PL179560B1 - Sposób wytwarzania niesymetrycznych diestrów kwasu fosforowego PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania niesymetrycznych diestrów kwasu fosforowego PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179560B1 PL179560B1 PL95315671A PL31567195A PL179560B1 PL 179560 B1 PL179560 B1 PL 179560B1 PL 95315671 A PL95315671 A PL 95315671A PL 31567195 A PL31567195 A PL 31567195A PL 179560 B1 PL179560 B1 PL 179560B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- phosphoric acid
- formula
- halogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 title 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- -1 phosphoric acid diesters Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 3
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 claims 2
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 claims 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 claims 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 claims 2
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JSJRZORDGWPGCU-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1S(O)(=O)=O JSJRZORDGWPGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YZPZJYIBJTVVKO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3-hydroxypropoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COCCCO YZPZJYIBJTVVKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(ethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCC)C=N2 AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VAPZPBBPRKQWNR-AKGZTFGVSA-N OCC(O)CP(=O)=N[C@@H](CO)C(O)=O Chemical class OCC(O)CP(=O)=N[C@@H](CO)C(O)=O VAPZPBBPRKQWNR-AKGZTFGVSA-N 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GRJCIXKOALIDNC-UHFFFAOYSA-N (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCSCC(COP(O)(O)=O)OCCCCCCCCCC GRJCIXKOALIDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid;1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 GJHLHQLWPNMSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L calcium acetate monohydrate Chemical compound O.[Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O XQKKWWCELHKGKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- NGOVJBTWRZVFSW-LETGHGJSSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-(2-methylpropyl)-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1N=C2C(CC(C)C)(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NGOVJBTWRZVFSW-LETGHGJSSA-N 0.000 description 1
- AZFJUHVNLGQIBR-VNOIWZSWSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-[(2-methylphenyl)methyl]-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC1(N)C2=NCN([C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=NC=N1 AZFJUHVNLGQIBR-VNOIWZSWSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WQBCHXWMHQMQKW-XVFCMESISA-N 1-[(2r,3r,4s,5s)-4-azido-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@@H]1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 WQBCHXWMHQMQKW-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1C(C)C RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHTUAYWROAHCD-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(undecoxy)propyl dihydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCOCC(COP(O)(O)=O)OCCCCCCCCCCC YGHTUAYWROAHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWIWOKPCMKRHL-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1S(Cl)(=O)=O QMWIWOKPCMKRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGOMOUYESXWNRY-JGVFFNPUSA-N 3-fluoro-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(F)C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 NGOMOUYESXWNRY-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N azidoamine Chemical compound NN=[N+]=[N-] ICCBZGUDUOMNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N potassiosodium Chemical compound [Na].[K] BITYAPCSNKJESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fuel Cell (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania niesymetrycznych diestrów kwasu fosforowego, znamienny tym, zea. ester kwasu fosforowego o wzorze 1 R '-O-P(O) (OH)2 wzór 1, w którym R1 oznacza grupe lipidowa o wzorze ogólnym 4 wzór 4, w którym A i B sa jednakowe albo rózne i oznaczaja atom wodoru, grupe C1 -C1 8 -alkilowa, C 1 -C1 8 -alkoksylowa, C1 -C1 8 -alkilotio, C1 -C1 8 -alkilosulfinylowa albo grupe C 1 -C1 8 -alkilosulfonylowa, albo w którym R 1 oznacza prosty albo roz- galeziony nasycony albo nienasycony lancuch alkilowy o 10-20 atomach wegla, który ewentualnie jest jedno- albo wielokro- tnie podstawiony przez atom chlorowca, grupe C1-C6 -alkoksylowa albo przez grupe C 1 -C6 -alkilomerkaptanowa, poddaje sie kondensacji z alkoholem o wzorze 2 R2 - OH wzór 2, w którym R2 oznacza grupe 5 ' -nukleozydowa w obecnosci chlorku kwasu arylosulfonowego, posiadajacego przeszkode przestrzenna chlorku kwasu karboksylowego, korzystnie chlorku piwaloilu, albo chlorku kwasu fosforowego i organicznej za- sady, korzystnie pirydyny lub lutydyny, przy czym przeprowadza sie reakcje w obojetnym organicznym rozpuszczalniku lub w nadmiarze organicznej zasady w temperaturze pokojowej lub podwyzszonej, rozpuszczalnik wzglednie nadmiar organicznej zasady oddestylowywuje sie, do pozostalosci wprowadza sie organiczny rozpuszczalnik, korzystnie eter diizopropylowy, przy czym diester kwasu fosforowego przeprowadza sie do organicznego rozpuszczalnika. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku, jest zwłaszcza sposób wytwarzania pochodnych lipidowych, który polega na tym, że
a. ester kwasu fosforowego o wzorze 1, wktórymR1 oznacza organiczną grupę, jaknp. specjalną część lipidu, kondensuje się z S^niezabezpieczonym nukleozydem w obecności chlorku kwasu aryłosulfonowego i organicznej zasady, jak np. pirydyny,
b. po hydrolizie pozostałość po odparowaniu miesza się z organicznym rozpuszczalnikiem (np. Dipe, MTB), utworzoną sól pirydynową kwasu aryłosulfonowego prawie całkowicie doprowadza się do krystalizacji i recyklizuje,
c. liponukleotyd przez dodanie na przykład wodnego roztworu octanu wapnia wytrąca się i wyodrębnia jako trudno rozpuszczalną sól,
d. trudno rozpuszczalną sól przez przeprowadzenie w stan zawiesiny w nie mieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym i rozcieńczonym uwodnionym kwasie mineralnym wyodrębnia się w organicznym rozpuszczalniku jako wolny kwas (pozostałość po odparowaniu> 95% powierzchni według HPLC).
Następnie surowy produkt oczyszcza się drogąpreparatywnej chromatografii na fazie RP i wolny kwas przeprowadza w dowolną sól.
Po HPLC możliwe jest ewentualnie pośrednie wyodrębnienie z frakcji zawierających produkt przez wytrącenie soli wapniowej z następnym przeprowadzeniem w wolny kwas oraz w sól sodową (jak opisano wyżej).
179 560
Tylko z tej szczególnej kombinacji różnych etapów sposobu wynika zdecydowany postęp, który pozwala na produkcję odpowiednich związków w skali wielokilogramowej w ekonomiczny sposób.
Kondensacja w obecności chlorku kwasu arylosulfonowego udaje się również w przypadku zastosowania nukleozydo-monofosforanu i lipidoalkoholu, przy czym następne etapy sposobu są identyczne.
Stosowany lipidofosforan można użyć jako surowy produkt, bez znaczącego wpływu na czystość produktu albo wydajność w odniesieniu do nukleozydu. Jako zasada nadaj e się np. pirydyna albo luty dyna w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, jak np. toluenie, albo reakcję przeprowadza się wprost w zasadzie bez dalszego rozpuszczalnika.
Jako chlorki kwasów arylosulfonowych wchodząw rachubę chlorek kwasu benzeno-, tolueno-, 2,4,6-trimetylobenzeno-, 2,6-dimetylobenzeno-, 2,4,6-triizopropylobenzeno- albo 2,6-diizopropylobenzeno-sulfonowego. Im większe rozmiary mają podstawniki w pozycjach orto, tym mniej produktów ubocznych należy oczekiwać.
Zamiast chlorku kwasu arylosulfonowego w pewnych przypadkach można stosować także posiadający przeszkodę przestrzenną chlorek kwasu karboksylowego albo chlorek kwasu fosforowego.
Jako odpowiedni do zastosowania chlorek kwasu karboksylowego należy wymienić chlorek piwaloilu. Jako aktywne stadia pośrednie dla kondensacji z nukleozydem przy zastosowaniu chlorku kwasu fosforowego należy rozumieć także związek o wzorze 3, który formalnie stanowi bezwodnik fosforanu o wzorze 1
RFO-PtOKOHj-O-P-iOKOHj-O-R1 wzór 3
W celu strącenia trudno rozpuszczalnej soli korzystnie stosuje się wapń w postaci octanu, wodorotlenku, węglanu albo wodorku, ze względu na jego dobrą fizjologiczną tolerancję i złą rozpuszczalność soli w organicznym rozpuszczalniku.
Chromatograficzne oczyszczanie przeprowadza się korzystnie na fazie odwróconej stosując jako eluent metanol/roztwór buforowy. Na koniec etapu wyodrębniony wolny kwas przeprowadza się w fizjologicznie tolerowaną sól, np. sól potasową litową albo sodową.
W sensie omawianego wynalazku R1 oznacza korzystnie grupę lipidowąo wzorze ogólnym 4
CHj-A
CH-B wzór 4,
CH^w którym A i B są ewentualnie jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, grupę CrC18-alkilową C[-C18-alkoksylową C[-CI8-alkiłotio, C^C^-alkilosulfinylową albo grupę CpC^-alkilosulfonylową albo R1 oznacza prosty lub rozgałęziony, nasycony albo nienasycony łańcuch alkilowy o 10-20 atomach węgla, który ewentualnie jest jedno- albo wielokrotnie podstawiony przez atom chlorowca, grupę CrC6-alkoksylową albo przez grupę CrC6-alkilomerkaptanową
R2 oznacza korzystnie grupę 5'-nukleozydową o wzorze ogólnym 5
wzór 5,
179 560 w którym
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca albo grupę hydroksylową,
R4, R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo jeden z rodników R4 i R5 oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, cyj anową aminową albo grupę azydową a poza tym R3 i R4 oznaczaj ą ewentualnie dalsze wiązanie między C-2' i C-3'.
R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, azydową, aminową cyjanową albo atom chlorowca, albo grupę seco-nukleozydową o wzorze ogólnym 5a
wzór 5 a, w którym
R oznacza atom wodoru albo grupę C1-C3-alkiłową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową atom chlorowca albo przez grupę azydową a
Nuc oznacza jeden z następujących związków:
1.
w którym
R6 oznacza ewentualnie atom wodoru, łańcuch alkilowy o 1-4 atomach węgla, który jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, dalej oznacza grupę alkenylową względnie alkinylowąo 2-6 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona przez atom chlorowca, albo R6 oznacza ewentualnie atom chlorowca,
2.
przy czym
R7 oznacza ewentualnie atom wodoru, łańcuch alkilowy o 1-4 atomach węgla, który jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, albo oznacza ewentualnie atom chlorowca,
3.
179 560 przy czym
R8 oznacza ewentualnie atom wodoru, łańcuch alkilowy o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca albo grupę hydroksylową albo grupę aminową
4.
R10
przy czym
R9 oznacza ewentualnie atom wodoru, atom chlorowca albo grupę aminową a
R10 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę merkaptanową CrC6-alkoksylową CpCg-alkilomerkaptanową albo grupę aminową która jest ewentualnie mono- albo dipodstawiona przez grupy Cj-C6-alkilowe, C1-C6-alkoksylowe, hydroksy-C2-C6-alkilowe i/albo przez grupy C3-C6-cykloalkilowe, arylowe, heteroaiylowe, aryloalkilowe albo przez grupy heteroaryloalkilowe, które ewentualnie w części arylowej albo heteroarylowej jeszcze sąewentualnie podstawione przez jedną albo więcej grup hydroksylowych, metoksylowych albo alkilowych, albo przez atomy chlorowca, albo R10 oznacza grupę allilową która ewentualnie jest podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo alkoksylowe.
Korzystnie R2 oznacza na przykład grupę wybraną z przedstawionych niżej, takich jak:
-2',3'-dezoksy-3'-azydourydyna,
-2,3'-didezoksyinozyna
-2',3'-didezoksyguanozyna
-2',3'-didezoksycytydyna
-2',3'-didezoksyadenozyna
-3'-dezoksytymidyna
-2',3'-didezoksy-2',3'-didehydro-N6-(o-metylobenzylo)-adenozyna
-2',3'-didezoksy-2',3'-didehydro-N6-(2-metylopropylo)-adenozyna
-2',3'-didezoksy-3'-azydoguanozyna
-3'-dezoksy-3-azydotymidyna
-2',3'-didezoksy-3'-fluoro-5-chlorourydyna
-3'-dezoksy-3'-fluorotymidyna
-2/,3'-didezoksy-3'-fluoroadenozyna
-2',3/-didezoksy-3'-fluoro-2,6-diaminopurynorybozyd
-2',3'-didezoksy-2',3'-didehydrocytydyna
-3'-didezoksy-2',3'-didehydrotymidyna
-3'-dezoksy-3'-azydotymidyna
- 5 -fluorourydyna
- 5-trifluorometylo-2'-dezoksyurydyna
-6-merkaptopuryno-9-P-D-rybofuranozyd
-6-metylomerkaptopuryno-9-p-D-rybofiiranozyd
-2-fluoroadenino-9-p-D-arabinofuranozyd
-2-chloro-2'-dezoksyadenozyna
-Acyclovir (9-[(2-hydroksyetoksy)metylo)]guanina)
-Ganciclovir (2'-nor-2'-dezoksyguanozyna)
Przykład I. Wytwarzanie surowego produktu estru 3-dodecylotio-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydotymidyno)-5'-fosforowego
509 g (0,95 mola) monofosforanu 3-dodecylotio-2-decylooksy-propanolu-l rozpuszcza się 2,84 1 suchej pirydyny w temperaturze pokojowej. Do roztworu dodaje się 443,8 g (1,467 mola)
179 560 chlorku kwasu triizopropylobenzenosulfonowego, a następnie 229 g (0,857 mola) 3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyny (AZT). Po mieszaniu w ciągu około 10 minut w temperaturze pokojowej wszystko rozpuszcza się. Brunatny roztwór miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się 1,43 1 wody i miesza przez 30 minut dalej w temperaturze pokojowej; przy dodaniu wody mieszanina mętnieje, ale przy dalszym mieszaniu staje się znowu klarowna. Roztwór zatęża się w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem przy temperaturze łaźni wynoszącej około 60°C i pozostałość po odparowaniu destyluje się dwukrotnie z każdorazowo 2,81 toluenu w celu usunięcia pirydyny. Półstałą pozostałość po odparowaniu zalewa się 5,7 1 eteru diizopropylowego i miesza przez około godzinę w łaźni lodowej. Odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem sól (sól pirydynowa kwasu triizopropylobenzenosulfonowego) i przemywa w sposób porcjowany stosując 700 ml eteru diizopropylowego. Sól suszy się w temperaturze 50°C (615 g) i magazynuje względnie recyklizuje. Przesącz eterowy wytrząsa się trzykrotnie stosując po 1,8 1 2n HC1. Jeżeli nie można osiągnąć dobrego rozdzielenia faz, warstwę emulsji sączy się pod zmniejszonym ciśnieniem ostrożnie przez warstwę włóknistą. Fazę organiczną suszy się siarczanem sodu i zatęża do stałego ciężaru,
Wydajność: 677 g surowego diestru kwasu fosforowego („106%” wydajności teoretycznej, w odniesieniu do AZT); HPLC: około 76% powierzchniowych.
Przykład II. Oczyszczanie surowego diestru kwasu fosforowego przez utworzenie soli wapniowej
283 g (0,38 mola) surowego produktu z przykładu I rozpuszcza się w 1,731 metanolu i 850 ml wody podczas mieszania w temperaturze pokoj owej. Do otrzymanego roztworu wkrapla się podczas mieszania w temperaturze pokojowej w ciągu około 45 minut roztwór 60,1 g wodzianu octanu wapnia w 400 ml wody; tworzy się najpierw mazisty osad, który miesza się dalej przez dłuższy czas, np. przez noc. Przy tym osad przechodzi w postać proszku. Sól wapniową odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i wilgotnąz nuczy miesza się intensywnie z 11 acetonu przez około 30 minut w temperaturze pokojowej. Odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 192 g.
Sól wapniową przeprowadza się w stan zawiesiny w 1,21 eteru metylowo-tert-butylowego (MTB) i 276 ml 2n HC1, i miesza intensywnie aż sól rozłoży się i utworzy się lekko mętna faza wodna. Po rozdzieleniu faz fazę MTB przemywa się 2 razy stosując po 250 ml nasyconego roztworu NaCl, suszy nad Na2SO4 i zatęża.
Pozostałość po zatężeniu: 179,1 g(63,2% użytej ilości); HPLC: 90,46% powierzchniowych. Przykład III. Oczyszczanie surowego produktu przez preparatywną HPLC Układ preparatywny:
faza nieruchoma: Merck LiChroprep RP 18; 15 - 25/μ faza ruchoma: 0,02 molowy roztwór NaH2PO4 12,5% + metanol 87,5%
125 g surowego produktu z przykładu I rozpuszcza się w 750 ml metanolu w temperaturze około 35°C. Dodaje się 1,51 fazy ruchomej i stężonym NaOH nastawia pH = 5. Roztwór sączy się i przesącz dopełnia fazą ruchomą do 2,51. Roztwór ten chromatografuje się w porcjach po 500 ml.
Frakcjonuje się od maksimum piku głównego i tnie frakcję 1,21. Połączone frakcje czyste z 5 rozdzieleń (61) zatęża się w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem przy temperaturze łaźni 40°C do lepkiej pozostałości. Pozostałość wypłukuje się z aparatu w sposób porcjowany stosujące łącznie 500 ml wody i półstężonym kwasem solnym nastawia pH = 2. Ekstrahuje się eterem metylowo-tert-butylowym (1 x 2 1, 2 x 11); fazy oddziela się w dużym stopniu czyste i mogą one łatwo mętnieć. Przy 3. ekstrakcji z reguły obydwie fazy sąklarowne. Połączone ekstrakty eteru metylowo-tert-butylowego w celu odwodnienia wytrząsa się 2 razy stosując po 250 ml nasyconego roztworu NaCl. Fazę organiczną suszy się nad Na2SO4 i zatęża do stałego ciężaru. Wydajność: około 70 g; HPLC: około 99,5% powierzchniowych.
Przykład IV. Wytwarzanie soli sodowej
278,3 g (0,327 mola) oczyszczonego za pomocą HPLC produktu z przykładu ΤΠ rozpuszcza się 4,81 metanolu w temperaturze pokojowej; roztwór zadaje się 760 ml wody, przy czym mętnieje on. Za pomocą In NaOH (około 300 ml) nastawia się pH 5,8 wobec wzorcowej elektrody i mętny roztwór sączy przez płytkę filtracyjną Seitza. Klarowny przesącz zatęża się w wyparce ob
179 560 rotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość po zatężeniu destyluje się cztery razy z toluenem. Suchą pozostałość po odparowaniu zalewa się 5,81 acetonu i miesza przez około godzinę w temperaturze pokojowej. Odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa małą ilością acetonu i suszy w temperaturze około 50°C.
Wydajność: 278 g (97% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do oczyszczonego wolnego kwasu); HPLC: 99,45% powierzchniowych.
Przykład V. Wytwarzanie soli sodowej przez strącenie z roztworu toluenowego g (0,0978 mola) oczyszczonego wolnego kwasu z przykładu ΙΠ rozpuszcza się w 500 ml toluenu. Lekko mętny roztwór sączy się przez filtr Seitza. Roztwór toluenowy zadaj e się podczas mieszania potrzebną do utworzenia soli ilością (którą ustala się uprzednio na równą objętościowo część) 30% roztworu metanolami sodu. Klarowny, lekko żółtawy roztwór wkrapla się powoli podczas mieszania do 3 1 acetonu. Miesza się dalej, ewentualnie przez noc, aż osad ulegnie sproszkowaniu. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem; pod koniec sączenia osad może zaklejać nuczę. Przepłukuje się małą ilością acetonu i lekko lepki produkt suszy w temperaturze 50°C.
Wydajność: 66,2 g (88,1% wydajności teoretycznej).
Przykład VI. Wytwarzanie estru 3-dodecylotio-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego przy zastosowaniu benzenosulfochlorku
Analogicznie do przykładu I, 17,3 g (0,034 mola) monofosforanu 3-dodecylotio-2decyloksy-propanolu -1 rozpuszcza się w 100 ml absolutnej pirydyny, zadaje 6,5 ml (0,051 mola) benzenosulfochlorku i miesza dalej przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się 8 g (0,03 mola) AZT i dalej postępuje się analogicznie do przykładu I. Surowy produkt (24,5 g, „109%” wydajności teoretycznej, w odniesieniu do AZT) przeprowadza się w sól sodową analogicznie do przykładu III - V.
Wydajność: 12,2 g (52,9% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do AZT); HPLC: 99,43% powierzchniowych.
Przykład VH. Wytwarzanie soli wapniowej estru 3-dodecylotio-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego przy zastosowaniu 2,4,6-trimetylobenzenosulfochlorku
Analogicznie do przykładu VI, 86,8 g (0,17 mola) monofosforanu 3-dodecylotio-2decyloksy-propanolu -1 poddaje się reakcji w 515 ml absolutnej pirydyny z 57,7 g (0,26 mola) 2,4,6-trimetylobenzenosulfochlorku i potem według przykładu I z 41,2 g (0,154 mola) AZT. Otrzymany analogicznie do przykładu I surowy produkt (138 g; „119%” wydajności teoretycznej, w odniesieniu do AZT) przeprowadza się analogicznie do przykładu II w sól wapniową.
Wydajność: 98,2 g (83,2% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do AZT).
Przykład VIII. Wytwarzanie soli sodowej estru 3-dodecylotio-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3-fluoro-tymidyno)-5'-fosforowego
Analogicznie do przykładu 1,78,9 g (0,159 mola) monofosforanu 3-dodecylotio-2-decyloksy-propanolu -1 w 480 ml absolutnej pirydyny w obecności 72,55 g (0,239 mola) 2,4,6-triizopropylobenzenosulfochlorku poddaje się reakcji z 35 g (0,143 mola) 3'-dezoksy-3'-fluoro-tymidyny (FLT). Wydajność surowego produktu 136 g (130% w odniesieniu do FLT). Surowy produkt analogicznie do przykładu Π wytrąca się jako sól wapniową osad przeprowadza w wolny kwas, oczyszcza drogąpreparatywnej chromatografii kolumnowej na RP-18 analogicznie do przykładu ΙΠ, i analogicznie do przykładu IV + V przeprowadza w sól sodową. Wydajność: 74 g (69% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do FLT); HPLC: 99,41% powierzchniowych.
Przykład IX. Wytwarzanie soli sodowej estru 3-dodecylotio-2-decyloksy-propylowego kwasu (2',3'-didezoksy-inozyno)-5'-fosforowego
Analogicznie do przykładu VI, 15,8 g (32 mmole) monofosforanu 3-dodecylotio-2decyloksy-propanolu -1 w 100 ml absolutnej pirydyny zadaje się 14,5 g (48 mmoli) 2,4,6-triizopropylobenzenosulfochlorku i po 4 godzinach poddaje reakcji z 6,77 g (29 mmoli) 2',3'-didezoksy-inozyny (DDI). Surowy produkt przeprowadza się w sól sodową analogicznie do przykładu III - V. Wydajność: 13,04 g (61% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do DDI); HPLC: 99,4% powierzchniowych.
179 560
Przykład X. Wytwarzanie soli sodowej estru 2,3-bis-(undecyloksy)-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego
Analogicznie do przykładu I, 15,8 g (32 mmole) monofosforanu 2,3-bis-(undecyloksy)propanolu -1 rozpuszcza się w 96 ml absolutnej pirydyny i w obecności 14,5 g (48 mmoli) 2,4,6-triizopropylobenzenosulfochlorku poddaje reakcji z 6,77 g (29 mmoli) 3'-azydo-3'-dezoksy-tymidyny (AZT). Surowy produkt reakcji analogicznie do przykładu III - V przeprowadza się w sól sodową. Wydajność: 17,15 g (77% wydajności teoretycznej, w odniesieniu do AZT); HPLC: 99,7% powierzchniowych.
Przykład XI.
Następujące związki wytworzono jako surowy produkt analogicznie do przykładu I, wzbogacono poprzez sól wapniową analogicznie do przykładu Π, oczyszczono drogą preparatywnej HPLC analogicznie do przykładu ΠΙ i przeprowadzono w sól sodową analogicznie do przykładu V:
1. sól sodowa estru 3-undecylomerkapto-2-undecyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: 218-222°C, rozkład, R(=0,55 (eluent: izopropanol/octan butylu/woda = 5/3/2)
2. sól sodowa estru 3-dodecyloksy-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: 205-211°C, rozkład, Rf=0,60 (eluent: izopropanol/octan butylu/woda = 5/3/2)
3. sól sodowa estru 3-decylomerkapto-2-dodecyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 206°C, rozkład, Rf=0,24 (eluent: metanol/woda = 8/2)
4. sól sodowa estru 3-decylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 207°C, rozkład, R/=0,45 (eluent: izopropanol/octan butylu/woda = 5/3/2)
5. sól sodowa estru heksadecylowego kwasu ^'-dezoksy-S^azydo-tymidynoj-SMosforowego temperatura topnienia: 227-230°C, rozkład, R^0,55 (eluent: izopropanol/octan butylu/woda = 5/3/2)
6. sól sodowa estru 3-tetradecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: 155°C, rozkład, R/=0,30 (eluent: octan etylu/metanol = 3/1)
7. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 200°C, rozkład, Rf=0,20 (eluent: octan etylu/metanol = 3/1)
8. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-dodecyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-S^azydo-tymidynoj-S'-fosforowego temperatura topnienia: > 170°C, rozkład, Rf=0,25 (eluent: octan etylu/metanol = 3/1)
9. sól sodowa estru 3-decylomerkapto-2-heksadecyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: 135°C, rozkład, Rf=0,35 (eluent: octan etylu/metanol = 3/1)
10. sól sodowa estru 2-dodecyloksy-tetradecylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: 83°C, rozkład, Rf=0,35 (eluent: octan etylu/metanol = 3/1)
11. sól sodowa estru 3-tridecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 190°C, rozkład, Rf=0,20 (eluent: octan etylu/metanol = 3/1)
12. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-oktyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 200°C, rozkład, Rf=0,60 (eluent: chlorek metylenu/metanol/woda = 65/25/4)*
13. sól sodowa estru 3-undecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3 '-azydo-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: >200°C, rozkład, Rf=0,25 (eluent: octan etylu/metanol = 3/1)
179 560
14. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksytymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 175°C, rozkład, Rp=0,45 (eluent: izopropanol/octan butylu/woda = 5/3/2)
15. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu tymidyno-5'-fosforowego temperatura topnienia: 251-254°C, rozkład, Rf-0,45 (eluent: n-propanol/woda = 9/1)
16. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (6-merkaptopuryno-9-3-D-rybofuranozydo)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 200°C, rozkład, R/=0,45 (eluent: izopropanol/octan butylu/stężony amoniak/woda = 50/30/5/15)
17. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (5-fluorourydyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: >210°C, rozkład, R^0,55 (eluent: chlorek metylenu/metanol/woda = 65/25/4)
18. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (2',3'-didezoksy-cyty dyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: 202-205°C, rozkład, Rt—0,50 (eluent: izopropanol/octan etylu/woda = 5/3/2)
19. sól sodowa estru 3-undecylomerkapto-2-undecyloksy-propylowego kwasu (3'-dezoksy-3'-fhioro-tymidyno)-5'-fosforowego temperatura topnienia: > 200°C, rozkład, R^0,15 (eluent: chlorek metylenu/metanol = 8/2)
20. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu (6-metylomerkaptopuryno-9-3-D-rybofuranozydo)-5/-fosforowego temperatura topnienia: > 170°C, rozkład, Rf=0,22 (eluent: izopropanol/octan butylu/woda/stężony amoniak = 50/30/15/5)
21. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu 2'-(9-{[(l-hydroksymetylo)etoksy]metylo}guanino)-fosforowego RfO,73 (eluent: woda/metanol = 0,5/9,5 na RP-8), Rf = 0,3 0 (eluent: chlorek metylenu/metanol/woda=6,5/2,5/0,4 na żelu krzemionkowym)
22. sól sodowa estru 3-dodecylomerkapto-2-decyloksy-propylowego kwasu 2'-[9-(etoksymetylo)guanino]-fosforowego Rf=0,77 (eluent: woda/metanol = 0,5/9,5 na RP-8), Rf = 0,35 (eluent: chlorek metylenu/metanol/woda = 6,5/2,5/0,4 na żelu krzemionkowym).
179 560
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
1. Reakcja dichlorku lipidofosforanu z nukleozydem w obecności organicznej zasady.
179 560
1)
przy czym
R6 oznacza ewentualnie atom wodoru, łańcuch alkilowy o 1-4 atomach węgla, który jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, dalej oznacza grupę alkenylową względnie alkinylowąo 2-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca, albo R6 oznacza ewentualnie atom chlorowca,
179 560
1. Sposób wytwarzania niesymetrycznych diestrów kwasu fosforowego, znamienny tym, że
a. ester kwasu fosforowego o wzorze 1
RCO-PCO) (OH)2 wzór 1, w którym R1 oznacza grupę lipidową o wzorze ogólnym 4
CH2-A
I ' 4
CH-B WZOr4’
I
CK2w którym A i B sąjednakowe albo różne i oznaczająatom wodoru, grupę CrC18-alkilową crc18-alkoksylową, CrCI8-alkilotio, C1-C18-alkilosulfinylowąalbo grupę CpC^-alkilosulfonylową, albo w którym R1 oznacza prosty albo rozgałęziony nasycony albo nienasycony łańcuch alkilowy o 10-20 atomach węgla, który ewentualnie jest jedno- albo wielokrotnie podstawiony przez atom chlorowca, grupę CrC6-alkoksylową albo przez grupę CrC6-alkilomerkaptanową poddaje się kondensacji z alkoholem o wzorze 2
R2 - OH wzór 2, w którym R2 oznacza grupę 5'-nukleozydową w obecności chlorku kwasu arylosulfonowego, posiadającego przeszkodę przestrzenną chlorku kwasu karboksylowego, korzystnie chlorku piwaloilu, albo chlorku kwasu fosforowego i organicznej zasady, korzystnie pirydyny lub lutydyny, przy czym przeprowadza się reakcję w obojętnym organicznym rozpuszczalniku lub w nadmiarze organicznej zasady w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, rozpuszczalnik względnie nadmiar organicznej zasady oddestylowywuje się, do pozostałości wprowadza się organiczny rozpuszczalnik, korzystnie eter diizopropylowy, przy czym diester kwasu fosforowego przeprowadza się do organicznego rozpuszczalnika.
b. utworzony diester kwasu fosforowego wytrąca się i wyodrębnia jako trudno rozpuszczalną sól przez dodanie roztworu zawierającego jony metali ziem alkalicznych,
c. trudno rozpuszczalną sól przez przeprowadzenie w stan zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą i w rozcieńczonym wodnym roztworze kwasu mineralnego wyodrębnia się jako wolny kwas w rozpuszczalniku organicznym,
d. surowy produkt otrzymany według etapów a. - c. oczyszcza się za pomocąpreparatywnej chromatografii,
e. następnie związek otrzymany jako wolny kwas przeprowadza się w fizjologicznie tolerowana sól.
2. Enzymatyczna kataliza reakcji estru monocholinowego kwasu lipidofosforowego z nukleozydem (fosfolipaza D ze Streptomyces).
2)
przy czym
R7 oznacza ewentualnie atom wodoru, łańcuch alkilowy o 1-4 atomach węgla, który jest ewentualnie podstawiony przez atom chlorowca, albo oznacza ewentualnie atom chlorowca,
3)
przy czym
R8 oznacza ewentualnie atom wodoru, łańcuch alkilowy o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca albo grupę hydroksylową lub aminową,
4)
R10
przy czym
R9 oznacza ewentualnie atom wodoru, atom chlorowca albo grupę aminową, a
R10 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę merkaptanową CpCg-alkoksylową Cj-Cg-alkilomerkaptanową, albo grupę aminową, która jest ewentualnie mono- albo dipodstawiona przez grupy Cj-Cg-alkilowe, C]-C6-alkoksylowe, hydroksy- C2-C6-alkilowe i/albo przez grupy C3-C6-cykloalkilowe, arylowe, heteroarylowe, aryloalkilowe albo przez grupy heteroaryloalkilowe, które ewentualnie w części arylowej albo heteroarylowej jeszcze są ewentualnie podstawione przez jedną albo więcej grup hydroksylowych, metoksylowych albo alkilowych, albo przez atomy chlorowca, albo R10 oznacza grupę allilową, która ewentualnie jest podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo alkoksylowe.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupy wybrane spośród 3'-dezoksy-3'-azydotymidyny, 3'-dezoksy-3'-fluorotymidyny, 5-fluorourydyny, 6-merkaptopuryno-9-[3-D-rybofuranozydu, 6-metylomerkaptopuryno-9-P-D-rybofuranozydu, 9-{[(l-hydroksymetylo)etoksy]metylo}-guaniny albo 9-(etoksymetylo)-guaniny.
* * *
Przedmiotem omawianego wynalazku jest sposób wytwarzania diestrów kwasu fosforowego z dwiema różnymi grupami organicznymi.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania diestrów kwasu fosforowego polega na tym, że
179 560
a. ester kwasu fosforowego o wzorze 1
R'-O-P(O) (OH)2 wzórl, w którym R1 oznacza grupę lipidową o wzorze ogólnym 4 ch2-a
I wzór 4,
CH-B
I ch2w którym A i B sąjednakowe albo różne i oznaczająatom wodoru, grupę Cj-C18-alkilową> CrC18-alkoksylową, CrC18-alkilotio, CpC^-alkilosulfinylową albo grupę Cj-Ćjg-alkilosulfonylową, albo w którym R1 oznacza prosty albo rozgałęziony nasycony albo nienasycony łańcuch alkilowy o 10-20 atomach węgła, który ewentualnie jest jedno- albo wielokrotnie podstawiony przez atom chlorowca, grupę CrC6-alkoksy Iową albo przez grupę Ct-C6—alkilomerkaptanową, poddaje się kondensacji z alkoholem o wzorze 2
R2 - OH wzór 2, w którym R2 oznacza grupę 5'-nukleozydowąw obecności chlorku kwasu arylosulfonowego, posiadającego przeszkodę przestrzenną chlorku kwasu karboksylowego, korzystnie chlorku piwaloilu, albo chlorku kwasu fosforowego i organicznej zasady, korzystnie pirydyny lub luty dyny, przy czym przeprowadza się reakcję w obojętnym organicznym rozpuszczalniku lub w nadmiarze organicznej zasady w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, rozpuszczalnik względnie nadmiar organicznej zasady oddestylowywuje się, do pozostałości wprowadza się organiczny rozpuszczalnik, korzystnie eter diizopropylowy, przy czym diester kwasu fosforowego przeprowadza się do organicznego rozpuszczalnika.
b. utworzony diester kwasu fosforowego wytrąca się i wyodrębnia jako trudno rozpuszczalną sól przez dodanie roztworu zawierającego jony metali ziem alkalicznych,
c. trudno rozpuszczalna sól przez przeprowadzenie w stan zawiesiny w rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodąi w rozcieńczonym wodnym roztworze kwasu mineralnego wyodrębnia się jako wolny kwas w rozpuszczalniku organicznym.
Następnie dalej oczyszcza się utworzony produkt. Można to przeprowadzać na przykład w ten sposób, że otrzymany po etapie c. surowy produkt oczyszcza się (etap d.) drogą preparaty wnej chromatografii na odpowiedniej kolumnie, na przykład na kolumnie z odwróconymi fazami (RP = Reversed Phase) i następnie związek otrzymany w postaci wolnego kwasu przeprowadza się w dowolną sól (etap e.).
W pewnych przypadkach, w których alkohol o wzorze 2, np. obok pierwszorzędowej grupy OH zawiera jeszcze dalsze drugorzędowe grupy OH, może być korzystne takie postępowanie, że ester kwasu fosforowego o wzorze 1 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu arylosulfonowego w obecności organicznej zasady (wytworzenie mieszanego bezwodnika) i dopiero następnie dodaje się alkohol o wzorze 2.
Zastrzeżony sposób jest szczególnie odpowiedni do wytwarzania liponukleotydów, przy czym R2 oznacza grupę nukleozydową.
W opisie patentowym WO 92/03462 przedstawiono trzy różne sposoby wytwarzania lipidowych pochodnych nukleozydów:
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako roztwór zawierający jony metali ziem alkalicznych stosuje się roztwór zawierający jony wapnia.
179 560
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako chlorek kwasu arylosulfonowego stosuje się chlorek kwasu benzeno-, tolueno-, 2,4,6-trimetylobenzeno-, 2,6-dimetyIobenzeno-, 2,4,6-triizopropylobenzeno- albo 2,6-diizopropylobenzeno-sulfonowego.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się ester kwasu fosforowego, w którym R1 oznacza grupę lipidową o wzorze ogólnym 4, w którym A i B sąróżne od siebie i oznaczają grupę C10-C16-alkoksylowąi grupę C10-C16-ałkilotio.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R2 oznacza grupę 5'-nukleozydową o wzorze ogólnym 5
wzór 5, w którym
R3 oznacza atom wodoru, atom chlorowca albo grupę hydroksylową,
R4, R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo jeden z rodników R4 i R5 oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową cyjanową aminową albo grupę azydową a poza tym
R3 i R4 oznaczają ewentualnie dalsze wiązanie między C-2' i C-3'.
R5 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową azydową aminową cyjanową albo atom chlorowca, albo grupę seco-nukleozydową o wzorze ogólnym 5a
wzór 5 a, w którym
R oznacza atom wodoru albo grupę C]-C3-alkilową ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową atom chlorowca albo przez grupę azydową a Nuc oznacza jeden z następujących związków
3. Kondensacja lipidofosforanu z nukleozydem w obecności DCC (dicykloheksylokarbodiimid).
Wszystkie trzy warianty są odpowiednie zarówno do łączenia międzynukleotydowych wiązań, jak też do kondensacji nukleozydów z lipidofosforanami i opisano je w literaturze.
W J. Med. Chem. 34,1408 (1991), Biochem. Biophys. Res. Commun. 171.451 (1990) oraz w opisie patentowym US 5,149,794 przedstawiono kondensację lipidofosforanu i nukłeozydu przy użyciu DCC. W Biochem. 31,4757 (1992), w opisach patentowych EP 0 457 570, EP 0 262 876 oraz WO 92/17487 opisano enzymatycznie katalizowaną kondensację fosfocholiny z nukleozydem w obecności fosfolipazy D ze Streptomyces. Poza tym Khorana i współpracownicy w różnych publikacjach /np. J. Am. Chem. Soc. 88,829 (1966) oraz 86,1630 (1964)/propagują chlorki kwasów arylosulfonowych do syntezy międzynukleotydowych wiązań, zwłaszcza posiadający przeszkodę przestrzenną chlorek kwasu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonowego. Do kondensacji fosfolipidów z nukleozydami odczynnik ten zastosował Hostetler ze współpracownikami, co opisano między innymi w J. Biol. Chem. 265,6112 (1990) oraz 266,11714 (1991). Analogicznie powiodła się kondensacja nukleozydo-monofosforanów z pierwszorzędowymi lipidoalkoholami, jak w J. Biol. Chem. 267, 20288 (1992).
W opisach patentowych EP-A-0575717 i WO-A-9115494 opisano sole Ca glicerylofosforyloseryn. Te sole Ca kwasów karboksylowych są dobrze rozpuszczalne. W opisie patentowym WO-91-12256 przedstawiono dobrze rozpuszczalną sól Ca niesymetrycznego diestru kwasu fosforowego. Opis patentowy DD-A-138213 podaj e przeprowadzenie diestrów kwasu fosforowego w sól Ba.
Opisane metody posiadają jednak niedogodność polegającą na tym, że wytwarzanie pochodnych lipidowych możliwe jest tylko z niezadowalającymi wydajnościami. Dalsze niedogodności stanowią poza tym niedostateczne czystości produktów oraz nakładochłonne sposoby oczyszczania, które utrudniają technizację w wielkoprzemysłowej skali, na przykład w ilościach wielokilogramowych. Sama reprodukcja opublikowanych sposobów nie dochodzi do opisanych wydajności w przypadku większych zestawów procesowych.
Te trudności można było usunąć sposobem według wynalazku. Dalszym zadaniem wynalazku było opracowanie sposobu oczyszczania powierzchniowo czynnych diestrów kwasu fosforowego. Produkt końcowy sposobu pozwala poza tym na bezpośrednie mielenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4402492A DE4402492A1 (de) | 1994-01-28 | 1994-01-28 | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Phosphorsäurediestern |
| PCT/EP1995/000219 WO1995020596A1 (de) | 1994-01-28 | 1995-01-21 | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen phosphorsäurediestern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315671A1 PL315671A1 (en) | 1996-11-25 |
| PL179560B1 true PL179560B1 (pl) | 2000-09-29 |
Family
ID=6508875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95315671A PL179560B1 (pl) | 1994-01-28 | 1995-01-21 | Sposób wytwarzania niesymetrycznych diestrów kwasu fosforowego PL PL PL PL PL |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5734042A (pl) |
| EP (1) | EP0741740B1 (pl) |
| JP (1) | JP3609411B2 (pl) |
| KR (1) | KR100242357B1 (pl) |
| AT (1) | ATE178610T1 (pl) |
| AU (1) | AU1417195A (pl) |
| BR (1) | BR9506654A (pl) |
| CA (1) | CA2181474C (pl) |
| DE (2) | DE4402492A1 (pl) |
| DK (1) | DK0741740T3 (pl) |
| ES (1) | ES2132618T3 (pl) |
| FI (1) | FI115836B (pl) |
| HU (1) | HU222438B1 (pl) |
| PL (1) | PL179560B1 (pl) |
| SI (1) | SI9520031A (pl) |
| TW (1) | TW399059B (pl) |
| WO (1) | WO1995020596A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0791056B1 (de) * | 1994-11-12 | 2005-03-30 | Heidelberg Pharma GmbH | Lipidspaltender enzymkomplex |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
| DE112020006626A5 (de) | 2020-03-30 | 2022-12-08 | Chiracon Gmbh | Fosalvudin und Fozivudintidoxil zur Anwendung bei der Behandlung der Krankheit Covid-19 und die Verwendung von deren strukturvereinfachten Derivaten |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5289681A (en) * | 1976-01-22 | 1977-07-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of aracytidine -5# phosphoric acid ester derivatives |
| JPS552602A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 1-beta-d-arabinofranosylcytosine-5'-phosphoric acid oleyl ester |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| DD138213A1 (de) * | 1978-08-03 | 1979-10-17 | Hans Brachwitz | Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl(acyl)-3-chlor-3-desoxy-glycero-2-phosphorsaeure-omega-halogenalkylestern |
| DE3263939D1 (en) * | 1981-12-09 | 1985-07-04 | Teijin Ltd | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
| IT1238683B (it) * | 1990-02-09 | 1993-09-01 | Istituto Chemioterapico | Procedimento di preparazione di l-a-glicerilfosforil-d-myoinositolo e suoi sali da fosfatidi grezzi o parzialmente purificati |
| IT1240614B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-17 | Istituto Chemioterapico Italiano Fine Chimicals | Procedimento per la separazione dei principali componenti di una miscela di fosfolipidi grezzi deacilati |
| IT1254991B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di glicerofosfolipidi |
| DE4226279A1 (de) * | 1992-08-08 | 1994-02-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Seco-Nucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| DE4321978A1 (de) * | 1993-07-01 | 1995-01-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Desoxynucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
-
1994
- 1994-01-28 DE DE4402492A patent/DE4402492A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-21 EP EP95905641A patent/EP0741740B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 PL PL95315671A patent/PL179560B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 JP JP51987395A patent/JP3609411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-21 SI SI9520031A patent/SI9520031A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 CA CA002181474A patent/CA2181474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-21 ES ES95905641T patent/ES2132618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 KR KR1019960704058A patent/KR100242357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 US US08/682,571 patent/US5734042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 WO PCT/EP1995/000219 patent/WO1995020596A1/de active IP Right Grant
- 1995-01-21 AT AT95905641T patent/ATE178610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 BR BR9506654A patent/BR9506654A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 DE DE59505592T patent/DE59505592D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 AU AU14171/95A patent/AU1417195A/en not_active Abandoned
- 1995-01-21 DK DK95905641T patent/DK0741740T3/da active
- 1995-01-21 HU HU9602062A patent/HU222438B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-24 TW TW084100605A patent/TW399059B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-29 FI FI963005A patent/FI115836B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3609411B2 (ja) | 2005-01-12 |
| HUT74709A (en) | 1997-02-28 |
| ATE178610T1 (de) | 1999-04-15 |
| ES2132618T3 (es) | 1999-08-16 |
| US5734042A (en) | 1998-03-31 |
| KR100242357B1 (ko) | 2000-02-01 |
| FI963005A0 (fi) | 1996-07-29 |
| CA2181474C (en) | 2008-04-29 |
| FI115836B (fi) | 2005-07-29 |
| DK0741740T3 (da) | 1999-10-18 |
| PL315671A1 (en) | 1996-11-25 |
| AU1417195A (en) | 1995-08-15 |
| JPH09508135A (ja) | 1997-08-19 |
| CA2181474A1 (en) | 1995-08-03 |
| WO1995020596A1 (de) | 1995-08-03 |
| BR9506654A (pt) | 1997-09-16 |
| HU9602062D0 (en) | 1996-09-30 |
| DE4402492A1 (de) | 1995-08-03 |
| HU222438B1 (hu) | 2003-07-28 |
| FI963005A (fi) | 1996-07-29 |
| TW399059B (en) | 2000-07-21 |
| EP0741740B1 (de) | 1999-04-07 |
| DE59505592D1 (de) | 1999-05-12 |
| EP0741740A1 (de) | 1996-11-13 |
| SI9520031A (en) | 1997-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5480980A (en) | 7-Deaza-2'-deoxyguanosine nucleotides and nucleic acids analogs thereof | |
| EP0531452A4 (en) | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives | |
| US20080300399A1 (en) | Processes related to making capecitabine | |
| US5780617A (en) | Synthesis of liponucleotides | |
| JPH07507068A (ja) | ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物 | |
| US8288545B2 (en) | Reactive pyrophosphoric and bisphosphonic acid derivatives and methods of their use | |
| WO1998011121A1 (en) | Biologically active phosphotriester-type compounds | |
| US5770725A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| EP0097376B1 (en) | Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate | |
| CA2212877A1 (en) | Specific lipid conjugates of nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| WO2019022158A1 (ja) | 可視光域で光架橋可能な光応答性ヌクレオチドアナログ | |
| PL179560B1 (pl) | Sposób wytwarzania niesymetrycznych diestrów kwasu fosforowego PL PL PL PL PL | |
| Jähne et al. | Preparation of carbocyclic phosphonate nucleosides | |
| JP4802712B2 (ja) | リボ核酸化合物及びオリゴ核酸化合物の液相合成法 | |
| CA1254887A (en) | 2'-deoxy-3'-phosphonylmethyl nucleosides | |
| US5332845A (en) | Phosphorylating reagents | |
| US6020482A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| AU647164B2 (en) | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives | |
| Jin et al. | Synthesis of novel 5′-hydrogenphosphonothioate derivatives of AZT, d4T and ddI | |
| WO2000077013A1 (en) | Disulfone reagents and methods of preparing and using same | |
| EP0461407A1 (en) | Improved process for the preparation of 2-amino(2,3,5-tri-O-benzyl-beta-D-arabinofuranosyl)adenine | |
| WO2014114326A1 (en) | Method for the solid-phase based synthesis of phosphate-bridged nucleoside conjugates | |
| JPH0977788A (ja) | ４−チオピリミジンヌクレオシドの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110121 |