DK173625B1 - 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme - Google Patents

9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme Download PDF

Info

Publication number
DK173625B1
DK173625B1 DK198601678A DK167886A DK173625B1 DK 173625 B1 DK173625 B1 DK 173625B1 DK 198601678 A DK198601678 A DK 198601678A DK 167886 A DK167886 A DK 167886A DK 173625 B1 DK173625 B1 DK 173625B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
general formula
compounds
group
preparation
advantageously
Prior art date
Application number
DK198601678A
Other languages
English (en)
Other versions
DK167886A (da
DK167886D0 (da
Inventor
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Original Assignee
Acad Of Science Czech Republic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acad Of Science Czech Republic filed Critical Acad Of Science Czech Republic
Publication of DK167886D0 publication Critical patent/DK167886D0/da
Publication of DK167886A publication Critical patent/DK167886A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK173625B1 publication Critical patent/DK173625B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

DK 173625 B1 9-(PHOSPHONYLMETHOXYALKYL)ADENINFORBINDELSER og fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme 5 Opfindelsen angår hidtil ukendte 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adeninforbindelser samt en fremgangsmåde til deres fremstilling.
Phosphonylmethylethere af alkoholer (O-substituerede hydroxymethanphosphon-syrer) er analoge til estere af disse alkoholer med phosphorsyre, idet de adskiller sig fra 10 sidstnævnte ved at have en kemisk og enzymatisk stabil etherbinding. Fordi phosphorsyreestere, for eksempel nucleotider, phosphoglycerinsyre, sukker-phosphater etc., er af stor betydning for de metaboliske processer i levende organismer, kan sådanne analogforbindelser eventuelt også være biologisk aktive. De anførte kemiske forbindelser kan fremstilles for eksempel ved reaktion mellem alkoholer og chlormethanphosphonsyre 15 eller dens estere (E.N. Walsh, T.M. Beck, A.D.F. Toy: Joum. Amer. Chem. Soc. 78,4455 (1956)) eller ved reaktion mellem dimethoxy-methan-derivater og phosphortrichlorid (US patentskrift nr. 2.500.022) eller, hvor der er tale om derivater af 1,2-dioler, ved reaktion mellem disse dioler og chlormethanphosphonyldichlorid og efterfølgende alkalisk hydrolyse (PV 88-83). En anden fremgangsmåde, der også er anvendelig for monovalente 20 alkoholer, er reaktion mellem et natriumalkoxid og en ester af p-toluensulfonyloxymethan- phosphonsyre; denne reaktion er blevet anvendt til fremstilling af 5-O-phosphonyl-methylderivater af nucleosider (A. Holy, I. Rosenberg: Collect. Czech. Chem. Commun. 47,3447(1982)).
25 9-Alkyladeniner, som Indeholder én eller flere hydroxygrupper i alkylkaeden, opfører sig som analoge til metabolitadenosin og udviser forskellige biologiske aktiviteter (for eksempel antiviral virkning, kemosteriliseringseffekt etc., se Czech. Author’s Certificate Nr.
199093, 199094,199095, PV 377-83, PV 7380-83, PV 970-84). Phosphonylmethylethere af disse forbindelser kan derfor betragtes som såkaldte acycliske analoge til 30 adeninnucleotider. Nogle af disse forbindelser viser også kemosteriliseringseffekt på insekter (Czech.Author*s Certificate Nr. 233 665).
Fra WO offentliggørelsesskrift nr. 84/4748 kendes der phospho-nylalkylenoxymethylen-nucleoside forbindelser med den almene formel: 35 2 DK 173625 B1 OX R3 ζ,Ο-li I 1
2 >-C-(CHj)n-CH B
ZiO y \ * /° \ J,
1 Y CH CH
I I
5 r2 R1 hvori:
ZiogZ2 er ens eller forskellige og er udvalgt blandt hydrogen, alkyl med 1-6 carbonatomer, phenyl og benzyl; 10 X betegner H, OH eller er sammen med Y lig med = O; Y betegner H eller er sammen med X lig med = O; N er et helt tal på 0,2 eller 4; 15
Ri og R2 danner sammen en β-pentofuranosering, eller R, betegner H, og R2 betegner H eller -CH2OH, R3 betegner H eller OH, og 20 B betegner en purin- eller pyrimidinbase, såsom guanin, adenin, 5-iodouracil, 5-trifIuorthymin, 5-iodocytosin, E-5-2-bromovinyIuradlI 5-propyluracil og 5-ethyluracit.
25 Den almene formel definerer således i sit fulde omfang tusindvis af kemiske forbindelser, der er mere eller mindre forskellige fra hinanden - og nogle af dem endog meget forskellige fra hinanden - men fælles for dem afle er, at de i den broforbindende carbon-hydrid-etherkæde mellem phosphonylgruppen og purin- eller pyrimidinbasen altid har oxygenatomet (-0-) i β-position i forhold til purin/pyrimidmbasen, og at der altid er mindst 30 tre carbonatomer mellem phosphonylgruppen og oxygenatomet (-O-) i den broforbin dende carbonhydrid-etherkæde. Af de mange mulige kemiske forbindelser, der teoretisk er defineret i WO-skriftet, er der kun eksemplificeret fremstillet i alt 3 forbindelser, og de er alle karakteriseret ved guanin som purin/pyrimidinbase. To af disse forbindelser angives at være blevet afprøvet over for thymidinkinase-positiv (TfC) Herpes vira af type 1 og fandtes 35 at have en antiviral virkning herpå ved de angivne forsøgsbetingelser.
3 DK 173625 B1
Det har med den foreliggende opfindelse nu vist sig, at phospho-nylmethylenoxyalkylen-nucleoside forbindelser, altså forbindelser hvori oxygenatomet (-O-) er i β-position i forhold til phosphonylgruppen i stedet for i forhold til purin/pyrimidinbasen, og med to til tre egenheder i alkylenkæden mellem oxygenatomet (-0-) og basen i den broforbindende 5 carbonhydrid-etherkæde overraskende har en langt stærkere antiviral virkning, og når basen er adenin, tillige er langt mindre toksisk for pattedyr, herunder mennesker.
Opfindelsen angår således hidtil ukendte 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adeninforbindelser med den almene kemiske formel I: 10 NH2 n ]T X (0
_i(- N O
15 i it
CHr(R)-OCH2P-OH
OH
hvori R betegner en methylen-, ethylen-, hydroxyethylen-, ethyliden-, hydroxyethyliden-20 eller methoxyethylengruppe, samt deres salte med alkalimetaller, ammoniak og aminer.
Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de kemiske forbindelser med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at 9-hydroxyalkyl-adeniner med den almene formel II: 25 v ay
N
t
CHHR)-OH
hvori R har samme betydning som I ovenstående formel 1, R3 betegner en benzoylgruppe, 35 R4 betegner et hydrogenatom eller en benzoylgruppe, eller R3 og R4 betegner tilsammen en dimethylaminomethylengruppe, omsættes med 1 til 2 ækvivalenter (i forhold til den 4 DK 173625 B1 kemiske forbindelse I!) natriumhydrid i et dipolært protonneutralt opløsningsmiddel, fordelagtigt dimethylformamid, og med 1 til 2 molækvivalenter af en ester af p-toluensuifonyloxymethanphosphonsyre med den almene formel III:
5 O
p-CH3CeH4S020CH2P-0R5 (»l> OR5 hvori R5 betegner en methyl- eller ethylgruppe, ved temperaturer fra på 0°C til 100°C, 10 hvorpå blandingen oparbejdes i et alkalisk vandigt eller vandigt-alkoholisk medium, og produkter med den almene formel IV: NH2 15 (Vs <iv) CHr(R>OCH2P-OR5
20 OH
hvori R og Rs har samme betydning som i formlerne I og III, isoleres ved kromatografi, fordelagtigt på en organisk ionbytter eller hydrofoberet silicagei behandlet med en opløsning af trimethyliodsilan i dimethylformamid ved temperaturer på fra 0°C til 50°C, og at forbindelserne med den almene formel I isoleres ved kromatografi, fordelagtigt på en 25 organisk ionbytter eller hydrofoberet silicagei.
Udgangsforbindelseme med den almene kemiske formel II kan fremstilles ved reaktioner mellem passende aktiverede alkoholer (for eksempel tosyl- eller mesylderivater) eller alkylhalogenider og adeninsalte, sædvanligvis i dimethylformamid (se for eksempel A.
30 Holy: Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 3444 (1978); 44, 593 (1979); 43, 3103 (1978); 43,2054(1978)).
Fremgangsmåden til fremstilling af de kemiske forbindelser ifølge nærværende opfindelse er baseret på dannelse af natriumsalte af 9-hydroxyalkyladenin med den almene formel II, 35 der indeholder en isoleret hydroxygruppe. For at forhindre reaktion mellem natriumhydrid, der anvendes ved fremstillingen af saltene, og andre funktionelle grupper i molekylet, 5 DK 173625 B1 særligt de, der er bundet til den heterocycliske adeninbasis, er det nødvendigt at beskytte dem med aroyl- (benzoyl-) grupper eller fordelagtigt med N-dimethylaminomethylen-gruppen, der let kan indføres ved reaktion med de såkaldte dimethylformamidacetaler (dialkoxymethyldimethyl-aminer). Saltene af således beskyttede udgangsforbindelser med 5 den almene kemiske formel II behandles ved tilsætning af en ækvivalent mængde eller et mindre overskud af natriumhydrid til en opløsning af det kemiske stof II i et opløsningsmiddel, som ikke reagerer med natriumhydrid, fordelagtigt dimethylformamid.
Disse salte af forbindelsen med den kemiske formel II kondenseres så med tosylater med 10 den almene formel III, der let fremskaffes fra di- eller triestere af phosphorsyre (Czech.-
Authoris Certificate Nr. 220713, 220714). Forbindelserne med formlen III anvendes i et mindre overskud i forhold til forbindelserne med formlen II for at udelukke mulige sidereaktioner. Kondenseringen udføres ved stuetemperatur eller lidt højere temperatur under strengt vandfrie vilkår.
15
Reaktionsbfandingerne oparbejdes ved simpel opløsning i vand. Det dannede, alkaliske medium fjerner de beskyttende grupper (aroyl- eller dimethylamino-methylengrupper) sammen med den ene af de to grupper, som er bundet til phosphorsyren ved esterbindinger. De dannede monophosphonater med den almene formel IV hydrolyseres 20 ikke videre og kan let isoleres fra blandingen, fordelagtigt ved deionisering af ade- ninderivateme på stærkt sure ionbyttere. Forbindelser med den almene kemiske formel IV, indvundet ved afsaltning, renses ved kromatografi, for eksempel på en organisk ionbytter eller octadecylsilicagel.
25 I reaktionen med trimethyliodsilan opløses tørret stof med den almene formel IV i dimethylformamid og blandes med reagenset (eller dets opløsning i dimethylformamid).
Den anvendte mængde reagens er mindst det dobbelte af den beregnede mængde af ækvivalenter af stoffet med formlen IV (idet man beregner mængden af alle hydroxy- eller aminogrupper, som findes i dets molekyle). (Trimethyliodsilan kan også fremstilles in situ 30 ved reaktion mellem trimethylchlorsilan og natrium-, lithium- eller kaliumiodid i dimethylformamid.) Reaktionen mellem forbindelserne med den almene formel IV og trimethyliodsilan gennemføres i vandfrit miljø. Reaktionstiden er sædvanligvis 18-24 timer ved stuetemperatur. Reaktionsbiandingen dekomponeres derpå ved tilsætning af en neutral eller svagt alkalisk buffer, for eksempel det flygtige triethylammoniumhydrogen-35 carbonat, og forbindelser med den almene formel I afsaltes, fordelagtigt ved anvendelse af en middelsur, organisk kationbytter, hvorfra de, efter fjernelse af saltene, udtrækkes e DK 173625 B1 b med en flygtig base, såsom ammoniakvand. Forbindelser med den almene formel I renses ved kromatografi på organisk anionbytter i et neutralt eller surt miljø, eller på octadecylsilikagel.
5 Forbindelser med den almene formel I og V kan opbevares som frie syrer eller som disses salte, der er fremstillet enten ved nøjagtig neutralisering af de frie syrer eller ved omdannelse af deres ammoniumsalte til alkalimetalsalte ved anvendelse af organisk kationbytter i en passende form. Fordelen ved de sidstnævnte salte (natrium- og lithiumsalte) er deres gode opløselighed i vand.
10
Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I ifølge opfindelsen kan også anvendes til syntetisering af individuelle isomere af phosphonylalkyladeniner, for eksempel når den anførte syntetisering af disse forbindelser ved reaktion med chiormethanphosphonylchlorid efterfulgt af alkalisk hydrolyse (Czech.
15 Author's Certificate Nr. 233 665) fører til en blanding af isomerer, der skal adskilles. I sådanne tilfælde udføres reaktionen med en dihydroxy- eller trihydroxyalkyladenin, der er beskyttet på adeninringen med en benzoyl- eller dimethylaminomethylengruppe, og med passende alkalistabile grupper, såsom en acetalgruppe eller en benzylgruppe, på alle sidekædehydroxygruppeme undtagen den ene, som skal deltage i reaktionen ifølge 20 opfindelsen. Isolerede hydroxygrupper kan beskyttes, fordelagtigt med en tetrahydropyran-2-yl- eller 1- ethoxyethylgruppe eller en cis-diolgruppe som isopropyliden-eller ethoxymethylenderivater. Også andre grupper, der er modstandsdygtige over for natriumhydrid, såsom substituerede silylgrupper (tertiært butyldimethylsilyl) eller grupper af benzoyl- eller trityltype, kan anvendes. Efter reaktionen med trimethyliodsilan fjernes de 25 ovennævnte beskyttelsesgrupper fra det rå synteseprodukt med den almene formel I ved anvendelse af en passende fremgangsmåde, såsom sur hydrolyse, hydrogenolyse i surt miljø eller behandling med fluorider.
Forbindelserne med den almene formel I, som er denne opfindelses genstand, er vigtige, 30 aktive bestanddele af medikamenter med antiviral effekt. Et eksempel på en sådan forbindelse er 9- phosphonylmethoxyethyladenin, som har en specifik virkning på DNA-vira og Moloney sarcoma (PV 3018-85).
De efterfølgende eksempler illustrerer sammen med tabellen syntetiseringen og 35 anvendelsen af de nye forbindelser med den almene formel I ifølge opfindelsen.
7 DK 173625 B1
Eksempel 1 9-{2-phosphonylmethoxyethylen)adenln.
Der tilsættes natriumhydrid (0,48 g; 20 mmol) til en opløsning af 9-(2-hydroxyethylen)-N6-5 benzoyladenin (2,83 g; 10 mmol) i dimethylformamid, og blandingen omrøres under ude lukkelse af fugtighed (calciumchlorid i beskyttelsesrør) ved stuetemperatur i 20 minutter.
Efter tilsætning af dimethyl-p-toluensulfonyloxymethanphosphat (2,95 g; 10 mmol) omrøres blandingen i en tilproppet kolbe i 48 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes vand (100 ml), og blandingen henstår ved stuetemperatur i 15 timer. Der tilsættes "Dowex" 50 x 10 8 (hT-form) til blandingen viser sur reaktion, og suspensionen overføres til en søjle, der indeholder den samme ionbytter (200 ml). Søjlen vaskes med vand, indtil udtrækket ikke længere er surt og ikke absorberer ved 260 nm, og derefter med fortyndet ammoniakvand (1:10, vol/vol). Fraktioner, der absorberer ved 260 nm, udtages ved 40°C/2 kPa, og remanensen opløses i vand (10 ml) og indstilles til pH 9 - 10 med ammoniakvand. Denne 15 opløsning overføres til en søjle med Sephadex A-25 (HC03-form; 100 ml), og søjlen vaskes med vand, indtil udtrækket ikke længere absorberer ved 260 nm. Derefter udtrækkes stoffet med en lineær gradient af triethylammoniumhydrogencarbonat (fremstillet af 1 liter vand og 1 liter 0,2 mol· L*1 af den ovenfor nævnte buffer). Fraktionerne, der indeholder hovedmængden af den UV-absorberende del af udtrækket, samles og 20 udtages ved 40°C/2 kPa. Remanensen inddampes to gange med ethanol (50 ml), og det indvundne stof med formlen IV (triethylammoniumsalt) tørres over phosphorpentoxid ved stuetemperatur og 13 Pa i 24 timer. Udbytte 70%.
Dette stof opløses i dimethylformamid (70 ml), og der tilsættes trimethyliodsilan (12 g; 60 25 mmol) tilsættes ved 0°C under magnetomrøring. Efter omrøring i en lukket kolbe ved stuetemperatur natten over tilsættes der 2 mol· L'1 tri ethylammoniumhydrogencarbonat (90 ml), og blandingen opvarmes til 60°C i 3 timer. Der tilsættes vand (700 ml), blandingen extraheres tre gange med chloroform (100 ml), den vandige fase inddampes ved 40°C/2 kPa, og remanensen inddampes med ethanol (3 x 100 ml). Remanensen deioniseres igen 30 på en søjle med Dowex 50 x 8 (H+-form; 200 ml) som beskrevet ovenfor. Råproduktet af stoffet I i vand (20 ml) indstilles til pH 9 -10 med ammoniakvand og overføres til en søjle med Dowex 1 x 2 (100 ml; acetatform). Efter vaskning med vand udtrækkes søjlen med en lineær gradient af eddikesyre (fremstillet af 1 liter vand og 1 liter 1 mol- L·1 eddikesyre). Fraktionerne med hoveddelen af UV-absorberende materiale i eluatet samles, inddampes 35 ved 40°C/2 kPa, og eddikesyren fjernes ved gentagen inddampning med vand (3 x 50 ml).
Remanensen blandes med ethanol (5 ml), og derefter med ether (100 ml), og det 8 DK 173625 B1 krystallinske produkt filtreres, vaskes med ether og tørres under vacuum, efterladende 1,15 g (60% beregnet på stoffet med formel IV) 9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenin, som ikke smelter op til 260°C. For C8H12N504 (273,3) beregnes: 35,16%, 4,43% H, 25,63% N, 11,36% P; fundet: 34,84% C, 4,50% H, 25,33% N, 11,40% P.
5
Dette stofs karakteristika er oplyst i tabel 1 under Nr. 1. ifølge Eksempel 1 blev også 9-(3-phosphonylmethoxypropyl)adenin (Nr. 3) syntetiseret.
Eksempel 2 10 9-(3-phosphonylmethoxy-2-methoxypropyl)adenin.
Dimethylformamid-dimethylacetal (15 ml) sættes til en suspension af 9-(3-hydroxy-2-methoxypropyl)adenin (1,12 g; 5 mmol) i dimethylformamid (25 ml). Blandingen omrøres ved stuetemperatur i en tilproppet kolbe i 15 timer og inddampes derefter ved 40 °C og 13 15 Pa. Efter tilsætning af 50% vandig pyridin (50 ml) og fast kuldioxid (50 g) omrøres blandingen i 30 minutter og inddampes igen ved 40 °C og 13 Pa, tørres ved gentagen inddampning med pyridin (3 x 50 ml) og derefter med dimethylformamid (25 ml) under samme vilkår. Dette rå Ne-dimethylaminomethylenderivat opløses i dimethylformamid (50 ml) og natriumhydrid (0,24 g; 10 mmol) tilsættes. Den efterfølgende reaktion og 20 oparbejdningsprocedure er den samme som beskrevet i eksempel 1 og kan give 0,80 g (50 %) fri 9-(3-phosphonylmethoxypropyl)adenln, der ikke smelter op til 260 °C. For CioH16N605P (317,3) beregnes: 37,85 % C, 5,08 % H, 22,07 % N, 9,78 % P; fundet: 37,50 % C, 5,24 % H, 22,15 % N, 9,54 % P. Dette stofs data (Nr. 5) fremgår af tabel 1.
25 Ifølge eksempel 2 blev der også syntetiseret 9-(2-phosphonylmethoxypropyl)adenin (Nr.
2)
Eksempel 3.
30 Primære kaninnyreceller dyrket i "Eagle's essentielle medium" inficeres i 1 time med 104,5 PFU/o.5 ml (PFU betegner en belægningsdannende enhed) af herpes simplex virus, type I (KOS-stamme). Derefter blev mediet erstattet med en opløsning af stoffet med formlen I, hvori R er en methylengruppe (stof Nr. 1 i tabel 1), i "Eagle's essentiel medium” (koncentration 100 pg l/ml medium). Efter 48 timers inkubation ved 37 °C blev 35 virusmængden bestemt ved belægningsdannelse i PRK-celler. Et kontrolforsøg udføres DK 173625 B1 g på samme måde, men kulturen inkuberes kun i "Eagle’s essential medium”. Under disse vilkår reduceres virustiterværdien 14.500 gange (Alog PFU/ml = 3,16).
Eksempel 4.
5
Primære kaninnyreceller i petriskåle Inficeres med herpes simplex virus, type 2 (G-stamme) i en dosis, som er hundrede gange større end det nødvendige til fremkaldelse af 50 % af virusets cytopatiske effekt. Efter 1 time inkuberes cellerne med stadigt mere koncentrerede opløsninger af "Eagle's essentielle medium" i 24 timer ved 37 °C. Virusets 10 cytopatiske effekt bestemmes som beskrevet i ’Tissue culture", Pergamon Press, New
York 1973, p. 510. Under disse betingelser udviste stoffet med formlen I, Nr. 1 i tabel 1 en 50 % reduktion af den cytopatiske effekt af HSV-2 virus i koncentrationen 7 pg/ml.
10 DK 173625 B1
o CM O Q 0O
§ ® «5 03 S
UJ O O O O
O
E
x— „ v- oo oo m ® V r-_ <N Λ
— o o o o E
o > o
CM
ta> w JD O O N- Μ" 0» XJ CO 00 CD CO Jr
M
S
'S.
CO
Q.
J3
CM
ajo CO CM CM O
=> n: 111 O O O O w
Ό C
5 b moon £ s ty T t io in iq 5 — o" o o o -¾ φ ro jo c φ o - i
«= <D C
Q S «0
2 ^ O LO CM CO O
Φ g n. fv. C
^ * Ί s <1> 5 « g.
i Is 1 £ 8 8 >2 Si ro J2 ^ « i I § « x x o s g> I .¾¾° 1? $ Cd XXXX w-o Φ O O O O ~ £
° ro E
Jr “ 3
>2 g>C
ro So •2 ro c ro F c ° li Σ ί £ ro j- Q. £ t— Z T- cm co m «

Claims (4)

  1. 5 NH2 όζ>, ·
    10 CHr(R)-OCH2P-OH OH hvori R betegner en methylen-, ethylen-, hydroxyethylen-, ethyliden-, hydroxyethtyliden-eller methoxyethylengruppe, samt deres salte med alkalimetaller, ammoniak og aminer. 15
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1,kendetegnet ved, at R er methylen eller ethyliden.
  3. 3. Fremgangsmåde til fremstilling af kemiske forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 9-hydroxyalkyiadeniner med den almene formel II: 20 X/ oO CHr(R)-OH hvori R har samme betydning som i formel I i krav 1, R3 betegner en benzoyigruppe, R4 30 betegner et hydrogenatom eller en benzoyigruppe, eller R3 og R4 betegner tilsammen en dimethylaminomethylengruppe, omsættes med 1 til 2 ækvivalenter natriumhydrid i et dipolært protonneutralt opløsningsmiddel, fordelagtigt dimethytformamid, og med 1 til 2 molækvivalenter af en ester af p-toluensuifonyloxymethanphosphonsyre med den almene formel III: 35 DK 173625 B1 O p-CH3CeH4S020CH2P-0R5 OR* 5 hvori Rs er en methyl- eller ethylgruppe, ved temperaturer fra 0°C til 100°C, hvorpå blandingen oparbejdes i et alkalisk vandigt eller vandigt-alkoholisk medium og produkter med den almene formel IV 10 !*Η’ φζ> ,
    15 CHr(R)-OCH2P-OR5 OH hvori R og R5 har samme betydning som i formlerne I og III, isoleres ved kromatografi, fordelagtigt på en organisk ionbytter eller hydrofoberet silicagel behandlet med en 20 opløsning af trimethyliodsilan i dimethylformamid ved temperaturer på fra 0°C til 50°C, og at forbindelserne med den almene formel I isoleres ved kromatografi, fordelagtigt på en organisk ionbytter eller hydrofoberet silicagel.
  4. 4. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 til fremstilling af et antiviralt middel.
DK198601678A 1985-04-25 1986-04-11 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme DK173625B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS301785 1985-04-25
CS853017A CS263951B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK167886D0 DK167886D0 (da) 1986-04-11
DK167886A DK167886A (da) 1986-10-26
DK173625B1 true DK173625B1 (da) 2001-05-07

Family

ID=5369028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198601678A DK173625B1 (da) 1985-04-25 1986-04-11 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4808716A (da)
EP (1) EP0206459B1 (da)
JP (1) JPS61275289A (da)
AT (1) ATE78259T1 (da)
AU (1) AU580151B2 (da)
CA (1) CA1295614C (da)
CS (1) CS263951B1 (da)
DE (1) DE3686002T2 (da)
DK (1) DK173625B1 (da)
EG (1) EG18079A (da)
HK (1) HK213296A (da)
NO (1) NO174510B (da)
NZ (1) NZ215925A (da)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4845084A (en) * 1984-01-26 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
AU613592B2 (en) * 1986-11-18 1991-08-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5247085A (en) * 1987-11-30 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine compounds
PL158762B1 (en) * 1987-11-30 1992-10-30 Beecham Group Plc Method for manufacturing new derivatives of purine
EP0339161A1 (en) * 1988-04-01 1989-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
EP0335770B1 (en) * 1988-04-01 1997-01-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
US5284837A (en) * 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US4966895A (en) * 1989-02-02 1990-10-30 Merck & Co. Inc. Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
CS387190A3 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof
ATE194142T1 (de) * 1990-08-10 2000-07-15 Acad Of Science Czech Republic Verfahren zur herstellung von nukleotiden
ATE167679T1 (de) * 1990-09-14 1998-07-15 Acad Of Science Czech Republic Wirkstoffvorläufer von phosphonaten
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5514798A (en) * 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
AU690587B2 (en) * 1993-09-17 1998-04-30 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5877166A (en) * 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
DE122005000041I2 (de) * 1996-07-26 2012-05-24 Gilead Sciences Inc Nukleotidanaloga.
US5733788A (en) * 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
EP0998480B1 (en) * 1997-07-25 2002-11-27 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU2645199A (en) * 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
HRP20160074B1 (hr) 2000-07-21 2021-09-03 Gilead Sciences, Inc. Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava
KR100891366B1 (ko) * 2001-06-29 2009-04-02 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체
US20050033051A1 (en) * 2001-11-14 2005-02-10 Babu Yarlagadda S Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US7388002B2 (en) 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
EP1504014B1 (en) 2002-05-13 2015-12-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
NZ536328A (en) 2002-05-13 2007-11-30 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
US7417036B2 (en) * 2002-11-12 2008-08-26 Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co. Ltd. Crystal form of adefovir dipivoxil and its preparation
EP3025718A1 (en) 2003-01-14 2016-06-01 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
DE602004031115D1 (de) * 2003-06-16 2011-03-03 Acad Of Science Czech Republic Pyrimidinverbindungen mit phosphonatgruppen als antivirale nucleotidanaloga
US7579332B2 (en) * 2003-07-30 2009-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
RU2006138907A (ru) * 2004-06-08 2008-07-20 Метабазис Терапеутикс Синтез сложных циклических эфиров с применением кислоты льюиса
CN100338080C (zh) * 2004-06-16 2007-09-19 山东中科泰斗化学有限公司 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法
UA93354C2 (ru) 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
JP5249028B2 (ja) 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
WO2007013085A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Hetero Drugs Limited Novel process for acyclic phosphonate nucleotide analogs
DE602006019323D1 (de) * 2005-10-11 2011-02-10 Intermune Inc Verbindungen und verfahren zur inhibierung der replikation des hepatitis-c-virus
RU2008128424A (ru) * 2005-12-14 2010-01-20 Сипла Лимитед (In) Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы
FR2908133B1 (fr) * 2006-11-08 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
KR101173892B1 (ko) 2007-06-18 2012-08-16 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US20110059921A1 (en) * 2008-03-27 2011-03-10 Ektar Therapeutics Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
SG175692A1 (en) * 2008-04-15 2011-11-28 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
EA201170441A1 (ru) * 2008-10-15 2012-05-30 Интермьюн, Инк. Терапевтические противовирусные пептиды
BRPI0922508A8 (pt) 2008-12-23 2016-01-19 Pharmasset Inc Análogos de nucleosídeo
CA2748057C (en) 2008-12-23 2018-07-03 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidates
JP5793084B2 (ja) 2008-12-23 2015-10-14 ギリアド ファーマセット エルエルシー プリンヌクレオシドの合成
US9169257B2 (en) 2009-03-26 2015-10-27 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
TW201116540A (en) * 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
CN102858790A (zh) 2010-03-31 2013-01-02 吉利德制药有限责任公司 核苷氨基磷酸酯
US20130115237A1 (en) 2010-06-09 2013-05-09 Vaccine Technologies, Incorporated Therapeutic immunization in hiv infected subjects to augment antiretroviral treatment
ES2551738T3 (es) 2010-06-11 2015-11-23 Gilead Sciences, Inc. Formulaciones tópicas antivirales para la prevención de la transmisión del VHS-2
US9622967B2 (en) 2010-12-10 2017-04-18 Sigmapharm Laboratories, Llc Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs
US9550803B2 (en) * 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
US9227990B2 (en) 2012-10-29 2016-01-05 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CN108619161A (zh) 2013-03-15 2018-10-09 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
JP2017512183A (ja) 2014-02-13 2017-05-18 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
US10167302B2 (en) * 2014-05-23 2019-01-01 University College Cork Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
EA036391B1 (ru) 2014-09-15 2020-11-05 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Нуклеотидные аналоги
EP3350191B9 (en) 2015-09-15 2021-12-22 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
EP3372227A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia Tablet formulation of adefovir dipivoxil
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
EP0272446B1 (en) * 1983-05-24 1992-11-11 Sri International Novel antiviral agents
AU8092587A (en) * 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids

Also Published As

Publication number Publication date
CA1295614C (en) 1992-02-11
NZ215925A (en) 1989-01-27
AU580151B2 (en) 1989-01-05
US4808716A (en) 1989-02-28
EP0206459B1 (en) 1992-07-15
DE3686002T2 (de) 1992-12-17
JPH0433798B2 (da) 1992-06-04
DE3686002D1 (de) 1992-08-20
EP0206459A2 (en) 1986-12-30
NO174510B (no) 1994-02-07
EP0206459A3 (en) 1987-05-20
DK167886A (da) 1986-10-26
DK167886D0 (da) 1986-04-11
HK213296A (en) 1996-12-06
ATE78259T1 (de) 1992-08-15
NO174510C (da) 1994-05-18
NO861621L (no) 1986-10-27
CS263951B1 (en) 1989-05-12
EG18079A (en) 1992-06-30
JPS61275289A (ja) 1986-12-05
AU5632886A (en) 1986-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK173625B1 (da) 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme
JPS6345289A (ja) プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
Fox et al. Nucleosides. XXIX. 1-β-D-Arabinofuranosyl-5-fluorocytosine and Related Arabino Nucleosides1
EP0145739B1 (en) Novel antiviral agents
JP2937532B2 (ja) プリン及びピリミジン複素環式塩基のｎ−（３−フルオロ−２−ホスホニルメトキシプロピル）誘導体、それらの製造法及び使用
Hall et al. Nucleoside Polyphosphates. III. 1 Syntheses of Pyrimidine Nucleoside-2'(3'), 5'-diphosphates
WO1984004748A2 (en) Novel antiviral agents
EP0138656B1 (en) Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions
US3560478A (en) Analogues of nucleoside phosphates
Parikh et al. Analogs of Nucleotides. II. Phosphonate Esters of Ribose and Glucopyranosyl Purine Derivatives1
ZA200400236B (en) 6-&#39;2-(phosphonomethoxy)alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity.
US3238191A (en) Phosphonic acid analogs of nucleoside phosphates and method
Liboska et al. Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives
Dvořáková et al. Synthesis of some 2'-C-alkyl derivatives of 9-(2-phosphonomethoxyethyl) adenine and related compounds
JPS58177999A (ja) 新規アゾ−ルジヌクレオチド化合物およびその製造方法
US3872083A (en) Nucleoside-5{40 -diphosphate ethanolamines and method of producing the same
Hall Riboside Derivatives of 6-Methyl-asym-triazine-3, 5 (2, 4)-dione1
Endová et al. 2′, 3′-O-Phosphonoalkylidene derivatives of ribonucleosides: Synthesis and reactivity
Holý Synthesis of 3-amino-and 3-azidoanalogs of 9-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine (HPMPA)
NO880606L (no) Nukleotidanaloger og fremgangsmaate for deres fremstilling.
JPH0469159B2 (da)
Dunaway-Mariano Nucleoside phosphorothioates—I: Thiophosphorylation of nucleosides with phosphorus thioxy-anions
CA1257256A (en) Antiviral agents
Taylor et al. D-glycero-Tetrulose 1, 4-Diphosphate (D-Erythrulose 1, 4-Diphosphate)
JPH02247191A (ja) 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類

Legal Events

Date Code Title Description
AHB Application shelved due to non-payment
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired