JPH07258145A - 新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPH07258145A JPH07258145A JP7129394A JP7129394A JPH07258145A JP H07258145 A JPH07258145 A JP H07258145A JP 7129394 A JP7129394 A JP 7129394A JP 7129394 A JP7129394 A JP 7129394A JP H07258145 A JPH07258145 A JP H07258145A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
- C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
- C07C45/298—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with manganese derivatives
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】下記の一般式
【化１】
（式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルコキシ基、Ｒ２は炭
素数１〜５のアルコキシ基、水酸基または炭素数１〜５
のアシルオキシ基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜５
のアルコキシ基およびＲ４は炭素数１〜８のｎ−アルキ
ル基を示す）で表される新規ベンゾイル基含有アセチレ
ン系化合物である。 【効果】 優れた抗腫瘍活性を示す。
素数１〜５のアルコキシ基、水酸基または炭素数１〜５
のアシルオキシ基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜５
のアルコキシ基およびＲ４は炭素数１〜８のｎ−アルキ
ル基を示す）で表される新規ベンゾイル基含有アセチレ
ン系化合物である。 【効果】 優れた抗腫瘍活性を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規ベンゾイル基含有
アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍
剤に関するものである。
アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍
剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】わが国の死因の第一位は癌によるもので
あり、依然として癌に対する社会的関心は高く、癌の予
防、治療のためにあらゆる面からのアプローチが行わ
れ、総合的に研究がなされている。
あり、依然として癌に対する社会的関心は高く、癌の予
防、治療のためにあらゆる面からのアプローチが行わ
れ、総合的に研究がなされている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】これらの研究成果は着
実に癌撲滅のために貢献しているが、さらにより抗腫瘍
活性が高く、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が望まれて
いた。そこで本発明の目的は、抗腫瘍活性が高く、副作
用の少ない新規化合物およびこれを有効成分とする抗腫
瘍剤を提供することにある。
実に癌撲滅のために貢献しているが、さらにより抗腫瘍
活性が高く、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が望まれて
いた。そこで本発明の目的は、抗腫瘍活性が高く、副作
用の少ない新規化合物およびこれを有効成分とする抗腫
瘍剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、乾癬症治療剤の有
効成分として開発された新規化合物の中に優れた抗腫瘍
作用を有するものがあることを突き止め、その化合物の
当該作用の発現部分と推定される構造を中心にさらに研
究を重ねたところ、特定ベンゾイル基含有アセチレン系
化合物が優れた抗腫瘍活性を有することを見い出し、本
発明を完成するに至った。
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、乾癬症治療剤の有
効成分として開発された新規化合物の中に優れた抗腫瘍
作用を有するものがあることを突き止め、その化合物の
当該作用の発現部分と推定される構造を中心にさらに研
究を重ねたところ、特定ベンゾイル基含有アセチレン系
化合物が優れた抗腫瘍活性を有することを見い出し、本
発明を完成するに至った。
【０００５】即ち、本発明は、次の一般式
【化２】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルコキシ基、Ｒ２は炭
素数１〜５のアルコキシ基、水酸基または炭素数１〜５
のアシルオキシ基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜５
のアルコキシ基およびＲ４は炭素数１〜８のｎ−アルキ
ル基を示す）で表される新規ベンゾイル基含有アセチレ
ン系化合物である。
素数１〜５のアルコキシ基、水酸基または炭素数１〜５
のアシルオキシ基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜５
のアルコキシ基およびＲ４は炭素数１〜８のｎ−アルキ
ル基を示す）で表される新規ベンゾイル基含有アセチレ
ン系化合物である。
【０００６】上記（１）式で表される本発明の化合物の
好適例として、下記のものを挙げることができる。
好適例として、下記のものを挙げることができる。
【０００７】（イ）上記（１）式中、Ｒ４がｎ−ペンチ
ル基であるベンゾイル基含有アセチレン系化合物。
ル基であるベンゾイル基含有アセチレン系化合物。
【０００８】（ロ）上記（イ）の化合物のうち、Ｒ１が
メトキシ基であるベンゾイル基含有アセチレン系化合
物。
メトキシ基であるベンゾイル基含有アセチレン系化合
物。
【０００９】（ハ）上記（ロ）の化合物のうち、Ｒ２が
メトキシ基、水酸基またはアセトキシ基であるベンゾイ
ル基含有アセチレン系化合物。
メトキシ基、水酸基またはアセトキシ基であるベンゾイ
ル基含有アセチレン系化合物。
【００１０】（ニ）上記（ハ）の化合物のうち、Ｒ３が
水素原子またはメトキシ基であるベンゾイル基含有アセ
チレン系化合物。
水素原子またはメトキシ基であるベンゾイル基含有アセ
チレン系化合物。
【００１１】更に、本発明は、上記ベンゾイル基含有ア
セチレン系化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関するも
のである。以下に、本発明の好適化合物の製造例につい
て説明する。
セチレン系化合物を有効成分とする抗腫瘍剤に関するも
のである。以下に、本発明の好適化合物の製造例につい
て説明する。
【００１２】下記（２）式で表されるベンズアルデヒド
と末端アセチレンとをカップリングし、次いで二酸化マ
ンガンまたはピリジニウムクロロクロメート（ＰＣ
Ｃ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）のクロム系
酸化剤等の酸化剤で酸化することにより目的化合物
（１）を得ることができる。
と末端アセチレンとをカップリングし、次いで二酸化マ
ンガンまたはピリジニウムクロロクロメート（ＰＣ
Ｃ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）のクロム系
酸化剤等の酸化剤で酸化することにより目的化合物
（１）を得ることができる。
【００１３】
【化３】 なお、Ｒ２が水酸基である場合には、その保護基である
ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で予め保護
しておき、酸化後に当該保護基を外し、またＲ２がアセ
トキシ基である場合には更にアセチル化すればよい。
ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で予め保護
しておき、酸化後に当該保護基を外し、またＲ２がアセ
トキシ基である場合には更にアセチル化すればよい。
【００１４】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。本発明の化合物はそのまま、ある
いは慣用の製剤担体とともに動物およびヒトに投与する
ことができる。投与形態としては特に制限がなく、必要
に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経
口剤を挙げることができる。
化について説明する。本発明の化合物はそのまま、ある
いは慣用の製剤担体とともに動物およびヒトに投与する
ことができる。投与形態としては特に制限がなく、必要
に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経
口剤を挙げることができる。
【００１５】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として１０〜６００
０ｍｇを、一日数回に分けて服用するのが適当と思われ
る。
は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として１０〜６００
０ｍｇを、一日数回に分けて服用するのが適当と思われ
る。
【００１６】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法にしたがって製造するこ
とができる。
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法にしたがって製造するこ
とができる。
【００１７】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他、
結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、
矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、
矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
【００１８】夫々の具体例は以下に示す通りである。 結合剤 デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることがで
きる。
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることがで
きる。
【００１９】崩壊剤 デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
【００２０】界面活性剤 ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０等を挙げることができ
る。
エステル、ポリソルベート８０等を挙げることができ
る。
【００２１】滑沢剤 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル等を挙げることができる。
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル等を挙げることができる。
【００２２】流動性促進剤 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げること
ができる。
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げること
ができる。
【００２３】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン液、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有させてもよい。
ジョン液、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有させてもよい。
【００２４】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として一日１〜１０
０ｍｇまでの静注、点滴静射、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。
には、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として一日１〜１０
０ｍｇまでの静注、点滴静射、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。
【００２５】これらの非経口剤は常法によって製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることができる。さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
でいる。さらに必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、
防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることができる。さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
でいる。さらに必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、
防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。
【００２６】
【実施例】次に本発明を実施例に基づき具体的に説明す
る。 実施例１１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オク
チン−１−オンの合成 下記の反応式、
る。 実施例１１−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−オク
チン−１−オンの合成 下記の反応式、
【００２７】
【化４】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。
た。
【００２８】ｎ−ブチルリチウム（１．６８Ｍヘキサ
ン）３４．０ｍｌ（５７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液１００ｍｌに、−５０℃で１−ヘプチン５．
８８ｇ（６１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
５０ｍｌを滴下し、そのまま１時間撹拌した。さらに、
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド６．００ｇ
（３０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍ
ｌを滴下し、そのまま１６時間撹拌した。反応混合物に
水２００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出
し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン
３００ｍｌに溶かし、二酸化マンガン２６．６ｇ（３０
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合
物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）で精製したところ、１−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２−オクチン−１−オンを油状物として
６．３３ｇ（７１．４％）得た。得られた生成物の同定
は下記に示す理化学的性質により行った。
ン）３４．０ｍｌ（５７．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液１００ｍｌに、−５０℃で１−ヘプチン５．
８８ｇ（６１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液
５０ｍｌを滴下し、そのまま１時間撹拌した。さらに、
３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド６．００ｇ
（３０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍ
ｌを滴下し、そのまま１６時間撹拌した。反応混合物に
水２００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出
し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン
３００ｍｌに溶かし、二酸化マンガン２６．６ｇ（３０
６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合
物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
５）で精製したところ、１−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−２−オクチン−１−オンを油状物として
６．３３ｇ（７１．４％）得た。得られた生成物の同定
は下記に示す理化学的性質により行った。
【００２９】赤外吸収スペクトル：ＩＲνｍａｘ ｃｍ
−１（ＫＢｒ）：２９４０， ２８６８， ２２１６，
１６４０， １５８２， １５０２，１４６２， １
４１６， １３３４， １２２０， １１８２， １１
２８，１００２， ８６２， ７６８， ７４２， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．４３（２Ｈ，ｓ） ３．
９４（３Ｈ，ｓ） ３．９３（６Ｈ，ｓ） ２．５１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） １．７−１．６（２Ｈ，
ｍ） １．５−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２９
１（１８％） ２９０（Ｍ＋，１００％） ２７５（１
３％）
−１（ＫＢｒ）：２９４０， ２８６８， ２２１６，
１６４０， １５８２， １５０２，１４６２， １
４１６， １３３４， １２２０， １１８２， １１
２８，１００２， ８６２， ７６８， ７４２， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．４３（２Ｈ，ｓ） ３．
９４（３Ｈ，ｓ） ３．９３（６Ｈ，ｓ） ２．５１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） １．７−１．６（２Ｈ，
ｍ） １．５−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２９
１（１８％） ２９０（Ｍ＋，１００％） ２７５（１
３％）
【００３０】実施例２１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−
オクチン−１−オンの合成
オクチン−１−オンの合成
【００３１】４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアル
デヒド１５．２ｇ（０．１００ｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド溶液２００ｍｌに、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド１８．１ｇ（０．１２０ｍｏｌ）、イミダゾ
ール９．６０ｇ （０．１４１ｍｏｌ）を加えて、室温
で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水３００ｍｌ中に
注ぎ、エーテル２００ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥
後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製したところ、４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシベンズ
アルデヒドを油状物として２２．７ｇ（８５．０％）得
た。この４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メ
トキシベンズアルデヒドを用いて下記の反応式、
デヒド１５．２ｇ（０．１００ｍｏｌ）のジメチルホル
ムアミド溶液２００ｍｌに、ｔ−ブチルジメチルシリル
クロライド１８．１ｇ（０．１２０ｍｏｌ）、イミダゾ
ール９．６０ｇ （０．１４１ｍｏｌ）を加えて、室温
で１５時間撹拌した。反応混合物を氷水３００ｍｌ中に
注ぎ、エーテル２００ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥
後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製したところ、４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシベンズ
アルデヒドを油状物として２２．７ｇ（８５．０％）得
た。この４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メ
トキシベンズアルデヒドを用いて下記の反応式、
【００３２】
【化５】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。
た。
【００３３】ｎ−ブチルリチウム（１．６８Ｍ−ヘキサ
ン）３５．０ｍｌ（５８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（６０ｍｌ）に、−３０℃で１−ヘプチン
８．００ｍｌ（６１．５ ｍｍｏｌ）を滴下し、そのま
ま１時間撹拌した。さらに、４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド９．９７ｇ
（３７．３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液４０
ｍｌを滴下し、そのまま１７時間撹拌した。反応混合物
に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽
出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製
したところ、１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オ
クチンを油状物として１２．６ｇ（９３．３％）得た。
ン）３５．０ｍｌ（５８．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（６０ｍｌ）に、−３０℃で１−ヘプチン
８．００ｍｌ（６１．５ ｍｍｏｌ）を滴下し、そのま
ま１時間撹拌した。さらに、４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒド９．９７ｇ
（３７．３ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液４０
ｍｌを滴下し、そのまま１７時間撹拌した。反応混合物
に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽
出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製
したところ、１−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ−２−オ
クチンを油状物として１２．６ｇ（９３．３％）得た。
【００３４】次いで、１−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ
−２−オクチン１２．５ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン溶液３００ ｍｌに、二酸化マンガン３０．
０ｇ（３４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４ 時間撹拌し
た。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。
濃縮物をテトラヒドロフラン１００ ｍｌに溶解し、−
１０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．
０Ｍ−テトラヒドロフラン）４０．０ｍｌ（４０．０ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、そのまま３０分間撹拌した。反応混
合物に水１００ｍｌを加え酢酸エチル１００ｍｌで３回
抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精
製し、結晶化したところ、１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−２−オクチン−１−オンを５．８
１ｇ（６８．４％）得た。得られた生成物の同定は下記
に示す理化学的性質により行った。
リルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−ヒドロキシ
−２−オクチン１２．５ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン溶液３００ ｍｌに、二酸化マンガン３０．
０ｇ（３４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４ 時間撹拌し
た。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。
濃縮物をテトラヒドロフラン１００ ｍｌに溶解し、−
１０℃でテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．
０Ｍ−テトラヒドロフラン）４０．０ｍｌ（４０．０ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、そのまま３０分間撹拌した。反応混
合物に水１００ｍｌを加え酢酸エチル１００ｍｌで３回
抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精
製し、結晶化したところ、１−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシフェニル）−２−オクチン−１−オンを５．８
１ｇ（６８．４％）得た。得られた生成物の同定は下記
に示す理化学的性質により行った。
【００３５】融点：５７．５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲνｍａｘ ｃｍ−１（ＫＢ
ｒ）：３３６８， ２９５６， ２９３２， ２２２
８， ２１９６， １６３２，１６０４， １５７０，
１５１２， １４６２， １２８６， １２２２，１
１９２， １１６４， １１０６， １０３０， ８７
０， ７９４， ７５０， ７２４， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２，１．９） ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９）
６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２） ６．２２（１
Ｈ，ｂｒｓ） ３．９５（３Ｈ，ｓ） ２．４８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） １．７−１．６（２Ｈ，ｍ）
１．５−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１）マススペクトル：ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−Ｍ
Ｓ］：２４６（Ｍ＋，１００％） ２０３（３４％）
１９０（２６％） １６１（２２％） １５１（６４
％） １２４（１９％） １２３（１３％） ７９（２
２％） ５５（１８％） ５２（１２％） ４１（１９
％） 元素分析： 計算値； Ｃ： ７３．１５ ％ Ｈ： ７．３７
％ 実測値； Ｃ： ７３．１３ ％ Ｈ： ７．４２
％
ｒ）：３３６８， ２９５６， ２９３２， ２２２
８， ２１９６， １６３２，１６０４， １５７０，
１５１２， １４６２， １２８６， １２２２，１
１９２， １１６４， １１０６， １０３０， ８７
０， ７９４， ７５０， ７２４， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２，１．９） ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９）
６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２） ６．２２（１
Ｈ，ｂｒｓ） ３．９５（３Ｈ，ｓ） ２．４８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０） １．７−１．６（２Ｈ，ｍ）
１．５−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．１）マススペクトル：ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−Ｍ
Ｓ］：２４６（Ｍ＋，１００％） ２０３（３４％）
１９０（２６％） １６１（２２％） １５１（６４
％） １２４（１９％） １２３（１３％） ７９（２
２％） ５５（１８％） ５２（１２％） ４１（１９
％） 元素分析： 計算値； Ｃ： ７３．１５ ％ Ｈ： ７．３７
％ 実測値； Ｃ： ７３．１３ ％ Ｈ： ７．４２
％
【００３６】実施例３１−（４−アセトキシ−３−メトキシフェニル）−２−
オクチン−１−オンの合成 下記の反応式、
オクチン−１−オンの合成 下記の反応式、
【００３７】
【化６】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。
た。
【００３８】１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−２−オクチン−１−オン２．００ｇ（８．１３
ｍｍｏｌ）をピリジン８．０ｍｌに溶解し、無水酢酸
８．０ｍｌを加え、氷冷で２時間撹拌した。反応混合物
に氷冷で１Ｎ塩酸５０ｍｌを加えエーテル１００ｍｌで
３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）
で精製したところ、１−（４−アセトキシ−３−メトキ
シフェニル）−２−オクチン−１−オンを油状物として
２．２１ｇ（９４．４％）得た。得られた生成物の同定
は下記に示す理化学的性質により行った。
ニル）−２−オクチン−１−オン２．００ｇ（８．１３
ｍｍｏｌ）をピリジン８．０ｍｌに溶解し、無水酢酸
８．０ｍｌを加え、氷冷で２時間撹拌した。反応混合物
に氷冷で１Ｎ塩酸５０ｍｌを加えエーテル１００ｍｌで
３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）
で精製したところ、１−（４−アセトキシ−３−メトキ
シフェニル）−２−オクチン−１−オンを油状物として
２．２１ｇ（９４．４％）得た。得られた生成物の同定
は下記に示す理化学的性質により行った。
【００３９】赤外吸収スペクトル：ＩＲνｍａｘ ｃｍ
−１（ＮａＣｌ）：２９３２， ２８６４， ２２１
６， １７７０， １６４４， １５９８，１５０２，
１４６６， １４１４， １３７０， １３２６，
１２８２，１２３２， １２１０， １１９４， １１
７０， １０３２， ７４４， ４６２， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２，１．９） ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９）
７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２） ３．９０（３
Ｈ，ｓ） ２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９） ２．３
３（３Ｈ，ｓ） １．７−１．６（２Ｈ，ｍ） １．５
−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２８
８（Ｍ＋，２．６％） ２４７（１７％） ２４６（１
００％） ２０３（１５％） １９０（１３％） １６
１（８．３％） １５１（２８％） ７９（１１％）
５５（９．５％） ４３（３５％） ４１（８．４％）
−１（ＮａＣｌ）：２９３２， ２８６４， ２２１
６， １７７０， １６４４， １５９８，１５０２，
１４６６， １４１４， １３７０， １３２６，
１２８２，１２３２， １２１０， １１９４， １１
７０， １０３２， ７４４， ４６２， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２，１．９） ７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９）
７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２） ３．９０（３
Ｈ，ｓ） ２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９） ２．３
３（３Ｈ，ｓ） １．７−１．６（２Ｈ，ｍ） １．５
−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
８） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２８
８（Ｍ＋，２．６％） ２４７（１７％） ２４６（１
００％） ２０３（１５％） １９０（１３％） １６
１（８．３％） １５１（２８％） ７９（１１％）
５５（９．５％） ４３（３５％） ４１（８．４％）
【００４０】実施例４１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オクチン−
１−オンの合成 下記の反応式、
１−オンの合成 下記の反応式、
【００４１】
【化７】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。
た。
【００４２】ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍ−ヘキサ
ン）１３．５ｍｌ（２１．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液２５ｍｌに、−３０℃で１−ヘプチン２．
５０ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時
間撹拌した。さらに、３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド２．５５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液１５ｍｌを滴下し、そのまま１７時間撹拌し
た。反応混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍ
ｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）で精製したところ、１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オクチンを油状物と
して３．６３ｇ（９０．５％）得た。
ン）１３．５ｍｌ（２１．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液２５ｍｌに、−３０℃で１−ヘプチン２．
５０ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま２時
間撹拌した。さらに、３，４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド２．５５ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液１５ｍｌを滴下し、そのまま１７時間撹拌し
た。反応混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍ
ｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：３）で精製したところ、１−（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−オクチンを油状物と
して３．６３ｇ（９０．５％）得た。
【００４３】次いで、１−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−１−ヒドロキシ−２−オクチン３．６０ｇ（１
３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１３０ｍｌに、
二酸化マンガン１３．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過
し、濾液を濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製したとこ
ろ、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オクチ
ン−１−オンを油状物として３．４２ｇ（９６．１％）
得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学的性質
により行った。
ル）−１−ヒドロキシ−２−オクチン３．６０ｇ（１
３．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液１３０ｍｌに、
二酸化マンガン１３．５ｇ（１５５ｍｍｏｌ）を加え、
室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過
し、濾液を濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製したとこ
ろ、１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オクチ
ン−１−オンを油状物として３．４２ｇ（９６．１％）
得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学的性質
により行った。
【００４４】赤外吸収スペクトル：ＩＲνｍａｘ ｃｍ
−１（ＮａＣｌ）：２９３２， ２２２０， １６３
６， １５８４， １５１２， １４６４，１４１８，
１２７２， １２５０， １２２２， １１７６，
１１３４，１０２２， ７６４， ７４８， ６１６，
４５２， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，２．０） ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ３．９７（３
Ｈ，ｓ） ３．９４（３Ｈ，ｓ） ２．４９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０） １．７−１．６（２Ｈ，ｍ） １．
５−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０）マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−Ｍ
Ｓ］：２６１（１８％） ２６０（Ｍ＋，１００％）
２１７（１２％） １７５（１１％） １６５（２８
％） １３８（１１％） ７９（１７％） ５５（９．
９％） ４１（９．４％）
−１（ＮａＣｌ）：２９３２， ２２２０， １６３
６， １５８４， １５１２， １４６４，１４１８，
１２７２， １２５０， １２２２， １１７６，
１１３４，１０２２， ７６４， ７４８， ６１６，
４５２， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．３，２．０） ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０）
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ３．９７（３
Ｈ，ｓ） ３．９４（３Ｈ，ｓ） ２．４９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０） １．７−１．６（２Ｈ，ｍ） １．
５−１．３（４Ｈ，ｍ） ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０）マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−Ｍ
Ｓ］：２６１（１８％） ２６０（Ｍ＋，１００％）
２１７（１２％） １７５（１１％） １６５（２８
％） １３８（１１％） ７９（１７％） ５５（９．
９％） ４１（９．４％）
【００４５】実験例１ ＤＴマウス線維芽細胞のＫ−ラス オンコジーン（ｒａ
ｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）活性化による癌化細胞、３Ｔ３
マウス線維芽細胞樹立株、ヒーラ（ＨｅＬａ）ヒト子宮
頸癌細胞、Ｔ２４ヒト膀胱癌細胞、ＭＣＦ７ヒト乳癌細
胞（エストロゲン依存性）およびＬ１２１０マウス白血
病細胞を夫々３×１０４個／ｍｌに調製し、９６穴マル
チプレートに１穴当たり１００μｌ播種し、３７℃、５
％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した。
ｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）活性化による癌化細胞、３Ｔ３
マウス線維芽細胞樹立株、ヒーラ（ＨｅＬａ）ヒト子宮
頸癌細胞、Ｔ２４ヒト膀胱癌細胞、ＭＣＦ７ヒト乳癌細
胞（エストロゲン依存性）およびＬ１２１０マウス白血
病細胞を夫々３×１０４個／ｍｌに調製し、９６穴マル
チプレートに１穴当たり１００μｌ播種し、３７℃、５
％ＣＯ２の条件下で２４時間培養した。
【００４６】上記実施例で得た各化合物を予めＤＭＳＯ
（ジメチルスルホキシド）に溶解後、リン酸緩衝溶液
（ＰＢＳ（−））で溶解後夫々の濃度に調整して（最終
ＤＭＳＯ濃度は０．５％である）、一穴当たり１０μｌ
添加した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８時間培養
した。しかる後、生存している細胞に特異的に反応し、
結晶を形成する性質を有する５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ［３
−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液を一穴当た
り２０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時
間培養後、０．０１Ｎ ＨＣｌ−１０％ドデシル硫酸ナ
トリウム（ＳＤＳ）溶液を一穴当たり１００μｌ添加し
て反応を停止させた。さらに、一晩培養し結晶を溶解
後、ＥＬＩＳＡリーダー（５４０〜６９０ｎｍ）にて吸
光度を測定した。各細胞の増殖を５０％阻害する実施例
化合物の濃度ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）として求めた。得
られた結果を以下の表１に示す。
（ジメチルスルホキシド）に溶解後、リン酸緩衝溶液
（ＰＢＳ（−））で溶解後夫々の濃度に調整して（最終
ＤＭＳＯ濃度は０．５％である）、一穴当たり１０μｌ
添加した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４８時間培養
した。しかる後、生存している細胞に特異的に反応し、
結晶を形成する性質を有する５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴ［３
−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５
−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液を一穴当た
り２０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ２の条件下で４時
間培養後、０．０１Ｎ ＨＣｌ−１０％ドデシル硫酸ナ
トリウム（ＳＤＳ）溶液を一穴当たり１００μｌ添加し
て反応を停止させた。さらに、一晩培養し結晶を溶解
後、ＥＬＩＳＡリーダー（５４０〜６９０ｎｍ）にて吸
光度を測定した。各細胞の増殖を５０％阻害する実施例
化合物の濃度ＩＣ５０（μｇ／ｍｌ）として求めた。得
られた結果を以下の表１に示す。
【００４７】なお、表中のＲ１〜Ｒ３は、下記の一般式
（４）で表される化合物の置換基に対応するものであ
る。。
（４）で表される化合物の置換基に対応するものであ
る。。
【００４８】
【化８】
【００４９】
【表１】
【００５０】
【発明の効果】以上説明してきたように本発明の新規ベ
ンゾイル基含有アセチレン系化合物を有効成分とする抗
腫瘍剤は、優れた抗腫瘍活性を示す。
ンゾイル基含有アセチレン系化合物を有効成分とする抗
腫瘍剤は、優れた抗腫瘍活性を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 板東 千波 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内
Claims (5)
- 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜５のアルコキシ基、Ｒ２は炭
素数１〜５のアルコキシ基、水酸基または炭素数１〜５
のアシルオキシ基、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜５
のアルコキシ基およびＲ４は炭素数１〜８のｎ−アルキ
ル基を示す）で表される新規ベンゾイル基含有アセチレ
ン系化合物。 - 【請求項２】 Ｒ４がｎ−ペンチル基である請求項１記
載の新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合物。 - 【請求項３】 Ｒ１がメトキシ基である請求項２記載の
新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合物。 - 【請求項４】 Ｒ２がメトキシ基、水酸基またはアセト
キシ基である請求項３記載の新規ベンゾイル基含有アセ
チレン系化合物。 - 【請求項５】 Ｒ３が水素原子またはメトキシ基である
請求項４記載の新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合
物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7129394A JPH07258145A (ja) | 1994-03-17 | 1994-03-17 | 新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7129394A JPH07258145A (ja) | 1994-03-17 | 1994-03-17 | 新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07258145A true JPH07258145A (ja) | 1995-10-09 |
Family
ID=13456496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7129394A Pending JPH07258145A (ja) | 1994-03-17 | 1994-03-17 | 新規ベンゾイル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07258145A (ja) |
-
1994
- 1994-03-17 JP JP7129394A patent/JPH07258145A/ja active Pending
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