JPH07507068A - ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物 - Google Patents

ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物

Info

Publication number
JPH07507068A
JPH07507068A JP6500253A JP50025394A JPH07507068A JP H07507068 A JPH07507068 A JP H07507068A JP 6500253 A JP6500253 A JP 6500253A JP 50025394 A JP50025394 A JP 50025394A JP H07507068 A JPH07507068 A JP H07507068A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
compounds
pyrimidine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP6500253A
Other languages
English (en)
Other versions
JP3628324B2 (ja
Inventor
ゴスラン，ジル
アンバーシュ，ジャン‐ルイ
Original Assignee
サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス）
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9206383A external-priority patent/FR2691463A1/fr
Application filed by サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス） filed Critical サントル、ナショナール、ド、ラ、ルシェルシュ、シアンティフィク、（セーエヌエルエス）
Publication of JPH07507068A publication Critical patent/JPH07507068A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3628324B2 publication Critical patent/JP3628324B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物本発明は、生物学的に活性な化合 物のホスフェートまたはホスホネート基の生物学的に可逆的な官能化に関する。
更に具体的には、本発明は、細胞内媒体中で生物学的に可逆的な保護基により保 護されたホスフェートまたはホスホネート基を有したホスホトリエステルタイプ 生物学的に活性な化合物に関する。
ホスフェートまたはホスホネート基を有した化合物は、生理的ｐＨで負のイオン 荷電を帯びる性質を有する。その結果、このような化合物の治療活性は、負に荷 電した化合物が生体脂質膜を横切るにあたり低拡散性であることにより制限され る。しかも、ホスフェート基を保有した化合物は血中または細胞膜で、基質化合 物を脱ホスホリル化するホスファターゼ酵素の作用により容易に脱ホスホリル化 される。一般的に、荷電したホスフェートまたはホスホネート化合物は経口投与 でほとんど吸収されず、性質上脂質である細胞膜または脳関門からでさえも効率 的に拡散しない。
ある化合物、例えばヌクレオシド誘導体またはアナログは非ホスホリル化形で投 与される活性剤であるが、代謝モノホスフェートまたはトリホスフェートの形で インビボでホスホリル化されて活性になる。
このため、抗腫瘍活性を有するヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウリジ ン、５−フルオロ−２゛　−デオキシウリジンまたは１−β−Ｄ−アラビノフラ ノシルシトシンは、ホスホリル化された形でそれらの活性を発揮する。
同様に、それらの抗増殖活性を発揮するためには、あるヌクレオシドまたはホス ホノヌクレオシドアナログは細胞またはウィルス酵素によってその対応トリホス フェートにホスホリル化される必要がある。それにより、このトリホスフェート はウィルスおよび／または細胞ポリメラーゼを阻害することができる。
抗ウィルス剤の様々な構造のものの中で、２°、３゜−ジデオキシヌクレオシド はエイズの治療上鏝も有効な化合物に入る。しかしながら、これらのヌクレオシ ドアナログが、エイズの病原体ＨＩＶの複製においてそれらの活性を発揮するた めには、細胞キナーゼによる生物変換をうけなければならない。この代謝ではジ デオキシヌクレオシド５°　−モノホスフェート、次いで５°　−ジホスフェー トを経て５゛　−トリホスフェートに至り、これはＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤で あり、それによりウィルスＤＮＡの生合成が阻害される。
それらの治療薬としての大きな可能性にもかかわらず、２°、３゛　−ジデオキ シヌクレオシドには制限がある。
具体的には、それらの一部はキナーゼによるトリホスフェートへの代謝性が低い 。例えば、２°、３′　−ジデオキシウリジン５′　−トリホスフェートは逆転 写酵素の優れた阻害剤である（Ｚ、ＩＩａｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ｐｒｏｃ、＾ｍ、 Ａｓ５ｏｃ、ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、１９８８，２９．３４８　；　Ｅ、Ｍａ ｔｔｈｅｓｓ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｌｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏａ＋ｓｕｎ、、１９ｇ７，１４８．７８−８５） 　ｏ　しがしながら、このヌクレオシドはインビトロでＨＩＶの複製を阻害する ことができない。研究によれば、この結果は、細胞キナーゼによるヌクレオシド からそのモノホスフェートへの代謝性が低いことと関連していることが示された （Ｚ。
Ｈａｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９９０．３７，１５ ７−１５３　）。
このため、ＡＺＴはそのトリホスフェ−）　（ＡＺＴＰ）に連続的に代謝され、 これはＨＩＶ逆転写酵素の強力な阻害剤である。同様に、アシクロビア（Ａ　Ｃ Ｖ）はそのトリホスフェート（ＡＣＶＴＰ）に変換され、ヘルペスウィルスＤＮ Ａポリメラーゼを選択的に阻害する。ヌクレオシド（Ｎｕ）の活性化の第一ステ ップはモノホスホリル化からなり、対応モノホスフェート（ＮｕＭＰ）に至る。
最も選択的なのがこの第一ステップである。
酵素モノホスホリル化のこの主要工程を迂回するために、Ｎ　ｕ　Ｍ　Ｐを直接 投与することが既に提案されているが、治療を目的とするそれらの使用は前記制 限および欠点により限定的である。
ホスフェートまたはホスホネート基を有した化合物は、生理的ｐＨで負のイオン 荷電を帯びる性質を有する。その結果、このような化合物の治療活性は、負に荷 電した化合物の生体脂質膜を横切る拡散性が低いために制限される。特に、荷電 化合物は性質上脂質である細胞膜または更に脳関門からも効率的に拡散しない。
更に、このような化合物は血中または細胞膜でその基質化合物を脱ホスホリル化 するホスファターゼ酵素の作用により容易に脱ホスホリル化される。一般的に、 荷電ホスフェートまたはホスホネート化合物は経口投与でほとんど吸収されない 。
細胞膜の通過と対応モノヌクレオチドホスホトリエステル（Ｎ　ｕ　Ｆｖｌ　Ｐ 　）の細胞内送達ができる中性ホスホトリエステルにモノヌクレオチドを変換す ることがめられてきた。このようなアプローチは何年にもわたり様々な著者によ り続けられたが、期待はずれとわかった。得られた誘導体は一般的に過度に毒性 であるか、ちまたは不十分な細胞外安定性であり、最終的に生物学的活性の向上 を何ら示さなかった。
このため、アシルオキシメチルまたはアシルオキシベンジルタイプの生物学的に 可逆性である保護基を含んだホスホリル化ヌクレオシド構造の使用が、ＷＯ第９ ，００８．１５５号および第９．１１９．７２１号明細書で、抗腫瘍ヌクレオシ ド誘導体、例えば５−フルオロウラシルについて提案された。しかしながら、こ れらの化合物の化学的安定性は限定されたものであり、インビボで毒性ホルムア ルデヒド代謝産物を生じる。更に、それらは難溶性であり、それら化学的製造の 収率は低い。
従って、本発明の目的は、特に抗ウィルス活性を有するヌクレオシドに由来する か、またはそれと類似した化合物に関し、その生物学的活性が高まるように、特 にモノヌクレオチドまたは他の構造と組み合わされ、かつ、前記欠点を有しない 、他のタイプの生物学的に可逆性な基を提供することである。
本発明は、選択的に対応モノホスフェートまたはモノホスホネートを放出する不 安定中間体を酵素活性化の後に形成する一５ｆｓ−および／または−３−ＩＡＣ −Ｚ酵素不安定結合の存在により特徴付けられる、新規基の使用を提案している 。
更に正確には、本発明の主題は下記一般式Ｉに対応する化合物である： ＲＯ−Ｐ−Ｎｕ　（１） Ｒ 上記式中。
−Ｒは基−（ＣＨ）　−３−Ｘであり、ｎ 上記においてニー又は基−Ｃ（−Ｚ）−Ｙまたは−３−Ｕを表し、 −２は０またはＳてあり、 −ＹおよびＵは、特に０ＨＳＳＨまたはＮＨ基で場合により置換されていてもよ いアルキル、了り−ルまたは糖基を表し、 −ｎは１〜４、好ましくは１または２であり、−Ｎｕは、生物学的に活性な化合 物の残基、またホスフェートもしくはホスホネート基を有したときに生物学的に 活性である化合物の脱ホスホリル化残基からなる話である。
式（１）においてＮｕがＰ−０結合でリンに結合されているとき、本発明による 式（＋）の化合物はホスフェート基を有し、このためホスホトリエステル化合物 を形成する。
ＮｕがＰ−Ｃ結合でリンに結合されているとき、本発明による式（１）の化合物 はホスホネート基を有している。
基Ｒの生物学的に可逆性である機構は、図１で表された例により示されるメカニ ズムのように、Ｓ−Ｘ結合の酵素的開裂と（ＣＨ）−５残基の放出による。
ｎ ＹおよびＵでは、特にアルキル基としてＣ−Ｃア１フ ルキル、アリール基としてフェニルおよびベンジル基、糖基としてグルコース、 マンノースまたはラムノースが挙げられる。
１つの態様において、ＸがＳＵを表すとき、Ｕは好まＨ，ＯＨ，ＳＲまたはＮ　 Ｈ２を表し、ｎ　は１〜４、好ましくは１または２である。
Ｒが−（ＣＨ）　−５−５−（ＣＨ）　−ＯＨを表す化合物（１）が特に挙げら れる。
もう１つの態様において、Ｘが−Ｃ（−Ｚ）−Ｙを表すとき、Ｙは好ましくはＣ Ｈ３またはｔＢｕを表す。
Ｒが−　（ＣＨ）　−３−Ｃ（−０）−ＣＨ３またはｎ −（ＣＨ）　−５−Ｃ（−０）−ｔＢｕ（ｎｍｌまたｎ は２）を表す化合物（１）が特に挙げられる。
化合物（＋）に関する本発明の有利な態様において、Ｎｕが、治療上活性である か、またはその５°　−（０）−モノホスフェートまたは５°　−（Ｃ）−−ホ スホネートが治療上活性である天然ヌクレオシドまたは天然ヌクレオシドの誘導 体の５“残基を表す化合物が特に挙げられる。
式（１）のこれら化合物は抗ウィルスまたは抗腫瘍活性を通常有している。
Ｎｕが２゛、３°　−ジデオキシヌクレオシドまたは２’　、３’　−ジデヒド ロヌクレオシドの５°残基を表す式（１）の化合物が更に具体的に挙げられる。
ＮｕがｄｄＵ　（ジデオキシウリジン）　、ｄｄＴ　（ジデオキシチミジン）　 、ｄｄｅ　（ジデオキシウジン）、ＡＺＴ　（３’　−アジド−２’　、３’　 −ジデオキシチミジン）およびそれら誘導体の５°残基である化合物（Ｉ）、特 １ニビリミジン塩基または糖環の２゛および３°で置換された化合物が、抗ウィ ルス活性を有するジデオキシヌクレオシドに由来する化合物（１）の中で更に具 体的：こ挙１ｆられる。
ｄｄＴ、ｄｄｅまたはＡＺＴは、治療上活性な天然ヌクレオシド誘導体の５°残 基を表すｉＮｕの例である。
ｄｄＵは、ホスホリル化形のみで活性であるヌクレオシド誘導体の５゛残基を表 す基Ｎａ３例である。ｄｄＵ（ジデオキシウリジン）はインビボで酵素的：こモ ノホスホリル化されない。そのトリホスフェートのみ力（ボ１ツメラーゼ阻害剤 であり、それに抗ウィルス活性を付与する。
Ｎｕが誘導体５−フルオロウリジン、５−フルオロ−２°　−デオキシウリジン または１−β−ｐ−アラビノフラノシルシトシンの５°残基を表す化合物力（、 抗腫瘍活性を有する化合物（１）の中で特に挙げられる。これらの化合物は、抗 腫瘍化学療法でよく見られる、耐性力（モノホスホリル化されるそれら能力の喪 失１こよるものである場合に、あるヌクレオシド薬物１こ対して獲得される面１ 性を回避する上で本発明による官能化力（＄ｉ点であることを示す。
本発明のもう１つの態様によれば、化合物（１）１ごお（１て、基Ｎｕはヌクレ オシドアナログ残基、例えＩｆ、カルボヌクレオシド（糖環の酸素が炭素で置き 換えられたヌクレオシド）、ホスホノヌクレオシド（５′の酸素力（炭素で置き 換えられたヌクレオシド）あるいはアシクロヌクレオシドタイプのプリンまたは ピリミジンベース誘導体、即ち糖環を含まないもの、例えばＡＣＶ　（アシクロ ビア）または式ＣＨ−０−アルキルプリンもしくは一ピリミジンのメトキシアル キルプリンもしくは一ピリミジン基を表す。
Ｎｕがメトキシアルキルプリンまたは−ピリミジン基を表す化合物（＋）が、ホ スホネート化合物の例である。
ホスホニルメトキシアルキルプリンまたは一ピリミジン抗ウィルス化合物の具体 例としては、ＰＭＥＡ、ＨＰＭＰＡまたはＨＰＭＰＣが特に挙げられ、その式は 図３および４で示されている。
このため、本発明は特にＮｕが式−ＣＨ−０−ＣＨ（ＣＨ０Ｈ）−ＣＨ−プリン または−ピリミジンで表される３−ヒドロキシ−２−メトキンプロピルプリンま たは−ビリミジン基、あるいは式−ＣＨ−０−Ｃ２Ｈ−プリンまたは−ピリミジ ンで表される２−メトキシエチルプリンまたは一ピリミジン基である化合物、例 えばＮｕがメトキシエチルアデニンまたは３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピ ルシトシン基である化合物（＋）に関する。
分子がホスフェートまたはホスホネート形であるときに生物学的に活性である分 子の脱ホスホニル化（脱ホスフェート化または脱ホスホネート化）された残基を Ｎｕが表す場合に、本発明による官能化で、ホスフェートまたはホスホネート基 を含む上記分子の物理化学的および生物物理学的パラメーターを一般的に修正す ることができる。そのとき、化合物（１）は、例えばリンペプチドでもまたはリ ン脂質化合物からなっていてもよい。
Ｎｕがヌクレオシド、ヌクレオシド誘導体またはヌクレオシドアナログの残基を 表すとき、後者はＤでもまたはＬエナンチオマーであってもよい。
本発明による化合物は当業者に知られる方法で製造してよい。
特に、本発明の主題は、式（＋）の化合物が製造されることを特徴とする本発明 による化合物の製造方法であり、その場合にその化合物ではＲおよび場合によっ てはＮｕの官能基が適切な保護基で保護され、その後代（１）の化合物を得るた めにＲおよび場合によってはＮｕの上記官能基が脱保護される。
特に、下記式（■１）の化合物： （上記式中Ｎｕは場合によっては保護されていてもよい）を式（ＩＩりの化合物 Ｘ−５−（ＣＨ）　−ＯＨ（Ｘはｎ 保護されている）と適切な方法で反応させ前記式（１）の保護化合物を得、その 後脱保護される。
具体的な態様において、式（１１）および（ＩＩ＋）の化合物間の反応はピリジ ン中、縮合剤、例えばＭＳＮＴの存在下で行う。
他の製造方法は下記例で示されているが、これらから本発明の他の特徴および利 点もまた明らかとなろう。
図１〜６に関する説明ニ ー図１は酵素活性下で生物学的に可逆性である基の分解メカニズムを表す。同様 のメカニズムが双方の基Ｒで生じる。
一図２は例２の化合物の生物学的に可逆性な基の分解メカニズムを表す。
一図３は本発明によるある化合物の式を表す。
−図４は例１て製造された化合物の製造スキームと化合物ＨＰ　Ｍ　Ｐ　Ａおよ びＨＰＭＰＣの式を表す。
−図５は例２および３で製造された化合物の製造スキームを表す。
一図６は例４で製造された化合物の製造スキームを表す。
本発明の利点は、細胞外と細胞内媒体との間におけるモノヌクレオチドホスホト リエステルの安定性に関する差異にある；本発明（例２）で記載された化合物の １つの分解は前記基準に十分に対応しており、図２で示されたメカニズムに従い 起きることが、まず明らかにされている。
”ｌ５ＲＰオンライン’　ＨＰＬＣ技術（”０ｎ−１１ｎｅ　ＩｎＬｅｒｎａｌ 　５ｕｒｒａｃｅ　Ｒｅｖｅｒｓｅｄ−Ｐｈａｓｅ　Ｃｌｅａｎｉｎｇ　：　Ｔ ｈｅ　ＤｉｒｅｃＬｌｌＰＬｃ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｃｒｕｄｅ　Ｂｉｏ ｌｏｇｉｃａｌ　Ｓａｍｐｌｅｓ”、＾、ＰＯＭＰＯＮ、１．ＬＥＦＥＢＶＲＥ 　ａｎｄ　Ｊ、Ｌ、ＩＭＢＡＣｌｌ、ＢＩｏｃｌ＋ｅｉｌｃａｌ　Ｐｌ＋ａｒａ ａｃｏｌｏｇｙ、４３．１７６９−１７７５（１９９２））がこの研究で用いら れ、研究された化合物は培地（ＲＰＭＩ／１０％不活性化血清）および全細胞抽 出物（ＣＥＭ）で各々インキュベートされた。
