２．２
７（ｓ、３）、１．６０（ｍ、６）、１．０３（ｍ。 ３）、１．０２（Ｓ、９）、０．９５（ｍ、２）マスス
ペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ：６５９（Ｍ＋Ｈ）”（ＧＸＳ
）−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）−４，６
−シメチルフエニル〕エテニル１メトキシホスフィニル
］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの調製： 上記（Ｆ）のアセチレンホスフィネート（０，６３３ｇ
、０．９６ミリモル）をアルゴン下乾燥ＴＨＦ（１４、
ＯｍＱ）とともに室温で撹拌した。このホスフィネート
溶液に氷酢酸（０，２２ｍ（２，３，８４ミリモル）を
加え、ついでｎ−Ｂｕ、ＮＦの１．１ＭＴＨＦ（２，６
２ｍＱ）溶液を５分間で滴下した。室温で１９時間撹拌
後、反応を氷水で停止し、水層をＥ　ｔｏ　Ａｃで３回
抽出した。合せた有機溶液を飽和ＮａＨ，ＣＯ１で２回
、飽和食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２５Ｏ，で
乾燥し、濾過後、溶媒を除去して黄色ガム状物（０，６
５８ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィに付し、
ＥｔｏＡｃで溶出して澄明油の標記化合物（０，２３ｇ
、６５％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、５１（アセトン−ヘキサン＝６：４、
ンリ力ゲル）ＰＭＡ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ（２３）：３４５０（ｂｒ）、３００５
．２９２６．２８５２．２１６４．１７３３．１６０７
、１４４８、１４３９、１０３９ｃ＋＋＋−’’　ＨＮ
　Ｍ　Ｒ（２７０Ｍ　Ｈｚ、　　ＣＤ　ＣＱ　３　）δ
：６．８９（ｓ、ｌ）、６．８２（ｓ、１）、４．６３
（ｍ、ｌ）、３．８８および３．８７（２ｄ’ｓ、３、
Ｊ−１２Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３）、２．７０（ｓ、
２）、２．６２（ｄ。 ２、Ｊ−６，３Ｈｚ）、２．４３（ｓ、３）、２．３２
（ｓ。 ３）、２．２７（ｍ、２）、１．６５（ｍ、６）、１．
１９（ｍ、３）、　１．００（ｍ、２） マススペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ：４２１（Ｍ＋Ｈ）”（
ＨＸＳ）−４−［［［２−（シクロヘキシルメチル）−
４，ａ−ジメチルフェニル１エチニル］ヒドロキシホス
フイニル１−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： 上記（Ｇ）のジエステル（０，２１２ｇ、０．５１ミリ
モル）をジオキサン（７ｍＱ）中で撹拌し、これに１Ｎ
ＬｉＯＨ（１，５ミリモル）を室温にて加えｔ；。 反応液を５５°Ｃに加温し、２０分後、生じた沈澱をジ
オキサン（５ｍ＋２）および水（４ｍＱ）を加えてとか
した。５５°Ｃで２時間３０分撹拌したのち、反応液を
室温に冷却し、溶媒を減圧留去し、白色固体残留物を１
５分間真空下に置いた。生成物をＨＰ−２０樹脂カラム
（３，ＯＸ　ｌ　９ｃｍ）に通し、水（１００ｍ（１）
、ついでメタノール／水（１：Ｉ）にて溶出して精製し
、凍結乾燥して白色の凍結体（０，１４５ｇ、７１％）
を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、３９（ｎ−ＰｒＯＨ−ＮＨ，０Ｈ−Ｈ
２Ｏ−７：２：ｌ、シリカゲル）ＰＭＡＩ　Ｒ（Ｋ　Ｂ
ｒ）：３７００　＝　３１００（ｂｒ）、２９２２．２
８５０．２１６７．１５９０．１４４７．１１７９．１
０７６ｃｍ−’ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　２０　）
δ：６．９９（ｓ、ｌ）、６．９４（ｓ、ｌ）、４．５
３（ｍ、ｌ）、２．６４（＋１１．］）、６．２２（ｄ
、２、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２゜３９（ｓ、３）、２．３
７（ｍＳ　１）、２．２６（ｓ、３）、２．０２（ｍ、
２）、１．６０（＋ｎ、６）、１．１４（ｍ。 ３）、１．００（ｍ、２） マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：４０９（Ｍ＋Ｈ）“
、３９７（Ｍ−２Ｌｉ＋Ｈ）” 元素分析値：Ｃｚ＋Ｈ２ｙ０６Ｐ　Ｌｉ２＠　ｌ　、７
２　Ｈ２０計算値：Ｃ５７，９６、Ｈ７，０５、Ｐ７．
１２実測値：Ｃ５７，９６、Ｈ７，１ｇ、Ｐ６．９６実
施例５５ ４−０２−［２−シクロヘキシルメチル）−４゜６−シ
メチルフエニル〕エテニル１ヒドロキシホスフィニル１
−３〜ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： （ＡＸＥ）−［２−［２−（シクロヘキシルメチル）−
４，６−シメチルフエニル〕エテニル］ホスホン酸ジメ
チルエステルの調製ニ ジメチルメチルホスホネート（１，６４ｇ、１３゜２ミ
リモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍ＋２）中、アルゴン下に
一７８°Ｃに冷却した。この溶液に一７８°Ｃにてｎ−
ブチルリチウムの２，５Ｍヘキサン溶液（５゜ＯｍＱ、
　　１２．４　ミリモル）を５分間で加えた。添加終了
後、ミルク様白色反応混合物を１時間撹拌した。このア
ニオン溶液に一７８°Ｃにて、実施例５４（Ａ）のアル
デヒド（１，９ｇ、８．２６ミリモル）のＴＨＦ（１０
ｍｆｆ）溶液をロートを用いて１０分間で加えた。−７
８℃で３５分間撹拌したのち、飽和ＮＨ，ＣＱ水溶液（
８ｍＱ）にて反応を停止させ、室温に昇温させた。有機
層を除き、水層をＥ　ｔｏ　Ａｃで３回抽出し、その有
機層を合せ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した
。溶媒を除去して黄色油（３，２５ｇ）を得た。 上記黄色油（３，２５ｇ）を乾燥トルエンにとかし、４
にモレキュラーシーブを含むソックスレー抽出器を通し
て還流した。ｐ−トルエンスルホン酸永和物（０，０８
Ｃｈ、０．４２ミリモル）を０．３．５および１８時間
後に加え、２２時間還流したのち、反応液を室温に冷却
し、トルエンを真空除去した。 えられた黄色残渣をＥｔｏＡｃにとかし、飽和ＮａＨＣ
Ｏ，溶液で２回洗浄し、Ｎ　ａ２　Ｓ　Ｏ＋で乾燥し、
濾過後、溶媒を除去して黄色油（Ａ）を得た。 水溶液を濃ＨＣＱで酸性とし、ＥｔｏＡｃで３回抽出し
、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過後、溶媒を除去して黄色油（
０，５３５ｇ）を得た。この黄色油をＨＣ（ＯＣＨ３）
ｓ（６，０ｍ１２）中で２４時間還流させたのち、過剰
のＨＣ（ＯＣＨり３を減圧留去した。この物質を上記黄
色油（Ａ）と合せ、フラッシュクロマトグラフィに付し
、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、白色固体の標
記ビニルホスホネート（２゜０７ｇ、７３％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、４５（アセトン−ヘキサン−１；１１
シリカゲル） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２１１２８５１，１６２３．１４
４７．１２４３．１１８６．１０６０．１０２７ｃｍ−
’ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ−ＣＤＣＱ、）δニア、６
５（ｄｄ、　　１％　Ｊ＝２３．６Ｈｚ、１８．１Ｈｚ
）、６゜８８（ｓ、１）、６．８２（ｓ、Ｉ）、５．８
０（ｄｄ、Ｉ、Ｊ＝２１．０Ｈｚ、１８．１Ｈｚ）、３
．７９（ｄ、６、Ｊ−１１，５Ｈｚ）、２．４９（ｄ、
２、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２−２９（ｓ、３）、２．２８
（ｓ、３）、１．６５（ｍ。 ５）、１．４５（ｍ、１）、１．２５　０．８０（ｍ、
５）マススペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ：３３７（Ｍ＋Ｈ）
”（ＥＸＥ）−［２−［２−（シクロヘキシルメチル）
−４，６−−ジメチルフエニル〕エテニル］ホスホン酸
ジメチルエステルの調製： 上記（Ａ）ビニルホスホネート（２，０７ｇ、６．１６
ミリモル）をジオキサン（１４ｍｆｆ）中室温にて撹拌
し、１．０ＮＬｉＯＨ（９，２４ｍＱ、９．２４ミリモ
ル）を加え、その混合物を７５°Ｃに加温した。 ７５°Ｃで３．５時間撹拌したのち、室温に冷却し、ジ
オキサンを減圧留去した。その残渣を水と撹拌し、ＩＮ
Ｈ（１！でｐＨ２とし、水層をＥｔｏＡｃで３回抽出し
、Ｎａ２５Ｏ１で乾燥、濾過後、溶媒を除去して灰白色
固体（１，９５ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、５８ＣＣＨ２ＣＱ２−ＣＨ，０Ｈ−Ａ
ｃＯＨ＝８＋Ｉ：Ｉ、ンリカゲル）ＰＭＡ’！（−ＮＭ
Ｒ（２７０ＭＨｚ−ＣＤＣＱ、）δ：１２゜１１（ｓ、
１）、７．６１（ｄｄ、　　ｌ、Ｊ＝２４．１７Ｈ２，
１７，５８Ｈｚ）、６．８７（ｓｌ　１）、６．８１（
ｓ。 ｌ）、５．８８（ｄｄ、１．Ｊ＝２１．４３Ｈｚ、１７
゜５３Ｈｚ）、３．７８（ｄ、３、Ｊ＝１１．５４Ｈｚ
）、２．４７（ｄ、２、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４７（
ｄ、２、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３）、２．
２８（ｓ。 ３）、１．６５（ｍ、５）、１．４５（ｍ、１）、１．
１５（ｍ、３）、０．９５（ｍ、２） （ＣＸＥ）−［２−［２−（シクロヘキシルメチル）−
４，６−ジメチルフェニル１エチニル］メトキシホスフ
イニル］−３−オキソ酪酸メチルエステルの調製： 上記（Ｂ）のモノメチルホスホネート（１，９５ｇ、６
．０６ミリモル）を乾燥ＣＨ２ＣＱｘＣ５０ｍＱ）中、
（ＣｚＨｓ）２Ｎｓｉ（ＣＨＪｔ（１，７６９，１２，
１ミリモル）とともにアルゴン下に１時間２５分撹拌し
た。 ＣＨ，（１２を減圧留去後、えられた黄色油をベンゼン
と共沸させ、高真空下に２０分間装いた。この油をアル
ゴン下に乾燥ジクロロメタン（５０ｍＱ）に再溶解させ
、０°Ｃに冷却し、乾燥ＤＭＦを２滴加え、ついで塩化
オキサリル（０，９２ｇ、７．２７ミリモル）を滴下し
た。ガスの発生が認められ、その溶液を０°Ｃで１５分
間、ついで室温で１時間撹拌した。ＣＨ２ＣＱ、を減圧
留去後、えられた橙色油を乾燥ベンゼンで２回共沸し、
高真空処理してホスホノクロリデートを得た。 メチルアセトアセテートのジアニオンを下記のようにし
て調製した。 ペンタンで洗浄したＮａＨ（０，２５ｇ、油中懸濁液、
８．７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（ｌｏｍＱ）中アルゴン
下にＯ′Ｃに冷却した。このＮａＨ懸濁液のＴＨＦ（１
０ｍ１２）溶液にメチルアセトアセテート（０゜９２ｇ
、７．９ミリモル）を加え、２０分間撹拌後、ｎ−ブチ
ルリチウム（２，５Ｍヘキサン溶液、２．９０ｍＱ、７
．３ミリモル）を加え、４５分間撹拌した。 このジアニオン溶液を一７８°Ｃに冷却した。上記ホス
ホノタロリゾートのＴＨＦ溶液（１０ｍ１２）を−７８
°Ｃに冷却したものを上記ジアニオン溶液に１５分間で
加えた。−７８°Ｃで３０分間撹拌後、飽和ＮＨ４ＣＱ
水溶液で反応を停止させ、室温に温めた。ＴＨＦを除去
し、えられた橙色油をＥ　ｔｏ　ＡｃＨｚＯ（１：ｌ）
にとり、水層をＥｔｏＡｃで３回抽出した。合せたＥｔ
ＯＡｃ抽出液を飽和Ｎ　ａＨＣＯｓで２回、飽和ＮａＣ
Ｑで１回洗浄し、ＮａｚＳＯ，で乾燥した。その粗生成
物（２，７５ｇ）を７ラツシユクロマトグラフイに付し
、ＥｔＯＡｃで溶出して黄色油の標記ケトエステル（０
，９７ｇ、４２％）ヲ得ｌこ。 ＴＬＣ：ＲｆＯ，２４（ＥｔＯＡｃ、？リカゲル）ＰＡ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　　ＣＤＣｌ２３）δニア、
７１（ｄｄ、ｌ、Ｊ−２２，５２Ｈｚ、１８．１３Ｈｚ
）、６．８９（Ｓ、ｌ）、６．８３（ｓＳ　ｌ）、５．
８９（ｄｄ。 １、Ｊ−２６，３７Ｈｚ、　　１７．５８Ｈｚ）、３．
７９（Ｓ、２）、３　、７３　（ｓ（ｂｒ）、６）、３
．３６（ａａ、２、Ｊ−１，８，６８Ｈｚ、５．５Ｈｚ
）、２．５０（ｍ、２）、２．３０（ｓ、３）、２．２
９（Ｓ、３）、１．７０（ｍ。 ５）、　　１．４５（ｍ、１）、　　１．１０−０．８
０　ぐｍｌ　　５）（Ｄ）４−　［［２−［２−（シク
ロヘキシルメチル）−４，６−シメチルフエニル〕エテ
ニル１メトキンホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メ
チルエステルの調製： 上記（Ｃ）のβ−ケトホスホネート（０，９７ｇ、２．
３１ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＣ）中アルゴン下に撹
拌し、０°Ｃに冷却した。このＴＨＦ溶液に固体のＮａ
Ｂ　Ｈ４（０−０８７ｇ、２．３１モル）を加え、つい
でメタノール（２ｍＱ）を滴下すると、カスが発生した
。０°Ｃで５０分間撹拌後、アセト＞Ｃ２ｒｎＱ）で反
応を停止し、ＣＣ−４シリカゲルを加えた。 反応液を室温に温め、ガラス濾過器で濾過し、溶媒を除
去して黄色油を得た。これをフラッシュクロマトグラフ
ィ（ＥｔｏＡｃで溶出）で精製し、澄明油の標記アルコ
ール（０，６５ｇ、６６％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、２９（５０％アセトン／ヘキサン、ン
リカゲル）ＰＭＡ 融点：８０〜８３°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８２（ｂｒ）、２９２３．２９１
８．２８４８．１７４３．１６１４．１４５０．１４４
２．１０８０．１０４５ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（２７０
ＭＨｚ−ＣＤＣＱ、）δニア、６８（ｍ、１）６．８８
（ｓ、ｌ）、６．８２（ｓ、ｌ）、５゜８９（ｍ、ｌ）
４．５０（ｍ、１）、４．００（ｍ、１）、３．７７お
よび３．７４（２ｄ’ｓ、３、Ｊ−１１，０Ｈｚ）、３
．６９および３．６８（２ｓ’ｓ、　３）、２．６５（
ｄ、２、Ｊ−６，０Ｈｚ）、２　、５０　（ｍ、　２　
）、２゜３０　（ｓ（ｂｒ）、３）、２−２８（ｓ、３
）、２．１５（ｍ。 ２）、１．６８（ｍ、５）、１．４５（ｍ、１）マスス
ペクトル（ＣＩ　）ｍ／ｅ：　４２３　（Ｍ　＋　Ｈ）
”（Ｅ）４−　［［２−［２−シクロヘキシルメチル）
−４，６−シメチルフエニルエテニル］ヒドロキシホス
フィニル１−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： 上記（Ｄ）のジエステル（０，５６５ｇ、１．３３ミリ
モル）をジオキサン（１４ｍＱ）中で全固形物を溶解す
るまで撹拌し、１．０ＮＬｉＯＨ（４，０ｍ１２）を加
え、５５°Ｃに加温した。３０分後、溶液は濁った。５
５°Ｃで２時間撹拌後、反応液を室温に温め、溶媒を回
転蒸発させて白色固体を得た。その粗生成物をＨＰ−２
０樹脂のカラムに通し、Ｈ２Ｏ（１００ｍ＋２）ついで
７５％ＣＨ，○Ｈ／Ｈ２０で溶出し、生成物の７ラクシ
ヨンを凍結乾燥して白色凍結体の標記化合物（０，５２
４ｇ、９８％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、４１（ｎ−ＰｒＯＨ−ＮＨ，ＯＨ−Ｈ
２０＝７：２：ｌ、シリカゲル）ＰＭＡＩ　Ｒ（ＫＢｒ
）：３７００−３１００（ｂｒ）、２９２１．２８５１
，１５９１１１４４６．１２２２、＋１９５．１１６１
　１０５１ｃ＋ａ−’’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−Ｄ
２０）δニア、２５（ｄｄ、　　ｌ、Ｊ　−１８，６８
Ｈｚ）、６．９８（Ｓ、ｌ）、６゜９４（ｓ、ｌ）、６
．００（ｄｄ、ｌ、Ｊ＝１７．９５Ｈ２）、４．３３（
ｍＳ　ｌ）、２．５３（ｄｄ、ｌ、Ｊ−１５゜０Ｈｚ、
４．４Ｈｚ）、２．４９（ｄ、２、Ｊ＝７．０Ｈ２）、
２．３６（ｄｄ、Ｌ　　Ｊ＝１５．ＯＨｚ、８．４３Ｈ
ｚ）、２．２７（ｓ、３）、２．２５（ｓ、３）、１．
８９（ｄｄｌ　２、Ｊ＝１４．３Ｈｚ１６．６Ｈｚ）、
１．６Ｑ（ｍ、５）、１．４５（ｍ、ｌ）、１．１３（
ｍ、３）、０．９５（ｍ、２） マススペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：４０７（Ｍ＋Ｈ）“
、３４７（Ｍ”　−２Ｌｉ＋＋２Ｈ）元素分析値：　Ｃ
２１Ｈ：　ｓ　Ｏｓ　Ｐ　Ｌ　ｉ　ｘ　・０　、３８　
Ｈ２０計算値：Ｃ６１，０３、Ｈ７，４５、Ｐ７．４９
実測値：Ｃ６１，０３、Ｈ７，６３、Ｐ７．６６実施例
５６ （Ｓ）−４−［［２−（２−（シクロヘキシルメチル）
−４，６−シメチルフエニル］エチル］ヒドロキ／ホス
フィニル］−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： （ＡＸＳ）−４−［［２−（シクロヘキシルメチル）−
４，６−ジメチルフェニル１エチル］メトキノホスフイ
ニル］−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニ
ルンリル］オキン］酪酸メチルエステルの調製： 実施例５４（Ｆ）のアセチレンホスフィネート（１，３
３ｇ、２．０２ミリモル）のメタノール溶液（４５ｍＱ
）に１０分間アルゴンを泡立たせた。このメタノール溶
液に、バール瓶中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０゜３４ｇ）を加
え、バール装置にて４０ｐｓｉで２０時間水素化し、セ
ライトパッドを通してガラスロートに濾過して油状物（
１，３９ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィに付
し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（ｌ：ｌ）で溶出して、澄明
油の標記ホスフィネート（１，２５ｇ、９４％）を得た
。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、２１（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ−トルエ
ン−５：４：ｌ、シリカゲル）ＰＭＡＩ　ＲＣＣＨＣＱ
３）：３６００　３２００（ｂｒ）、３００３．２９２
５．２８５３．１７３１．１４４８．１４４０．１２４
７．１２３３．１１７９．１０４４ｃ＋ｎ−’ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２ＣＤＣＱ３）δ、６．８３（
Ｓ、ｌ）、６．７８（ｓ、ｌ）、４．５０（ｍ、ｌ）、
３．８０および３．７７（２ｄ’ｓ、３、Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、３．７２および３．７１（２ｓ’ｓ、３）、３．
３８（ｍ。 ■）、２．８７（ｍ、ｌ）、２．６０（ｍ％　り、２．
４５（ｄ１２、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２９および２．
２８（２ｓ’ｓ、　　３）、２．２５（ｓ、３）、２．
００（ｍ、４）、１゜７０（ｍ、６）、１．４５（ｍ、
１）、１．３０−０．９Ｑ（ｍ、６） マススペクトル（Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｅ：　４２４　（Ｍ）
”（ＢＸＳ）−４−［［２−［２−（シクロヘキシルメ
チル＞−４，６−ジメチルフェニル１エチル］メトキシ
ホスフイニル１−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの
調製： 上記（Ａ）のシリルエーテル（１，２ｇ、１．８ミリモ
ル）をアルゴン下ＴＨＦ（２０ｍ（２）中室温で撹拌し
た。この溶液に氷酢酸（０，４１，ｍ１２）およびｎ−
Ｂｕ、ＮＦの１．１Ｍ　　ＴＨＦ（５，０ｍ＋２）溶液
を５分間で滴下した。室温で２３時間撹拌後、反応を氷
水５０ｍｆｆで停止し、激しく撹拌した。ＴＨＦを減圧
留去し、残留を水で希釈し、Ｅ　ｔｏ　Ａｃで３回抽出
した。合せた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ，で２回、飽和
食塩水で１回洗浄した。有機層をＮａ２５ｏ。 で乾燥し、濾過後、溶媒を除去して澄明な油状物（１，
３ｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィに付し１０
０％ＥｔｏＡｃで溶出して澄明油の標記アルコール（０
，５５ｇ、７２％）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆｏ、２２（ＥｔＯＡｃ、シリカゲル）ＰＡ Ｉ　Ｒ（ＣＨＣｌ２ｓ）＝２９９９．２９５０．２９２
９．２８５６．１７３４．１２４４．１１９５．１１８
３．１１１２．１１０５．１０６５、ｌＯ４３ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ−ＣＤＣＣ，）δニア、６
５（ｍ、４）、７．２８（ｍ、６）、６．８１（ｓ、１
）、６．７６（ｓ、ｌ）、４．５１（ｍ、ｌ）、３．６
２および３．６０（２ｄ’ｓ、３、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、
３．４９および３．４６（２ｓ’ｓ、３）、２．９７（
ｍ、ｌ）、２゜６５（ｍ、ｌ）、２．３５および２．３
３（２ｄ’ｓ、２、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２５（２ｓ
’ｓ、３）、２．１６（２ｓ’ｓ、　３）、１．８４（
ｍ％　１）、１．６８（ｍ、６）、ｌ。 ５５（ｍ、１）、１．１８（ｍ、２）、１．１５（ｍ、
３）、１．００および０．９９（２ｓ’ｓ、９）、０．
９１（ｍ。 マススペクトル（ＣＤｍ／ｅ：６６３（Ｍ十Ｈ）”（Ｃ
）（Ｓ）−４−［［２−［２−（シクロヘキシルメチル
＞−４，６−シメチルフエニル］エチル１ヒドロキシホ
スフィニル１−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製
： 上記（Ｂ）のジエステル（０，５５２ｇ、１．３ミリモ
ル）をジオキサン（１４ｍＱ）中室温で撹拌し、これに
ＩＮ　　Ｌｉ０Ｈ（３，９ｍＱ、３−９ミリモル）を加
えた。反応液を５５°Ｃに加温し、３０分撹拌後、生じ
たケーキ様沈澱を水（５ｍＱ）を加えて溶かした。 ５５°Ｃで２時間１５分撹拌したのち、反応液を室温に
冷却し、揮発物を減圧留去し、白色固体を得た。生成物
をＨＰ−２０樹脂のカラム（３，０Ｘ３０　ｃｍ）に通
し、水（ｌｏｏｎＩＱ）、ついでメタノール／水（１＋
１）にて溶出して精製し、凍結乾燥して白色の凍結体（
０，４８２ｇ、９２％）を得た。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、３６（ｎ−ＰｒＯＨ−ＮＨ，０Ｈ−
Ｈ，Ｏ＝７：２：ｌ、シリカゲル）ＰＭＡＩＲ（ＫＢｒ
）：　　３７００−３　１００　ぐｂｒ）、　２９２３
．２８５２．１５８８．１４４６、１４１０．１１５９
、ｌ　１３２、ｌ　Ｏ４８ｃｍ−’皇Ｈ−ＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ　％　Ｄ　２０）　δ二　６．９３（ｓ、ｌ）
、６．９１（ｓ、ｌ）、４．３４（ｍ、ｌ）、２．８０
　（ｍ、　２　）、２．５０（ｄｄ、ｌ、Ｊ−１４，７
Ｈｚ、４．４Ｈｚ）、２．４８（ｄ、２．Ｊ　＝５．１
２Ｈｚ）、２．３８（ｄｄ、１．Ｊ−１５，０Ｈｚ、６
．６Ｈｚ）、２．２９（ｓ。 ３）、１．８４（ｍ、２）、１．６５（ｍ、７）、１．
４８（ｍ。 ■）、１．１５（ａ＋、３）、１．００（ｍ、２）マス
スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｅ：　　３９７（Ｍ＋Ｈ−２
Ｌｉ”　）”　、４０９（Ｍ＋Ｈ）“元素分析値：Ｃｚ
＋Ｈｘ＋０ａＰＬｉ２・０．７６Ｈ２０計算値：　Ｃ５
９，７６、Ｈ７，７７、Ｐ７．３４実測値：Ｃ５９，７
６、Ｈ７，９１，Ｐ７．５３実施例５７ ４−［［［［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメチ
ル［１，１′−ビフェニル］−２−イル］オキシ１メチ
ル１ヒドロキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸ジ
リチウム塩の調製： （Ａ）　４″−フルオロ−３，３′，５−トリメチル［
１，１′−ビフェニル］−２−力ルポキシアルデヒドの
調製： 実施例１、（Ａ）〜（Ｃ）と同様にして標記化合物を得
た。 （Ｂ）　　４’−フルオロ−３，３′，５−トリメチル
Ｎ、Ｉ’−ヒフェニル］−２−メタノールの調製二上記
（Ａ）のアルデヒド（１，０３ｇ、４．２６ミリモル）
を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２（３０ｍＱ）中アルゴン下に撹拌
し、これに、ｍ−クロロ過安息香酸のＣＨ２ＣＱ２溶液
（２０ｍＬ：ｌ）を室温にて１５分間で滴下した。５８
時間室温で撹拌後、反応混合物を回転蒸発乾固した。得
られた黄色固体をＴＨＦに溶かし、２ＮＫＯＨ（６，４
ｍＱ）で処理し、室温で５．５時間撹拌後、ＴＨＥを除
去した。得られた残渣を水で希釈し、水層をエーテルで
３回抽出し、それをＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過、溶媒
留去して得られた粗製の黄色油をフラッシュクロマトグ
ラフィ（５％エーテル／ヘキサンで溶出）で精製し、白
色固体の標記フェノール（０，８４３９，１００％）を
得た。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、３７（１０％エーテル／ヘキサン、
シリカゲル）ＰＭＡ 融点８３〜８６°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３５１２．３５００（ｂｒ）、２
９５０．１５０４．１４８２．１２３８．１２３１゜１
２１５ｃｍ−霊 ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ）８：　　７゜
２　（ｍ、　２　）、７．０７（ｔｌ、Ｊ＝９．０Ｈｚ
）、６．９２（ｓ、１）、６．８２（ｓ、ｌ）、４．９
５（ｓ、ｌ）、２゜３１（ｓ、３）、２．２５（ｓ、６
） マススペクトル（ＣＩ　）ｍ／　ｅ：　　２３１　（Ｍ
　十Ｈ）”″（Ｃ）　　［［［４″−フルオロ−３，３
′，５−トリメチル［１，ビービフェニル１−２−イル
１オキシ］メチル１ホスホン酸ジエチルエステルの調製
：ペンタンで洗浄したＮａＨ（０，３０ｇ、油中懸濁液
、ｌ０９３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｃ）中アル
ゴン下に水浴中で冷却した。このＮａＨ懸濁懸濁液上ｌ
上記）の７エノール（２，３６ｇ、１０．３ミＩＪモル
）のＤＭＦ溶液（Ｉｏｎ（ｉ）を１５分間で加えた（ガ
スが発生）。添加終了後、反応液を室温に暖め、３５分
間撹拌した。トシルオキンメチルホスホン酸ジエチル（
３，３１ｇ、１０．２６ミリモル）（ポリイ・エイ、ロ
ーゼンバーク・アイ、Ｃｏｌ　Ｉｅｃｔ　１ｏｎＣｚｅ
ｃｈｓｌｏｖａｋ　　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、　４
７巻、１９８２年に記載の方法で調製）を室温にて１０
分間で滴下した。室温で２２時間撹拌後、飽和ＮＨ４Ｃ
Ｑ水溶液で反応を停止させ、ＤＭＦを減圧留去した。得
られた固体をＥｔｏＡｃ−Ｈ２Ｏに溶がし、水層をＥＬ
ｏＡｃで２回抽出した。合わせたＥｔＯＡＣ抽出液を飽
ｆｌｌｌＮａＨＣＯ、および飽和ＮａＣＱで洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥した。溶媒を除去して得た粗精製物（４
，３ｇ）を７ラツシユクロマトグラフイに付し、７０％
ＥｔｏＡｃ−ヘキサンで溶出して澄明油の標記エーテル
（３，２ｉ？、８２％）を得た。 ＴＬＣ：　ＲｆＯ，５２（５０％アセトン／ヘキサン、
シリカゲル）ＰＭＡ ＩＲ（フィルム）：２９８３．２９２５．２９１０．１
５０４．１４７４．１２１３．１０３２．９７Ｉｃｍ−
’ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　　ＣＤＣＱ３）δニア、
３３　（ｍ、　２　）、７．０１（ｔ、ｌ、Ｊ　−１０
，０Ｈｚ）、６．９６（ｓ、ｌ）、６．９１（ｓ、ｌ）
、４．０７（ｍ、４）、３．６９（ｄ、２．Ｊ＝９．３
Ｈｚ）、２．３４（ｓ、３）、２．３１（ｄ、３．Ｊ　
＝　１．７Ｈｚ）、２．２９（ｓ、３）、１．３１（ｔ
、６．Ｊ　＝７．０Ｈｚ）マススペクトル（Ｃｒ　）ｍ
／ｅ：　　３８１　（Ｍ　十Ｈ＞”、２４７（Ｍ’　−
Ｃ，Ｈ，。Ｐ　Ｏ、）”″（Ｄ）［［［４″−フルオロ
−３，３′，５−１−リンチル［１，１“−ビフェニル
］−２−イル１オキシ１メチル］ホスホン酸モノエチル
エステルの調製二上記（Ｃ）のジエステル（３，２１ｇ
、８．４５ミリモル）ノジオキサン溶液（４０ｍＱ）ヲ
７００ｃｒ　Ｉ　ＮＬｉ０Ｈ（１２，７ｍＱＳ　１２．
６７ミリモル）と撹拌した。７０°Ｃで３時間撹拌後、
反応液を室温に冷却し、ジオキサンを減圧留去した。水
層を水で希釈し、水浴で冷却し、６Ｎ　ＨＣＱでｐＨ１
にし、ミルク様白色溶液を得た。これをＥｔｏＡｃで３
回抽出し、ＥｔｏＡｃ抽出液をＭｇ５Ｏ，で乾燥し、濾
過してｌ豊明ガム状物質（３，１２ｙ）を得た。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　Ｏ−２０（ＣＨ２ＣＱ　ｘ　／　
Ａ　ｃ　ＯＨ、％　Ｍ　ｅ０Ｈ＝９１０．５１０．５、
シリカゲル）ＰＭＡ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ　−Ｃ
Ｄ　Ｃ（２，）δ：　１Ｏ９２６（ｓ、ｌ）、７．３２
（２）、６．９６（ｍ、３）、４゜０５（ｄｑ、２．Ｊ
＝７．１４Ｈｚ、１４．８Ｈｚ）、３．６３（ｄ、２．
Ｊ＝９．３４Ｈｚ）、２．３１（ｓ、３）、２゜２９（
ｓ、３）、２．２８（ｄ、３．Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１゜
２８（ｔ、３．Ｊ　＝７．１４Ｈｚ） （Ｅ）　　４−［エトキシ−［［［４″−フルオロ−３
゜３′，５−トリメチル−［１，１′−ヒフェニル］−
２−イル］オキシ］メチル］ホスフィニル］−３−オキ
ソ酪酸メチルエステルの調製： 上記（Ｄ）のホスホン酸（２，９６ｇ、８．４２ミリモ
ル）を乾燥ＣＨ２ＣＱ、中、アルゴン下に、トリメチル
シリルジエチルアミン（２，４４ｇ、１６．８４ミＩＪ
モル）と室温で撹拌した。１時間ＩＯ分撹拌したのち、
ＣＨ２ＣＱ２を減圧留去し、残留油をベンゼンにて共沸
させ、１５分間真空乾燥した。この油を乾燥ジクロロメ
タン（７５ｍ１２）に再溶解させ、アルゴン下Ｏ℃に冷
却し、ＤＭＦを３滴加え、冷却し、塩化オキサリル（１
，１８ｇ、９．２６ミリモル）を滴下した。その溶液を
０°Ｃで２０分間、ついで室温で１時間撹拌した。溶媒
を減圧留去し、油状のホスホノクロリデートをベンゼン
で２回共沸し、高真空で１時間置いた。 メチルアセトアセテートのジアニオンを実施例５５（Ｃ
）と同様にして［メチルアセトアセテート（１，２７９
，１０，９５ミリモル）、ＮａＨ（０，３５０ｇ、油中
懸濁液、１２．０５ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（
２，５Ｍヘキサン溶液４．０ｍＱ、１０゜０７ミリモル
）、ＴＨＦ（３５ｍ（２）］調製した。 上記ホスホノクロリデートをＴＨＦ（１０ｍ＋２）中−
７８°Ｃに冷却し、上記ジアニオン溶液を−７８００で
２０分間に滴下した。−７８°Ｃで４０分間撹拌後、−
７８°Ｃにて飽和ＮＨ，ＣＱ水溶液で反応を停止し、室
温に暖めた。ＴＨＦを減圧留去し、その残渣をＥ　ｔｏ
　ＡｃおよびＨ２０に溶かし、水層をＥｔｏＡｃで２回
抽出し、ＥｔＯＡｃ溶液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ，お
よび食塩水で洗浄し、Ｎａ２５Ｏ６で乾燥した。粗製の
標記ホスフィネートを橙色油（４，０ｇ）として得、こ
れをフラッシュクロマトグラフィ（７５％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサンで溶出）にて精製し、黄色油の標記ホスフィネ
ート（１，４ｇ、４２％）を得た。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、２５（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
、シリカゲル）ＰＭＡ Ｉ　Ｒ（ＣＨ２ＣＱ３）：　　３００４．２９５４．２
９２５．１７４４．１７１８．１６４３．１５４１．１
５０３．１４７２．１４４９．１４３８．１４２５．１
２３６．１０３７ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＱ、）δニア、３
θ軸、２）、６．９５（ｍ、３）、４．０５および３．
９０（２ｍ’ｓ、２）、３．７５（ｍ、２）、３．７３
および３゜６６（２３°Ｓ、３）、３．５５（ｍ、ｌ）
、３．２５（ｍ、ｌ）、２．３３および２　、２９　（
２ｓ’　５（ｂｒ）、９）、１．２８および１．１２（
２ｔ’ｓ、３．Ｊ−７，１Ｈｚ）マススペクトル（ＣＩ
）ｍ／ｅ：　４５１（Ｍ＋Ｈ）”、（Ｆ）　　４−［［
［［４’−フルオロ−３，３′，５−１−リンチル［１
，１′−ビフェニル］−２−イル１オキシ］メチル１エ
トキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸メチルエス
テルの調製： 上記（Ｅ）のケトン（１，３９ｇ、３．０９ミリモル）
のＴＨＦ（，１５ｍＱ）溶液をアルゴン下Ｏ′Ｃに冷却
し、これにＮａＢ　Ｈ４（０−１２ｇ、３．０９ミリモ
ル）を加え、ついでメタノール（２、８ｍＱ）を徐々に
滴下した。０°Ｃで１時間撹拌後、アセトンおよびＣＣ
−４シリカゲル（１，４ｇ）で反応を停止し、室温に暖
めた。濾過し、濾液を回転蒸発させて黄色油を得、これ
をフラッシュクロマトグラフィ（９０％ＥｔｏＡｃ／ヘ
キサンで溶出）に付し、生成物含有フラクションを合わ
せ、溶媒を減圧留去した。得られた黄色油をエーテル／
ヘキサンから結晶化し、エーテル／ヘキサンでトリチュ
レートして白色結晶の標記アルコール（０，３２０９）
を得た。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、３８（９０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサン
、シリカゲル）ＰＭＡ 融点：　　１１６〜１１９°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　３２８８（ｂｒ）、３０００．２
９５０．２９２０．１７３５．１５０３．１４７３．１
４４０．１３１１　　＋２３２．１１９５ｃｍ”Ｌ　Ｈ
−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＱ、）δ：　７゜２８
（ｍ、２）、７．０５（ｔ、ｌ、Ｊ−６，０Ｈｚ）、６
゜９８（ｓ、ｌ）、６．９０（ｓ、１）、４．４２（ｍ
、１）、４゜０５および３．８５（ｍ、２）、３．７５
（ｄ、２．Ｊ＝６゜０Ｈｚ）、３．７０（ｓ、３）、２
．５５（ｍ、２）、２．３２　（ｓ、　６　）、２．３
０（ｓ、３）、２．００（ｍ、２）、１゜３０（ｔ、３
．Ｊ　＝７．０Ｈｚ） マススペクトル（（Ｉ　）ｍ／ｅ：　４５３（Ｍ＋Ｈ）
”、４３５（Ｍ−Ｈｚｏ）” （Ｇ）　　４−　［［［［４’−フルオロー３．３′，
５−トリメチル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル
］オキシ］メチル］ヒドロキシホスフィニル１−３−ヒ
ドロキシ酪酸ジリチウム塩の調製： 上記（Ｆ）のジエステル（０，２９３ｇ、０．６５ミリ
モル）に室温にてＩＮ　　Ｌｉ０Ｈ（２，０ｍ１２）を
加え、５５°Ｃに加温し、１時間４５分間撹拌後、室温
に冷却した。この反応混合物を回転蒸発乾固し、得られ
た白色固体を高真空下に１０分間置き、得られた粗生成
物をＨＰ−２０のカラム（１５ｃｍｘ３゜Ｑ　ｃｍ）で
クロマトグラフィに付し、Ｈ２Ｏ（１００ｍ（１）つい
で５０％ＣＨ，○Ｈ／Ｈ２０で溶出し、白色凍結体とし
て純粋な標記ジリチウム塩（０，２９５ｇ、８８％）を
得た。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、３８（ｎ−ｐｒＯＨ／ＮＨ，ＯＨ／
Ｈ２Ｏ−７：２：ｌ、シリカゲル）ＰＭＡ■Ｒ（ＫＢｒ
）：　３４００（ｂｒ）、３０２１．３０１１．２９８
１，２９５８．２９２４．１５７５．１５０３．１４７
５．１４４６．１４３０、■４０１．１２３１，１１７
５．１０８７ｃｍ−’’Ｈ−ＭＮＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ
２０）δニア、２０（ｍ、　２　）、７．０７（ｄ、ｌ
、Ｊ−９，９Ｈｚ）、７．０３（ｓ、ｌ）、６．８６（
ｓ、Ｉ）、４．０３（ｍ、ｌ）、３．４０（ｄ、２．Ｊ
−８，３Ｈｚ）、２．２４（ｓ、３）、２．２１（ｓ、
３）、２２−２０（，２）、２．１７（ｓ、３）、１．
４５（ｍ、２） マススペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　）ｍ／ｅ：　４２３（Ｍ
　＋　Ｈ）”元素分析値：Ｃ２゜Ｈ２□Ｏ，ＦＰＬｉ２
・０．９５Ｈ２０計算値：Ｃ５４，６７、Ｈ５，４８、
Ｆ４．３２、Ｐ７．０５ 実測値：Ｃ５４，３７、Ｈ５，０３、Ｆ４．３ＩＰ７．
５５ 実施例５８ ４−［［［４″−フルオロ−３，３′，５−トリメチル
［１，１′−ビフェニル］−２−イル］メチル〕ヒドロ
キシホスフィニル１−３−ヒドロキシ酪酸ジリチウム塩
の調製： （Ａ）　　４’−フルオロ−３，３′，５−トリメチル
［１，ビービフェニル］−２−メタノールの調製：Ｎａ
Ｂ　Ｈ，（０、１２ｇ、３．１８ミリモル）の無水エタ
ノール溶液（９ｍＱ）に、実施例５７（Ａ）のアルデヒ
ド（０，７０ｇ、２．８９ミリモル）のエーテル−エタ
ノール（４，５ｍ１２／３．Ｏｎ＋＋２）溶液を加え、
室温で２時間撹拌したのち、飽和ＮＨ，Ｏｆｆ溶液にて
停止させた。生じた固体沈澱物を濾去し、濾液を回転蒸
発乾固し、得られた固体をエーテルおよび水に溶かし、
水層をエーテルで２回洗浄し、エーテル溶液を合わせ、
ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過、溶媒留去して白色固体を
得、フラッシュクロマトグラフィ（３３％エーテル／ヘ
キサンで溶出）に付して標記アルコール（０，６７５ｇ
、１００％）を得ｔこ。 ＴＬＣ：　Ｒｒｏ、１１（１５％エーテル／ヘキサン、
シリカゲル）ＰＭＡ 融点：　　１０１−１０２°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　　３３５１．３２９３．３２６７
．３２６０．３０２４．３０１６．２９８０．２９３９
．２９２１，１６０５．１６０１，１５０２．１４５Ｌ
　　１３５５．１２４３．１２３６．１２２８．１１８
９．１１１８．９９９ｃｍ−蔦’Ｈ−ＮＭＲ（２７０Ｍ
ＨｚＳ　ＣＤＣＱ、）δ：　７゜１５（ｍ、２）、７．
０３（ｍ、２）、６．９０（ｓ、ｌ）、４゜５５（ｄ、
２．Ｊ−６，０Ｈｚ）、２．４８（ｓ、３）、２゜３３
（ｓ、６） マススペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ：　２４４（Ｍ＋Ｈ）”
、２２７（Ｍ”　−０Ｈ） （Ｂ）　　［［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメ
チル［１，１′−１：”フェニル］−２−イル］メチル
１ホスホン酸ジエチルエステルの調！１１： 上記（Ａ）のアルコール（１，９４ｇ、７．９５ミリモ
ル）のＣＨ２ＣＱ、溶液（５０ｍＱ）をアルゴン下０°
Ｃに冷却し、これにＥｔｘＮ（０，９６５ｇ、９．５４
ミリモル）を加え、ついでＭｓＣＱ（１，００９，８，
７５ミリモル）を滴下した。反応液を０°Ｃで３０分間
撹拌し、室温に暖めて一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３
溶液で反応を停止し、激しく撹拌した。 有機層を飽和ＮａＨＣＯ，溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥した。濾過、溶媒留去して澄明油の２−（クロロメ
チル）−４″−フルオロ−３，３′，５−トリメチル［
１，１′−ビフェニル］（２，１ｇ）を得た。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、６８（５０％エーテル／ヘキサン、
シリカゲル）ＰＭＡ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＱｓ）δ：　７゜２
２（ｍ、２）、７．０３（ｍ、２）、６．９０（ｓ、ｌ
）、４゜５０（ｓ、２）、２．４８（ｓ、３）、２．３
３（ｓ、６）上記クロリド（２，１ｇ）をさらに精製す
ることなく　Ｐ　（ＯＣ２Ｈ５）ｉ（３０ｍＱ）と１５
０°Ｃでアルゴン下に３時間撹拌し、室温に冷却後、過
剰のＰ（ＯＣ２Ｈ５）３を留去した。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで
溶出）で精製して澄明油の標記ホスフェート（２，４０
ｇ、８３％）を得た。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、３７（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
、シリカゲル）ＰＭＡ ＩＲ（ＣＨＣｆ２３）：　２９９２．２９２８．２９０
９．１５０１．１４７４．１４５５．１４４３．１３９
２．１２４５．１２３９．１１１９．１０５３．１０２
９．９７０．９６３ｃｍ−’’Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨ
ｚ％ＣＤ　Ｃ１２，）δ：　７゜１５（ｍ、２）、７．
００（ｍ、２）、６．８３（ｓ、１）、３゜８３（ｍ、
４）、３．２２（ｄ、２．Ｊ＝２２′，５２Ｈｚ）、２
．４７（ｓ、３）２．２９（ｓ、６）、１．１６（ｔ、
６．Ｊ＝７．１４Ｈｚ） マススペクトル（ＣＩ　）ｍ／ｅ：　　３６５　（Ｍ　
十Ｈ）”（Ｃ）　　［［４’−フルオロ−３，３′，５
−トリメチル［１，ビービフェニル］−２−イル］メチ
ル］ホスホン酸モノエチルエステルの調製： 上記（Ｂ）のホスホネートジエステル（２，４０ｇ、６
．５９ミリモル）をジオキサン（３０＋＋＋１２）中室
温で撹拌し、ｌ　Ｎ　　Ｌｉ０Ｈ（９，９ｍＱ）を加え
、還流した。追加のＩＮ　Ｌｉ０Ｈ（９，９ｍｆ２）を
１８時間および４４時間の時点で加え、５５時間還流後
、反応液を室温に冷却し、ジオキサンを減圧留去した。 水層を水で希釈し、エーテルで２回抽出して残っている
ジエステルを除き、水層を水浴で冷却し、６Ｎ　ＨＣＱ
でｐＨ１にし、ミルク様白色溶液を得た。これをＥｔｏ
Ａｃで３回抽出し、ＥｔｏＡｃ抽出液をＭｇＳ○、で乾
燥し、濾過して澄明油（１，８９９，８５％）を得た。 Ｔ　Ｌ　Ｃ：　Ｒｆ　Ｏ−２６（ＣＨｚｃＱｘ／　Ａｃ
ＯＨ／　ＭｅＯＨ−９１０，５１０，５、シリカゲル）
ＰＭＡＩ　Ｒ（ＣＨＣ１２３）：　３０２９．３０２３
．３００５．２９８３．２９２５．１７１０．１６０５
．１５００．１２３４．１０４２．９８８ｃ＋ｎ−’’
ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ％ＣＤ　ＣＱｓ）δ：　１１゜
０７（ｓ、１）、７．０５（ｍ、２）、６．９５（ｍ、
２）、６゜８０（ｓ、ｌ）、３．７１（ｄｑ、２．Ｊ　
＝７．１５Ｈｚ、１４．８３Ｈｚ）、３．１３（ｄ、２
．Ｊ　＝２３．０Ｈｚ）、２．３８（ｓ、３）、２．２
７（ｓ、６）、１．１３（ｔ、３゜Ｊ＝７．２Ｈｚ） マススペクトル（ＣＩ）ｍ／ｅ：　３３７（Ｍ＋Ｈ）”
（Ｄ）　　４−［エトキシ−［［４′−フルオロ−３゜
３″、５−トリメチル−［１，ビービフェニル］−２−
イル］メチル］ホスフィニル１−３−オキソ酪酸メチル
エステルの調製： 上記（Ｃ）の化合物（１，８５ｇ、５．５０ミリモル）
のＣＨ２ＣＱ２溶液（５０ｍＱ）をアルゴン下トリメチ
ルシリルジエチルアミン（１，６０ｇ、１１．０ミリモ
ル）と室温で１時間１５分間撹拌した。ＣＨ２ＣＱ２を
除去後、得られた黄色油をベンゼンと共沸し、高真空下
に２０分間装いた。この油をアルゴン下乾燥ＣＨ２ＣＱ
２（５０ｍＱ）に溶かし、０°Ｃに冷却した。この冷溶
液に乾燥ＤＭＦ２滴を加え、オキサリルクロリド（０，
７６８ｇ、６．０６ミリモル）を滴下したくガスの発生
が認められた）。反応液をＯｏＣで２０分間撹拌し、室
温に暖めさらに１時間４０分撹拌した（溶液は深ブルゴ
ーニュ色に変わった）。反応液からＣＨ，ＣＱ２を除去
し、得られた油を乾燥ベンゼンで２回共沸させ、高真空
下に１時間置いた。 メチルアセトアセテートのジアニオンを実施例５７（Ｅ
）と同様にして［メチルアセトアセテート（０、８３０
ｇ、７．１６ミリモル）、ＮａＨ（０，２３０ｇ、油中
懸濁液、７．８８ミリモル）、ｎ−ブチルリチウム（２
，５Ｍへキサン溶液２．６４ｍＱ、６，５９ミリモル）
、ＴＨＦ（２０ｍＱ）］調製した。 上記ホスホノクロリデートを乾燥ＴＨＦ（１０ｍＱ）中
−７８°Ｃに冷却し、上記ジアニオン溶液に一７８°Ｃ
で２０分間に滴下した。−７８°Ｃで４０分間撹拌後、
−７８°Ｃにて飽和ＮＨ，Ｃ（２水溶液で反応を停止し
、室温に暖めた。反応液を水で希釈して固体を溶かし、
ＴＨＦを回転留去し、その残留物をＥｔｏＡｃで３回抽
出し、ＥｔｏＡｃ溶液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ、およ
び食塩水で洗浄し、Ｍｇ５ｏ、で乾燥、濾過、溶媒留去
して粗製の橙色油（２，６ｇ）を得、これをフラッシュ
クロマトグラフィ（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出
）にて精製し、橙色泡状の標記ケトン（０，４３ｇ、２
３％）を得た。 ＴＬＣ：　ＲｆＯ，３２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
、シリカゲル）ＰＭＡ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　２９５２．２９２５．１７３９．
１７１８．１６５４、ｌ５２９．１５０３．１４７２、
１２３４、１２０６、１１６６、１１１９．１０３５ｃ
ｍ−’ ｌ　Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＣ，）δ：　７
゜２０−６．７０（芳香族Ｈ’ｓ、５）、４．００−３
．７０　（ｍ、　２　）、３．７０および３．５５（２
ｓ’ｓ、３）３゜３４（ｍ、２）、３．３５（ｄ、２．
Ｊ　＝　１５Ｈｚ）、２．９　。 ２　（ｍ、　ｌ　）、２．４５および２．３５（２ｓ’
ｓ、３）、２゜２５（ｓ、６）、１．１５および０．９
５（２ｔ’ｓ、３．Ｊ＝７．０Ｈｚ） マススペクトル（ＣＩ　）ｍ／ｅ：　　４３５　（Ｍ　
＋　Ｈ）”（Ｅ）　　４−［エトキシ−［［４′−フル
オロ−３゜３″、５−トリメチル［１，ビービフェニル
］−２−イル］メチル１ホスフィニル］−３−ヒドロキ
シ酪酸メチルエステルの調製： 上記（Ｄ）のケトン（０，４０ｇ、０．９２ミリモル）
のＴＨＦ（５ｍ（２）溶液にアルゴン下固体ＮａＢＨ，
（０，０３５９，０，９２ミリモル）を加え、ついでメ
タノール（０，８０ｍｆ２）を室温で加えた。室温で１
時間撹拌後、アセトンおよびＣＣ−４シリカゲル（０，
４ｇ）で反応を停止し、濾過し、溶媒を除去した、その
生成物は出発物質のケトンを含んでいたため、上記還元
