KR100242357B1 - 비대칭 인산 이에스테르의 제조 방법 - Google Patents
비대칭 인산 이에스테르의 제조 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100242357B1 KR100242357B1 KR1019960704058A KR19960704058A KR100242357B1 KR 100242357 B1 KR100242357 B1 KR 100242357B1 KR 1019960704058 A KR1019960704058 A KR 1019960704058A KR 19960704058 A KR19960704058 A KR 19960704058A KR 100242357 B1 KR100242357 B1 KR 100242357B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- halogen
- formula
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 phosphoric acid diesters Chemical class 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 claims abstract description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(ethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical group N1=C(N)NC(=O)C2=C1N(COCC)C=N2 AVEGLFHOBOAVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 6-thioinosinic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WJULCPJOGLKIDL-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 WJULCPJOGLKIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QXYFDUXKVNSTCB-UHFFFAOYSA-N 1,3-xylene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1 QXYFDUXKVNSTCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMWIWOKPCMKRHL-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1S(Cl)(=O)=O QMWIWOKPCMKRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003473 lipid group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1 RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 abstract description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 abstract description 12
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 abstract description 12
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 9
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1C(C)C RBBIKFDLPCEOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 JAPYIBBSTJFDAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C1 PVJZBZSCGJAWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- NGOVJBTWRZVFSW-LETGHGJSSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-[6-amino-6-(2-methylpropyl)-8H-purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1N=C2C(CC(C)C)(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NGOVJBTWRZVFSW-LETGHGJSSA-N 0.000 description 1
- HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N (2R,3S,4S,5R)-2-(6-amino-2-fluoro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O HBUBKKRHXORPQB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tri(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(S(O)(=O)=O)C(C(C)C)=C1 YHGKEORTCHVBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSJRZORDGWPGCU-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)benzenesulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1S(O)(=O)=O JSJRZORDGWPGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- VAPZPBBPRKQWNR-AKGZTFGVSA-N OCC(O)CP(=O)=N[C@@H](CO)C(O)=O Chemical class OCC(O)CP(=O)=N[C@@H](CO)C(O)=O VAPZPBBPRKQWNR-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- 102000011420 Phospholipase D Human genes 0.000 description 1
- 108090000553 Phospholipase D Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSGHJWUIUWCVJE-DSDMQBBUSA-N [Na].C(CC)OP(=O)(OOC(C)C(CCCCCCC)SCCCCCCCCCCCC)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)F)O)O Chemical compound [Na].C(CC)OP(=O)(OOC(C)C(CCCCCCC)SCCCCCCCCCCCC)OC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C(=O)NC(=O)C(=C1)F)O)O VSGHJWUIUWCVJE-DSDMQBBUSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Fuel Cell (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명의 제안된 방법은 염화 아릴술폰산 및 유기 염기의 존재하에 인산 에스테르를 히드록시기-함유 화합물과 축합시킨다는 점에서 그 특징이 있다. 가수분해를 거친 후, 증발 잔류물을 유기 용매로 침전시키고, 형성되는 아릴 술폰산/피리딘 염을 거의 완전히 결정화하여 재생이용하고, 지질 유도체를 알칼리-토류 이온-함유 용액의 첨가에 의해 녹기가 어려운 염으로서 침전시켜서 분리하고, 이 녹기 어려운 염을 물과 혼화되지 않는 유기 용매 및 묽은 미네랄산 수용액에 현탁시켜 유기 용매 증의 유리산으로서 분리하며, 이 미정제 상태의 생성물을 경우에 따라서는 역상 칼럼을 사용하는 예비 크로마토그라피에 의해서 정제하며 그리고, 경우에 따라서는, 유리산을 이후에 원하는 염으로 전환시킨다.
Description
본 발명은 동일하지 않은 두 개의 유기 잔기들을 가진 인산 이에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.
인산 이에스테르의 제조를 위한 본 발명에 따른 방법은 [a] 염화 아릴술폰산 및 유기 염기의 존재하에 화학식 1,
[화학식 1]
[여기서 R1은 일반 화학식 4
[화학식 4]
(여기서 A와 B는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있으며 수소, C1-C18알킬, C1-C18알콕시, C1-C18알킬티오, C1-C18알킬술피닐 또는 C1-C18알킬술포닐을 나타냄)의 지방질 잔기를 나타내고 있는 것이거나 또는 R1이 필요하다면 한번 또는 여러 차례 할로겐 C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토로 치환될 수가 있는 10-20개의 탄소 원자를 가진 직선-사슬형 혹은 가지가 있는 형의, 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 나타냄]의 인산 에스테르를 화학식 2
[화학식 2]
(여기서 R2는 유기 잔기를 나타냄)의 화합물과 축합시키고, [b] 형성되는 인산 이에스테르를 알칼리-토류 이온-함유 용액의 첨가에 의해 녹기가 어려운 염으로서 침전시켜서 분리하고, [c] 상기의 녹기 어려운 염을 물과 혼화되지 않는 유기 용매 및 묽은 미네랄산 수용액의 현탁액에 의해 유기 용매 중의 유리산으로서 분리하는 점에서 그 특징이 있다.
형성된 생성물은 그후에 더 정제된다. 이는 예를 들면 단계 [c] 이후에 얻어진 정제하지 않은 상태의 생성물을 적당한 칼럼, 예를 들면 역상(逆相) 칼럼(RP=역상) 상의 예비 크로마토그라피에 의한 방법으로 정제함으로써 달성될 수가 있으며 (단계 [d]) 유리산의 형태로 얻어진 화합물을 그후에 원하는 염으로 전환시킨다(단계 [e]).
화학식 2의 알코홀이 예를 들어 1차 OH기 외에도 2차 OH 기들을 더 함유하고 있는 어떤 경우에서는, (혼합 무수물을 내놓는) 유기 염기의 존재하에 화학식 1의 인산 에스테르와 염화 아릴술폰산을 반응시키고 단지 그후에 화학식 2의 알코홀을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
본 발명의 방법은 R2가 누클레오시드 잔기를 나타내는 리포누클레오티드의 제조에 특히 적합하다.
