DK170646B1 - N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat - Google Patents
N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK170646B1 DK170646B1 DK373487A DK373487A DK170646B1 DK 170646 B1 DK170646 B1 DK 170646B1 DK 373487 A DK373487 A DK 373487A DK 373487 A DK373487 A DK 373487A DK 170646 B1 DK170646 B1 DK 170646B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivatives
- general formula
- purine
- bases
- phosphonylmethoxyalkyl
- Prior art date
Links
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxy, amino, hydroxylamino, hydrazino, thio Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 11
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 claims description 6
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 claims description 6
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 claims description 4
- AREKQDAQXNUYFY-UHFFFAOYSA-N P(O)(O)=O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC Chemical compound P(O)(O)=O.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC AREKQDAQXNUYFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-diaminopurin-9-yl)ethoxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(CCOCP(O)(O)=O)C2=N1 XHXFQGAZAVKMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 2
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 claims 2
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical group NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N oc2h5 Chemical compound C=C=[O+] UJTMLNARSPORHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxyphenylglycol Chemical compound OCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N DHPG Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-3-(3-hydroxypropyl)-2,4,5,9-tetrahydropurin-2-yl]propan-1-ol Chemical compound NC1=NC(CCCO)N(CCCO)C2N=CNC12 IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFEFMUSTGZNOPY-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOO HFEFMUSTGZNOPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCCCO)C=N2 DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-XVFCMESISA-N 3'-UMP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)=O UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJAGILXQBHHSZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-(2-hydroxyethoxymethyl)uracil Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCCO)C=C1CC1=CC=CC=C1 SPJAGILXQBHHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZOVLGFKOOIRP-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC=C1CC1=CC=CC=C1 RPZOVLGFKOOIRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 238000003722 High energy mechanical milling Methods 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOO JWOLLWQJKQOEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOO RTYZCUMXOXNVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N Pyrimine Natural products OC(=O)C1CCC(C=2N=CC=CC=2)=N1 UJVJGYQUOOQTAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N Uridylic acid Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 FOGRQMPFHUHIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- HENZRBYHAMWFGX-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;ethanamine Chemical compound CC[NH3+].OC([O-])=O HENZRBYHAMWFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
DK 170646 B1
Den foreliggende opfindelse angår N-fosfonylme-toxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, som er ejendommelige ved det i krav 3 og 4's kendetegnende dele angivne, 5 samt et lægemiddelpræparat méd antiviral virkning, der er ejendommeligt ved det i krav 5*s kendetegnende del angivne.
Nogle substituerede N-alkylderivater af hetero-cykliske baser har betydningsfulde biologiske virkninger. Blandt dem er fx teofyllinderivater såsom diprofyl-10 lin og proxypfyllin, der har bronkodillaterende virkning. Andre eksempler er guaninderivater som fx 9-(2-hydroxy-ætoxymetyl)-guanin (acyclovir), 9-(1,3-dihydroxy-2-pro-poxymetyl)-guanin (DHPG) og 9-(4-hydroxybutyl)-guanin (HBG) såvel som adeninderivater som fx 9-(S)-(2,3-dihy-15 droxypropyl)-adenin (DHPA), 3-(adenin-9-yl)-2-hydroxy-propansyre (AHPA) og estere deraf, som alle har antiviral virkning. En oversigt over antivirale adenin- og guaninderivater er givet i M.J. Harnden (redaktør), Approaches to Antiviral Agents, Macmillan, London 1985, 20 side 101-134. Væsentlige biologiske virkninger har også erythro-9-(2-hydroxynonyl)-adenin (EHNA), 1-(2-hydroxyætoxymetyl)-5-benzyluracil og 1 -(1,3-dihydro-xy-2-propoxymetyl)~5-benzyluracil, der er specifikke inhibitorer af kataboliske enzymer og som derfor kan have 25 potentiel anvendelse i kemoterapeutisk behandling af metaboliske eller maligne sygdomme.
De fleste af disse forbindelser kan anses som · acykliske analoger til nukleosider i hvilken nukleosid-sukkerdelen er udskiftet med en substitueret kulstofkæ-30 de som bærer hydroxy grupper. I den levende organisme omdannes sådanne nukleosid-analoger sædvanligvis til fosfatestere (nukleotidanaloger), der kan virke som aktive antimetabolitter.
Forsøg på at bruge nukleosidanalogerne i fosfat-35 esterform som terapeutiske midler har ikke været særligt vellykkede fordi sådanne estere let defosforyleres i organismen. På den anden side har nogle få fosfonylal-kylderivater af nukleosidanaloger udvist bedre resultater. Det er således kendt at 9-(fosfonylalkyl)-hypoxan- DK 170646 B1 2 thiner inhiberer purinnukleosidfosforylase, et vigtigt målenzym i den terapeutiske behandling af metaboliske og maligne sygdomme (C.E. Nakamura et al., Biochem.
Pharmacol. 35/ 133-136 (1986)). Desuden er der rappor-5 teret antiviral virkning af 9-(fosfonylalkoxymetyl)-puriner (W0 84.04748).
Denne gruppe forbindelser omfatter endvidere to overordentligt vigtige derivater, nemlig 9-(S)-(2-fosfo-nylmetoxy-3-hydroxypropyl)-adenin (HPMPA) som angivet i 10 EP-A-206,459 . samt 9-(2-fosfonylmetoxyætyl)-adenin (PMEA) som angivet i EP-A-0.205.826. Begge disse forbindelser er meget kraftigt virkende antivirale midler som virker specifikt mod DNA-vira.
DNA-vira som fx herpesvira (herpes simplex, her-15 pes zoster, cytomegalovira, Epstein-Barrvirus), koppe-og skoldkoppevira og adenovira kan bevirke alvorlige sygdomme. Nogle af disse sygdomme er hidtil blevet behandlet med acyclovir og DHPG (D.S. Freestone: Antiviral Res. J_5, 307-324 ( 1985)), men anvendelse heraf er begræn-20 set af ringe opløselighed i vand og af bivirkninger.
Desuden er virkningen af acyclovir og DHPG afhængig af tilstedeværelse af et specifikt viralt enzym, thymidin-kinase. Dette betyder at de stammer eller mutanter af ovennævnte vira, som ikke besidder dette enzym, ikke er 25 følsomme for de nævnte antivirale stoffer.
Fosfonylalkylderivaterne HPMPA og PMEA er virksomme selv i tilfælde hvor de ovennævnte lægemidler svigter.
Ved yderligere undersøgelser har det nu vist sig 30 at den antivirale virkning af N-fosfonylalkylderivater ikke er begrænset til adeninbaserede derivater såsom HPMPA og PMEA, men at virkningen også foreligger for N-fosfonyl-metoxyalkylderivater af andre pyrimidin- og purinbaser såsom cytosin, uracil, thymidin, guanin, hypoxanthin og 35 lignende forbindelser. Nærværende opfindelse er baseret på denne iagttagelse. ' DK 170646 B1 3
De omhandlede N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
5 b-ch2-ch-och2p(o)(oh)2 I
R
hvor R er et hydrogenatom eller en hydroxymetylgruppe t og B er andet end usubstitueret adenin og er valgt 10 blandt - en rest af uracil, thymin eller cytosin, der er tilknyttet i 1- eller 3-stillingen og eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, hydroxylamino, hydrazino, tio og 15 alkylti'o,.
- en rest af guanin, hypoxanthin, xanthin eller purin, der er tilknyttet i 3-, 7- eller 9-stillingen og eventuelt bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, 20 - en rest af adenin, der er tilknyttet i 9-stillingen og bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, - eller en aza-, deaza-, deoxy- eller deamino-analog af enhver af uracil, thymin, cytosin, guanin, hypoxanthin, xanthin, purin og adenin, der hver even- 25 tuelt bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, samt salte af sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderivater med alkalimetaller, ammoniak eller aminer, for så vidt som sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderiva- 30 ter og deres salte udviser antiviral virkning.
De omhandlede derivater med formel I og deres salte er hidtil ukendte forbindelser, der let kan fremstilles ud fra heterocykliske baser og deres N-(2-hydroxyætyl)- eller N-{2,3-dihydroxypropyl)-derivater. De 35 udviser udtalt antiviral virkning mod DNA-vira og kan derfor inkorporeres i terapeutiske præparater til behandling af virussygdomme.
4 DK 170646 B1
De heterocykliske baser kan være bundet i en hvilken som helst stilling til resten af molekylet; * således kan pyrimidinbaser være bundet i 1-stilling efter 3-stilling, mens purinbaser kan være bundet i 5 3-stilling, 7-stilling eller 9-stilling.
Det skal bemærkes at N-fosfonylmetoxy-alkylderivaterne af usubstitueret adenin (HPMPA og PMEA) er udelukket fra definitionen af den almene formel I eftersom de er kendt i forvejen.
10 Foretrukne N-fosfonylmetoxyalkylderivater ifølge opfindelsen er 1-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-cytcsin, 1-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-5-metyl-cytosin, 9-(2-. fosfonometoxyætyl)guanin (PMEG) og 9—(2— fosfonometoxy ætyl)-2-aminoadenin.
15 Den antivirale virkning af de omhandlede derivater med den almene formel I kan udnyttes til terapeutisk behandling af virussygdomme, fx sygdomme fremkaldt af DNA-vira. Et vigtigt karakteristikum for de omhandlede derivater med den almene formel I er deres antivirale virkning mod de DNA-vira, 20 som er resistente mod acyclovir eller DHPG, fx mod TK~ mutanter af herpesvira. Imodsætning til antiviral nukleo-sidanaloger såsom acyclovir, DHPG, HBG, DHPA, AHPA og estere af AHPA er den antivirale virkning af de omhandlede derivater med formel I ikke begrænset til en specifik heterocyk-25 lisk base. Denne kendsgerning viser en helt anden virkningsmekanisme af de omhandlede derivater med den almene formel I, en antagelse som også støttes af deres virkning mod stammer og mutanter som er resistente mod andre antivirale midler. Ligesom de allerede nævnte adeninderivater 30 (HPMPA, PMEA) er cytosin- og guaninderivater med formlen I i høj grad effektive mod TK~ mutanter af herpesvirus type 1 og 2 og kokoppevirus. Desuden kan cytosinderi-vater med formlen I være lettere tilgængelige end adenin-derivaterne (HPMPA, PMEA).
-¾ DK 170646 B1 5 Lægemiddelpræparaterne ifølge opfindelsen, som indeholder et af de omhandlede derivater med den almene formel I som virksom bestanddel, kan anvendes i form af pulvere, suspensioner, opløsninger, sprøjtepræparater, emul-5 sioner, pastaer, salver og lignende præparatformer, og de kan bruges til parenteral indgift (intravenøs, intradermal, intramuskulær, intrathekal etc.) såvel som til oral, rektal, intravaginal eller intranasal indgift, eller topiske påføringer. Sådanne præparater kan fremstilles ved, 10 at man blander eller opløser salte med den fri syre af et af de omhandlede derivater med den almene formel I med farmaceutisk acceptable bærestoffer, stabiliseringsmidler, opløsningsmidler, befugtningsmidler, additiver og andre farmaceutiske hjælpestoffer, der bruges til sådan-15 ne formål. Alt efter behovene og indgiftsformen kan sådanne præparater indeholde derivatet med formlen I i forskellige koncentrationer, fra 0,1% indtil 100 vægt%. Desuden kan dosis af det virksomme stof til indgift variere mellem 0,1 mg og 100 mg pr. kg legemsvægt.
20 De omhandlede derivater med den almene formel I, i hvilken R er et hydrogenatom (dvs. 2-fosfonylmetoxyætyl-derivater af pyrimidin- eller purinbaser), kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II 25
b-ch2ch2oh II
hvor B har den samme betydning som i formlen I, med di-30 estere af p-toluensulfonyloxymetanfosfonsyre og påfølgende omsætning med trimetylhalogensilaner. De kan også fremstilles ved omsætning af et alkalimetalsalt af py-rimin- eller purinbasen med diestere af 2-bromætoxy-metanfosfonsyre (formlen III) 35
BrCH2CH2OCH2P(0)(OC2H5)2 III
til dannelse af et mellemprodukt med den almene formel IV
DK 170646 B1 6
B-CH2CH20CH2P(0)(0C2H5)2 IV
hvor B har den .ovenfor angivne betydning efterfulgt af behandling med trimetylhalogensila-5 ner.
De omhandlede derivater med den almene formel I, i hvilken R er en hydroxymetylgruppe, dvs. N-(3-hy-droxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-derivater af pyrimidin-og purinbaser, indeholder ét asymmetrisk kulstofatom.
10 Både de enantiomere former og racematerne kan fremstilles ud fra forbindelsen med den almene formel V
b-ch2ch(oh)ch2oh V
15 hvor B har den samme betydning som defineret i forbindelse med formlen I. Forbindelser med formel V er tilgængelige ud fra de tilsvarende pyrimidin- og purinbaser ved et antal synteseveje (A. Holy: Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 40, 187 (1975); ibid 43, 3103 (1978)). De kan 20 omdannes til derivater med formlen I ved omsætning af specifikt beskyttede derivater af forbindelser med formlen V, som indeholder en fri 2-hydroxygruppe, med de ovennævnte diestere af p-toluensulfonyloxymetanfosfonsyre og påfølgende spaltning med trimetylhalogensilaner. En 25 mere fordelagtig fremgangsmåde omfatter imidlertid omsætning af ubeskyttede forbindelser med formlen V med klor-metanfosfonyldiklorid med formlen VI
cich2p(o)ci2 VI
30
enten i pyrin eller med fordel i triætylfosfat, efterfulgt af isomerisering af de resulterende 2'-0-klorme-tanfosfonylestere af forbindelser med formlen v til 3'-0-klormetanfosfonylestere af de samme forbindelser ved 35 behandling i en mineralsyre eller vand. De resulterende forbindelser kan gengives ved den almene formel VII
7 DK 170646 B1
B-CH2“CH-CH20P(0)(0H)CH2C1 VII
OH 5 hvor B har den i sammenhæng med formlen i angivne betydning. Behandling af forbindelser med formlen VII med vandige alkalimetalhydroxider giver forbindelser med formel I (hvor R er en hydroxymetylgruppe) i praktisk taget 10 kvantitative udbytter.
Andre derivater med den almene formel I kan fremstilles ved kemisk omdannelse af den heterocykliske base; således fører fx omsætning af uracilderivater (formlen I hvor B er uracil- 1-yl) med brom eller jod til 15 derivater med formlen i, i hvilken b er 5-halogenura-cil-1-yl; behandling af adeninderivater (HPMPA, PMEA) med salpetersyrling eller amylnitrit fører til derivater med formlen I, hvor Β er en hypoxanthin-9-yl-rest, og en lignende deaminering af guaninderivater giver 20 derivater med formlen i, i hvilken B er en xanthin-9-yl-grup-pe. Også substituering af purinbasen fx med klor, i det i forvejen dannede skelet til derivater med formlen I fører til de tilsvarende N-fosfonylmetoxyalkyl-8-halo-genpuriner. På den anden side kan derivater med den 25 almene formel I,i hvilken B er en 2-metyltioadenin-9-yl-gruppe, omdannes til HPMPA eller PMEA ved en afsvovlingsreaktion, fx med raneynikkel.
Omdannelse af den heterocykliske ring kan navnlig udnyttes i sådanne tilfælde,hvor reaktionsbetingel-30 serne ved fremstilling af derivater med formlen I ud fra den heterocykliske base ikke giver den ønskede isomer (hypoxanthin, xanthin) eller fører til ødelæggelse af den heteocykliske base (hovedsagelig på grund af anvendelse af stærke alkali ved omsætningen af mellemproduktet med 35 formlen VII). Halogensubstituerede derivater af pyrimi-din- eller purinrækken kan også tjene som udgangsforbindelser til yderligere omdannelse af den heterocykliske base.
8 DK 170646 B1
Derivaterne med den almene formel I er syrer med middelstyrke. De kan let renses ved kromatografering på anionbytterharpiks (fx "Dowex"® I, "Sephadex"® A-25, DEAE-cellulose), fortrinsvis i flygtige organiske syrer 5 (fx eddikesyre eller myresyre) eller i flygtige neutrale pufre (fx triætylammoniumhydrogenkarbonat). Nogle af derivaterne ifølge opfindelsen (særlig dem med basiske heterocykliske grupper) kan opbevares som frie syrer, som imidlertid kan være tungtopløselige i vand. Højere op-10 løselighed opnås ved omdannelse af de frie syrer til deres lettere opløselige salte, navnlig salte med alkali-metaller (fx natrium eller litium), ammoniak eller aminer. Denne omdannelse kan ske ved neutralisation med de tilsvarende baser eller ved ionbytning. Desuden kan en 15 given type salt omdannes til en anden type salt ved ionbytning. Derivater med den almene formel I kan let karakteriseres ved deres ultraviolette absorptionsspektre, ved papirkromatografering, ved højtydende væskekro-matografering (HPLC) eller ved papirelektroforese? disse 20 metoder kan samtidigt desuden tjene som kriterier på homogenitet.
Den antivirale virkning af derivaterne med den almene formel I bestemmes ved måling af deres inhi-berende virkning på virusinduceret cytopatogenicitet.
25 Til dette formål inficeres egnede celler som fx primære kaninnyreceller (PRK-celler) i forvejen med det tilsvarende virus og dyrkes derefter i et medium indeholdende forskellige koncentrationer af derivater med den almene formel I. Derivaterne ses som signifikant virk-30 somme,hvis der iagttages en effekt ved en koncentration, som ikke overstiger 100 pg/ml medium uden udtalt at ændre cellemorfologien i en kontrolkultur (ikke inficeret med virus) af samme celler under i øvrigt samme betingelser.
35 En oversigt over virkningen af derivater med formlen I på nogle repræsentative vira er anført i tabel 1. Fremstilling af derivaterne er beskrevet i neden- 9 DK 170646 B1 stående eksempel og deres karakteristika er anført i tabel 2 .
5 Eksempel 1
Bestemmelse af den antivirale virkning af derivater med den almene formel I i cellekultur_
Sammenflydende monolag af PRK-celler dyrket i TO Eagle's minimums essentielle medium (EMEM) i rummene i en mikrotiterbakke podedes med 100 CCID^g af et testvirus i en time (1 CCID^ repræsenterer den mængde virus, der behøves til inficering af 50% af cellerne under de herskende betingelser). Derefter fjernedes virusopløs-15 ning,og cellerne vaskedes med HÆM og dyrkedes i en opløsning . af EMEM indeholdende forskellige koncentrationer (vægt/ rumfang) af testforbindelserne. Den cytopatogeniske virkning (CPE) af viruset i disse cellekulturer evalueredes på det tidspunkt,hvor samme virus havde nået en CPE på 100% 20 i en kontrolkultur, dvs. en kultur ,hvor celler dyrkes i EMEM uden testforbindelse. Den antivirale virkning beregnes ud fra serie-målinger ved forskellige koncentrationer af testforbindelserne og udtrykkes som MIC^ (pg/ ml), dvs. den mindste koncentration af testforbindelsen, 25 som reducerer virusets CPE til 50%. De resulterende værdier af derivaterne med den almene formel I er anført i tabel 1; i den står NA for inaktiv, HSV for herpes-virus og W for kokoppevirus. Tabel 1 har en særlig kolonne for værdier af MMC^q, dvs. den laveste kon-30 centration af testforbindelsen som bevirker iagttagelige morfologiske ændringer i 50% af de dyrkede celler ,som ikke er inficeret med viruset.
DK 170646 B1 10 toai > øtotoOuaoocoOH td i W 3 3 |=ί rf 3 -f O ^
Bl Η· Η· Η· Η·Η· Οι Οι Μ- 10 H
K 3 3333 H R 3 H 3
X 3 1 IOOI O Φ 0 3 I
^ Q νονοΌΡόνο X N & i —'
C 3 I ICDjI t< H Qj -» I
R < ·< H 3 (D I >C
HH Μ Η H 3 H P) »O 3 >C H
dl 3 3 H· § p H H
H^C 13 h R 3
3 H OO I 3 Η I
— I io 0 3 vo
1 ^ I *5 7 I
H >< G VO Ki M 3 I I—1
H
3 M I
a SS S in m m 6 " “ “ I ή S å å l
CO NJ W IO W W W
O O O O O O O
hrt HH Hi Hr* MS Mi Hrt HH HH MS Hi HH HH Hl it» -» to M » it> ft M -* ϋ S 1-3 O O »£>0 0 0 0 OOOO Π P> o o o o o o o oooo O σ' σι φ O Η —Η
_I HQ
to -j to to a to -j wen O O-OO-JOO OOvJO o<
- en I
O s_ _» to -» a -j to -J a —»a ο ό to o to -j o ο -j to ο -, —. i o -» to rf'—* a
Ό ~-4 H ^ S CQ
O -» toototo^l O CO -» O
- Π) Η I
o --^3 -*
to I
a to to to to Ό to to cn it. O it. O to Ο Ο O it» Ο Ο Q < ^ 1 to ITa to to to -ο a oo <
-» -J to O to Ο O OOtOO Ο I
^ to —. 3! —» to to M O to -J ^<2
O OO-OtOOO ΟΌΟΟ Ο I
3 to cn a a ti a ft 2,cn 2 to a to -ο -» ο ο N3 l<
O -J Ο Ό Ό O Ο Ό Ο Ο Ο O I
?r o -» a a a a a _ -» to rf· w cn g a-» it» ο o to i<
5> -J -J Ο Ό Ο Ό OO-^JOQO I
-1 a to to u> <! Ο Ό to O < -J —J OOOCOO OOOO *.
»»
Ό CO
DK 170646 B1 11
Eksempel 2
Fremstilling af derivat med den almene formel I
(R = H)_
En opløsning af 2,75 g (10 mmol) diætyl-2-brom-5 ætoxymetanfosfonat i 10 ml dimetylformamid sættes dråbe vis ved 80°C i løbet af 2-3 timer under udelukkelse af fugt til en omrørt opløsning af natriumsaltet af en pyri-midin- eller purinbase (fremstillet ud fra 10 mmol af basen og 0,24 g (10 mmol) natriumhydrid i 80 ml dimetyl-10 formamid). Efter omrøring ved 80°C i 3-5 timer afdampes opløsningsmidlet ved 13 Pa og remanensen ekstraheredes med 400-500 ml kogende kloroform. Ekstrakten koncentreres i vakuum og underkastes kromatrografering på en kolonne af 200 ml silikagel under anvendelse af gradienteluering 15 med ætanol/kloroform. Dette giver en kromatografisk homogen forbindelse med formel IV, der kan krystalliseres fra en blanding af ætylacetat (eller ætanol) og petroleumsæter. Produktet behandles med 2,4 ml trimetylbromsi-lan i 40 ml acetonitril i 16 timer ved stuetemperatur.
20 Opløsningsmidlet inddampes ved 2 kPa, remanensen opløses i 10%s triætylaminopløsning i 50 rumfangs! vandig acetonitril og efter 30 minutter afdampes opløsningsmidlet på ny ved 2 kPa. Remanensen underkastes kromatogra-fering på en kolonne af "Sephadex"® A-25 (HCO^ ; 150 ml)
25 under anvendelse af en lineær gradient (2 1 i alt) af 0,02-0,2 mol/liter triætylammoniumhydrogenkarbonat, pH
7,5 som elueringsmiddel. Den hoved-UV-absorberende fraktion indeholdende den ønskede forbindelse koncentreres og pufferen deri fjernes ved gentagen kodestillation 30 med metanol (alle afdampninger udføres ved 2 kPA). Remanensen opløses i 20 ml vand og overføres til en kolonne af "Dowex"® 50 x 8 (Na+; 50 ml) og elueres med vand. Det UV-absorberende eluat koncentreres og produktet deri udfældes fra metanol med æter. Det resulteren-35 de natriumsalt af derivatet I (R = H) isoleres i et udbytte på 80-90% (fra forbindelse V).
DK 170646 B1 12
Derivater med den almene formel I,der er fremstillet på denne måde,er anført i omstående tabel 2.
Eksempel 3 5
Fremstilling af derivat med den almene formel I
(R = H)_ 10 mmol pyrimidinbase eller purinbase omdannes til natriumsaltet deraf og omsættes med diætyl-2-bromætoxy-.j q metanfosfonat på samme måde som i eksempel 2. Opløsningsmidlet afdampes ved 13 Pa. I stedet for at bruge ekstraktionen med kloroform opvarmer man mellemproduktet med formlen IV med 50 ml 1 mol/liter natriumhydroxid til 80°C i 8 timer. Efter neutralisation med en kationbyt- 11- terharpiks (H+-form) gøres blandingen alkalisk med tri-ætylamin, filtreres og koncentreres ved 2 kPa,hvorpå remanensen tørres ved 13 Pa over fosforpentoxid. Derefter omsættes produktet med trimetylbromsilan og oparbejdes på samme måde som i eksempel 2.
2q Derivater med den almene formel I,der er fremstillet på denne mådener anført i tabel 2.
Eksempel 4
Fremstilling af derivat med den almene formel I
25 (R = CH:0H)_ 0,40 ml klormetanfosfonyldiklorid sættes til en omrørt blanding af N-(2,3-dihydroxypropyl)-derivat V og triætylfosfat (10 ml). Efter omrøring i 16 timer i en tilproppet kolbe sættes der 80 ml æter dertil,og det re-30 suiterende bundfald filtreres, vaskes med æter og tørres ved 13 Pa. En opløsning af dette materiale i 20 ml vand tilbagesvales i 8 timer, neutraliseres med triætyl-amin og koncentreres ved 2 kPa. Remanensen opløses i 1,5 ml vand og portioner på 0,3 ml af denne opløsning over-35 føres til en kolonne (8 x 500 mm) af oktadecyl-silika-gel (fx "Separon" SIX C18, 7μ), ækvilibreret med 0,05 DK 170646 B1 13 mol/liter triætylammoniumhydrogenkarbonat pH 7,5. Kolonnen vaskes med samme puffer indtil saltene er fjernet og derefter med trinvis gradient af metanol i samme puffer (som regel op til 10 rumfangs%), elueringshastighed 5 2 ml/min. De forenede eluater, indeholdende forbin delse VII, befries for opløsningsmiddel ved 2 kPa og opvarmes med 10 ml 2 mol/liter natriumhydroxid til 80°C. Blandingen neutraliseres med en kationbytter (i H+-form), filtreres og koncentreres ved 2 kPa. Remanensen 10 oparbejdes på samme måde som i eksempel 2 og giver natriumsaltet af et derivat I (R = C^OH) i et udbytte på 50-60% (fra forbindelse V).
Derivater med den almene formel I,der er fremstillet på denne måde,er anført i tabel 2.
15
Eksempel 5
Fremstilling af derivat med den almene formel I
(R = CH2QH)_ 2q Reaktionen udføres som beskrevet i eksempel 4.
Efter tilbagesvaling af reaktionens mellemprodukt i vandig opløsning bestemmes indholdet af forbindelse VII ved HPLC (som regel mere end 80% af isomerblandingen). Blandingen neutraliseres med natriumhydroxid og koncentre-25 res ved 2 kPa, hvorpå remanensen opvarmes til 80°C med 20 ml 2 mol/liter natriumhydroxid i 10 timer. Opløsningen neutraliseres med en kationbytterharpiks i H+-form, gøres alkalisk med triætylamin, filtreres og inddampes ved 2 kPa. Det rå produkt renses ved kromatografering på "Sephadex"^ A-25 som beskrevet i eksempel 2, hvorved der vindes et produkt som indeholder mere end 80% af natriumsaltet af et derivat med formlen I (R = C^OH) .
DK 170646 B1 14
Eksempel 6
Til en opløsning af 4 mmol af natriumsaltet af 9-(2-fosfonylmetoxyætyl)-adenin i 50 ml 80%s eddikesyre sættes 4 ml 3-metylbutylnitrit. Efter henstående i 5 en tilproppet kolbe i 72 timer ved stuetemperatur afdam-pes opløsningsmidlet ved 2 kPa og remanensen kodestilleres gentagne gange med vand for at fjerne spor af eddikesyre. Remanensen opløses i 10 ml vand, overføres på en kolonne (200 ml) af en kationbytterharpiks (fx "Do-10 wex"® 50 x 8) i H+-form og elueres med vand indtil der indtræder et fald i UV-absorptionen. Eluatet inddampes ved 2 kPa, remanensen kodestilleres med ætanol, krystalliseres fra ætanol/æter (10 ml:50 ml), filtreres, vaskes med æter og tørres ved 13 Pa. Udbytte 0,93 g (90%) 9-(2-15 fosfonylmetoxyætyl)-hypoxanthin (som fri syre), der ikke smelter ved en temperatur under 260°C.
Eksempel 7 2Q 0,5 ml brom sættes til en omrørt opløsning af 2 mmol af natriumsaltet af 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylme-toxypropyD-adenin i 40 ml 1 mol/liter natriumacetat pH 4,0. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 dage affarves blandingen med en mættet opløsning af natriumhydro-0_ gensulfat og hele opløsningen overføres på en kolonne ^ “* β /θν på 150 ml af en kationbytterharpiks (fx "Dowex,wy 50 x 8) i H+-form. Efter vask af kolonnen med vand indtil der fås et fald i ledningsevne og UV-absorption,elueres produktet med 2 rumfangs% ammoniakvand. Det ammoni-2Q akholdige UV-absorberende eluat koncentreres ved 2 kPa, og remanensen opløses i vand og filtreres gennem en kolonne af 80 ml oktadecylsilikagel. Det UV-absorberende eluat koncentreres på ny ved 2 kPa, opløses i 5 ml vand J®) + i overføres til en kolonne af "Dowex,My 50 x 8 (Na -form; 25 50 ml). Kolonnen vaskes med vand, det UV-absorberende eluat koncentreres ved 2 kPa, remanensen kodestilleres DK 170646 B1 15 med ætanol, blandes med 10 ml ætanol og 100 ml æter og opsamles på et filter. Udbytte 55% af natriumsaltet af 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-8-bromadenin som (ifølge HPLC-analyse) indeholder under 0,5% af ud-5 gangsforbindelsen.
Eksempel 8
En portion på 2,0 g af natriumsaltet af en 9-(RS)-1q (3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-2-metyltioadenin sæt tes til 7 g fugtig raneynikkel i 25 ml 0,2 mol/liter natriumhydroxid. Efter omrøring under tilbagesvaling i 72 timer filtreres den varme blanding gennem "Celite,wy, derefter vaskedes med' 100 ml kogende vand, 15 hvorpå filtratet neutraliseres med en kationbytter i Informen. I henhold til HPLC-analyse er indholdet af reak tionsproduktet 75-80%. Efter koncentrering opløses remanensen i 10 ml vand og overføres til en kolonne af ok- tadecyl-silikagel (20 μ, 180 ml) i 0,05 mol/liter tri- 2Q ætylammoniumhydrogenkarbonat pH 7,5. Produktet elueres med samme puffer, elueringshastighed 1 ml/min., fraktioner 20 ml, overvåget ved HPLC (se tabel 2). De pro-duktholdige fraktioner forenes og koncentreres ved 2 kPa og produktet omdannes til natriumsaltet af (RS)-HPMPA 25 som beskrevet i eksempel 2; udbytte 65-70%.
Adskillige derivater med den almene formel I, fremstillet ved fremgangsmåden i et af eksemplerne, er anført i tabel 2. Den sjette kolonne giver Rp-værdier opnået ved papirkromatografering i 2-propanol/koncentre-ret ammoniakvand/vand 7:1:2. Den syvende kolonne giver værdier for HPLC-elueringskonstanten på en 200 x 4 mm RPS C18 (5 μ) kolonne i 0,05 mol/liter triætylammonium-25 hydrogenkarbonat pH 7,5, indeholdende 5 rumfangs% metanol. Konstanten er defineret som k = (kR-kQ)/kgfhvor kR er retensionstiden for forbindelsen i minutter og kq er DK 170646 B1 16 kolonnens forsinkelsestid i minutter. Den sidste kolonne i tabel 2 anfører værdier for den elektroforetiske mobilitet (50 V/cm) i 0,05 mol/liter triætylammoniumhy-drogenkarbonat pH 7,5, på et paper-Whatman nr. 3MM, re-5 lateret til uridin-3'-fosfat. I kolonnen med HPLC-elu-eringskonstanter er nogle værdier markeret til angivelse af anerledes metanolindhold; i de værdier som er markeret med (e), (f) og (g) indeholdt eluenten henholdsvis 0 rumfangs%, 15 rumfangs% og 7,5 rumfangs% metanol.
DK 170646 B1 17 ncnuii-s'-nOG-O'-Jtf'toooK) ro o σ> o >-3 g ro C C I 5 ....... 'CCI^D'^
Spjw^Srt-OJODroDi'ro^ Ό D> £ r+ ^ DDMBft'OOCPfD'CB^S 03CD030 )_. !_.. P p. rf C/3 H· 3 O Qj Η· O Η· X H· f+ W H· P*
3SOD'<l-,'l-,NNi-iD33 3 3 H-· 3 H
I I m i I—· 3 13 3 3 0 3 0 3 I H 3 I I
o C -» Ω I —» I INTSOi&i r+νοΌ I -» -*
I I H |i<:-»IOOOOH-Ga>Gj 3" I C -* I I ^^3^(-1-1^113^30 p· H I 'C ‘C
Lli-iOHO^HfUGOH-H-D d η η· ·< m m
p. 01 M N N 3 3 3 P· I 3 M
I—j p- 0) 0) ej I I 3 03 I
i 3 3* pi h· VO VD I 1 VD
i ·< Oi 3 I I vo ·< I
I —· OtDI'C'CIM'C
kJ I ODvomh^ m >-3 H PJ X P- I H 0> η tu 3 ·< er 3 i H d> ft U3 ·“*
3" I
p- ·<; to
3 H I
VD
·< i-1 o η o o η n o tJ1 to32 to* to33 to* to* to ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro o o o o o g o ro ro ro ro ro ro ro g « c o rororororowrotiiiii .....i ok d o rocoro ro ^ 2. J"*1 ro
to (T P· P
- P- I p.
2 < 3 pj ft a> 3 td ^
ix ^ σι ro to to Ό ro CK to to to to to 3V
. m 3 • 0) Q.
G O·
Cb (D
O30KU1tnO3Vl*JC0GKUJLni^(«71 (O U ib fe W O' 3
ototouicrioæuiLnvjrfb.Lna\ o -o u> 'J ui to dP^C
ft 3
ft M
ro 3 - 0) 3 ro ooooooooooooo O O O O O O ro ^ ^ ^ ^ ^ Ml hfl
_i_»_iK)tOtOtOtOtOtOOJtOO tO -» W to OJ tO O
u->uisifflw->W(Jito>i<Jioo u> to -o ό o σ> i-t 3 ro
H
ooooooo—‘LOOOtOO 0 0^ 0 0 0
·»·»·>>·«« PI
υιυιιοοοίοιοΌυιιοΌιί^νβι^ —] 01 Gi ui to —1 ibO'Juiw^toe^e'W'JW jbOKtnuitou)
o o—‘OOOO—‘OOOOO o o o o o o H
όόοοοόόοοοοόόόό •o^jvj'joooo ro ooooootooototoouiætjioo>t» ix> to co o to ro DK 170646 B1 18
XflmoimsiææzwiotoKJWSiii td wciiiiii σ> i i i i i i< »< > > > s 2 ό ts
rtH-H-»<k<n)^^D333CDn)00 Ϊ 3 O QjQjO) QjO h- h i* π· (t rt X X
H-l'0>-i>-iNH33333P<lC&>iD D'OCiDOfUOfDtDOOOHMDD
I I t-t tsj X lXDjrt*Ot»0>rtDJ(+rt· us >-< h-w-v< β i< fD'c e & & p· a s' s1 I H 3 3 Η I CUDHPitDfDOtDH-l-·· < I 0£U£UQjH-B)h-33S1I3D3
Η νοΤ3 3ΝΦ3{1»3Η·ι-·β,Η·| i ICH-SU3 I rt) I 3 3 rt) 3 VD UD
>·<Ρ(30)Η·Ό3ν£>Ι 13» I I
MH-0&3 I P- I ID IC H· 10 I< l< 3 Ό 0) I *< 3 ·< I 13 I H t->
I C 3 VO Η· I H *< *< l*C
Ό Η Η- I U>
I P- 3 *< I I
*·< 3 I H* *< << I—' 1 VO Η1 Η> VO I I »<
>< H M
oooooooooooooooo snenscscsnsnscsnscccsci-cscsnencn t\) tO N) N) UMWKJWIOMWWMKIM SS 1-3 OOOOOOOOOOOOOOOO 0> asæiiaisiisssiEsææB er 0) iD « l-1 _ CO' iososdsdsssssowsssdwsdsssswsd 3 to m to m m id tn tn enen enenen en ^ jd m ! to rt η· — — Η- I Hl o o ' 3 Pi ! r+ en 3 3 Cd rt
OlibillUlUliiiisli^i.iif.iiitiUlfc l-iSr —' • w •
G
Dj ν!!^σι*·^ο3σΝ^οοίη·οοθνΐωο <x> & ιθι&θΌίοΌθαιυιο-*ωουΐ[οοι >< r+ r+ rt) OOOOOOOOOOOOOOOO Ti ' ' >»·>>>«>>»>>> Hl
O EO —1 —4 -‘tO-JtJ^tOOWUWMtO
æ Ό on ji. αιυιποωυιοωιονίοαι o -> -» o o -*υισιοοο^-»οο - - I'''''-'''' ji-i—imu! νο-»-»σ\οοοο-»οοΌ·ο σι >t» oo to o σ)£»ουΊ-ο·οο£»ιο to' ua Hl Hl Hl w w s«« -*0-10000000000000 Cd
' - - " - - - - - - - - - ·- G
—1030-0 ODtDCDvIOJsItTisiaOICOtD *3
U) 00 O 00 tt»Cn~JOOOtOOCTlLnOO
t
Claims (5)
1. B-CH2CH2OCH2P(O)(oc2h5)2 IV hvor B har den ovenfor angivne betydning, efterfulgt af behandling med en trimetylhalogensilan.
1. N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinba- ser og purinbaser, kendetegnet ved, at de har den almene formel I b-ch2ch-och2p(0)(OH)2 1
5 R hvor R er et hydrogenatom eller en hydroxymetylgruppe, og B er andet end usubstitueret adenin og er valgt blandt - en rest af uracil, thymin eller cytosin, der er tilknyttet i 1- eller 3-stillingen og eventuelt bærer én 10 eller flere substituenter valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, hydroxylamino, hydrazino, tio og alkyltio, - en rest af guanin, hypoxanthin, xanthin eller purin, der er tilknyttet i 3-, 7- eller 9-stillingen og even- 15 tuelt bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, - en rest af adenin, der er tilknyttet i 9-stillingen og bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, - eller en aza-, deaza-, deoxy- eller deamino-analog af enhver af uracil, thymin, cytosin, guanin, hypoxan-20 thin, xanthin, purin og adenin, der hver eventuelt bærer en eller flere af ovennævnte substituenter, samt salte af sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderivater med alkalimetaller, ammoniak eller aminer, for så vidt som sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderivater 25 og deres salte udviser antiviral virkning.
2. N-fosfonylmetoxyalkylderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-cytosin, 1-(3-hydroxy-2-fosfo-nylmetoxypropyl)-5-metylcytosin, 9-(2-fosfonometoxy- 30 ætyl)guanin (PMEG) og 9-(2-fosfonometoxyætyl )-2-aminoadenin.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et N-fosfo-nylmetoxyderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene 35 formel II DK 170646 Bl B-CH2CH2OH II hvor B har den ovenfor angivne betydning, med en diester 5 af p-toluensulfonyloxymetanfosfonsyre og derefter omsætter reaktionsproduktet med en trimetylhalogensilan, eller omsætter et alkalimetalsalt af en egnet pyrimi-dinbase eller purinbase med en diester af 2-bromætoxy-metanfosfonsyre med den almene formel III 10 BrCH2CH20CH2P(O)(OC2H5)2 III til dannelse af et mellemprodukt med den almene formel IV
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et N-fos- fonylmetoxyalkylderivat ifølge krav 1, kendetegne t ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel V
25 B-CH2CH{OH)CH2OH V hvor B har den ovenfor angivne betydning, med et klorme-tanfosfonyldiklorid med formel VI
30 C1CH2P(0)C12 VI efterfulgt af isomerisation af de resulterende estere til estere med den almene formel VII DK 170646 B1 B-CH--CH-CH0OP(0)(0H)CH~C1 VII 2 i ^ OH hvor B har den ovenfor angivne betydning, og behandling 5 deraf med et vandigt alkalimetalhydroxid.
5. Lægemiddelpræparat med antiviral virkning, kendetegnet ved,at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1, eller et salt af en sådan forbindelse med et alkalimetal, ammoniak 10 eller en amin, som virksom bestanddel.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS865469A CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
CS546986 | 1986-07-18 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK373487D0 DK373487D0 (da) | 1987-07-17 |
DK373487A DK373487A (da) | 1988-01-19 |
DK170646B1 true DK170646B1 (da) | 1995-11-20 |
Family
ID=5399635
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK373487A DK170646B1 (da) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5142051A (da) |
EP (1) | EP0253412B1 (da) |
JP (1) | JPH0822866B2 (da) |
KR (1) | KR950004179B1 (da) |
AT (1) | ATE57932T1 (da) |
AU (1) | AU600002B2 (da) |
CA (1) | CA1340856C (da) |
CS (1) | CS264222B1 (da) |
DE (2) | DE3765864D1 (da) |
DK (1) | DK170646B1 (da) |
EG (1) | EG18273A (da) |
ES (1) | ES2036194T3 (da) |
FI (1) | FI86856C (da) |
GR (1) | GR3002534T3 (da) |
IE (1) | IE60117B1 (da) |
IL (1) | IL83235A (da) |
LU (1) | LU90155I2 (da) |
NL (1) | NL970036I2 (da) |
NZ (1) | NZ221100A (da) |
PT (1) | PT85354B (da) |
ZA (1) | ZA875283B (da) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
AU613592B2 (en) * | 1986-11-18 | 1991-08-08 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives |
US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | 2’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
DE69110528T2 (de) * | 1990-04-20 | 1996-03-14 | Inst Of Organic Chemistry And | Chirale 2-(Phosphonomethoxy)propyl-Guanine als antivirale Agentien. |
SK280313B6 (sk) * | 1990-04-24 | 1999-11-08 | �Stav Organick� Chemie A Biochemie Av �R | N-(3-fluór-2-fosfonylmetoxypropyl)deriváty purínov |
CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
WO1992002511A1 (en) * | 1990-08-10 | 1992-02-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel process for the preparation of nucleotides |
ES2118069T3 (es) * | 1990-09-14 | 1998-09-16 | Acad Of Science Czech Republic | Profarmacos de fosfonatos. |
US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
ATE151432T1 (de) * | 1991-10-11 | 1997-04-15 | Acad Of Science Czech Republic | Antivirale acyclische phosphonomethoxyalkyl substituierte, alkenyl und alkynyl purin und pyrimidin-derivate |
US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
US5817647A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines |
US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
US5502177A (en) * | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
EP0719274A1 (en) * | 1993-09-17 | 1996-07-03 | Gilead Sciences, Inc. | Method for dosing therapeutic compounds |
US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5656745A (en) * | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
AU704591B2 (en) * | 1994-04-04 | 1999-04-29 | William R. Freeman | Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US5717095A (en) * | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
CN1900089A (zh) * | 1997-07-25 | 2007-01-24 | 吉尔利德科学股份有限公司 | 核苷酸类似物组合物 |
DE69942042D1 (de) | 1998-11-02 | 2010-04-01 | Gilead Sciences Inc | Kombinationstherapie zur Behandlung von Hepatitis B Infektionen |
US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
IL150594A0 (en) * | 2000-01-07 | 2003-02-12 | Ustav Ex Botan Adademie Ved Ce | Purine derivatives, process for their preparation and use |
AUPQ806700A0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-07-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
ES2627903T3 (es) | 2000-07-21 | 2017-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos |
PT1574512E (pt) | 2001-03-01 | 2008-03-05 | Abbott Lab | Formas polimórficas e outras formas cristalinas de cis-ftc |
HU230519B1 (hu) | 2001-06-29 | 2016-10-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Vírusellenes aktivitású 6-[2-(foszfono-metoxi)-alkoxi]-pirimidin-származékok |
US7247621B2 (en) * | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
JP4476811B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2010-06-09 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Pmeaおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ |
CA2485597C (en) * | 2002-05-13 | 2013-07-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa |
KR20080032014A (ko) | 2003-01-14 | 2008-04-11 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 복합 항바이러스 치료를 위한 조성물 및 방법 |
AU2004247305B2 (en) | 2003-06-16 | 2010-02-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
US20050080053A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-04-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
WO2005051318A2 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases |
WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
WO2005123729A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters |
ES2401285T3 (es) | 2004-12-16 | 2013-04-18 | The Regents Of The University Of California | Fármacos con el pulmón como diana |
US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
EP2842559A3 (en) | 2005-04-08 | 2015-03-18 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
WO2006110655A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
CN100526315C (zh) | 2005-06-16 | 2009-08-12 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途 |
MX2008001166A (es) | 2005-07-25 | 2008-03-18 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de hepatitis c. |
MX2008004754A (es) * | 2005-10-11 | 2009-03-02 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para inhibir la replicacion viral de hepatitis c. |
US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
FR2908133B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
GB0709408D0 (en) * | 2007-05-16 | 2007-06-27 | Katholleke Universiteit Leuven | Anti-col herpes virus compounds |
US20090181931A1 (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-16 | Oncolys Biopharma, Inc. | Antiviral activity of cidofovir against oncolytic viruses |
CN102670628B (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-25 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
US20110059921A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-10 | Ektar Therapeutics | Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates |
SG175692A1 (en) * | 2008-04-15 | 2011-11-28 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
KR20110075019A (ko) * | 2008-10-15 | 2011-07-05 | 인터뮨, 인크. | 치료용 항바이러스성 펩티드 |
US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
BR112012002551A2 (pt) | 2009-08-03 | 2017-06-13 | Chimerix Inc | composição e métodos de tratamento de infecções virais e tumores induzidos por vírus |
WO2011041551A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
EP2534150B1 (en) | 2010-02-12 | 2017-04-05 | Chimerix, Inc. | Methods of treating viral infection |
EP2371369A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Institut Gustave Roussy (IGR) | EGFR inhibitor and antiviral agent for simultaneous, separate or sequential use in the treatment and/or prevention and/or palliation of cancer |
EP2563367A4 (en) | 2010-04-26 | 2013-12-04 | Chimerix Inc | METHODS OF TREATING RETROVIRAL INFECTIONS AND ASSOCIATED DOSAGE REGIMES |
JP5932829B2 (ja) | 2010-12-10 | 2016-06-08 | シグマファーム ラボラトリーズ エルエルシー | 経口活性ヌクレオチドアナログ又は経口活性ヌクレオチドアナログプロドラッグの高度に安定な組成物 |
CA2825825A1 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | The Trustees Of Princeton University | Inhibitors of mtor kinase as anti-viral agents |
WO2012138954A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of cidofovir |
DK3578563T3 (da) | 2011-12-22 | 2021-05-31 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomerlængde |
JP2015520144A (ja) | 2012-05-11 | 2015-07-16 | アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトAkron Molecules Ag | 疼痛の治療のための化合物の使用 |
AU2013340559B2 (en) | 2012-10-29 | 2018-03-15 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
PT2970346T (pt) | 2013-03-15 | 2018-11-09 | Univ California | Diésteres de fosfonato nucleosídico acíclico |
CN114404427A (zh) | 2014-02-13 | 2022-04-29 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
HUE059067T2 (hu) | 2014-09-15 | 2022-10-28 | Univ California | Nukleotid analógok |
US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
CN109071467B (zh) * | 2016-03-09 | 2023-04-04 | 艾丽奥斯生物制药有限公司 | 无环抗病毒药 |
EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4287188A (en) * | 1977-02-24 | 1981-09-01 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
AU521577B2 (en) * | 1977-02-24 | 1982-04-22 | Wellcome Foundation Limited, The | 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates |
DE2909709A1 (de) * | 1979-03-12 | 1980-09-25 | Kailash Kumar Dr Gauri | Verfahren zur herstellung von nucleotidderivaten, neue nucleotidderivate und daraus hergestellte arzneimittel |
AU565012B2 (en) * | 1982-09-30 | 1987-09-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Anti-viral gunaines |
CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
PT78769A (en) * | 1983-06-24 | 1984-07-01 | Merck & Co Inc | Process for preparing (s)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl)guanine and derivatives thereof useful as antiviral agents |
US4670424A (en) * | 1983-09-19 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides |
US4590269A (en) * | 1984-03-29 | 1986-05-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines |
US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
AU613592B2 (en) * | 1986-11-18 | 1991-08-08 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives |
CA1330794C (en) * | 1987-03-27 | 1994-07-19 | Phillip Frost | Anti-viral compounds, dosage forms and methods |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865469A patent/CS264222B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-16 NZ NZ221100A patent/NZ221100A/xx unknown
- 1987-07-17 ES ES198787110399T patent/ES2036194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 IL IL83235A patent/IL83235A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 ZA ZA875283A patent/ZA875283B/xx unknown
- 1987-07-17 CA CA000542404A patent/CA1340856C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 EP EP87110399A patent/EP0253412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 US US07/074,900 patent/US5142051A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 AT AT87110399T patent/ATE57932T1/de active
- 1987-07-17 DE DE8787110399T patent/DE3765864D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 DK DK373487A patent/DK170646B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 FI FI873165A patent/FI86856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 AU AU75759/87A patent/AU600002B2/en not_active Expired
- 1987-07-17 IE IE194487A patent/IE60117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 DE DE1997175085 patent/DE19775085I2/de active Active
- 1987-07-18 KR KR87007844A patent/KR950004179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-18 JP JP62179877A patent/JPH0822866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-19 EG EG42/87A patent/EG18273A/xx active
- 1987-07-20 PT PT85354A patent/PT85354B/pt unknown
-
1990
- 1990-11-19 GR GR90400937T patent/GR3002534T3/el unknown
-
1994
- 1994-10-11 US US08/320,591 patent/US5641763A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-28 US US08/412,398 patent/US5869467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-01 NL NL970036C patent/NL970036I2/nl unknown
- 1997-10-21 LU LU90155C patent/LU90155I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK170646B1 (da) | N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat | |
Holý et al. | Structure− antiviral activity relationship in the series of pyrimidine and purine N-[2-(2-phosphonomethoxy) ethyl] nucleotide analogues. 1. Derivatives substituted at the carbon atoms of the base | |
JP4083691B2 (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ | |
Verheggen et al. | Synthesis, biological evaluation, and structure analysis of a series of new 1, 5-anhydrohexitol nucleosides | |
DK167342B1 (da) | Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet | |
Holý et al. | Acyclic nucleotide analogs derived from 8-azapurines: synthesis and antiviral activity | |
SE454591B (sv) | Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem | |
EP0919562B1 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
EP0454427B1 (en) | Antiretroviral bases | |
Yu et al. | Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl] guanine | |
IL90166A (en) | Antiretroviral drug preparations containing a history of 9-) 2,4-Butyl di-converted (H 9-Purine such new compounds and their preparation | |
Abushanab et al. | 1', 2'-seco-Dideoxynucleosides as potential anti-HIV agents | |
US10167302B2 (en) | Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases | |
US6825348B2 (en) | Antiviral compounds | |
PT93852B (pt) | Processo para a preparacao de purinil e pirimidinil-tetra-hidrofuranos com accao antiviral | |
RU2731381C1 (ru) | Нуклеозидные производные 1,3-диаза-2-оксофеноксазина в качестве ингибиторов репликации герпесвирусов. | |
JP3561272B6 (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ | |
Valiyev et al. | Design, synthesis, and antiviral activity of novel phosphoramidates | |
JPH02188A (ja) | ヌクレオチド類縁体およびその製造法,ならびに抗ウイルス剤 | |
CZ285924B6 (cs) | N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1997 00041, 971006 |
|
CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: CA 1997 00041, 971006, EXPIRES: 20120423 |
|
PUP | Patent expired |