JPS6345289A - プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ピリミジン塩基及びプリン塩基のＮ−ホスホ
ニルメトキシアルキル誘導体、並びに該誘導体を含有す
る、抗ウィルス活性を有する治療用組成物に関するもの
である。

従来技術 幾つかの、複素環塩基の置換Ｎ−アルキル誘導体は重要
な生物学的作用をあられす。その様な化合物には、例え
ば、気管支拡張作用を有するジプロフィリン（Ｄ　１ｐ
ｒｏｐｈｉｌｌｉｎ）やプロキシフィリン（Ｐｒｏｘｙ
ｐｈｉｌｌ　１ｎ）（登録商標）等のテオフィリン誘導
体がある。その他、例えば、９−（２−ヒドロキシエト
キシメチル）グアニン［アシクロビア（Ａｃｙｃｌ。

■ｉｒ）］、９−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポ
キンメチル）グアニン（ＤＨＰＧ）及び９−（４−ヒド
ロキシブチル）グアニン（ＨＢＧ）のごときグアニン誘
導体、並びに９−（Ｓ）−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）アデニン（ＤＨＰＡ）、３−（アデニン−９−イ
ル）−２−ヒドロキシプロパン酸（ＡＨＰＡ）及びその
エステルのごときアデニン誘導体を挙げることでき、こ
れらはいずれも抗ウィルス作用を有する。アデニン及び
グアニンの抗ウイルス性誘導体に関する総説は、ハーン
デン（Ｍ、Ｊ。

Ｈａｒｎｄｅｎ）編、抗ウィルス剤へのアプローチ（Ａ
ｐｐｒｏａｃｈｅｓ　ｔｏ　Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　　Ａ
ｇｅｎｔｓ）；マクミラン、ロンドン（Ｍａｃｍｉ４１
ａｎ、　Ｌｏｎｄｏｎ）　１９８５　、　ｌ　０１頁〜
１３４頁に記載されている。また、エリスロー９−（２
−ヒドロキシノニル）アデニン（ＥＨＮＡ）、１−（２
−ヒドロキシエトキシメチル）−５−ベンジルウラシル
及び１−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキンメチ
ル）−５−ベンジルウラシルにも重要な生物学的作用が
見い出されており、これらの化合物は、異化作用に係る
酵素の特異的な阻害物質であることから、代謝性疾患又
は悪性疾患の治療に用い得ると考えられる。

これらの化合物の大部分は、ヌクレオシドの糖部分が、
水酸基を有する置換−炭素鎖で置き換えられた、非環式
ヌクレオシド同族体とみなされるものである。生きた生
物の体内では、通常、その様なヌクレオシド同族体はリ
ン酸エステル（ヌクレオチド同族体）に変換され、活性
な抗代謝物質として作用し得る。

リン酸エステルの形のヌクレオシド同族体を治療剤とし
て用いる試みは、生体内でその様なエステル類が容易に
脱リン酸されることから、特に成功したことがなかった
。他方、ヌクレオシド同族体の幾つかのホスホニルアル
キル誘導体では、より良好な結果が得られている。即ち
、９−（ω−ホスホニルアルキル）ヒポキサンチン類は
、代謝性疾患及び悪性疾患の治療に於いて重要な標的酵
素である、プリンヌクレオシドホスホリラーゼを阻害す
ることが分かっている［ナカムラ（Ｃ，Ｅ、Ｎａｋａｍ
ｕｒａ）ら、バイオケミカル・ファーフコロジー（Ｂｉ
ｏＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）３　ｓ、　１３３
〜Ｉ　３６（１９８６）］。また、９−（ホスホニルア
ルコキシメチル）プリン類の抗ウィルス作用も報告され
ている（Ｗｏ　　８５．０４７４８）。この化合物群に
は、極めて重要な２つの化合物、即ち、ＧＢ−Ａ−２゜
１３４．９０７に開示されている９−（Ｓ）−（２−ホ
スホニルメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）アデニン
（ＨＰＭＰＡ）及びＥＰ−Ａ−０２０５８２６に開示さ
れている９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニ
ン（ＰＭＥＡ）がある。これら両化合物は、いずれもＤ
ＮＡウィルスに特異的に作用する、極めて強力な抗ウィ
ルス剤である。

