CS263951B1 - 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation - Google Patents

9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation Download PDF

Info

Publication number
CS263951B1
CS263951B1 CS853017A CS301785A CS263951B1 CS 263951 B1 CS263951 B1 CS 263951B1 CS 853017 A CS853017 A CS 853017A CS 301785 A CS301785 A CS 301785A CS 263951 B1 CS263951 B1 CS 263951B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
adenine
compound
dimethylformamide
compounds
Prior art date
Application number
CS853017A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Original Assignee
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antonin Holy, Ivan Rosenberg filed Critical Antonin Holy
Priority to CS853017A priority Critical patent/CS263951B1/cs
Priority to DK198601678A priority patent/DK173625B1/da
Priority to AT86302822T priority patent/ATE78259T1/de
Priority to EP86302822A priority patent/EP0206459B1/en
Priority to DE8686302822T priority patent/DE3686002T2/de
Priority to AU56328/86A priority patent/AU580151B2/en
Priority to NZ215925A priority patent/NZ215925A/xx
Priority to NO861621A priority patent/NO174510B/no
Priority to JP61093514A priority patent/JPS61275289A/ja
Priority to CA000507444A priority patent/CA1295614C/en
Priority to US06/856,299 priority patent/US4808716A/en
Priority to EG243/86A priority patent/EG18079A/xx
Publication of CS263951B1 publication Critical patent/CS263951B1/cs
Priority to HK213296A priority patent/HK213296A/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Předmětem vynálezu jsou 9-(fosfonylmeithoxyalkyljadeniny a způsob jejich přípravy.
Fosfonylmethylethery alkoholů (O-substituované hyidroxymethanfosfonové kyseliny) jsou homologní analogy esterů těchto alkoholů s kyselinou fosforečnou. Od těchto látek se liší přítomnosti chemicky i enzymatický stálé etherové vazby. Protože estery kyseliny fosforečné, např. nukleotidy, fosfoglycerová kyselina, cukerné fosfáty aj. mají velkou důležitost v metabolických procesech, které probíhají v živé hmotě, mohou takové analogy mít i biologický účinek. Lze .je připravit např. působením alkoholátů na kyselinu chlormethanfosfonovou a její estery (E. N. Walsh, T. M. Beck, A. D. F. Toy: J. Amer. Chem. Soc. 78, 4 455 /1956/ nebo reakcí formalů s chloridem fosforitým (US č. 2 500 022), nebo v případě derivátů odvozených od 1,2-diolů, reakcí těchto diolů s chlormethanfosfonyldichloridem a následující alkalickou hydrolýzou (čs. autorské osvědčení č. 233 665).
Jiným ipostupem, který lze použít i pro jednosytné alkoholy, je reakce sodného alkoxidu s esterem p-toluen-sulfonyloxymethanfosfonové kyseliny; tato reakce byla použita pro přípravu 5‘-0-fosfonylmethylderivátů nukleosidů (A. Holý, I. Rosenberg: Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 3 447 /1982/).
9-alkyladeniny, jejichž alkylový řetězec nese jednu nebo více hydroxylových skupin, se chovají jako analogy metabolitu adenosinu a mají celou řadu biologických účinků (např. protivirový, chemosterilační apod.). (Cs. autorské osvědčení č. 199 093, 199 094, 199 095, 230 341, 238 038, 234 626.) Proto lze fosfonylmethylethery těchto sloučenin pokládat za tzv. acyklické analogy adeninových nukleotidů. Některé z těchto sloučenin mají také např. chemosterilační účinek na hmyz čs. autorské osvědčení číslo 233 665.
Předmětem vynálezu jsou 9-(fosfonylmethoxyalkyljadeniny obecného vzorce I
OH (I) kde
R1 je vodík, methylskupina, hydroxymejthylskupina,
R2 je:
methylen, ethylen, propylen, ethyliden, methoxyethylen, ibenzyloxyethylen, tetrahydropyran-2-yloxyethylen, ;(l-etho^yathoxy-Jelhylen,
1.2- O-isopropyliden- nebo
1.2- dihydroxypropylenskupina, a jejich soli s alkalickými kovy, amoniakem nebo aminy.
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy látek obecného vzorce I spočívající v tom, že se 9-hydroxyalkyladeniny obecného vzorce II
kde
R1 a R2 mají stejný význam jako· ve vzorci I,
R3 je benzoylskupina,
R4 vodík nebo benzoylskupina nebo
R3 a R4 současně jsou dimethylaminomethylenskupina, se ponechají reagovat při teplotách 0 až 100 stupňů Celsia s 1 až 2 ekvivalenty — vztaženo na látku II — hydridu sodného a s esterem p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny obecného vzorce III
O
I p—CH3C6H4SO2OCH2P—OR5
OR5 kde (ΠΙ)
R5 je methyl- nebo ethylskupina, v ťmolárním poměru 1:1 až 2 :1, vztaženo na látku II, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu. Směs se rozpustí v· alkalickém vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí a z roztoku se izoluje meziprodukt obecného vzorce IV
ОН (IV) kde
R1, R2 a R5 mají stejný význam jako ve vzorcích I а III, který se nechá reagovat s roztokem trimethyljodsilanu v dimethylformamidu při teplotě 0 až 50 °C a látka vzorce I se izoluje chromatografií na ionexu nebo hydrofobisovaném silikagelu.
Výchozí látky vzorce II jsou přístupné reakcemi vhodně aktivovaných alkoholů, například tosyl nebo mesylderivátů, nebo <alkylhalogenidů se solemi adeninu, většinou v dimethylformamidu (viz např. A. Holý: Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 3 444 /1978/; 44, 593 /1979/; 43, 3 103 /1978/; 43, 2 054 /1978/).
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je založen na tvorbě sodného· alkoholátu 9-hydroxyalkyladeninu vzorce II, který obsahuje izolovanou hydroxylovou skupinu. Aby nedošlo к reakci hydridu sodného s dalšími funkcemi v molekule, především na heterocyklické adeninové bázi, je třeba tyto funkce chránit. К tomu účelu je nejvhodnější použití aroyl (benzoyl) skupin nebo s výhodou N-dimethylaminomethylenové funkce, která se snadno zavede reakcí s tzv. acetaly dimethylformamidu (dialkoxymethylaminy).
Vznik alkoholátů takto chráněných výchozích látek vzorce II se uskuteční přídavkem ekvimolárního množství nebo slabého přebytku hydridu sodného к roztoku látky vzorce II ve vhodném rozpouštědle, které nereaguje s hydridem sodným, s výhodou v dimethylformamidu. ,
Vlastní kondenzace takto vzniklých alkoholátů látek vzorce II se provede s tosylderivátem vzorce III, který se snadno připraví z diesterů nebo triesterů kyseliny fosforité (čs. АО č. 220 713, 220714]. Činidlo se používá v malém přebytku na použitý alkoholát látky II, aby se vyloučily možné vedlejší reakce. Kondenzace probíhá při teplotě místnosti nebo mírně zvýšené, přičemž je podstatně její provedení s vyloučením přístupu vlhkosti.
Zpracování se provede nejsnáze zředěním reakční směsi vodou. Vlivem vzniklého alkalického prostředí se odštěpí chránící skupiny (aroyl, dimethylaminomethylen) a jedna ze dvou esterově vázaných skupin kyseliny fosfonové. Vzniklý monoester fosfonové kyseliny vzorce IV se dále nehydrolyzuje a může být ze směsi snadno izolován. S výhodou se к tomuto účelu použije deionizace adeninových derivátů na silně kyselých katexech. Z odsolené reakční směsi se látka vzorce IV vyčistí chromatografií, např. na anexu nebo na oktadecylsilikagelu.
Pro reakci s trimethyljodsilanem se vysušená látka vzorce IV rozpustí v. dimethylformamidu a přidá se činidlo (nebo jeho roztok v dimethylformamidu) v dvojnásobném přebytku na množství vypočtené pro počet ekvivalentů látky IV a všech hydroxylových nebo NH-skupin v její molekule. Trimethyljodsilan může být nahrazen reakční směsí, před připravenou reakcí, trimethylchlorsilanu a jodidu sodného, lithného nebo draselného v dimethylformamidu. Reakce probíhá obvykle 18 až 24 h při teplotě místnosti a za vyloučení přístupu vlhkosti. Potom se směs zpracuje přidáním neutrálního nebo slabě alkalického pufru, např. těkavého triethylamoniumhydrogenkarbonátu a látka vzorce I se s výhodou odsolí s použitím, středně kyselého katexu, z něhož se po vymytí soli eluuje těkavou bázi, např. vodnými roztoky amoniaku. К čištění látky vzorce I se použije opět io-nexové chromatografie na anexu v neutrálním nebo kyselém prostředí, případně chromatografie na oktadecyl-silikagelu.
Látky vzorce I mohou být uchovávány jako volné kyseliny nebo jako jejich soli, připravené buď přesnou neutralizaci volných kyselin, nebo převedením solí amonných na soli alkalických kovů s použitím katexů v příslušném cyklu. Výhodou posledně zmíněných solí (sodných, lithných) je jejich snadná rozpustnost ve vodě.
Uvedený postup přípravy látek vzorce I lze použít i pro přípravu jednotných isomerů fosfonylmethoxyalkyladeninů, odvozených od di- nebo trihydroxyalkyladeninů, tj. v těch případech, kdy zmíněná příprava těchto látek reakcí s chlormethanfosfonylchloridem, následovanou alkalickou hydrolýzou (čs. АО č. 233 665) vede ke směsi isomerů, kterou je nutno dělit.
V takovém případě se použije dihydroxynebo trihydroxyalkyladenin, chráněný na adeninovém kruhu benzoyl nebo dimethylaminomethylenskupinou a na postranním řetězci vhodnými alkalistabilními skupinami, např. acetálového typu nebo benzylskupinou, a to na všech hydroxylových skupinách s výjimkou jediné, na které proběhne reakce způsobem podle vynálezu.
Pro chránění izolovaných hydroxylových funkcí lze s výhodou použít např. tetrahydropyran-2-ylovou nebo 1-ethoxyethylskupinu, pro cis-diolové seskupení isopropyliden nebo ethoxymethylenskupinu. Stejně tak lze užít i jiné skupiny, odolávající účinku hydridu sodného, např. substituované silylskupiny (t-butyl-dimethylsilyl) neb-o konečně skupiny benzylového nebo tritylového typu.
Surové látky vzorce I se po provedení reakce s trimethyljodsilanem vhodným způsobem zbaví uvedených chránících skupin, např. kyselou hydrolýzou, hydrogenolýzou v kyselém prostředí nebo působením fluoridů.
Některé sloučeniny obecného vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají význam jako aktivní složky léčebných přípravků s protivirovým účinkem. Příkladem takové látky je 9-fosfonylmethoxyethylade:nin, který má specifický účinek iproti DNA virům a Moloneyho sarkomu (АО číslo 263 952). Jiné látky vzorce I lze snadno na takové biologicky účinné sloučeniny převést např. 9- (3-fosfonyl-oxymethoxy-2-hydroxypropyljadenin vzorce V
(V) který má vysoký účinek proti herpesvirům a viru vakcinie (АО č. 263 952) se připraví z látek vzorce I, kde R2 je tetrahydropyranyloxyethylen, (1-ethoxyethoxy) ethylen nebo benzyloxyethylenskupina kyselým nebo hydrogenolytickým odštěpením chránících skupin.
V dalším jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a způsoby jejich přípravy a použití osvětleny na příkladech 1 až 6 doplněných tabulkou. V příkladech 7 a 8 jsou uvedeny účinky těchto látek a způsob jejich stanovení.
Příklad 1
9- (2-fosfonylmethoxyethyl jadenin
К roztoku 2,83 g (10 mmolů) 9-(2-hydroxyethyl)-N6-benzoyladeninu ve 100 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 0,48 g (20 mmolů) hydridu sodného a směs se míchá pod uzávěrem s chloridem vápenatým 20 min. při teplotě místnosti. Přidá se 2,95 g '(10 mmolů) dimethylesteru p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny a směs se míchá 48 h v uzavřené reakční nádobě při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml vody a ponechá stát při teplotě místnosti 15 h. Ke směsi se přidá Dowex 50 X 8 (v H+ cyklu) do kyselé reakce a suspenze se nanese na sloupec 200 ml téhož ionexu.
Sloupec se promývá vodou do ztráty kyselé reakce a UV-absorpce eluátu při 260 nm a potom zředěným (1:10, objemově) amo6 niakem. Z tohoto eluátu se jímá podíl, absorbující při 260 nm. odpaří se ve vakuu při 40 °C/2 kPa a odparek se v 10 ml vody upraví amoniakem na pH 9 až 10. Tento roztok se vnese na sloupec Sephadexu A-25 v НСОз‘ cyklu (100 ml) a sloupec se promývá vodou do ztráty UV-absorpce eluátu při 260 nm. Pak se sloupec eluuje lineárním gradientem triethylamoniumhydrogenkarbonátu, připraveným z 1 1 vody a 1 1 0,2 molu 1_1 uvedeného pufru. Frakce obsahující hlavní UV-absorbující podíl eluátu se spojí, odpaří při 40 °C/2 kPa, odparek se dvakrát odpaří a 50 ml ethanolu a získaná látka vzorce IV (triethylamonná sůl) se suší při 13 Pa nad oxidem fosforečným 24 h při teplotě místnosti. Výtěžek 70 %.
Tento odparek se vezme do 70 ml dimethylformamidu, ochladí se na 0 °C a za míchání magnetickým míchadlem se přidá 12 gramů (60 mmolů) trimethyljodsilanu. Směs se míchá v uzavřené baňce přes noc při teplotě místnosti, přidá se 90 ml 2 moly 1_1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu a směs se zahřívá 3 h na 60 °C. Přidá se 700 ml vody, směs se vytřepe třikrát 100 ml chloroformu, vodná fáze se odpaří při 40 °C/2 kPa a zbytek se znovu odpaří s ethanolem (3 X 100 ml). Tento odparek se znovu deionizuje na sloupci 200 ml Dowexu 50 X 8 (H+) výše popsaným způsobem.
Surový odparek látky I se v 20 ml vody alkalizuje amoolakem na pH 9 až 10, nanese na sloupec 100 ml Dowexu 1X2 (acetátová forma) a sloupec se eluuje vodou. iPo vymytí neutrálního podílu se sloupec eluuje lineárním gradientem připraveným z vody (1 1) a 1 molu 1_1 kyseliny octové (1 1). Frakce hlavního UV-absorbujícího podílu se spojí, odpaří při 40 °C/2 kPa a zbytek se zbaví kyseliny octové opakovaným odpařením s vodou (3 X 50 ml). Potom se zbytek rozmíchá v 5 ml ethanolu, přidá se 100 ml etheru a krystalický produkt se odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 1,15 g (60 % na látku vzorce IV) '9- (2-f osf onylmethoxy-ethyl) adeninu (netaje do 260 °C).
Pro C8H12N5O4P (273,3) vypočteno:
35,16 % C, 4,4 % H, 25,63 % N,
11,36 % P;
nalezeno:
34,84 % C, 4,50 % H, 25,33 % N,
11,40 % P.
Charakteristiky této látky jsou uvedeny v tabulce 1 pod číslem 1. Způsobem podle příkladu 1 byl připraven také 9-(l-fosfo.nylmethoxy-3-hydroxy-2-propyl Jadenin (č. 1) v tabulce 1) a 9-(3-fosfonylmethoxypropyl)adenin č. 3 v tabulce 1).
263051
Příklad 2
9-[3’fosfonylmethoxy-2-methoxypropyl)adenin
К suspenzi 1,12 g (5 mmolů) 9-[3-hydroxy-2-me'hc-xypropyl)adeninu v 25 ml dimethylformamidu se přidá 15 ml dimethylacetalu dhnethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti v uzavřené baňce 15 hodin. Směs se odpaří při 40 CC/13 Pa a přidá se 50 ml 50% vodného pyridinu a 50 g pevného kysličníku uhličitého a směs se míchá 30 min. Znovu se odpaří 40 °C/13 Pa, vysuší opakovaným odpařením (3 X 50 ml) s pyridinem -a posléze s dimethylformamidem (25 ml) za stejných podmínek.
К odparku N6-dimethylaminoethylenderivátu v- 50 ml dimethylformamidu se přidá 0,24 g (10 mmolů) hydridu sodného a další reakce a zpracování se provede podle příkladu 1. Získá se 0,80 g (50 %) volné kyseliny 9-(3-fosfonylmethoxy-2-methoxypropyljadeninu, která netaje do 260' 3C.
Pro C10H16N5O5 P (317,3) vypočteno:
37,85 % C, 5,03 % H, 22,07 % N, 9,78 % P;
nalezeno:
37,50 % C, 5,24 % H, 22,15 % NI;
9,54 % P.
Charakteristiky této látky jsou uvedeny v tabulce 1 pod č. 5.
Způsobem podle příkladu 2 byly dále připraveny:
9-(2-fosfO'nylmethoxypropyl)adenin (č. 2), 9-(4-fosfonylmethoxybutyl) adenin (č. 4) a 9- (l-fosfonylmethoxy-2-propyl jadenin [č. 10).
Příklad 3
9- ('2-benzy’oxy-3-f osfonylmethoxypropyl) adenin
К roztoku 1,5 g (5 mmolů) 9-(2-benzyloxy-3-hydroxypropyl)adeninu v 2'5 ml dimethylformamidu se přidá 15 ml dimethylacetalu dimethylformamidu a N6-dimethylaminoethylenderivát se izoluje podle postupu popsaného v příkladu 2. Další reakce a zpracování se provede stejně jako· je uvedeno v příkladu 2, s výjimkou, že místo dimethylesteru kyseliny p-toluensulfooyloxymethanfosfonové se pro reakci použije 1.60 g (5 mmolů) diethylesteru p-toluensulfonylo-xymethanfosfonové kyseliny. Po zpracování reakční směsi vodou a odpaření ve vakuu se odparek zahřívá 5 h s 25 ml konc. vodného amoniaku na 50 °C, směs se odpaří při 40 °C/2 kPa a odparek se vnese na sloupec 90 ml oktadecyl-silikagelu ve vodě.
Eluce se provede lineárním gradientem methanolu s použitím 1 1 vody a 1 1 20% (objem.) vodného methanolu, frakce obsahující hlavní UV-absorbující podíl se odpaří do sucha při 40 °C/2 kPa a takto získaná amonná sůl látky vzorce IV (4 mmoly, 80 procent) se dále zpracuje trimethyljodsilanem podle příkladu 1. Po zpracování reakční směsi pufrem a extrakci chloroformem se odparek vodného podílu znovu chromátografuje na sloupci oktadecyl-silikagelu (90 ml) za výše uvedených podmínek. Odparek triethylamonné soli látky vzorce I se v 5 ml vody vnese na sloupec 20' ml Dowexu 50 X 8 (Li+), sloupec se eluuje vodou a UV-absorbující eluát se odpaří při 40 ΊΖ/2 kPa a zbytek znovu odpaří s ethanolem. Odparek se rozmíchá v 5 ml ethanolu, přidá se 100 ml etheru a vyloučená sraženina se odsaje, promyje etherem a vysuší při 13 Pa. Získá se 1.14 g (70 %) na látku vzorce IV lithné soli 9-(2-benzyloxy-3-fosfonylmethoxyprcpyl)adeninu, jehož charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1 (č. 8).
Příklad 4
2‘,3‘-0-isopropyliden- (L-thr eo) -9- (4-fosfonylmethoxy-2.3-dihydroxybutyl) adenin
2\34-0-18оргоруПпеп-Е4Ьгео--9- (2,3,4-trihydroxybutyljadenin (1,4 g, 5 mmolů) se převede na N6-dimethy!armnomethylenderivát podle příkladu 3 a reakce se provede způso-bem. podle příkladu 1 s použitím 0,24 gramu (10 mmolů) hydridu sodného· a 1,5 g (5 mmolů) dimethylesteru p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny. Izolace látky vzorce IV, její reakce s trimethyljodsilanem a následující izolace látky vzorce I se provede způsobem podle příkladu 3. Získá se 3,6 mmolu (72 %) lithné soli látky vzorce I, jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1 pod č. 9.
Způsobem, podle příkladu 4 byly dále připraveny:
9- (3-fosfonylmethoxy-2-íetrahydropyranyloxypropyljadenin (lithná sůl, č. 6) a
9- (3-fosfonylmethoxy-2- (1-ethoxyethyl )oxypropyl)adenin (lithná sůl, č. 7).
Příklad 5
9-(3-fosfonylmethoxy-2-hydroxypropyl)adenin
Roztok 1 mmolu lithné soli 9-(3-fosfonyloxvmethoxy-2-teírahydropyranyloxypropyl) adeninu v 0,25 molu l1 kyselině sírové (20 mililitrů) byl zahříván na 40 °C 18 až 24 h, zředěno 100 ml vody a roztok neutralizován nasyceným roztokem hydroxidu barnatého. Suspenze byla zahřála na 80 CC a po 30 min filtrována přes vrstvu křemeliny. Filtrát byl odpařen při 40 °'C/2 kPa na objem cca 20 ml a tento roztok vnesen na sloupec (20 ml) Dowexu 50 X 8 (Na+). Sloupec byl eluován vodou, UV-absorbující eluát odpařen při 40 °C/2. kPa. Zbytek vysušen destilací s ethanolem (2 X 20 ml), rozmíchán v ethanolu (3 ml) a produkt sražen 100 ml etheru. Po filtraci, pro-mytí etherem a vysušení při 13 Pa bylo získáno 80i% sodné soli 9-(3-fosfonylmethoxy-2-hydroxypropyl jadeninu, jehož charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1 pod č. 12.
Způsobem podle příkladu 5 byl připraven 9- (3-f osf onylmethoxy-2-hydroxypr opyl) adenin (č. 11) rovněž z lithné soli 9-(3-fosfonylmethoxy-2- (1-ethoxyethy 1) oxypropyl) adeninu (č. 7) a dále 9-(L-threo)-(4-fosfonylmethoxy-2,3-dihydroxybutyl)adenin (číslo 13) z 2‘,3‘-0-isopropylidenderivátu (č. 9).
Příklad 6
9- (3-f osf onylmethoxy-2-hydroxypropy 1) adenin
К roztoku 1 mmolů lithné soli 9-(3-fosfonyloxymethoxy-2-benzyloxypropyl Jadeninu (č. 8) v 50 ml methanolu se za míchání postupně přidá 0,50 g 10 % paládia na uhlí, 0,5 ml 30 % chloridu paladnatého a 0,3 ml kyseliny chlorovodíkové, hydrogenační nádoba se třikrát vypláchne vodíkem a směs se míchá v atmosféře vodíku pod přetlakem 0,1 MPa> 16 až 24 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, alkalizuje amoniakem a odpaří do sucha. Odparek v 5 ml vody se vnese na sloupec 50 mililitrů Do,wexu 50 X 8 (H+), který se promyje 300 ml vody. Potom se sloupec promývá 2,5% roztokem amoniaku, UV-absorbující podíl se odpaří do sucha při 40 °C/2 kPa a odparek převede na lithnou sůl způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se 75 až 80% výtěžek lithné soli identické s látkou připravenou podle příkladu 5.
Příklad 7
Primukultura buněk králičích ledvin v Eaglově základním médiu se infikuje po dobu 1 hodiny 1O4;5 PFU./0,5 ml (PFU je jednotka tvorby plaků) herpes simplex viru typu 1 (Kmen KOS). Pak se médium nahradí roztokem látky vzorce I, kde R1 je vodík a R2 methylenskupina (látka 1 v tabulce 1) v koncentraci 100 ^g/ml v Eaglově základním médiu. Kultura se inkubuje 48 hodin při 37 stupních Celsia a výtěžek viru se stanoví tvorbou plaků v PRK buňkách. Kontrolní pokus se provede stejně, ale kultura se inkubuje pouze v základním Eaglově médiu. Za těchto podmínek se titr viru sníží 14’500krát (Log PFU/ml = 3,16).
Příklad 8 'Primokultury buněk králičích ledvin na Petriho miskách se infikují stonásobkem dávky viru herpes simplex typ 2 (kmen G), potřebné к vyvolání 50% cytopathického efektu viru. Po· 1 hodině se buňky inkubují s roztoky látek o rostoucí koncentraci v Eaglově základním médiu po dobu 24 hodin při 37 °C. Cytopathický efekt viru se stanoví metodou podle ,,Tissue culture“, Pergamo-n Press, New York 1973, str. 510. Za těchto podmínek inhibují látky vzorce I o čísle 1 a. 12 v tabulce 1 z 50 % cytopathický účinek HSV-2 viru při koncentraci 7 ^g/ml.
CM □□ H oo CO co CM LO 00 O CM CM
CO 00 oo^oo Ογ Ογ Ьч o. co 00~ oo~
Cd CD CD Cd CD o cd cd o o cd cd o
Í-U
H CO 00 ’ФЮ г—I r—i г—I ČM^ CM □ Ó O CD O
ΙΌIT>
CO00
CDCD
CM
CD
Ю О О Ю Ьч o CD CM
Tjl IO LO lí^LO Ю LO co ю 'šř·
cd cd cd o o o o o cd o cd
Tabulka 1 Charakteristiky látek podle vynálezu Číslo R1 R2
СЧ д
ж и
£ ω сч ю
ω к д
СЧ Д ω сч ω о
ω к
ω д
ω
Papírová elektroforéza (20 V/cm) v 0,lmolu 1_1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu;
Látka vzorce V

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT
    1. 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniny obecného vzorce I
    VYNALEZU kde kde
    R-OCH-P-OH
    I
    OH (I)
    R1 je
    n.a,
    R2 je:
    vodík, methyl, hydroxymethylskupimethylen, ethylen, proipylen, ethyliden, methoxyethylen, benzyloxyethylen, tetrahydropyran-2-yloxyethylen, .( 1-ethoxyethoxy-) ethylen,
    1.2- O-isopropyliden- nebo
    1.2- dihydroxypropylenskupina, a jejich soli s .alkalickými kovy, amoniakem a aminy.
  2. 2. Způsob přípravy látek podle bodu 1 vzorce I, vyznačený tím, že se 9-hydroxyalkyladeniny obecného vzorce II (II)
    R1 a R2 mají stejný význam jako ve vzorci
    I,
    R3 je benzoylskupina,
    R4 vodík nebo benzoylskupina nebo
    R3 a R4 současně jsou dimethylaminomethylenskuipina, se ponechají reagovat při teplotách 0 až 100 stupňů Celsia s 1 až 2 ekvivalenty — vztaženo na látku II — hydridu sodného a s esterem p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny obecného vzorce III
    O p—CH3C6H4SO2OCH2P—OR5
    OR5 kde i(III)
    R5 je methyl- nebo ethylskupina, v .molárním poměru 1:1 až 2:1, vztaženo na látku II, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu. Směs se rozpustí v alkalickém vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí a z roztoku se chromatografií na ionexu nebo hydrofobisovaném silikagelu izoluje meziprodukt obecného vzorce IV
    NH%
    L J >
    Ί I
    R—ΟΠ-
    Ο
    II /7
    O — P—OR
    OH (iv) kde
    R1, R2 a R5 mají stejný význam jako ve vzorcích I а III, který se nechá reagovat s roztokem trimethyljodsilanu v dimethylformamidu při teplotě 0 až 50 °C a látka vzorce I se izoluje chromatografií na Ionexu nebo hydrofobisovaném silikagelu.
CS853017A 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation CS263951B1 (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS853017A CS263951B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
DK198601678A DK173625B1 (da) 1985-04-25 1986-04-11 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme
AT86302822T ATE78259T1 (de) 1985-04-25 1986-04-16 9-(phosphonylmethoxyalkyl)-adenine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
EP86302822A EP0206459B1 (en) 1985-04-25 1986-04-16 9-(phosphonylmethoxyalkyl) adenines, method for their preparation and their use
DE8686302822T DE3686002T2 (de) 1985-04-25 1986-04-16 9-(phosphonylmethoxyalkyl)-adenine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
AU56328/86A AU580151B2 (en) 1985-04-25 1986-04-17 9-(phosphonylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof
NZ215925A NZ215925A (en) 1985-04-25 1986-04-23 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adenines
NO861621A NO174510B (no) 1985-04-25 1986-04-24 Anlogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 9-(2- fosfonylmethoxyethyl)-adenin
JP61093514A JPS61275289A (ja) 1985-04-25 1986-04-24 ９−（ホスホニルメトキシアルキル）アデニン，その製造法及びその利用
CA000507444A CA1295614C (en) 1985-04-25 1986-04-24 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adenines, the method of preparation and utilization thereof
US06/856,299 US4808716A (en) 1985-04-25 1986-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof
EG243/86A EG18079A (en) 1985-04-25 1986-04-27 Process for preparing of 9-(phosphonylmetoxya-lkyl)adenines and utilisation thereof
HK213296A HK213296A (en) 1985-04-25 1996-12-05 9-(phosphonyl-methoxyalkyl) adenines method for their preparation and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS853017A CS263951B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS263951B1 true CS263951B1 (en) 1989-05-12

Family

ID=5369028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS853017A CS263951B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4808716A (cs)
EP (1) EP0206459B1 (cs)
JP (1) JPS61275289A (cs)
AT (1) ATE78259T1 (cs)
AU (1) AU580151B2 (cs)
CA (1) CA1295614C (cs)
CS (1) CS263951B1 (cs)
DE (1) DE3686002T2 (cs)
DK (1) DK173625B1 (cs)
EG (1) EG18079A (cs)
HK (1) HK213296A (cs)
NO (1) NO174510B (cs)
NZ (1) NZ215925A (cs)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4845084A (en) * 1984-01-26 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5247085A (en) * 1987-11-30 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine compounds
MY103502A (en) * 1987-11-30 1993-06-30 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0335770B1 (en) * 1988-04-01 1997-01-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
EP0339161A1 (en) * 1988-04-01 1989-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
US5284837A (en) * 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US4966895A (en) * 1989-02-02 1990-10-30 Merck & Co. Inc. Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
CS387190A3 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof
ATE194142T1 (de) * 1990-08-10 2000-07-15 Acad Of Science Czech Republic Verfahren zur herstellung von nukleotiden
DE69129650T2 (de) * 1990-09-14 1999-03-25 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic, Prag/Praha Wirkstoffvorläufer von Phosphonaten
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5514798A (en) * 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
US5798340A (en) 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
JPH09506333A (ja) * 1993-09-17 1997-06-24 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド 治療化合物の投薬方法
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5877166A (en) * 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
NZ333687A (en) * 1996-07-26 2000-08-25 Gilead Sciences Inc Phosphonomethoxy nucleotide analogs
US5733788A (en) * 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
JP4173202B2 (ja) * 1997-07-25 2008-10-29 ギリアード サイエンシーズ，インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ組成物および合成方法
AU2645199A (en) * 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
KR100749160B1 (ko) 2000-07-21 2007-08-14 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 포스포네이트 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물의 제조방법
CZ297267B6 (cs) 2001-06-29 2006-10-11 Ústav organické chemie a biochemie AV CR Deriváty pyrimidinu nesoucí fosfonátovou skupinu,zpusob jejich prípravy, jejich pouzití pro lécbu a farmaceutické prípravky tyto látky obsahující
EA200400690A1 (ru) * 2001-11-14 2005-06-30 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Нуклеозиды, их препараты и их применение в качестве ингибиторов вирусных рнк-полимераз
US7388002B2 (en) 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
WO2004037161A2 (en) 2002-05-13 2004-05-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyclic prodrugs of pmea one of its analogues
NZ536327A (en) * 2002-05-13 2007-08-31 Metabasis Therapeutics Inc PMEA and PMPA cyclic producing synthesis
AU2003284800A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Tianjin Kinsly Pharmaceutical Co., Ltd. A new crystal form of adefovir dipivoxil and its composition
SI1583542T1 (sl) 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
SI1644389T1 (sl) 2003-06-16 2011-06-30 Acad Of Science Czech Republic Pirimidinske spojine s fosfonatnimi skupinami kot antivirusni nukleotidni analogi
EP1656387A2 (en) * 2003-07-30 2006-05-17 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
RU2006138907A (ru) * 2004-06-08 2008-07-20 Метабазис Терапеутикс Синтез сложных циклических эфиров с применением кислоты льюиса
CN100338080C (zh) * 2004-06-16 2007-09-19 山东中科泰斗化学有限公司 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法
UA93354C2 (ru) 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
ES2401285T3 (es) * 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
EP2305697A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
US7737273B2 (en) * 2005-07-26 2010-06-15 Hetero Drugs Limited Process for acyclic phosphonate nucleotide analogs
NZ568135A (en) * 2005-10-11 2011-06-30 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
AP2008004533A0 (en) * 2005-12-14 2008-08-31 Cipla Ltd Pharmaceutical combination
FR2908133B1 (fr) * 2006-11-08 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
KR101173892B1 (ko) 2007-06-18 2012-08-16 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
WO2009120358A1 (en) * 2008-03-27 2009-10-01 Nektar Therapeutics Oligomer-nitrogenous base conjugates
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
AU2009249443A1 (en) * 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
JP2012505897A (ja) * 2008-10-15 2012-03-08 インターミューン・インコーポレーテッド 治療用抗ウイルス性ペプチド
EP2376515A1 (en) 2008-12-23 2011-10-19 Pharmasset, Inc. Synthesis of purine nucleosides
AR074897A1 (es) 2008-12-23 2011-02-23 Pharmasset Inc Fosforamidatos de nucleosidos
SG172361A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Pharmasset Inc Nucleoside analogs
JP5642766B2 (ja) 2009-03-26 2014-12-17 ダエウン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド アデフォビルジピボキシルの新規結晶形及びその製造方法
KR20130026410A (en) * 2009-09-28 2013-03-13 Intermune Inc Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
TW201116540A (en) * 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
PT3290428T (pt) 2010-03-31 2021-12-27 Gilead Pharmasset Llc Comprimido compreendendo 2-(((s)-(((2r,3r,4r,5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1-(2h)-il)¿4¿fluoro¿3¿hidroxi¿4¿metiltetrahidrofuran¿2¿il)metoxi) (fenoxi)fosforil)amino)propanoato de (s)- isopropil cristalino
CN114010776A (zh) 2010-06-09 2022-02-08 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
NZ604037A (en) 2010-06-11 2014-11-28 Gilead Sciences Inc Topical antiviral formulations for prevention of transmission of hsv-2
CA2819548C (en) 2010-12-10 2019-04-09 Sigmapharm Laboratories, Llc Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs
US9550803B2 (en) * 2011-05-06 2017-01-24 University Of Southern California Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
ES2687958T3 (es) 2013-03-15 2018-10-30 The Regents Of The University Of California Fosfonato diésteres de nucleósido acíclico
EP3105238A4 (en) 2014-02-13 2017-11-08 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
US10167302B2 (en) * 2014-05-23 2019-01-01 University College Cork Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
JP6708329B2 (ja) 2014-09-15 2020-06-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ヌクレオチド類似体
EP3350191B9 (en) 2015-09-15 2021-12-22 The Regents of the University of California Nucleotide analogs
EP3372227A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia Tablet formulation of adefovir dipivoxil
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
EP0273169A3 (en) * 1983-05-24 1990-08-29 Sri International Novel antiviral agents
AU8092587A (en) * 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NO174510C (cs) 1994-05-18
DE3686002D1 (de) 1992-08-20
EP0206459A3 (en) 1987-05-20
CA1295614C (en) 1992-02-11
NZ215925A (en) 1989-01-27
AU580151B2 (en) 1989-01-05
DE3686002T2 (de) 1992-12-17
JPH0433798B2 (cs) 1992-06-04
US4808716A (en) 1989-02-28
DK167886A (da) 1986-10-26
EG18079A (en) 1992-06-30
HK213296A (en) 1996-12-06
NO174510B (no) 1994-02-07
ATE78259T1 (de) 1992-08-15
DK167886D0 (da) 1986-04-11
AU5632886A (en) 1986-10-30
NO861621L (no) 1986-10-27
EP0206459A2 (en) 1986-12-30
JPS61275289A (ja) 1986-12-05
EP0206459B1 (en) 1992-07-15
DK173625B1 (da) 2001-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS263951B1 (en) 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
JPH0822866B2 (ja) プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
Wagner et al. Preparation and synthetic utility of some organotin derivatives of nucleosides
Weimann et al. Studies on Polynucleotides. XVII. 1 On the Mechanism of Internucleotide Bond Synthesis by the Carbodiimide Method 2
EP0074306B1 (en) Anti-viral guanine derivatives
CS233665B1 (en) Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
Brown et al. 511. Nucleotides. Part XII. The preparation of cyclic 2′: 3′-phosphates of adenosine, cytidine, and uridine
US5733896A (en) N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use
Hall et al. Nucleoside Polyphosphates. III. 1 Syntheses of Pyrimidine Nucleoside-2'(3'), 5'-diphosphates
Rosenberg et al. Phosphonylmethoxyalkyl and phosphonylalkyl derivatives of adenine
Holý et al. Synthesis of isomeric and enantiomeric O-phosphonylmethyl derivatives of 9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine
Jindřich et al. Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases
Parikh et al. Analogs of Nucleotides. II. Phosphonate Esters of Ribose and Glucopyranosyl Purine Derivatives1
Tener et al. Cyclic Phosphates. II. Further Studies of Ribonucleoside 2': 3'-Cyclic Phosphates1
Liboska et al. Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives
EP0540707B1 (en) Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION
Dvořáková et al. Synthesis and biological effects of N-(2-phosphonomethoxyethyl) derivatives of deazapurine bases
Endová et al. 2′, 3′-O-Phosphonoalkylidene derivatives of ribonucleosides: Synthesis and reactivity
Ogilvie et al. Fluoride ion catalyzed alkylation of purines, pyrimidines, nucleosides and nucleotides using alkyl halides
US2815342A (en) Synthesis of pyrimidine nucleoside phosphates
DK149026B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater
Ukita et al. Organic Phosphates. XVIII. Syntheses of Lyxouridine 2', 3'-Cyclic Phosphate and Related Compounds.
Alexander et al. Synthesis of 9-(2-phosphinomethoxyethyl) adenine and related compounds
CS263953B1 (cs) Způsob výroby 9-(S)- nebo 9-(RS)-(3 hydroxy-2-íosfonylmethoxypropyl)- ads-ninu
CA1257256A (en) Antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000425