JPS62174097A - ヌクレオシド類縁体およびその製造法、ならびに抗ウイルス剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は遺伝子工学あるいは生化学分野等においてプリ
ンヌクレオシドに代えて使用しうるプリンヌクレオシド
のカーボサイクリックアナログを提供するものである。

従来の技術 プリンヌクレオシドのカーポザイクリックアナログの例
として、次式 において、Ｙ′がアデニン−９−イルであるアリステロ
マイシンしケミカル・コミュニュケーションズ（Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、　８５
２（１９６７）］、またＹ′がヒポキザンヂンー９−イ
ルである化合物［ケミカル・アンド・ファーマシュティ
カル・ブレティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　＆　　Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ）、　２４．
２６２４（１９７６）］が知られている。」−記の各化
合物はアデノシンおよびイノノンのそれぞれカーボザイ
クリックアナログである（以下の記載においてカーボザ
イクリックアナログをＣ−アナログと略記することがあ
る）。

−３＝ 発明が解決しようとする問題点 アリステロマイシンで代表されるシクロペンクン・ジオ
ール系プリンヌクレオシド・アナログは既に通常のプリ
ンヌクレオシドの関与する各種酵素系において基質とし
て有効に働くことが証明されている［ジャーナル・オブ
・バイオケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　７３．９４５（１９７３））］
。

最近さらにプリンヌクレオシドのＣ−アナログは抗ウィ
ルス剤として注目されている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ）、　　２２７．１２９６　（１９１１５）］。一
方、２′−デオキンプリンヌクレオチドのＣ−アナログ
をＤＮＡ中に含むものはデオキシアデノシンを含むもの
に比較して遺伝子操作上有利な特徴を有している［ヌク
レイツク・アシヅ・リサーチ、シンポジウムシリーズ　
ｌｉｏ、１６．１４１頁（１９８５）。

特願昭５９−７３８２２および特願昭５９−２５８７８
９］。

しかしながら、デオキシグアノシンのＣ−アナログやグ
アノシンのＣ−アナログについては、未だ未検討の分野
も多く、さらに各種Ｃ−アナログを合成し、評価するこ
とが重要な課題となっている。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記のような状況下で、新規でかつ有用
なプリンヌクレオシドのＣ−アナログを得るために種々
検討し、本発明を完成したものである。

すなわち、本発明は （１）一般式［１］ （式中、Ｒ１およびＲ２は保護されていてもよい水酸基
を、Ｘは水素または保護されていてもよい水酸基を、Ｙ
はグアニン−９−イル、イソグアニン−９−イルまたは
ヒポキサンチン−９−イルをあられし、Ｘが保護されて
いてもよい水酸基のときＹはヒポキサンチン−９−イル
ではない）で示される化合物、 （２）一般式ＥＵコ （式中、Ｒ，およびＲ２は保護されていてもよい水酸基
を、Ｘは水素または保護されていてもよい水酸基をあら
れす）で示される化合物をプリン環形成反応に付するこ
とを特徴とする一般式［１］で示される化合物の製造法
、および （３）一般式 （式中、Ｘ、は水素または水酸基を、Ｙはグアニン−９
−イル、イソグアニン−９−イルまたはヒポキサンチン
−９−イルをあられし、Ｘ：が水酸基のときＹはヒボキ
サンチン−９−イルではない）で示される化合物を含有
してなる抗ウィルス剤、および （４）Ｙがグアニン−９−イル、ＸＩが水素である化合
物を含有してなる上記第（３）項記載の抗ウィルス剤に
関するものである。

一般式［Ｉ］および［Ｕ］の化合物において、ＲＩ。

Ｒ２およびＸが水酸基保護基であるときの該保護基とし
ては、アルカリ性条件下で安定なものが望ましい。たと
えば、炭素数３〜１ｏのアルキルシリル（例、ｔ−プチ
ルジメヂルシリルなど）、テトラヒドロフラニルおよび
炭素数４〜７のテトラヒドロフラニル誘導体、テトラヒ
ドロピラニルおよび炭素数５〜８のテトラヒドロピラニ
ル誘導体（例、メトキシテトラヒドロピラニルなど）、
炭素数３〜１０のアルコキンアルキル（例、エトキシエ
チル、メトキシエチルなど）、トリチルおよびその置換
体（例、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチルな
ど）等が例示される。

一般式［１］の化合物は一般式［ｎ’ｌｌの化合物をプ
リン環形成反応に付すことによって得られる。該プリン
環形成は複素環化学において公知である反応方法を利用
することによって実施できる。たとえば、一般式［Ｔ］
においてＹがヒポキサンチン−９−イルの化合物は次の
方法により得られる。すなわち、一般式［１１］の化合
物をナトリウム・アルコラード（例えばエチラート、メ
チラート、三級ブチラードなど）中、各種エステル（例
、炭素数２〜２０の鎖状または分枝状の脂肪酸または炭
素数７〜３０の芳香族カルボン酸と炭素数１〜ｌＯのア
ルコールとのエステル）と加熱反応させることによって
２−アルキル、２−アリル（Ａｒｙｌ）（ｔ’！換イノ
シンあるいは２′−デオキシイノシンの各Ｃ−アナログ
としたり、あるいはホルムアミド、ギ酸と加熱してイノ
シンあるいは２′〜デオキンイノシンの各Ｃ〜アナログ
とすることもできる。ピリジン中フェニルイソチオシア
ナートあるいはキサントゲン酸カリと加熱して、２−メ
ルカプトイノシンあるいはその２′−デオキシ体の各Ｃ
−アナログとしたのち、２−ハロゲン体（例、クロル体
、ブロム体）を経由して２−アルコキシ体（例、メトキ
シ、エトキシ、ブトキシ体）あるいは２−置換アミノ体
（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、
ジエチルアミノ、シクロへキシルアミノ、モルホリノ体
）とすることも可能である。

一般式［１］においてＹがグアニン−９−イルである化
合物は上記２−メルカプトイノシンあるいはその２′−
デオキシ体の各Ｃ−アナログを経る方法［Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、　１９．５７６（１９７１）］
が採用できる。また、［ニュクレイック・アシッド・リ
サーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄｓ　Ｒｅｓ、）、　
３，２５１（１９７６）］に記載の方法に準じて、たと
えば一般式［■］の化合物にアセトン中ベンゾイルイソ
チオシアナートを煮沸下に反応させ、得られるペンゾイ
ルイソヂオ尿素誘導体にアセトン−炭酸カリ混合物中で
ヨウ化メチルあるいは水酸化ナトリウム水溶液中ジメチ
ル硫酸を用いてメチル基を導入し、更に約２〜６Ｎ−水
酸化ナトリウム中加熱閉環する方法も採用されうる。

一方、上記ベンゾイル・メチルイソヂオ尿素体を比較的
低濃度のアルカリ溶液、例えば０．１〜ＩＮ程度の水酸
化ナトリウムで加熱閉環すると、一般式［＋１でＹがイ
ソグアニン−９−イルである化合物が得られる。

次に、一般式［Ｔ］の化合物におけるトリチル基や各種
エーテル型等の水酸基保護基は各種有機酸（例、酢酸、
トリクロル酢酸、ンクロル酢酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルポン酸）や各種無機酸［例、塩酸、硫酸、
各種ルイス酸（臭化亜鉛、塩化アルミニウムなど）］に
よって常法により容易に除去できる。シリル系の水酸基
保護基は上記のような酸によって脱離せしめることも可
能であるが、フッ化テトラブヂルアンモニウムの使用に
よって更に緩和な条件で除去できる。

本発明の製造法において用いられる一般式［１１］の化
合物は、一般式［ＩＴ］ （式中、Ｒ，、ｒ（、およびＸは前記と同意義を、また
Ｒ３はアルコキンメチル基をあられす）で示されろ化合
物をアルカリで処理することによって得られる。

Ｒ３で示されるアルコキンメチル基は、一般に炭素数２
〜７の範囲のもの、たとえばメトキノメチル、エトキン
メチル、プロボキシメヂル、フェノキツメチルなどが例
示されるが、特にメトキンメチル基が有用である。

」−記におけるアルカリ処理には水酸化アルカリを好ま
しく用いろことができ、たとえば約ＩＭ〜５Ｍの水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液、あるいはこれ
らアルカリ溶液と中性の水溶・　　−１１− 性有機溶媒（アルコール類、ジオキサンなど）との混液
中で約６０°から２００°Ｃの範囲で加熱することによ
り実施てきる。このときの反応時間は通常１０分から２
時間程度である。

上記の反応において用いられる一般式［ＴＩＴ］の化合
物は、アリステロマイシンのアデニン環をヒボキザンチ
ン環に変換せしめ［ケミカル・ファーマシュティカル・
ブレティン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ）。

２４、２６２４（１９７６）］、得られた化合物に必要
に応じてＲ＋　、　Ｒ２およびＸて示される水酸基保護
基を導入し、またＲ３で示されるアルコギンメチル基を
導入することによって得られる。

水酸基保護基の導入は、自体公知の方法［例えば、カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリイ（Ｃａｎ、
Ｊ、Ｃｈｅｍ、）、　６０．１１１（１９８２）］で行
うことができ、該保護基を有している場合は前記アルカ
リ処理による′ヒボキサンヂン環の開環反応後の精製に
際して便利である。たとえば、この保護基の導入はピリ
ジン、ジメチルホルムアミド。ジクロルメタン、クロロ
ホルム、ジオキザン、エチルエーテル、アセトニトリル
、ジメチルスルホキノド。ニトロメタンなどの有機溶媒
中、トリチル−、メトキシ−トリチル−、ジメトキシ−
トリデル−クロリドあるいはジメチル・ターンアリーブ
ヂルンリルクロリドなどのアルキルシリルクロリド又は
ビニル・エチルエーテル、ジヒドロピランなどのビニル
エーテル類を反応させることによって行なわれる。

一般式［ＴＩＩ］においてＸが水素である化合物はあら
かじめＲ１あるいはＲ２の水酸基を保護したのち、Ｘ位
の水酸基をチオカルボニル化あるいはフェニルヂオ酢酸
エステルとしたのち有機錫ヒドリドを用いてラジカル的
に２′−デオキン化することにより得られ、「ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリ＝（Ｊ、Ｏｒｇ、
Ｃｈｅｍ、）、　４７．４８５（１９８２）ｊに記載の
方法を利用することができる。

次に、Ｒ３で示されるアルコキンメチル基の導入は、た
とえば「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
ザイエティ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、　２４
゜２６２４（１９７６）Ｊに記載の方法に準じて実施で
きる。

本アルコキシメヂル基の導入は前述のヒボキザンヂン環
の開環を比較的緩やかな条件で行うことができ、またそ
の後の処理においてＲ３が単なるアルキル暴である場合
に比較して容易に除去できろ点において有利である。以
」二の方法によって、一般式［１１Ｔ］の化合物を得る
ことができる。

本発明の一般式［１′］の化合物は抗ウイルス性を有す
るものであり、たとえばヘルペスウィルス（Ｉ型、■型
）、アデノウィルス、ワクシニアウィルスなとに有効で
ある。本化合物は、抗ウィルス剤として、動物とりわけ
哺乳動物（たとえば、ウサギ、ラット、マウスなどの実
験動物：イヌ、ネコなどの愛玩動物、ヒト）のウィルス
病の治療に使用することができる。

本発明化合物を」１記の治療の目的で使用する場合、そ
れ自体あるいは適宜の薬理的に許容される担体、賦形剤
、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、水
剤、乳化剤、軟膏剤、注射剤等の剤型で経口的または非
経口的に投与することができる。上記の担体としては、
たとえば乳糖。

デンプン、鉱油１石油ゼリー、ポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、注射用食塩水などがあげられ
、用途によって使いわけられる。

投与量はウィルスの種類、症状、投与対象、投与方法な
どによって異なるが、たとえば成人のヘルペスウィルス
の感染症の場合、１日約１．０〜１０ｍｇを１〜３回に
分１：Ｉて静脈内に投与するのが好ましい。また経口的
に投与するためには、１０ｍｇ−１００ｍｇ／　１回を
１〜３回に分けて投与するのが望ましい。

害Ｕ 以下に、試験例、参考例および実施例を示し本発明をさ
らに具体的に説明する。

参考例１ ９−［（ＩＲ，２３，３ｒ（，４Ｒ）−４−メチル−２
＝ヒドロキン−３，６−（テトライソプロビルジシロキ
サニル）ジオキシ−シクロペンタン−１−イル］ヒボキ
ザンチンの合成 イノシンのＣ−アナログ［一般式（１）でＲ，、Ｒ３お
よびＸが水酸基でＹがヒボキサンチン−９−イルの化合
物］（］Ｏｇ、　３７．５ｍｍｏｌ）を２００ｍ１の無
水ＤＭＦに溶かし、１．３−ジクロロ−１，１，３，３
−テトライソプロピルジシロキサン（１，３ｍ１．４］
、ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１１，３ｇ、　１６５ｍ
ｍｏｌ）とを加えた後、室温下２．５ｈｒかくはんした
。反応液を水２１２に滴下し生じた沈澱をろ取し、水洗
した後、さらに素早くジエチルエーテルで洗浄し、乾燥
後、白色粉末状の化合物（ｔ７．２ｇ）を得た。さらに
一部をジクロロメタンから再結晶し結晶を得た。ｍｐ　
１３５−１．３８参考例２ １−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−２−
ベンゾイルチオカルボニルオキシ−３，６−（テトライ
ソプロビルジシロキサニル）ジオキンシクロペンタン−
１−イル］ヒポキザンチンの合成参考例１で得た化合物
（１１，２ｇ、　２２．３ｍｍｏｌ）を３００ｍ１の無
水アセトニトリルに溶かし、ジメチルアミノピリジン（
１５，８ｇ、　５３．５ｍｍｏｌ）とフェノキシチオカ
ルボニルクロリド（５ｇ、　２９ｍｍｏ＋）を加え、室
温下７ｈｒかくはんした。減圧下に溶媒を除いて得られ
る残留物を２５０ｍ１のクロロホルムに溶かし、０．５
Ｍのリン酸二水素カリウム溶液（２５０ｍｌ　Ｘ　２　
）で洗浄、続いて水洗（２００ｍｌ）　、乾燥後（無水
硫酸ナトリウム）減圧層線して、黄色シロップ状物質を
得た。

これをソリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ、溶媒：
ＣＨＣｌ３およびＣｌＩＣ１，３／Ｍｅ０１１＝　６０
／１）で精製し淡黄色ガラス状の化合物（１３，０ｇ）
を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣ１ａ）δｐｐｍ：　１
．０−１．２３（２８Ｈ，ｍ）。

２．１３−２．４３（３Ｈ，ｍ、Ｈ４’、［５’）、３
．９３−４．１０（２Ｈ，ｍ。

Ｈｅ’）、　４．８０　５．２０（２Ｈ，ｍ、Ｈ＋’、
Ｈ３’）、　６，００　６．２０（ＩＨ，ｍ、Ｈ，’）
、　７．０３−７．５０（５Ｈ，ｍ）、　７．８７（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　８．１３（ＩＨ，ｓ） 参考例３ ９−［（Ｉ　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３，６−
（テトライソプロビルジシロキサニル）ジオキンーンク
ロペンタンーｌ−イル］ヒポキザンヂンの合成 参考例２で得た化合物（１３，０ｇ、２０ｍｍｏｌ）に
３０ｍ１の無水トルエンを加え、減圧車線した。次いで
３００ｍ１の無水トルエンに溶かし、チッ素ガスを２０
分間パップリングした。トリブチル錫ヒドリド（ｌＬｍ
ｌ。

４０　ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃に加温しながら、
途中、４回に分けて１５分おきにα、α′−アゾビスイ
ソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の結晶（８２０ｍｇ）を
加えた。３ｈｒ加温かくはんした後、減圧下に溶媒を除
き得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（８
０ｇ、溶媒、　ＣＨＣｌ３およびＣＨＣＩＪＭｅＯＨ＝
６０／１〜３０／１）で精製し無色ガラス状の化合物（
１ｏ、４ｇ）を得た。