ＤＮＡウィルス、例えばヘルペスウィルス類［単純性包
疹ウィルス、帯状包疹ウィルス、サイトメガウィルス、
エプスタイン（Ｅ　ｐｓｔｅｉｎ）−バール（Ｂａｒｒ
）ウィルス］、ポックスウィルス及びアデノウィルス等
は、重篤な疾ルを引き起こし得る。従来、そのような疾
患のあるものは、アシクロビア（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）
及びＤ　ＩＩ　Ｐ　Ｇによって治療されていたしフリー
ストン（Ｄ　、　Ｓ　、　Ｆ　ｒｅｅｓｊｏｎｅ）アン
チヴイラル・リサーチ（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ　Ｒｅｓ、
）　１５．３０７〜３２４（１９８５）］が、これらの
適応は、水に対する溶解性が低いことと、副作用がある
ことから、限られていた。しかも、アシクロビア（Ａｃ
ｙｃｌｏｖｉｒ）及びＤ　）［Ｐ　Ｃの作用は、特定の
ウィルス性酵素、チミジンキナーゼの存在に依存してい
る。このことは、前記ウィルスの、該酵素を欠いている
株又は突然変異体は、上記の抗ウィルス剤に対して、感
受性を有しないことを意味する。

上記の薬剤が奏効しない症例に於いてし、ホスホニルア
ルキル誘導体であるＨ　Ｐ　Ｍ　Ｐ　Ａ及びＰＭＥＡは
有効である。

発明の構成及び目的 更に研究を重ねた結果、Ｎ−ホスホニルアルキル誘導体
の抗ウィルス作用はＨＰＭＰＡ及びＰＭＥＡ等のアデニ
ンを基本とする誘導体に限らず、シトシン、ウラシル、
チミジン、グアニン及びヒボキサンチン等の他のピリミ
ジン及びプリン塩基のＮ−ホスホニルメトキシアルキル
誘導体にも存在することか見い出された。本発明は、こ
の発見に基づいて為されたものである。

本発明の誘導体は、一般式（Ｉ）： Ｂ　　　　ＣＨｘ　　　　ＣＨ０ＣＨｔＰ　　（ＯＸＯ
Ｈ）ｙ　　　　（１）（式中、Ｒは水素原子又はヒドロ
キシメチル基、Ｂはピリミジン又はプリン塩基の残基を
表す）で示される。これらの化合物のアルカリ金属、ア
ンモニア又はアミン塩も本発明化合物の定義に包含され
る。

式（Ｉ）で示される化合物及びその塩は新規化合物であ
って、それらは、複素環塩基類、並びにそのＮ−（２−
ヒドロキシエチル）誘導体又はＮ−（２，３−ジヒドロ
キシプロピル）誘導体から容易に製造される。これらの
大部分はＤＮＡウィルスに対する顕著な抗ウィルス活性
を示すので、ウィルス疾患の治療のための治療用組成物
に含有させることができ、他のらのは、化学的な変換を
介して活性な化合物に転換することができる。従って、
本発明は、Ｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体及び
その化学的合成方法、並びに該誘導体を含有する治療用
組成物に関するものである。

一般式（１）に於いて、Ｂは極めて多くの、様々な複素
環塩基残基をとり得ることが注目される。

即ち、Ｂは天然に存在するピリミジン塩基、例えばシト
シン、ウラシル又はチミジン、あるいはプリン塩基、例
えばアデニン、グアニン、ヒボキサンチン、キサンチン
又はプリンそのもの、に由来する残基であってよい。そ
の様な複素環塩基類の環系は、例えばアルキル、アルコ
キシ、ヒドロキシル、アミン、ヒドロキシルアミノ、ヒ
ドラツノ、チオ及びアルキルチオ基等、ｌ又はそれ以上
の置換基を何していてもよい。更に、この環系は、ピリ
ミジン又はプリン塩基のアザ、デアザ、デオキシ又はデ
アミノ同族体のごとく、修飾された環系であってもよい
。複素環塩基は、分子の残余部分のどの位置で結合して
もよく、ピリミジン塩基は１位又は３位で、他方、プリ
ン塩基は３位、７位又は９位で結合することができる。

尚、非置換型アデニンのＮ−ホスホニルメトキノアルキ
ル誘導体（ＨＰＭＰＡ及びＰＭＥＡ）は本発明以前に開
示されているので、一般式（１）の定義から除外される
ことに注意されたい。

一般式（１）で示される誘導体の抗ウィルス作用を、例
えばＤ　Ｎ　Ａウィルスによって引き起こされる疾患等
のウィルス性疾患の治療に利用することができる。一般
式（１）で示される誘導体の重要な特性は、それらが、
例えば、ヘルペスウィルス類のＴＫ−突然変異体の如き
、アシクロビア（Ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）やＤ）ＩＰＧに
抵抗性のＤＮＡウィルスに対しても抗ウィルス作用を有
する点にある。アシクロビア、ＤＨＰＧ、ＨＢＧＳＤＨ
ＰＡ、ＡＨＰＡ及びＡ　ＨＰ　Ａのエステル類のごとき
抗ウィルス性ヌクレオンド同族体と対照的に、式（Ｉ）
で示される誘導体の抗ウィルス作用は特定の複素環塩基
に限定されない。このことは、一般式（１）で示される
化合物の作用機序が全く異なっていることを示唆するも
のであり、それはまた、池の抗ウイルス性物質に抵抗性
の株や突然変異体に対して該化合物が活性を有すること
によっても支持されている。

既述のアデニン誘導体（ＨＰＭＰＡ及びＰ　Ｍ　Ｅ　Ａ
　）と全く同様に、式（１）のシトシン及びグアニン誘
導体は、ヘルペスウィルス（ｌ型及び２型）並びにワク
シニアウィルスのＴＫ−突然変異体に対して極めて有効
である。しかも、式（１）で示されるントンン化合物は
、アデニン誘導体（ＨＰ　Ｍ　Ｐ　Ａ及びＰＭＥＡ）よ
りも容易に得ることかでさる。

一般式（１）で示される誘導体を活性成分として含有す
る本発明の治療用組成物は、粉末、＠濁液、溶液、スプ
レー、エマルジョン、ペースト、軟膏その他の形状で、
非経口投与（静脈内、皮内、筋肉内、を髄内等）、並び
に経口、経直腸、経膣又は鼻腔内投与に、あるいは局所
適用に用いることができる。その様な組成物は、一般式
（１）で示される誘導体の塩、又は遊離の酸を、薬学的
に許容し得ろ担体、安定化剤、溶媒、湿潤剤、添加剤、
その他、この様な目的に用いられる物質と混合するか、
それらに溶解させることにより調製される。

必要性、及び投与剤型に応じて、その様な組成物中には
式（Ｉ）の化合物を０．１−１００重１％の様々な濃度
で含有させることができる。また、活性物質の投与量は
、体重（ｋｇ）当たり、０　、１　Ｒｇ〜１１０Ｏｘの
範囲とすることができる。

Ｒが水素原子である一般式（１）で示される化合物、即
ちピリミジン又はプリン塩基類の２−ホスホニルメトキ
シエチル誘導体は、一般式（■）；Ｂ−ＣＨ，ＣＨ，Ｏ
Ｈ（ｎ） （式中、Ｂは式（１）に於ける定義と同意義）で示され
る化合物をｐ−トルエンスルホニルオキンメタンリン酸
のジエステル体重と反応させ、次いでトリメチルハロゲ
ノシランと反応させることにより製造することができろ
。更に別法として、ピリミジン又はプリン塩基のアルカ
リ金属塩を一般式（■）： ＢｒＣｒ−１ｔＣＨｔＯＣＨｔＰ（ＯＸＯＣｔＨｓ）ｔ
　　　　（１）で示される２−ブロモエトキシメタンリ
ン酸のジエステル体と反応させて一般式（■）：Ｂ　　
Ｃ１−１ｔｃＨｔＯｃＨｔＰ（ＯＸＯＣｚｌ（ｓ）ｔ　
　（ＴＶ）（式中、Ｂは式（１）に於ける定義と同意義
）で示される中間生成物を得、次いでトリメチルハロゲ
ノシランと処理することによっても製造することができ
る。

Ｒがヒドロキシメチル基である一般式（１）で示される
化合物、即ちピリミジン及びプリン塩基のＮ−（３−ヒ
ドロキシ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体は
、１個の不斉炭素原子を有している。本化合物の２つの
光学対掌体並びにラセミ体は、一般式（■）： ［３−Ｃｔｌ、０Ｎ（ＯＨ）ＣＨ２０Ｈ（Ｖ）（式中、
Ｂは式（１）に於ける定義と同意義）で示される化合物
から製造することができる。式（Ｖ）で示される化合物
は、多数の合成経路により対応するピリミジン及びプリ
ン塩基から人手することができる［ホリー（Ａ、ト１ｏ
１ｙ）・コレクション・チェコスロバキア・ケミカル・
コミユニティ−（Ｃｏ１１ｅｃｔ、　Ｃｚｅｃｈｏｓｌ
ｏｖ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、　４０　、１
８７（１９７５）、同上上３，３１０３（１９７８）］
。

式（Ｖ）で示される化合物の、特定して保護された誘導
体（この化合物は遊離の２−ヒドロキシル基を有する）
を前述のｐ−トルエンスルホニルオキシメタンリン酸の
ジエステル体と反応させ、次いでトリメチルハロゲノシ
ランを開裂させることにより、これらの化合物を式（１
）で示される化合物に変換させることができろ。しかし
、より好適な方法は、保護されていない、式（Ｖ）で示
される化合物を式（■）： Ｃｌ２０ＨｔＰ（０）Ｃ＆ｆｆｉ　　　　（Ｖｌ）で示
されるクロロメタンホスホニル・ジクロリドと、ピリジ
ン中又は好適にはリン酸トリエチル中のいずれかで反応
させた後、得られた式（Ｖ）で示される化合物の２′−
〇−クロロメタンホスホニル・エステル体を鉱酸又は水
中で処理することによって、同化合物の３°−０−クロ
ロメタンホスホニル・エステル体に異性化させることで
ある。

これにより得られる化合物は、一般式（■）：（式中、
Ｂは式（１）に於ける定義と同意義）で示される化合物
である。式（■）で示される化合物を水性アルカリ金属
水酸化物で処理することで、Ｒがヒドロキシメチル基で
ある式（１）で示される化合物が実用的な収量で得られ
る。

更に、一般式（Ｉ）で示される化合物は、複素環塩基を
化学的に置換させることにより製造することができる。

即ち、例えばＢがウラシル−１−イルの式（＋）で示さ
れるウラシル誘導体を臭素又はヨウ素と反応させれば、
Ｂが５−ハロゲノウラシル−１−イルである式（１）の
化合物が得られ、アデニン誘導体（Ｉ４　Ｐ　Ｍ　Ｐ　
Ａ、　Ｐ　ＭＥ　Ａ）を亜硝酸又は亜硝酸アミルで処理
すれば、Ｂがヒポキサンチン−９−イル基である式（１
）で示される化合物が得られ、グアニン誘導体を同様に
脱アミノ化することで、Ｂがキサンチン−９−イル基で
ある式（■）で示される化合物が得られる。一般式（１
）で示される化合物の前駆骨格に於けるプリン塩基を、
例えば塩素で置換することによっても、対応するＮ−ホ
スホニルメトキシアルキル−８−ハロゲノプリン類が得
られる。他方、Ｂが２−メチルチオアデニン−９−イル
基である一般式（１）の化合物は、例えばラニー・ニッ
ケルを用いた脱硫反応によってＨＰＭＰＡ又はＰ　Ｍ　
Ｅ　Ａに変換することができる。

この複素環の変換は、具体的には、複素環塩基から式（
Ｄで示される化合物を製造する上での反応条件では所望
の異性体（ヒボキサンチン、キサンチン）が得られない
か、又は複素環塩基が分解される（これは、主として式
（■）で示される中間生成物の反応時に強アルカリを使
用することに起因する）場合に利用することができる。

ピリミジン又はプリン系列のハロゲン置換誘導体も、複
素環塩基を更に変換するための出発物質として利用する
ことができる。

一般式（１）で示される誘導体は、中程度の酸である。

これらは陰イオン交換樹脂（例えばドウエクスＩ（Ｄｏ
ｖｅｘ　Ｉ　）、セファデックスＡ−’２５（Ｓｅｐｈ
ａｄｅｘ　Ａ　−２５）、ＤＥＡＥセルロース等）のク
ロマトグラフィー（好ましくは揮発性有機酸、例えば酢
酸若しくはギ酸、又は揮発性中性緩衝液、例えば炭酸水
素トリエチルアンモニウムを用いろ）によって容易に精
製することができる。本発明の化合物の中には（特に塩
基性複素環部分を有するもの）、遊離酸の型で保存でき
るものもあるが、これらは水に難溶である可能性がある
。これら遊離酸を好ましい可溶性塩、特にアルカリ金属
（ナトリウム、リチウム及び同様のアルカリ金属）、ア
ンモニア又はアミン類との塩に変換することによって高
い溶解性が得られる。この変換は、対応する塩基を用い
て中性にするか、又はイオン交換することによって行な
うことができる。更に、ある種の塩形態はイオン交換す
ることによって別の塩形態にすることができる。一般式
（１）で示される化合物は、紫外吸収スペクトル法、ペ
ーパークロフトグラフィー法、高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）法又はペーパー電気泳動法によって容
易にその特性を決めることができ、同時にこれらの方法
は均質性の判定基準として利用することができる。

一般式（１）で示される化合物の抗ウィルス活性は、ウ
ィルス誘起性の細胞毒性に対する阻害作用を目安として
検定される。即ち、例えば家兎前の初代細胞（ＰＲＫ−
細胞）のような適当な細胞を対応するウィルスで予め感
染させておき、次いでこの細胞を、式（１）で示される
化合物を種々の濃度で含有する培地で培養する。化合物
の検定に際しては、同条件下に置いたこの同一の細胞の
、ウィルス非感染の対照培養物に於いて細胞の形態を顕
著に変化させることなく、培地での濃度１００μｇ／ｘ
Ｑを越えずに効果が認められた場合に、有意な活性を有
する化合物とみなす。

幾つかの代表的ウィルスに対する式（１）で示される化
合物の作用効果の概要を表１に示す。本化合物の製造方
法を実施例で説明し、これらの特性値を表２に示す。但
し、これらは、化合物の構造又はその抗ウィルス活性を
限定するためのらのではない。

実施例１　細胞培養物に於ける、一般式（１）で示され
る化合物の抗ウィルス活性の検定マイクロタイター皿の
ウェル中、イーグルの最小必要培地（ＥＭＥＭ、　Ｅａ
ｇｌｅ’ｓ　ｍｉｎｉｍｕｍ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍ
ｅｄｉｕｍ）で培養したＰＲＫ−細胞の全面単層物に、
被検ウィルス１００ＣＣＩＤＳ。（ＩＣＣＩｐｓｏは至
適条件下で細胞の５０％を感染するのに必要なウィルス
惧）を１時間で接種する。次いで、ウィルス溶液を取り
除き、細胞をＥ　Ｍ　Ｅ　Ｍで洗浄して、被検化合物を
種々の濃度（ｗｔ／ｖｏｌ）で含有するＥ　Ｍ　Ｅ　Ｍ
溶液中で培養する。これらの細胞培養物中のウィルスの
細胞毒性作用（ＣＰＥ）は、対照培養物即ち細胞が被検
化合物の無いＥ　Ｍ　Ｅ　Ｍで培養されている培養物に
於いて、同ウィルスが１００％のＣＰＥに達した時に算
定する。抗ウィルス活性は、被検化合物の各種濃度に於
ける測定値の連続線から得られ、Ｍ　Ｉ　Ｃｓ。（μｇ
／ｘ＆）、即ちウィルスのＣＰＥを５０％に抑える被検
化合物の濃度として表される。一般式（１）で示される
被検化合物に関する、得られた値を表１にまとめて示す
。表中のＮＡは不活性を、Ｈ８Ｖはヘルペスウィルスを
、■■はワクシニアウィルスをそれぞれ意味している。

表１には、固有の欄を設け、ＭＣＣ３Ｏ１即ちウィルス
に感染されていない培養細胞の５０％に、観察される形
態上の変化をもたらす被検化合物の最低濃度を示してい
る。

実施例２一般式１（Ｒ＝Ｈ）の化合物の製造２−ブロモ
エトキシメタンホスホン酸ジエチル（２，７５９：１０
ｘモル）のジメチルホルムアミド（ｌＯｘＱ）溶液を、
湿気を遮断した条件下、８０℃で２〜３時間かけて、ピ
リミジンまたはプリン塩基のナトリウム塩［ジメチルホ
ルムアミド（８０ｘＱ）中、水素化ナトリウム（０，２
４９：　Ｉ　Ｏｒａモル）および塩基（Ｉ　０Ｉ１１モ
ル）から調製した］の撹拌溶液に滴下する。８０℃で３
〜５時間撹拌した後、溶媒を１３Ｐａで蒸発させ、残留
物を煮沸クロロホルム（４００〜５００　ｘＱ）で抽出
する。この抽出液を真空下で濃縮し、エタノール−クロ
ロホルムの勾配溶離液を用いて、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（２００，ｖＱ）にかける。こうしてク
ロマトグラフィー的に均一な式■の化合物が得られ、こ
れを酢酸エチル（またはエタノール）と軽油の混合液か
ら結晶化することができる。この生成物を、室温で１６
時間、アセトニトリル（４０３＋１２）中のトリメチル
ブロモシラン（２，４１ｆ２）で処理する。溶媒を２ｋ
Ｐａで蒸発させ、残留物を５０％（容積／容積）アセト
ニトリル水溶液中の１０％トリエチルアミン溶液に溶解
し、そして３０分後にもう一度溶媒を２ｋＰａで蒸発さ
せる。溶離剤として、ｐｔｌ　７　、５の、炭酸水素ト
リエチルアンモニウムの０．０２〜０゜２モル／ｒ２の
直線勾配液（合計２Ｑ）を用いて、この残留物をセファ
デックス（Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ）Ａ　−２５カラムクロ
マトグラフイー（ＨＣＯ３−，１５０ｘＱ）にかける。

目的の化合物を含有している主なＵＶ吸収フラクション
を濃縮し、これに含まれる緩衝液を、メタノールとの共
蒸留を繰り返すことによって除去する（この蒸発はすべ
て２ｋＰａで行う）。この残留物を水（２０ｉＣ）に溶
解し、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）　５０　ｘ　８カラ
ム（Ｎａ”　＋　５０ｘＱ）にかけ、水で溶離する。Ｕ
Ｖを吸収する溶出液を濃縮し、これに含まれる生成物を
エーテル含有のメタノールから沈澱させる。得られた化
合物［（１１＝Ｈ）のナトリウム塩を８０〜９０％の収
率（化合物■から）で単離する。

このようにして製造した一般式■の化合物を表２に挙げ
る。

実施例３一般式１（Ｒ＝１−（）の化合物の製造実施例
２と同様にして、ピリミジンまたはプリン塩基（１０Ｉ
１１モル）をそのナトリウム塩に変え、２−ブロモエト
キシメタンホスホン酸ジエチルと反応させる。溶媒を１
３Ｐａで蒸発させる。クロロホルムで抽出するかわりに
、弐■の中間体を１モル／ｉ２の水酸化ナトリウム（５
０ｆｆ（１’）と共に８０°Ｃで８時間加熱する。カチ
オン交換樹脂（Ｈ”−型）で中和した後、この混合物を
トリエチルアミンでアルカリ性にし、濾過し、２ｋＰａ
で濃縮した上で残留物を五酸化リン上、１３Ｐａで乾燥
する。次いで、この生成物をトリメチルブロモシランと
反応させ、実施例２と同様にして後処理する。

このようにして製造した一般式Ｉの化合物を表２に挙げ
る。

実施例４一般式１（Ｒ＝ＣＨ，ＯＨ）の化合物の製造 クロロメタンホスホニルジクロリドＣ０，４０ＲＱ）を
、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）誘導体■とト
リエチルホスフェート（＋Ｏｘ＆）の撹拌混合物に加え
る。栓付きのフラスコ中で１６時間撹拌した後、これに
エーテル（８０ｚ□を加え、得られた沈澱物を濾過し、
エーテルで洗浄し、１３Ｐａで乾燥する。この物質の水
溶液（２０ｚ１２）を８時間還流し、トリエチルアミン
で中和し、２ｋＰａで濃縮する。この残留物を水（１，
５ｘ＆）に溶解し、この溶液１）０．３ｘ（ｌを、０　
、０５　モル／Ｑ炭酸水素トリエチルアンモニウム（ｐ
Ｈ７，５）で平衡化した、オクタデシルシリカゲル［た
とえば、セパロン（Ｓｅｐａｒｏｎ）Ｓ　Ｉ　Ｘ　　Ｃ
１８，７ｘ月のカラム（８ｘ５０Ｑ　＋ｕ）にかける。

塩が除去されるまでこのカラムを同一の緩衝液で洗浄し
、次いで同一緩衝液中のメタノールの役階勾配溶′ａ（
普通はｌＯ容重％まで）を用いて２　ｖＱ１分の速度で
溶離する。化合物■を含有している溶出液を合わｔ’、
２ｋＰａて溶媒を除去し、２モル／Ｑ水酸化ナトリウム
（１０Ｒ１２）と共に８０℃に加熱する。この混合物を
カチオン交換器（１１”−型）で中和し、濾過し、２ｋ
Ｐａ″ｉｌｌ？濃縮する。実施例２と同様にしてこの残
留物を後処理し、化合物１　（Ｒ＝　ＣＨ，Ｏ１−１）
のナトリウム塩を５０〜６０％の収率（化合物■から）
で得ろ。

このようにして製造した一般式Ｉの化合物を表２に挙げ
る。

実施例５一般式１（Ｒ＝ＣＨ２０Ｈ）の化合物の製造 実施例４の記載のようにして反応を行なう。水溶液中で
反応中間体を還流した後、化合物■の含有量をＨＰ　Ｌ
　Ｃで測定する（通常は８０％以上の異性体混合物）。

