CS264222B1 - N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them - Google Patents
N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them Download PDFInfo
- Publication number
- CS264222B1 CS264222B1 CS865469A CS546986A CS264222B1 CS 264222 B1 CS264222 B1 CS 264222B1 CS 865469 A CS865469 A CS 865469A CS 546986 A CS546986 A CS 546986A CS 264222 B1 CS264222 B1 CS 264222B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- derivatives
- bases
- evaporated
- Prior art date
Links
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 24
- -1 pyrimidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 56
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 20
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical class NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical class O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxyphenylglycol Chemical compound OCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 MTVWFVDWRVYDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O FRPXSOOHWNMLPH-LURJTMIESA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 4
- HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N DHPG Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(O)=CC(O)=C1 HOOWCUZPEFNHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 3
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 3
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 3
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 3
- IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 3-[6-amino-3-(3-hydroxypropyl)-2,4,5,9-tetrahydropurin-2-yl]propan-1-ol Chemical compound NC1=NC(CCCO)N(CCCO)C2N=CNC12 IUUBODMNDCMSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCP(O)(O)=O)C=C1 LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCOLUXJISZCBEN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxyphosphorylmethoxy)ethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COCCBr JCOLUXJISZCBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(4-hydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCCCO)C=N2 DVQJDXCYEPGOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 3-(6-aminopurin-9-yl)-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)=O UHOFECKRSHSYNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQIIGZBDLZQJKL-UHFFFAOYSA-N 5-benzyl-1-(1,3-dihydroxypropan-2-yloxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)N(COC(CO)CO)C=C1CC1=CC=CC=C1 VQIIGZBDLZQJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150018711 AASS gene Proteins 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical class [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229910000062 azane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N bromo(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Br)(CC)CC UCKORWKZRPKRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001369 canonical nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002819 diprophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N dyphylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)CO)C=N2 KSCFJBIXMNOVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Předmětem vynálezu jsou N-fosfonylmethoxyalkylderiváty pyrimidinových a purinových bází.
Některé substituované N-alkylderiváty heterocyklických bází jsou významné svými biologickými účinky. Mezi tyto sloučeniny patří např. deriváty theofyllinu Diprophyllin® a Proxyphyllin® s bronchodilatačním účinkem, protivirové preparáty ze skupiny derivátů guaninu, např. Zovirax®, 9-(l,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanin (DHPG, nor-2’-deoxyguanosin, BIOLF-62). 9-(4-hydroxybutyl)guanin (HBG), dále adeninové deriváty 9-ÍS)-(2,3-dihydroxypropyl)adenin (DHPA), 3-(adenin-9-yl)-2-hydroxypropanová kyselina (AHPA) a její estery, všechny rovněž s protivirovým účinkem (pro přehled viz např. M. J. Harnden, Approaches to Antiviral Agents; Macmillan, Londýn 1985, str. 101 až 134). Významný účinek mají i erythro-9-(2-hydroxynonyI)adenin (EHNA) a l-(2-hydroyethoxymethyl)-resp. 1 -(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-5-benzyluracil jako specifické inhibitory katabolických enzymů s možností využití v kombinační terapii metabolických resp. nádorových onemocnění.
Většinu těchto sloučenin lze pokládat za tzv. acyklické analogy nukleosidů, v nichž je cukerný zbytek nukleosidu nahražen substituovaným řetězcem, který nese hydroxylové skupiny. Biologicky účinné analogy nukleosidů s chemicky pozměněnou strukturou heterocyklické báze nebo cukerné části jsou obvykle v organismu fosforylovány na monoestery kyseliny fosforečné, které pak působí jako tzv. aktivní antimetabolity. Pokusy o přímé terapeutické aplikace takových sloučenin se však nesetkaly s mimořádným úspěchem: v některých případech se sice podařilo zlepšit fysikální i farmakologické parametry (rozpustnost, zvýšená absorpce, prodloužení poločasu apod.) ve srovnání s příslušnými analogy nukleosidů, hlavní překážkou použití esterů kyseliny fosforečné v terapii je však jejich snadná defosforylace v organismu. Tuto překážku lze sice překonat vhodnou chemickou modifikací vazby kyseliny fosforečné к nukleosidu, ale dosud popsané sloučeniny tohoto typu nebyly z praktického hlediska zajímavé.
Naproti tomu je popsán inhibiční účinek 9-(w-fosfonylakyl)hypoxanthinú na purinnukleosidfosforylasu, která je důležitým citovým enzymem při léčbě metabolických a národových onemocnění (С. E. Nakamura, S. H. Chu, J. D. Stoeckler a R. E. Parks, jr.: Biochem. Pharmacol. 35, 133—136 (1986)) a protivirový účinek 9-(fosfonylalkoxymethyl)purinů (publikovaná PČT přihl. č. WO 84(04748). V této obecné skupině sloučenin s modifikovaným zbytkem kyseliny fosforečné mají mimořádný význam další dvě látky, které jsou acyklickými analogy nukleotidů: 9-(S)-(2-fosfonylmethoxy-3-hydroxypropyl)adenin (HPMPA) (čs. aut. osv. č. 233 665) a 9-(2-fosfonylmethoxyethyl)adenin (PMEA) (čs. aut osv. č. 263 951). Obě sloučeniny jsou velice účinná virostatika se specifickým účinkem proti DNA-virům (čs. aut. osv. č. 263 952). Tato skupina virů zahrnuje původce vážných onemocnění, např. herpesviry (herpes simplex, herpes zoster, cytomegaloviry, virus Epsteina-Barrové), poxviry a adenoviry. Proti některým z těchto onemocnění se dosud užívají výše zmíněná virostatika (Zovirax®, DHPG) (D.
S. Freestone, Antiviral Res. 15, 307—324 (1985)). Omezení jejich použití je způsobeno nejen jejich malou rozpustností ve vodě a vedlejšími účinky, ale především skutečností, že jejich účinek je závislý na specifickém virovém enzymu, tzv. thymidinkinase; kmeny nebo mutanty uvedených virů, které tento enzym postrádají, nejsou vůči uvedeným virostatikům citlivé. Obdobně selhává u takových kmenů i léčba antimetabolity ze skupiny nukleosidů, např. 5-(2-bromvinyl)2’-deoxyuridinem.
Zmíněná acyklická analoga nukleotidů, HPMPA a PMEA však působí i v těch případech, kdy výše uvedené preparáty selhávají (některé herpesviry, adenoviry).
Podstata tohoto vynálezu se zakládá na novém a neočekávaném poznatku, že protivirový účinek acyklických analogů nukleotidů není omezen pouze na deriváty adeninu HPMA a PMEA. Předmětem tohoto vynálezu jsou nové N-fosfonylmethoxyalkylderiváty pyrimidinových a purinových bází obecného vzorce I
В-СН2СН-ОСН2Р(ОУОН)2 (I) kde R je vodík nebo hydroxymethylskupina а В je zbytk pyrimidin-l-ylový, pyrimidin-3-ylový, purin-7-ylový nebo purin-9-ylový s výjimkou adenin-9-ylu, a jejich soli s alkalickými kovy, amoniakem a aminy.
Protivirový účinek látek vzorce 1 může být využit pro terapii virových onemocnění, např. onemocnění vyvolaných DNA viry. Důležitou vlastností látek vzorce 1 je jejich protivirový účinek na ty kmeny DNA virů, které vzdorují účinku dosud známých virostatik, např. TK. mutantů herpetovirů. Na rozdíl od dosud známých proti virových analogů nukleosidů, jejichž skupiny jsou odvozeny obvykle od jedné heterocyklické báze (Zovirax®, DHPG, HBG jsou deriváty guaninu, DHPA, AHPA, Vidarabin® jsou odvozeny od adeninu), není protivirový účinek látek vzorce I omezen na určitou heterocyklickou bázi. Tato skutečnost svědčí o zcela jiném mechanismu biologického účinku a je podepřena i působením látek vzorce I na kmeny a mutanty jinak resistentní. Vedle již zrniněných sloučenin adeninu (HPMPA, PMEA) jsou ' i chemicky výrazně odlišné deriváty cytosinu a guaninu vzorce I vysoce účinné proti TK.” ., mutantům herpesvirů typu 1 a 2 i proti viru\ vakcinie. Přitom např. sloučeniny cytosinu . obecného vzorce I mohou být snáze dostupné * než adeninové deriváty (HPMPA, PMEA).
Farmaceutické preparáty s obsahem účinné - . složky vzorce I mohou mít formu pudrů, su- „ spensí, roztoků, sprayů, emulzí, mastí a krémů ., apod. a mohou být použity pro parenterální (in-<
trarenosní, intradermální, intramuskulární, in- . trathekální apod.) aplikace, orální, rektální, ΐη-Λ^;''.' Ж travaginální a intranasální podání nebo lokální · v .·
- . .2;. .. Ц 3 aplikace. Takové preparáty lze připravit smíšením nebo rozpuštěním soli nebo volné kyseliny látky vzorce I s farmaceuticky použitelnými nosiči, stabilisátory, rozpouštědly, smáčedly, aditivy apod. к takovým účelům používanými. Tyto jreparáty mohou podle potřeby a formy aplicace obsahovat různou hmotnostní koncentrací átek vzorce I, nejméně však 0,05% a nejvýše 100 % hmotnostních.
Látky obecného vzorce I, kde R je vodík, tj.
2-fosfonylmethoxyethylderiváty heterocyklic^kých bází, lze připravit analogií postupu vypracovaného pro PMEA (čs. aut. osv. č. 263 951). tj. reakcí N-(2-hydroxyetnyl)derivátu příslušné heterocyklické báze vzorce II
B-CH2CH2OH (II) kde В má stejný význam jako ve vzorci I s diestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové a následující reakcí a trimethylhalogensiiany, nebo reakcí alkalické soli heterocyklické báze s diestery kyseliny 2-bromethoxymethanfosfonové vzorce III
BrCH2CH2OCH2P(OXOC2H5)2 (III) a následujícím působením trimethylhalogensilanů na meziprodukt obecného vzorce IV
B-CH2CH2OCH2P(OXOC2H3)2 (IV) kde В má stejný význam jako ve vzorci I.
Látky obecného vzorce I, kde R je hydroxymethylskupina, tj. N-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty heterocyklických bází, obsahují jeden asymetrický uhlíkový atom. Pro přípravu obou enantiomerních forem i racemátu tohoto typu sloučenin lze použít jako výchozích složek N-í2,3-dihydroxypropyl)derivátů heterocyklických bází obecného vzorce V
B-CH2CH(OH)CH2OH (V) přístupných celou řadou synthetických postupů (A. Holý, Collect. Czechoslov. Chem. Commun. 40, 187 (1975); ibid. 43, 3 103 (1978)) z heterocyklických bází. Jejich konverze na látky vzorce I může být uskutečněna reakcí specificky chráněných derivátů látek vzorce V s volnou
2-hydroxylovou skupinou, se zmíněnými diestery p-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny a následujícím štěpením trimethylhalogensilany (čs. aut. osv. č. 263 951). Výhodnější je reakce nechráněných látek vzorce V s chlormethanfosfonyldichloridem vzorce VI
C1CH2P(O)C12 (VI) buď v prostředí pyridinu (čs. aut. osy. č. 233 665) nebo lépe triethylfosfátu, isomerisace vzniklého 2'-O-chlormethanfosfonylesteru látek V na З'-O-chlormethanfosfonylester vzorce VII
CS 264 222 вЯИ^' 4
B-CH2CH-CH2OP(OXOH)CH2C1 (VII) r
OH ' kde В má stejný význam jako ve vzorci I v minerální kyselině nebo ve vodě. Působením vodných roztoků alkalických hydroxidů na látky vzorce VII podle čs. aut. osv. č. 233 665 se získají v praticky kvantitativním výtěžku látky vzorce 1 (R je hydroxymethylskupina).
Další látky obecného vzorce I mohou být připraveny chemickými transformacemi heterocyklické báze: tak např. reakcí derivátů uracilu (I, В je uráčil-1-yl) s bromem nebo jodem se získají látky vzorce I, kde В je 5-halogenuracil-l-yl, působením kyseliny dusité nebo amylnitrinu na deriváty adeninu (HPMPA, PMEA) · se získávají látky vzorce I, kde В je hypoxanthin-9-yl a obdobnou deaminací derivátů guaninu se získají sloučeniny obsahující xanthin-9-ylový zbytek. Rovněž substituce purinové báze, např. halogeny, na přeformovaném skeletu látek obecného vzorce I, vede к příslušným
N-fosfonylmethoxyalkyl-8-halogenpurinům. Naopak lze např. využít látek vzorce I, kde В je 2-methylthioadenin-9-ylová skupina, к jejich transformaci na HPMPA nebo PMEA desulfurační reakcí, např. Raneyovým niklem.
Transformace heterocyklického kruhu lze využít zvláště v těch případech, kdy podmínky reakcí pro přípravu látek vzorce I z heterocyklické báze (především vysoká alkalita při reakci meziproduktů vzorce VII) působí destrukci heterocyklické báze nebo tam, kde alkylace nevede к žádnému isomerů (hypoxanthin, xanthin apod.). Halogenderiváty pyrimidinové i purinové řady mohou také sloužit jako výchozí sloučeniny pro další fransformace na heterocyklické bázi.
Heterocyklická báze ve vzorci I může být nejen tzv. přirozená pyrimidinová nebo purinová báze (uráčil, thymin, cytosin, guanin, adenin, hypoxanthin, xanthin) či jejich substituované deriváty, ale i báze modifikovaná, např. azanebo deazaanaloga těchto bází, 6-alkylpuriny, deoxy- nebo deaminoanaloga těchto baží a podobně.
N-fosfonylmethoxyalkyderiváty obecného vzorce I mají charakter středně silných kyselin. Lze je snadno čistit chromatografií na anexech (např. typu Dowex 1, Sephadex A-25, DEAE-celulosa aj.), s výhodou v roztocích těkavých organických kyselin (např. kyseliny octové, mravenčí) nebo těkavých neutrálních pufrů (např. triethylamonium hydrogenkarbonátu). Pro přechovávání lze volit v některých případech (zvláště u basických heterocyklů) formu volných kyselin, které však mohou být ve vodě omezeně rozpustné. Výhodnější jsou jejich dobře rozpustné soli, zvláště soli alkalických kovů (sodné, lithné), které lze získat z volných kyselin neutralizací nebo (z kyselin či jiných solí) iontovou výměnou. Látky obecného vzorce I lze dobře charakterizovat ultrafialovými
CS 264 222 B1 spektry, papírovou a HPLC chromatografií a papírrovou elektroforesou, které současně slouží jako kriteria homogenity.
Protivirový účinek látek obecného vzorce' I se stanoví měřením jejich vlivu na virem indukovaný cytopathický efekt, např. na PRK buňky (primokultura buněk králičích ledvin) v tkáňové kultuře, které byly předem infikovány příslušným virem a poté kultivovány v živném médiu obsahujícím různé koncentrace látek obecného vzorce I. Látka se pokládá za signifikantně^účinnou, jestliže se její účinek projeví při koncentraci max. 100 pg.ml-1 média, aniž by přitom působila význačnou změnu morfologie buněk v kontrolní (virem neinfikované) kultuře týchž buněk za stejných podmínek.
Přehled účinku látek vzorce I na některé viry je uveden v Tabulce 1, příklady způsobu přípravy látek jsou doloženy na příkladech provedení a jejich charakterisace v Tabulce 2, aniž se tím co do struktury a účinku proti virům jakkoliv omezují.
Příklad 1. .
Stanovení protivirového účinku látek obecného vzorce I v tkáňových kulturách buněk: Tkáňové kultury buněk primokultury králičích ledvin (PRK) nebo jiných buněk podle Tabulky 1 se kultivují v monolayrech ve sterilinových miskách v Eaglově MEM médiu. Kultury se infikují 1 h působením viru (100 CCID50) (1 CCID5o je množství viru potřebné pro infekci 50 % buněk za uvedených podmínek). Potom se roztok viru odstraní, kultura se omyje základním živným médiem a kultivuje se v roztocích základního živného média obsahujících různé hmotnostní koncentrace látek vzorce I. Cytopathogenní účinek viru v těchto kulturách se hodnotí v čase, kdy dosáhl 100% u kontrolní infikované kultury, kultivované v samotném živném médiu. Protivirový účinek se vyjadřuje jako MIC50 (pg. ml-1) (minimální koncentrace látky vzorce I, která snižuje cytopathický účinek viru na 50%) a zjistí se ze série měření s roztoky o různé koncentraci látek vzorce I. Přehled protivirových účinků látek vzorce I je uveden v Tabulce 1.