に再度付しく　Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４添加前にＣＯ□ガスを
バルブした）、得られた黄色油（０，２５０ｇ）を７ラ
ツシユクロマトグラフイ（ＥｔｏＡｃで溶出）に付し、
澄明油の標記アルコールを得た。 ＴＬＣ：　ＲｆＯ，２６（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
、シリカゲル）ＰＭＡ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋　　３０００．２９５０．２９２０
．１７３５．１５０３．１４７３．１４４０、ｌ３ＩＩ
、１２３２．１１９５ｃｍ” ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　ＣＱｓ’）δ：　
７゜１０（ｍ、２）、７．００（ｍ、２）、６．８５（
ｓ、ｌ）、４゜２８および４．０３（２ｍ’ｓ、ｌ）、
４．１０−３．７０　（ｍ、　２　）、３．６７（ｓ、
３）、３．３３（ｍ、２）、２゜４７（ｓ、３）、２．
４０（ｍ、２）、２．３０（ｓ、６）、１゜６３（ｍ、
２）、１．１７（ｔ、３．Ｊ　＝６．６Ｈｚ）（Ｆ）　
　４−［［［［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメ
チル［＋、ビービフェニル］−２−イル１オキシ１メチ
ル１ヒドロキシホスフィニル１−３−ヒドロキソ酪酸ジ
リチウム塩の調製： 上記（Ｅ）のジエステル（０，１１０ｇ、０．２５２ミ
リモル）をＣＨ２ＣＩ２２（５−５ｍＱ）中アルゴン下
に０°Ｃに冷却し、コリジン（０，０４６ｇ、０．３８
ミリモル）で処理し、ついでヨウ化トリメチルシリル（
ＴＭＳ　ＩＸＯ，ｌ　８２９．０，８８ミリモル）を滴
下した。反応液を０°Ｃで２時間撹拌し、室温に暖めた
。２４時間後、コリジン（０，０２３ｇ）およびＴＭＳ
　Ｉ（０，０９１ｇ）を追加添加し、室温で４８時間撹
拌後、ＣＨ２Ｃｆ２２を除き、得られた油にジオキサン
（６ｍ＋２）、ついでＩＮ　Ｌｉ０Ｈ（１，７ｍＱ）を
加えた。この混合物を１６時間還流し、室温に冷却し、
ジオキサンを除いて橙色ガム状物を得た。 このものを水に再溶解させ、ガラス濾過器で濾過して固
体を除いた。濾液を凍結乾燥して灰白色凍結体を得、Ｈ
Ｐ−２０のカラム（１，５ｃｍＸ　１５ｃｍ）に通し、
水（１５０ｍｉ２）および５０％メタノール／水で溶出
して精製した。生成物のフラクシヨンを凍結乾燥して白
色凍結体の標記化合物（８８ｍｇ、８０％）を得Ｊ：。 ＴＬＣ：　Ｒｆｏ、３８（ｉ−ＰｒＯＩＩ−ＮＨ，ＯＨ
−ＨｚＯ＝７：２：１．　シリカゲ／Ｌ、）ＰＭＡＩＲ
（ＫＢｒ）：　　３７００−３１００（ｂｒ）、２９２
３．１５９１，１５０１，１２３４．１１４７ｃｍ−’ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（２７０Ｍ　Ｈｚ　　Ｄ　２０　）δ
ニア、２０−７．００（ｍ、４）、６．８２（ｓ、ｌ）
、３．７６（ｍ、ｌ）、３．１１（ｍ、２）、２．３５
（ｓ、３）、２．２２（ｓ、３）、２．２１（ｓ、３）
、２．０５（ｍ、２）、１．１６（ａｄ。 ２、Ｊ　＝　１２．３２Ｈｚ、６．４５Ｈｚ）マススペ
クトル（Ｆ　Ａ　Ｂ　）ｍ／　ｅ：　４０７（Ｍ　＋　
Ｈ）″″元素分析値：Ｃ２゜Ｈ２２ＦＯａＰＬＬ・０．
８０Ｈ，０計算値：　Ｃ５７，ｌ　ｉ、Ｈ５，６５、Ｆ
４．５２、実測値：　Ｃ５７，Ｉ　Ｌ　Ｈ６，６３、Ｆ
４．４４、Ｐ７．７０ 実施例５９ （Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−３
−メチル−２−ナフタレニル〕エテニル］ヒドロキシホ
スフィニル１〜３−ヒドロキシ酪酸・ジリチ参考文献：
ジャーナル・オフ・オーガノメタリ７り・ケミストリー
（Ｊ　、　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ、　Ｃｈｅｍ、）、第２
０巻、第２５１頁〜第２５２頁（１９６９年）。 アルゴンの存在下、乾燥シクロヘキサン４２ｍＱ中でｎ
−ＢｕＬｉ（２０８−６０ｍｍｏｌ、　ヘキサンニ溶解
した２、５Ｍ溶液８３．４４ｍ１２）を撹拌した。この
溶液を０℃に冷却し、希テトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥ　ＤＡＸ２０８．６ｍｍｏｌ、２４．２４ｇ、
３１．４８＋１２）を滴下した（１０分間）。得られた
スラリーを０℃で３０分間撹拌し、次いで、乾燥シクロ
ヘキサン８４　ｍＱｊ：　ｌ−メトキシナフタレン（２
０８，６０ｍｍｏ１１３３ｇ、３０．２８ｍＱＸアルド
リッヒ・ケミストリー・インコーホレイテッド１．さら
に精製せずに用いた）を溶解した溶液を滴下した（２０
分間）。得られた明光色の均質反応混合物を室温に温め
、２時間撹拌した。この反応混合物を０°Ｃに冷却し、
Ｃ０２（ガス）で飽和させた乾燥ＥｔｚＯ（２５０ｍＱ
）の−７８°Ｃ溶液（Ｓ　ＩＯ２を含む乾燥管を介して
昇華させ、−７８°Ｃで乾燥Ｅｔ２０中に起泡させたＣ
０２ベレツト）を、カニューラを介して３０分間かけて
部分添加した。得られた白色スラリーを４５分間かけて
〜０°Ｃに温め、次いで、５％ＨＣＩ（水溶液）４５０
ｍｆ２で地理した。 Ｅ　ｔ、０層を分離し、水性層をＥｔ２０で３回抽出し
た。各有機層を合わせて、飽和Ｎ　ａＨＣＯ３（水溶液
）３　Ｘ　Ｉ　５１）ｍ（２で抽出した。この水性層を
ガラス漏斗を通して濾過し、不溶性物質を除去し、濾液
を０°Ｃに冷却し、濃ＨＣＩでゆっくり酸性化してｐＨ
＝Ｉにした。得られた沈澱物を濾過し、トルエン２Ｘ’
１５ｆ）ｍ１２で共沸し、高真空下、５０°Ｃで５時間
乾燥させ、オフ・ホワイト色粉末の１−メトキシ−２−
ナフタレン酢酸３２．５２ｇ（０，１６１ｍｏｌ、収率
７７％）を得た。ｍ、ｐ、ｌ　ｌ　８−１２１．５°Ｃ
０ ＴＬＣ：シリカゲノ呟ＲＩ＝０．３５ ９４　：　５　：　ｌ　／ＣＨｚＣ１２：　ＭｅＯＨ：
　ＣＨ３ＣＯ，Ｈ’ＨＮＭＲ：（２７０ＭＨｚＳＣＤＣ
ｈ）一致１３ＣＮＭ　Ｒ：　（６７−８ＭＨｚ％ＣＤ　
Ｃｌ３）一致マススベクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　２０
３”（Ｍ＋Ｈ）”ＩＲ：ＫＢｒ一致 Ｂ、Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）
−１−メトキシ−２−す７タレンカルポキサミド アルゴンの存在下、乾燥ＣＨ，ＣＩ□１５５＋＋＋（２
中でｌ−メトキシ−２−ナフタレン酢酸を撹拌した。 次いで、この溶液を５ＯＣＩ、（３１０，４４ｍｍｏｌ
、３６．９４ｇ、２２．６５ｍＱ）で処理した。この反
応混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、５５°Ｃの
油浴中で４５分間加熱して還流した。この反応混合物を
室温に冷却し、更に塩化チオニル（１８゜４７ｇ、１１
．３２ｍ（２）を添加し、再度４５分間加熱して還流し
た。この反応混合物を室温に冷却し、３５°Ｃで回転蒸
発器で過剰のＳ　ＯＣ１，およびＣＩ−（２Ｃ１２を除
去しくアルゴン雰囲気下）、得られたマスタート・イエ
ロー色固体を、アルゴンの存在下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ□１
５５ｍ＋２に溶解した。この溶液をカニューラを介して
漏斗に移し、乾燥ＣＨ２Ｃｌ□１５５ｍ１２に２−アミ
ノ−２−メチルグロパノール（３１０，４４ｍｍｏＬ　
２７．６７ｇ）を溶解した溶液に滴下した（４０分間）
。この溶液は、アルゴンの存在下、０°Ｃで撹拌してい
た。得られた反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌し
た。次いで、反応混合物を濾過し、沈澱物をＣＨ２Ｃ１
２で洗浄し、濾液を減圧蒸留した。残留物をＥｔＯＡｃ
３５０ｍＱに再溶解し、ＨｚＯＩ　Ｘ　２５０ｒａＱ、
　　５％ＨＣＩＩ　Ｘ２５０ｍ（２，５％ＮａＯＨＩ　
Ｘ　２５０ｍＱおよび食塩水ｌＸ２５０ｍ＋２で洗浄し
た。各水性抽出物をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。各有
機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
減圧蒸留し、橙色固体を得た。この固体をトルエン２５
０ｍＱで共沸させ、高真空下、５５°Ｃで８時間吸引し
、明黄色固体の標記ナフタールアミド３８．２ｇ（１３
９、７６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、Ｒ，−０，６５１００％Ｅ　ｔｏ
　Ａｃ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ　Ｃ１３）
ａ　　　　　８．１９（ｓ、　ｂｒ、　　ＩＨ）８．１
４（ｍ、　　ＬＨ） ８．０３（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）７．
８３（ｍ％ＬＨ） ７．６６（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）７．
５５（ｍ、　２Ｈ） ４．００（ｓ、　３Ｈ） ３．７４（ｓ、　２Ｈ） １．４７（ｓ、６Ｈ） 一７ススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　２７４　（Ｍ＋
Ｈ）”Ｉ　Ｒ：（ＣＨＣＩｓ溶液） ３３６５．３０６３．３０２４．３００５．２９７１．
２９３８．２８７３、１６４１．１５９７．１５４０．
１４５６、１４４６．１３８７．１３７１，１３４４．
１２９１．１２５６．１２３８．１２２３．１２１０．
１１９９．１１８３．１１６８、１１４５．１０７９．
９８１．８３３ｃｍ−′， Ｃ，４，５−ジヒドロ−２−（ｌ−メトキン−２−ナフ
タレニル）−４，４−ジメチルオキサシーツし アルゴンの存在下、パートＢで得たす７タールアミド（
１３９ｍｍｏｌ、３８．２ｇ）を撹拌し、０°Ｃに冷却
しながら、塩化チオニル（０，５５６ｍｏｌ、　６６．
１５ｇ、４０．５６ｍ４）を滴下した（１５分間）。 得られた暗褐色油状体を室温で４５分間撹拌した。 乾燥Ｅｔ２０（５００ｍＱ）を添加し、この反応混合物
を機械的に２．５時間撹拌した。得られた黄色結晶性沈
澱物を濾過し、Ｅ　ｔ、Ｏで洗浄し、次いで、Ｅｔ２０
２５０＋＋＋＋２で懸濁させた。この懸濁液を０°Ｃに
冷却し、１０％ＮａＮａＯＨ−２Ｏ０で塩基性化した。 水性層をＥｔ２０で３回およびＥｔｏＡｃで１回抽出し
た。各有機抽出物を合わせて、食塩水で１回洗浄し、濃
縮し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾過した。真空下、この
濾液をトルエンで共沸し、残留物を、高真空下、５５°
Ｃで８時間吸引し、金色粉末の標記オキサゾリン３２．
１０１ｉ１（０，１２６ｍ。 １１収率９０％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル　Ｒ，＝０．３７　５０％Ｅ　ｔＯ
Ａｃ’ＨＮＭＲ：　（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ　ＣＩ３
）σ　　　　８．２５（ｍＳＩ　Ｈ） ７．８４（ｄＳＩＨ，Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）７．８４
（ｍ、　　Ｌ　Ｈ） ７．６０（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ）７．
５４（ｍ、　２Ｈ） ４．１９（ｓ、　２Ｈ） ４．０４（ｓ、　３Ｈ） １．４６（ｓ、　６Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　２５６（Ｍ＋Ｈ）
”ＩＲ：２９６９．２９３５．２８９６．１６４２．１
４６５．１４４７．１３８６．１３７２．１３４９．１
２５５、１１０９．１０７４．９９１ｃｍ−′， Ｄ、ｌ−［１−（４−フルオロフェニル）−２−ナフタ
レニル）］−］４．５−ジヒドロー４．４−ツメチルオ
キサゾー ルルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ３５２．ＳｍＱ中でパー
トＣで得たオキサゾリン（１１７，５２＋ｑｍｏｌ、３
０．０ｇ）を撹拌した。この溶液を油浴中で４５℃に温
めた。この加熱源を除去し、Ｅｔ２０（アルドリッヒ）
に４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを溶解
した２Ｍ溶液（１５８，６５ｍｍｏｌ、７９．３３ｍＱ
）を、反応温度を〜４５°Ｃに維持し得る速度で滴下し
た（３０分間）。添加が完了した後、反応温度を４５°
Ｃに維持しながら、反応混合物を１８時間撹拌した。こ
の反応混合物を０°Ｃに冷却し、飽和ＮＨ，ＣＩ（水溶
液）２００ｍ＋２で急冷し、Ｈｚ０２００＋ｎＱおよび
ＥｔＯＡｃ２００ｍＱで希釈した。 水性層をＥ　ｔｏ　Ａｃで４回抽出した。各有機抽出物
を合わせて、濃縮し、Ｍｇ５Ｏ４で乾燥させ、濾過した
。濾液を減圧蒸留し、暗金色固体３９ｇを得た。この生
成物を７ラツシユクロマトグラフイ（直径９５朋のカラ
ム、７′°メルり・シリカ・ゲル、溶離剤２５％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、流速２″／分）により精製し、薄黄色
固体のナフタレンで置換された標記４−フルオロフェニ
ル３０．４２ｇ（９５゜２５ｍｍｏｌ、収率８１％）を
得た。ｍ、ｐ、　９４〜９６℃。また、僅かに不純物を
含んだ生成物３．３８ｇ（１０，５８ｍｍｏｌ、　　　
９　　％）も　得ｊこ。 ＴＬＣニジリカゲル、Ｒ＋＝Ｏ−４５ ５０％ＥＬＯＡｃ／ヘキサン ’ＨＮＭＲ：　（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ　Ｃｌ３）６
７．９３〜７．１３（芳香族、ｌ０Ｈ）３．７７（ｓ、
　２Ｈ） １．２７（ｓ、６Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　　３２０（Ｍ＋Ｈ
）”［Ｒ：（ＫＢｒ）３０６０．２９６６．２９２７．
２８８４．１６６７．１６０３．１５０８．１４６２．
１３８３．１３５４．１３３５．１２９３．１２１９．
１１８５．１１６０．１１１９．１０８３．９７８．８
４２．８３０ｃｍ−′， Ｅ、２−［１−（４−フルオロフェニル）］−］４．５
−ジヒドロキシー４，４−ジメチルオキサゾール ルゴンの存在下、乾燥ＥＬ２０５８５ｍＱ中で、バート
Ｄで得た１−（４−フルオロフェニル’）−２−オキサ
ゾリンナフチル化合物（８７，６７ｍｍｏＬ　２８ｇ）
を撹拌した。この溶液を一２５°Ｃに冷却し、ｎ−Ｂｕ
Ｌｉ（１４０，２’７ｍｍｏＬヘキサンに溶解した２、
５Ｍ溶液５６．１ｍｆ２）を滴下した（１時間）。 この長い添加時間の間に、この反応混合物は、黄色の均
質溶液から暗赤／橙色の溶液に変化し、さらに沈澱物を
有する橙／緑色溶液に変化した。この反応混合物を一２
５°Ｃでさらに２．５時間撹拌し、ヨードメタン（２６
３−０１ｍｍｏｌ、　　３７．３３ｉ＋、１６．４ｍ１
２）を１５分間かけて滴下した。得られた暗いぶどう電
溶液を一２５°Ｃで４．５時間撹拌し、０°Ｃに温め、
１６時間撹拌し、そして、室温に温めて７時間撹拌した
。得られた黄色透明溶液を水冷食塩水５０ｆ）ｍＱで急
冷した。水性層をＥ　ｔｏ　Ａｃで４回抽出した。各有
機抽出物を合わせて、濃縮し、ＭｇＳ　Ｏ、で乾燥させ
、７０リンル（Ｆ　１ｏｒｉｓｉｌ）（２／３充填され
た、容量３００＋ＩｌＱのガラス漏斗）を通して濾過し
た。この７０リシルをＣＨ２Ｃｌ、で洗浄しｌ；。濾液
を濃縮し、トルエンで共沸させ、減圧蒸留し、高真空下
、５５°Ｃで３時間吸引し、黄色固体の標記メチル化ナ
フタレン３０．３２ｇ（“９０　、９４　ｍｍｏｌ”、
収率１００％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル　ＲＩ＝０．５０ ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ’ＨＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）σ７．７９
〜７．０７（芳香族、９Ｈ）３．８０（ｓ、２Ｈ） ２．５４（ｓ、　　３Ｈ） １．１３（ｓ、　６Ｈ） マススペクトル：　Ｃｒ　　ｍ／ｅ　３３４　（Ｍ十Ｈ
）”ＩＲ：（ＣＨＣ１３溶液） ３０１３．２９６７．２９３Ｌ　　２８９５．２８７０
．１６６７．１６０５．１５１３．１４９７．１４６１
　１２９９．１２８０．１２３５．１１９０．１１５８
．１０４１゜９６５．８４１ｃ＋ｎ−′， Ｆ、２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
−２−ナフタレニル）］−］４．５−ジヒドロー３．４
．４−トリメトキシオキサシリウムヨーダイト アルゴンの存在下、ニトロメタン１４０．２８ｍＱ中で
、バートＥで得たオキサゾリン（８７，６７ｍｍｏｌ、
２９．２３ｇ）を撹拌した。この溶液をヨードメタン（
０，７８９ｍｏｌ、　　ｌ　１２９．４９．２ｍ１２）
で−度に処理した。得られた褐色反応混合物を、明かり
のない所で、６０°Ｃの油浴中で１時間２０分加熱した
。ヨードメタンを簡単な蒸留により除去した、ニトロメ
タンを回転蒸発器により除去し、高真空下で４５分間吸
引した。得られたぶどう色囲体を乾燥Ｅｔ２０２５０ｍ
１２中で１時間機械的に撹拌した。赤色濾液を注ぎ出し
、上記と同様に固体をＥ　Ｉ２０で再度トリチュレート
した。得られた黄色固体を濾過し、高真空下で４時間吸
引しく明かりのない所で）、マスタード・イエロー色固
体の標記オキサゾリニウム・ヨーダイト４４ｇ（’９２
．６３　”＋Ａｍｏｌ、収率１００％）を得た。標記化
合物を明かりのない所に一３０°Ｃで１８時間貯蔵し、
次いで、パートＧの化合物の製造にそのまま用いた。 ＴＬＣ：シリカゲルＲ１＝０．３０ １Ｏ％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ＋ｚ。 Ｇ、１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−
す７タレンカルポキシアルデヒドアルゴン 無水ＥｔＯＨ（４人のモレキュラーンーブで乾燥させた
）２１０ｍ（２中で、パートＦで得たオキサゾリニウム
・ヨーダイト（８　７．６　７１１１１１１０１，　４
　１−６　７ｇ）を撹拌した。この溶液／懸濁液を＝１
５°Ｃに冷却し、ＮａＢＨｔを１時間かけて部分添加し
た。添加が完了した後、この反応混合物を一ｌＯ°Ｃ〜
−１５°Ｃで２．５時間撹拌した。次いで、溶液を無水
ＥｔＯＨ２１０ｍ（２で希釈し、この反応混合物を＝１
５°Ｃで撹拌しながら、２ＮのＨＣＩ（４３８ｍ１２、
８　７　６　ｍｍｏυを４５分間かけて滴下した（最初
は非常にゆっくりと添加した）。添加が完了した後、反
応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。次いで、Ｈ２
０５００ｍＱで希釈し、Ｅｔ２０で水性層を抽出した。 各有機抽出物を合わせて、濃縮し、ＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮し、トルエン（２Ｘ１２０＋ＩＩＱ）
で共沸させ、真空下でストリップさせ、薄黄色固体の標
記アルデヒドｌ　２　、９ｇ（４　８　。 ３１ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。 ＴＬＣ　ニジリカゲルＲ１−０．６６ ５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ’Ｈ　　ＮＭＲ　：　（２　７　０ＭＨｚＳ　ＣＤＣｌ
りσ　　　　１０．０（ｓ、ＩＨ） ７、８３〜７．１８（芳香族、９Ｈ） ２、８１（ｓ，　３Ｈ） マススペクトル：　Ｃ　Ｉ　ｍ／ｅ　２　６　５（Ｍ＋
Ｈ）”ＩＲ：（ＣＨＣＩ３溶液） Ｉ６８５、１５１２、Ｉ４２２、１２３７、８６２ｃｍ
−′， ８、２−（２．２−ジブロモエチニル）−　１　−（４
　−フルオロフェニル）−３−メチルナフタレンアルゴ
ンの存在下、乾燥ＣＨｚＣｌｔｌ　１　３．５ｍＱ中で
、パートＧで得たアルデヒド（１　１　、３　５ｍｍｏ
＋。 ３、０ｇ）を撹拌した。この溶液を０°Ｃに冷却し、次
いで、トリフェニルホスフィン（３　６　、３　２ｍｍ
ｏｌ、９、５３ｇ）で−度に処理した。この反応混合物
を０°Ｃで２０分間撹拌し、次いで、乾燥ＣＨ２Ｃ１２
４Ｌｍ１２ニＶＢ臭化炭素（１８．１６ｍｍｏｌ、６．
０２ｇ）を溶解した溶液を滴下した（２０分間）、０°
Ｃで１１、／４時間撹拌すると、得られた暗橙色溶液が
暗いぶどう色に変わった。次いで、反応混合物を飽和Ｎ
　ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　ｓ　（水溶液）１５０ｍＱで急冷し
た。水性層をＣＨ．Ｃ１２で４回抽出した。各有機抽出
物を合わせて、真空濃縮し、食塩水で１回洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ，で乾燥させ、濾過した。濾液をメルク・シリカ・
ゲル（〜２８ｇ）で予備吸収させ、次いで、６′′メル
ク・ノリ力・ゲルを含有した直径５０ｍｍの７う・／シ
ュクロマトグラフィカラムに供給し、溶離剤７％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで流速２″／分で溶離させ、僅かに不純
物を含む薄黄色固体の標記ジブロモ−オレフィン４．２
３ｇを得た。次いで、ヘキサンから再結晶化し、白色固
体粉末の標記ジブロモ−オレフィン３　、６　８９（８
　、７　７＋＋＋ｍｏｌ、収率７７％）を得た。ｍ．ｐ
．＝１３４．５−１３５．５℃。 ＴＬＣ　ニジリカゲルＲ１−０．６０ ２０％ＥＥＯＡｃ／ヘキサン ’Ｈ　ＮＭＲ　：　（２　７　０　ＭＨｚ，　Ｃ　Ｄ　
Ｃ　１３）σ７．７９〜７．１１（芳香族、オレフィニ
ソク、１０Ｈ）２、４８（ａ，　３Ｈ） マススペクトル：Ｃｌ　ｍ／ｅ　　４１９／４２１／４
２３（Ｍ＋Ｈ）”ｒＲ：（Ｃ）（Ｃ１ｘ溶液） ３０１６、１６０４、１５１２、１４９６．１２３４、
１２２０、１２０８、１１５８．８８６．８５８ｃｍ−
′， １．２−エチニル−１−（４−フルオロフェニル）＝３
−メチルナフタレン アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ　４７．９ｍ＋２中テ、
バートＨで得たジブロモオレフィン（８、７ｍｍｏｌ。 ３．６９ｇ）を撹拌した。この溶液を一７８°Ｃに冷却
し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１７，４ｍｍｏｌ、ヘキサ
ンに溶解した２、５５Ｍ溶液６．９６ｍＱ）を滴下した
（１５分間）。この反応混合物を一７８°Ｃで１時間撹
拌し、次いで、飽和ＮＨ，ＣＩ（水溶液）４０ｍＱで急
冷した。０°Ｃに温めた後、この反応混合物をＨ２０４
Ｑｍｆ２およびＥ　ｔｗｏ　４０　ｍＱで希釈した。水
性層をＥｔ２０で２回およびＥｔｏＡｃで１回抽出した
。各有機抽出物を合わせて、ＭｇＳ○、で乾燥させ、濾
過し、溶媒を減圧蒸留した。まず、フラッシュクロマト
グラフィ（直径５０朋のカラム、６″′メルク・シリカ
・ゲル、溶離剤７％ＥｔＯＡｃ／へキサン、流速２′°
／分）により精製し、緑色油状体／固体２．３２ｇを得
た。２７０ＭＨｚの’ＨＮＭＲにより不純物を含む生成
物であることが検証された。フラッシュクロマトグラフ
ィ（直径７５ｍｍのカラム、６″メルク・シリカ・ゲル
、溶離剤１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、流速２′／分）に
より再度精製し、薄青色固体の標記アセチレン２．ｌ１
ｇ（８、ｌ　ｌ　ｍｍｏｌ、収率９３％）（高真空下で
８時間吸引した）を得ｔ；。ｍ、ｐ、＝９１−５−９４
．５°Ｃ０ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　ＲＴ＝０−５
６２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ’ＨＮＭＲ：（２７０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）σ７．７７
〜７．１３（芳香族、９Ｈ）３、．１８（ｓ％ＩＨ） ２．６２（ｓ、　３Ｈ） マススペクトル：ＣＩ　　ｍ／ｅ　２６０　　Ｍ”Ｉ　
Ｒ：　（ＣＨ２ＣＩ２フィルム） ３２９１．１６０４．１５１２．１４９４．１３８３．
１２２２．１１５８．１１５０．１０９２．８８４．８
７１８５３．８２５Ｃｍ−′，Ｊ、（Ｓ）−３−［〔〔
１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル１オキシ］
−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−す７タレニル〕エテニル］メトキシホスフイニ
ル］ｉ［φメチルエステル ＥｔＯＡｃ１５％ＫＨ３０４（各１５０１１１１２）の
ｌ：ｌ混合物の間で、実施例２５で得たジシクロヘキン
ルアミン塩（８，８２ｍｍｏｌ、５．５７ｇ）を分配さ
せ、激しく振盪した。各層を分離し、ＥｔｏＡｃ層を淡
５％ＫＩＳＯ，（２ｘ　ｌ　ＯＯｍＱ）で洗浄した。 そして、有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾過し、溶媒
を真空除去した。得られた残留物をベンゼン（２Ｘ　ｌ
　２　ＯｍＱ）で共沸し、蒸留させ、高真空下で２時間
吸引し、薄黄色粘性油状体のホスフィネート・モノエス
テル“４．３３ｇ”（収率“１０９％”）ヲ得た。アル
ゴンの存在下、この油状体を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２２４．８
＋Ｉ＋７２中で撹拌し、希ジエチルトリンチルンリルア
ミン（１７，６４ｍｍｏｌ、　　２．５６ｇ、３゜３４
ｍ＋２）を滴下した（８分間）。この溶液を室温で２時
間撹拌した。次いで、揮発性物質を回転蒸発器により除
去しくアルゴン下）、得られた残渣を乾燥ベンゼン（ｌ
Ｘ６０ｍｆ２）で共沸させ、減圧蒸留し、高真空下で４
５分間吸引した。次いで、アルゴンの存在下、この残渣
を乾燥ＣＨ，ＣＩ□２４．８ｍ１２中で撹拌した。ＤＭ
Ｆを２滴添加し、この溶液を００Ｃに冷却した。塩化オ
キサリル（ｌｏ、５８ｍｍｏｌ、１．３４ｇ、０．９２
３＋ｎＱ）を滴下した（１０分間）。 得られた琥珀色溶液をＯ′Ｃで３０分間撹拌し、室温に
温めて２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を共
沸し、上記と同様に高真空下で吸引した。 そして、アルゴンの存在下、この残渣を乾燥ＴＨＦ２７
．７ｍＱ中で撹拌した。この溶液を、以下のとおり、−
７８°Ｃに冷却し、−７８°Ｃの、アセチレニツク・ア
ニオンのＴＨＦ溶液を滴下しく１５分間）、ホスホノク
ロリゾイトに添加した。 アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ２７．ＶｍＱ中で、パー
ト■で得たアセチレン（５，１９ｍｍｏｌ、１．３５ｇ
）を撹拌し、−７８°Ｃに冷却した。この溶液にｎ　−
ＢｕＬ　ｉ（５、ｌ　９ｍｍｏＬヘキサンに溶解した２
゜５Ｍ溶液２．０８ｍＱ）を滴下した（１０分間）。得
られた緑色溶液を一７８°Ｃで１．５時間撹拌し、０°
Ｃに１５分間温め、−７８°Ｃに再冷却した。この溶液
を一７８°Ｃに維持しながら、漏斗に部分移動させ、−
７８°Ｃの、上記で得たホスホノクロリゾイトのＴＨＦ
溶液に滴下した。添加が完了した後、反応混合物を一７
８°Ｃで１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ，ＣＩ（水溶
液）５０ｍＱで急冷し、０℃に温めた。次いで、この反
応混合物をＨｚ０４０ｍＱおよびＥＬｚ０４０ｍＱで希
釈した。水性層をＥｔ２０（４Ｘ５０ｍｆ２）で抽出し
た。各有機抽出物を合わせて、濃縮し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥させ、濾過し、溶媒を真空除去した。この生成物を７
ラツンユクロマトグラフイ（直径、７５ｍｍのカラム、
６″メルク・シリカ・ゲル、溶離剤５：４；ｌヘキサン
：ＥｔＯＡｃ：トルエン、流速２”７分）により単離し
、黄色泡状体の標記アセチレニツクホスフィネート１．
５３ｇ（２、２Ｑ　ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ま
た、不純物を含有する出発物質０．５８９ｇも再生した
。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　Ｒｆ＝０．２６５：４：
ｌヘキサン：ＥＬｏＡＣ：トルエン’ＨＮＭＲ：　（２
７０ＭＨｚＳ　ＣＤＣ１，）σ７．８２〜７．０９（芳
香族、１９Ｈ）４．５２（ｍ、　　ＩＨ） ３．６０および３．５９（２ｘｓ、　３Ｈ）３．３６お
よび３．３１（２Ｘｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝１１．５Ｈｚ）
２．５４および２．４９（２Ｘｓ、　３Ｈ）２．８７〜
２．７３（ｍ、　　ｌ　Ｈ）２．６１−２．５６（ｍ、
　　ｌ　Ｈ）２．３９−２．２２（ｍ％Ｌ　Ｈ） ２．１２〜２．ＯＯ（ｍ、　　ＩＨ） １．０２（ｓ、　９Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ６９３　（Ｍ＋Ｈ）
”［Ｒ：（ＣＨＣＩ、溶液） ３００４．２９５１，２９３２．２８５８．２１６４．
１７３５．１６０５．１５１２．１４９４．１４７２．
１４３７．１４２７．１２３７．１１９７．１１８２、
１１５８．１１５１１１１３８．１１１０，１１０５．
１０９３．１０３８．１０１７．９５１，８８５．８３
４ｃｍ”。 Ｋ　、　（Ｓ）−４−［［［１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル−２−ナフタレニル〕エテニル１メト
キシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸・メチルエス
テル アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦＩ０．５ｍ（２中で、パ
ー１−　Ｊで得たアセチレニンクホスフィネート（０，
８６６ｍｍｏｌ、　０．６　Ｃｈ）を撹拌し、次イテ、
テトラブチルアンモニウム・フルオライド（２，６０ｍ
ｍｏ１．ＴＨＦに溶解した１、１Ｍ溶液２．３６ｍｆ２
）の溶液を滴下した。この反応混合物を室温で２４時間
撹拌し、次いで、氷水２５ｍ（ｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ
で希釈した。水性層をＥ　ｔｏ　Ａｃで３回抽出した。 各有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）
で１回および食塩水で１回で洗浄し、ＭｇＳ○。で乾燥
させ、濾過し、減圧蒸留した。この生成物を、直径３０
ｍｍのカラム、３５：ｌメルク・シリカ・ゲル、溶離剤
１００％ＥｔＯＡｃを用いて、流速２″／分で、フラッ
シュクロマトグラフィにより精製し、薄黄色泡状体の標
記β−ヒドロキシホスフィネート０．２６７ｇ（０，５
８８＋ｎｍｏｌ、収率６８％）を得た。 ＴＬＣ：シリカゲノ呟　ＰＭＡ　Ｒ，＝０．２８１００
％ＥＬＯＡｃ ’ＨＮＭＲ：（２７０ＭＨｚＳＣＤＣＩ３）σ７．８１
〜７．１．８（芳香族、９Ｈ）４．３８（ｍ、　ＩＨ） ３．７１（ｓ、　３Ｈ） ３．５９および３．５８（２ｘｄ、３Ｈ，Ｊ　＝１２Ｈ
ｚ）２．６６および２．６５（２Ｘｓ、　３Ｈ）２．６
２〜２．５２（ｍ、　２Ｈ） ２．１９〜１．９２（ｍ、　２Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　４５５　（Ｍ＋Ｈ
）”ＩＲＥ（フィルム） ３３８０　（ｂｒｏａｄ）、３０６５．３０４８．２９
９３．２９５Ｌ　　２１６６．１７３８．１６０４．１
５１３．１４９５．１４５７．１４３８．１４２３．１
４０１，１３８５．１３７８．１３３４．１２９９．１
２２２．１１７９．１１６０．１１３８．１０９５．１
０３５．９５１，８８７．８３６ｃａ−′，Ｌ、（ｓ）
−４−［［［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−す７タレニル〕エテニル］ヒドロキシホスフイ
ニル］−３−ヒドロキシ酪酸・ジリチウム塩 アルゴンの存在下、ジオキサン６ｍＱ中で、バートにで
得たジエステル（０，５８３ｍｍｏｌ、　０．２６５ｇ
）を撹拌し、ＩＮのＬｉ０Ｈ（１，７５ｍｍｏｌ、１゜
７５ｍ（２）で処理した。この反応混合物を７０°Ｃの
油浴中で４５分間加熱した。溶媒を回転蒸発器により除
去し、次いで、高真空下で１時間吸引した。 得られた白色固体を蒸留したＨｘ０４ｍＱに溶解し、Ｈ
Ｐ−２０クロマトグラフイカラム（２，５ｃｍＸ１７、
Ｏｃｍ、Ｈ２Ｏで平衡させた）に供給した。両分を１．
３分間毎（〜ｌＯｍｃ）回収した。生成物画分を３５°
Ｃで減圧蒸留し、凍結乾燥させ、高真空下、Ｐ、Ｏ６上
で８時間吸引し、白色凍結乾燥体の標記ホスフィン酸・
ジリチウム塩０．２３７ｇ（０，５４１、ｍｍｏｌ、収
率９３％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　Ｒ＋−０，４０７：２：
ｌ　ｎ−Ｃ，Ｈ，○Ｈ／Ｎ　Ｈ、ＯＨ／Ｈ２０’ＨＮＭ
Ｒ：（４００ＭＨｚ、Ｄ２０）７．８８（ｄｌｌＨ，Ｊ
　　８．４３Ｈｚ）７．８０（ｓ、　　ｌ　Ｈ） ７．５８〜７．２９（芳香族、７Ｈ） ４．１４〜４．０５（ｍ、　　ＩＨ） ２．６１（ｓ、　３Ｈ） ２．４３（ｄｄ、団、Ｊ−３，６７、Ｊ　＝１５．３９
）２．２１（ｄｄ、　ＩＨ，、ｒ　＝９．１６、Ｊ　＝
　１５．３９）１．８４〜１．６７（ｍ、　２Ｈ） マススペクトル：　ＦＡＢ　ｍ／ｅ　４３９　（Ｍ　＋
　２　　Ｌ　ｉ）”ｒ　Ｒ：　（ＫＢｒ）３４４３〜３
２６０（ｂｒｏａｄ）、３０６６．２１６４．１５９４
．１５１２．１４９５．１４３４．１２２２．１１８３
．１１６０、ｌ　０７１．　８３４ｃｍ−’０Ｃ２ｓＨ
＋ａＦＯ６ＰＬｉ・０．６６　Ｈ，０（Ｍ、Ｗ、−４５
０，１４）の分析値：　Ｃ，ａｉ、：３ａ　；　Ｈ，４
，３３；　Ｆ、４．２２　；　Ｐ、６．８８生成物：　
Ｃ，６１，３８；　Ｈ，４，０７、Ｆ、４．４２　；　
Ｐ、６．８０実施例６０ （Ｅ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニル）
−３−メチル−２−ナフタレニル〕エテニル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸・ジリチウム塩 Ａ、［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチ
ル−２−ナフタレニル１−２−ヒドロキシエチル１ホス
ホン酸・ジメチルエステルアルゴンの存在下、乾燥ＴＨ
Ｆ（４７ｎα）中でジメチルメチルホスホネート（２４
，２１ｍｍｏｌ、　３　。 ０ｇ、２．６２ｍ１２）を撹拌した。この溶液を一７８
０Ｃに冷却し、次いで、ｎ　−ＢｕＬ　ｉ（２２，７０
ｍｍｏｌｓヘキサンに溶解した２、５Ｍ溶液９．０８ｍ
１２）を滴下した（１５分間）。この反応混合物を一７
８°Ｃで１．５時間撹拌し、次いで、得られた乳白色溶
液に、乾燥ＴＨＦ（１４ｎα）に実施例５９のバートＧ
で得たアルデヒド（１５，１３ｍｎＩｏｌ、　　４．０
ｇ）を溶解させた溶液を滴下した（１５分間）。この反
応混合物を一７８°Ｃで４５分間撹拌した。そして、反
応混合物を飽和ＮＨ，ＣＩ（水溶液Ｘ５０ｍｆ２）で急
冷し、次いで、室温に温め、Ｈ２Ｏ（５０ｎα）および
ＥｔＯＡｃ（５０ｎα）で希釈した。この水性層をＥｔ
ＯＡｃで４回抽出した。各有機抽出物を合わせて、Ｍｇ
５Ｏ，で乾燥させ、濾過し、濃縮し、トルエンで２回共
沸させ、減圧蒸留し、高真空下で吸引し、黄色固体の標
記ホスホネート５．９０ｇ（１５，１３ｍｍｏ　Ｉ、収
率１００％）を得た。得られた標記ホスホネートをその
まま、バートＢの化合物の製造に用いた。 ＴＬＣ：シリカゲノ呟　Ｐ　ＭＡ、　Ｒｔ＝　Ｏ−３７
５０％アセトン／ヘキサン。 Ｂ　、　（Ｅ）−［２−［１−（４−フルオロフェニル
）−３−メチル−２−ナフタレニル１エチニル］ホスホ
ン酸・ジメチルエステル アルゴンの存在下、乾燥トルエン６６．５ｍＣ中で、バ
ートＡで得たβ−ヒドロキシホスホネート（１４，１６
ｍｍｏｌ、５．５ｇ）を撹拌した。この溶液をパラトル
エンスルホン酸・−水和物（ＴｓＯＨ・ＨｚＯＸ３．５
４＋＋＋ｍｏｌ、０．６７３ｙ）ｆ処理した。 この反応混合物を加熱し、１３５°Ｃの油浴中で還流し
た。得られた凝縮液を、乾燥した４人のモレキュラーシ
ーブを含有するソックスレーを通過させた。還流状態で
１６時間後、更にＴｓＯＨ’Ｈｚ０（２−１２ｍｍｏｌ
、　０．４０４ｇ）を添加し、反応混合物をさらに８．
５時間上記と同様に加熱した。 この反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃｌ　ＯＯｍ
Ｑで希釈した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣｏ、
（水溶液用００ｍＱで洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで
４回抽出した。各有機抽出物を合わせて、Ｍｇ５Ｏ，で
乾燥させ、濾過し、減圧蒸留し、褐色固体の粗ビニルホ
スホネート４．２２ｇを得た。水性層を５％ＨＣＩで酸
性化し、次いで、Ｅ　ｔｏ　Ａｃで３回抽出した。各有
機抽出物を合わせて、ＭｇＳ○、で乾燥させ、濾過し、
蒸発させ、うす茶色固体のビニルホスホネート・モノエ
ステル１．４ｇ（”　３　、９２　ｍｍｏｌ”）を得た
。この固体を、アルゴンの存在下、オルトギ酸トリメチ
ルエステル（１５ｍＱ）中で撹拌し、１２０℃の油浴中
で１６時間加熱して還流した。この反応混合物を室温に
冷却した。 過剰のオルトギ酸トリメチルエステルを真空除去し、残
渣を上記で得た粗ビニルホスホネート４゜２２ｇと合わ
せた。生成物を７ラツシユクロマトグラフイ（直径７５
ｍ＋ｘのカラム、６゛′メルク・シリカ・ゲル、溶離剤
１００％Ｅ　ｔｏ　Ａｃ、　流速２　”／分）により精
製し、桃色固体の標記ビニルホスホネート３．７０９（
９，９９ｍｍｏｌ、収率７１％）を得ｔこ。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ、Ｒ１−０，４８１ＯＯ％
Ｅ　ｔｏ　Ａｃ ’ＨＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ＋）７．７９（
ｄＳＩＨＳＪ　＝８．４Ｈｚ）７．７２（ｓ、　ＩＨ） ７．５６〜７．１３（ｍ１８Ｈ） ５．５４（ｄｄ、　ｌＨ，Ｊ　＝１７．９３Ｈｚ、　　
Ｊ　＝２０．６Ｈｚ）３．５７（ｄ、　６Ｈ，Ｊ　＝ｌ
ｌＨｚ）２．５４（ｓ、　３Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　３７１（Ｍ＋Ｈ）
”［Ｒ：（ＣＨＣ１３溶液） ３０１６．２９５６．２８５７．１６１７．１５２１１
１５００．１２４５．１１８８．１１６２．１０７１．
１０４７．８３４ｃｍ＝。 Ｃ，（Ｅ）−［２−［１−（４−フルオロフェニル）−
３−メチル−２−ナフタレニル〕エテニル］ホスホン酸
φモノメチルエステル アルゴンの存在下、ジオキサン（２３，５ｍ（２）中で
、バートＢで得たビニルホスホネート（９，７２ｍｍｏ
　１．３．６０ｇ）を撹拌し、ＩＮのＬｉ０Ｈ（２３゜
３２ｍｍｏｌ、２３．３２ｍ（１）で処理した。反応混
合物を７５°Ｃの油浴中で１時間加熱した。次いで、反
応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空除去した。 得られた残渣をＨ２０１５ｍ（２で希釈し、０°Ｃに冷
却し、５％ＨＣＩ（水溶液）でｐＨ−１に酸性化した。 水性層をＥｔＯＡｃで４回抽出した。各有機抽出物を合
わせて、ＭｇＳ　Ｏ、で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ベ
ンゼンで２回共沸させ、減圧蒸留し、桃色固体の標記ホ
スホネート・モノエステル３．３８９（９，４８ｍｍｏ
ｌ、収率９８％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ、Ｒ１−０，４１１０：ｌ
：Ｉｃ　Ｈ２Ｃ１，／ＭｅＯＨ／ＣＨ、ＣＯ２Ｈ’ＨＮ
ＭＲ：（２７０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）σ　　　７．７６
（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝８．４Ｈｚ）７．６８（ｓ％ＬＨ
） ７．４７〜７．０９（ｉ、　８Ｈ） ５．６１（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１８．４７１１ｚ、　Ｊ
−２０，５８Ｈｚ）３．４８（ｄ１３Ｈ，Ｊ　＝１０．
９６Ｈｚ）２．５２（ｓ、　３Ｈ） マススペクト・ル：　ＦＡＢ　ｍ／ｅ　３５７（Ｍ＋Ｈ
）”ＩＲ：（ＣＨＣＩ、溶液） ３０２５．３００８．２９５１．　１６１４．１６０５
．１５１１，１４９４．１２３５、！２１０．１１８８
、１１５８、１０５０．９８７．８３３ｃｍ−１゜ Ｄ、（Ｅ）−４−［［２−［１−（４−フルオロフェニ
ル）−３−メチル−２−ナフタレニル１エチニル］メト
キンホスフイニル］−３−オキソ酪酸・メチルエステル アルゴンの存在下、乾燥ＣＨ２Ｃｌ□（６０ｍ（＋）中
で、バートＣで得たホスホネート・モノエステル（９，
１２ｍｍｏｌ、３．２９ｇ）を撹拌し、トリメチル・ン
リルジエチルアミン（ＴＭＳＤＥＡＸＩ　８．２４ｍｍ
ｏＬ　２．６５９．３．４５ｍ（２，蒸留物）を滴下し
た（１０分間）。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し
た。連発性物質を回転蒸発器で除去しくアルゴン下）、
残渣を高真空下で４０分間吸引しｌ；。次いで、この残
渣を、アルゴンの存在下、乾燥ＣＨ２Ｃ１２（２５ｍ＋
２）中で撹拌した。この溶液をＱ’Ｏに冷却し、乾燥Ｄ
ＭＦ２滴で処理し、次いで、塩化オキサリル（１０，９
４ｍｍｏｌ、　　ｌ　、３９９．０．９５５ｍｏｌ）を
さらに滴下した（１５分間）。反応混合物を０°Ｃで２
０分間撹拌し、次いで、室温に温め、１時間撹拌した。 揮発性物質を除去し、残渣を上記と同様に吸引した。そ
して、この残渣を、アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ（２
５ｍ＋２）中で撹拌し、−７８°Ｃに冷却し、この溶液
を一７８°Ｃに維持しながらカニューラを介して漏斗に
移し、−７８°Ｃのメチルアセトアセテートのジアニオ
ンのＴＨＦ溶液に滴下した（２０分間）。このジアニオ
ンは以下の方法で製造した：　ＮａＨ（１３，２２ｍｍ
ｏｌ、０゜３１７ｇ、８０％鉱油分教体０．３９７ｇ）
をペンタンで１回洗浄し、アルゴン流下で乾燥させ、次
いで、アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ（２０＋＋＋（２
）中で撹拌した。この懸濁液を０°Ｃに冷却し、乾燥Ｔ
ＨＦ（１０ｍＱ）にメチルアセトアセテート（１２，３
１ｍｍｏ１％１．４３ｇ、１．３３ｍ１２）を溶解させ
た溶液を滴下した（１０分間）。得られた透明溶液をＯ
ｏＣで２０分間撹拌し、次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（１１，
４０ｎｍｏｌ、ヘキサンに溶解した２、５Ｍ溶液４．５
６ｍ（２）を滴下した（１０分間）。得られた黄色溶液
を０°Ｃで４５分間撹拌し、次いで、−７８°Ｃに冷却
し、−７８°Ｃの上記で得たホスホノクロリゾイトのＴ
ＨＦ溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を
一７８°Ｃで４５分間撹拌した。次いで、反応物を飽和
ＮＨ，ＣＩ（水溶液Ｘ５０＊ｃ）で急冷し、次いで、室
温に温め、ＨｚＯ（５０＋＋＋Ｑ）およびＥｔＯＡｃ（
５０ｍ＋２）で希釈した。水性層をＮａＨＣＯ３（水溶
液）で３回およびＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。各有機
抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で３回
および食塩水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾
過し、減圧蒸留し、錆色泡状体４．０ｇを得た。この泡
状体を、まず、フラッシュクロマトグラフィ（直径４０
ｍｍのカラム、２０：ｌメルク・シリカ・ゲル、溶離剤
１００％ＥｔＯＡｃ、流速２”７分）で精製い僅かに不
純物を含むオレンジ色油状体の標記ケトーホスフィネー
ト２．０ｇを得た。さらにクロマトグラフィ（直径３０
ｍｍのカラム、２５：ｌメルク・シリカ・ゲル、溶離剤
９５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、流速２″／分）にかけ、
橙色泡状体の標記ケトホスフィ不−）１．９５バ」、２
９ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　Ｒ１＝０．２９１００％
Ｅ　ｔｏ　Ａｃ ”ＨＮＭＲ：（２７０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）σ７．７８
〜７．１３（芳香族、オレフイニツク、ｌ０Ｈ）５．６
２（ｄｄ、　ＩＨＳＪ４７．９３Ｈｚ、　Ｊ＝２５．８
４Ｈｚ）３．７１（ｓ、　３Ｈ） ３．６３（ｓ、　２Ｈ） ３．４８（ｄ、　３ＨＳＪ　＝１１．６Ｈｚ）３．１４
および３．１３（２Ｘｄ、　２Ｉ−ｉ、Ｊ　＝　１８．
４６Ｈｚ）２．４４（ｓ、　３Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　４５５　　（Ｍ＋
Ｈ）”ＩＲ：（フィルム） １７４９．１．７１７．１６２３．１６１４．１６０４
．１５１１．１３２８．１２２３．１１５９、１０３１
．８３４ｃ＋＋＋−′，Ｅ、（Ｅ）−４−［［２−［１
−（４−フルオロ７エ二ル）−３−メチル−２−ナフタ
レニル１エチニル１メトキンホスフイニル１−３−ヒド
ロキシ酪酸・メチルエステル アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ（１２ｍ＋２）中で、バ
ートＤで得たケトホスフィネート（２，８２ｍｍｏｌ。 １．２８ｇ）を撹拌した。この溶液を０°Ｃに冷却し、
ＮａＢ　Ｈ４（２，８２ｍｍｏｌ、　　Ｏ、ｌ　Ｏ７ｇ
）で処理し、次いで、メタノール（２，４５ｍＬ　　４
人のモレキュラーシーブで乾燥させた）を滴下した。こ
の反応混合物を０°Ｃで１時間撹拌し、次いで、アセト
ン２．５ｍｆ２で急冷した。ＣＣ−４シリカゲル（マリ
ンクロット）１．３ｇを添加し、反応混合物を撹拌しな
がら、室温に温めた。そして、この懸濁液をガラス漏斗
を通して濾過し、Ｅ　ｔｏ　Ａｃで２回およびＣＨ２Ｃ
ｌ２で２回洗浄した。濾液を減圧蒸留し、橙色泡状体１
．３ｇを得た。この泡状体にＥ　ｔｏ　Ａｃを添加して
結晶化した。この生成物をフラッシュクロマトグラフィ
（直径３０ｍｍのカラム、３０：ｌメルク・シリカ・ゲ
ル、溶離剤３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、流速２″／分
）により精製した。各生成物画分を合わせて、蒸留し、
ベンゼンで１回共沸し、薄黄色固体の標記ヒドロキシホ
スフィネート０．６５３ｇ（１，４３ｍｍｏｌ、収率５
１％）を得た。 この純生成物を７　：　３ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより
トリチュレートし、白色固体のヒドロキシホスフィネー
ト０．５１６９を得た。ｍ、ｐ、＝１３２−１３４゜５
°Ｃ０ ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　Ｒ，−０，３８４％Ｍ　
ｅ　ＯＨ／　ＣＨｚ　Ｃｌ　ｚ’ＨＮＭＲ：　（２７０
ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｉｓ）σ７．７９〜７．１６（芳香
族、オレフィニック、ｌ０Ｈ）５．５９（２Ｘｄｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝１７．９４Ｈｚ、　Ｊ＝２４．２７Ｈｚ）４
．３５および４．２４（２Ｘｍ、　Ｉ　Ｈ）３．７０（
ｓ、　３Ｈ） ３．４９および３．４７（２Ｘｄ、　３Ｈ，Ｊ　−１１
Ｈｚ）２．５８〜２．５３（ｍ、　２Ｈ） ２．５４および２．５３（２Ｘｓ、　３Ｈ）２、Ｏ１〜
１．７４（ｍ１２Ｈ） 蒸発させて乾固させた。この白色固体を高真空下で１時
間吸引し、次いで、９　：　ｌ　Ｈ２０／　ＭｅＯＨ１
００ｍ１２に再溶解させ、回転蒸発させて体積を〜８ｍ
Ｑにした。この不透明溶液をそのままＨＰ−２０クロマ
トグラフイカラム（１７，５ｃｍｘ　２．５ＣＩｌｌ。 Ｈ，Ｏにより平衡させた）に供給し、順次、Ｈ２Ｏ２５
’ＯｍＱおよび４５　：　５５ＭｅＯＨ／Ｈ，Ｏで溶離
した。画分を１．３分間毎に回収した（〜ｌＯｍ＋２）
。 各生成物画分を合わせて３５°Ｃで回転蒸発させ、Ｈ２
Ｏに再溶解させ、１６時間凍結乾燥し、高真空下、Ｐ２
Ｏ，上で１６時間吸引し、白色凍結乾燥状体の標記ジリ
チウム塩０．４４９ｇ（１，０２ｍｍｏｌ、収率９３％
）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　Ｒ，−０，４９７：２：
１（ＩＩ−Ｃ３Ｈ，ＯＨ／ＮＨ，ＯＨ／Ｈ２Ｏ）’ＨＮ
ＭＲ：　（４００ＭＨｚ％Ｄ、Ｏ）σ　　　７．７３（
ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝８．０６Ｈｚ）７．６４（ｓ、　Ｉ
Ｈ） ７．４３〜７．３９（ｍ、　Ｉ　Ｈ） ７．２５−７．１３（ｍ、　４Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　４５７　（Ｍ＋Ｈ
）”ＩＲＥ（ＫＢｒ） ３４２２〜３３８２．３０６２．３０５１゜２９５１．
２９２６．２９１３．１７３８．１６１３．１６０４．
１５１１，１４９４．１４５７．１４３８．１３９９．
１３７３．１３３０、１３１１，１３０７．１２８６．
１２２０、１１９４．１１７７、１１６０．１０９２、
１０７７、１０３５．８８３．８３３ｃｍ−′， Ｆ　：　（Ｅ）−４−［［２−ｃｌ−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル−２−ナフタレニル１エチニル１
ヒドロキシホスフイニル］−３−ヒドキシ酪酸・ジリチ
ウム塩 アルゴンの存在下、ジオキサン中で、パートＥで得たジ
エステル（１，１ｍｍｏｌ、　０．５０ｇ）を撹拌し、
ＩＮのＬｉ０Ｈ（３，３ｍｍｏｌ、３　、３　ｍＱ）で
処理した。この反応混合物を７０°Ｃの油浴中で４５分
間加熱した。得られた白色スラリーを９：１Ｈ２Ｏ／Ｍ
ｅＯＨ〜１００ｍＱに溶解し、３５°Ｃで回転７．０５
〜６．９５（ｍ、　３Ｈ） ５．６２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝１７．９６Ｈｚ、　　
Ｊ　＝２１．２ｔ（ｚ）２．４３（ｓ、　　３Ｈ） ２．３８（ｄｄｌｌＨ，Ｊ　−４，０３Ｈｚ、　　Ｊ　
＝１５．３９Ｈｚ）２．２２（ａａ、　ＩＨ，Ｊ　”Ｊ
、１６Ｈｚ、　　Ｊ　＝１５．３９Ｈｚ）１．５９−１
．５１（ｍ、　２Ｈ） マススペクトル：　ＦＡＢ　ｍ／ｅ　４２９（Ｍ＋Ｈ）
”、４３５（Ｍ＋Ｌｉ）”、４４１（Ｍ＋２Ｌｉ）”［
Ｒ：（ＫＢｒ） ３４３１（ｂｒ）、１６０３．１５９３．１５１１．１
４９４．１４２３．１２２１，１１５８．１０５０ｃｍ
−’ Ｃ２３ＨｚｏＦＯｓＰＬＬ”　０．８７Ｈ２０（Ｍ、Ｗ
、＝４５５゜９４）の分析値：Ｃ，６０，６０；　Ｈ，
４，８０；　Ｆ、４．１７　；　Ｐ、６．７９生成物＋
Ｃ，６０，’６０　；　Ｈ，４，７３；　Ｆ、４．２４
　；　Ｐ、６．８２゜実施例６１ （Ｓ）−４−［［２−［１−（４−−ｙルオロフェニル
）−３−メチル−２−ナフタレニル１エチル］ヒドロキ
シホスフイニル］−３−ヒドロキシ酪酸・ジリＡ、（Ｓ
）−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシ
リル１オキシ］−４−［［２−［１−（４−フルオロフ
ェニル）−３−メチル−２−ナフタレニル〕エテニル］
メトキシホスフィニル１酪酸拳メチルエステル メタノール（１４，３ｍ（２）に、実施例５９のパート
Ｊで得たアセチレニツタホスフイネート（０，９７４ｍ
ｍｏｌ、０．６７５ｇ）を溶解させた。この溶液にアル
ゴンを１０分間通して起泡させ、次いで、１０％Ｐｄ／
Ｃ（０，２７０ｇ）を添加し、反応混合物をパー水素添
加器（Ｐ　ａｒｒ　ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒ）により
Ｈ２４０ｐｓｉで２４時間振盪した。この反応混合物を
セライトパッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、
濾液を減圧蒸留して白色泡状体を得た。 この生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（直径５０
龍のカラム、４．５”メルク・シリカ・ゲル、溶離剤７
０％ＥｔＯΔＣ／ヘキサン、流速２“７分）により精製
し、白色ｊａ状体の標記飽和ホスフィネート０．５５６
ｇ（０，７９８ｍｍｏＬ収率８２％）を得た。さらにメ
タノールでカラムから溶離させて生成物０．１０１ｇ（
０，１４５ｇｍｏｌ、　　１５％）を得Ｉこ。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　ＲＩ＝０．２４６０％Ｅ
ＬＯＡｃ／ヘキサン 皇ＨＮＭＲ：　（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ　ＣＩ３）σ
７．７８〜７．１４（芳香族、１９Ｈ）４．４４（ｍ、
　　ＩＨ） ３．６１（ｓ、　３Ｈ） ３．３５および３．２３（２ｘｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝ｌＯ
，６Ｈｚ）２．９２〜２．８３（ｍ％Ｌ　Ｈ） ２．６３〜２．５４（ｍ、　３Ｈ） ２．２１＝１−２７（ｍ、　４Ｈ） ２．４５および２．４２（２Ｘｓ、　３Ｈ）１．００（
ｓ、　９Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　　６９７　（Ｍ＋
Ｈ）”ＩＲ：（ＣＨＣＩ、溶成） ３０２８．３０１９．３００７．２９９７．２９５３．
２９３３．２８５９、ｌ７３５．１５１０．１４９７．
１４７２．１４６３．１４３９．１４２８．１３７８．
１３６４．１３１４、１２３６、１１９７、　＋１５７
、ｌ　１４２、１１１２、１０９１．　１０７３．１０
６５、　ｌ０４３．８２３ｃｍ−′，Ｂ、（ｓ）−４−
［［２−［１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル
−２−ナフタレニル］エチル１メトキシホスフィニル］
−３−ヒドロキシ酪酸・メチルエステル アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ９．４ＳｍＱ中で、バー
トＡで得たシリルエーテル（０，７７５ｍｍｏｌ、０．
５４０９）を撹拌し、氷酢酸（３，ｌＯｍｍｏｌ、０゜
１８６ｇ、Ｏ，１７７ｍ１２）で処理し、次いで、テ］
・ラブチルアンモニウム・フルオライド（２，３３ｍｍ
ｏ１、ＴＨＦに溶解した１、１Ｍ溶液２　、１　ｍＱ）
を滴下した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した
。次いで、この反応混合物を氷水３０罰で急冷し、Ｅｔ
ｏＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで３回抽出した
。各有機抽出物を合わせて、飽和Ｎａ１４　ＣＯ３（水
溶液）で１回および食塩水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で
乾燥させ、濾過し、減圧蒸留した。 まず、フラッシュクロマトグラフィ（直径４０ｍｍのカ
ラム、６゛′メルク・シリカ・ゲル、溶離剤４％ＭｅＯ
Ｈ／　ＣＨ２ＣＩ２、流速２′°／分）により精製し、
白色固体０．４０ｇを得た。この固体を１００％ヘキサ
ンによりトリチュレートし、濾過し、高真空下で吸引し
く８時間）、白色固体の標記ヒドロキンホスフィネート
を得た。ｍ、ｐ、＝　１２０〜１２２°Ｃ０ ＴＬＣニジリカゲル、Ｒ１−０，１２ ２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ’ＨＮＭＲ：（２７０ＭＨｚ％ＣＤＣｌ、）σ　　　７
．７６（ｄ、　ｌＨ，Ｊ　−７，９Ｈｚ）７．６９（ｓ
、　ＩＨ） ７．４２−７．１６（ｍ、　７Ｈ） ７．４２および４．２６（２ＸｍＳＩ　Ｈ）３．９２お
よび３．８４（２Ｘｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝３．１６Ｈｚ）
３．７２（ｓ、３１（） ３．５８および３．５４（２Ｘｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝３．
６９Ｈｚ）２．８９〜２．７６（ｍ、　２Ｈ） ２．５６（ｓ、　３Ｈ） ２．６３−２．４１（ｍ、　２Ｈ） １．９２−１．６１（ｍ、４Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　４５９　（Ｍ＋Ｈ
）”ＩＲ：（ＫＢｒ） ３４２８（ｂｒ）、３２８７（ｂｒ）、３０６４．３０
５０．３０１７．２９８９．２９５２．２９２１．１７
３７．１６０３．１５１０゜１４９７．１４５８、１４
３８、　Ｉ２３４．１２２１、１１９１、１１７５、　
＋１５９．１０４２．８２６ｃｍ−′， Ｃ，（Ｓ）−４−［［２−［１−（４−フルオロ７エ二
ル）−３−メチル−２−ナフタレニル１エチル］ヒドロ
キシホスフイニル］−３−ヒドロキシ酪酸・ジリチウム
塩 アルゴンの存在下、ジオキサン（６，９ｍＱ）中で、バ
ートＢで得たジエステル（０，６８７ｍｍｏ１１０　。 ３１５ｇ）を撹拌し、ＩＮのＬｉ０Ｈ（２，０６ｍｍｏ
ｌ、２．０６ｍ１２）で処理した。この反応混合物を７
０°Ｃの油浴中で４５分間加熱した。次いで、反応混合
物を室温に冷却した。溶媒を３５°Ｃで回転蒸発器によ
り除去し、得られた白色固体を高真空下で１時間吸引し
た。次いで、蒸留したＨ、Ｏ〜８ｍＱにこの固体を溶解
し、ＨＰ−２０クロマトグラフイ・カラム（１６ｃｍＸ
２．５ｃｍ、Ｉ２０で平衡させた）に供給した。カラム
から、順次、ＨｚＯ２５０ｍＱおよび４５　：　５５Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ，Ｏで溶離させた。画分を１．４分間毎に回
収した（〜１０ｍｆ２）。生成物画分（３７〜４７）を
合わせて、３５°Ｃで回転蒸発器で蒸留し、１６時間凍
結乾燥させ、高真空下、Ｐ２Ｏ，上で８時間吸引し、白
色凍結乾燥状体の標記ジリチウム塩０．２８６ｇ（０，
６４７ｍｍｏｌ、収率９４％）を得に。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　Ｒ，＝０．４２７：２：
１（ｎ−Ｃ，Ｈ，ＯＨ／ＮＨ，ＯＨ／Ｉ２０）’ＨＮＭ
Ｒ：　（４００ＭＨ２−Ｄ２０）ａ　　　　７．８２（
ｄＳＩＨｌＪ　＝８．０６Ｈｚ）７．７６（ｓ、　ＩＨ
） ７．４６＝７．４２（ｍＳＩ　Ｈ） ７．３０−７．２５（ｍ、　３Ｈ） ７．１８〜７．１３（ｍ、　３Ｈ） ４．０６（ｍ、　ＩＨ） ２．７２〜２．６６（ｍ、　２Ｈ） ２．５４（ｓ、　３Ｈ） ２．３４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝４．４Ｈｚ、　　Ｊ　
−１５，２２Ｈｚ）２．２２（ａｄ、　ｌＨ，Ｊ　−８
−４３Ｈｚ、　　Ｊ　−１５，０２Ｈｚ）１．５９〜１
．５１（ｍ、　２Ｈ） １．４４−１．３９（ｍ、　２Ｈ） マススペクトル：　ＦＡＢ　ｍ／ｅ　４４３　（Ｍ＋Ｈ
）”ＩＲ：（ＫＢｒ） ３４５１〜３４２６（ｂｒ）、３１５１　３１２４、ｌ
６２０．１５９３．１５０９．１４３９、Ｉ４２２．１
４０３．１２Ｉ８．１１５９．１０５０ｃｍ−′， Ｃ２，Ｈ２２ＦＯ，ＰＬｉ□・０．６０　Ｉ２０（Ｍ、
Ｗ、＝４５３゜０９）の分析値：Ｃ，６０，９６；　Ｈ
，５，１６；　Ｆ、４．１９　；　Ｐ、６−８３生成物
：Ｃ，６０，９６；　Ｈ，５，２９；　Ｆ、４．１２　
；　Ｐ、６．８２実施例６２ ４−［［３−［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメ
チル［１，１′−ビブエニル］−２−イル】プロピル】
ヒドロキ／ホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸・Ａ、
３−［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメチル［１
，ビービフェニル］−２−イル］−２−ゾロペン酸争エ
チルエステル アルゴンの存在下、水素化ナトリウム（４，９６ｍｍｏ
１．０．１１９ｇ、８０％鉱油分散体０．］４９ｇ）を
ヘキサンで１回洗浄し、アルゴン流下で乾燥させた。次
いで、このＮａＨを、アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ（
９，１ｍ＋２）中で攪拌した。この懸濁液をＯ′Ｃに冷
却し、乾燥Ｔ　ＨＦ　（２、２ｍＱ）にトリエチルホス
ホノアセテート（４，９６ｍｍｏｌ、　　１−１１　ｇ
、０．９８３ｍ（２）を溶解させた溶液を滴下した（５
分間）。得られた透明溶液を０℃で１５分間攪拌し、次
いで、室温に温め、３０分間攪拌した。そして、実施例
１のパートＣで得たアルデヒド（４，１３ｍｍｏ１．　
１．０ｇ）を乾燥ＴＨＦ（２，５ｍ＋２）に溶解させた
溶液を滴下した（８分間）。この反応混合物を室温で１
時間攪拌した。次いで、この混合物をＨ，０で急冷し、
水溶液層をＥｔｏＡｃで２回およびＥｔ２０で２回抽出
した。各有機抽出物を合わせて食塩水で１回洗浄し、Ｍ
ｇ５Ｏ，で乾燥させ、濾過し、減圧蒸留した。生成物を
７ラツシコクロマトグラフイ（直ＢＥ５０ｍｍのカラム
、６ｎメルク・シリカ・ゲノ呟溶離剤６％ＥｔｏＡｃ／
ヘキサン、流速２″／分）により精製し、薄黄色泡状体
の標記ビニリックエステル１　、１９９（３，７９ｍｍ
ｏｌ、収率９２％）を得た。 ＴＬＣ：シリカゲル、Ｐ　Ｍ　Ａ　Ｒ＋　＝　０　、２
２４％Ｅ［○Ａｃ／ヘキサン ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）７．６４（ｄ
、　ＩＨ，Ｊ　＝１６．３５Ｈｚ）７．０９−６．９３
（ｍ、　５Ｈ） ５．８１（ｄ、　ｌＨ，Ｊ　＝Ｉ６．３５Ｈｚ）４．１
７（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．１２Ｈｚ）２．４２（ｓ、
　３Ｈ） ２．３３（ｓ１３Ｈ） ２．２８（ｓ、３Ｈ） １．２５（ｔ、３Ｈ，Ｊ　＝７．１２Ｈｚ）マススペク
トル：　ＣＴ　　ｍ／ｅ　３１３（Ｍ＋　Ｈ）”Ｂ、４
′−フルオロ−３，３″、５−トリメチル［ｌ。 １″−ビフェニル］−２−酪Ｍ−エチルエステ無水Ｅｔ
ＯＨ（３６ｍ＋２）にバートＡで得たビニリックエステ
ル（３−６８ｍｍｏＬ　　ｌ　−１５ｇ）を溶解させた
。この溶液にアルゴンを１０分間通し、て起泡させた。 ｌＯ％Ｐｄ／Ｃ（２３０ｍｇ）を添加し、この溶液にＨ
２（ガス）を１０分間通して起泡させた。 この反応混合物をＨ２雰囲気下で２時間攪拌した。 この反応混合物をＥｔＯＨで希釈し、容ｉ６０ｍＱのガ
ラス漏斗内に設けた十゛′セライトパッドを通して濾過
した。セライトをＥｔＯＨで洗浄した。 濾液を減圧蒸留し、白色固体の標記飽和エステル１　、
１２ｇ（３，５６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　Ｒ，＝０．２９５％Ｅｔ
Ｏ八Ｃ／ヘキサへ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚｌＣＤ　Ｃ１ｚ）ａ　７．０
９〜６．９７（ｍ、　４Ｈ）６．８４（ｓ、　ＩＨ） ４．０６（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．１２Ｈｚ）２．９０
−２．８４（ｍ、　２Ｈ） ２．３７（ｓ、　３Ｈ） ２．３０（２ｘｓ、　６Ｈ） ２．３２−２．２７（ｍ、　２Ｈ） １．２０（ｔ、３Ｈ，Ｊ　＝７．１２Ｈｚ）マススペク
トル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　３１５　（Ｍ＋Ｈ）”Ｃ９４
′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル［１゜１′−
ビフェニル１−２−プロパツールアルゴンの存在下、乾
燥Ｅ　ｔｚｏ（３，５＋＋＋０）中で水素化リチウムア
ルミニウム（３，５ｍｍｏｌ、０．１３３ｇ）を攪拌し
た。この懸濁液をＯ′Ｃに冷却し、乾燥ＥｔｚＯ（３，
５ｍ１２）にパートＢで得たエステル（３，５ｍｍｏｌ
、　　１．Ｉｇ）を溶解させた溶液を滴下した（８分間
）。この反応混合物をＯ′Ｃで１５分間攪拌し、次いで
、室温に温め、４５分間攪拌した。混合物を再度Ｑ’Ｃ
に冷却し、ＨｐＯＯ、Ｉ　３３ｍＱ、次いで１５％Ｎａ
ＯＨ０，１３３ｍｆｆ、そして最後にＨ，００，３９９
ｍ（ｌを滴下した。この懸濁液を３０分間かけて室温に
温めた。得られた白色固体粉末を濾過し、乾燥Ｅ　ｔ２
０で洗浄した。濾液を濃縮し、ベンゼンで１回共沸り真
空中でストリップさせ、アルコール０．９５０９を得た
。このアルコールをフラッシュクロマトグラフィ（直径
５０ｍｍのカラム、６”メルク・シリカ・ゲル、溶離剤
３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、流速２パ／分）により精
製し、無色油状体の標記アルコール０．９０６ｇ（３，
３３ｍｍｏｉ、収率９５％）を得た。 ＴＬＣ：シリカゲノ呟ＰＭＡ　　Ｒ，＝０．１８２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ３）ａ　７．
０８−６．９３（ｍ、　４Ｈ）６．８２（ｓ、　ＩＨ） ３．４５〜３．４０（ｍ、　２Ｈ） ２．６０−２．５４（ｍ、　２Ｈ） ２．３４（ｓ、　３Ｈ） ２．２８（２Ｘｓ、　６Ｈ） １．６３７１．５２（ｍ、２Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　２７３（Ｍ＋Ｈ）
”Ｄ、２−（３−ブロモプロピル）−４′−フルオロ−
３，３′，５−トリメデル［１，１″−ビフェニル１ 乾燥ＴＨＦ（２７，５１１１１２）にトリフェニルホス
フィン（ｌｏ、１ｍｍｏｌ、２．６５ｇ）を溶解させた
溶液を０°Ｃに冷却し、乾燥ＴＨＦ（５，５贋Ｑ）に四
臭化炭素（１０，７１＋＋＋ｍｏｌ、３．５５９）を溶
解させた溶液を滴下した。得られた黄色／白色スラリー
を０℃で２時間攪拌した。この錯体に、乾燥ＴＨＦ（３
゜２　ｍＱ）にパートＣで得たアルコール（４，０４＋
＋＋ｍｏｌ、１．１ｇ）を溶解させた溶液を滴下した。 この反応混合物を０°Ｃで１時間攪拌し、次いで、室温
に温め、１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔ２０で希
釈し、ガラス漏斗を通して濾過し、沈澱物をＥ５０で洗
浄した。濾液を食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、減圧蒸留した。この生成物をフラッシュ
クロマトグラフィ（直径５０ｍｍのカラム、６′メルク
・シリカ・ゲル、溶離剤２％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、流
速２”７分）により精製し、薄黄色油状体の標記臭化物
１．３５ｇ（４，０５ｍｍｏＬ収率１００％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、Ｐ　Ｍ　Ａ　Ｒ＋　＝　０．２２
１００％ヘキサン ’ＨＮＭ　Ｒ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤ　Ｃｌ３）ａ　７
．０７〜６．９９（ｍ、　４Ｈ）６．８２（ｓ、　　Ｉ
Ｈ） ３．２２（ｍ、　２Ｈ） ２．６９〜２．６３（ｍ、　２Ｈ） ２−３６（ｓ、　３Ｈ） ２．３０（ｓ、　　３Ｈ） １．９０〜１．８０（ｍ、　２Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　２３５（Ｍ＋Ｈ）
”Ｅ、［３−［４’−フルオロ−３，３°、５−トリメ
チル［１，１′−ビフェニル］−２−イル］プロピル１
ホスホン酸優ジメチルエステル アルゴンの存在下、オルトギ酸トリメチルエステル（３
８，８ｍ（１）中で、パートＤで得た臭化物（３゜３３
ｍｍｏｌ、　　１．３ｇ）を攪拌した。この反応混合物
を１３５℃の油浴中で３６時間加熱して還流した。 過剰の（ＣＨｓ　ｏ　）　ｓ　ｐを蒸留により除去し、
残留物を、高真空下、１００°Ｃで１時間吸引した。得
られた黄色油状体をフラッシュクロマトグラフィ（直径
５０ｍｍのカラム、６″メルク・シリカ・ゲル、溶離剤
８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、流速２″／分）により精
製し、無色油状体の標記ジメチルホスホネート１　、１
　：ｂｌ（３、ｌ　Ｏｍｍｏｌ、収率８０％）を得／こ
。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ％Ｒ，＝０．２８１００％
Ｅ　ｔｏ　Ａｃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚＳＣＤＣＩ３）σ７．０８−
６．９７（ｍ、　４Ｈ） ６．８１（ｓ、　１Ｈ） ３．６５（ｄ、　６Ｈ，Ｊ　−１１Ｈｚ）２．６３〜２
．５６（ｍ、２Ｈ） ２．３４（ｓ、３Ｈ） ２．３０（２Ｘｓ、　３Ｈ） ２．２８（ｓ、　３Ｈ） １．６８−１．５０（ｍ、　４Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　３６５（Ｍ＋Ｈ）
″Ｆ、［３−［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメ
チル〔ｌ、ビービフェニル］−２−イル］プロピル］ホ
スホン酸・モノメチルエステル　　　−アルゴンの存在
下、ジオキサン（８，２３＋ｎ＋２）中で、パートＥで
得たホスホネート（３，４３ｍｍｏＬ１．２５ｇ）を攪
拌した。この溶液をＩＮのＬｉ０Ｈ（５、１５＋＋＋ｍ
ｏｌ、　５　、１５ｍＣ）で処理し、９５°Ｃの油浴中
で加熱した。１時間後、さらにＬｉ０Ｈ３，４３ｍｍｏ
ｌを添加し、反応混合物を再度９５℃に３．５時間加熱
した。この反応混合物を室温に冷却した。溶媒を真空除
去した。白色固体の残渣をＨ２Ｏ２”４贋Ｑで希釈し、
スラリーを０°Ｃに冷却し、５％ＨＣＩ（水溶液）でｐ
Ｈ−１に酸性化した。水性層をＥ　ｔｏ　Ａｃで４回抽
出した。各有機抽出物を合わせて、ＭＥＳＯ，で乾燥さ
せ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をベンゼンで２回共
沸し、得られた粘性油状体を高真空下で４時間吸引し、
黄色油状体のホスホネート・モノメチルエステル１．１
８ｇ（３、３７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。 ＴＬＣ：シリカゲノ呟ＰＭＡ、Ｒ１＝０．４６１０：１
：Ｉｃ　Ｈ、Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＯ２Ｈ’ＨＮ
ＭＲ（：２７０ＭＨＩＺ、ＣＤＣｈ）ａ　７．０６〜６
．９５Ｃｍ、　４Ｈ）６．８１（ｓｌｌＨ） ３．５６（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝１１Ｈｚ）２．６２−２
．５３（ｍ、　２Ｈ） ２．３２（ｓ、　３Ｈ） ２．２７（２Ｘｓ、　６Ｈ） １．６９〜１．４８（ｍ、　４　Ｈ） マススペクトル：　Ｆ　ＡＢ　ｍ／ｅ　３５１（Ｍ＋Ｈ
）”Ｇ、４−［［３−［４’−フルオロ−３，３″、５
−トリメチル［ｌ、ビーヒフェニル］−２−イル］プロ
ピル］メトキシホスフィニル］−３−オキソ酪酸・メチ
ルエステル アルゴンの存在下、乾燥ＣＨ２Ｃ１２（１２、９ｍＱ）
中で、バートＦで得たホスホネート・モノエステル（３
，２２ｍｍｏｌ、　　ｌ　、　１３ｇ）を攪拌した。こ
の溶液にＴＭＳＤＥＡ（６，４４ｍｍｏｌ、０．９１８
ｇ、蒸留された純品１．２０ｍ１２）を滴下した（８分
間）。この溶液を室温で１．５時間攪拌した。揮発性物
質を真空除去した（アルゴンを放出）。残渣を乾燥ベン
ゼン７０１１１２で１回共沸し、減圧蒸留した（アルゴ
ン下）。そして、残留物を高真空下で５０分間吸引した
。次いで、この残留物を、アルゴンの存在下、乾燥ＣＨ
２Ｃｌ　ｔ（１２−９ｍ１２）中で攪拌した。 乾燥ＤＭＦを２滴添加し、この溶液をＱ’Ｃに冷却し、
塩化オキサリル（３，７０＋＋＋ｍｏｌ、０．４７　（
ｈ、０．３２３ｍｆ２）を滴下した（８分間）。この反
応混合物を０°Ｃで２０分間攪拌し、次いで、室温に温
め、■十時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を共
沸し、上記と同様に高真空下で吸引した。次いで、得ら
れた錆色油状体を、アルゴンの存在下、乾燥ＴＨＦ（９
，０＋＋＋１２）中で攪拌した。この溶液を一７８℃に
冷却し、−７８°Ｃに維持しながら、＝７８°Ｃのメチ
ルアセトアセテートのジアニオンのＴＨＦ溶液に滴下し
た（２０分間）。このメチルアセトアセテートのジアニ
オンのＴ　ＨＦ溶液は、以下の方法により製造した：水
素化ナトリウム（４゜８５ｍｍｏ１．０．１１６ｇ、８
０％鉱油分散体０．１４５ｇ）をヘキサンで１回洗浄し
、アルゴン流下で乾燥させた。次いで、アルゴンの存在
下、乾燥ＴＨＦ（７，１ｍ１２）中で、この固体を攪拌
し、この懸濁液をＯｏＣに冷却した。乾燥ＴＨＦ（３，
６ｍＱ）にアセト酢酸メチル（４，３６ｍｍｏｌ、０．
５０６ｇ、０゜４７１ｍＱ）を溶解させた溶液を滴下し
く８分間）、得られた透明溶液を０°Ｃで２５分間攪拌
した。次いで、反応混合物にｎ−ＢｕＬｉ（４，０４ｍ
ｍｏｌ、　ヘキサンに溶解させた２、５Ｍ溶液１．６２
ｍＱ、アルドリノヒ）を滴下した（１０分間）。得られ
た黄色溶液をＯ′Ｃで３５分間攪拌し、次いで、−７８
°Ｃに冷却し、上記で得られた一７８°Ｃのホスホノク
ロリゾイトのＴＨＦ溶液を滴下した（２０分間）。 この反応混合物を一７８°Ｃで１時間攪拌し、次いで、
飽和ＮＨ，Ｃ１（水溶液Ｘ４５ｍ４）で急冷し、室温に
温めた。この混合物をＨ２Ｏ（４５ｍｆ２）およびＥｔ
ｏＡｃで希釈した。水性３層をＥｔｏＡｃで４回抽出し
た。各有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶
液）で１回および食塩水で１回洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾
燥させ、濾過し、減圧蒸留し、錆色油状体２．０ｇを得
た。生成物を７ラツシユクロマトグラフイ（直径４０＋
ｎｍのカラム、３５：ｌメルク・シリカ・ゲル、１００
％ＥｔＯＡｃ〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃ１２テ溶出、流
速２”／分）により単離し、錆色油状体の標記β−ケト
ホスフィネート０．２２０ｇ（０，４９１ｍｍｏｌ、収
率１５％）を得た。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ　　Ｒ，＝Ｏ，１９１００
％ＥｔｏＡｃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　　ＣＤ　Ｃｌ３）ｅｔ　
７．０８−６．９８（ｍ、４Ｈ）６．８１（ｓ、　　Ｌ
　Ｈ） ３．７３（ｓ、　３Ｈ） ３．６５（ｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝ｌＩＨｚ）３．６４（ｓ
、　２Ｈ） ３．１０（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ−５，２７Ｈｚ、　　Ｊ＝
１７．４１Ｈｚ）２．６７−２．５７（ｍ、　２Ｈ） ２．３５（ｓ、　３Ｈ） ２．３０および２．２８（２Ｘｓ、　３Ｈ）２．２９（
ｓ、　３Ｈ） １．７２〜１．５６（ｍ、　４Ｈ） マススペクトル：　ＣＩ　　ｍ／ｅ　４４９　（Ｍ＋Ｈ
）”Ｈ，４−［［３−［４°−フルオロ−３，３′，５
−トリメチル［１、ｌ　’−ビフェニル１−２−イル］
プロピル］メトキシホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪
酸・メチルエステル アルゴンの存在下、乾燥Ｔ　ＨＦ　（１、９ｍＱ）中で
、パートＧで得たβ−ケトホスフィネート（０，２２３
ｍｍｏｌ、Ｏ，ｌＯｇ）を攪拌した。この溶液を０°Ｃ
に冷却し、次いで、ＮａＢ　Ｈ，（０，２２３ｍｍｏｌ
、　Ｏ−００８ｇ）で処理し、次いで、ＭｅＯＨ（０，
１９４ｍｍｏｌ、４人のシーブ上で乾燥させた）を滴下
した。 この反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、順次、
アセトン（０、１９４ｍＱ）８よびＣＣ−４シリカゲル
（マリンクロット）０．１（ｈにより急冷した。懸濁液
を攪拌しながら室温に温め、次いで、ガラス漏斗を通し
て濾過した。シリカをＥ　ｔｏ　Ａｃで洗浄した。濾液
を減圧蒸留し、金色油状体０゜１０８ｇ１ｉだ。フラッ
シュクロマトグラフィ（直ｉｌｌ　Ｑ　ｒｒＨｌｒ（の
カラム、３５：ｌメルク・シリカ・ゲル、溶離剤４％Ｍ
　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ２ＣＩ　ｚ　）、流速２パ／分）に
より、２つの反応生成物を単離した。薄黄色油状体の所
望の標記β−ヒドロキシホスフィネート（０，０５Ｂｙ
、０　、１２９ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。また、
１．３−ブタンジオール・ホスフィネート０．０１９ｇ
（０−０４３ｍｍｏ！、収率２０％）も　ｉ得ｊこ。 ＴＬＣニジリカゲル、ＰＭＡ％Ｒ，＝０．１９３゜５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）σ７．０８−
６．９８（ｍ、　４Ｈ） ６．８２（ｓ、　　Ｉ　Ｈ） ４．４４および４．３２（２Ｘｍ、　Ｉ　Ｈ）３．６３
および３．６２（２Ｘｄ、　３Ｈ，Ｊ　＝１０．５５Ｈ
ｚ）３．７０（ｓ、　３Ｈ） ２．６５−２．５０（ｍ、　４Ｈ） ２−３５（ｓ、３Ｈ） ２．３０（２Ｘｓ、３）ｆ） ２−２９（ｓ、３Ｈ） １．８９−１．７６（ｍ、２Ｈ） １．７１”　１．５９（ｍ、　４　Ｈ）マススペクトル
：　Ｃ［ｍ／ｅ　４５１　　（Ｍ＋Ｉ−Ｄ”１．４−［
［３−［４’−フルオロ−３，３′，５−トリメチル〔
１，１′−ピフェニル１−２−イル］プロピル］ヒドロ
キシホスフイニル］−３−ヒドロキシ酪酸・ジリチウム
塩 アルゴンの存在下、ジオキサン（２１）中で、パーｌ−
Ｈで得たジエステル（０、ｌ　２２ｍｍｏｌ、　　０．
０５５９）を攪拌り、ＩＮのＬｌｏＨ（０−３６６ｍｍ
ｏｌ、０．３６６ｍ４）で処理した。反応混合物を８０
’Ｏの油浴中で４５分間加熱した。反応混合物を室温に
冷却し、溶媒を回転蒸発器で除去した。得られた黄色固
体を高真空下で２時間吸引し、黄色固体の標記ジリチウ
ム塩を得た。 ＴＬＣ：／リカゲル、ＰＭＡ％ＲＩ＝０．２９８　：　
ｌ　：　Ｉ　ＣＨ２ＣＩ　２／　Ｍ　ｅ　ＯＨ／　ＣＨ
３ＣＯｚ　Ｈ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄ２０） σ７．０８−７．０５（ｍ、４Ｈ） ６．８０（ｓ、　ｌ　Ｈ） ４．１３（ｍ、　ＩＨ） ２．５４−２．４７（ｍ、　　２Ｈ） ２．３８〜２．２８（ｍ、　２Ｈ） ２．３０（ｓ、　３Ｈ） ２．２２（ｓ、　３Ｈ） ２．２０（ｓ、　３Ｈ） １．５９−１．５０（ｍ、　２Ｈ） １．４２−１．２９（ｍ、　４Ｈ） 実施例６３ （ｉｓ　　［１＜ａＣＲ本）、　２　＜ａ、　４　ａ＜
ｂ、　８　＜ｂ、　８　ａ＜ａ］］−４−［［２−［８
−（２，２−ジメチル−１−オキソブトキシ）デカヒド
ロ−２−メチル−１−ナフタレニル］エチル］ヒドロキ
シホスフィニル］−３−ヒドロキシ酪酸・ジリチウム塩 Ａ、［Ｉ　５−（１＜ａ、２＜ａ、４ａ＜ｂ、８＜ｂ、
８ａ＜ａ）］−８−〔〔１，１−ジメチルエチル）ジメ
チルシリル１オキシ］−１，２，４ａ、５，６，７，８
．８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−１−す７タレンメ
タノール ０°Ｃで（水浴中）乾燥Ｅｔ２０（５ｍＱ）に水素化リ
チウムアルミニウム（１３２ｍｇ、１モル当量）を添加
し、次いで、乾燥Ｅ　ｔｚｏ　（５ｍＱ）に［１Ｓ（１
（ａ。 ２＜ａ、、４ａ＜ｂ、８＜ｂ、８ａ＜ａ）］　　８−［
〔〔１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル１オキシ
］−１，２゜４ａ、５，６．７．８．８ａ−オクタヒド
ロ−２−メチル−１−す７タレンカルポン酸・メチルエ
ステル（アール・エル・ファンク等、テトラヘドロン・
レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｒｌ　Ｌｅｔｔ、）、第
２５巻、第１６５５頁、１９８４年Ｘ１．１７５ｇ、３
．４７ｍｍ。 ｌ）を溶解させた溶液を滴下し、得られた灰色懸濁液を
、アルゴンの存在下、室温で一晩攪拌した。 コノ混合物に、順次、Ｈ，Ｏ（１３０ｕＱ）、１５％Ｎ
ａ０Ｈ（１３０ｕＱ）およびＨｘ　Ｏ（３９０μＱ）を
滴下して急冷させた。次いで、パックされたセライト上
で無水ＭｇＳ　Ｏ、に通して、沈澱した塩を濾去した。 減圧蒸留により、透明油状体１．１１２ｇを得た。この
油状体をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィによ
り精製し、（９５：５）ヘキサン−ＥｔｏＡｃで溶離し
、透明油状体の所望の標記アルコール９０２１１ｇ（８
５，７％）を得た。このアルコールを標準法で結晶化し
た。ｍ、ｐ、＝７９〜８ピＣ０ＴＬＣ（９：　ｌ）へキ
サ７−ＥｔＯＡｃＳ　Ｒ１＝０．２１゜Ｃ＋ｇＨ１４０
□Ｓｉの分析値：　Ｃ，６９，６１；　Ｈ，１１，０４
生成物：　Ｃ，６９，６４；　Ｈ，１１，０４’ＨＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩり ａ　　　　Ｏ，００（ｓ、　６Ｈ） ０．８２（ｓ、　９Ｈ） ０．８３（ｄ、　３Ｈ） ０．９４−１．０５（ｍ、　２Ｈ） １．１８（ｓ、　　ＩＨ） １．２〜１．４２（ｍ、　２Ｈ） １．６７（ｍ、　３Ｈ） １．８９（ｍＳＩＨ） ２．２５および２．３７（２Ｈ，２多重線（複数））３
．４２（ｂｔＳＩ　Ｈ） ３．８０（ｄｄ、　　ＩＨ） ３．９３（ｂｓ、　　ＩＨ） ５．２９（ａ、　　ＩＨ） ５．４８（ｄｑ、　　ＬＨ）　ｐｐｍ。 Ｂ、［Ｉ　５−（１＜ａ、２＜ａ、４ａ＜ｂ、８＜ｂ、
８ａ＜ａ）］−８−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル１オキシ］−１，２，４ａ、５，６．７，
８，８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−１−ナフタレン
カルボキシアルデヒド 乾燥ＣＨｚＣＩｚ（６ｍ１２）にデス−マーチン・パー
ヨーシナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　ｐｅｒｉｏｄｉ
ｎａｎｅＸ８９５　ｍｇ、２　、　ｌ　ｌ　ｍｍｏｌ）
を溶解させた溶液を、乾燥ｔ−Ｃ，Ｈ１０Ｈ（２００μ
Ｑ）で旭理し、得られた白色懸濁液を、アルゴンの存在
下、室温で１５分間攪拌した。 このアルコール（５９６ｍ９．　　ｌ　、９２ｍｍｏｌ
）を乾燥ＣＨ２ＣＩ２（６ｍＱ）に溶解させた溶液を５
分間かけて滴下し、この混合物を、アルゴンの存在下、
室温で２０分間攪拌した。この混合物を、１．ＯＮのＮ
　ａＨＣＯ３Ｃｌ　２　ｍＱ）にチオ硫酸ナトリウム（
２゜１２ｇ）を溶解させた溶液に添加し、得られた混合
物を、固体の全てが溶解するまで攪拌した。有機層を飽
和ＮａＨＣＯ、、Ｉ２０および食塩水で洗浄し、次いで
、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸留し、無色油状
体１．００５ｇを得た。粗生成物を微量生成物と合わせ
（合計１．３０６ｇ）、次いで、シリカゲル・フラッシ
ュクロマトグラフィにより精製し、（９８：２）ヘキサ
ン−ＥｔｏＡｃで溶離した。生成物画分を減圧蒸留し、
無色油状体の所望の標記アルデヒド６６７ｍｇ（７５，
７％）を得た。 Ｔ　Ｌ　Ｃ（７＋３）ヘキサン−Ｅｔ２０、Ｒ＋−０，
７０、ＰＭＡ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）： σ　　　０．０？（ｓ１３Ｈ） ０．００（ｓ、　９Ｈ） ０．８５（ｓ、　９Ｈ） ０．８９（ｄ、　３Ｈ） ０．９３〜１．ｌＯ（ｍ、　２Ｈ） １．３８〜１．５２（ｍ、　２Ｈ） １．５８−１．７８（ｍ、　４Ｈ） ２．３１（ｍ、　ＩＨ） ２．６６（ｍ、　Ｉ　Ｈ） ２．７８（ｍ、　　１Ｈ） ４．３０（ｓＳＩＨ） ５．４０（ｄ、　ＩＨ） ５．５０（ｍ、　　ＬＨ） ９．７４（ｄ、　ＩＨ） Ｃ，［Ｉ　５−（１＜ａ、２＜ａ、４ａ＜ｂ、８＜ｂ、
８ａ＜ａ）］−］１−２．２−ジブロモエチニル）−８
−［〔〔１、ｌ−ジメチルエチル）−ジメチルシリル１
オキ／］−１，２，４ａ、５，６，７，８．８ａ−才ク
タヒド口−２−メチルナフタレン 一１５°Ｃ（塩／氷浴中で冷却）の、乾燥ＣＨ２Ｃ１ｚ
（ｉｏ＋ａ（２）にパートＢで得たアルデヒド（６６７
ｍｇ、２　、１６　ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホス
フィン（１゜７ｇ、６　、４８　ｍｍｏｌ）を溶解させ
た溶液に、四臭化炭素（１，７ｇ、６　、４８　ｍｍｏ
ｌ）のＣＨ２Ｃ，１２（５＋１１Ｑ）溶液を５分間かけ
て滴下し、得られた深赤褐色混合物を、アルゴンの存在
下、−１５°Ｃで３０分間、０°Ｃで２時間、そして室
温で一晩攪拌した。混合物を０℃に再冷却し、トリフェ
ニルホスフィン（５６７ｍｇ、２１６ｍｍｏｌ）を添加
し、次いで、ＣＢ　ｒ、　（３５８ｍｇ、１　、０８　
ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間攪拌した。混合物を
飽和ＮａＨＣＯ３（ｌ　Ｏｍ（１）で急冷し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で希釈し、有機層をガラス濾過器を通して濾過し、
飽和ＮａＨＣＯ，および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２５
ｏ、で乾燥させ、減圧蒸留し、褐色固体３．５７８ｇを
得た。この粗生成物をシリカゲル・フラッシュクロマト
グラフィにより精製し、ニート・ヘキサンで溶離した。 生成物画分を蒸留し、無色油状体の純粋な標記二臭化ビ
ニル６７７ｍｇ（６７，３％）を得た。 ＴＬＣ（９：　ｌ　１ヘキサン−アセトン、Ｒ，−０，
７３ＵＶ＋ＰＭＡ）。 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） σ０．０８および０．１０（２−重線（複数）、６Ｈ）
０．８５（ａ、　３Ｈ） ０．９０（ｓ、　９Ｈ） ０．９８（ｍ、　２Ｈ） １．２５−２．５２（ｍ、　５Ｈ） １．７４（ｍ、　　ｌ　Ｈ） １．８２（ｍ、　　ＩＨ） ２．３９（ｍ、　　ｌ　Ｈ） ２．５６（ｍ、　　ＩＨ） ２．６６（ｍ、　　Ｉ　Ｈ） ３．９５（ｓ、　ＬＨ）　　　’ ５．４８（ｄ、　　ＩＨ） ５．５２（ｍ、　　ｌ　Ｈ） ６．３７（ｄ、　　ＩＨ）　　ｐｐｍ Ｄ、［Ｉ　５−（１＜ａ、２＜ａ、４ａ＜ｂ、８＜ｂ、
８ａ＜ａ）］−８−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジ
メチルシリル１オキシ］−１−、エチニル−１，２，４
ａ。 ５．６，７．８．８ａ−オクタヒドロ−２−メチルナフ
タレン 一７８°Ｃ（乾燥氷／アセトンで冷却）の、乾燥ＴＨＦ
（６ｍ１２）にバートＣで得た二臭化ビニル（４９５ｍ
ｇ、１　、０７　ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ヘキ
サンに溶解したｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（１，３４
ｍ＋２゜２−１４　ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、
得られた透明無色の混合物を、アルゴンの存在下、−７
８°Ｃで３０分間攪拌した。−７８℃で、この混合物に
飽和Ｎ　Ｈａ　Ｃｌ（５ｍ（１）を添加して急冷させ、
次いで、室温に温め、ＥｔｏＡｃで希釈し、有機層を食
塩水で洗浄し、無水Ｎａ２５ｏ、で乾燥させ、減圧蒸留
し、無色油状体の粗標記アセチレン２９１ｍｇ（８９，
６％）を７得Ｉこ。 ＴＬＣヘキサン　Ｒ，＝０．４３、ｔＪ　Ｖ　＋　Ｐ　
Ｍ　Ａ−’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） σ０．０８および０．１２（２−重線（複数）、６Ｈ）
０．９０（ｓ、　９Ｈ） ０．９９（ｍ、　ＩＨ） １、ｏ９（：ｄ、　３Ｈ） １．１９（ｍ、　ＩＨ） １．４６（ｍ、２Ｈ） １．７４（ｍ、　３Ｈ） ２．１２（ｄ、　　ＩＨ） ２．３０（ｍ、　　ＩＨ） ２．４１（ｍＳＩ　Ｈ） ２．７１（ｍ、　　Ｌ　Ｈ） ４．３７（ｍ、　　ｌ　Ｈ） ５．３８（ｄ、　　ＬＨ） ５．５５（ｍ、　　ＩＨ）　　ｐｐｍ。 Ｅ　、　（Ｓ）−４−（クロロメトキシホスフィニル）
＝３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル］オキシ］酪酸・メチルエステル以下の方法に従って
、実施例２５のバートＢで得たジシクロヘキシルアミン
塩からホスホノクロリゾイトを製造した。ＥｔｏＡｃお
よび５％ＫＨ５Ｏ１間でジシクロヘキシルアミン塩（１
，３ｇ、２゜０５ｍｍｏｌ）を分配して遊離酸を再生し
、有機層を５％ＫＩＳＯ，（４回）および食塩水で洗浄
し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧蒸留し
、透明な粘性油状体の遊離酸を得た。 ホスホン酸・モノメチルエステル（２，０５ｍｍｏｌ）
を乾燥ＣＨ２ＣＣＨ２Ｃ１２（５中に取り、希Ｎ、Ｎ−
シ工チルトリメチルシリルアミン（５１５μＱｓ４−１
ｍｍｏ１）で処理し、得られた透明無色の溶液を、アル
ゴンの存在下、室温で１時間攪拌した。過剰の試薬およ
び溶媒を真空除去し、残った油状体をベンゼン（２Ｘ　
Ｉ　ＯｍＱ）で溶出した。 乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５１１４）および乾燥ＤＭＦ（１滴
）に粗シリルエステル（〜２　、０５　ｍｍｏｌ）を添
加し、０°Ｃに（水浴中で）冷却し、希塩化オキサリル
（１９５μＱ、　２．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られ
た黄色混合物を、アルゴンの存在下、０°Ｃで１５分間
、および室温で４５分間攪拌した。混合物を減圧蒸留し
、乾燥ベンゼン（２Ｘ　Ｉ　０ｍ１２）で溶出し、粘性
黄色油状体の粗標記ホスホノクロリゾイトを得た。 Ｆ−［Ｉ　Ｓ　　［１＜ａ（Ｒ”）、２＜ａ、４ａ＜ｂ
、８＜ｂ、８ａ＜ａ］］−４−［［［８−［〔〔１、，
１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］　　１
，２，４ａ。 ５．６，７，８．８ａ−オクタヒドロ−２−メチル−１
−ナフタレニル〕エテニル１メトキシホスフィニル］−
３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル
］オキシ］酪酸・メチルエステル 一７８°Ｃの、乾燥Ｔ　ＨＦ　（５ｍ１２）にバートＤ
で得たアセチレン（３５６＋ｎｇ、ｌ　、　Ｉ　７　ｍ
ｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ヘキサンに溶解させたｎ
−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（７３０ｕＱＳｌ　、ｌ　７
ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた透明混合物を、アルゴン
の存在下、−７８°Ｃで３０分間攪拌した。次いで、カ
ニューラを介してこのアセチレニソクアニオンを、−７
８℃の、乾燥Ｔ　ＨＦ　（６ｍＱ＞にバートＥで得たホ
スホノクロリゾイトを溶解させた溶液に１５分間かけて
滴下した。黄色混合物を一７８°Ｃで３０分間攪拌し、
次いで、飽和Ｎ　Ｈ４Ｃｌ（５ｍＱ）を滴下して急冷し
、次いで、室温に温めた。この混合物をＥｔＯＡｃおよ
びＨ２Ｏ間で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎ
ａ、Ｓｏ、で乾燥させ、減圧蒸留し、薄黄色油状体１．
２８２ｇを得た。この粗生成物をシリカゲル・フラッシ
ュクロマトグラフィにより精製し、（７：　３）ヘキサ
ン−ＥｔｏＡｃで溶離した。 生成物画分を蒸留し、無色ガラス体の標記アセチルニッ
クホスフィネート６２４ｍｙＣ７２，４％）を得ｌこ。 ＴＬＣ（７：　３）ヘキサン−アセトン、Ｒ＋−０，４
９、ＵＶ＋ＰＭＡ。 Ｇ、　［Ｉ　Ｓ−［１＜ａ（ＲＸ）、２＜ａ、４ａ＜ｂ
、８＜ｂ、８ａ＜ａ］］−４−［［２−［８−［〔〔１
；　ｌ−ジメチルエチル）ジメチルシリル ロ−２−メチル−■ーナフタレニル１エチル］メトキシ
ホスフィニル］−３−［〔〔１．１−ジメチルエチル）
ジフェニルシリル］オキシ］酪酸・メチルエステル ＣＨｓＯＨ（６ｍ１２）にバートＦで得たアセチレンホ
スフィネート（４９８ｕ）を溶解させた溶液をｌＯ％ｐ
ｔ／Ｃ（２　０　０ｍｇ）で処理し、得られた黒色懸濁
液を、Ｈ　２（　４　０　ｐｓｉ）下で４８時間パー装
置（Ｐａｒｒ　ａｐｐａｒａｔｕｓ）で振盪した。次い
で、セライトを通して濾過し、触媒を除去し、得られた
反応混合物に新しい触媒（１５０ｍｇ）を加え、Ｈ　２
（　４　０　ｐｓｉ）下でさらに２４時間パー装置で振
盪した。次いで、セライトを通して濾過し、触媒を除去
し、濾液を減圧蒸留し、透明なガラス体４４８ｍｇを得
た。粗生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフ
ィにより精製し、（８　：　２）ヘキサン−ＥｔｏＡｃ
で溶離した。生成物画分を減圧蒸留し、無色ガラス体の
標記化合物３　３　４ｍｇ（６　６．５％）を得た。 ＴＬＣ（７　：　３）ＥｔＯＡｃ−ヘキサン、ｌスポッ
トで３つのジアステレオマーＲ．＝０．４２、ｌスポッ
トで第４ジアステレオマーＲ＋＝０−４９、ＵＶ＋ＰＭ
Ａ。 Ｈ．　［Ｉ　Ｓ−［１＜ａ（Ｒ”）、２＜ａ，４ａ＜ｂ
．８＜ｂ，８ａ＜ａ］］　−　４　−　［［２−（デカ
ヒドロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１−ナフタレニ
ル）エチル１メトキシホスフィニル］−３−［〔〔１．
１−ジメチルエチル）ジフェニルンリル］オキシ１酪酸
ｅメチルエステル ＣＨｓＣＮ（４ｍＱ）にバートＧで得た化合物（２４８
ｍｇ、０．３　３　４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、
Ｈ２Ｏに４８％ＨＦを溶解させた溶液（３６μＬ１ｍｍ
。 Ｉ）で処理し、得られた混合物を、アルゴンの存在下、
室温で６．５時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃお
よび飽和ＮａｇーＩＣＯ，間で分配し、有機層を食塩水
で洗浄し、無水Ｎ　ａ　２　Ｓ　Ｏ４で乾燥させ、減圧
蒸留し、無色ガラス体２２７ｍｇを得た。粗生成物をシ
リカゲル・フラッシュクロマトグラフィにより精製し、
順次、（４：ｌ）ヘキサン−ＥｔＯＡＣおよびニートＥ
　ｔｏ　Ａｃで溶離した。生成物画分を減圧蒸留し、無
色油状体の純標記モノアルコール１５９ｍｇ（７５，８
％）を得た。 ＴＬＣ（７：　３）アセトン−ヘキサン、Ｒ１−０，５
（ＵＶ（弱）＋ＰＭＡ）。 １　、　［Ｉ　Ｓ　−［１＜ａ（Ｒ”）、２＜ａ、４ａ
＜ｂ、８＜ｂ、８ａ＜ａ］］　−３−［〔〔１、１−ジ
メチルエチル）ジフェニルシリル１オキシ］−”　４−
　［［２−［８−（２，２−ジメチル−１−オキソブト
キシ）デカヒドロ−２−メチル−１−ナフタレニル１エ
チル］メチキシホスフイニル］ｉ［・メチル玉各ヱ四−
−−−一一−−−−−一−−−−−乾燥ピリジン（１、
５ｍＱ）にパートＨで得たアルコール（１４７ｍｇ、０
．２３４ＩＩｍｏｌ）を溶解した溶液を、順次、２．２
−ジメチルブチリル・クロライド（１６０ｕＱ、　　ｌ
−１７ｍｍｏｌ、　５当量）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（３＋１１９．０．１当りで処理し、得られた
薄黄色混合物を、アルゴンの存在下、１００°Ｃで４時
間加熱した。この混合物を冷却し、１．ＯＮのＨＣＩお
よびＥ　ｔｏ　Ａｃ間で分配し、有機層を１．ＯＮのＨ
ＣＩ（２回）および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ、ＳＯ，
で乾燥させ、蒸留し、薄黄色混合物２５５ｍｇを得た。 この粗生成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフ
ィにより精製し、（５５：４５）ヘキサン−ＥｔｏＡｃ
で溶離した。生成物画分を減圧蒸留し、無色油状体の所
望の標記ジメチルブチリルエステルｌ１２ｍｇ（６５，
９％）を得た。 ヘキサン−アセトン、Ｒ，＝０．６２、ＵＶ＋ＰＭＡＪ
　、　［Ｉ　Ｓ−［１＜ａ（Ｒ”）、２＜ａ、４ａ＜ｂ
、８＜ｂ、８ａ＜ａ］］−４［［２［８−（２，２−ジ
メチル−■−オキソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル
−１−ナフタレニル１エチル］メチキシホスフイニル］
−３−ヒドロキシ酪酸・メチルエステル ＴＨＦ（２ｍ１２）にパートＩで得たシリルエステル（
１３０ｍｇ、Ｏ−１７９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を
、逐次、氷酢酸（ＨＯＡｃＸ４１ｔＬＱ、　０．７１６
ｍｍｏｌ）およびＴＨＦに溶解させた（ｎ　　Ｃ４Ｈｅ
）４ＮＦのｌ。 １Ｍ溶液（４９０ｕＱ、　０．５３７＋ｎｍｏｌ）で処
理した。 この混合物をＥｔｏＡｃおよび５％ＫＨ３Ｏ４間で分配
し、有機層をＲ２０および食塩水で洗浄し、減圧蒸留し
、無色油状体１１５ｍ１＋を得た。この粗生成物をシリ
カゲル・フラッシュクロマトグラフィにより精製し、（
１：１）ヘキサン−アセトンで溶離した。生成物画分を
減圧蒸留し、無色油状体の所望の標記アルコール７２ｍ
ｇＣＢ２．４％）を得た。 ＴＬＣ（１：１）ヘキサン−アセトン、Ｒ＋＝Ｃ１２０
、ＵＶ＋ＰＭＡ。 Ｋ、［１５−［］＜ａ（Ｒ寡）、　２　＜ａ、　４　ａ
（：ｌ）、　８　＜ｂ、　８ａ＜ａｌ］　−４−［［２
−［８−（２、２−ジメチル−１−オキソブトキシ）デ
カヒドロ−２−メチル−１−ナフタレニル１エチル１ヒ
ドロキシホスフイニル１−３−ヒドロキシ酪酸・ジリチ
ウム塩 ジオキサン（１、５ｍ（１）にパートＪで得たアルコー
ル（７２ｍｇ、０　、１４７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶
液を、１．ＯＮのＬｉ０Ｈ（０，５２ｍＱ）で処理し、
この混合物を、アルゴンの存在下、５５°Ｃで（油浴中
）１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、Ｒ２０で
希釈し、濾過し、減圧蒸留して油状体を得た。この粗生
成物をＨＰ−２０樹脂（充填床３ｃｍ、直径１５ｍｍの
カラム）によるクロマトグラフィにかけ、順次、Ｈ，Ｏ
および（７０：　３０）Ｒ２０−ＣＨ，ＯＨで溶離した
。生成物画分を減圧蒸留し、Ｒ２０（２０ｍ（２）に溶
解し、凍結乾燥させ、白色固体の所望の標記ジリチウム
塩５５＋＋＋ｇ（７４％）を得ｔこ。 ＴＬＣ（８：ｌ：ｌ）ＣＨ２Ｃ１２−ＣＨｚＯＨ−ＣＨ
ｓＣＯＯＨ。 Ｒ，−０，０５、ＰＭＡ。 Ｃ２，Ｈ，、○、ＰＬｉ、・１．７８　Ｒ２０（ＭＷ５
０４　。 ５３）の分析値：　Ｃ，５４，７５；　Ｈ，８，５０；
　Ｐ、６．１４生成物：　Ｃ，５４，７５；　Ｈ，８，
６４；　Ｐ、５．９３実施例６４ （Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフェニル）ス
ピロ［シクロペンタン−１，ビー［ＩＨ］インデン］−
２−イル〕エテニル］ヒドロキシホスフィニル１−３−
ヒドロキシ酪酸・ジリチウム塩 Ａ、３〜（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インデアル
ボンの存在下、室温で、４−フルオロフェニルマグネシ
ウムブロマイドの溶液（４−フルオロブロモベンゼン６
．４３ｍＱおよびエーテル５０ｍＱにＭｇ１．７１ｇを
溶解させた溶液から製造した）に、乾燥エーテル（２０
ｍＱ）に１〜インダノン（６゜６１ｇ、５０ｍｍｏｌ）
を溶解させた溶液を４０分間かけて滴下した。室温で１
時間攪拌した後、この反応物に飽和Ｎ　Ｈ、ＣＩ溶液（
１５ｍＱ）を滴下して急冷させた。この混合物をＥｔ、
Ｏで希釈し、飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯｔ）、蒸留しｊこ。 この残留物を氷酢酸（１５ｍ１２）中に取り、アルゴン
の存在下で３０分間還流した。酢酸を留去し、トルエン
で２回処理した。残留物（９，４５ｇ）をシリカゲル・
フラッシュクロマトグラフィにより精製し、ヘキサンで
溶離して無色油状体の標記化合物（８，１７４ｇ、７８
％）を得た。これを標準法で結晶化した。ｍ、ｐ、＝　
３８〜４０°０１ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒ，〜０．２１゜ ８．３’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロペ
ンタン−１，ビー［Ｉ　Ｈｌインデン］アルゴンの存在
下、０℃で、乾ｉＴＨＦ（９０ｍ＋２）にパートＡで得
た化合物（１０，６７６ｇ、５０゜８ｍｍｏｌ）を溶解
させた溶液に、固体カリウムし一ブトキシド（１２，２
ｇ、ｌ　０９　ｍｍｏｌ）を分けて滴下した。０°Ｃで
３０分間攪拌した後、１．４−ジブロモブタン（６，５
０ｍＱ、　　ｌ　Ｏ１ｍｍｏりを滴下した。 得られた混合物を室温に温め、２時間攪拌し、次いで、
ＥｔＯＡｃ−５％Ｋ　ＨＳ　Ｏ、（各１５０ｍ１２）間
で分配した。有機層を飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥
させ（Ｎａ２ＳＯａ）、蒸発乾固した。この粗生成物を
シリカゲル・フラッシュクロマトグラフィにより精製し
、ヘキサンで溶離して無色油状体の標記化合物（９，４
３ｇ、７０％）を得た。ＴＬＣ（Ｅｔ２０−ヘキサン；
　ｌ　：　９）Ｒ，〜０．６９（パートＡで得た化合物
のＲ，−０，６３）。 Ｃ，３’−（４−フルオロフェニル）スピロ［シクロペ
ンタンー１．ビー［Ｉ　Ｈ］インデン］−２’−カルボ
キシアルデヒド アルゴンの存在下、Ｑｏｏで、乾燥Ｃ）（、ＣＩ□（５
０ｍＱ）にパートＢで得Ｉ：化合物（９，３０ｇ、３５
゜２ｍｍｏりを溶解させた溶液に、ＣＨ２Ｃｌ□に溶解
したＴｉＣ１，の１．０Ｍ溶液（７０ｍＱ、　７０ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた暗緑色溶液に１．１−ジク
ロロメチルメチルエーテル（３，５０ｎ（２，３８，７
ｍｍｏｌ）を滴下した。０°Ｃで１時間および室温で１
時間攪拌した後、混合物を冷たい飽和ＮａＨＣＯ３溶液
に注いだ。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）
、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル・フラッシュク
ロマトグラフィにより精製し、Ｅｔ、Ｏ−ヘキサン（５
：９５）で溶離して黄色油状体の標記化合物（８，２３
３ｇ、８０％）を得た。ヘキサンから油状体を結晶化さ
せ、薄黄色結晶体の純標記化合物（６，７７８ｇ、６６
％）を得た。１１６〜１１７°Ｃ０ＴＬＣ（Ｅｔ２０−
ヘキサン；　１５：８５）Ｒ、＝　０．５６゜Ｃ２゜Ｈ
１７０Ｆの分析値：　Ｃ，８２，１７；Ｈ，５，８６；
Ｆ、６．５０生成物：　Ｃ，８３，１３；Ｈ，５，８２
；Ｆ、６．２９゜Ｄ、２′−エチニル−３’−（４−フ
ルオロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１，ビー［
Ｉ　Ｈ］インデン アルゴンの存在下、−７８°Ｃで、乾燥ＴＨＦ（８ｍ（
１）にカリウムｔ−ブトキシド（０，６７２ｇ、６．Ｏ
Ｑｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ＴＨＦ（４ｍＱ）に
ジメチルジアゾメチルホスホネート（０，９６０９，６
、４０ｍｍｏｌ、ジャーナル・オフ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）、第３６
巻、第１３７９頁（１９７１年）にしたがって製造した
）を溶解させｊ；溶液を滴下しｊ；。−７８°Ｃで５分
間攪拌した後、Ｔ　ＨＦ　（８ｍｆ２）にパートＣで得
られた化合物（１，１６８ｇ、４　、００　ｍｍｏｌ）
を溶解した溶液を１０分間かけて滴下した。−７８℃で
３時間、−４５°Ｃで１．５時間および室温で１時間攪
拌した後、この混合物をヘキサン（５０ｍ（２）で希釈
し、５％ＫＨ３Ｏ，溶液で洗浄した。有機層を飽和Ｎａ
Ｃ１溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓ　Ｏ、）、少量
の体積に濃縮した（乾固させない）。黄色溶液をシリカ
ゲル・フラッシュクロマトグラフィにかけ、ヘキサンで
溶離した。両分を含む生成物を合わせて、ブチル化され
たヒドロキントルエン（ＢＨＴＸＯ１０８０ｇ、Ｏ−３
６ｍｍｏｌ）で処理し、少量の体積（５〜ＩＭ）に濃縮
した。これを次工程用溶液としてそのまま用いた。ＴＬ
Ｃ（Ｅｔ、○−ヘキサン：１：　９）Ｒ，＝０．５７゜
内標準としてＢＨＴ（１，４５ｐｐｍ、１８Ｈ，ｓ）を
用いた’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）により
、所望のアセチレン（３，３２ｐｐｍ、　　Ｌ　Ｈ，ｓ
）３　、　ｌ　Ｏｍｍｏｆ（収率７７．５％）が存在す
ることがわかった。 Ｅ　、　（Ｓ）−４−（クロロメトキシホスフィニル）
−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリ
ル１オキシ］酪酸・メチルエステルトリメチルシリルジ
メチルアミン（１，３６ｍ１２゜１０．８５ｍｍｏｌ）
、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｄ）、塩化オキサリル（０，５０
ｍＱ、　６．７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）、ＣＨ２
ＣＩ２（１５ｍＱ）を用い、実施例２９のバートＪに記
載の方法に従って、実施例２５のパー１−Ｂで得られた
ジシクロヘキシルアミン塩（３，４４ｇ、５４　、４　
ｍｍｏｌ）から標記ホスホノクロリゾイトを製造した。 Ｆ、（Ｓ）−３−［〔〔１，１−ジメチルエチル）ジフ
ェニルシリル］オキシ］−４−［［［３’−（４−フル
オロフェニル）スピロ［シクロペンタン−１゜ビー［Ｉ
　Ｈ］インデン１−２−イル〕エテニル１メトキシホス
フィニル１酪酸・メチルエステルし バートＤで得ｔコアセチレン（３、ｌ　Ｏｍｍｏｌ十Ｂ
　ＨＴｏ、３６ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を乾燥ＴＨＦ
（１５ｍｆ２）で希釈し、アルゴンの存在下で一７８°
Ｃに冷却した。次いで、この溶液に、ヘキサンに溶解し
たｎ　　ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液（２，１６ｒｎＱ、　
３．４６ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。−７
８°Ｃで４５分間攪拌した後、カニューラを介して、こ
のアニオン溶液を、−７８°Ｃの、乾燥ＴＨＦ（１５ｍ
＋２）にパートＥで得たホスホノクーリゾイト（５４、
４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に添加した。これを−７８
℃で１時間攪拌した後、この反応物に飽和ＮＨ４Ｃ１（
１５ｍＱ）を滴下して急冷させ、次いで、室温に温めた
。混合物をＥｔｏＡｃで抽出し、抽出物を５％ＫＨ５Ｏ
，、飽和ＮａＨＣＯ、および飽和ＮａＣ１溶液で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２　Ｓ　Ｏ４）、蒸発乾固した。粗生
成物をシリカゲル・フラッシュクロマトグラフィにより
精製し、Ｅ　ｔｏ　Ａｃ−ヘキサン（２５ニア５）で溶
離して薄黄色ガラス体の標記化合物（１，７８１ｇ、パ
ートＤで得た化合物に基づいて８０％）を得た。 ＴＬＣ（アセトン−ヘキサン；ｌ　：　ｌ）Ｒ，＝０．
４６゜Ｇ、（Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフ
ェニル）スピロ［シクロベンクン−１，１′−［ＩＨ］
インデン］−２−イル〕エテニル］メトキシホスフィニ
ル］−３−ヒドロキシ酪酸・メチルエステル アルゴンの存在下、室温で、乾燥Ｔ　ＨＦ　（５ｍ（２
）にパートＦで得た化合物（１−００ｇ、１　、３９　
ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、氷酢酸（０，３２ｍ１２
．５．５９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦに溶解した（ｎ　　
Ｃ４８り４ＮＦの１　、１　Ｍ溶液（３，８０ｒｎＱ、
　４．１８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間攪拌
した後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＱ）で希釈し
、逐次、ＩＮのＨＣＩ（３Ｘ３ｆ）＋＋＋Ｑ）および飽
和ＮａＣ１溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａｇ　Ｓ　Ｏ＋
）、蒸発乾固した。残留物をＥｔ２０（２０ｍ１２）中
に取り、氷浴中で冷却し、過剰のニーチラルジアゾメタ
ンで処理した。エーテルを留去して得た残留物をシリカ
ゲル・フラッシュクロマトグラフィにより精製し、アセ
トン−ヘキサン（３ニア）で溶離して無色ガラス体の標
記化合物（０゜５９５ｇ、８９％）を得た。 ＴＬＣ（アセトン−ヘキサン；１：ｌ）Ｒ＋−０，２９
゜Ｈ，（Ｓ）−４−［［［３’−（４−フルオロフェニ
ル）スピロ［シクロペンタン−１，１′−［ＩＨ］イン
デン］−２−イル〕エテニル１ヒドロキシホスフィニル
１−３−ヒドロキシ酪酸・ジリチウム塩 アルゴンの存在下、室温で、ジオキサン（６ｍＱ）にバ
ートＧで得た化金物（０，５８０ｇ、１．２０ｍｍｏ１
）を溶解した溶液に、ＩＮのＬｉＯＨ溶液（４，２ｍα
、４　、２　ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間攪拌
した後、この混合物をアセトニトリル（２０ｍＱ）で希
釈し、得られた白色沈澱物を回収し、アセトニトリルで
洗浄し、真空乾燥させ、白色固体の粗標記生成物（０，
６７０ｇ）を得た。この粗生成物を水（ｌＯｍＱ）に懸
濁させ、ＨＰ−２０（充填床体積１５１１１１２、直径
１インチ）のショートパッドに供給し、順次、水（３０
０ｍｉ２）およびＭｅＯＨ（３００１１１１２）で溶離
した。両分を含む生成物を合わせて、蒸発乾固した。 固体残留物をアセトニトリルでトリチュレートし、白色
固体の純標記生成物（０，５５０ｇ、９８％）を得た。 ｍ、ｐ、−３０１−３０３°Ｃ（分解点）。 Ｔ　Ｌ　Ｃ（ｉ　−Ｃ３Ｈｙ　ＯＨ−濃Ｎ　Ｈ４０Ｈ−
Ｈ２０；　７：２：ｌ）Ｒ，＝０．４８゜ 実施例６５〜１２２ 前記に概要を記し、前記実施例に記載した方法に従って
、下肥大に示す化合物を製造することができる。 １・゛ Ｃ１１，Ｉ Ｃ，＋１．−Ｃ１１ Ｊ４施例Ｉ　　　　　　Ｚ　　　　　　Ｘ　　　　　　
！？”実施例１１　　　　　７．　　　　　　　Ｘ　　
　　　　Ｉｊ”実ｊ血例　　Ｒ７，Ｘ　　　　　　＋が
実施例　　Ｒ７，Ｘ　　　　　　ｆｌＸ実施例　　ｒｉ
　　　　　　Ｚ　　　　　　　Ｘ　　　　　　＋ｔＸ実
施例　　Ｉ也　　　　　７．　　　　　　Ｘ　　　　　
　Ｉえ８実’＋’ｄｚ例　　　　Ｒ７，Ｘ　　　　　　
　　　ｆｌ　Ｘ１゛ 釘施例　　■也　　　　　７．　　　　　　　Ｘ　　　
　　　ＩｊゝＳ ／　／ 実施例　　ｎ　　　　　　７．　　　　　　　Ｘ　　　
　　　ｒが実施例　　ｒｊ　　　　　　ｌ　　　　　　
　Ｘ　　　　　　ｒえ８ノこ１ｌ恒例　　　１え　　　
　　　　　Ｚ、ＣＩｌ □〆（１１ ｑ　　′ＣＩ 、Ｃ１ｌ 、ｅｌｆ Ｎ　′Ｃ１ 、ＣＩｌ Ｃ１Ｉ Ｎ　′ＣＩ 、ＣＩ 工し１１ Ｎ　＝ＣＩ ×１が １、　　　ＣＥＣ１，ｉ Ｉ。 １ｃｌ１２ｕ１２−　　　１．＋ １゜ １ＪＣＥＣ−１，ｉ Ｊ １、、　　　ＣＥＣ１，ｉ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−Ｃ
    ≡Ｃ−または−ＣＨ＿２Ｏ−（この場合、ＯがＺに結合
    ）、およびＺは疎水性アンカーである〕 で示される基を有することを特徴とする３−ヒドロキシ
    −３−メチルグルタリル（ＨＭＧ）補酵素Ａ（ＣｏＡ）
    レダクターゼ抑制に有用な化合物。 ２、疎水性アンカーが、分子のＨＭＧ様上部側鎖に適当
    な連結基（Ｘ）を介して連結したときに、ＨＭＧ・Ｃｏ
    Ａ基質の結合に用いられない酵素の疎水性ポケットに結
    合して、ＺがＨである化合物に対して高い潜在力をもた
    らす親油性基である請求項第１項記載の化合物。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ、 Ｒ＾ＸはＨまたは低級アルキル、 ＸはＣＨ＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ
    ＿２ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝Ｈ−、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ
    Ｈ＿２Ｏ−（この場合、ＯがＺに結合）、 Ｚは疎水性アンカーであつて、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾２＾ａおよびＲ＾２＾ｂ
    はそれぞれ同一もしくは異なつて、Ｈ、ハロゲン、低級
    アルキル、ハロアルキル、フェニル、置換フェニルまた
    はＯＲ＾ｙ（Ｒ＾ｙはＨ、アルカノイル、ベンゾイル、
    フェニル、ハロフエニル、フェニル−低級アルキル、低
    級アルキル、シンナミル、ハロアルキル、アリル、シク
    ロアルキル−低級アルキル、アダマンチル−低級アルキ
    ルまたは置換フェニル−低級アルキル）； Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾５およびＲ＾５＾′は同一もしくは異なつ
    て、Ｈ、低級アルキルまたはＯＨ、Ｒ＾６は低級アルキ
    ル▲数式、化学式、表等があります▼（たとえば▲数式
    、化学式、表等があります▼）または アリール−ＣＨ＿２−、Ｒ＾６＾ａは低級アルキル、ヒ
    ドロキシ、オキソまたはハロゲン、ｑは０、１、２また
    は３、およびＲ＾７はＨまたは低級アルキル；Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ここで、Ｒ＾３とＲ＾４の一方は、 ▲数式、化学式、表等があります▼で、他方は低級アル
    キル、 シクロアルキルまたはフェニル−（ＣＨ＿２）＿ｐ−、
    ｐは０、１、２、３または４、Ｒ＾１＾３は水素、低級
    アルキル、低級アルコキシ（ｔ−ブトキシを除く）、ハ
    ロゲン、フェノキシまたはベンジルオキシ、Ｒ＾１＾４
    は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、フ
    ェノキシまたはベンジルオキシ、Ｒ＾１＾４＾ａは水素
    、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン、但し
    、Ｒ＾１＾３が水素のときＲ＾１＾４とＲ＾１＾４＾ａ
    は共に水素であり、またＲ＾１＾４が水素のときＲ＾１
    ＾４＾ａは水素であり、さらにＲ＾１＾３とＲ＾１＾４
    の１以上はトリフルオロメチルでなく、Ｒ＾１＾３とＲ
    ＾１＾４の１以上はフェノキシでなく、またＲ＾１＾３
    とＲ＾１＾４の１以上はベンジルオキシでない、 Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル、Ｃ＿３＿〜
    ＿６のシクロロアルキル、Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ
    （ｔ−ブトキシを除く）、トリフルオロメチル、フルオ
    ロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシ、Ｒ＾９
    は水素、Ｃ＿１＿〜＿３のアルキル、Ｃ＿１＿〜＿３の
    アルコキシ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、
    フェノキシまたはベンジルオキシ、但し、Ｒ＾８が水素
    のときＲ＾９は水素であり、さらにＲ＾８とＲ＾９の１
    以上はトリフルオロメチルでなく、Ｒ＾８とＲ＾９の１
    以上はフェノキシでなく、またＲ＾８とＲ＾９の１以上
    はベンジルオキシでない、 Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１はそれぞれ独立して、水素
    、アルキル、シクロアルキル、アダマンチル−１または ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾３、Ｒ＾
    １＾４お よびＲ＾１＾４＾ａは前記と同意義、ｑは０、１、２、
    ３または４）、 ＹはＯ、ＳまたはＮ−Ｒ＾１＾０； Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾ａはＨまたはＣ＿１＿〜＿６の第１もしく
    は第２アルキル、Ｒ＾ｂはＣ＿１＿〜＿６の第１もしく
    は第２アルキル、またはＲ＾ａとＲ＾ｂは合して（ＣＨ
    ＿２）＿ｒまたは（シス）−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
    Ｈ＿２、ｒは２、３、４、５または６、Ｒ＾１＾２は低
    級アルキル、シクロアルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾８、Ｒ＾９、
    Ｒ＾１＾３、Ｒ＾１＾４およびＲ＾１＾４＾ａは前記と
    同意義）； Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾１＾５およびＲ＾１＾６は共にＨ、Ｃｌ、
    Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ＿３、フェニル、Ｃ＿１＿〜＿４のア
    ルキル、Ｃ＿２＿〜＿８のアルコキシカルボニル、−Ｃ
    Ｈ＿２ＯＲ＾１＾７または−ＣＨ＿２ＯＣＯＮＨＲ＾１
    ＾８、Ｒ＾１＾７はＨまたはＣ＿１＿〜＿６のアルカノ
    イル、Ｒ＾１＾８は　アルキルまたは置換されていても
    よいフェニル（置換基としてＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣ＿
    １＿〜＿４のアルキル）、またはＲ＾１＾５とＲ＾１＾
    ６は合して−（ＣＨ＿２）＿ｓ−、−ＣＨ＿２ＯＣＨ＿
    ２−、−ＣＯＮ（Ｒ＾１＾９）ＣＯ−または−ＣＯＮ（
    Ｒ＾２＾０）Ｎ（Ｒ＾２＾１）ＣＯ−、ｓは３または４
    、Ｒ＾１＾９はＨ、Ｃ＿１＿〜＿６のアルキル、フェニ
    ルまたはベンジル、Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１はＨ、
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルキルまたはベンジル；およびＸは
    −ＣＨ＿２−、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２
    ＣＨ＿２ＣＨ＿２； Ｚは ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾２＾２は低級アルキル、シクロアルキル、
    アダマンチル−１または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｔは１、２、３ま
    たは４ 、Ｒ＾２＾３およびＲ＾２＾３＾ａは同一もしくは異な
    つて、水素、低級アルキル、低級アルコキシ（ｔ−ブト
    キシを除く）、ハロゲン、フェノキシまたはベンジルオ
    キシ、但し、Ｒ＾２＾３が水素のときＲ＾２＾３＾ａは
    水素であり、さらにＲ＾２＾３とＲ＾２＾３＾ａの１以
    上はトリフルオロメチルでなく、Ｒ＾２＾３とＲ＾２＾
    ３＾ａの１以上はフェノキシでなく、またＲ＾２＾３と
    Ｒ＾２＾３＾ａの１以上はベンジルオキシでない、 Ｘが−ＣＨ＿２Ｏ−（この場合、炭素がＰに結合、およ
    びＯがＺに結合）の場合、疎水性アンカーＺは▲数式、
    化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
    があります▼ である〕 で示される遊離酸形状、または生理学的に許容しうる加
    水分解可能なエステルの形状、または塩形状である請求
    項第１項記載の化合物。 ４、Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、ＲがＯＨま
    たはアルコキシ、およびＺが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ である請求項第３項記載の化合物。 ５、（Ｓ）−４−〔〔（Ｅ）−２−〔４′−フルオロ−
    ３，３′，５−トリメチル〔１，１′−ビフェニル〕−
    ２−イル〕エテニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−
    ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩、（Ｓ）−
    ４−〔〔２−〔４′−フルオロ−３，３′，５−トリメ
    チル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エチル〕
    ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸メ
    チルエステルまたはそのモノもしくはジアルカリ金属塩
    、 （Ｓ）−４−〔〔〔４′−フルオロ−３，３′，５−ト
    リメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エチ
    ニル〕メトキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン
    酸またはそのメチルエステル、 （５Ｚ）−４−〔〔２−〔４′−フルオロ−３，３′，
    ５−トリメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル
    〕エテニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキ
    シブタン酸またはそのメチルエステル、（Ｓ）−４−〔
    〔２−〔３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メ
    チルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル〕エチル〕
    メトキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸メチ
    ルエステル、（Ｓ）−４−〔〔２−〔〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−２−イル〕エチル〕メトキシホスフイニル−
    ３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔４′−フルオロ−３，３′，５
    −トリメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕
    エチル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブ
    タン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔４′−フルオロ−３，３′，５
    −トリメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕
    エチニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシ
    ブタン酸ジリチウム塩、 （５Ｚ）−４−〔〔２−〔４′−フルオロ−３，３′，
    ５−トリメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル
    〕エテニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキ
    シブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔３−（４−フルオロフェニル）
    −１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−
    イル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロ
    キシブタン酸ジリチウム塩、（Ｓ）−４−〔〔２−〔〔
    １，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エチル〕ヒドロキ
    シホスフイニル］−３−ブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−（ヒドロキシメトキシホスフイニル）−３
    −〔〔（１，１−ジメチルエチル）ジフェニルシリル〕
    オキシ〕ブタン酸メチルエステルまたはそのシンクロヘ
    キシルアミン塩（１：１）、（Ｓ）−４−〔〔２−〔１
    −（４−フルオロフェニル）−３−（１−メチルエチル
    ）−１−インドール−２−イル〕エチニル〕ヒドロキシ
    ホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジ
    リチウム塩もしくはメチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔１−（４−フルオロフェニル）
    −３−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−
    イル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロ
    キシブタン酸またはそのジリチウム塩もしくはメチルエ
    ステル、 （Ｅ）−４−〔〔２−〔３−（４−フルオロフェニル）
    −１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−
    イル〕エテニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒド
    ロキシブタン酸またはそのジリチウム塩もしくはメチル
    エステル、 ４−〔〔２−〔４′−フルオロ−３，３′，５−トリメ
    チル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕エチル〕
    ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸ま
    たはそのジリチウム塩もしくはメチルエステル、 （Ｅ）−４−〔〔２−〔４′−フルオロ−３，３′，５
    −トリメチル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕
    エテニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシ
    ブタン酸またはそのジリチウム塩もしくはメチルエステ
    ル、 （Ｓ）−４−〔〔〔２，４−ジメチル−６−〔（４−フ
    ルオロフェニル）メトキシ〕フェニル〕エチル〕ヒドロ
    キシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそ
    のジリチウム塩もしくはメチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔〔２，４−ジメチル−６−〔（４−フ
    ルオロフェニル）メトキシ〕フェニル〕エチニル〕ヒド
    ロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸または
    そのジリチウム塩もしくはメチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔３，５−ジメチル−〔１，１′
    −ビフェニル〕−２−イル〕エチル〕ヒドロキシホスフ
    イニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウ
    ム塩もしくはメチルエステル、（Ｓ）−４−〔〔２−〔
    ４′−フルオロ−３，５−ジメチル−〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−２−イル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩も
    しくはメチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔〔１，１′−ビフェニル〕−２
    −イル〕エチニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒ
    ドロキシブタン酸またはそのジリチウム塩もしくはメチ
    ルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔５−（４−フルオロフェニル）
    −３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチニル〕メトキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔５−（４−フルオロフェニル）
    −３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチニル〕ヒドロキシホスフイニ
    ル〕−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｅ）−４−〔〔２−〔５−（４−フルオロフェニル）
    −３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エテニル〕メトキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｅ）−４−〔〔２−〔５−（４−フルオロフェニル）
    −３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エテニル〕ヒドロキシホスフイニ
    ル〕−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔５−（４−フルオロフェニル）
    −３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチル〕メトキシホスフイニル〕
    −３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔５−（４−フルオロフェニル）
    −３−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔３−（４−フルオロフェニル）
    −５−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチル〕メトキシホスフイニル〕
    −３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔３−（４−フルオロフェニル）
    −５−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔３−（４−フルオロフェニル）
    −５−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチニル〕メトキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔３−（４−フルオロフェニル）
    −５−（１−メチルエチル）−１−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−４−イル〕エチニル〕ヒドロキシホスフイニ
    ル〕−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔〔４−（４−フルオロフェニル）−１
    −（１−メチルエチル）−３−フエニル−１Ｈ−ピラゾ
    ール−５−イル〕エチニル〕メトキシホスフイニル〕−
    ３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔〔４−（４−フルオロフェニル）−１
    −（１−メチルエチル）−３−フエニル−１Ｈ−ピラゾ
    ール−５−イル〕エチニル〕ヒドロキシホスフイニル〕
    −３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）
    −１−（１−メチルエチル）−３−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−イル〕エチル〕メトキシホスフイニル〕
    −３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）
    −１−（１−メチルエチル）−３−フエニル−１Ｈ−ピ
    ラゾール−５−イル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔〔１−（４−フルオロフェニル）−４
    −（１−メチルエチル）−２−フエニル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−イル〕エチニル〕メトキシホスフイニル〕
    −３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔〔１−（４−フルオロフェニル）−４
    −（１−メチルエチル）−２−フエニル−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−イル〕エチニル〕メトキシホスフイニル〕
    −３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔１−（４−フルオロフェニル）
    −４−（１−メチルエチル）−２−フエニル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−イル〕エチル〕メトキシホスフイニル
    〕−３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔１−（４−フルオロフェニル）
    −４−（１−メチルエチル）−２−フエニル−１Ｈ−イ
    ミダゾール−５−イル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニ
    ル〕−３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔〔２−（シクロヘキシルメチル）−４
    ，６−ジメチルフェニル〕エチニル〕ヒドロキシホスフ
    イニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチウ
    ム塩もしくはメチルエステル、４−〔〔２−〔２−（シ
    クロヘキシルメチル）−４，６−ジメチルフェニル〕エ
    テニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブ
    タン酸またはそのジリチウム塩もしくはメチルエステル
    、（Ｓ）−４−〔〔２−〔２−（シクロヘキシルメチル
    ）−４，６−ジメチルフェニル〕エチル〕ヒドロキシホ
    スフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリ
    チウム塩もしくはメチルエステル４−〔〔〔〔４′−フ
    ルオロ−３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフ
    ェニル〕−２−イル〕オキシ〕メチル〕ヒドロキシホス
    フイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリチ
    ウム塩もしくはメチルエステル、 ４−〔〔〔４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル
    −〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕ヒド
    ロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸または
    そのジリチウム塩もしくはメチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔〔１−（４−フルオロフェニル）−３
    −メチル−２−ナフタレニル〕エチニル〕ヒドロキシホ
    スフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジリ
    チウム塩もしくはメチルエステル、 （Ｅ）−４−〔〔２−〔１−（４−フルオロフェニル）
    −３−メチル−２−ナフタレニル〕エテニル〕ヒドロキ
    シホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはその
    ジリチウム塩もしくはメチルエステル、 （Ｓ）−４−〔〔２−〔１−（４−フルオロフェニル）
    −３−メチル−２−ナフタレニル〕エチル〕ヒドロキシ
    ホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸またはそのジ
    リチウム塩もしくはメチルエステル、 ４−〔〔３−〔４′−フルオロ−３，３′，５−トリメ
    チル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕プロピル
    〕メトキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸メ
    チルエステル、 ４−〔〔３−〔４′−フルオロ−３，３′，５−トリメ
    チル−〔１，１′−ビフェニル〕−２−イル〕プロピル
    〕ヒドロキシホスフイニル〕−３−ヒドロキシブタン酸
    ジリチウム塩、 〔１Ｓ−〔１＜ａ（Ｒ＾＊），２＜ａ，４ａ＜ｂ，８＜
    ｂ，８ａ＜ａ〕〕−４−〔〔２−〔８−（２，２−ジメ
    チル−１−オキソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−
    １−ナフタレニル〕エチル〕メトキシホスフイニル〕−
    ３−ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 〔１Ｓ−〔１＜ａ（Ｒ＾＊），２＜ａ，４ａ＜ｂ，８＜
    ｂ，８ａ＜ａ〕〕−４−〔〔２−〔８−（２，２−ジメ
    チル−１−オキソブトキシ）デカヒドロ−２−メチル−
    １−ナフタレニル〕エチル〕ヒドロキシホスフイニル〕
    −３−ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩、 （Ｓ）−４−〔〔〔３′−（４−フルオロフェニル）ス
    ピロ〕シクロペンタン−１，１′−〔１Ｈ〕インデシ〕
    −２−イル〕エチニル〕メトキシホスフイニル〕−３−
    ヒドロキシブタン酸メチルエステル、または （Ｓ）−４−〔〔〔３′−（４−フルオロフェニル）ス
    ピロ〕シクロペンタン−１，１′−〔１Ｈ〕インデシ〕
    −２−イル〕エチニル〕ヒドロキシホスフイニル〕−３
    −ヒドロキシブタン酸ジリチウム塩である請求項第１項
    記載の化合物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒａ＾１はアルコキシまたはヒドロキシ、Ｒｂ
    ＾１はヒドロキシ、Ｃｌ、−Ｃ≡Ｃ−Ｚ、−ＣＨ＿２−
    Ｚ、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｚ、−ＣＨ＿２Ｏ−
    Ｚ、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｚまたは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｚ、
    Ｚは疎水性アンカー、但し、Ｒｂ＾１がヒドロキシのと
    きＲａ＾１はヒドロキシまたはアルコキシである〕 で示される中間体もしくはその立体異性体、または式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは（ＣＨ＿２）ａ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
    Ｃ−または−ＣＨ＿２Ｏ−、ａは１、２または３、およ
    びＺは疎水性アンカーである〕 で示される中間体もしくはその立体異性体。 ７、Ｒａ＾１がアルコキシで、Ｒｂ＾１が−ＣＨ≡ＣＨ
    −Ｚ（トランス）である請求項第６項記載の中間体の製
    造法であつて、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のヨウ化ビニルを不活性有機溶媒の存在下、メタル化剤
    で処理し、次いで得られるアニオンを不活性有機溶媒の
    存在下、式： のホスホノクロリデートの冷却溶液と反応させることを
    特徴とする中間体の製造法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第６項に記載の中間体の製造法であつ
    て、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のホスホノクロリデートの冷却溶液を不活性有機溶媒の
    存在下、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ のジアニオンで処理することを特徴とする中間体の製造
    法。 ９、請求項第３項記載の化合物およびその医薬的に許容
    しうる担体から成ることを特徴とする低コレステロール
    血症または低脂肪血症作用組成物。 １０、請求項第３項記載の化合物をコレステロール生合
    成の抑制に用いる使用方法。
JP63125630A 1987-05-22 1988-05-23 含リン３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素ａレダクターゼ抑制剤、その新規中間体および使用方法 Pending JPH01139589A (ja)

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