さらに一部をエタノールから再結晶し、無色針状晶を得
た。ｍｐ　２００−２０２°ＣＯＮ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣ１−）δｐｐｍ：　　０．９３−１．２０（
２８］（。

ｓ）、　１．９７　２．５３（５Ｈ，ｍ、Ｌ’、Ｌ’、
Ｌ’）、　３，８０　４．０７（２１（、ｍ、Ｈｅ’）
、　４．４３−５．２７（２Ｈ，ｍ、Ｈ，’、１１３’
）、　７．８７（ＩＩｔ、ｓ）、Ｐ、、２０（ＩＨ，ｓ
） 参考例４ ９−［（Ｉ　Ｔ’（，３Ｒ，４Ｒ）−４，−（モノメト
キシトリチル化ン）メチル−３−ヒドロキシル−シクロ
ペンクン−１−イル］−（ｌ−メトキシ−メチルヒポキ
ザンチン）の合成 参考例３で得た化合物（９，８ｇ、　１９．８ｍｍｏｌ
）を２４０ｍ１の無水ジオキサンに溶かし水冷かくはん
下、素早く水素化す）・リウム（８８０ｍｇ、　２１．
８ｍｍｏｌ）を加え、室温にもどし１　、５ｈｒかくは
んした。続いて、水冷下、素早くメトキシメチルクロリ
ド（２ｍｌ、　２１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下３ｈ
ｒかくはんを続けた。

減圧下に溶媒を除いたのち得られた油状物を２００ｍ１
のクロロホルムに溶かしＯ，１Ｍのトリエチルビカルボ
ナート（ＴＥＡＢ）緩衝液（ｐＨ７，５，１，００ｍ１
Ｘ２）、さらに水洗（２００ｍｌ）　、乾燥（無水硫酸
ナトリウム）後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。これ
にＣＩ８シリカゲルクロマトグラフィー（φ５３Ｘ７．
０ｃｍ、溶媒；アセトン水、５５％〜８０％）で精製し
無色ガラス状の化合物（８，５ｇ）を得た。

本化合物（８，０ｇ）を３２ｍ１のテトラヒドロフラン
（ＴＩ−Ｉ　Ｐ　）に溶かしテトラブヂルアンモニウム
フルオリドの３水塩（Ｔ　Ｂ　Ａ　Ｆ・３　Ｈ、ＯＸＩ
Ｏｇ）を加え、室温で０．５ｈｒかくはんした。溶媒を
減圧下に除いて得られる油状物を１００ｍ１の水に溶か
し、ジエチエーテル（１００ｍｌ　ｘ　２　）で洗浄後
、Ｄｏｗｅｘ　−５０（ピリジン型、６０ｍ１）樹脂上
で、テトラブチルアンモニラ＝１９− ム塩を除いた。この通過液と樹脂の水洗液（２４０ｍｌ
）とをあわせ濃縮したのち、残留物をピリジン共沸３回
行ない脱水した。これを１００ｍ１のピリジンに溶かし
モノメトキシトリチルクロリド（ＭＭＴｒＣＩ８５．４
ｇ）を加え、３７°Ｃで４ｈｒかくはんした。溶媒を減
圧下に除いて得られる油状物をＯ，１Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝
液（５０ｍｌ）とＣＨＣＩｓ（１００ｍｌ）で分配し、
有機層をさらに水洗（１００ｍｌ）　’Ｌ、、乾燥後（
無水硫酸ナトリウム）減圧濃縮し、トルエンで共沸を行
ない無色シロップ状物質を得た。一方、０．１Ｍ−ＴＥ
ＡＢ緩衝液と水洗液をあわせて濃縮し、モノメトキシト
リデル化されなかった化合物を回収した。

この化合物を濃縮後、ＨＰ−２０樹脂上（１９０ｍｌ、
溶媒：水および３０％エタノール水）で精製し、濃縮後
、ピリジン共沸を行ないモノメトキシトリチル化を上記
と同様の操作で行なった。この様にして得られた本参考
例の目的化合物の精製は、両者をあわせてシリカゲルク
ロマトグラフィー（Ｂｏｇ　、溶媒：ＣｔｌＣ１３／Ｍ
ｅＯＩ＋＝　１００／１．６０／１．５０／１）で行な
い、無色ガラス状の化合物（６，１ｇ）を得た。さらに
一部はジクロロメタンに溶かしｎ−ヘキサン中に滴下す
ることにより白色粉末状とした。

Ｎ　Ｍ’Ｒ（６０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：　　
１．８７−２．７０（５１１，ｍ。

Ｈ７’、Ｈ４’、Ｈ５’）、　３．２０−３．４０（２
Ｈ，ｍ、）ｌｅ’）、　３．４３（３Ｈ。

Ｓ、ＣＨ３０ＣＨｔ）、　３．８０（３Ｂ、ｓ）、　４
．３０−４．’５７（ＬＨ，ｍ、Ｈｓ’）。

４．８７　５．１０（ｌｔｌ、ｍ、Ｈ１’）、５．４７
（２Ｈ，ｓ、ＣＨ３０ＣＨｔ　Ｎ）−６，７３−６，９
７（２Ｈ，ｍ）、　７．１７−７．５３（１２Ｈ，ｍ）
、　７．７３（ＩＩＣｓ）、７．９８（ＬＨ，ｓ） 参考例５ ］−［（ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（モノメトキシトリ
デルオキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シクロペンク
ン−１−イル］−（４−カルバモイル−５−アミノイミ
ダゾール）の合成 参考例４で得た化合物（６，１ｇ、　１０．７ｍｍｏｌ
）を４９０ｍ１のエタノールに溶かし加熱還流しながら
、あらかじめ加温した１３０ｍ１の５Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液を素早く加え、さらに４０分間還流を続けた。

減圧下に溶媒を除いたのち得られた油状物を２００ｍ１
のクロロホルムに溶かし水洗（１００ｍｌＸ２）、　　
続いてＯ，］、Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液で洗い（１００ｍｌ
Ｘ　２’）。

さらに飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（無水
硫酸ナトリウム）後減圧濃縮しシロップ状物質を得た。

これをシリカゲルクロマトグラフィー（９０ｇ。

溶媒；ＣＨＣＩＪＭｅＯＩｌ＝　１００７１−２０／Ｌ
）で精製し無色ガラス状の化合物（３，２ｇ）を得た。

さらに一部をクロロホルムに溶かしｎ−ペンタン中にか
くはん工商下することにより白色粉末状の化合物を得た
。

元素分析値（％）　Ｃ３ｏＨ３２Ｎ４０−　・０．５Ｈ
２０、分子量５２１．６１６ 計算値Ｃ，６９，０Ｂ、　Ｈ；　６．３８．　Ｎ；　１
．０．７４実測値：Ｃ；　６９’、１４．　Ｈ，６，０
９，Ｎ、　１０．５４Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００Ｍｌｌｚ、Ｃ
ＤＣｌ２）δｐｐｍ＋　　１．３６−２．５２（５Ｈ。

ｍ）、　３．００−３．４０（３１１，ｍ、Ｈ，’、Ｏ
Ｈ）、　３．７７（３Ｈ，ｓ）、　４，１２　４．６０
（２Ｈ，ｍ、Ｈ１’、Ｈ３’）、　４．８０　５．２８
（２Ｈ，ｂｒ、ＮＨｔ）。

５．６４　６．４４（２Ｈ，ｂｒ、Ｎ１１ｔ）、　　６
，７６　６．９４（３Ｈ，ｍ）、　７゜１４−７．４Ｋ
１２１（、ｍ） 参考例６ １−［（ＩＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−
３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イル］−（４
−カルバモイル−５−アミノイミダゾール）の合成 参考例５で得た化合物（２，３ｇ、　４．４ｍｍｏｌ）
を５０ｍ１の８０％酢酸に溶かし４０℃で７ｈｒか（は
んした。減圧濃縮したのち、さらにトルエン共沸、続い
てエタノールで共沸を行なった。この残渣を１２ｍ１の
エタノールに溶かし１３０ｍ１のｎ−ヘキサン−エーテ
ル（１：　１　、ｖ／ｖ）にかくはん下、滴下しシロッ
プ状物質を得た。このものを０１８シリカゲルクロマト
グラフイー（１０ｇ、溶媒：水および５％アセトン水）
にて精製し、減圧下溶媒を除きエタノールから再結晶を
行ない本参考例の目的化合物（０，９３ｇ）を得た。

ｍｐ、　１６２−１６３°Ｃ λ　　ｎｍ：（Ｈ７Ｏ）２３４（ｓｈ）、　　２６８；
（Ｈ”）２４４．２６９；ａＸ （０１１７）２６７　、５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（６０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｅ　＋　Ｄ２
０）δｐｐｍ：　　１．６７−２゜６７（５Ｈ，ｍ）、
　３．４３　３．６０（２Ｈ９ｍ、Ｈｅ’）、　３．９
０　５．１１０（２Ｈ，ｍ）、　７．２３（ＩＨ，ｓ、
）Ｉ２）；（ＤＭＳＯ−ｄ８）　５．７７（２Ｈ，ｂｓ
、ＮＩＩｔ）、６．６３（２Ｈ，ｂｓ、ＮＨ３） 元素分析値（％）　　Ｃ＋　ｏ　ＨＩｅ　Ｎ　４０３　
、分子量２４０．２６２として 計算値：Ｃ；　４９．９９．　Ｈ，６，７１，Ｎ、　２
３．３２実測値：Ｃ；　４９，３２．　Ｈ：６．３４．
　Ｎ：　２２．９２実施例１ １−［（ｌＲ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（モノメトキシトリ
デルオキシ）メチル−３−ヒドロキシル−シクロペンタ
ン−１−イル］−［４−カルバモイル−３−（Ｎ−ベン
ゾイル〜Ｓ−メチルイソヂオーカルバモイル）アミノイ
ミダゾール］の合成参考例５で得られた化合物（０，８
８ｇ、　１．７ｍｍｏｌ）を２５ｍ１の無水アセトンに
溶かし加熱還流しながらベンゾイルイソチオシアネート
（２６０μＱ、　１．９ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（８
ｍｌ）を１０分間で滴下し、続いて５０分間還流した。

減圧下に溶媒を除き得られる淡黄色ガラス状物質をシリ
カゲルクロマトグラフィー（１５ｇ、溶媒：　ＣＨＣｌ
３／ＭｅＯＨ＝　５０／１〜３０／１）で精製し、淡黄
色ガラス状の化合物（０，８７ｇ）を得た。この化合物
（０，８４ｇ、　１．２ｍｍｏｌ）に少量のアセトンを
加えシロップ状としたのち、１２．５ｍｌの０．２Ｎ　
−ＮａＯＨを加え超音波処理により均一な溶液とした。

かくはん下ジメチル硫酸（１３０μｆｌ、　１．４ｍｍ
ｏｌ）を加え室温で〜２４− １ｈｒはげしくかくはんを続けた。反応液とＣＨＣＬ３
（１５ｍｌＸ２）で分配し有機層を０．１Ｍ−ＴＥＡＢ
緩衝液（１５ｍｌＸ　３　）、続いて飽和食塩水（２０
ｍｌ）で洗浄し、乾燥後（無水硫酸ナトリウム）減圧濃
縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１５ｇ、溶媒；
ＣｌＩＣｌ３／ＭｅＯＨ＝１００／１〜６０／ｌ）で精
製した。得られたガラス状物質に少量のジクロロメタン
を加え、ヘキサン中に滴下して生成する沈澱を遠沈、乾
燥し本実施例で目的とする化合物の粉末４００ｍｇを得
た。

元素分析値（％）　　Ｃ３ｅＨ３ｅＮ５０５Ｓ　Ｉ＋分
子量６８９゜８３５として 計算値：Ｃ’；　［１７，９０，Ｉ（；　５．７０．　
Ｎ、　１０．１５実測値：Ｃ；　６７．４５．　Ｉ−（
、５，４５，Ｎ、　　９．８９ＨＭＲ（１００Ｍｌｌｚ
、ＣＤＣ１，）、δｐｐｍ：　　１．３４−２．６（１
（５Ｈ。

ｍ）、　２．５２（３Ｈ，ｓ、５ＣＨ３）、　３．０４
−３．４４（２Ｈ，ｍ、ＨＩｌ’）、　３゜７９（３Ｈ
，ｓ、０ｃＨａ）、　４．ｏｇ−４，４４（１８，ｍ、
Ｈ３’）、　４．６０−５゜００（ＩＨ，ｍ、ｌｌ、’
）、　５．６４（１１１，ｂｓ、ＮＨ２）、　６．７２
−６．９４（３１１゜ｍ）、７．１２−７．５２（１５
Ｈ，ｍ）、　７．８０−７．９６（２ｔ１１ｍ）、　１
１゜３５（ＩＨ，ｂｓ、Ｎ１１） 実施例２ １−　［（ｌ　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキンメチ
ル−３−ヒドロキソルーシクロペンクン−１−イル］−
［４−カルバモイル−３−（Ｎ−ベンゾイル−８−メチ
ルイソチオカルバモイル）アミノイミダゾール］の合成 参考例６で得られた化合物（８１５ｎ＋ｇ、　３．４ｍ
ｍｏｌ）をアセトン中１１当量のベンゾイルイソチオシ
アネートと反応させ、減圧下溶媒を除き、１５ｍ１のア
セトン−ＣＨＣｌ５（２：　Ｉ　、ｖ／ｖ）を加え、次
イテエーテルを加えて生じる沈澱をろ取し、乾燥して１
．４ｇの粉末を得た。この粉末を３５ｍ１の０゜２Ｎ水
酸化すトリウムに溶かし、硫酸ジメチル（３４０７ｔｌ
りを加え、室温でｌｈｒかくはんした。反応液に水冷下
酢酸を加え（ｐＨ４〜５）白濁した反応液より生成物を
ｎ−ブタノール（２０ｍｌ　Ｘ　３　）で抽出し、水洗
（１０ｍｌ　Ｘ　２　）後、減圧下溶媒を除き、Ｃはシ
リカゲルクロマトグラフィー（１，０ｇ、溶媒、水およ
び３０％アセトン水）で精製し、淡黄色ガラス状物質（
９２０ｍｇ）を得た。これを水から再結晶して、本実施
例の目的化合物を無色結晶（５７０ｍｇ）として得た。

ｍｐ、１１９−１２０°Ｃ元素分析値（％）　　Ｃ＋　
ｅ　Ｈ２Ｇ　Ｎ　５Ｓ　ＩＯ４・０．３Ｈ２０゜分子量
４２２．８８６として 計算値：Ｃ；　５３．９６．　Ｈ；　５．６２．　Ｎ；
　１６．５６゜Ｓ、７．５８ 実測値ｃ；　５４．０３．Ｈ；　５．４９．　Ｎ；　１
６．４４゜Ｓ、７．５３ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＩＩＺ、ＤＭＳＯ−ｄ、）δｌ）
Ｔ）ｍ：　　２．５２（３Ｈ，ｓ、Ｃｌ１３）、　７．
３４ｉ、９４（６１１，ｍ）、　１１．８５（］１１．
ｂｓ、ＮＨ）を確認した。

実施例３ ９−［Ｉ　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ］−４−モノメトキシトリチ
ルオキツメチル−３−ヒドロキンルーツクロペンクン−
１−イルコグアニンの合成 実施例１て得られた化合物（３６０ｍＬ　０．５３ｍｍ
ｏｌ）を加温した１８ｍ１の６Ｎ水酸化ナトリウムに加
え、Ｉｈｒ加熱還流した。反応液からＣＩＣｌ３で生成
物を抽出し、Ｏ，ＩＭ−ＴＥＡＢ緩衝液（３０ｍｌ）、
次いで飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄後、乾燥（無水硫
酸ナトリウム）し、シリカゲルクロマトクラフィー（８
ｇ。

溶媒；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　４０／１〜６／ｌ）で
精製した。得られたガラス状物質に少量のアセトンを加
え、ペンタン中に滴下して生成する沈澱を遠沈、乾燥し
て目的とする化合物の粉末２１０ｍｇを得た。

元素分析値（％）Ｃ３，Ｈ３ＩＮ５０４・１．ＯＨ、Ｏ
、分子量５５５．６３３として 計算値：Ｃ；　６７．０１．　Ｈ：　５．９９．　Ｎ、
　１２．６０実測値・ｃ；　６７．０１．　Ｈ，５，６
９，Ｎ；　１２．４２ＮＭＲ（ｌｏＯＭＨｚ、ＤＭｓｏ
−ｄｅ）δｐｐｍ＋　　１５０−２．６０（５Ｈ，ｍ）
、　３．０１（２１１，ｂｓ）、　３．９８−４．２０
（ＩＨ，ｍ）、　４．７０−４゜９６（２１Ｌｍ）、　
６．３７（２Ｈ，ｂｓ、ＮＬ）、　６．８２−７．４６
（１４）１．ｍ）。

７．６８（ＩＨ，ｓ、Ｈａ）、　１．０．６０（ＬＨ，
ｂｓ、Ｎ１１）実施例４ ９−４（Ｉ　Ｒ２３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル
−３−ヒドロキシル−シクロペンタン−１−イルコグア
ニンの合成 実施例３て得られた化合物（１８０ｍｇ、　０．３３ｍ
ｍｏｌ）を１０ｍ１の８０％酢酸に溶かし、４０℃で４
．５ｈｒかくはんした。減圧下溶媒を除き、さらに２度
、水と共沸をおこなった。１０ｍ１の水を加え、エーテ
ル（１０ｍｌ×２）で洗浄後、減圧下、水を除き、目的
とする化合物の無色結晶４１ｍｇを得た。ｍｐ　２４６
−２４８°Ｃ［α］２”　　＝＋７．７°（ｃ＝０．５
．ＤＭＦ）λ　　（ｎｍ）　＋　（［２０）　：２５５
．２７８（ｓｈ）ａＸ （Ｈ”）　：　２５７．２８２ （ＯＨ−）；　２５６（ｓｈ）、　２７３元素分析値（
％）　　ＣＩＩＨ１５Ｎ　５０　、Ｊ・０．５Ｈ３０・
ＯＩｃ、Ｈ５０Ｈ，分子量２７８．１１１８６として計
算値：Ｃ；　４８．２４．　Ｈ；　６．００．　Ｎ、　
２５．１１実測位：Ｃ；　４Ｂ、６１．Ｈ，６，４１，
Ｎ、　２５．４０実施例５ ９−［（Ｉ　Ｒ，３Ｒ，４，Ｒ＞４−モノメトキントリ
チルオキシメチル−３−ヒドロキシル−シクロペンクン
−１−イル］イソグアニンの合成実施例１で得られた化
合物（５８５ｍｇ、　０．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍ１の
エタノールに溶かし、６ｍｌのＩ　Ｎ　−ＮａＯＨと４
４４１の水を加えて、２ｈｒ加熱還流した。この反応液
に、さらに６０ｍ１のＯ，ＬＮ　−ＮａＯＨを加え、２
ｈｒ加熱還流を続けた。ｌＮ−ＨＣｌでこの反応液を中
和した後、ＣＨＣｌ３で生成物を抽出し、飽和食塩水。

次いで水で洗浄後、減圧下クロロホルムを除き、得られ
たシロップ状物質を冷蔵庫で一晩放置すると目的とする
化合物の白色結晶（２００ｍｇ、ｍ＋）、２４５−２４
７°Ｃ）が得られた。さらにろ液は、ＣＩ８シリカゲル
クロマトグラフィー（ｌｏｇ、溶媒：５０〜９０％アセ
トン水）」−で精製した。

元素分析値（％）　Ｃ３１Ｈｓ　＋　Ｎ　５０４の分子
量５３７．６１８として 計算値・ｃ；　６９．２６．　Ｈ，５，８１，Ｎ；　ｉ
３．０３実測値ｃ；　６Ｂ、８０．　Ｈ，５，８６，Ｎ
、　１２．６ＯＮ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＩＩｚ、ＤＭＳＯ
−ｄ６）δｌ）ｌ）ｍ：　　１．４６−２．４６（５Ｈ
，ｍ、２Ｈ＝’、２Ｈｓ’、Ｈ４’）、　　３，００　
３．３ｇ（４Ｈ，ｍ）、　　３．７５（３Ｈ，ｓ、ＣＨ
Ｊ、　３．９８　４．１．６（１，１１，ｍ、Ｈ３’）
、　４，６８　４．９４（２Ｈ，ｍ）、　６．３８（Ｉ
Ｈ，ｂｓ、ＮＨ）、６．８０−７．５０（１４１Ｌｍ）
、　７．７７（１，Ｈ，ｓ、ＩＩｅ） 実施例６ １−［（Ｉ　Ｒ，３Ｒ，４，Ｒ）−４−ヒドロキノメチ
ル−３−ヒドロキシル−シクロペンクン−１−イル］イ
ソグアニンの合成 実施例５で得た化合物（１４８ｍｇ、　０．２７ｍｍｏ
ｌ）を１１ｍ１の８０％酢酸に溶かし、４５℃で６ｈｒ
攪拌した。減圧下溶媒を除き、さらに水で共沸を行なっ
た後、水溶液としてエーテル（］Ｏｍｌ　Ｘ　２　）で
洗浄した。減圧下水を除いて得られるガラス状物質をエ
タノールに懸濁させ目的とする化合物（６９ｍｇ、　ｍ
＋）１６２−１６５（分解））を得た。

元素分析値（％）Ｃ１□Ｉ−Ｉ、、Ｎ５０３・０．５Ｈ
，０・０１Ｅ　ｔ　ＯＩ（、分子量２７８．８１’１７
として計算値：Ｃ：　４Ｂ、２４．　Ｈ，６，００，Ｎ
：　２５．１１実測値Ｃ，４７，９２，Ｈ，６，０５，
Ｎ、　２４．８９λ　　（ｎｍ）：　（Ｉｔ、Ｏ）；　
２４９．２５３（ｓｈ）、　２９４ａｘ （ｌ（＋）　；　２３６．２４２（ｓｈ）、　２８３（
ＯＲ−）；　２５０．２８５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｅ　＋　Ｄ
＝Ｏ）δｐｐｍ：　１．１０−２．６０（５Ｈ，ｍ、２
１１．’、２１１５’、Ｉ１．．’）、　３．４０−３
．６０（２Ｈ，ｍ。

２Ｈ６’）、　４．００−４．２０（ＩＨ，ｍ、Ｈ３’
）、　４．６０−５．１０（ＩＨ，ｍ。

１１１’）、　７．９０（１１１，Ｓ、Ｈａ）実施例７ 実施例４の化合物の合成（別法） 実施例２の化合物（４２０ｍｇ）をＩＯｍＱの６Ｎ水酸
化ナトリウムに溶かし、素早く加熱してｌｈｒ加熱環流
を行なった。室温にした後、ＩＮ塩酸で中和し、この反
応液をＨＰ−２０のクロマト上（＋９０ｍＱ、溶媒、水
および１０％エタノール水）で精製し、濃縮して無色の
結晶（１７４ｍｇ）を得た。

ｍｐ、２４．６−２４８°Ｃ 参考例７ ９−［（ｌＲ，２Ｓ、３Ｒ，４，Ｒ）−４−モノメトキ
シトリヂルオキシメチル−２，３−（ジメチルメチレン
）ジオキシ−フクロペンクン−１−イル］ヒボキサンチ
ンの合成 イノシシのＣ−アナログ（Ｌｏｇ、　３７．６ｍｍｏｌ
）を３８０ｍ１のアセトンに懸濁させ、２．２−ジメト
キシプロパン（２３ｍｌ）とｐ−トシル酸（９、３ｇ）
を加え、３７℃で３ｈｒかくはんした。水冷下４０ｍ１
の濃アンモニア水を加え、減圧下濃縮後、生じた不溶物
をろ別し、Ｃ８シリカゲルクロマトグラフィー（φ５．
ＯＸ　６．５ｃｍ。

溶媒、５％アセトン水）で精製し、エタノールから再結
晶して結晶化合物を８．４ｇ得た。また、再結晶ろ液は
シリカゲルクロマトグラフィー（６０ｇ、溶媒；ＣＨＣ
］３／ＭｅＯＩ＋＝　２５／１−５／］）で精製し、更
に若干のンロツプ状の化合物として得た。

」−記の結晶（８，４ｇ、　２７ｍｍｏｌ）をビリンン
少量に懸濁させ、減圧下共沸脱水した後、１５０ｍ１の
無水ピリジンに溶かし、モノメトキシトリチルクロリド
（９ｇ）を加え、室温で１３ｈｒ放置した。２０ｍ１の
メタノールを加え、減圧下、溶媒を除いたのち、１５０
ｍ１のＣＩＣｌ３に溶かし０．１Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液（
］０００ｍ１×２１次いで水洗（ｌｏｏｍｌ）　シ、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）後、ＣＨＣｌ３を減圧下、濃
縮すると目的とする化合物の結晶（９，４ｇ）が析出し
た。ｍｐ、１９４−１９５℃。同様に上記シロップ状物
質についてもモノメトキシトリチル化し、先の再結晶ろ
液とあわせて、７０ｍ１のＣｌＩＣｌ３に溶かしかくは
ん下ＩＱのｎ−ヘキサン中に滴下して生じた沈澱をろ取
し、乾燥して本参考例の目的化合物の粉末１０．３ｇを
得た。

参考例８ ９−［（Ｉ　Ｒ１２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−モノメトキ
ソトリチルオキシメチル−２，３−（ジメヂルメヂレン
）ジオキン−シクロペンクン−１−イル］−（１−メト
キシメチルヒボキサンチン）の合成参考例７で得た化合
物（１９，１ｇ、　３３ｍｍｏ＋）を３６０ｍ１のジオ
キサン−ジメチルホルムアミド（Ｄ　Ｍ　Ｆ’　Ｘ３・
Ｉ　、ｖ／ｖ）に溶かし、水冷下１４７ｇの水素化ナト
リウム（６０％、油性）を加え、すぐに室温に戻しｌｈ
ｒかくはんした。次に水冷下３．２ｍｌのメトキシメチ
ルクロリドを加え、さらに水冷下４ｈｒかくはんした。

減圧下溶媒を除いた後、２００ｍ１のＣＨＣｌ３に溶か
し、０．１Ｍ−ＴＥＡＢ緩衝液（２００ｍｌ　Ｘ　２　
）、　　次いで水（２００ｍ−１）で洗浄し、乾燥（無
水硫酸ナトリウム）後、減圧下溶媒を除きガラス状物質
を得た。これをシリカゲルクロマト上（１００ｇ、溶媒
；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝　１００／１〜１０／１　）
で粗精製し、さらにＣ８シリカゲルクロマトグラフィー
（φ５Ｊｘ　７．Ｏｃｍ、溶媒：５５〜９０％アセトン
水）で精製し、ガラス状物質１６．８ｇを得た。ｍｐ、
　９７−１０２°Ｃ ＮＭＲ（９０ｔＨｚ、ＣＤＣ１ａ）δｐｐｍ：　　１．
２８（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）。

１．５４（３１１，ｓ　、ＣＨ３）　、　２．３３−２
．６０（３Ｈ，ｍ、Ｈ４″、　Ｈ５’）　、　３．１０
−３．４０（２Ｈ，ｍ、ｌｉ８’）、　３．４３（３Ｈ
，ｓ、ＣＨ２０ＣＨ３）、　３．７９（３Ｈ，Ｓ　、　
ｆｆ、７０ＣＨ３）、４．４７−　ｓ、０７（３１１，
ｍ山′、１１．′、Ｈ３′）。

５．４６（２）１．ｓ、Ｎ−ＣＨ７−０）、　６．７９
（ＩＨ，ｓ）、　６．８８（ＩＩ、ｓ）。

７．１３−７．５７（１２Ｈ，ｍ）、　７．８２（１１
１，ｓ）、　８．０４（ＬＨ，ｓ）参考例９ １−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−モノメトキシ
トリチルオキシメチル−２，３〜（ジメチルメチレン）
ジオキシ−シクロペンクン−１−イル］−（４−カルパ
モイルー５−アミノイミダシル）の合成参考例８で得た
化合物（１６，８ｇ、　２６．５ｍｍｏｌ）をエタノー
ル（６８５ｍｌ）に溶かし、加熱還流しながら、約８０
℃に加温した１３７ｍ１の５Ｍ水酸化ナトリウムを素早
く加え、２０分間還流をつづけた。減圧下エタノールを
除いた後、３００ｍ１のＣＩＣｌ３で生成物を抽出し、
水（３００ｍｌＸ　２　）、続いてＯ，１，Ｍ−ＴＥＡ
Ｂ緩衝液（３００ｍｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥（無水硫酸ナトリウム）後、シリカゲルク
ロマトグラフィー　（１００ｇ、溶媒；ＣＨＣ］３／Ｍ
ｅＯＨ＝　１００／１〜５０／１）上で粗精製し、さら
に、同様なシリカゲルクロマトを４回行ない無色ガラス
状物質を７９ｇ得た。ｍｐ。

１０７−１１２°Ｃ ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＣＤＣ１１）δｐｐｍ：　　１．
２７（３Ｈ，ｓ）、　　１．５８（３Ｈ，ｓ）、　　１
．９０−２．６７（３Ｈ，ｍ）、　　３．２３−３．４
０（２１（、ｍ）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、４，０７　４．５０（３Ｈ，ｍ
）、　　５．５４（２Ｈ，ｂｓ、Ｎ）ｌｔ）。

６．８０（１，Ｈ，ｓ）、　　６．２１（２Ｈ，ｓ）、
　　７．２０−７．５７（１３１（、ｍ）参考例１０ １−［（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
メチル−２，３−（ジメチルメチレン）ジオキシ−シク
ロペンクン−１−イル］−（４−カルバモイル−５−ア
ミノイミダゾール）の合成（参考例１０−１の化合物）
および１−［（Ｉ　Ｒ，２Ｓ、３　Ｒ，４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシメチル−２，３−ジヒドロキシルーシクロペン
クン−１−イル］−（４−カルバモイル−５−アミノイ
ミダゾール）（参考例１０−２の化合物）の合成 参考例９で得られた化合物（７，９ｇ、　１３．９ｍｍ
ｏｌ）を１２０ｍ１の８０％酢酸に溶かし４０℃で７ｈ
ｒかくはんした。減圧下濃縮し、水を加えて数回共沸し
たのち、この残渣を水とエーテルで分配し、水相をさら
にエーテルで洗浄後、減圧下濃縮して、Ｃ８シリカゲル
クロマトグラフィーで精製した。水および５％アセトン
水で溶出される両分を集め、減圧下溶媒を除き、エタノ
ールで２回共沸すると上記本参考例１０−２の化合物の
結晶（０，３４ｇ、　ｍｐ、　２１２−２１４℃）が析
出した。

一方、１５％アセトン水で溶出される分画を集め、減圧
下溶媒を除き、エタノール共沸すると、上記本参考例１
０−１の化合物の結晶１．８５ｇが得られた。ｍｐ、　
１６９−１７１°Ｃ（分解）参考例１０−１の化合物の
性状 元素分析値（％）Ｃ＋ｓＨｔ。Ｎ、Ｏ，・０．２０１（
、Ｏ，分子量２９９．９２８として、 計算値：Ｃ；　５２．０６．　Ｈ；　６．８６．　Ｎ、
　１８．６８実測値：Ｃ；　５２．１Ｂ、　Ｈ，６，６
０，Ｎ、　１８．６３Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＩ（ｚ、Ｄ
Ｍｓｏ−ｄ６）δｐｐｍ：　　１．２６（３Ｈ，ｓ）。

１．５０（３Ｈ，ｓ）、　１．７０−２．４０（３Ｈ，
ｍ）、　３．４（１−３，６０（２１＋。

ｍ）、　４．１６　４．８２（４Ｈ，ｍ、Ｈ＋’、Ｈｚ
’、）Ｉｓ’、ＯＲ）、　５．７２（２Ｈ。

ｂｓ、ＮＨ，）、　６．６５（２Ｈ，ｂＳ、Ｎ１（２）
、　７．２６（ＩＨ，Ｓ、＋（２）参考例１０−２の化
合物の性状 元素分析値（％）　　Ｃ＋ｏＨ＋ｅＮａＯ４・０．２Ｃ
ｚＨｓＯＨ・０．５Ｈ２０，分子量２７４．４８２とし
て、計算値Ｃ，４５，５０，Ｈ；　６．６３．　Ｎ；　
２０．４２実測値・ｃ：　４５．９８．　Ｈ，６，３２
，Ｎ、　２０．０７Ｎ　Ｍ　Ｒ（１００ＭＨｚ、ＤＭＳ
Ｏｄｅ）δｐｐｍ：　　１．００−２．４０（３１（、
ｍ、ｌ（４’、ｔ１５’）、　３’、３Ｂ−３，５４（
２１（、ｍ、Ｈｅ’）、　３．６８−４゜３４（３１（
、ｍ、旧’、Ｉ＋２’、）１３’）、　４．５６−５．
００（３）１．ｍ、ＯＨ）、　５゜６９（２１１，ｂｓ
、ＮＨ，）、　６．６３（２ｔ（、ｂｓ、Ｎ１１２）、
　７．２２（ＩＨ，ｓ、１１２）実施例８ １−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメ
チル−２，３−（ジメチルメチレン）ジオキシ−シクロ
ペンタン−１−イル］−［４−カルバモイル−３−（Ｎ
−ベンゾイル−８−メチルイソチオ−カルバモイル）ア
ミノイミダゾール］の合成参考例１０−１の化合物（３
００ｍｇ、　１　ｍｍｏｌ）を１８ｍ１のアセトンに懸
濁させ、加熱還流しながら、１５０μＱのベンゾイルイ
ソチオシアナートを含む５ｍｌのアセトン溶液を１０分
間で滴下した。さらに還流をｌｈｒ行ない、減圧下溶媒
を除き、５ｍｌのＣＩ（Ｃ１３−アセト７（１：　１　
、ｖ／ｖ）に溶かし、かくはん下１００ｍ１のｎ−ヘキ
サン中に滴下し生じた沈澱を遠沈し乾燥して淡黄色粉末
状化合物を得た。この粉末を１０ｍ１の０．２Ｎ水酸化
ナトリウムに溶かし、１１０μＱのジメチル硫酸を加え
１．５ｈｒかくはんした。水冷下、酢酸数滴を加えて（
ｐ＋＋　６〜７）生じた不溶物をＣＩＣｌｌＣｌ５（Ｌ
ＯＸ　２　）で抽出し、水洗（２０ｍｌｘ　３　）、乾
燥（無水硫酸ナトリウム）後、ンリカゲルクロマトグラ
’７　イー　（ｌ１ｇ、溶媒；ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝
　１００／　１〜４０／　１）で精製し、得られた無色
ガラス状物質を６ｍｌのジクロロメタンに溶かし、かく
はん下１００ｍ１のｎ−ヘキサンに滴下して生じた沈澱
を遠沈、乾燥し白色粉末の化合物を３２０ｍｇ得た。

元素分析値（％）　　Ｃ＝ｐＨ２７Ｎ５０ｓＳ　、・０
．５Ｈ７Ｏ。

分子量４８２．５６１として、 計算値・Ｃ，５４，７６、Ｈ，５，８５，Ｎ、　１４．
５１実測値：Ｃ；　５４．７５．　Ｈ，５，４０，Ｎ、
　１４．３５λｍａｘ（ｎｍ）：　　（ＥｔＯＨ）；２
３９．３２１（ｓｈ）、　（Ｈ”）；２４７゜３０５（
Ｓｈ）、　（ｏｎ−）；　２６４（Ｓｈ）ＮＭＲ（１０
０ＭＨ２，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：　　１．３０（３Ｈ
，ｓ、ＣＨ３）。

１．５４（３１１，ｓ、ＣＩ（３）、　２．０−２．５
２（３Ｈ，ｍ、１１．’、Ｈ，’）、２．５８（３）１
．ｓ、５−ＣＨ−）、　３．７５（２８，ｄ、Ｈｅ’）
、　４，４８　４．９６（３Ｈ。

＋１１．Ｈ１’、Ｈ２’、Ｈ３’）、　　５．８５（Ｌ
Ｈ，ｂｓ、ＮＨ）、７．５８（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）。

７．２６−７．５４（４Ｈ，ｍ）、　　７．８０−７．
９４（２Ｈ，ｍ）実施例９ ９−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４，Ｒ）−４−ヒドロキシ
メチル−２，３〜（ジメチルメチレン）ジオキシ−シク
ロペンタン−１−イルコクアニンの合成実施例８で得た
化合物（８２０ｍｇ、　１．７５ｍｍｏｌ）を１４ｍ１
の６Ｎ水酸化ナトリウムに加え、素早く加熱してかくは
んし溶かした。加熱還流をｌｈｒっづけたのち、水冷下
ＩＮ塩酸で中和しＣＩ８シリカゲルクロマトグラフィー
（ｌｏｇ、溶媒；水および２０％アセトン水）上で粗精
製し、水溶液をＣＨＣｌ３で洗浄後、減圧下濃縮し水か
ら結晶を４１０ｍｇ得た。ｍｐ、　２８７−２８８℃ 元素分析値（％）　ＣＩ４ＨＩＩＩＮ　５０４・０．８
０Ｈ，Ｏ，分子量３３５．７４７として、 計算値：Ｃ；　５０．０８．　Ｈ，６，Ｌ８．　Ｎ、　
２０．８６実測値：Ｃ；　５０．２８．　Ｈ，５，８９
，Ｎ、　２０．８６λｍａｘ（ｎｍ）＋　　（ＨｚＯ）
：　２５４．２７４（ｓｈ）、　（Ｈ”）；　２５６゜
２８１、　（ＯＨ−）；　２５８（ｓｈ）、　２７０−
４０＝ ＮＭＲ（１００ＭＨ２，ＤＭＳＯ−ｄ、＋Ｄ、０）δｐ
ｐｍ：　　１．２６（３Ｈ。

Ｓ、ＣＨ３）、　　１．５１（３Ｈ，ｓ、ＣＨｓ）、　
　１．８４−２．４０（３１１，ｍ、Ｈ４’。

Ｈ，’）、３．５３（２Ｈ，ｄ、！（、’）、　　４．
４６−５．０４（３Ｈ，ｍ、）ｌ、’、Ｈ，’。

Ｈ３’）、　　７．８６（ＬＨ，ｓ、Ｈ８）；　　（１
００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｏ）δｐｐｍ　：３．３１（
ＩＨ，ｂｓ、ＯＨ）、　　６．６３（２Ｈ，ｓ、ＮＨｔ
）、　　１０．８５（ＩＨ，ｂｓ。

ＮＨ） 実施例１０ １−［（ＩＲ，２Ｓ、３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメ
チル−２，３−ジヒドロキシルーシクロペンクン−１−
イルコグアニンの合成 実施例９で得た化合物（１５０ｍｇ、　０．４６ｍｍｏ
ｌ）を２０ｍ１の０．０５Ｎ　−ＨＣ１に溶かし、７０
℃で２０分間加温した。

この反応液を水冷下、ｌＮ−ＮａＯＨで中和し、目的と
する化合物の結晶（９１ｍｇ）を得た。ｍｐ、　２６８
−２７０°Ｃ（分解）、　　［α］２５−−３１．４°
（ｃ＝０．６７゜ＤＭＦ） 元素分析値（％）Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５０４・０．７ＨａＯ
，分子量２９３．８８２として、 計算値：Ｃ；　４４，９６．　Ｈ：５．６２．　Ｎ：　
２３．８３実測値・ｃ；　４５，１９．　■−ｒ；　５
．９５．Ｎ：　２３．６５実施例Ｉ＋ ９〜［（ｌ　Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキンメチル
−３−ヒドロキシル−シクロペンクン−１＝イル］ヒポ
キサンチンの合成 参考例３の方法に従って得た９−［（ＩＲ，３Ｒ。

４Ｒ）−４−メチル−３，６−（テトライソプロピルジ
シロキザニル）ジオキシ−シクロペンクン−１−イルコ
ヒポキサンヂン１２．３７ｇをトルエン２００成に溶解
し、フッ化テトラブヂルアンモニウム１０ｇを加えて、
７５°Ｃで２時間攪拌した。

反応液を濃縮乾固し、残留物を水に溶かし、活性炭のカ
ラム（３０ｇ）に吸着させ、５０％エタノール水１σて
溶出される物質を含エーテル・メタノールで再結晶する
と目的物の結晶２６ｇが得られた。融点　１７０°Ｃ 元素分析値　Ｃ＋　＋　Ｈｌ　４　Ｎ　４０　ｓ・Ｈ７
０計算値　Ｃ４９，２５Ｈ６，０１Ｎ　２０．８８実測
値　Ｃ４９，０８Ｈ５，８６Ｎ　２０．８１実施例１２ 経口用錠剤 ９−［（ＩＲ，３Ｒ，４，Ｒ）−４−ヒドロキシメチル
−３−ヒドロキシル−シクロペンクン−１−イルコグア
ニン（実施例４の化合物）　　］、Ｏｍｇ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　２５０ｍｇデンプン　　　　　　
　　　　　　　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　２ｍｇをメタノール中で混合し、加熱下メタノー
ルを除去したのち、錠剤機によって成型した。

実施例１３ 軟膏剤 ９−［（ＩＲ，３Ｒ，４，Ｒ）−４−ヒドロキシメチル
−３−ヒドロキンルーシクロペンクン−１−イルコグア
ニン（実施例４の化合物）　　０．１ｇ白色ワセリン　
　　　　　　　　　　４０．０ｇエタノール　　　　　
　　　　　　　１８．０ｇフルビタンセスキオレエー）
、　　　　　５．０ｇポリオキシエチレンラウリールア
ルコールエーテル　　　　　　　　　　　　　　　０．
５ｇメチルパラヒドロキシベンジェ−）　　０．１ｇ精
製水　　　　　　　　　　　　　　３６．３ｇを混和し
、０．１％軟膏を調製した。

試験例１ 各種抗ウィルス剤の単純ヘルペスウィルス、■型。

ＨＦ株に対する阻害効果 ４−ヒドロキシメチル−３− ヒドロキシル−シクロペンタ　　０．０４９　　　１２
．５ン−１−イルコグアニン（実施 例４の化合物） アシクロビル　　　　　　　　　３．１３　　　８００
ＢＵＤＲ２５１，００ ＩＵＤＲ５０２００ Ａ　ｒａ　−Ａ　　　　　　　　　　　１２．５　　　
１００Ａｒａ　−Ｇ　　　　　　　　　　　　Ｏ，３９
０，７８ベロ細胞（ｖｅｒｏ　　ｃｅｌｌｓ）を１００
ＴＣＩＤ５゜（組織培養細胞が５０％感染するウィルス
量）のウィルスで感染させ、種々の濃度の抗ウィルス剤
存右下で培養した。

抗ウィルス活性（ＩＤ５ｏ；５０％阻害投与量）は感染
の３日後に評価された。この時抗ウィルス剤を投与しな
かった対照細胞は１００％組織感染を示した。

細胞毒性はウィルスに感染していない対照細胞を用いて
同時に判定された。

ａ）　ウィルスによる細胞感染を５０％抑制するのに必
要な濃度 ｂ）顕微鏡下において正常な細胞の形態から逸脱しはじ
めるのに要する化合物の最少濃度試験例２ 抗ウィルス剤の抗アデノウィルス活性の比較アデノウィ
ルス、３型 ａ） 化合物　　　　　　　　　　　ＩＤ５ｏ　　　　細胞毒
性５）アシクロビル　　　　　　　　２００　　　　　
４００＋００　　ＴＣＩＤ５．のウィルス量でＰ　Ｌ細
胞を感染させ、抗ウィルス剤の濃度を変化させて培養し
た。

抗ウィルス活性（Ｉ　Ｄ５ｏ；５０％阻害量）を感染後
８日に判定した。この時抗ウィルス剤を与えなかった対
照細胞は１００％細胞感染を示した。

細胞毒性は抗ウイルス活性測定と同時に、非感染細胞に
おいて判定した。

ａ）およびｂ）は前記と同意義を有する。

発明の効敗 本発明の一般式［１］で示される化合物は、たとえばヘ
ルペスウィルス（Ｉ型、ＨＰ株）などに対し強い生育抑
制作用を有すると共に遺伝子工学あるいは生化学の分野
において、グアニン、イソグアニンあるいはヒポキサン
チンを塩基として有するヌクレオシドと同等に用いるこ
とが可能である。

たとえば、一般式［１］においてＹがグアニン−９−イ
ルである化合物の５′−トリリン酸誘導体は、ＤＮＡポ
リメラーゼの基質となるｄＧＴＰに代えて用いることが
可能で、また得られたグアノシンのカルボザイクリック
・アナログを含むＤＮＡは種々の組換えＤＮＡ技術にお
いて有用である。

１、事件の表示 昭和６１年特許願第１９０８３０号 ２、発明の名称 ヌクレオシド類縁体およびその製造法、ならびに抗ウィ
ルス剤 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所　大阪市東区道修町２丁目２７番地名称　（２９
３）　　武田薬品工業株式会社代表者　　　梅　　本　
　純　　正 ４、代理人 住　所　　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号６
、補正の内容 明細書の下記Ｉ）〜１６）の各記載箇所における「（Ｉ
Ｒ，３Ｒ，４，Ｒ）Ｊをそれぞれｒ（］　Ｒ，３Ｓ、４
Ｒ）Ｊに訂正する。

Ｉ）第１８頁第１４行 ２）第１９頁第１６行 ３）第２２頁第１０行 ４）第２３頁第１８行 ５）第２５頁第４行 ６）第２７頁第１行 ７）第２８頁第１Ｉ行 ８）第２９頁第１３行 ９）第３０頁第１１行 １０）第３１頁第１７行 １１）第４３頁第４行 １２）第４３頁第７〜８行 １３）第４４頁第３行 １４）第４４頁第１３行 １５）第４５頁の表中の第３行

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は保護されていてもよい水
   酸基を、Ｘは水素または保護されていてもよい水酸基を
   、Ｙはグアニン−９−イル、イソグアニン−９−イルま
   たはヒポキサンチン−９−イルをあらわし、Ｘが保護さ
   れていてもよい水酸基のときＹはヒポキサンチン−９−
   イルではない）で示される化合物。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は保護されていてもよい水
   酸基を、Ｘは水素または保護されていてもよい水酸基を
   あらわす）で示される化合物をプリン環形成反応に付す
   ることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは上記と同意義を、Ｙ
   はグアニン−９−イル、イソグアニン−９−イルまたは
   ヒポキサンチン−９−イルをあらわし、Ｘが保護されて
   いてもよい水酸基のときＹはヒポキサンチン−９−イル
   ではない）で示される化合物の製造法、
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘ＿１は水素または水酸基を、Ｙはグアニン−
   ９−イル、イソグアニン−９−イルまたはヒポキサンチ
   ン−９−イルをあらわし、Ｘ＿１が水酸基のときＹはヒ
   ポキサンチン−９−イルではない）で示される化合物を
   含有してなる抗ウィルス剤。
4. （４）Ｙがグアニン−９−イル、Ｘ＿１が水素である化
   合物を含有してなる特許請求の範囲第（３）項記載の抗
   ウィルス剤。