TW399059B - Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters - Google Patents

Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters Download PDF

Info

Publication number
TW399059B
TW399059B TW084100605A TW84100605A TW399059B TW 399059 B TW399059 B TW 399059B TW 084100605 A TW084100605 A TW 084100605A TW 84100605 A TW84100605 A TW 84100605A TW 399059 B TW399059 B TW 399059B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
formula
organic solvent
amendment
patent application
cns
Prior art date
Application number
TW084100605A
Other languages
English (en)
Inventor
Einhard Kiegel
Harald Zilch
Original Assignee
Roche Diagnostics Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roche Diagnostics Gmbh filed Critical Roche Diagnostics Gmbh
Application granted granted Critical
Publication of TW399059B publication Critical patent/TW399059B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fuel Cell (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 (ι ' 1 本發 明 係 關 於 一 種 用 二 種 不 相 同 有機 殘 基 以 製 備 不 對 I 1 稱磷 酸二 酯 類 之 方 法 0 1 本發 明 製 備 磷 酸 二 酯 類 的 方 法 之 特徵 在 於 r-S I 請 1 C a 〕式 I 之 磷 酸 酯 ( 其 中 R 1示有機殘基） 先 閱 1 | 讀 1 背 R 1 - 一 0 - -P (0 ) (0 Η ) 2 ( I ) 之 | 意 畫 Ψ 項 I 1 I 在 芳 基礦i 醯 氯 及 有 德 機 之 存 在 下 ， 與 式I I 之 醇 ( 其 中 ¥ 馬 本 1 裝 I R 2示有機殘基） 縮合 頁 1 1 | R 2 _ -0 Η (1 I ) 1 I * 1 訂 C b 〕加 入 含有碱 土 金 靥 離 子 之 溶 液 ，所 形 成 的 磷 酸 二 酯 1 1 變 成 微 溶 而 沈 澱 出 來 9 並 將 之分 離 1 1 C C 〕經 由 懸 浮 在 與 水 不 互 溶 之 有 備 俄 溶劑 及 稀 釋 的 礦 物 酸 1 I 水 溶 液 中 9 微 量 溶 解塩被分 離 成在有機 溶 劑 中 的 游 線 I 離 酸 0 1 1 所形 成 的 產 物 隨 後 將 之 進 一 步 純 化， 例 如 在 步 驟 ( 1 1 C ) 後經 由 在 適 當 管 柱 的 製 備 層 析 法 (例 如 9 逆 相 管 柱 ( -_ ι R P =逆 相 ) ( 步 驟 C b ) ) ) 即 可 達成 此 巨 的 9 以 及 若 1 需 要 ，可 隨 後 將 所 得 游 離 酸 形 式 之 化 合物 轉 變 成 任 何 想 要 的 塩步驟 [ e ) ) 0 J 在一 些 情 況 下 ， 式 I I 之 醇 除 了 第一 〇 Η 基 團 外 進 1 I — 步 有第 二 0 Η 基 團 > 而 最 好 在 有 機 碱的 存 在 下 且 只 在 加 1 1 適 度 尺 張 紙 本 標 國 $ 釐 公 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（2 ) 入式I I之醇後，使式I之磷酸二酯與芳基磺醯氣反應（ 製備混合酐）。 所請之方法特別適合製備脂核苷酸（其中R 2示核苷 殘基）。 W09 2/0 3 4 6 2中有三種不同製備核苷之脂類 衍生物的方法。 1 ·在有機碱的存在下，脂類磷醯二氯與核苷反應。 2·脂類的磷酸單膽辞酯與核苷之酶催化反應（磷脂酶D 來自鏈撇菌屬）。 3.在DCC (二環己基碳化二亞胺）存在下，脂類磷酸 酯與核苷進行縮合反應。 此三種方法適用於製造核苷酸間的鍵以及用脂類磷酸 酯縮合核苷，並且已描述於文獻中。 使用D C C縮合脂類磷酸酯及核苷係描述於J. Med. C h e m . 3 4 . 1408(1991) ,Biochein.Biophys .Res .Coirnnun. 171, 451(1990)及US 5 ,149,794之中。在來自鏈徽菌屬之磷脂 酶D之存在下，用核苷以使磷膽碱進行酶催化的縮合反應 係描述於 Bio c hem. 11, 4 757 ( 1 99 2 ), EP 0 457 570, EP 0 262 876及WO 9 2/ 1 7487。之中。此外，使用芳基磺醯氯 以合成核苷酸間的鍵已被Khorana等人在不同的出版物〔 例如 J · A m . C h e m . S 〇 c .趾，8 2 9 ( 1 9 6 6 )，d t ο . ϋ，1 6 3 0 ( 1 9 6 4 )〕 中加以傅播，而且特別是位阻的2 ，4 ，6 ，一三異丙苯 磺醯氯，Hostetlen等人用此試劑縮合磷脂類與核苷，且 描述在 J.Biol .Cehm. 265 . 6112(199 0 ),dt。· 266 . 1 1 7 1 4 ( 'Μ氏張尺度適洌中國阄孓丨案隼（CNS ) Λ4現格< 2丨Ox 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁) .装. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦 五、發明説明（, 1991)之中。類似地，可能縮合核苷單磷酸酯與第一脂類 醇，就如同 J.Biol. Chem_MI_，20288 ( 1992 )中所描述的。 但是，上述方法之缺點在於所製得之脂類衍生物之產 率無法令人滿意，此外，還有產物純度不夠之缺點，而用 複雜純化的方法，又會阻礙大規模生產（例如數公斤）之 機制作用（raechanization)，並且上述方法即使在較大 的批次方法下也無法製得數公斤的產量。 這些困難可發明方法加以消除。 _ ? 