例２の化合物は培地中で９時間および細胞抽出物中で５分間以下の半減期を有す る。Ｎ　ｕ　Ｍ　Ｐの対応細胞内放出は生物活性の証明により確認されるが、構 成ヌクレオシドは不活性である。
更に、モノヌクレオチドへのホスホトリエステルの活性化に関する律速工程が酵 素加水分解の初期動力学的に高度に依存しているかぎり、酵素不安定基の性質の 変化が薬物の薬物動力学的パラメーターの調節を導いて、遅延作用を起こす。
これらのデータは明らかに本発明の利点を追認している。
薄層クロマトグラフィーはメルク６０Ｆ　２５４シリカプレート（Ａｒ１．５５ ５４）で行った。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーはメルク６０１１シ リカ（Ａｒｔ、７７３Ｂ）またはＲＰ２メルクシラン処理シリカ（Ａｒｔ、７７ １９）で行った。分析または凍結乾燥前に、溶液は旧ｆｌｅｘ　ＩＩＶ−４フイ ルター（旧１’　ｌ１ｐｏｒｅ）で濾過した。
Ｕ■スペクトルはＵＶＩＫＯＮ　８１０分光光度計で記録した。
質量スペクトルは、グリセロール（Ｇ）、グリセロール／チオグリセロール（Ｇ Ｔ）または３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）のマトリックス中ポジティ ブまたはネガティブモードでＦＡＢイオン化法によりＪＥＯＬ　ＪＭＳ　ＤＸ　 ３００装置で測定した。
プロトンＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ　ＥＸ　３６０装置またはＢｒｕｋｅ ｒ　ＡＣ２５０装置で記録した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）シ グナルに対してｐｐｍで表される。ＮＭＲで観察されるシグナルの多重度および 出現は１つ（またはそれ以上）の文字：Ｓ（シンダレ・ソト）、ｄ（ダブレット ）、ｔ　（トリブレット）、ｍ（マルチブレット）、ｂ（ブロード）で示される 。
リンＮＭＲスペクトルは、プロトンデカップリングによりＢｒｕｋｅｒνＰ　２ ００　ＳＹ装置で記録した。化学シフトは内部参照とされるＨ　ＰＯシグナルに 対してｐｐｌｌで表さｏ−＜２”　、３’　−ジデオキシウリジン−５°　−イ ル）−ｏ、ｏ’　−ビス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート（１） （図４のスキーム） ２−ヒドロキシエチルアセチルスルフィド（旦）トルエン５−１中チオ酢酸１． 　０ｓｌ　（１４ｓｓｏｌ）の溶液を１．８−ジアザピンクロー（５，４，０） −７−ウンデセン（ＤＢＵ）　１．７ｓｌ　（１２ｍ５ｏｌ）の存在下で２時間 にわたりヨードエタノール０．　９０ｓｌ　（１２ｍ５ｏｌ）で処理する。反応 溶液をジクロロメタンで希釈し、水洗する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、 蒸発させる。得られた粗製生成物をシリカゲルのカラムで精製しく溶出液ニジク ロロメタン中メタノール（０〜４％））、油状物の形で１．２ｇの互を得る。
５　：　’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　ｄ−２，３２（ｓ、３Ｈ，ＣＨ）； 　２＝　９１　（ｔ　、２Ｈ１ＣＨ２Ｓ。
Ｊ　＝６．６Ｈｚ）；　３．４５　（Ｐｓｅｕｄｏ　ｑ、２Ｈ。
ＣＨ２０Ｈ、Ｊ−６Ｈｚ　）　；　４　、　９７　（ｔ　、Ｉ　Ｈ、ＯＨ）ｐｐ ｍ。
Ｏ−（２“、３゛　−ジデオキシウリジン−５゛　−イル）ヒドロゲノホスホネ ート（６） 無水ピリジン中皿ホスフェートの１．５Ｍ溶液（１６５１，２４７ｍ５ｏｌ）を ２゛１３°　−ジデオキシウリジン（２４，７ｍｍｏり５．２５ｇに加え、塩化 ピバロイル１６、８ｓｌ　（１３６ｉｓｏｌ）で処理する。３時間の反応後、１ Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液を加えて混合液を中和させ、溶媒を減 圧下で留去する。得られた油状物をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーに 付しく溶出液ニジクロロメタン中メタノール（０〜３５％））、６を得る。生成 物をメタノールに溶解し、旧Ｉ　Ｉ　１ｐｏｒｅフイルターで濾過する。溶媒の 蒸発により７．１０ｇ（７６％）の６を（トリエチルアンモニウム形で）得たが 、これは次の合成工程で使用上十分に純粋である。より高純度のサンプルは、溶 出液としてイソプロパツール、アンモニア溶液および水（８：　１　：　１）の 混合液を用いたシリカゲル上の薄層クロマトグラフィーによる更なる精製後に得 る。アンモニウム形の生成物をシリカからメタノールで抽出し、溶媒を蒸発によ り除去し、残渣を水に溶解し、Ｘ目１ｉｐｏｒｅフィルターで濾過し、凍結乾燥 する。
６　：　ＵＶ　（Ｈ２Ｏ）：　１ｍａｘ　−２６２ｎｍ（ｅ９９４０）；　１ａ ｉｎ　−２３０ｎｍ　（ｅ２０８０）ＭＳ　（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＦＡＢ、ＧＴ ）　；　２７５　ＣＭ）　−’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ−１，７８−２ ，０５（ｍ、３Ｈ，Ｈ−２’　、３’　、３’　）；２．１８−２．４５　（ｍ 、ＩＨ，Ｈ−２’　）；３．６５−３．９５　（ｍ、２Ｈ，Ｈ−５’　、５’　 ）；４．１１（ｍ、ＩＨ，Ｈ−４’　）　；５．　５５　（ｄ、ＩＨ，Ｈ５゜Ｊ ＝８．　１Ｈｚ）　；５．　９５　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ−１’　。
Ｊ−６，８ａｎｄ　３．８Ｈｚ）；６．６３　（ｄ、ＬＨ。
ＨＰ、Ｊ＝５９２Ｈｚ）；７．８７　（ｄ、ＩＨ，Ｈ−６゜Ｊ＝８．１Ｈｚ）ｐ ｐｍ ０−　（２°、３°　−ジデオキシウリジン−５°　−イル）−ｏ、ｏ’　−ビ ス（Ｓ−アセチル−２−チオエチル）ホスフェート（１） ピリジン５１中２゛、３°　−ジデオキシウリジンのヒドロゲノホスホネート６ 　２００ｍｇ（０，５３０ａｓｏｌ）の溶液を塩化ピバロイル１９６μｇで３０ 分間処理する。
２−ヒドロキシエチルアセチルスルフィド（５）１５９ｍｇ（１，３３ｉｉｏｌ ）を加え、反応液を２時間攪拌する。
形成された亜ホスフェートエステルは、持続的な色が得られるまて、ピリジン− 水混合液（９８：２）中２％ヨウ素溶液（７〜８１）を用いて酸化する。溶媒を 減圧下て留去する。得られた粗生成物をトルエンで共蒸発させ、シリカゲルのカ ラムでクロマトグラフィーに付しく溶出液ニジクロロメタン中メタノール（０〜 ６％））、油状（ｅ９４００）；　１ａｉｎ　−２３０ｎｍ　（ｅ２５００）Ｍ Ｓ　（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｆ　ＡＢ）　二　４　９　７　（Ｍ＋Ｈ）　”’ＨＮ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　二　ｄ−１，７３−２，１３（ｍ、３Ｈ，Ｈ−２ ’　、３’　、３’　）；２．２０−２．４　（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２’　）；２． ３５６ａｎｄ　２．３６０　（ｓ　ａｎｄ　ｓ、３Ｈａｎｄ　３Ｈ，２ＣＨ）； ３．１３　（ｔ、４Ｈ，２ＣＨ２５゜Ｊ＝６．４Ｈｚ）；４．ＤＯ−４，２６（ ｍ、７Ｈ。
Ｈ−４’、５’、５’ａｎｄ　２　ＣＨ２Ｃ旦２０Ｐ）；５．６０　（ｄ、ＩＨ ，Ｈ−５，Ｊ＝８．　１Ｈｚ）　；６．０１　（ｄｄ、ＩＨ，Ｈ−１’　、Ｊ＝ ４．　２　ａｎｄ７、　０Ｈｚ）　；７．６４　（ｄ、ＩＨ，Ｈ−６，Ｊ＝８、 　１Ｈｚ）　；１１．３　（ｂｓ、ＩＨ，ＮＨＣＯ）３’Ｐ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ −ｄ６）：　ｄ−−１，２１ｐｐＯ９０°−ビス（Ｓ−（２−ヒドロキシエチル スルフィジル）−２−チオエチル）−０−（２°、３゛　−ジデオキシウリジン −５゛　−イル）ホスフェート（工）（図５のスキーム） ０．０゛　−ビス（Ｓ−［０−（４−メトキシトリチル）−２−オキシエチルス ルフィジル］　−２−チオエチル〕ホスフェート（旦） ピリジン１８１中イミダゾール０．９１０ｇ　（１３゜４　ａｍｏｌ）の溶液に ０℃でオキシ塩化リン０．４０６ｍ１（４，４５＋＋ｎｏｌ）を加える。混合液 を室温で３０分間攪拌し、その後モノ−〇−（４−メトキシトリチル）ジチオジ ェタノール（ヱ）　３．　８０　ｇ　（８，９１ｍ５ｏｌ）　＋こ加える。１８ 時間後、反応混合液をＩＭ酢酸トリエチルアンモニウム溶液で処理する。反応生 成物をジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下で濃縮し、トルエンで共蒸発させる。シリカゲルのカラムで精製しく溶出液 ニジクロロメタン中メタノール（０〜１０％））、トリエチルアンモニウム塩の 形で’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１゜１４　（ｔ、　９Ｈ。
（ＣＨＣＨ）　ＮＨ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；２，７８（ｔ、４Ｈ，２ＳＣ旦２ＣＨ ２０Ｐ、Ｊ−６゜４Ｈｚ）；２．８６　（ｔ、４Ｈ，２ＳＣ旦２　ＣＨ２０ＭＴ ｒ、Ｊ＝６Ｈｚ）；２．９９　（ｑ、６Ｈ。
（ＣＨＣＨ）　ＮＨ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；３，２１（ｔ、４Ｈ，２Ｃ旦２０ＭＴ 「、Ｊ−５，９Ｈｚ）；　３−　７１　（ｓ、６Ｈ１２ＣＨａ　Ｏ）；３．８７ 　（ｍ、４Ｈ，２Ｃ旦２０Ｐ）；６．８２−７．４５　（ｍ、２８Ｈ，２Ｔｒ） ｐｐｍ。
３’　Ｐ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　）　：　２　、７０１）　ｐｍ 　。
０．０゛　−ビス（Ｓ−（２−ヒドロキシエチルスルフィジル）−２−チオエチ ル）−０−（２°、３゛　−ジチオび２°、３゛−ジデオキシウリジン１３９ｍ ｇ（０，６５６＋ｇｍｏｌ）の混合液を１−（２−メシチレンスルホニル）−３ −ニトロ−１，２，４−トリアゾール４８６ｍｇ（１゜６４　■ｏｌ）で処理す る。３０時間後、反応混合液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ酢酸トリエチルア ンモニウム水溶液、その汲水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下で濃縮し、トルエンで共蒸発させ、シリカゲルのカラムでクロマトグラフィ ーに付す（溶出ｌ＃Ｃニジクロロメタン中メタノール（０〜４％））。部分的に 精製された保護ホスホトリエステルを酢酸／水中エタノール混合液（８：　１　 ：　１）　５ｍｌで２４時間処理する。溶媒を減圧下で留去し、得られた油状物 をトルエンで共蒸発させる。シリカゲルのカラムで精製しく溶出液ニジクロロメ タン中メタノール（０〜６％））、その後シラン処理シリカのカラムで精製しく 溶出液：水中エタノール（０〜４０％））、ジオキサンで凍結乾燥後に化合物７ ５２ｍｇ（１４％）を得る。
２：ＵＶ　（ＥｔＯＨ）：λｗａｘ　２６１　ｎ　ｍ　（ε９９００　）λｍｉ ｎ２３１ｎｍ（ε　３１００） ＭＳ　（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ＦＡＢ、　ＧＴ）　：　５６５　（Ｍ＋Ｈ）　”　 ：４８９　（Ｍ−５ＣＨＣＨＯＨ＋２Ｈ）　；４２９（Ｍ−ＨＯＣＨＣＨ５ＳＣ Ｈ２ＣＨ２＋２Ｈ）”、’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．６３−１．９（ ｍ、ＩＨ，Ｈ−３’　）；　１．９−２．１０　（ｍ、２Ｈ。
Ｈ−２’　、３’　）；２．３３−２．４０　（ｍ、ＩＨ。
Ｈ−２’　）；２．８０　（ｔ、２Ｈ，ＨＯＣＨ２Ｃ旦２Ｓ。
Ｊ−６、４Ｈｚ　）　；　２−８１　（ｔ　、２　Ｈ、ＨＯＣＨ２Ｃ旦２　Ｓ、 Ｊ−６，４Ｈｚ）；　３．００　（ｔ、４Ｈ，２ｓｃ旦２ＣＨ２０Ｐ、Ｊ””６ ．３Ｈｚ）；３．６１（Ｐｓｅｕｄｏ　ｑ、４Ｈ，２，ＨＯＣＨ、Ｊ−６Ｈｚ） 　；４、　０７−４．　３２　（ｍ、７Ｈ，Ｈ−４’　、５’　、５’ａｎｄ　 ２　ＣＨ２Ｃ旦２０Ｐ）；４．８９　（ｔ、２Ｈ。
２　ＨＯ，Ｊ−４，９Ｈｚ）　；５．　５９８　（ｄ、ＬＨ。
Ｈ−５，Ｊ＝８．　１Ｈｚ）　；５．　６０４　（ｄ、ＩＨ。
Ｈ−５，Ｊ＝８．　１Ｈｚ）　；６．　００　（ｄｄ、２Ｈ。
２Ｈ−１’　、Ｊ＝４．　１ａｎｄ　７．　９Ｈｚ）　；　７．　６５（ｄ、２ Ｈ，２Ｈ−６，Ｊ＝８．　０Ｈｚ）　；１１、　３１　（ｂｓ、Ｉ　Ｈ，ＮＨＣ Ｏ）　ｐｐｍ。
３１Ｐ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ニー０．８８０ｐｐｍ例３： ０．０°　−ビス（Ｓ−（２−ヒドロキシエチルスルフィジル）−２−チオエチ ル）−０−（３°　−アジド−３゜−デオキシチミジン−５°　−イル）ホスフ ェート（２）（図５のスキーム） ピリジン５１中８　６６６ｇ＋ｇ　（０，６５５ｓｓｏｌ）および３°　−アジ ド−３゛　−デオキシチミジン１９３ｍｇ（０゜７２２　ｓａ＋ｏｌ）の混合液 を１−　（２−メシチレンスルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾー ル４８６　ｍｇ（１、６４ａ＋ｍｏｌ）で処理する。２４時間後、１−（２−メ シチレンスルホニル）−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール１９４ｍｇ（０ ，６５６１ｍｏｌ）を加え、反応を更に２４時間続ける。次いで反応混合液をジ クロ口メタンで希釈し、１Ｍ酢酸トリエチルアンモニウム水溶液およびその後水 で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、トルエンで共 蒸発させ、シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーに付す（溶出液；ジクロロ メタン中メタノール（０〜２％））。部分的に精製された保護ホスホトリエステ ルを酢酸／水／メタノール混合液（８：　１　：　１）　５ｇ＋Ｉで２４時間処 理する。溶媒を減圧下で留去し、得られた油状物をトルエンで共蒸発させる。シ リカゲルのカラムで精製しく溶出液ニジクロロメタン中メタノール（０〜６％） ）、ジオキサンで凍λ園ｉｎ　２３４ｎｍ　（ε　２１００）ＭＳ　（ｐｏｓｉ ｔｉｖｅ　ＦＡＢ、ＧＴ）　：　６２０　（Ｍ＋Ｈ）　”　：５４４　（Ｍ−３ ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ＋２Ｈ）”　。
ＩＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　）　：　１−８０　（ｓ　１３　Ｈ。
ＣＨ３）；　２−　２６　２．５　（ｍ、２Ｈ，Ｈ２’　。
２’　）；２．７９６　（ｔ、２Ｈ，ＨＯＣＨ２Ｃ旦２Ｓ。
Ｊ−６，４Ｈｚ）；２．８０２　（ｔ、２Ｈ。
ＨＯＣＨ２ＣＨ，、Ｓ、Ｊ−６，４Ｈｚ）；２．９９（ｔ、４Ｈ，２ＳＣＨＣＨ ２０Ｆ。
Ｊ−６，３Ｈｚ）；３．６１　（Ｐｓｅｕｄｏ　ｑ、４Ｈ，２゜ＨＯＣＨ、Ｊ− ６Ｈｚ）；４．０２　（ｍ、ＩＨ。
Ｈ−４’　）；４．０９−４．４４　（ｍ、６Ｈ，Ｈ−５’　。
５　’　ａｎｄ　２　ＣＨ２Ｃ旦２０Ｐ）；４．４８（ｍ、ＩＨ，Ｈ−３’　） 　；４．　９Ｏｃｔ、２Ｈ，２ＨＯ，Ｊ＝５．　３Ｈｚ）　；６．　１４　（ｔ 、ＩＨ。
Ｈ−１’　Ｊ＝６．　６Ｈｚ）　二　７．　４９　（ｓ、ＩＨ。
Ｈ−６）　；１１．　３７　（ｂｓ、ＩＨ，ＮＨＣＯ）　ｐｐｍ。
３’　Ｐ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｓ　）　：　０　、９５４　ｐ　１ ｍ例４： ９−　Ｃ２−［０，Ｏ’　−ビス（Ｓ−（２−ヒドロキシエチルスルフィジル） −２−チオエチル〕ホスホニルメトキシエチル〕アデニン（４） （図５のスキーム） Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−９−（２−ジェトキシホスホニルメトキンエ チル）アデニン（１０）ジクロロメタン５０腸１中９−　（ジェトキシホスホニ ルメトキシエチル）アデニン（９）　（Ａ、１Ｉｏｌｙ　ｅＬ　ａｌ、、Ｃｏ１ １ｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｈｏｓｌｏｖａｋ　Ｃｈｅｍ、Ｃｏ５５ｕｎ、、５２ ，２７９２．１９８７）　３゜９３ｇ　（１１，９ｍｍｏｌ）および４−ジメチ ルアミノピリジン１４６Ｉ１ｇ（１，１９■−ｏｆ）の溶液をトリエチルアミン ３．　３１ｍｌ　（２３，８ｍｍｏｌ）および４−メトキシトリチルクロリド７ ．３５ｇ　（２３，８ｍｍｏｌ）で４時間処理する。次いで反応混合液をジクロ ロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびその後水で洗浄する。有機 相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカゲルのカラムでクロマ トグラフィーに付しく溶出液ニジクロロメタン中メタノール（０〜３％））、化 合物λｍａｘ２７５ｎｍ（ε２７２００） λｓｉｎ　２４６ｎｍ　（ε１１２００）ＭＳ　（ｎｃｇａｔｆｖｅ　ＦＡＢ、 　ＧＴ）　：　６０１　（Ｍ−Ｈ）′；訂「　− ４０６（Ａ　）　；　３２８　（Ｍ−ＭＴ　ｒ）−１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ ）　：　１．１Ｏｃｔ。
６Ｈ，２ＣＨＣＨ、Ｊ−７，０Ｈｚ）；３．７１（ｓ、３　Ｈ，ＣＨ３０）　、 ３−　８０　３．９８　（ｍ。
４Ｈ，ＰＣＨａｎｄ　Ｃ旦２ＣＨ２）；３．８８＝２ （ｑ、４Ｈ，２ＣＨＣＨ、Ｊ＝８Ｈｚ）ニ４．３３　（ｔ、ＣＨＣＨ、Ｊ＝４． ８Ｈｚ）；６，８０−７，３７（ｍ、１４Ｈ，Ｔｒ）；７．９１（ｓ、ＩＨ，Ｈ −８）；８．１ｇ　（ｓ、Ｈ−２）ｐｐｍ”　Ｐ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ ｄ　ｅ　）　：　２１　、３５　ｐｐｍＮ６−（４−メトキシトリチル）−９− （２−ホスホニｍｗｏｌ）の溶液をトリメチルシリルプロミド３．２９ｓｌ（２ ４、９ｍ５ｏｌ）で１４時間処理する。過剰の試薬および溶媒を減圧下で留去す る。得られた油状物を炭酸水素トリエチルアンモニウムに溶解し、減圧下で濃縮 する。
精製をシリカゲルのカラムでクロマトグラフィーにより行う（溶出液ニジクロロ メタン中メタノール（０〜５゜Ｐ６））。ジクロロメタンで溶液の濾過後に、３ ．４ｇ（６３％）の上ユを酸およびトリエチルアンモニウムの混合塩（１：１． ）の形で単離する。
１１　：　ＭＳ　（ｎｅｇａｔｉｖｅ　ＦＡＢ、　ＧＴ）　：　５４４（Ｍ−Ｈ ）　”−：　２７２　（Ｍ−ＭＴ　ｒ）　−。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｅ）　：　１．１１　（ｔ、　９Ｈ。
（ＣＨＣＨ）ＮＨ”、Ｊ−７，３Ｈｚ）；２．９６　（ｑ、６Ｈ，（Ｃ旦３ＣＨ ２）ＮＨ”　。
Ｊ−７−３Ｈｚ　）　：　３　、　３４　（ｄ　、２　Ｈ、Ｐ　ＣＩ　２　。
Ｊ　＝８．４Ｈｚ）；３．６８　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３０）；３．８　（ｍ、２Ｈ ，ＣＨ２ＣＨ２）；４．２７（ｔ、ＣＨＣＨ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）；６．６５−７ ．３５　（ｍ、１４Ｈ，Ｔｒ）；７．８３　（ｓ、ＩＨ。
Ｈ−８）；８．３１　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−２）ｐｐｍ。
”’Ｐ　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏｄｅ　）　：　１１．４０　ｐｐｍ。
Ｎ６−（４−メトキシトリチル）−９−（２−（０，Ｏ’−ビス［Ｓ−［０−（ ４−メトキシトリチル）−２−オキシエチルスルフィジルコ−２−チオエチル〕 〕ホスホモノ−０−（４−メトキシトリチル）ジチオジェタノール（ヱ）　９７ ７ｍｇ　（２，２９ｗｗｏｌ）の混合液を１−（２−メシチレンスルホニル）− ３−二トロー１．２．４−トリアゾール３４１■ｇ（１，１５ｍｍｏｌ）で処理 する。３日後、反応混合液をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液およびその検水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で 濃縮し、トルエンで共蒸発させ、シリカゲルのカラムでクロマトグラフィーに付 しく溶出液ニジクロロメタン中メタノール（０λｓａｗ　２７５　ｎ　ｍ　（ｅ 　２８２００　）１ｍ１ｎ２５３　ｎ　ｍ　（ε１８３００　）ＭＳ　（ｎｅｇ ａｔｉｖｅ　ＦＡＢ、　ＮＢＡ）　：　１３６０（Ｍ−Ｈ）　−：　９５２　（ Ｍ−ＭＴ　ｒ　０ＣＨ２ＣＨ２ＳＳＣＨ２Ｃ）Ｉ２）−。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７５　（ｔ、４Ｈ。
２　ＳＣ旦２ＣＨ２０Ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．８６　（ｔ　、４　Ｈ、２Ｓ 　ＣＨＣＨ２０Ｍ　Ｔ　ｒ　。
Ｊ＝５．９Ｈｚ）；３．１９　（ｔ、４Ｈ，２Ｃ旦２０ＭＴｒ、Ｊ−６，０Ｈｚ ）；３．６８　（ｓ、３Ｈ。
ＣＨＯ）　；　３−　６９　（ｓ　、６Ｈ１２ＣＨａ　Ｏ）　；３．８３　（ｍ 、４Ｈ，ＰＣＨ、ａｎｄ　ＣＨＣＨ２）；４，０５（ｍ、４Ｈ，２Ｃ旦２０　Ｐ 　Ｊ　；　４−　２８（ｔ、２Ｈ，ＣＨＣＨ、Ｊ−４，６Ｈｚ）；６，８７−７ ，４５（ｍ、４２Ｈ，３Ｔｒ）；７．８８　（ｓ、ＩＨ，Ｈ−８）；８．１２　 （ｓ、ＩＨ。
Ｈ−２）ｐｐｍ、− ”　’　Ｐ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　）　：　２２−０９　ｐｐｍ 　。
９−　Ｃ２−（０，０°−ビス［５−（２−ヒドロキシエチルスルフィジル）− ２−チオエチル〕ホスホニルメトキシエチル〕アデニン（４） ホスホトリエステル１２（２９０Ｂ、０．　２１３ｓｍｏｌ）を酢酸／水／メタ ノール混合液（８：　１　：　１）１５ｍ！で１５時間処理する。溶媒を減圧下 で留去し、得られた油状物をトルエンで共蒸発させる。シリカゲルのカラムで精 製しく溶出液ニジクロロメタン中メタノール（０〜８％））、水／ジオキサン混 合液で凍結乾燥後に化合物４１１６ｍｇ（９０％）を得る。
４：ＬＪＶ　（ＥｔＯ）１）： λｍａｘ２６０ｎｍ（ε１４７００） λ露ｉｎ２２８ｎｍ（ε　３６００） ＭＳ　（ｐｏｓｉＮｖｅ　ＦＡＢ、ＧＴ）：　５４５　（Ｍ＋Ｈ）”’ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８０　（ｔ、４Ｈ。
２　Ｓ　ＣＨ２ＣＨ２０Ｐ　、Ｊ　”　６−４　Ｈｚ　）　；２．９１　（ｔ、 ４Ｈ，２ＳＣＨＣＨ２０Ｈ。
Ｊ−６，４Ｈｚ）；３．６１　（Ｐｓｅｕｄｏ　ｑ、４Ｈ。
２　ＣＨ２０Ｈ、Ｊ−６Ｈｚ　）　；　３　、９１　（ｔ　、２　Ｈ。
ＣＨＣＨ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）；３．９５　（ｄ、２Ｈ。
ＰＣＩ、Ｊ−８，２Ｈｚ）；４．１５　（ｍ、４Ｈ。
２　Ｃ旦２０Ｐ）；４．３２　（ｔ、２Ｈ。
ＣＨＣＨ、Ｊ＝５．　０Ｈｚ）　；７．　２０　（ｂｓ。
２Ｈ，ＮＨ２）；　８．０８　（ｓ、Ｉ　Ｈ，Ｈ８）；８、　１４　（ｓ、ＩＨ ，Ｈ−２）　ｐｐｍ。
３’　Ｐ　Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ　ｅ　）　：　２２　、２４　ｐｐｍ 　。
例５： ＣＥＭ細胞およびＭＴ−４細胞での抗ＨＩＶ−１活性の評価 ＨＩＶ−ヒト免疫不全ウィルス Ｍ　Ｔ　−４−ヒト白血病Ｔ細胞 ＣＥＭ−ヒトリンパ芽球様Ｔ細胞 ＣＥＭ細胞ニオけるＨＩＶ−１１１製（ＬＡ　Ｉ単離物）は、５日間感染後に培 養上澄で逆転写酵素（ＲＴアーゼ）を調べることによりｉｌｌ定する。この活性 は細胞により放出されたウィルスの存在を反映する。ウィルスの吸着後に、試験 化合物を様々な濃度で培地に加える。
抗ウィルス活性は、ＲＴアーゼの産生を少くとも５０％減少させる化合物の最少 濃度（ＥＤ５ｏ）として表される。
非感染ＣＥＭの毒性効果は、様々な濃度の化合物の存在下で５日間のインキュベ ート後に、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニ ルテトラゾリウムプロミドをホルマザンに還元する生細胞の能力に基づく比色測 定反応により評価する。結果は、ホルマザンの形成を少くとも５０９６阻害する 化合物の最少濃度（ＣＤ５ｏ）として表される。
本発明で例として用いられた化合物は下記抗ＨＩＶ活Ｅ　Ｄ　−ＣＥＭ−ＴＫ− 、４，１０Ｍ　（ＣＤ　７．１０−５Ｍ）Ｂ−５ ＯＥＭ−８８，５，１０Ｍ　（ＣＤ　５ｏ９．１０　Ｍ）ＭＴ４．　２．１０　 Ｍ　（ＣＤ５ｏ９．１０　Ｍ）・化合物２： Ｅ　Ｄ　−ＣＥＭ−ＴＫ−、８，ｌｏ−６Ｍ　（ＣＤ　８．１０”−５Ｍ）ＣＥ Ｍ−８Ｓ、８．１０　Ｍ　（ＣＤ　１０”Ｍ）・化合物３： Ｅ　Ｄ　−ＣＥＭ−ＴＫ−、７，１０−６Ｍ　（ＣＤ　８．ＩＯ−５Ｍ）ＯＥＭ −８Ｓ、　７．１０　Ｍ（ＣＤ　５ｏＩ１．ｌＱ　Ｍ）ＭＴ４．　１０　Ｍ　（ ＣＤ５０８．１０　Ｍ）・化合物４： Ｅ　Ｄ　−ＣＥＭ−ＴＫ−、８，１０−８８（ＣＤ　４．ＬＯ＝Ｍ）Ｃ６−４Ｏ Ｅ、３．１０　Ｍ　（ＣＤ　５ｏ＞１０　Ｍ＞ＭＴ４．　８．１０　Ｍ　（ＣＤ ５８２．１０　Ｍ）この一連のデータは、ヌクレオシドモノホスフェートの細胞 内放出が実際にあったことを示している。
国際調査報告 ＋−＝＝−−−−、、　ＰＣＴ／ＦＭ　９３１０ＤＡ９８国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、ＣＡ、ＪＰ、ＵＳ（７２）発明者　アシバーシュ、ジャンールイフランス国モ ンペリエ、プラース、ウージェンヌ、バタイヨン、ラボラドワール、ド、シミー 、ビオ、オルガニック、ユニステエル（番地なし）

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記一般式Ｉに対応するホスホトリエステル化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中： Ｒは基−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｘであり、上記において：−Ｘは基−Ｃ（＝Ｚ）− ＹまたはＳ−Ｕを表し、 −ＺはＯまたはＳであり、 −ＹおよびＵは、特にＯＨ、ＳＨまたはＮＨ２基で場合により置換されていても よいアルキル、アリールまたは糖基を表し、 −ｎは１〜４、好ましくは１または２であり、Ｎｕは、生物学的に活性な化合物 の残基、またはホスフェートもしくはホスホネート基を有したときに生物学的に 活性である化合物の脱ホスホリル化残基からなる基である）。
  2. ２．Ｘが−Ｓ−Ｕを表し、Ｕが基（ＣＨ２）ｎ１−Ｘ１（Ｘ１はＨ、ＯＨ、ＳＨ またはＮＨ２を表し、ｎ１は１〜４、好ましくは１または２である）を表す、請 求項１に記載の化合物。
  3. ３．Ｒが−（ＣＨ２）２−Ｓ−Ｓ−（ＣＨ２）２ＯＨを表す、請求項２に記載の 化合物。
  4. ４．Ｘが−Ｃ（＝Ｚ）−Ｙを表し、ＹがＣＨ３またはｔＢｕを表す、請求項１に 記載の化合物。
  5. ５．Ｒが−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３または−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ− Ｃ（＝Ｏ）−ｔＢｕ（ｎ＝１または２）を表す、請求項４に記載の化合物。
  6. ６．Ｎｕが、治療上活性であるか、またはその５′−（Ｏ）−モノホスフェート または５′−（Ｃ）−モノホスホネート誘導体が治療上活性である天然ヌクレオ シドまたは天然ヌクレオシドの誘導体の５′残基を表す、請求項１〜５のいずれ か一項に記載の化合物。
  7. ７．Ｎｕが２′，３′−ジデオキシヌクレオシドタイプまたは２′，３′−ジデ ヒドロヌクレオシドタイプの天然ヌクレオシドの誘導体の５′残基を表す、請求 項６に記載の化合物。
  8. ８．ＮｕがｄｄＵ、ｄｄＴ、ｄｄＣ、ＡＺＴ、またはピリミジン塩基上、特にそ の５位で、もしくは糖環の２′および３′で置換されたそれらの誘導体の５′残 基を表す、請求項７に記載の化合物。
  9. ９．Ｎｕがヌクレオシドアナログ残基、例えばカルボヌクレオシド、ホスホノヌ クレオシドまたはアシクロヌクレオシドを表す、請求項１〜５のいずれか一項に 記載の化合物。
  10. １０．Ｎｕが式−ＣＨ２−Ｏ−アルキルプリンまたは−ピリミジンのメトキシア ルキルプリンまたは−ピリミジンタイプの基である、請求項９に記載の化合物。
  11. １１．Ｎｕが、式−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ２−プリンもしくは −ピリミジンで表される３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピルプリンもしくは −ピリミジン基、または式−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ２Ｈ４−プリンもしくは−ピリミジ ンで表される２−メトキシエチルプリンまたは−ピリミジン基である、請求項１ ０に記載の化合物。
  12. １２．請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の製造法であって、 その化合物において、Ｒおよび場合によってはＮｕの官能基が適切な保護基で保 護され、その後式（Ｉ）の化合物を得るためにＲおよび場合によってはＮｕの上 記官能基が脱保護されて、式（Ｉ）の化合物が製造されることを特徴とする方法 。
  13. １３．下記式（ＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記式中Ｎｕは場合によっては保護されていてもよい）を式（ＩＩＩ）の化合 物： Ｘ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ （Ｘは保護されている） と反応させ式（Ｉ）の保護化合物を得、その後脱保護される、請求項１２に記載 の方法。
  14. １４．式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物間の反応がピリジン中、縮合剤、例 えばＭＳＮＴの存在下で行われる、請求項１３に記載の方法。
JP50025394A 1992-05-25 1993-05-24 ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物 Expired - Fee Related JP3628324B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR92/06383 1992-05-25
FR9206383A FR2691463A1 (fr) 1992-05-25 1992-05-25 Dérivés nucléotidiques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR93/04117 1993-04-07
FR9304117A FR2692265B1 (fr) 1992-05-25 1993-04-07 Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters.
PCT/FR1993/000498 WO1993024510A1 (fr) 1992-05-25 1993-05-24 Composes biologiquement actifs de type phosphotriesters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH07507068A true JPH07507068A (ja) 1995-08-03
JP3628324B2 JP3628324B2 (ja) 2005-03-09

Family

ID=26229484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50025394A Expired - Fee Related JP3628324B2 (ja) 1992-05-25 1993-05-24 ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6399589B1 (ja)
EP (1) EP0642528B1 (ja)
JP (1) JP3628324B2 (ja)
AT (1) ATE147750T1 (ja)
CA (1) CA2136622C (ja)
DE (1) DE69307506T2 (ja)
DK (1) DK0642528T3 (ja)
ES (1) ES2099436T3 (ja)
FR (1) FR2692265B1 (ja)
GR (1) GR3023130T3 (ja)
WO (1) WO1993024510A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015529073A (ja) * 2012-08-20 2015-10-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 生物可逆性基を有するポリヌクレオチド
JPWO2019039403A1 (ja) * 2017-08-22 2020-11-26 国立大学法人東海国立大学機構 修飾ポリヌクレオチド

Families Citing this family (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6117847A (en) * 1992-03-16 2000-09-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides for enhanced modulation of protein kinase C expression
US5849905A (en) * 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
US6174868B1 (en) 1992-09-10 2001-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of hepatitis C virus-associated diseases
US5985558A (en) * 1997-04-14 1999-11-16 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the inibition of c-Jun and c-Fos
CA2637774C (en) 1993-09-10 2011-07-19 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
FR2733234B1 (fr) * 1995-04-21 1997-07-04 Centre Nat Rech Scient Derives de l'acyclovir comme agents antiviraux
WO1996033201A1 (en) * 1995-04-21 1996-10-24 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Acyclovir derivatives as antiviral agents
CA2219132C (en) 1995-06-07 2007-03-06 Emory University Nucleosides with anti-hepatitis b virus activity
US9096636B2 (en) 1996-06-06 2015-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
US7812149B2 (en) 1996-06-06 2010-10-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2′-Fluoro substituted oligomeric compounds and compositions for use in gene modulations
US5898031A (en) 1996-06-06 1999-04-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligoribonucleotides for cleaving RNA
US6716625B1 (en) 1997-04-16 2004-04-06 Claude Selitrennikoff Histidine kinases of Aspergillus and other fungal species, related compositions, and methods of use
US6528271B1 (en) 1997-06-05 2003-03-04 Duke University Inhibition of βarrestin mediated effects prolongs and potentiates opioid receptor-mediated analgesia
CA2294988C (en) 1997-07-01 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
US6809193B2 (en) 1997-08-13 2004-10-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
US5877309A (en) 1997-08-13 1999-03-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotides against JNK
US6383808B1 (en) 2000-09-11 2002-05-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of clusterin expression
US6133246A (en) * 1997-08-13 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
US5968748A (en) * 1998-03-26 1999-10-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of human HER-2 expression
US7098192B2 (en) 1999-04-08 2006-08-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of STAT3 expression
US20020055479A1 (en) 2000-01-18 2002-05-09 Cowsert Lex M. Antisense modulation of PTP1B expression
US6261840B1 (en) 2000-01-18 2001-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTP1B expression
US6684250B2 (en) 2000-04-03 2004-01-27 Quova, Inc. Method and apparatus for estimating a geographic location of a networked entity
US7279324B2 (en) 2001-01-23 2007-10-09 Duke University Nucleic acid encoding G-protein coupled receptor with modified DRY motif
EP2221376B1 (en) 2001-06-21 2012-11-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of superoxide dismutase 1, soluble expression
US6964950B2 (en) 2001-07-25 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of C-reactive protein expression
US20030096772A1 (en) 2001-07-30 2003-05-22 Crooke Rosanne M. Antisense modulation of acyl CoA cholesterol acyltransferase-2 expression
US7407943B2 (en) 2001-08-01 2008-08-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein B expression
US7227014B2 (en) 2001-08-07 2007-06-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein (a) expression
AU2002334895B2 (en) 2001-10-09 2006-10-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6750019B2 (en) 2001-10-09 2004-06-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of insulin-like growth factor binding protein 5 expression
US6965025B2 (en) 2001-12-10 2005-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of connective tissue growth factor expression
TWI332956B (en) 2002-04-26 2010-11-11 Gilead Sciences Inc Cellular accumulation of phosphonate analogs of hiv protease inhibitor compounds
CA2498777C (en) 2002-09-13 2015-01-13 Replicor, Inc. Non-sequence complementary antiviral oligonucleotides
EP2272958A1 (en) 2002-09-26 2011-01-12 ISIS Pharmaceuticals, Inc. Modulation of forkhead box O1A expression
WO2004044136A2 (en) 2002-11-05 2004-05-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2’-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2504720C (en) 2002-11-05 2013-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Chimeric oligomeric compounds and their use in gene modulation
DK1569695T3 (da) 2002-11-13 2013-08-05 Genzyme Corp Antisense-modulering af apolipoprotein-b-ekspression
EP1569695B1 (en) 2002-11-13 2013-05-15 Genzyme Corporation Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US7144999B2 (en) 2002-11-23 2006-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of hypoxia-inducible factor 1 alpha expression
US7468356B2 (en) 2003-02-11 2008-12-23 Antisense Therapeutics Ltd. Modulation of insulin like growth factor I receptor expression
US8084432B2 (en) 2003-02-13 2011-12-27 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of pouchitis
US7803781B2 (en) 2003-02-28 2010-09-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of growth hormone receptor expression and insulin-like growth factor expression
US20040185559A1 (en) 2003-03-21 2004-09-23 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 1 expression
US7598227B2 (en) 2003-04-16 2009-10-06 Isis Pharmaceuticals Inc. Modulation of apolipoprotein C-III expression
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
WO2004096233A2 (en) * 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Nucleoside phosphonate conjugates
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
AU2004233897A1 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
WO2004096287A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
JP4579911B2 (ja) 2003-06-03 2010-11-10 アイシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド スルビビン発現の調節
US7683036B2 (en) 2003-07-31 2010-03-23 Regulus Therapeutics Inc. Oligomeric compounds and compositions for use in modulation of small non-coding RNAs
US7825235B2 (en) 2003-08-18 2010-11-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of diacylglycerol acyltransferase 2 expression
WO2005027962A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. 4’-thionucleosides and oligomeric compounds
EP2182063A3 (en) 2003-09-18 2012-07-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of EIF4E expression
WO2005035548A1 (en) 2003-10-10 2005-04-21 Meditech Research Limited The moduilation of hyaluronan synthesis and degradation in the treatment of disease
AU2004286238A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005053600A2 (en) 2003-12-03 2005-06-16 Coda Therapeutics (Nz) Ltd Antisense compounds targeted to connexins and methods of use thereof
ATE424400T1 (de) 2003-12-22 2009-03-15 Gilead Sciences Inc 4'-substituierte carbovir- und abacavir-derivate sowie verwandte verbindungen mit hiv- und hcv- antiviraler wirkung
EP1730309B1 (en) 2004-03-15 2016-05-04 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for optimizing cleavage of rna by rnase h
US8394947B2 (en) 2004-06-03 2013-03-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Positionally modified siRNA constructs
AU2011218664B2 (en) * 2004-07-27 2014-08-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
ATE505196T1 (de) 2004-07-27 2011-04-15 Gilead Sciences Inc Nukleosid phosphonat konjugate als anti hiv mittel
CA2576860A1 (en) 2004-08-10 2006-02-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of apolipoprotein b expression
US7884086B2 (en) 2004-09-08 2011-02-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for use in hepatocyte free uptake assays
PL1809303T3 (pl) 2004-09-23 2019-11-29 Arc Medical Devices Inc Kompozycje farmaceutyczne i sposoby dotyczące hamowania zrostów włóknistych lub stanów zapalnych przy użyciu fukanów o niskiej zawartości siarczanów
WO2006086821A1 (en) 2004-10-20 2006-08-24 Antisense Therapeutics Ltd ANTISENS MODULATION OF INTEGRIN α4 EXPRESSION
CA2596412A1 (en) 2005-02-03 2006-12-21 Coda Therapeutics Limited Anti-connexin compounds and uses thereof
CA2596506C (en) 2005-02-09 2021-04-06 Avi Biopharma, Inc. Antisense composition and method for treating muscle atrophy
CA2597845A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to il-4r alpha
WO2006110775A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to aceytl-coa carboxylases
US20060258610A1 (en) 2005-05-12 2006-11-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of STAT 6 expression for the treatment of airway hyperresponsiveness
US7897583B2 (en) 2005-05-24 2011-03-01 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to PTPRU
AU2006249925A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of LMW-PTPase expression
EP2548560B1 (en) 2005-06-23 2015-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for modulation of SMN2 splicing
WO2007014352A2 (en) * 2005-07-27 2007-02-01 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonate conjugates for inhibition of hiv
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
AU2007210038B2 (en) 2006-01-26 2013-01-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to huntingtin
EP2016177A2 (en) 2006-04-12 2009-01-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to hepcidin
AU2007245599B2 (en) 2006-05-03 2012-05-10 Baltic Technology Development, Ltd. Antisense agents combining strongly bound base - modified oligonucleotide and artificial nuclease
DK2458006T3 (en) 2006-05-05 2018-08-27 Ionis Pharmaceuticals Inc Compounds and Methods for Modulating ApoB Expression.
EP2527442A3 (en) 2006-05-05 2013-03-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulating gene expression
WO2007131232A2 (en) 2006-05-05 2007-11-15 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and their uses directed to ptpr alpha
US8101585B2 (en) 2006-08-04 2012-01-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the modulation of JNK proteins
EP3202905A1 (en) 2006-10-18 2017-08-09 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Antisense compounds
US20080261913A1 (en) * 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
US8048998B2 (en) 2007-01-19 2011-11-01 Exiqon A/S Mediated cellular delivery of LNA oligonucleotides
US8541388B2 (en) 2008-05-22 2013-09-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods for modulating expression of RBP4
JP2011526893A (ja) * 2008-07-02 2011-10-20 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物、及び医薬組成物
US20110172293A1 (en) 2008-07-08 2011-07-14 Fish Jason E Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis
ES2393962T3 (es) 2008-07-08 2013-01-03 Gilead Sciences, Inc. Sales de compuestos inhibidores del VIH.
GB2465902B (en) 2008-08-25 2010-12-08 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense oligonucleotides directed against connective tissue growth factor and uses thereof
JP2012513953A (ja) 2008-09-23 2012-06-21 アルニラム ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド 付加環化を用いたモノマーおよびオリゴヌクレオチドの化学修飾
US20120088814A1 (en) 2009-03-31 2012-04-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of modulating an immune response to a viral infection
WO2011094580A2 (en) 2010-01-28 2011-08-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Chelated copper for use in the preparation of conjugated oligonucleotides
US9198972B2 (en) 2010-01-28 2015-12-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Monomers and oligonucleotides comprising cycloaddition adduct(s)
BR112012024661A2 (pt) 2010-04-01 2015-09-15 Centre Nat Rech Scient composto, composição farmacêutica e método de tratamento de um hospedeiro infectado com vírus de hepatite c
DK2670411T3 (da) 2011-02-02 2019-05-13 Excaliard Pharmaceuticals Inc Antisense-forbindelser rettet mod bindevævsvækstfaktor (CTGF) til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af keloider eller hypertrofiske ar
EP3467109A1 (en) 2011-02-08 2019-04-10 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2012109495A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc Cellular targets of thiazolidinediones
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US10202599B2 (en) 2011-08-11 2019-02-12 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Selective antisense compounds and uses thereof
AR088441A1 (es) 2011-09-12 2014-06-11 Idenix Pharmaceuticals Inc Compuestos de carboniloximetilfosforamidato sustituido y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales
US20130085139A1 (en) 2011-10-04 2013-04-04 Royal Holloway And Bedford New College Oligomers
JP6113185B2 (ja) 2011-12-22 2017-04-12 ジェロン・コーポレーションＧｅｒｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ テロメラーゼ基質およびテロメア長作用因子としてのグアニンアナログ
CN102613190A (zh) * 2012-03-07 2012-08-01 海南正业中农高科股份有限公司 壳寡糖用于提高坐果率的用途
US9914922B2 (en) 2012-04-20 2018-03-13 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleotides and uses thereof
WO2014059353A2 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds comprising bicyclic nucleosides and uses thereof
WO2014092572A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Universiteit Leiden Improved methods for cancer treatment with a genotoxic agent
DK3007704T3 (da) 2013-06-13 2021-03-29 Antisense Therapeutics Ltd Kombinationsterapi til akromegali
CN111235149B (zh) 2013-09-05 2024-04-16 萨罗塔治疗公司(美国) 酸性α-葡糖苷酶中反义诱导的外显子2纳入
CN106661580B (zh) 2014-06-10 2022-02-15 鹿特丹伊拉斯谟大学医疗中心 用于治疗庞帕病的反义寡核苷酸
WO2016024205A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Pfizer Inc. Oligomers targeting hexanucleotide repeat expansion in human c9orf72 gene
WO2016033424A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Genzyme Corporation Methods for the prevention and treatment of major adverse cardiovascular events using compounds that modulate apolipoprotein b
MA41795A (fr) 2015-03-18 2018-01-23 Sarepta Therapeutics Inc Exclusion d'un exon induite par des composés antisens dans la myostatine
WO2016196670A1 (en) 2015-06-01 2016-12-08 Sarepta Therapeutics, Inc. Antisense-induced exon exclusion in type vii collagen
RU2723590C2 (ru) 2015-07-02 2020-06-16 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Лиофилизированные фармацевтические композиции
BR112018007066A2 (pt) 2015-10-09 2018-10-23 Sarepta Therapeutics Inc composições e métodos para tratamento da distrofia muscular de duchene e distúrbios relacionados
AU2016349954B2 (en) 2015-11-05 2022-08-25 Antisense Therapeutics Ltd Mobilizing leukemia cells
CA3007152A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Erasmus University Medical Center Rotterdam Enzymatic replacement therapy and antisense therapy for pompe disease
KR102522059B1 (ko) 2016-04-18 2023-04-14 사렙타 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 안티센스 올리고머, 및 산성 알파-글루코시다제 유전자와 연관된 질환을 치료하기 위한 이의 사용 방법
NL2017295B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Antisense oligomeric compound for Pompe disease
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
WO2018035380A1 (en) 2016-08-17 2018-02-22 Solstice Biologics, Ltd. Polynucleotide constructs
US11597744B2 (en) 2017-06-30 2023-03-07 Sirius Therapeutics, Inc. Chiral phosphoramidite auxiliaries and methods of their use
US10688112B2 (en) 2017-07-13 2020-06-23 Emory University Lipid disulfide prodrugs and uses related thereto
ES2969496T3 (es) 2017-08-01 2024-05-20 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((S)-((((2R,5R)-5-(6-amino-9H-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofuran-2- il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-L-alaninato de etilo para tratar infecciones virales
AU2018310857A1 (en) 2017-08-03 2020-02-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Drug compound and purification methods thereof
WO2019079637A2 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Sarepta Therapeutics, Inc. ANTISENSE OLIGOMERIC COMPOUNDS
WO2021020412A1 (ja) 2019-07-30 2021-02-04 塩野義製薬株式会社 Ｍｕｒｆ１を標的とする核酸医薬

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
EP0217580A3 (en) * 1985-09-17 1990-11-07 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides
US4968788A (en) 1986-04-04 1990-11-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Biologically reversible phosphate and phosphonate protective gruops
SE8704298D0 (sv) * 1987-11-03 1987-11-03 Astra Ab Compounds for use in therapy
FR2654106B1 (fr) * 1989-11-03 1992-01-10 Synthelabo Derives phosphores de cytosine, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP0537299A1 (en) * 1990-03-29 1993-04-21 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide-transport agent disulfide conjugates
EP0533833B1 (en) 1990-06-13 1995-12-20 GLAZIER, Arnold Phosphorous produgs
US5430138A (en) 1990-07-27 1995-07-04 Chiron Corporation Hydroxyl-protecting groups attached to cytidine nucleotide compounds which are orthogonally removable
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5849905A (en) 1994-11-23 1998-12-15 Centre National De La Recherche Scientifique Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
US5770725A (en) 1992-05-25 1998-06-23 Gosselin; Gilles Phosphotriester type biologically active compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015529073A (ja) * 2012-08-20 2015-10-05 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 生物可逆性基を有するポリヌクレオチド
JPWO2019039403A1 (ja) * 2017-08-22 2020-11-26 国立大学法人東海国立大学機構 修飾ポリヌクレオチド

Also Published As

Publication number Publication date
WO1993024510A1 (fr) 1993-12-09
CA2136622C (fr) 2006-01-03
CA2136622A1 (fr) 1993-12-09
DK0642528T3 (da) 1997-07-21
US6555676B2 (en) 2003-04-29
JP3628324B2 (ja) 2005-03-09
DE69307506D1 (de) 1997-02-27
DE69307506T2 (de) 1997-07-03
ES2099436T3 (es) 1997-05-16
ATE147750T1 (de) 1997-02-15
US6399589B1 (en) 2002-06-04
GR3023130T3 (en) 1997-07-30
FR2692265A1 (fr) 1993-12-17
FR2692265B1 (fr) 1996-11-08
EP0642528B1 (fr) 1997-01-15
US20020037873A1 (en) 2002-03-28
EP0642528A1 (fr) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07507068A (ja) ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物
AU707196B2 (en) Chemical compounds
McGuigan et al. Anti-cancer ProTides: tuning the activity of BVDU phosphoramidates related to thymectacin
JPH05507279A (ja) グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成
WO2012012465A1 (en) Methods for the preparation of diasteromerically pure phosphoramidate prodrugs
JP2001501952A (ja) テトラホスホネート二環式トリス無水物
JPH05507929A (ja) エーテル脂質―ヌクレオシド共有結合体
US5780617A (en) Synthesis of liponucleotides
US5849905A (en) Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same
US5627185A (en) Acyclovir derivatives as antiviral agents
US6686462B2 (en) Antiviral compounds and methods of administration
US5770725A (en) Phosphotriester type biologically active compounds
Hakimelahi et al. Design, synthesis, and structure-activity relationship of novel dinucleotide analogs as agents against herpes and human immunodeficiency viruses
AU626360B2 (en) Nucleoside analogues
Mullah et al. Potential prodrug derivatives of 2', 3'-didehydro-2', 3'-dideoxynucleosides. Preparations and antiviral activities
US6020482A (en) Phosphotriester type biologically active compounds
Shimizu et al. The synthesis and biological properties of some aryl bis (nucleosid-5′-yl) phosphates using nucleosides with proven anti-HIV activity
Koomen Synthesis and biological properties of selected nucleoside analogues
Kasthuri et al. Synthesis and study of (R)-and (S)-β-hydroxyphosphonate acyclonucleosides as structural analogues of (S)-HPMPC (cidofovir)
FI115836B (fi) Epäsymmetristen fosforihappodiestereiden valmistusmenetelmä
JPH04211387A (ja) ホスホリパーゼｄ−ｐによる塩基交換反応方法
JPH04210993A (ja) 新規なリン脂質・ヌクレオシド誘導体
JPS61236793A (ja) 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体
FR2781229A1 (fr) Nouveaux composes analogues des nucleotides, leurs procedes de preparation et leurs applications
JPH04210921A (ja) 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20040622

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20040922

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20041109

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20041208

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071217

Year of fee payment: 3

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081217

Year of fee payment: 4

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091217

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091217

Year of fee payment: 5

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101217

Year of fee payment: 6

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees