JPS61236793A - 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体 - Google Patents
新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体Info
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- JPS61236793A JPS61236793A JP7828385A JP7828385A JPS61236793A JP S61236793 A JPS61236793 A JP S61236793A JP 7828385 A JP7828385 A JP 7828385A JP 7828385 A JP7828385 A JP 7828385A JP S61236793 A JPS61236793 A JP S61236793A
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- Japan
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- phospholipid
- formula
- phospholipase
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体に関する。
さらに詳しくは、本発明は下記一般式［Ｉ）ＣＨ，−０
−ＲＩ （念だし式中、Ｒ１およびＲ，は長鎖脂肪酸残基を示シ
、Ｎ３は５−フルオ四ウリジンー５／−イル基、５−フ
ルオ豐−２′−デオキシウリジン−５／−イル基、フレ
ディエン−５／−イル基、ツペルシジン−５′−イル基
、ネブラノシンＡ−６′−イル基お！ヒ５−フルオロシ
チジンー５′−イル基からなる群より選ばれたヌクレオ
シド残基を示す）で表わされるリン脂質・ヌクレオシド
誘導体またはその塩に関する。
−ＲＩ （念だし式中、Ｒ１およびＲ，は長鎖脂肪酸残基を示シ
、Ｎ３は５−フルオ四ウリジンー５／−イル基、５−フ
ルオ豐−２′−デオキシウリジン−５／−イル基、フレ
ディエン−５／−イル基、ツペルシジン−５′−イル基
、ネブラノシンＡ−６′−イル基お！ヒ５−フルオロシ
チジンー５′−イル基からなる群より選ばれたヌクレオ
シド残基を示す）で表わされるリン脂質・ヌクレオシド
誘導体またはその塩に関する。
灸東Ω韮童
ヌクレオシド系抗腫瘍剤は、種々の塁の腫瘍細胞の化学
療法に有用な薬剤として従来から広く臨床に応用されて
きた。しかしながら、化学療法剤としての応用において
、ｌｘ（りかの問題点が指摘されてｈる。即ち、これら
ヌクレオシド系抗腫瘍剤の作用機作として５′−リン酸
化されて活性を発現するものであシ、また加リン酸分解
、脱アミン化等の不活化を受は急速に不活性な物質九分
解されやすいこと、腫瘍細胞がこれら抗腫瘍剤に抵抗性
を有するようになること、急速に分裂しつつある正常細
胞に対しても毒性を表わすことなど種々の欠点があった
。リボヌクレオシドは、細胞内グリセロリン脂質の生合
成や膜の構成に重要な役割を演じていることから、ヌク
レオシドを含ｔｒリボヌクレオシドが化学的に合成され
た。一方、前記ヌクレオシド系抗嘘瘍剤の毒性等の欠点
を改善する目的でプロドラッグとして種々の化合物が化
学的に合成されてきた。このような経過から抗１ｊＪＵ
瘍作用（細胞毒性）を有するリボヌクレオシドを合成す
る試みがなされ、シトシンアラビノシト（ａｒａ −Ｃ
）を含むリボヌクレオシドが合成されて、ある程度の効
果が認められていた［Ｂｉｏｃｈｌｍｉｃａ ｅｔＢｌ
ｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、６１９ （１９８０）
６１９−６３１．Ｊ。
療法に有用な薬剤として従来から広く臨床に応用されて
きた。しかしながら、化学療法剤としての応用において
、ｌｘ（りかの問題点が指摘されてｈる。即ち、これら
ヌクレオシド系抗腫瘍剤の作用機作として５′−リン酸
化されて活性を発現するものであシ、また加リン酸分解
、脱アミン化等の不活化を受は急速に不活性な物質九分
解されやすいこと、腫瘍細胞がこれら抗腫瘍剤に抵抗性
を有するようになること、急速に分裂しつつある正常細
胞に対しても毒性を表わすことなど種々の欠点があった
。リボヌクレオシドは、細胞内グリセロリン脂質の生合
成や膜の構成に重要な役割を演じていることから、ヌク
レオシドを含ｔｒリボヌクレオシドが化学的に合成され
た。一方、前記ヌクレオシド系抗嘘瘍剤の毒性等の欠点
を改善する目的でプロドラッグとして種々の化合物が化
学的に合成されてきた。このような経過から抗１ｊＪＵ
瘍作用（細胞毒性）を有するリボヌクレオシドを合成す
る試みがなされ、シトシンアラビノシト（ａｒａ −Ｃ
）を含むリボヌクレオシドが合成されて、ある程度の効
果が認められていた［Ｂｉｏｃｈｌｍｉｃａ ｅｔＢｌ
ｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、６１９ （１９８０）
６１９−６３１．Ｊ。
Ｍａｄ、Ｃｈａｍ、、１９８２．２５，１３２２−１３
２（Ｊ〕。
２（Ｊ〕。
発明が解決しようとする問題点
上述したようなりボヌクレオシドは化学的合成法で合成
されているがために、その合成には多段階反応工程を必
要とし、従って収率も低くしかもとしてシトシンアラビ
ノシトの例しかなく、従ってその抗腫瘍剤としての効果
も、終局的にはシトシンアラビノシト（ａｒａ−Ｃ：１
−β−アラビノフラノシルシトシン〕としての効果しか
なく、シト、ンアラビノシドに伴う毒性等の欠点は改善
すれなかった。
されているがために、その合成には多段階反応工程を必
要とし、従って収率も低くしかもとしてシトシンアラビ
ノシトの例しかなく、従ってその抗腫瘍剤としての効果
も、終局的にはシトシンアラビノシト（ａｒａ−Ｃ：１
−β−アラビノフラノシルシトシン〕としての効果しか
なく、シト、ンアラビノシドに伴う毒性等の欠点は改善
すれなかった。
このような欠点を解決するための一手段としては、シト
シンアラビノシト以外のヌクレオシド化合物を使用すれ
ばよりのであるが、それらのリン脂質・ヌクレオシド誘
導体を化学的に合成するには多段階の合成工程を必要と
し、反応条件も設定し難く、合成は実質上困難であった
。
シンアラビノシト以外のヌクレオシド化合物を使用すれ
ばよりのであるが、それらのリン脂質・ヌクレオシド誘
導体を化学的に合成するには多段階の合成工程を必要と
し、反応条件も設定し難く、合成は実質上困難であった
。
本発明者らは、このような欠点を有する合成法を改善し
、新たなリン脂質・ヌクレオシド誘導体を合成し、前記
公知の抗腫瘍剤よシもすぐれた物質を得ようとして研究
を重ねた結果、グリセロリン脂質とヌクレオシドをホス
ホリパーゼＤの存在下反応させることによ）、ヌクレオ
シドの一級アルコール基とグリセロリン脂質とが簡便に
反応して、一般式ＣＩ）で表わされる新規リン脂質・ヌ
クレオシド誘導体を得たものである。
、新たなリン脂質・ヌクレオシド誘導体を合成し、前記
公知の抗腫瘍剤よシもすぐれた物質を得ようとして研究
を重ねた結果、グリセロリン脂質とヌクレオシドをホス
ホリパーゼＤの存在下反応させることによ）、ヌクレオ
シドの一級アルコール基とグリセロリン脂質とが簡便に
反応して、一般式ＣＩ）で表わされる新規リン脂質・ヌ
クレオシド誘導体を得たものである。
本発明は、上記の知見に基づいて完成されたもので、下
記一般式ＣＩ） Ｈ （念だし式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｎ、は前記と同じ基を示す
）で表わされるリン脂質・ヌクレオシド誘導体またはそ
の塩である。
記一般式ＣＩ） Ｈ （念だし式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｎ、は前記と同じ基を示す
）で表わされるリン脂質・ヌクレオシド誘導体またはそ
の塩である。
まず、本発明の一般式〔工〕で表わされるリン脂質・ヌ
クレオシド誘導体を得るに用いられるグリセロリン脂質
としては、例えば下記一般式ＣＩＩＩで表わされるホス
７アチジルプリン系グリセロリン脂質が挙げられる。
クレオシド誘導体を得るに用いられるグリセロリン脂質
としては、例えば下記一般式ＣＩＩＩで表わされるホス
７アチジルプリン系グリセロリン脂質が挙げられる。
０）Ｉ
（念だし式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同じ基を示し、
Ｒ，Ｖｉミコリン基を示す） さらに一般式（”ＩＩ）で表わされるホス７アチジル−
−１念は異なった長鎖脂肪酸残基を示すものであるが、
例えば炭素数１６〜２０の長鎖脂肪酸残基であり、詳細
には、例えばパルミトイル、ステアロイル、ドデカノイ
ルなどの炭素数１６〜２０の長鎖飽和脂肪酸残基、パル
ｔトオレオイル、オレオイル、リルオイル、リルノイル
、アラキトニルなどの１〜４つの不飽和結合を有する炭
素数１６〜２０の長鎖不飽和脂肪酸残基が挙げられ、具
体的にけＲ１およびＲ２がともにパルミトイル基で示さ
れるジパルミトイルホス７アチジルコリン、Ｒ１および
Ｒ３がともにリルオイル基で示されるジリルオイルホス
アアチジルコリンなどの飽和または不飽和長鎖脂肪酸残
基金有するホスファチジルコリンでもよく、さらＫＲ，
およびＲ８が炭素数１６〜２０の長鎖脂肪酸の混合体で
あるラジール（Ｒａｄｙｌ ）基で示される天然のホス
ファチジルコリンでもよｒ６′！念これらのＲ７および
Ｒ，の基を有するホスファチジルコリンは、適宜炭素数
１６〜２０の脂肪酸を用いて合成して得念ものｆもよく
、市販のものを用いてもよい。
Ｒ，Ｖｉミコリン基を示す） さらに一般式（”ＩＩ）で表わされるホス７アチジル−
−１念は異なった長鎖脂肪酸残基を示すものであるが、
例えば炭素数１６〜２０の長鎖脂肪酸残基であり、詳細
には、例えばパルミトイル、ステアロイル、ドデカノイ
ルなどの炭素数１６〜２０の長鎖飽和脂肪酸残基、パル
ｔトオレオイル、オレオイル、リルオイル、リルノイル
、アラキトニルなどの１〜４つの不飽和結合を有する炭
素数１６〜２０の長鎖不飽和脂肪酸残基が挙げられ、具
体的にけＲ１およびＲ２がともにパルミトイル基で示さ
れるジパルミトイルホス７アチジルコリン、Ｒ１および
Ｒ３がともにリルオイル基で示されるジリルオイルホス
アアチジルコリンなどの飽和または不飽和長鎖脂肪酸残
基金有するホスファチジルコリンでもよく、さらＫＲ，
およびＲ８が炭素数１６〜２０の長鎖脂肪酸の混合体で
あるラジール（Ｒａｄｙｌ ）基で示される天然のホス
ファチジルコリンでもよｒ６′！念これらのＲ７および
Ｒ，の基を有するホスファチジルコリンは、適宜炭素数
１６〜２０の脂肪酸を用いて合成して得念ものｆもよく
、市販のものを用いてもよい。
また本発明に使用されるヌクレオシドとしては、例えば
、５−フルオロウリジｙ （５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｉ−
ｄｌｎｅ； ５− Ｆｌｕｏｒｏ −１−β−Ｄ −ｒ
ｉｂｏｆｕｒａｎｏａｙｌ−２，４−（ＩＨ、３Ｈ）
−ｐｙｒｉｍｉｄｌｎｅ ｄｉｏｎｅ ；以下ＦＵＲと
略す〕、５−フルオロ−２／−デオキシウリジｙ （５
−Ｆｌｕｏｒｏ −２’ −ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ
；以下ＦＵＤＲと略す〕、プレディニｙ ［” Ｂｒ
ｅｄｉｎｌｎ 、” ４− （：：ａｒｂａｍｏｙｌ
−１−β−Ｄ −ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ −１ｍ
１ｄａｚｏｌｉｕｍ −５−ｏｌａｔｅ ） 、ツベル
シジン〔Ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ ； ７− Ｄｅａｚａ
ａｄｅｎｏａｉｎｅ ） 、ネプラノシｙ Ａ （Ｎｅ
ｐｌａｎｏｅｉｎ Ａ ； １−β−（６−ａｍｉｎｏ
−略す〕が挙げられる。
、５−フルオロウリジｙ （５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒｉ−
ｄｌｎｅ； ５− Ｆｌｕｏｒｏ −１−β−Ｄ −ｒ
ｉｂｏｆｕｒａｎｏａｙｌ−２，４−（ＩＨ、３Ｈ）
−ｐｙｒｉｍｉｄｌｎｅ ｄｉｏｎｅ ；以下ＦＵＲと
略す〕、５−フルオロ−２／−デオキシウリジｙ （５
−Ｆｌｕｏｒｏ −２’ −ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ
；以下ＦＵＤＲと略す〕、プレディニｙ ［” Ｂｒ
ｅｄｉｎｌｎ 、” ４− （：：ａｒｂａｍｏｙｌ
−１−β−Ｄ −ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ −１ｍ
１ｄａｚｏｌｉｕｍ −５−ｏｌａｔｅ ） 、ツベル
シジン〔Ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ ； ７− Ｄｅａｚａ
ａｄｅｎｏａｉｎｅ ） 、ネプラノシｙ Ａ （Ｎｅ
ｐｌａｎｏｅｉｎ Ａ ； １−β−（６−ａｍｉｎｏ
−略す〕が挙げられる。
さらに一般式〔■〕で表わされるリン脂質・ヌクレオシ
ド誘導体を得るに当って、前記のグリセロリン脂質とヌ
クレオシドとを金属イオンの存在下、ホスホリパーゼＤ
を用りて溶媒中で反応せしめて得られる。用りるホスホ
リパーゼＤとしては、例えばストレプト建セス属に属す
るストレプトンセス・ニス・ピー・Ａ Ａ ５８６ （
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｅｅｓｓ ａｐ。
ド誘導体を得るに当って、前記のグリセロリン脂質とヌ
クレオシドとを金属イオンの存在下、ホスホリパーゼＤ
を用りて溶媒中で反応せしめて得られる。用りるホスホ
リパーゼＤとしては、例えばストレプト建セス属に属す
るストレプトンセス・ニス・ピー・Ａ Ａ ５８６ （
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｅｅｓｓ ａｐ。
ＡＡ５８６；ＦＥＲＮ Ｐ−６１００）由来のホスホ
リパーゼＤ−Ｐｌ開昭５８−１５２４８１号公報、東洋
醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）が好ましい。またその
使用量は、ホスファチジルコリン１ダ当シホスホリパー
ゼＤ０．０１単位以上、好ましく＃−１″１２０．１−
１００単位である。さらに用りられる溶媒としては、例
えばエーテル、ベンゼンま念はクロロホルムなどの有機
溶媒とｐＨ４〜９の緩衝液、好ましくはｌｏＯｆｒＬＭ
酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）の有機溶媒層−水層の二層系
溶媒やジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドと
上記属イオンとしては特開昭５８−１５２４８１号公報
に記載の酵素活性′ｆＩ：阻害しなｈものを用−てもよ
く、また反応温度は通常３０〜５０℃で、反応時間は３
０分〜５時間で充分である。このようにして得られたリ
ン脂質・ヌクレオシド誘導体は、分液法およびシリカゲ
ルクロマトグラフィーにょシ簡便に精製することができ
る。
リパーゼＤ−Ｐｌ開昭５８−１５２４８１号公報、東洋
醸造社製カタログ番号Ｐ−３９）が好ましい。またその
使用量は、ホスファチジルコリン１ダ当シホスホリパー
ゼＤ０．０１単位以上、好ましく＃−１″１２０．１−
１００単位である。さらに用りられる溶媒としては、例
えばエーテル、ベンゼンま念はクロロホルムなどの有機
溶媒とｐＨ４〜９の緩衝液、好ましくはｌｏＯｆｒＬＭ
酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）の有機溶媒層−水層の二層系
溶媒やジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシドと
上記属イオンとしては特開昭５８−１５２４８１号公報
に記載の酵素活性′ｆＩ：阻害しなｈものを用−てもよ
く、また反応温度は通常３０〜５０℃で、反応時間は３
０分〜５時間で充分である。このようにして得られたリ
ン脂質・ヌクレオシド誘導体は、分液法およびシリカゲ
ルクロマトグラフィーにょシ簡便に精製することができ
る。
以上述ぺなような本発明のリン脂質・ヌクレオシド誘導
体の一段階工程合成法は、以下のように示される。 ゛ ＣＨ，−０−ＲＩ このようにして得られたリン脂質・ヌクレオシド誘導体
は、リン脂質のリン酸基におｈて用いたヌクレオシドの
５′位（またはＮｅｐＡの場合には６′位〕における一
級水酸基に基づいて結合し念ものであって、さらに本誘
導体は、ナトリウム塩などの無毒性塩となすこともでき
、一般に注射用蒸留水に懸濁して投与することができる
。
体の一段階工程合成法は、以下のように示される。 ゛ ＣＨ，−０−ＲＩ このようにして得られたリン脂質・ヌクレオシド誘導体
は、リン脂質のリン酸基におｈて用いたヌクレオシドの
５′位（またはＮｅｐＡの場合には６′位〕における一
級水酸基に基づいて結合し念ものであって、さらに本誘
導体は、ナトリウム塩などの無毒性塩となすこともでき
、一般に注射用蒸留水に懸濁して投与することができる
。
発明の作用・効果
このようにして得られた本発明のリン脂質−ヌクレオシ
ド誘導体は、元の原料と°して用Ｌｎ７ｊヌクレオシド
と比較して、脂溶性が大きｈため生体内に長時間溜まり
（従って活性が持続することになる）、デアミネーショ
ン、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受けにく
い、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与なしに
抗腫瘍性ヌクレオシドの５７−モツリン酸体が細胞内で
生成する、等の利点があり、活性が持続、増強され、毒
性が低くなる。
ド誘導体は、元の原料と°して用Ｌｎ７ｊヌクレオシド
と比較して、脂溶性が大きｈため生体内に長時間溜まり
（従って活性が持続することになる）、デアミネーショ
ン、ホスホリレーション、還元等の不活性化を受けにく
い、生体膜への親和性が高まる、キナーゼの関与なしに
抗腫瘍性ヌクレオシドの５７−モツリン酸体が細胞内で
生成する、等の利点があり、活性が持続、増強され、毒
性が低くなる。
本発明の新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体は、後に示
すように生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）での著名な抗腫瘍
作用が認められる。また、更に、生体内に発生し念膚瘍
が他の部位に転移するのを阻害する、抗転移効果も認め
られた。
すように生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ ）での著名な抗腫瘍
作用が認められる。また、更に、生体内に発生し念膚瘍
が他の部位に転移するのを阻害する、抗転移効果も認め
られた。
本発明のリン脂質・ヌクレオシド誘導体にりいてＰ−３
８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ −３８８ａａｒａ
１ｎｏｍａ ）およびエールリッヒ腹水癌（Ｆｈｒｌｉ
ｃｈａｓｃｉｔｅｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ）に対する
抗臓瘍活性を調べ念結果を以下に示す。
８８白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｐ −３８８ａａｒａ
１ｎｏｍａ ）およびエールリッヒ腹水癌（Ｆｈｒｌｉ
ｃｈａｓｃｉｔｅｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ）に対する
抗臓瘍活性を調べ念結果を以下に示す。
〈抗腫瘍作用〉
（１） 試料：
試験成績の表に示す。
（２）動物：
Ｂ Ｄ Ｆ、またはＩＣＲマウス、５〜６週令、雄、１
群５匹、対照群（非薬物投与群）７匹。
群５匹、対照群（非薬物投与群）７匹。
（３）腫瘍細胞：
Ｐ−３８８白血病細胞：ＩＸ１υ０．２ ｄｔ−ＢＤＦ
□マウスの 腹腔内に移植。
□マウスの 腹腔内に移植。
エールリッヒ腹水癌細胞：２ＸｌＧ’１０．２ゴをＩＣ
Ｒマウスの腹腔内に移植。
Ｒマウスの腹腔内に移植。
（４）試料調製投与スケジュール：
各試料を超音波処理によシトリス塩酸緩衝化食塩水に懸
濁。マウス体重１０．Ｆ当、！１７０．１−を投与。調
製試料は遮光して４℃で保存。
濁。マウス体重１０．Ｆ当、！１７０．１−を投与。調
製試料は遮光して４℃で保存。
投与：Ｐ−３８８白血病；腫瘍移植の翌日よシ１日！回
、３〜５日間投与。
、３〜５日間投与。
エールジーツヒ腹水癌；腫瘍移植ｖｋｇ日目（翌々日）
よｆｉｔ日１回２〜７日間投与。
よｆｉｔ日１回２〜７日間投与。
試量投与量は試験成績表に示す。
（５）延命率は以下によシ求めた。
観察期間：３５日間（一部 ３０日間）、最終日に生存
していたマウスは延命率 に加えない。
していたマウスは延命率 に加えない。
対照群平均生存日数：
Ｐ−３８８白血病移植群： ７．５７−７．７９日エー
ルリッヒ腹水癌移植群： ｌｓ、１４−１５．４ ａ日
実施例 以下に本発明の実施例を挙げて本発明にりｂて具体的忙
述べるが、本発明は何らこれらによって限定されるもの
ではｆｋ−０ 実施例１ ５−フルオａウリジＶ ＣＦＵＲ）４．０．ｆを、１１
００ｙｙｃ塩化力ルシウム含有１００ｍＭ酢酸緩衝液Ｃ
ｐＨ５，６）２０ｍｌに加え、４５℃で２０分間撹拌し
念。これに、ホスホリパーゼＤ−Ｐ（ストレプトミセス
属由来、東洋醸造社製）１０１１１ｆ（比活性：１６０
単位／ｒＲ９）およびジパルミトイルホス７アチジルコ
リン１．５ｇｔ−３０１１１１７クロロホルム（Ｍｅｒ
ｃｋ社＃！：液体りａ−ｒト１５フイＦｆＪ）ｍ液とし
て加え、４５℃にて、３時間撹拌して反応せしめた。反
応後反応液を冷却した。この反応液にメタノール２０３
１４を加えて分液して有機層を回収し、残った水層にク
ロロホルム３０ｍ／およびメタノール１５−を加えて分
液した。有機１は合せて、水２０ｍ１．メタノール２０
１７を加えて分液し、ワットマン１−ＰＳｆ’紙にて濾
過した後減圧乾固し念。残渣にクロロホルム：エタ／−
ル（１： ｌ）混液３０プを加えて再び減圧乾固後、残
渣を少量のクロロホルムに溶かし、フラッシュカラム（
Ｍｅ ｒ ａｋ社、シリカゲルＡｒｔ ９３８５、直径
４備×１５３）にチャージ、クロロホルムから、クロロ
ホルム：メタノール混液（２０：１）、（７： ｌ）、
（４： ｌ）、（３： ｌ）、（２： ｌ）の順にて展
開溶出した。溶出液を減圧乾固して白色粉末の下記構造
式（Ｉａ〕で示される化合物０．９２．９（収率５０・
５％）を得た・ 。
ルリッヒ腹水癌移植群： ｌｓ、１４−１５．４ ａ日
実施例 以下に本発明の実施例を挙げて本発明にりｂて具体的忙
述べるが、本発明は何らこれらによって限定されるもの
ではｆｋ−０ 実施例１ ５−フルオａウリジＶ ＣＦＵＲ）４．０．ｆを、１１
００ｙｙｃ塩化力ルシウム含有１００ｍＭ酢酸緩衝液Ｃ
ｐＨ５，６）２０ｍｌに加え、４５℃で２０分間撹拌し
念。これに、ホスホリパーゼＤ−Ｐ（ストレプトミセス
属由来、東洋醸造社製）１０１１１ｆ（比活性：１６０
単位／ｒＲ９）およびジパルミトイルホス７アチジルコ
リン１．５ｇｔ−３０１１１１７クロロホルム（Ｍｅｒ
ｃｋ社＃！：液体りａ−ｒト１５フイＦｆＪ）ｍ液とし
て加え、４５℃にて、３時間撹拌して反応せしめた。反
応後反応液を冷却した。この反応液にメタノール２０３
１４を加えて分液して有機層を回収し、残った水層にク
ロロホルム３０ｍ／およびメタノール１５−を加えて分
液した。有機１は合せて、水２０ｍ１．メタノール２０
１７を加えて分液し、ワットマン１−ＰＳｆ’紙にて濾
過した後減圧乾固し念。残渣にクロロホルム：エタ／−
ル（１： ｌ）混液３０プを加えて再び減圧乾固後、残
渣を少量のクロロホルムに溶かし、フラッシュカラム（
Ｍｅ ｒ ａｋ社、シリカゲルＡｒｔ ９３８５、直径
４備×１５３）にチャージ、クロロホルムから、クロロ
ホルム：メタノール混液（２０：１）、（７： ｌ）、
（４： ｌ）、（３： ｌ）、（２： ｌ）の順にて展
開溶出した。溶出液を減圧乾固して白色粉末の下記構造
式（Ｉａ〕で示される化合物０．９２．９（収率５０・
５％）を得た・ 。
（式中、Ｒ，およびＲ２はｈずれもパルミトイル基であ
る）ＵＶ吸収スペクトルλ工：２６８ｓｍ（メタノール
：りｃ１０ホルム＝２０：ｌ中にて測定）ＦＡＢ−ｆス
スベクトルニル／ｅ ９１５ （Ｍ＋Ｎ、 ）”Ｒ／値
：０．３７（りｏ ａ ｙｆ＜ルｈ ： ｌ ｆｉ ／
ｋ ： 水＝６５：２５：３を展開溶媒とし、Ｍｅ
ｒｃｋ社１１１Ａｒｔ５７１５プレートを使用し、スポ
ットはＵＶランプおよびモリブデン青試薬によ〕検出し
た。なお以下Ｒ／値の測定は同一条件にて行なったもの
である。） ま九本化合物の抗腫瘍活性は前記した通勺であり、さら
にその１５０Ｑ／Ｋｆの投与量（腹腔内投与）における
急性毒性は認められなかった。
る）ＵＶ吸収スペクトルλ工：２６８ｓｍ（メタノール
：りｃ１０ホルム＝２０：ｌ中にて測定）ＦＡＢ−ｆス
スベクトルニル／ｅ ９１５ （Ｍ＋Ｎ、 ）”Ｒ／値
：０．３７（りｏ ａ ｙｆ＜ルｈ ： ｌ ｆｉ ／
ｋ ： 水＝６５：２５：３を展開溶媒とし、Ｍｅ
ｒｃｋ社１１１Ａｒｔ５７１５プレートを使用し、スポ
ットはＵＶランプおよびモリブデン青試薬によ〕検出し
た。なお以下Ｒ／値の測定は同一条件にて行なったもの
である。） ま九本化合物の抗腫瘍活性は前記した通勺であり、さら
にその１５０Ｑ／Ｋｆの投与量（腹腔内投与）における
急性毒性は認められなかった。
実施例２
実施例１のＦＵＲの代りにネプラノシンＡ（ＮｅｐＡ）
２．０．！ｉ＋を用い、以下実施例１と同様に行なって
、下記構造式１：Ｉｂ）で示される化合物０．３１Ｉ（
収率１７．０％）を得念。
２．０．！ｉ＋を用い、以下実施例１と同様に行なって
、下記構造式１：Ｉｂ）で示される化合物０．３１Ｉ（
収率１７．０％）を得念。
（念だし式中、Ｒ１およびＲ２はいずれもパルミトイル
基を示す）ＵＶ吸収スペクトルλ工：２６１ｓｍ（メタ
ノールクロロホルム＝２０ ： １）ＦＡＢｆｆススベ
クトル： ｍ／ａ ８９４ （ＭＨ）’Ｒ／値： Ｏ
，ａ Ｓ 本化合物の抗腫瘍活性は前記した通りであり、また２
ｓ ａｍｐ／ｈ投与における急性毒性も認められなかっ
た。
基を示す）ＵＶ吸収スペクトルλ工：２６１ｓｍ（メタ
ノールクロロホルム＝２０ ： １）ＦＡＢｆｆススベ
クトル： ｍ／ａ ８９４ （ＭＨ）’Ｒ／値： Ｏ
，ａ Ｓ 本化合物の抗腫瘍活性は前記した通りであり、また２
ｓ ａｍｐ／ｈ投与における急性毒性も認められなかっ
た。
実施例３
実施例１におけるジパルミトイルホスファチジルコリン
の代シにシリルオイルホスファチジルプリン１．５１を
用い、以下実施例１と同様に行なりて、下記構造式（Ｉ
ｃ）で示される化合物１．０９，９を得た。
の代シにシリルオイルホスファチジルプリン１．５１を
用い、以下実施例１と同様に行なりて、下記構造式（Ｉ
ｃ）で示される化合物１．０９，９を得た。
（ただし式中、Ｒ１およびＲ２はｂずれもリルオイル基
を示す）ＵＶ吸収スペクトルλｎ１１ｚ： ２６８２１
常（メタノール：クロロホルム＝２０：１）ＦＡＪ３？
ススペクト／ｌ／ ： ｍ／ａ ９６３ （Ｍ＋Ｎａ）
＋Ｒ／値： ｏ、 ３７ また本化合物の抗腫瘍活性は、／ｌ！ｇ、細胞Ｐ−３８
８白血病に対してｌＬＳＩ００．８チ（１５ダ１Ｋｆｓ
ｓ回投与）で良好な活性を示し、さらに７５ｆｆｌＰ
／Ｋｆ投与量において急性毒性は認められなかった。
を示す）ＵＶ吸収スペクトルλｎ１１ｚ： ２６８２１
常（メタノール：クロロホルム＝２０：１）ＦＡＪ３？
ススペクト／ｌ／ ： ｍ／ａ ９６３ （Ｍ＋Ｎａ）
＋Ｒ／値： ｏ、 ３７ また本化合物の抗腫瘍活性は、／ｌ！ｇ、細胞Ｐ−３８
８白血病に対してｌＬＳＩ００．８チ（１５ダ１Ｋｆｓ
ｓ回投与）で良好な活性を示し、さらに７５ｆｆｌＰ
／Ｋｆ投与量において急性毒性は認められなかった。
実施例４
Ｆ Ｕ Ｒ４，０，９を１００ｍＭ塩化カルシウム含有
の１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）２０ｍに加え、
４５℃にて２０分間撹拌し之後ホスホリパーゼＤ−Ｐ（
東洋醸造社ＩＫ）１０Ｉｎ９およびホス７アチジルコリ
ン（卵黄レシチン）１．５．９を３０ｔＪのりａａホル
ム溶液として加えた。次りで、４５℃、３時間撹拌反応
せしめた後冷却した。反応後、以下実施例１と同様にし
て分液し、シリカゲルクロマトグラフィーを行なって、
下記構造式〔Ｉｄ〕で示される化合物１．１１．Ｆを得
た。
の１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）２０ｍに加え、
４５℃にて２０分間撹拌し之後ホスホリパーゼＤ−Ｐ（
東洋醸造社ＩＫ）１０Ｉｎ９およびホス７アチジルコリ
ン（卵黄レシチン）１．５．９を３０ｔＪのりａａホル
ム溶液として加えた。次りで、４５℃、３時間撹拌反応
せしめた後冷却した。反応後、以下実施例１と同様にし
て分液し、シリカゲルクロマトグラフィーを行なって、
下記構造式〔Ｉｄ〕で示される化合物１．１１．Ｆを得
た。
（ただし式中、Ｒ□およびＲ２はいずれもラジール基を
示す） さらに本化合物のＵＶ吸収スペクトルλ はａｘ ２６８？＄倶 （メタノール：クロロホルム＝２０：１
）、Ｒ／値は０．３７であシ、その抗腫瘍活性は１瘍細
胞Ｐ−３８８白血病に対してＩ Ｌ Ｓ ９８．３％を
示し、さらに１５０■／Ｋｆ投与量におｈて急性毒性は
認められなかった。
示す） さらに本化合物のＵＶ吸収スペクトルλ はａｘ ２６８？＄倶 （メタノール：クロロホルム＝２０：１
）、Ｒ／値は０．３７であシ、その抗腫瘍活性は１瘍細
胞Ｐ−３８８白血病に対してＩ Ｌ Ｓ ９８．３％を
示し、さらに１５０■／Ｋｆ投与量におｈて急性毒性は
認められなかった。
実施例５〜８
実施例１におけるＦＵＲの代プに、第１表に示す種々の
ヌクレオシドを用いて、以下実施例１と同様に行なって
目的物たる一般式〔■〕で表わされるリン脂質・ヌクレ
オシド誘導体を得、これらはｈずれも有用な抗帽瘍活性
を示すものであった。
ヌクレオシドを用いて、以下実施例１と同様に行なって
目的物たる一般式〔■〕で表わされるリン脂質・ヌクレ
オシド誘導体を得、これらはｈずれも有用な抗帽瘍活性
を示すものであった。
また、第１表におけるーずれの化合物も、１５０叩／Ｋ
ｆ投与量にお−て急性毒性は認められなかった。
ｆ投与量にお−て急性毒性は認められなかった。
なお第１表中、＊印は、１００ｍＭ塩化カルシウム含有
１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）ｔ’１５ｄ用いた
場合を示し、＊＊印は目的物の分液、回収において以下
の方法に基づ騒て行なつ之ものである。即ち、冷却後の
反応終了液にメタノール２０ｄを加えて不溶物を戸別し
、さらにメタノール：クロロホルム（１：１）で充分洗
浄し、戸洗液を分液後有機層蚕食塩水で洗い、ワットマ
ン１−ＰＳＦ紙にて濾過後減圧乾固し友。その残渣を少
量のクロロホルムに溶かして７ラシユカラム（Ｍｅｒｃ
ｋ社展シリカゲルＡｒｔ ７７４７、直径４ｃＩＨＸ１
５ｍ）にチャージして、クロロホルムからクロロホルム
：メタノール（１０： ｌ）、（７： １）、（５：ｌ
）、（３：１）、（２： １）の順で展開溶出し減圧乾
固して目的の粉末を回収した。
１００ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５，６）ｔ’１５ｄ用いた
場合を示し、＊＊印は目的物の分液、回収において以下
の方法に基づ騒て行なつ之ものである。即ち、冷却後の
反応終了液にメタノール２０ｄを加えて不溶物を戸別し
、さらにメタノール：クロロホルム（１：１）で充分洗
浄し、戸洗液を分液後有機層蚕食塩水で洗い、ワットマ
ン１−ＰＳＦ紙にて濾過後減圧乾固し友。その残渣を少
量のクロロホルムに溶かして７ラシユカラム（Ｍｅｒｃ
ｋ社展シリカゲルＡｒｔ ７７４７、直径４ｃＩＨＸ１
５ｍ）にチャージして、クロロホルムからクロロホルム
：メタノール（１０： ｌ）、（７： １）、（５：ｌ
）、（３：１）、（２： １）の順で展開溶出し減圧乾
固して目的の粉末を回収した。
実施例９〜１２
実施例４におけるＦＵＲの代りに第２表に示す種々のヌ
クレオシドを用りて、以下実施例４と同様に行なって目
的物たる一般式ＣＩ〕で表わされるリン脂質Φヌクレオ
シド誘導体を得、これらはいずれも有用な抗腫瘍活性を
示すものであり之。ま念第２表における、ｈずれの化合
物も１５０１ｎｇ／を投与量におｈて急性毒性は認めら
れなかっ九。
クレオシドを用りて、以下実施例４と同様に行なって目
的物たる一般式ＣＩ〕で表わされるリン脂質Φヌクレオ
シド誘導体を得、これらはいずれも有用な抗腫瘍活性を
示すものであり之。ま念第２表における、ｈずれの化合
物も１５０１ｎｇ／を投与量におｈて急性毒性は認めら
れなかっ九。
なお、第２表中、＊印、＊＊印、”）は前記と同じ意味
を示す。
を示す。
さらに以下に、実施例１におけるリン脂質、ヌクレオシ
ドの代〕に種々の下記化合物を用りることによシ、実施
例１と同様にして製造されるリン脂質・ヌクレオシド誘
導体を挙げる。
ドの代〕に種々の下記化合物を用りることによシ、実施
例１と同様にして製造されるリン脂質・ヌクレオシド誘
導体を挙げる。
手続補正書
昭和６１年 ７月 ９日
Claims (3)
- （１）下記一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （ただし式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は長鎖脂肪酸残基を
示し、Ｎ＿ｓは５−フルオロウリジン−５′−イル基、
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−５′−イル基
、プレデイニン−５′−イル基、ツベルシジン−５′−
イル基、ネブラノシンＡ−６′−イル基および５−フル
オロシチジン−５′−イル基からなる群より選ばれたヌ
クレオシド残基を示す）で表わされるリン脂質・ヌクレ
オシド誘導体またはその塩。 - （２）一般式〔 I 〕において、Ｒ＿１およびＲ＿２が
パルミトイル基、Ｎ＿ｓが５−フルオロウリジン−５′
−イル基である特許請求の範囲第１項記載のリン脂質・
ヌクレオシド誘導体またはその塩。 - （３）一般式〔 I 〕において、Ｒ＿１およびＲ＿２が
パルミトイル基、Ｎ＿ｓがネブラノシンＡ−６′−イル
基である特許請求の範囲第１項記載のリン脂質・ヌクレ
オシド誘導体またはその塩。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7828385A JPS61236793A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体 |
| US06/852,881 US4797479A (en) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nucleoside-phospholipid conjugate |
| FR8605371A FR2580283B1 (fr) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nouveau conjugue nucleoside-phospholipide |
| GB08609112A GB2175588B (en) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nucleoside-phospholipid conjugates |
| IT20090/86A IT1188654B (it) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Coniugato nucleo side-fosfolipide |
| DE3612636A DE3612636C2 (de) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | Nucleosid-Phospholipid-Komplexe |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7828385A JPS61236793A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体 |
Related Child Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3943191A Division JPH04210921A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
| JP3943091A Division JPH04211387A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | ホスホリパーゼｄ−ｐによる塩基交換反応方法 |
| JP3942991A Division JPH04210993A (ja) | 1991-02-08 | 1991-02-08 | 新規なリン脂質・ヌクレオシド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61236793A true JPS61236793A (ja) | 1986-10-22 |
| JPH0560476B2 JPH0560476B2 (ja) | 1993-09-02 |
Family
ID=13657626
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7828385A Granted JPS61236793A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 新規リン脂質・ヌクレオシド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61236793A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032680A (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-16 | Kuraray Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
| JPH04211387A (ja) * | 1991-02-08 | 1992-08-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ホスホリパーゼｄ−ｐによる塩基交換反応方法 |
-
1985
- 1985-04-15 JP JP7828385A patent/JPS61236793A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5032680A (en) * | 1988-02-29 | 1991-07-16 | Kuraray Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
| JPH04211387A (ja) * | 1991-02-08 | 1992-08-03 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ホスホリパーゼｄ−ｐによる塩基交換反応方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0560476B2 (ja) | 1993-09-02 |
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