누클레오시드의 지방질(脂肪質) 유도체의 3가지 서로 다른 제조 방법들이 WO 제 92/03462호에 나타나 있다.
1. 유기 염기의 존재하에서 이염화 인산 지방질과 누클레오시드간의 반응.
2. 인산 지방질 일콜린 에스테르와 누클레오시드간의 반응의 효소 촉매반응(스트렙토마이세스의 인지방질가수분해효소 D).
3. DCC(디시클로헥실카보디이미드)의 존재하에서 인산 지방질과 누클레오시드간의 축합반응.
3가지의 변형방법들은 모두 누클레오시드와 인산 지방질간의 축합 뿐만 아니라 누클레오티드간 결합의 형성에도 적합하며 상기 문헌에 기술되어 있다.
DCC를 사용하는 인산 지방질과 누클레오시드간의 축합반응은 의화학 저널(J. Med. Chem.) 제34권 제1408페이지(1991년), 생화학·생물리학 연구소식(Biochem. Biophys. Res, Commun.) 제171권 제451페이지(1990년) 그리고 미국 특허 제5,149,794호에 기술되어 있다. 스트렙토마이세스의 인지방질가수분해효소 D의 존재하에서의 포스포콜린과 누클레오시드간의 효소 촉매반응에 의한 축합은 생화학 (Biochem.) 제31권 제4757페이지(1992년), 유럽특허 제0 457 570호, 유럽특허 제0 262 876호 그리고 WO 제92/17487호에 기술되어 있다. 그 밖에도 누클레오티드간 결합의 합성을 위한 염화 아릴술폰산, 특히 입체 장애 염화 2,4,6-트리이소프로필벤젠술폰산의 사용은 코라나 (Khorana) 등에 의해 여러 간행물들 [예를 들면 미국화학회 저널 (J. Am. Chem. Soc.) 제88권 제829페이지(1966년), 같은 저널 제86권 제1630페이지(1964년)]에 널리 퍼져 있다. 이 시약은 호스테틀러(Hostetler) 등이 인지방질과 누클레오시드간의 축합을 위해 사용한 것이었으며 특히 생물화학 저널 (J. Biol. Chem.) 제265권 제6112페이지(1990년), 같은 저널 제266권 제11714페이지(1991년)에 기술되어 있다. 유사하게 생물화학 저널 제267권 제20288페이지(1992년)에 기술되어 있는 바와 같이 일인산 누클레오시드와 일차 지방질 알코홀을 축합시키는 것이 가능하였다.
글리세릴포스포릴세린의 Ca 염들은 유럽특허 공개공보 제0575717호 및 WO 공개공보 제9115494호에 기술되어 있다. 이들 카르복실산의 Ca 염들은 쉽게 녹는 것이다. 쉽게 녹는 비대칭 인산 이에스테르의 Ca 염은 WO 제91-12256호에 기술되어 있다. 특허 기록문서 DD 공개공보 제138213호는 인산 디에스테르의 Ba 염으로의 전환을 기술한 것이다.
그러나, 기술된 방법들은 지방질 유도체의 제조가 불충분한 수율로 가능할 뿐이라는 불리함이 있다. 그리고 또한 그 밖의 불리함으로는 불충분한 생성물의 순도 그리고 예를 들어 수 kg에 달하는 양의 기술상 대규모의 기계화를 방해하는 복잡한 정제 과정 등이 있다. 보다 많은 공정 배치(batch)에서는 널리 알려진 방법을 기술된 수율로 재현하는 것이 가능하지 조차도 않았다.
본 발명에 따른 방법의 사용으로 상기의 어려움들을 제거할 수가 있었다.
본 발명의 또 하나의 목적은 표면-활성 인산 디에스테르의 정제 방법을 제공하는 것이었다. 게다가 본 발명의 최종 생성물은 직접 분쇄가 허용된다.
특히 본 발명은
[a] 염화 아릴술폰산 및 예를 들어 피리딘 등의 유기 염기의 존재하에 화학식 1 (여기서 R1은 예를 들어 특수 지방질 부분 등의 유기 잔기를 나타냄)의 인산 에스테르를 5′ 무보호(無保護) 누클레오시드와 축합시키고,
[b] 가수분해 후, 증발 잔류물을 유기 용매(예를 들면 DIPE, MTB)로 뒤섞어 주고, 형성되는 아릴술폰산 피리딘염을 거의 완전히 결정화, 재순환시키고,
[c] 리포누클레오티드를 예를 들어 아세트산 칼슘 수용액의 첨가에 의해 녹기가 어려운 염으로서 침전시켜서 분리하고,
[d] 상기의 녹기 어려운 염을 물과 혼화되지 않는 유기 용매 및 묽은 미네랄산 수용액의 현탁액에 의해 유기 용매 중의 유리산으로서 분리(HPLC 후의 95% 면적 이상의 증발 잔류물) 하는 점에 그 특징이 있는 지방질 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
정제하지 않은 상태의 생성물은 그후에 RP 상(相)에 대한 예비 크로마토그라피에 의해 정제하고 그 유리산을 원하는 염으로 전환시킨다.
필요하다면(상기한 바와 같이) 칼슘염의 침전 및 이후의 유리산 그리고 나트륨염으로의 전환에 의해 생성물을 함유하는 분획물들의 HPLC 후에 중간 생성물의 분리도 가능하다.
수-kg 규모의 경제적인 방식으로 적합합 화합물의 제조를 가능케 하는 것은 결정적인 개선을 나타내는 오직 이와 같은 여러 가지 공정 단계들의 특별한 조합 뿐이다.
후속 공정 단계들이 동일한 경우에 일인산 누클레오시드 및 지방질 알코홀을 사용하는 경우 염화 아릴술폰산의 존재하에서의 축합반응도 또한 가능하다. 사용된 인산 지질은 누클레오시드에 대해 생성물의 순도 혹은 수율에 상당한 영향을 끼치는 일 없이 정제하지 않은 상태의 생성물로서 첨가될 수가 있다.
적당한 염기는 예를 들면 톨루엔 등의 비활성 유기 용매 중의 피리딘 또는 루티딘 등이 있다.
벤젠-, 톨루엔-, 2, 4, 6-트리메틸벤젠-, 2, 6-디메틸벤젠-, 2, 4, 6-트리이소 프로필벤젠- 또는 2, 6-디이소프로필벤젠-술폰산이 염화 아릴술폰산으로서 고려된다. 오르소 위치에 있는 치환기들의 부피가 크면 클수록, 더 적은 부산물들이 예상될 것이다.
어떤 경우에서는 입체 장애 염화 카르복실산 또는 염화 인산을 염화 아릴술폰산 대신에 사용할 수가 있다.
사용될 수가 있는 염화 카르복실산의 예로서는 염화 피발로일이 언급된다.
형식상 화학식 1의 인산염의 무수물을 나타내는 화학식 3의 화합물도 또한 염화 인산을 사용하는 경우 누클레오시드와의 축합을 위한 활성 중간물질 단계로서 이해될 수 있다.
[화학식 3]
녹기가 어려운 염을 침전시키는 데는 아세트산염, 수산화물, 탄산염 혹은 수소화물 형태의 칼슘을 사용하는 것이 좋으며 이는 칼슘은 생리적 친화성이 좋고 유기 용매에는 칼슘염이 잘 녹지 아니하기 때문이다.
크로마토그라피에 의한 정제는 메탄올/완충액 용액을 용출액으로 사용하여 역상에서 수행하는 것이 좋다. 마지막 단계로 분리된 유리산은 생리상 허용되는 염 예를 들면 칼륨염, 리튬염 또는 나트륨염 등으로 전환시킨다.
본 발명이 의미하는 범위 내에서 R1은 바람직하게는 일반 화학식 4
[화학식 4]
(여기서 A와 B는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있으며 수소, C1-C18알킬, C1-C18알콕시, C1-C18알킬티오, C1-C18알킬술피닐 또는 C1-C18알킬술포닐을 나타냄)의 지방질 잔기인 것이 좋으며 혹은 10-20개의 탄소 원자를 가진 직선-사슬형 혹은 가지가 있는 형의, 포화 또는 불포화 알킬 사슬인 것으로서, 필요하다면, 한번 또는 여러 차례 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토로 치환될 수가 있는 것이 좋다.
R2는 바람직하게는 일반 화학식 5
[화학식 5]
(여기서 R3은 수소, 할로겐 또는 히드록시기를 나타내고, R4, R5는 각각 수소를 나타내거나 또는 잔기들 R4와 R5중의 하나가 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기 또는 아지도기를 나타내며 뿐만 아니라 R3과 R4가 C-2′과 C-3′ 간의 결합을 더 나타낼 수가 있고, R5′은 수소, 히드록시, 아지도, 아미노, 시아노 또는 할로겐을 나타냄)의 5′ 누클레오시드 잔기를 나타내는 것이거나
혹은 일반 화학식 5a
[화학식 5a]
(여기서 R은 수소 원자를 나타내는 것이거나 또는 필요하다면 히드록시, 할로겐 또는 아지도로 치환되는 C1-C3알킬기를 나타냄)의 세코-누클레오시드 잔기를 나타내는 것이 좋으며 그리고
B는 다음의 화합물들 중의 하나를 표시한다:
(여기서 R6은 수소, 할로겐으로 치환될 수가 있는 1-4개의 탄소 원자를 가진 알킬 사슬, 필요하다면 할로겐으로 치환될 수가 있는 2-6개의 탄소원자를 가진 알케닐 잔기 또는 알키닐 잔기일 수가 있으며 또는 할로겐일 수가 있음)
(여기서 R7은 수소, 할로겐으로 치환될 수가 있는 1-4개의 탄소 원자를 가진 알킬 사슬일 수가 있으며 또는 할로겐일 수가 있음)
(여기서 R8은 수소, 1-4개의 탄소 원자를 가진 알킬 사슬, 할로겐 또는 히드록시기 또는 아미노기일 수가 있음)
(여기서 R9는 수소, 할로겐 또는 아미노기일 수가 있으며 그리고 R10은 수소, 할로겐, 머캅토, C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토를 표시하거나 또는 필요하다면 아릴 잔기 또는 헤트아릴 잔기에서 하나 혹은 몇 개의 히드록시기, 메톡시기 또는 알킬기로 또는 할로겐으로 더 치환될 수가 있는 C1-C6알칼기, C1-C6알콕시기, 히드록시기, C2-C6알킬기 및/또는 C3-C6시클로알킬기, 아릴기, 헤트아릴기, 아르알킬기 또는 헤트아릴알킬기로 일치환되거나 또는 이치환될 수가 있는 아미노기를 표시하거나 또는 필요하다면 모노알킬기 또는 디알킬기 또는 알콕시기로 치환될 수가 있는 알릴기를 나타냄).
R2는 바람직하게는 예를 들면 다음의 군에서 선택된 잔기를 표시하는 것이 좋다 :
-2′,3′-디데옥시-3′-아지도우리딘
-2′,3′-디데옥시이노신
-2′,3′-디데옥시구아노신
-2′,3′-디데옥시시티딘
-2′,3′-디데옥시아데노신
-3′-데옥시티미딘
-2′,3′-디데옥시-2′-3′-디데히드로-N6-(0-메틸벤질)-아데노신
-2′,3′-디데옥시-2′,3′-디데히드로-N6-(2-메틸프로필)-아데노신
-2′,3′-디데옥시-3′-아지도구아노신
-3′-데옥시-3′-아지도티미딘
-2′,3′-디데옥시-3′-플루오로-5-클로로우리딘
-2′,3-데옥시-3′-플루오로티미딘
-2′,3′-디데옥시-3′-플루오로아데노신
-2′,3′-디데옥시-3′-플루오로-2,6-디아미노푸린 리보시드
-2′,3′-디데옥시-2′,3′-디데히드로시티딘
-3′-데옥시-2′,3′-디데히드로티미딘
-3′-데옥시-3′-아지도티미딘
-5-플루오로우리딘
-5-트리플루오로메틸-2′-데옥시우리딘
-6-머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드
-2-플루오로아데닌-9-β-D-아라비노푸라노시드
-2-클로로-2′-데옥시아데노신
-아실클로비르
-강시클로비르
[실시예 1]
[미정제 생성물 (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산(3-도데실티오-2-데실옥시)-프로필 에스테르의 제조]
3-도데실티오-2-데실옥시-프로판올-1-일인산염 509g(0.95몰)을 실온에서 건조 피리딘 2.84 1에 녹인다. 그 용액에 염화 트리이소프로필벤젠술폰산 443.8g(1.467몰)을 첨가한 다음, AZT 229g(0.857몰)을 첨가한다; 실온에서 약 10분 동안 휘저어 준 후에는 완전히 녹아 있다. 그 갈색의 용액을 실온에서 밤새 휘저어 준다. 그 다음에 물 1.43 1를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 더 휘어저 준다; 그 혼합물은 물의 첨가시 혼탁하게 되나 다시 휘저어 주면 다시 깨끗하여 진다. 이 용액을 회전 증발기를 사용하여 진공에서 약 60℃의 중탕 온도에서 증발 농축시키고, 증발 잔류물을 매번 2.8 1의 톨루엔으로 두 차례 재결정시켜 피리딘을 제거한다. 그 반-고체 증발 잔류물에 디이소프로필 에테르 5.7 1를 넣어 붓고, 얼음 중탕에서 약 1시간 동안 휘저어 준다. 염을 흡입 여과시키고 (트리이소프로필벤젠술폰산의 피리딘염), 그것을 일부로 나누어서 디이소프로필 에테르 700ml로 다시 씻어 준다. 이 염을 50℃에서 건조시키고 (615g), 저장 또는 재생이용한다. 에테르 여과물을 세 차례 매 경우마다 2 N HCl, 1.8 1를 사용하여 흔들어 준다. 상 분리가 좋지 않은 경우라면, 에멀션층을 휘브라젤(Fibrazell) 층에 대하여 조심스럽게 흡입 여과한다. 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발에 의해 일정 중량까지 농축시킨다.
측정된 중량 677g 미정제 인산 이에스테르 (AZT에 대한 계산의 “106%”) HPLC : 약 76면적 %(백분율 면적).
[실시예 2]
[Ca염 형성에 의한 미정제 인산 이에스테르의 정제]
실시예 1의 미정제 생성물 283g(0.38몰)을 실온에서 메탄올 1.73 1 및 물 850ml에 녹이면서 휘저어 준다. 60.1g의 수화 Ca-아세트산의 400ml 수용액을 실온에서 한 방울씩 약 45분 이내에 첨가한다; 기름기가 많은 침전물이 먼저 형성되며 보다 긴 시간 동안 (예를 들어 밤새) 다시 휘저어 준다. 이러한 방법에서는 침전물은 가루가 된다. 칼슘염을 흡입여과하고, 흡입 여과장치로부터 습기가 있는 동안, 아세톤 1 1로 실온에서 약 30분 동안 집중적으로 휘저어 준다. 흡입 여과하고 건조시킨다. 측정된 중량 192g.
상기 칼슘염을 메틸-t-부틸 에테르 및 2N HCl 276ml에 현탁시키고, 염이 분해될 때까지 그리고 다소 혼탁한 수성상이 형성될 때까지 집중적으로 휘저어 준다. 상을 분리시킨 후, MTB 상을 매번 포화 NaCl 용액 250ml로 두 차례 씻어 주고, Na2SO4로 건조시키고, 증발 농축시킨다.
증발의 잔류물 : 179.1g(사용된 양의 63.2%)
HPLC 90.46 면적 %
[실시예 3]
[예비 HPLC에 의한 미정제 생성물의 정제]
[예비 시스템]
정지상 : 머크 리크로프렙(Merck LiChroprep) RP 18; 15-25μ
이동상 : 0.02 몰 NaH2PO4용액 12.5% + 메탄올 87.5%
실시예 2의 미정제 생성물 125g을 약 35℃에서 메탄올 750ml에 녹인다. 이동상 1.5 1를 첨가하고, 농축 NaOH로 pH5로 맞추어 준다. 용액을 여과하고 여과물을이동상으로 2.5 1까지 채운다. 이 용액을 500ml 부분씩 크로마토그라피로 혼합물을 분리한다.
주(主) 봉우리의 최고점에서부터 분획하여 분획물 1.2 1를 떼어 낸다. 5분획의 순수한 분획물들을 합친 것을 진공에서 40℃ 중탕 온도에서 회전증발기에서 농축시켜 점성(粘性)의 잔류물을 얻는다. 그 장치로부터 잔류물을 일부로 나누어서 총 500l의 물로 씻어 내고, 반-농축 HCl로 pH 2가 되게 맞추어 준다.
메틸-t-부틸 에테르(1×2 1 ; 2×1 1)로 추출한다. 상들은 거의 깨끗하게 분리되며 다소 혼탁한 상태일 수도 있다. 3번째 추출에서 양쪽 상 모두가 깨끗하게 되는 것이 보통이다.
합쳐 모은 MTB 추출물은 물을 제거하기 위해 매번 포화 NaCl 용액 250ml로 두 차례 흔들어 준다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 일정 중량까지 증발 농축시킨다. 측정된 중량 : 약 70g HPLC : 약 99.5 면적 %.
[실시예 4]
[Na염의 제조]
실시예 3의 HPLC-정제 생성물 278.3g(0.327몰)을 실온에서 메탄올 4.8 1에 녹인다; 이 용액에 물 760ml를 첨가한다(그것은 젖 같은 상태가 된다), 1 N NaOH(약 300ml)로 pH 5.8이 되게 검정(檢定) 전극에 대하여 멈추고, 이 혼탁액을 자이츠(Seitz) 휠터 플레이트로 흡입시킨다. 이 깨끗한 여과물을 진공에서 회전 증발기에서 농축시킨다. 증발 잔류물을 톨루엔으로 네 차례 재증류한다. 증발의 건조 잔류물에 아세톤 5.8 1를 넣어 붓고, 실온에서 약 1시간 동안 휘저어 준다. 흡입 여과시키고, 소량의 아세톤으로 씻어 주고, 약 50℃에서 건조시킨다.
수율 : 278g(정제 유리산에 대한 계산의 97%) HPLC : 99.45 면적 %.
[실시예 5]
[톨루엔 용액의 침전에 의한 나트륨염의 제조]
실시예 3의 정제 유리산 3g(0.0978몰)을 톨루엔 500ml에 녹인다. 이 다소 혼탁한 상태의 용액을 자이츠 휠터로 여과시킨다. 이 톨루엔 용액에 30% 메틸산 나트륨 용액의 염 형성에 필요한 양(일정 분획량에 대해 미리 결정됨)을 첨가하면서 휘저어 준다. 이 깨끗한, 다소 황색인 용액을 3 1의 아세톤에 서서히 한 방울씩 첨가하면서 휘저어 준다. 침전물이 가루 상태가 될 때 까지, 필요하다면 밤새, 계속 더 휘저어 준다. 이 침전물을 흡입 여과한다; 흡입이 끝나감에 따라 흡입 여과장치는 끈적끈적한 상태가 될 수도 있다. 소량의 아세톤으로 씻어 내고, 다소 끈적한 생성물을 50℃에서 건조시킨다.
수율66.2g(계산치의 88.1%)
[실시예 6]
[염화 벤젠술포닐을 사용하는 (3′-데옥시-3′-아지도-티미딘)-5′-인산(3-도데실티오-2-데실옥시)-프로필 에스테르의 제조]
실시예 1과 유사하게 3-도데실티오-2-데실옥시-프로판올-1-일인산염 17.3g(0.034몰)을 절대 피리딘 100ml에 녹이고, 염화 벤젠술포닐 6.5ml(0.051몰)과 혼합하여 실온에서 4시간 동안 더 휘저어 준다. 그 다음에 AZT 8g(0.03몰)을 첨가하고, 실시예 1과 유사하게 처리한다. 미정제 상태의 생성물을 실시예 3 내지 실시예 5와 유사하게 나트륨염으로 전환시킨다. 수율 12.2g(AZT에 대한 계산의 52.9%) HPLC : 99.43면적 %.
[실시예 7]
[염화 2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐을 사용하는 (3′-데옥시-3′-아지도-티미딘)5′-인산-(3-도데실티오-2-데실옥시)프로필 에스테르의 Ca염의 제조]
실시예 6과 유사하게 3-도데실티오-2-데실옥시-프로판올-1-일인산염 86.8g(0.17몰)을 염화 2, 4, 6-트리메틸벤젠술포닐 57.7g(0.26몰)과 반응시킨 다음, 실시예 1에 따라 AZT 41.2g(0.154몰)과 반응시킨다. 실시예 1과 유사하게 얻어진 미정제 상태의 생성물(138g ; AZT에 대한 계산값의 “119%”)을 실시예 2와 유사하게 미정제 Ca염으로 전환시킨다. 수율 98.2g(AZT에 대한 계산의 83.2%).
[실시예 8]
[(3′-데옥시-3′-플루오로티미딘)-5′-인산-(3-도데실티오-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염의 제조]
실시예 1과 유사하게 3-도데실티오-2-데실옥시프로판올-1-일인산염 78.9g(0.159 몰)의 절대 피리딘 480ml를 염화 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐 72.55g(0.239 몰)의 존재하에 3′-데옥시-3′-플루오로티미딘(FLT) 35g(0.143 몰)과 반응시킨다. 측정된 중량 미정제 상태의 생성물 136g(FLT에 대해 130%). 미정제 생성물을 실시예 2와 유사하게 칼슘염으로서 침전시키고, 이 침전물을 실시예 3과 유사하게 유리산으로 전환시켜서 RP-18상의 예비 칼럼 크로마토그라피에 의해 정제하며 실시예 4+5와 유사하게 나트륨염으로 전환시킨다. 수율 74g(FLT에 대한 계산값의 69%), HPLC : 99.41 면적 %).
[실시예 9]
[(2,3′-데데옥시-이노신)-5′-인산 (3-도데실티오-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염의 제조]
실시예 6과 유사하게 3-도데실티오-2-데실옥시-프로판올-1-일인산염 15.8g(32 밀리몰)의 절대 피리딘 100ml를 염화 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐 14.5g(48 밀리몰)과 혼합하고, 4 시간 후에 그것을 2′,3′-디데옥시이노신(DDI) 6.77g(29 밀리몰)과 반응시킨다. 실시예 3 내지 5와 유사하게 미정제 생성물을 나트륨염으로 전환시킨다. 수율 13.04g(DDI)에 대한 계산의 61%), HPLC : 99.4 면적 %.
[실시예 10]
[(3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-[2,3-비스(운데실옥시)]프로필 에스테르 나트륨염의 제조]
실시예 1과 유사하게 2, 3 비스-(운데실옥시)프로판올-1-일인산염 15.8g(32 밀리몰)을 96ml의 절대 피리딘에 녹이고, 염화 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠술포닐 14.5g(48 밀리몰)의 존재하에 3′-아지도-3′-데옥시티미딘(AZT) 6.77g(29 밀리몰)과 반응시킨다. 실시예 3 내지 5와 유사하게 미정제 생성물을 나트륨염으로 전환시킨다. 수율 17.15g(AZT에 대한 계산의 77%), HPLC : 99.7 면적 %.
[실시예 11]
다음의 화합물들을 미정제 생성물로서 실시예 1과 유사하게 제조하고, 실시예 2와 유사하게 칼슘염으로써 분리하고, 실시예 3과 유사하게 예비 HPLC에 의하여 정제하며 실시예 5와 유사하게 나트륨염으로 전환시킨다 :
1. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-운데실머캅토-2-운데실옥시)프로필에스테르 나트륨염
녹는 점 218-222℃ 분해, Rf=0.55(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/물=5/3/2)
2. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-도데실옥시-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 205-211℃ 분해, Rf=0.60(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/물=5/3/2)
3. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-데실머캅토-2-도데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉206℃ 분해, Rf=0.24(이동 용매 : MeOH/H2O=8/2)
4. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 〉207℃ 분해, Rf=0.45(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/물=5/3/2)
5. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-헥사데실 에스테르 나트륨염
녹는 점 227-230℃ 분해, Rf=0.55(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/물=5/3/2)
6. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-테트라데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 155℃, Rf=0.30(이동 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=3/1)
7. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-도데실머캅토)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉200℃ 분해, Rf=0.20(이동 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=3/1)
8. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-도데실머캅토-2-도데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉170℃ 분해, Rf=0.25(이동 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=3/1)
9. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-데실머캅토-2-헥사데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 135℃ 분해, Rf=0.35(이동 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=3/1)
10. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(2-도데실옥시)데트라데실 에스테르 나트륨염
녹는 점 83℃, Rf=0.35(이동 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=3/1)
11. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-트리데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉190℃ 분해, Rf=0.20(이동 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=3/1)
12. (3′-데옥시-3′-아지도티미딘)-5′-인산-(3-도데실머캅토-2-옥틸옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉200℃ 분해, Rf=0.60(이동 용매 : 염화 메틸렌/메탄올/물=65/25/4)
13. (3′-데옥시-3′-아자도티미딘)-5′-인산-(3-운데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉200℃ 분해, Rf=0.25(이동 용매 : 아세트산 에틸/메탄올=3/1)
14. (3′-데옥시티미딘)-5′-인산-(3-도데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉175℃ 분해, Rf=0.45(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/물=5/3/2)
15. 티미딘-5′-인산-(3-도데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 251-254℃ 분해, Rf=0.45(이동 용매 : N-프로판올/H2O=9/1)
16. (6-머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드)-5′-인산(3-도데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉200℃ 분해, Rf=0.45(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/농축 암모니아/물=50/30/5/15)
17. (5-플루오로우리딘)-5′-인산-(3-도데실머캅토-2-데실옥시)프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉210℃ 분해, Rf=0.55(이동 용매 : 염화 메틸렌/메탄올/물=65/25/4)
18. (2′,3′-디데옥시시티딘)-5′-인산-(3-도데실머캅토-2-데실옥시)-프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 202-205℃ 분해, Rf=0.50(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/물=5/3/2)
19. (3-데옥시-3′-플루오로티미딘)-5′-인산-(3-운데실머캅토-2-운데실옥시)-프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉200℃ 분해, Rf=0.15(이동 용매 : CH2Cl2/MeOH=8/2)
20. (6-메틸머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드)-5′-인산-(3-도데실머캅토-2-데실옥시)-프로필 에스테르 나트륨염
녹는 점 〉170℃ 분해, Rf=0.22(이동 용매 : 이소프로판올/아세트산 부틸/물/농축 암모니아 50/30/15/5)
21. 2′-(9-{[(1-히드록시메틸)에톡시]메틸}구아닌)-인산-(3-도데실머캅토-2-데실옥시)-프로필 에스테르 나트륨염
Rf=0.73(이동 용매 : RP-8에 대해 H2O/MeOH 0.5/9.5),
Rf=0.30(이동 용매 : 실리카 젤에 대해 CH2Cl2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4)
22. 2′-[9-(에톡시메틸)구아닌]-인산-(3-도데실머캅토-2-데실옥시)-프로필 에스테르 나트륨염
Rf=0.77(이동 용매 : RP-8에 대해 H2O/MeOH 0.5/9.5),
Rf=0.35(이동 용매 : 실리카 겔에 대해 CH2Cl2/MeOH/H2O 6.5/2.5/0.4)
Claims (6)
- 비대칭 인산 이에스테르의 제조 방법으로서, [a] 입체 장애 염화 카르복실산 또는 염화 인산의 염화 아릴술폰산 및 유기 염기의 존재하에 화학식 1,[화학식 1][여기서 R1은 일반 화학식 4[화학식 4](여기서 A와 B는 동일하거나 또는 서로 다를 수 있으며 수소, C1-C18알킬, C1-C18알콕시, C1-C18알킬티오, C1-C18알킬술피닐 또는 C1-C18알킬술포닐을 나타냄)의 지방질 잔기를 나타내고 있는 것이거나 또는 R1이 한 번 또는 여러 차례 할로겐 C1-C6알콕시, C1-C6알킬머캅토로 치환될 수 있는 10-20개의 탄소 원자를 가진 직선-사슬형 혹은 가지가 있는 형의, 포화 또는 불포화 알킬 사슬을 나타냄]의 인산 에스테르를 화학식 2[화학식 2](여기서 R2는 유기 잔기를 나타냄)의 화합물과 축합시키고, [b] 형성되는 인산 이에스테르를 알킬리-토류 이온-함유 용액의 첨가에 의해 녹기가 어려운 염으로 침전시켜서 분리하고, [c] 상기의 녹기 어려운 염을 물과 혼화되지 않는 유기 용매 및 묽은 미네랄산 수용액의 현탁액에 의해 유기 용매 중의 유리산으로 분리하고, [d] 단계들 [a]-[c] 이후에 얻어진 미정제 상태의 생성물을 예비 크로마토그라피에 의해서 정제하고, [e] 이어서 유리산으로 얻어진 화합물을 생리학적으로 허용되는 원하는 염으로 전환시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 알칼리-토류 이온-함유 용액은 칼슘 이온을 함유하는 용액인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 염화 벤젠-, 염화 톨루엔-, 염화 2, 4, 6-트리메틸벤젠-, 염화 2,6-디메틸벤젠-, 염화 2, 4, 6-트리이소프로필벤젠- 또는 염화 2,6-디이소프로필벤젠-술폰산을 상기의 염화 아릴술폰산으로서 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기의 인산 에스테르는 R1이 일반 화학식 4(여기서 A와 B는 서로 다르며 C10-C16알콕시와, C10-C16알킬티오를 나타냄)의 지방질 잔기를 나타내는 것을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 R2가 일반 화학식 5[화학식 5](여기서 R3은 수소, 할로겐 또는 히드록시기를 나타내고, R4, R5는 각각 수소를 나타내거나 또는 잔기들 R4와 R5중의 하나가 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 아미노기 또는 아지도기를 나타내며 뿐만 아니라 R3과 R4가 C-2′과 C-3′간의 결합을 더 나타낼 수가 있으며, R5′은 수소, 히드록시, 아지도, 아미노, 시아노 또는 할로겐을 나타냄)의 5′-누클레오시드 잔기를 나타내는 것이거나 또는 R2가 일반 화학식 5a[화학식 5a](여기서 R은 수소 원자를 나타내는 것이거나 또는 히드록시, 할로겐 또는 아지도로 치환되는 C1-C3알킬기를 나타냄)의 세코-누클레오시드 잔기를 나타내며 B는 다음의 화합물들 중의 하나를 표시하는 것임을 특징으로 하는 방법 :(여기서 R6은 수소, 할로겐으로 치환될 수가 있는 1-4개의 탄소 원자를 가진 알킬 사슬, 할로겐으로 치환될 수 있는 2-6개의 탄소 원자를 가진 알케닐 잔기 또는 알키닐 잔기일 수가 있으며 또는 할로겐일 수가 있음)(여기서 R7은 수소, 할로겐으로 치환될 수가 있는 1-4개의 탄소 원자를 가진 알킬 사슬일 수가 있으며 또는 할로겐일 수가 있음)(여기서 R8은 수소, 1-4개의 탄소 원자를 가진 알킬 사슬, 할로겐 또는 히드록시기 또는 아미노기일 수가 있음)(여기서 R9는 수소, 할로겐 또는 아미노기일 수가 있으며 R10은 수소, 할로겐, 머캅토, C1-C8알콕시, C1-C6알킬머캅토를 표시하거나 또는 아릴 잔기 또는 헤트아릴 잔기에서 하나 혹은 몇 개의 히드록시기, 메톡시기 또는 알킬기로 또는 할로겐으로 더 치환될 수 있는 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 히드록시기, C2-C6알킬기 및/또는 C3-C6시클로알킬기, 아릴기, 헤트아릴기, 아르알킬기 또는 헤트아릴알킬기로 일치환되거나 또는 이치환될 수가 있는 아미노기를 표시하거나 또는 모노알킬기 또는 디알킬기 또는 알콕시기로 치환될 수 있는 알릴기를 나타냄).
- 제5항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 R2가 3′-데옥시-3′아지도티미딘, 3′-데옥시-3′-플루오로티미딘, 5-플루오로우리딘, 6-머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드, 6-메틸머캅토푸린-9-β-D-리보푸라노시드, 9-{[(1-히드록시메틸)에톡시]메틸}구아닌 또는 9-(에톡시메틸)구아닌 잔기를 표시하는 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DEP4402492.4 | 1994-01-28 | ||
| DE4402492A DE4402492A1 (de) | 1994-01-28 | 1994-01-28 | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Phosphorsäurediestern |
| PCT/EP1995/000219 WO1995020596A1 (de) | 1994-01-28 | 1995-01-21 | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen phosphorsäurediestern |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100242357B1 true KR100242357B1 (ko) | 2000-02-01 |
Family
ID=6508875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019960704058A KR100242357B1 (ko) | 1994-01-28 | 1995-01-21 | 비대칭 인산 이에스테르의 제조 방법 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5734042A (ko) |
| EP (1) | EP0741740B1 (ko) |
| JP (1) | JP3609411B2 (ko) |
| KR (1) | KR100242357B1 (ko) |
| AT (1) | ATE178610T1 (ko) |
| AU (1) | AU1417195A (ko) |
| BR (1) | BR9506654A (ko) |
| CA (1) | CA2181474C (ko) |
| DE (2) | DE4402492A1 (ko) |
| DK (1) | DK0741740T3 (ko) |
| ES (1) | ES2132618T3 (ko) |
| FI (1) | FI115836B (ko) |
| HU (1) | HU222438B1 (ko) |
| PL (1) | PL179560B1 (ko) |
| SI (1) | SI9520031A (ko) |
| TW (1) | TW399059B (ko) |
| WO (1) | WO1995020596A1 (ko) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2239761T3 (es) * | 1994-11-12 | 2005-10-01 | Heidelberg Pharma Gmbh | Complejo de enzima que desdobla lipidos. |
| US7026469B2 (en) | 2000-10-19 | 2006-04-11 | Wake Forest University School Of Medicine | Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells |
| GB0608876D0 (en) | 2006-05-05 | 2006-06-14 | Medivir Ab | Combination therapy |
| WO2021198725A1 (de) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Chiracon Gmbh | Fosalvudin und fozivudintidoxil zur anwendung bei der behandlung der krankheit covid-19 und die verwendung von deren strukturvereinfachten derivaten |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5289681A (en) * | 1976-01-22 | 1977-07-27 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Preparation of aracytidine -5# phosphoric acid ester derivatives |
| JPS552601A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | Anti-tumor agent for non-injection use |
| JPS552602A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-10 | Yamasa Shoyu Co Ltd | 1-beta-d-arabinofranosylcytosine-5'-phosphoric acid oleyl ester |
| DD138213A1 (de) * | 1978-08-03 | 1979-10-17 | Hans Brachwitz | Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl(acyl)-3-chlor-3-desoxy-glycero-2-phosphorsaeure-omega-halogenalkylestern |
| EP0081386B1 (en) * | 1981-12-09 | 1985-05-29 | Teijin Limited | 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof |
| IT1238683B (it) * | 1990-02-09 | 1993-09-01 | Istituto Chemioterapico | Procedimento di preparazione di l-a-glicerilfosforil-d-myoinositolo e suoi sali da fosfatidi grezzi o parzialmente purificati |
| IT1240614B (it) * | 1990-03-30 | 1993-12-17 | Istituto Chemioterapico Italiano Fine Chimicals | Procedimento per la separazione dei principali componenti di una miscela di fosfolipidi grezzi deacilati |
| IT1254991B (it) * | 1992-06-24 | 1995-10-11 | Chemi Spa | Procedimento per la preparazione di glicerofosfolipidi |
| DE4226279A1 (de) * | 1992-08-08 | 1994-02-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Seco-Nucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
| DE4321978A1 (de) * | 1993-07-01 | 1995-01-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Liponucleotide von Desoxynucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel |
-
1994
- 1994-01-28 DE DE4402492A patent/DE4402492A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-21 JP JP51987395A patent/JP3609411B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-21 PL PL95315671A patent/PL179560B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 WO PCT/EP1995/000219 patent/WO1995020596A1/de active IP Right Grant
- 1995-01-21 CA CA002181474A patent/CA2181474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-21 SI SI9520031A patent/SI9520031A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 AU AU14171/95A patent/AU1417195A/en not_active Abandoned
- 1995-01-21 HU HU9602062A patent/HU222438B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 AT AT95905641T patent/ATE178610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 EP EP95905641A patent/EP0741740B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 ES ES95905641T patent/ES2132618T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 DK DK95905641T patent/DK0741740T3/da active
- 1995-01-21 KR KR1019960704058A patent/KR100242357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 DE DE59505592T patent/DE59505592D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-21 BR BR9506654A patent/BR9506654A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-01-21 US US08/682,571 patent/US5734042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-24 TW TW084100605A patent/TW399059B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-29 FI FI963005A patent/FI115836B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1995020596A1 (de) | 1995-08-03 |
| FI963005A0 (fi) | 1996-07-29 |
| TW399059B (en) | 2000-07-21 |
| CA2181474A1 (en) | 1995-08-03 |
| ES2132618T3 (es) | 1999-08-16 |
| ATE178610T1 (de) | 1999-04-15 |
| HUT74709A (en) | 1997-02-28 |
| EP0741740B1 (de) | 1999-04-07 |
| DE4402492A1 (de) | 1995-08-03 |
| HU222438B1 (hu) | 2003-07-28 |
| FI115836B (fi) | 2005-07-29 |
| JPH09508135A (ja) | 1997-08-19 |
| PL315671A1 (en) | 1996-11-25 |
| BR9506654A (pt) | 1997-09-16 |
| EP0741740A1 (de) | 1996-11-13 |
| FI963005A (fi) | 1996-07-29 |
| DE59505592D1 (de) | 1999-05-12 |
| DK0741740T3 (da) | 1999-10-18 |
| HU9602062D0 (en) | 1996-09-30 |
| US5734042A (en) | 1998-03-31 |
| CA2181474C (en) | 2008-04-29 |
| JP3609411B2 (ja) | 2005-01-12 |
| AU1417195A (en) | 1995-08-15 |
| SI9520031A (en) | 1997-04-30 |
| PL179560B1 (pl) | 2000-09-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3628324B2 (ja) | ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物 | |
| JP4531867B2 (ja) | 一定のジヌクレオチドおよび粘膜繊毛クリアランスおよび繊毛運動頻度のモジュレーターとしてのそれらの使用 | |
| JPH05507279A (ja) | グリセロールジ―およびトリホスフェート誘導体の合成 | |
| US5780617A (en) | Synthesis of liponucleotides | |
| US5484911A (en) | Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids | |
| US5849905A (en) | Biologically active phosphotriester-type nucleosides and methods for preparing same | |
| KR100242357B1 (ko) | 비대칭 인산 이에스테르의 제조 방법 | |
| US6372725B1 (en) | Specific lipid conjugates to nucleoside diphosphates and their use as drugs | |
| US5770725A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| WO1990006319A1 (en) | Antiviral dimers and trimers | |
| KR100243440B1 (ko) | 세코-누클레오시드의 리포누클레오티드, 이들의 제조방법 및 항바이러스제로서 이들을 사용하는 방법 | |
| Herdewijn et al. | Synthesis of Pyranose Nucleosides | |
| JP2796089B2 (ja) | リン脂質誘導体の製造法 | |
| US6020482A (en) | Phosphotriester type biologically active compounds | |
| AU647164B2 (en) | Synthesis of glycerol di- and triphosphate derivatives | |
| Harnden et al. | Synthesis and Properties of S-Phosphates of some antiviral Acyclonucleosides | |
| US6080734A (en) | Liponucleotides of seco-nucleosides, their production as well as their use as antiviral pharmaceutical agents | |
| Beier et al. | Nucleotides. Part LXXII: Synthesis of N‐Methylated Ribonucleosides for RNA Synthesis | |
| Team | Synthesis of 2 0, 3 0-Dideoxynucleoside Phosphoesters Using H-Phosphonate Chemistry on Soluble Polymer Support | |
| JPH0714958B2 (ja) | プリンヌクレオシド誘導体 | |
| Xiao et al. | A Convenient Route to Symmetric Phosphate, Phosphorothioate, and Phosphoroselenoate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| G170 | Re-publication after modification of scope of protection [patent] | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20091008 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |