CZ290993B6 - Způsob přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů - Google Patents
Způsob přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290993B6 CZ290993B6 CZ19952890A CZ289095A CZ290993B6 CZ 290993 B6 CZ290993 B6 CZ 290993B6 CZ 19952890 A CZ19952890 A CZ 19952890A CZ 289095 A CZ289095 A CZ 289095A CZ 290993 B6 CZ290993 B6 CZ 290993B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- tetraazabicyclo
- paraformaldehyde
- tetrahydrofuran
- triene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 83
- -1 acyclic aminophosphonate ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims abstract description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims abstract description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 48
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 23
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 23
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 21
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 19
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N tricyclene Chemical compound C12CC3CC2C1(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N tricyclene Natural products C([C@@H]12)C3C[C@H]1C2(C)C3(C)C RRBYUSWBLVXTQN-VZCHMASFSA-N 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N tripropyl phosphite Chemical compound CCCOP(OCCC)OCCC QOPBTFMUVTXWFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-2-ylmethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododecane Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN1CCNCCNCCNCC1 VPGQJHBMALMMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940120146 EDTMP Drugs 0.000 claims description 6
- NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N edtmp Chemical compound OP(O)(=O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O NFDRPXJGHKJRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 6
- DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N CCCOP(O)=O Chemical compound CCCOP(O)=O DEVWEFBXXYMHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 5
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N CCCCOP(O)=O Chemical compound CCCCOP(O)=O WCJLOEFXANROAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940042400 direct acting antivirals phosphonic acid derivative Drugs 0.000 claims description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000003007 phosphonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940090960 diethylenetriamine pentamethylene phosphonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N dtpmp Chemical compound OP(=O)(O)CN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(=O)O)CCN(CP(O)(O)=O)CP(O)(O)=O DUYCTCQXNHFCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N [4,7,10-tris(phosphonomethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]methylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CN1CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CCN(CP(O)(O)=O)CC1 RCXMQNIDOFXYDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 1,4,7,10-tetraazacyclododecane Chemical compound C1CNCCNCCNCCN1 QBPPRVHXOZRESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 description 2
- 239000002405 nuclear magnetic resonance imaging agent Substances 0.000 description 2
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004009 13C{1H}-NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000079 presaturation Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N samarium-153 Chemical compound [153Sm] KZUNJOHGWZRPMI-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000004436 sodium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zp sob p° pravy deriv t aminofosfon tov²ch ester , kter maj p°inejmen m jeden dus kov² atom substituovan² p°inejmen m jedn m zbytkem obecn ho vzorce -CH.sub.2.n.PO.sub.3.n.RR.sup.1.n., ve kter m znamen R atom vod ku nebo alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 5 atom uhl ku, s t m, e ka d ze skupin R je stejn , R.sup.1.n. znamen alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 5 atom uhl ku, atom vod ku, sod ku nebo drasl ku, s t m, e ka d ze skupin R a R.sup.1.n. p°edstavuje stejnou skupinu v p° pad , e p°edstavuj alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 5 atom uhl ku, p°i em se p°i tomto zp sobu do reakce uvede odpov daj c nesubstituovan aminov slou enina s trialkylfosfitem a paraformaldehydem p°i teplot pod 40 .degree.C po dobu prvn hodiny reakce za vzniku odpov daj c ho deriv tu substituovan ho p°inejmen m jedn m zbytkem obecn ho vzorce I, kde v echny sti R a R.sup.1.n. znamenaj alkylovou skupinu obsahuj c 1 a 5 atom uhl ku a p° padn n sleduj dal zpracov n .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů. Při tomto postupu se připraví ligandy, které jsou vhodné jako diagnostická nebo terapeutická činidla.
Dosavadní stav techniky
Makrocyklické aminofosfonátové estery jsou v poslední době předmětem značného zájmu, neboť 15 se používají jako diagnostická a terapeutická činidla. Obecně je možno uvést, že metoda přípravy chelatačních činidel tohoto typu spočívá v tom, že se k provedení požadované reakce použije amin v kombinaci s kyselinou fosforitou, formaldehydem a kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se připraví aminofosfonová kyselina, jak je například 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10tetramethylenfosfonová kyselina (DOTMP). v alternativním provedení je možno methylen20 fosfonátovou funkční část zavést tak, že se místo fosforité kyseliny ve výše uvedeném postupu použije dialkylfosfit nebo trialkylfosfit, čímž se získá odpovídající dialkylfosfonát. Tyto estery je potom možno hydrolyzovat za bazických podmínek, čímž se připraví monoalkylfosfonátové poloviční estery. Kromě toho je možno uvést, že se tyto plné estery mohou hydrolyzovat za acidických podmínek, přičemž se připraví kyselina fosfonová, jako je například DPTMP 25 (viz publikovaná mezinárodní patentová přihláška PCT WO 91/07911. Obecný syntetický postup přípravy aminofosfonátových sloučenin za použití buďto dialkylfosfítů nebo trialkylfosfitů, pří kterém se používá reakce těchto sloučenin s různými lineárními aminy, představuje standardní postup, který je možno provést za pomoci běžně známých postupů popsaných v publikacích podle dosavadního stavu techniky.
Podstata vynálezu
Vynález se týká způsobu přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfo35 nátových esterů, které mají přinejmenším jeden sekundární nebo primární dusíkový atom substituovaný přinejmenším jedním zbytkem obecného vzorce I:
-CH2PO3RR' (I) ve kterém znamená:
R atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, s tou podmínkou, že každá ze skupin R představuje stejnou skupinu,
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom vodíku, sodíku nebo draslíku, s tou podmínkou, že každá ze skupin R a R1 představuje stejnou skupinu v případě, že představují 50 alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, jehož podstata spočívá vtom, že se do reakce uvede odpovídající nesubstituovaná aminová sloučenina s trialkylfosfitem a paraformaldehydem při teplotě pod 40 °C po dobu první hodiny reakce za vzniku odpovídajícího derivátu substituovaného přinejmenším jedním zbytkem
-1 CZ 290993 B6 obecného vzorce I, kde všechny části R aR1 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a (a) případně potom následuje hydrolýza vodným roztokem bazické látky za vzniku odpovídajícího derivátu substituovaného zbytkem obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a R1 znamená atom vodíku, sodíku nebo draslíku, a/nebo (b) případně potom následuje kyselá hydrolýza za vzniku odpovídajícího derivátu substituovaného zbytkem obecného vzorce I, ve kterém oba R a R1 znamenají atom vodíku.
Ve výhodném provedení tohoto postupu se připravuje sloučenina, kde v obecném vzorci I oba R a R1 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
Podle konkrétního výhodného provedení tento postup zahrnuje reakci cyklenu s tributylfosfitem nebo triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-methylen-dibutylfosfonátu, nebo 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l ,4,7,10methylendiethylfosfonátu.
Podle dalšího konkrétního výhodného provedení tento postup zahrnuje reakci 2,11-diaza[3.3](2,6)pydinofanu s trimethylfosfitem nebo triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N,N'-bis-(methylendimethylfosfonát)-2,ll-diaza[3.3](2,6)pydinofanu, nebo N,N'-bis-(methylendiethylfosfonát)-2,l l-diaza-[3.3](2,6)pydinofanu.
Podle dalšího konkrétního výhodného provedení tento postup zahrnuje reakci N-(2-pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu s triethylfosfitem nebo tripropylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N-(2-pyridyl-methyl)-N',N'',N'-tris(methylen-diethylfosfonát)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu, nebo N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(methylendipropyl-fosfonát)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Podle dalšího konkrétního výhodného provedení tento postup slouží k přípravě 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l l,13-trien-3,6,9-methylendiethylfosfonátu, přičemž se do reakce uvádí 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l (15), 11,13-trien s triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu.
Podle dalšího konkrétního výhodného provedení tento postup zahrnuje reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]-pentadeka-l(15),ll,13-trienu s tripropylfosfitem nebo tributylfosfitem aparaformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),11,13-trien-3,6,9-methylendi(n-propyl)fosfonátu, resp. 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-trien-3,6,9-methylendi(n-butyl)fosfonátu.
Dále je výhodný postup podle předmětného vynálezu, při kterém se připravuje sloučenina, kde v obecném vzorci i každá ze skupin R představuje atom vodíku, sodíku nebo draslíku a každá ze skupin R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku. Tento postup výhodně zahrnuje následující provedení:
(a) reakci cyklenu s tributylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku
1,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7,10-methylen-dibutylfosfonátu, oddělení vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného v korozpouštědle vody a dioxanu za vzniku čtyřdraselné soli 1,4,7,10-tetracyklododekan-l,4,7,10-tetramethylenbutylfosfonátu, (b) reakci 2,1 l-diaza[3.3](2,6)pydinofanu s triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N,N'-bis-(methylendiethylfosfonát)-2,l l-diaza[3.3]-(2,6)pydinofanu, oddělení vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za použiti hydroxidu draselného
-2CZ 290993 B6 ve vodě za vzniku N,N'-bis-(ethylester methylenfosfonové kyseliny)-2,l l-diaza-[3.3](2,6)pydinofanu, (c) reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13-trienu s tributylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka1(15),11,13-trien-3,6,9-methylendi(n-butyl)fosfonátu, oddělení takto vzniklého meziproduktu a potom provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného v korozpouštědle vody a dioxanu za vzniku trisdraselné soli 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13-trien-3,6,9-methylen-(n-butyl)fosfonátu, (d) reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),11,13-trienu s tripropylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka1(15),11,13—trien—3,6,9-methylendi(n-propyl)fosfonátu, oddělení vzniklého meziproduktu a potom provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného ve vodě za vzniku trisdraselné soli. 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l l,13-trien-3,6,9-methylen(npropyl)fosfonátu, (e) reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),11,13-trienu s triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka1(15),11,13—trien—3,6,9-methylendiethylfosfonátu, oddělení vzniklého meziproduktu a potom provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného ve vodě za vzniku trisdraselné soli 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l (15), 11,13-trien-3,6,9-methylenethylfosfonátu, (f) reakci N-(2-pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu s triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(methylendiethylfosfonát)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, oddělení takto vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za pomoci hydroxidu draselného ve vodě za vzniku N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(ethylester methylenfosfonové kyseliny )-1,4,7,10-tetraaza-cyklododekanu, nebo (g) reakci N-(2-pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu stripropylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N-(2-pyridyl-methyl)-N',N,N'-tris(methylendipropylfosfonát)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, oddělení takto vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za pomoci hydroxidu draselného ve vodě za vzniku N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(propylester methylenfosfonové kyseliny)-l ,4,7,10-tetraaza-cyklododekanu.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu se při tomto postupu připravuje sloučenina, kde v obecném vzorci I každý R a každý R1 znamená atom vodíku, sodíku nebo draslíku. Tímto výhodným postupem je postup, který zahrnuje reakci 2,1 l-diaza[3.3](2,6)pydinofanu s trimethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N,N'-bis(methylendimethylfosfonát)-2,l l-diaza[3.3]-(2,6)pydinofanu a hydrolýzu takto vzniklého meziproduktu zahřátou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku N,N'-bis(methylenfosfonová kyselina)-
2,1 l-diaza-[3.3](2,6)pydinofanu.
Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je uvedeným trialkylfosfitem je trialkylfosfit obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Při provádění postupu podle vynálezu se ve výhodném provedení hydrolýza vodnou bazickou látkou provádí za použití hydroxidu alkalického kovu.
V tomto případě je výhodný postup, při kterém se připravuje sloučenina, kde v obecném vzorci i je skupinou R nebo R1 alkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku a hydrolýza vodnou bazickou látkou se provádí v přítomnosti organického ve vodě mísitelného korozpouštědla.
-3CZ 290993 B6
Výhodně je podle vynálezu připravovaným derivátem azamakrocyklický ligand, kde v obecném vzorci I R a R1 znamenají oba stejné substituenty představující alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž teplota se při tomto postupu udržuje pod 40 °C během první hodiny reakce.
Podle dalšího výhodného provedení podle vynálezu je připravovaným derivátem azamakrocyklický' ligand, kde v obecném vzorci I R aR1 znamenají oba stejné substituenty představující alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž se při tomto postupu použije nevodné kapaliny. V tomto případě se jako nevodná kapalina výhodně použije aprotické polární rozpouštědlo nebo alkohol, přičemž tímto aprotickým rozpouštědlem je výhodně tetrahydrofuran.
Podle dalšího výhodného provedeni podle vynálezu je připravovaným derivátem acyklický amin, kde v obecném vzorci IR a R1 znamenají oba stejné substituenty představující alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž teplota se při tomto postupu udržuje pod 40 °C během první hodiny reakce. Ve výhodném provedení tohoto postupu se spojí trialkylfosfit aparaformaldehyd a na začátku reakce se provádí chlazení, načež následuje kontrolované přidávání acyklického aminu, přičemž teplota se udržuje za použiti ledové lázně. Jako acyklický amin se výhodně v tomto případě použije ethylendiamin, diethylentriamin nebo triethylentetramin. Při tomto postupu se výhodně bazickou hydrolýzou získají mono-alkylfosfonáty. Kyselou hydrolýzou se výhodně získají odpovídající deriváty kyselin fosfonových, kterými jsou ethylendiamintetramethylenfosfonová kyselina, diethylentriaminpentamethylenfosfonová kyselina nebo triethylentetraminhexamethylenfosfonová kyselina.
Podle vynálezu je výhodný postup, podle kterého je připravovaný azamakrocyklický nebo acyklický aminofosfonátový derivát reprezentován obecným vzorcem II:
A-(N-CH2CH2)q-Z (II), ve kterém:
q znamená celé číslo od 1 do 5, včetně,
A představuje 0, 1 nebo 2 zbytky obecného vzorce I podle nároku 1 nebo atom vodíku, a
Z znamená 0,1 nebo 2 zbytky obecného vzorce I podle nároku 1 nebo atom vodíku, s tou podmínkou, zeje přítomen přinejmenším jeden ze zbytků a nebo z obecného vzorce I podle nároku 1, a
A a Z mohou být spojeny za vzniku cyklické sloučeniny.
Jestliže v případě výše uvedených ligandů obecného vzorce I:
(i) všechny R aR1 znamenají atom vodíku, potom se tyto ligandy označují jako fosfonové kyseliny, (ii) všechny části R znamenají atom vodíku a všechny částí R1 představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, potom se tyto ligandy označují v popisu uvedeného vynálezu jako fosfonátové poloviční estery, a (iii) všechny R a R1 představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, potom se tyto ligandy označují jako fosfonátové estery.
-4CZ 290993 B6
V souvisících patentových přihláškách a patentech stejného přihlašovatele jako u předmětného vynálezu je popisováno použití těchto azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů obecného vzorce I jako diagnostických činidel. Zejména je třeba poukázat na to, že tyto sloučeniny ve formě polovičních esterů, jestliže jsou v chelatované formě s gadoliniem, jsou vhodné jako specifická zobrazovací kontrastní činidla (MRI) pro magnetickou rezonanci. Některé azamakrocyklické nebo acyklické aminofosfonové kyseliny, jako je například DOTMP nebo EDTMP. Jestliže jsou v chelatované formě se samariem-153, jsou vhodné jako činidla zmírňující bolest v případě kalcifikovaných tumorů u pacientů trpících rakovinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, které tvoří azamakrocyklické nebo acyklické deriváty aminofosfonátových esterů a které mají přinejmenším jeden sekundární nebo primární dusíkový atom substituovaný přinejmenším jedním zbytkem obecného vzorce I, představuji známé ligandy, přičemž jsou tyto sloučeniny rovněž chráněny v souvisících patentových přihláškách stejného přihlašovatele.
Ligandy, které se používají jako výchozí látky k přípravě sloučenin obecného vzorce I, představují sloučeniny, které jsou běžně známé z dosavadního stavu techniky. Jako příklad některých z těchto acyklických aminových ligandů je možno uvést:
- ethylendiamin (EDA),
- diethylentriamin (DTA),
- triethylentetramin (TTA), a četné další známé primární nebo sekundární aminy s lineárním nebo rozvětveným řetězcem.
Jako příklad některých azamakrocyklických aminových ligandů je možno uvést: 1,4,7,10-tetraazacyklododekan (cyklen), a další běžně známé sekundární azamakrocyklické aminy.
Tyto azamakrocyklické nebo acyklické aminofosfonátové deriváty obsahující zbytek obecného vzorce I musí mít přinejmenším jeden sekundární nebo primární dusíkový atom substituovaný touto částí obecného vzorce I. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu je počet přítomných dusíkových atomů, které mohou být substituovány částí obecného vzorce I, v rozmezí od 2 do 10, ještě výhodněji v rozmezí od 2 do 6. Obvykle jsou tyto dusíkové atomy navzájem odděleny přinejmenším dvěma atomy uhlíku. Takže tyto deriváty jsou reprezentovány obecným vzorcem II:
A-(N-CH2CH2)q-Z (II), ve kterém mají uvedené symboly shora definovaný význam.
-5CZ 290993 B6
Jako například vhodných azamakrocyklických ligandů, které jsou uváděny v souvisejících patentových přihláškách stejného přihlašovatele, je možno uvést ligandy následujících struktur:
V souvislosti s definováním obecného vzorce I byly použity termíny, které je možno blíže specifikovat následujícím způsobem. Termín „alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku“ zahrnuje jak alkylové skupiny s přímým řetězcem, tak i alkylové skupiny s rozvětveným řetězcem. Termín „trialkylfosfít“ zahrnuje veškeré alkylové skupiny, které ve výsledném produktu obecného vzorce I mají požadovanou rozpustnost ve vodě po provedené hydrolýze, jako je například trialkylfosfít obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, ve výhodném provedení trialkylfosfít obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, včetně alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
V případě přípravy azamakrocyklických ligandů obecného vzorce I, jestliže se jedná o plné estery (to znamená R a R1 jsou oba stejné a představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku), nepředstavuje tlak kritickou veličinu, takže je možno použít okolního tlaku. Vzhledem k tomu, že je uvedená reakce exotermická, je teplota kontrolována tak, aby byla udržována pod 40 °C během první hodiny reakce, přičemž po této první hodině je možno teplotu zvýšit za účelem usnadnění dokončení této reakce, ovšem tato teplota nesmí překročit asi 90 °C. Hodnota pH není pro uvedenou reakci kritická, přičemž se tato reakce provádí v nevodném prostředí. Tato reakce se provádí v přítomnosti nevodné kapaliny, jako je například trialkylfosfítové reakční činidlo, nebo v rozpouštědle. Ve výhodném provedení podle vynálezu se používá rozpouštědlo, přičemž jako přiklad těchto rozpouštědel je možno uvést aprotická polární rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran (THF), dioxan, acetonitril a jiná podobná inertní nevodná rozpouštědla, a dále alkoholy, kde alkylová část je totožná se substituentem R v připravovaném produktu, jako je například methanol a propanol. Ve výhodném provedení se jako rozpouštědla používá THF.
-6CZ 290993 B6
Pořadí přidávání jednotlivých reakčních složek a azamakrocyklických nebo acyklických aminofosfonátových výchozích látek není podstatné.
V případě, že se připravují acyklické ligandy obecného vzorce I, a kdy se jedná o plné estery (to znamená R a R1 jsou oba stejné a představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku), je průběh reakce podstatně více exotermický. V tomto případě je podstatně důležité kontrolovat teplotu pod 40 °C v případě první hodiny této reakce. Metody vhodné pro účinné kontrolování teploty jsou běžně známé, například je možno uvést použití ledové lázně, zředění pomocí rozpouštědel a pořadí a/nebo rychlost přidávání jednotlivých reakčních činidel. Například jedna ? metod zahrnuje spojení trialkylfosfitu a paraformaldehyd a počáteční chlazení reakční směsí, načež následuje kontrolované přidávání acyklického aminu, přičemž se teplota udržuje na požadované úrovni za pomoci ledové lázně.
Všechny ligandy obecného vzorce I, kdy se jedná o přípravu polovičních esterů (R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku aR1 představuje vodík, sodík nebo draslík), hydrolýzou za použití vodného roztoku bazické sloučeniny, se získají po přípravě odpovídajícího plného esteru. Jako příklad vhodných bazických sloučenin je možno uvést hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Množství použité bazické sloučeniny se pohybuje v rozmezí od asi 1 do 10 ekvivalentů na sekundární amin nebo 2 až 20 ekvivalentů na primární amin. V případě, že délka alkylového řetězce skupin R a R1 odpovídá propylové skupině nebo skupině vyšší, potom se společně s vodou používá korozpouštědlo. Jako vhodné příklady těchto korozpouštědel je možno uvést organická ve vodě mísitelná rozpouštědla, jako je například 1,4-dioxan, THF a aceton.
Ligandy obecného vzorce i ve formě plných kyselin je možno připravit z odpovídajících polovičních esterů nebo plných esterů, přičemž se použije běžně známých postupů za acidických hydrolýzních podmínek (viz publikovaná mezinárodní patentová přihláška PCT WO 91/07911).
Postup podle uvedeného vynálezu je výhodný v porovnání s postupy známými podle dosavadního stavu techniky z následujících důvodů. Postupy podle dosavadního stavu techniky, ve kterých se používá dialkylfosfitů a vodných podmínek, poskytují dobré výsledky pokud se týče acyklických aminů, ovšem v případě použití makrocyklických ligandů se dosáhne mnohem méně předvídatelných výsledků. Kromě toho je třeba uvést, že jestliže se použije jako makrocyklického ligandů cyklenu, není možno isolovat žádný požadovaný ester. Na rozdíl od dosavadního stavu techniky, jestliže se použije postupu podle uvedeného vynálezu, potom se požadované produkty obecného vzorce i získají ve všech případech s výtěžkem vyšším než 90 %.
Příklady provedení vynálezu
Postup přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů podle uvedeného vynálezu bude v dalším blíže vysvětlen s pomocí následujících příkladů provedení, které jsou ovšem pouze příkladné a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu. V někteiých případech jsou zde použity zkratky, které mají následující význam: g = gram(y), mg = miligramy, kg = kilogram(y), ml = mililitr(y), μΐ = mikrolitr(y).
Obecný úvod k použitým materiálům a metodám:
Všechny reakční látky byly získány od běžných obchodních dodavatelů, přičemž byly použity v takovém stavu v jakém se dodávají bez dalšího čištění. Hodnoty NMR-spektra byly zaznamenány pomocí spektrometru Bruker AC-250 MHz, který byl vybaven multinukleámí křížovou sondou (’H, 13C, 31P a I9F), při 297 °K, pokud nebude v konkrétním případě uvedeno jinak. Hodnoty *H spektra v D2O byly zaznamenány za použití metody sekvence impulzů s potlačením rozpouštědla (metoda „Přesát“, homonukleámí předsycení). Hodnoty ’H spekter jsou vztaženy na zbytkový chloroform (v CDC13) při E 7,26 nebo na externí dioxan (v D2O) při δ 3,55 hodnoty 13C
-7CZ 290993 B6 a3IP spekter jsou pro rozpojené protony (široký pás). Určení hodnot l3C {’H} chemických posunů bylo podpořeno DEPT metodou (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) hodnoty 13C {*H} spekter byly vztaženy na centrální pík CDC13 při δ 77,00 (v CDCI3) a externí dioxan při δ 66,66 (v D2O). Hodnoty 31P {’H} spekter byly vztaženy na externí 85 % H3PO4 při δ 0,00. hodnoty teploty tání byly stanoveny kapilární metodou pro stanovení teploty tání, přičemž tyto hodnoty nebyly korigovány. Semipreparativní iontovýměnná chromatografická oddělovací metoda byla prováděna při nízkém tlaku (<4 137 kPa), přičemž při této metodě bylo použito standardní skleněné kolony s ručně aplikovanou náplní Q-Sepharose™ (aniontovýměnná pryskyřice) nebo skleněné kolony s náplní SP-Sepharose™ (kationtovýměnná pryskyřice) a online připojeného UV-detektoru pracujícího při 263 nm pro eluční monitorování hodnoty GC/MS spekter (plynová chromatografie a hmotová spektroskopie) byly měřeny za použití přístroje Hewlert Packard 5890A gas Chromatograph/5970 Mass Selective Detector.
Postup přípravy plných esterových derivátů obecného vzorce I byl uveden v obecných znacích v popisné části. Typický konkrétní postup je uveden v následujících příkladech.
Příklad 1
Postup přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-L,4,7,10-methylendibutylfosfonátu.
Podle tohoto provedení byly spojeny cyklen (v množství 10 gramů, což představuje 58 mmol), tributylfosfit (v množství 62 gramů, což představuje 246 mmol) a paraformaldehyd (v množství
7,4 gramu, což představuje 246 mmol) v 70 mililitrech tetrahydrofuranu THF a tato reakční směs byla potom promíchávána pří teplotě místnosti (teplota byla potom udržována pod 40 °C) po dobu 24 hodin. Takto získaný homogenní roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán viskózní olej (kvantitativní výtěžek), přičemž tento produkt je možno charakterizovat následovně:
H NMR (CDCI3) δ 0,88 (m, 24H), 1,33 (m, 16H),
2,80 (s, 16H), 2,90 (d,8H),
1,59 (m, 16H),
4,00 (m, 16H);a 13C {’H} NMR (CDCI3) δ 13,51, 18,65,
51,45, 53,10,
32,49,
53,18; a
32,57,
49,04, 31PNMR(CDCI3) δ 26,16 (s, 4P)
Tento produkt má následující vzorec:
(C4H9)2O3PX Π ^PO3(C4H9)2 i----N N---1 «WjOjP I__| \o3(C4H,)2 —N N— /1 ix
-8CZ 290993 B6
Příklad 2
Postup přípravy 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-methylendiethylfosfonátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo tributylfosfitu bylo použito triethylfosfitu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě viskózního oleje ve výtěžku vyšším než 98 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'HNMR (CDCIj) δ 1,19 (m, 24H), 2,71 (s, 16H), 2,80 (d, 8H),
4,01 (m, 16H);a l3C {'H} NMR(CDC13) δ 15,32, 15,42, 42,23, 51,67, 53,18,
53,28, 61,34, 61,45; a 31PNMR (CDCI3) δ 26,02 (s, 4P);
Produkt podle tohoto příkladu má následující vzorec:
<c2h5)2o3px I I zPO3(C2H5)2 i----N N---1
I--N N—* (C2H5)2°3P Ί_Ι PO3(C2H5)2
Příklad 3
Postup přípravy N,N'-bis(methylendimethylfosfonát)-2,l l-diaza[3.3](2,6)pydinofanu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo tributylfosfitu bylo použito trimethylfosfitu a místo cyklenu bylo použito 2,11diaza[3.3](2,6)pydinofanu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě velmi viskózního oleje ve výtěžku vyšším než 95 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'HNMR (CDC13) δ 3,39 (d, 4H), 3,88 (d, 12H), 4,08 (s, 8H),
6,84 (d,4H), 7,13 (t, 2H); a 13C {'H} NMR(CDC13) δ 52,75 (d), 54,88 (d), 65,21 (d),
122,71, 135,69, 157,14; a 31PNMR (CDC13) δ 27,22;
-9CZ 290993 B6
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
Příklad 4
Postup přípravy N,N'-bis(methylendiethylfosfonát)-2,1 l-diaza[3.3](2,6)pydinofanu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo tributylfosfitu bylo použito triethylfosfitu a místo cyklenu bylo použito 2,11-diaza[3.3](2,6)pydinofanu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě velmi viskózního 10 oleje ve výtěžku vyšším než 95 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'HNMR (CDC13) δ 1,24 (t, 12H), 4,07 (q, 8H),
3,20 (d, 4H),
6,71 (d,4H),
3,94 (s, 8H),
6,98 (t, 2H); a 13C {'H} NMR (CDC13) δ16,48, 55,36 (d), 61,75 (d),
65,14 (d), 122,52, 135,41,
157,04; a 3,P{'H} NMR (CDClj) δ 24,60;
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
(H5C2)2O3P—H2C—N
N—CH2—PO3(C2H5)2
- 10CZ 290993 B6
Příklad 5
Postup přípravy N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(methylendiethylfosfonát)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo tributylfosfitu bylo použito triethylfosfítu a místo cyklenu bylo použito N-(2pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě velmi viskózního oleje ve výtěžku vyšším než 95 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
‘HNMR (CDClj) δ 1,25 - 1,39 (m, 18H),
3,71 (s, 2H),
7,10-7,15 (m, 1H), 8,46-8,52 (m, 1H);
2,66-2,95 (m, 22H),
4,01 -4,22 (m, 12H),
7,57 - 7,65 (m, 2H), 13C {‘HJ NMR (CDClj)
| δ 16,38, | 16,46, | 50,45, | 50,67, | 52,41, |
| 53,19, | 53,29, | 53,48, | 53,58, | 61,37, |
| 61,47, | 61,52, | 121,67, | 123,28, | 136,19, |
| 148,61, | 159,90; a |
3,P {*H} NMR (CDClj, 297 °K) δ 26,21;
31P {*H} NMR (CDClj, 217 °K) δ 24,18 (IP), 24,32 (2P);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
CN N-1
I lil (H5C2)2O3P—h2c‘ Ί_Γ ‘ch2
PO3(C2H5)2
Příklad 6
Postup přípravy N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(methylendipropylfosfonát)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo tributylfosfitu bylo použito tripropylfosfítu a místo cyklenu bylo použito N-(2pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě viskózního oleje ve výtěžku vyšším než 95 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
-11 CZ 290993 B6
| Ή NMR (CDC13) δ 0,91-1,00 (m, 18H), 2,67 - 2,99 (m, 22H), 3,94-4,08 (m, 12H), 7,46-7,67 (m, 2H), | 1,60- 1,76 (m, 12H), 3,73 (s, 2H), 7,12-7,15 (m, 1H), 8,48-8,52 (m, 1H); | ||
| 13C {'H} NMR(CDC13) | |||
| δ 9.93, | 10,21, | 23,71, 23,80, | 50,17, |
| 50,44. | 52,38, | 53,09, 53,44, | 61,44, |
| 66,79. 148.54, | 66,83, 159,92; a | 121,61, 123,23, | 136,14, |
31P {'H} NMR (CDC13) δ 226,20 (IP), 26,23 (2P);
Sloučenina podle tohoto přikladu má následující vzorec:
(H7C3)2O3P—h2c (H7C3)2O3P—h2c x Π
ch2—PO3(C3H7)2
Příklad 7
Postup přípravy 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l(15), 11,13-trien-3,6,9-methylendiethylfosfonátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo tributylfosfitu bylo použito triethylfosfitu a místo cyklenu bylo použito 3,6,9,15tetraazabicyklo[9.3. l]pentadeka-l (15),11,13-trienu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě viskózního oleje ve výtěžku vyšším než 95 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'HNMR (CDC13) δ 1,23 (m, 18H), 4,13 (m, 12H),
2,77 (m, 12H),
7,17 (d,2H),
3,04 (d, 6H),
7,60 (t, 1H); a
| 13C NMR (CDC13) | ||||
| δ 16,43, | 50,03, | 50,31, | 50,43, | 50,77, |
| 51,23, | 51,38, | 52,63, | 53,30, | 60,86, |
| 60,92, | 61,63, | 61,74, | 61,83, | 61,93, |
| 62,32, | 76,46, | 76,97, | 77,18, | 77,48, |
| 122,50, | 137,10, | 157,18; a |
31P NMR (CDC13) δ 24,92 (s, 2P), 24,97 (s, IP);
-12CZ 290993 B6
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
(H5C2)2O3P—h 2C
N—CH2 PO3(C2H5)2
CH2—PO3(C2 H5)2
Příklad 8
Postup přípravy 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l l,13-trien-3,6,9-methylendi(n-propyl)fosfonátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo tributylfosfitu bylo použito tripropylfosfitu a místo cyklenu bylo použito 3,6,9,15ío tetraazabicyklo[9.3.1]-pentadeka-l(15),ll,13-trienu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě viskózního oleje ve výtěžku vyšším než 95 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'HNMR (CDClj) δ 0,88 (m, 18H), 1,61 (m, 12H),
3,03 (d, 6H), 3,97 (m, 12H),
7,55 (t, 1H);
2,72 (m, 12H),
7,13 (d, 2H),
| 13C NMR (CDClj) | ||||
| δ 9,96, | 23,73, | 49,84, | 50,14, | 50,26 |
| 50,57, | 51,11, | 51,23, | 52,43, | 53,01, |
| 60,78, | 60,84, | 67,27, | 67,40, | 122,48, |
| 137,04, | 157,16; a |
31P NMR (CDClj) δ 24,98 (3P);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
-13CZ 290993 B6
Příklad 9
Postup přípravy 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l l,13-trien-3,6,9-methylendi(n-buty l)fosfonátu.
Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo použito stejného postupu jako v příkladu 1, přičemž místo cyklenu bylo použito 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13-trienu, a titulní požadovaná sloučenina byla získána ve formě viskózního oleje ve výtěžku vyšším než 95 %. Výsledný produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'H NMR (CDC13) δ 0,84 (m, 18H),
2,57 (m, 12H),
7,12 (d2H), 7,54 (t, *H); a
1,27 (m, 12H),
3,01 (d, 6H),
1,58 (m, 12H),
3,99 (m, 12H), 13C NMR,(CDC13)
| δ 13,42, | 13,46, | 18,50, | 18,59, | 32,16, |
| 32,43, | 49,88, | 50,03, | 50,16, | 50,63, |
| 51,11, | 51,27, | 52,48, | 53,16, | 60,17, |
| 60,78 | 65,38, | 65,48, | 65,58, | 122,46, |
| 136,96, | 157,14; a |
31PNMR(CDC13) δ 24,88 (2P), 24,93 (IP);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
(H9C4)2O3P—H2C—N N—CH2 PO3(C4H9)2
CH2—PO3(C4H9)2
Postup hydrolyzování plných esterových derivátů obecného vzorce I za pomoci bazické látky jehož cílem je příprava polovičních esterů obecného vzorce I byl již podrobně diskutován ve shora uvedeném textu v popisné části. Takovýto typický postup je možno provést následujícím způsobem.
Příklad 10
Postup přípravy draselné solí l,4,7,10-tetracyklododekan-l,4,7,10-tetramethylenbutylfosfonátu.
Podle tohoto příkladu byl ester připravený postupem podle příkladu 1 v množství 3 gramy (což představuje 3 mmol) uveden do reakce svodným dioxanovým roztokem (100mililitrů vody a 25 mililitrů dioxanu) obsahujícím 3 gramy hydroxidu draselného ΚΌΗ (což představuje 48 mmol). Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě varu pod zpětným chladičem
-14CZ 290993 B6 po dobu 16 hodin. Tímto způsobem byl získán pouze jediný požadovaný produkt uvedený v záhlaví ve formě pevné látky (ve výtěžku 94 %), přičemž tento produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
3IPNMR (D2O) δ 21,87 (s, 4P);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
4K+
Příklad 11
Postup přípravy N,N'-bis(ethylester kyseliny methylenfosfonové)-2,l l-diaza[3.3](2,6)pydinofanu (BP2EP).
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10, přičemž podle tohoto provedení bylo použito esteru získaného postupem podle příkladu 4 a výsledná požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky ve výtěžku větším než 95 %. Tuto sloučeninu je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'HNMR (D2O) δ 1,10 (t, 6H), 2,97 (d, 4H), 3,81 (q, 4H),
3,84 (s, 8H), 6,73 (d, 4H), 7,09 (t, 2H); a l3C {'H} NMR(D2O) δ 18,98, 58,76 (d), 63,69 (d), 66,53 (d), 126,35,
140,09, 159,37; a 32P {'H} NMR (D2O) δ 20,65;
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
-15CZ 290993 B6
Příklad 12
Postup přípravy tris(draselné solí) 3,6,9,25-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13—trien—
3,6,9-methylen(n-butyl)fosfonátu (PMBHE).
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10, přičemž podle tohoto provedení bylo použito esteru získaného postupem podle příkladu 9 a výsledná požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky ve výtěžku větším než 95 %. Tuto sloučeninu je možno charakterizovat následujícím způsobem:
'HNMR(D2O) δ 0,68 (m, 9H), 2,76 (d, 6H), 7,24 (d,2H),
1,14 (m, 6H),
3,41 (m, 12H),
7,76(t,'H);a
1,37 (m, 6H),
3,73 (m, 6H),
| I3C NMR(D2O) | ||||
| δ 15,76, | 15,80, | 21,12, | 21,20, | 34,96, |
| 35,06, | 35,14, | 52,08, | 52,53, | 53,38, |
| 53,48, | 54,49, | 54,75, | 57,70, | 57,76, |
| 61,86, | 67,65, | 67,75, | 67,98, | 68,08, |
| 125,15, | 142,93, | 152,25; a |
31PNMR δ 9,73 (s, 2P),
21,00 (s, IP);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
Příklad 13
Postup přípravy tris(draselné soli) 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trien-
3,6,9-methylen(n-propyl)fosfonátu (PMPHE).
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10, přičemž podle tohoto provedení bylo použito esteru získaného postupem podle příkladu 8 a výsledná požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky ve výtěžku větším než 95 %. Tuto sloučeninu je možno charakterizovat následujícím způsobem:
31PNMR δ 20,49 (s, 3P);
-16CZ 290993 B6
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
Příklad 14
Postup přípravy tris(draselné soli) 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13—trien—
3,6,9-methylenethylfosfonátu (PMEHE).
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu
10, přičemž podle tohoto provedení bylo použito esteru získaného postupem podle příkladu 7 io a výsledná požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky ve výtěžku větším než 95 %. Tuto sloučeninu je možno charakterizovat následujícím způsobem:
*C NMR (D2O)
| δ 18,98, | 19,82, | 51,76, | 52,06, | 53,08, |
| 54,46, | 54,68, | 57,01, | 58,22, | 60,24, |
| 63,19, | 63,25, | 63,36, | 63,49, | 63,59, |
| 63,95, | 64,18, | 64,25, | 66,80, | 126,62, |
| 141,63, | 159,40; a |
31PNMR(D2O) δ 20,58 (s, 2P), 20,78 (s, IP);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
3K+ h5C2°3P
- 17CZ 290993 B6
Příklad 15
Postup přípravy N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(ethylester kyseliny methylenfosfonové)1,4,7,1O-tetraazacyklododekanu (PD3EP).
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10, přičemž podle tohoto provedení bylo použito esteru získaného postupem podle příkladu 5 a výsledná požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky ve výtěžku větším než 95 %. Tuto sloučeninu je možno charakterizovat následujícím způsobem:
’HNMR(D20,338 °K) δ 1,41-1,57 (m, 9H), 4,09-4,64 (m, 8H), 8,70-8,75 (m 1H),
3,28-3,89 (m, 22H),
8,22 - 8,26 (m, 2H),
9,00-9,12 (m, 1H);
13C {‘H} NMR(D2O, 338 °K)
| δ 19,41, | 19,51, | 52,58, | 53,00, | 52,31, |
| 53,75, | 53,82, | 56,04, | 59,53, | 64,60, |
| 64,76, | 129,86, | 131,41, | 147,31, | 149,06, |
154,34; a 31P {’H} NMR (D2O, 338 °K) δ9,64(2Ρ), 19,79 (IP);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
H(H5C2)O3P— H2Cx I —N
—N / i
H(H5C2)O3P—H2c |_
N\
J CH2—PO3(C2H5)H
Příklad 16
Postup přípravy N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(propylester kyseliny methylenfosfonové)-
1,4,7,10-tetraazacyklododekanu (PD3PP).
Postup podle tohoto příkladu byl prováděn stejným způsobem jako je postup uvedený v příkladu 10, přičemž podle tohoto provedení bylo použito esteru získaného postupem podle příkladu 6 a výsledná požadovaná titulní sloučenina byla získána ve formě pevné látky ve výtěžku větším než 95 %. Tuto sloučeninu je možno charakterizovat následujícím způsobem:
1HNMR(D2O,353 °K) δ 1,24- 1,36 (m, 9H), 3,03-3,29 (m, 22H), 7,74-7 92 (m 2H), 8,87-8,96 (m, lH);a
1,95-2,04 (m, 6H),
4,10-4,25 (m, SH),
8,23-8,29 (m, 1H),
-18CZ 290993 B6
| 13C {'H}NMR (D2O, 353 °K) | |||
| δ 13,15, | 27,20, 50,43, | 53,89, | 54,48, |
| 54,98, | 55,42, 64,33, | 69,41, | 126,38, |
| 128,30, | 141,24, 152,46, | 161,45; a |
31P {’Η} NMR (D2O, 353 °K) δ 21,61 (2P), 21,95 (IP);
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
H(H7C3)O3P—h2cx
H(H7C3)O3P —h2cz [
] XCH2—PO3(C3H7)H
Postup přípravy derivátů kyseliny fosfonové byl již podrobně diskutován ve výše uvedeném textu v popisné částí. Takovýto typický postup je možno provést následujícím způsobem.
Příklad 17
Postup přípravy N,N'-bis(methylenfosfonová kyselina)-2,ll-diaza[3.3)(2,6)pydinofanu (BP2P).
Podle tohoto postupu byl roztok N,N'-bis(methylendimethylfosfonát)-2,ll-diaza[3.3)(2,6)pydinofanu (v množství 255 miligramů, což představuje 0,53 mmol), který byl připraven postupem podle příkladu 3, v koncentrované kyselině chlorovodíkové (37 %, 4 mililitry) zahříván při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení takto získané reakční směsi byl tento roztok odpařen do sucha, načež následovalo současné odpařování s čerstvou deionizovanou vodou (třikrát po 2 mililitrech) za účelem eliminování přebytkového množství kyseliny chlorovodíkové. Požadovaný konečný produkt byl izolován ve formě hygroskopické hnědé pevné látky po lyofilizaci koncentrovaného vodného roztoku. Tento produkt je možno charakterizovat následujícím způsobem:
’HNMR(D2O) δ 3,55 (d, 4H), 4,46 (br s, 8H), 6,90 (d,4H),
7,37(t,2H);a 13C {’H} NMR (D2O) δ 57,80 (d), 63,74 (d), 127,02, 144,18, 152,96; a 31P {‘H) NMR(D2O) δ 11,71;
-19CZ 290993 B6
Sloučenina podle tohoto příkladu má následující vzorec:
Příklad 18
Postup přípravy ethylendiamintetramethylenfosfonové kyseliny (EDTMP).
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému tetrahydrofuranovému roztoku (na teplotu 0 °C) (použit v množství 20 mililitrů) triethylfosfitu (v množství 23 gramů, což představuje 140 mmol) a paraformaldehydu (v množství 4,2 gramu, což představuje 140mmolů) přidán ethylendiamin (v množství 2 gramy, což odpovídá 33,3 mmol) za současného promíchávání. Po dokončení tohoto přídavku byl získaný roztok postupně ohřát na teplotu místnosti a potom bylo pokračování v promíchávání po dobu 12 hodin. Získaný roztok byl potom zkoncentrován za použití vakua, čímž byl získán tetraethylfosfonátový ester ve formě viskózního oleje.
Tento tetraethylfosfonátový ester (v množství 2 gramy) byl potom zahříván při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin ve 12 M roztoku kyseliny chlorovodíkové (50 mililitrů). Takto získaný roztok byl potom ochlazen na ledové lázni, čímž byl získán požadovaný EDTMP ve formě bílé krystalické pevné látky.
Každému odborníkovi pracujícímu v daném oboru jsou na základě skutečností uvedených v popisné části a v příkladech jsou zřejmé další modifikace a alternativní provedení, které je možno provádět v rámci uvedeného vynálezu. Popis a příklady proto slouží pouze k bližšímu vysvětlení uvedeného vynálezu a jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu, který je definován následujícími patentovými nároky.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (24)
1. Způsob přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů, které mají přinejmenším jeden dusíkový atom substituovaný přinejmenším jedním zbytkem obecného vzorce I:
-CH2PO3RR' (I), ve kterém znamená:
R atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku,
-20CZ 290993 B6 s tou podmínkou, že každá ze skupin R představuje stejnou skupinu,
R1 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, atom vodíku, sodíku nebo draslíku, s tou podmínkou, že každá ze skupin R a R1 představuje stejnou skupinu v případě, že představují alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, vyznačující se tí m, že se do reakce uvede odpovídající nesubstituovaná aminová sloučenina s příslušným trialkylfosfitem aparaformaldehydem při teplotě pod 40 °C po dobu první hodiny reakce za vzniku odpovídajícího derivátu substituovaného přinejmenším jedním zbytkem obecného vzorce I, kde všechny části R a R1 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, a (a) případně potom následuje hydrolýza vodným roztokem bazické látky za vzniku odpovídajícího derivátu substituovaného zbytkem obecného vzorce I, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku a R1 znamená atom vodíku, sodíku nebo draslíku, a/nebo (b) případně potom následuje kyselá hydrolýza za vzniku odpovídajícího derivátu substituovaného zbytkem obecného vzorce I, ve kterém oba R a R1 znamenají atom vodíku.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že v obecném vzorci I oba R a R1 znamenají alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci cyklenu s tributylfosfitem nebo triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 1,4,7,10tetraazacyklododekan-1,4,7,10-methylen-dibutylfosfonátu, nebo 1,4,7,10-tetraazacyklododekan-1,4,7,10-methylendiethylfosfonátu.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 2,1 l-díaza[3.3J(2,6)pydinofanu s trimethylfosfitem nebo triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N,N'-bis-(methylendimethylfosfonát)-2,l l-diaza[3.3](2,6)pydinofanu, nebo N,N'-bis-(methylendiethylfosfonát)-2,l l-diaza-[3.3](2,6)pydinofanu.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci N-(2-pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu s triethylfosfitem nebo tripropylfosfitem aparaformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N-(2-pyridyl-methyl)-N',N,N'-tris(methylen-diethylfosfonát)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu, nebo N-(2-pyridylmethyl}-N',N,N'-tris(methylendipropyl-fosfonát)-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
6. Způsob podle nároku 2 pro přípravu 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13trien-3,6,9-methylendiethylfosfonátu, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadekal(15),l 1,13-trien s triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.l]pentadeka-l(15),11,13-trienu s tripropylfosfitem nebo tributylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),1 l,13-trien-3,6,9-methylendi(n-propyl)fosfonátu, resp. 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-1 (15), 11,13-trien-3,6,9-methylendi(n-butyl)fosfonátu.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I každá ze skupin R1 představuje atom vodíku, sodíku nebo draslíku a každá ze skupin R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku.
-21 CZ 290993 B6
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje:
(a) reakci cyklenu s tributylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku l,4,7,10-tetraazacyklododekan-l,4,7,10-methylen-dibutylfosfonátu, oddělení vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného v korozpouštědle vody a dioxanu za vzniku čtyřdraselné soli 1,4,7,10-tetracyklododekan-l,4,7,10-tetramethylenbutylfosfonátu, (b) reakci 2,1 l-diaza[3.3](2,6)pydinofanu s triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N,N'-bis-(methylendiethylfosfonát)-2,ll-diaza[3.3]-(2,6)pydinofanu, oddělení vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného ve vodě za vzniku N,N'-bis-(ethylester methylenfosfonové kyseliny)-2,1 l-diaza-[3.3](2,6)pydinofanu, (c) reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l(15), 11,13-trienu s tributylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka1(15),1 l,13-trien-3,6,9-methylendi(n-butyl)fosfonátu, oddělení takto vzniklého meziproduktu a potom provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného v korozpouštědle vody a dioxanu za vzniku trisdraselné soli 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka-l(15),l 1,13—trien-3,6,9-methylen-(n-butyl)fosfonátu, (d) reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1]pentadeka-l(15),ll,13-trienu s tripropylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka1(15),11,13-trien-3,6,9-methylendi(n-propyl)fosfonátu, oddělení vzniklého meziproduktu a potom provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného ve vodě za vzniku trisdraselné soli 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l (15), 11,13-trien-3,6,9-methylen(npropyl)fosfonátu, (e) reakci 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l (15), 11,13-trienu s triethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku 3,6,9,15-tetraazabicyklo-[9.3.1]pentadeka1(15),11,13—trien—3,6,9-methylendiethylfosfonátu, oddělení vzniklého meziproduktu a potom provedení bazické hydrolýzy za použití hydroxidu draselného ve vodě za vzniku trisdraselné soli 3,6,9,15-tetraazabicyklo[9.3.1 ]pentadeka-l (15), 11,13-trien-3,6,9-methylenethylfosfonátu, (f) reakci N-(2-pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu s triethylfosfitem a para- formaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(methylen-diethylfosfonát)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, oddělení takto vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za pomoci hydroxidu draselného ve vodě za vzniku N-(2-pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(ethylester methylenfosfonové kyseliny )-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu, nebo (g) reakci N-(2-pyridylmethyl)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu s tripropylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku N-(2-pyridyl-methyl)-N',N,N'-tris(methylendipropylfosfonát)-l,4,7,10-tetraazacyklododekanu, oddělení takto vzniklého meziproduktu a provedení bazické hydrolýzy za pomoci hydroxidu draselného ve vodě za vzniku N-(2pyridylmethyl)-N',N,N'-tris(propylester methylenfosfonové kyseliny )-l ,4,7,10-tetraazacyklododekanu.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I každý R a každý R1 znamená atom vodíku, sodíku nebo draslíku.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci 2,11-diaza[3.3](2,6)pydinofanu s trimethylfosfitem a paraformaldehydem v tetrahydrofuranu za vzniku
-22CZ 290993 B6
N,N'-bis(methylendimethylfosfonát)-2,l l-diaza[3.3]-(2,6)pydinofanu a hydrolýzu takto vzniklého meziproduktu zahřátou kyselinou chlorovodíkovou za vzniku N,N'-bis(methylenfosfonová kyselina)-2,l l-diaza-[3.3](2,6)pydinofanu.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným trialkylfosfitem je trialkylfosfit obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
13. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se hydrolýza vodnou bazickou látkou se provádí za použití hydroxidu alkalického kovu.
14. Způsob podle nároku 1,12 nebo 13, vyznačující se tím, že v obecném vzorci I skupinou R nebo R1 je alkylová skupina obsahující 3 až 5 atomů uhlíku a hydrolýza vodnou bazickou látkou se provádí v přítomnosti organického ve vodě mísitelného korozpouštědla.
15. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že připravovaným derivátem je azamakrocyklický ligand, kde v obecném vzorci I R a R1 znamenají oba stejné substituenty představující alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž teplota se při tomto postupu udržuje pod 40 °C během první hodiny reakce.
16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že připravovaným derivátem je azamakrocyklický ligand, kde v obecném vzorci I R a R1 znamenají oba stejné substituenty představující alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž se při tomto postupu použije nevodné kapaliny.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se jako nevodná kapalina použije aprotické polární rozpouštědlo nebo alkohol.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že se jako aprotické rozpouštědlo použije tetrahydrofuran.
19. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že připravovaným derivátem je acyklický amin, kde v obecném vzorci IR a R* znamenají oba stejné substituenty představující alkylovou skupinu obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, přičemž teplota se při tomto postupu udržuje pod 40 °C během první hodiny reakce.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se spoji trialkylfosfit aparaformaldehyd a na začátku reakce se provádí chlazení, načež následuje kontrolované přidávání acyklického aminu, přičemž teplota se udržuje za použití ledové lázně.
21. Způsob podle nároku 19 nebo 20, vyznačující se tím, že se jako acyklický amin použije ethylendiamin, diethylentriamin nebo triethylentetramin.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že bazickou hydrolýzou se získají monoalkylfosfonáty.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se kyselou hydrolýzou získají odpovídající deriváty kyselin fosfonových, kterými jsou ethylendiamintetramethylenfosfonová kyselina, diethylentriaminpentamethylenfosfonová kyselina nebo triethylentetraminhexamethylenfosfonová kyselina.
24. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že za podmínek v nároku 1 se získá azamakrocyklický nebo acyklický aminofosfonátový derivát reprezentovaný obecným vzorcem II:
A-(N-CH2CH2)q-Z (II),
-23CZ 290993 B6 ve kterém:
g znamená celé číslo od 1 do 5, včetně,
A představuje 0, 1 nebo 2 zbytky obecného vzorce I podle nároku 1 nebo atom vodíku, a
Z znamená 0, 1 nebo 2 zbytky obecného vzorce I podle nároku 1 nebo atom vodíku, ío s tou podmínkou, že je přítomen přinejmenším jeden ze zbytků a nebo z obecného vzorce I podle nároku 1, a
A a Z mohou být spojeny za vzniku cyklické sloučeniny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/065,963 US5714604A (en) | 1993-05-06 | 1993-05-06 | Process for the preparation of azamacrocyclic or acyclic aminophosphonate ester derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ289095A3 CZ289095A3 (en) | 1996-03-13 |
| CZ290993B6 true CZ290993B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=22066341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19952890A CZ290993B6 (cs) | 1993-05-06 | 1994-05-04 | Způsob přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5714604A (cs) |
| EP (1) | EP0698029B1 (cs) |
| JP (1) | JP3556669B2 (cs) |
| KR (1) | KR100311560B1 (cs) |
| CN (1) | CN1042537C (cs) |
| AP (1) | AP543A (cs) |
| AT (1) | ATE172978T1 (cs) |
| AU (1) | AU682190B2 (cs) |
| BG (1) | BG62775B1 (cs) |
| CA (1) | CA2162170C (cs) |
| CO (1) | CO4230080A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ290993B6 (cs) |
| DE (1) | DE69414382T2 (cs) |
| DK (1) | DK0698029T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ1777A1 (cs) |
| EE (1) | EE03159B1 (cs) |
| EG (1) | EG20296A (cs) |
| ES (1) | ES2123137T3 (cs) |
| FI (1) | FI115632B (cs) |
| HK (1) | HK1014537A1 (cs) |
| HU (1) | HU223769B1 (cs) |
| IL (1) | IL109561A (cs) |
| IS (1) | IS1735B (cs) |
| LT (1) | LT3713B (cs) |
| LV (1) | LV10867B (cs) |
| MA (1) | MA23186A1 (cs) |
| NO (1) | NO304742B1 (cs) |
| PL (1) | PL180756B1 (cs) |
| RO (1) | RO115883B1 (cs) |
| RU (1) | RU2135507C1 (cs) |
| TN (1) | TNSN94040A1 (cs) |
| TW (1) | TW273549B (cs) |
| UA (1) | UA44704C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994026753A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA943158B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| EP0817787A4 (en) * | 1995-03-27 | 2000-09-13 | Isis Pharmaceuticals Inc | NITROGEN MACROCYCLIC COMPOUNDS |
| AU5871000A (en) * | 1999-06-11 | 2001-01-02 | Paul G. Abrams | High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression |
| US7094885B2 (en) * | 1999-07-11 | 2006-08-22 | Neorx Corporation | Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies |
| US6794371B1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-09-21 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| EP1225903A2 (en) * | 1999-10-18 | 2002-07-31 | The Dow Chemical Company | Aminoalkylenephosphonates for treatment of bone disorders |
| US6565828B2 (en) * | 2000-04-07 | 2003-05-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals |
| WO2002062398A2 (en) | 2001-01-08 | 2002-08-15 | Neorx Corporation | Radioactively labelled conjugates of phosphonates |
| ATE309254T1 (de) * | 2001-10-22 | 2005-11-15 | Univ Texas Tech | Gewebespezifische fluoreszierende chelate |
| US20030133872A1 (en) * | 2001-10-22 | 2003-07-17 | Kiefer Garry E. | Radiopharmaceutical agent for the treatment of early stage cancer |
| AU2002364552A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-06-30 | Dow Global Technologies Inc. | Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals |
| US20050112066A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-05-26 | Concat Lp, A California Limited Partnership | Complexes of cyclic polyaza chelators with cations of alkaline earth metals for enhanced biological activity |
| US20060210479A1 (en) * | 2004-08-10 | 2006-09-21 | Dow Global Technologies Inc. | Targeting chelants and chelates |
| CN112442069A (zh) * | 2019-08-28 | 2021-03-05 | 广东广山新材料股份有限公司 | 一种带有胺基的含磷阻燃剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362476A (en) * | 1984-10-18 | 1994-11-08 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Alkyl phosphonate polyazamacrocyclic cheates for MRI |
| GB8817185D0 (en) * | 1988-07-19 | 1988-08-24 | Interox Chemicals Ltd | Organic polyphosphonates |
| GB8903023D0 (en) * | 1989-02-10 | 1989-03-30 | Parker David | Chemical compounds |
| US5342936A (en) * | 1989-02-10 | 1994-08-30 | David Parker | Tetra-aza macrocycles and processes for their preparation |
| US5236695A (en) * | 1989-11-27 | 1993-08-17 | Concat, Ltd. | MRI image enhancement of bone and related tissue using complexes of paramagnetic cations and polyphosphonate ligands |
| JP2593963B2 (ja) * | 1989-11-27 | 1997-03-26 | コンキャット リミティド | 常磁性カチオン及びポリホスホネートリガンドの錯体を用いての骨及び関連組織のｍｒｉ像増強 |
| US5385893A (en) * | 1993-05-06 | 1995-01-31 | The Dow Chemical Company | Tricyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents |
| US5606053A (en) * | 1995-05-02 | 1997-02-25 | Johnson Matthey Plc | Process for preparing 1,1'-[1,4-phenylenebis-(methylene)]-bis-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane |
-
1993
- 1993-05-06 US US08/065,963 patent/US5714604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-05-04 WO PCT/US1994/005134 patent/WO1994026753A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-04 JP JP52562094A patent/JP3556669B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 ES ES94917333T patent/ES2123137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 EP EP94917333A patent/EP0698029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 HU HU9503175A patent/HU223769B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 CZ CZ19952890A patent/CZ290993B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 CN CN94192530A patent/CN1042537C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 RO RO95-01927A patent/RO115883B1/ro unknown
- 1994-05-04 DK DK94917333T patent/DK0698029T3/da active
- 1994-05-04 DZ DZ940043A patent/DZ1777A1/fr active
- 1994-05-04 AU AU69086/94A patent/AU682190B2/en not_active Ceased
- 1994-05-04 KR KR1019950704944A patent/KR100311560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 UA UA95114920A patent/UA44704C2/uk unknown
- 1994-05-04 AT AT94917333T patent/ATE172978T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-04 DE DE69414382T patent/DE69414382T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-04 CA CA002162170A patent/CA2162170C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-04 PL PL94311651A patent/PL180756B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 IS IS4158A patent/IS1735B/is unknown
- 1994-05-05 IL IL10956194A patent/IL109561A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 RU RU95122389A patent/RU2135507C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-05-05 MA MA23494A patent/MA23186A1/fr unknown
- 1994-05-06 AP APAP/P/1994/000639A patent/AP543A/en active
- 1994-05-06 LT LTIP1925A patent/LT3713B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-05-06 LV LVP-94-99A patent/LV10867B/en unknown
- 1994-05-06 CO CO94018967A patent/CO4230080A1/es unknown
- 1994-05-06 TN TNTNSN94040A patent/TNSN94040A1/fr unknown
- 1994-05-06 ZA ZA943158A patent/ZA943158B/xx unknown
- 1994-05-07 EG EG26094A patent/EG20296A/xx active
- 1994-05-18 TW TW083104130A patent/TW273549B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-07-14 EE EE9400087A patent/EE03159B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-03 FI FI955281A patent/FI115632B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-11-06 NO NO953800A patent/NO304742B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-05 BG BG100193A patent/BG62775B1/bg unknown
-
1998
- 1998-12-28 HK HK98115751A patent/HK1014537A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290993B6 (cs) | Způsob přípravy azamakrocyklických nebo acyklických derivátů aminofosfonátových esterů | |
| JP3553940B2 (ja) | コントラスト剤として使用するためのトリシクロポリアザマクロシクロホスホン酸、それらの錯体および誘導体 | |
| SU1367859A3 (ru) | Способ получени производных метилендифосфоновой кислоты | |
| EP0618910A1 (en) | Synthesis of polyazamacrocycles with more than one type of side-chain chelating groups | |
| EP0711300A1 (en) | 2-pyridylmethylenepolyazamacrocyclophosphonic acids, complexes and derivatives thereof, for use as contrast agents | |
| CA3163462A1 (en) | Method for preparing l-glufosinate | |
| JPH05500949A (ja) | ｇｅｍ―ジホスホン酸、その製造法、およびそれを含む医薬組成物 | |
| RU95122389A (ru) | Способ получения производных азамакроциклических или ациклических аминофосфонатных эфиров | |
| RU2114115C1 (ru) | Производные бициклополиазамакроциклофосфоновых кислот или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
| Urbanovský et al. | Selective and clean synthesis of aminoalkyl-H-phosphinic acids from hypophosphorous acid by phospha-Mannich reaction | |
| CS239903B2 (en) | Processing of aminomethyl phosphoric acid derivatives | |
| KR960008094B1 (ko) | 아미노메틸렌 포스포노알킬포스피네이트의 합성방법 | |
| JPS6411637B2 (cs) | ||
| Failla et al. | SYNTHESIS AND CHARACTERIZATION OF AMINOPYRIDIN-2-YL-METHYL-PHOSPHONIC ACIDS | |
| Vitha et al. | Selective protection of 1, 4, 8, 11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) in position 1, 4 with the phosphonothioyl group and synthesis of a cyclam-1, 4-bis (methylphosphonic acid). Crystal structures of several cyclic phosphonothioamides | |
| AU9543798A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives | |
| PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
| Dhawan et al. | PHOSPHONOMETHYLATION OF AMINOALKANOLS PREPARATION OF 4-(PHOSPHONOMETHYL)-2-HYDROXY-2-OXO-1, 4, 2-OXAZAPHOSPHORINANES1 | |
| EP0705839A1 (de) | Imidobisphosphorsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben | |
| JPH05213978A (ja) | Ｎ−（２−ヒドロキシアルキル）−ｎ−ホスホノメチルグリシンの製造方法 | |
| MXPA00003850A (en) | Novel methylenebisphosphonic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040504 |