本發明之特p勺目的是一種製備脂類衍生物的方法， 其特徵在於 ii 〔a〕式I之磷酸酯（其中R1示有機殘基，例如：特別 所脂類部份）在芳基磺醢氯及有機碱（例如：吡啶 )存在下，與5 ·*未保之核苷縮合， 〔b〕水解後，用有機溶劑（例如：DI PE、MTB) 將蒸發之殘餘物撹拌出來，所形成的芳基磺酸吡啶 塩幾乎完全結晶並回收， 〔c〕脂核苷酸係在加入例如醋酸鈣水溶液後形成微量溶 解塩而加以沈澱出來，並且被分離出。 〔d〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液，微量溶解塩被分離成在有機溶劑中的游離 酸（在HPLC後，蒸發的殘餘物>9 5%面積） 隨後在R P相用製備屬析法純化粗產物，並將該游離 酸轉變成任何意欲之塩。 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4規格（297公釐） — ^------_---^-- (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 、1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦 A7 B7 五、發明説明(4 ) 若需要，在含有產物之部份經過HP L C後，可加以 中間分離，即鈣塩之沈澱，隨後轉變或游離酸，再轉變成 鈉墙（如上所描述）。 只有在此種不同方同之組合（其代表一種決定性的改 進），才可在數公斤規模之經濟方式下製備適當的化合物 Ο 當使用核苷單磷酸酯及脂類醇時，亦可在芳基磺醯氯 的存在下進行縮合反蟫，而在此種情況下，隨後之步驟是 一樣的。 脂類磷酸酯可作爲粗產物而將之加入，且對於相對於 核苷之產物純度或產率，沒有重要的影響。 適當之碱，例如，g於惰性有機溶劑（如甲苯）之吡 啶或二甲基吡啶，或者是不需要溶劑而反應直接在碱中進 行0 苯一，甲苯一，2 ，4 ，6 -三甲基苯一，2 ，4 ， 6—二異丙基苯或2，6_二異丙基苯—磺醯氯和芳基磺 醯氯一樣進行縮合反應，在鄰位上之取代基越佔空間，副 產物就越少。 在一些情況下，可使用於位阻的羧醯氯（ carboxylic acid chloride)或是磷醯氣以取代芳基磺醯 氯0
三甲基乙醯是可使用之羧醯氯的一種例子，式I I I 之化合物爲式I磷酸酯之酐，且當使用磷醢氯時，是與核 苷進行縮合反應之活化的中間步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） 1^ -------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A 7 __—______ β7 五、發明説明(5 )
R1-0-P(0)(0H)-0-P-(0)(0H)-0-R (I I I ) 鈣之醋酸塩、 加以沈澱出之微溶 機溶劑中溶解度不好。 層析純化宜用甲醇/緩衝劑溶液作爲洗提液在逆相中 進行，在最後步驟中，所分離的游離酸被轉變成生理上可 接受之塩類，例如：鉀、鋰或鈉塩。 本發明中，R1宜爲式IV之脂類殘基，
C Η 2 — A
I C Η - Β (IV)
I C Η 2 ~ 式中’ Α及Β可相同或不同，示氣、Ci—Ci8院基、 C 1—C 18焼氧基、Cl — C 18燒硫基、Cl — C 18燒基亞 磺醯或Ci— (：18烷基磺醯，或者是R1是直鏈或支鏈、飽 和或未飽和之有1 〇 — 2 0個碳原子的烷基鏈，若需要， 該焼基鏈可被鹵素、Cl — C6焼氧基、C.1—C6院基氣硫 基一次或多次取代。 本紙張尺度ι€财gJU家縣（CNS ),識格（21f)x 297公慶） — ^1'^ 裝 訂 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) 化物、碳酸塩或氫化物是宜被用來 ，因爲其生理相容性佳且其塩在有
Mci >- eHEie ^ mm μ A7 B7 五、發明説明（6 ) R 2宜示式V之 核苷殘基
(V) 式中 R3示氣、鹵素或經基， R4，R5示氫，或者尽4及R5殘基中之一者示鹵素、羥基 、氰基、胺基或叠氮基，以及R3和R4可示C— 2 >，C —3 >間之鍵， R5<示氫、羥基、叠氮基、胺基、氯基或鹵素’ 或者是R5示式V a之第二核苷殘基
CH2 . B .0. (v
R 式中 I~ i 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R示氫原子或Ci—Cs烷基（若需要，可被羥基、鹵素或 S氮基取代）， 及 B示下列化合物中之一者： 1 _ } 〇 入 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明(7 ) 式中 R6可以是氣，經鹵素取代之具有1 一 4個碳原子的烷基 鍵、經_素取代（若需要）之具有2 — 6個碳原子之烯基 或炔基殘基，或者是鹵素 NH2 0 N 人
N 式中 R 7可以是氫，經園素取代之具有1 鏈，或者是鹵素 個碳原子的烷基 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝
丨：---一；---：---裝------訂—-----線 (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) 式中 R 8可以是氫， 者是胺基 4個碳原子之烷基鏈、齒素或羥基或 本纸诔尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（8)
經濟部中央標準局員工消費合作社印說 式中 R 9可以是氫、鹵素或者是胺基 及 R1qtk氮、鹵素、氣硫基、Ci— Ce焼氧基、Ci— Ce焼 基氫硫基或者是被Ci— c6烷基、Ci— c6烷氧基、羥基 單—或二取代之胺基、c2 — c6烷及/或c3_c6環烷基 、芳基、雜芳基、芳垸基或雜芳烷基（若需要，在芳基或 雜芳基上被一或數個羥基、甲氧基或烷基或有被鹵素進一 步取代之），或者示烯丙基（若需要，其可被單烷基或二 烷基或烷氧基取代之）。 R 2宜爲選自下列基團之殘基： _2 /，3 > —二脫氧—3 叠氮基尿核苷 _ 2 >，3 > —二脫氧次黃嘌呤核苷 一 2 > ，3 > —二脫氧鳥嘌呤核苷 —2 -，3 — —二脫氧胞嘧啶核苷 —2 >，3二脫氧腺@ —3 ——脫氧胸苷 一 2 一 ，3 二脫氧—2 > ，3 二脫氫一N6—( 0—甲基笮基）一腺苷 ~ 2 5 3 —二脫氧一一 2 — ，3 — _ 二脫氫一 Μ6 — (請先閲讀背面之注意事項再頊寫本頁) 衣呔張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（21〇x W公釐） 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明(9 ) (2 —甲基丙基）_腺苷 —2 > ，3 二脫氧一3 / —叠氮基嘌呤核苷 一 3 > —脫氧—3 > —曼氮基胸腺嘧啶核苷 —2 '，3 > —二脫氧—3 -氟—5 —氯尿核甘 —2 >，3 > —脫氧—3 / —氟胸腺嘧啶核苷 —2 /，3，一二脫氧一 3氟腺苷 —2 — ，3 > —二脫氧一3 > —氟_2，6_二胺基嘌呤 核糖苷 , —2，，3 二脫氧—2 >，3二脫氫胞嘧啶核苷 一3 > —脫氧—2，，3 二脫氫胸腺嘧啶核苷 —3 > —脫氧一3 > —曼氮基胸腺嘧啶核苷 一 5 —氣尿核替 _5—三氟甲基一2 —脫氧尿核替 —6 -氣硫基嘿哈—9 — /? — D —映喃核糖替 一 2 —氟腺嘌呤_ 9 一 /3 — D —阿拉伯呋喃糖苷 _2-氯一2/脫氧腺苷 —Acylclovir —Ganciclovir 窗例1 製備（3 < —脫氧—3 叠氮基胸腺苷）-5 > —磷酸 —(3 _十二烷基硫_ 2 —癸氧基）—丙基酯 在室溫中將509g(0. 95mo又）3—十二烷 基硫- 2 -癸氧基一丙醇一 1 一單磷磷酯溶解於 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（：210/ 297公釐） I ^ ^ —； ： 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本百c 12 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (10 2 8 4 /frnr. m 水吡 啶 中 9 將 4 4 3 8 克 ( 1 • 4 6 7 m 0 SL ) 二 異 丙 基 苯 rfi: 傾 醯 氯 加 至 溶 液 中 9 接 著 加 入 2 2 9 g ( 0 8 5 7 m 0 9. ) A Z T 9 並 在 室 溫 中 約 攪 拌 1 0 分 鐘 後 全 部 溶 解 〇 室 溫 下 攪 拌 該 棕 色 溶 液 整 個 晚 上 > 然 後 加 入 1 • 4 3 水 9 並 在 室 溫 下 進 — 步 攪 拌 3 0 分 鍾 » 該 混 合 物 在 加 入 水 後 變 成 混 濁 9 但 當 再 攪 拌 時 則 又 變 成 澄 清 〇 使 用 旋 轉 蒸 發 器 在 眞 空 及 約 6 0 °c 之 溫 度 下 5 蒸 發 該 溶 液 使 之 濃 縮 蒸 飽 蒸 琴 殘 餘 物 兩 次 9 每 一 次 都 用 2 • 8 甲 苯 以 除 去 吡 陡 〇 將 5 • 7 父 二 異 丙 基 酯 倒 至 半 固 體 之 蒸 發 餾 物 ， 並 在 冰浴 中 攪 拌 約 1 小 時 〇 該 塩被 吸 滤 ( 二 異 丙 基 苯 磺 酸 之 吡 啶 塩 ) 9 並 用 7 0 0 m 二 異 丙 基 酯 加 以 清 洗 9 該 塩 在 5 0 °c 下 被 乾 燥 ( 6 1 5 g ) 並 加 以 儲 存或 回 收 ， 醚 濾 液 被 搖 動 rr 次 9 每 一 次 用 1 8 又 之 2 η 的 Η C 0 若 沒 有 得 到 好 的 相 分 離 9 則 乳化 將 在 Fi br a z el 1 層 被 小 心 地 吸 濾 ， 用 硫 酸 鈉 乾 燥 有 機 相 9 並 用 蒸 發 法 將 之 濃 縮 至 固 定 重 量 0 粗 磷 酸 二 酯 類 重 6 7 7 g ( 相 對 於 A Z T 是 1 0 6 % /f 的 理 論 値 ) Η P L C 約 7 6 面 積 % 〇 Μ. 例 2 Ά. C a 塢 之 形 成 純 化 相 m 酸 二 m 顆 在 室 溫 中 將 實 例 1 製 得 之 2 8 3 S ( 0 3 8 m 0 ) 的 粗 產 物 溶 解 於 1 7 3 9. 甲 醇 及 8 5 0 m 0 水 中 ， 並 — Μ JJSB 攪 拌 0 在 室 溫 中 將 6 0 1 g 醋 酸 鈣 水 合 物 溶 於 — ---^--------^裝------tT----^---線 (請先閱讀背面之注意事項再破寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(u ) 4 0 0m5水中之溶液在約4 5分鐘內逐滴加入；先形成 油狀沈澱物，其被攪拌一段較長的時間（例如整個晚上） ，在此方法中，沈澱物變成粉狀。吸濾鈣塩，而在吸濾器 上是濕的，並在室溫下用1又之丙酮將之密集攪拌約3 0 分鐘，之後，將之吸濾並乾燥重1 9 2g。 鈣塩懸浮在1. 2 $甲基一第三丁基醚及2 7 6m芡 2 n HCi?中，並將之密集攪拌直至塩已經分裂並且形 成微混濁水相。分離彳|後，清洗Μ T B相兩次（每一次都 用2 5 飽和N a C 1水溶液），用N a2S 〇4將之 乾燥並將之蒸發濃縮。 蒸發殘餘物：179. lg (63. 2%的用量） HPLC 9 0 . 4‘6 面積 ％ 甯例3 用製備HPLC純化粗產物 製備系統： 固定相：Merck UChroprep RP 18; 1 5 — 2 5 " 移動相：0. 02莫耳NaH2P〇4溶液12. 5% +甲 醇 8 7 . 5 % 實例2製得之粗產物1 2 5 g在約3 5。(：下溶解於 750mi?甲醇中，加入移動相1. 5又並用濃縮的 N a OH調整pH値至5，過濾溶液並用移動相將濾液加 至2 . 5 5，此溶液之5 0 0 m β加以層析。 自主峰之最大値中加以分餾並於1. 2Ρ處停止’在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -----\----^---^裝------1T (請先閱讀背面之注意事項再臂寫本頁) 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（12 ) 眞空及4 0°C溫度下用旋轉蒸發器將自5次分離所結合的 純質部份濃縮以製得黏稠的殘餘物。共用5 0 水清 洗殘餘物並用半濃縮的HC 1將pH値調整至2。 用甲基一第三丁基醚（lX2mj? ; 2Xlj?)萃取 ;相分離幾乎是很乾淨的但可能些許混濁，在第三次蒸取 時，二相逋常是澄清的。 用飽和的N a C 1溶液搖動結合的MTB萃取液兩次 (每次均用2 5 0m$飽和的NaC 1溶液）以除去水， 有機相用N a 2S ◦ 4乾燥之，並蒸發濃縮至固定重量。重 :約7 0居，11?乙（3:約9 9. 5面積％。 實例4 . 納撝的製備_ 在室溫中將實例3製得之HP LC —純化產物 278. 3 g ( 0 . 327mo芡）溶解於4. 8又甲醇 中；加入7 6 Οτηβ水至溶液中（溶液變成牛奶狀），用 In NaOH (約3 0 Omj?)將溶液（對抗校對的電 極）調整至p Η 5 . 8，並使混濁的溶液在Seitz濾片上 吸濾，在眞空中用旋轉蒸發器濃縮澄清濾液。蒸發殘餘物 用甲苯再蒸餾四次，5 _ 8又丙酮倒至乾的蒸發殘餘上並 在室溫下攪拌約1小時，將之吸濾，並用少量丙酮清洗之 ，於約5 0°C下將之乾燥。 產量：2 7 8 g (相對於純化的游離酸是9 7%的理 論値）HPLC:99. 45面積。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公釐） -----:----1--1裝------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再積寫本頁) A7 B7 五、發明説明（13 ) 實例5 自甲苯溶液以沈澱法製備1自1 實例3中之3g ( 〇 - 〇 9 7 8mo芡）純化的游離 酸溶解於5 0 Omi?甲苯中’些許混濁的溶液在Seitz過 濾上過濾，形成3 0 %甲醇鈉溶液之塩的形成所需要的量 (事先計算過）加至甲苯溶液中並一邊攪拌，澄清，略帶 黃之溶液逐滴加至3 $丙酮中並一邊攪拌，進一步攪拌（ 若需要，則整個晚上）直至沈澱物變成粉狀，吸濾沈澱物 ，而在吸處端’吸濾器變得濕黏’用少量兩端加以清洗’ 並在5 0。(：下乾燥些許濕黏的產物。 產量66. 2g (88.1%理論値）。 實例6 1用苯磺醯氯製備（3 > —脫氧一3 / —疊氮某一胸苷） I1 | Ί n ~n 訂 (請先聞讀背面之注意事項再本頁) -5 磯酸（3 二烷某硫_ 2 —癸氬某）一丙酯 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 17. 3 g ( Ο . 034m〇j?〉3 -十二烷基硫 一 2 —癸氧基—丙醇一 1 一單磷酸酯溶解於1 0 Omi?純 妣啶中（類似實例1)，其與6. 5mj?(0. 051 m 〇又）苯磺醯氯摻和，並在室溫中進一步攪拌4小時。 然後加入8g(0. 03m〇P)AZT，進一步的處理 與實例1類似，粗產物（24. 5g;相對於八冗丁是^ 1 〇 9% 〃理論値）與實例3至5 —樣轉變成鈉塩，產量 12. 2居（相對於八21'是5 2. 9%的理論値） 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（14 ) Η P L C ： 9 9 . 43 面積 ％。 實例7 使用2，4，6—三甲基苯磺醯氛製備（3 > —脫氧一 3 < —疊氮基一胸符）_5 磷酸一（3—十二烷基硫 一 2 —癸氧基）丙酯之鈣塩 8 6. 8 g ( 0 . 17mo 芡）3 —十二烷基硫一2 一癸氧基一丙醇一17單磷酸酯和57. 7g(0· 26 moi?) 2，4，6 —三甲基苯磺醯氯在5 1 5mj?無水 吡啶中反應（與實例6 —樣），然後與4 1 _ 2 g (. 0 .. 1 5 4 m 〇义）A Z T反應（如實例1 )。所得類似 實例1之粗產物（Γ 3 8g ;相對AZT爲、1 1 9" % 理論轉變成類似實例2之精鈣塩。產量9 .8 . · g (相 對八21'爲8 3.2%理論値）。 實例8 製備（3 脫氣一 3 < —氟胸旮）一5 > —磷酸一（3 +二烷基硫一 2 -癸氧基）丙酯鈉塩 在 72. 5 5 g ( 0 . 239moi2)2，4，6 — 三異丙基苯磺醢氯存在下溶於4 8 Omj純吡啶之 7 8. 9 g ( 0 . 159mo 芡）3_ 十二烷基硫一 2 — 癸氧基丙醇一 1—單磷酸酯與35g(0. 1 4 3 m 〇 j? )—3 > -脫氧—3 氟胸苷（FLT)反應（類似實 例1)，粗產物重136g (相對FLT爲130%)。 -17 - -----^--------：：裝------訂------啟 (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) Μ Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（15 ) 和實例2 —樣，粗產物以鈣塩沈澱，該沈澱物轉變成游離 酸，並用製備管柱層析法在RP — 1 8上純化（類似實例 13)，並轉變成鈉塩（類似實例4 + 5)。產量74g (相對FTL爲69%理論値），HPLC: 9 9 . 4 1 面積 ％。 實例9 製備（2，3 / —二脫氧—次黃瞟昤核锊）一5 > —磷酸 (3 —十二烷基硫一 2 -癸氧基）丙醋鈉搶 溶於1 0 Om又純嘧啶之1 5. 8g (32mmoj? )3 —十二烷基硫—2 —癸氧基一丙醇一1—單磷酸酯與 14. 5g (4 8mmo芡）2 ，4 ，6 —三異丙基苯磺 醯氧 '摻合（類似實例6 )，4小時後與6 . 7 7 g ( 2 9
mmoj?) 2 — ，3 - —二脫氧次黃嘌呤核苷（DDI ) 反應。粗產物轉變成鈉塩（類似實例3至5)。產量 13. 04g (相對DDI爲61%理論値），HPLC :99. 4 面積 ％。 官例1 0 製備3 > —脫氧一 3 >-疊氮基胸锊）一5 磷酸_ ί 2，3 —甙（十一烷氣基）丙酯鈉馅 和實例1 一樣，將15. 8g (32mmo芡）2 ， 3 -贰—（十一烷氧基）丙醇—1 —單磷酸酯溶解於9 6 mi?純 UttD定中，並在 14. 5g (4 8mmoj?) 2 ，4 -18 - —; . . Z裝 訂 、腺 (請先閱讀背面之注意事項再€寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —_ 五 '發明説明（16 ) ’ 6 —三異芮基苯磺醯氯存在下與6 . 7 7 g ( 2 9 mm0$) 3，一曼氮基——脫氧胸苷（AZT)反 應，粗產物轉變成鈉塩（和實例3至5—樣）。產量 1 7 . I5g (相對 AZT爲 77% 理論値），HPLC :9 9 . 7 面積 ％。 g-^Ll 1 下列化合物製備辱粗產物（和實例1 一樣），以鈣塩 的方式分離（和實例2 —樣，用製備HPLC的方式純化 (和實例3 —樣，並轉變成鈉塩（和實例5 —樣）： 1 (3> —脫氧—3>—叠氮基胸苷）一5< -磷酸一 (3 —十一烷塞氫硫基一 2 —十一烷氧基）丙酯鈉塩 溶點2 1 8 -2 2 2 °(：分解，尺£=0.5 5(移動 相溶劑：異丙基/醋酸丁酯/水=5/3/2 )。 2 · (3> —脫氧-3，—疊氮基胸苷）一5'—磷酸一 (3 —十二烷氧基一 2 _癸氧基）丙酯鈉塩 溶點205-211 °C分解，Rf=0. 60(移動 相溶劑：異丙醇/醋酸丁酯/水=5/3/2 )。 3 · (3，一脫氧—3，一疊氮基胸苷）一5，—磷酸一 (3 ~十烷基-氫硫基—2 -十二烷氧基）丙酯鈉塩 溶點> 2 0 6 °C分解，R f = 〇 . 2 4 (移動相溶劑 ：Me〇H/H2〇=8/2) ° 4 · ( 3 > —脫氧—3 > —疊氮基胸苷）_5 > -磷酸一 (3 ~十烷基一氫硫基- 2 -十烷氧基）丙酯鈉塩溶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公楚） JI 11 ： 裝 訂 線 \—/ (請先閱讀背面之注意事項再Vl舄本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 // -- A7 ___!Z___ 五、發明説明（17) 點>2 0 7 °C分解，Rf=0· 4 5 (移動相溶劑： 異丙基/醋酸丁酯/水=5/3/2)。 5 . ( 3 > —脫氧—3疊氮基胸苷）一 5 — —磷酸一 十六烷酯鈉塩 溶點 2 2 7 — 2 3 0 °(：分解，1^£=〇· 5 5(移動 相溶劑：異丙醇/醋酸丁酯/水=5/3/2 )。 6 . ( 3 "* —脫氧一 3 曼氮基胸苷）一5 — 一磷酸一 (3 —四烷基氫硫基-2 -十烷氧基）丙酯鈉塩 溶點1 5 5 °C分解，R f = 〇 . 3 0 (移動相溶劑： 酯酸乙酯/甲醇=3/1)。 7 . (3< —脫氧—3> —疊氮基胸苷）—5> —磷酸一 (3 -十二烷基-氫硫基）丙酯鈉塩 溶點> 2 0 0 °C分解，R f = 〇 . 2 0 (移動相溶劑 :酯酸乙酯/甲醇=3/1) 8 . (.3，-脫氧一 3> -疊氮基胸苷）_5> —磷酸一 (3 —十二烷基一簦氮基一 2 —十二烷氧基）丙酯鈉 塩溶點> 1 7 0 °C分解，R f = 〇 · 2 5 (移動相溶 劑：醋酸乙酯/甲醇=3/1)。 9 . ( 3 脫氧一 3 #氣基胸替）—5 "―碟酸一 (3 —癸基氫硫基-2 —十六烷氧基）丙酯鈉塩 溶點1 3 5 °C，R f = 〇 . 3 5 (移動相溶劑：醋酸 乙酯/甲醇=：3 / 1 )。 10. (3> —脫氧一3> —疊氮基胸苷）一5> —磷酸 —(2 —十二烷氧基）十四烷酯鈉墙 本紙張尺度適用中國國家標举·（ CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填"寫本頁) 訂 -20 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（18) 溶點8 3°C，Rf=〇 _ 3 5 (移動相溶劑：醋酸乙 酯/甲醇=3 / 1 )。 11. (3 / 一脫氧一3'-曼氮基胸苷）—5/ —磷酸 (3 _十三烷基硫基一2 _癸氧基）丙酯鈉塩 溶點>19 0°C分解，Rf=〇. 2 0 (移動相溶劑 :醋酸乙酯/甲醇=3/1) 1 2 . (3>—脫氧—3>—叠氮基胸苷）一5’一磷酸 (3 —十二烷氧基氫硫基）一2 —苯氧基）丙酯鈉塩 溶點> 2 0 0 °C分解，R f = 〇 . 6 0 (移動相溶劑 :二氯甲烷/甲醇/水=6 5/2 5/4 ) · 1 3 . (3> —脫氧—3> —疊氮基胸苷）—5> —磷酸 (3 —十一烷基—氫硫基一 2 —癸氧基）丙酯鈉塩 ~溶點> 2 0 0 °C分解，R f = 〇 . 2 5 (移動相溶劑 :醋酸乙酯/甲醇=3/1) 14. (3，—脫氧核苷）—5，—磷酸_(3~十二烷 基—氫硫基—2 —癸氧基）丙酯鈉塩 熔點>17 5°C分解，Rf=〇_ 4 5 (移動相溶劑 異丙醇/醋酸丁酯/水=5/3/2)。 1 5.胸苷—5磷酸一（3_十二烷基氫硫基_2一 癸氧基）丙酯鈉塩 溶點2 5 1 — 2 5 4 °〇分解，尺5=0· 4 5 (移動 相溶劑：正丙醇/水=9 / 1 )。 1 6 . (6 —氫硫基嘌呤一 9 一D —呋喃核糖苷）— 5 —磷酸_( 3 —十二院基氫硫基一 2 ~癸氧基） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁') -a / / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（19 ) 丙酯鈉塩 溶點> 2 0 0 °C分解4 5 (移動相溶劑 :異丙醇/醋酸丁醋/濃縮氮/水=5 0 / 3 0 / 5 /15)*。 1 7 . (5 —氟尿核苷）一5, 一磷酸一（3 —十二烷基 -2 —癸氧基）丙酯鈉塩 溶點>2 1 0°C分解’ 5 5 (移動相溶劑 :二氯甲烷/甲醇/水=6 5 / 2 5 / 4 ) 1 8 (2，，3，—二脫氧胞嘧啶核苷）一5, 一磷酸 —(3 -十二烷基一氫硫基_ 2 —癸氧基）丙酯鈉塩 溶點2 0 2 — 2 0 2 °C分解，Rf=〇· 5 0 (移動 相溶劑：異丙醇/醋酸乙酯/水=5/3/2 ) ° 19' ( 3 -脫氧一 3 ' —氟胸嘧啶核苷）一5 > -磷酸 -(3 —十一烷基氫硫基—2 -Η^ —烷氧基）丙酯鈉 塩 溶點> 2 0 0 °C分解，R f = 〇 · 1 5 (移動相溶劑 :CH2C l2/MeOH=8/2 )。 2 0 . (6_甲基氫硫基嘌呤一 9— /9— D_呋喃核糖苷 )—5 > -磷酸_ (3 —十二烷基氫硫基_2 —癸氧 基）丙酯鈉塩 溶點> 1 7 0 °C分解，R f = 〇 · 2 2 (移動相溶劑 :異丙醇/醋酸丁酯/濃縮氨=5 0/3 0/1 5/ 5 ) 〇 21. 2>_(9_{〔（1 一羥基甲基）乙氧基〕甲基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 22 A7 B7 五、發明説明（20 ) }鳥嘌呤核苷—磷酸一（3 —十二烷氧基氫硫基一 2 -癸氧基）丙酯鈉塩
Rf 二 0. 7 3(移動相溶劑：112〇/1^6〇11 0. 5/9. 5，在 RP— 8)，
Rf=0.30(移動相溶劑： CH2C 1 2/Me OH/HsO 6. 5/2. 5/ 0 . 4，在砂膠） 2 2. 2 <—〔9 —(乙氧基甲基）鳥嘌呤核苷一磷酸一 > (3 -十二烷基氫硫基一 2 -癸氧基）丙酯鈉塩 R f = 0 . 7 7(移動相溶劑：112〇/皿6〇11 0. 5/9. 5，在 RP — 8)， R f = 0 . 35‘（移動相溶劑： CH2C 1 2/Me OH/H2O 6.5/2.5/ 0 . 4，在矽膠） I I \ ^ ^裝 訂 .線 (請先閱讀背面之注意事項再績寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -23 -

Claims (1)

  1. 399⑽ 399⑽
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利^ . —~~~-- 附件一治： 第84 1 0 0 6 05號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民-88年2月修正 1 . 一種製備不對稱磷酸二酯類的方法，其中 〔a〕式I之磷酸酯 R ^ 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下，與化合物I I縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液，所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來，並將之分離， 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中，微量溶解埴被分離成在有機溶劑中的游 離酸， 其中式I中R1示式I V之脂類殘基， C Η 2 - A C Η — B (IV) _—_C Η 2- _ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----------裝----— ί訂卜.-----線 '—-- ..--/ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 399⑽ 399⑽
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利^ . —~~~-- 附件一治： 第84 1 0 0 6 05號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民-88年2月修正 1 . 一種製備不對稱磷酸二酯類的方法，其中 〔a〕式I之磷酸酯 R ^ 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下，與化合物I I縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液，所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來，並將之分離， 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中，微量溶解埴被分離成在有機溶劑中的游 離酸， 其中式I中R1示式I V之脂類殘基， C Η 2 - A C Η — B (IV) _—_C Η 2- _ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） ----------裝----— ί訂卜.-----線 '—-- ..--/ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
    399059 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 附件-冶： 第8 4 1 Q 0 6 0 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民_ 88年2月修正 1 ·—種製備不對稱磷酸二酯類的方法，其中 〔a〕式I之磷酸酯 R 1 - 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下，與化合物II縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液*所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來，並將之分離， 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中，微量溶解塩被分離成在有機溶劑中的游 離酸， 其中式I中R1示式I V之脂類殘基， C Η 2- A C Η - B (IV) __ C Η 2- 本紙银尺度適用t國國家榇準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） -------；---裝----訂^------線 (請先聞讀背面之注意事項J5寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印袋 _ 1 - 399059 S D8 々、申請專利範圍 式中A和B並不相同且A和B*C10~ 〇18烷氧基及Clc —C 1 β院硫基ί 化合物I I中，R2示3 脫氧一έ 疊氮基胸 / 替、3 "―脫氧一 3 " —氟胸替、5 —氟尿核替、6 —氫 硫基嘌呤一9-yS-D —呋喃核糖苷、6 —甲基氫硫_嘌 呤一9 一 /5 — D —呋喃核糖苷、9 一 {〔（1—羥基甲基 )乙氧基〕一甲基}鳥嘌呤或9 一（乙氧基甲基）鳥嘌_ 殘基； 芳基磺醯氯爲苯一、甲苯一、2，4，6 —三甲基苯 一、2，6-二甲基苯一、2，4，6 —三異丙基苯或2 ’ 6 —二異西基苯一磺醯氯；及含有鹼土金屬離子之溶液 爲含有鈣離子之水溶液。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟〔a 〕一〔c〕後所製得的粗產物經由製備層析法（步驟 〔 d〕）加以純化，若需要，可隨後將製得爲游離酸之化合物 轉變成意欲之鹽（步驟〔e〕）。 I------_---裝----訂 ------線 (請先閱讀背面之注意事項炎舄本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
    399059 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 附件-冶： 第8 4 1 Q 0 6 0 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民_ 88年2月修正 1 ·—種製備不對稱磷酸二酯類的方法，其中 〔a〕式I之磷酸酯 R 1 - 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下，與化合物II縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液*所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來，並將之分離， 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中，微量溶解塩被分離成在有機溶劑中的游 離酸， 其中式I中R1示式I V之脂類殘基， C Η 2- A C Η - B (IV) __ C Η 2- 本紙银尺度適用t國國家榇準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ297公釐） -------；---裝----訂^------線 (請先聞讀背面之注意事項J5寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印袋 _ 1 - A8 B8 C8 D8 399059 六、申請專利範圍 ， 式中A和B並不相同且A和B示C10- 018烷氧基及Ci〇 —C 18烷硫基； 化合物I I中，：R2示3 * —脫氧一έ > —疊氮基胸 / 苷、3 > —脫氧—3 / —氟胸苷、5-氟尿核苷、6 —氫 硫基嘌呤一 9 — )S-D_呋喃核糖苷、6 -甲基氫硫塞嘌 呤一 9一万一D-呋喃核糖苷、9 — { 〔 （1 一羥基甲基 )乙氧基〕一甲基丨鳥嘌呤或9—(乙氧基用基）鳥嘌_ 殘基； 芳基磺醯氯爲苯―、甲苯-、2，4，6 —三甲基苯 -、2，6-二甲基苯―、2，4，6-三異丙基苯或2 ，6-二異丙基苯一磺醯氯；及含有鹼土金屬離子之溶液 爲含有鈣離子之水溶液· 2 -如申請專利範圍第1項之方法，其中在步驟〔a 〕一〔c〕後所製得的粗產物經由製備層析法（步驟 〔 d〕）加以純化，若需要，可隨後將製得爲游離酸之化合物 轉變成意欲之鹽（步驟〔e〕）。 (請先閱讀背面之注意事項> 离本頁) *言 經濟部申央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
TW084100605A 1994-01-28 1995-01-24 Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters TW399059B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4402492A DE4402492A1 (de) 1994-01-28 1994-01-28 Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen Phosphorsäurediestern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW399059B true TW399059B (en) 2000-07-21

Family

ID=6508875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW084100605A TW399059B (en) 1994-01-28 1995-01-24 Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5734042A (zh)
EP (1) EP0741740B1 (zh)
JP (1) JP3609411B2 (zh)
KR (1) KR100242357B1 (zh)
AT (1) ATE178610T1 (zh)
AU (1) AU1417195A (zh)
BR (1) BR9506654A (zh)
CA (1) CA2181474C (zh)
DE (2) DE4402492A1 (zh)
DK (1) DK0741740T3 (zh)
ES (1) ES2132618T3 (zh)
FI (1) FI115836B (zh)
HU (1) HU222438B1 (zh)
PL (1) PL179560B1 (zh)
SI (1) SI9520031A (zh)
TW (1) TW399059B (zh)
WO (1) WO1995020596A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0791056B1 (de) * 1994-11-12 2005-03-30 Heidelberg Pharma GmbH Lipidspaltender enzymkomplex
US7026469B2 (en) 2000-10-19 2006-04-11 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods of double-targeting virus infections and cancer cells
GB0608876D0 (en) 2006-05-05 2006-06-14 Medivir Ab Combination therapy
WO2021198725A1 (de) 2020-03-30 2021-10-07 Chiracon Gmbh Fosalvudin und fozivudintidoxil zur anwendung bei der behandlung der krankheit covid-19 und die verwendung von deren strukturvereinfachten derivaten

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289681A (en) * 1976-01-22 1977-07-27 Yamasa Shoyu Co Ltd Preparation of aracytidine -5# phosphoric acid ester derivatives
JPS552602A (en) * 1978-06-20 1980-01-10 Yamasa Shoyu Co Ltd 1-beta-d-arabinofranosylcytosine-5'-phosphoric acid oleyl ester
JPS552601A (en) * 1978-06-20 1980-01-10 Yamasa Shoyu Co Ltd Anti-tumor agent for non-injection use
DD138213A1 (de) * 1978-08-03 1979-10-17 Hans Brachwitz Verfahren zur herstellung von 1-0-alkyl(acyl)-3-chlor-3-desoxy-glycero-2-phosphorsaeure-omega-halogenalkylestern
DE3263939D1 (en) * 1981-12-09 1985-07-04 Teijin Ltd 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof
IT1238683B (it) * 1990-02-09 1993-09-01 Istituto Chemioterapico Procedimento di preparazione di l-a-glicerilfosforil-d-myoinositolo e suoi sali da fosfatidi grezzi o parzialmente purificati
IT1240614B (it) * 1990-03-30 1993-12-17 Istituto Chemioterapico Italiano Fine Chimicals Procedimento per la separazione dei principali componenti di una miscela di fosfolipidi grezzi deacilati
IT1254991B (it) * 1992-06-24 1995-10-11 Chemi Spa Procedimento per la preparazione di glicerofosfolipidi
DE4226279A1 (de) * 1992-08-08 1994-02-10 Boehringer Mannheim Gmbh Liponucleotide von Seco-Nucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel
DE4321978A1 (de) * 1993-07-01 1995-01-12 Boehringer Mannheim Gmbh Liponucleotide von Desoxynucleosiden, deren Herstellung sowie deren Verwendung als antivirale Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
SI9520031A (en) 1997-04-30
ATE178610T1 (de) 1999-04-15
JPH09508135A (ja) 1997-08-19
PL179560B1 (pl) 2000-09-29
US5734042A (en) 1998-03-31
FI115836B (fi) 2005-07-29
FI963005A0 (fi) 1996-07-29
ES2132618T3 (es) 1999-08-16
HUT74709A (en) 1997-02-28
PL315671A1 (en) 1996-11-25
EP0741740B1 (de) 1999-04-07
DK0741740T3 (da) 1999-10-18
HU222438B1 (hu) 2003-07-28
FI963005A (fi) 1996-07-29
JP3609411B2 (ja) 2005-01-12
DE4402492A1 (de) 1995-08-03
CA2181474C (en) 2008-04-29
DE59505592D1 (de) 1999-05-12
KR100242357B1 (ko) 2000-02-01
AU1417195A (en) 1995-08-15
EP0741740A1 (de) 1996-11-13
CA2181474A1 (en) 1995-08-03
WO1995020596A1 (de) 1995-08-03
BR9506654A (pt) 1997-09-16
HU9602062D0 (en) 1996-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0395656B1 (en) Lipophilic salts of s-adenosyl-l-methionine (sam) with acylated taurine derivatives
Gaffney et al. Synthesis of O-6-alkylated deoxyguanosine nucleosides
JP4593917B2 (ja) プリンヌクレオシドを調製する方法
TW399059B (en) Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters
TW399060B (en) Process for large scale preparation of 2', 3' -didehydro-2', 3' -dideoxynucleosides
US3309358A (en) 7-deazaadenine 2', 5'-and 3', 5'-dinucleoside phosphate and process therefor
CA2212877A1 (en) Specific lipid conjugates of nucleoside diphosphates and their use as drugs
US3787392A (en) Process for the preparation of nucleoside diphosphate esters
EP0432297A1 (en) A method for the preparation of the sodium salt of O-formyl cefamandole
WO2007097446A1 (ja) オリゴ核酸のキャッピング法
HU210285B (en) Process for preparing l-alpha-glyceryl phosphoryl-d-myoinositol and its salts
TW306924B (zh)
JPH07165787A (ja) ヌクレオチド合成における保護基としてのＴＴＴｒ
Kumar et al. The chemistry of 2', 3'-seconucleosides IV. Synthesis and reactions of 3'-azido-2', 3'-dideoxy-2', 3'-secothymidine and related analogues
EP0097376A1 (en) Nucleoside 5'-alkyl- or alkenylphosphate
WO2005070946A1 (ja) リボ核酸化合物及びオリゴ核酸化合物の液相合成法
KR100495556B1 (ko) 데옥시유리딘 유도체 제조방법
Thiem et al. Synthesis and Perkow reaction of uridine derivatives
Ueda Studies on Coenzyme Analogs. XII. Synthesis of 5-Dimethylaminouridine-and 3-Methyluridine 5'-Phosphate
US8232387B2 (en) Process for the preparation of cladribine
EP0853087A1 (en) A process for the purification of erythromycin
JPH0372493A (ja) ２´―ｏ―置換―アデノシン―３´，５´―環状リン酸又はその塩の製法
EP1654270B1 (en) Process for preparing 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxynucleosides and 2',3'-dideoxynucleosides
JPS6051480B2 (ja) アデニン誘導体の製造法
JPH0597852A (ja) プリン化合物の精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
GD4A Issue of patent certificate for granted invention patent
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees