JPS58177999A - 新規アゾ−ルジヌクレオチド化合物およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４！埋活性、特に抗ウィルスおよび抗樗瘍活性
を有するアデノシ／ジホスホリデースの新規アゾールカ
ルボキサミドジヌクレオチド化合物並びにこれらの製造
方法に関する。

へ〇Ｐ−リダシル化は、ＮＡＤ＋と略称されるニコチン
アミＰ−アデノシンジヌクレオチドの＾ＯＰ−リゲース
成分の共有結合付加による、タンノ母り質の後合成変性
（ｐｏｓｔ　５ｙｎｔｈｔｌｃ　ｍｏｄｌず１−ｃａｔ
ｉｏｎ　）　　として定義できる。核タン・ンク質のＡ
ｔ）Ｐ−リゲシル化は最近Ｍ　、　Ｒ、Ｐｕｒｎｅｌｌ
、　Ｐ。

Ｒ，５ｔｏｎｅ　＆　Ｗ、　Ｊ、　Ｄ、　Ｗｈｌｓｈに
よって日量ｏｃｈ＠ｍ。

Ｓｏｃ、　Ｔｒａｎｓ、、　８　、２１５　（１９８０
）においてｍａされている。

ＡＤＰ−リメシル化に対してろ答し得る酵素はホリ−（
＾０Ｐ−Ｊ＆−ス）シンテターゼである。

Ｎ＾０＋の＾ＯＰ−リゲース成分は＝コチンアミドーリ
デース結合において開裂し、かつタン・平り質またはタ
ンパク結合＾ＯＰ−リデース分子に転化されて＾ＯＰ−
リゴースのタン／９り結合モノマ−もしくは特定のタン
・ぐりに共有結合状に結合したＡＤＰ−リゲースのポリ
マーを与える。このポリマーは酵素、ポリ−（ＡＤＰ−
リ〆−ス）−グリコヒｒロラーゼによシ酵素反応的に分
解され得る。該酵素はピロホスフェート結合を加水分解
する。

１９５８年に、Ｒ，Ｋ、　Ｍｏｒｔｏｎ　（Ｎａｔｕｒ
ｅ、　１８１゜５４０　（１９５Ｂ）　）　　は、ＮＡ
Ｄ＋が細胞増殖の調節において重要な役割を演じている
ことを示唆し比。

Ｈｅｓａｇａｗａ等（Ｓ、　Ｈａｓａｇａｗａ、　Ｓ、
　Ｆｕｌｌｍｕｒａ、　Ｙ。

５ｈｌｒｎｌｚｕ　＆　Ｔ、　Ｓｕｇｌｍｕｒａ：　Ｂ
ｌｏｃｈｅｍ、　Ｂｌｏｐｈｙｓ。

＾ｅｔａ、、　　１４９．３６９（１９６７）　］は］
ポリー＾ｏｐ−リゲース）−シンテターゼが核タノ・量
りを変性することを指摘した。１９７６年には、Ｒｅｌ
ＣＭｔ６１ｎｅｒ等［Ｍ、　Ｒｅｃｈｓｔｅｌｎｏｒ、
　Ｄ、　Ｈｌｌｌｙａｒｄ　＆　Ｂ、　Ｍ。

ｏｌＩｖ＊ｒａ：”　Ｎａｔｕｒｓ、　２５９．６９５
　（１９７６）　）　ＦｉＮ　ＡＤ＋の細胞内半減期が
１時間であることを示したが、このことはポリ−（＾Ｏ
Ｐ−リダース）−シンテターゼの利用に基きＮＡＤ＋が
高いターンオー・櫂−を有することを示唆している。か
くして、ＤＮＡＫ、Ｆｉいるよりも一一一多くのアデニ
ンがＮＡＤを離れる。Ｃａｐｌａｎ　＆　ＲｏｓｅｎＭ
ｒｇ　Ｃ＾−１，Ｃａｐｔａｎ　＆Ｍ、　Ｊ、　Ｒｏｓ
ｅｎｂ＠ｒｇ：　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ’　１．　Ａｃａ
ｄ、　Ｓｅｔ。

ＵＳＡ、　７２．１８５２　（１９７５）　）　　は細
胞分化における＾ＤＰ−リゲシル化の関与を初めて示唆
したが、以後他の研究者［Ｍ、　Ｒｅ　Ｐｕｒｎｅｌｌ
、　Ｐ、　Ｒ，５ｔｏｎｅ＆　Ｗ、　　Ｊ、Ｄ、Ｗｈｌ
ｓｈ：　　日１ｏｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｔｒａｎｓ、、　
　８゜２１５　（１９８０）　）　　によって支持され
ている。Ｂｅｒｇｅｒ等〔Ｎ、＾、　ｅｅｒｙｅｒ、　
Ｊ、　Ｗ、＾ｄａｍｓ、　Ｇ、　Ｗ。

５ｌｋｏｒｓｋｌ、　Ｓ、　Ｊ、　Ｐｅｔｚｏｉｄ　＆
　Ｗ、　Ｔ、　５ｈｅａｒ＋ｓｒ：　Ｊ、ＣｌＩｎ、　
Ｉｎｖ＠ｓｔ、、　６２．１１１　（１９７８）　］は
化者から単離した：◆性り／パ性白血病細胞が正常細胞
よりもポリ−（＾ＤＰＲ）−合成において高いことを示
した。最近、Ｅｈｒｌｌｃｈ腹水細胞において、ヒスト
ンＨ１が主としてＣ−末端断片において＾ＤＰ−ＩＪ　
ｆシル化されていることがわかった［　Ｈ，Ｃ。

Ｂｒ５ｅｕｅｒ、　Ｐ、　Ａｄａｍｌｅｔｚ、　Ｕ、　
Ｎｅ１ｌ＠５ｓｏｎ　＆　Ｈ，Ｈｉｌｔ：εｕｒ、　Ｊ
、　ｅｌｏｃｈｅｒｎ、、　１１４．６５　（１９８１
）　）。Ｋｌｄｗｅｌｌ［Ｗ、　Ｒ，Ｋｌｄｗｅｌｌ：
　Ｊ、　８１ｏｃｈ＠ｍ、、　７７、６　（１９７５）
　］はポリ八へＰＲ形成が細胞局期に対するトリが−＋ として機能することを主張した。ＮＡＤ　　濃度は正常
細胞中におけるよりも悪性細胞中において低いことが知
られているＣ　Ｌ、　Ｓ、　Ｊ＠ｄｅｌｋＩｎ　＆　Ｓ
。

Ｗｅｌｎｈｏｕｓｅ：　Ｊ、　Ｂｌｏｌ、　Ｃｈ６ｍ、
、　２１３．２７１　（１９５５））。

このことは、膿瘍細胞中におけるポリー＾ＤＰＲ合成の
ためにより多くのＮＡＤ＋の利用がなされることによる
ものと思われる。

Ｎｏｖｌｋｏｆｆ　　の肝腫瘍細胞は正常肝臓細胞の２
倍のポリ−Ａ［）ＰＲシンテターゼを含有していること
が報告されているＣ　Ｌ、　Ｂｕｒｚｉｏ　＆　Ｓ、　
Ｓ、　Ｋｏｉｄｅ：ＦＥ８Ｓ　、Ｌａｔｔｅｒｓ、　２
０．２９　（１９７２）　）。ポリーＡＤＰＲンンテタ
ーゼ活性は、刺激を受けていない正常なυノ・り球と比
較して、白血病性リンフ４芽球においては２０倍も高い
ことがわかっている〔＾、Ｒ１Ｌｅｈｍａｎ、　Ｓ、　
ＫｌｒｋＢｓｌｌ、　Ｓ、　５ｈａｌｌ　＆　Ｗ、　Ｊ
、　Ｄ。

Ｗｈｌｓｈ：　Ｅｘｐ、　Ｃｌ１ｌ　Ｒｅｓ、、　８３
．６３　（１９７４）　］。明らかに、高い細旭増殖が
ポリーＡＤＰＲシンテターゼの活性増大と相関関係にあ
ることが証明されているｃｆＲ論としてはＨｏＨＩＩＺ
　＆　Ｐ、　５ｔｏｎｅ：　Ｒｅｖ。

Ｐｈｙｓｌｏｌ、　Ｂｌｏｃｈ＠ｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、、　７６、１　（１９７６）を参照）。Ｆｏｒｒ
ｎｙｃｌｎ　Ｆｉ　　けＬ−５１７８Ｙ−ｆウス白血病
細胞に訃ける細胞増殖を抑制し、オ九Ｍｕｆｆ・ｒ　に
よりその静細胞因子がポ１７−　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｒ形成の
抑制に基くものであることが主張された。

〔Ｗ、　Ｅ、　Ｇ、　Ｍｔｉｌｌｅｒ　＆　Ｒ，Ｋ、　
Ｚａｈｎ：　Ｅｘｐｓｒｌｓｎｔｌａ。

即、　　１０１４　（１９７５）　）。

このような理由から、本願出願人はあるいくつかの新規
ゾヌクレオチｒを製造することができ、これが基質同族
体として作用し得、ポリーへ〇ＰＲシンテターゼに結合
し得るが、該酵素により利用されず、その結果＾Ｄ　Ｐ
　−ＩＪ　＆シル化の抑制並びに急激なＩａ胞増噛の制
御を達成することができ、癌の治療において直接使用さ
れるものと推定した。

同様に、ウィルス増殖に必要とされるある種のウィルス
調節＾ＯＰ−リゲシル化工程も新規な・ジヌクレオチド
によって選択的に抑制され、これはウィルス複製の阻害
によって種々のウィルス感染の治療において有用であシ
得る。

本発明の概念はＮＡＤ＋のニコチンアミド成分を特有の
複素環で置換することであり、＃複素瑣は本明細書にお
いてＲで示され、カルぎキサミドヲ含ミ、′ββクリシ
ルの付着サイトには電荷を持友ないものである。ピリジ
ン力ルゲギサξドが、ピリジン窒素における電荷に基き
、良好な残留基であることは公知である。従って、求核
性タンノ４り幕ハ＾ＯＰ−リゲシルシ／テターゼにより
＾ＯＰ−リゲシル化でき、これはニコチンアミド基の置
換を介してのＣＩＫおけるＷδｌｄ＠ｎ転移による。こ
の工程を阻止するために、Ｃ１における複素環の電荷を
以下のようにして除去できる： （１）　　１．２．４−）リアゾール−３−カルがキサ
ミドなどの５−員環を使用することにより、帯電してい
ない窒素を介しての複素環カルがキサミドＲの付加、ｔ
たけ （ＩＩ）ｔ、３−チアゾール−４−カルブキサミド基た
Ｆｉｌ、３−セレナゾール−４−カルがキサミドにおけ
るような炭素−炭素結合を介するＲの付加。

以Ｆにおいて構造１と記載する新期ジヌクレオチドはカ
ルブキサミド基を含有する複素環には形式上の電荷を持
たないので、これまで未知であったこれらのジヌクレオ
チドはＮＡＤ＋よＬ４．−ＩＩ容易に細胞膜を透過し得
るはずであり、＾ＤＰ−リメシル化阻害剤は癌の化学療
法並びにウィルス感染の治療に直接使用し得る。このジ
ヌクレオチドがＮＡＤ＋並びにそのＮＡＤＨと配される
還元体の生化学的酸化−還元反応を阻害し得ないことは
東要なことであり、これは高い宿主毒性・を生ずるであ
ろうことによる。かくして、前記の新規なジヌクレオチ
ドはＮＡＤ十におけるようなカルブキサミド基に近接す
る原子上に水素化物イオンを容易に受は入れることはで
きない。従って、特に本明細書で提供されるこれら新規
ジヌクレオチドはＮＡ［）＋−ＮＡＤＨの酸化−還元代
謝過程を妨害しないように選択される。

従って、本発明は一群の新規ジヌクレオチド化合物並び
にその製造方法に係り、該化合物は以Ｆの構造夏で示さ
れるアデノシンジホスホリ〆−ス（八〇Ｐ−Ｒ）のアゾ
ールカルブキサミド化合物並びに該アゾールカルブキサ
ミド化合物（１）の製薬上許容される塩であり、該構造
式においてＲは４−力ルパモイル−１，３−チアゾール
−２−イル（ａ）、４−カルバモイル−１，３−セレナ
ゾール−２−イル（ｂ）、および３−カルバモイル−１
，２゜４−トリアゾール−１−イル（Ｃ）から選択され
る複素環基である。

ＨＯＯＨ 本発明の目的にとって好ましい化合物は以下のような化
合物である： Ｐｌ−（アデノシン−５’−）、Ｐ２−（（２−β−０
−リＭフラノシルーセレナゾールカルゲキサミド）−５
’−）ピロホス７エート（セレナゾール−４−カル？キ
サミドアデノシンジ賃クレオチド）、Ｐｌ−（アデノシ
ン−５′−）、Ｐ２−　［（１−β−０−りが７ラノシ
ルー１．２．４−）リアゾール−３−カルがキサミド）
−５’−］ピロホスフェート（１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルブキサミドアデノシンジヌクレオチド）お
よびＰｌ−（アデノシン−５′−）、Ｐ２−　（（２−
β−〇−リゴフラノシルチアゾール−４−カルブキサミ
ド）−５’−）ピロホス７エート（チアゾール−４−カ
ルゲキサミドアデノシンジ買クレオチド）。

一般的合成法として、無水賃クレオチドはＨ，Ｇ。

にｈｏｒｓｎａ　（’　Ｓｏｍｅ　Ｒｅｃｅｎｔ　Ｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ　Ｉｎ　ｔｈ＠Ｃｈ＠ｍ１ｓｔｒ
ｙ　ｏｆ　Ｐｈｏｓｐｈａｔ＠Ｅｓｔｅｒｓ　ｏｆ　８
１ｏｌｏｇｌｅａｌＩｎｔｅｒｅｓｔ　　＃　　Ｗｌｌ
ｅｙ、　　　Ｎ、Ｙ、　　　１　９　６　１　　　）　
　：　　＾、　Ｍ。

Ｍｌｃｈｓｌｓｏｎ　　（’　　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　
　ｏｆ　　ＮｕｃｌｅｏｔｌｄｓＡｎｈｙｄｒｌｄ＠ｓ
　　ｂｙ　　Ａｎｉｏｎ　　Ｅｘｃｈａｎｇｅ　　’　
、　　８１ｏｃｈ１ｍ。

８１ｏｐｈｙｓ、＾ｃｔｓ、、９１．１−１３．１９６
４）：　　およびに、　Ｈ，５ｃｈｌｅｔ　（’　Ｎｕ
ｃｌｅｏｔｌｄｅ　Ａｎａｌｏｇｓ　’　％ＪｏｈｎＷ
ｌｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　、　Ｎ、　ｖ、、　　１９８
０　）に概説されているようなイオン交換反応によって
調製することがてきる。この方法でＢ、ニコチンアミド
アデノシンジ賀クレオチド（ＮＡＤ＋）におけるニコチ
ンアミドを置換するためのアゾールカル−キサミドがそ
のリゲチド（ホスホリ？シルアゾールカルがキサミド）
Ｋ転化され、かつピリジンなどの塩基中でアデノシン−
５′−モノホスフェートと縮合される必要がある。種々
の縮合剤（非酵素性触媒）がこの合成反応に使用できる
。これらは主として、燐原子上での求核攻撃（ホスフェ
ート−酸素アニオン）が容易とされるように酸素−燐結
合を活性化するように機能する。該縮合剤は必要なアゾ
ールカルゲキサミドリがチドの懸濁原本しくは溶液に添
加することができ、またアデノシン−５′−モノホスフ
ェート（〜または活性化賃クレオチド〔＾ＭＰ−０−縮
合剤（句またはアゾールカルがキを形成し、次いで他の
５′−モノヌクオチドと処理することも可能である。こ
の変形において、５′−モノ貢クレオチドは溶解しかつ
活性化して、トリアルキルアンモニウムまたはテトラア
ルキルアンモニウム塩（ヒンダードアミン）の形成によ
り求核攻撃性とすることが可能である。

（＾）　アゾールカルボキサｉトリ？チド＋アデノシン
５′−モノホスフェート １ ↓縮合剤ピリジン／溶媒 ↓イオン交換 アゾールカルがキサミドアｆノシンジ賀りレチド　　　
　（八ＣＡＤ） （Ｂ）　　アゾールカルゲキサミドリ？チドトリーまた
はテトラアルキルアンモニウム塩 ＋　ＡＭＰＯ−（ＱＣ５Ｈ６）２ピリジン／溶媒↓イオ
ン交換 ＾　ＣＡＤ （ｃ）　　アゾールカルゲキサミドリゲースｐｏ　（ｏ
ｃ　ｓＨｂ　）２十＾ＭＰ　　）リ−またはテトラアル
キルアンモニウム塩↓ピリジン溶媒 ↓イオン変換 ＡＣ＾０ 賀クレオチド出発物質は任意の適当な方法で、本発明に
従って活性化することができる。例えば、賀クレオチド
はＮ、Ｎ’　−ジアルキルカルＩシイｉド（ＯＣＣ）な
どの縮合剤によシその場での反応によりもしくはトリエ
ステルピロホス７エート（例ｊハ、Ｐｌ−ジフェニル、
ｐ２−　（アデノシン−Ｓ／　−）ピロホスフェート〕
、ホスホルアミデート（例えば、アデノシン−５′−ホ
スホルアミデート、−モルホリゾート、およびイミダゾ
リデート）などの単離し得る活性化ホスフェートに転化
することにより活性化することができる。アデノシン−
５′−モノホスフェートから誘導された活性化ホスフェ
ートは、その市場入手性の理由から最も実用的なもので
あるが、逆工程（アゾールカル？キサミドリゲチドの活
性化ホスフェート）もまた使用することができ、かつこ
の方法に融通性を付与する。アゾールカル？キサξドア
ｒノシンジヌクレオチドの最終生成物は任意の適当な方
法で単離することができる。例えば、アニオン系イオン
交換クロマトグラフィー（例えば、ＡＧｌまたは２ｊＰ
よびＤＥＡＥセルロース）から濃度勾配溶出法により純
粋な形で有利に単離される。

前記構造ｉの本発明の化合物は抗ウィルス並びに抗１瘍
剤として有用である。従って、これら化合物はＯＮ＾ワ
クシニアウィルス（ＶＶ）おヨヒＲＮ＾水庖性口内炎ウ
ィルス（ＶＳＶ）などのウィルスおよびＬ１２１０並び
にＰ３８８などの白血病および標準的組織培アッセイに
より決められるよりなＬ＠ｗ１ｍ肺癌などの中実腫瘍等
に対して直接的もしくは間接的に典型的な活性を示す。

有用な投与形式を提供するために、構造１のジ賀クレオ
チドは単独で１友は組合せで適当な裏薬指体と混合され
、該担体は滅菌水または生理塩水、即ち局所的、静脈内
、筋肉内もしくは他の投与経路に適したｐＨおよび塩の
調節された溶液であシ得る。

好ましくは、本発明の構造１のジヌクレオチドは適当な
製薬上の担体中における溶質として構成される。しかし
ながら、これとは別に本発明の化合物の＠濁液、エマル
ションおよび他の処方物も必要に応じて使用することが
できる。添加された町溶化剤ま九は懸渇剤を含むことに
加えて、製薬的担体はまた製薬上の担体中において典型
的に使用される適当な稀釈剤、緩衝剤、界面活性剤並び
に他の同様な薬剤を含むこともできる。しかしながら、
製薬上の担体の全体としての組成は放出サイト並ひに有
効成分の濃度と相客れるように選ばれる・ 本発明の各化合物は全組成物の少なくと４０．１重量係
の濃度で、製薬上の担体と共に適当に組成物にされる。

好ましくは、本発明の化合物は全組成物の約１０〜約９
０ｉｔｒｆ％の濃度で薬剤担体中に存在する。

ノ賀りレオチドオたけ他の本発明の化合物の有効量は典
型的には治療すべ！温血動物の全体重の約２．５１９／
Ｉ’１〜約２００〜／　Ｋｙの範囲である。

好ましくは、この範囲＃−ｔ１２．５〜／す〜約１００
〜／匂である。−に一層好ましくは該範囲は約１５ｑ／
に４〜約５０〜／匂である。上記の他の因子に関連して
、罹患動物の治療において使用される化合物の量はウィ
ルスまたは１瘍の型、ウィルスもしくは１瘍の部位、化
合物の投与膨大、並びに宿主の肉体的大きさおよび状態
などの因子を考慮して決められる。いずれにしても、実
際のｌＩハ従来の容量で宿主に薬剤の化学療法上有効量
を与えるのく十分な量であるべきである。

温血動物における悪性腫瘍を抑制するために使用される
組成物は、本発明のジヌクレオチドを薬理学的に相客性
の溶媒中に配合し、次いで６？ｃｍシ、既知濃度で適当
な密閉ｏＴ能なノ（イアル中に詰めることによって適当
に調製される。該化合物の適当な投与量が該バイアルか
ら＊ｂ出され、宿主に注入することにより投与される。

〔（２−β−Ｐ−リゲ７ラノシルー ル？キサミド）−Ｓ　／　−）ピロホスルー３−カルゲ
キサミドアデノシン ジヌクレオチド） アデノシン−５′−モノホスフェート（ＳｉｇｍａＣｈ
ｅｍｌｃｓｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　　から入手した遊離酸
、２．０？、ｓ、ｓｍｍｏｔ）と１−β−Ｄ　−ＩＪ　
ｙｌ＃７ラノシルー１．２．４−）リアゾール−３−カ
ルデキサはビー５′−ホスフエート（米国特許第５．６
５１．０４５号、０．９７Ｎ１，５ｙｙｌｒｎｏＬとの
水溶液（５０１、初めに加温かつ攪拌して透明溶液とす
る必要がある）Ｋ無水ピリジン（３２５ｄ）およびＮ、
Ｎ’−ジシクロへキシル力ルゲジイミドＤＣＣ（１８ｔ
ｕｔ　）を添加した。この反応混合物をＯＣにて２４時
間攪拌し、次に濾過して沈殿したジシクロへキシルウレ
アを除去した。ｐ液に第２の□　ｃ　Ｃ（１８ｍｌ　）
を添加し、０℃での攪拌を２４時間続けた。

沈殿したジシクロへキシルウレアを炉別した。この工程
を更に３回繰返して、全部で９０１のＯＣＣを使用した
。最後に、Ｆ液を水（２ｔ）中に注ぎ込み、室温で２時
間攪拌した。溶液を沖過し、ｐ液ヲクロロホルム（３Ｘ
３５０ｄ）で洗浄し、水性溶液を減圧下で約５０ｇとな
るまで濃縮した。

溶液のｌ）Ｈは６Ｋｇ４節し、Ｄｏｗｅｘ　−２樹脂（
蟻酸塩型）のカラム（２０ｃｍｘ６α）に掛けた。この
カラムを水（４ｔ）で洗浄して無機塩を除去し、次いで
濃度勾配溶出（水〜０．２Ｎ蟻酸、各１ｔ）した。

新規ヌクレオチドがまず溶出され、次いでアデノシン５
′−モノホスフェート更にｐｌ、　ｐ２−ジアデノシン
５′−ピロホス７エートが溶出された。

新規賀クレオチドを含有する均一画分を併せ、減圧下で
（〈３０℃）約１００１１７まで濃縮し、凍結し、凍結
乾燥した、白色無定形固体（０，８Ｐ）として表記化合
物を得た。ＵＶλｍａｘ　（ｐＨ１）２５６　ｎｍ　　
（ｇ　２３　、８００　）、λｍａｘ　（ｐＨ７）　２
５８（２５，１００）、λ、、、ｘ（）Ｈｌｌ）２５８
、　１ （２５，８００）　−ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｍ＠　２ＳＯ−４
６）δ８．５０（ｓ、１、トリアゾールから）Ｃ５Ｈ）
、８．３０および８．２０（ｓ、１、＾ＭＰからのＣ２
ＨおよびｃＢ！ｉ）、７．７３（ｂｓ、４、ＮＨ２オよ
びＣＯＮＨ２，０２０で交換）、６．０（ｄ、」；５Ｈ
ｚ　）および他の！：ｌ’°ロトン。

−５′〜〕ピロホスフエート（トリ アゾール−４−カルゲキサミドアデ 力ルがキサミド ５ｒｌｖｓｓｔａｖａ　　等のＪａ　Ｍａｄ、　Ｃｈ＠
ｍ、、　１９７７、２０゜４２．２５６（これを本発明
の参考文献とする）において作られ九ようなエチル−２
−（２，３゜５−トリー〇−ベンゾイルーβ−ρ−リｌ
フラノシル）−チアゾール−４−カルゲキサミドを使用
し九。エチル−２−（２、３、５−１７−ｏ−ペ／ソイ
ル−β−Ｒ−りざフラノシル）−チアゾール−４−カル
＆−？サミＩ’（５、Ｏｆ、　８　、３１ｍｍｏｔ）　
　のエタノールＣ１５−）の濃厚液をメタノール性アン
モニア（０℃で飽和、１００ｍ）と共に、圧カビ／内で
室温にて２日間攪拌し友。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸
エチル中で充填されたシリカデル（１０ｏｐ）のカラム
（２，５ｘ５５０）ヲ用いてクロマトグラフィーに付し
た。溶媒系＜ｏｅｘチル・１−ｆ口Ａ　／　−Ａ／・水
、４：１：　２　：　Ｖ　／　Ｖ　：頂部、−）Ｋより
該カラムから溶出して、ＩｊＪ、ａＫ移動するメチルベ
ンゾニー）ｋよびぺ／ズアミドを除去した。主要な低速
移動性、ＵＶおよび糖について陽性の画分が集められ１
．溶媒が減圧Ｆで蒸発除去される。かくして得た残留物
（シロップ）はエタノール酢酸エチルから容Ａｔ１ｉｉ
ｆ晶化させることができて、１．６ｆＣ７４ｔ４）の純
粋生成物が得られた。ｍ、０．１４４〜１４５℃９〔α
）、１４．３°（ｃ　　１、ＤＭＦ）：ＵＶλｍａｘ　
（ｐｌ−１１）　２３７　ｎｍ　（（８６４０）、λｍ
ａｘ（ｐＨ１１）２３８（８１００）：’＋ＮＭｐ（Ｍ
＠２ＳＯ−ｄ　　）δ７．５．７．８（Ｍ、２、Ｃ０Ｎ
Ｈ２）、〜６ ４．９９（ｄ、１、Ｊ＝５）１２．Ｈ１′　）、８．２
５（１、１、Ｈｓ）。

水（１５１ｑ、８　、４ｍｍｏｌ）を注意深く、新之に
蒸留した塩化ホスホリル（２，Ｏｆ、１５．２ｍｍｏｔ
）、ピリジン（１，２１ｆ、１４　、４ｍｍｏｔ）およ
びアセトニトリル（２−５Ｆ　、　５６　、７　ｒｒｍ
ｏｔ）の溶液（攪拌しつつ０℃に維持）に添加した。２
−β−ｑ−リーフラノシルチアゾール−４−カルゲキサ
ミド（粉砕し、　Ｐ２Ｏ５上で乾燥したもの８００ＩＩ
Ｆ、５　、０ｒｎｍｏＡ　）を前記溶液に添加Ｌ、反応
混合物を０℃にて４時間連続的に攪拌した。

反応混合物を氷水（約５０ｄ）中に注ぎ込み、２Ｎ水酸
化ナトリウムでｐＨを２．０に調節した。

この溶液を活性炭（２０？）のカラムに掛け、溶出液が
壇を含まないようになるまでカラムを水で十分に洗浄し
た。このカラムをエタノール・水・濃厚水酸化アンモニ
ウム（１０：１０：１）の溶液で溶出し、各２５−画分
を集め念。純粋な（ＴＬＣ，シリカデル、アセトニトリ
ル−０，ＩＮ塩化アノモニウムＣ７：５））ヌクレオチ
ｒを含有するこれら画分を集め、減圧ドで蒸発乾固した
。

無水残渣を水に溶解させ、Ｄｏｗ＠ｘ　５０　　ｗ−ｘ
８　　（２０〜５０メツシユ、Ｈ十型、１５−）のカラ
ムに通した。このカラムを水洗し、ヌクレオチ「含有画
分を集めた。この溶液を小容量（５−）となるまで濃縮
し、ｐＨを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で８に調節し、引
ｏ−Ｒａｄ　ＡＧ　ｊ　ｘ　８　　（蟻１１［型。

５０〜１００メツシユ、２０ｓｄ）のカラムに付した。

−このカラムをまず水（１００ｍ）で洗浄し、次イー１
”０　、２Ｍ　〜０　、５Ｍ蟻酸（各５００ｍ）（７）
勾配で流した。

生成物は濃度勾配を有する溶雌液約３７５−をカラムに
流した後に現れ九、純粋画分をゾールし、減圧ＦＣ＜５
０℃）で小体積となるまで蒸発させた。エタノール（，
５５ｄ）ｔ−添加して、白色の粉末（約ｓ　ｏ　０ａｐ
）としてＪ［酸の形で所定のヌクレ、１チトヲ得、継続
的にエタノールとエーテルで先浄し、５０℃にて５時間
乾燥しな。

レオテド） 表記ジヌクレ４オチドｆｄ２−β−ｇ−リプフラノシル
チアゾール−４−カルがキサミド−５′−ホスフェート
（遊離酸、１．０２ｆ、３ｍｍｏＡ）とアデノシノー５
′−ホスフェート（Ｓ１ｇｍ畠ｃｈ・ｍｌ−ｃａｌ　Ｃ
ｏｍｐａｎｙ、　２−　Ｏｆ、　５　＃　８ｍｍｏＡ　
）とをピリジン−水中で０℃にて実施例１におけるよう
に縮合することによってｆＡ製される。粗生成物を単鍔
し、１！施例１に記載のようにイオン交換クロマトｒ　
５７　イー　（Ｄｏｎ・ｘ−２、蟻酸塩型）によって精
製した。新規なチアゾールカルデキサ建ドアデノシンノ
ヌクレオチドを白色扮末として得た。

ｕｖλｍａｘ（ＤＨ１）　　２５６ｎｍ（ｔ　１０，６
００）、λｍａｙ　（ｐＨ７）　　２５７　（１１、８
００）、λｍａｘ（ＰＨ１１）２５７（１２，２００）
：’ＨＮＭＲ（Ｍ＠２ＳＯ−ｄ、　）δ６．０（ｄ、１
．Ｊ＝５Ｈｚ、廿、′）、８．３（ｓ、１、Ｃ５旦）、
８．５ｓ、１、ＣｓＨ）、８．７（ｓ、１．Ｃ２Ｈ）：
ＩＲ（ＫＢｒ）１　６８０ｃ１ｎ　　（ｃ　＝０）。

Ｏ−ペンソイル−９−アロンセレノカルゲキサミドとエ
チルブロモピルベートとの反応およびイルーρ−リーフ
ラノシルー４−カルゲキシレートの合成 ２．５−アンハイ−ロー３．４．６−）ソー０ベンゾイ
ルーｐ−アロンセレノカルゲキサきド（５，５Ｆ、１０
ｍｍｏｌ　）のアセトニトリル（６０ｍ）溶液を水中で
冷却した。エチルプロモピルベー）（３，ＯＦ）のアセ
トニトリル（２０１１１／）溶液を調温（１０分）した
。氷浴を取シはずし、反ろ混合物を室温にて１時間攪拌
した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナ
トリウム溶液（１０（１＋／）で粉砕し、エチルエーテ
ル（２Ｘ１００ｍ）で抽出した。併合し九エーテル部を
水洗し、乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　Ｌｌ’ｌ：。エーテル
を減圧下で蒸発させ、残留物（シロップ）をクロロホル
ム中で充填されたシリカデル（３００？）カラムに通し
た、。５係のエチルアセテートのクロロホルム溶液で溶
出して前記副題の化合物を得た。即ち急速移動物質とし
てエチル−２−Ｃ２，５，５−トリーローベンゾイル−
２−β−ｐ−リプフラノシル）−セレナゾール−４−カ
ルＩキシレート（２，５Ｆ）および低速移動物質として
エチル−２−（２，３，５−トリーＱ　−ヘアシイに−
２−α−ｎ−リーフラノシル）−セレナゾール−４−カ
ルＩキシレート（１，Ｏｆ）。

○　２，５−アンハイドロ−５，４，６−ドリーミ　　
ド ２．５．５−トリー〇−ベンゾイルーβ−Ω−リゲフラ
ノシルシアニド（１０，Ｏｆ、２１．２ｍｍｏｌ）、４
−ジメチル−アミノピリジン（２００岬）および液状セ
レン化水素（窒素雰囲気下で凝縮、２０−）の混合物を
室温にて２０時間、密閉ボンベ内で攪拌した。セレノ化
水素を蒸発させた。

暗色の残渣をクロロホルム（２００ｄ）中に溶解させ、
連続的に水（３Ｘ５０ｍ）、飽和Ｎａ　ＨＣＯ５（３Ｘ
５０ｍ）および水（２Ｘ５０＋＋ｄ）で洗浄した。クロ
ロホルム部分を乾燥（Ｍｇ５Ｏａ　）　シ、減圧ドで蒸
発させて、殆ど定量的収率で泡状物として副題の生成物
を得た。分析的純度の後者の生成物をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカデル、５％エチルアセテートのクロロ
ホルム溶液）によって得た。この生成物のシリカデルク
ロマトグラムにｍ薄２．５−ジクロロナフトプリノンの
エタノール溶液を噴霧し、アンモニアに曝した際に、生
成ｍｔｌｉ色を呈した。元’Ｊ分析（Ｃ２７Ｈ２！５Ｎ
Ｏ７Ｓ＠１）　：訂算償Ｃ，５８，９１：Ｎ１４．２１
：Ｎ、２．５４：Ｓ・、１３．９８、実測値Ｃ，５８，
８１：Ｈ＊　４１２９：Ｎ１２．５１：Ｓ＠、１３．７
４゜エチル−２−（２，３，５−トリー〇−ベンゾイル
ーβ−Ｐ−リダフラノシル）−セレナゾール−４−カル
ケヤシレート（５，２Ｆ、５ｍｍｏｔ）をメタノール（
１００ｍ）に溶解し、冷却し、かつアンモニアで飽和さ
せた（０℃）。この溶液を室温にて４８時間、圧力ピン
内で攪拌した。溶媒を減圧Ｆで蒸発させ、残留物をクロ
ロホルム（２５ｄＸ　３　）で抽出した。クロロホルム
部分を捨てた。残渣をメタノールによってシリカグル（
１０ｆ）上に吸収させ、エチルアセテート中で詰められ
九シリカゲルカラム（２，８Ｘ４５α）に掛けた。この
カラムを溶媒Ｅ（エチルアセテート、ｎ−デＯｔ４ノー
”　ｂ　　Ｎ２０”　’　”　　１　：　２　：　Ｖ　
／　Ｖ　：上部、−が溶媒Ｅを与える）で溶出し、生成
物を含有する均一画分（Ｒ？；０・４２、溶媒ε中での
シリカグルＴＬＣ）を集めた。溶媒を減圧Ｆで蒸発させ
、残渣としての表記化合物を２−デロノＱノールから結
晶化させ九。収量９００キ（６０％）、ｍｌ）１３５〜
１３６℃。残渣ｔｉｍｏ　１５１〜１３３℃を有する第
２の収穫物を与えた。

元素分析（Ｃ９Ｈ１２Ｎ２０５Ｓ・）：１を算値Ｃ，５
５，１９：Ｈ，５，９４：Ｎ、９．１２：Ｓ・、２５．
７１　：実測値Ｃ，５５，４３：Ｈ，３，９７：Ｎ、９
．０５：Ｓ・、２５．５５゜ 水（１５１”Ｐ、８．４ｒｎｍｏｔ）を塩化ホスホリル
（２，ＯｌＦ、１３．２ｍｍｏＡ　）、ピリジン（１，
２１ｆ、１４　ｍ４ｍｎｏＡ　）およびアセトニトリル
（２，３ｆ、５６．７ｍｍｏｔ）の溶液（０℃に維持し
攪拌）に注意深く添加した。２−β−９−ツメフラノシ
ルセレナゾール−４−カルゴキサミド（９２１’１．５
　、０ｍｍｏＡ　）を該溶液に添加し、混合物を０℃に
て４時間攪拌した。透明溶液が得られ、これを氷水（５
０＋ｄ）中に注ぎ、ｐＨを濃厚水酸化ナトリウムで２．
０Ｋｉ１４節しな。

この溶液を活性炭（３０ｔ）のカラムに掛け、溶出液が
壇を含まなくなるまで、カラムを水で十分に洗浄し友。

このカラムをエタノール−水−濃厚水酸化アンモニウム
（１０：１０：１）ｆ＠液で溶出し、−分（各２５−）
を嗅め九。ヌクレオチド生成物を含有する画分（ＴＬＣ
、シリカグル、アセトニトリル−０，１Ｎ塩化アンモニ
ウム（７：５））を集め、減圧Ｆで蒸発乾固し比。無水
残留生成物を水に溶解し、　Ｄｏｗｅｘ　５０Ｗ−Ｘ　
８　（２０〜５０メツシユ、Ｈ十型、１５ｄ）のカラム
に通した。カラムを水で洗浄し、ヌクレオチド含有画分
を集め九。溶液を小体積（５−）となるまで濃縮し、Ｉ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に調節し、８１ｏ−Ｒ
ｅｄ　Ａ　Ｇ　Ｉ　Ｘ　８　（蟻酸塩型、５０〜１００
メ７シエ、２０ｍ）のカラムに掛けた。このカラムをオ
す、水（１００ｍ）で洗浄し、次いで蟻酸のｆＩｋ度勾
配０．２Ｍ〜０．５Ｍ（各３ｏＯｄ）で溶出し次。生成
物は濃度勾配溶出液約３７５−がカラムを通過した後に
出現した。純粋画分をプールし、減圧下（＜Ｓ　ＯＣ）
で小体積となるまで蒸発させた。エタノール（３５ｄ）
を添加して析出させ、連続的にエタノールおよびエーテ
ルで洗浄し、かつ５０Ｃで５時間乾燥した後、白色粉末
としての遊Ｓ酸（約５００〜）を所定の賀クレオチドと
して得た。

（セレナゾール−４−カルゲキサミドアデノシ２−β−
Ω−リフフラノシルセレナゾール−４−カルがキサミド
−５′−ホスフェート（遊Ｓ酸、３．４１？、１０　ｒ
ｒｒｎｏＬ　）　　をメタノール（７ＱｍＪ）中に懸濁
させ、トリー〇−オクチルアξン（３，３？　、１０　
ｍｍｏｔ）を添加した。次に、該懸濁液を透明溶液が得
られるまで（約５分）ＩＩ流する。溶媒を減圧下で除去
し、痕跡の水分を、ジメチルホルムアミド中に溶解させ
、次いで減圧下で蒸発乾因することＫよシ残渣から除去
する。この残ＩＩをジオキサン（７０ａｊ）に溶解し、
以下に記載するようにして調製されるＰｌ−アデノシン
−５′、Ｐ２−ジフェニルピロホスフエー）（５，８１
Ｐ、１Ｑｒｎｍｏｔ）のジオキサン（１（１１７）およ
びビ１１デン（２３１１４）の溶液で処理する。アデノ
シン−５′−モノホスフェート（６，９８Ｆ−１１０ｍ
ｍｏＡ）のトリー立−オクチルアンモニウム塙のジオキ
サン（７０１ｊ）溶液（前記のように調製）にジフェニ
ルホスホクロリデート（３＊／）おヨＵ　）　’）　−
ｎ−ジチルアミｙ（４，５ｄ）を添加し、透明溶液を無
水条件下で室温にて２時間維持する。次いで、溶媒を減
圧下で除去し、振盪しなカニら残留物にエーテルを添加
して、Ｐｌ−アデノシン−５／−１ｐ２−ジフェニルピ
ロホスフェートを沈殿させる。この混合物を０℃にて３
０〜６０分維持し、次いでエーテルをデカンテーション
により除去し九。沈殿物にジオキサン（２０ａｊ）を添
加し、溶液を減圧下でシロップ状となるまで濃縮して、
エーテルおよび痕跡の水分を除去する。残渣をジオキサ
／およびピリジンに溶かし、室温にて３時間、２−β−
２−リゾフラノシルセレナゾール−４−カルデキサミド
−５′−ホスフエートのトリー且−オクチルアミン塩（
上記調製の）と共に激しく攪拌した。この溶液を無水エ
ーテル（６０（ＩＢ）と混合し、沈殿した粗製ジヌクレ
オチドを遠心分離により集め、エーテルで２度洗浄し、
乾燥した。この粗製塩を水に溶かし、ｇ）ＨをＩＮ水酸
化ナトリウムで６に調節し、ＡＧＩＸ８イオン交換樹脂
のカラム（６０ｘ６１、蟻酸塩型）に掛けたＯこのカラ
ムを水（３ｔ）で洗浄して、無機塩を除去し、濃度勾配
を持たせた溶出液で溶出（水〜０，２Ｎ　　　　　’蟻
酸、各１ｔ）した。純粋なセレナゾールカル？キサミド
アデノシンジ實クレオチドを含有する両分をプールし、
減圧Ｔ　（＜３０℃）で小体積となるまで蒸発させた。

エタノール（１０（ｌｌｊ）を添加してジヌクレオチド
を沈殿させた。これをＦ　ＭＩＪし、エタノール次いで
エーテルで洗浄し、４０℃にて０．５トールで２４時間
乾燥して、白色粉末（２，０Ｐ）として表記のセレナゾ
ール−４−カル？キサミドアデノシンジヌクレオチドを
得る。

ｕｖλｍ　８ｘ　（ｏ　Ｈ１）　２５５　ｎ　ｍ（’　
１０　ｓ　７Ｇ　Ｏ）　’λ　　（ｏＨ７）２５６（１
２，０００）−λｍａＸａｘ （ｏＨｌ　１）２５６（１２＋　ａｏｏ）：　ｌ”（に
Ｆ３ｒ　）　１６８０　ｃｍ　　（ＣＯＮＨ２）。

実施例４ 一造！のジヌクレオチドは前記方法＾、即ち適当なアゾ
ールカル２キサミド−５′−りがチドとアデノシン−５
２−ホスフェートとを、ジシクロへキシルカルがジイミ
ドのピリシン−水溶液の存在下で、実施例１に記載した
ように縮合するか、本しくけ前記方法日、即ち予め形成
したアゾールカルがキサミド−５′−リゲテドトリーオ
たけテトラアルキルアンモニウム塩と、予め形成したρ
１−アデノシン、Ｐ　−ジフェニルピロホスフェートと
を実施例３に記載したようにジオキサン−ピリジン中で
反応することによって調製することができる０ 実施例５ 実施例１〜３で単離したようなジヌクレオチド９遊ｌｆ
ｔ！１１１１夫々、相当するジヌクレオチド遊＠酸の水
性溶液を、所定の対イオン（例えば、Ｎａ　　。

に＋、Ｌｌ＋、　　ピリソン、トリーＮ−ブチルアミン
など）中で調製されたイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ５０
ＷＸ８）に通すことによシ、アミンまたはアルカリ金属
塩に転化される。かくして、ナトリウムイオン交換樹脂
を使用して、以下のような本発明のナトリウム塩が得ら
れる： Ｐｌ−（アデノシン−５’　−）、　Ｐ２−（（１−β
−Ｄ−りがフラノシル−１＊２ｅ’　−トリアゾール−
３−カルがキサミド）−５’　−］ピロホスフェート、
ナトリウム塩； Ｐｌ　−（アデノシン−５１）、ρ　−〔（１−β−Ｄ
−りがフラノシルトリアゾール−４−カルがキサミド）
−ｓ’　−）ピロホスフェート、ナトリウム塩；および Ｐｌ−（アデノシン−５’　−）、ρ　−〔（１−β一
旦一リすフラノシル−セレナゾール−Ａ−力ルがキサミ
）”）−５’−）ピロホスフェート、ナトリウム塩。

実施例６　抗ウイルス性評価 ウィルス誘起Ｍ胞変性作用（ＣＰＥ）の閉止をアゾール
カルがキサミドアデノシンジヌクレオチド杭ウィルス活
性の指標として使用した。ＣＰＥは単純＠疹９イルスタ
イデ１　（Ｈ８Ｖ　／　１　）　：　　ワクシニアウィ
ルス（ｖｖ）；ノ々ラインフルエンザウイルスタイプ５
　（ｐ　＋ｖ／３　）　：およヒ小水ｆｆｌ　性口内炎
ウィルス（ｖｓＶ）に感染した後のアフリカ産ミドリザ
ルの腎臓細胞において入られた。これらの実験において
、細胞の単分子層（１８ｈ）をウィルスの３２０ＣＣＩ
Ｄ５ｏ　　に曝霧し、１０００〜１叶／−の１／２対数
稀釈の範囲の濃度の各化合物を１５〜３０分以内に投与
した。ＣＰＥＩＩＩＩ書の稈１および化合物の細胞毒性
１ｊ３７℃にて７２時間培培養た後顕微値的に観察し、
Ｓｌｄｗｅｌｌ輯が＾ｏｏ１．　Ｍｌｃｒｏｂｌｏｌ、
、　２２　、９７　（１９７１）に既に開示しているよ
うなウィルス評価（ｖｌｒｕｌ「δｔｌｎｌｉｓ　Ｖ　
Ｒ）　　を計算するために数値的に数えた。ＶＲによる
抗ウィルス活性の意義Ｆｉ以下のようになる：（’［１
，５，活性かわず勉１である力）寸つび〉１．０．著し
い活性。構造１を有するジヌクレオチドのウィルス評価
（ＶＲ）は０．７〜１．２の帥囲内であった。例えば、
ジヌクレオチドＩ（ＨｉｊＤＮＡワクシニアウィルス（
ＶＶ）に対して１．２のＶＲを示し、ＲＮ＾小水庖性口
内炎ウィルス（ＶＳＶ）に対して０．７のＶＲを示す。

実施例７　抗腫瘍性評価 ネズミの白血病細胞系の１１２１１１細胞を、５幅仔牛
血清とｒンタマイシン（５０μに駕）を補充したＲＰＭ
Ｉ　１６４０中で生育させた。

薬剤稀釈は適当な溶媒中で行い、稀釈液各２０＃ｔを２
４−井戸Ｌｌｎｂｒｏ　組織培養プレートに加え、次い
で３Ｘ１０　細胞／ｓｇで細胞を含有する２、０−の細
胞懸濁液を添加した。各テストにおいて＃′ｉ、溶媒お
よび培地の対照物が含寸れていた。

３７℃にて５４　Ｃ０２条件下で３日間培養した後。

各井戸の内容物を取り出して、ＺＥＩ　Ｉ　Ｃｏｕｌｔ
・「　計数器で細胞数を計算した。生長率を対照と比較
して計算し、薬剤の活性準位をグロビット紙を用いてμ
ψ／ｄ単位の印、。で表した。このアッセイを利用する
と、構造■を有するジヌクレオチドは白血病Ｌ１２１０
およびＰ３８８ｉ１１２びＩＣＬｓｗｌｓ肺Ｑｉ！に対
し活性である。例えば、Ｌ１２１０細胞培養系において
構造！ａのジヌクレオチドはＩＤ５゜＝４，２Ｘ１０　
　であり、構造ＩＣの本のＦｉｌＤ５゜＝３．５Ｘ１０
　　である。

実施例８ 構造Ｉの新規ジヌクレオチドの純度および移動度を高圧
液体クロマトグラフィー（ＨＰ　ＬＣ）によッて調べた
。Ｂｓｃｋｍ６ｎ　ＨＰ　Ｌ　Ｃモデル３２２ｔｉピ一
ク積分器を備えたＨ１ｄａｔａｃｈｌ可変波長分光々度
計（モデルＣ−Ｒ１＾）および逆相カラム（Ｃ−１１３
０ＤｃＢ＠ｃｋｍａｎＡ、６Ｘ２５３）を備えていた。

構造菫を有する本発明のジヌクレオチドおよび適当た比
較試料を水に溶解し、注入により前記カラムに掛けた。

０　、１　ＫＨ２ＰＯ４および５　ｍＭテトラブチルア
ンモニウムホスフェート／４ツファ−（ＤＨ５）　　の
濃度勾配溶出系によシすべてのピークが明白に分離され
た。滞留時間Ｆｉ構造１ｍのものについて１３．９３分
；構造ｔｂＫ対して１４．０５分；アデノシン−５′−
ホスフェートについて１４．２２分：アデノシン−５′
−ジホスフェートに対し２２．６８分：およびアデノシ
ン−５′　−トリホスフェートに対して２６．０８分で
あった。

構造Ｉで表わされるジヌクレオチドはこのＨＰＬＣ測定
により高純度であることがわかった。

例えばジヌクレオチドＩａａ純［９８，３４であり、ジ
ヌクレオチド１ｂＦｉ純ｆ９７．７１であった。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）以下の構造式： を有するアゾール力ルメキサミドアデノシンジヌクレオ
   チド化合物および該化合物の製薬上許容される塩：ただ
   し、前記構造式においてＲは３−カルバモイル−１，２
   ，４−１−リアゾール−１−イル、４−カルバモイルチ
   アゾール−２イルまたｔｉ４−カルｔ４モイルセレナソ
   ールー２イルの複素環基である。
2. （２）前記化合物がｐ　　−（アデノシン−５′−）、
   Ｐ２−［（コーβ−９−リプ７ラノシルー１．２゜４−
   トリアゾール−５−カルゲキサミド）−５′−〕ピロホ
   スフェートおよびその製薬上許容される塩である、特許
   請求の範囲第（１）項記載の化合物。
3. （３）　　前記化合物がＰｌ−（アデノシン−５’　−
   ）。 Ｐ２−（（Ｊ−β−２−リプフラノシルチアゾール−４
   −カルダキサミド）−５’−）ピロホスフェートおよび
   その製薬上許容される塩である、特許請求の範囲第（１
   ）項記載の化合物。
4. （４）前記化合物がＰｌ−（アデノシン−ｓ／　　　）
   。 Ｐ２−ＣＣ２−β−Ｄ−リぎ７ラノシルセレナゾ−ルー
   ４−カルゲキサミド）−５’　−１に’ロホスフエート
   およびその製薬上許容される塩である、特許請求の範囲
   第（１）項記載の化合物。
5. （５）　　前記化合物がＰｌ−（アデノシン−ｓ／　　
   ）。 Ｐ２−［（コーβ−見一すゲフラノンルー１．２゜４−
   トリアゾール−３−カルボキサミド）−５′−〕ピロホ
   スフェートである、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
6. （６）　　前記化合物がＰｌ−（アデノシン−５′−）
   、ｐ２−Ｃ（，２−β−ｑ−リダフラノシルチアゾール
   −４−カルボキサミ）’）−５’　−）ピロホスフェー
   トである、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
7. （７）前記化合物がｐ　　−（アデノシン−５′−）、
   ｐ２−ＣＣ，５−β−９−ソゲフラノシルセレナゾール
   −４−カル〆キサミド）−５’−］ピロホスフェートで
   ある、特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。
8. （８）　　前記化合物がｐ　　−（アデノシン−５′−
   ）、ｐ２−［（−２−β一旦−リーフラノシルー１．２
   ゜４−トリアゾール−３−カルボキサミド）−５′−〕
   ピロホスフェートのナトリウム塩である、特許請求の範
   囲第（１）項記載の化合物。
9. （９）　　前記化合物がＰｌ−（アデノシン−５′−）
   、Ｐ２−［（，２−β−見一リプフラノシルチアゾール
   −４−カルボキサミド−５′−〕ピロホスフェートのナ
   トリウム塩である、特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。 ０Ｏ前記化合物がＰｌ−（アデノシン−５′−）、Ｐ２
   −ＣＣ，２−β−ｐ−リゲフラノシルーセレナゾール−
   ４−カルざキサミド）−５’−）ピロホスフェートのナ
   トリウム塩である、特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物。 （１１１特許請求の範囲第（１）項記載のアゾール力ル
   ゲキサミドアデノシンジヌクレオチド化合物の製造方法
   であって、アゾールカルボキサミド−５′−ホスフエ−
   トドアデノシン−５′−ホスフェートとを縮合すること
   を含む、上記方法。 ＋１２　　前記方法をシフクロへキシルカルピッ−ｆミ
   ドのピリジン／　＋２０の溶液の存在Ｆで行うことを特
   徴とする特許請求の範囲第０１１項記載の方法。 （１３％Ｗ！ｆ請求の範囲第（１）項記載のアゾールカ
   ルゲ＝１７ミドアデノシンソヌクレオチド化合物の製造
   方法であって、アゾール力ルゲキサミドー５′−ホスフ
   ェートのトリー〇−オクチルアミン壇とｐ−（アデノシ
   ン−５′−）、Ｐ２−ジフェニルピロホスフェートとを
   反応させることを含む、上紀方法。 ・１４１　　該反りをピリジン／ジオキサンの存在ドで
   行うことを特徴とする特許請求の範囲第（１（項記載の
   方法。 １１９　　患者に、特許請求の範囲第（１）項記載の化
   合物の有効ウィルス治療量を投与することを含む、ＤＮ
   ＡまたはＲＮ＾ウィルス感染を受けた患者の治療方法。 ｌｉｅ　　、！効成分として、特許請求の範囲第（１）
   項記載の化合物の有効量を含む、温血動物における悪性
   噂瘍並びに白血病を治療する九めの抗帽瘍組成物。