JPH0714958B2 - プリンヌクレオシド誘導体 - Google Patents
プリンヌクレオシド誘導体Info
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- JPH0714958B2 JPH0714958B2 JP18365887A JP18365887A JPH0714958B2 JP H0714958 B2 JPH0714958 B2 JP H0714958B2 JP 18365887 A JP18365887 A JP 18365887A JP 18365887 A JP18365887 A JP 18365887A JP H0714958 B2 JPH0714958 B2 JP H0714958B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はプリンヌクレオシド誘導体に関するものであ
る。
る。
ヌクレオシドやヌクレオチドをはじめとする核酸類縁物
質は、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗して細胞
の発育，増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、
またRNA合成阻害剤として、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤を
はじめとする医薬、農薬その他の用途に広く用いられて
おり、たとえば２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロ
アデノシン誘導体（特開昭59−175498号公報参照）、３
−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシド
誘導体（J.A.Wright他、Carbohydrate Research.,18,34
5（1971））、３′−デオキシ−フルオロアデノシン
（特開昭62−81397号公報参照）、３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジン（P.Langen他、Pure＆Appl.Che
m.,27,2463（1971））などが知られている。
質は、悪性腫瘍細胞などの必須代謝物質と拮抗して細胞
の発育，増殖を抑制するいわゆる代謝拮抗物質として、
またRNA合成阻害剤として、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤を
はじめとする医薬、農薬その他の用途に広く用いられて
おり、たとえば２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロ
アデノシン誘導体（特開昭59−175498号公報参照）、３
−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−キシロフラノシド
誘導体（J.A.Wright他、Carbohydrate Research.,18,34
5（1971））、３′−デオキシ−フルオロアデノシン
（特開昭62−81397号公報参照）、３′−デオキシ−
３′−フルオロチミジン（P.Langen他、Pure＆Appl.Che
m.,27,2463（1971））などが知られている。
このように含フッ素糖を有するヌクレオシドは抗腫瘍剤
や抗ウイルス剤として近年特に注目されている。それは
フッ素原子が水酸基と比較して電子等価性を有し、水酸
基に比較して炭素原子に対する結合力が極めて大きく、
不活性で、しかも水酸基に近似した原子サイズを有して
いるからである。従って水酸基をフッ素原子に置換する
と代謝拮抗作用などの面で優れた効果を期待しうる。
や抗ウイルス剤として近年特に注目されている。それは
フッ素原子が水酸基と比較して電子等価性を有し、水酸
基に比較して炭素原子に対する結合力が極めて大きく、
不活性で、しかも水酸基に近似した原子サイズを有して
いるからである。従って水酸基をフッ素原子に置換する
と代謝拮抗作用などの面で優れた効果を期待しうる。
しかしながら、２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロ
アデノシン誘導体であっては本来水酸基の存在しなかっ
た位置にもフッ素原子が存在し、３−デオキシ−３−フ
ルオロ−β−Ｄ−キシロフラノキシド誘導体にあって
は、リボースの形をとっていないなど、上記公知の含フ
ッ素糖はリボースや２−デオキシリボースの水酸基の立
体的位置のみにフッ素原子が置換されていないことがあ
る。従って、ヌクレオシドの構成単位であるリボースや
２−デオキシリボースが応用範囲が広いことがわかる。
アデノシン誘導体であっては本来水酸基の存在しなかっ
た位置にもフッ素原子が存在し、３−デオキシ−３−フ
ルオロ−β−Ｄ−キシロフラノキシド誘導体にあって
は、リボースの形をとっていないなど、上記公知の含フ
ッ素糖はリボースや２−デオキシリボースの水酸基の立
体的位置のみにフッ素原子が置換されていないことがあ
