PT97407B - Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina - Google Patents
Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina Download PDFInfo
- Publication number
- PT97407B PT97407B PT97407A PT9740791A PT97407B PT 97407 B PT97407 B PT 97407B PT 97407 A PT97407 A PT 97407A PT 9740791 A PT9740791 A PT 9740791A PT 97407 B PT97407 B PT 97407B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- cells
- general formula
- compounds
- viral
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- LDQMGQXMJIFSNJ-RXMQYKEDSA-N [(2r)-1-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)propan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=N2 LDQMGQXMJIFSNJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 238000007614 solvation Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 244000000188 Vaccinium ovalifolium Species 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 nucleoside phosphates Chemical class 0.000 description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 53
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 18
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 15
- NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCOCP(O)(O)=O)C=N2 NZVORGQIEFTOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 5
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical class N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N isobutane Chemical compound CC(C)C NNPPMTNAJDCUHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VXDNQJCXIVLMQW-UHFFFAOYSA-N [1-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CC(CO)OCP(O)(O)=O)C=N2 VXDNQJCXIVLMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- ZCTUPWMBOUGNPY-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)amino]propan-2-yloxymethylphosphonic acid Chemical class N1C(NCC(C)OCP(O)(O)=O)=NC(=O)C2=C1N=CN2 ZCTUPWMBOUGNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 2
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000003738 guanin-9-yl group Chemical group O=C1N([H])C(N([H])[H])=NC2=C1N=C([H])N2[*] 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001282 iso-butane Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N protopine Chemical compound C1=C2C(=O)CC3=CC=C4OCOC4=C3CN(C)CCC2=CC2=C1OCO2 GPTFURBXHJWNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(diphenyl)methyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OBOHMJWDFPBPKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 4-[(e)-(4-aminophenyl)-(4-imino-3-methylcyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]-2-methylaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(=N)C(C)=C\C1=C(C=1C=C(C)C(N)=CC=1)/C1=CC=C(N)C=C1 HZLHRDBTVSZCBS-UVJJDBRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N Cyclohexane Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@](C)(C=C)[C@H](C(C)=C)C1 OPFTUNCRGUEPRZ-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 229940044175 cobalt sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000361 cobalt sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L cobalt(2+) sulfate Chemical compound [Co+2].[O-]S([O-])(=O)=O KTVIXTQDYHMGHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZAAQMNVHSKISRP-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yloxy)phosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(C)OP(=O)(OC(C)C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZAAQMNVHSKISRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N oxo-di(propan-2-yloxy)phosphanium Chemical compound CC(C)O[P+](=O)OC(C)C BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A presente invenção diz respeito a determinados análogos de nucleótídos quirais e suas composições e à sua utilização no tratamento de infecções provocadas por vírus. Em particular, a presente invenção diz respeito a determinadas 2-(fosfonometoxi)-propi1-guaninas quirais acíclicas e à sua utilização no tratamento das doenças provocadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As doenças virais infecciosas são reconhecidas como um problema médico importante. 0 progresso contra as doenças virais infecciosas requere o desenvolvimento de medicamentos com actividade anti-viral selectiva, mas que sejam benignos para as linhas de células normais. Alguns agentes anti-virais actualmente em estudo, que parecem possuir alguma selectividade, são os análogos de nucleósidos. Em geral, estes compostos são análogos estruturais dos nucleósidos que ocorrem naturalmente.
A modificação estrutural, quer no núcleo da base purina, quer no núcleo da base pirimidina e/ou no componente sacárido, origina um derivado nucleosídico modificado sinteteticamente que quando incorporado num processo de formação de um ácido nucleico virai, actua para interromper a síntese posterior do ácido nucleico virai.
A eficácia destes agentes anti-virais depende da conversão selectiva por meio de enzimas virais, mas não por enzimas do hospedeiro, nos correspondentes análogos nucleotídicos que, depois, são convertidos no trifosfato e incorporados no ácido nucleico virai. Um problema com esta estratégia anti-viral tem sido o aparecimento de determinadas estirpes virais cujos enzimas promovem fracamente a fosforilação dos análogos nucleosídicos. Para resolver este problema, os análogos nucleotídicos intactos parecem ser potencialmente bastante úteis como anti-virais, para a incorporação no ácido nucleico virai.
Reist e Strum em PCT/U.S. 84/00737, publicado a 6 de Dezembro de 1984, revelaram novos análogos do ácido fosfónico de fosfatos nucleosídicos que são úteis como anti-virais para incorporação no AON virai. A fórmula de estrutura destes compostos indica-se a seguir, como fórmula geral 1.
Z„0 (CH2)n - CH •0
CH
Nos compostos de Reist, o símbolo B representa uma base purina ou pirimidina; os símbolos R1 e R2, conjuntamente, completam um açúcar -pentofuranose ou o símbolo R1 representa um ãtomo de hidrogénio e o símbolo R? representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH; o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou um grupo OH ou, conjuntamente com o símbolo Y, representam um grupo carbonilo oxigenado e o símbolo Y pode representar também um átomo de hidrogénio; os símbolos e Z2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. Estes compostos da técnica anterior distinguem-se, geralmente dos compostos da presente invenção por (a) a ligação éter-oxigénio ao átomo de carbono ligado à base que se pretende que proteja ou imite a ligação acetal-oxigénio de um anel do açúcar pentofuranose e (b) a modificação do fosfato queé um grupo fosfonoalquilénico. Em contraste, o componente análogo do açúcar acíclico dos compostos presentes é constituído por uma estrutura totalmente carbonada até um radical fosfonometoxi.
De modo semelhante, a síntese e a actividade anti-virus de Herpes dos derivados fosfato e fosfonato de 9-2Γ(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil_7-guanina (formula geral 2) foram descritos por Prisbe et al., em J. Med. Chem., 29, (1986) 671.
(HO)f-
Mais intimamente relacionados são os análogos do ácido adenina-fosfónico (fórmula geral 3) e a sua síntese que foram descritos no pedido de patente de invenção britânica de Holy et al., ns 2 134 907, publicado a 22 de Agosto de 1984 e na patente de invenção norte-americana ηδ 4 659 825, que lhe é afim,
Na fórmula geral 3, os símbolos R? e Rg podem representar átomos de hidrogénio e o símbolo R4 representa, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo: -CH?P(O)(0H)2·
Um exemplo preferido de um destes compostos, conhecido como (S)-HPMPA ( fórmula 4) , foi descrito por E. Declercq et a 1., em Nature, 323 ( 1986), 464-467 e em Antiviral Research, 8, (1987) 261-272 e, anteriormente por A.Holy et al., Nucleic Acids Research, Symposium Série ne14, 1984, pp.277-278. A referida actividade anti-viral do HPMPA reside apenas no isomero que possui a configuração (S) no centro quiral da cadeia lateral. 0 correspondente isómero (R) é referido como destituído de actividade anti-viral.
Ο pedido de patente de invenção europeia ns 253 412 de
A. Holy et al., publicado a 20 de Janeiro de 1988, descreve uma Série de derivados N-fosfonilmetoxialquí1icos de bases purinias e pirimidinas (fórmula geral 5) que mostram actividade anti-viral
e em cuja fórmula geral, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo e o símbolo B representa um resíduo pirimidin-1 -ilo-pirimidin-3-ilo, purin-3-ilo-, purin-7-ilo ou purin-9-ilo, eventualmente substituído, em que o resíduo adenin-9-ilo não substituído está excluído.
substituinte do símbolo B é, de preferência, inter alia, o resíduo guanin-9-ilo. Um dos exemplos, em que o símbolo B representa o resíduo guanin-9-ilo e o símbolo R representa um grupo -CHgOHtHPMPG), está referido, apenas, sob a forma de isómero racémico (RS).
pedido de patente de invenção europeia n9 269 947 de
-6R.R. Webb, II, et al., publicado a 8 de Junho de 1988, descreve uma série de derivados fosfonometoxialquilénicos de purina e de pirimidina que são úteis como agentes anti-virais e que possuem a fórmula geral 6 R2 II I
I alq
RqO—p^CH^o^ 3
I or4
aiq2
na qual o símbolo B representa uma base de purina ou pirimidina; os símbolos alq1, alq? e alq3 represnetam ligações químicas ou grupos alquileno; o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi; e os símbolos R^ e a R^ representam átomos de hidrogénio ou grupos alquilo, com a condição do símbolo B não representar um grupo 9-adenilo quando os símbolos R^ a R^ representam átomos de hidrogénio e os símbolos alq^, alq2 e alq3 e Q têm os significados referidos por A.Holy et al., na patente de invenção britânica n9 2 134 907, citados antes. Está também descrito dum modo genérico, no pedido da patente de invenção europeia n9269 947, como Exemplo 32 e Exemplo 35 do Quadro 1 e na Reivindicação 8, o composto racénico da presente invenção 0 composto racémico da presente invenção nunca foi preparado e apenas foi sugerido como uma das muitas combinações possíveis.
Em Nucleotide Análogs as Antiviral Agents; ACS Symposium Series 401; Martin, J.C.Ed.: Washington, DC, 1989, capí&
tulo 5, pp. 72-87; J.J. Bronson et a 1. referem a série de análogos nucleotfdicos descritos no pedido de patente de invenção europeia n9 269 947, citado antes. Também em J.Med.
Chem., 33 (1990) 1207-1213, C.U. Kim et al descrevem uma série semelhante de compostos.
A requerente preparou separadamente os isómeros (R) e (S) de 9-Zf2-(fosfonometoxi)-propi1 J7-guanina (21-meti1-PMEG) e descobriu surpreendentemente que ambos são activos contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Em nítido contraste, como se refere na presente invenção, ambos os isómeros (R) e (S) de HPMPG são inactivos contra o HIV. Mais surpreendente foi a descoberta inesperada de que o isómero (R) de 2'-metilPMEG proporciona protecção completa das células MT4 e das células CEM-SS contra o HIV, com um intervalo de concentração de cerca de 5 a 100 JLiM, sem citotoxidade observável para concentrações inferiores a 100 yiM. Em contraste, o PMEG é aproximadamente, 30 vezes mais citotóxico do que o (R)-2'-meti1-PMEG.
Não há indicação nestas referências ou na sua combinação que torne óbvia a utilização dos compostos presentes contra as infecções devidas ao HIV. Além disso, não há indicação que possa sugerir a preparação de um isómero específico e de que um isómero apresente inesperadas toxicidades mais baixa e maior selectividade como agente anti-HIV.
SUMARIO DA PRESENTE INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito à preparação selectiva dos isómeros (R) e (S) de 9-£2-(fosfonometoxi)-propiIJ-8-guanina que são também designados aqui como 21-meti1-PMEG. Estes compostos diferem dos nucleótidos naturais por possuírem variações estruturais no seu componente análogo açúcar e na natureza das ligações oxigénio-carbono-fósforo. Os compostos da presente invenção são representados por meio das fórmulas gerais.
nh2
II (R)-2'-metil-PMEG (S)-2’-meti1-PMEG
A presente invenção diz respeito também ao tratamento das infecções virais nos mamíferos, incluindo os seres humanos, e em particular, às infecções causadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), com uma quantidade eficaz, sob o ponto de vista terapêutico, de um composto de fórmulas gerais (I) ou (II) e dos seus sais aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico. Além disso, a presente invenção diz respeito à formulação destes compostos em composições farmacêuticas e à utilização dessas composições no tratamento de infecções virais.
-9BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Fig. 1 ilustra os efeitos relativos entre a toxicidade celular de células MT4 não infectadas e a actividade anti-HIV de células MT4 infectadas, por meio do aumento das concentrações de (R)-21-meti1-PMEG (composto I).
A Fig. 2 ilustra os efeitos relativos entre a toxicidade celular de células MT4 não infectadas e a actividade anti-HIV de células MT4 infectadas, por meio do aumento de concen| trações de PMEG.
A Fig. 3 ilustra os efeitos relativos entre a toxicidade celular de células CEM-SS não infectadas e a actividade anti-HIV de células CEM-SS infectadas, por meio do aumento de concentrações de (R)-21-meti1-PMEG (composto I).
