CS263951B1 - 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation - Google Patents

9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation Download PDF

Info

Publication number
CS263951B1
CS263951B1 CS853017A CS301785A CS263951B1 CS 263951 B1 CS263951 B1 CS 263951B1 CS 853017 A CS853017 A CS 853017A CS 301785 A CS301785 A CS 301785A CS 263951 B1 CS263951 B1 CS 263951B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
adenine
compound
dimethylformamide
compounds
Prior art date
Application number
CS853017A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Original Assignee
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antonin Holy, Ivan Rosenberg filed Critical Antonin Holy
Priority to CS853017A priority Critical patent/CS263951B1/cs
Priority to DK198601678A priority patent/DK173625B1/da
Priority to AT86302822T priority patent/ATE78259T1/de
Priority to EP86302822A priority patent/EP0206459B1/en
Priority to DE8686302822T priority patent/DE3686002T2/de
Priority to AU56328/86A priority patent/AU580151B2/en
Priority to NZ215925A priority patent/NZ215925A/xx
Priority to JP61093514A priority patent/JPS61275289A/ja
Priority to NO861621A priority patent/NO174510B/no
Priority to CA000507444A priority patent/CA1295614C/en
Priority to US06/856,299 priority patent/US4808716A/en
Priority to EG243/86A priority patent/EG18079A/xx
Publication of CS263951B1 publication Critical patent/CS263951B1/cs
Priority to HK213296A priority patent/HK213296A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Předmětem vynálezu jsou 9-(fosfonylmeithoxyalkyljadeniny a způsob jejich přípravy.
Fosfonylmethylethery alkoholů (O-substituované hyidroxymethanfosfonové kyseliny) jsou homologní analogy esterů těchto alkoholů s kyselinou fosforečnou. Od těchto látek se liší přítomnosti chemicky i enzymatický stálé etherové vazby. Protože estery kyseliny fosforečné, např. nukleotidy, fosfoglycerová kyselina, cukerné fosfáty aj. mají velkou důležitost v metabolických procesech, které probíhají v živé hmotě, mohou takové analogy mít i biologický účinek. Lze .je připravit např. působením alkoholátů na kyselinu chlormethanfosfonovou a její estery (E. N. Walsh, T. M. Beck, A. D. F. Toy: J. Amer. Chem. Soc. 78, 4 455 /1956/ nebo reakcí formalů s chloridem fosforitým (US č. 2 500 022), nebo v případě derivátů odvozených od 1,2-diolů, reakcí těchto diolů s chlormethanfosfonyldichloridem a následující alkalickou hydrolýzou (čs. autorské osvědčení č. 233 665).
Jiným ipostupem, který lze použít i pro jednosytné alkoholy, je reakce sodného alkoxidu s esterem p-toluen-sulfonyloxymethanfosfonové kyseliny; tato reakce byla použita pro přípravu 5‘-0-fosfonylmethylderivátů nukleosidů (A. Holý, I. Rosenberg: Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 3 447 /1982/).
9-alkyladeniny, jejichž alkylový řetězec nese jednu nebo více hydroxylových skupin, se chovají jako analogy metabolitu adenosinu a mají celou řadu biologických účinků (např. protivirový, chemosterilační apod.). (Cs. autorské osvědčení č. 199 093, 199 094, 199 095, 230 341, 238 038, 234 626.) Proto lze fosfonylmethylethery těchto sloučenin pokládat za tzv. acyklické analogy adeninových nukleotidů. Některé z těchto sloučenin mají také např. chemosterilační účinek na hmyz čs. autorské osvědčení číslo 233 665.
Předmětem vynálezu jsou 9-(fosfonylmethoxyalkyljadeniny obecného vzorce I
OH (I) kde
R1 je vodík, methylskupina, hydroxymejthylskupina,
R2 je:
methylen, ethylen, propylen, ethyliden, methoxyethylen, ibenzyloxyethylen, tetrahydropyran-2-yloxyethylen, ;(l-etho^yathoxy-Jelhylen,
1.2- O-isopropyliden- nebo
1.2- dihydroxypropylenskupina, a jejich soli s alkalickými kovy, amoniakem nebo aminy.
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy látek obecného vzorce I spočívající v tom, že se 9-hydroxyalkyladeniny obecného vzorce II
kde
R1 a R2 mají stejný význam jako· ve vzorci I,
R3 je benzoylskupina,
R4 vodík nebo benzoylskupina nebo
R3 a R4 současně jsou dimethylaminomethylenskupina, se ponechají reagovat při teplotách 0 až 100 stupňů Celsia s 1 až 2 ekvivalenty — vztaženo na látku II — hydridu sodného a s esterem p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny obecného vzorce III
O
I p—CH3C6H4SO2OCH2P—OR5
OR5 kde (ΠΙ)
R5 je methyl- nebo ethylskupina, v ťmolárním poměru 1:1 až 2 :1, vztaženo na látku II, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu. Směs se rozpustí v· alkalickém vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí a z roztoku se izoluje meziprodukt obecného vzorce IV
ОН (IV) kde
R1, R2 a R5 mají stejný význam jako ve vzorcích I а III, který se nechá reagovat s roztokem trimethyljodsilanu v dimethylformamidu při teplotě 0 až 50 °C a látka vzorce I se izoluje chromatografií na ionexu nebo hydrofobisovaném silikagelu.
Výchozí látky vzorce II jsou přístupné reakcemi vhodně aktivovaných alkoholů, například tosyl nebo mesylderivátů, nebo <alkylhalogenidů se solemi adeninu, většinou v dimethylformamidu (viz např. A. Holý: Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 3 444 /1978/; 44, 593 /1979/; 43, 3 103 /1978/; 43, 2 054 /1978/).
Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu je založen na tvorbě sodného· alkoholátu 9-hydroxyalkyladeninu vzorce II, který obsahuje izolovanou hydroxylovou skupinu. Aby nedošlo к reakci hydridu sodného s dalšími funkcemi v molekule, především na heterocyklické adeninové bázi, je třeba tyto funkce chránit. К tomu účelu je nejvhodnější použití aroyl (benzoyl) skupin nebo s výhodou N-dimethylaminomethylenové funkce, která se snadno zavede reakcí s tzv. acetaly dimethylformamidu (dialkoxymethylaminy).
Vznik alkoholátů takto chráněných výchozích látek vzorce II se uskuteční přídavkem ekvimolárního množství nebo slabého přebytku hydridu sodného к roztoku látky vzorce II ve vhodném rozpouštědle, které nereaguje s hydridem sodným, s výhodou v dimethylformamidu. ,
Vlastní kondenzace takto vzniklých alkoholátů látek vzorce II se provede s tosylderivátem vzorce III, který se snadno připraví z diesterů nebo triesterů kyseliny fosforité (čs. АО č. 220 713, 220714]. Činidlo se používá v malém přebytku na použitý alkoholát látky II, aby se vyloučily možné vedlejší reakce. Kondenzace probíhá při teplotě místnosti nebo mírně zvýšené, přičemž je podstatně její provedení s vyloučením přístupu vlhkosti.
Zpracování se provede nejsnáze zředěním reakční směsi vodou. Vlivem vzniklého alkalického prostředí se odštěpí chránící skupiny (aroyl, dimethylaminomethylen) a jedna ze dvou esterově vázaných skupin kyseliny fosfonové. Vzniklý monoester fosfonové kyseliny vzorce IV se dále nehydrolyzuje a může být ze směsi snadno izolován. S výhodou se к tomuto účelu použije deionizace adeninových derivátů na silně kyselých katexech. Z odsolené reakční směsi se látka vzorce IV vyčistí chromatografií, např. na anexu nebo na oktadecylsilikagelu.
Pro reakci s trimethyljodsilanem se vysušená látka vzorce IV rozpustí v. dimethylformamidu a přidá se činidlo (nebo jeho roztok v dimethylformamidu) v dvojnásobném přebytku na množství vypočtené pro počet ekvivalentů látky IV a všech hydroxylových nebo NH-skupin v její molekule. Trimethyljodsilan může být nahrazen reakční směsí, před připravenou reakcí, trimethylchlorsilanu a jodidu sodného, lithného nebo draselného v dimethylformamidu. Reakce probíhá obvykle 18 až 24 h při teplotě místnosti a za vyloučení přístupu vlhkosti. Potom se směs zpracuje přidáním neutrálního nebo slabě alkalického pufru, např. těkavého triethylamoniumhydrogenkarbonátu a látka vzorce I se s výhodou odsolí s použitím, středně kyselého katexu, z něhož se po vymytí soli eluuje těkavou bázi, např. vodnými roztoky amoniaku. К čištění látky vzorce I se použije opět io-nexové chromatografie na anexu v neutrálním nebo kyselém prostředí, případně chromatografie na oktadecyl-silikagelu.
Látky vzorce I mohou být uchovávány jako volné kyseliny nebo jako jejich soli, připravené buď přesnou neutralizaci volných kyselin, nebo převedením solí amonných na soli alkalických kovů s použitím katexů v příslušném cyklu. Výhodou posledně zmíněných solí (sodných, lithných) je jejich snadná rozpustnost ve vodě.
Uvedený postup přípravy látek vzorce I lze použít i pro přípravu jednotných isomerů fosfonylmethoxyalkyladeninů, odvozených od di- nebo trihydroxyalkyladeninů, tj. v těch případech, kdy zmíněná příprava těchto látek reakcí s chlormethanfosfonylchloridem, následovanou alkalickou hydrolýzou (čs. АО č. 233 665) vede ke směsi isomerů, kterou je nutno dělit.
V takovém případě se použije dihydroxynebo trihydroxyalkyladenin, chráněný na adeninovém kruhu benzoyl nebo dimethylaminomethylenskupinou a na postranním řetězci vhodnými alkalistabilními skupinami, např. acetálového typu nebo benzylskupinou, a to na všech hydroxylových skupinách s výjimkou jediné, na které proběhne reakce způsobem podle vynálezu.
Pro chránění izolovaných hydroxylových funkcí lze s výhodou použít např. tetrahydropyran-2-ylovou nebo 1-ethoxyethylskupinu, pro cis-diolové seskupení isopropyliden nebo ethoxymethylenskupinu. Stejně tak lze užít i jiné skupiny, odolávající účinku hydridu sodného, např. substituované silylskupiny (t-butyl-dimethylsilyl) neb-o konečně skupiny benzylového nebo tritylového typu.
Surové látky vzorce I se po provedení reakce s trimethyljodsilanem vhodným způsobem zbaví uvedených chránících skupin, např. kyselou hydrolýzou, hydrogenolýzou v kyselém prostředí nebo působením fluoridů.
Některé sloučeniny obecného vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají význam jako aktivní složky léčebných přípravků s protivirovým účinkem. Příkladem takové látky je 9-fosfonylmethoxyethylade:nin, který má specifický účinek iproti DNA virům a Moloneyho sarkomu (АО číslo 263 952). Jiné látky vzorce I lze snadno na takové biologicky účinné sloučeniny převést např. 9- (3-fosfonyl-oxymethoxy-2-hydroxypropyljadenin vzorce V
(V) který má vysoký účinek proti herpesvirům a viru vakcinie (АО č. 263 952) se připraví z látek vzorce I, kde R2 je tetrahydropyranyloxyethylen, (1-ethoxyethoxy) ethylen nebo benzyloxyethylenskupina kyselým nebo hydrogenolytickým odštěpením chránících skupin.
V dalším jsou nové sloučeniny obecného vzorce I a způsoby jejich přípravy a použití osvětleny na příkladech 1 až 6 doplněných tabulkou. V příkladech 7 a 8 jsou uvedeny účinky těchto látek a způsob jejich stanovení.
Příklad 1
9- (2-fosfonylmethoxyethyl jadenin
К roztoku 2,83 g (10 mmolů) 9-(2-hydroxyethyl)-N6-benzoyladeninu ve 100 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 0,48 g (20 mmolů) hydridu sodného a směs se míchá pod uzávěrem s chloridem vápenatým 20 min. při teplotě místnosti. Přidá se 2,95 g '(10 mmolů) dimethylesteru p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny a směs se míchá 48 h v uzavřené reakční nádobě při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml vody a ponechá stát při teplotě místnosti 15 h. Ke směsi se přidá Dowex 50 X 8 (v H+ cyklu) do kyselé reakce a suspenze se nanese na sloupec 200 ml téhož ionexu.
Sloupec se promývá vodou do ztráty kyselé reakce a UV-absorpce eluátu při 260 nm a potom zředěným (1:10, objemově) amo6 niakem. Z tohoto eluátu se jímá podíl, absorbující při 260 nm. odpaří se ve vakuu při 40 °C/2 kPa a odparek se v 10 ml vody upraví amoniakem na pH 9 až 10. Tento roztok se vnese na sloupec Sephadexu A-25 v НСОз‘ cyklu (100 ml) a sloupec se promývá vodou do ztráty UV-absorpce eluátu při 260 nm. Pak se sloupec eluuje lineárním gradientem triethylamoniumhydrogenkarbonátu, připraveným z 1 1 vody a 1 1 0,2 molu 1_1 uvedeného pufru. Frakce obsahující hlavní UV-absorbující podíl eluátu se spojí, odpaří při 40 °C/2 kPa, odparek se dvakrát odpaří a 50 ml ethanolu a získaná látka vzorce IV (triethylamonná sůl) se suší při 13 Pa nad oxidem fosforečným 24 h při teplotě místnosti. Výtěžek 70 %.
Tento odparek se vezme do 70 ml dimethylformamidu, ochladí se na 0 °C a za míchání magnetickým míchadlem se přidá 12 gramů (60 mmolů) trimethyljodsilanu. Směs se míchá v uzavřené baňce přes noc při teplotě místnosti, přidá se 90 ml 2 moly 1_1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu a směs se zahřívá 3 h na 60 °C. Přidá se 700 ml vody, směs se vytřepe třikrát 100 ml chloroformu, vodná fáze se odpaří při 40 °C/2 kPa a zbytek se znovu odpaří s ethanolem (3 X 100 ml). Tento odparek se znovu deionizuje na sloupci 200 ml Dowexu 50 X 8 (H+) výše popsaným způsobem.
Surový odparek látky I se v 20 ml vody alkalizuje amoolakem na pH 9 až 10, nanese na sloupec 100 ml Dowexu 1X2 (acetátová forma) a sloupec se eluuje vodou. iPo vymytí neutrálního podílu se sloupec eluuje lineárním gradientem připraveným z vody (1 1) a 1 molu 1_1 kyseliny octové (1 1). Frakce hlavního UV-absorbujícího podílu se spojí, odpaří při 40 °C/2 kPa a zbytek se zbaví kyseliny octové opakovaným odpařením s vodou (3 X 50 ml). Potom se zbytek rozmíchá v 5 ml ethanolu, přidá se 100 ml etheru a krystalický produkt se odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 1,15 g (60 % na látku vzorce IV) '9- (2-f osf onylmethoxy-ethyl) adeninu (netaje do 260 °C).
Pro C8H12N5O4P (273,3) vypočteno:
35,16 % C, 4,4 % H, 25,63 % N,
11,36 % P;
nalezeno:
34,84 % C, 4,50 % H, 25,33 % N,
11,40 % P.
Charakteristiky této látky jsou uvedeny v tabulce 1 pod číslem 1. Způsobem podle příkladu 1 byl připraven také 9-(l-fosfo.nylmethoxy-3-hydroxy-2-propyl Jadenin (č. 1) v tabulce 1) a 9-(3-fosfonylmethoxypropyl)adenin č. 3 v tabulce 1).
263051
Příklad 2
9-[3’fosfonylmethoxy-2-methoxypropyl)adenin
К suspenzi 1,12 g (5 mmolů) 9-[3-hydroxy-2-me'hc-xypropyl)adeninu v 25 ml dimethylformamidu se přidá 15 ml dimethylacetalu dhnethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti v uzavřené baňce 15 hodin. Směs se odpaří při 40 CC/13 Pa a přidá se 50 ml 50% vodného pyridinu a 50 g pevného kysličníku uhličitého a směs se míchá 30 min. Znovu se odpaří 40 °C/13 Pa, vysuší opakovaným odpařením (3 X 50 ml) s pyridinem -a posléze s dimethylformamidem (25 ml) za stejných podmínek.
К odparku N6-dimethylaminoethylenderivátu v- 50 ml dimethylformamidu se přidá 0,24 g (10 mmolů) hydridu sodného a další reakce a zpracování se provede podle příkladu 1. Získá se 0,80 g (50 %) volné kyseliny 9-(3-fosfonylmethoxy-2-methoxypropyljadeninu, která netaje do 260' 3C.
Pro C10H16N5O5 P (317,3) vypočteno:
37,85 % C, 5,03 % H, 22,07 % N, 9,78 % P;
nalezeno:
37,50 % C, 5,24 % H, 22,15 % NI;
9,54 % P.
Charakteristiky této látky jsou uvedeny v tabulce 1 pod č. 5.
Způsobem podle příkladu 2 byly dále připraveny:
9-(2-fosfO'nylmethoxypropyl)adenin (č. 2), 9-(4-fosfonylmethoxybutyl) adenin (č. 4) a 9- (l-fosfonylmethoxy-2-propyl jadenin [č. 10).
Příklad 3
9- ('2-benzy’oxy-3-f osfonylmethoxypropyl) adenin
К roztoku 1,5 g (5 mmolů) 9-(2-benzyloxy-3-hydroxypropyl)adeninu v 2'5 ml dimethylformamidu se přidá 15 ml dimethylacetalu dimethylformamidu a N6-dimethylaminoethylenderivát se izoluje podle postupu popsaného v příkladu 2. Další reakce a zpracování se provede stejně jako· je uvedeno v příkladu 2, s výjimkou, že místo dimethylesteru kyseliny p-toluensulfooyloxymethanfosfonové se pro reakci použije 1.60 g (5 mmolů) diethylesteru p-toluensulfonylo-xymethanfosfonové kyseliny. Po zpracování reakční směsi vodou a odpaření ve vakuu se odparek zahřívá 5 h s 25 ml konc. vodného amoniaku na 50 °C, směs se odpaří při 40 °C/2 kPa a odparek se vnese na sloupec 90 ml oktadecyl-silikagelu ve vodě.
Eluce se provede lineárním gradientem methanolu s použitím 1 1 vody a 1 1 20% (objem.) vodného methanolu, frakce obsahující hlavní UV-absorbující podíl se odpaří do sucha při 40 °C/2 kPa a takto získaná amonná sůl látky vzorce IV (4 mmoly, 80 procent) se dále zpracuje trimethyljodsilanem podle příkladu 1. Po zpracování reakční směsi pufrem a extrakci chloroformem se odparek vodného podílu znovu chromátografuje na sloupci oktadecyl-silikagelu (90 ml) za výše uvedených podmínek. Odparek triethylamonné soli látky vzorce I se v 5 ml vody vnese na sloupec 20' ml Dowexu 50 X 8 (Li+), sloupec se eluuje vodou a UV-absorbující eluát se odpaří při 40 ΊΖ/2 kPa a zbytek znovu odpaří s ethanolem. Odparek se rozmíchá v 5 ml ethanolu, přidá se 100 ml etheru a vyloučená sraženina se odsaje, promyje etherem a vysuší při 13 Pa. Získá se 1.14 g (70 %) na látku vzorce IV lithné soli 9-(2-benzyloxy-3-fosfonylmethoxyprcpyl)adeninu, jehož charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1 (č. 8).
Příklad 4
2‘,3‘-0-isopropyliden- (L-thr eo) -9- (4-fosfonylmethoxy-2.3-dihydroxybutyl) adenin
2\34-0-18оргоруПпеп-Е4Ьгео--9- (2,3,4-trihydroxybutyljadenin (1,4 g, 5 mmolů) se převede na N6-dimethy!armnomethylenderivát podle příkladu 3 a reakce se provede způso-bem. podle příkladu 1 s použitím 0,24 gramu (10 mmolů) hydridu sodného· a 1,5 g (5 mmolů) dimethylesteru p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny. Izolace látky vzorce IV, její reakce s trimethyljodsilanem a následující izolace látky vzorce I se provede způsobem podle příkladu 3. Získá se 3,6 mmolu (72 %) lithné soli látky vzorce I, jejíž charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1 pod č. 9.
Způsobem, podle příkladu 4 byly dále připraveny:
9- (3-fosfonylmethoxy-2-íetrahydropyranyloxypropyljadenin (lithná sůl, č. 6) a
9- (3-fosfonylmethoxy-2- (1-ethoxyethyl )oxypropyl)adenin (lithná sůl, č. 7).
Příklad 5
9-(3-fosfonylmethoxy-2-hydroxypropyl)adenin
Roztok 1 mmolu lithné soli 9-(3-fosfonyloxvmethoxy-2-teírahydropyranyloxypropyl) adeninu v 0,25 molu l1 kyselině sírové (20 mililitrů) byl zahříván na 40 °C 18 až 24 h, zředěno 100 ml vody a roztok neutralizován nasyceným roztokem hydroxidu barnatého. Suspenze byla zahřála na 80 CC a po 30 min filtrována přes vrstvu křemeliny. Filtrát byl odpařen při 40 °'C/2 kPa na objem cca 20 ml a tento roztok vnesen na sloupec (20 ml) Dowexu 50 X 8 (Na+). Sloupec byl eluován vodou, UV-absorbující eluát odpařen při 40 °C/2. kPa. Zbytek vysušen destilací s ethanolem (2 X 20 ml), rozmíchán v ethanolu (3 ml) a produkt sražen 100 ml etheru. Po filtraci, pro-mytí etherem a vysušení při 13 Pa bylo získáno 80i% sodné soli 9-(3-fosfonylmethoxy-2-hydroxypropyl jadeninu, jehož charakteristiky jsou uvedeny v tabulce 1 pod č. 12.
Způsobem podle příkladu 5 byl připraven 9- (3-f osf onylmethoxy-2-hydroxypr opyl) adenin (č. 11) rovněž z lithné soli 9-(3-fosfonylmethoxy-2- (1-ethoxyethy 1) oxypropyl) adeninu (č. 7) a dále 9-(L-threo)-(4-fosfonylmethoxy-2,3-dihydroxybutyl)adenin (číslo 13) z 2‘,3‘-0-isopropylidenderivátu (č. 9).
Příklad 6
9- (3-f osf onylmethoxy-2-hydroxypropy 1) adenin
К roztoku 1 mmolů lithné soli 9-(3-fosfonyloxymethoxy-2-benzyloxypropyl Jadeninu (č. 8) v 50 ml methanolu se za míchání postupně přidá 0,50 g 10 % paládia na uhlí, 0,5 ml 30 % chloridu paladnatého a 0,3 ml kyseliny chlorovodíkové, hydrogenační nádoba se třikrát vypláchne vodíkem a směs se míchá v atmosféře vodíku pod přetlakem 0,1 MPa> 16 až 24 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny, alkalizuje amoniakem a odpaří do sucha. Odparek v 5 ml vody se vnese na sloupec 50 mililitrů Do,wexu 50 X 8 (H+), který se promyje 300 ml vody. Potom se sloupec promývá 2,5% roztokem amoniaku, UV-absorbující podíl se odpaří do sucha při 40 °C/2 kPa a odparek převede na lithnou sůl způsobem popsaným v příkladu 3. Získá se 75 až 80% výtěžek lithné soli identické s látkou připravenou podle příkladu 5.
Příklad 7
Primukultura buněk králičích ledvin v Eaglově základním médiu se infikuje po dobu 1 hodiny 1O4;5 PFU./0,5 ml (PFU je jednotka tvorby plaků) herpes simplex viru typu 1 (Kmen KOS). Pak se médium nahradí roztokem látky vzorce I, kde R1 je vodík a R2 methylenskupina (látka 1 v tabulce 1) v koncentraci 100 ^g/ml v Eaglově základním médiu. Kultura se inkubuje 48 hodin při 37 stupních Celsia a výtěžek viru se stanoví tvorbou plaků v PRK buňkách. Kontrolní pokus se provede stejně, ale kultura se inkubuje pouze v základním Eaglově médiu. Za těchto podmínek se titr viru sníží 14’500krát (Log PFU/ml = 3,16).
Příklad 8 'Primokultury buněk králičích ledvin na Petriho miskách se infikují stonásobkem dávky viru herpes simplex typ 2 (kmen G), potřebné к vyvolání 50% cytopathického efektu viru. Po· 1 hodině se buňky inkubují s roztoky látek o rostoucí koncentraci v Eaglově základním médiu po dobu 24 hodin při 37 °C. Cytopathický efekt viru se stanoví metodou podle ,,Tissue culture“, Pergamo-n Press, New York 1973, str. 510. Za těchto podmínek inhibují látky vzorce I o čísle 1 a. 12 v tabulce 1 z 50 % cytopathický účinek HSV-2 viru při koncentraci 7 ^g/ml.
CM □□ H oo CO co CM LO 00 O CM CM
CO 00 oo^oo Ογ Ογ Ьч o. co 00~ oo~
Cd CD CD Cd CD o cd cd o o cd cd o
Í-U
H CO 00 ’ФЮ г—I r—i г—I ČM^ CM □ Ó O CD O
ΙΌIT>
CO00
CDCD
CM
CD
Ю О О Ю Ьч o CD CM
Tjl IO LO lí^LO Ю LO co ю 'šř·
cd cd cd o o o o o cd o cd
Tabulka 1 Charakteristiky látek podle vynálezu Číslo R1 R2
СЧ д
ж и
£ ω сч ю
ω к д
СЧ Д ω сч ω о
ω к
ω д
ω
Papírová elektroforéza (20 V/cm) v 0,lmolu 1_1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu;
Látka vzorce V

Claims (2)

  1. PŘEDMĚT
    1. 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniny obecného vzorce I
    VYNALEZU kde kde
    R-OCH-P-OH
    I
    OH (I)
    R1 je
    n.a,
    R2 je:
    vodík, methyl, hydroxymethylskupimethylen, ethylen, proipylen, ethyliden, methoxyethylen, benzyloxyethylen, tetrahydropyran-2-yloxyethylen, .( 1-ethoxyethoxy-) ethylen,
    1.2- O-isopropyliden- nebo
    1.2- dihydroxypropylenskupina, a jejich soli s .alkalickými kovy, amoniakem a aminy.
  2. 2. Způsob přípravy látek podle bodu 1 vzorce I, vyznačený tím, že se 9-hydroxyalkyladeniny obecného vzorce II (II)
    R1 a R2 mají stejný význam jako ve vzorci
    I,
    R3 je benzoylskupina,
    R4 vodík nebo benzoylskupina nebo
    R3 a R4 současně jsou dimethylaminomethylenskuipina, se ponechají reagovat při teplotách 0 až 100 stupňů Celsia s 1 až 2 ekvivalenty — vztaženo na látku II — hydridu sodného a s esterem p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny obecného vzorce III
    O p—CH3C6H4SO2OCH2P—OR5
    OR5 kde i(III)
    R5 je methyl- nebo ethylskupina, v .molárním poměru 1:1 až 2:1, vztaženo na látku II, v dipolárním aprotickém rozpouštědle, s výhodou dimethylformamidu. Směs se rozpustí v alkalickém vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí a z roztoku se chromatografií na ionexu nebo hydrofobisovaném silikagelu izoluje meziprodukt obecného vzorce IV
    NH%
    L J >
    Ί I
    R—ΟΠ-
    Ο
    II /7
    O — P—OR
    OH (iv) kde
    R1, R2 a R5 mají stejný význam jako ve vzorcích I а III, který se nechá reagovat s roztokem trimethyljodsilanu v dimethylformamidu při teplotě 0 až 50 °C a látka vzorce I se izoluje chromatografií na Ionexu nebo hydrofobisovaném silikagelu.
CS853017A 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation CS263951B1 (en)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS853017A CS263951B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
DK198601678A DK173625B1 (da) 1985-04-25 1986-04-11 9-(fosfonylmethoxyalkyl)adeniner, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse af samme
AT86302822T ATE78259T1 (de) 1985-04-25 1986-04-16 9-(phosphonylmethoxyalkyl)-adenine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
EP86302822A EP0206459B1 (en) 1985-04-25 1986-04-16 9-(phosphonylmethoxyalkyl) adenines, method for their preparation and their use
DE8686302822T DE3686002T2 (de) 1985-04-25 1986-04-16 9-(phosphonylmethoxyalkyl)-adenine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
AU56328/86A AU580151B2 (en) 1985-04-25 1986-04-17 9-(phosphonylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof
NZ215925A NZ215925A (en) 1985-04-25 1986-04-23 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adenines
JP61093514A JPS61275289A (ja) 1985-04-25 1986-04-24 ９−（ホスホニルメトキシアルキル）アデニン，その製造法及びその利用
NO861621A NO174510B (no) 1985-04-25 1986-04-24 Anlogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt 9-(2- fosfonylmethoxyethyl)-adenin
CA000507444A CA1295614C (en) 1985-04-25 1986-04-24 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adenines, the method of preparation and utilization thereof
US06/856,299 US4808716A (en) 1985-04-25 1986-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof
EG243/86A EG18079A (en) 1985-04-25 1986-04-27 Process for preparing of 9-(phosphonylmetoxya-lkyl)adenines and utilisation thereof
HK213296A HK213296A (en) 1985-04-25 1996-12-05 9-(phosphonylmethoxyalkyl) adenines, method for their preparation and their use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS853017A CS263951B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS263951B1 true CS263951B1 (en) 1989-05-12

Family

ID=5369028

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS853017A CS263951B1 (en) 1985-04-25 1985-04-25 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4808716A (cs)
EP (1) EP0206459B1 (cs)
JP (1) JPS61275289A (cs)
AT (1) ATE78259T1 (cs)
AU (1) AU580151B2 (cs)
CA (1) CA1295614C (cs)
CS (1) CS263951B1 (cs)
DE (1) DE3686002T2 (cs)
DK (1) DK173625B1 (cs)
EG (1) EG18079A (cs)
HK (1) HK213296A (cs)
NO (1) NO174510B (cs)
NZ (1) NZ215925A (cs)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047533A (en) * 1983-05-24 1991-09-10 Sri International Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs
US4845084A (en) * 1984-01-26 1989-07-04 Merck & Co., Inc. Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
AU613592B2 (en) * 1986-11-18 1991-08-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosophonomethoxy-alkyene purine and pyrimide derivatives
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5247085A (en) * 1987-11-30 1993-09-21 Beecham Group P.L.C. Antiviral purine compounds
DK663588A (da) * 1987-11-30 1989-05-31 Beecham Group Plc Purinderivater
EP0339161A1 (en) * 1988-04-01 1989-11-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
EP0335770B1 (en) * 1988-04-01 1997-01-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives
US5284837A (en) * 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
EP0353955A3 (en) * 1988-08-02 1991-08-14 Beecham Group Plc Novel compounds
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US4966895A (en) * 1989-02-02 1990-10-30 Merck & Co. Inc. Cyclic monophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides as anti-retroviral agents
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
GB8912043D0 (en) * 1989-05-25 1989-07-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
CS276072B6 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
JP3116079B2 (ja) * 1990-08-10 2000-12-11 インスティチュート オブ オーガニック ケミストリ アンド バイオケミストリ アカデミー オブ サイエンス オブ ザ チェコ リパブリック ヌクレオチドの新規な製法
EP0481214B1 (en) * 1990-09-14 1998-06-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Prodrugs of phosphonates
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5514798A (en) * 1993-06-02 1996-05-07 Gilead Sciences, Inc. Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues
US5798340A (en) * 1993-09-17 1998-08-25 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
WO1995007919A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Gilead Sciences, Inc. Method for dosing therapeutic compounds
US5656745A (en) * 1993-09-17 1997-08-12 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analogs
DE4408534A1 (de) * 1994-03-14 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte N-Ethyl-Glycinderivate zur Herstellung von PNA und PNA-/DNA-Hybriden
US6465650B1 (en) 1995-03-13 2002-10-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted N-ethylglycine derivatives for preparing PNA and PNA/DNA hybrids
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US5877166A (en) * 1996-04-29 1999-03-02 Sri International Enantiomerically pure 2-aminopurine phosphonate nucleotide analogs as antiviral agents
US5733788A (en) * 1996-07-26 1998-03-31 Gilead Sciences, Inc. PMPA preparation
PT915894E (pt) * 1996-07-26 2003-10-31 Gilead Sciences Inc Analogos de nucleotidos
ATE305009T1 (de) * 1997-07-25 2005-10-15 Gilead Sciences Inc Nukleotid-analog zusamensetzung und synthese verfahren
US5935946A (en) * 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
AU2645199A (en) * 1998-11-18 2000-06-05 Viktor Veniaminovich Tets Dialkyl-1-aryl-1-(2,4-dioxo-5-amino-1,3-pyrimidin-5-yl)methy lphosphonates
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
CN1291994C (zh) 2000-07-21 2006-12-27 吉里德科学公司 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
MXPA04000138A (es) 2001-06-29 2005-06-06 Acad Of Science Czech Republic Compuestos novedosos y metodos de trabajo.
US20050033051A1 (en) * 2001-11-14 2005-02-10 Babu Yarlagadda S Nucleosides preparation thereof and use as inhibitors of rna viral polymerases
US7388002B2 (en) 2001-11-14 2008-06-17 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases
AU2003235501A1 (en) 2002-05-13 2003-11-11 Metabasis Therapeutics, Inc. PMEA and PMPA cyclic producing synthesis
NZ536328A (en) * 2002-05-13 2007-11-30 Metabasis Therapeutics Inc Novel phosphonic acid based prodrugs of PMEA and its analogues
KR20050086519A (ko) * 2002-11-12 2005-08-30 티안진 킨슬리 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 새로운 결정 형태를 가진 아데포비어 디피복실 및 그조성물
EA015145B1 (ru) 2003-01-14 2011-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и пероральная фармацевтическая дозированная форма (варианты), проявляющие активность в отношении вич-инфекций, лечебный набор и таблетка и способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вич-инфекции
AU2004247305B2 (en) * 2003-06-16 2010-02-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
EP1656387A2 (en) * 2003-07-30 2006-05-17 Gilead Sciences, Inc. Nucleobase phosphonate analogs for antiviral treatment
MXPA06014013A (es) * 2004-06-08 2007-03-15 Metabasis Therapeutics Inc Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos.
CN100338080C (zh) * 2004-06-16 2007-09-19 山东中科泰斗化学有限公司 9－[2－(膦羧基甲氧基)乙基]腺嘌呤双环醇酯及其制备方法
UA93354C2 (ru) 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
ES2401285T3 (es) 2004-12-16 2013-04-18 The Regents Of The University Of California Fármacos con el pulmón como diana
US20090156545A1 (en) * 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
JP5249028B2 (ja) 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
WO2007013085A1 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Hetero Drugs Limited Novel process for acyclic phosphonate nucleotide analogs
GEP20104956B (en) * 2005-10-11 2010-04-12 Array Biopharma Inc Compounds for inhibiting hepatitis c viral replication and use thereof
US20080317852A1 (en) * 2005-12-14 2008-12-25 Amar Lulla Pharmaceutical Combination
FR2908133B1 (fr) * 2006-11-08 2012-12-14 Centre Nat Rech Scient Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux
AU2008265397C1 (en) 2007-06-18 2013-08-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Bromo-phenyl substituted thiazolyl dihydropyrimidines
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
US20110059921A1 (en) * 2008-03-27 2011-03-10 Ektar Therapeutics Oligomer-Nitrogenous Base Conjugates
US7935817B2 (en) * 2008-03-31 2011-05-03 Apotex Pharmachem Inc. Salt form and cocrystals of adefovir dipivoxil and processes for preparation thereof
KR20110005869A (ko) * 2008-04-15 2011-01-19 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로사이클릭 억제제
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
TW201010692A (en) 2008-06-19 2010-03-16 Public Univ Corp Nagoya City Univ Pharmaceutical composition for treatment or prevention of hbv infection
CN102216321A (zh) * 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 治疗性抗病毒肽
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
JP6104504B2 (ja) 2008-12-23 2017-03-29 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシド類似体
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
US9169257B2 (en) 2009-03-26 2015-10-27 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal forms of adefovir dipivoxil and processes for preparing the same
WO2011038293A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2011041551A1 (en) * 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
CL2011000716A1 (es) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
CN104203275A (zh) 2010-06-09 2014-12-10 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
EP2579871B1 (en) 2010-06-11 2015-08-26 Gilead Sciences, Inc. Topical antiviral formulations for prevention of transmission of hsv-2
RU2606845C2 (ru) 2010-12-10 2017-01-10 СИГМАФАРМ ЛЭБОРЭТОРИЗ, ЭлЭлСи Высокостабильные композиции перорально активных аналогов нуклеотидов или перорально активных пролекарств аналогов нуклеотидов
WO2012154698A2 (en) * 2011-05-06 2012-11-15 Mckenna Charles E Method to improve antiviral activity of nucleotide analogue drugs
CN103665043B (zh) 2012-08-30 2017-11-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药及其在医药上的应用
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
SMT201800538T1 (it) 2013-03-15 2019-01-11 Univ California Diesteri di fosfonato nucleosidico aciclico
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
US10167302B2 (en) * 2014-05-23 2019-01-01 University College Cork Phosphonate nucleosides useful in the treatment of viral diseases
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
HRP20220651T1 (hr) 2014-09-15 2022-08-19 The Regents Of The University Of California Nukleotidni analozi
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
EP3372227A1 (en) 2017-03-06 2018-09-12 MH10 Spolka z ograniczona odpowiedzialnoscia Tablet formulation of adefovir dipivoxil
CN111788196A (zh) 2018-01-09 2020-10-16 配体药物公司 缩醛化合物及其治疗用途
JP2025526212A (ja) 2022-07-21 2025-08-13 アンティバ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド Ｈｐｖ感染症及びｈｐｖ誘発性新生物の治療用の組成物及び剤形

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1523865A (en) * 1974-09-02 1978-09-06 Wellcome Found Purine compunds and salts thereof
US4347360A (en) * 1980-09-16 1982-08-31 Ens Bio Logicals Inc. Ring open nucleoside analogues
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
AU8092587A (en) * 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids

Also Published As

Publication number Publication date
AU5632886A (en) 1986-10-30
NO174510B (no) 1994-02-07
EG18079A (en) 1992-06-30
NZ215925A (en) 1989-01-27
HK213296A (en) 1996-12-06
US4808716A (en) 1989-02-28
NO174510C (cs) 1994-05-18
JPS61275289A (ja) 1986-12-05
ATE78259T1 (de) 1992-08-15
DE3686002T2 (de) 1992-12-17
EP0206459A3 (en) 1987-05-20
DK173625B1 (da) 2001-05-07
NO861621L (no) 1986-10-27
CA1295614C (en) 1992-02-11
DK167886D0 (da) 1986-04-11
DE3686002D1 (de) 1992-08-20
EP0206459A2 (en) 1986-12-30
DK167886A (da) 1986-10-26
JPH0433798B2 (cs) 1992-06-04
AU580151B2 (en) 1989-01-05
EP0206459B1 (en) 1992-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4808716A (en) 9-(phosponylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof
JPH0822866B2 (ja) プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
Wagner et al. Preparation and synthetic utility of some organotin derivatives of nucleosides
Weimann et al. Studies on Polynucleotides. XVII. 1 On the Mechanism of Internucleotide Bond Synthesis by the Carbodiimide Method 2
EP0074306B1 (en) Anti-viral guanine derivatives
CS233665B1 (en) Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
US5733896A (en) N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use
Brown et al. 511. Nucleotides. Part XII. The preparation of cyclic 2′: 3′-phosphates of adenosine, cytidine, and uridine
Hall et al. Nucleoside Polyphosphates. III. 1 Syntheses of Pyrimidine Nucleoside-2'(3'), 5'-diphosphates
Holý et al. Synthesis of isomeric and enantiomeric O-phosphonylmethyl derivatives of 9-(2, 3-dihydroxypropyl) adenine
US3560478A (en) Analogues of nucleoside phosphates
Jindřich et al. Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases
Tener et al. Cyclic Phosphates. II. Further Studies of Ribonucleoside 2': 3'-Cyclic Phosphates1
Liboska et al. Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives
EP0540707B1 (en) Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION
Alexander et al. Preparation of 9-(2-phosphonomethoxyethyl) adenine esters as potential prodrugs
Dvořáková et al. Synthesis and biological effects of N-(2-phosphonomethoxyethyl) derivatives of deazapurine bases
Endová et al. 2′, 3′-O-Phosphonoalkylidene derivatives of ribonucleosides: Synthesis and reactivity
Ogilvie et al. Fluoride ion catalyzed alkylation of purines, pyrimidines, nucleosides and nucleotides using alkyl halides
Vrbková et al. Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates: synthesis of chiral 9-{3-hydroxy [1, 4-bis (phosphonomethoxy)] butan-2-yl} derivatives of purines
US2815342A (en) Synthesis of pyrimidine nucleoside phosphates
US3541079A (en) Process for the manufacture of nucleosides
US3118876A (en) Process for preparing glycoside phosphates
Alexander et al. Synthesis of 9-(2-phosphinomethoxyethyl) adenine and related compounds
Ukita et al. Organic Phosphates. XVIII. Syntheses of Lyxouridine 2', 3'-Cyclic Phosphate and Related Compounds.

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20000425