る。従って、ヌクレオシドの構成単位であるリボースや
２−デオキシリボースが応用範囲が広いことがわかる。
本発明者は、先にリボースの３位の水酸基の立体的位置
にフッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な
３′−デオキシ−３−フルオロヌクレオシドを見出すに
至っている（前記特開昭62−81397号公報参照）。本発
明では、上記化合物の薬効を増強すべく鋭意検討を重ね
た結果、６位あるいは場合によって２位に置換基を有す
るヌクレオシド誘導体を見い出すに至った。本発明はこ
のプリンヌクレオシド誘導体に関する下記の発明であ
る。
にフッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な
３′−デオキシ−３−フルオロヌクレオシドを見出すに
至っている（前記特開昭62−81397号公報参照）。本発
明では、上記化合物の薬効を増強すべく鋭意検討を重ね
た結果、６位あるいは場合によって２位に置換基を有す
るヌクレオシド誘導体を見い出すに至った。本発明はこ
のプリンヌクレオシド誘導体に関する下記の発明であ
る。
下記式［Ｉ］で表わされる３′−デオキシ−３′−フル
オロプリンヌクレオシド誘導体。
オロプリンヌクレオシド誘導体。
ただし、X:ハロゲン原子、 −NHCOR3,−SR4,−OR5,あるいはＹがハロゲン原子の場
合−NH2 Y:水素原子、あるいはハロゲン原子 R1,R3,R4:水素原子あるいは置換基を有していてもよい
炭化水素基 R2,R5:置換基を有していてもよい炭化水素基 上記式［Ｉ］において６位の置換基Ｘは上記した種々の
ものを採用しうる。Ｘがハロゲンの場合、それはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子から選ば
れ、特にフッ素原子と塩素原子が好ましい。また、Ｘが
塩素原子、臭素原子、あるいはヨウ素原子である化合物
は、Ｘがハロゲン以外の上記した基に変換するための中
間体として有用である。Ｘがアミノ基の誘導体である場
合、それは上記のように２級アミノ基、３級アミノ基、
およびアシルアミノ基である。２級アミノ基および３級
アミノ基 の場合、R1は水素原子あるいは置換基を有していてもよ
い炭化水素基であり、R2はR1と同一かあるいは異る置換
基を有していてもよい炭化水素基である。炭化水素基と
しては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、
アルアルキル基があり、特に炭素数１〜24のアルキル
基、炭素数４〜８のシクロアルキル基、フェニル基、ベ
ンジル基などが好ましい。シクロアルキル基、アリール
基、ベンジル基などはアルキル基置換基を有していても
よい。また、これら炭化水素基には水酸基、アルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基，ハロゲン、その他の置
換基を有していてもよい。Ｘは、さらに−NHCOR3で表わ
されるアシルアミノ基であってもよい。R3は、R1やR2と
同様の置換基を有していてもよい炭化水素基であり、好
ましい炭化水素基も上記と同様である。
合−NH2 Y:水素原子、あるいはハロゲン原子 R1,R3,R4:水素原子あるいは置換基を有していてもよい
炭化水素基 R2,R5:置換基を有していてもよい炭化水素基 上記式［Ｉ］において６位の置換基Ｘは上記した種々の
ものを採用しうる。Ｘがハロゲンの場合、それはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子から選ば
れ、特にフッ素原子と塩素原子が好ましい。また、Ｘが
塩素原子、臭素原子、あるいはヨウ素原子である化合物
は、Ｘがハロゲン以外の上記した基に変換するための中
間体として有用である。Ｘがアミノ基の誘導体である場
合、それは上記のように２級アミノ基、３級アミノ基、
およびアシルアミノ基である。２級アミノ基および３級
アミノ基 の場合、R1は水素原子あるいは置換基を有していてもよ
い炭化水素基であり、R2はR1と同一かあるいは異る置換
基を有していてもよい炭化水素基である。炭化水素基と
しては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、
アルアルキル基があり、特に炭素数１〜24のアルキル
基、炭素数４〜８のシクロアルキル基、フェニル基、ベ
ンジル基などが好ましい。シクロアルキル基、アリール
基、ベンジル基などはアルキル基置換基を有していても
よい。また、これら炭化水素基には水酸基、アルコキシ
基、アシル基、アシルオキシ基，ハロゲン、その他の置
換基を有していてもよい。Ｘは、さらに−NHCOR3で表わ
されるアシルアミノ基であってもよい。R3は、R1やR2と
同様の置換基を有していてもよい炭化水素基であり、好
ましい炭化水素基も上記と同様である。
Ｘはさらに、−SR4や−OR5表わされる基であってもよ
い。R4は水素原子あるいは置換基を有していてもよい炭
化水素基であり、R5は置換基を有していてもよい炭化水