この混合物を水酸化ナトリウムで中和し、２ｋＰａで濃
縮し、残留物を２モル／Ｑ水酸化ナトリウム（２０ｘＱ
）と共に８０℃で１０時間加熱する。この溶液をカチオ
ン交換樹脂（Ｈ”−型）で中和し、トリエチルアミンで
アルカリ性にし、濾過し、２ｋＰａで蒸発させる。この
粗製の生成物を、実施例２と同様にしてセファデックス
Ａ−２５クロマトグラフィーで精製し、化合物１（Ｒ−
ＣＨ，ＯＨ）のナトリウム塩を８０％以上含有している
生成物を得る。

実施例６ ９−（２−ホスホニルメトキシエチル）アデニンのナト
リウム塩（４ｍモル）の８０％酢酸（５０ｚ□溶液に、
３−メチルブチルニトリル（１（２）を加える。室温で
７２時間、栓付きのフラスコ中に置いた後、溶媒を２ｋ
Ｐａで蒸発させ、残留物を水で繰り返し共蒸留して痕跡
量の酢酸を除去する。この残留物を水（ｌｏｗＱ）に溶
解し、カチオン交換樹脂（たとえば、ダウエックス５０
　Ｘ　８　、Ｈ＋−型）のカラム（２００３！１２）に
かけ、ＵＶ吸収において低下が認められるまで水で溶離
する。この溶出液を２ｋＰａで蒸発させ、残留物をエタ
ノールと共蒸留し、エタノール−エーテル（１０ｘＱ：
５０ｘＱ）から結晶化し、濾過し、エーテルで洗浄し、
１３Ｐａで乾燥して９−（２−ホスホニルメトキシエチ
ル）ヒポキサンチン（遊離酸）０．９３９を得る（収率
：９０％：２６０℃まで溶融しない）。

実施例７ １モル／Ｑ酢酸ナトリウム（ｐＨ４、０；４０７ＩＱ）
中の、９−（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル
メトキシプロピル）アデニンのナトリウム塩（２ｍモル
）の撹拌溶液に臭素（０，５ｘ□を加える。室温で２日
間撹拌した後、混合物を亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶
液で脱色し、この全溶液をカチオン交換樹脂（たとえば
、ダウエックス５０Ｘ８）のカラム（Ｈ”″−梨型；５
０１（２）にかける。伝導度およびＵＶ吸収において低
下が認められるまでこのカラムを水で洗浄した後、２容
量％アンモニア水溶液で生成物を溶離する。アンモニア
を含有し、ＵＶを吸収する溶出液を２ｋＰａで濃縮し、
残留物を水に取り、オクタデシルシリカゲルのカラム（
８０ｚＱ）で濾過する。このＵＶ吸収溶出液をもう一度
２ｋＰａで濃縮し、水（５ｙＱ）に溶解し、ダウエック
ス５０×８カラム（Ｎａ′″−型、５０．ｗ□にかける
。

このカラムを水で洗浄し、ＵＶを吸収する溶出液を２ｋ
Ｐａで濃縮し、残留物をエタノールと共蒸留し、エタノ
ール（１０１Ｑ）およびエーテル（１００ｘＱ）と混合
し、濾過して集めて９−（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２
−ホスホニルメトキシプロピル）−８−ブロモアデニン
のナトリウム塩を得る（収率二５５％）。ＨＰＬＣ分析
によれば、この化合物は出発化合物を０．５％以下しか
含んでいない。

実施例８ ９−（ＲＳ）−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニルメト
キシプロピル）−２−メチルチオアデニンのナトリウム
塩（２，０９）を、０．２モル／Ｑ水酸化ナトリウム（
２５ｆｆ□中の未精製ラニーニッケル（７ｇ）に加える
。還流下で７２時間撹拌した後、熱いうちに混合物をセ
ライトで濾過し、次いでこれを沸騰水（１０（１りで洗
浄し、この濾液をカチオン交換器（ｔｌ　”−型）で中
和する。＋４　Ｐ　Ｌ　Ｃ分析によれば、この生成物は
反応生成物を７５〜８０％含有している。濃縮した後、
残留物を水（＋０１Ｑ）に溶解し、０．０５モル／Ｑ炭
酸水素トリエチルアンモニウム（ｐＨ７，５）でオクタ
デシルシリカゲルのカラム（２０ｕ；　１８０．ｖ１２
）にかける。生成物を同一の緩衝液で溶離する（溶離速
度１ｕＱ／分、フラクション２０ＩＩ２、Ｉ−Ｉ　Ｐ　
Ｌ　Ｃてモニター；第２表参照）。

生成物を含有しているフラクションを合わせ、２ｋＰａ
で濃縮し、この生成物を実施例２の記載のようにして（
Ｒ９）−１（１）　？Ａ　Ｐ　Ａのナトリウム塩に変え
る（収率：６５〜７０％）。

いずれかの実施例に記載した方法で製造した一般式■の
化合物のいくつかを表２に挙げろ。第６の欄には、２−
プロパツール・濃アンモニア水：水（７：　１　：２）
のペーパークロマトグラフィーから得られる初値を挙げ
る。第７ａｌには、５容量％のメタノールを含有する０
、０５モル／Ｑ炭酸水素トリエチルアンモニウム（ｐＨ
７，５）での２００Ｘ４ｘ＊　ＲＰＳ　　ＣＩ　８（５
ｕ）カラムのＨＰＬＣ溶離定数を挙げる。この定数は、
ｋ　＝　ｋｎ−ｋ□　／　ｋｏで定義される［式中、ｋ
Ｒは化合物の保持時間（分）であり、ｋｏはカラムの持
続時間（分）である］。第２表の最後の欄には、ウリジ
ン３′−ホスフェートと関連づけて、ワットマン（Ｗｈ
ａｔｍａｎ）Ｎｏ、　３　ＭＭペーパー上、０．０５モ
ル／σ炭酸水素トリエエチアンモニウム中での電気泳動
（５０Ｖ／ｃｚ）の移動度を挙げる。ＨＰＬＣ溶離定数
の欄において、いくつかの値にはメタノール含有量が異
なることを示すために印を付けた。すなわち、（ｅ）、
（ｆ）および（ｇ）で示される値では、溶離液にそれぞ
れ０．１５および７．５容量％のメタノールを含有させ
た。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシメチル基であり
   、Ｂは非置換アデニン残基を除くプリン塩基の残基また
   はピリミジン塩基の残基である］で示されるプリンおよ
   びピリミジン塩基のＮ−ホスホニルメトキシアルキル誘
   導体、およびそのアルカリ金属、アンモニアまたはアミ
   ンとの塩。
2. （２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素原子であり、Ｂはプリンまたはピリミ
   ジン塩基の残基である］ で示される誘導体の製造方法であって、式（II）：Ｂ−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＨ（II） ［式中、Ｂは式（ I ）のものと同じ］ で示される化合物を、ｐ−トルエンスルホニルオキシメ
   タンホスホン酸のジエステルと反応させ、次いでトリメ
   チルハロゲノシランと反応させるか、または プリンまたはピリミジン塩基のアルカリ金属塩を、一般
   式（III）： ＢｒＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２Ｐ（Ｏ）（ＯＣ＿２Ｈ
   ＿５）＿２（III）で示される２−ブロモエトキシメタ
   ンホスホン酸のジエステルと反応させて一般式（IV）： Ｂ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＣＨ＿２Ｐ（Ｏ）（ＯＣ＿２Ｈ
   ＿５）＿２（IV）［式中、Ｂは式（ I ）のものと同じ
   ］ で示される中間体を得、次いでトリメチルハロゲノシラ
   ンで処理することからなる方法。
3. （３）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒはヒドロキシメチル基であり、Ｂはプリンま
   たはピリミジン塩基の残基である］ で示される誘導体の製造方法であって、一般式（Ｖ）： Ｂ−ＣＨ＿２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ＿２ＯＨ（Ｖ）［式中、
   Ｂは式（ I ）のものと同じ］ で示される化合物を、式（VI）： ＣｌＣＨ＿２Ｐ（Ｏ）Ｃｌ＿２（VI） で示されるクロロメタンホスホニルジクロリドと反応さ
   せ、次いで得られたエステルを、一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） ［式中、Ｂは式（ I ）のものと同じ］ で示されるエステルに異性化し、そしてこれをアルカリ
   金属水酸化物の水溶液で処理することからなる方法。
4. （４）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシメチル基であり
   、Ｂはプリンまたはピリミジン塩基の残基である］ で示される化合物、またはそのアルカリ金属、アンモニ
   アあるいはアミンとの塩を活性成分として含有する抗ウ
   ィルス剤。