FI115836B - Epäsymmetristen fosforihappodiestereiden valmistusmenetelmä - Google Patents
Epäsymmetristen fosforihappodiestereiden valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI115836B FI115836B FI963005A FI963005A FI115836B FI 115836 B FI115836 B FI 115836B FI 963005 A FI963005 A FI 963005A FI 963005 A FI963005 A FI 963005A FI 115836 B FI115836 B FI 115836B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- halogen
- phosphoric acid
- alkyl
- hydrogen
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 phosphoric acid diesters Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 33
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZPZJYIBJTVVKO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3-hydroxypropoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCCO YZPZJYIBJTVVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000018734 Sambucus australis Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000180577 Sambucus australis Species 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 11
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 9
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 9
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 8
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZQBOANGCHBBKC-UHFFFAOYSA-N O.CC(C)O.CCCCOC(C)=O Chemical compound O.CC(C)O.CCCCOC(C)=O MZQBOANGCHBBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 3
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClCCl GLYLMXARZJNUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- UBHVUSLUTDGDPR-SCFUHWHPSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)-2-[(2-methylphenyl)methyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=C(C[C@@]2([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N2C=NC=3C(N)=NC=NC2=3)C=CC=C1 UBHVUSLUTDGDPR-SCFUHWHPSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LGXAANYJEHLUEM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1C(C)C LGXAANYJEHLUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 XKKCQTLDIPIRQD-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1C(C)C RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(ethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCC)C=N2 AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- OZASUNOAKWIJCS-UHFFFAOYSA-N O.CO.CO.C(Cl)Cl Chemical compound O.CO.CO.C(Cl)Cl OZASUNOAKWIJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPZPBBPRKQWNR-AKGZTFGVSA-N OCC(O)CP(=O)=N[C@@H](CO)C(O)=O Chemical class OCC(O)CP(=O)=N[C@@H](CO)C(O)=O VAPZPBBPRKQWNR-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000006085 Vigna mungo var mungo Nutrition 0.000 description 1
- 240000005616 Vigna mungo var. mungo Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- RWXIRHFVRMXCRU-HNPMAXIBSA-N [Na].N(=[N+]=[N-])[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]1CO)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 Chemical compound [Na].N(=[N+]=[N-])[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]1CO)N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 RWXIRHFVRMXCRU-HNPMAXIBSA-N 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- IYMAUEAFOBSGCY-UHFFFAOYSA-N benzene;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.C1=CC=CC=C1 IYMAUEAFOBSGCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBBVBQUFXOBHE-UHFFFAOYSA-N butyl acetate;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCOC(C)=O HQBBVBQUFXOBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- ABCVHPIKBGRCJA-UHFFFAOYSA-N nonyl 8-[(8-heptadecan-9-yloxy-8-oxooctyl)-(2-hydroxyethyl)amino]octanoate Chemical class OCCN(CCCCCCCC(=O)OC(CCCCCCCC)CCCCCCCC)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCC ABCVHPIKBGRCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCOP(O)(O)=O MHZDONKZSXBOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Fuel Cell (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
115836
Epäsymmetristen fosforihappodiestereiden valmistusmenetelmä -En metod för framställning av osymmetriska fosforsyradiestrar 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten fosforihappodiestereiden valmistamiseksi, joissa on kaksi epä-identtistä orgaanista tähdettä.
Keksinnön mukaiselle fosforihappodiestereiden valmistusmene-10 telmälle on luoteenomaista, että
[a] fosforihappoesteri, jolla on seuraava kaava I
R'-O-P (O) (0H)2 15 (I),
jossa Rl merkitsee lipiditähdettä, jolla on seuraava yleinen kaava IV
2 0 CH2-A
CH-B (IV),
L: : I
.··*. CH2~ 25 ,j" jossa A ja B voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja * ·' merkitä vetyä, C1-C18-alkyyliä, C^-C^-alkoksia, C1-C18-al- kyylitioa, C^-C^-alkyylisulfinyyliä tai C^-C^-alkyylisul-·.· · fonyyliä 30 ·:* tai jossa R1 merkitsee suoraketjuista tai haaroittunutta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä alkyyliketjua, jossa on .* . 10-20 hiiliatomia, jotka voivat olla yksin- tai moninker- * ; taisesti substituoituja halogeenillä, C^-Cj-alkoksilla, 35 C^C^alkyylimerkaptolla, : kondensoidaan aryylisulfonihappokloridin ja jonkin orgaa
nisen emäksen läsnä ollessa alkoholin kanssa, jolla on seuraava kaava II
115836 2 R2 - OH (II) jossa R2 merkitsee orgaanista tähdettä, 5 [b] syntynyt fosforihappodiesteri saostetaan vaikealiukoisena suolana lisäämällä maa-alkali-ionipitoista liuosta sekä eristetään, 10 [c] vaikealiukoinen suola eristetään vapaana happona orgaani sessa liuottimessa siten, että se suspendoidaan orgaaniseen liuottimeen, joka on veteen sekoittumatonta, sekä laimennettuun mineraalihapon vesiliuokseen.
15 Syntynyt tuote puhdistetaan tämän jälkeen edelleen. Tämä voi tapahtua esimerkiksi siten, että vaiheen [c] jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan preparatiivisella kromatografiällä sitä vastaavassa pylväässä, esimerkiksi käänteisfaasipylvääs-sä (RP = käänteisfaasi) (vaihe [d]), vapaana happona saatu 20 yhdiste muutetaan tämän jälkeen mielivaltaiseksi suolaksi (vaihe [e]).
} ·
I I
I t
Tietyissä tapauksissa, jolloin kaavan II mukaisessa alkoho-lissa, esimerkiksi yhden primaarisen OH-ryhmän rinnalla, on 25 vielä muita sekundaarisia OH-ryhmiä, voi olla edullista antaa kaavan I mukaisen fosforihappoesterin reagoida aryylisulfoni-. happokloridin kanssa orgaanisen emäksen läsnä ollessa (seos- anhydridin tuottaminen) ja vasta tämän jälkeen lisätä alkoho- , li, jolla on kaava II.
» « ·;;; 30 ’···' Patenttivaatimuksissa esitetty menetelmä soveltuu erityisesti liponukleotidien valmistukseen, jolloin R2 merkitsee nukleo-
> I
sidi tähdettä.
•( ' 35 WO 92/03462: ssa on esitetty selvästi nukleosidien lipidijoh- h dannaisten kolme erilaista valmistusmenetelmää, jotka ovat seuraavat: 115836 3 1. Lipidifosfaattidikloridin vaihtoreaktio nukleosidin kanssa orgaanisen emäksen läsnä ollessa.
2. Lipidifosforihappomonokoliiniesterin ja nukleosidin väli-5 sen reaktion entsymaattinen katalyysi (fosfolipaasi D Strep- tomvcesistä).
3. Lipidifosfaatin kondensaatio nukleosidin kanssa DCC:n (disykloheksyylikarbodi-imidi) läsnä ollessa.
10
Kaikki kolme muunnosta soveltuvat nukleotidienvälisten sidosten solmintaan samoin kuin myös nukleotidien kondensaatioon lipidifosfaattien kanssa, ja niitä kuvataan kirjallisuudessa.
15 Julkaisuissa J. Med. Chem. 34, 1408 (1991), Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, 451 (1990) sekä US-patentissa 5 149 794 kuvataan lipidifosfaatin ja erään nukleosidin kondensaatiota DOC:n kanssa. Fosfokoliinin entsymaattisesti katalysoitua kondensaatiota nukleosidin kanssa kuvataan julkaisuissa Bio-20 chem. 31, 4757 (1992), EP 0457 570, EP 0 262 876 sekä WO 92/17487, joiden mukaan kondensaatio toteutetaan siten, että * f :,! · läsnä on f osf olipaasi D:tä, joka on peräisin Streptomvcesis- tä. Sen lisäksi Khorana et ai. mainostavat erilaisissa jul-; ; kaisuissa [esimerkiksi julkaisussa J. Am. Chem. Soc. 88, 829 25 (1966), samoin 86, 1630 (1964)] aryylisulf onihappokloridia . nukleotidi envälisten sidosten, erityisesti steerisesti esty- neen 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonihappokloridin syn- • i teesiin. Hostetler et ai. käyttivät tätä reagenssia fosfoli-pidien kondensaatioon nukleosidien kanssa muun muassa julkai- * t ;; 30 sussa J. Biol. Chem. 265, 6112 (1990), samoin 266, 11714 > (1991). Nukleosidimonofosfaattien kondensaatio primaaristen lipidialkoholien kanssa onnistui analogisesti, kuten kuvataan julkaisussa J. Biol. Chem. 267, 20288 (1992). 1 ' 35 EP-A-0575717:ssä ja WO-A-9115494:ssä kuvataan glyseryylifos- : foryyliseriinien kalsiumsuoloja. Nämä karboksyylihappojen kalsiumsuolat liukenevat hyvin. WO-91-12256:ssa kuvataan epäsymmetrisen fosforihappoidiesterin helppoliukoista kalsium- suolaa. Patenttijulkaisu DD-A-138213 kuvaa fosforihappodies- tereiden muuttamista Ba-suolaksi.
4 115836
Kuvatuilla menetelmillä on kuitenkin haittana, että lipidi-5 johdannaisia on mahdollista valmistaa vain epätyydyttävinä saantoina. Sen lisäksi muita haittoja ovat tuotteen epäpuhtaudet ja kalliit puhdistusmenetelmät, joita on vaikea varustaa teknisillä laitteilla, kun kyseessä on suurtekninen, esimerkiksi useampien kilogrammamäärien mittakaava. Vieläpä 10 julkaistujen menetelmien toisto kuvattuina saantoina epäonnistui, kun menetelmässä käytettiin suurempia eriä.
Nämä vaikeudet voidaan poistaa keksinnönmukaisella menetelmällä. Keksijän lisätehtävä oli saada aikaan menetelmä, jolla 15 voidaan puhdistaa pinta-aktiivisia fosforihappoja. Sitä paitsi lopputuote on mahdollista jauhaa suoraan.
Esillä olevan keksinnön kohteena on varsinkin lipidijohdannaisten valmistusmenetelmä, jolle on luonteenomaista, että 20 [a] kaavan I mukainen fosforihappoesteri, jossa R1 mer- ! kitsee orgaanista tähdettä, kuten esimerkiksi eri- tyistä lipidiosaa, kondensoidaan suojaamattoman 5'- nukleosidin kanssa aryylisulfonihappokloridin ja or- 25 gaanisen emäksen, kuten esimerkiksi pyridiinin, läsnä ollessa, * [b] hydrolyysin jälkeen haihduttamisjäännös sekoitetaan jonkin orgaanisen liuottimen (esimerkiksi Dipe, MTB) ·1.: 30 kanssa, syntynyt aryylisulfonihappopyridiinisuola ki- teytetään lähes täydellisesti ja käytetään uudelleen, » > [c] liponukleotidi seostetaan vaikealiukoisena suolana
» I
• lisäämällä esimerkiksi kalsiumasetaatin vesiliuosta : 35 ja eristetään,
» » I
« I
[d] vaikealiukoinen suola eristetään vapaana happona orgaanisessa liuottimessa siten, että mainittu suola 5 115836 suspendoidaan johonkin orgaaniseen liuottimeen, joka ei sekoitu veden kanssa, ja johonkin mineraalihapon laimennettuun vesiliuokseen (haihdutusjäännöksellä on >95 prosentin pinta-ala HPLC:n mukaan).
5
Raakatuote puhdistetaan tämän jälkeen preparatiivisellä kro-matografiällä käänteisfaasipylväässä ja vapaa happo muutetaan mielivaltaiseksi suolaksi.
10 HPLC:n jälkeen on mahdollista eristää välituote tuotetta sisältävistä fraktioista siten, että kalsiumsuola saostetaan ja muutetaan tämän jälkeen vapaaksi hapoksi ja natriumsuolaksi (kuten edellä kerrottiin).
15 Vain tämä erilaisten menetelmävaiheiden erityinen yhdistelmä osoittautuu ratkaisevaksi edistysaskeleeksi, jonka avulla on mahdollista tuottaa vastaavia yhdisteitä taloudellisessa mittakaavassa, joka on monia kiloja.
20 Kondensaatio onnistuu myös aryylisulfonihappokloridin läsnä ollessa, kun käytetään nukleosidimonofosfaattia ja lipidial-jj ; koholia, jolloin myöhemmät menetelmävaiheet ovat identtiset.
• ti Käytettyä lipidofosfaattia voidaan käyttää raakatuotteena 25 ilman, että sillä on merkittävää vaikutusta tuotteen yhtenäi-, syyteen tai saantoon, joka koskee nukleosidiä. Emäksiksi so- veltuvat esimerkiksi pyridiini tai lutidiini jossain inertis-sä, orgaanisessa liuottimessa, kuten tolueenissa, tai vaihto-reaktio voidaan toteuttaa suoraan emäksessä ilman lisäliuo- 30 tinta.
I t :*·, Aryylisulfonihappoklorideina tulevat kysymykseen bentseeni-, tolueeni-, 2,4,6-trimetyylibentseeni-, 2,6-dimetyylibentsee- ni-, 2,4,6-tri-isopropyylibentseeni- tai 2,6-di-isopropyyli-·’ ’ 35 bentseenisulfonihappokloridi. Mitä kookkaampia substituentit '· *: ovat orto-asemissa, sitä vähemmän on odotettavissa sivutuot teita .
115836 6
Joissakin tapauksissa voidaan käyttää aryylisulfonihappoklo-ridin sijasta steerisesti estynyttä karboksyylihappo- tai fosforihappokloridia.
5 Käyttökelpoisena karboksyylihappokloridina on mainittava pi-valoyylikloridi. Nukleosidin kanssa toteutettavan konden-saation aktiiviseksi välituotteeksi on ymmärrettävä, kun käytetään fosforihappokloridia, myös yhdiste, jolla on kaava III, joka esittää muodollisesti kaavan I mukaista fosfaatin 10 anhydridiä.
R1-0-P(0) (OH)-O-P-(O) (OH)-O-R1 (III)
Vaikealiukoisen suolan saostamiseen käytetään edullisesti 15 kalsiumia asetaattinsa, hydroksidinsa, karbonaattinsa tai hydridinsä muodossa siksi, että se on fysiologisesti hyvin siedettävissä ja liukenee huonosti orgaaniseen liuottimeen.
Kromatografinen puhdistus toteutetaan käänteisfaasipylväässä, 20 jossa eluenttina käytetään metanoli-puskuriliuosta. Loppuvaiheessa eristetty, vapaa happo muutetaan fysiologisesti sie-:: : dettäväksi suolaksi, esimerkiksi kalium-, litium- tai nat- riumsuolaksi.
25 Esillä olevan keksinnön merkityksessä R1 on edullisesti lipidi tähde, jolla on seuraava yleinen kaava IV
; CH2-A
30 CH-B (IV),
··:·" I
CH2— ’· · jossa A ja B voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitä * 1 35 vetyä, C^-C^-alkyyliä, C^-C^-alkoksia, C^-C^-alkyylitioa, C^- C18-alkyylisulf inyyliä tai C^-C^-alkyylisulfonyyliä tai R1 on : suoraketjuinen tai haaroittunut, tyydyttynyt tai tyydytty- » i mätön alkyyliketju, jossa on 10-20 hiiliatomia, jotka kyseessä olevassa tapauksessa voivat olla yksin- tai moninkertai- 115836 7 sesti substituoituja halogeeni-C^-Cj-alkoksilla tai C^-Cg-al-kyylimerkaptolla.
R2 kuvaa edullisesti 5'-nukleotidijäännöstä, jolla on seuraa-5 va yleinen kaava V
-CH2 b ö R5 R5 (V) , 10 jossa R3 merkitsee vetyä, halogeenia tai hydroksiryhmää, R4, R5 merkitsevät kulloinkin vetyä tai tähteistä R4 ja R5 15 yksi merkitsee halogeeniä, hydroksia, syanoa, aminoa tai atsidoryhmää ja sen lisäksi R3 ja R4 voivat kuvata • muuta sidosta, joka on C-2':n ja C-3':n välillä, ;;; R5' kuvaa vetyä, hydroksia, atsidoa, aminoa, syanoa tai *···' 2 0 halogeenia, ·,·.· tai seko-nukleosiditähdettä, jolla on yleinen kaava V a ;:ii; i>°\l / . 25 R (V a), jossa : ' : R kuvaa vetyatomia tai mahdollisesti hydroksin, halo- geenin tai atsidon substituoimaa C^-Cj-alkyyliryhmää, 30 ja Q 115836 o B merkitsee yhtä yhdisteistä, jotka ovat seuraavat: 1.) 0
Hs
N
5 I
jolloin R6 voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia 10 ja joka voi olla halogeenin substituoima, alkenyyli- tai alkinyylitähde, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla mahdollisesti halogeenin substituoima, tai halogeeni, 15 2.) . · NHo o J .
ϊ;·' : | jolloin ,*t ; 20 R7 voi olla vety, alkyyliket ju, jossa on 1-4 hiiliatomia 1 ja joka voi olla halogeenin substituoima, tai halo- . geeni,
3.I
9 115836 yV\ ,^S, ^1'! N | jolloin 5 R8 voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliato mia, halogeeni tai yksi hydroksi- tai aminoryhmä, 4. ) N | 10 jolloin * · R9 voi olla vety, halogeeni tai yksi aminoryhmä, ja j·.·. R10 merkitsee vetyä, halogeenia, merkapto-, C^-Cj-alkok- . ,·. 15 si-, C^-C^-alkyylimerkapto- tai yhtä aminoryhmää, joka '·]'·' voi olla mono- tai disubstituoitu C^-Cj-alkyyli-, C^- C6-alkoksi-, hydroksi-C2-C6-alkyyli- ja (tai) C3-C6-sykloalkyyli-, aryyli-, hetaryyli-, aralkyyli- tai ***: hetaryylialkyyliryhmillä, jotka aryyli- tai hetaryy- 20 liryhmässä voivat vielä mahdollisesti olla substitu- oidut yhdellä tai useammalla hydroksi-, metoksi- tai alkyyliryhmällä tai halogeenilla, tai allyyliä, joka mahdollisesti voi olla substituoitu mono- tai dial-• ·’ kyyli- tai alkoksiryhmillä.
:: 25 R2 merkitsee edullisesti esimerkiksi tähdettä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 10 1 1 5836 -2',3'-didesoksi-3'-atsidouridiini -2’,3'-didesoksi-inosiini -2',3'-didesoksiguanosiini 5 -2',3'-didesoksisytidiini -2',3 ' -didesoksiadenosiini -3'-desoksitymidiini -2',3 ' -didesoksi-2 ' , 3 ' -didehydro-N6 (o-metyylibentsyyli) -ade-nosiini 10 -2 ' , 3 ' -didesoksi-2 ' , 3 ' -didehydro-N6- (2-metyylipropyyli) -ade- nosiini -2',3'-didesoksi-3'-atsidoguanosiini -3'-desoksi-3'-atsidotymidiini -2',3'-didesoksi-3'-fluori-5-klooriuridiini 15 -3'-desoksi-3'-fluoritymidiini -21,3'-didesoksi-3'-fluoriadenosiini -2',3’-didesoksi-3'-fluori-2,6-diaminopuriiniribosidi -2',3'-didesoksi-21,3'-didehydrosytidiini -3'-desoksi-2',3'-didehydrotymidiini 20 -31-desoksi-3'-atsidotymidiini -5-fluoriuridiini : » -5-trifluorimetyyli-2'-desoksiuridiini ; -6-merkaptopuriini-9-p-D-ribofuranosidi : 6-metyylimerkaptopuriini-9-p-D-ribofuranosidi j'.’. 25 -2-f luoriadeniini-9-p-D-arabinofuranosidi . .·. -2-kloori-2 '-desoksiadenosiini • · * t·;· -asikloviiri -gansikloviiri ·;- 30 Esimerkki 1 (3'-desoksi-3'-atsido-tymidiini)-51-fosforihappo-(3-dodesyy-litio-2-desyylioksi-)propyyliesteriraakatuotteen valmistus 509 g (0,95 moolia) 3-dodesyylitio-2-desyylioksi-propanoli-l-: ·’ 35 monofosfaattia liuotetaan 2,84 litraan kuivaa pyridiiniä huo- . neenlämpötilassa. Liuokseen lisätään 443,8 g (1,467 moolia) tri-isopropyylibentseenisulfokloridia ja sen jälkeen 229 g (0,857 moolia) AZTrtä; kaikki on liuennut 10 minuutin mit- 115836 11 täisen sekoituksen jälkeen huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään 1,43 litraa vettä ja sekoitetaan 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa; vettä lisättäessä seos samentuu, mutta se kirkastuu jälleen sekoitettaessa. Liuos väkevöidään noin 5 60 °C:isessa hauteenlämpötilassa, tyhjössä, pyöröhaihdutta- jalla ja pyridiinin poistamiseksi haihdutusjäännös tislataan kaksi kertaa kulloinkin 2,8 litran kanssa tolueenia. Puoli-kiinteään haihdutusjäännökseen kaadetaan 5,7 litraa di-iso-propyylieetteriä ja sitä sekoitetaan noin yhden tunnin ajan 10 jäähauteella. Suola (tri-isopropyylibentseenisulfonihapon py-ridiinisuola) poistetaan imemällä ja pestään erissä 700 mil-lilitralla di-isopropyylieetteriä. Suola kuivataan 50 °C:ssa (615 g) ja kootaan tai käytetään uudelleen. Eetterisuodosta ravistellaan kolme kertaa kulloinkin 1,8 litran kanssa 2-nor-15 maalista HCl:a. Mikäli faasit eivät erotu hyvin, imeytetään emulsiokerros varovaisesti fibrasolukerroksen kautta. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään va-kiopainoon.
20 Punnitustulos on 677 g raakaa fosforihappodiesteriä ("106" prosenttia teoreettisesta AZT:n suhteen) HPLC: pinta-alapro-.· · sentti noin 76.
> ·
Esimerkki 2 25 Raa'an fosforihappodiesterin puhdistus kalsiumsuolaxunuodos- . .·. tuksen avulla i » · > < » • » ·
Esimerkistä 1 saatua raakatuotetta 283 g (0,38 moolia) liuotetaan 1,73 litraan metanolia sekä 850 millitraan vettä huo-"j 30 neenlämpötilassa sekoittaen. Siihen lisätään pisaroittain, ’·.·* huoneenlämpötilassa sekoittaen, noin 45 minuutin kuluessa liuos, jossa on 60,1 g kalsiumasetaattia 400 millitrassa vet-tä; muodostuu lähinnä öljymäinen saostuma, jota sekoitetaan vielä pitkähkö aika (esimerkiksi yön ajan). Tällöin saostu-
* » I
35 masta tulee jauhemainen. Kalsiumsuola poistetaan imemällä ja '! sitä sekoitetaan tehokkaasti suodatuskosteana yhden litran kanssa asetonia huoneenlämpötilassa noin 30 minuutin ajan. Suola imetään pois ja kuivataan. Punnitustulos on 192 g.
12 115-036
Kalsiumsuola lietetään 1,2 litraan metyyli-tert-butyylieette-riä ja 276 millitraan 2-normaalista HCl:a ja sekoitetaan tehokkaasti, kunnes suola hajoaa ja vähän samea vesifaasi on 5 muodostunut. Faasien erotuksen jälkeen pestään MTB-faasi kaksi kertaa kulloinkin 250 millitralla kyllästettyä NaCl-liuos-ta, kuivataan Na2S04:n päällä ja väkevöidään.
Haihdutusjäännös: 179,1 g (63,2 prosenttia käytetystä määräs-10 tä) HPLC: pinta-alaprosentti 90,46.
Esimerkki 3
Raakatuotteen puhdistus preparatiivisella HPLCrllä 15 Preparatiivinen järjestelmä:
Stationäärifaasi: Merck LiChroprep RP 18; 15 - 25 μ
Liikkuva faasi: 0,02-molaarista NaH2P04-liuosta 12,5 pro senttia + metanolia 87,5 prosenttia 20 Esimerkistä 2 saatua raakatuotetta liuotetaan 125 g noin 35 °C:ssa 750 millitraan metanolia. Lisätään 1,5 litraa liik- • kuvaa faasia ja väkevöidyllä NaOH:lla pH säädetään 5:ksi.
: Liuos suodatetaan ja suodos täytetään 2,5 litraksi liikkuval- ; *; la faasilla. Liuos kromatografoidaan 500 millitran suuruisena :'.'. 25 eränä.
• · • · ·
Fraktioidaan päähuipun maksimista ja erotetaan 1,2 litran suuruinen fraktio. Yhdistetyt puhtaat fraktiot, jotka on saa-. tu viidestä erotuksesta (6 litraa) väkevöidään viskosiseksik- ;· 30 si jäännökseksi 40 °C:n hauteenlämpötilassa, tyhjössä. Jään- nös huuhdotaan laitteesta erinä kaiken kaikkiaan 500 mil-litralla vettä ja sen pH säädetään puoliksi väkevöidyllä HCl:lla arvoon kaksi.
35 Uutetaan metyyli-tert-butyylieetterillä (1x2 litraa; 2x1 • u litraa); faasit erottuvat pitkälti puhtaina, ja ne voivat olla vähän sameita. Molemmat faasit ovat tavallisesti kirkkaita, kun kolmatta uuttoa toteutetaan.
13 1 1 5836
Yhdistettyjä MTB-uutteita ravistellaan veden poistamiseksi NaCl-liuoksen kanssa, joka on kyllästettyä ja jota käytetään 2 kertaa, kulloinkin 250 milliltraa. Orgaaniset faasit kuiva-5 taan Na2S04:n päällä ja ne väkevöidään vakiopainoon. Punnitus-tulos: noin 70 g. HPLC: noin 99,5-pinta-alaprosenttia.
Esimerkki 4
Na-suolan valmistus 10 278,3 g (0,327 moolia) HPLC:llä puhdistettua tuotetta, joka on peräisin esimerkistä 3, liuotetaan 4,8 litraan metanolia huoneenlämpötilassa; liuos laimennetaan 760 millitralla vettä (se tulee maitomaiseksi). pH säädetään 5,8:ksi 1-normaalisel-15 la NaOH:lla (noin 300 millitraa) kalibroidun elektrodin avulla ja samea liuos poistetaan imemällä se Seitz-suodatinlevyn kautta. Kirkas suodos väkevöidään tyhjössä, pyöröhaihdutta-jassa. Haihdutusjäännös tislataan vielä monta kertaa toluee-nin kanssa. Kuivaan haihdutusjäännökseen kaadetaan vielä 5,8 20 litraa asetonia ja sitä sekoitetaan noin yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Se poistetaan imemällä, pestään vähäi- j sellä määrällä asetonia ja kuivataan noin 50 °C:ssa.
; Saanto: 27 8 g (97 prosenttia teoreettisesta saannosta puhdis- Γ.’. 25 tetun, vapaan hapon suhteen). HPLC: 99,45 pinta-alaprosent- . tia.
Esimerkki 5
Na-suolan valmistus saostamalla tolueeniliuoksesta ·;;; 30 ·* Puhdistettua, vapaata happoa (3 g), joka on peräisin esimer- kistä 3, liuotetaan 500 millitrassa tolueenia. Vähän samea liuos suodatetaan Seitz-suodattimella. Tolueeniliuos sekoite-taan suolanmuodostukseen tarvittavan määrän kanssa (joka • ·’ 35 aiemmin ilmoitetaan tasaosana) 30-prosenttista natriummety- ’· '! laattiliuosta. Kirkasta, vähän kellertävää liuosta tiputetaan hitaasti, samalla sekoittaen, kolmeen litraan asetonia. Sekoittamista jatketaan mahdollisesti yön ajan, kunnes saostuma 115836 14 on jauhemaista. Saostuma poistetaan imemällä; imemisen loppupuolella saostuma voi tarttua imusuodattimeen. Huuhdotaan vähäisellä määrällä asetonia ja vähän tahmea tuote kuivataan 50 °C:ssa.
5
Saanto: 66,2 g (88,1 prosenttia teoreettisesta).
Esimerkki 6 (3'-desoksi-3'-atsido-tymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodesyy-10 litio-2-desyylioksi)-propyyliesterin valmistus bentseenisul- fokloridia käyttämällä
Analogisesti esimerkin 1 kanssa liuotetaan 100 millitraan absoluuttista pyridiiniä 17,3 g (0,034 moolia) 3-dodesyyli-15 tio-2-desyylioksi-propanoli-l-monofosfaattia, se sekoitetaan 6,5 millitran kanssa (0,051 moolia) bentseenisulfokloridia ja sitä sekoitetaan vielä 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään 8 grammaa (0,03 moolia) AZT:tä ja menetellään edelleen analogisesti esimerkin 1 kanssa. Raaka tuote 20 (24,5 g; "109 prosenttia" teoreettisesta AZT:n suhteen) muu tetaan Na-suolaksi analogisesti esimerkkien 3-5 kanssa. ·,; · Saanto 12,2 g (52,9 prosenttia teoreettisesta AZT:n suhteen).
: : HPLC: 99,43 pinta-alaprosenttia).
* I
• I * 25 Esimerkki 7 * · . (3'-desoksi-3'-atsido-tymidiini)-51-fosforihappo-(3-dodesyy- • ! · litio-2-desyylioksi)propyyliesterin kalsiumsuolan valmistus 2,4,6-trimetyylibentseenisulfokloridia käyttämällä ;· 30 3-dodesyylitio-2-desyylioksi-propanoli-l-monof osfaatin t · (86,8 g, 0,17 moolia) annetaan reagoida analogisesti esimer-kin 6 mukaan 515 millitrassa absoluuttista pyridiiniä • » 57,7 g:n (0,26 moolia) kanssa 2,4,6-trimetyylibentseenisulfo-kloridia ja sitten esimerkin 1 mukaan 41,2 g:n (0,154 moolia) * ’ 35 kanssa AZTrtä. Esimerkin 1 kanssa analogisesti saatu raaka- : tuote (138 g; "119" prosenttia teoreettisesta AZT:n suhteen) muutetaan raa'aksi kalsiumsuolaksi analogisesti esimerkin 2 kanssa. Saanto 98,2 g (83,2 prosentin saanto AZT:n suhteen).
1 1 5836 15
Esimerkki 8 (3'-desoksi-3'-fluori-tymidiini)-51-fosforihappo-(3-dodesyy-litio-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuolan valmistus 5
Analogisesti esimerkin 1 kanssa annetaan 3-dodesyylitio-2-desyylioksipropanoli-l-monofosfaattin (78,9 grammaa, 0,159 moolia) reagoida 35 g:n (0,143 moolia) kanssa 3'-desoksi-3'-fluoritymidiiniä (FLT) 480 millitrassa absoluuttista pyri-10 diiniä, ja kun läsnä on 72,55 g (0,239 moolia) 2,4,6-tri-iso-propyylibentseenisulfonihappokloridia. Punnitustulos 136 g raakatuotetta (130 prosenttia FLT:n suhteen). Raakatuote saostetaan kalsiumsuolana analogisesti esimerkin 2 kanssa, saostuma muutetaan vapaaksi hapoksi, puhdistetaan preparatii-15 visella pylväskromatografiällä RP-18:ssa analogisesti esimerkin 3 kanssa ja muutetaan natriumsuolaksi analogisesti esimerkkien 4 ja 5 kanssa. Saanto 74 g (69 prosenttia teoreettisesta FLT:n suhteen), HPLC: 99,41 pinta-alaprosenttia.
2 0 Esimerkki 9 (2',3'-didesoksi-inosiini)-5'-fosforihappo-(3-dodesyylitio-2-• desyylioksi)propyyliesterin natriumsuolan valmistus
Analogisesti esimerkin 6 kanssa sekoitetaan 15,8 g (32 mmoo- 25 lia) 3-dodesyylitio-2-desyylioksipropanoli-l-monofosfaattia . 100 millitrassa pyridiiniä 14,5 g:n (48 mmoolia) kanssa • » · 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfokloridia ja neljän tunnin a > i kuluttua sen annetaan reagoida 6,77 g:n (29 mmoolia) kanssa , 2',3'-didesoksi-inosiiniä (DDI). Raakatuote muutetaan nat- 30 riumsuolaksi analogisesti esimerkkien 3-5 kanssa. Saanto 13.04 g (61 prosenttia teoreettisesta DDI:n suhteen), HPLC: 99.4 pinta-alaprosenttia.
· > > I I i i »
» I
ie 1 1 5836
Esimerkki 10 (31-desoksi-3'atsido-tymidiini)-5'-fosforihappo-[2,3-bis(un-desyylioksi)]propyyliesterin natriumsuolan valmistus 5 Analogisesti esimerkin 1 kanssa liuotetaan 15,8 g (32 mmoo-lia) 2,3-bis-(undesyylioksi)propanoli-l-monofosfaattia 96 millitrassa absoluuttista pyridiiniä ja annetaan reagoida 6,77 g:n (29 mmoolia) kanssa 3'-atsido-3'-desoksi-tymidiiniä (AZT), kun läsnä on 14,5 g (48 mmoolia) 2,4,6-tri-isopropyy-10 libentseenisulfokloridia. Raakatuote muutetaan natriumsuolak-si analogisesti esimerkkien 3- 5 kanssa. Saanto 17,5 g (77 prosenttia teorettisesta AZT: suhteen), HPLC: 99,7 pinta-ala-prosenttia.
15 Esimerkki 11
Seuraavat yhdisteet valmistettiin raakatuotteina analogisesti esimerkin 1 mukaan, väkevöitiin kalsiumsuolana analogisesti esimerkin 2 kanssa, puhdistettiin preparatiivisen HPLC:n 20 avulla analogisesti esimerkin 3 kanssa ja muutettiin natrium-suolaksi analogisesti esimerkin 5 kanssa: • t • t « « « * · ; : 1. (3'-desoksi-31-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-unde- syylimerkapto-2-undesyylioksi)propyyliesterin natriumsuo-25 la
• I
. .*. Sulamispiste 218-222 °C, hajoaa, Rf = 0,55 (ajoaine: iso- propanoli-butyyliasetaatti-vesi = 5:3:2) 2. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dode- ' 30 syylioksi-2-desyylioksi)-propyyliesterin natriumsuola
Sulamispiste 205-211 °C, hajoaa, R£ = 0,60 (ajoaine: iso- • propanoli-butyyliasetaatti-vesi = 5:3:2) > » 3. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-desyy- ·’ 35 limerkapto-2-dodesyylioksi)propyyliesterin natriumsuola » Ί Sulamispiste > 206 °C, hajoaa, R£ = 0,24 (ajoaine: MeOH- H20 = 8:2) 115836 π 4 . (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-desyy- limerkapto-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola Sulamispiste > 207 °C, hajoaa, R£ = 0,45 (ajoaine: isopropanoli-butyyliasetaatti-vesi = 5:3:2) 5 5. (3'-desoksi-31-atsidotymidiini)-5'-fosforihappoheksade-syyliesterin natriumsuola
Sulamispiste 227-230 °C, hajoaa, Rf = 0,55 (ajoaine:iso-propanoli-butyyliasetaatti-vesi = 5:3:2) 10 6. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini-5'-fosforihappo-(3-tetra-desyylimerkapto-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola
Sulamispiste 155 °C, Rf = 0,30 (ajoaine: etikkaesteri-me-15 tanoli = 3:1) 7 . (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dode- syylimerkapto)propyyliesterin natriumsuola Sulamispiste >200 °C, Rf = 0,20 (ajoaine: etikkaesteri- 20 metanoli = 3:1) 8. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dode- syylimerkapto-2-dodesyylioksi)propyyliesterin natriumsuo-; la I'. . 25 Sulamispiste >170 °C, R£ = 0,25 (ajoaine: etikkaesteri- . , , metanoli = 3:1) 9. (31-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-desyy-limerkapto-2-heksadesyylioksi)propyyliesterin natriumsuo- 30 la
Sulamispiste 135 °C, Rf = 0,35 (ajoaine: etikkaesteri-me- • tanoli = 3:1) 10. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(2-dode- 35 syylioksi)tetradesyyliesterin natriumsuola : Sulamispiste 83 °C, Rf = 0,35 (ajoaine: etikkaesteri-me- tanoli = 3:1) 1 1 5836 18 11. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-tride- syylimerkapto-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola Sulamispiste >190 °C, Rf = 0,20 (ajoaine: etikkaesteri- metanoli = 3:1) 5 12. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dode-syylimerkapto-2-oktyylioksi)propyyliesterin natriumsuola Sulamispiste >200 °C, Rf = 0,60 (ajoaine: metyleeniklori-di-metanoli-vesi = 65:25:4)1 10 13. (3'-desoksi-3'-atsidotymidiini)-5'-fosforihappo-(3-unde-syylimerkapto-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola Sulamispiste >200 °C, hajoaa, Rf = 0,25 (ajoaine:etikka-esteri-metanoli = 3:1) 15 14. (3'-desoksi-tymidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodesyylimer-kapto-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola Sulamispiste >175 °C, hajoaa, R£ = 0,45 (ajoaine:isopro-panoli-butyyliasetaatti-vesi = 5:3:2) 20 Sulamispiste >175 °C, hajoaa, Rf = 0,45 (ajoaine:isopro- panoli-butyyliasetaatti-vesi = 5:3:2)
l i * i i I
1 t : 15. Tymidiini-5'-fosforihappo-(3-dodesyylimerkapto-2-desyyli- ,1 oksi) propyyliesterin natriumsuola 25 Sulamispiste 251 - 254 °C, hajoaa, Rf = 0,45 (ajoaine:n- » t , propanoli-vesi = 9:1) * « t 16. (6-merkaptopuriini-9-p-D-ribofuranosidi)-5'-fosforihappo-(3-dodesyylimerkapto-2-desyylioksi)propyyliesterin nat- 30 riumsuola
Sulamispiste >200 °C, hajoaa, R{ = 0,45 (ajoaine:isopro-> panoli-butyyliasetaatti- kons. ammoniakki-vesi = 50:30:5:15) 35 17. (5-fluoriuridiini)-51-fosforihappo-(3-dodesyylimerkapto- : 2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola
Sulamispiste >210 °C, hajoaa, Rf = 0,55 (ajoaine:metylee- nikloridi-metanoli-vesi = 65:25:4) 19 1 1 5836 18. (2',3'-didesoksi-sytidiini)-5'-fosforihappo-(3-dodesyyli-merkapto-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola Sulamispiste 202-205 °C, hajoaa, R£ = 0,50 (ajoaine:iso- 5 propanoli-butyyliasetaatti-vesi = 5:3:2) 19. (3'-desoksi-5'-fluoritymidiini)-5'-fosforihappo-(3-unde-syylimerkapto-2-undesyylioksi)propyyliesterin natriumsuola 10 Sulamispiste >200 °C, hajoaa, R£ = 0,15 (ajoaine: CH2C12-
MeOH = 8:2) 20. (6-metyylimerkaptopuriini-9-p-D-ribofuranosidi)-5'-fosfo-rihappo-(3-dodesyylimerkapto-2-desyylioksi)propyylieste- 15 rin natriumsuola
Sulamispiste >170 °C, hajoaa, Rf = 0,22 (ajoaine:isopro- panoli-butyyliasetaatti- kons. ammoniakki-vesi = 50:30:15:5) 20 21. 2'-(9-{[(1-hydroksimetyyli)etoksi]metyyli}guaniini)-fos- forihappo-(3-dodesyylimerkapto-2-desyylioksi)-propyylies-• · terin natriumsuola : Rf = 0,73 (ajoaine: H20-Me0H = 0,5:9,5, RP-8:ssa), ; R£ = 0,30 (ajoaine: CH2-Cl2-Me0H-H20 = 6,5:2,5:0,4, 25 piihappogeelillä) t;- t 22. 2' — [9 — (etoksimetyyli)guaniini]-fosforihappo-(3-dodesyyli- merkapto-2-desyylioksi)propyyliesterin natriumsuola R£ = 0,77 (ajoaine: H20-Me0H = 0,5:9,5, RP-8:ssa), : 30 Rf = 0,35 (ajoaine CH2-C12 - MeOH - H20 = 6,5: *··’ 2,5:0,4, piihappogeelillä) a » I t 1 »
Claims (6)
1. Menetelmä epäsymmetristen fosforihappodiestereiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 [a] fosforihappoesteri, jolla on seuraava kaava I Rx-0-P (0) (0H)2 (I) , 10 jossa R1 merkitsee lipiditähdettä, jolla on seuraava yleinen kaava IV CH2-A CH-B (IV), ch2- 20 jossa A ja B voivat olla samanlaisia tai erilaisia ja merkitä vetyä, C^-C^-alkyyliä, C^-C^-alkoksia, C^-C^-al-kyylitioa, C^-C^-alkyylisulfinyyliä tai C^-C^-alkyylisul-fonyyliä 25 tai jossa R1 merkitsee suoraketjuista tai haaroittunutta, tyydyttynyttä tai tyydyttymätöntä alkyyliketjua, jossa on • ’ 10-20 hiiliatomia, jotka voivat olla substituoidut yksin- tai moninkertaisesti halogeenillä, C^-C^-alkoksilla, C1-C6-·,· alkyylimerkaptolla, 30 kondensoidaan aryylisulfonihappokloridin ja jonkin orgaa-nisen emäksen läsnä ollessa alkoholin kanssa, jolla on , seuraava kaava II : 35 R2 - OH (II) : jossa R2 merkitsee orgaanista tähdettä, 115836 [b] syntynyt fosforihappodiesteri saostetaan vaikealiukoisena suolana lisäämällä maa-alkali-ionipitoista liuosta sekä eristetään, 5 [c] vaikealiukoinen suola eristetään vapaana happona orgaani sessa liuottimessa siten, että se lietetään orgaaniseen liuottimeen, joka on veteen sekoittumatonta, sekä laimennettuun mineraalihapon vesiliuokseen, 10 [d] vaiheiden [a] - [c] jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan preparatiivisellä kromatografiällä, [e] vapaana happona saatu yhdiste muutetaan tämän jälkeen mielivaltaiseksi, fysiologisesti siedettäväksi suolaksi. 15
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että maa-alkali-ionipitoinen liuos on kalsiumionipitoinen liuos.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aryylisulfonihappokloridina käytetään bentseeni-, : tolueeni-, 2,4,6-trimetyylibentseeni-, 2,6-dimetyylibentsee- ni-, 2,4,6-tri-isopropyylibentseeni- tai 2,6-di-isopropyyli-; bentseenisulfonihappokloridia. ; *, *. 25
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tun-nettu siitä, että käytetään f osforihappoesteriä, jossa R1 merkitsee lipiditähdettä, jolla on yleinen kaava IV, jossa A ja B voivat olla erilaisia ja merkitä C10-C16-alkoksia ja C10-
30 C16-alkyylitioa.
5 R8 voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliato mia, halogeeni tai yksi hydroksi- tai aminoryhmä, 4. ) rID M N I 10 jolloin R9 voi olla vety, halogeeni tai yksi aminoryhmä, ja : R10 merkitsee vetyä, halogeenia, merkapto-, C^-Cj-alkok- , 15 si-, C^-C^-alkyylimerkapto- tai yhtä aminoryhmää, joka #*;*t voi olla mono- tai disubstituoitu Cj-Cg-alkyyli-, Cj- C6-alkoksi-, hydroksi-C2-C6-alkyyli- ja (tai) C3-C6-, sykloalkyyli-, aryyli-, hetaryyli-, aralkyyli- tai ·;;; hetaryylialkyyliryhmillä, jotka aryyli- tai hetaryy- ’···’ 20 liryhmässä voivat vielä mahdollisesti olla substitu- oidut yhdellä tai useammalla hydroksi-, metoksi- tai alkyyliryhmällä tai halogeenilla, tai allyyliä, joka mahdollisesti voi olla substituoitu mono- tai dial-kyyli- tai alkoksiryhmillä. h 25
5 R3 merkitsee vetyä, halogeenia tai hydroksiryhmää, R4, R5 merkitsevät kulloinkin vetyä tai tähteistä R1 ja R5 yksi merkitsee halogeeniä, hydroksia, syanoa, aminoa tai atsidoryhmää ja sen lisäksi R3 ja R4 voivat kuvata 10 muuta sidosta, joka on C-2':n ja C-3':n välillä, R5' kuvaa vetyä, hydroksia, atsidoa, aminoa, syanoa tai halogeenia, 15 tai seko-nukleosiditähdettä, jolla on yleinen kaava V a ! ' -CH2 λ b : ,·. R (V a) , ;;; 20 jossa *·* ’ R kuvaa vetyatomia tai mahdollisesti hydroksin, halo geenin tai atsidon substituoimaa C^-Cj-alkyyliryhmää, ja ,·! : 25 ! B merkitsee yhtä yhdisteistä, jotka ovat seuraavat: ; » 115836 1.) 0 V^Y*6 cA·. /1 N jolloin 5 R6 voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla halogeenin substituoima, alkenyyli-tai alkinyylitähde, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka voi olla mahdollisesti halogeenin substituoima, tai 10 halogeeni, 2. ) NH? N ^ Ϊ S N :·; I ;;; 15 jolloin R7 voi olla vety, alkyyliketju, jossa on 1-4 hiiliatomia ja joka voi olla halogeenin substituoima, tai halo-’ geeni, ; 20 i 24 1 1 5836 3. ) O Hs 1 > jolloin
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tun-nettu siitä, että käytetään yhdistettä, jolla on kaava II, jossa R2 esittää 51-nukleosiditähdettä, jolla on seuraava 35 yleinen kaava V » 115836 —ch2 b O' R5 R5 (V) , jossa
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään yhdistettä II, jossa R2 esittää 31-desoksi-31 - 1 1 5836 atsidotymidiini-, 3'-desoksi-3'-fluoritymidiini-, 5-fluori-uridiini-, 6-merkaptopuriini-9-p-D-ribofuranosidi-, 6-metyy-limerkaptopuriini-9-p-D-ribofuranosidi-, 9-{[(1-hydroksime- tyyli)etoksi]metyyli}guaniini- tai 9-(etoksimetyyli)guaniini-5 ryhmää.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4402492A DE4402492A1 (de) | 1994-01-28 | 1994-01-28 | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Phosphorsäurediestern |
| DE4402492 | 1994-01-28 | ||
| PCT/EP1995/000219 WO1995020596A1 (de) | 1994-01-28 | 1995-01-21 | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen phosphorsäurediestern |
| EP9500219 | 1995-01-21 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI963005A FI963005A (fi) | 1996-07-29 |
| FI963005A0 FI963005A0 (fi) | 1996-07-29 |
| FI115836B true FI115836B (fi) | 2005-07-29 |
Family
ID=6508875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI963005A FI115836B (fi) | 1994-01-28 | 1996-07-29 | Epäsymmetristen fosforihappodiestereiden valmistusmenetelmä |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5734042A (fi) |
| EP (1) | EP0741740B1 (fi) |
| JP (1) | JP3609411B2 (fi) |
| KR (1) | KR100242357B1 (fi) |
| AT (1) | ATE178610T1 (fi) |
| AU (1) | AU1417195A (fi) |
| BR (1) | BR9506654A (fi) |
| CA (1) | CA2181474C (fi) |
| DE (2) | DE4402492A1 (fi) |
| DK (1) | DK0741740T3 (fi) |
| ES (1) | ES2132618T3 (fi) |
| FI (1) | FI115836B (fi) |
| HU (1) | HU222438B1 (fi) |
| PL (1) | PL179560B1 (fi) |
| SI (1) | SI9520031A (fi) |
| TW (1) | TW399059B (fi) |
| WO (1) | WO1995020596A1 (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU711367B2 (en) * | 1994-11-12 | 1999-10-14 | Heidelberg Pharma Holding Gmbh | Lipid-splitting enzyme |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
| DE112020006626A5 (de) | 2020-03-30 | 2022-12-08 | Chiracon Gmbh | Fosalvudin und Fozivudintidoxil zur Anwendung bei der Behandlung der Krankheit Covid-19 und die Verwendung von deren strukturvereinfachten Derivaten |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5289681A (en) * | 1976-01-22 | 1977-07-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of aracytidine -5# phosphoric acid ester derivatives |
| JPS552602A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 1-beta-d-arabinofranosylcytosine-5'-phosphoric acid oleyl ester |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| DD138213A1 (de) * | 1978-08-03 | 1979-10-17 | Hans Brachwitz | Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl(acyl)-3-chlor-3-desoxy-glycero-2-phosphorsaeure-omega-halogenalkylestern |
| DE3263939D1 (en) * | 1981-12-09 | 1985-07-04 | Teijin Ltd | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
| IT1238683B (it) * | 1990-02-09 | 1993-09-01 | Istituto Chemioterapico | Procedimento di preparazione di l-a-glicerilfosforil-d-myoinositolo e suoi sali da fosfatidi grezzi o parzialmente purificati |
| IT1240614B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-17 | Istituto Chemioterapico Italiano Fine Chimicals | Procedimento per la separazione dei principali componenti di una miscela di fosfolipidi grezzi deacilati |
| IT1254991B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di glicerofosfolipidi |
| DE4226279A1 (de) * | 1992-08-08 | 1994-02-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Seco-Nucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| DE4321978A1 (de) * | 1993-07-01 | 1995-01-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Desoxynucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
-
1994
- 1994-01-28 DE DE4402492A patent/DE4402492A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-21 AU AU14171/95A patent/AU1417195A/en not_active Abandoned
- 1995-01-21 CA CA002181474A patent/CA2181474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-21 US US08/682,571 patent/US5734042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 WO PCT/EP1995/000219 patent/WO1995020596A1/de active IP Right Grant
- 1995-01-21 ES ES95905641T patent/ES2132618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 DE DE59505592T patent/DE59505592D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 SI SI9520031A patent/SI9520031A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 HU HU9602062A patent/HU222438B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 DK DK95905641T patent/DK0741740T3/da active
- 1995-01-21 EP EP95905641A patent/EP0741740B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 PL PL95315671A patent/PL179560B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 BR BR9506654A patent/BR9506654A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 JP JP51987395A patent/JP3609411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-21 KR KR1019960704058A patent/KR100242357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 AT AT95905641T patent/ATE178610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 TW TW084100605A patent/TW399059B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-29 FI FI963005A patent/FI115836B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4402492A1 (de) | 1995-08-03 |
| HU9602062D0 (en) | 1996-09-30 |
| AU1417195A (en) | 1995-08-15 |
| CA2181474A1 (en) | 1995-08-03 |
| FI963005A (fi) | 1996-07-29 |
| FI963005A0 (fi) | 1996-07-29 |
| DK0741740T3 (da) | 1999-10-18 |
| HUT74709A (en) | 1997-02-28 |
| EP0741740B1 (de) | 1999-04-07 |
| WO1995020596A1 (de) | 1995-08-03 |
| TW399059B (en) | 2000-07-21 |
| SI9520031A (en) | 1997-04-30 |
| EP0741740A1 (de) | 1996-11-13 |
| ATE178610T1 (de) | 1999-04-15 |
| KR100242357B1 (ko) | 2000-02-01 |
| HU222438B1 (hu) | 2003-07-28 |
| ES2132618T3 (es) | 1999-08-16 |
| US5734042A (en) | 1998-03-31 |
| JP3609411B2 (ja) | 2005-01-12 |
| PL179560B1 (pl) | 2000-09-29 |
| BR9506654A (pt) | 1997-09-16 |
| PL315671A1 (en) | 1996-11-25 |
| CA2181474C (en) | 2008-04-29 |
| JPH09508135A (ja) | 1997-08-19 |
| DE59505592D1 (de) | 1999-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6555676B2 (en) | Biologically active phosphotriester-type compounds | |
| EP0531452A4 (en) | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives | |
| US5780617A (en) | Synthesis of liponucleotides | |
| US5733896A (en) | N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use | |
| US5849905A (en) | Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same | |
| Ukita et al. | Organic Phosphates. XVII. 1 Syntheses of Nucleotides by Condensation of Phosphorylated Sugar and Bases | |
| US20090299048A1 (en) | Reactive pyrophosphoric and bisphosphonic acid derivatives and methods of their use | |
| FI115836B (fi) | Epäsymmetristen fosforihappodiestereiden valmistusmenetelmä | |
| US5770725A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| ZA200400236B (en) | 6-'2-(phosphonomethoxy)alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity. | |
| CA2212877A1 (en) | Specific lipid conjugates of nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| Seita et al. | The synthesis of nucleoside and nucleotide analogs | |
| EP0097376B1 (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
| US3558595A (en) | 2'-cyclic esters and 5'-cyclic esters of 3'-deoxy - 3' - dihydroxyphosphinylmethyl - beta - d - ribofuranosylnucleoside derivatives and intermediates therefor | |
| KR100243440B1 (ko) | 세코-누클레오시드의 리포누클레오티드, 이들의 제조방법 및 항바이러스제로서 이들을 사용하는 방법 | |
| KR20060129026A (ko) | 리보핵산 화합물 및 올리고핵산 화합물의 액상 합성법 | |
| US6020482A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| Karpeisky et al. | Synthesis of adenylyl-(2'→ 5') adenylyl-(2'→ 5') adenosine | |
| US3736314A (en) | Unsaturated nucleoside phosphonates phosphonic acids and phosphonic acid salts | |
| AU683111B2 (en) | Production of nucleoside analogues | |
| AU647164B2 (en) | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives | |
| US5106962A (en) | Process for preparing 2',3'-dideoxy nucleoside derivatives | |
| CA2012093C (en) | Process for producing 2,2'-cyclocytidine and analogues thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC | Name/ company changed in application |
Owner name: ROCHE DIAGNOSTICS GMBH |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 115836 Country of ref document: FI |
|
| MM | Patent lapsed |