素基である。炭化水素基としては、前記R1やR2と同様の
炭化水素基であり、好ましい炭化水素基も前記と同様で
ある。
い。R4は水素原子あるいは置換基を有していてもよい炭
化水素基であり、R5は置換基を有していてもよい炭化水
素基である。炭化水素基としては、前記R1やR2と同様の
炭化水素基であり、好ましい炭化水素基も前記と同様で
ある。
後述Ｙがハロゲンである場合、Ｘは１級アミノ基（−NH
2）であってもよい。しかし、より好ましくはＹがハロ
ゲンである場合であっても、Ｘは１級アミノ基以外の前
記の基である。
2）であってもよい。しかし、より好ましくはＹがハロ
ゲンである場合であっても、Ｘは１級アミノ基以外の前
記の基である。
Ｙは水素原子であるかハロゲンであり、ハロゲンとして
は前記４種が適当であり、特にフッ素と塩素が好まし
い。特に好ましいＹは水素原子である。
は前記４種が適当であり、特にフッ素と塩素が好まし
い。特に好ましいＹは水素原子である。
上記のような炭化水素基、および置換基を有する炭化水
素基としては、たとえば下記のような基が適当である
が、本発明においてはこれらに限られるものではない。
素基としては、たとえば下記のような基が適当である
が、本発明においてはこれらに限られるものではない。
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデ
シル基、オクタデシル基、アイコシル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ヒドロキ
シメチル基、β−ヒドロキシエチル基、γ−ヒドロキシ
プロピル基、フェニル基、ベンジル基。
基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデ
シル基、オクタデシル基、アイコシル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、ヒドロキ
シメチル基、β−ヒドロキシエチル基、γ−ヒドロキシ
プロピル基、フェニル基、ベンジル基。
本発明の化合物は、種々の方法で合成することができ
る。たとえば、前記特開昭62−81397号公報記載の３−
デオキシ−３−フルオロリボフラノース誘導体や３′−
デオキシ−３′−フルオロアデノシンより合成される。
たとえば、３−デオキシ−３−フルオロリボフラノシル
ハライドや１位の水酸基がアシル化された３−デオキシ
−３−フルオロリボフラノースと２−あるいは2,6−置
換プリン誘導体より、公知のグリコシル化により本発明
の化合物を合成することができる。フラノシルハライド
を用いたグリコシル化方法としては、たとえばメルクリ
法、シアン化水銀法、Hilbert−Johnson法、Robins法
（J.Am.Chem.Soc,106,6379（1984））などを用いること
ができ、アシル化物を用いたグリコシル化方法として
は、溶融法、シリル化塩基−ルイス酸法などを用いるこ
とができる。
る。たとえば、前記特開昭62−81397号公報記載の３−
デオキシ−３−フルオロリボフラノース誘導体や３′−
デオキシ−３′−フルオロアデノシンより合成される。
たとえば、３−デオキシ−３−フルオロリボフラノシル
ハライドや１位の水酸基がアシル化された３−デオキシ
−３−フルオロリボフラノースと２−あるいは2,6−置
換プリン誘導体より、公知のグリコシル化により本発明
の化合物を合成することができる。フラノシルハライド
を用いたグリコシル化方法としては、たとえばメルクリ
法、シアン化水銀法、Hilbert−Johnson法、Robins法
（J.Am.Chem.Soc,106,6379（1984））などを用いること
ができ、アシル化物を用いたグリコシル化方法として
は、溶融法、シリル化塩基−ルイス酸法などを用いるこ
とができる。
３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシンなどのプリ
ンヌクレオシドよりその６位あるいは2,6−位に置換基
を導入する方法としては、該アデノシンの６位をアルキ
ル基やアシル基で修飾する方法、６位のアミノ基を水酸
基に変える方法、およびさらに６位の水酸基をハロゲン
に変え、またさらに該ハロゲンをメトカブト体やアルキ
ルアミノ体に変える方法などを用いることができる。具
体的に、たとえば、上記アデノシンにアデノシンデアミ
ナーゼを作用させて６−OH体に変え、他の水酸基を適宜
保護して６−OH体をN,N−ジメチルアニリンなどの塩基
の存在下、オキシ塩化リンを反応させて６−クロロ体に
変えることができる。また、６−クロロ体に、硫化水素
やチオールを反応させてメトカプト体に、アルキルアミ
ンを反応させてアルキルアミノ体に、ジアルキルアミン
を反応させてジアルキルアミノ体に変えることができ
る。
ンヌクレオシドよりその６位あるいは2,6−位に置換基
を導入する方法としては、該アデノシンの６位をアルキ
ル基やアシル基で修飾する方法、６位のアミノ基を水酸
基に変える方法、およびさらに６位の水酸基をハロゲン
に変え、またさらに該ハロゲンをメトカブト体やアルキ
ルアミノ体に変える方法などを用いることができる。具
体的に、たとえば、上記アデノシンにアデノシンデアミ
ナーゼを作用させて６−OH体に変え、他の水酸基を適宜
保護して６−OH体をN,N−ジメチルアニリンなどの塩基
の存在下、オキシ塩化リンを反応させて６−クロロ体に
変えることができる。また、６−クロロ体に、硫化水素
やチオールを反応させてメトカプト体に、アルキルアミ
ンを反応させてアルキルアミノ体に、ジアルキルアミン
を反応させてジアルキルアミノ体に変えることができ
る。
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例の化合物のみに限定されるものではな
い。
明はこれら実施例の化合物のみに限定されるものではな
い。
参考例 ３′−デオキシ−３′−フルオロイノシン ３′−デオキシ−３′−フルオロ−アデノシン（46mg,1
84μmol）にBovine Adenosine deaminase（9mg,8U）、1
M Tris緩衝液（pH7.5,460μ）を加え、水を加えて全
量を4.6mlとし、33℃で２時間放置した。
84μmol）にBovine Adenosine deaminase（9mg,8U）、1
M Tris緩衝液（pH7.5,460μ）を加え、水を加えて全
量を4.6mlとし、33℃で２時間放置した。
反応液はゲル濾過（Sephadex G−15,1.3×26.5cm,50mA
TEAA 緩衝液pH7.0）した後に減圧下濃縮し、Ｃ−18シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。（46m
g,99.3％）針状晶（m.p.220.2〜222.3℃）。1 H−NMR（DMSO−d6）： δ8.33ppm（S,1H）,8.08ppm（S,1H）， 5.91ppm（d,1H）,3.61ppm（bm,2H）。19 F−NMR（DMSO−d6 CCl3F基準）： −193.26ppm（ddd,J＝26.8,28.4,56.6Hz）。
TEAA 緩衝液pH7.0）した後に減圧下濃縮し、Ｃ−18シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。（46m
g,99.3％）針状晶（m.p.220.2〜222.3℃）。1 H−NMR（DMSO−d6）： δ8.33ppm（S,1H）,8.08ppm（S,1H）， 5.91ppm（d,1H）,3.61ppm（bm,2H）。19 F−NMR（DMSO−d6 CCl3F基準）： −193.26ppm（ddd,J＝26.8,28.4,56.6Hz）。
３′−デオキシ−３′−フルオロ−２′,5′−Ｏ−ジ
アセチルイノシン ３′−デオキシ−３′−フルオロ−イノシン1.5gを無水
ピリジン（20ml）に溶解し、DMAP（200mg）、Ac2O（2m
l）を加え室温で一晩撹拌した。
アセチルイノシン ３′−デオキシ−３′−フルオロ−イノシン1.5gを無水
ピリジン（20ml）に溶解し、DMAP（200mg）、Ac2O（2m
l）を加え室温で一晩撹拌した。
反応液は氷水を加えた後に酢酸エチル−0.5Mリン酸−カ
リウム溶液で抽出し、AcOEt層を乾燥後減圧下濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。
リウム溶液で抽出し、AcOEt層を乾燥後減圧下濃縮し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
た。
９−（３−デオキシ−３−フルオロ−2,5−Ｏ−ジア
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル−６−クロロプリン ２′,5′−ジアセチル−３′−フルオロイノシン（48m
g,136μmol）をオキシ塩化リン（1ml）に溶解し、N,N−
ジメチルアニリン（0.1ml）を加え、1.5時間加熱還流し
た。反応液は減圧下濃縮した後に酢酸エチルエステルに
溶解し、飽和重曹水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、表掲化合物を（42m
g,112μmol,82.6％）得た。
セチル−β−Ｄ−リボフラノシル−６−クロロプリン ２′,5′−ジアセチル−３′−フルオロイノシン（48m
g,136μmol）をオキシ塩化リン（1ml）に溶解し、N,N−
ジメチルアニリン（0.1ml）を加え、1.5時間加熱還流し
た。反応液は減圧下濃縮した後に酢酸エチルエステルに
溶解し、飽和重曹水で洗浄した。酢酸エチル層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、表掲化合物を（42m
g,112μmol,82.6％）得た。
実施例１ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−クロロプリン［式［Ｉ］においてＸが塩
素原子、Ｙが水素原子である化合物］の合成 参考例で合成した９−（３−デオキシ−３−フルオロ−
2,5−Ｏ−ジアセチル−β−リボフラノシル）−６−ク
ロロプリン（7mg,19μmol）に濃アンモニア水（4ml）を
加え、室温で10時間撹拌した。反応液は減圧下濃縮した
後にＣ−18シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表掲化合物を（5.1mg,18μmol,94.0％）得た。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.28ppm（ddd,J＝25.9,27.8,51.8Hz）。
ノシル）−６−クロロプリン［式［Ｉ］においてＸが塩
素原子、Ｙが水素原子である化合物］の合成 参考例で合成した９−（３−デオキシ−３−フルオロ−
2,5−Ｏ−ジアセチル−β−リボフラノシル）−６−ク
ロロプリン（7mg,19μmol）に濃アンモニア水（4ml）を
加え、室温で10時間撹拌した。反応液は減圧下濃縮した
後にＣ−18シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表掲化合物を（5.1mg,18μmol,94.0％）得た。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.28ppm（ddd,J＝25.9,27.8,51.8Hz）。
実施例２ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−メルカプトプリン［式［Ｉ］においてＸ
がメルカプト基、Ｙが水素原子である化合物］の合成 実施例１で得た生成物（20mg,5μmol）に1Mナトリウム
メトキシドメタノール溶液に０℃で硫化水素を飽和した
ものを3ml加え、70℃で10時間放置した。反応液は減圧
下留去し、残渣を酢酸で中和した後にＣ−18シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、表掲化合物を（1
3.4mg,53μmol,98.9％）得た。1 H−NMR（D2O）： δ3.98ppm（d,2H）,4.57−6.70ppm（m,3H）， 6.26ppm（d.1H,J＝7.7Hz）,8.38ppm（S,1H）， 8.51ppm（s,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.51ppm（ddd,J＝24.9,27.8,54.0Hz）。
ノシル）−６−メルカプトプリン［式［Ｉ］においてＸ
がメルカプト基、Ｙが水素原子である化合物］の合成 実施例１で得た生成物（20mg,5μmol）に1Mナトリウム
メトキシドメタノール溶液に０℃で硫化水素を飽和した
ものを3ml加え、70℃で10時間放置した。反応液は減圧
下留去し、残渣を酢酸で中和した後にＣ−18シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、表掲化合物を（1
3.4mg,53μmol,98.9％）得た。1 H−NMR（D2O）： δ3.98ppm（d,2H）,4.57−6.70ppm（m,3H）， 6.26ppm（d.1H,J＝7.7Hz）,8.38ppm（S,1H）， 8.51ppm（s,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.51ppm（ddd,J＝24.9,27.8,54.0Hz）。
実施例３ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−メチルチオプリン［式［Ｉ］においてＸ
がメチルチオ基であり、Ｙが水素原子である化合物］の
合成 実施例２で得た生成物（5.4mg,22μmol）にメタノール
（200μｌ）、ナトリウムメトキシド（f:5.19,11μｌ）
を加え、撹拌下ヨウ化メチル（11μｌ）を滴下し室温で
30分間撹拌した。反応液は減圧下留去後酢酸で中和し、
Ｃ−18シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
表掲化合物を（3.3mg,12.5μmol,57.9％）得た。
ノシル）−６−メチルチオプリン［式［Ｉ］においてＸ
がメチルチオ基であり、Ｙが水素原子である化合物］の
合成 実施例２で得た生成物（5.4mg,22μmol）にメタノール
（200μｌ）、ナトリウムメトキシド（f:5.19,11μｌ）
を加え、撹拌下ヨウ化メチル（11μｌ）を滴下し室温で
30分間撹拌した。反応液は減圧下留去後酢酸で中和し、
Ｃ−18シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
表掲化合物を（3.3mg,12.5μmol,57.9％）得た。
実施例４ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−メチルアミノプリン［式［Ｉ］において
Ｘがメチルアミノ基であり、Ｙが水素原子である化合
物］の合成参考例で得た生成物（10mg,26.8μmol）に
40％メチルアミンメタノール溶液（5ml）を加え、100℃
で10時間放置した。反応液は減圧留去し、残渣に氷水下
で2N−NaOH（1ml）を加え１時間撹拌し、酢酸で中和し
た後Ｃ−18シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表掲化合物を（1.8mg,7.3μmol,27.1％）得た。1 H−NMR（D2O）： δ3.20ppm（s,3H）,4.07ppm（m,2H）， 4.62−5.80ppm（m,3H）， 6.30ppm（d,1H,J＝7.7Hz）,8.39ppm（s,1H）， 8.58ppm（s,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.51ppm（ddd,J＝25.9,28.3,53.7Hz）。
ノシル）−６−メチルアミノプリン［式［Ｉ］において
Ｘがメチルアミノ基であり、Ｙが水素原子である化合
物］の合成参考例で得た生成物（10mg,26.8μmol）に
40％メチルアミンメタノール溶液（5ml）を加え、100℃
で10時間放置した。反応液は減圧留去し、残渣に氷水下
で2N−NaOH（1ml）を加え１時間撹拌し、酢酸で中和し
た後Ｃ−18シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、表掲化合物を（1.8mg,7.3μmol,27.1％）得た。1 H−NMR（D2O）： δ3.20ppm（s,3H）,4.07ppm（m,2H）， 4.62−5.80ppm（m,3H）， 6.30ppm（d,1H,J＝7.7Hz）,8.39ppm（s,1H）， 8.58ppm（s,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.51ppm（ddd,J＝25.9,28.3,53.7Hz）。
実施例５ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−６−ジメチルアミノプリン［式［Ｉ］におい
てＸがジメチルアミノ基であり、Ｙが水素原子である化
合物］の合成 メチルアミンの代りにジメチルアミンを用い、実施例４
と同様に操作し表掲化合物を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）： δ3.31（s,6H）,4.05（m,2H）,4.51−5.59（m,3H）， 6.28（m,1H）,8.25（s,1H）,8.54（s,1H）。19 F−NMR（DMSO−d6,CCl3F基準）： −195.8（ddd,J＝25.3,28.7,53.6Hz）。
ノシル）−６−ジメチルアミノプリン［式［Ｉ］におい
てＸがジメチルアミノ基であり、Ｙが水素原子である化
合物］の合成 メチルアミンの代りにジメチルアミンを用い、実施例４
と同様に操作し表掲化合物を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）： δ3.31（s,6H）,4.05（m,2H）,4.51−5.59（m,3H）， 6.28（m,1H）,8.25（s,1H）,8.54（s,1H）。19 F−NMR（DMSO−d6,CCl3F基準）： −195.8（ddd,J＝25.3,28.7,53.6Hz）。
実施例６ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−2,6−ジクロロプリン［式［Ｉ］においてＸ
とＹがいずれも塩素原子である化合物］の合成 特開昭62−813971号公報記載の３−デオキシ−３−フル
オロ−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体より常法により３
−デオキシ−３−フルオロ−2,5−ジベンゾイル−β−
Ｄ−リボフラノシルアセタートを製造し、この2.1g（5.
25mmol）に2,6−ジクロロプリン1.0g（5.3mmol）を加
え、減圧下135℃に加熱する。10分後放冷し、ｐ−トル
エンスルホン酸31mgを加え、減圧下、140℃で30分加熱
した。反応混合物をクロロホルムに懸濁させ、飽和炭酸
水素ナトリウム水を加え、クロロホルム抽出した。カラ
ムクロマトグラフ精製（トルエン−酢酸エチル＝20/1→
10/1）し、９−（３−デオキシ−３−フルオロ−2,5−
Ｏ−ジベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−2,6−
ジクロロプリン1.68g（収率60％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）： δ3.8−7.0（m,6H）,7.0−8.2（m,11H）， 8.26（s,1H）。19 F−NMR（CDCl3,CCl3F基準）： −198.6（ddd,J＝18.5,24.9,53.2Hz）。
ノシル）−2,6−ジクロロプリン［式［Ｉ］においてＸ
とＹがいずれも塩素原子である化合物］の合成 特開昭62−813971号公報記載の３−デオキシ−３−フル
オロ−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体より常法により３
−デオキシ−３−フルオロ−2,5−ジベンゾイル−β−
Ｄ−リボフラノシルアセタートを製造し、この2.1g（5.
25mmol）に2,6−ジクロロプリン1.0g（5.3mmol）を加
え、減圧下135℃に加熱する。10分後放冷し、ｐ−トル
エンスルホン酸31mgを加え、減圧下、140℃で30分加熱
した。反応混合物をクロロホルムに懸濁させ、飽和炭酸
水素ナトリウム水を加え、クロロホルム抽出した。カラ
ムクロマトグラフ精製（トルエン−酢酸エチル＝20/1→
10/1）し、９−（３−デオキシ−３−フルオロ−2,5−
Ｏ−ジベンゾイル−β−Ｄ−リボフラノシル）−2,6−
ジクロロプリン1.68g（収率60％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）： δ3.8−7.0（m,6H）,7.0−8.2（m,11H）， 8.26（s,1H）。19 F−NMR（CDCl3,CCl3F基準）： −198.6（ddd,J＝18.5,24.9,53.2Hz）。
次いで合成したジベンゾイル体24mg（0.045mmol）をピ
リジン（0.5ml）に溶解し、28％アンモニア水（3ml）を
加え12時間、室温で撹拌した。トリエチルアミン−酢酸
緩衝液を用い、Ｃ−18シリカゲルカラムで精製し、表掲
化合物6mgを得た。1 H−NMR（acetone−d6）： δ3.86（d,J＝3.6Hz,2H）,4.0−4.8（m,4H）， 6.55（d,J＝4.3Hz,1H）,7.2（br s,1H）， 7.7（br s,1H）,8.34（s,1H）。1 H−NMR（acetone−d6,CCl3F基準）： −193.2（dt,J＝55.1,24.4Hz）。
リジン（0.5ml）に溶解し、28％アンモニア水（3ml）を
加え12時間、室温で撹拌した。トリエチルアミン−酢酸
緩衝液を用い、Ｃ−18シリカゲルカラムで精製し、表掲
化合物6mgを得た。1 H−NMR（acetone−d6）： δ3.86（d,J＝3.6Hz,2H）,4.0−4.8（m,4H）， 6.55（d,J＝4.3Hz,1H）,7.2（br s,1H）， 7.7（br s,1H）,8.34（s,1H）。1 H−NMR（acetone−d6,CCl3F基準）： −193.2（dt,J＝55.1,24.4Hz）。
実施例７ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−２−クロロ−６−アミノプリン［式［Ｉ］に
おいてＸがアミノ基であり、Ｙが塩素原子である化合
物］の合成 実施例６で製造したジクロロ体388mg（0.7mmol）にアン
モニアの飽和メタノール溶液5mlを加え100℃で10時間放
置した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＣ−18シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し表掲化合物を136mg
（0.5mmol）得た。1 H−NMR（D2O）： δ4.20（bd,2H）,4.5−5.7（m,3H）.6.17（d,1H）， 7.61（s,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −195.7（ddd,J＝25.4,28.3,54.2Hz）。
ノシル）−２−クロロ−６−アミノプリン［式［Ｉ］に
おいてＸがアミノ基であり、Ｙが塩素原子である化合
物］の合成 実施例６で製造したジクロロ体388mg（0.7mmol）にアン
モニアの飽和メタノール溶液5mlを加え100℃で10時間放
置した。溶媒を減圧下留去し、残渣をＣ−18シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し表掲化合物を136mg
（0.5mmol）得た。1 H−NMR（D2O）： δ4.20（bd,2H）,4.5−5.7（m,3H）.6.17（d,1H）， 7.61（s,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −195.7（ddd,J＝25.4,28.3,54.2Hz）。
実施例８ ９−（３−デオキシ−３−フルオロ−β−Ｄ−リボフラ
ノシル）−２−クロロ−６−メチルアミノプリン［式
［Ｉ］においてＸがメチルアミノ基であり、Ｙが塩素原
子である化合物］の合成 アンモニアの代りにメチルアミンを用い、実施例７と同
様に操作し、表掲化合物を得た。1 H−NMR（D2O）： δ3.00（s,3H）,3.98（m,2H）,4.45−5.62（m,3H）， 6.15（bd,J＝7.8,1H）,7.55（S,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.4（ddd,J＝24.4,28.3,51.3Hz）。
ノシル）−２−クロロ−６−メチルアミノプリン［式
［Ｉ］においてＸがメチルアミノ基であり、Ｙが塩素原
子である化合物］の合成 アンモニアの代りにメチルアミンを用い、実施例７と同
様に操作し、表掲化合物を得た。1 H−NMR（D2O）： δ3.00（s,3H）,3.98（m,2H）,4.45−5.62（m,3H）， 6.15（bd,J＝7.8,1H）,7.55（S,1H）。19 F−NMR（D2O,CCl3F基準）： −196.4（ddd,J＝24.4,28.3,51.3Hz）。
実施例９ ３′−デオキシ−３′−フルオロ−N6−パルミトイルア
デノシン［式［Ｉ］においてＸがパルミトイルアミノ基
であり、Ｙが水素原子である化合物］の合成 ３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシン38.8mg（0.
14mmol）をピリジン（1ml）に溶解し、パルミトイルク
ロリド190mg（0.7mmol）を加え12時間反応させた。反応
混合物からピリジンを留去し、エタノール（1ml）に溶
解し、2N−水酸化ナトリウム溶液（1ml）−ピリジン
（0.5ml）を加え、１時間反応させた。反応混合物をア
ンバーライトCG−120（H+型）を通し、さらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ（クロロホルム−メタノール＝
20/1）精製し、表掲化合物（26mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）： δ0.84（Ｊ＝7.2Hz）,1.24（m,26H）， 2.1−2.4（m,2H）,4.0−5.1（m,5H）， 8.21（s,1H）,8.64（s,1H）。19 F−NMR（CDCl3,CCl3F基準）： −190.7（dt,J＝28.3,53.7）。
デノシン［式［Ｉ］においてＸがパルミトイルアミノ基
であり、Ｙが水素原子である化合物］の合成 ３′−デオキシ−３′−フルオロアデノシン38.8mg（0.
14mmol）をピリジン（1ml）に溶解し、パルミトイルク
ロリド190mg（0.7mmol）を加え12時間反応させた。反応
混合物からピリジンを留去し、エタノール（1ml）に溶
解し、2N−水酸化ナトリウム溶液（1ml）−ピリジン
（0.5ml）を加え、１時間反応させた。反応混合物をア
ンバーライトCG−120（H+型）を通し、さらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ（クロロホルム−メタノール＝
20/1）精製し、表掲化合物（26mg）を得た。1 H−NMR（CDCl3）： δ0.84（Ｊ＝7.2Hz）,1.24（m,26H）， 2.1−2.4（m,2H）,4.0−5.1（m,5H）， 8.21（s,1H）,8.64（s,1H）。19 F−NMR（CDCl3,CCl3F基準）： −190.7（dt,J＝28.3,53.7）。
Claims (1)
- 【請求項１】下記式［Ｉ］で表わされる３′−デオキシ
−３′−フルオロプリンヌクレオシド誘導体。 ただし、X:ハロゲン原子、 −NHCOR3,−SR4,−OR5,あるいはＹがハロゲン原子の場
合−NH2 Y:水素原子、あるいはハロゲン原子 R1,R3,R4:水素原子あるいは置換基を有していてもよい
炭化水素基 R2,R5:置換基を有していてもよい炭化水素基
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18365887A JPH0714958B2 (ja) | 1987-07-24 | 1987-07-24 | プリンヌクレオシド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18365887A JPH0714958B2 (ja) | 1987-07-24 | 1987-07-24 | プリンヌクレオシド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6429394A JPS6429394A (en) | 1989-01-31 |
| JPH0714958B2 true JPH0714958B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=16139663
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18365887A Expired - Fee Related JPH0714958B2 (ja) | 1987-07-24 | 1987-07-24 | プリンヌクレオシド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0714958B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0667940B2 (ja) * | 1989-03-30 | 1994-08-31 | 日本製紙株式会社 | ２’，３’‐ジデオキシプリンヌクレオシド類の製造方法 |
| CN103819524B (zh) * | 2014-03-04 | 2016-04-13 | 郑州格然林医药科技有限公司 | 3’-氟取代嘌呤核苷类似物、其制备方法及其应用 |
-
1987
- 1987-07-24 JP JP18365887A patent/JPH0714958B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6429394A (en) | 1989-01-31 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |