JPH07258213A - 新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】下記の一般式 【化１】 （式中、Ｒ_１は水素原子、置換または無置換のアルキル
基、アルケニル基、アルカジエニル基またはアルキニル
基、あるいは置換または無置換のスルフォニル基、およ
びＲ_２は−（ＣＨ_２）ｎＲ_３（ただし、ｎは１〜４の整
数、Ｒ_３はメチル基、水酸基またはカルボキシル基を示
す）または置換または無置換のフェニル基を示す）で表
される新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物で
ある。 【効果】 優れた抗腫瘍活性を示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規３−インドリル基
含有アセチレン系化合物およびこれを有効成分とする抗
腫瘍剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】わが国の死因の第一位は癌によるもので
あり、癌に対する社会的関心は高く、癌の予防、治療の
ためにあらゆる面からのアプローチが行われ、総合的に
研究がなされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】これらの研究成果は着
実に癌撲滅のために貢献しているが、さらにより抗腫瘍
活性が高く、副作用の少ない抗腫瘍剤の開発が望まれて
いた。そこで本発明の目的は、抗腫瘍活性が高く、副作
用の少ない新規化合物およびこれを有効成分とする抗腫
瘍剤を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、乾癬症治療剤の有
効成分として開発された新規化合物の中に優れた抗腫瘍
作用を有するものがあることを突き止め、その化合物の
当該作用の発現部分と推定される構造を中心にさらに研
究を重ねたところ、特定３−インドリル基含有アセチレ
ン系化合物が優れた抗腫瘍活性を有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。

【０００５】即ち、本発明は、次の一般式

【化４】 （式中、Ｒ_１は（ａ）水素原子、（ｂ）（Ｃ_１−５）ア
ルキル基、（Ｃ_２−６）アルケニル基、（Ｃ_２−１５）
アルカジエニル基または（Ｃ_２−６）アルキニル基（各
々無置換、またはｉ）フェニル基（無置換または１個も
しくは２個のハロゲン原子で置換されたもの）、ｉｉ）
オキソ基、ｉｉｉ）−ＣＯＯ（Ｃ_１−５）アルキル
基）、ｉｖ）−ＮＨ（Ｃ_１−５）アルキル基、ｖ）−Ｎ
［（Ｃ_１−５）アルキル基）］_２およびｖｉ）

【化５】 からなる置換基群から選ばれた置換基で置換されたも
の）、あるいは（ｃ）

【化６】 （式中、フェニル基は無置換または（Ｃ_１−５）アルキ
ル基で置換されたもの）、並びにＲ_２は−（ＣＨ_２）ｎ
Ｒ_３（ただし、ｎは１〜４の整数、Ｒ_３はメチル基水酸
基またはカルボキシル基を示す）またはフェニル基（無
置換または（Ｃ_１−５）アルコキシ基、（Ｃ_１−５）ア
ルキル基、水酸基、ハロゲン原子およびトリハロメチル
基からなる群から選ばれた１〜３個の置換基で置換され
たもの）を示す）で表される新規３−インドリル基含有
アセチレン系化合物である。

【０００６】上記（１）式で表される本発明の化合物の
好適例として、下記のものを挙げることができる。 （イ）上記（１）式中、Ｒ_１がエチル基の３−インドリ
ル基含有アセチレン系化合物、さらに好ましくは、この
うちＲ_２がｎ−ペンチル基、３−カルボキシプロピル
基、４−ヒドロキシブチル基、フェニル基、４−クロロ
フェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、４
−トリフルオロメチルフェニル基または３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル基である３−インドリル基含有
アセチレン系化合物。

【０００７】（ロ）上記（１）式中、Ｒ_１が３−（Ｎ−
ジメチルアミノ）プロピル基または３−（４−メチル−
ピペラジン）プロピル基、およびＲ_２が３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル基である３−インドリル基含有
アセチレン系化合物。

【０００８】（ハ）上記（１）式中、Ｒ_２がフェニル基
である３−インドリル基含有アセチレン系化合物、さら
に好ましくは、このうちＲ_１が水素原子、ゲラニル基、
２−プロピニル基、４−トルエンスルフォニル基、３−
フルオロベンゾイル基またはエチルアセチル基である３
−インドリル基含有アセチレン系化合物。

【０００９】（ニ）上記（１）式中、Ｒ_１が水素原子ま
たは２−プロピニル基、およびＲ_２がｎ−ペンチル基で
ある３−インドリル基含有アセチレン系化合物。

【００１０】また、本発明の新規３−インドリル基含有
アセチレン系化合物は、上記（１）式中、Ｒ_１が−ＮＨ
（Ｃ_１−５）アルキル基、−Ｎ［（Ｃ_１−５）アルキル
基）］_２または

【化７】 で置換された（Ｃ_１−５）アルキル基のマレイン酸塩も
含むものである。かかるマレイン酸塩は、好ましくは上
記（１）式中、Ｒ_１が３−（Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
ピル基または３−（４−メチル−ピペラジン）プロピル
基でＲ_２が３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル基で
ある３−インドリル基含有アセチレン系化合物のマレイ
ン酸塩であり、さらに好ましくは、このうちＲ_１が３−
（Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル基であるマレイン酸塩
である。

【００１１】更に、本発明は、上記新規３−インドリル
基含有アセチレン系化合物またはそのマレイン酸塩を有
効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。以下に、本
発明の好適化合物の製造例について説明する。

【００１２】Ａ．上記（１）式におけるＲ_１にカルボニ
ル基（例えばベンゾイル基、エトキシカルボニルメチル
基）を有さない化合物の場合：下記（２）式で表される
３−インドールカルバルデヒドに置換基Ｒ_１に対応する
化合物のハロゲン化物Ｒ_１−Ｘ（ＸはＣｌ，Ｂｒ，Ｉ）
を水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下で
反応させて、Ｎ−置換−３−インドールカルバルデヒド
（３）を得る。ついで、この化合物（３）と、下記反応
式で表される末端アセチレン化合物とを反応させ、精製
することなく二酸化マンガンまたはピリジニウムジクロ
メート（ＰＤＣ）、ピリジニウムクロロクロメート（Ｐ
ＣＣ）等のクロム系酸化剤により酸化し、目的化合物
（１）を得ることができる。

【００１３】

【化８】

【００１４】なお、Ｒ_２がフェニル基でかつ置換基とし
て水酸基を有する場合には、カップリングの際に保護基
としてｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基が導
入されたＲ_２を用い、酸化後に保護基であるＴＢＤＭＳ
基を外せばよい。また、Ｒ_１がアミノアルキル基である
ものについては、そのメタノール溶液にマレイン酸のエ
ーテル溶液を加えることによって、マレイン酸塩を得る
ことができる。

【００１５】上記（１）式中、Ｒ_２がヒドロキシ−ｎ−
アルキル基またはカルボキシ−ｎ−アルキル基の場合
は、上記末端アセチレンの代わりに、リチオ化したｎ−
アルキン−１−オールを用いて次式に従い中間体（４）
を得、この中間体を二酸化マンガンで酸化することによ
り、Ｒ_２がｎ−ヒドロキシアルキル基の目的化合物
（５）を得ることができる。また、この化合物（５）を
Ｊｏｎｅｓ試薬で酸化することにより、Ｒ_２がカルボキ
シ−ｎ−アルキル基の目的化合物（６）を得ることがで
きる。

【００１６】

【化９】

【００１７】Ｂ．上記（１）式におけるＲ_１にカルボニ
ル基を有する化合物の場合：まず、上記Ａの場合の反応
手順と同様にして、置換基Ｒ_１としてトルエンスルフォ
ニル基（Ｔｓ）を有する化合物（７）を合成する。その
後、下記反応式に従い、まず置換基Ｒ_１として水素原子
を有する本発明の目的化合物（８）を合成し、しかる後
カルボニル基含有置換基を導入し、目的化合物（１）を
得ることができる。

【００１８】

【化１０】

【００１９】次に、本発明の化合物の投与量および製剤
化について説明する。本発明の化合物はそのまま、ある
いは慣用の製剤担体とともに動物およびヒトに投与する
ことができる。投与形態としては特に制限がなく、必要
に応じて適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経
口剤を挙げることができる。

【００２０】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年齢、体重、疾患の程度によって異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として１０〜６００
０ｍｇを、一日数回に分けて服用するのが適当と思われ
る。

【００２１】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法にしたがって製造するこ
とができる。

【００２２】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他、
結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、
矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。

【００２３】夫々の具体例は以下に示す通りである。 結合剤 デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることがで
きる。

【００２４】崩壊剤 デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。

【００２５】界面活性剤 ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０等を挙げることができ
る。

【００２６】滑沢剤 タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル等を挙げることができる。

【００２７】流動性促進剤 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等を挙げること
ができる。

【００２８】また、本発明の化合物は、懸濁液、エマル
ジョン液、シロップ剤、エリキシル剤としても投与する
ことができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色
剤を含有させてもよい。

【００２９】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、
通常、成人で本発明の化合物の重量として一日１〜１０
０ｍｇまでの静注、点滴静射、皮下注射、筋肉注射が適
当と思われる。

【００３０】これらの非経口剤は常法によって製造さ
れ、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブ
ドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、
ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール等を用いることができる。さらに
必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
でいる。さらに必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、
防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。

【００３１】

【実施例】次に本発明を実施例に基づき具体的に説明す
る。 実施例１１−（１−エチル−３−インドリル）−３−フェニル−
２−プロピン−１−オンの合成 まず、下記の反応式、

【００３２】

【化１１】 に基づき以下のようにしてＮ−エチル−３−インドール
カルバルデヒドを合成した。

【００３３】３−インドールカルバルデヒド３３．２ｇ
（２２９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液３００
ｍｌを氷冷し、水素化ナトリウム６．６０ｇ（２７５
ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後ジエチル硫酸３９．０
ｍｌ（２９９ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ、析出物を濾取したとこ
ろ、鱗片状の結晶としてＮ−エチル−３−インドールカ
ルバルデヒド２８．６ｇ（７２．２％）を得た。次い
で、下記の反応式、

【００３４】

【化１２】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００３５】フェニルアセチレン１．４ｇ（１３．３ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液に−４０℃でｎ−ブ
チルリチウム８．２ｍｌ（１３．４ｍｍｏｌ）を加え４
５分間攪拌し、更に、１−エチル−３−インドールカル
バルデヒド２．０ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒド
ロフラン溶液を加え１時間攪拌した。反応混合物をエー
テルで抽出し、水洗、乾燥、濃縮した後、再度、７５ｍ
ｌのジクロロメタンに溶解してジクロロメタン溶液と
し、この溶液に二酸化マンガン１２ｇ（１３４ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、濾液を濃縮した後、カラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し濃縮
したところ、橙黄色の油状物として１−（１−エチル−
３−インドリル）−３−フェニル−２−プロピン−１−
オンを２．９５ｇ（９３％）得た。得られた生成物の同
定は下記に示す理化学的性質により行った。

【００３６】赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ
^−１：ｎｅａｔ ２１９２， １６０４， １５２０， １３９２， ７
４８ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ（Ｊ＝Ｈｚ）：１．５５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３）， ４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３），７．３〜７．４（６Ｈ，ｍ）， ７．６５
（２Ｈ，ｍ）， ８．０２（１Ｈ，ｓ）， ８．４５
（１Ｈ，ｍ） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２７
３（Ｍ^＋，８２％） ２４５（１００％） ２３０（９
７％）

【００３７】実施例２１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−２−オクチン−
１−オンの合成 下記の反応式、

【００３８】

【化１３】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００３９】ｎ−ブチルリチウム５．０ｍｌ（８．０ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに、−５０
℃で１−ヘプチン０．６６ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン溶液５ｍｌを滴下し、そのまま３０分間
撹拌した。さらに、Ｎ−エチル−３−インドールカルバ
ルデヒド１．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液５ｍｌをゆっくりと滴下し、−５０℃で６０分
間撹拌した。反応混合物に水３０ｍｌを加え、エーテル
３０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮
物をジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、二酸化マンガン
５．０ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌し
た。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精
製したところ、１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−
２−オクチン−１−オンを油状物として１．３７ｇ（８
８％）得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学
的性質により行った。

【００４０】赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ
^−１（ＮａＣｌ）：２９３２， ２２１２， １６０
６， １５２２， １４６２， １３９０，１２０８，
７４６， ４４８ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．３８（１Ｈ，ｍ） ７．
８８（１Ｈ，ｓ） ７．２９（３Ｈ，ｍ） ４．１４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４） ２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１） １．５１（６Ｈ，ｍ） １．４８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４） ０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１） マススペクトル：ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２６７
（Ｍ^＋，１００％） ２２４（６５％） ２１１（４１
％） １９６（２４％） １８２（２６％） １７２
（５４％） １４５（３７％） １３０（２５％ ）
４４（８４％）

【００４１】実施例３１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−７−ヒドロキシ
−２−ヘプチン−１−オンの合成 まず、下記の反応式、

【００４２】

【化１４】 に基づき以下のようにして１−（Ｎ−エチル−３−イン
ドリル）−１，７−ジヒドロキシ−２−ヘプチンを合成
した。

【００４３】５−ヘキシン−１−オール１．８３ｇ（１
８．７ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌ
に、−５０℃でｎ−ブチルリチウム２４ｍｌ（３８ ｍ
ｍｏｌ）を滴下し、そのまま６０分間撹拌した。さら
に、Ｎ−エチル−３−インドールカルバルデヒド３．０
０ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２
０ｍｌをゆっくりと滴下し、−５０℃で一晩撹拌した。
反応混合物に水７０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌ
で３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物を酢酸
エチル−ヘキサンで結晶化させたところ、１−（Ｎ−エ
チル−３−インドリル）−１，７−ジヒドロキシ−２−
ヘプチンを白色粉体として２．８５ｇ（６０．８％）得
た。

【００４４】次いで、下記の反応式、

【化１５】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００４５】１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−
１，７−ジヒドロキシ−２−ヘプチン２．３２ｇ（８．
５６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン８０ｍｌに溶かし、
二酸化マンガン７．４８ｇ（８６．０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾
過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝３：２）で精製したところ、１−（Ｎ−エチ
ル−３−インドリル）−７−ヒドロキシ−２−ヘプチン
−１−オンを油状物として１．８０ｇ（７８．３％）得
た。これを酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させたとこ
ろ、１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−７−ヒドロ
キシ−２−ヘプチン−１−オンを白色粉体として８４１
ｍｇ得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学的
性質により行った。

【００４６】融点：６０℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３４８０， ２９４０， ２２１６， １５８
２， １５７４， １５２４，１４６２， １３９８，
１２１６， １１２８， ７４６ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．３７（１Ｈ，ｍ） ７．
９３（１Ｈ，ｓ） ７．３０（３Ｈ，ｍ） ４．２０
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４） ３．７２（２Ｈ，ｍ）
２．５１（２Ｈ，ｍ）１．８１（２Ｈ，ｍ） １．７７
（２Ｈ，ｍ） １．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２６
９（Ｍ^＋，６０％） ２１１（３９％） １７２（１０
０％） １４５（２７％） 元素分析： 計算値； Ｃ：７５．８１％ Ｈ： ７．１１％
Ｎ： ５．２０％ 実測値； Ｃ：７５．８９％ Ｈ： ７．１３％
Ｎ： ５．３８％

【００４７】実施例４１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−７−オキソ−５
−ヘプチン酸の合成 下記の反応式、

【００４８】

【化１６】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００４９】上記実施例３において得た１−（Ｎ−エチ
ル−３−インドリル）−７−ヒドロキシ−２−ヘプチン
−１−オン９３３ｍｇ（３．４７ｍｍｏｌ）をアセトン
３０ｍｌに溶かし氷冷し、酸化クロム２．５５ｇと濃硫
酸２．００ｍｌと水３０ｍｌとからなるクロム酸溶液
５．０ｍｌを滴下し、そのまま３時間撹拌した。反応混
合物にイソプロピルアルコール２０ｍｌ、水１００ｍｌ
を加え、ジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出し、洗
浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー（メタノール：クロロホルム：ヘキサン＝１：５：
５）で精製後、クロロホルム−ヘキサンで結晶化させた
ところ、１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−７−オ
キソ−５−ヘプチン酸を淡黄色粉体として３８７ｍｇ
（３９．４％）得た。得られた生成物の同定は下記に示
す理化学的性質により行った。

【００５０】融点：１２６℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：２９２８， ２２２０， １７２２， １５２
２， １３９４， １２１４，７６０ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．２０（１Ｈ，ｍ），
８．１７（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．２
８（２Ｈ，ｍ）， ４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３）， ２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）， ２．５
０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２）， １．９６（２Ｈ，ｑｕ
ｉｎｔ，Ｊ＝７．２）， １．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２８
３（Ｍ^＋，１００％） ２２４（６１％） １７２（７
７％）

【００５１】実施例５３−（４−クロロフェニル）−１−（Ｎ−エチル−３−
インドリル）−２−プロピオン−１−オンの合成 まず、トリエチルフォスファイト７５．０ｇ（４５２ｍ
ｍｏｌ）を四塩化炭素３００ｍｌに溶かし、１２時間還
流した後、蒸留（ｂ．ｐ．１１６℃／９ｍｍＨｇ）する
ことにより、ジエチルトリクロロメタンフォスフォネー
ト９９．８ｇ（８６．８％）を得た。

【００５２】ついで、この化合物１０．０ｇ（３９．２
ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフラン混合溶液６
５ｍｌに、−１００℃を保ちながらｎ−ブチルリチウム
２５．０ｍｌ（４１．５ｍｍｏｌ）、続いて４−クロロ
ベンズアルデヒド５．４０ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）のエ
ーテル−テトラヒドロフラン混合溶液１５ｍｌをゆっく
りと滴下した。その後、ゆっくりと室温にもどし、１時
間還流後、さらに−５０℃に冷却し２Ｎ硫酸５０ｍｌを
加えた。反応混合物をエーテル５０ｍｌで３回で抽出
し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン）で精製したところ、１，１−ジ
クロロ−２−（４−クロロフェニル）−エテンを油状物
として２．５５ｇ（３２．２％）得た。

【００５３】ｎ−ブチルリチウム１７．０ｍｌ（２８．
２ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフラン混合溶液
４０ｍｌに、−７０℃で上記１，１−ジクロロ−２−
（４−クロロフェニル）−エテン２．５０ｇ（１２．０
ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフラン混合溶液１
０ｍｌを滴下した。その後、ゆっくりと室温にもどし、
２Ｎ硫酸３０ｍｌを加えた。反応混合物をエーテル５０
ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物を
蒸留（ｂ．ｐ．６５℃／１５ｍｍＨｇ）したところ、４
−クロロフェニルアセチレンを油状物として９００ｍｇ
（５４．９％）得た。この４−クロロフェニルアセチレ
ンを使用し、下記の反応式

【００５４】

【化１７】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００５５】４−クロロフェニルアセチレン０．８８０
ｇ（６．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０
ｍｌに、−５０℃でｎ−ブチルリチウム４．００ｍｌ
（６．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま６０分間撹拌
した。さらに、Ｎ−エチル−３−インドールカルバルデ
ヒド１．０１ｇ（５．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液１０ｍｌをゆっくりと滴下し、−５０℃で２．
５時間撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、酢酸
エチル５０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮し
た。濃縮物をジクロロメタン３０ｍｌに溶かし、二酸化
マンガン５．０ｇ（５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩
撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３）で精製後、結晶化させたところ、３−（４−クロロ
フェニル）−１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−２
−プロピオン−１−オンを白色粉体として９３５ｍｇ
（５１．９％）得た。得られた生成物の同定は下記に示
す理化学的性質により行った。

【００５６】融点：９９℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：２１９２， １５９０， １５２０， １３９
２， ７４８ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中 ）δ
［２００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４２（１Ｈ，ｍ） ７．
９９（１Ｈ，ｓ） ７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４） ７．３６（３
Ｈ，ｍ） ４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２） １．５
６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３０
７（Ｍ^＋，１００％） ２７９（８０％） ２６４（５
７％） １６３（２０％） 元素分析： 計算値； Ｃ：７４．１５％ Ｈ： ４．５８％
Ｎ： ４．５５％ 実測値； Ｃ：７４．１７％ Ｈ： ４．５７％
Ｎ： ４．７８％

【００５７】実施例６１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−３−（３，４，
５−トリメトキシフェニル）−２−プロピオン−１−オ
ンの合成 上記実施例５で得たジエチルトリクロロメタンフォスフ
ォネート１０．０ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）のエーテル−
テトラヒドロフラン混合溶液６５ｍｌに、−１００℃を
保ちながらｎ−ブチルリチウム２５．０ｍｌ（４１．５
ｍｍｏｌ）、続いて３，４，５−トリメトキシベンズア
ルデヒド７．５０ｇ（３８．３ｍｍｏｌ）のエーテル−
テトラヒドロフラン混合溶液１５ｍｌをゆっくりと滴下
した。その後、ゆっくりと室温にもどし、４５分間還流
後、さらに−５０℃に冷却し２Ｎ硫酸３０ｍｌを加え
た。反応混合物をエーテル５０ｍｌで３回抽出し、洗
浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製したとこ
ろ、１，１−ジクロロ−２−（３，４，５−トリメトキ
シフェニル）−エテンを油状物として３．５８ｇ（３
５．４％）得た。

【００５８】次いで、ｎ−ブチルリチウム１７．０ｍｌ
（２８．２ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフラン
混合溶液４０ｍｌに、−７０℃で化合物１，１−ジクロ
ロ−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−エテ
ン３．５０ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラ
ヒドロフラン混合溶液１０ｍｌを滴下した。その後、ゆ
っくりと室温にもどし、２Ｎ硫酸２０ｍｌを加えた。反
応混合物をエーテル５０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥
後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製したところ、３，
４，５−トリメトキシフェニルアセチレンを油状物とし
て２．０４ｇ（８０．０％）得た。この３，４，５−ト
リメトキシフェニルアセチレンを使用し、下記の反応式

【００５９】

【化１８】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００６０】３，４，５−トリメトキシフェニルアセチ
レン２．００ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン溶液２０ｍｌに、−５０℃でｎ−ブチルリチウム
７．００ｍｌ（１１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま
６０分間撹拌した。さらに、Ｎ−エチル−３−インドー
ルカルバルデヒド１．６４ｇ（９．４８ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン溶液１０ｍｌをゆっくりと滴下し、−
７０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加
え、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、
濃縮した。濃縮物をジクロロメタン６０ｍｌに溶かし、
二酸化マンガン８．２ｇ（９４ｍｍｏｌ）を加え、室温
で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾
液をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝２：３）で精製後、結晶化させたところ、１−（Ｎ−
エチル−３−インドリル）−３−（３，４，５−トリメ
トキシフェニル）−２−プロピオン−１−オンを白色粉
体として２．６６ｇ（７７．３％）得た。得られた生成
物の同定は下記に示す理化学的性質により行った。

【００６１】融点：１５１℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：２１９６， １６０４， １５７８， １５０
４， １４５４， １４１４，１３９４， １３４４，
１２３６， １２１２， １１２６， １００２，７
４２ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４６（１Ｈ，ｍ） ８．０３
（１Ｈ，ｓ） ７．３５（３Ｈ，ｍ） ６．９０（２
Ｈ，ｓ） ４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３） ３．９
０（９Ｈ，ｓ）１．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３６
３（Ｍ^＋，１００％） ３３５（２４％） ３２０（６
０％） 元素分析： 計算値； Ｃ：７２．７１％ Ｈ： ５．８２％
Ｎ： ３．８５％ 実測値； Ｃ：７２．５６％ Ｈ： ５．９６％
Ｎ： ４．０２％

【００６２】実施例７１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−３−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）−２−プロピオン−１−オン
の合成 上記実施例５で得たジエチルトリクロロメタンフォスフ
ォネート１０．０ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）のエーテル−
テトラヒドロフラン混合溶液６０ｍｌに、−１００℃を
保ちながらｎ−ブチルリチウム２５．０ｍｌ（４１．５
ｍｍｏｌ）、続いて４−トリフロロメチルベンズアルデ
ヒド５．６８ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）のエーテル−テト
ラヒドロフラン混合溶液１５ｍｌをゆっくりと滴下し
た。その後、ゆっくりと室温にもどした後，−５０°Ｃ
に冷却し２Ｎ硫酸３０ｍｌを加えた。反応混合物をエー
テル５０ｍｌで３回で抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮し
た。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で
精製したところ、１，１−ジクロロ−２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）−エテンを油状物として３．６
４ｇ（４６．３％）得た。

【００６３】ついで、ｎ−ブチルリチウム１８．０ｍｌ
（２９．９ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフラン
混合溶液４０ｍｌに、−７０℃で１，１−ジクロロ−２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エテン３．２
７ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフ
ラン混合溶液２０ｍｌを滴下した。その後、ゆっくりと
室温にもどし、２Ｎ硫酸１０ｍｌを加えた。反応混合物
をエーテル５０ｍｌで３回で抽出し、洗浄、乾燥後、濃
縮した。濃縮物を蒸留（ｂ．ｐ．５５℃／３０ｍｍＨ
ｇ）したところ、４−トリフルオロメチルフェニルアセ
チレンを油状物として８８６ｍｇ（３８．４％）得た。
この４−トリフルオロメチルフェニルアセチレンを使用
し、下記の反応式２

【００６４】

【化１９】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００６５】４−トリフルオロメチルフェニルアセチレ
ン８６６ｍｇ（５．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液３０ｍｌに、−３０℃でｎ−ブチルリチウム３．
５０ｍｌ（５．８１ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま６０
分間撹拌した。さらに、Ｎ−エチル−３−インドールカ
ルバルデヒド８０１ｍｇ（４．６３ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液３０ｍｌをゆっくりと滴下し、−５０
℃で一晩撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、酢
酸エチル５０ｍｌで２回で抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮
した。濃縮物をジクロロメタン４０ｍｌに溶かし、二酸
化マンガン４．０ｇ（４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３
時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝
１：５）で精製後、結晶化させたところ、１−（Ｎ−エ
チル−３−インドリル）−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−２−プロピン−１−オンを白色粉体とし
て５７１ｍｇ（３６．１％）得た。得られた生成物の同
定は下記に示す理化学的性質により行った。

【００６６】融点：１１５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：２２０８， １６０６， １５２０， １３９
０， １３２２， １１９６，１１６６， １１３０，
１１０４， １０６６， １０５４， ７４６ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４３（１Ｈ，ｍ） ８．０１
（１Ｈ，ｓ） ７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４）
７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４） ７．３７（３Ｈ，
ｍ） ４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４） １．５７
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３４
１（Ｍ^＋，２３％） ３１３（１３％） ２９８（１１
％） ５７（２０％） ４４（１００％） 元素分析： 計算値； Ｃ：７０．３８％ Ｈ： ４．１３％
Ｎ： ４．１０％ 実測値； Ｃ：７０．３６％ Ｈ： ４．３６％
Ｎ： ４．３０％

【００６７】実施例８１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−３−（４−ヒド
ロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロピオン−１
−オンの合成 ４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド１５．
２ｇ（０．１０ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液
に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド１８．１ｇ
（０．１２ｍｏｌ）、イミダゾール１３．６ｇ（０．２
０ｍｏｌ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物
を氷水７００ｍｌ中に注ぎ、エーテル３００ｍｌで３回
抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精
製したところ、４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−メトキシベンズアルデヒドを油状物として２１．２
ｇ（７９．４％）得た。

【００６８】ついで、上記実施例５で得たジエチルトリ
クロロメタンフォスフォネート１０．０ｇ（３９．２ｍ
ｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフラン混合溶液６０
ｍｌに、−１００℃を保ちながらｎ−ブチルリチウム２
５．０ｍｌ（４１．５ｍｍｏｌ）、続いて４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３−メトキシベンズアルデヒ
ド８．７０ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラ
ヒドロフラン混合溶液４０ｍｌをゆっくりと滴下した。
その後、ゆっくりと室温にもどした後、−５０℃に冷却
し２Ｎ硫酸２０ｍｌを加えた。反応混合物をエーテル５
０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物
をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製したと
ころ、２−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−メトキシフェニル）−１，１−ジクロロエテンを油状
物として４．４６ｇ（４０．９％）得た。

【００６９】しかる後、ｎ−ブチルリチウム１７．０ｍ
ｌ（２８．２ｍｍｏｌ）のエーテル−テトラヒドロフラ
ン混合溶液３０ｍｌに、−７０℃で２−（４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−３−メトキシフェニル）−
１，１−ジクロロエテン４．４０ｇ（１３．２ｍｍｏ
ｌ）のエーテル−テトラヒドロフラン混合溶液２０ｍｌ
を滴下した。その後、ゆっくりと室温にもどし、２Ｎ硫
酸１０ｍｌを加えた。反応混合物をエーテル５０ｍｌで
３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：ヘキサン＝１：
５）で精製したところ、４−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−３−メトキシフェニルアセチレンを油状物とし
て２．９６ｇ（８５．３％）得た。この４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−メトキシフェニルアセチレ
ンを使用し、下記の反応式

【００７０】

【化２０】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００７１】ｎ−ブチルリチウム７．５０ｍｌ（１２．
５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに、−
７０℃で４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メ
トキシフェニルアセチレン２．９０ｇ（１１．０ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下し、その
まま６０分間撹拌した。さらに、Ｎ−エチル−３−イン
ドールカルバルデヒド１．７３ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下
し、−６０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物に水５
０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで３回で抽出し、洗
浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン８０ｍ
ｌに溶かし、二酸化マンガン８．７ｇ（１００ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセラ
イトで濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：５）で精製したところ、３−
（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシ
フェニル）−１−（Ｎ−エチル−３−インドリル）−２
−プロピン−１−オンを油状物として１．５２ｇ（３
５．０％）得た。

【００７２】ついで、３−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−エチ
ル−３−インドリル）−２−プロピン−１−オン１．０
６ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５
０ｍｌに、−３０℃でテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド２．８ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）を滴下し、そのま
ま３０分間撹拌した。反応混合物に水５０ｍｌを加え、
酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮
した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝２：３）で精製後、クロロホルム−ヘキ
サンで結晶化させたところ、１−（Ｎ−エチル−３−イ
ンドリル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）−２−プロピン−１−オンを黄色粉体として５０
０ｍｇ（６４．３％）得た。得られた生成物の同定は下
記に示す理化学的性質により行った。

【００７３】融点：１４７℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３０９６， ２１８４， １５９８， １５５
４， １５１６， １４８８，１３９４， １３０６，
１２８８， １２５０， １１３０， １２２８，７
５４ プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４５（１Ｈ，ｍ） ８．０２
（１Ｈ，ｓ） ７．３５（３Ｈ，ｍ） ７．２４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，Ｊ＝１．６） ７．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６） ６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４） ６．０９（１Ｈ，ｓ） ４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．４） ３．９２（３Ｈ，ｓ） １．５６（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３１
９（Ｍ^＋，８２％） ２９１（１００％） ２７６（３
６％） ２４８（２２％）

【００７４】実施例９１−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−３−インドリル）
−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２
−プロピオン−１−オンの合成 ３−インドールカルバルデヒド４．００ｇ（２７．６ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液８０ｍｌに、３−
ジメチルアミノプロピルクロリド塩酸塩５．００ｇ（３
１．６ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で水素化ナトリウ
ム（６０％オイル中）３．２０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２２時間撹拌した。反応混合物に水７０
ｍｌを加え、酢酸エチル８０ｍｌで３回抽出し、洗浄、
乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー
（メタノール：クロロホルム＝１：６）で精製し、Ｎ−
ジメチルアミノプロピル−３−インドールカルバルデヒ
ドを油状物として３．８６ｇ（６０．８％）得た。この
Ｎ−ジメチルアミノプロピル−３−インドールカルバル
デヒドを使用し、下記の反応式

【００７５】

【化２１】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００７６】ｎ−ブチルリチウム７．００ｍｌ（１１．
６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌに、−
３０℃で４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メ
トキシフェニルアセチレン２．３８ｇ（９．０５ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下し、その
まま１時間撹拌した。さらにＮ−ジメチルアミノプロピ
ル−３−インドールカルバルデヒド１．８７ｇ（８．１
３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌをゆっ
くりと滴下し、−３０℃で２時間撹拌した後、室温で２
時間撹拌した。反応混合物に水７０ｍｌを加え、酢酸エ
チル９０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。
濃縮物をジクロロメタン７０ｍｌに溶かし、二酸化マン
ガン７．０ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時
間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液をカ
ラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝
１：２０）で精製したところ、３−（４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−
（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−３−インドリル）−２
−プロピン−１−オンを油状物として２．６３ｇ（６
５．９％）得た。

【００７７】次いで、３−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−ジメ
チルアミノプロピル−３−インドリル）−２−プロピン
−１−オン３．０３ｇ（６．１８ｍｍｏｌ）のテトラヒ
ドロフラン溶液７０ｍｌに、−３０℃でテトラブチルア
ンモニウムフルオライド７．４０ｍｌ（７．４０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、そのまま３０分間撹拌した。反応混合物
に水７０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで３回抽出
し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマト
グラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：９）で精
製したところ、１−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−３
−インドリル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ
フェニル）−２−プロピン−１−オンを固体として２．
１９ｇ（９４．４％）得た。得られた生成物の同定は下
記に示す理化学的性質により行った。

【００７８】融点：６１℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＮａＣ
ｌ）：２９５２， ２１８４， １５９２， １５７
４， １５１４， １４８６，１４６４， １３９２，
１３０２， １２６４， １２０８， １１６６，１
１４６， １１２４， １０６６， １０３２， ９７
６， ８９６，７４８， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４６−８．４２（１Ｈ，ｍ）
８．０６（１Ｈ，ｓ） ７．４２−７．２９（３Ｈ，
ｍ） ７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，Ｊ＝８．
３） ７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７） ６．９０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７） ３．８９（３Ｈ，ｓ） ２．２９−２．２３
（２Ｈ，ｍ） ２．２４（６Ｈ，ｓ） ２．０７−２．
００（２Ｈ，ｍ） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３７
６（Ｍ^＋，３２％） ３０５（３４％） １７５（２０
％） １３０（１７％） ５８（１００％）

【００７９】実施例１０３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−
（Ｎ−（１−メチル−４−プロピルピペラジン）−３−
インドリル）−２−プロピン−１−オンの合成 １−メチルピペラジン５．００ ｍｌ（４５．５ｍｍｏ
ｌ）のジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌに、１−ブ
ロモ−３−クロロプロパン５．００ｍｌ （５１．０ｍ
ｍｏｌ）を加えた後、氷冷下で水素化ナトリウム（６０
％ オイル中）３．００ｇ（７５．０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で４０時間撹拌した。反応混合物に水１００ｍ
ｌを加え、クロロホルム９０ｍｌで３回抽出し、洗浄、
乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー
（メタノール：クロロホルム＝１：９）で精製し、１−
（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジンを油状
物として２．１５ｇ（２６．７％）得た。

【００８０】次いで、３−インドールカルバルデヒド
１．３５ ｇ（９．３１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムア
ミド溶液５０ｍｌに、氷冷下で水素化ナトリウム（６０
％ オイル中）０．６５０ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）を加
え、そのまま１５分間撹拌した後、１−（３−クロロプ
ロピル）−４−メチルピペラジン２．１４ｇ（１２．１
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液４０ｍｌを滴下
し、そのまま３０分間、さらに室温で２１時間撹拌し
た。反応混合物を氷水１００ｍｌ中に注ぎ、クロロホル
ム１００ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。
濃縮物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロ
ロホルム＝１：７）で精製し、Ｎ−（１−メチル−４−
プロピルピペラジン）−３−インドールカルバルデヒド
を油状物として２．３８ｇ（８９．８％）得た。このＮ
−（１−メチル−４−プロピルピペラジン）−３−イン
ドールカルバルデヒドを使用し、下記の反応式

【００８１】

【化２２】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００８２】ｎ−ブチルリチウム７．００ｍｌ（１１．
６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１５ｍｌに、−
３０℃で４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メ
トキシフェニルアセチレン２．５７ｇ（９．７７ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌを滴下し、その
まま１時間撹拌した。さらに、Ｎ−（１−メチル−４−
プロピルピペラジン）−３−インドールカルバルデヒド
２．３２ｇ（８．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下し、−３０℃で２時間撹
拌した後、室温で３日間撹拌した。反応混合物に水６０
ｍｌを加え、酢酸エチル６０ｍｌで３回抽出し、洗浄、
乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン７０ｍｌに
溶かし、二酸化マンガン７．０ｇ（８０ｍｍｏｌ）を加
え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾
過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（メタノール：
クロロホルム＝１：１０）で精製したところ、３−（４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メトキシフェ
ニル）−１−（Ｎ−（１−メチル−４−プロピルピペラ
ジン）−３−インドリル）−２−プロピン−１−オンを
油状物として６３１ｍｇ（１４．２％）得た。

【００８３】次いで、３−（４−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−（１
−メチル−４−プロピルピペラジン）−３−インドリ
ル）−２−プロピン−１−オン１５４ｍｇ（０．２８ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２０ｍｌに、−３０
℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド０．３６ｍｌ
（０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま６０分間撹拌
した。反応混合物に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル３０
ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物を
カラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム
＝１：１０）で精製したところ、３−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）−１−（Ｎ−（１−メチル−
４−プロピルピペラジン）−３−インドリル）−２−プ
ロピン−１−オンを固体として１１９ｍｇ（９８．３
％）得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学的
性質により行った。

【００８４】融点：７２℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＮａＣ
ｌ）：２９４４， ２８０８， ２１８４， １５９
４， １５１４， １４８６，１４６４， １３９２，
１２８４， １２６４， １２１４， １１７８，１
１４２， １１２４， １０６６， ７４８， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３中）δ［２
００ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４６−８．４１（１Ｈ，ｍ）
８．０５（１Ｈ，ｓ） ７．４３−７．２９（３Ｈ，
ｍ） ７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，Ｊ＝１．
８） ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８） ６．９１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３） ４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５） ３．９１（３Ｈ，ｓ） ２．４４−２．２５
（１０Ｈ，ｍ） ２．２６（３Ｈ，ｓ） ２．０４（２
Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．５） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：４３
２（３０％） ４３１（Ｍ^＋，１００％） ３８８（１
９％） ３０５（４１％） １７５（４６％） １１３
（２２％） １１１（２９％） ７０（３７％） ４
３（１８％） ４２（２０％）

【００８５】実施例１１１−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−３−インドリル）
−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２
−プロピン−１−オンマレイン酸塩の合成 下記の反応式

【００８６】

【化２３】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００８７】１−（Ｎ−ジメチルアミノプロピル−３−
インドリル）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）−２−プロピオン−１−オン６３６ｍｇ（１．
６９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１５ｍｌにマレイン酸
１８６ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液１５ｍ
ｌを加えて撹拌し、析出物を洗浄したところ、１−（Ｎ
−ジメチルアミノプロピル−３−インドリル）−３−
（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−２−プロ
ピン−１−オンマレイン酸塩を固体として４５０ｍｇ
（５４．０％）得た。得られた生成物の同定は下記に示
す理化学的性質により行った。

【００８８】融点：６５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３４３６， ２１８８， １５８８， １５１
６， １４８６， １４６６，１３９２， １２６２，
１２１０， １１４４， １０７８， １０３０，９
７６， ８６４， ７４８，

【００８９】実施例１２１−（Ｎ−ゲラニル−３−インドリル）−３−フェニル
−２−プロピン−１−オンの合成 ３−インドールカルバルデヒド５．００ｇ（３４．５ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌに、氷
冷下で水素化ナトリウム（６０％ オイル中）２．０６
ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま１５分間撹
拌した後、ゲラニルブロミド９．７０ｇ（４４．７ｍｍ
ｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌを滴下
し、そのまま１時間、さらに室温で１．５時間撹拌し
た。反応混合物を氷水２００ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル
１２０ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃
縮物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサ
ン＝１：５）で精製し、Ｎ−ゲラニル−３−インドール
カルバルデヒドを油状物として９．５８ｇ（９８．９
％）得た。このＮ−ゲラニル−３−インドールカルバル
デヒドを使用して下記の反応式

【００９０】

【化２４】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００９１】ｎ−ブチルリチウム５．２０ｍｌ（８．５
８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌに、−
４０℃でフェニルアセチレン７９５ｍｇ（７．７９ｍｍ
ｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液２５ｍｌを滴下し、そ
のまま１時間撹拌した。さらに、Ｎ−ゲラニル−３−イ
ンドールカルバルデヒド１．９９ｇ（７．０８ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液２５ｍｌをゆっくりと滴
下し、−４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物に水
７０ｍｌを加え、酢酸エチル７０ｍｌで３回抽出し、洗
浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン６０ｍ
ｌに溶かし、二酸化マンガン６．２ｇ（７１ｍｍｏｌ）
を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライト
で濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：７）で精製したところ、１−（Ｎ−
ゲラニル−３−インドリル）−３−フェニル−２−プロ
ピン−１−オンを油状物として１．６４ｇ（６０．７
％）得た。得られた生成物の同定は下記に示す理化学的
性質により行った。

【００９２】赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ
^−１（ＮａＣｌ）：２９２０， ２１９２， １６０
６， １５１８， １４８８， １４６４，１４４４，
１３９０， １１６８， １０６０， ９４６， ７
４８， ６８８， ４４２， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４６−８．４１（１Ｈ，ｍ）
８．０１（１Ｈ，ｓ） ７．６６−７．６１（２Ｈ，
ｍ） ７．４８−７．２９（６Ｈ，ｍ） ５．４２（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８） ５．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）２．１１（４Ｈ，ｂ
ｒｓ） １．８５（３Ｈ，ｓ） １．６４（３Ｈ，ｓ）
１．５６（３Ｈ， ｓ） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３８
１（Ｍ^＋，４４％） ３１３（３０％） ３１２（２６
％） ２４６（２５％） ２４５（８３％） ２１７
（４２％） １２９（７２％） ８１（２２％） ６
９（１００％） ４１（７３％）

【００９３】実施例１３３−フェニル−１−（Ｎ−（２−プロピニル）−３−イ
ンドリル）−２−プロピン−１−オンの合成 ３−インドールカルバルデヒド５．００ｇ（３４．５ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１２０ｍｌに、炭
酸カリウム６．２３ｇ（４５．１ ｍｍｏｌ）、ヨウ化
カリウム０．７５ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温
で１時間撹拌した後、３−ブロモ−１−プロピン４．０
０ｍｌ（４５．０ ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２６時
間撹拌した。反応混合物を氷水３００ｍｌ 中に注ぎ、
析出物を濾取し、酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥後、
濃縮した。濃縮物をクロロホルム−ヘキサンで結晶化さ
せたところ、Ｎ−（２−プロピニル）−３−インドール
カルバルデヒドを粉体として４．０３ｇ（６８．３％）
得た。このＮ−（２−プロピニル）−３−インドールカ
ルバルデヒドを使用して下記の反応式

【００９４】

【化２５】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００９５】ｎ−ブチルリチウム１．９５ｍｌ（３．２
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌに、−
４０℃でフェニルアセチレン３２８ｍｇ（３．２２ ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを滴下し、
そのまま１時間撹拌した。さらに、Ｎ−（２−プロピニ
ル）−３−インドールカルバルデヒド５００ ｍｇ
（２．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液１０ｍ
ｌを滴下し、−３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物
に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで３回抽出
し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン
２５ｍｌに溶かし、二酸化マンガン２．５ｇ（２９ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物
をセライトで濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製後、クロロホ
ルム−ヘキサンで結晶化させたところ、３−フェニル−
１−（Ｎ−（２− プロピニル）−３−インドリル）−
２−プロピン−１−オンを粉体として１７７ｍｇ（２
２．４％）得た。得られた生成物の同定は下記に示す理
化学的性質により行った。

【００９６】融点：９２℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３２６８， ２１８８， １５８８， １５１
８， １４９０， １４６４，１３９０， １１７６，
１０６４， ９５４， ７５４， ７４４， ６９
０， ６５４， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４６−８．４２（１Ｈ，ｍ）
８．１４（１Ｈ，ｓ） ７．６７−７．６３（２Ｈ，
ｍ） ７．４６−７．３２（６Ｈ，ｍ） ４．９４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５ ）２．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
５） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２８
４（２２％） ２８３（Ｍ^＋，１００％） ２５５（２
４％） ２５４（１５％） ２１７（１１％） ２１６
（５２％） １２９（１４％） 元素分析： 計算値； Ｃ：８４．７８％ Ｈ： ４．６２％
Ｎ： ４．９４％ 測定値； Ｃ：８４．５６％ Ｈ： ４．８５％
Ｎ： ５．１７％

【００９７】実施例１４１−（Ｎ−（４−トルエンスルフォニル）−３−インド
リル）−３−フェニル−２−プロピン−１−オンの合成 ３−インドールカルバルデヒド８．０４ｇ（５５．４ｍ
ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液１００ｍｌに、炭
酸カリウム１７．０ｇ（１２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリ
ウム１．８２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で
４−トルエンスルフォニルクロリド１６．３ｇを加え、
そのまま３０分間撹拌した後室温で１８時間撹拌した。
さらに４−トルエンスルフォニルクロリド５．００ｇ
（合計：１１２ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を氷水４００ｍｌ中に注ぎ、析出物を濾
取し、氷冷したメタノールで洗浄したところ、Ｎ−（４
−トルエンスルフォニル）−３−インドールカルバルデ
ヒドを粉体として１３．５ｇ（８１．３％）得た。この
Ｎ−（４−トルエンスルフォニル）−３−インドールカ
ルバルデヒドを使用して下記の反応式

【００９８】

【化２６】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【００９９】ｎ−ブチルリチウム３６．５ｍｌ（６０．
２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌに、−
７０℃でフェニルアセチレン６．８２ｍｇ（６６．９
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを滴下
し、そのまま１．５時間撹拌した。さらに、Ｎ−（４−
トルエンスルフォニル）−３−インドールカルバルデヒ
ド１０．０ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液１００ｍｌを滴下し、−７０℃で１．５時間撹拌
した。反応混合物に水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル１
００ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮
物をジクロロメタン３００ｍｌに溶かし、二酸化マンガ
ン２９．０ｇ（３３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間
撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮
後、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化させたところ、１−
（Ｎ−（４−トルエンスルフォニル）−３−インドリ
ル）−３−フェニル−２−プロピン−１−オンを粉体と
して９．３３ｇ（７０．２％）得た。得られた生成物の
同定は下記に示す理化学的性質により行った。

【０１００】融点：１６１℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３１３６， ３０５２， ２１８４， １６２
２， １５３４， １４８２，１４４６， １３８４，
１２９４， １２２８， １１９０， １１７４，１
１３２， １１０２， １０８６， １０１８， １０
０４， ９９２， ９３６， ７８６， ７６０， ７
４６， ７２４， ７１４， ６８６， ６６２， ６
３２， ５８８， ５７２， ５３４， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４８（１Ｈ，ｓ） ８．３９−
８．３４（１Ｈ，ｍ） ７．９６−７．８５（３Ｈ，
ｍ） ７．７３−７．６８（２Ｈ，ｍ） ７．５１−
７．２７（７Ｈ，ｍ） ２．３７（３Ｈ，ｓ） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：４０
０（２１％） ３９９（Ｍ^＋，７６％） ２１７（１７
％） ２１６（６７％） ２１４（１１％） １８９
（１４％） １５５（２８％） １４３（６８％） １
２９（３６％） ９１（１００％）

【０１０１】実施例１５３−インドリル−１−フェニル−２−プロピン−１−オ
ンの合成 下記の反応式

【化２７】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【０１０２】１−（Ｎ−（４−トルエンスルフォニル）
−３−インドリル）−３−フェニル−２−プロピン−１
−オン２．４４ｇ（６．１１ ｍｍｏｌ）のメタノール
１８０ｍｌ−ジメチルスルホキシド３０ｍｌ混合溶液を
１時間還流後、還流下で水酸化カリウム水溶液５ｍｌ
（２５ｍｍｏｌ）を加えそのまま２０分間撹拌した。反
応混合物を氷水中に注ぎ析出物を濾取したところ、３−
インドリル−１−フェニル−２−プロピン−１−オンを
１．２０ｇ（８０．０％）得た。得られた生成物の同定
は下記に示す理化学的性質により行った。

【０１０３】融点：２０１℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３１４４， ３１１２， ２１９６， １５９
２， １５６８， １５１４，１４９０， １４２８，
１３８０， １３１７， １２３６， ９６６， ７
５２ ， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２）
８．２１−８．１７（１Ｈ，ｍ） ７．８２−７．７
７（２Ｈ，ｍ） ７．５７−７．４７（４Ｈ，ｍ）
７．３２−７．２４（２Ｈ，ｍ） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２４
６（１９％） ２４５（Ｍ^＋，１００％） ２１８（１
７％） ２１７（９８％） ２１６（２１％） ２１５
（１４％） １８９（２０％） １４４（１２％ ）１
４３（１２％） １２９（１１％） １０９（２２％）
８９（１２％） ８３（１６％）

【０１０４】実施例１６１−（Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）−３−インドリ
ル）−３−フェニル−２−プロピン−１−オンの合成 下記の反応式

【０１０５】

【化２８】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【０１０６】３−インドリル−１−フェニル−２−プロ
ピン−１−オン５００ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド溶液１０ｍｌを氷冷し、水素化ナトリ
ウム（６０％ オイル中）１００ｍｇ（２．５０ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと加えた後、３−フルオロベンゾイルク
ロリド０．３０ｍｌ（２．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温
で３時間撹拌した。反応混合物を氷水中５０ｍｌに注
ぎ、析出物を濾取し、酢酸エチルに溶解し、洗浄、乾燥
後濃縮した。濃縮物をクロロホルムで結晶化させたとこ
ろ、１−（Ｎ−（３−フルオロベンゾイル）−３−イン
ドリル）−３−フェニル−２−プロピン−１−オンを粉
体として４４５ｍｇ（５９．４％）得た。得られた生成
物の同定は下記に示す理化学的性質により行った。

【０１０７】融点：１９１℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３０５６， ２１８４， １６９６， １６２
８， １５８４， １５４２，１４８２， １４３４，
１３９０， １３５６， １３２８， １２７４，１
２６２， １２３４， １１９８， １１８２， １１
７４， １１６６， １１３６， １０７４， ９６
６，８１６， ７９８， ７６０， ７４８，６８４， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４５−８．４０（１Ｈ，ｍ）
８．３１−８．２６（１Ｈ，ｍ） ８．２１（１Ｈ，
ｓ） ７．６２−７．３５（１１Ｈ，ｍ） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３６
８（１０％） ３６７（Ｍ＋，３８％） １２３（１０
０％） ９５（３９％）

【０１０８】実施例１７１−（Ｎ−エチルアセチル−３−インドリル）−３−フ
ェニル−２−プロピン−１−オンの合成 下記の反応式

【０１０９】

【化２９】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【０１１０】３−インドリル−１−フェニル−２−プロ
ピン−１−オン６８３ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド溶液１７ｍｌに、炭酸カリウム６１３
ｍｇ（４．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム７６．４
ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸エチル０．４６
ｍｌ（４．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌
した。反応混合物に水２０ｍｌを加え、酢酸エチル５０
ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後濃縮した。濃縮物をカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
２）で精製後、クロロホルム−ヘキサンで結晶化させた
ころ、１−（Ｎ−エチルアセチル−３−インドリル）−
３−フェニル−２−プロピン−１−オンを粉体として４
６７ｍｇ（５０．６％）得た。

【０１１１】融点：１３３℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３４３６， ２１９６， １７３６， １６０
４， １５２４， １４６８，１３９２， １２１０，
１１８０， １０７２， ７４６， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４５−８．４１（１Ｈ，ｍ）
８．０１（１Ｈ，ｓ） ７．６６−７．６１（２Ｈ，
ｍ） ７．４５−７．２４（６Ｈ，ｍ） ４．９０（２
Ｈ，ｓ）４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１） １．２６
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：３３
２（２６％） ３３１（Ｍ^＋，１００％） ３０３（２
４％） ２５９（２５％） ２５８（９８％） ２３１
（１５％） ２３０（４９％） ２０２（２０％ ）１
２９（６４％） １２８（１５％）

【０１１２】実施例１８１−（３−インドリル）−２−オクチン−１−オンの合
成 下記の反応式

【０１１３】

【化３０】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【０１１４】ｎ−ブチルリチウム２０．０ｍｌ（３３．
６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌに、−
７０℃で１−ヘプチン３．８１ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを滴下し、そのまま
１時間撹拌した。さらに、Ｎ−（４−トルエンスルフォ
ニル）−３−インドールカルバルデヒド６．００ｇ（２
０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを
滴下し、−７０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水１
５０ｍｌを加え、酢酸エチル１５０ｍｌで３回抽出し、
洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をジクロロメタン２０
０ｍｌに溶かし、二酸化マンガン１７．５ｇ（２０１ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を
セライトで濾過し、濾液を濃縮した。濃縮物をメタノー
ル１５０ｍｌに溶かし、水酸化カリウム水溶液２．０ｍ
ｌ（１０ ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル１５０ｍｌ
で３回抽出し、洗浄、乾燥後、濃縮した。濃縮物をカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
３）で精製後、クロロホルム− ヘキサンで結晶化させ
たところ、１−（３−インドリル）−２−オクチン−１
−オンを粉体として１．９５ｇ（４０．６％）得た。得
られた生成物の同定は下記に示す理化学的性質により行
った。

【０１１５】融点：９５℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３１４８， ２９４８， ２８６４， ２２１
６， １５９４， １５６８，１５１４， １４９４，
１４２４， １３８２， １３１２， １２３６，１
１８８， １１２６， ８５８， ７６８， ７４８，
７２８， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４２−８．３７（１Ｈ，ｍ）
８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２） ７．５０−７．４
３（１Ｈ，ｍ） ７．３３−７．２５（２Ｈ，ｍ）
２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１） １．６０（２Ｈ，
ｍ） １．３６（４Ｈ，ｍ） ０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．０） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２３
９（Ｍ^＋，１００％） １９６（４４％） １８３（３
９％） １５４（４１％） １４４（７６％） １１７
（４１％） １１６（２０％） ８９（２６％）

【０１１６】実施例１９１−（Ｎ−（２−プロピニル）−３−インドリル）−２
−オクチン−１−オンの合成 下記の反応式

【化３１】 に基づき以下のようにして標記の目的化合物を合成し
た。

【０１１７】１−（３−インドリル）−２−オクチン−
１−オン２．３０ｇ（９．６２ ｍｍｏｌ）のジメチル
ホルムアミド溶液３０ｍｌに、炭酸カリウム２．６７ｇ
（１９．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム３３０ｍｇ
（１．９９ ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロピン
１．７５ｍｌ（１９．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時
間撹拌した。反応混合に水７０ｍｌを加え、酢酸エチル
１００ｍｌで３回抽出し、洗浄、乾燥後濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン
＝１：５）で精製後、クロロホルム−ヘキサンで結晶化
させたころ、１−（Ｎ−（２−プロピニル）−３−イン
ドリル）−２−オクチン−１−オンを粉体として１．２
０ｇ（４５．１％）得た。得られた生成物の同定は下記
に示す理化学的性質により行った。

【０１１８】融点：５４℃ 赤外吸収スペクトル：ＩＲν_ｍａｘ ｃｍ^−１（ＫＢ
ｒ）：３２４４， ２９２８， ２８５６， ２２０
４， １６０４， １５７４，１５１６， １４８４，
１４６８， １４５４， １４１２， １３８４，１
３４０， １２９４， １２００， １１５４， １０
９０， ８５８，７６８， ７４６， ７１４， プロトン核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３）δ［２０
０ＭＨｚ］ｐｐｍ：８．４１−８．３７（１Ｈ，ｍ）
８．０４（１Ｈ，ｓ） ７．４３−７．２５（３Ｈ，
ｍ） ４．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６） ２．５３
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６） ２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．１） １．６７（２Ｈ，ｍ） １．４３（４Ｈ，
ｍ） ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１） マススペクトル： ｍ／ｚ（％）［ＥＩ−ＭＳ］：２７
８（２１％） ２７７（Ｍ^＋，１００％） ２３４（２
４％） ２２１（１６％） １９２（２１％） １８２
（３７％） １５５（１６％） １５４（２５％ ）
１５３（１３％） １２７（１３％） １２６（１２
％）

【０１１９】実験例１ ＤＴマウス線維芽細胞のＫ−ラス オンコジーン（ｒａ
ｓ ｏｎｃｏｇｅｎｅ）活性化による癌化細胞、３Ｔ３
マウス線維芽細胞樹立株、ヒーラ（ＨｅＬａ）ヒト子宮
頸癌細胞、Ｔ２４ヒト膀胱癌細胞、ＭＣＦ７ヒト乳癌細
胞（エストロゲン依存性）およびＬ１２１０マウス白血
病細胞を夫々３×１０^４個／ｍｌに調製し、９６穴マル
チプレートに１穴当たり１００μｌ播種し、３７℃、５
％ＣＯ_２の条件下で２４時間培養した。上記実施例で得
た各化合物を予めＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）に
溶解後、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ（−））で溶解後夫々
の濃度に調整して（最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％であ
る）、一穴当たり１０μｌ添加した。３７℃、５％ＣＯ
_２下で４８時間培養した。

【０１２０】しかる後、生存している細胞に特異的に反
応し、結晶を形成する性質を有する５ｍｇ／ｍｌのＭＴ
Ｔ［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−
２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］溶液を一
穴当たり２０μｌ加えた。３７℃、５％ＣＯ_２下で４時
間培養した後、０．０１Ｎ ＨＣｌ−１０％ドデシル硫
酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液を一穴当たり１００μｌ添
加して反応を停止させた。さらに、一晩培養し結晶を溶
解後、ＥＬＩＳＡリーダー（５４０〜６９０ｎｍ）にて
吸光度を測定した。各細胞の増殖を５０％阻害する実施
例化合物の濃度ＩＣ_５０（μｇ／ｍｌ）として求めた。
得られた結果を以下の表１および表２に示す。なお、表
中のＲ_１およびＲ_２は、下記の一般式（１）で表される
置換基に対応するものである。

【０１２１】

【化３２】

【０１２２】

【表１】

【０１２３】

【表２】

【０１２４】実験例２ 実施例１，２，４，５，７および８で得た化合物につい
て以下の実験を行った。エールリッヒ癌細胞２×１０^７
個／ｍｌの細胞懸濁液１００μｌを６週令のＩＣＲ系雌
マウス（日本クレア）に腹腔内移植した。

【０１２５】一方、実施例１，２，４，５，７および８
で得た化合物の夫々を、溶液としてマウスに一匹当たり
２００μｌで腹腔内投与したときに下記の表３に示す投
与量となるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に
溶解後、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭ
Ｃ）が溶解したリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ（−））に懸濁
させて供試薬物を調製した。得られた薬物中の最終ＤＭ
ＳＯ濃度は１０％である。

【０１２６】

【表３】

【０１２７】癌細胞を腹腔内移植した日から１日目、２
日目および３日目に上記薬物を腹腔内投与し、コントロ
ール（ＰＢＳ（−）投与群）に対する延命率（ＩＬＳ
％）を次式に従い求めた。 ＩＬＳ（％）＝［（薬物投与群の平均生存日数−コント
ロール群の平均生存日数）／コントロール群の平均生存
日数］×１００ コントロールは１群１２匹、薬物投与群は１薬物１投与
につき１群６匹で行った。得られた結果を下記の表４に
示す。

【０１２８】

【表４】

【０１２９】実験例３ 実施例２，４，５，７および８で得た化合物について以
下の実験を行った。Ｌ１２１０マウス白血病細胞２×１
０^６個／ｍｌの細胞懸濁液１００μｌを６週令のＢＤＦ
１系雌マウス（日本チャールズリバー）に腹腔内移植し
た。

【０１３０】一方、実施例２，４，５，７および８で得
た化合物の夫々を、溶液としてマウスに一匹当たり２０
０μｌで腹腔内投与したときに下記の表５に示す投与量
となるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
後、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）
を懸濁させたリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ（−））に懸濁さ
せて供試薬物を調製した。得られた薬物中の最終ＤＭＳ
Ｏ濃度は１０％である。

【０１３１】

【表５】

【０１３２】癌細胞を腹腔内移植した日から１日目、２
日目および３日目に上記薬物を腹腔内投与し、コントロ
ール（ＰＢＳ（−）投与群）に対する延命率（ＩＬＳ
％）を実験例２と同様の式に従い求めた。コントロール
は１群１２匹、薬物投与群は１薬物１投与につき１群３
匹で行った。得られた結果を下記の表６に示す。

【０１３３】

【表６】

【０１３４】実験例４ 実施例５および８で得た化合物について以下の実験を行
った。ＬＬＣルイス肺芽細胞２×１０^７個／ｍｌの細胞
懸濁液５０μｌを６週令のＣ５７ＢＬ系雌マウス（日本
チャールズリバー）に皮下移植した。

【０１３５】一方、実施例５および８で得た化合物の夫
々を溶液としてマウスに一匹当たり２００μｌで腹腔内
投与したときに、実施例５については５ｍｇ／ｋｇ、実
施例８については２０ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの
投与量となるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
に溶解後、０．５％のカルボキシメチルセルロース（Ｃ
ＭＣ）が溶解したリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ（−））に懸
濁させて供試薬物を調製した。得られた薬物中の最終Ｄ
ＭＳＯ濃度は１０％である。

【０１３６】細胞を皮下移植した日から１日目、２日目
および３日目に上記薬物を腹腔内投与し、１８日目にお
けるコントロール（ＰＢＳ（−）投与群）および上記薬
物投与群の腫瘍重量を測定した。コントロールは１群１
０匹、薬物投与群は１薬物１投与につき１群３匹で行っ
た。コントロールに対する薬物投与群の腫瘍重量を比較
し、腫瘍増殖抑制率（Inhibition）％を求めた。得られ
た結果を下記の表７に示す。

【０１３７】

【表７】

【０１３８】

【発明の効果】以上説明してきたように本発明の新規３
−インドリル基含有アセチレン系化合物を有効成分とす
る抗腫瘍剤は、優れた抗腫瘍活性を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 板東 千波 茨城県稲敷郡阿見町吉原3586 株式会社ツ ムラ内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式 【化１】 （式中、Ｒ_１は（ａ）水素原子、（ｂ）（Ｃ_１−５）ア
   ルキル基、（Ｃ_２−６）アルケニル基、（Ｃ_２−１５）
   アルカジエニル基または（Ｃ_２−６）アルキニル基（各
   々無置換、またはｉ）フェニル基（無置換または１個も
   しくは２個のハロゲン原子で置換されたもの）、ii）オ
   キソ基、iii）−ＣＯＯ（Ｃ_１−５）アルキル基）、ｉ
   ｖ）−ＮＨ（Ｃ_１−５）アルキル基、ｖ）−Ｎ［（Ｃ
   _１−５）アルキル基）］_２およびｖｉ） 【化２】 からなる置換基群から選ばれた置換基で置換されたも
   の）、あるいは（ｃ） 【化３】 （式中、フェニル基は無置換または（Ｃ_１−５）アルキ
   ル基で置換されたもの）、並びにＲ_２は−（ＣＨ_２）ｎ
   Ｒ_３（ただし、ｎは１〜４の整数、Ｒ_３はメチル基、水
   酸基またはカルボキシル基を示す）またはフェニル基
   （無置換または（Ｃ _１−５）アルコキシ基、
   （Ｃ_１−５）アルキル基、水酸基、ハロゲン原子および
   トリハロメチル基からなる群から選ばれた１〜３個の置
   換基で置換されたもの）を示す）で表される新規３−イ
   ンドリル基含有アセチレン系化合物。
2. 【請求項２】 Ｒ_１がエチル基である請求項１記載の新
   規３−インドリル基含有アセチレン系化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_２がｎ−ペンチル基、３−カルボキシ
   プロピル基、４−ヒドロキシブチル基、フェニル基、４
   −クロロフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニ
   ル基、４−トリフルオロメチルフェニル基または３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシフェニル基である請求項２記載
   の新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１が３−（Ｎ−ジメチルアミノ）プロ
   ピル基または３−（４−メチル−ピペラジン）プロピル
   基、およびＲ_２が３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニ
   ル基である請求項１記載の新規３−インドリル基含有ア
   セチレン系化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ_２がフェニル基である請求項１記載の
   新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ_１が水素原子、ゲラニル基、２−プロ
   ピニル基、４−トルエンスルフォニル基、３−フルオロ
   ベンゾイル基またはエチルアセチル基である請求項５記
   載の新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ_１が水素原子または２−プロピニル
   基、およびＲ_２がｎ−ペンチル基である請求項１記載の
   新規３−インドリル基含有アセチレン系化合物。
8. 【請求項８】 請求項４記載の新規３−インドリル基含
   有アセチレン系化合物のマレイン酸塩。
9. 【請求項９】 請求項４記載の新規３−インドリル基含
   有アセチレン系化合物のＲ_１が３−（Ｎ−ジメチルアミ
   ノ）プロピル基である請求項８記載のマレイン酸。
10. 【請求項１０】 請求項１記載の新規３−インドリル基
    含有アセチレン系化合物または請求項８記載のマレイン
    酸塩を有効成分とする抗腫瘍剤。