BG62775B1 - Метод за получаване на азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни - Google Patents
Метод за получаване на азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG62775B1 BG62775B1 BG100193A BG10019395A BG62775B1 BG 62775 B1 BG62775 B1 BG 62775B1 BG 100193 A BG100193 A BG 100193A BG 10019395 A BG10019395 A BG 10019395A BG 62775 B1 BG62775 B1 BG 62775B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- pentadeca
- paraformaldehyde
- alkyl
- tetraazabicyclo
- triene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- -1 acyclic aminophosphonate ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 27
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 20
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 5
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCOP(O)=O WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N CCCOP(O)=O Chemical compound CCCOP(O)=O DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCNCCNCCNCC1 VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- NYDJREZIZCVKQZ-UHFFFAOYSA-L [K+].[K+].[K+].P([O-])([O-])=O Chemical compound [K+].[K+].[K+].P([O-])([O-])=O NYDJREZIZCVKQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000003916 ethylene diamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 claims 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N ethoxy(methyl)phosphinic acid Chemical compound CCOP(C)(O)=O UFZOPKFMKMAWLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Методът включва взаимодействието на подходящ азамакроцикличен или ацикличен първичен или вторичен амин с триалкилов фосфит и параформалдехид. </P>
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася до нов метод за получаване на азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни. Методът осигурява лиганди, които са полезни като диагностични или терапевтични агенти.
Предшестващо състояние на техниката
Получават се важни макроциклични аминофосфонатни естери, предимно като диагностични и терапевтични агенти. В общата синтезна методология за получаване на хелатообразуващи агенти от този тип се използват амин в комбинация с фосфорна киселина, формалдехид и солна киселина, за да се получи аминофосфоновата киселина, т.е. 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленфосфонова киселина (DOTMP). Алтернативно, технически необходимият метиленфосфонат може да се въведе чрез заместване на дву- или триалкил фосфит на мястото на фосфорната киселина в по-ранната процедура, за да се получи съответният диалкилфосфонатен естер. Тези естери могат да се хидролизират при алкални условия, за да се получат моноалкилфосфонатни полуестери. В допълнение, цели естери могат да се хидролизират при кисели условия, за да се получат фосфонови киселини, т.е. DOTMP /виж WO 91/07911/. Общата синтеза се доближава до аминофосфонатните, като използването както на ди-, така и на триалкил фосфити е документирано в литературата чрез взаимодействието на различни амини и използването на стандартни процедури.
WO 90/01034 представя метод за получаване на макроциклични органични полифосфонати чрез реагиране на макроциклични полиамини с формалдехид и фосфорна киселина. Реакцията, за предпочитане, се провежда при или в 10°С обхват под температура на загряване с обратен хладник на флегмата, предимно за 1 до 6 h.
ЕР-А-382 582 разкрива метод за получаване на тетра-аза-макроциклични съединения при реагиране на амин с фосфин, напр., три алкилфосфит с параформалдехид, последвано от хидролиза. Реакцията се провежда при повишена температура, напр., при температура на флегмата.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до метод за получаване на азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни, които имат най-малко един вторичен или първичен азотен атом, заместен най-малко с една част с формула
-CH2PO3RR' /I/ в която R е Н или С,-С5 алкил, с условието, че всяко R е една и съща група, R1 е С]-С5алкил, Н, Na или К, с условието, че всеки R и R1 е една и съща група, когато е С,-С5 алкил, който се състои във взаимодействие на съответен незаместен амин с триалкилфосфит и параформалдехид, за да се получат производни с формула I, в която всички R и R1 са равни на С(-С5 алкил, и а/ по желание се осъществява хидролиза с алкален воден разтвор, за да се получат производните с формула I, в която R е С,-С5 алкил и R1 е Н, Na или К, и/или в/ по желание се осъществява кисела хидролиза, за да се получат производни с формула I, в която всички R и R' са равни на Н.
Когато в горните лиганди с формула I:
(i) всички R и R1 са равни на Н, лигандите са отбелязани като фосфонови киселини;
(и) всички R са равни на Н и всички R’ са равни на С(-С5 алкил, лигандите са отбелязани тук като фосфонатни полуестери;
(iii) всички R и R1 са равни на С,-С5 алкил, лигандите са отбелязани като фосфонатни естери.
В някои наши нерешени заявки и патенти е разисквано използването на тези азамакроциклични или ацикличин аминофосфонатни естерни производни с формула I като диагностични агенти. В частност, полуестерите са полезни като тъканни специфични магнитнорезонансни изобразяващи /MRI/ контрастни агенти, когато са образували хелатни съединения с гадолиний. Няколко азамакроциклични или ациклични аминофосфонови киселини, т.е. DOTMP или EDTMP, когато са образували хелатни съединения със самарий - 153, са полезни като болкоуспокояващи агенти при калциниране на тумори в раковоболни пациенти.
Съединенията с формула I, които са азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни, имат най-малко един вторичен или първичен азотен атом, заместен най-малко с една част с формула
-CH2PO3RR‘ /I/ в която R е Н или С,-С5 алкил, с условието, че всяко R е една и съща група,
R1 е С[-С5 алкил , Н, Na или К; с условието, че всеки R и R1 е една и съща група, когато е C^Cj алкил, съдържат известни лиганди и за тях също се претендира в нашата нерешена заявка.
Използваните лиганди като изходни материали за получаване на съединенията с формула I са известни от нивото на техниката. Някои примери на такива ациклични аминови лиганди са етилендиамин /EDA/, диетилентриамин /DTA/, триетилентетраамин /ТТА/ и многобройни известни с права или разклонена верига първични или вторични амини.
Някои примери на азамакроциклични аминови лиганди са 1,4,7,10-тетраазациклододекан /циклен/ и други известни вторични азамакроциклични амини.
Азамакроцикличните или ациклични аминофосфонатни производни съдържат част с формула I и трябва да имат най-малко един вторичен или първичен азот, които е заместен с част с формула I. За предпочитане, броят на присъстващите азотни атоми, които могат да се заместят с част с формула I, е от 2 до 10, за предпочитане от 2 до 6. Обикновено азотните атоми са разделени помежду си наймалко чрез два въглеродни атома. Така тези производни могат да се представят с формула
A-(N-CH2CH2-N)q-Z (II) в която q е цяло число от 1 до 5 вкл., А може да бъде 0,1 или 2 части с формула I или водород, Z може да бъде 0,1 или 2 части с формула I или водород, с условието, че присъства най-малко една А или Z част с формула I, А и Z могат да бъдат свързани, за да образуват циклично съединение.
Примери за подходящи азамакроциклични аминови лиганди, които са разгледани в наши нерешени заявки са показани със следната формула
Използваните термини във формула I и за това изобретение по-нататък са определени, както следва. “C^Cj алкил” включва алкилни групи както с права, така и с разклонена верига. “Триалкилфосфат” включва всеки алкил, който в получения продукт с формула I има желаната водоразтворимост след хидролиза, т.е. три/С,-С,0 алкил/ фосфит, за предпочитане три /С(-С4 алкил/ фосфит, включващ алкилни групи както с права, така и с разклонена верига.
Когато са получени азамакроциклични лиганди с формула I, съответно цели естери /както R, така и R1 са С\-С5 алкил/, налягането не е от значение, така че може да се използва налягането на околната среда. Тъй като реакцията е екзотермична, температурата се контролира и се поддържа под 40°С през 1-ия h, а след 1-ия h температурата може да се повиши, за да се улесни завършването на реакцията, но без да се превишава 90°С. pH на реакцията не е от значение и реакцията не е във воден разтвор. Реакцията протича в присъствието на неводна среда, такава като триалкилфосфитен реагент или разтворител. За предпочитане се използва разтворител. Примери на такива разтворители са: апротонни полярни разтворители, като тетрахидрофуран /THF/, диоксан, ацетонитрил и други подобни инертни неводни разтворители, алкохоли, където алкилната част е същата, както при полученото R, като метанол, етанол и пропанол. THF е предпочитан разтворител. Редът на прибавяне на реагентите и азамакроцикличните или циклични аминофосфонатни изходни материали не е от значение.
Когато се получават ациклични лиганди с формула I, съответно пълни естери /както R, така и R1 са С]-С5 алкил/, реакцията е значително по-екзотермична. Това е критично, затова през 1-ия h от реакцията температурата 5 се поддържа под 40°С.
Известни са методи за ефективен контрол на температурата, например присъствието на ледена баня, разреждане с разтворители и ред и/или бързина на добавяне на реагентите. На- 10 пример един метод включва смесване на триалкилфосфит и параформалдехид и начално охлаждане на сместа, последвано от контролирано добавяне на ацикличен амин, като за поддържането на температурата се използва 15 ледена баня.
Всички лиганди с формула I, в която полуестерите са получени /R^Cj-Cj алкил и R1 = Н, Na или К/ чрез водно-алкална хидролиза, се получават след образуването на съответния 20 цял есер. Пример за подходящи основи са хидрооксиди на алкални метали, например натриев или калиев хидрооксид. Количеството на използваната основа е от около 1-10 еквивалента на вторичен амин или 2-20 еквивалента 25 на първичен амин. Ако дължината на алкидната верига на R или R1 групата е пропилова или по-голяма, тогава съразтворителят се използва с вода. Подходящи примери на такива съразтворители са органичен водосмесваем разтво- 30 рител, например 1,4-диоксан, THF и ацетон.
Всичките киселини на лигандите с формула I могат да се получат от съответните полуестери или цели естери при известни киселохидролизни условия /виж публикувано описание 35 W091/07911/.
Настоящият метод е по-изгоден в сравнение с методите, известни от нивото на техниката, по следните причини. Известният метод, в който са използвани диалкилфосфити при 40 водни условия, дава добри резултати за ациклични амини, но по-лоши резултати се получават, когато се използват макроциклични лиганди. Освен това, когато се използва макроцикличен лиганд на циклена, не се изолира 45 желаният естер. Противоположно на известното ниво на техниката, когато се използва настоящият метод, желаните продукти с формула I във всички примери се получават с добиви, по-високи от 90%. 50
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява със следните примери. Някои термини, използвани в примерите, са определени,както следва: g=rpaM; mg = милиграми; kg=knnorpaM; т1=милилитьр; ц1=микролитър.
Общи материали и методи
Всички реагенти се получават от търговски достъпни източници и се използват, както са получени без по-нататъшно пречистване. NMR спектър се записва на Bruker АС250 MHz спектрометър, снабден с многоядрена четворна проба /1Н, 13С, 31Р и ”Р/ при 297°К, освен ако не е отбелязано друго. *Н спектър в DjO се отбелязва чрез използване на разтворител, забавящ честотата на редуване /“PRESAT” хомо-ядрено предварително насищане/. *Н спектър се споменава за остатъчен хлороформ (в CDC13) при 7.26 или остатъчен диоксан /в D2O/ при δ 3.55. Съобщените 13С и 31Р спектри са протон декуплирани /проста връзка/. Определените 13С /‘Н/ химически премествания са подпомогнати от DEPT jизместване без увеличаване чрез поляризационен трансфер/ експерименти. 13С/‘Н/ спектър е споменат за централния пик на CDC13 при δ 77.00 /в CDClj/и допълнителен диоксан при 666.66 /в D2O/.31P/'H/cnekTbp е споменат за допълнителна 85% Н3РО4 при 0.00. Точките на топене са определени чрез методи на капилярно топене и са неточни. Полупрепаративна разделителна йонообменна хроматография се извършва при ниско налягане /600 psi/, като се използва стандартна стъклена колона, ръчно напълнена с Q-Sepharose™ /анионен обмен/, или стъклена колона с SP-Sepharose™ /катионен обмен/ и с on-line UV детектор при 263 nm за наблюдаване на елуиращия агент. GC/ MS спектърът се снема на Hewlett Packard 5890А газ хроматограф/5970 масс селективен детектор.
Методът за получаване на цяло естерно производно с формула I е разгледан по-горе. Типичната процедура е следната.
Пример 1. Метод за получаване на 1,4,7,10-тетраазоциклододекан-1,4,7,10-метилендибутил фосфонат.
Циклен 10 g /58 mmol/, трибутилфосфит 62 g/246 mmol/и параформалдехид 7,4 g/246 mmol/ се смесват в 70 mL THF и се разбъркват при стайна температура /температурата се поддържа по-ниска от 40°С/ за 24 h. След това хомогенният разтвор се концентрира под вакуум, за да се получи вискозно масло /количествен добив/ и се характеризира чрез:
Ή NMR(CDC13) δ 0.88(m,24H), 1.33(m,16H), 1.59(m,16H), 2.80(s,16H), 2.90(d,8H), 4.00 (m,16H); и 13С/ ’H/NMR(CDC13) δ 13.51,18.65,32.49,32.57,49.04,51.45, 53.10,53.18; и 3,P NMR(CDC13)
26.16(s,4P); и е илюстрирано c формула *Н NMR (CDCI3°) δ 3,39 (d, 4Н), 3,88 (d, 12Н), 4,08 (s,
8H), 6,84 (d, 4H), 7,13 (t, 2H); и I3C/'H/NMR (CDC13) δ 52,75 (d), 54,88 (d), 65,21 (d), 122,71,
135.69, 157,14; и 31P NMR (CDC13) δ 27,22, и е илюстрирано с формула
(HjCybP—HjC—N N—CHj—POXCHih
Пример 4. Получаване на Ν,Ν’-бис/метилендиетилфосфонат/-2,11-диазо/З.З//2,6/ пидинофан.
Пример 2. Метод за получаване на 1,4, 7,10-тетраазоциклододекан-1,4,7,10-метилендиетил фосфонат.
Когато процедурата от пример 1 се повтори, като се използва триетилфосфит на мястото на трибутилфосфит, се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив, по-висок от 98%, и характеризирано чрез:
Ή NMR (CDC13) δ 1,19 (m, 24Η), 2,71 (s, 16H), 2,80 (d, 8H), 4,01 (m, 16H); и 13C/‘H/NMR (CDC13) δ 15,32, 15,42, 42,23, 21,67, 53,18, 53,28, 61,34, 61,45; и 31P NMR (CDC13) δ 26,02 (s, 4P), и илюстрирано c формула (С2Н5) jOjPCHj J----1 ^СН2РО3(С2Н5)2
N
Ϊ (C2H5)2O3PCH2 L
Пример 3. Получаване на Ν,Ν’-бис/метилендиметилфосфонат/-2,11-диазо/3.3//2,6/ пидинофан.
Когато процедурата от пример 1 се повтаря, като се използва триметилфосфит на мястото на трибутилфосфит и 2,11-диазо/З.З/ /2,6/ пидинофан на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като много вискозно масло с добив, по-висок от 95%, и понататък характеризирано чрез:
Когато процедурата от пример 1 се повтаря, като се използва триетилфосфит на мястото на трибутилфосфит и 2,11 -диазо/3.3//2,6/ пидинофан на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като много вискозно масло с добив, по-висок от 95 %, и по-нататък характеризирано чрез:
Ή NMR (CDC13) δ 1,24 (t, 12Η), 3,20 (d, 4H), 3,94 (s, 8H), 4,07 (q, 8H), 6,71 (d, 4H), 6,98 (t, 2H); и 13C/*H/NMR (CDC13) δ 16,48, 55,36 (d), 61,75 (d), 65,14 (d), 122,52, 135,41, 157,04; и 31P/'H/NMR (CDC13) δ 24,60, и илюстрирано c формула
(HjCihOjP—HjC—N N—CHj—POXCiHsh
Пример 5. Получаване на Ν-/2-ΠΗρπдилметил/-Ν’,Ν’’,Ν’’’-три/метилендиетилфосфонат/-1,4,7,10-тетраазациклододекан.
Когато процедурата от пример 1 се повтаря, като се използва триетилфосфит на мястото на трибутилфосфит и Ν-/2-ππρΗдилметил/-1,4,7,10-тетраазациклододекан на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като много вискозно масло с добив, по-голям от 95%, и по-нататък характеризирано чрез:
Ή NMR (CDCl3) δ 1,25-1,39 (m, 18H), 2,66-2,95 (m, 22H), 3,71 (s, 2H°), 4,01-4,22 (m, 12H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,57-7,65 (m, 2H), 8,46-8,52 (m, 1H);
13C/lH/NMR (CDCip 5 δ 16,38, 16,46, 50,45, 50,67, 52,41, 53,19, 53,29, 53,48, 53,58, 61,37, 61,47, 61,52, 121,67, 123,28, 136,19, 148,61, 159,90; и 3,P/'H/NMR (CDC13, 297°K)
26,21; 10 31P/'H/NMR (CDC13, 217°K)
24,18 (IP), 24,32 (2P), ие илюстрирано c формула
Пример 6. Получаване на ^/2-пиридил- 20 метил / -Ν’, N ”, Ν’” -три/метил ендипропилфосфонат/-1,4,7,10-тетраазациклододекан.
Когато процедурата от пример 1 се повтаря, като се използва трипропилфосфит на мястото на трибутилфосфит и Ν-/2-ΠΗ- 25 ридилметил /-1,4,7,10-тетраазациклододекан на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив, повисок от 95%, и по-нататък характеризирано чрез: 30
Ή NMR (CDC13)
0,91-1,00 (m, 18H), 1,60-1,76 (m, 12H), 2,67-2,99 (m, 22H), 3,73 (s, 2H), 3,94-4,08 (m, 12H), 7,12-7,15 (m, 1H), 7,46-7,67 (m, 2H), 8,48-8,52 (m, 1H); 35 13C/’H/NMR (CDC13) δ 9,93, 10,21, 23,71, 23,80, 50,17, 50,44, 52,38, 53,09, 53,44, 61,44, 66,79, 66,83, 121,61, 123,23, 136,14, 148,54, 159,92; и 31P/‘H/NMR (CDCip 40 δ 26,20 (IP), 26,23 (2P), и е илюстрирано c формула
(HTCjhOjP-H^Zl---1 ^CKj-POKCjH,^
Пример 7. Получаване на 3,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1/-пентадека-1/15/,11,13- 50 триен-3,6,9-метилендиетилфосфонат.
Когато процедурата от пример 1 се пов тори, като се използва триетилфосфит на мястото на трибутилфосфит и 3,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1 / пентадека-1/15/,11,13-триен на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив, повисок от 95%, и по-нататък характеризирано чрез:
*Н NMR (CDC13) δ 1,23 (m, 18Н), 2,77 (m, 12H), 3,04 (d, 6H), 4,13 (m, 12H), 7,17 (d, 2H), 7,60 (t, 1Н);и ,3C NMR (CDC13)
16,43, 50,03, 50,31, 50,43, 50,77, 51,23, 51,38, 52,63, 53,30, 60,86, 60,92, 61,63, 61,74, 61,83, 61,93, 62,32, 76,46, 76,97, 77,18, 77,48, 122,50, 137,10, 157,18; и 31P NMR (CDC13) δ 24,92 (s, 2P), 24,97 (s, IP), и е илюстрирано c формула
(HsCjhOtf-JfaC-N N—CHj—₽Oj(CiHj)i
CHj-PQXCjH,)»
Пример 8. Получаване на 3,6,9,15тетраазабицикло/9.3.1 /пентадека-1/15/,11,13триен-3,6,9-метиленди/п-пропил/фосфонат.
Когато процедурата от пример 1 се повтори, като се използва трипропилфосфит на мястото на трибутилфосфит и 3,6,9,15тетраазабицикло/9.3.1 /пентадека-1/15/,11,13триен на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив, по-висок от 95%, и по-нататък се характеризира чрез:
Ή NMR (CDC13)
0,88 (m, 18H), 1,61 (m, 12H), 2,72 (m, 12H), 3,03 (d, 6H), 3,97 (m, 12H), 7,13 (d, 2H), 7,55 (t, 1H); и 13C NMR (CDC13) δ 9,96, 23,73, 49,84, 50,14, 50,26, 50,57, 51,11, 51,23, 52,43, 53,01, 60,78, 60,84, 67,27, 67,40, 122,48, 137,04, 157,16; и 31P NMR (CDCip δ 24,98 (ЗР); и е илюстрирано c формула
(HiCiW-HiC—N N-CHj-POyCjH-ih
CHi-POKCjHjh
Пример 9. Получаване на 3,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1/ пентадека-1-/15/,11,13триен-3,6,9-метиленди/п-бутил/фосфонат.
Когато процедурата от пример 1 се повтори, като се използва трибутилфосфит на мястото на трибутилфосфит и 3,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1 /пентадека-1/15/,11,13триен на мястото на циклен, се получава заглавното съединение като вискозно масло с добив, по-голям от 95%, и по-нататък се характеризира чрез:
Ή NMR (CDC13) δ 0,84 (m, 18Η), 1,27 (m, 12H), 1,58 (m, 12H), 2,57 (m, 12H), 3,01 (d, 6H), 3,99 (m, 12H), 7,12 (d, 2H), 7,54 (t, 1H); и 13C NMR (CDC13) δ 13,42, 13,46, 18,50, 18,59, 32,16, 32,43, 49,88, 50,03, 50,16, 50,63, 51,11, 51,27, 52,48, 53,16, 60,71, 60,78, 65,38, 65,48, 65,58, 122,46, 136,96, 157,14; и 31P NMR (CDC13) δ 24,88 (2P), 24,93 (IP); и е илюстрирано c формула
(H^hQjP-IfaC—N N-CHi—POXCdbh сщ-рокедь
Процесът на хидролиза c алкални пълни естерни производни с формула I за получаване на полуестерите с формула I е разгледан погоре. Типичната процедура е следната.
Пример 10. Получаване на 1,4,7,10-тетрациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфонат, калиева сол.
Естерът, получен в пример 1, 3 g (3 mmol) се смесва във воден разтвор на диоксан (100 ml вода:25 ml диоксан), предварително с 3 g КОН (48 mmol). Разтворът се разбърква на обратен хладник в продължение на 16 h. Получава се желаният заглавен продукт като твърдо вещество (94% добив), като се характеризира чрез:
31Р NMR (D2O) δ 21,87 (s, 4Р); и е илюстриран с формула <ЦН»О,Р—СЩ\|--1 /CHj-РОЛН»
Е J /, |\
CAOjP—СН1 ι--1 CHj-POjCA
За други естерни производни, където алкиловият естер е С]-С3 алкил, хидролизата протича без съразтворителя диоксан.
Пример 11. Получаване на Ν,Ν’ бис/етилов естер на метиленфосфоновата киселина/2,11-диаза/3.3//2,6/пидинофан /ВР2ЕР/.
Когато процедурата от пример 10 се повтаря, като се използва естер от пример 4, се получава заглавното съединение като твърдо вещество с добив, по-голям от 95%, и понататък се характеризира чрез:
Ή NMR (D2O) δ 1,10 (t, 6Η), 2,97 (d, 4Н), 3,81 (q, 4Н), 3,84 (s, 8Н), 6,73 (d, 4Н), 7,09 (t, 2Н); и '’C/’H/NMR (D2O) δ 18,98, 58,76 (d), 63,69 (d), 66,53 (d), 126,35, 140,09, 159,37; и ’’P/’H/NMR (D2O) δ 20,65; и се илюстрира с формула
H(HjCj)OjP—HaC—Ν N—CHj—POj(CiHs)H
Пример 12. Получаване на 3,6,9,15-тетраазабицикло/9.3.1 / пентадека-1/15/,11,13триен-3,6,9-метилен/п-бутил/фосфонат трие/ калиева сол/ /РМВНЕ/.
Когато процедурата от пример 10 се повтори, като се използва естер от пример 9, се получава заглавното съединение като твърдо вещество с добив, по-голям от 95%, и понататък се характеризира чрез:
Ή NMR (D2O) δ 0,68 (m, 9Η), 1,14 (m, 6Н), 1,37 (m, 6Н), 2,76 (d, 6Н), 3,41 (m, 12Н), 3,73 (m, 6H), 7,24 (d, 2H), 7,76 (t, 1H); и 13C NMR (D2O) δ 15,76, 15,80, 21,12, 21,20, 34,96, 35,06, 35,14, 52,08, 52,53, 53,38, 53,48, 54,49, 54,75, 57,70, 57,76, 61,86, 67,65, 67,75, 67,98, 68,08, 125,15, 142,93, 152,25; и 3,P NMR δ 9,73 (s, 2P), 21,00 (s, IP); и е илюстрирано c формула
H^OjP—HjC—N N—CHi—ΡΟΛΗ»
CH1-PO1C4H*
Пример 13. Получаване на 3,6,9,15тетраазабицикло/9.3.1 / пентадека-1/15/, 11,13триен-3,6,9-метилен/n-пропил/фосфонат трие/ калиева сол/ /РМРНЕ/.
Когато процедурата от пример 10 се повтаря, като се използва естер от пример 8, се получава заглавното съединение като твърдо вещество с добив, по-голям от 95%, и понататък се характеризира чрез:
31Р NMR δ 20,49 (s, ЗР); и се илюстрира с формула
НтСзОзР—HjC—N N—СНг—POjCjH,
CHj—РО3С3Н7
Пример 14. Получаване на 3,6,9,15тетраазабицикло /9.3.1/ пентадека-1/15/,11,13триен-3,6,9-метиленетилфосфонаттрис/калиева сол/ /РМЕНЕ/.
Когато процедурата от пример 10 се повтори, като се използва естер от пример 7, се получава заглавното съединение като твърдо вещество с добив, по-голям от 95%, и понататък се характеризира чрез:
13С NMR (D2O) δ 18,98, 19,82, 51,78, 52,06, 53,08, 54,46, 54,68, 57,01, 58,22, 60,24, 63,19, 63,25, 63,36, 63,49, 63,59, 63,95, 64,18, 64,25, 66,80, 126,62, 141,63, 159,40; и 31Р NMR (D2O) δ 20,58 (s, 2Р), 20,78 (s, IP); и се илюстрира с формула
HjCjOjP—НзС—N N—CHj—POjCjHj
CHj—POjCjHs
Пример 15. Получаване на Ν-/2-ΠΗридилметил/-№,№’,№”-трис/етилов естер на метиленфосфонова киселина/-1,4,7,10-тетраазациклододекан /PD3EP/.
Когато процедурата от пример 10 се повтори, като се използва естер от пример 5, се получава заглавното съединение като твърдо вещество с добив, по-голям от 95 %, и понататък се характеризира чрез:
Ή NMR (D2O, 338οΚ) δ 1,41 - 1,57 (m, 9H), 3,28 - 3,89 (m, 22H), 4,09 - 4,64 (m, 8H), 8,22 - 8,26 (m, 2H), 8,70-8,75 (m, 1H), 9,00-9,12 (m, 1H); и 13C/‘H/NMR(D2O, 338°K) δ 19,41, 19,51, 52,58, 53,00, 52,31,53,75, 53,82, 56,04, 59,53, 64,60, 64,76, 129,86, 131,41, 147,31, 149,06, 154,34; и ^P/’H/NMRCD/), 338°K) δ 9,64 (2P), 19,79 (2P); и се илюстрира c формула
Пример 16. Получаване на Ν-/2-ππρΗдилметил/-№,№’,№”-трис/пропилов естер на метиленфосфонова киселина/-1,4,7,10-тетраазациклододекан /PD3PP/.
Когато процедурата от пример 10 се повтори, като се използва естер от пример 6, се получава заглавното съединение като твърдо вещество с добив, по-голям от 95 %, и понататък се характеризира чрез:
Ή NMR (D2O, 353°К) δ 1,24 - 1,36 (m, 9H), 1,95 - 2,04 (ш, 6Н), 3,03 - 3,29 (m, 22Н), 4,10 - 4,25 (m, 8Н), 7,74 - 7,92 (m, 2Н), 8,23 - 8,29 (m, 1Н), 8,87 - 9,96 (m, 1H); u 13C/‘H/NMR(D2O, 353°K) δ 13,15, 27,20, 50,43, 53,89,54,48, 54,98, 55,42, 64,33, 69,41, 126,38, 128,30, 141,24, 152,46, 161,45; и 31P/1H/NMR(D2O, 353°K) δ 21,61 (2P), 21,95 (2P); и се илюстрира с формула
LN /| Λ
Η(Η<))Ο1Ρ—НзС ι---1 СЩ-РОХадД!
Процесът за получаване на производни на фосфоновата киселина с формула I е разгледан по-горе. Типичната процедура е както по-долу.
Пример 17. Получаване на N,Ν’-бис/ метиленфосфонова киселина/-2,11-диаза/3,3/ /2,6/пидинофан/ВР2Р/.
Разтвор на концентрирана НС1 /37 %, 4 ml /и Ν,Ν’-бис/метилендиметилфосфонат/2,11-диаза/3,3//2,6/пидинофан, получен в пример 3, /255 mg, 0,53 mmol/ се загряват на обратен хладник в продължение на 2,5 h. След охлаждане разтворът се изпарява до сухо, последвано от допълнително изпаряване с прясна дейонизирана вода /3x2 ml/, за да се отстрани излишъкът от НС1. Крайният продукт се изолира като хигроскопично кафяво твърдо вещество чрез сублимационно сушене на концентрирания воден разтвор и се характеризира чрез:
Ή NMR (D2O) δ 3,55 (d, 4Η), 4,46 (brs, 8Н>, 6,90 (d, 4Н), 7,37 (t, 2Н); и 13C/‘H/NMR(D2O) δ 57,80 (d), 63,74 (d), 127,02, 144,18, 152,96; и 31P/'H/NMR(D2O) δ 11,71; и се илюстрира с формула
НзОзР—Н1С—N Ν—СН2—РОДЬ
Пример 18. Получаване на етилендиаминтетраметиленфосфонова киселина /EDTMP/.
Към охладен /0°С/ THF разтвор /20 ml/ на триетилфосфит /23 g, 140 mmol/ и параформалдехид /4,2 g, 140 mmol/ се добавя етилендиамин /2 g, 33,3 тто1/ при разбъркване. След завършване на добавянето разтворът постепенно се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на 12 h. След това разтворът се концентрира под вакуум, за да се получи тетраетилфосфонатен естер като вискозно масло.
Тетраетилфосфонатният естер /2 g/ се загрява до 100°С за 6 h в 12М HCI /50 ml/. След това разтворът се охлажда в ледена баня, за да се получи EDTMP като бяло кристално твърдо вещество.
Други примери на изобретението са очевидни за специалист от областта съгласно описанието или практиката на изобретението, разгледана тук. Счита се, че описанието и примерите имат само илюстративен характер, като точният обхват и замисъл на изобретението са отбелязани в претенциите.
Claims (24)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на азамакроциклени или ациклени аминофосфонатни естерни производни, които имат най-малко един азотен атом, заместен най-малко с една част с формула-CH2PO3RR* (I) в която R е Н или С(-С5 алкил, с условието, че всеки R е една и съща група,R1 е С]-С5 алкил, Н, Na или К, с условието, че всеки R и R1 е една и съща група, когато е ф-Cj алкил;който се характеризира с това, че се състои във взаимодействие на съответно незаместено аминово съединение с триалкилфосфит и параформалдехид при температура под 40°С за 1-ия h на реакцията, за да се получи съответното производно, заместено най-малко с една част с формула I, в която всички R и R1 са С]-С5 алкил, иa) по желание се осъществява чрез хидролиза с алкален воден разтвор, за да се получи съответното производно, заместено с част с формула I, в която R е C^-Cj алкил и R1 е Н, Na или К; и/илиb) по желание се осъществява чрез кисела хидролиза, за да се получи съответното производно, заместено с част с формула I, в която и двата заместителя R и R1 са Н.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че и двата заместителя R и R1 са С]-С5 алкил.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на циклен с трибутилфосфит или триетилфосфит, и параформалдехид в THF, така че да се получи съответно 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-метилендибутилфосфонат или 1,4,7,10-тетраазациклододекан1,4,7,10-метилендиетилфосфонат.
- 4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на 2,11 -диаза [3,3] (2,6)пидинофан с триметилфосфит или триетилфосфит, и параформалдехид в THF, така че да се получи съответно Ν,Ν’-бис (метилендиметил-фосфонат) -2,11диаза[3,3] (2,6)пидинофан или N,N’-6Hc(MeTHлендиетилфосфонат) -2,11 -диаза [3,3] (2,6)пи динофан.
- 5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие на N- (2-пиридилметил) -1,4,7,10-тетраазациклододекан с триетилфосфит или трипропилфосфит 5 и параформалдехид в THF, така че да се получи съответно И-(2-пиридилметил)-N ’, N ”, N ” ’ -трие- (метил ендиетилфосфонат) 1,4,7,10-тетраазациклододекан или ]М-(2-пиридилметил) -N’,N”,N”’ -трие- (метилендипропил- 10 фосфонат) -1,4,7,10-тетраазациклододекан.
- 6. Метод съгласно претенция 2 за получаване на 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1] пентадека-1 (15),11,13-триен-3,6,9-метилендиетилфосфонат, характеризиращ се с това, че 15 включва взаимодействие на 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1] пентадека-1(15),11,13-триен с триетилфосфит и параформалдехид в THF.
- 7. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че включва взаимодействие 20 на 3,6,9,15 -тетраазабицикло [9.3.1] пентадека-1 (15) ,11,13-триен с трипропилфосфит или трибутилфосфит, и параформалдехид в THF, за да се получи съответно 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1] пентадека-1(15),11,13-триен- 253,6,9-метиленди(п-пропил)фосфонат или 3,6, 9,15-тетраазабицикло [9.3.1 ] пентадека-1 (15),11, 13-триен-3,6,9-метиленди(п-бутил) фосфонат.
- 8. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че всяка група R е 30 Н, Na или К и всяка група R1 е C^Cj алкил.
- 9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че включва:a) взаимодействие на циклен с трибутилфосфит и параформалдехид в THF, за да се 35 образува 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7, 10-метилендибутилфосфонат, отделяне на образуваното междинно съединение и след това провеждане на алкална хидролиза с КОН в смес от разтворители вода и диоксан, за да се 40 образува тетракалиева сол на 1,4,7,10-тетрациклододекан-1,4,7,10-тетраметиленбутилфосфонат;b) взаимодействие на 2,11-диаза[3.3] (2.6) пидинофан с триетилфосфит и парафор- 45 малдехид в THF, за да се образува N,Ν’бис (метилендиетилфосфонат) -2,11-диаза [3.3] (2.6) пидинофан, отделяне и образуване на междинно съединение и след това провеждане на алкална хидролиза с КОН във вода, за да 50 се образува М,№-бис(етилов естер на метиленфосфонова киселина)-2,11-диаза[3.3] (2,6) пидинофан;c) взаимодействие на 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1] -пентадека-1 (15), 11,13-триен с трибутилфосфит и параформалдехид в THF, за да се образува 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1 ] -пентадека-1 (15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(п-бутил)фосфонат, отделяне на образуваното междинно съединение и след това провеждане на алкална хидролиза с КОН в съразтворител от вода и диоксан, за да се образува 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1 ] пентадека-1 (15),11,13-триен-3,6,9-метиленди(пбутил) фосфонат трие (калиева сол);d) взаимодействие на 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1]-пентадека-1 (15),11,13-триен с трипропилфосфит и параформалдехид в THF, за да се образува 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1]-пентадека-1 (15),11,13-триен-3,6,9метиленди (п-пропил) фосфонат, отделяне на образуваното междинно съединение и след това провеждане на алкална хидролиза с КОН във вода, за да се образува 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1] -пентадека-1 (15), 11,13-триен-3,6,9-метилен (п-пропил) фосфонат трие (калиева сол);e) взаимодействие на 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1] -пентадека-1(15),11,13-триен с триетилфосфит и параформалдехид в THF, за да се образува 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1 (15),11,13-триен-3,6,9-метилендиетилфосфонат, отделяне на образуваното междинно съединение и след това провеждане на алкална хидролиза с КОН във вода, за да се образува 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1 (15),11,13-триен-3,6,9-метиленетилфосфонат трие (калиева сол);f) взаимодействие на ^(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан с триетилфосфит и параформалдехид в THF, за да се образува N-(2-nHpnfliuiMeTnn)-N,N”,N’”трис(метилендиетил-фосфонат) -1,4,7,10-тетраазациклододекан, отделяне на образуваното междинно съединение и провеждане на алкална хидролиза с КОН във вода, за да се образува N - (2-пиридилметил) -Ν ’, N ”, N ” ’ -трие (етилов естер на метиленфосфонова киселина)-1,4,7,10тетраазациклододекан; илиg) взаимодействие на ^(2-пиридилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан с трипропилфосфит и параформалдехид в THF, за да се образува N-(2-пиридилметил)-Ν’,Ν”,Ν’”трис (метилендипропилфосфонат) -1,4,7,10 тетраазациклододекан, отделяне на образуваното междинно съединение и след това провеждане на алкална хидролиза с КОН във вода, за да се образува М-(2-пиридилметил)-ЬГ,М”, 1Ч”’-трис(пропилов естер на метиленфосфонова 5 киселина) -1,4,7,10-тетраазациклододекан.
- 10. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че всеки R и всеки R1 е Н, Na или К.
- 11. Метод съгласно претенция 10, харак- 10 теризиращ се с това, че включва взаимодействие на 2,11-диаза[3.3] (2,6)пидинофан с триметилфосфит и параформалдехид в THF, за да се образува N,Ν’-бис (метилендиметилфосфонат)-2,11-диаза [3.3] (2,6)пидинофан и 15 хидролиза на образуваното междинно съединение с подгрята НС1, за да се получи N,Ν’бис (метиленфосфонова киселина) -2,11 -диаза [3.3] (2,6)пидинофан.
- 12. Метод съгласно претенция 1, харак- 20 теризиращ се с това, че триалкилфосфитът е три (С]-С4 алкил) фосфит.
- 13. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че хидролизата с алкален воден разтвор се провежда с хидрок- 25 сид на алкален метал.
- 14. Метод съгласно всяка една от претенции 1,12 или 13, характеризиращ се с това, че групата R или R1 е С3-С5 алкил и хидролизата с алкален воден разтвор се провежда в при- 30 съствието на органичен, смесваем с вода, съразтворител.
- 15. Метод съгласно всяка една от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че производното вещество е азамак- 35 роциклен лиганд, където R и R1 са еднакви и са Cj-Cj алкил, и температурата се поддържа под 40°С през 1-ия h от реакцията.
- 16. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че производното вещество 40 е азамакроциклен лиганд, където и двата радикала R u R* са еднакви и са С,-С5 алкил, и при което е неводна течност.
- 17. Метод съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че течността е апротонен 45 полярен разтворител или алкохол.
- 18. Метод съгласно претенция 17, характеризиращ се с това, че разтворителят е тетрахидрофуран.
- 19. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че производното вещество е ациклен амин, където R и R1 са еднакви и са C.-Cj алкил, и температурата се поддържа под 40°С през 1-ия h от реакцията.
- 20. Метод съгласно претенция 19, характеризиращ се с това, че триалкилфосфитът и параформалдехидът се смесват и в началото охлаждат, последвано от контролирано добавяне на ацикления амин, и температурата се поддържа чрез използване на ледена баня.
- 21. Метод съгласно претенция 19 или 20, характеризиращ се с това, че ацикленият амин е етилендиамин, диетилентриамин или триетилентетраамин.
- 22. Метод съгласно претенция 21, характеризиращ се с това, че алкалната хидролиза се провежда с моноалкил фосфати.
- 23. Метод съгласно претенция 22, характеризиращ се с това, че кисела хидролиза се провежда със съответните производни на фосфонови киселини, които са етилендиаминтетраметилен фосфонова киселина, диетилентриаминпентраметилен фосфонова киселина, или триетилентетраамин-хексаметилен фосфонова киселина.
- 24. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че азамакроцикленото или ацикленото аминофосфонатно производно е представено с формулаA-(N-CH2CH2-N)q-Z (II) в която q е цяло число от 1 до 5 включително,А е 0, 1 или 2 части с формула I, както е определено в претенция 1, или водород;Z е 0, 1 или 2 части с формула I, както е определено в претенция 1, или водород;с условието, че присъства най-малко една А или Z част с формула I, както се претендира в претенция 1; иА и Z могат да бъдат свързани, за да образуват циклично съединение.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/065,963 US5714604A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
| PCT/US1994/005134 WO1994026753A1 (en) | 1993-05-06 | 1994-05-04 | Process for the preparation of azamacrocylcic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG100193A BG100193A (bg) | 1996-12-31 |
| BG62775B1 true BG62775B1 (bg) | 2000-07-31 |
Family
ID=22066341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG100193A BG62775B1 (bg) | 1993-05-06 | 1995-12-05 | Метод за получаване на азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714604A (bg) |
| EP (1) | EP0698029B1 (bg) |
| JP (1) | JP3556669B2 (bg) |
| KR (1) | KR100311560B1 (bg) |
| CN (1) | CN1042537C (bg) |
| AP (1) | AP543A (bg) |
| AT (1) | ATE172978T1 (bg) |
| AU (1) | AU682190B2 (bg) |
| BG (1) | BG62775B1 (bg) |
| CA (1) | CA2162170C (bg) |
| CO (1) | CO4230080A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ290993B6 (bg) |
| DE (1) | DE69414382T2 (bg) |
| DK (1) | DK0698029T3 (bg) |
| DZ (1) | DZ1777A1 (bg) |
| EE (1) | EE03159B1 (bg) |
| EG (1) | EG20296A (bg) |
| ES (1) | ES2123137T3 (bg) |
| FI (1) | FI115632B (bg) |
| HK (1) | HK1014537A1 (bg) |
| HU (1) | HU223769B1 (bg) |
| IL (1) | IL109561A (bg) |
| IS (1) | IS1735B (bg) |
| LT (1) | LT3713B (bg) |
| LV (1) | LV10867B (bg) |
| MA (1) | MA23186A1 (bg) |
| NO (1) | NO304742B1 (bg) |
| PL (1) | PL180756B1 (bg) |
| RO (1) | RO115883B1 (bg) |
| RU (1) | RU2135507C1 (bg) |
| TN (1) | TNSN94040A1 (bg) |
| TW (1) | TW273549B (bg) |
| UA (1) | UA44704C2 (bg) |
| WO (1) | WO1994026753A1 (bg) |
| ZA (1) | ZA943158B (bg) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| US6107482A (en) | 1995-03-27 | 2000-08-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous macrocyclic compounds |
| EP1191948A2 (en) * | 1999-06-11 | 2002-04-03 | Neorx Corporation | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| JP2003512331A (ja) * | 1999-10-18 | 2003-04-02 | ザ ダウ ケミカル カンパニー | 骨障害治療用アミノアルキレンホスホネート |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| EP1390081A2 (en) * | 2001-01-08 | 2004-02-25 | Neorx Corporation | Therapeutic and diagnostic compounds, compositions, and methods |
| JP2005507005A (ja) * | 2001-10-22 | 2005-03-10 | テキサス テック ユニバーシティー | 組織特異的螢光キレート |
| US20030133872A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-17 | Kiefer Garry E. | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer |
| US7045116B2 (en) | 2001-12-13 | 2006-05-16 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20050112066A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-05-26 | Concat Lp, A California Limited Partnership | Complexes of cyclic polyaza chelators with cations of alkaline earth metals for enhanced biological activity |
| EP1778699A4 (en) * | 2004-08-10 | 2009-02-25 | Dow Global Technologies Inc | TARGETING OF CHELANTS AND CHELATES |
| CN112442069A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 广东广山新材料股份有限公司 | 一种带有胺基的含磷阻燃剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| GB8817185D0 (en) * | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Interox Chemicals Ltd | Organic polyphosphonates |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| US5342936A (en) * | 1989-02-10 | 1994-08-30 | David Parker | Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation |
| WO1991007911A1 (en) * | 1989-11-27 | 1991-06-13 | Concat Ltd. | Mri image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5606053A (en) * | 1995-05-02 | 1997-02-25 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/065,963 patent/US5714604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-04 EP EP94917333A patent/EP0698029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 AT AT94917333T patent/ATE172978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 WO PCT/US1994/005134 patent/WO1994026753A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-04 PL PL94311651A patent/PL180756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 HU HU9503175A patent/HU223769B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 DK DK94917333T patent/DK0698029T3/da active
- 1994-05-04 DE DE69414382T patent/DE69414382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 KR KR1019950704944A patent/KR100311560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 DZ DZ940043A patent/DZ1777A1/fr active
- 1994-05-04 CA CA002162170A patent/CA2162170C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 JP JP52562094A patent/JP3556669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 RO RO95-01927A patent/RO115883B1/ro unknown
- 1994-05-04 CZ CZ19952890A patent/CZ290993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 CN CN94192530A patent/CN1042537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 AU AU69086/94A patent/AU682190B2/en not_active Ceased
- 1994-05-04 ES ES94917333T patent/ES2123137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 UA UA95114920A patent/UA44704C2/uk unknown
- 1994-05-05 IL IL10956194A patent/IL109561A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 RU RU95122389A patent/RU2135507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 MA MA23494A patent/MA23186A1/fr unknown
- 1994-05-05 IS IS4158A patent/IS1735B/is unknown
- 1994-05-06 CO CO94018967A patent/CO4230080A1/es unknown
- 1994-05-06 ZA ZA943158A patent/ZA943158B/xx unknown
- 1994-05-06 AP APAP/P/1994/000639A patent/AP543A/en active
- 1994-05-06 LT LTIP1925A patent/LT3713B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 LV LVP-94-99A patent/LV10867B/en unknown
- 1994-05-06 TN TNTNSN94040A patent/TNSN94040A1/fr unknown
- 1994-05-07 EG EG26094A patent/EG20296A/xx active
- 1994-05-18 TW TW083104130A patent/TW273549B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 EE EE9400087A patent/EE03159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-03 FI FI955281A patent/FI115632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 NO NO953800A patent/NO304742B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 BG BG100193A patent/BG62775B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98115751A patent/HK1014537A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG62775B1 (bg) | Метод за получаване на азамакроциклични или ациклични аминофосфонатни естерни производни | |
| RU2001102614A (ru) | Новые ацилированные псевдодипептиды, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| SK279601B6 (sk) | Deriváty kyseliny metylénbisfosfónovej, spôsob ich | |
| RU2079504C1 (ru) | Новые производные бисфосфоновой кислоты и способ их получения | |
| SK63093A3 (en) | Novel methylenbisphosphonic acid derivatives | |
| JPH05500949A (ja) | ｇｅｍ―ジホスホン酸、その製造法、およびそれを含む医薬組成物 | |
| RU95122389A (ru) | Способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров | |
| Urbanovský et al. | Selective and clean synthesis of aminoalkyl-H-phosphinic acids from hypophosphorous acid by phospha-Mannich reaction | |
| KR960008094B1 (ko) | 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트의 합성방법 | |
| Barycki et al. | Phenylene-bis-aminomethanephosphonic and phosphonous acids | |
| Failla et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS | |
| Vitha et al. | Selective protection of 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) in position 1, 4 with the phosphonothioyl group and synthesis of a cyclam-1, 4-bis (methylphosphonic acid). Crystal structures of several cyclic phosphonothioamides | |
| US6576760B2 (en) | Processes for synthesis of cyclic and linear polyamine chelators containing N-monosubstituted coordinating arms | |
| Dhawan et al. | PHOSPHONOMETHYLATION OF AMINOALKANOLS PREPARATION OF 4-(PHOSPHONOMETHYL)-2-HYDROXY-2-OXO-1, 4, 2-OXAZAPHOSPHORINANES1 | |
| JP2001508428A (ja) | ピロリン酸エステルまたはポリリン酸エステルとシアン化物からのシアノホスホネート誘導体の調製方法 | |
| JP2002506871A (ja) | ３１ＰＮＭＲにおけるｐＨマーカーとしてのアミノホスホネートの使用 | |
| MXPA00003850A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |