FI86856B - Foerfarande foer framstaellning av n -fosfonylmetoxialkylpyrimidiner och -puriner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n -fosfonylmetoxialkylpyrimidiner och -puriner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86856B FI86856B FI873165A FI873165A FI86856B FI 86856 B FI86856 B FI 86856B FI 873165 A FI873165 A FI 873165A FI 873165 A FI873165 A FI 873165A FI 86856 B FI86856 B FI 86856B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- pyrimidine
- compounds
- purine
- derivatives
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 64
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 25
- -1 amine salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical group N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCP(O)(O)=O)C=C1 LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGSVSMAHDAZTIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)COCCBr SGSVSMAHDAZTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxyphenylglycol Chemical compound OCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 8
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical class O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 6
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N DHPG Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 5
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-3-(3-hydroxypropyl)-2,4,5,9-tetrahydropurin-2-yl]propan-1-ol Chemical compound NC1=NC(CCCO)N(CCCO)C2N=CNC12 IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JCOLUXJISZCBEN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COCCBr JCOLUXJISZCBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCCCO)C=N2 DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)=O UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQIIGZBDLZQJKL-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(COC(CO)CO)C=C1CC1=CC=CC=C1 VQIIGZBDLZQJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJAGILXQBHHSZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-(2-hydroxyethoxymethyl)uracil Chemical compound O=C1NC(=O)N(COCCO)C=C1CC1=CC=CC=C1 SPJAGILXQBHHSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZGLNTXJCNQTI-UHFFFAOYSA-N 6-(azetidin-1-yl)-5-bromo-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OC1=NC(O)=C(Br)C(N2CCC2)=N1 QZZGLNTXJCNQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018711 AASS gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYKAKDPHDGCKTF-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOO FYKAKDPHDGCKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAKCCXIFPCMEE-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO ZMAKCCXIFPCMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N methyl 2-[(1s,7r,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-1,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetate Chemical compound C([C@H]1O)C2=CC(=O)C[C@H](O)[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC(=O)OC)[C@@]1(C)CC2 KFOPKOFKGJJEBW-ZSSYTAEJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical class O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
86856
Menetelmä N-fosfonyylimetoksialkyylipyrimidiinien ja -purii-nien valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy pyrimidiini- ja puriiniemästen N-fosfonyy-limetoksialkyylijohdannaisiin ja näitä sisältäviin antiviraali-sesti aktiivisiin terapeuttisiin seoksiin.
Eräillä substituoiduilla heterosyklisten emästen N-alkyylijohdannaisilla on tärkeitä biologisia vaikutuksia. Näiden joukossa ovat esim. teofylliinijohdannaiset, kuten Diprophyllin ja Pro-xyphyllin (rekisteröidyt tavaramerkit), joilla on keuhkoputkea laajentava vaikutus. Toiset esimerkit ovat guaniinijohdannaiset kuten esimerkiksi 9-(2-hydroksietoksimetyyli)guaniini (Acyclovir), 9-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)guaniini (DHPG) ja 9-(4-hydroksibutyyli)guaniini (HBG), samoin kuin adeniinijohdannaiset, kuten esim. 9-(S)-(2,3-dihydroksipropyyli)adeniini (DHPA), 3-(adenin-9-yyli)-2-hydroksipropionihappo (AHPA) ja sen esterit, joilla kaikilla on antiviraalinen vaikutus. Katsaus antiviraalisista adeniini- ja guaniinijohdannaisista esitetään M. J. Hamden (Ed.), Approaches to Antiviral Agents; Macmillan, London 1985, s. 101-134. Merkittäviä biologisia vaikutuksia on todettu myös erytro-9-(2-hydroksinonyyli)adeniinilla (EHNA), l-(2-hydroksietoksimetyyli)-5-bentsyyliurasiililla ja 1-(1,3-dihydroksi-2-propoksimetyyli)-5-bentsyyliurasiililla, jotka ovat aineenvaihduntatuotteita hajottavien entsyymien spesifisiä inhibiittoreita ja joilla siksi voi olla potentiaalinen sovellutus aineenvaihdunta- ja pahanlaatuisten kasvainsairauksien lääkehoidossa.
Useimpia näistä yhdisteistä voidaan pitää nukleosidien asyk-lisinä analogeina, joissa nukleosidin sokeriosa on korvattu substituoidulla hiiliketjulla, jossa on hydroksyyliryhmiä. Elävässä organismissa tällaiset nukleosidianalogit muutetaan yleensä fosfaattiestereiksi (nukleotidianalogeiksi), jotka sitten toimivat aktiivisina antimetaboliitteina.
Yritykset käyttää nukleosidianalogeja fosfaattiesterin muodossa terapeuttisina aineina eivät ole olleet erityisen menestyksel 2 86856 lisiä, koska tällaiset esterit defosforyloituvat helposti organismissa. Toisaalta eräillä nukleosidianalogien fosfonyy1ialkyy-1ijohdannaisilla on osoitettu parempia tuloksia. Siten on tunnettua, että 9-(<^-f osfonyylialkyyli )-hypoksantviinit inhiboivat puriininukleosidifosforylaasia, tärkeätä kohde-entsyymiä aineenvaihdunta- ja pahanlaatuisten kasvainsairauksien hoidossa /C.E. Nakamura et ai., Biochem. Pharmacol. 3_5, 133-136 (1986^7. Edelleen on raportoitu 9-(fosfonyylialkoksimetyyli)puriinien anti-viraalinen vaikutus (W0 84.04748).
Tämä yhdisteryhmä käsittää edelleen kaksi erittäin tärkeätä johdannaista, nimittäin 9-(S)-(2-fosfonyylimetoksi-3-hydroksipro-pyyli)adeniinin (HPMPA), kuten on esitetty GB-A-2 134 907, ja 9-(2-fosfonyylimetoksietyyli)adeniinin (PMEA), kuten on esitetty EP-A-0205826:ssa. Molemmat nämä yhdisteet ovat hyvin potentiaalisia antiviraalisia aineita, jotka toimivat erityisesti DNA-viruksia vastaan.
DNA-virukset, kuten esim. herpes virukset (herpes simplex, herpex zoster, cytomegalo-virukset, Epstein-Barr virus), pox-virukset ja adenovirukset, voivat aiheuttaa vakavia sairauksia. Eräitä näistä sairauksista on tähän asti hoidettu Acyclovirilla ja DHPGrllä /D.S. Freestone: Antiviral Res. JLjS, 307-324 (1985)7 mutta niiden sovellutusta on rajoittanut alhainen vesiliukoisuus ja sivuvaikutukset. Edelleen Acyclovirin ja DHPG:n teho riippuu erityisen virusentsyymin, tymidiinikinaasin, läsnäolosta. Tämä merkitsee, että ylläolevien virusten ne lajit tai mutantit, joilta puuttuu tämä entsyymi, eivät ole herkkiä mainituille antivi-raalisille aineille.
HPMPArn ja PMEA:n fosfonyylialkyylijohdannaiset ovat tehokkaita jopa niissä tapauksissa, joissa yllämainitut lääkkeet eivät toimi.
Jatkotutkimusten aikana on nyt todettu, että N-fosfonyylialkyyli-johdannais ten antiviraalinen teho ei rajoitu adeniinipöhjäisi in johdannaisiin, kuten HPMPA:han ja PMEA:han, vaan että muiden pyramidiini- ja puriiniemästen, kuten sytosiinin, urasiilin, 3 86856 tymidiinin, guaniinin, hypoksantiinin ja vastaavien, N-fosfo-nyylimetoksialkyylijohdannaiset ovat myös tehokkaita. Tämä keksintö perustuu tähän havaintoon.
Kyseessä olevia johdannaisia voidaan esittää seuraavalla yleisellä kaavalla I
B-CH_-CH-0CH9P(0)(OH)- I (I)
R
jossa R on vetyatomi tai hydroksimetyyliryhmä ja B on pyrimi-diini- tai puriiniemasosa. Niiden suolat alkalimetallien, ammoniakin tai amiinin kanssa sisältyvät määritelmään.
Kaavan I johdannaiset ja niiden suolat ovat uusia yhdisteitä, jotka voidaan helposti valmistaa heterosyklisistä emäksistä ja niiden N-(2-hydroksietyyli)- tai N-(2,3-dihydroksipropyyli)-johdannaisista. Useimmilla niistä on selvä antiviraalinen teho DNA-viruksiin ja ne voidaan siksi liittää mukaan terapeuttisiin seoksiin virussairauksien hoitamiseksi, kun taas muut voidaan muuttaa aktiivisiksi yhdisteiksi kemiallisilla muutoksilla. Keksintö liittyy siksi N-fosfonyylimetoksialkyylijohdannaisiin ja niiden kemialliseen synteesiin, kuten myös niitä sisältäviin terapeuttisiin seoksiin.
On huomattava, että B yleisessä kaavassa I voi esittää suurta joukkoa heterosyklisiä emäsradikaaleja. Täten B voi olla radikaali luonnollisista pyrimidiiniemäksistä, kuten esim. sytosii-nin, urasiilin, tymidiinin tai radikaali puriiniemäksistä, kuten esim, adeniinista, guaniinista, hypoksantiinista, itse purii-nista tai vastaavista. Tällaisten heterosyklisten emästen rengas-systeemissä voi olla yksi tai useampia substituentteja, kuten esim. alkyyli, alkoksi, hydroksyyli, amino, hydroksyyliamino, hydratsino, tio, alkyylitio tai vastaavia. Rengassysteemi voi edelleen olla modifioitu rengassysteemi, kuten pyrimidiini- tai puriiniemäksen atsa-, deatsa-, deoksi- tai deaminoanalogi. Hete-rosykliset emäkset voi olla liittyneenä mihin tahansa molekyylin 4 86856 loppuosan asemaan; näin pyrimidiiniemäkset voivat olla liittyneenä 1-asemaan tai 3-asemaan, kun taas puriiniemäkset voivat olla liittyneenä 3-asemaan, 7-asemaan tai 9-asemaan.
Edelleen on huomattava, että substituoimattoman adeniinin N-fosfonyylimetoksiallyylijohdannaiset (HPMPA ja PMEA) on jätetty lukuunottamatta yleisen kaavan I määritelmään, koska ne on tehty tunnetuksi aikaisemmin.
Yleiskaavan I johdannaisten antiviraalis ta vaikutusta voidaan käyttää hyväksi virussairausten, esim. DNA-virusten aiheuttamien sairausten, hoidossa. Yleisen kaavan I johdannaisten tärkeä ominaisuus on niiden antiviraalinen teho niitä DNA-viruksia vastaan, jotka ovat resistenttejä Acyclovirille tai DHPGrlle, so. herpes-virusten TK - mutantteja vastaan. Päinvastoin kuin antiviraaliset nukleosidianalogit kuten Acyclovir, DHPG, HBG, DHPA, AHPA ja AHPA-esterit, kaavan I johdannaisten antiviraalinen teho ei rajoitu tiettyihin heterosyklisiin emäksiin. Tämä seikka osoittaa yleisen kaavan I yhdisteiden täysin erilaisen vaikutusmekanismin, jota tukee myös niiden teho lajeja ja mutantteja vastaan, jotka ovat resistenttejä muille antiviraalisille aineille. Aivan samoin kuin jo mainitut adeniinijohdannaiset (HPMPA, PMEA), kaavan I sytosiini- ja guaniinijohdannaiset ovat erittäin tehokkaita herpes virustyypin 1 ja 2 TK -mutantteja ja vaccinia-virusta vastaan. Lisäksi kaavan I sytosiiniyhdisteet voivat olla helpommin tunkeutuvia kuin adeniinijohdannaiset (HPMPA, PMEA).
Tämän keksinnön mukaisia terapeuttisia seoksia, jotka sisältävät kaavan I johdannaisia aktiivisena aineosana, voidaan käyttää jauheiden, suspensioiden, liuosten, suihkeiden, emulsioiden, pastojen, voiteiden jne. muodossa ja niitä voidaan käyttää ruoansulatuskanavan ulkopuoliseen annosteluun (suonensisäiseen, ihonalaiseen, lihakseen, henkitorveen jne.) kuten myös oraaliseen, peräsuoleen tapahtuvaan, emättimen sisäiseen tai nenän sisäiseen annosteluun kuten myös ulkonaiseen annosteluun. Tällaisia seoksia voidaan valmistaa sekoittamalla tai liuottamalla yleisen kaavan I johdannaisen suola tai vapaa happo farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien, stabilisaattorien, liuottimien, kostutusai- 5 86856 neiden, lisäaineiden jne. joita käytetään tällaisissa tarkoituksissa, kanssa. Vaatimusten ja annos telumuodon mukaisesti tällaiset seokset voivat sisältää kaavan I johdannaisia eri pitoisuuksissa 0,1 paino-%:sta 100 paino-%:iin asti. Edelleen nautittavan aktiivisen aineosan annos voi vaihdella välillä 0,1 mg ja 100 mg ruumiin painokiloa kohden.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R on vetyatomi (so. pyrimidiini- ja puriiniemästen 2-fosfonyylimetoksietyylijohdannaiset) voidaan valmistaa reagoimalla yleisen kaavan II yhdiste, b-ch2ch2oh (II)
jossa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, p-tolueenisulfonyyli-oksimetaanifosfonihapon diesterien kanssa ja jatkoreaktiolla tri-metyylihalogenosilaanien kanssa. Ne voidaan myös valmistaa reagoimalla pyrimidiini- tai puriiniemäksen alkalimetallisuola yleisen kaava III
BrCH„CH„0CHoP(0)(OC„Hc)0 (III) 2 2 z z o z
mukaisten 2-bromometoksimetaanifosfonihapon diesterien kanssa, jolloin saadaan yleisen kaavan IV
B-CHoCHo0CHoP(O)(0CoHc)„ (IV) 2 2 2 2 d 2 mukainen välituote, jossa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, jota seuraa käsittely trimetyylihalogenosiläänillä.
Yleisen kaavan I yhdisteet, joissa R on hydroksimetyyliryhmä, so. pyrimidiini- ja puriiniemästen N-(3-hydroksi-2-fosfonyyli-metoksipropyyli)-johdannaiset, sisältävät yhden asymmetrisen hiiliatomin. Molemmat enantiomeeriset muodot, kuten myös rase-maatit, voidaan valmistaa yleisen kaavan V
b-ch2ch(oh)ch2oh (V) yhdisteistä, joissa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I.
Kaavan V yhdisteet ovat saatavissa pyrimidiini- ja puriiniemäk- 6 86856
sistä useilla synteettisillä kulkureiteillä [A. Holy: Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 40, 187 (1975); ibid 43, 3103 (1978)]. Ne voidaan muuttaa kaavan I yhdisteiksi reagoittamalla kaavan V yhdisteiden erityisesti suojatut johdannaiset, jotka sisältävät vapaan 2-hydroksyyliryhmän, edellä mainittujen p-tolueeni-sulfonyylioksimetaanifosfonihapon diestereiden kanssa ja sen jälkeen hajottamalla trimetyylihalogenosilaaneilla. Edullisempi menetelmä käsittää kuitenkin suojaamattomien kaavan V yhdisteiden reagoittamisen kaavan VI
C1CH2P(0)C12 (VI)
klorometaanifosfonyylidikloridin kanssa joko pyridiinissä tai edullisesti trietyylifosfaatissa, jota seuraa saadun kaavan V yhdisteiden 2'-O-klorometaanifosfonyyliesterien isomerointi samojen yhdisteiden 3’-O-klorometaanifosfonyyliestereiksi käsittelemällä mineraalihapolla tai vedellä. Yleinen kaava VII
B-CH2-CH-0P(0)(0H)CH2C1 (VII) ch2oh esittää saatuja yhdisteitä, joissa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I. Kaavan VII yhdisteiden käsittely alkalimetallihydr-oksidien vesiliuoksilla antaa kaavan I yhdisteitä (joissa B on hydroksimetyyliryhmä) käytännöllisesti kvantitatiivisilla saannoilla.
Yleiskaavan I yhdisteitä voidaan edelleen valmistaa heterosyk-lisen emäksen kemiallisella muuntamisella, näin esim. urasiili-johdannaisten (kaava I, jossa B on urasil-l-yyli) reaktio bromin ja jodin kanssa antaa kaavan I yhdisteitä, joissa B on 5-halo-genourasil-l-yyli; adeniinijohdannaisten (HPMPA, PMEA) käsittely typpihapolla tai amyylinitriitillä johtaa kaavan I yhdisteisiin, joissa B on hypoksantin-9-yyliryhmä, ja guaniinijohdannaisten samanlainen deaminointi antaa kaavan I yhdisteitä, joissa B on ksantin-9-yyliryhmä. Myös puriiniemäksen substituointi esim. kloorilla kaavan I mukaisten yhdisteiden esimuodostetuissa rungoissa johtaa vastaaviin N-fosfonyylimetoksialkyyli-8-halogeno-puriineihin. Toisaalta yleisen kaavan I yhdisteet, joissa B on 2-metyylitioadenin-9-yyliryhmä, voidaan muuttaa HPMPArksi tai PMEA:ksi desulforointireaktiolla, esim. Raney-nikkelillä.
7 86856
Heterosyklisen renkaan muuntamista voidaan käyttää hyväksi erityisesti sellaisissa tapauksissa, joissa reaktio-olosuhteet kaavan I yhdisteiden valmistuksessa heterosyklisestä emäksestä eivät anna haluttua isomeeriä (hypoksantiini, ksantiini) tai johtavat heterosyklisen emäksen hajoamiseen (johtuen pääasiassa vahvojen alkalien käytöstä kaavan VII välituotteen reaktiossa). Pyramidiini- tai puriiniemässarjojen halogeenisubstituoidut johdannaiset voivat toimia myös lähtöyhdisteinä heterosyklisen emäksen jatkotransformaatioissa.
Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa .
Yleisen kaavan I johdannaiset ovat keskivahvoja happoja. Ne voidaan helposti puhdistaa kromatografisesti anioninvaihtaja-hartseilla (kuten Dovex I, Sephadex A-25, DEAE-selluloosa jne.), edullisesti haihtuvissa orgaanisissa hapoissa (esim. etikkahappo tai muurahaishappo) tai haihtuvassa neutraalissa puskurissa (esim. trietyyliammoniumvetykarbonaatti). Eräät keksinnön mukaiset yhdisteet (erityisesti ne, joissa on emäksisiä heterosyk-lisiä ryhmiä) voidaan varastoida vapaina happoina, jotka kuitenkin voivat olla veteen huonosti liukoisia. Korkeampi liukoisuus saadaan muuttamalla vapaat hapot niiden paremmin liukoisiksi suoloiksi, erityisesti alkalimetallien (natriumin, litiumin ja vastaavien), ammoniakin tai amiinien suoloiksi. Tämä muuttaminen voidaan suorittaa neutraloimalla vastaavilla emäksillä tai ioninvaihdoilla. Edelleen tietyn tyyppinen suola voidaan muuttaa toisen tyyppiseksi suolaksi ioninvaihdolla. Yleisen kaavan I yhdisteet voidaan helposti karakterisoida niiden UV-absorptio-spektrillä, paperikromatografiällä, HP-nestekromatografiällä (HPLC) tai paperielektroforeesilla; samalla nämä menetelmät voivat toimia homogeenisuuden kriteerinä.
Yleisen kaavan I yhdisteiden antiviraalinen teho määritetään mittaamalla niiden inhiboiva teho viruksen aiheuttamaan solu-patogeenisuuteen. Tätä varten sopivat solut, kuten esim. primääriset kaniinin munuaissolut (PRK-solut), infektoidaan etukäteen vastaavalla viruksella ja sitten kasvatetaan väliaineessa, 8 86856 joka sisältää yleisen kaavan I yhdisteitä eri pitoisuuksissa. Yhdisteitä pidetään merkittävästi aktiivisina, jos teho todetaan pitoisuudessa, joka ei ylitä 100 ^ug/ml väliainetta muuttamatta merkittävästi solun morfologiaa samojen solujen vertailu-(viruksella infektoimaton)viljelmässä samoissa olosuhteissa.
Taulukossa I annetaan katsaus kaavan I yhdisteiden tehosta muutamiin mal1iviruksiin. Yhdisteiden valmistus kuvataan esimerkeissä ja niiden ominaisuudet annetaan taulukossa 3 ilman, että rajoitetaan millään tavoin joko yhdisteiden rakennetta tai niiden antiviraalista tehoa.
Esimerkki 1
Yleisen kaavan I yhdisteiden antiviraalisen aktiivisuuden määritys soluviljelmässä.
Yhtyvät PRK-solujen monokerrokset, jotka on kasvatettu Eagle'n välttämättömien aineiden minimi väliaineessa (EMEM) mikrotiitteri-levyn kupeissa, ympättiin 100 CCID^Qillä testivirusta yhden tunnin ajan (1 CCID^^ edustaa virusmäärää, joka vaaditaan infektoimaan 50% soluista vallitsevissa olosuhteissa). Sitten virusliuos poistetaan ja solut pestään EMEM:llä ja kasvatetaan EMEM-liuok-sissa, jotka sisältävät eri pitoisuuksia (paino/tilavuus) koe-yhdisteitä. Viruksen solupatogeeninen teho (CPE) näissä soluviljelmissä arvioidaan silloin, kun sama virus on saavuttanut 100%:n CPE:n vertailuviljelmässä, so. viljelmä, jossa solut kasvatetaan EMEM:ssä ilman koeyhdisteitä. Antiviraalinen teho saadaan koeyhdisteiden eri pitoisuuksilla tehdystä mittaussarjasta ja se ilmaistaan MlC^^tnä (^ug/ml), so. koeyhdisteen pienin pitoisuus, joka alentaa viruksen CPE:n 50%:iin. Yleisen kaavan I koeyhdisteillä saadut arvot on yhdistetty taulukossa 1, jossa NA tarkoittaa: tehoton, HSV tarkoittaa: herpes virus ja VV tarkoittaa: vaccinia virus. Taulukossa 1 on erityinen sarake MCCrn-
5 U
arvoille, so. alin koeyhdisteen pitoisuus, joka aiheuttaa havaittavia morfologisia muutoksia 50%:ssa viljeltyjä soluja, joita ei ole infektoitu viruksella.
ii 9 86856
, CM r> III
l> OOO Ο CM O Q N 1 O' · 0" * > o n no , n cm I I * I CN ' ' 1 I "T A «5 · · . 1 >l pc Orvr> O rNONOr- O' , < i (0 y; W S Q m- · izi ( iHffliC N M , , , I -Ί «O · _ 1 . 1
loro OOr» O O O' 0> Q N· O S
t >1 O Q ^ f'"· CM in I CM I 5CI
I I t- S I I *
CD
CM «Λ ,
I I C I ί I _ I
> o Oöt«» O O O <M r-. rv O. O
!(/)> I N N (M (M »{Ml ^1
, X w . III
I <M -~· I ill ICO O N O O O CM O CM N <-* I > J) IIn fs CM OJ CM 1 I ·
r/) e-1 >—I
I X >— I III
I CM I III
• >cT I o o •t o o o cm o « » o · <? ·
CO'— CM ΓΜ Γχ CM (M (M CM
I X I »II
» U I I I IM » > ° .
I —I iJ I * 1 * 1
1C O h N O ^ W N O N >-* O
I > m I Γν n Γν I I I
co υ • x r * ' 1 .
I ~~ I I I CM I
*-~i r—» O
o 1 1 o cm fs o oo'Cmocm r** o ^ I 10 v_~ I in N CM Γ-l I »
^ X »-< CM
= 11 * I o I
·—1 fc
2 I ^ — I ooof^OrsiOi o I
S ien o N O in cm cm cm I > O I Cv (M M II · CO ^
I x w I III
I g III
'8 '888 8 8 8 8 8 ? ' 8 ’ 8’ I £ I^if-CCM *t 1 M N N I *-< I *
II III
. I O o S 5 δ o . o I .
CM CM CM CM CM CM CM
I »XXX X XX 1X1 I
, * , H H 8 ιί Ί Ί τ 1 T . Ί , ί ime/)!/) ι/l w in ι in ι _ i ^ ^ κ αα.Η , ~ . -n I I ί—I I ' x·" ί—I -H I I ί—I Ή 1 >1 O 'i I I >< C| I I C C g** . I »V, .t-i a ’ ' I -rl -H 1 >1 1 , ? 1
(y, |_i g CTi I I ·Η I C ·Η I
I i .h I 3 ra ί σ' , I nH ί -n Oi
ί—I C Qj -H -H P i ‘•j I >1 I > -H I
» 1 3 £ e g >,3 % c ·§ >; * ! i I I >: Λ -S ‘in Μ^^'Οη^ισ,ιο-Ηΐ
Iirts-P j^icntoaiTiiiisjmi , ^egre poNiggi, c i m .jo , ί .S 8 6¾ 'i’R.S t t t e ! c I cm S! m P 2 ι§ X Cj §^<§l <U I — ΌΙ . m , >,>,11 IID D I I 3 t3l I ll • If-tCOCM^DCTN^OClOrNtNOI < I ID CM| 10 86856
Esimerkki 2
Yleisen kaavan I (R=H) yhdisteiden valmistus.
Dietyyli-2-bromoetoksimetaanifosfonaatti (2,75 g; 10 mmol)-liuos dimetyyliformamidissa (10 ml) lisätään tipottain 89°C:ssa 2-3 tunnin aikana vedettömissä olosuhteissa pyrimidiini- tai puriini-emäksen natriumsuolan (joka on valmistettu 10 mmoolista emästä ja 0,24 g:sta (10 mmol) natriumhydridiä 80 ml:ssa dimetyyliform-amidia) sekoitettuun liuokseen. 3-5 tunnin sekoittamisen jälkeen 80°C:ssa liuotin haihdutetaan 13 Pa:ssa ja jäännös uutetaan kiehuvalla kloroformilla (400-500 ml). Uute väkevöidään tyhjössä ja kromatografoidaan silikageelikolonnilla (200 ml) käyttäen gradienttieluointia etanoli-kloroformilla. Tämä tuottaa kromatografisesta homogeenistä kaavan IV yhdistettä, joka voidaan kiteyttää etyyliasetaatin (tai etanolin) ja kevyen bensiinin seoksesta. Tuotetta käsitellään trimetyylibromosilaanilla (2,4 ml) asetonit-riilissä (40 ml) 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuotin haihdutetaan 2 kPa:ssa, jäännös liuotetaan trietyyliamiinin 10%:een liuokseen 50%:ssa (ti.lav ./tilav. ) asetoni tri i 1 in vesi-liuoksessa ja 30 minuutin kuluttua liuotin haihdutetaan jälleen 2 kPa:ssa. Jäännös kromatografoidaan Sephadex A-25 kolonnilla (HCO^-) 150 ml) käyttäen eluenttina trietyyliammoniumvetykarbo-naatin, pH 7,5, 0,02-0,2 mol/litra lineaarista gradienttia (2 litraa yhteensä). Pääasiallinen UV-absorboiva fraktio, joka sisältää halutun yhdisteen, väkevöidään ja siinä oleva puskuri poistetaan toistuvalla tislauksella yhdessä metanolin kanssa (kaikki haihdutukset tehdään 2 kParssa). Jäännös liuotetaan veteen (20 ml) ja syötetään Dowex 50 x 8 (Na+; 50 ml) pylvääseen ja eluoidaan vedellä. UV-absorboiva eluoituva aine väkevöidään ja siinä oleva tuote saostetaan metanolista eetterillä. Saatu yhdisteen I (R=H) natriumsuola eristetään 80-90% saannolla (yhdisteestä V).
Yleisen kaavan I yhdisteet, jotka on näin valmistettu luetellaan taulukossa 2.
Esimerkki 3
Yleisen kaavan I (R=H) yhdisteiden valmistus.
11 86856
Pyrimidiini- tai puriiniemäs (10 mmol) muutetaan natriumsuolak-seen ja reagoidaan dietyyli-2-bromometoksimetaanifosfonaatin kanssa samalla tavoin kuin esimerkissä 2. Liuotin haihdutetaan 13 Pa:ssa. Sen sijaan, että käytetään kloroformiuuttoa, kaavan IV mukainen välituote kuumennetaan 50 ml 1 mol/litra natriumhyd-roksidin kanssa 80°C 8 tunnin ajan. Kationinvaihtohartsilla (H+-muoto), neutraloinnin jälkeen seos tehdään alkaliseksi tri-etyyliamiinilla, suodatetaan ja väkevöidään 2 kPazssa, jonka jälkeen jäännös kuivataan 13 Pa:ssa fosforipentoksidin päällä. Tämän jälkeen tuote reagoidaan trimetyylibromosilaanin kanssa ja käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 2.
Yleisen kaavan I yhdisteet, jotka on valmistettu tällä tavalla luetellaan taulukossa 2.
Esimerkki 4
Yleisen kaavan I (F^CI-^OH) yhdisteiden valmistus.
Klorometaanifosfonyylidikloridi (0,40 ml) lisätään N-(2,3-di-hydroksipropyyli)-johdannaisen V ja trietyylifosfaatin (10 ml) sekoitettuun seokseen. 16 tunnin sekoittamisen jälkeen suljetussa kolvissa siihen lisätään 80 ml eetteriä ja saatu saostuma suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan 13 Pa:ssa. Tämän aineen vesiliuosta (20 ml) refluksoidaan 8 tuntia, neutraloidaan trietyyliamiinilla ja väkevöidään 2 kPa:ssa. Jäännös liuotetaan veteen (1,5 ml) ja 0,3 ml erät tätä liuosta lisätään oktadesyyli-silikageeli- (esim. Separon SIX C18, 7^u) pylvääseen (8 x 500 mm), joka on tasapainotettu 0,05 mol/litra trietyyliammoniumvetykar-bonaatilla, pH 7,5. Pylväs pestään samalla puskurilla kunnes suolat on poistettu ja sitten vaiheittaisella metanoligradien-tilla samassa puskurissa (yleensä 10 til-% asti), eluointino-peudella 2 ml/min. Yhdistetyt eluaatit, jotka sisältävät yhdisteen VII, stripataan liuottimesta 2 kPazssa ja kuumennetaan 10 mol kanssa 2 mol/litra natriumhydroksidia 80°C:een. Seos neutraloidaan kationivaihtohartsilla (H+-muodossa), suodatetaan ja väkevöidään 2 kPazssa. Jäännöstä käsitellään samalla tavoin kuin esimerkissä 2 ja se antaa yhdisteen I (F^C^OH) natriumsuo-laa 50-60% saannolla (yhdisteestä V).
i2 86856
Yleisen kaavan I yhdisteet, jotka on valmistettu tällä tavalla, luetellaan taulukossa 2.
Esimerkki 5
Yleisen kaavan I (i^C^OH) yhdisteiden valmistus.
Reaktio suoritetaan kuten on kuvattu esimerkissä 4. Kun reaktio-välituotetta on refluksoitu vesiliuoksessa, yhdisteen VII pitoisuus määritetään HPLCrllä (yleensä enemmän kuin 80% isomeeriseok-sesta). Seos neutraloidaan natriumhydroksidilla ja väkevöidään 2 kPa:ssa ja jäännös kuumennetaan 80°C:een 2 mol/litra natrium-hydroksidin (20 ml) kanssa 10 tunnin ajan. Liuos neutraloidaan kationivaihtohartsilla (H+-muoto), tehdään alkaliseksi trietyyli-amiinilla, suodatetaan ja haihdutetaan 2 kPa:ssa. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti Sephadex A-25:llä, kuten on kuvattu esimerkissä 2, antaen tuotteen, joka sisältää yli 80% yhdisteen I (R=CH^,OH) natri umsuolaa.
Esimerkki 6 9-(2-fosfonyy1imetoksietyyli)adeniinin 4 mmol natriumsuolan liuokseen 80%:ssa etikkahapossa (50 ml) lisätään 3-metyylibutyyli-nitriittiä (4 ml). Seistyään suljetussa kolvissa 72 tuntia huoneenlämpötilassa, liuotin haihdutetaan 2 kPa:ssa ja jäännös tislataan toistuvasti yhdessä veden kanssa etikkahappojäämien poistamiseksi. Jäännös liuotetaan veteen (10 ml), lisätään kationi-vaihtohartsin (esim. Dowex 50 x 8) (H+-muoto) kolonniin (200 ml) ja eluoidaan vedellä kunnes tapahtuu lasku UV-absorptiossa. Eluaatti haihdutetaan 2 kParssa, jäännös tislataan yhdessä etanolin kanssa, kiteytetään etanoli-eetteristä (10 ml : 50 ml), suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan 13 Parssa. Saanto: 0,93 g (90%) 9-(2-fosfonyylimetoksietyyli)hypoksantiinia (vapaa happo), joka ei sula 260°C:een mennessä.
Esimerkki 7
Bromia (0,5 ml) lisätään sekoitettuun 9-(S)-(3-hydroksi-2-fos-fonyylimetoksipropyyli)adeniinin (2 mmol) natriumsuolan liuokseen 1 mol/litra natriumasetaatissa, pH 4,0 (40 ml). Kahden päivän huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen, seos valkais 13 86 8 56 taan kyllästetyllä natriumvetysulfiittiliuoksella ja koko liuos lisätään kationivaihtohartsi- (esim. Dowex 50 x 8) (H+-muoto; 150 ml) kolonniin. Sen jälkeen, kun kolonni on pesty vedellä kunnes saavutetaan johtokyvyn ja UV-absorption lasku, tuote eluoidaan 2%:lla ammoniakin vesiliuoksella. Ammoniakkia sisältävä UV-absorboiva eluaatti väkevöidään 2 kPaissa ja jäännös liuotetaan veteen ja suodatetaan oktadesyylisilikageelikolonnin (80 ml) läpi. UV-absorboiva eluaatti väkevöidään jälleen 2 kPa:ssa, liuotetaan veteen (5 ml) ja laitetaan Dowex 50 x 8 (Na+-muoto) kolonniin (50 ml). Kolonni pestään vedellä, UV-absorboiva eluaatti väkevöidään 2 kPa:ssa, jäännös tislataan yhdessä etanolin kanssa, sekoitetaan etanolin (10 ml) ja eetterin (100 ml) kanssa ja kerätään suodattimelle. Saanto: 55% 9-(S)-(3-hydroksi-2-fosfonyylimetoksipropyyli)-8-bromoadeniinin natriumsuolaa, joka (HPLC-analyysin mukaan) sisältää alle 0,5% lähtöainetta.
Esimerkki 8 9-(RS)-(3-hydroksi-2-fosfonyylimetoksipropyyli)-2-metyylitio-adeniinin natriumsuolaa (2,0 g) lisätään kosteaan Raney-nikke-lii.n (7 g) 0,2 mol/litra natriumhydroksidi ssa (25 ml). 72 tunnin refluksoinnissa sekoittamisen jälkeen kuuma seos suodatetaan Celiten läpi, joka sitten pestään kiehuvalla vedellä (100 ml) ja suodos neutraloidaan kationinvaihtohartsilla (H+-muoto). HPLC-analyysin mukaan tuote sisältää 75-80% reaktiotuotetta. Väkevöinnin jälkeen jäännös liuotetaan veteen (10 ml) ja laitetaan oktadesyylisilikageelikolonniin (20 ^u, 180 ml) 0,05 mol/ litra trietyyliammoniumvetykarbonaatissa, pH 7,5. Tuote eluoidaan samalla puskurilla, eluointinopeus 1 ml/min, fraktiot 20 ml, seuraten HPLCrllä (katso taulukko 2). Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistetään ja väkevöidään 2 kParssa ja tuote muutetaan (RS)-HPMPA:n natriumsuolaksi kuten kuvataan esimerkissä 2; saanto: 65-70%.
Useat yleisen kaavan I yhdisteet, jotka on valmistettu jollakin esimerkkien menetelmistä, luetellaan taulukossa 2. Kuudes sarake antaa R -arvot, jotka on saatu paperikromatografiällä 2-propanoli-kyllästetty ammoniakin vesiliuosvesi (7:1:2)-seoksella.
14 86856
Seitsemäs sarake antaa arvot HPLC-eluointivakiolle 200 x 4 mm RPS C18 (5^u)-kolonnilla 0,05 mol/litra trietyyliammoniumvety-karbonaatissa, pH 7,5, joka sisältää 5 til-% metanolia. Vakio määritellään k = (k -k )/k,~:na, jossa k on yhdisteen retentioaika minuuteissa ja k^ on kolonnin hold-up aika minuuteissa. Taulukon 2 viimeinen sarake antaa elektroforeettisen liikkuvuuden arvot (50 V/cm) 0,05 mol/1 trietyyliammoniumvetykarbonaatissa, pH 7,5, Whatman n:o 3MM paperilla, suhteessa uridiini-31-fosfaattiin. HPLC-eluointivakioiden sarakkeessa eräät arvot on merkitty eri metanoiipitoisuuden ilmaisemiseksi: arvoissa, jotka on merkitty (e), (f) ja (g), eluentti sisälsi 0 til-%, 15 til-% ja 7,5 til-% metanolia, vastaavasti.
i • ' 15 86856
( I
I I
(\)(\lOCP(\i ΟΟιΠοΟιΠΟΜΝ O (V coco© I CiicocoNrv.r. Ν-ΝΓνΓΝΝΓ^σΟσίΝ rvODONfs.
3 > * ♦ *........... . . , . »
• U.t 1 ΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟΟήΟΟ O O *"* O O
I ·
I I
ηοΥίΟίΟίΟτίΜΓΜΓ-'Γν/ίΟ'ίΦΝ'^ ιΛ ιΛ N Ο <i I ι^-<Νη ·χιΐθΓχΐΛ«ϊα> -τΝ(ΜίηΓ'Ν(ν)οο(Μΐηι/)
I .* iOOOr>OO^OfMOOn-tOOOOOOO
I I
I t too^NcvfofvootoNcvipji^n co fv ιλ «-< π I I Λ.' η Μ Π ^ ,'i rj Ο Μ Π N N M IM (M (\1 (\l ι-i r-> r-t \L ....................
I fle »OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO
I I
- £ 1
t ((Muif'-c-ir-ouDiQ'n'rt r- tn m co o Φ ui cg c\i O
™ >C ηττ·ίηης7ΐΐπΛ^Ληιο©Γ^*οα)ΐη·ηιοΐο ' 10 I t
I I
' I « λ:
I Li O I
a).. cvNfv/tvtvrufvitVrNegNMic^t^^^^n^
I E C I
•H
I tfl ·Π I
w y ! I 1 i 2° (/) W Iil (Λ •h i] tv · t I * » i « · * · I oc (Λ co .’Λ o: ce x -Π ' M_| fO -—’ '
<D C (0 O
(D t o ^ I
4-' ^
to I I
H
T3 I I
•C , x X X I X X I
>^ , I ooooooo
H K X X X X X X X X X X X x I ^ M X«M
c ,H U (J CJ (-» O O O
(0 * ' .H -H
> > c· fO 1 ’ >1 ro
Λί f 1 ·Η Oi (H
I—I I I ·Η
C · 1 >1 C c -H
a) -π >. ·η "rt >1 ·η 0} * * I—I Ή Ή I C η ηη I—t
•H rH ιΗ -H CX> d) n3 I tH
fljt · >r *H >. >i rH I TJ (Λ Ή >·
rH I rH >i >, >r C ro -¾ I I
>rl · <T> >< I I >i -H | ö C Ή
I >r (Τι <Xi I Vj (0 Ή I
• I -HC I I I (X> 3 10 Η ·Η tO rH
•Η ·Η rH ·Η -H d Ή C C I Q, 4-> ro -Η ιΗ Ο ·Η -Η -H
CN1 I I rH rH Oh t-4 rH I rH Ή *H C Ο (0 tO rH 4-1 -H tO rH rH
>1>.><3>.C>rCC-HC |-Jr>>r>irHrO>l>r Οι I >T>.IQr>i-H>t®<I>l4-HtX3 |>iltO><l4>i>i X II^H-HI4JIT3'C3t0IOOl'H-H>i3ll ^ f IrHrHl^-icriC^mroQr+JtOI'-riiHIO^r'
D IIC>rlrOIOOOrOtOiOlC>i-HUII
-J . I <HC*H>rCtOCCECi-i4-ijjiH-H>^l OCC
D -Η -H w 4-1 -H y: -H -H O -H T3 to rn -H W 4J C 3 ·Η ·Η
C, . (OEO<DCOCE^E>i!D(L)tOO(D-i-trHCC
Eh' ' ro>,4-iSrOQr<y<aQ<XQQr04-)SeCL,roro , ^ , £1 > I 3 > Ό I I I I I ' in >, I >-1 3 3
1 ii> 1 DEHCQ^DOx<tNro(Njkor'r'ptomEHLnOO
I I
16 86856
»n tn L.·) o O in cO o (SJ <£j O O n t/5 ^ 05 O CO CO
lv Γ' f' re co rn ·ο co r-' co n ω ro - co o cc -h o" O* O «J o o o o o o o o o o O o ^ o -< o **·**- '»-CO ^ a σ. tnnNNlONNiOO'flD O M O o U5 sNinNNn-4D)CDiD-t'HCi in u5 h h ^ ............ ' I * * * * ·
r^j (\J H O o -I O O O t£> Cl") H O O H H O
{MrgrMCDcor^cNjrocouonipcoLOtDTttnr^co
NtMMNNNrlNON^N^M^^^NO
*,»%»%·««*%**%******
Ooooooooooooooooooo -iiDLncocM'^oco^OUOU'Jo^rsirv.O'TOy lO i.p rv m Cv rv Γν rv CO CO 10 CD v} «ί .0 CC >
O) f/5 CD (Λ cD CO ID CD CD CD (D CD CD (Λ CD
'ΛΟίΚΰ'ΙΛΚΚαΛΚΟίΙΛίϊΙΪΙίΤΙϋΐϊΟ'Κ δΧΧΧΧΙΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧΧ οοοοοοοοοοοοοοοοοο
<Njrot\JC\JfMrvjr\J(V(VC\J(\JCSJMCMMrgCVIPsifVI
ΙΧΧΧΧΧΙΧΧΧΧΧΧΧΧΙΧΧΧ oucjoocjcjcjcjocjcjuoooouu
•Η Ή r—I »H
pCi •Η ·Η >f >ι Η Η I I Η Ξν ·Η σ· σ· γΗ
*Η Ξν Ξν Η I I
HI I >1 C C >
>1 σι Η Η σ Η >1 ·Η ·Η I
(0 >ιΙΗΗ·Η ΙΗ I CC-ισ ο ·Η·Ηΐα>·>ιΗα>^σ(ΐ)3ΐ .* ΗΗσ·π>ι><>ι·Η>.ι,ϋΟ<0·Η
H >,>.ICII>iCICfOOHH
m >·>·α<ΐ)σσι<ΐ)σ·Η(θαΐ-ι>· Ή I I -Η ’ΰ I I σ TJ I C W ·Η 3 > ·Η •Η ·Η ·Η σ σ C SS C C ι ro C (U Ί-Ι Ε α I Η I Η Η Η I I α) Ο ·Η ·Η C ·Η ·Η Ό Λ <8 Ο σ -Η > >1 >1 >1 C C Ό ·Η C C ·Η H C rD I H C I Η >.
CN >-ι >ι >· ·Η ·Η CO *Ρ <L) <U Lt >id)-H00*H*H C >ι I
I I ΙΗΗ-Η-ΗΌΌΠΡνΌΐη I tn w -h >. σ O σσΓοες^^Ηπα3Ο.4->(0^:ί0^;4-'(-ιΐ t λ; ιιιίοί8ϊ>ι5ν,οοοα)θθΐηθπ)3σα
M CCCWWPvSvCCClElj-PCiLiaiH
D -H -H H λ: X 4-> 4J -H -H H ·Η O T5 (0 Ό Ό O C -P
H CCCQQQ)<DEeEQ»J>«<U>.>i-H"HC
d ajoja)aass<<< icqxqxxe-iijS
CO T5 T) T5 >< > I I I I I VO I I I I I I 3 tn E-ι <<<OOXCNtMtN(NIC'JZOOOOrvvOvOVOQli«S
Claims (1)
17 86856 Patenttivaatimus Menetelmä antiviraalisesti aktiivisten pyrimidiini- ja puriiniemästen N-fosfonyylialkoksialkyylijohdannaisten, joilla on yleinen kaava I B-CH2CH-OCH2P(0)(OH)2 (I) R jossa R on vetyatomi tai hydroksimetyyliryhmä ja B on pyrimidiini- tai puriiniemästähde (poikkeuksena substituoimaton adeniinitähde), ja niiden alkalimetalli-, ammonium- tai amiinisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää a) kaavan II B-CH2CH2OH (II) jossa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, mukaisen yhdisteen reagoittamisen p-tolueenisulfonyylioksimetaanifos-fonihapon diesterien kanssa ja sitä seuraavan reaktion trimetyylihalogenosilaanien kanssa tai b) pyrimidiini- tai puriiniemäksen alkalimetallisuolan reagoittamisen kaavan III BrCH2CH20CH2P(0)(0C2H5)2 (III) 2-bromoetoksimetaanifosfonihapon diesterien kanssa välituotteen saamiseksi, jolla on yleinen kaava IV B-CH2CH20CH2P(0)(0C2H5)2 (IV) jossa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, jota seuraa käsittely trimetyylihalogenosilaanilla, tai c) yleisen kaavan V B-CH2CH(OH)CH2OH (V) 18 86856 jossa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, yhdisteen reagoittamisen klorometaanifosfonyylikloridin kanssa, jolla on kaava VI C1CH2P(0)C12 (VI) jota seuraa saatujen esterien isomerointi estereiksi, joilla on yleinen kaava VII B-CH2-CH-CH20P(0)(0H)CH2C1 (VII) OH jossa B:llä on sama merkitys kuin kaavassa I, ja niiden käsittely alkalimetallihydroksidien vesiliuoksilla, tai d) heterosyklisen renkaan transformoinnin muuksi kaavan I yhdisteeksi, jossa R on vety tai hydroksimetyyli ja B on puriini- tai pyrimidiiniemäs. Förfarande för framställning av anitiviralt aktiva N-fos-fonylalkoxialkylderivat av pyrimidin- och purinbaser (med undantag av en osubstituerad adeninrest) med den allmänna formeln I B-CH2CH-0CH2P(0)(0H)2 (I) R väri R är en väteatom eller en hydroximetylgrupp och B är en pyrimidin- eller purinbasrest, och salterna därav med alkalimetaller, ammoniak och aminer, kännetecknat av att det omfattar a) omsättning av en förening med formeln II B-CH2CH2OH (II) ig 86 8 56 väri B har samma definition som i formeln I med diestrar av p-toluensulfonyloximetanfosfonsyra, och därefter omsätt-ning med trimetylhalogenosilaner, eller b) omsättning av ett alkalimetallsalt av pyrimidin- eller purinbas med diestrar av 2-bromoetoximetanfosfonsyra med formeln III BrCH2CH2OCH2P(0)(OC2H5)2 (III) för erhällande av en mellanprodukt med den allmänna formeln IV B-CH2CH20CH2P(0)(0C2H5)2 (IV) väri B har samma definition som i formeln I, och därefter behandling med en trimetylhalogenosilan, eller c) omsättning av en förening med den allmänna formeln V B-CH2CH(OH)CH2OH (V) väri B har samma definition som i formeln I, med klorometan-fosfonyldiklorid med formeln VI C1CH2P(0)C12 (VI) och därefter isomerisering av bildade estrar med den allmänna formeln VII B-CH2-CH-CH20P(0)(0H)CH2C1 (VII) OH väri B har samma definition som i formeln I, och behandling av föreningarna med vattenhaltig aikaiimetallhydroxid, eller d) transformering av den heterocykliska ringen tili en annan förening med formeln I, väri R är väte eller hydroxi-metyl och B är en purin- eller pyrimidinbas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865469A CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| CS546986 | 1986-07-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873165A0 FI873165A0 (fi) | 1987-07-17 |
| FI873165A FI873165A (fi) | 1988-01-19 |
| FI86856B true FI86856B (fi) | 1992-07-15 |
| FI86856C FI86856C (fi) | 1992-10-26 |
Family
ID=5399635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873165A FI86856C (fi) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av n-fosfonylmetoxialkylpyrimidiner och -puriner |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5142051A (fi) |
| EP (1) | EP0253412B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0822866B2 (fi) |
| KR (1) | KR950004179B1 (fi) |
| AT (1) | ATE57932T1 (fi) |
| AU (1) | AU600002B2 (fi) |
| CA (1) | CA1340856C (fi) |
| CS (1) | CS264222B1 (fi) |
| DE (2) | DE19775085I2 (fi) |
| DK (1) | DK170646B1 (fi) |
| EG (1) | EG18273A (fi) |
| ES (1) | ES2036194T3 (fi) |
| FI (1) | FI86856C (fi) |
| GR (1) | GR3002534T3 (fi) |
| IE (1) | IE60117B1 (fi) |
| IL (1) | IL83235A (fi) |
| LU (1) | LU90155I2 (fi) |
| NL (1) | NL970036I2 (fi) |
| NZ (1) | NZ221100A (fi) |
| PT (1) | PT85354B (fi) |
| ZA (1) | ZA875283B (fi) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| IL84477A (en) * | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
| DE69110528T2 (de) * | 1990-04-20 | 1996-03-14 | Inst Of Organic Chemistry And | Chirale 2-(Phosphonomethoxy)propyl-Guanine als antivirale Agentien. |
| CZ285420B6 (cs) * | 1990-04-24 | 1999-08-11 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr | N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití |
| CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
| JP3116079B2 (ja) * | 1990-08-10 | 2000-12-11 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリ アンド バイオケミストリ アカデミー オブ サイエンス オブ ザ チェコ リパブリック | ヌクレオチドの新規な製法 |
| EP0481214B1 (en) * | 1990-09-14 | 1998-06-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Prodrugs of phosphonates |
| US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
| CZ287745B6 (cs) * | 1991-10-11 | 2001-01-17 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Acyklické fosfonomethoxyalkylsubstituované alkenylové a alkinylové deriváty purinu a pyrimidinu |
| US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
| US5817647A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| JPH09506333A (ja) * | 1993-09-17 | 1997-06-24 | ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド | 治療化合物の投薬方法 |
| US5656745A (en) * | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5502177A (en) * | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
| AU704591B2 (en) * | 1994-04-04 | 1999-04-29 | William R. Freeman | Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure |
| US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US5717095A (en) * | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| SI0996430T1 (en) * | 1997-07-25 | 2003-04-30 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog compositions |
| CN1891221A (zh) | 1998-11-02 | 2007-01-10 | 三角药物公司 | 对乙型肝炎病毒的联合治疗 |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| AU3540101A (en) * | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| AUPQ806700A0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-07-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| AU8294101A (en) | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Gilead Sciences Inc | Prodrugs of phosphonate nucleotide analogues and methods for selecting and making same |
| ATE383355T1 (de) | 2001-03-01 | 2008-01-15 | Abbott Lab | Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc |
| IL159494A0 (en) * | 2001-06-29 | 2004-06-01 | Acad Of Science Czech Republic | 6-2'-(phosphonomethoxy) alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity |
| US7247621B2 (en) * | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
| JP4332496B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2009-09-16 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Ｐｍｅａおよびｐｍｐａ環生成合成 |
| NZ536328A (en) | 2002-05-13 | 2007-11-30 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues |
| AU2004206827A1 (en) * | 2003-01-14 | 2004-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| CA2527805C (en) | 2003-06-16 | 2012-08-21 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
| US20050080053A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-04-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| WO2005051318A2 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases |
| WO2005090370A1 (en) | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| WO2005107742A1 (en) | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Yale University | Novel antiviral helioxanthin analogs |
| JP5142716B2 (ja) * | 2004-06-08 | 2013-02-13 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | サイクリックエステルのルイス酸介在合成法 |
| WO2006066074A2 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
| US8642577B2 (en) * | 2005-04-08 | 2014-02-04 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| US20070003608A1 (en) * | 2005-04-08 | 2007-01-04 | Almond Merrick R | Compounds, compositions and methods for the treatment of viral infections and other medical disorders |
| TWI375560B (en) | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| CN100526315C (zh) | 2005-06-16 | 2009-08-12 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途 |
| CN102816170A (zh) | 2005-07-25 | 2012-12-12 | 因特蒙公司 | C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂 |
| AU2006301966A1 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Array Biopharma, Inc. | Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication |
| US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
| FR2908133B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
| GB0709408D0 (en) * | 2007-05-16 | 2007-06-27 | Katholleke Universiteit Leuven | Anti-col herpes virus compounds |
| US20090181931A1 (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-16 | Oncolys Biopharma, Inc. | Antiviral activity of cidofovir against oncolytic viruses |
| US8993542B2 (en) * | 2008-01-25 | 2015-03-31 | Chimerix Inc. | Methods of treating viral infections |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| US20110059921A1 (en) * | 2008-03-27 | 2011-03-10 | Ektar Therapeutics | Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates |
| AU2009249443A1 (en) * | 2008-04-15 | 2009-11-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication |
| WO2010045266A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
| US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| US20120164104A1 (en) | 2009-08-03 | 2012-06-28 | Chimerix, Inc. | Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors |
| WO2011041551A1 (en) * | 2009-10-01 | 2011-04-07 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
| US9006218B2 (en) | 2010-02-12 | 2015-04-14 | Chimerix Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| EP2371369A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Institut Gustave Roussy (IGR) | EGFR inhibitor and antiviral agent for simultaneous, separate or sequential use in the treatment and/or prevention and/or palliation of cancer |
| AU2011248620B2 (en) | 2010-04-26 | 2015-11-26 | Chimerix, Inc. | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| MX2013006127A (es) | 2010-12-10 | 2013-09-26 | Sigmapharm Lab Llc | Composiciones sumamente estables de analogos nucleotidicoas oralmente activos o profarmacos analogos nucleotidicos oralmente activos. |
| WO2012103524A2 (en) * | 2011-01-27 | 2012-08-02 | The Trustees Of Princeton University | Inhibitors of mtor kinasa as anti- viral agents |
| US8999958B2 (en) | 2011-04-07 | 2015-04-07 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of cidofovir |
| DK2794624T3 (da) | 2011-12-22 | 2019-07-22 | Geron Corp | Guanin-analoger som telomerase-substrater og påvirkere af telomer-længde |
| JP2015520144A (ja) | 2012-05-11 | 2015-07-16 | アクロン・モレキュールズ・アクチェンゲゼルシャフトＡｋｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ａｇ | 疼痛の治療のための化合物の使用 |
| WO2014068265A1 (en) | 2012-10-29 | 2014-05-08 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| SI2970346T1 (sl) | 2013-03-15 | 2018-12-31 | The Regents Of The University Of California | Aciklični diestri nukleozid fosfonata |
| EP3623364A1 (en) | 2014-02-13 | 2020-03-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| EP3194411B1 (en) | 2014-09-15 | 2022-05-04 | The Regents of the University of California | Nucleotide analogs |
| US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
| EP3426642A4 (en) * | 2016-03-09 | 2019-10-09 | Janssen BioPharma, Inc. | ACYCLIC ANTIVIRALS |
| JP2021509907A (ja) | 2018-01-09 | 2021-04-08 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | アセタール化合物およびその治療的使用 |
| US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU521577B2 (en) * | 1977-02-24 | 1982-04-22 | Wellcome Foundation Limited, The | 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates |
| US4287188A (en) * | 1977-02-24 | 1981-09-01 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
| DE2909709A1 (de) * | 1979-03-12 | 1980-09-25 | Kailash Kumar Dr Gauri | Verfahren zur herstellung von nucleotidderivaten, neue nucleotidderivate und daraus hergestellte arzneimittel |
| NZ205802A (en) * | 1982-09-30 | 1986-10-08 | Syntex Inc | Phosphate ester derivatives of guanine as antiviral agents |
| CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| PT78769A (en) * | 1983-06-24 | 1984-07-01 | Merck & Co Inc | Process for preparing (s)-9-(2,3-dihydroxy-1-propoxymethyl)guanine and derivatives thereof useful as antiviral agents |
| US4670424A (en) * | 1983-09-19 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides |
| US4590269A (en) * | 1984-03-29 | 1986-05-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
| CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| IL84477A (en) * | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| CA1330794C (en) * | 1987-03-27 | 1994-07-19 | Phillip Frost | Anti-viral compounds, dosage forms and methods |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865469A patent/CS264222B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-16 NZ NZ221100A patent/NZ221100A/xx unknown
- 1987-07-17 AT AT87110399T patent/ATE57932T1/de active
- 1987-07-17 DE DE1997175085 patent/DE19775085I2/de active Active
- 1987-07-17 EP EP87110399A patent/EP0253412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 US US07/074,900 patent/US5142051A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 AU AU75759/87A patent/AU600002B2/en not_active Expired
- 1987-07-17 IL IL83235A patent/IL83235A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 ZA ZA875283A patent/ZA875283B/xx unknown
- 1987-07-17 DE DE8787110399T patent/DE3765864D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 CA CA000542404A patent/CA1340856C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 IE IE194487A patent/IE60117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 ES ES198787110399T patent/ES2036194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 DK DK373487A patent/DK170646B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 FI FI873165A patent/FI86856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-18 JP JP62179877A patent/JPH0822866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-18 KR KR87007844A patent/KR950004179B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-19 EG EG42/87A patent/EG18273A/xx active
- 1987-07-20 PT PT85354A patent/PT85354B/pt unknown
-
1990
- 1990-11-19 GR GR90400937T patent/GR3002534T3/el unknown
-
1994
- 1994-10-11 US US08/320,591 patent/US5641763A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-28 US US08/412,398 patent/US5869467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-01 NL NL970036C patent/NL970036I2/nl unknown
- 1997-10-21 LU LU90155C patent/LU90155I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86856B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n -fosfonylmetoxialkylpyrimidiner och -puriner. | |
| US6653296B1 (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| US6316456B1 (en) | Purine derivatives having, in particular, antiproliferative properties, and their biological uses | |
| EP0919562B1 (en) | Phosphonate nucleotide compounds | |
| KR20020093824A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 화합물 | |
| US20160115166A1 (en) | Pyrrolo[2, 1-f] [1,2,4]triazine derivative and use thereof for treating tumors | |
| US6197775B1 (en) | Phosphonate nucleotide derivatives | |
| Liboska et al. | Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives | |
| Pomeisl et al. | Synthesis of fluorinated acyclic nucleoside phosphonates with 5-azacytosine base moiety | |
| Bessières et al. | Synthesis of LAVR-289, a new [(Z)-3-(acetoxymethyl)-4-(2, 4-diaminopyrimidin-6-yl) oxy-but-2-enyl] phosphonic acid prodrug with pronounced antiviral activity against DNA viruses | |
| US6825348B2 (en) | Antiviral compounds | |
| Cook et al. | Fluorinated pyrimidine nucleosides. 2. Reaction of 2, 2'-anhydro-1-. beta.-D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosine hydrochloride with nitrogen and sulfur nucleophiles | |
| WO1998043974A1 (en) | Pyrimidopyrimidine compounds | |
| Chalupová et al. | Synthesis of N 4-Substituted Derivatives of 1-[2-(Phosphonomethoxy) ethyl] cytosine and Its Diisopropyl Ester as a Model Reaction for the Synthesis of N 4-Substituted Derivatives of Cidofovir | |
| Pontikis et al. | Synthetic and Antiviral Studies of Carboacyclic 6-and 2, 6-Substituted Purine Nucleosides | |
| Zhao | Synthetic explorations to sinefungin analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: STICHTING REGA VZW |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L117 Extension date: 20120422 |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY AND Owner name: STICHTING REGA VZW |
|
| MA | Patent expired |