A Fig. 4 Ilustra os efeitos relativos entre a toxicidade celular de células CEM-SS não infectadas e a actividade anti-HIV de células CEM-SS infectadas, por meio do aumento de concentrações de PMEG.
J
A Fig. 5 ilustra os efeitos relativos entre a toxicidade celular de células CEM-SS não infectadas e a actividade anti-HIV de células CEM-SS infectadas, por meio do aumento de concentrações de (S)-2'-meti1-PMEG (composto II).
A Fig. 6 ilustra os efeitos relativos entre a toxicidade celular de células CEM-SS não infectadas e a actividade anti-HIV de células CEM-SS infectadas, por meio do aumento de concentrações de (R)-HPMPG.
-10A Fig. 7 ilustra os efeitos relativos entre a toxicidade celular de células CEM-SS não infectadas e a actividade anti-HIV de células CEM-SS infectadas, por meio do aumento das concentrações de (S)-HPMPG.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito à síntese estereoespecífica de ambos os isómeros quirais (R) e (S) dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II), respectivamente, e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
ii (ho)2 p
CH.
Os compostos da presente invenção mostram, também, actividade anti-viral sem citotoxicidade observável e, assim, podem utilizar-se vantajosamente no tratamento de infecções virais. Em particular, estes compostos são eficazes contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV). 0 composto mais preferido da presente invenção é o isómero (R) quiral de fórmula geral (I) que, surpreendentemente, mostra protecção completa das células contra HIV num largo intervalo de concentração sem citotoxicidade observável.
-11A presente invenção, como se indicou, também diz respeito aos sais não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II). Estes sais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico podem incluir aqueles que são derivados da combinação de catiões apropriados, tais como iões de metais alcalinos, alcalino-terrosos ou iões amónio ou amino quaternários, com o grupo aniónico ácido do grupo ácido fosfónico. Além disso, os sais podem ser formados pela adição ácida de determinados ácidos orgânicos e inorgânicos aos centros básicos da base purina, especificamente de guanina. Finalmente, deve notar-se que os compostos da presente invenção podem existir sob várias formas tautoméricas, na sua forma não ionizada assim como na sua forma de ião dipolar e/ou sob a forma de produtos de solvatação, as quais se consideram todas incluídas no âmbito da presente invenção.
Os compostos de fórmulas gerais (I) e (II), podem preparar-se por meio de uma síntese estereoespecífica, seguindo os processos gerais ilustrados nos esquemas de Reacção 1 e 2, respectivamente. Os processos para a preparação de compostos de fórmulas gerais (I) e (II) são semelhantes, excepto na utilização de compostos iniciais opostos enantioméricos (quirais) de fórmulas gerais (IHa) e (Illb).
Esquema de Reacção 1 θ 0 11 NaI , X fc n (i -PrO) 2PX^ Ov^OBn -►(i-PrO)2 ρχχΌγ—OBn
OMs
Pd-C, MeOH
Illa
I
IVa (i-PrO)2PX*'Ox^ 0Bn
Pd(0H)2-C (i-PrO)2P OH
-1»
CHn
Va
Via
MsCl, Et.
ti (i-PrO)2 Ρνθγ
J&
H„MZ π2 ' H
CH.
OMs
Cs2C03
VII a
NH,
1. TMSBr
2. 2N HC1
OH 0 » P^NH, (H0)2_P^°Y
CH~
VI11 a “tf.
Α preparação do isómero (R) quiral de fórmula geral (I) está ilustrada no Esquema de Reacção 1, iniciando-se com o éster fosfonato completamente protegido, de fórmula geral (Illa), o qual é preparado a partir do quiral (S)-2,3-0-isopropi1ideno-glicerol, segundo o processo descrito por J.J. Bronson et al. em J. Med. Chem., 32, (1989) 1457, excepto que o fosfonato é protegido com um grupo isopropilo em vez de um grupo etilo. Contrariamente à utilização anterior do composto inicial de fórmula geral (Illa) na qual o grupo mesilato é utilizado como um grupo removível, neste exemplo, o grupo mesilato é convertido no composto iodado de fórmula geral (IVa) com iodeto de sódio no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como acetonitrilo, acetona e similares, à temperatura de refluxo do dissolvente. 0 desejado substituinte metilo do composto de fórmula geral (Va) tendo a configuração estereoquímica pretendida é produzido vantajosadamente a partir do composto iodado de fórmula geral (IVa) por meio de hidrogenação catalítica utilizando por exemplo, paládio sobre carvão. 0 grupo protector benzilo do composto de fórmula geral (Va) é, depois removido selectivamente por meio de hidrogenólise catalítica, utilizando hidróxido de paládio sobre carvão no seio de um meio orgânico contendo ciclo-hexeno. 0 álcool primário resultante de fórmula (Via) é convertido, depois, em um grupo orgânico removível, tal como halogeneto, tosilato, mesilato e triflato, na presença de uma base orgânica. Com vantagem, a reacção efectua-se com cloreto de metilsulfonilo e trietilamina para se obter o mesilato de fórmula geral (Vila). A alquilação da 2-amino-6-cloropurina efectua-se em uma reacção de acoplamento com o mesilato de fórmula geral (Vila), no seio de um dissolvente orgânico inerte, tal como acetonitrilo, dimetilformamida e similares, na presença de um excesso de bases inorgânicas, tal como carbonato de césio ou hidreto de sódio. 0 éster fosfonado, completamente protegido, de fórmula geral (VlIIa) é tratado, em primeiro lugar, com bromotrimetiIsilano e, depois, o composto intermédio é hidrolisado em um meio ácido por exemplo, ácido clorídrico 2N, para dar o isómero (R), opticamente activo, de fórmula geral (I).
Esquema de Reacção 2
Mal. .
(I-Pr0)2 Í^Ov^OBn (i-PrO)2
OMS
Ib
Pd-C, MeOH
-Ib
I Vb (i - PrO) 2P
OBn
Pd(0H)2-C (i-PrO)2
CH.
Vb
VIb
MsCl, Et3N
-b
Cl
Cs2CO3
VII b
Cl
VlIIb II
A preparação do isômero (S) quiral de fórmula geral (II) está ilustrada no Esquema de Reacção 2, iniciando-se com o éster fosfonato, completamente protegido, de fórmula geral (Illb) que se prepara a partir do quiral (R)-2,3-0-isopropi1ideno-glicerol, segundo o processo descrito por J.J. Bronson et al., em J. Med. Chem., 32, (1989), 1457, excepto que o fosfonato é protegido com um grupo Ísopropilo em vez de um grupo etilo.
isômero (S), opticamente activo, de fórmula geral (II) prepara-se a partir do éster-fosfonato de fórmula geral (Illb), como se mostra no Esquema de Reacção 2, segundo os mesmos processos gerais e as mesmas sequências reaccionais, como se ilustrou no Esquema de REacção 1, para a preparação do isômero (R) de fórmula geral (I)
J
Esquema de Reacção 3
H0\ r·»
CHO
-Cl, Et,
DMAP HV
CH.
0-MMt (i-Pro)2PCH20Ts
NaH
IX (i-PrO)2P Q_MMt
CH3 -»
Via
XI
-17Como processo alternativo para a preparação do isómero (R) de fórmula geral (I), o composto intermédio quiral de fórmula (Via) pode preparar-se a partir de (S)-1,2-propanodiol de fórmula (IX), como se ilustra no Esquema de Reacção 3.
álcool primário do composto de fórmula (IX) pode ser protegido, selectivamente, com p-anisilclorodifeniImetano (MMT-C1) na presença de dimeti laminopiridina e trietilamina para dar o composto de fórmula geral (X). 0 álcool secundário de fórmula geral (X) é alquilado, depois, com tosiloximetanofosfonato de diisopropilo para se obter o composto intermédio de formula geral (XI) que é hidrolisado, depois, com ácido para se obter o composto intermédio quiral de formula (Via).
Em virtude da actividade biológica inesperada, observada nos compostos da presente invenção, a Requerente pretendeu comparar a actividade anti-HIV dos compostos presentes com a actividade dos compostos preferidos descritos no pedido de patente de invenção europeia n2 269 947 e o composto referido semelhantemente no pedido de patente de invenção europeia n2 253 412. Refereências prévias indicaram que a actividade anti-viral dos análogos nucleosídicos e nucleotídicos pode residir em apenas um dos isómeros que contêm um centro quiral. Porém, o pedido de patente de invenção europeia ns 253 412 descreve a preparação da mistura racémica (RS) enquanto o pedido de patente de invenção europeia n2 269 947 descreve a preparação do isómero (S) dos compostos que a Requerente desejava comparar. Nestas condições, foi necessário a Requerente preparar os isómeros (R) e (S) de 9- Í3 -hidroxi-2-(fosfonometiI)-propi1 _7-guanina, também designados como HPMPG, com a finalidade de se fazer uma comparação directa. Os Esquemas de Reacção 4 e 5, ilustram a síntese estereoespecífica que se utilizou para preparar 0 isómero (R) e 0 isómero (S) de HPMPG, respectivamente.
Esquema de Reacção 4
OBn OBn (i-PrO)^ „Bn JXn\h2
OMs H
Illa
OBn
Xlla
PH
W Pd<0H)2-C f (i-Pr0)2Px,0j NH2 ' í
OH
XlIIa
TMSBr (H0)2
OH
XIV composto de fórmula (XIV), ΖΓ (R)-HPMPG_7 pode preparar-se a partir do composto de fórmula geral (Illa), como se ilustra no Esquema de Reacção 4. Assim, 0 composto intermédio de fórmula geral (Illa) é tratado com 6-0-benzi1guanina na presença de uma base inorgânica, tal como carbonato de césio, no seio
de um dissolvente orgânico inerte, para dar o composto alquilado, acoplado, de fórmula (Xlla).
A remoção subsequente dos grupos protectores benzilo efectuou-se por meio de hidrogenólise catalítica utilizando hidróxido de paládio sobre carvão na presença de ciclohexeno para se obter o composto intermédio de fórmula geral (XlIIa).
éster fosfonato de fórmula geral (XlIIa) é tratado com brometo de trimetilsililo para se obter o (R)-HPMPG,opticamente activo, de fórmula geral (XIV)
Esquema de Reacção 5
Illb <Et0)2^^
OBn
W
OBn
Xllb
composto de fórmula (XV), £ (S)-HPMPGJ7 pode preparar-se a partir do composto de fórmula geral (Illb), como se ilustra no Esquema de Reacção 5. 0 composto inicial de fórmula geral (Illb) é acoplado com 6-0-benzilguanina para se obter o composto intermédio de fórmula geral (Xllb) e, depois da re-20moção dos grupos benzilo, segue-se a hidrólise do éster fosfonato de fórmula geral (XlIIb), semelhante aos procedimentos utilizados no Esquema de Reacção 4, para se originar o (S)-HPMPG, ópticamente activo, de fórmula (XV).
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral (I) ou (II) da presente invenção preparam-se por processos conhecidos na técnica. Os sais incluem sais de amónio e sais de metais aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, particularmente de Li+, K+, Na+, Ca^+
2+ e Mg , e constituem um aspecto adicional da presente invenção. Os sais metálicos podem preparar-se por meio da recação do hidróxido metálico com um composto de fórmula geral (I) ou (II) da presente invenção»São exemplos de sais metálicos que se podem preparar por este processo os sais que contêm Li+,
Na+ e K+. Um sal metálico menos solúvel pode ser precipitado a partir da solução de um sal mais solúvel mediante a adição do composto metálico apropriado. Os sais ácidos podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (I) ou (II) da presente invenção com um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, HCl, HBr, H^, SO^, um ácido sulfónico orgânico ou simi lares.
Sob outro aspecto, a presente invenção inclui um processo para a preparação de (R)-9-Γ2-(fosfonometoxi)-propi1J-guanina ou de um seu sal ou produto de solvatação aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em hidrolisar um composto de fórmula geral
Cl
na qual, o símbolo R representa um grupo protector fosfonato; e, eventualmente, salificar o composto obtido
ABREVIATURAS DOS COMPOSTOS
As abreviaturas utilizadas para identificar os compostos deste grupo de nucleótidos são bem conhecidas na técnica e utilizam-se aqui como se define a seguir:
PMEG: 9-/ 2-(fosfonometoxi )eti 1 J-guanina (composto do Exemplo 7 no pedido de patente de invenção europeia ns 269 947 e composto 5 do Quadro 2 do pedido de patente de invenção europeia nQ253 412).
