DK170646B1 - N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat - Google Patents

N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat Download PDF

Info

Publication number
DK170646B1
DK170646B1 DK373487A DK373487A DK170646B1 DK 170646 B1 DK170646 B1 DK 170646B1 DK 373487 A DK373487 A DK 373487A DK 373487 A DK373487 A DK 373487A DK 170646 B1 DK170646 B1 DK 170646B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
derivatives
general formula
purine
bases
phosphonylmethoxyalkyl
Prior art date
Application number
DK373487A
Other languages
English (en)
Other versions
DK373487D0 (da
DK373487A (da
Inventor
Erik Declercq
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Original Assignee
Ceskoslovenska Akademie Ved
Stichting Rega V Z W
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ceskoslovenska Akademie Ved, Stichting Rega V Z W filed Critical Ceskoslovenska Akademie Ved
Publication of DK373487D0 publication Critical patent/DK373487D0/da
Publication of DK373487A publication Critical patent/DK373487A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK170646B1 publication Critical patent/DK170646B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 170646 B1
Den foreliggende opfindelse angår N-fosfonylme-toxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, som er ejendommelige ved det i krav 3 og 4's kendetegnende dele angivne, 5 samt et lægemiddelpræparat méd antiviral virkning, der er ejendommeligt ved det i krav 5*s kendetegnende del angivne.
Nogle substituerede N-alkylderivater af hetero-cykliske baser har betydningsfulde biologiske virkninger. Blandt dem er fx teofyllinderivater såsom diprofyl-10 lin og proxypfyllin, der har bronkodillaterende virkning. Andre eksempler er guaninderivater som fx 9-(2-hydroxy-ætoxymetyl)-guanin (acyclovir), 9-(1,3-dihydroxy-2-pro-poxymetyl)-guanin (DHPG) og 9-(4-hydroxybutyl)-guanin (HBG) såvel som adeninderivater som fx 9-(S)-(2,3-dihy-15 droxypropyl)-adenin (DHPA), 3-(adenin-9-yl)-2-hydroxy-propansyre (AHPA) og estere deraf, som alle har antiviral virkning. En oversigt over antivirale adenin- og guaninderivater er givet i M.J. Harnden (redaktør), Approaches to Antiviral Agents, Macmillan, London 1985, 20 side 101-134. Væsentlige biologiske virkninger har også erythro-9-(2-hydroxynonyl)-adenin (EHNA), 1-(2-hydroxyætoxymetyl)-5-benzyluracil og 1 -(1,3-dihydro-xy-2-propoxymetyl)~5-benzyluracil, der er specifikke inhibitorer af kataboliske enzymer og som derfor kan have 25 potentiel anvendelse i kemoterapeutisk behandling af metaboliske eller maligne sygdomme.
De fleste af disse forbindelser kan anses som · acykliske analoger til nukleosider i hvilken nukleosid-sukkerdelen er udskiftet med en substitueret kulstofkæ-30 de som bærer hydroxy grupper. I den levende organisme omdannes sådanne nukleosid-analoger sædvanligvis til fosfatestere (nukleotidanaloger), der kan virke som aktive antimetabolitter.
Forsøg på at bruge nukleosidanalogerne i fosfat-35 esterform som terapeutiske midler har ikke været særligt vellykkede fordi sådanne estere let defosforyleres i organismen. På den anden side har nogle få fosfonylal-kylderivater af nukleosidanaloger udvist bedre resultater. Det er således kendt at 9-(fosfonylalkyl)-hypoxan- DK 170646 B1 2 thiner inhiberer purinnukleosidfosforylase, et vigtigt målenzym i den terapeutiske behandling af metaboliske og maligne sygdomme (C.E. Nakamura et al., Biochem.
Pharmacol. 35/ 133-136 (1986)). Desuden er der rappor-5 teret antiviral virkning af 9-(fosfonylalkoxymetyl)-puriner (W0 84.04748).
Denne gruppe forbindelser omfatter endvidere to overordentligt vigtige derivater, nemlig 9-(S)-(2-fosfo-nylmetoxy-3-hydroxypropyl)-adenin (HPMPA) som angivet i 10 EP-A-206,459 . samt 9-(2-fosfonylmetoxyætyl)-adenin (PMEA) som angivet i EP-A-0.205.826. Begge disse forbindelser er meget kraftigt virkende antivirale midler som virker specifikt mod DNA-vira.
DNA-vira som fx herpesvira (herpes simplex, her-15 pes zoster, cytomegalovira, Epstein-Barrvirus), koppe-og skoldkoppevira og adenovira kan bevirke alvorlige sygdomme. Nogle af disse sygdomme er hidtil blevet behandlet med acyclovir og DHPG (D.S. Freestone: Antiviral Res. J_5, 307-324 ( 1985)), men anvendelse heraf er begræn-20 set af ringe opløselighed i vand og af bivirkninger.
Desuden er virkningen af acyclovir og DHPG afhængig af tilstedeværelse af et specifikt viralt enzym, thymidin-kinase. Dette betyder at de stammer eller mutanter af ovennævnte vira, som ikke besidder dette enzym, ikke er 25 følsomme for de nævnte antivirale stoffer.
Fosfonylalkylderivaterne HPMPA og PMEA er virksomme selv i tilfælde hvor de ovennævnte lægemidler svigter.
Ved yderligere undersøgelser har det nu vist sig 30 at den antivirale virkning af N-fosfonylalkylderivater ikke er begrænset til adeninbaserede derivater såsom HPMPA og PMEA, men at virkningen også foreligger for N-fosfonyl-metoxyalkylderivater af andre pyrimidin- og purinbaser såsom cytosin, uracil, thymidin, guanin, hypoxanthin og 35 lignende forbindelser. Nærværende opfindelse er baseret på denne iagttagelse. ' DK 170646 B1 3
De omhandlede N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser er ejendommelige ved, at de har den almene formel I
5 b-ch2-ch-och2p(o)(oh)2 I
R
hvor R er et hydrogenatom eller en hydroxymetylgruppe t og B er andet end usubstitueret adenin og er valgt 10 blandt - en rest af uracil, thymin eller cytosin, der er tilknyttet i 1- eller 3-stillingen og eventuelt bærer én eller flere substituenter valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, hydroxylamino, hydrazino, tio og 15 alkylti'o,.
- en rest af guanin, hypoxanthin, xanthin eller purin, der er tilknyttet i 3-, 7- eller 9-stillingen og eventuelt bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, 20 - en rest af adenin, der er tilknyttet i 9-stillingen og bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, - eller en aza-, deaza-, deoxy- eller deamino-analog af enhver af uracil, thymin, cytosin, guanin, hypoxanthin, xanthin, purin og adenin, der hver even- 25 tuelt bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, samt salte af sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderivater med alkalimetaller, ammoniak eller aminer, for så vidt som sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderiva- 30 ter og deres salte udviser antiviral virkning.
De omhandlede derivater med formel I og deres salte er hidtil ukendte forbindelser, der let kan fremstilles ud fra heterocykliske baser og deres N-(2-hydroxyætyl)- eller N-{2,3-dihydroxypropyl)-derivater. De 35 udviser udtalt antiviral virkning mod DNA-vira og kan derfor inkorporeres i terapeutiske præparater til behandling af virussygdomme.
4 DK 170646 B1
De heterocykliske baser kan være bundet i en hvilken som helst stilling til resten af molekylet; * således kan pyrimidinbaser være bundet i 1-stilling efter 3-stilling, mens purinbaser kan være bundet i 5 3-stilling, 7-stilling eller 9-stilling.
Det skal bemærkes at N-fosfonylmetoxy-alkylderivaterne af usubstitueret adenin (HPMPA og PMEA) er udelukket fra definitionen af den almene formel I eftersom de er kendt i forvejen.
10 Foretrukne N-fosfonylmetoxyalkylderivater ifølge opfindelsen er 1-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-cytcsin, 1-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-5-metyl-cytosin, 9-(2-. fosfonometoxyætyl)guanin (PMEG) og 9—(2— fosfonometoxy ætyl)-2-aminoadenin.
15 Den antivirale virkning af de omhandlede derivater med den almene formel I kan udnyttes til terapeutisk behandling af virussygdomme, fx sygdomme fremkaldt af DNA-vira. Et vigtigt karakteristikum for de omhandlede derivater med den almene formel I er deres antivirale virkning mod de DNA-vira, 20 som er resistente mod acyclovir eller DHPG, fx mod TK~ mutanter af herpesvira. Imodsætning til antiviral nukleo-sidanaloger såsom acyclovir, DHPG, HBG, DHPA, AHPA og estere af AHPA er den antivirale virkning af de omhandlede derivater med formel I ikke begrænset til en specifik heterocyk-25 lisk base. Denne kendsgerning viser en helt anden virkningsmekanisme af de omhandlede derivater med den almene formel I, en antagelse som også støttes af deres virkning mod stammer og mutanter som er resistente mod andre antivirale midler. Ligesom de allerede nævnte adeninderivater 30 (HPMPA, PMEA) er cytosin- og guaninderivater med formlen I i høj grad effektive mod TK~ mutanter af herpesvirus type 1 og 2 og kokoppevirus. Desuden kan cytosinderi-vater med formlen I være lettere tilgængelige end adenin-derivaterne (HPMPA, PMEA).
-¾ DK 170646 B1 5 Lægemiddelpræparaterne ifølge opfindelsen, som indeholder et af de omhandlede derivater med den almene formel I som virksom bestanddel, kan anvendes i form af pulvere, suspensioner, opløsninger, sprøjtepræparater, emul-5 sioner, pastaer, salver og lignende præparatformer, og de kan bruges til parenteral indgift (intravenøs, intradermal, intramuskulær, intrathekal etc.) såvel som til oral, rektal, intravaginal eller intranasal indgift, eller topiske påføringer. Sådanne præparater kan fremstilles ved, 10 at man blander eller opløser salte med den fri syre af et af de omhandlede derivater med den almene formel I med farmaceutisk acceptable bærestoffer, stabiliseringsmidler, opløsningsmidler, befugtningsmidler, additiver og andre farmaceutiske hjælpestoffer, der bruges til sådan-15 ne formål. Alt efter behovene og indgiftsformen kan sådanne præparater indeholde derivatet med formlen I i forskellige koncentrationer, fra 0,1% indtil 100 vægt%. Desuden kan dosis af det virksomme stof til indgift variere mellem 0,1 mg og 100 mg pr. kg legemsvægt.
20 De omhandlede derivater med den almene formel I, i hvilken R er et hydrogenatom (dvs. 2-fosfonylmetoxyætyl-derivater af pyrimidin- eller purinbaser), kan fremstilles ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II 25
b-ch2ch2oh II
hvor B har den samme betydning som i formlen I, med di-30 estere af p-toluensulfonyloxymetanfosfonsyre og påfølgende omsætning med trimetylhalogensilaner. De kan også fremstilles ved omsætning af et alkalimetalsalt af py-rimin- eller purinbasen med diestere af 2-bromætoxy-metanfosfonsyre (formlen III) 35
BrCH2CH2OCH2P(0)(OC2H5)2 III
til dannelse af et mellemprodukt med den almene formel IV
DK 170646 B1 6
B-CH2CH20CH2P(0)(0C2H5)2 IV
hvor B har den .ovenfor angivne betydning efterfulgt af behandling med trimetylhalogensila-5 ner.
De omhandlede derivater med den almene formel I, i hvilken R er en hydroxymetylgruppe, dvs. N-(3-hy-droxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-derivater af pyrimidin-og purinbaser, indeholder ét asymmetrisk kulstofatom.
10 Både de enantiomere former og racematerne kan fremstilles ud fra forbindelsen med den almene formel V
b-ch2ch(oh)ch2oh V
15 hvor B har den samme betydning som defineret i forbindelse med formlen I. Forbindelser med formel V er tilgængelige ud fra de tilsvarende pyrimidin- og purinbaser ved et antal synteseveje (A. Holy: Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 40, 187 (1975); ibid 43, 3103 (1978)). De kan 20 omdannes til derivater med formlen I ved omsætning af specifikt beskyttede derivater af forbindelser med formlen V, som indeholder en fri 2-hydroxygruppe, med de ovennævnte diestere af p-toluensulfonyloxymetanfosfonsyre og påfølgende spaltning med trimetylhalogensilaner. En 25 mere fordelagtig fremgangsmåde omfatter imidlertid omsætning af ubeskyttede forbindelser med formlen V med klor-metanfosfonyldiklorid med formlen VI
cich2p(o)ci2 VI
30
enten i pyrin eller med fordel i triætylfosfat, efterfulgt af isomerisering af de resulterende 2'-0-klorme-tanfosfonylestere af forbindelser med formlen v til 3'-0-klormetanfosfonylestere af de samme forbindelser ved 35 behandling i en mineralsyre eller vand. De resulterende forbindelser kan gengives ved den almene formel VII
7 DK 170646 B1
B-CH2“CH-CH20P(0)(0H)CH2C1 VII
OH 5 hvor B har den i sammenhæng med formlen i angivne betydning. Behandling af forbindelser med formlen VII med vandige alkalimetalhydroxider giver forbindelser med formel I (hvor R er en hydroxymetylgruppe) i praktisk taget 10 kvantitative udbytter.
Andre derivater med den almene formel I kan fremstilles ved kemisk omdannelse af den heterocykliske base; således fører fx omsætning af uracilderivater (formlen I hvor B er uracil- 1-yl) med brom eller jod til 15 derivater med formlen i, i hvilken b er 5-halogenura-cil-1-yl; behandling af adeninderivater (HPMPA, PMEA) med salpetersyrling eller amylnitrit fører til derivater med formlen I, hvor Β er en hypoxanthin-9-yl-rest, og en lignende deaminering af guaninderivater giver 20 derivater med formlen i, i hvilken B er en xanthin-9-yl-grup-pe. Også substituering af purinbasen fx med klor, i det i forvejen dannede skelet til derivater med formlen I fører til de tilsvarende N-fosfonylmetoxyalkyl-8-halo-genpuriner. På den anden side kan derivater med den 25 almene formel I,i hvilken B er en 2-metyltioadenin-9-yl-gruppe, omdannes til HPMPA eller PMEA ved en afsvovlingsreaktion, fx med raneynikkel.
Omdannelse af den heterocykliske ring kan navnlig udnyttes i sådanne tilfælde,hvor reaktionsbetingel-30 serne ved fremstilling af derivater med formlen I ud fra den heterocykliske base ikke giver den ønskede isomer (hypoxanthin, xanthin) eller fører til ødelæggelse af den heteocykliske base (hovedsagelig på grund af anvendelse af stærke alkali ved omsætningen af mellemproduktet med 35 formlen VII). Halogensubstituerede derivater af pyrimi-din- eller purinrækken kan også tjene som udgangsforbindelser til yderligere omdannelse af den heterocykliske base.
8 DK 170646 B1
Derivaterne med den almene formel I er syrer med middelstyrke. De kan let renses ved kromatografering på anionbytterharpiks (fx "Dowex"® I, "Sephadex"® A-25, DEAE-cellulose), fortrinsvis i flygtige organiske syrer 5 (fx eddikesyre eller myresyre) eller i flygtige neutrale pufre (fx triætylammoniumhydrogenkarbonat). Nogle af derivaterne ifølge opfindelsen (særlig dem med basiske heterocykliske grupper) kan opbevares som frie syrer, som imidlertid kan være tungtopløselige i vand. Højere op-10 løselighed opnås ved omdannelse af de frie syrer til deres lettere opløselige salte, navnlig salte med alkali-metaller (fx natrium eller litium), ammoniak eller aminer. Denne omdannelse kan ske ved neutralisation med de tilsvarende baser eller ved ionbytning. Desuden kan en 15 given type salt omdannes til en anden type salt ved ionbytning. Derivater med den almene formel I kan let karakteriseres ved deres ultraviolette absorptionsspektre, ved papirkromatografering, ved højtydende væskekro-matografering (HPLC) eller ved papirelektroforese? disse 20 metoder kan samtidigt desuden tjene som kriterier på homogenitet.
Den antivirale virkning af derivaterne med den almene formel I bestemmes ved måling af deres inhi-berende virkning på virusinduceret cytopatogenicitet.
25 Til dette formål inficeres egnede celler som fx primære kaninnyreceller (PRK-celler) i forvejen med det tilsvarende virus og dyrkes derefter i et medium indeholdende forskellige koncentrationer af derivater med den almene formel I. Derivaterne ses som signifikant virk-30 somme,hvis der iagttages en effekt ved en koncentration, som ikke overstiger 100 pg/ml medium uden udtalt at ændre cellemorfologien i en kontrolkultur (ikke inficeret med virus) af samme celler under i øvrigt samme betingelser.
35 En oversigt over virkningen af derivater med formlen I på nogle repræsentative vira er anført i tabel 1. Fremstilling af derivaterne er beskrevet i neden- 9 DK 170646 B1 stående eksempel og deres karakteristika er anført i tabel 2 .
5 Eksempel 1
Bestemmelse af den antivirale virkning af derivater med den almene formel I i cellekultur_
Sammenflydende monolag af PRK-celler dyrket i TO Eagle's minimums essentielle medium (EMEM) i rummene i en mikrotiterbakke podedes med 100 CCID^g af et testvirus i en time (1 CCID^ repræsenterer den mængde virus, der behøves til inficering af 50% af cellerne under de herskende betingelser). Derefter fjernedes virusopløs-15 ning,og cellerne vaskedes med HÆM og dyrkedes i en opløsning . af EMEM indeholdende forskellige koncentrationer (vægt/ rumfang) af testforbindelserne. Den cytopatogeniske virkning (CPE) af viruset i disse cellekulturer evalueredes på det tidspunkt,hvor samme virus havde nået en CPE på 100% 20 i en kontrolkultur, dvs. en kultur ,hvor celler dyrkes i EMEM uden testforbindelse. Den antivirale virkning beregnes ud fra serie-målinger ved forskellige koncentrationer af testforbindelserne og udtrykkes som MIC^ (pg/ ml), dvs. den mindste koncentration af testforbindelsen, 25 som reducerer virusets CPE til 50%. De resulterende værdier af derivaterne med den almene formel I er anført i tabel 1; i den står NA for inaktiv, HSV for herpes-virus og W for kokoppevirus. Tabel 1 har en særlig kolonne for værdier af MMC^q, dvs. den laveste kon-30 centration af testforbindelsen som bevirker iagttagelige morfologiske ændringer i 50% af de dyrkede celler ,som ikke er inficeret med viruset.
DK 170646 B1 10 toai > øtotoOuaoocoOH td i W 3 3 |=ί rf 3 -f O ^
Bl Η· Η· Η· Η·Η· Οι Οι Μ- 10 H
K 3 3333 H R 3 H 3
X 3 1 IOOI O Φ 0 3 I
^ Q νονοΌΡόνο X N & i —'
C 3 I ICDjI t< H Qj -» I
R < ·< H 3 (D I >C
HH Μ Η H 3 H P) »O 3 >C H
dl 3 3 H· § p H H
H^C 13 h R 3
3 H OO I 3 Η I
— I io 0 3 vo
1 ^ I *5 7 I
H >< G VO Ki M 3 I I—1
H
3 M I
a SS S in m m 6 " “ “ I ή S å å l
CO NJ W IO W W W
O O O O O O O
hrt HH Hi Hr* MS Mi Hrt HH HH MS Hi HH HH Hl it» -» to M » it> ft M -* ϋ S 1-3 O O »£>0 0 0 0 OOOO Π P> o o o o o o o oooo O σ' σι φ O Η —Η
_I HQ
to -j to to a to -j wen O O-OO-JOO OOvJO o<
- en I
O s_ _» to -» a -j to -J a —»a ο ό to o to -j o ο -j to ο -, —. i o -» to rf'—* a
Ό ~-4 H ^ S CQ
O -» toototo^l O CO -» O
- Π) Η I
o --^3 -*
to I
a to to to to Ό to to cn it. O it. O to Ο Ο O it» Ο Ο Q < ^ 1 to ITa to to to -ο a oo <
-» -J to O to Ο O OOtOO Ο I
^ to —. 3! —» to to M O to -J ^<2
O OO-OtOOO ΟΌΟΟ Ο I
3 to cn a a ti a ft 2,cn 2 to a to -ο -» ο ο N3 l<
O -J Ο Ό Ό O Ο Ό Ο Ο Ο O I
?r o -» a a a a a _ -» to rf· w cn g a-» it» ο o to i<
5> -J -J Ο Ό Ο Ό OO-^JOQO I
-1 a to to u> <! Ο Ό to O < -J —J OOOCOO OOOO *.
»»
Ό CO
DK 170646 B1 11
Eksempel 2
Fremstilling af derivat med den almene formel I
(R = H)_
En opløsning af 2,75 g (10 mmol) diætyl-2-brom-5 ætoxymetanfosfonat i 10 ml dimetylformamid sættes dråbe vis ved 80°C i løbet af 2-3 timer under udelukkelse af fugt til en omrørt opløsning af natriumsaltet af en pyri-midin- eller purinbase (fremstillet ud fra 10 mmol af basen og 0,24 g (10 mmol) natriumhydrid i 80 ml dimetyl-10 formamid). Efter omrøring ved 80°C i 3-5 timer afdampes opløsningsmidlet ved 13 Pa og remanensen ekstraheredes med 400-500 ml kogende kloroform. Ekstrakten koncentreres i vakuum og underkastes kromatrografering på en kolonne af 200 ml silikagel under anvendelse af gradienteluering 15 med ætanol/kloroform. Dette giver en kromatografisk homogen forbindelse med formel IV, der kan krystalliseres fra en blanding af ætylacetat (eller ætanol) og petroleumsæter. Produktet behandles med 2,4 ml trimetylbromsi-lan i 40 ml acetonitril i 16 timer ved stuetemperatur.
20 Opløsningsmidlet inddampes ved 2 kPa, remanensen opløses i 10%s triætylaminopløsning i 50 rumfangs! vandig acetonitril og efter 30 minutter afdampes opløsningsmidlet på ny ved 2 kPa. Remanensen underkastes kromatogra-fering på en kolonne af "Sephadex"® A-25 (HCO^ ; 150 ml)
25 under anvendelse af en lineær gradient (2 1 i alt) af 0,02-0,2 mol/liter triætylammoniumhydrogenkarbonat, pH
7,5 som elueringsmiddel. Den hoved-UV-absorberende fraktion indeholdende den ønskede forbindelse koncentreres og pufferen deri fjernes ved gentagen kodestillation 30 med metanol (alle afdampninger udføres ved 2 kPA). Remanensen opløses i 20 ml vand og overføres til en kolonne af "Dowex"® 50 x 8 (Na+; 50 ml) og elueres med vand. Det UV-absorberende eluat koncentreres og produktet deri udfældes fra metanol med æter. Det resulteren-35 de natriumsalt af derivatet I (R = H) isoleres i et udbytte på 80-90% (fra forbindelse V).
DK 170646 B1 12
Derivater med den almene formel I,der er fremstillet på denne måde,er anført i omstående tabel 2.
Eksempel 3 5
Fremstilling af derivat med den almene formel I
(R = H)_ 10 mmol pyrimidinbase eller purinbase omdannes til natriumsaltet deraf og omsættes med diætyl-2-bromætoxy-.j q metanfosfonat på samme måde som i eksempel 2. Opløsningsmidlet afdampes ved 13 Pa. I stedet for at bruge ekstraktionen med kloroform opvarmer man mellemproduktet med formlen IV med 50 ml 1 mol/liter natriumhydroxid til 80°C i 8 timer. Efter neutralisation med en kationbyt- 11- terharpiks (H+-form) gøres blandingen alkalisk med tri-ætylamin, filtreres og koncentreres ved 2 kPa,hvorpå remanensen tørres ved 13 Pa over fosforpentoxid. Derefter omsættes produktet med trimetylbromsilan og oparbejdes på samme måde som i eksempel 2.
2q Derivater med den almene formel I,der er fremstillet på denne mådener anført i tabel 2.
Eksempel 4
Fremstilling af derivat med den almene formel I
25 (R = CH:0H)_ 0,40 ml klormetanfosfonyldiklorid sættes til en omrørt blanding af N-(2,3-dihydroxypropyl)-derivat V og triætylfosfat (10 ml). Efter omrøring i 16 timer i en tilproppet kolbe sættes der 80 ml æter dertil,og det re-30 suiterende bundfald filtreres, vaskes med æter og tørres ved 13 Pa. En opløsning af dette materiale i 20 ml vand tilbagesvales i 8 timer, neutraliseres med triætyl-amin og koncentreres ved 2 kPa. Remanensen opløses i 1,5 ml vand og portioner på 0,3 ml af denne opløsning over-35 føres til en kolonne (8 x 500 mm) af oktadecyl-silika-gel (fx "Separon" SIX C18, 7μ), ækvilibreret med 0,05 DK 170646 B1 13 mol/liter triætylammoniumhydrogenkarbonat pH 7,5. Kolonnen vaskes med samme puffer indtil saltene er fjernet og derefter med trinvis gradient af metanol i samme puffer (som regel op til 10 rumfangs%), elueringshastighed 5 2 ml/min. De forenede eluater, indeholdende forbin delse VII, befries for opløsningsmiddel ved 2 kPa og opvarmes med 10 ml 2 mol/liter natriumhydroxid til 80°C. Blandingen neutraliseres med en kationbytter (i H+-form), filtreres og koncentreres ved 2 kPa. Remanensen 10 oparbejdes på samme måde som i eksempel 2 og giver natriumsaltet af et derivat I (R = C^OH) i et udbytte på 50-60% (fra forbindelse V).
Derivater med den almene formel I,der er fremstillet på denne måde,er anført i tabel 2.
15
Eksempel 5
Fremstilling af derivat med den almene formel I
(R = CH2QH)_ 2q Reaktionen udføres som beskrevet i eksempel 4.
Efter tilbagesvaling af reaktionens mellemprodukt i vandig opløsning bestemmes indholdet af forbindelse VII ved HPLC (som regel mere end 80% af isomerblandingen). Blandingen neutraliseres med natriumhydroxid og koncentre-25 res ved 2 kPa, hvorpå remanensen opvarmes til 80°C med 20 ml 2 mol/liter natriumhydroxid i 10 timer. Opløsningen neutraliseres med en kationbytterharpiks i H+-form, gøres alkalisk med triætylamin, filtreres og inddampes ved 2 kPa. Det rå produkt renses ved kromatografering på "Sephadex"^ A-25 som beskrevet i eksempel 2, hvorved der vindes et produkt som indeholder mere end 80% af natriumsaltet af et derivat med formlen I (R = C^OH) .
DK 170646 B1 14
Eksempel 6
Til en opløsning af 4 mmol af natriumsaltet af 9-(2-fosfonylmetoxyætyl)-adenin i 50 ml 80%s eddikesyre sættes 4 ml 3-metylbutylnitrit. Efter henstående i 5 en tilproppet kolbe i 72 timer ved stuetemperatur afdam-pes opløsningsmidlet ved 2 kPa og remanensen kodestilleres gentagne gange med vand for at fjerne spor af eddikesyre. Remanensen opløses i 10 ml vand, overføres på en kolonne (200 ml) af en kationbytterharpiks (fx "Do-10 wex"® 50 x 8) i H+-form og elueres med vand indtil der indtræder et fald i UV-absorptionen. Eluatet inddampes ved 2 kPa, remanensen kodestilleres med ætanol, krystalliseres fra ætanol/æter (10 ml:50 ml), filtreres, vaskes med æter og tørres ved 13 Pa. Udbytte 0,93 g (90%) 9-(2-15 fosfonylmetoxyætyl)-hypoxanthin (som fri syre), der ikke smelter ved en temperatur under 260°C.
Eksempel 7 2Q 0,5 ml brom sættes til en omrørt opløsning af 2 mmol af natriumsaltet af 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylme-toxypropyD-adenin i 40 ml 1 mol/liter natriumacetat pH 4,0. Efter omrøring ved stuetemperatur i 2 dage affarves blandingen med en mættet opløsning af natriumhydro-0_ gensulfat og hele opløsningen overføres på en kolonne ^ “* β /θν på 150 ml af en kationbytterharpiks (fx "Dowex,wy 50 x 8) i H+-form. Efter vask af kolonnen med vand indtil der fås et fald i ledningsevne og UV-absorption,elueres produktet med 2 rumfangs% ammoniakvand. Det ammoni-2Q akholdige UV-absorberende eluat koncentreres ved 2 kPa, og remanensen opløses i vand og filtreres gennem en kolonne af 80 ml oktadecylsilikagel. Det UV-absorberende eluat koncentreres på ny ved 2 kPa, opløses i 5 ml vand J®) + i overføres til en kolonne af "Dowex,My 50 x 8 (Na -form; 25 50 ml). Kolonnen vaskes med vand, det UV-absorberende eluat koncentreres ved 2 kPa, remanensen kodestilleres DK 170646 B1 15 med ætanol, blandes med 10 ml ætanol og 100 ml æter og opsamles på et filter. Udbytte 55% af natriumsaltet af 9-(S)-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-8-bromadenin som (ifølge HPLC-analyse) indeholder under 0,5% af ud-5 gangsforbindelsen.
Eksempel 8
En portion på 2,0 g af natriumsaltet af en 9-(RS)-1q (3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-2-metyltioadenin sæt tes til 7 g fugtig raneynikkel i 25 ml 0,2 mol/liter natriumhydroxid. Efter omrøring under tilbagesvaling i 72 timer filtreres den varme blanding gennem "Celite,wy, derefter vaskedes med' 100 ml kogende vand, 15 hvorpå filtratet neutraliseres med en kationbytter i Informen. I henhold til HPLC-analyse er indholdet af reak tionsproduktet 75-80%. Efter koncentrering opløses remanensen i 10 ml vand og overføres til en kolonne af ok- tadecyl-silikagel (20 μ, 180 ml) i 0,05 mol/liter tri- 2Q ætylammoniumhydrogenkarbonat pH 7,5. Produktet elueres med samme puffer, elueringshastighed 1 ml/min., fraktioner 20 ml, overvåget ved HPLC (se tabel 2). De pro-duktholdige fraktioner forenes og koncentreres ved 2 kPa og produktet omdannes til natriumsaltet af (RS)-HPMPA 25 som beskrevet i eksempel 2; udbytte 65-70%.
Adskillige derivater med den almene formel I, fremstillet ved fremgangsmåden i et af eksemplerne, er anført i tabel 2. Den sjette kolonne giver Rp-værdier opnået ved papirkromatografering i 2-propanol/koncentre-ret ammoniakvand/vand 7:1:2. Den syvende kolonne giver værdier for HPLC-elueringskonstanten på en 200 x 4 mm RPS C18 (5 μ) kolonne i 0,05 mol/liter triætylammonium-25 hydrogenkarbonat pH 7,5, indeholdende 5 rumfangs% metanol. Konstanten er defineret som k = (kR-kQ)/kgfhvor kR er retensionstiden for forbindelsen i minutter og kq er DK 170646 B1 16 kolonnens forsinkelsestid i minutter. Den sidste kolonne i tabel 2 anfører værdier for den elektroforetiske mobilitet (50 V/cm) i 0,05 mol/liter triætylammoniumhy-drogenkarbonat pH 7,5, på et paper-Whatman nr. 3MM, re-5 lateret til uridin-3'-fosfat. I kolonnen med HPLC-elu-eringskonstanter er nogle værdier markeret til angivelse af anerledes metanolindhold; i de værdier som er markeret med (e), (f) og (g) indeholdt eluenten henholdsvis 0 rumfangs%, 15 rumfangs% og 7,5 rumfangs% metanol.
DK 170646 B1 17 ncnuii-s'-nOG-O'-Jtf'toooK) ro o σ> o >-3 g ro C C I 5 ....... 'CCI^D'^
Spjw^Srt-OJODroDi'ro^ Ό D> £ r+ ^ DDMBft'OOCPfD'CB^S 03CD030 )_. !_.. P p. rf C/3 H· 3 O Qj Η· O Η· X H· f+ W H· P*
3SOD'<l-,'l-,NNi-iD33 3 3 H-· 3 H
I I m i I—· 3 13 3 3 0 3 0 3 I H 3 I I
o C -» Ω I —» I INTSOi&i r+νοΌ I -» -*
I I H |i<:-»IOOOOH-Ga>Gj 3" I C -* I I ^^3^(-1-1^113^30 p· H I 'C ‘C
Lli-iOHO^HfUGOH-H-D d η η· ·< m m
p. 01 M N N 3 3 3 P· I 3 M
I—j p- 0) 0) ej I I 3 03 I
i 3 3* pi h· VO VD I 1 VD
i ·< Oi 3 I I vo ·< I
I —· OtDI'C'CIM'C
kJ I ODvomh^ m >-3 H PJ X P- I H 0> η tu 3 ·< er 3 i H d> ft U3 ·“*
3" I
p- ·<; to
3 H I
VD
·< i-1 o η o o η n o tJ1 to32 to* to33 to* to* to ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro ro o o o o o g o ro ro ro ro ro ro ro g « c o rororororowrotiiiii .....i ok d o rocoro ro ^ 2. J"*1 ro
to (T P· P
- P- I p.
2 < 3 pj ft a> 3 td ^
ix ^ σι ro to to Ό ro CK to to to to to 3V
. m 3 • 0) Q.
G O·
Cb (D
O30KU1tnO3Vl*JC0GKUJLni^(«71 (O U ib fe W O' 3
ototouicrioæuiLnvjrfb.Lna\ o -o u> 'J ui to dP^C
ft 3
ft M
ro 3 - 0) 3 ro ooooooooooooo O O O O O O ro ^ ^ ^ ^ ^ Ml hfl
_i_»_iK)tOtOtOtOtOtOOJtOO tO -» W to OJ tO O
u->uisifflw->W(Jito>i<Jioo u> to -o ό o σ> i-t 3 ro
H
ooooooo—‘LOOOtOO 0 0^ 0 0 0
·»·»·>>·«« PI
υιυιιοοοίοιοΌυιιοΌιί^νβι^ —] 01 Gi ui to —1 ibO'Juiw^toe^e'W'JW jbOKtnuitou)
o o—‘OOOO—‘OOOOO o o o o o o H
όόοοοόόοοοοόόόό •o^jvj'joooo ro ooooootooototoouiætjioo>t» ix> to co o to ro DK 170646 B1 18
XflmoimsiææzwiotoKJWSiii td wciiiiii σ> i i i i i i< »< > > > s 2 ό ts
rtH-H-»<k<n)^^D333CDn)00 Ϊ 3 O QjQjO) QjO h- h i* π· (t rt X X
H-l'0>-i>-iNH33333P<lC&>iD D'OCiDOfUOfDtDOOOHMDD
I I t-t tsj X lXDjrt*Ot»0>rtDJ(+rt· us >-< h-w-v< β i< fD'c e & & p· a s' s1 I H 3 3 Η I CUDHPitDfDOtDH-l-·· < I 0£U£UQjH-B)h-33S1I3D3
Η νοΤ3 3ΝΦ3{1»3Η·ι-·β,Η·| i ICH-SU3 I rt) I 3 3 rt) 3 VD UD
>·<Ρ(30)Η·Ό3ν£>Ι 13» I I
MH-0&3 I P- I ID IC H· 10 I< l< 3 Ό 0) I *< 3 ·< I 13 I H t->
I C 3 VO Η· I H *< *< l*C
Ό Η Η- I U>
I P- 3 *< I I
*·< 3 I H* *< << I—' 1 VO Η1 Η> VO I I »<
>< H M
oooooooooooooooo snenscscsnsnscsnscccsci-cscsnencn t\) tO N) N) UMWKJWIOMWWMKIM SS 1-3 OOOOOOOOOOOOOOOO 0> asæiiaisiisssiEsææB er 0) iD « l-1 _ CO' iososdsdsssssowsssdwsdsssswsd 3 to m to m m id tn tn enen enenen en ^ jd m ! to rt η· — — Η- I Hl o o ' 3 Pi ! r+ en 3 3 Cd rt
OlibillUlUliiiisli^i.iif.iiitiUlfc l-iSr —' • w •
G
Dj ν!!^σι*·^ο3σΝ^οοίη·οοθνΐωο <x> & ιθι&θΌίοΌθαιυιο-*ωουΐ[οοι >< r+ r+ rt) OOOOOOOOOOOOOOOO Ti ' ' >»·>>>«>>»>>> Hl
O EO —1 —4 -‘tO-JtJ^tOOWUWMtO
æ Ό on ji. αιυιποωυιοωιονίοαι o -> -» o o -*υισιοοο^-»οο - - I'''''-'''' ji-i—imu! νο-»-»σ\οοοο-»οοΌ·ο σι >t» oo to o σ)£»ουΊ-ο·οο£»ιο to' ua Hl Hl Hl w w s«« -*0-10000000000000 Cd
' - - " - - - - - - - - - ·- G
—1030-0 ODtDCDvIOJsItTisiaOICOtD *3
U) 00 O 00 tt»Cn~JOOOtOOCTlLnOO
t

Claims (5)

1. B-CH2CH2OCH2P(O)(oc2h5)2 IV hvor B har den ovenfor angivne betydning, efterfulgt af behandling med en trimetylhalogensilan.
1. N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinba- ser og purinbaser, kendetegnet ved, at de har den almene formel I b-ch2ch-och2p(0)(OH)2 1
5 R hvor R er et hydrogenatom eller en hydroxymetylgruppe, og B er andet end usubstitueret adenin og er valgt blandt - en rest af uracil, thymin eller cytosin, der er tilknyttet i 1- eller 3-stillingen og eventuelt bærer én 10 eller flere substituenter valgt blandt halogen, alkyl, alkoxy, hydroxy, amino, hydroxylamino, hydrazino, tio og alkyltio, - en rest af guanin, hypoxanthin, xanthin eller purin, der er tilknyttet i 3-, 7- eller 9-stillingen og even- 15 tuelt bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, - en rest af adenin, der er tilknyttet i 9-stillingen og bærer én eller flere af ovennævnte substituenter, - eller en aza-, deaza-, deoxy- eller deamino-analog af enhver af uracil, thymin, cytosin, guanin, hypoxan-20 thin, xanthin, purin og adenin, der hver eventuelt bærer en eller flere af ovennævnte substituenter, samt salte af sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderivater med alkalimetaller, ammoniak eller aminer, for så vidt som sådanne N-fosfonylmetoxyalkylderivater 25 og deres salte udviser antiviral virkning.
2. N-fosfonylmetoxyalkylderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det er 1-(3-hydroxy-2-fosfonylmetoxypropyl)-cytosin, 1-(3-hydroxy-2-fosfo-nylmetoxypropyl)-5-metylcytosin, 9-(2-fosfonometoxy- 30 ætyl)guanin (PMEG) og 9-(2-fosfonometoxyætyl )-2-aminoadenin.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af et N-fosfo-nylmetoxyderivat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene 35 formel II DK 170646 Bl B-CH2CH2OH II hvor B har den ovenfor angivne betydning, med en diester 5 af p-toluensulfonyloxymetanfosfonsyre og derefter omsætter reaktionsproduktet med en trimetylhalogensilan, eller omsætter et alkalimetalsalt af en egnet pyrimi-dinbase eller purinbase med en diester af 2-bromætoxy-metanfosfonsyre med den almene formel III 10 BrCH2CH20CH2P(O)(OC2H5)2 III til dannelse af et mellemprodukt med den almene formel IV
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et N-fos- fonylmetoxyalkylderivat ifølge krav 1, kendetegne t ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel V
25 B-CH2CH{OH)CH2OH V hvor B har den ovenfor angivne betydning, med et klorme-tanfosfonyldiklorid med formel VI
30 C1CH2P(0)C12 VI efterfulgt af isomerisation af de resulterende estere til estere med den almene formel VII DK 170646 B1 B-CH--CH-CH0OP(0)(0H)CH~C1 VII 2 i ^ OH hvor B har den ovenfor angivne betydning, og behandling 5 deraf med et vandigt alkalimetalhydroxid.
5. Lægemiddelpræparat med antiviral virkning, kendetegnet ved,at det indeholder en forbindelse ifølge krav 1, eller et salt af en sådan forbindelse med et alkalimetal, ammoniak 10 eller en amin, som virksom bestanddel.
DK373487A 1986-07-18 1987-07-17 N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat DK170646B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS865469A CS264222B1 (en) 1986-07-18 1986-07-18 N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
CS546986 1986-07-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK373487D0 DK373487D0 (da) 1987-07-17
DK373487A DK373487A (da) 1988-01-19
DK170646B1 true DK170646B1 (da) 1995-11-20

Family

ID=5399635

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK373487A DK170646B1 (da) 1986-07-18 1987-07-17 N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat

Country Status (21)

Country Link
US (3) US5142051A (da)
EP (1) EP0253412B1 (da)
JP (1) JPH0822866B2 (da)
KR (1) KR950004179B1 (da)
AT (1) ATE57932T1 (da)
AU (1) AU600002B2 (da)
CA (1) CA1340856C (da)
CS (1) CS264222B1 (da)
DE (2) DE3765864D1 (da)
DK (1) DK170646B1 (da)
EG (1) EG18273A (da)
ES (1) ES2036194T3 (da)
FI (1) FI86856C (da)
GR (1) GR3002534T3 (da)
IE (1) IE60117B1 (da)
IL (1) IL83235A (da)
LU (1) LU90155I2 (da)
NL (1) NL970036I2 (da)
NZ (1) NZ221100A (da)
PT (1) PT85354B (da)
ZA (1) ZA875283B (da)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH0217199A (ja) * 1988-07-05 1990-01-22 Japan Tobacco Inc ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
EP0452935B1 (en) * 1990-04-20 1995-06-21 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
CZ285420B6 (cs) * 1990-04-24 1999-08-11 Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití
CS276072B6 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
DE69132276T2 (de) * 1990-08-10 2001-03-01 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Verfahren zur herstellung von nukleotiden
DE69129650T2 (de) * 1990-09-14 1999-03-25 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
JP3497505B2 (ja) * 1991-10-11 2004-02-16 インスティテュート オブ オルガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー オブ ザ アカデミー オブ サイエンシズ オブ ザ チェコ パブリック 抗ウイルス性非環式ホスホノメトキシアルキル置換アルケニル及びアルキニルプリン及びピリミジン誘導体
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5817647A (en) * 1993-04-01 1998-10-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines
US5514798A (en) * 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
KR100386685B1 (ko) * 1993-09-17 2003-12-31 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 뉴클레오타이드동족체류
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5502177A (en) * 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5468752A (en) * 1994-04-04 1995-11-21 Freeman; William R. Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines
EP0754046A1 (en) * 1994-04-04 1997-01-22 FREEMAN, William R. Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5717095A (en) * 1995-12-29 1998-02-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
DK1256584T3 (da) * 1997-07-25 2004-12-06 Gilead Sciences Inc Fremgangsmåde til fremstilling af adefovir-dipivoxil
ES2237189T3 (es) 1998-11-02 2005-07-16 Gilead Sciences, Inc. Terapia de combinacion para tratar virus de la hepatitis b.
US6407077B1 (en) 1998-11-05 2002-06-18 Emory University β-L nucleosides for the treatment of HIV infection
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US20030187261A1 (en) * 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
AUPQ806700A0 (en) * 2000-06-08 2000-07-06 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents
OA12393A (en) 2000-07-21 2006-04-18 Gilead Sciences Inc Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same.
CN1503796B (zh) 2001-03-01 2012-07-04 三角药品公司 顺-ftc的多晶型物及其它晶型
CZ297267B6 (cs) * 2001-06-29 2006-10-11 Ústav organické chemie a biochemie AV CR Deriváty pyrimidinu nesoucí fosfonátovou skupinu,zpusob jejich prípravy, jejich pouzití pro lécbu a farmaceutické prípravky tyto látky obsahující
US7247621B2 (en) * 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
AU2003235501A1 (en) 2002-05-13 2003-11-11 Metabasis Therapeutics, Inc. PMEA and PMPA cyclic producing synthesis
US7214668B2 (en) * 2002-05-13 2007-05-08 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
SI1583542T1 (sl) * 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
EP1644389B1 (en) 2003-06-16 2011-01-19 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
US20050080053A1 (en) * 2003-08-29 2005-04-14 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1686949A2 (en) * 2003-11-24 2006-08-09 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
WO2005090370A1 (en) 2004-02-05 2005-09-29 The Regents Of The University Of California Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof
WO2005107742A1 (en) 2004-05-05 2005-11-17 Yale University Novel antiviral helioxanthin analogs
CN1964967B (zh) * 2004-06-08 2014-04-16 症变治疗公司 路易斯酸介导的环状酯的合成
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
JP2008535862A (ja) 2005-04-08 2008-09-04 キメリクス，インコーポレイテッド ポックスウイルス感染の治療のための化合物、組成物および方法
EP1865967A4 (en) * 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN100526315C (zh) 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
KR101294467B1 (ko) * 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
BRPI0617274A2 (pt) * 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
US8076303B2 (en) 2005-12-13 2011-12-13 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Nucleotide and oligonucleotide prodrugs
FR2908133B1 (fr) * 2006-11-08 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
GB0709408D0 (en) * 2007-05-16 2007-06-27 Katholleke Universiteit Leuven Anti-col herpes virus compounds
US20090181931A1 (en) * 2008-01-16 2009-07-16 Oncolys Biopharma, Inc. Antiviral activity of cidofovir against oncolytic viruses
AU2009206673B2 (en) 2008-01-25 2015-04-23 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infections
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US20110059921A1 (en) * 2008-03-27 2011-03-10 Ektar Therapeutics Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates
MX2010011306A (es) * 2008-04-15 2010-11-09 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de la hepatitis c.
CN102216321A (zh) * 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 治疗性抗病毒肽
US8614200B2 (en) 2009-07-21 2013-12-24 Chimerix, Inc. Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions
WO2011017253A1 (en) 2009-08-03 2011-02-10 Chimerix, Inc. Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors
WO2011041551A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
EP3216789A1 (en) 2010-02-12 2017-09-13 Chimerix, Inc. Methods of treating viral infection
EP2371369A1 (en) 2010-04-01 2011-10-05 Institut Gustave Roussy (IGR) EGFR inhibitor and antiviral agent for simultaneous, separate or sequential use in the treatment and/or prevention and/or palliation of cancer
CA2797601A1 (en) 2010-04-26 2011-11-10 Chimerix, Inc. Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes
BR112013014485B1 (pt) 2010-12-10 2021-03-30 Sigmapharm Laboratories, Llc Composições farmacêuticas compreendendo pró-fármacos análogos de nucleotídeos de fosfonato ativos por via oral e sistema de embalagem de recipiente/fechamento contendo as ditas composições
EP2667874A4 (en) * 2011-01-27 2014-07-30 Univ Princeton MTOR KINASE HEMMER AS ANTIVIRUS AGENT
WO2012138954A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Johnson Matthey Public Limited Company Forms of cidofovir
WO2013095684A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Geron Corporation Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors
EP2846788A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Akron Molecules AG Use of compounds for the treatment of pain
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CN107056838A (zh) 2013-03-15 2017-08-18 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
SG11201701957XA (en) 2014-09-15 2017-04-27 Univ California Nucleotide analogs
WO2017048956A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
JP6860585B2 (ja) 2016-03-09 2021-04-14 ヤンセン バイオファーマ インク． 非環状抗ウイルス 優先出願の参照による組み込み
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
US12404332B2 (en) 2020-03-13 2025-09-02 Research Development Foundation Methods for diagnosing and treating cancers
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
KR20250052378A (ko) 2022-07-21 2025-04-18 안티바 바이오사이언시즈, 인크. Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU521577B2 (en) * 1977-02-24 1982-04-22 Wellcome Foundation Limited, The 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates
US4287188A (en) * 1977-02-24 1981-09-01 Burroughs Wellcome Co. Purine derivatives
DE2909709A1 (de) * 1979-03-12 1980-09-25 Kailash Kumar Dr Gauri Verfahren zur herstellung von nucleotidderivaten, neue nucleotidderivate und daraus hergestellte arzneimittel
ES8507550A1 (es) * 1982-09-30 1985-09-16 Syntex Inc Procedimiento para la preparacion de 1-esteres monofosfato, 1,3-bis-esteres fosfato y esteres fosfato ciclico de 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanina
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
DE3490262T1 (de) * 1983-05-24 1985-11-28 Sri International, Menlo Park, Calif. Antivirus-Mittel
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
IL72173A0 (en) * 1983-06-24 1984-10-31 Merck & Co Inc Guanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4670424A (en) * 1983-09-19 1987-06-02 Merck & Co., Inc. Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides
US4590269A (en) * 1984-03-29 1986-05-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines
US4579849A (en) * 1984-04-06 1986-04-01 Merck & Co., Inc. N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
CA1330794C (en) * 1987-03-27 1994-07-19 Phillip Frost Anti-viral compounds, dosage forms and methods

Also Published As

Publication number Publication date
DK373487D0 (da) 1987-07-17
FI86856B (fi) 1992-07-15
LU90155I2 (fr) 1997-12-22
IL83235A (en) 1992-11-15
ATE57932T1 (de) 1990-11-15
EG18273A (en) 1992-12-30
NL970036I2 (nl) 1998-03-02
IE60117B1 (en) 1994-06-01
PT85354B (pt) 1990-04-30
EP0253412A3 (en) 1989-04-26
JPH0822866B2 (ja) 1996-03-06
DE3765864D1 (de) 1990-12-06
KR880001688A (ko) 1988-04-26
CS546986A1 (en) 1988-08-16
IL83235A0 (en) 1987-12-31
PT85354A (en) 1987-08-01
NZ221100A (en) 1991-09-25
IE871944L (en) 1988-01-18
EP0253412A2 (en) 1988-01-20
NL970036I1 (nl) 1997-12-01
US5641763A (en) 1997-06-24
FI86856C (fi) 1992-10-26
FI873165L (fi) 1988-01-19
AU7575987A (en) 1988-01-21
US5869467A (en) 1999-02-09
AU600002B2 (en) 1990-08-02
GR3002534T3 (en) 1993-01-25
DK373487A (da) 1988-01-19
CA1340856C (en) 1999-12-21
FI873165A0 (fi) 1987-07-17
US5142051A (en) 1992-08-25
ZA875283B (en) 1988-03-30
JPS6345289A (ja) 1988-02-26
CS264222B1 (en) 1989-06-13
DE19775085I2 (de) 2004-01-15
KR950004179B1 (en) 1995-04-27
ES2036194T3 (es) 1993-05-16
EP0253412B1 (en) 1990-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170646B1 (da) N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat
JP4083691B2 (ja) 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ
Verheggen et al. Synthesis, biological evaluation, and structure analysis of a series of new 1, 5-anhydrohexitol nucleosides
DK167342B1 (da) Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet
EP0454427B1 (en) Antiretroviral bases
Holý et al. Acyclic nucleotide analogs derived from 8-azapurines: synthesis and antiviral activity
SE454591B (sv) Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem
Yu et al. Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl] guanine
IL90166A (en) Antiretroviral drug preparations containing a history of 9-) 2,4-Butyl di-converted (H 9-Purine such new compounds and their preparation
KR20000029952A (ko) 포스포네이트뉴클레오티드화합물
Abushanab et al. 1', 2'-seco-Dideoxynucleosides as potential anti-HIV agents
US6825348B2 (en) Antiviral compounds
PT93852B (pt) Processo para a preparacao de purinil e pirimidinil-tetra-hidrofuranos com accao antiviral
US20170218001A1 (en) Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
RU2731381C1 (ru) Нуклеозидные производные 1,3-диаза-2-оксофеноксазина в качестве ингибиторов репликации герпесвирусов.
JP3561272B6 (ja) 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ
Valiyev et al. Design, synthesis, and antiviral activity of novel phosphoramidates
JPH02188A (ja) ヌクレオチド類縁体およびその製造法，ならびに抗ウイルス剤
HK1011998B (en) Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
CZ285924B6 (cs) N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1997 00041, 971006

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: CA 1997 00041, 971006, EXPIRES: 20120423

PUP Patent expired