TW399059B - Process for the production of asymmetrical phosphoric acid diesters - Google Patents
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A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 (ι ' 1 本發 明 係 關 於 一 種 用 二 種 不 相 同 有機 殘 基 以 製 備 不 對 I 1 稱磷 酸二 酯 類 之 方 法 0 1 本發 明 製 備 磷 酸 二 酯 類 的 方 法 之 特徵 在 於 r-S I 請 1 C a 〕式 I 之 磷 酸 酯 ( 其 中 R 1示有機殘基) 先 閱 1 | 讀 1 背 R 1 - 一 0 - -P (0 ) (0 Η ) 2 ( I ) 之 | 意 畫 Ψ 項 I 1 I 在 芳 基礦i 醯 氯 及 有 德 機 之 存 在 下 , 與 式I I 之 醇 ( 其 中 ¥ 馬 本 1 裝 I R 2示有機殘基) 縮合 頁 1 1 | R 2 _ -0 Η (1 I ) 1 I * 1 訂 C b 〕加 入 含有碱 土 金 靥 離 子 之 溶 液 ,所 形 成 的 磷 酸 二 酯 1 1 變 成 微 溶 而 沈 澱 出 來 9 並 將 之分 離 1 1 C C 〕經 由 懸 浮 在 與 水 不 互 溶 之 有 備 俄 溶劑 及 稀 釋 的 礦 物 酸 1 I 水 溶 液 中 9 微 量 溶 解塩被分 離 成在有機 溶 劑 中 的 游 線 I 離 酸 0 1 1 所形 成 的 產 物 隨 後 將 之 進 一 步 純 化, 例 如 在 步 驟 ( 1 1 C ) 後經 由 在 適 當 管 柱 的 製 備 層 析 法 (例 如 9 逆 相 管 柱 ( -_ ι R P =逆 相 ) ( 步 驟 C b ) ) ) 即 可 達成 此 巨 的 9 以 及 若 1 需 要 ,可 隨 後 將 所 得 游 離 酸 形 式 之 化 合物 轉 變 成 任 何 想 要 的 塩步驟 [ e ) ) 0 J 在一 些 情 況 下 , 式 I I 之 醇 除 了 第一 〇 Η 基 團 外 進 1 I — 步 有第 二 0 Η 基 團 > 而 最 好 在 有 機 碱的 存 在 下 且 只 在 加 1 1 適 度 尺 張 紙 本 標 國 $ 釐 公 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明(2 ) 入式I I之醇後,使式I之磷酸二酯與芳基磺醯氣反應( 製備混合酐)。 所請之方法特別適合製備脂核苷酸(其中R 2示核苷 殘基)。 W09 2/0 3 4 6 2中有三種不同製備核苷之脂類 衍生物的方法。 1 ·在有機碱的存在下,脂類磷醯二氯與核苷反應。 2·脂類的磷酸單膽辞酯與核苷之酶催化反應(磷脂酶D 來自鏈撇菌屬)。 3.在DCC (二環己基碳化二亞胺)存在下,脂類磷酸 酯與核苷進行縮合反應。 此三種方法適用於製造核苷酸間的鍵以及用脂類磷酸 酯縮合核苷,並且已描述於文獻中。 使用D C C縮合脂類磷酸酯及核苷係描述於J. Med. C h e m . 3 4 . 1408(1991) ,Biochein.Biophys .Res .Coirnnun. 171, 451(1990)及US 5 ,149,794之中。在來自鏈徽菌屬之磷脂 酶D之存在下,用核苷以使磷膽碱進行酶催化的縮合反應 係描述於 Bio c hem. 11, 4 757 ( 1 99 2 ), EP 0 457 570, EP 0 262 876及WO 9 2/ 1 7487。之中。此外,使用芳基磺醯氯 以合成核苷酸間的鍵已被Khorana等人在不同的出版物〔 例如 J · A m . C h e m . S 〇 c .趾,8 2 9 ( 1 9 6 6 ),d t ο . ϋ,1 6 3 0 ( 1 9 6 4 )〕 中加以傅播,而且特別是位阻的2 ,4 ,6 ,一三異丙苯 磺醯氯,Hostetlen等人用此試劑縮合磷脂類與核苷,且 描述在 J.Biol .Cehm. 265 . 6112(199 0 ),dt。· 266 . 1 1 7 1 4 ( 'Μ氏張尺度適洌中國阄孓丨案隼(CNS ) Λ4現格< 2丨Ox 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁) .装. 訂 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦 五、發明説明(, 1991)之中。類似地,可能縮合核苷單磷酸酯與第一脂類 醇,就如同 J.Biol. Chem_MI_,20288 ( 1992 )中所描述的。 但是,上述方法之缺點在於所製得之脂類衍生物之產 率無法令人滿意,此外,還有產物純度不夠之缺點,而用 複雜純化的方法,又會阻礙大規模生產(例如數公斤)之 機制作用(raechanization),並且上述方法即使在較大 的批次方法下也無法製得數公斤的產量。 這些困難可發明方法加以消除。 _ ? 本發明之特p勺目的是一種製備脂類衍生物的方法, 其特徵在於 ii 〔a〕式I之磷酸酯(其中R1示有機殘基,例如:特別 所脂類部份)在芳基磺醢氯及有機碱(例如:吡啶 )存在下,與5 ·*未保之核苷縮合, 〔b〕水解後,用有機溶劑(例如:DI PE、MTB) 將蒸發之殘餘物撹拌出來,所形成的芳基磺酸吡啶 塩幾乎完全結晶並回收, 〔c〕脂核苷酸係在加入例如醋酸鈣水溶液後形成微量溶 解塩而加以沈澱出來,並且被分離出。 〔d〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液,微量溶解塩被分離成在有機溶劑中的游離 酸(在HPLC後,蒸發的殘餘物>9 5%面積) 隨後在R P相用製備屬析法純化粗產物,並將該游離 酸轉變成任何意欲之塩。 本紙張尺度適用中國國家標孪(CNS ) Λ4規格(297公釐) — ^------_---^-- (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) 、1Τ 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印敦 A7 B7 五、發明説明(4 ) 若需要,在含有產物之部份經過HP L C後,可加以 中間分離,即鈣塩之沈澱,隨後轉變或游離酸,再轉變成 鈉墙(如上所描述)。 只有在此種不同方同之組合(其代表一種決定性的改 進),才可在數公斤規模之經濟方式下製備適當的化合物 Ο 當使用核苷單磷酸酯及脂類醇時,亦可在芳基磺醯氯 的存在下進行縮合反蟫,而在此種情況下,隨後之步驟是 一樣的。 脂類磷酸酯可作爲粗產物而將之加入,且對於相對於 核苷之產物純度或產率,沒有重要的影響。 適當之碱,例如,g於惰性有機溶劑(如甲苯)之吡 啶或二甲基吡啶,或者是不需要溶劑而反應直接在碱中進 行0 苯一,甲苯一,2 ,4 ,6 -三甲基苯一,2 ,4 , 6—二異丙基苯或2,6_二異丙基苯—磺醯氯和芳基磺 醯氯一樣進行縮合反應,在鄰位上之取代基越佔空間,副 產物就越少。 在一些情況下,可使用於位阻的羧醯氯( carboxylic acid chloride)或是磷醯氣以取代芳基磺醯 氯0
三甲基乙醯是可使用之羧醯氯的一種例子,式I I I 之化合物爲式I磷酸酯之酐,且當使用磷醢氯時,是與核 苷進行縮合反應之活化的中間步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(2丨0X 297公釐) 1^ -------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再楨寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A 7 __—______ β7 五、發明説明(5 )
R1-0-P(0)(0H)-0-P-(0)(0H)-0-R (I I I ) 鈣之醋酸塩、 加以沈澱出之微溶 機溶劑中溶解度不好。 層析純化宜用甲醇/緩衝劑溶液作爲洗提液在逆相中 進行,在最後步驟中,所分離的游離酸被轉變成生理上可 接受之塩類,例如:鉀、鋰或鈉塩。 本發明中,R1宜爲式IV之脂類殘基,
C Η 2 — A
I C Η - Β (IV)
I C Η 2 ~ 式中’ Α及Β可相同或不同,示氣、Ci—Ci8院基、 C 1—C 18焼氧基、Cl — C 18燒硫基、Cl — C 18燒基亞 磺醯或Ci— (:18烷基磺醯,或者是R1是直鏈或支鏈、飽 和或未飽和之有1 〇 — 2 0個碳原子的烷基鏈,若需要, 該焼基鏈可被鹵素、Cl — C6焼氧基、C.1—C6院基氣硫 基一次或多次取代。 本紙張尺度ι€财gJU家縣(CNS ),識格(21f)x 297公慶) — ^1'^ 裝 訂 I 線 (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) 化物、碳酸塩或氫化物是宜被用來 ,因爲其生理相容性佳且其塩在有
Mci >- eHEie ^ mm μ A7 B7 五、發明説明(6 ) R 2宜示式V之 核苷殘基
(V) 式中 R3示氣、鹵素或經基, R4,R5示氫,或者尽4及R5殘基中之一者示鹵素、羥基 、氰基、胺基或叠氮基,以及R3和R4可示C— 2 >,C —3 >間之鍵, R5<示氫、羥基、叠氮基、胺基、氯基或鹵素’ 或者是R5示式V a之第二核苷殘基
CH2 . B .0. (v
R 式中 I~ i 批衣 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再"寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R示氫原子或Ci—Cs烷基(若需要,可被羥基、鹵素或 S氮基取代), 及 B示下列化合物中之一者: 1 _ } 〇 入 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五、發明説明(7 ) 式中 R6可以是氣,經鹵素取代之具有1 一 4個碳原子的烷基 鍵、經_素取代(若需要)之具有2 — 6個碳原子之烯基 或炔基殘基,或者是鹵素 NH2 0 N 人
N 式中 R 7可以是氫,經園素取代之具有1 鏈,或者是鹵素 個碳原子的烷基 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝
丨:---一;---:---裝------訂—-----線 (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) 式中 R 8可以是氫, 者是胺基 4個碳原子之烷基鏈、齒素或羥基或 本纸诔尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 五、發明説明(8)
經濟部中央標準局員工消費合作社印說 式中 R 9可以是氫、鹵素或者是胺基 及 R1qtk氮、鹵素、氣硫基、Ci— Ce焼氧基、Ci— Ce焼 基氫硫基或者是被Ci— c6烷基、Ci— c6烷氧基、羥基 單—或二取代之胺基、c2 — c6烷及/或c3_c6環烷基 、芳基、雜芳基、芳垸基或雜芳烷基(若需要,在芳基或 雜芳基上被一或數個羥基、甲氧基或烷基或有被鹵素進一 步取代之),或者示烯丙基(若需要,其可被單烷基或二 烷基或烷氧基取代之)。 R 2宜爲選自下列基團之殘基: _2 /,3 > —二脫氧—3 叠氮基尿核苷 _ 2 >,3 > —二脫氧次黃嘌呤核苷 一 2 > ,3 > —二脫氧鳥嘌呤核苷 —2 -,3 — —二脫氧胞嘧啶核苷 —2 >,3二脫氧腺@ —3 ——脫氧胸苷 一 2 一 ,3 二脫氧—2 > ,3 二脫氫一N6—( 0—甲基笮基)一腺苷 ~ 2 5 3 —二脫氧一一 2 — ,3 — _ 二脫氫一 Μ6 — (請先閲讀背面之注意事項再頊寫本頁) 衣呔張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(21〇x W公釐) 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ A7 B7 五、發明説明(9 ) (2 —甲基丙基)_腺苷 —2 > ,3 二脫氧一3 / —叠氮基嘌呤核苷 一 3 > —脫氧—3 > —曼氮基胸腺嘧啶核苷 —2 ',3 > —二脫氧—3 -氟—5 —氯尿核甘 —2 >,3 > —脫氧—3 / —氟胸腺嘧啶核苷 —2 /,3,一二脫氧一 3氟腺苷 —2 — ,3 > —二脫氧一3 > —氟_2,6_二胺基嘌呤 核糖苷 , —2,,3 二脫氧—2 >,3二脫氫胞嘧啶核苷 一3 > —脫氧—2,,3 二脫氫胸腺嘧啶核苷 —3 > —脫氧一3 > —曼氮基胸腺嘧啶核苷 一 5 —氣尿核替 _5—三氟甲基一2 —脫氧尿核替 —6 -氣硫基嘿哈—9 — /? — D —映喃核糖替 一 2 —氟腺嘌呤_ 9 一 /3 — D —阿拉伯呋喃糖苷 _2-氯一2/脫氧腺苷 —Acylclovir —Ganciclovir 窗例1 製備(3 < —脫氧—3 叠氮基胸腺苷)-5 > —磷酸 —(3 _十二烷基硫_ 2 —癸氧基)—丙基酯 在室溫中將509g(0. 95mo又)3—十二烷 基硫- 2 -癸氧基一丙醇一 1 一單磷磷酯溶解於 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(:210/ 297公釐) I ^ ^ —; : 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本百c 12 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明 (10 2 8 4 /frnr. m 水吡 啶 中 9 將 4 4 3 8 克 ( 1 • 4 6 7 m 0 SL ) 二 異 丙 基 苯 rfi: 傾 醯 氯 加 至 溶 液 中 9 接 著 加 入 2 2 9 g ( 0 8 5 7 m 0 9. ) A Z T 9 並 在 室 溫 中 約 攪 拌 1 0 分 鐘 後 全 部 溶 解 〇 室 溫 下 攪 拌 該 棕 色 溶 液 整 個 晚 上 > 然 後 加 入 1 • 4 3 水 9 並 在 室 溫 下 進 — 步 攪 拌 3 0 分 鍾 » 該 混 合 物 在 加 入 水 後 變 成 混 濁 9 但 當 再 攪 拌 時 則 又 變 成 澄 清 〇 使 用 旋 轉 蒸 發 器 在 眞 空 及 約 6 0 °c 之 溫 度 下 5 蒸 發 該 溶 液 使 之 濃 縮 蒸 飽 蒸 琴 殘 餘 物 兩 次 9 每 一 次 都 用 2 • 8 甲 苯 以 除 去 吡 陡 〇 將 5 • 7 父 二 異 丙 基 酯 倒 至 半 固 體 之 蒸 發 餾 物 , 並 在 冰浴 中 攪 拌 約 1 小 時 〇 該 塩被 吸 滤 ( 二 異 丙 基 苯 磺 酸 之 吡 啶 塩 ) 9 並 用 7 0 0 m 二 異 丙 基 酯 加 以 清 洗 9 該 塩 在 5 0 °c 下 被 乾 燥 ( 6 1 5 g ) 並 加 以 儲 存或 回 收 , 醚 濾 液 被 搖 動 rr 次 9 每 一 次 用 1 8 又 之 2 η 的 Η C 0 若 沒 有 得 到 好 的 相 分 離 9 則 乳化 將 在 Fi br a z el 1 層 被 小 心 地 吸 濾 , 用 硫 酸 鈉 乾 燥 有 機 相 9 並 用 蒸 發 法 將 之 濃 縮 至 固 定 重 量 0 粗 磷 酸 二 酯 類 重 6 7 7 g ( 相 對 於 A Z T 是 1 0 6 % /f 的 理 論 値 ) Η P L C 約 7 6 面 積 % 〇 Μ. 例 2 Ά. C a 塢 之 形 成 純 化 相 m 酸 二 m 顆 在 室 溫 中 將 實 例 1 製 得 之 2 8 3 S ( 0 3 8 m 0 ) 的 粗 產 物 溶 解 於 1 7 3 9. 甲 醇 及 8 5 0 m 0 水 中 , 並 — Μ JJSB 攪 拌 0 在 室 溫 中 將 6 0 1 g 醋 酸 鈣 水 合 物 溶 於 — ---^--------^裝------tT----^---線 (請先閱讀背面之注意事項再破寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4現格(210X 297公釐) 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(u ) 4 0 0m5水中之溶液在約4 5分鐘內逐滴加入;先形成 油狀沈澱物,其被攪拌一段較長的時間(例如整個晚上) ,在此方法中,沈澱物變成粉狀。吸濾鈣塩,而在吸濾器 上是濕的,並在室溫下用1又之丙酮將之密集攪拌約3 0 分鐘,之後,將之吸濾並乾燥重1 9 2g。 鈣塩懸浮在1. 2 $甲基一第三丁基醚及2 7 6m芡 2 n HCi?中,並將之密集攪拌直至塩已經分裂並且形 成微混濁水相。分離彳|後,清洗Μ T B相兩次(每一次都 用2 5 飽和N a C 1水溶液),用N a2S 〇4將之 乾燥並將之蒸發濃縮。 蒸發殘餘物:179. lg (63. 2%的用量) HPLC 9 0 . 4‘6 面積 % 甯例3 用製備HPLC純化粗產物 製備系統: 固定相:Merck UChroprep RP 18; 1 5 — 2 5 " 移動相:0. 02莫耳NaH2P〇4溶液12. 5% +甲 醇 8 7 . 5 % 實例2製得之粗產物1 2 5 g在約3 5。(:下溶解於 750mi?甲醇中,加入移動相1. 5又並用濃縮的 N a OH調整pH値至5,過濾溶液並用移動相將濾液加 至2 . 5 5,此溶液之5 0 0 m β加以層析。 自主峰之最大値中加以分餾並於1. 2Ρ處停止’在 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) -----\----^---^裝------1T (請先閱讀背面之注意事項再臂寫本頁) 14 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(12 ) 眞空及4 0°C溫度下用旋轉蒸發器將自5次分離所結合的 純質部份濃縮以製得黏稠的殘餘物。共用5 0 水清 洗殘餘物並用半濃縮的HC 1將pH値調整至2。 用甲基一第三丁基醚(lX2mj? ; 2Xlj?)萃取 ;相分離幾乎是很乾淨的但可能些許混濁,在第三次蒸取 時,二相逋常是澄清的。 用飽和的N a C 1溶液搖動結合的MTB萃取液兩次 (每次均用2 5 0m$飽和的NaC 1溶液)以除去水, 有機相用N a 2S ◦ 4乾燥之,並蒸發濃縮至固定重量。重 :約7 0居,11?乙(3:約9 9. 5面積%。 實例4 . 納撝的製備_ 在室溫中將實例3製得之HP LC —純化產物 278. 3 g ( 0 . 327mo芡)溶解於4. 8又甲醇 中;加入7 6 Οτηβ水至溶液中(溶液變成牛奶狀),用 In NaOH (約3 0 Omj?)將溶液(對抗校對的電 極)調整至p Η 5 . 8,並使混濁的溶液在Seitz濾片上 吸濾,在眞空中用旋轉蒸發器濃縮澄清濾液。蒸發殘餘物 用甲苯再蒸餾四次,5 _ 8又丙酮倒至乾的蒸發殘餘上並 在室溫下攪拌約1小時,將之吸濾,並用少量丙酮清洗之 ,於約5 0°C下將之乾燥。 產量:2 7 8 g (相對於純化的游離酸是9 7%的理 論値)HPLC:99. 45面積。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210x297公釐) -----:----1--1裝------、玎------0 (請先閲讀背面之注意事項再積寫本頁) A7 B7 五、發明説明(13 ) 實例5 自甲苯溶液以沈澱法製備1自1 實例3中之3g ( 〇 - 〇 9 7 8mo芡)純化的游離 酸溶解於5 0 Omi?甲苯中’些許混濁的溶液在Seitz過 濾上過濾,形成3 0 %甲醇鈉溶液之塩的形成所需要的量 (事先計算過)加至甲苯溶液中並一邊攪拌,澄清,略帶 黃之溶液逐滴加至3 $丙酮中並一邊攪拌,進一步攪拌( 若需要,則整個晚上)直至沈澱物變成粉狀,吸濾沈澱物 ,而在吸處端’吸濾器變得濕黏’用少量兩端加以清洗’ 並在5 0。(:下乾燥些許濕黏的產物。 產量66. 2g (88.1%理論値)。 實例6 1用苯磺醯氯製備(3 > —脫氧一3 / —疊氮某一胸苷) I1 | Ί n ~n 訂 (請先聞讀背面之注意事項再本頁) -5 磯酸(3 二烷某硫_ 2 —癸氬某)一丙酯 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 17. 3 g ( Ο . 034m〇j?〉3 -十二烷基硫 一 2 —癸氧基—丙醇一 1 一單磷酸酯溶解於1 0 Omi?純 妣啶中(類似實例1),其與6. 5mj?(0. 051 m 〇又)苯磺醯氯摻和,並在室溫中進一步攪拌4小時。 然後加入8g(0. 03m〇P)AZT,進一步的處理 與實例1類似,粗產物(24. 5g;相對於八冗丁是^ 1 〇 9% 〃理論値)與實例3至5 —樣轉變成鈉塩,產量 12. 2居(相對於八21'是5 2. 9%的理論値) 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五、發明説明(14 ) Η P L C : 9 9 . 43 面積 %。 實例7 使用2,4,6—三甲基苯磺醯氛製備(3 > —脫氧一 3 < —疊氮基一胸符)_5 磷酸一(3—十二烷基硫 一 2 —癸氧基)丙酯之鈣塩 8 6. 8 g ( 0 . 17mo 芡)3 —十二烷基硫一2 一癸氧基一丙醇一17單磷酸酯和57. 7g(0· 26 moi?) 2,4,6 —三甲基苯磺醯氯在5 1 5mj?無水 吡啶中反應(與實例6 —樣),然後與4 1 _ 2 g (. 0 .. 1 5 4 m 〇义)A Z T反應(如實例1 )。所得類似 實例1之粗產物(Γ 3 8g ;相對AZT爲、1 1 9" % 理論轉變成類似實例2之精鈣塩。產量9 .8 . · g (相 對八21'爲8 3.2%理論値)。 實例8 製備(3 脫氣一 3 < —氟胸旮)一5 > —磷酸一(3 +二烷基硫一 2 -癸氧基)丙酯鈉塩 在 72. 5 5 g ( 0 . 239moi2)2,4,6 — 三異丙基苯磺醢氯存在下溶於4 8 Omj純吡啶之 7 8. 9 g ( 0 . 159mo 芡)3_ 十二烷基硫一 2 — 癸氧基丙醇一 1—單磷酸酯與35g(0. 1 4 3 m 〇 j? )—3 > -脫氧—3 氟胸苷(FLT)反應(類似實 例1),粗產物重136g (相對FLT爲130%)。 -17 - -----^--------::裝------訂------啟 (請先閱讀背面之注意事項再續寫本頁) Μ Μ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 五、發明説明(15 ) 和實例2 —樣,粗產物以鈣塩沈澱,該沈澱物轉變成游離 酸,並用製備管柱層析法在RP — 1 8上純化(類似實例 13),並轉變成鈉塩(類似實例4 + 5)。產量74g (相對FTL爲69%理論値),HPLC: 9 9 . 4 1 面積 %。 實例9 製備(2,3 / —二脫氧—次黃瞟昤核锊)一5 > —磷酸 (3 —十二烷基硫一 2 -癸氧基)丙醋鈉搶 溶於1 0 Om又純嘧啶之1 5. 8g (32mmoj? )3 —十二烷基硫—2 —癸氧基一丙醇一1—單磷酸酯與 14. 5g (4 8mmo芡)2 ,4 ,6 —三異丙基苯磺 醯氧 '摻合(類似實例6 ),4小時後與6 . 7 7 g ( 2 9
mmoj?) 2 — ,3 - —二脫氧次黃嘌呤核苷(DDI ) 反應。粗產物轉變成鈉塩(類似實例3至5)。產量 13. 04g (相對DDI爲61%理論値),HPLC :99. 4 面積 %。 官例1 0 製備3 > —脫氧一 3 >-疊氮基胸锊)一5 磷酸_ ί 2,3 —甙(十一烷氣基)丙酯鈉馅 和實例1 一樣,將15. 8g (32mmo芡)2 , 3 -贰—(十一烷氧基)丙醇—1 —單磷酸酯溶解於9 6 mi?純 UttD定中,並在 14. 5g (4 8mmoj?) 2 ,4 -18 - —; . . Z裝 訂 、腺 (請先閱讀背面之注意事項再€寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —_ 五 '發明説明(16 ) ’ 6 —三異芮基苯磺醯氯存在下與6 . 7 7 g ( 2 9 mm0$) 3,一曼氮基——脫氧胸苷(AZT)反 應,粗產物轉變成鈉塩(和實例3至5—樣)。產量 1 7 . I5g (相對 AZT爲 77% 理論値),HPLC :9 9 . 7 面積 %。 g-^Ll 1 下列化合物製備辱粗產物(和實例1 一樣),以鈣塩 的方式分離(和實例2 —樣,用製備HPLC的方式純化 (和實例3 —樣,並轉變成鈉塩(和實例5 —樣): 1 (3> —脫氧—3>—叠氮基胸苷)一5< -磷酸一 (3 —十一烷塞氫硫基一 2 —十一烷氧基)丙酯鈉塩 溶點2 1 8 -2 2 2 °(:分解,尺£=0.5 5(移動 相溶劑:異丙基/醋酸丁酯/水=5/3/2 )。 2 · (3> —脫氧-3,—疊氮基胸苷)一5'—磷酸一 (3 —十二烷氧基一 2 _癸氧基)丙酯鈉塩 溶點205-211 °C分解,Rf=0. 60(移動 相溶劑:異丙醇/醋酸丁酯/水=5/3/2 )。 3 · (3,一脫氧—3,一疊氮基胸苷)一5,—磷酸一 (3 ~十烷基-氫硫基—2 -十二烷氧基)丙酯鈉塩 溶點> 2 0 6 °C分解,R f = 〇 . 2 4 (移動相溶劑 :Me〇H/H2〇=8/2) ° 4 · ( 3 > —脫氧—3 > —疊氮基胸苷)_5 > -磷酸一 (3 ~十烷基一氫硫基- 2 -十烷氧基)丙酯鈉塩溶 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇χ297公楚) JI 11 : 裝 訂 線 \—/ (請先閱讀背面之注意事項再Vl舄本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 // -- A7 ___!Z___ 五、發明説明(17) 點>2 0 7 °C分解,Rf=0· 4 5 (移動相溶劑: 異丙基/醋酸丁酯/水=5/3/2)。 5 . ( 3 > —脫氧—3疊氮基胸苷)一 5 — —磷酸一 十六烷酯鈉塩 溶點 2 2 7 — 2 3 0 °(:分解,1^£=〇· 5 5(移動 相溶劑:異丙醇/醋酸丁酯/水=5/3/2 )。 6 . ( 3 "* —脫氧一 3 曼氮基胸苷)一5 — 一磷酸一 (3 —四烷基氫硫基-2 -十烷氧基)丙酯鈉塩 溶點1 5 5 °C分解,R f = 〇 . 3 0 (移動相溶劑: 酯酸乙酯/甲醇=3/1)。 7 . (3< —脫氧—3> —疊氮基胸苷)—5> —磷酸一 (3 -十二烷基-氫硫基)丙酯鈉塩 溶點> 2 0 0 °C分解,R f = 〇 . 2 0 (移動相溶劑 :酯酸乙酯/甲醇=3/1) 8 . (.3,-脫氧一 3> -疊氮基胸苷)_5> —磷酸一 (3 —十二烷基一簦氮基一 2 —十二烷氧基)丙酯鈉 塩溶點> 1 7 0 °C分解,R f = 〇 · 2 5 (移動相溶 劑:醋酸乙酯/甲醇=3/1)。 9 . ( 3 脫氧一 3 #氣基胸替)—5 "―碟酸一 (3 —癸基氫硫基-2 —十六烷氧基)丙酯鈉塩 溶點1 3 5 °C,R f = 〇 . 3 5 (移動相溶劑:醋酸 乙酯/甲醇=:3 / 1 )。 10. (3> —脫氧一3> —疊氮基胸苷)一5> —磷酸 —(2 —十二烷氧基)十四烷酯鈉墙 本紙張尺度適用中國國家標举·( CNS ) Λ4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填"寫本頁) 訂 -20 - 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明(18) 溶點8 3°C,Rf=〇 _ 3 5 (移動相溶劑:醋酸乙 酯/甲醇=3 / 1 )。 11. (3 / 一脫氧一3'-曼氮基胸苷)—5/ —磷酸 (3 _十三烷基硫基一2 _癸氧基)丙酯鈉塩 溶點>19 0°C分解,Rf=〇. 2 0 (移動相溶劑 :醋酸乙酯/甲醇=3/1) 1 2 . (3>—脫氧—3>—叠氮基胸苷)一5’一磷酸 (3 —十二烷氧基氫硫基)一2 —苯氧基)丙酯鈉塩 溶點> 2 0 0 °C分解,R f = 〇 . 6 0 (移動相溶劑 :二氯甲烷/甲醇/水=6 5/2 5/4 ) · 1 3 . (3> —脫氧—3> —疊氮基胸苷)—5> —磷酸 (3 —十一烷基—氫硫基一 2 —癸氧基)丙酯鈉塩 ~溶點> 2 0 0 °C分解,R f = 〇 . 2 5 (移動相溶劑 :醋酸乙酯/甲醇=3/1) 14. (3,—脫氧核苷)—5,—磷酸_(3~十二烷 基—氫硫基—2 —癸氧基)丙酯鈉塩 熔點>17 5°C分解,Rf=〇_ 4 5 (移動相溶劑 異丙醇/醋酸丁酯/水=5/3/2)。 1 5.胸苷—5磷酸一(3_十二烷基氫硫基_2一 癸氧基)丙酯鈉塩 溶點2 5 1 — 2 5 4 °〇分解,尺5=0· 4 5 (移動 相溶劑:正丙醇/水=9 / 1 )。 1 6 . (6 —氫硫基嘌呤一 9 一D —呋喃核糖苷)— 5 —磷酸_( 3 —十二院基氫硫基一 2 ~癸氧基) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁') -a / / 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(19 ) 丙酯鈉塩 溶點> 2 0 0 °C分解4 5 (移動相溶劑 :異丙醇/醋酸丁醋/濃縮氮/水=5 0 / 3 0 / 5 /15)*。 1 7 . (5 —氟尿核苷)一5, 一磷酸一(3 —十二烷基 -2 —癸氧基)丙酯鈉塩 溶點>2 1 0°C分解’ 5 5 (移動相溶劑 :二氯甲烷/甲醇/水=6 5 / 2 5 / 4 ) 1 8 (2,,3,—二脫氧胞嘧啶核苷)一5, 一磷酸 —(3 -十二烷基一氫硫基_ 2 —癸氧基)丙酯鈉塩 溶點2 0 2 — 2 0 2 °C分解,Rf=〇· 5 0 (移動 相溶劑:異丙醇/醋酸乙酯/水=5/3/2 ) ° 19' ( 3 -脫氧一 3 ' —氟胸嘧啶核苷)一5 > -磷酸 -(3 —十一烷基氫硫基—2 -Η^ —烷氧基)丙酯鈉 塩 溶點> 2 0 0 °C分解,R f = 〇 · 1 5 (移動相溶劑 :CH2C l2/MeOH=8/2 )。 2 0 . (6_甲基氫硫基嘌呤一 9— /9— D_呋喃核糖苷 )—5 > -磷酸_ (3 —十二烷基氫硫基_2 —癸氧 基)丙酯鈉塩 溶點> 1 7 0 °C分解,R f = 〇 · 2 2 (移動相溶劑 :異丙醇/醋酸丁酯/濃縮氨=5 0/3 0/1 5/ 5 ) 〇 21. 2>_(9_{〔(1 一羥基甲基)乙氧基〕甲基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210Χ297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T 22 A7 B7 五、發明説明(20 ) }鳥嘌呤核苷—磷酸一(3 —十二烷氧基氫硫基一 2 -癸氧基)丙酯鈉塩
Rf 二 0. 7 3(移動相溶劑:112〇/1^6〇11 0. 5/9. 5,在 RP— 8),
Rf=0.30(移動相溶劑: CH2C 1 2/Me OH/HsO 6. 5/2. 5/ 0 . 4,在砂膠) 2 2. 2 <—〔9 —(乙氧基甲基)鳥嘌呤核苷一磷酸一 > (3 -十二烷基氫硫基一 2 -癸氧基)丙酯鈉塩 R f = 0 . 7 7(移動相溶劑:112〇/皿6〇11 0. 5/9. 5,在 RP — 8), R f = 0 . 35‘(移動相溶劑: CH2C 1 2/Me OH/H2O 6.5/2.5/ 0 . 4,在矽膠) I I \ ^ ^裝 訂 .線 (請先閱讀背面之注意事項再績寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -23 -
Claims (1)
- 399⑽ 399⑽A8 B8 C8 D8 六、申請專利^ . —~~~-- 附件一治: 第84 1 0 0 6 05號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民-88年2月修正 1 . 一種製備不對稱磷酸二酯類的方法,其中 〔a〕式I之磷酸酯 R ^ 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下,與化合物I I縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液,所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來,並將之分離, 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中,微量溶解埴被分離成在有機溶劑中的游 離酸, 其中式I中R1示式I V之脂類殘基, C Η 2 - A C Η — B (IV) _—_C Η 2- _ 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) ----------裝----— ί訂卜.-----線 '—-- ..--/ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 399⑽ 399⑽A8 B8 C8 D8 六、申請專利^ . —~~~-- 附件一治: 第84 1 0 0 6 05號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民-88年2月修正 1 . 一種製備不對稱磷酸二酯類的方法,其中 〔a〕式I之磷酸酯 R ^ 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下,與化合物I I縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液,所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來,並將之分離, 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中,微量溶解埴被分離成在有機溶劑中的游 離酸, 其中式I中R1示式I V之脂類殘基, C Η 2 - A C Η — B (IV) _—_C Η 2- _ 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) ----------裝----— ί訂卜.-----線 '—-- ..--/ (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製399059 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 附件-冶: 第8 4 1 Q 0 6 0 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民_ 88年2月修正 1 ·—種製備不對稱磷酸二酯類的方法,其中 〔a〕式I之磷酸酯 R 1 - 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下,與化合物II縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液*所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來,並將之分離, 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中,微量溶解塩被分離成在有機溶劑中的游 離酸, 其中式I中R1示式I V之脂類殘基, C Η 2- A C Η - B (IV) __ C Η 2- 本紙银尺度適用t國國家榇準(CNS ) Α4規格(2丨ΟΧ297公釐) -------;---裝----訂^------線 (請先聞讀背面之注意事項J5寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印袋 _ 1 - 399059 S D8 々、申請專利範圍 式中A和B並不相同且A和B*C10~ 〇18烷氧基及Clc —C 1 β院硫基ί 化合物I I中,R2示3 脫氧一έ 疊氮基胸 / 替、3 "―脫氧一 3 " —氟胸替、5 —氟尿核替、6 —氫 硫基嘌呤一9-yS-D —呋喃核糖苷、6 —甲基氫硫_嘌 呤一9 一 /5 — D —呋喃核糖苷、9 一 {〔(1—羥基甲基 )乙氧基〕一甲基}鳥嘌呤或9 一(乙氧基甲基)鳥嘌_ 殘基; 芳基磺醯氯爲苯一、甲苯一、2,4,6 —三甲基苯 一、2,6-二甲基苯一、2,4,6 —三異丙基苯或2 ’ 6 —二異西基苯一磺醯氯;及含有鹼土金屬離子之溶液 爲含有鈣離子之水溶液。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法,其中在步驟〔a 〕一〔c〕後所製得的粗產物經由製備層析法(步驟 〔 d〕)加以純化,若需要,可隨後將製得爲游離酸之化合物 轉變成意欲之鹽(步驟〔e〕)。 I------_---裝----訂 ------線 (請先閱讀背面之注意事項炎舄本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐)399059 έ88 C8 D8 六、申請專利範圍 附件-冶: 第8 4 1 Q 0 6 0 5號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民_ 88年2月修正 1 ·—種製備不對稱磷酸二酯類的方法,其中 〔a〕式I之磷酸酯 R 1 - 0 - P ( Ο ) ( Ο Η ) 2 ( 1 ) 在芳基磺醯氯及有機相之存在下,與化合物II縮合 R 2 - Ο Η (II) 〔b〕加入含有碱土金屬離子之溶液*所形成的磷酸二酯 變成微溶塩而沈澱出來,並將之分離, 〔c〕經由懸浮在與水不互溶之有機溶劑及稀釋的礦物酸 水溶液中,微量溶解塩被分離成在有機溶劑中的游 離酸, 其中式I中R1示式I V之脂類殘基, C Η 2- A C Η - B (IV) __ C Η 2- 本紙银尺度適用t國國家榇準(CNS ) Α4規格(2丨ΟΧ297公釐) -------;---裝----訂^------線 (請先聞讀背面之注意事項J5寫本頁) 經濟部中央標牟局員工消費合作社印袋 _ 1 - A8 B8 C8 D8 399059 六、申請專利範圍 , 式中A和B並不相同且A和B示C10- 018烷氧基及Ci〇 —C 18烷硫基; 化合物I I中,:R2示3 * —脫氧一έ > —疊氮基胸 / 苷、3 > —脫氧—3 / —氟胸苷、5-氟尿核苷、6 —氫 硫基嘌呤一 9 — )S-D_呋喃核糖苷、6 -甲基氫硫塞嘌 呤一 9一万一D-呋喃核糖苷、9 — { 〔 (1 一羥基甲基 )乙氧基〕一甲基丨鳥嘌呤或9—(乙氧基用基)鳥嘌_ 殘基; 芳基磺醯氯爲苯―、甲苯-、2,4,6 —三甲基苯 -、2,6-二甲基苯―、2,4,6-三異丙基苯或2 ,6-二異丙基苯一磺醯氯;及含有鹼土金屬離子之溶液 爲含有鈣離子之水溶液· 2 -如申請專利範圍第1項之方法,其中在步驟〔a 〕一〔c〕後所製得的粗產物經由製備層析法(步驟 〔 d〕)加以純化,若需要,可隨後將製得爲游離酸之化合物 轉變成意欲之鹽(步驟〔e〕)。 (請先閱讀背面之注意事項> 离本頁) *言 經濟部申央標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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