JPH07258144A - 新規フェニル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記の一般式 （式中、Ｒ_１は炭素数１〜５のアルコキシ基または水素
原子、Ｒ_２は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜
５のアシルオキシ基または水酸基、Ｒ_３は炭素数１〜５
のアルコキシ基または水素原子、およびＲ_４は−（ＣＨ
_２）ｎＲ_５（ただし、ｎは１〜４の整数、Ｒ_５はメチル
基、水酸基またはカルボキシル基を示す）、フェニル基
またはシクロヘキシル基を示す）で表される新規フェニ
ル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とす
る抗腫瘍剤である。 【効果】 優れた抗腫瘍活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規フェニル基含有ア
セチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】わが国の死因の第一位は癌によるもので
あり、依然として癌に対する社会的関心は高く、癌の予
防、治療のためにあらゆる面からのアプローチが行わ
れ、総合的に研究がなされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらの研究成果は着
実に癌撲滅のために貢献しているが、さらにより抗腫瘍
活性が高く、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が望まれて
いた。そこで本発明の目的は、抗腫瘍活性が高く、副作
用の少ない新規化合物およびこれを有効成分とする抗腫
瘍剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、乾癬症治療剤の有
効成分として開発された新規化合物の中に優れた抗腫瘍
作用を有するものがあることを突き止め、その化合物の
当該作用の発現部分と推定される構造を中心にさらに研
究を重ねたところ、特定フェニル基含有アセチレン系化
合物が優れた抗腫瘍活性を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は、次の一般式

【化３】 （式中、Ｒ_１は炭素数１〜５のアルコキシ基または水素
原子、Ｒ_２は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜
５のアシルオキシ基または水酸基、Ｒ_３は炭素数１〜５
のアルコキシ基または水素原子、およびＲ_４は−（ＣＨ
_２）ｎＲ_５（ただし、ｎは１〜４の整数、Ｒ_５はメチル
基、水酸基またはカルボキシル基を示す）、フェニル基
またはシクロヘキシル基を示す）で表される新規フェニ
ル基含有アセチレン系化合物である。

【０００６】また、本発明は、次の一般式

【化４】 （式中、Ｒ_６は炭素数１〜５のアルコキシ基または水酸
基を示す）で表される新規フェニル基含有アセチレン系
化合物である。

【０００７】上記（１）式で表される本発明の化合物の
好適例として、Ｒ_１が炭素数１〜３のアルコキシ基、Ｒ
_２が水酸基、およびＲ_３が水素原子であるフェニル基含
有アセチレン系化合物、さらに好ましくは、このうちＲ
_１がメトキシ基、およびＲ_４がｎ−ペンチル基、３−カ
ルボキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、フェニ
ル基またはシクロヘキシル基であるフェニル基含有アセ
チレン系化合物、並びに、上記（１）式においてＲ_１が
メトキシ基または水素原子、Ｒ_２がメトキシ基またはア
セトキシ基、Ｒ_３がメトキシ基または水素原子、および
Ｒ_４がｎ−ペンチル基であるフェニル基含有アセチレン
系化合物を挙げることができる。

【０００８】また、上記（２）式で表される本発明の化
合物の好適例として、Ｒ_６がメトキシ基であるフェニル
基含有アセチレン系化合物を挙げることができる。更
に、本発明は、上記新規フェニル基含有アセチレン系化
合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。以
下に、本発明の好適化合物の製造例について説明する。

【０００９】下記（３）式で表される、置換基を有する
シンナムアルデヒド誘導体と種々の末端アセチレンをカ
ップリングし、次いで二酸化マンガンまたはピリジニウ
ムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメ
ート（ＰＤＣ）のクロム系酸化剤等で酸化した後、目的
化合物を得ることができる。また、下記反応式中のＲ_２
がアシルオキシ基の場合、既に保護している水酸基を脱
保護化した後にアシルオキシ化を行うことができる。

【００１０】

【化５】 なお、上記式中、Ｒ_４は−（ＣＨ_２）ｎＲ_５（ただし、
ｎは１〜４の整数、Ｒ_５はメチル基、水酸基またはカル
ボキシル基）、フェニル基またはシクロヘキシル基を示
す。

【００１１】上記（１）式中、Ｒ_１がメトキシ基、Ｒ_２
が水酸基、Ｒ_３が水素原子、Ｒ_４が３−カルボキシプロ
ピル基または４−ヒドロキシブチル基の場合：リチオ化
した５−ヘキシン−１−オールを用いて次式に従い中間
体（４）を得、この中間体を脱ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）化すればＲ_４が４−ヒドロキシブチル基の
目的化合物（５）を得ることができ、また当該中間体の
１級アルコールをＰＤＣ、亜塩素酸ナトリウムで順次酸
化しカルボン酸とし、更に、脱ＴＢＳ化を行うとＲ_４が
３−カルボキシプロピル基の目的化合物（６）を得るこ
とができる。

【００１２】

【化６】

【００１３】上記（１）式中、Ｒ_１がメトキシ基、Ｒ_２
が水酸基、Ｒ_３が水素原子、Ｒ_４がフェニル基またはシ
クロヘキシルの場合：上記リチオ化した５−ヘキシン−
１−オールの代わりに次式、

【化７】 で表されるリチオ化化合物を使用することによりＲ_４が
フェニル基及びシクロヘキシル基の目的化合物を得るこ
とができる。

【００１４】上記（２）式中、Ｒ_６がメトキシ基の場
合：以下のようにしてウイテッヒ−ホーナー反応を利用
して合成を行うことができる。まず、下記式（７）で表
されるホスホネートを水酸化ナトリウムでモノアニオン
とし、次いで、ｎ−ブチルリチウムでジアニオンとす
る。得られたジアニオンに下記の反応式に示すブロム体
を加えることにより、下記式（８）で表されるホスホネ
ートを得る。次に、炭酸カリウム及び１８−クラウン−
６の存在下、下記式（９）で表されるアルデヒドと上記
ホスホネート（８）とを反応さ、次いで、この化合物を
ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴｓＯＨ）で脱ＭＯＭ
（メトキシメチル）化して、目的化合物（１０）を得る
ことができる。

【００１５】

【化８】

【００１６】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。本発明の化合物はそのまま、ある
いは慣用の製剤担体とともに動物およびヒトに投与する
ことができる。投与形態としては特に制限がなく、必要
に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経
口剤を挙げることができる。

【００１７】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として１０〜６００
０ｍｇを、一日数回に分けて服用するのが適当と思われ
る。

【００１８】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法にしたがって製造するこ
とができる。

【００１９】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他、
結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、
矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。

【００２０】夫々の具体例は以下に示す通りである。 結合剤 デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることがで
きる。

【００２１】崩壊剤 デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。

【００２２】界面活性剤 ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０等を挙げることができ
る。

【００２３】滑沢剤 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル等を挙げることができる。

【００２４】流動性促進剤 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げること
ができる。

【００２５】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン液、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有させてもよい。

【００２６】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として一日１〜１０
０ｍｇまでの静注、点滴静射、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。

【００２７】これらの非経口剤は常法によって製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることができる。さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
でいる。さらに必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、
防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。

【００２８】

【実施例】次に本発明を実施例に基づき具体的に説明す
る。 実施例１１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−
デセン−３−オン−４−インの合成 下記の反応式、

【化９】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００２９】ｎ−ブチルリチウム６．７ｍｌ（１０．０
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に−２０℃で１−
ヘプチン１．２ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液を加え、６０分間攪拌し、更に、上記式のシ
ンナムアルデヒド誘導体２．２ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液を加え３時間攪拌した（テトラ
ヒドロフランの合計使用量：２０ｍｌ）。反応混合物を
エーテルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮した後、カラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）
で精製したところ、淡黄色の油状物としてアルコール体
を２．５５ｇ（８７．６％）得た。このアルコール体
２．４５ｇ（６．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２０ｍ
ｌに溶解した溶液に二酸化マンガン５ｇ（６３ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間３０分攪拌した。反応混合物
をセライトで濾過し、濾液を濃縮しテトラヒドロフラン
溶液とし、氷冷下でテトラブチルアンモニウムフルオラ
イド９ｍｌ（９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をエー
テルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮した後、カラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製
したところ、淡黄色の粉体として１−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）−１−デセン−３−オン−４
−インを１．１３ｇ（６６％）得た。得られた生成物の
同定は下記に示す理化学的性質により行った。

【００３０】融点：４９．５〜４０．５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３３７６， ２２０８， １６２２， １５８
４， １２５８ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８）， １．４〜１．８（６Ｈ，ｍ），２．４９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８）， ３．９３（３Ｈ，ｓ），
６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）， ６．９１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）， ７．１８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０，８．３）， ７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０）， ７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２７
２（Ｍ^＋，１００％） ２１５（７４％）

【００３１】実施例２１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−１−
デセン−３−オン−４−インの合成 上記実施例１おいて最終目的物として得たフェニル基含
有アセチレン系化合物を出発物質として下記の反応式、

【化１０】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００３２】実施例１において得た目的化合物３．６６
ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）をピリジン１５ｍｌに溶解し、
これに無水酢酸１５ｍｌを加え、氷冷で３時間攪拌し
た。反応混合物に氷冷で１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え、
１００ｍｌのエーテルで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）で精製し、クロロホルム−ヘキ
サンで結晶化したところ、１−（４−アセトキシ−３−
メトキシフェニル）−１−デセン−３−オン−４−イン
を２．６６ｇ（６３．２％）得た。得られた生成物の同
定は下記に示す理化学的性質により行った。

【００３３】融点：８８．０℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：２２０８， １７６０， １６２８， １６０
４， １５１２， １４２０，１２７２， １２４０，
１２１８， １２０２， １１５８， １０３４， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．１）， ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．
９）， ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９）， ７．０
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１）， ６．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．１）， ３．８８（３Ｈ，ｓ）， ２．４７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）， ２．３３（３Ｈ，ｓ），
１．７〜１．６（２Ｈ，ｍ）， １．５〜１．３（４
Ｈ，ｍ）， ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） マススペクトル：ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３１４
（Ｍ^＋，５．７％） ２７３（１９％） ２７２（１０
０％） ２７１（２２％） ２５５（１１％） ２１５
（１８％） ２０１（１２％） １９７（１４％） １
８７（１４％） １５５（１０％） １１５（１０％）
５５（１０％） ４３（３５％） ４１（１１％） 計算値； Ｃ： ７２．５９ ％ Ｈ： ７．０５
％ 実測値； Ｃ： ７２．３０ ％ Ｈ： ６．９８
％

【００３４】実施例３９−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−
ノネン−７−オン−５−イノイックアシドの合成 下記の反応式、

【化１１】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００３５】ｎ−ブチルリチウム３６ｍｌ（５７．６ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に−３０℃で５−ヘ
キシン−１−オール２．６ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液を加え６０分間攪拌し、更に、上
記式のシンナムアルデヒド誘導体７．０ｇ（２３．８ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を加え１６時間攪拌
した（テトラヒドロフランの合計使用量：１００ｍ
ｌ）。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥、
濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１）で精製したところ、淡黄色の油状物
としてジオール体を８．４４ｇ（９０％）得た。このジ
オール体８．４４ｇ（２１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメ
タン１５０ｍｌに溶解した溶液に二酸化マンガン１９ｇ
（０．２１５ｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮しジクロロ
メタン溶液とし、重クロム酸ピリジニウム２１ｇ（５４
ｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応混合物を
セライトで濾過し、濾液を濃縮した後カラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製した
ところ淡黄色の油状物として、９−（４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３−メトキシフェニル）−８−ノ
ネン−７−オン−５−イナールを４．４ｇ（５２％）得
た。

【００３６】次いで、この化合物４．０ｇ（１０．３ｍ
ｍｏｌ）のｔ−ブタノール−水溶液（５０ｍｌ：２０ｍ
ｌ）にリン酸水素ナトリウム１水和物２．０ｇ（１３．
３ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム８．０ｇ（８９ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いで反応混合
物に希硫酸を加え酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥、濃
縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘ
キサン：メタノール＝５：５：１）で精製したところ、
油状物としてカルボン酸を３．１９ｇ（７６％）得た。
更に、このカルボン酸３．０ｇ（７．４ｍｍｏｌ）を３
０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、−３５
℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド９．５ｍｌ
（９．５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混
合物を２％硫酸水溶液に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥、濃縮した後に、酢酸エチル−ヘキサン−エー
テルで結晶化させたところ、淡黄色の粉体として９−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−ノネ
ン−７−オン−５−イノイックアシッドを１．６ｇ（７
５％）得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学
的性質により行った。

【００３７】融点：１２６．０〜１２７．５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３３４８， ２２１６， １７１２， １６２
４， １５８２， １２６２プロトン核磁気共鳴スペク
トル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：
１．９５〜２．０５（２Ｈ，ｍ）， ２．５８（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．８），３．９３（３Ｈ，ｓ）， ６．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９）， ６．９５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３）， ７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），
７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３），
７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２８
８（Ｍ^＋，７６％） ５５（１００％）

【００３８】実施例４９−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−８−
ノネン−７−オン−１−オールの合成 上記実施例３おいて中間体として得たケトン体を出発物
質として下記の反応式、

【化１２】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００３９】ケトン体２．０ｇ（１．３ｍｍｏｌ）を１
０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した溶液に、−３５
℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド２．０ｍｌ
（２．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応混
合物を希硫酸水溶液に注ぎエーテルで抽出し、水洗、乾
燥、濃縮した後に、カラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝２：１）で精製し、酢酸エチル−ヘキ
サン−エーテルで結晶化させたところ、淡黄色の粉体と
して９−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−
８−ノネン−７−オン−１−オールを１２０ｍｇ（３４
％）得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学的
性質により行った。

【００４０】融点：９３．０〜９４．５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３３８８， ２２１２， １５９４， １２７２ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：１．７８（４Ｈ，ｍ），
２．１８（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９
８（３Ｈ，ｓ） ６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．
１）， ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）， ７．２
１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．３）， ７．３６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）， ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１６．１） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］ ２７４（Ｍ^＋，３１％） １７７（１００％）

【００４１】実施例５１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−
デセン−３−オン−７−インの合成 下記の反応式、

【化１３】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００４２】水素化ナトリウム２．０ｇ（８３．３ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁溶液に、−２０℃で上
記式（７）のジメチル（２−オキソプロピル）ホスホネ
ートのテトラヒドロフラン溶液を加え室温で６０分間攪
拌し、次いで−２０℃でｎ−ブチルリチウム３３ｍｌ
（５１ｍｍｏｌ）を加え６０分間攪拌した後に、１−ブ
ロモ−３−ペンチン７．５ｍｇ（４６．４ｍｍｏｌ）の
テトラヒドロフラン溶液を加え、更に、室温で３０分間
攪拌した（テトラヒドロフランの合計使用量：１５０ｍ
ｌ）。反応混合物を希塩酸中に注ぎエーテルで抽出して
水洗、乾燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製したところ淡
緑色の油状物として、上記式（８）のホスホナートを
３．８２ｇ（３４％）得た。

【００４３】次いで、上記式（８）のホスホナート０．
２ｇ（０．８ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解した
溶液に、炭酸カリウム０．６ｇ（４ｍｍｏｌ）と１８−
クラウン−６（２．１ｇ）を加え室温で６０分間攪拌
し、次に、上記式（９）のアルデヒド体０．１６ｇ（４
ｍｍｏｌ）を加え、更に、３時間攪拌した。反応混合物
を塩化アンモニウム水溶液中に注ぎエーテルで抽出し、
水洗、乾燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製したところ上
記式（１０ａ）の化合物を油状物として０．２ｇ（８３
％）得た。この化合物０．２ｇ（０．６ｍｍｏｌ）をメ
タノール１０ｍｌに溶解した溶液にｐ−トルエンスルホ
ン酸５０ｍｇを加え６０℃で４５分間攪拌した。反応混
合物をエーテルで抽出して水洗、乾燥、濃縮した後、カ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）で精製し酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させたとこ
ろ、１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−
１−デセン−３−オン−７−インを白色の粉体として１
３０ｍｇ（８０％）得た。得られた生成物の同定は下記
に示す理化学的性質により行った。

【００４４】融点：３９．０〜４０．５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３５００， １６８０， １６００， １５２０ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．８）， １．７８（２Ｈ，ｍ）， ２．１２〜２．
８０（４Ｈ，ｍ）， ２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０）， ３．９１（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．１）， ６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
１）， ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１）， ７．
３２（１Ｈ，ｄ，）， ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．１） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２７
２（Ｍ^＋，１３％） ２４３（４９％） １７７（１
００％）

【００４５】実施例６１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−
フェニル−３−オキソ−１−ペンテン−４−インの合成 下記の反応式、

【化１４】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００４６】フェニルアセチレン０．２ｇ（１．９ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に−３０℃でｎ−ブチ
ルリチウム１．２ｍｌ（１４．５ｍｍｏｌ）を加え４５
分間攪拌し、更に、上記式のシンナムアルデヒド誘導体
０．５ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
を加え４時間攪拌した（テトラヒドロフランの合計使用
量：３０ｍｌ）。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水
洗、乾燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製したところ、油状
物としてアルコール体を０．６７ｇ（９０％）得た。こ
のアルコール体０．６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）をジクロロ
メタン１０ｍｌに溶解した溶液に二酸化マンガン０．７
ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。
反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した後、カ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１０）で精製したところ、油状物としてケトン体を０．
５４ｇ（９２％）得た。このケトン体０．３ｇ（０．７
７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に−３０℃でテ
トラブチルアンモニウムフルオライドを加え、３０分間
攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、水洗、乾
燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２）で精製したところ、淡黄色の粉
体として１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）−５−フェニル−３−オキソ−１−ペンテン−４−
インを０．２ｇ（９０％）得た。得られた生成物の同定
は下記に示す理化学的性質により行った。

【００４７】融点：９１．５〜９３．０℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３２１２， ２１９２， １６１６， １５６
８， １２９４， １２７０，１１６０ プロトン核磁気共鳴スペクトル（アセトン−ｄ）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：３．９５（３Ｈ，ｓ）， ６．
８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１）， ６．９２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３）， ７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．
２，８．３）， ７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），
７．５〜７．７（５Ｈ，ｍ）， ７．９６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．１） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］ ２７８（Ｍ^＋，１００％） １２９（１９％）

【００４８】実施例７５−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）−３−オキソ−１−ペンテン−４−イン
の合成 下記の反応式、

【化１５】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００４９】シクロヘキシルアセチレン１．０ｇ（９．
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に−３０℃でｎ
−ブチルリチウム６．０ｍｌ（９．５ｍｍｏｌ）を加え
４５分間攪拌し、更に、上記式のシンナムアルデヒド誘
導体２．７ｇ（９．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液を加え４時間攪拌した（テトラヒドロフランの合計
使用量：５０ｍｌ）。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、水洗、乾燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製したとこ
ろ、油状物としてアルコール体を３．１４ｇ（８５％）
得た。このアルコール体３．１４ｇ（７．８５ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した溶液に二酸化
マンガン６．８ｇ（７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時
間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃
縮した後、テトラヒドロフラン溶液とし、−３０℃でテ
トラブチルアンモニウムフルオライドを加え、３０分間
攪拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、水洗、乾
燥、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）で精製したところ、黄色の粉体
として５−シクロヘキシル−１−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシフェニル）−３−オキソ−１−ペンテン−４
−インを１．７ｇ（７６％）得た。得られた生成物の同
定は下記に示す理化学的性質により行った。

【００５０】融点：７５．５〜７７．５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３３７２， ２２０４， １６２２， １５８
４， １２９６， １２７０，１１７８ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：１．３〜２．０（１０Ｈ，ｍ），
２．５〜２．７（１Ｈ，ｍ）， ３．９４（３Ｈ，
ｓ）， ６．１４（１Ｈ，ｓ）， ６．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．９）， ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０）， ７．０〜７．１（２Ｈ，ｍ），７．７３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］ ２８４（Ｍ^＋，１００％） ２０（４３％）

【００５１】実施例８１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１−デセ
ン−４−イン−３−オンの合成 下記の反応式、

【化１６】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００５２】ｎ−ブチルリチウム（１．６８Ｍ−ヘキサ
ン）２２．０ｍｌ（３６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液５０ｍｌに、−５０ ℃で１−ヘプチン５．
００ｍｌ（３８．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液５０ｍｌを滴下し、そのまま１時間撹拌した。さら
に、上記式のシンナムアルデヒド誘導体５．００ｇ（２
２．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを
滴下し、そのまま１５時間撹拌した。反応混合物に水１
５０ｍｌを加え、１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出
し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン
１５０ｍｌに溶かし、二酸化マンガン２０．０ｇ（２３
０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合
物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
４）で精製後、クロロホルム−ヘキサンで結晶化させた
ところ、１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−
１−デセン−４−イン−３−オンを５．５７ｇ（７８．
３％）得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学
的性質により行った。

【００５３】融点：６４℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：２９４０， ２８６８， ２８３６， ２２０
４， １６２０， １５８２，１５０４， １４６２，
１４２０， １３３６， １２７０， １２４４，１
１５８， １１３２， １０４８， １００４， ９８
２， ８４６， ８２０， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．
０）， ６．７９（２Ｈ，ｓ）， ６．６８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．０）， ３．９０（９Ｈ，ｓ）， ２．
４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）， １．７−１．６（２
Ｈ，ｍ）， １．５−１．３（４Ｈ，ｍ）， ０．９４
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） マススペクトル：ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３１６
（Ｍ^＋，１００％） ３０１（２９％） ２８５（８１
％） ２５９（２７％） ２４５（２４％） ２４３
（３０％） ２４１（２５％） ２３１（２４％ ）２
２９（３５％） ２２８（２４％） ２２１（２６％）
２１７（３６％） ２１１（３３％） ２０１（２８
％） １１５（２５％） ４１（４１％） 計算値； Ｃ： ７２．１１ ％ Ｈ： ７．
６５ ％ 実測値； Ｃ： ７２．１０ ％ Ｈ： ７．
７３ ％

【００５４】実施例９１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−デセン−４
−イン−３−オンの合成 下記の反応式、

【化１７】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００５５】ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ−ヘキサ
ン）１２．０ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液２０ｍｌに、−３０℃で１−ヘプチン２．２
０ｍｌ（１６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時間
撹拌した。さらに、上記式のシンナムアルデヒド誘導体
２．５０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液２０ｍｌを滴下し、そのまま３時間撹拌した。反応
混合物に水５０ｍｌを加え、５０ｍｌの酢酸エチルで４
回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で
精製したところ、アルコール体を油状物として３．５９
ｇ（９５．９％）得た。次いで、このアルコール体をジ
クロロメタン１００ｍｌに溶かし、これに二酸化マンガ
ン１１．１ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時
間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃
縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：３）で精製後、結晶化させたとこ
ろ、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−デセン
−４−イン−３−オンを３．１５ｇ（８８．７％）得
た。

【００５６】融点：８３．０℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：２９５２， ２２０８， １６２０， １５９
４， １５１２， １４６６，１４４２， １４２４，
１２５４， １２２６， １１６２， １１３８，１
０２０， ９８６， ８０６ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．
０）， ７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．
０）， ７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）， ６．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３）， ６．６６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１６．０）， ３．９３（３Ｈ，ｓ）， ３．９
２（３Ｈ，ｓ）， ２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０）， １．７−１．６（２Ｈ，ｍ）， １．６−１．
３（４Ｈ，ｍ）， ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１） マススペクトル：ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２８６
（Ｍ^＋，１００％） ２７１（２９％） ２５５（４６
％） ２１３（２７％） ２１１（２５％） ２０１
（２８％ ）１９９（２８％） １８７（２５％） １
７１（２８％） １１５（２８％） ５５（２８％）
４１（３５％） 元素分析： 計算値； Ｃ： ７５．５０ ％ Ｈ： ７．
７４ ％ 実測値； Ｃ： ７５．２６ ％ Ｈ： ７．
７１ ％

【００５７】実施例１０１−（４−メトキシフェニル）−１−デセン−４−イン
−３−オンの合成 下記の反応式、

【化１７】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００５８】ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ−ヘキサ
ン）１９．０ｍｌ（２９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液３０ｍｌに、−３０℃で１−ヘプチン４．０
０ｍｌ（３０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま１時間
撹拌した。さらに、上記式のシンナムアルデヒド誘導体
３．２４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液２０ｍｌを滴下し、そのまま１８時間撹拌した。反
応混合物に水５０ｍｌを加え、５０ｍｌのジエチルエー
テルで４回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物を
ジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、これに二酸化マン
ガン２０．０ｇ（２３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．
５時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液
を濃縮した。濃縮物をクロロホルム−ヘキサンで結晶化
させたところ、１−（４−メトキシフェニル）−１−デ
セン−４−イン−３−オンを３．６２ｇ（７０．７％）
得た。

【００５９】融点：３１．０℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３００４， ２９３２， ２８６０， ２２０
８， １６２８， １６０２，１５１０， １４６０，
１４４２， １４２２， １３２６， １３０２，１
２５０， １２００， １１７０， １１１０， １０
２６， ９７６， ８２６， ５５０， ５１４ マススペクトル：ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２５６
（Ｍ^＋，１００％） ２５５（７４％） ２４１（２１
％） ２２５（３８％） １９９（３５％） １８５
（２１％ ）１７１（３４％） １２８（２５％）

【００６０】実験例１ ＤＴマウス線維芽細胞のＫ−ラス オンコジーン（ｒａ
ｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）活性化による癌化細胞、３Ｔ３
マウス線維芽細胞樹立株、ヒーラ（ＨｅＬａ）ヒト子宮
頸癌細胞、Ｔ２４ヒト膀胱癌細胞、ＭＣＦ７ヒト乳癌細
胞（エストロゲン依存性）およびＬ１２１０マウス白血
病細胞を夫々３×１０^４個／ｍｌに調製し、９６穴マル
チプレートに１穴当たり１００μｌ播種し、３７℃、５
％ＣＯ_２の条件下で２４時間培養した。上記実施例で得
た各化合物を予めＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に
溶解後、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ（−））で溶解後夫々
の濃度に調整して（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であ
る）、一穴当たり１０μｌ添加した。３７℃、５％ＣＯ
_２下で４８時間培養した。

【００６１】しかる後、生存している細胞に特異的に反
応し、結晶を形成する性質を有する５ｍｇ／ｍｌのＭＴ
Ｔ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−
２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液を一
穴当たり２０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ_２下で４時
間培養した後、０．０１Ｎ ＨＣｌ−１０％ドデシル硫
酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液を一穴当たり１００μｌ添
加して反応を停止させた。さらに、一晩培養し結晶を溶
解後、ＥＬＩＳＡリーダー（５４０〜６９０ｎｍ）にて
吸光度を測定した。

【００６２】各細胞の増殖を５０％阻害する実施例化合
物の濃度ＩＣ_５０（μｇ／ｍｌ）として求めた。得られ
た結果を以下の表１〜表６に示す。なお、表中のＲ_１〜
Ｒ_４は、下記の一般式（１）で表される実施例１〜４お
よび６〜９の化合物の置換基に対応するものである。実
施例５の化合物は下記式（１０）で表され、この化合物
のフェニル基の置換基については式（１）に準拠して表
示することができるため、Ｒ_１〜Ｒ_３に対応する置換基
を表中に表した。

【００６３】

【化１８】

【化１９】

【００６４】下記の表１はＤＴ細胞に対するＩＣ
_５０（μｇ／ｍｌ）を示す。

【表１】 下記の表２は３Ｔ３細胞に対するＩＣ_５０（μｇ／ｍ
ｌ）を示す。

【００６５】

【表２】 下記の表３はヒーラ細胞に対するＩＣ_５０（μｇ／ｍ
ｌ）を示す。

【００６６】

【表３】 下記の表４はＴ２４細胞に対するＩＣ_５０（μｇ／ｍ
ｌ）を示す。

【００６７】

【表４】 下記の表５はＭＣＦ７細胞に対するＩＣ_５０（μｇ／ｍ
ｌ）を示す。

【００６８】

【表５】 下記の表６はＬ１２１０細胞に対するＩＣ_５０（μｇ／
ｍｌ）を示す。

【００６９】

【表６】

【００７０】実験例２ 実施例４および実施例６で得た化合物について以下の実
験を行った。エールリッヒ癌細胞２×１０^７個／ｍｌの
懸濁液１００μｌを６週令のＩＣＲ系雌マウス（日本ク
レア）に腹腔内移植した。一方、実施例４および実施例
６で得た化合物の夫々を、溶液としてマウスに一匹当た
り２００μｌで腹腔内投与したときに下記の表７に示す
投与量となるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
に溶解後、０．５％のカルボキシメチルセルロース（Ｃ
ＭＣ）が溶解したリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ（−））に懸
濁させて供試薬物を調製した。得られた薬物中の最終Ｄ
ＭＳＯ濃度は１０％である。

【００７１】

【表７】

【００７２】癌細胞を腹腔内移植した日から１日目、２
日目および３日目に上記薬物を腹腔内投与し、コントロ
ール（ＰＢＳ（−）投与群）に対する延命率（ＩＬＳ
％）を次式に従い求めた。 ＩＬＳ（％）＝［（薬物投与群の平均生存日数−コント
ロール群の平均生存日数）／コントロール群の平均生存
日数］×１００ コントロールは１群１２匹、薬物投与群は１薬物１投与
につき１群６匹で行った。得られた結果を下記の表８に
示す。

【００７３】

【表８】

【００７４】

【発明の効果】以上説明してきたように本発明の新規フ
ェニル基含有アセチレン系化合物を有効成分とする抗腫
瘍剤は、優れた抗腫瘍活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/90 69/157 9279−4Ｈ (72)発明者 渡辺 俊彦 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ_１は炭素数１〜５のアルコキシ基または水素
   原子、Ｒ_２は炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜
   ５のアシルオキシ基または水酸基、Ｒ_３は炭素数１〜５
   のアルコキシ基または水素原子、およびＲ_４は−（ＣＨ
   _２）ｎＲ_５（ただし、ｎは１〜４の整数、Ｒ_５はメチル
   基、水酸基またはカルボキシル基を示す）、フェニル基
   またはシクロヘキシル基を示す）で表される新規フェニ
   ル基含有アセチレン系化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ_１が炭素数１〜３のアルコキシ基、Ｒ
   _２が水酸基、およびＲ_３が水素原子である請求項１記載
   の新規フェニル基含有アセチレン系化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_１がメトキシ基、およびＲ_４がｎ−ペ
   ンチル基、３−カルボキシプロピル基、４−ヒドロキシ
   ブチル基、フェニル基またはシクロヘキシル基である請
   求項２記載の新規フェニル基含有アセチレン系化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１がメトキシ基または水素原子、Ｒ_２
   がメトキシ基またはアセトキシ基、Ｒ_３がメトキシ基ま
   たは水素原子、およびＲ_４がｎ−ペンチル基である請求
   項１記載の新規フェニル基含有アセチレン系化合物。
5. 【請求項５】 次の一般式 【化２】 （式中、Ｒ_６は炭素数１〜５のアルコキシ基または水酸
   基を示す）で表される新規フェニル基含有アセチレン系
   化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_６がメトキシ基である請求項５記載の
   新規フェニル基含有アセチレン系化合物。
7. 【請求項７】 請求項１または請求項５記載の新規フェ
   ニル基含有アセチレン系化合物を有効成分とする抗腫瘍
   剤。