(R) -21-meti1-PMEG: (R)-9-/72-(fosfonometoxi)-propi1J7-guanina (composto do Exemplo 7) (S) -2’-metil-PMEG: (S)-9-/72-(fosfonometoxi)-propi1_7-guanina (composto do Exemplo 13)
-22(R)-HPMPG:
(R)-9-/73-hidroxi-2-(fosfonometoxi)-propi1 J-guanina (composto do Exemplo 16) (S)-HPMPG:
(S)-9-L. 3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)-propi1 J-guanina (composto do Exemplo 19)
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
Para ilustrar a aetividade anti-viral contra os dois virus de herpes e, em particular, contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV), os compostos da presente invenção e um número representativo de compostos conhecidos são apresentados nos Quadros I e II e Figs. 1-7, juntamente com as suas citotoxicidades relativas.
Aetividade Anti-viral In Vitro
Os compostos foram avaliados em relação à aetividade anti-viral in vitro por meio do ensaio convencional da placa de redução. As experiências foram realizadas com células verdadeiras (células de rim de macaco verde, africano) infectadas com vírus de herpes simples, tipo 1 (HSV-1) C Estirte BWS, C.D. Sibrack et a 1., Infect. Dis., 146, ( 1982), 673J7 e vírus de herpes simples tipo 2 (HSV-2) ZÍEstirpe G obtida da American Tissue Culture Collection, Rockville, MD J e com células MRC-5 (células do pulmão do embrião humano (diplóides)) infectadas com o citomegalovírus humano (HCMV)J Estirpe AD169 obtida da American Tissue Culture Collection, Rockville, MD,/.
Em resumo, infectaram-se monocamadas celulares confluentes em placas de 24 cavidades com 30 a 50 unidades de vírus formando placas em 100yjl de uma solução salina tamponada com fosfato. Após um período de absorção de 1 hora, substituiu-se o inoculado residual por 1 ml da diluição apropriada do composto do teste que tinha sido preparada, recentemente, em meio essencial mínimo de Eagle (EMEM) contendo 10% de soro bovino fetal. Após um período de incubação de 48 horas à temperatura de 37°C em uma atmosfera de C02 a 5%, fixaram-se as monocamadas celulares e coraram-se com fucsina de carbol e contaram-se as placas. Determinou-se a potência anti-viral do composto por meio da CI5Q, a concentração, inibidora necessária para reduzir o número de placas a 50% das placas nas culturas de vírus de controlo. As actividades anti-virais dos compostos do teste contra HSV-1, HSV-2 e HCMV mostram-se no Quadro
1.
Quadro 1
CI5g (ug/ml)
Composto HSV-1HSV-2— HCMV-
PMEG | 0,09 | 0,31 | <0,1 |
(R)-21-meti1-PMEG | -- | 25 | 5,0 |
(S)-2'-metil-PMEG | -- | 25 | 5,0 |
(R)-HPMPG | 32 | 32 | 0,5 |
(S)-HPMPG | 8 | 31 | 0,9 |
a) Em células verdadeiras.
b) Em células MRC-5.
ENSAIOS COM VIRUS DA IMUNODEFICIENCIA HUMANA (HIV)
Os compostos foram avaliados no que respeita à sua actividade contra o vírus da imunodeficiência humana (estirpe LAVgRy obtida por L.uc Montagnier, Institut Pasteur, Paris,França) em células CEM-SS (P.L. Nara et al., em aids Res. Human. Retroviruses, 2» (1987), 283-302) ou em células MT-4 (S.Harada et al., em Science, 229, (1985), 563-566) utilizando o ensaio XTT descrito por O.S. Weislow et al.,em J. Natt. Câncer Instit. 81 (1989), 577-586. As células CEM-SS foram obtidas por Owen Weislow no National Câncer Institutee as células MT-4 foram obtidas através de Doug Richman na University of Califórnia em San Diego. As células foram expostas ao HIV e fizeram-se culturas em placas de microtitulaçao na presença dos compostos do teste em concentrações de 0,0013; 0,0064; 0,032; 0,16; 0,8; 4,20; 100 e 500 jjM. No 7- dias post-infecção, meddiu-se o efeito anti-viral utilizando o ensaio XTT efectuando a leitura da densidade óptica (D0) para cada concentração do medicamento.
A leitura da densidade óptica é proporcional ao número de células viáveis. As curvas da concentração de medicamentos versus leituras da densidade óptica apresentam-se nas Figs.1-7.
Os ensaios com células infectadas mostram o efeito anti-viral dos compostos do teste, em que um aumento do número de células viáveis (leitura mais elevada de DO) reflete a actividade anti-viral protectora do composto. Os ensaios com células não infectadas dão a medida da toxicidade celular.
efeito anti-viral expressa-se também (ver Quadro 2), como a concentração do composto que aumenta o número de células viáveis nas culturas infectadas de 50% em relação às culturas de controlo não infactadas, não tratadas, (DE5Q). A toxicidade celular expressa-se como a concentração do composto que reduz o número de células viáveis de 50%, em relação ao controlo não tratado (DT^q). 0 índice de selectividade (IS) é a relação entre DT^q e DE^q.
A actividade anti-HIV e a toxicidade celular dos compostos do teste estão representadas nas Figs. 1 a 7 através da variação da densidade óptica em função do aumento do log das concentrações dos compostos do teste (ensaio XTT). As Figs.1 a 7 mostram, visualmente, os resultados da actividade relativa anti-HIV dos compostos do teste sobre as células infectadas (M -· ) comparados com a toxicidade celular dos mesmos compostos do teste sobre as células não infectadas (Q-C4).
A actividade anti-HIV do isómero (R)} (R)-21-meti1-PMEG, da presente invenção mostra-se na Fig.1 (células MT4) e na Fig.3 (células CEM-SS), enquanto a do isómero (S), (S)-2'-metil-PMEG, se mostra na Fig.5 (células CEM-SS). A actividade anti-HIV do composto de comparação PMEG mostra-se na Fig.2 (células MT4) e na Fig. 4 (células CEM-SS), enquanto os resultados do ensaio anti-HIV de (R)- e (S)-HPMPG se mostram nas Figs. 6 e 7 (células CEM-SS), respectivamente.
As Figs. 1 e 3 mostram que, num intervalo de concentração de 5 a 100 yjM, o (R)-21-meti1-PMEG dá protecção completa contra o vírus da imunodeficiência humana em ambas as linhas
-25de células MT4 e CEM-SS sem toxicidade celular observada a concentrações inferiores a 100 juM. A Fig.5 mostra que o (S)-21-meti1-PMEG proporciona protecção completa contra o HIV nas células CEM-SS à concentração de 100jliM sem toxicidade celular observada a concentrações inferiores a 100juM. Comparativamente, como se mostra na Fig.2, o PMEG é altamente tóxico para as células MT4 a concentrações acima de 0,1 yjM e nenhum efeito anti-HIV pode ser medido devido à toxicidade celular de PMEG. Apesar de PMEG mostrar algum efeito anti-HIV nas células CEM-SS, a toxicidade celular de PMEG, uma vez mais impede a protecção contra o vírus. Além disso, como comparação ambos (R)- e (S)-HPMPG são claramente inactivos contra HIV nas células CEM-SS, como se mostra nas Figs. 6 e 7, respectivamente.
índice de Selectividade dos Compostos do Teste
Outra avaliação da eficácia de um composto para utilização contra HIV na prevenção e/ou tratamento da SIDA é o índice de selectividade (um índice terapêutico in vitro), a relação entre a dose eficaz e a dose tóxica. 0 índice de selectividade (IS) para (R)-e (S)-2'-metil-PMEG da presente invenção e para os compostos de comparação PMEG e (R)-e (S)-HPMPG mostra-se no Quadro 2. Os dados no Quadro 2 mostram claramente que o (R)-21-meti1-PMEG ê um agente anti-HIV potente e selectivo quando comparado com os outros compostos que possuem um índice de selectividade maior do que 500.
-26Quadro 2
Dados anti-HIV para PMEG, (R) (R)- e (S)-HPMPG em células XTT | - e (S)-2'-metil CEM-SS avaliados | -PMEG, e pelo ensaio | |
Composto | DE50 | DT50 | ISC |
PMEG | 0,2 | 15 | 30 |
(R)-2'-meti1-PMEG | 1 | >500 | >500 |
(S)-2'-meti1-PMEG | 12 | 300 | 25 |
(R)-HPMPG | 500 | >500 | >1 |
(S)-HPMPG | NAd | 350 |
a) Dose eficaz 50: Em células infectadas, a concentração do composto que resulta em um aumento do número de células viáveis em 50% do número de células de controlo não infectadas.
b) Dose tóxica 50: Em células não infectadas, a concentração do composto que resulta em uma diminuição de 50% de células viáveis.
c) índice de selectividade Relação entre ϋΤ^θ e DEgg.
d) NA: Não activo a concentrações até 500 LM.
Portanto, a presente invenção proporciona compostos de fórmulas gerais (I) e (II), os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus produtos de solvatação e,
-27de preferência, o composto de fórmula geral (I) que é, substancialmente, isento do isómero (S) e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutiço e os seus produtos de solvatação para utilização na terapêutica ou profilaxia das infecções virais, especialmente contra o vírus da imunodeficiência humana, nos seres humanos.
Os compostos da presente invenção, incluindo os seus sais e produtos de solvataçao, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, possuem desejável actividade anti-viral. Eles mostram actividade contra os vírus e retrovírus de ADN. Em particular, o composto de fórmula geral (I) exerce um significativo efeito anti-HIV sem citotoxicidade observada.
Para utilização contra as infecções virais, os compostos da presente invenção podem ser formulados em preparações farmacêuticas por qualquer via conveniente e a presente invenção, por conseguinte, inclui também dentro do seu âmbito, composições farmacêuticas que contêm um composto de fórmula geral (I) ou (II) ou um seu sal ou produto de solvataçao, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, adaptados para utilização em medicina humana. Tais composições podem apresentar-se para utilização, de modo convencional, em mistura com um ou mais veículos ou excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. A referência Remington's Pharmaceutical Sciences , 15a Edição, de E.W. Martin (Mark Publishing Company, 1975) descreve veículos típicos e processos dê preparação.
Com finalidade anti-viral, os compostos podem administrar-se por via tópica ou por via sistémica. Por administração sistémica entende-se as vias oral, rectal e parenteral (isto ê, intramuscular, intravenosa, subcutânea e nasal), geralmente considera-se que, quando um composto da presente invenção é administrado por via oral, necessita-se de uma quantidade maior do agente reactivo para produzir o mesmo efeito da quantidade menor administrada por via parenteral. De acordo com a boa prática clínica, é preferível administrar os compostos presentes a um nível de concentração que produza eficácia anti-viral sem causar qualquer dano ou efeitos secundários desagradáveis.
Sob os pontos de vista terapêutico e profiláctivo, os compostos presentes são administrados sob a forma de composições farmacêuticas que contêm uma quantidade eficaz, anti-viral, de um composto de fórmula geral (I) ou (II) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como se referiu aqui antes. As composições farmacêuticas para efectuar tais tratamentos poderão conter uma quantidade maior ou menor, por exemplo, de 95% a 0,5% de pelo menos um composto da presente invenção em associação com um veículo farmacêutico, o qual compreende um ou mais diluentes líquidos, sólidos ou semi-sólidos, agentes de enchimento, e adjuvantes de formulação que não sejam tóxicos e sejam inertes e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Estas composições farmacêuticas são preferíveis em forma unitária de dosagens; isto é, unidades fisicamente discretas contendo uma quantidade pré-determinada do medicamento correspondente a uma fracção ou múltiplo da dose que
se calcula que produza a resposta terapêutica desejada. Outros agentes terapêuticos podem estar presentes, também. As composições farmacêuticas que proporcionam cerca de 0,1 a 500 mg do ingrediente activo por dose unitária são as preferidas e preparam-se convencionalmente sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, pós, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes, elixires e soluções aquosas. As composições orais preferidas apresentam-se sob a forma de comprimidos ou cápsulas e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou poiiviniIpirrolidona), agentes de enchimento (por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), agentes lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, poiietilenoglicol ou sílica), agentes desintegrantes (por exemplo, amido) e agentes humectantes (por exemplo, laurilsulfato de sódio). As soluções ou suspensões de um composto de fórmula geral (I) ou (II) como veículos farmacêuticos convencionais utilizam-se nas composições parentéricas, tais como uma solução aquosa para injecção, intravenosa ou uma suspensão oleosa para injecção intramuscular. Tais composições que possuem a limpidez, a estabilidade e a adaptabilidade desejadas para utilização parentérica obtêm-se mediante dissolução de 0,1% a 10% em peso do composto activo em água ou um veículo constituído por um álcool poii-hidroxilado alifático, tal como glicerina, propilenoglicol e poi ieti lenogl icol ou as suas misturas. Os poiieti1lenoglicois são constituídos por misturas de poiietilenoglicois não voláteis, usualmente líquidos, que são solúveis tanto na água como nos líquidos /
•30- /
5» orgânicos e possuem pesos moleculares de cerca de 200 a 1500.
Considerando as actividades biológicas apresentadas pelos compostos da presente invenção, pode verificar-se que estes compostos têm propriedades anti-viraís particularmente apropriadas para a sua utilização no combate à síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA). Assim, outro aspecto da presente invenção diz respeito a um método para tratamento das infecções HIV nos mamíferos, incluindo os seres humanos, com necessidade de tal tratamento, que consiste em administrar por via sistémica ou tópica a esses mamíferos uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou (II) ou de um seu sal ou produto de solvatação aceitáveis sob o ponto de vista farcêutico. Um aspecto adicional da presente invenção diz respeito a um método de tratamento das células humanas infectadas por HIV que consiste em administrar por via sistémica ou tópica a essas células uma dose eficaz de um composto de fórmula geral (I) ou (II) ou de um seu sal ou produto de solvatação aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Na base do teste uma dose eficaz pode considerar-se de cerca de 0,001 a cerca de 30 mg/Kg de peso corporal. E de considerar que, para aplicação clínica anti-viral, os compostos da presente invenção deverão ser administrados do mesmo modo e na mesma aplicação dos medicamentos de referência AZT, DDI e D4T. Para aplicações clínicas, porém, a dosagem e o regime de dosagem, em cada caso ser cuidadosamente ajustados, utilizando o médico o julgamento profissional correcto tendo em consideração a idade, o peso e o estado do doente, a via de administração e a natureza
-31e a gravidade da doença. Geralmente, uma dose oral diária estará compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 750 mg, de preferência entre 10 e 500 mg de um composto de fórmula geral (I) ou (II) administrados 1 a 3 vezes por dia. Em alguns casos pode obter-se um efeito terapêutico suficiente com doses mais baixas, enquanto em outros casos, serão necessárias doses mais elevadas. E ainda de considerar que um composto de fórmula geral (I) ou (II) pode administrar-se segundo um esquema semanal tal como uma vez ou duas vezes por semana; a dosagem a ser utilizada em tal regime deve ser ajustada com a devida consideração dos factores referidos antes e para manter o nível sanguíneo do medicamento em um nível anti-HIV eficaz.
DESCRIÇÃO DE ASPECTOS ESPECÍFICOS
Nos exemplos seguintes, todas as temperaturas são dadas em graus celsius. Os pontos de fusão foram registados num aparelho electrotérmico digital, capilar, de pontos de fusão e os pontos de ebulição foram medidos a pressões específicas (mmHg) e ambas as temperaturas não estão corrigidas. Os espectros de ressonância magnética protónica (RMN H) foram registados num espectrómetro Bruker AM 300 ou num Varian Gemini 300. Todos os espectros foram determinados em CDClg, DMSO-dg ou D2O, salvo indicação em contrário, e os deslocamentos químicos estão referidos em unidades abaixo do campo do padrão interno tetrametilsilano (TMS) e as constantes de acoplamento interprotões estão referidas em Hertz (Hz). Os tipos de desdobramento estão designados como se indica a seguir: s, singuleto; d, dupleto;
t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br, pico largo; e dd, dupleto de dupletos.
Os espectros da ressonância magnética nuclear de carbono 13, (RMN °C) foram registados num espectrómetro Bruker AM 300 ou num Varian Gemini 300 e efectuou-se o desacoplamento dos protões de faixa larga. Todos os espectros foram determinados em CDClg, DMSO-dg ou D2O, a menos que se indique de outro modo, com fecho de deutério interno, e os deslocamentos químicos estão registados em unidades abaixo do campo do tetrametilsilato, que é 0 padrão interno. Os espectros de infra-vermelhos (IV) foram determinados num espectrómetro Perkin-Elmer 1800 FT-IV
-1 -1 -1 de 4000cm a 400.cm calibrado para 1601 cm de absorção de uma película de poliestireno, e estão referidos em inversos de centímetros (cm ). As rotações ópticas foram determinadas num polarímetro Perkin-Elmer 41 nos dissolventes indicados. Os espectros de ultra-violetas foram determinados num espectrofotómetro equipado com um díodo Hewlett Packard 8452, no dissolvente e concentração indicados. Os espectros da massa foram registados num instrumento Kratos MS-50 ou num Finnegan 4500, utilizando 0 bombardeamento atómico rápido (FAB) ou a técnica da ionização química directa (DCI).
Os dados de massa estão expressos no formato: ião de origem protonado (MH+).
A cromatografia analítica em camada fina (TLC) foi efectuada sobre placas pré-revestidas de gel de sílica (60F-254) e visualizada utilizando luz ultravioleta, vapores de iodo e/ou coloração com um dos reagentes seguintes: (a) ácido fosfomolí-33-., bdico metanólico (2%) e aquecimento; (b) reagente (a) seguido de sulfato de cobalto a 2% em H^SO^ 5M e aquecimento. Cromatografia em coluna também referida por cromatografia rápida em coluna foi efectuada numa coluna de vidro utilizando gel de sílica, finamente dividido (32-63 jum de gel de sílica-H) e pressões um pouco acima da pressão atmosférica com os dissolventes indicados. A cromatografia analítica em camada fina de fase inversa foi efectuada sobre placas Analtech pré-revestidas de fase inversa F (250 micra)e visualizada, utilizando luz ultravioleta ou vapores de iodo. A cromatografia de coluna de fase inversa foi efectuada numa coluna de vidro utilizando octadecilo Baker (C^8), 40 nm.
Todas as evaporações dos dissolventes foram efectuadas sob pressão reduzida. A celite é uma marca comercial registada da Joh.ns-Manvi 1 le Products Corporation para a terra diatomáceas. Utilizado aqui, o termo hexanos refere-se a uma mistura de hidrocarbonetos isoméricos 0θ como foi especificado pela American Chemical Society, e a designação atmosfera inerte significa uma atmosfera de árgon ou de azoto, a menos que se indique de outro modo.
Exemplo 1 (R)-3-0-benzi1-2-0-/Í(diisopropilfosfono)-meti1 .7-1-0-(metano-sulfoni1)-glicerol composto em título foi preparado a partir de (S)-2,30. -isopropi 1 idenogl icerol, segundo o processo descrito por J.J. Bronson et al., em J. Med. Chem., 32 (1989), 1457.
-34RMN1H (CDC13, 300 MHz)ò: 7,25-7,38 (m, 5 H, PhH), 4,63-4,77 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,51 (s, 2 H, 0CH2Ph), 4,39 (dd, J, = 3,6, 11,2 Hz, 1 H, CH20Ms), 4,29 (dd, J, = 5,7, 11,2 Hz, 1 H, CH20Ms),3,90 (dd, J = 8,8, 13,7 Hz, 1 H, 0CH2P),
3,84-3,91 (m, 1 H, 2-CH), 3,83 (dd, J = 8,7, 13,7 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,61 (dd, J = 5,0, 10,1 Hz, 1 H, CH20Bn), 3,56 (dd,
J = 5,5, 10,1 Hz, 1 H,· CH2OBn), 3,03 (s, 3 H, CH3S02), e 1,27-1,32 (m, 12 H, 4 x P0CHCH3).
RMN13C (CDC13, 75 MHz) k ' 137,7, 128,7, 128,1, 127,9,
78,4 (d, 3JCjp = 11 Hz, C-2), 73,5 (ÇH2Ph), 71,2 (t, 2JC5p=
Hz, POCH), 69,2 e 68,2 (CH20Bn e CH20Ms), 65,1 (d, 1JC =
169 Hz, 0CH2P), 37,3 (CH3S02), 23,9 (d, 3Jç,p = 5 Hz, POCHCHg), e 23,8 (d, 3Jr _) = 4 Hz, POCHCHq).
C 5 P o
Em (metano, DCI) m/e: 439 (MH+).
Anál. Cale, para C^gH^OgPS: C, 49,31; H, 7,13;
Encontrado : C, 49,16; H, 7,09.
Exemplo 2 (S)-1-(benziloxi)-2-£ (diisopropíIfosfono)-metoxi JZ-3-lodopropano
Aqueceu-se sob refluxo durante 14 horas uma mistura de (R)-3-0-benzil-2-0-£(di i sopropíIfosfono)-meti 1J -0-(metano-sulfonil)-glicerol (10,Og; 22,8 mmoles) e 5,15 g (34,4 mmoles ) de iodeto de sódio em 70 ml de acetona. Concentrou-se a
mistura até um volume de cerca de 30 ml e eliminou-se o material insolúvel por meio de filtração. Concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia rápida sobre gel de sílica (cloreto de metileno: acetona = 1:0 a 5:1) para se obterem 9,51 g (89%) do composto em título, sob a forma de um óleo.
ZX7g° : -0,82° (c · 2,30, CH30H).
RMN 1H (CDC13, 300 MHz) k : 7,24-7,35 (m, 5 H, PhH),
4,66-4,80 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,52 (s, 2 H, 0CH2Ph), 3,88 (dd, J = 8,7, 13,6 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,82 (dd, J = 8,7, 13,6 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,52-3,68 (m, 3 H, CHgOBn e H-2), 3,37 (dd, J = 3,6, 10,5 Hz, 1 H, CH2I), 3,31 (dd, J = 6,0, 10,5
Hz, 1 H, CH2I), e 1,23-1,34 (m, 12 H, 4 x POCHCH3).
RMN13C (CDC13, 75 MHz) ò : 137,9, 128,4, 127,8, 127,7
79,4 (d, 3JC p = 11 Hz, C-2), 73,3 (0CH2Ph), 71,1 (CH20Bn),
71,0 (d, 2J n = 3 Hz, POCH), 64,6 (d, *0, n = 168 Hz, C-P),
23,7 (t, J = 4 Hz, P0CHCH3), e 4,9 (CH2I).
MS (isobutano, DCI) m/e: 471 (MH+).
Exemplo 3 (R)-1-0-Benzil-2-0-ZT (diisopropilfosfono)-metil J7-1,2-propanodiol
Misturaram-se 11,1 g (23,5 mmoles) de (_S)-1-(benzi loxi )-2-Zf(diisopropilfosfono)-metoxi 27-3-iodopropano com 2,85 g
-,, ç, (28,2 mmoles) de trietilamina em 15 ml de metanol. A esta solução adicionaram-se 2,0 g de paládio a 10% sobre carvão, sob atmosfera de azoto. Efectuou-se a reacção num aparelho de Parr a uma pressão de hidrogénio de 2,8 Kg/cm (40 psi). Apôs 3 horas removeu-se o catalisador por meio de filtração, concentrou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida sobre gel de sílica (cloreto de metileno: acetona=1:0 a 5:1) para se obterem 7,91 g (98%) do composto em título, sob a forma de um óleo.
20 : -7,28° (ç 0,29, CHgOH).
RMN1H (CDClg, 300 MHz) b : 7,20-7,35 (m, 5 H, PhH),
4,66-4,80 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,52 (s, 2 H, 0CH2Ph), 3,84 (dd, J = 8,8, 13,6 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,70-3,84 (m, 2 H, 2-CH e 0CH2P), 3,50 (dd, J = 6,0, 10,2 Hz, 1 H, CH20Bn), 3,41 (dd, J = 4,4, 10,2 Hz, 1 H, CH20Bn) , 1,26-1,35 (m, 12H, 4 x xPOCHCHg), e 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3 Η, H-3).
RMN13C (CDClg, 75 MHz) i : 138,3, 128,4, 127,7, 76,9 (d, 32CsP = 12 Hz’ C-2)’ 74,0 e 73’2 (£H20Bn e 0ÇH2Ph),
70,8 (d, 2J n = 7 Hz, POCH), 63,9 (d, 1Jr = 169 Hz, OCH9P),
23,7 (q, 3J n = 4 Hz, POCHCHJ, e 16,5 (C-3).
C 3 P «J (isobutano, DCI) m/e : 345 (MH+).
Anál. Cale, para C-|7H29°5P: C, 59,29; H, 8,49;
Encontrado : C, 59,26; H, 8,37.
-37Exemplo 4 (R)-2-0-/7(diisopropilfosfono)-metilJ7-l,2-propanodiol
Dissolveram-se 7,75 (22,5 mmoles) de (R)-1-0-benzil-2-£-£(diisopropilfosfono)-metilJ7-1,2-propanodiol em uma mistura de 30 ml de ciclohexano e 30 ml de metanol. A esta solução, adicionaram-se 1,5 g de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão. Aqueceu-se a mistura resultante sob refluxo durante 16 horas e eliminou-se o catalisador por meio de filtração. Concentrou-se o filtrado in vacuo e utilizou-se o resíduo contendo o composto em título na reacção seguinte sem purificação posterior.
RMN1H (CDC13, 300 MHz) : 4,62-4,80 (m, 2 H, 2 x xPOCH), 3,88 (dd, d = 8,0 , 13,9 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,67 (dd, J =9,0, 13,9 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,52-3,68 (m, 2 Η, H-2 e CH20H), 3,46 (dd, d = 7,2, 12,0 Hz, 1 H, CH^OH) , 2,19 (d, J = 6,0 Hz, 3 Η, H-3) e 1,28-1,32 (m, 12 H, 4 x P0CHCH3).
RMN13C (CDC13, 75 MHz) é : 79,0 (d, 3J = 10 Hz,
C-2), 70,8 (d, 2Jc,p = 7 Hz, POCH), 70,6 (d, 2Jc = 7 Hz, POCH), 65,3 (C-1),*63,3 (d, 1Jr n = 170 Hz, 0CH9P), 23,4 (d,
C 5 P C 3dr n = 4 Hz, POCHÍHq), 23,2 (d, 3J = 5 Hz, POCHCHJ, e
C j p 0 C 5 p «j
15,4 (C-3).
Exemplo 5 (R)-2-0-/7(diisopropilfosfono)-metil J-1-0-metano-sulfonil-1,2-propanodiol
Dissolveram-se 22,5 mmoles de (R)-2-0i-/7(diisopropilfosχ
-38fono)-metilJ7-1, 2-propanodiol (utilizado do Exemplo 4 no estado impuro) em 50 ml de cloreto de metileno e arrefeceu-se à temperatura de 0°C. Adicionaram-se, lentamente, à solução 3,11 g (27 mmoles) de cloreto de metano-sulfonilo e, depois, adicionaram-se, gota a gota, 2,54 g (45 mmoles) de trietilamina. Após completada a adição agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 30 minutos e, depois, aqueceu-se lentamente até à temperatura ambiente. Adicionaram-se 50 ml de água e 150 ml de cloreto de metileno à solução. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno ( 2 x 50 ml). Lavaram-se os extractos reunidos de cloreto de metileno com uma solução concentrada de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio. A filtração e a concentração sob pressão reduzida originaram um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia rápida sobre gel de sílica (cloreto de metileno: acetona = 10:1 a 5:1) para se obterem 6,91 g do composto em título, sob a forma de um óleo (92% de rendimento para os 2 passos).
/X70 : -7,45°, (ç 1,
RMN1H (CDC13, 300 MHz) < xPOCH), 4,10 (dd, J = 3,6, 11, = 6,1, 11,1 Hz, 1 H, CH20Ms), H-2), 3,61 (dd, J = 9,3, 13,4 CH3SO2), 1,20 (d, J = 6,4 Hz,
J = 6,5 Hz, 3 Η, H-3).
RMN13C (CDC13, 75 MHz) C-2), 72,0 (ÇH2omS), 71,1 (d,
5, CH3OH).
: 4,52-4,69 (m, 2 H, 2 x Hz, 1 H, CH20Ms), 4,03 (dd, J
3,65-3,78 (m, 2 H, 0CH2P e Hz, TH, 0CH2P), 2,95 (s, 3 H, 12 H, 4 x P0CHCH3), e 1,10 (d, > : 75,3 (d, 3J _ = 12 Hz,
L j p
Jc,p = 4 Hz, POÇH), 71,0 (d,
c4 Hz, POCHCHg), e 15,3 (C-3).
Exemplo 6 (R)-2- ami ηο-6-cl oro-9-ΖΓ 2-j*(di i sopri lfosfono)-metoxi J7-propil J7-purina
Misturaram-se 2,0 g (6,02 mmoles) de (R^)-2-0^-ΖΓ (di isopropi lf osf ono)-meti 1 J7-1-0-metano-sulfoni1 -1,2-propanodiol com 1,23 g (7,22 mmoles) de 2-amino-6-cloropurina e 3,92 g (12,0 mmoles) de carbonato de césio em 40 ml de acetonitrilo. Submeteu-se a mistura a refluxo, suavemente, sob atmosfera de azoto durante 24 horas, depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e filtrou-se. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia rápida sobre gel de sílica, duas vezes (primeira vez, cloreto de metileno: acetona = 3:1 a 0:1; segunda vez, cloreto de metileno: metanol = 15:1 a 10:1). Isolou-se 0,85 g (35% de rendimento) do composto em título, sob a forma de material vítreo que se cristalizou com acetato de etilo - éter dietílico: p.f.: 133°-135°C.
D : -41,56° (ç0,99, CH2C12).
RMN1H (CDClg, 300 MHz) h: 7,92 (s, 1 Η, H-8), 5,06 (br s, 2 H, NH2), 4,58-4,72 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,20 (dd, Js = 2,6, 14,3 Hz, 1 Η, H-11), 4,03 (dd, J = 7,2, 14,3 Hz, 1 H,
-Η-V), 3,82-3,95 (m, 1 Η, H-2'), 3,76 (dd, J = 9,2, 13,4 Hz,
H, 0CH2P), 3,57 (dd, J = 9,8, 13,7 Hz, 1 H, OCH2P),
1,18-1,31 (m, 15 H, P0CHCH3 e H-3').
RMN13C (CDC13) 8 : 159,2, 154,2, 151,4, 144,0, 125,1
75,9 (d, 3Jr n = 12 Hz, C-2'), 71,2 (d, 2J n = 7 Hz, POÇH),
63,5 (d, 1J_ n = 170 Hz, OCH9P), 47,9 (C-1 '), 23,8 (d, J =
C 5 P L=Hz, P0CHCH3), e 16,3 (C-31).
MS (FAB) m/e: 406 (MH+).
Anál. Cale, para Cj gH^NgO^PCl: C, 44,40; H, 6,14; N, 17,26;
Encontrado : C, 44,46; H, 6,14; N, 16,99.
Exemplo 7 (R)-9-ΖΓ 2-(fosfonometoxi)-propi 1 7-guanina£ (R)-2 1-meti I-PMEGj
Dissolveram-se 0,38 g (0,93 mmole) de (R)-2-amino-6-cloro-9-ΖΓ 2-/Γ(diisopropilfosfono)-metoxiJ7-propil JZ-purina em 5 ml de acetonitrilo e trataram-se, lentamente, com 1,42 g (9,34 mmoles) de bromotrimetilsilano, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 14 horas e eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida. Secou-se o resfduo in vacuo e, depois, tratou-se com 10 ml de acetona e 2 ml de água: Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 20 horas. Evaporou-se a mistura. Lavou-se o resíduo com acetona e água. Aqueceu-se o sólido resultante, suavemente, à temperatura de refluxo em
-4110 ml de HCL 2N durante 4 horas. Evaporou-se a solução sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo com água - metanol para se obter 0,12 g do composto em título, sob a forma de cristais amarelo pálido. Concentrou-se o líquido-mãe para se obter um adicional de 20 mg do composto em título (total: 48% de rendimento): p.f.: 282°-285°C.
1^7 : -26,74° (c: 0,43, H90).
D - 2
RMN1H (DMSO-dg, 300 MHz) b: 10,58 (br s, 1 H, NH),
7,74 (s, 1 Η, H-8), 6,46 (br s, 2 Η, NH2), 4,04 (dd, J = =4,4, 14,3 Hz, 1 Η, H-1'), 3,95 (dd, J = 5,8, 14,3 Hz, 1H,
H-1 1 ) , 3,78-3,88 (m, 1 Η, H-2'), 3,58 (dd, J = 9,3, 13,0 Hz,
H, 0CH2P), 3,51 (dd, J = 9,9, 13,0 Hz, 1 h, 0CH2P), e 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3 Η, H-3').
RMN13C (DMSO-dg, 75 MHz) S : 157,2, 154,0, 151,8
138,6, 116,1, 75,4 (d, 3Jr n = 12 Hz, C-2’), 64,4 (d, 1J =
V 3 ρ V 3 P =152 Hz, 0CH2P), 46,5 (C-11), e 16,8 (C-3*).
MS (FAB) m/e : 3Ό4 (MH+).
UV (H2oAmax: 252 nm 12,300).
IV (KBr): 3700-2100 (NH e 0H), 1710 (C = 0), 1684,
1604 (C = C, C = N), 1104 (C-0), 1046, 994, e 952 (P-0) cm1.
Anãl. Calc. para CgH1^N^O^P.1.25 H2O:
C, 33,18; H, 5,10; N, 21,50; Encontrado: C, 33,18; H, 4,96; N, 21,58.
-42Exemplo 8 (R)-l-(benzíloxi)-2-Z? (diisopropilfosfono)-metoxi 7-3-iodopropano
Adicionaram-se 41,6 g (277 mmoles) de iodeto de sódio, em uma porção, a uma solução de (_R)-1-(benzi 1 oxi)-2-/7 (di isopropi 1 f osf ono) -metoxi J-3-(metano-sulfoniloxi)-propano (preparado de acordo com o processo descrito por J.J,Bronson et al., em J. Med. Chem. 32, (1989), 1457) (12,1 g; 27,7 mmoles) em 100 ml de acetona. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 6 horas e, depois, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente.
Concentrou-se a mistura in vacuo e partilhou-se entre 200 ml de acetato de etilo e 200 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obterem 12,9 g de um óleo cor de laranja.
A purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica ( 10:1; acetato de etilo a 75%/hexano) originou 12,4g(95%) do composto em título, sob a forma de um líquido incolor, transparente.
fQÓJ20 : +0,62°, (c 1,1, CH-OH).
D J
RMN1H (CDC13, 300 MHz) & : 7,26-7,43 (m, 5 H, PhH),
4,67-4,79 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,52 (s, 2 H, 0CH2Ph),
3,79-3,92 (m, 2 H, 0CH2P), 3,53-3,67 (m, 3 H, H-2 e CH20Bn), 3,29-3,39 (m, 2 H, CH2I), e 1,29-1,33 (m, 12 H, 4 x P0CHCH3).
-43MS (metano, DCI) m/e: 471 (MH+).
Exemplo 9 (S)-1-0-benzil-2-0-/7(diisopropilfosfono)-meti1 J-1, 2-propanodiol
Tratou-se uma solução de 12,0 g (25,5 mmoles) de (Rj-1-(benzi 1 oxi)-2-/7(diisopropilfosfono)-metoxi J-3-iodopropano em 15 ml de metanol com 3,10 g (30,6 mmoles) de trietilamina e 2,0 g de paládio a 10% sobre carvão e colocou-se a miso tura sob atmosfera de hidrogénio à pressão de 2,8 Kg/cm (40 psi) num aparelho agitador de Parr. Após 2 horas, filtrou-se a mistura reaccional através de uma almofada de 1 (2,5 cm) de Celite e lavou-se o sólido recolhido com metanol. Concentrou-se o filtrado e tratou-se com 200 ml de acetato de etilo. Separou-se o precipitado por meio de filtração, concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia de coluna sobre gel de sílica (10:1, acetato de etilo a 75%/hexano) para se obterem 8,24 g (94%) do composto em título, sob a forma de um óleo incolor, transparente.
/X720: +5,67°, (c, 0,97; CH-OH).
D ó
RMN1H (CDC13, 300 MHz) k: 7,22-7,34 (m, 5 H, PhH),
4,66-4,78 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,51 (s, 2 H, 0CH2Ph),
3,70-3,89 (m, 3 H, 0CH2P e H-2), 3,39-3,53 (m, 2 H, CH20Bn), 1,27-1,31 (m, 12 H, 4 x P0CHCH3) , e 1,16 (d, J = 6 Hz, 3 Η,· H-3).
y
MS (metano, DCI) m/e: 345 (MH+).
Exemplo 10 (S)-2-0-£(diisopropilfosfono)-metil J-1,2-propanodiol
Tratou-se uma solução de 8,20 g (23,8 mmoles) de (S)-1 -0-benzi 1 -2.-0-£ (diisopropilfosfono)-metil „7-1,2-propanodiol em etanol/ciclohexeno a 1:1 (80 ml) com 4,0 g de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão e aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 18 horas. Depois, filtou-se a mistura reaccional através de uma almofada de 1 (2,5 cm) de Celite e concentrou-se o filtrado in vacuo para se obterem 6,3 g do composto em título, sob a forma de um óleo incolor, transparente, que se utilizou na reacção seguinte sem purificação.
RMN1H (CDC13, 300 MHz) k : 4,66-4,81 (m, 2 H, 2 x x.POCH), 3,89 (dd, 2 = 8> 14 Hz, 1 H, OCHP), 3,55-3,81 (m, 3
H, OCHP, H-2, e CHOH), 3,46 (dd, J = 7, 12 Hz, 1 H, CHOH),
3,10 (br s, 1 Η, 0H), 1,25-1,32 (m, 12 H, 4 x POCHCHg), e
I, 10 (d, J = 6 Hz, 3 Η, H-3).
MS (metano, DCI) m/e: 255 (MH+).
Exemplo 11 (S)-2-0-Z7(di isopropilfosfono)-metilJ7-1-0-metano-sulfonil-1,2-propanodiol
Adicionaram-se 3,27 g (28,5 mmoles) de cloreto de meta-45/ no-sulfonilo, em uma porção única, a uma solução arrefecida com gelo de 23,8 mmoles de (S)-2-0-/7(diisopropilfosfono)-meti1J-1,2-propanodiol (utilizado impuro do Exemplo 10) em 100 ml de cloreto de metileno. Adicionaram-se, gota a gota, 3,61 g (35,7 mmoles) de trieti1amina, via seringa, durante 5 minutos. Deixou-se a pasta amarelo pálido resultante retomar a temperatura ambiente e, depois, agitou-se durante 14 horas. Verteu-se a mistura reaccional em 100 ml de água, separam-se as fases e extraiu-se a camada aquosa com 100 ml de cloreto de metileno. Lavaram-se as fases orgânicas reunidas com uma solução aquosa de hidrogéno-carbonato de sódio (75 ml) e com uma solução saturada de cloreto de sódio (75 ml),secou-se sobre cloreto de magnésio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para se obterem 8,3 g de um óleo cor de laranja. A purificação por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (acetato de etilo a 75%/hexano a 10:1) originou 6,49 g (82%) do composto em título, sob a forma de um óleo amarelo pálido.
0°: +9,62°, (c 0,69, CH30H).
RMN1H (CDC13, 300 MHz) S : 4,65-4,80 (m, 2 H, 2 x x POCH), 4,21 (dd, 0 = 4, 11 Hz, 1 H, CH20Ms), 4,14 (dd, 0 = =6, 11 Hz, 1 H, CH20Ms), 3,68-3,88 (m, 3 Η, 00Η?Ρ e H-2),
3,06 (s, 3 H, CH3S02), 1,30 (d, 0 = 6 Hz, 12 H, 4 x xR0CHCH3), e 1,21 (d, J = 6 Hz, 3 Η, H-3).
MS (metano, DCI) m/e: 333 (MH+).
Exemplo 12 (S)-2-amino-6-cIoro-9-£ 2-£(diisopropilfosfono)-metoxi J^-propi 1 J-purina
Adicionaram-se, gota a gota, 1,40 g (8,3 mmoles) de 2-amino-6-cloropurina a uma pasta de 0,25 g (dispersão em óleo a 80%; 8,3 mmoles) de hidreto de sódio em 50 ml de dimetilformamida à temperatura ambiente. Notou-se vigoroso borbulhar durante a adição. Após 30 minutos, tratou-se a solução amarela, transparente, com uma solução de 2,50 g (7,5 mmoles) de (S)-2-£-£(di i sopropilfosfono)-meti 1J-1-0-metano-sulfoni1-1,2-propanodiol em 5 ml de dimetilformamida e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 100°C. Após 5 horas, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna sobre gel de sílica (20:1, 2% a 4% a 8% de metanol/cloreto de metileno) para se obterem 1,89 (62%) do composto em título,soo a forma de um óleo viscoso amarelo pálido.
(br s, 2 H, NH2), 4,38-4,52 (m, 2 H, 2 x POCH), 3,89-4,16 (m, 3 Η, H-1' e H-2'), 3,77 (dd, 0=9,14 Hz, 1 H,
0CH2P), 3,64 (dd, J = 10, 14 Hz, 1 H, 0CH2P), e 1,08-1,18 (m, 15 H, 4 x POCHCH3 e H-3’).
-47- 1
RMN13C (DMSO-dg, 75 MHz) 8 : 159,8, 154,7, 151,8,
144,2 (C-8), 125,5 (C-5), 76,3 (d, 3Jr = 12 Hz, C-21),
C 3 P
71,6 (d, 2ΰ = 7 Hz, POCH), 63,9 (d, 1ΰ n = 170 Hz, c 3 p c, p
OCH2P), 48,3 (C-1 ' ), 24,2 (d, 3 J_c = 7 Hz, POCHCHg), 24,1 (d, 3Jr n = 7 Hz’ POCHCHJ, e 16,7 (C-31).
C 3 P ú
MS (metano, DCI) m/e: 406 (MH+)
UV (CHq0H).Xm : 310 nm (& = 7,800), 248 nm (0=4,700) Ο Π1Q X
Exemplo 13 (S)-9-£ 2-(fosfonometoxi)-propi1 J-guanina £(S)-21 -meti 1 -PMEGJ
A. (S)-2-amino-6-bromo-9-£~ 2 -(fosfonometoxi )-propi1 .J-purina
Tratou-se, gota a gota, com o auxílio de uma seringa, uma mistura de 1,80 g (4,40 mmoles) de (S)-2-amino-6-cloro-9-/? 2-2Γ (di i sopropi 1 f osf ono)-metox i _7-propi 1 J7-puri na em 15 ml de acetonitrilo, à temperatura ambiente, com 6,79 g (44,3 mmoles) de bromotrimeti1 si 1 ano. Agitou-se a solução amarela obtida, durante 16 horas e, depois, concentrou-se in vacuo. Co-evaporou-se o resíduo com acetonitrilo (2 x 25 ml), colocou-se sob vazio intenso durante 4 horas e, depois, tratou-se com 20 ml de água e 100 ml de acetona. Filtrou-se a pasta resultante e lavou-se o material recolhido com acetona e éter dietílico para se obterem 1,30 g (81%) do composto em título, sob a forma de um sólido amarelo pálido.
-48H (DMSO-dg, 300 MHz) O : 8,09 (s, 1 Η, H-8), 6,91 (br s, 2 H, NH2), 4,14 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 Η, H-1'), 4,02 (dd, J = 6, 14 Hz, 1 Η, H-1'), 3,83-3,93 (m, 1 Η, H-2*), 3,47-3,63 (m, 2 H, OCH^P), e 1,03 (d, J = 6 Hz, 3 Η, H-31).
MS (metano, DCI) m/e: 366 (MH+).
UV (CH~OH)Ày : 312 nm (ξ = 7,000), 248 nm (6= 3,400) □ Til α X
B. (S)-9-£ 2-(fosfonometoxi)-propi1J-guanina
Aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas uma pasta de 1,20 g (3,20 mmoles) de (^)-2-amino-6-bromo-9-£ 2-(fosfonometoxi)-propil_7-purina £ do passo l\J em 25 ml de uma solução aquosa de HC1 a 10%. Deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente, a solução amarelo pálido, transparente, resultante e concentrou-se in vacuo. Co-evaporou-se o resíduo com água ( 3 x x25 ml), dissolveu-se em água até um volume de 5 ml e tratou-se com 100 ml de etanol. Filtou-se a pasta resultante e dissolveu-se o sólido recolhido em água e 1iofi1izou-se para se obter 0,66 g (66%) do composto em título, sob a forma de um sólido branco: p.f.: 270°-272°C.
£or/D : +34,66°, (ç = 0,68, H20).
RMN1H (DMSO-dg, 300 MHz) ó : 10,75 (s, 1 H, NH), 7,74 (s, 1 Η, H-8), 6,45 (br s, 2 H, NJ±2), 5,67 (br s, 0H e Η£0) 4,01 (dd, J = 4,14 Hz, 1 H, H-1'), 3,91 (dd, J = 6,14 Hz,
H, H-1'), 3,77-3,82 (m, 1 Η, H-21), 3,44-3,58 (m, 2 H, 0CH2P) e 0,98 (d, J = 6 Hz, 3 H, H-31).
-49RMN13C (DMSO-dg, 75 MHz) ò : 157,1, 154,1, 151,9, 138,6 (C-8), 115,8 (C-5), 75,3 (d, 3J = 12 Hz, C-2'), 64,5 C 5 P (d, n = 165 Hz, OCH9P), 46,6 (C-1 '), e 16,9 (C-31).
C j p c.
MS (metano, DCI) m/e: 304 (MH+).
UV (H20)Xmax : 252 nm (è = 1 1,000), 278 nm (£ = =8,000);
(0,1 N Na0H)ky : 268 nm (6= 9,600);
HlaÁ (0,1 N NCl)>xmax : 254 nm (g= 10,600), 278 nm <S= =6,900).
Anal. Cale, para CgH1^NgOgP.1.66 H^O:
C, | 32,45; | H, | 5,19; | N, 21,03; | |
Encontrado : | c, | 32,45, | H, | 4,73; | N, 20,93. |
Exemplo 14 (R)-6-0-benzil-9-£~ 3-(benziloxi)-2-£ (diisopropilfosfono)-roetoxi J7-propi 1 J-guanina
Misturaram-se 13,8 g (31,5 mmoles) de (R)-3-£-benzi1 -2-0-J (diisopropilfosfono)-metilJ-1-0-(metano-sulfoni1)-glicerol, 9,07 g (37,8 mmoles) de 6-£-benzilguanina e 12,3 g (37,76 mmoles) de carbonato de césio em 150 ml de acetonitrilo anidro, sob atmosfera de azoto. Aqueceu-se a mistura, suavemente, sob refluxo durante 16 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e, depois, adicionaram-se 150 ml de cloreto de metileno ao resíduo. Removeu-se o material insolúvel por meio de filtração e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para se obter um resíduo que se purificou mediante cromatografia rápida sobre gel de sílica (primeira vez: cloreto de metileno: metanol = 30:1 a 10:1; segunda vez: cloreto de metileno: acetona = 2:1 a 0:1) para se obterem 10,86 g (59% de rendimento) do composto em título, sob a forma de uma massa espessa. 0 composto cristalizou após ficar em repouso à temperatura ambiente. Triturou-se o sólido obtido com éter dietílico para se obter o composto em título, sob a forma de cristais brancos: p.f.: 75°-79°C.
: +16,7° (c 1,02, CH2C12).
RMN1H (CDC13, 300 MHz) b: 7,67 (s, 1 Η, H-8),
7,45-7,52 e 7,20-7,35 (2 m, 10 H, ArH), 5,54 (s, 2 H,
6-0CH2Ph), 4,84 (br s, 2 H, NH2), 4,59-4,71 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,50 (s, 2 H, 3'-0CH2Ph), 4,30 (dd, J = 4,1, 14,4 Hz,
Η, H-11), 4,17 (dd, J = 6,5, 14,4 Hz, 1 Η, H-1'),
3,90-3,98 (m, 1H, H-2'), 3,83 (dd, J = 8,7, 13,6 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,75 (dd, J = 8,0, 13,6 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,50 (d, = 5,0 Hz, 2 H, CH20Bn), e 1,16-1?32 (m, 12 H, 4 x pochch3) .
RMN13C (CDC13, 75 MHz)-^ : 161,2, 159,5, 154,5, 140,7,
137,7, 136,7, 1 28,6. 128,4,128,3,128,0,127,9, 1 15,1, 78,8 (d’ 3dc,p = 11 Hz’ c-2')’ 73’5 (3'-0CH2Ph), 71,1 (d, 2JQ, =
Hz, POCH), 71,0 (d, 2J = 7 Hz, POCH), 68,8 e 67,8 C 9 P (C-31 e 6-0-CH2Ph), 64,9 (d, 1JC = 168 Hz, 0CH2P), 43,9 (C-1'), 23,8 (d, 3ú n = 4 Hz, POCHCHJ, e 23,7 (d, V n= = 4 Hz, P0CHCH3).
-51MS (FAB) m/e: 584 (MH+).
C, 59,68; H, 6,56; N, 11,99;
Anál. Calc. para C9QHoRNrOf-P:
38 5 6
Encontrado:
C, 59,29; H, 6,48; N, 12,09.
Exemplo 15 (R)-9-Z? 2-(diisopropilfosfono)-metoxi J7-3-hidroxipropi 1 7-guanina
Tratou-se uma solução de 4,00 g (5,85 mmoles) de 6-0-benzil-9-£ 3-(benzi 1oxi)-2-£ (diisopropilfosfono)-metoxiJ-propi1JZ-Quanina em etanol e ciclo-hexano (30 ml de cada) com hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (1,0 g). Aqueceu-se, suavemente, a mistura sob refluxo durante 3 dias. Recolheu-se o catalisador por meio de filtração, ferveu-se em 100 ml de metanol durante 2 minutos e filtrou-se a pasta resultante. Repetiu-se o processo 3 vezes. Concentraram-se os filtrados reunidos sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por meio de cromatografia rápida sobre gel de sílica (cloreto de metileno: metanol = 10:1 a 5:1). Recristalizou-se o composto impuro com metanol-acetato de etilo para se obterem 2,16 g (92% de rendimento) do composto em título, sob a forma de um sólido cristalino.
g°: +23,7° (c 1,95, CH30H).
RMN1H (CD3OD, 300 MHz) : 7,49 (s, 1 Η, H-8), 4,65 (s, 2 H, NH2), 4,34-4,46 (m, 2 H, 2 x POCH), 4,05 (dd, J =
-52=4,0, 14,5 Hz, 1 Η, H-11), 3,95 (dd, J = 6,6, 14,5 Hz, 1 H,
H-1 '), 3,71 (dd, J = 8,9, 13,8 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,63 (dd, J = = 9,5, 13,8 Hz, 1 H, 0CH2P), 3,58-3,66 (m, 1 Η, H-21), 3,39 (dd, J = 5,0, 12,2 Hz, 1 Η, H-31), 3,33 (dd, J = 5,0, 12,2 Hz, 1 Η, H-3'), e 1,00-1,10 (m, 12 H, 4 x POCHCH3).
RMN13C (CD30D, 75 MHz) à : 159,8, 155,7, 153,7, 140,9,
117,4, 81,9, (d, 3Jp n = 12 Hz, C-2'), 73,3 (d, 2Jr n = 6 Hz, b 9 μ t, μ
POCH), 65,0 (d, 1J n = 169 Hz, OCH9P), 61,5 (C-3') , 44,6
C 5 P c (C-1 1 ) , e 24,1 (d, 3J n = 4 Hz, POCHCHJ.
C 5 P □
Recristalizou-se uma amostra do composto sólido com água para se obterem cristais do composto em título.
Anãl. Cale.para C^5H2gN30gP.0,25 H20:
C, 44,28; H, 6,56; N, 17,21; Encontrado : C, 44,23; H, 6,44; N, 17,36.
Exemplo 16 (R)-9-Z*3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)-propi1 J-guanina £ (R)-HPMPGj
Tratou-se uma solução de 0,20 g (0,50 mmole) de (R_)-9-C 2-£ (diisopropiIfosfono)-metoxi J-3-hidroxipropil _7-9uanina em 5 ml de acetonitrilo anidro com 0,99 g (6,45 mmoles) de brometo de trimeti1 si 1ilo, sob atmosfera de azoto. Protegeu-se a solução resultante da luz e agitou-se à temperatura ambiente durante 14 horas. Eliminou-se o dissolvente sob pressão reduzida e secou-se o resíduo sob vazio. Adicionaram-se 1 ml de água
-53e 4 ml de acetona ao resíduo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante a noite e depois, eliminou-se o dissolvente. Triturou-se o resíduo com cloreto de metileno e filtrou-se. Recristalizou-se o sólido recolhido com uma mistura de água-metanol para se obterem 127 mg (80% de rendimento) do composto em título, sob a forma de cristais brancos: p.f.:
249°C (dec.).
D : +32,3° (ç 1,11, H20).
RMN1H (DMSO-dg, 300 MHz) δ: 7,73 (s, 1 Η, H-8), 6,49 (br s, 2 H, NH2), 4,17 (dd, J = 4,1, 14,3 Hz, 1 Η, H-1'),
3,98 (dd, J = 6,6, 14,3 Hz, 1 Η, H-1'), 3,61-3,73 (m, 1 H, H-2'), 3,64 (dd, J = 8,9, 13,3 Hz, 1 H, OCH2P), 3,58 (dd, J= = 9,3, 13,3 Hz, 1 H, 0CH2P), e 3,32-3,45 (m, 2 H, H-31).
RMN13C (DMSO-dg, 75 MHz) δ: 157,1, 154,1, 151,6,
138,6, 115,9, 80,5 (d, 3J n = 10 Hz, C-2'), 65,6 (d, 1J n_ = 161 Hz, 0CH2P), 60,2 (C-31) , e 43,2 (C-1 ' ).
Anál. Cale» para CgH^NgOgP:
C, 33,48; H, 4,23; N, 21,59;
Encontrado: C, 33,86; H, 4,42; N,21,93.
Exemplo 17 (S)-6-0-benzi1-9-ΖΓ 3-(benziloxi)-2-Z?(dietilfosfono)-metoxi JT- propi 1 J-guanina
Seguindo o processo geral descrito no Exemplo 14 e uti-
lizando (S)-3-£-benzi1-2-0 -£(dietilfosfono)-metilJ7-1-£-(metano-sulfoni1)-glicerol, como composto inicial, obteve-se o composto em título.
20 foijg : -24,05°, (c, 1,2, CHgOH).
RMN1H (CDC13, 300 MHz) b: 7,64 (s, 1 H, H-8),
7,23-7,49 (m, 10 H, 2 x PhH), 5,52 (S, 2 H, 6-0-CH2Ph), 4,87 (s, 2 H, NH2), 4,50 (s, 2 H, 0CH2Ph), 4,30 (dd, J = 4, 14 Hz, 1 H, H-1'), 3,73-4,17 (m, 8 H, H-1' , H-2', 0CH2P, e 2* x P0CH2), 3,49-3,53 (m, 2 H, CH20Bn), 1,25 (t, J = 6 Hz, 3 H, P0CH2CH3), e 1,20 (t, J = 6 Hz, 3 H, P0CH2CH3).
RMN13C (CDC13, 75 MHz) b : 161,7, 159,9, 155,0, 141,2 (C-8), 138,2, 137,1, 129,1, 128,9, 128,9, 128,8, 128,5,
128,4, 115,8, C-5), 79,4(d,3J n = 12 Hz, C-21), 74,0 (OÇH2Ph), 69,3 e 68,3 (OCH?Ph e C-3'), 64,6 (d, 1J n = ,165 Hz, OCH?P), 62,8 (d, 2J n = 6 Hz, POCHJ, 62,7 (d, 2Jr n = 6 Hz’ POCH?), 44,4 (C-11), e 16,6 (d, 3J n = 6 u 3 μ c. l , μ
Hz, P0CH2CH3).
MS (metano, DCI) m/e: 556 (MH+).
UV (CHnOH)X' : 284 nm (S= 11,100).
O íu aX
Exemplo 18 (S)-9-£ 3-hidroxi-2-£ (dietilfosfono)-metoxi J-propil 3-guanina
Seguindo o procedimento geral descrito no Exemplo 15 e
utilizando o composto do Exemplo 17 como composto inicial, obteve-se o composto em título.
20
W D : -29,54° (ç 1,3, CH30H).
RMN1H (DMSO-dg, 300 MHz) & : 10,55 (s, 1 H, NH), 7,60 (s, 1 H, H-8), 6,45 (s, 2 H, NH^), 4,92 (t, J = 5 Hz, 1 H, exch, OH), 4,11 (dd, J = 4, 15 Hz, 1 Η, H-1'), 3,73-4,02 (m, 8 Η, H-1 1 , H-2', OCH2P, e 2 x P0CH2), 3,44 (aparente t, J = = 5 Hz, 2 Η, H-3'), 1,17 (t, J = 6 Hz, 3 H, P0CH2CH3), e
1,14 (t, J = 6 Hz, 3 H, P0CH2CH3).
RMN13C (DMSO-dg) S: 157,4, 154,0, 151,9, 138,5 (C-8), 116,5 (C-5), 80,5 (d, 3Jr n = 12 Hz, C-2'), 63,0 (d, 1J n = ? p l j p =150 Hz, 0CH2P), 62,0 (d, 2JC = 6 Hz, POÇHg), 61,8 (d, 2n = 6 Hz, POCM, 60,1 (C-31), 43,4 (C-1 ' ), e 16,2 (d,
C 5 P L 3JC p = 6 Hz, P0CH2ÇH3).
MS (FAB) m/e: 376 (MH+).
UV (CHqOH)A/ mav : 254 nm (6 = 12,700).
O HlaA
Anal. Calc.para C13H22N50gP.0.75 H20:
C, 40,16; H, 6,09; N, 18,01; Encontrado : C, 40,21; H, 5,71; N, 17,82.
Exemplo 19 (S)-9-£ 3-hidroxi-2-(fosfonometoxi)-propi1 7-guanina
Z7 (S)-HPMPGJ
-56Seguindo o precedimento geral descrito no Exemplo 16 e utilizando o composto do Exemplo 18, como composto inicial, obteve-se o composto em título.
, 20 D : -35,83° (ç 0,49, H20).
RMN1H (DMSO-dg, 300 MHz) 11,10 (s, 1 H, NH), 8,46 (s, 1 Η, H-8), 6,85 (s, 2 H, NH^), 4,25 (dd, J = 3, 14 Hz, 1 Η, H-1'), 4,04 (dd, J = 8, 14 Hz, 1 Η, H-11), e 3,23-3,74 (m, 5 H, H-2', 0CH2P, e 2 x H-3').
) RMN13C (DMS0-d6, 75 MHz) à : 154,9, 154,7, 150,5,
138,1 (C-8), 110,9 (C-5), 79,7 (d, 3J = 12 Hz, C-21),
C 5 P
65,3 (d, 1J n = 160 Hz, OCH-P), 60,1 (C-31), e 44,5 C j p l.
(C-11).
MS (FAB) m/e: 320 (MH+).
UV (H20)À/max: 252 nm ( £ = 10,000).
Anál. Cale, para 5 :
| C, 33,86; H, 4,42; N, 21,94;
Encontrado: C, 33,59; H, 4,34; N, 21,72.
Exemplo 20 (R)-1, 2-propanodiol composto em título pode preparar-se a partir do ácido (R) láctico, utilizando um procedimento semelhante ao de
-57C. Melchiorre (Chem. Ind., (1976) 218).
D :-17,3° (puro)
Exemplo 21 (R)-1-0-Γ p -(metoxifeni 1 )-difenilmeti1 J -1,2-propanodiol
Adicionaram-se 234 g (2,31 mmoles) de trietilamina e 1 g (8 mmoles) de 4-dimetilaminopiridina a 80 g (1,05 moles) de (R)-1,2-propanodiol em uma mistura de acetato de etilo e cloreto de metileno (2:1; 0,8 litro), sob atmosfera de azoto.
A esta mistura adicionaram-se 356,5 g (1,16 moles) de ja-ani si lclorodifeni lmetano à temperatura de 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 0°C durante 30 minutos e, depois, à temperatura ambiente durante 15 horas. Separou-se o sólido por meio de filtração. Eliminou-se o dissolvente do filtrado por arrastamento de vapor ( Stripped ) e colocou-se o resíduo numa coluna de 500 g de gel de sílica e eluíu-se com uma mistura de acetato de etilo: hexano (1:5 a 1:2). Recolheram-se 366,6 g do composto em título, impuro, que se secaram sob vazio e se utilizaram sem mais purificação.
RMN1H (300 MHz, CDC13) S : 7,45-7,15 (m, 12 H, ArH), 6,83-6,80 (M, 2 H, ArH), 4,00-3,90 (m, 1 H, H-2), 3,77 (s, 3 H, OCH3), 3,10 (dd, J = 3,4, 9,2 Hz, 1 Η, H-1), 2,95 (dd, J= = 7,9, 9,2 Hz, 1 Η, H-1), 2,35 (br d, 1 Η, 0H), 1,07 (d, J =
6,4 Hz, 3 H, H-3).
-58RMN13C (300, CDC13) ò; 158,8, 144,6, 135,7,
130,5, 128,0, 127,7, 127,1, 113,2, 86,3, 68,8 (1-C), 67,0 (2-C), 55,1 (OÇH3), 18,7 (3-C).
Exemplo 22 (R)-2-0-A(diisopropilfosfono)-meti 1 J7-1»2-propanodiol
Adicionaram-se 24 g (0,80 mole; 80% em óleo mineral) de hidreto de sódio, em cinco porções, a uma solução de 232 g (0,66 mole) de (_R)-1 -0-£ p-(metoxifeni 1)-difeni Imeti I J-1,2-propanodiol, impuro, do Exemplo 21, em 1 litro de tetra-hidrofurano anidro à temperatura de 0°C, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 30 minutos e, depois, aqueceu-se sob refluxo durante 5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional resultante até à temperatura de 0°C e adicionaram-se, por meio de uma cânula, 280 g (0,80 mole) de uma solução de diisopropilfosfonato de tosi loximeti lo em 300 ml de tetra-hidrofurano anidro. Agitou-se a mistura em um banho de gel e aqueceu-se lentamente, até à temperatura ambiente durante mais de uma noite (18 horas). Filtrou-se a pasta castanha resultante, através de uma almofada de Celite e lavou-se com cloreto de metileno. Após a eliminação do dissolvente, filtrou-se o resíduo através de uma coluna de gel de sílica e eluiu-se com misturas de acetato de etilo e hexano (1:5 a 1:0) para se obter um composto impuro de (R)-2-£-/T(diisopropilfosfono)-metil_7-1-£-/’p-(metoxifeni 1)-difeni Imeti 1 J-\,2-propanodiol, sob a forma de um óleo.
-59RMN1Η (300 MHz, CDC13) ô : 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 3 H,
ArH, 7,33-7,15 (m, 9 H, ArH), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, ArH), 4,80-4,56 (m, 2 H, 2 x POCH), 3,86 (dd, 0 = 9,1, 13,6 Hz, 0CH2P), 3,76 e 3,88-3,76 (s, sobre m, 4 H, OCH3 e 0CH2P), 3,77-3,68 (m, 1 H, H-2), 3,16 (dd, J = 5,9, 9,6 Hz, 1 H,
H-1), 3,01 (dd, J = 4,1, 9,6 Hz, 1 Η, H-1), 1,32-1,27 (m,
H, P0CHCH3), 1,14 (d, J = 6,1 Hz, 3 Η, H-3).
RMN13C (300 MHz, CDC13) : 158,6, 144,6, 135,7,
130,4, 128,5, 127,8, 126,8, 113,0, 86,2, 77,4, (d, 3J n =
C 5 P i12 Hz, C-2), 70,7 (t, 2J„ n = 6 Hz, POCH), 67,0 (1-C), 64,1
L j p (d, 1dC}p = 169 Hz, 0ÇH2P), 54,9 (0ÇH3), 23,8 (d, 3JCjp = 3 Hz, POCHCH3), 23,7 (d, 3JC = 3 Hz, P0CHCH3), 16,8 (3-C).
Adicionaram-se 21 g de ácido 10-canforsulfónico a uma solução de (R)-2-0-£ (di i sopropi 1 f osf ono)-met i 1 _7-1-0-p-(metoxifeni1)-difenilmeti1,2-propanodiol, impuro, em 1,8 litros de metanol. Aqueceu-se a solução sob refluxo durante 7 horas. Após a evaporação do dissolvente, purificou-se o resíduo por meio de uma coluna cromatográfica sobre gel de sílica (primeira vez; acetato de etilo: hexano = 1:2 a 1:0 e, depois, acetato de etilo: etanol = 10:1; segunda vez, cloreto de metileno: acetona = 5:1 a 0:1) para se obterem 40,8 g (24% de rendimento) do composto em título, sob a forma de um óleo, que é idêntico ao composto do Exemplo 4.
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕE1.- Processo para a preparação de (R)-9-[2-(fosfono-metoxi)-propil]-guaninas de fórmulaO flCH3 (I) (R)-2’-metil-?MEG e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e produtos de solvatação, caracterizado pelo facto de se hidroli--61sar um composto de fórmula geral n na qualR representa um grupo protector fosronado; e, eventualmente, de se salificar o produto obtido.
- 2.teri2ado peloProcesso de acordo com a reivindicação 1, caracfacto de se realizar a hidrólise por fases.
- 3,- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se realizar a hidrólise com um halogeno-trimetilsilano, a uma temperatura próxima da temperatura ambiente e de se tratar, em seguida, com um ácido -ou com uma baA Requerente declara terem sido depositados os primei ros pedidos da referida patente nos Estados Unidos da América, em 20 de Abril de 1990, sob o Ns 07/511,690 e em 20 de Abril de 1990, sob o Ns 07/513,307, cujas prioridades reivindica, sendo inventores:- Kuo-Long Yu, cidadão de Taiwan, Joanne J. Bronson e John C. Martin, norte-americanos, residentes, respectivamente, em 365 Mather Street Apt. ^69, Hamden, CT 06514, Estados UnidosO Agente Oficiai da Propriedade íncusíríal
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US51330790A | 1990-04-20 | 1990-04-20 | |
US51169090A | 1990-04-20 | 1990-04-20 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT97407A PT97407A (pt) | 1992-01-31 |
PT97407B true PT97407B (pt) | 1998-08-31 |
Family
ID=27057310
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT97407A PT97407B (pt) | 1990-04-20 | 1991-04-18 | Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0452935B1 (pt) |
JP (1) | JP3172801B2 (pt) |
KR (1) | KR100188554B1 (pt) |
AT (1) | ATE124050T1 (pt) |
AU (1) | AU643987B2 (pt) |
CA (1) | CA2040854C (pt) |
DE (1) | DE69110528T2 (pt) |
FI (1) | FI911875A (pt) |
IE (1) | IE68415B1 (pt) |
PT (1) | PT97407B (pt) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5356886A (en) * | 1990-07-19 | 1994-10-18 | Beecham Group P.L.C. | Antiviral phosphono-alken derivatives of purines |
AU2641192A (en) * | 1991-09-24 | 1993-04-27 | Wellcome Foundation Limited, The | Therapeutic nucleosides |
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
US6005107A (en) * | 1992-12-23 | 1999-12-21 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral compounds |
US6444656B1 (en) | 1992-12-23 | 2002-09-03 | Biochem Pharma, Inc. | Antiviral phosphonate nucleotides |
GB9226879D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Iaf Biochem Int | Anti-viral compounds |
US5877166A (en) * | 1996-04-29 | 1999-03-02 | Sri International | Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents |
PT1301519E (pt) * | 2000-07-21 | 2015-06-11 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato e métodos para selecionar e preparar os mesmos |
EP3578563B1 (en) | 2011-12-22 | 2021-04-14 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
KR200488845Y1 (ko) * | 2019-03-12 | 2019-07-31 | 임병철 | 엔진 구동 교육 장치 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
IL84477A (en) * | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
-
1991
- 1991-04-18 DE DE69110528T patent/DE69110528T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-18 FI FI911875A patent/FI911875A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-04-18 PT PT97407A patent/PT97407B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 AT AT91106239T patent/ATE124050T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-18 EP EP91106239A patent/EP0452935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-19 JP JP17907591A patent/JP3172801B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-19 KR KR1019910006290A patent/KR100188554B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-19 AU AU75171/91A patent/AU643987B2/en not_active Expired
- 1991-04-19 IE IE132191A patent/IE68415B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-19 CA CA002040854A patent/CA2040854C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR100188554B1 (ko) | 1999-06-01 |
AU643987B2 (en) | 1993-12-02 |
AU7517191A (en) | 1991-10-24 |
EP0452935A1 (en) | 1991-10-23 |
IE68415B1 (en) | 1996-06-12 |
IE911321A1 (en) | 1991-10-23 |
ATE124050T1 (de) | 1995-07-15 |
FI911875A (fi) | 1991-10-21 |
CA2040854A1 (en) | 1991-10-21 |
DE69110528D1 (de) | 1995-07-27 |
PT97407A (pt) | 1992-01-31 |
KR910018393A (ko) | 1991-11-30 |
FI911875A0 (fi) | 1991-04-18 |
CA2040854C (en) | 2000-11-21 |
JP3172801B2 (ja) | 2001-06-04 |
EP0452935B1 (en) | 1995-06-21 |
JPH0539297A (ja) | 1993-02-19 |
DE69110528T2 (de) | 1996-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI243176B (en) | Chemical compounds comprising nucleoside phosphoramidates, their preparation and their therapeutic uses, and pharmaceutical compositions comprising the compounds | |
US7018989B2 (en) | Chemical compounds | |
US8193167B2 (en) | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof | |
US6767900B2 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
JP3172803B2 (ja) | 抗ウィルス(ホスホノメトキシ)メトキシプリン/ピリミジン誘導体 | |
US6194398B1 (en) | Phosphonate nucleotide compound | |
JPS6254118B2 (pt) | ||
US5302585A (en) | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents | |
PT98198B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do acido 9-purinil-fosfonico e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
PT94041B (pt) | Processo para a preparacao de analogos de nucleosidos, em particulares derivadosde fosfonometoximetiloxi-purina/pirimidina e derivados de 4'-fosfonometoxitetra-hidrofuranil-1'purina/pirimidina, com accao anti-viral e anti-tumoral e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
JP3497505B2 (ja) | 抗ウイルス性非環式ホスホノメトキシアルキル置換アルケニル及びアルキニルプリン及びピリミジン誘導体 | |
PT90478B (pt) | Processo para a preparacao de derivados da purina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
PT97407B (pt) | Processo para a preparacao de (r)-9-{2-(fosfono-metoxi)-propil}-guanina | |
PT89098B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de guanina | |
NO833526L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av guanidinderivater med anti-virus-virkning | |
JP3148139B2 (ja) | ホスホナートヌクレオチド化合物 | |
PT86156B (pt) | Processo para a preparacao de derivados fosfonometoxialquilenicos de bases purinicas e pirimidinicas e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910912 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980506 |
|
MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20130506 |