Příklad 2
Způsob přípravy Látek obecného vzorce I (R = H): К roztoku sodné soli heterocyklické báze připravenému z 10 mmolů této báze a 0,24 g (10 mmolů) hydridu sodného v 80 ml dimethylformamidu se při 80 °C za míchání a vyloučení vlhkosti přikape roztok 2,75 g (10 mmol) diethylesteru kyseliny 2-bromethoxymethanfosfonové v 10 ml dimethylformamidu během 2-3 h. Směs se míchá při 80 °C další 3-5 hodin, odpaří při 13 Pa, zbytek se extrahuje vroucím cnloroformem (400—500 ml), tento extrakt se zahustí ve vakuu a chromatografuje na sloupci 200 ml silikagelu rostoucí koncentrací ethanolu v chloroformu. Získá se chromatograficky homogenní látky vzorce IV, která se může krystalovat ze směsi ethylacetátu (ethanolu), a jíetroletheru. Tento produkt se ponechá reagovat s 2,4 ml trimethylbromsilanu ve 40 ml acetonitrilu 16 h při teplotě místnosti, odpaří se při 2 kPa, zbytek se ponechá stát s 10% obj. . roztokem triethylaminu v 50% obj. vodném acetonitrilu 30 minut, znovu se odpaří při 2 kPa a odparek se chromatografuje na sloupci 150 ml Sephadexu A-25 (HCOj) lineárním gradientem (celkem 2 1) 0,002-0,2 mol. Г1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu, pH 7,5. Získaná hlavní UV-absorbující frakce látky vzorce I se odpaří a pufr odstraní opakovanou destilací s methanolem (vše při 2 kPa), zbytek se ve 20 ml vody nanese na sloupce 50 ml Dowexu 50 X 8 (Na+) a sodná sůl látky vzorce I se eluuje vodou. UV-absorbující eluát se odpaří a sráží z methanolu etherem. Získá se sodná sůl látky vzorce 1 (R=H) ve výtěžku 80-90 % na látku vzorce V.
Látky obecného vzorce I připravené tímto způsobem, jsou uvedeny v Tabulce 2.
Příklad 3.
Způsob přípravy látek obecného vzorce I (R = H): Reakce se provede s 10 mmol heterocyklické báze stejně jako je uvedeno v Příkladu
2. Po odpaření dimethylformamidu při 13 Pa se meziprodukt vzorce IV neextrahuje chloroformem, ale celá směs se zahřívá s 50 ml 1 mol. I'1 hydroxidu sodného 8 h na 80 °C, neutralizuje se přidáním katexu v H+-formě, alkalizuje triethylaminem, filtruje, odpaří při 2 kPa a zbytek se vysuší při 13 Pa nad oxidem fosforečným. Reakce s triemthylbromsilanem a další zpracování se provede stejně jako je uvedeno v Příkladu
2. Touto cestou připravené látky vzorce I jsou uvedeny v Tabulce 2.
Příklad 4.
Způsob přípravy látek obecného vzorce I (R=CH2OH): Ke směsi 3 mmol N-(2,3-dihydroxypropyl)derivátu heterocyklické báze vzorce V v 10 ml triethylfosfátu se za míchání přidá 0,40 ml chlormethanfosfonyldichloridu, směs se míchá 16 h v uzavřené baňce a přidá se 80 ml. etheru. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje etherem a vysuší při 13 Pa. Tento produkt se rozpustí v 20 ml vody a vzniklý roztok se zahřívá ve varu pod zpětným chladičem 8 h, neutralizuje triethylaminem a odpaří při 2 kPa. Odparek se rozpustí v 1,5 ml vody a části po 0,3 ml tohoto roztoku se nanáší na sloupec 8 x 500 mm oktadecyl-silikagelu (např. Separon SIX C18, 7 pm), ekvilibrovaný 0,05 mol. Г1 triethylamoniumhydrogenkarbonátem, pH 7,5. Sloupec se eluuje tímtéž pufrem do odstranění solí a potom skokovým gradientem s rostoucí koncentrací methanolu v témže pufru (obvykle do 10 % objem). Rychlost eluce 2 ml. min'1. Eluáty látky vzorce VII z jednotlivých podílů se spojí, opdaří při 2 kPa a zahřívají v 10 ml 2 mol. Г* hydroxidu sodného 8 h na 80 °C, směs se neutralizuje přidáním katexu v H+ formě, zfiltruje a odpaří při 2 kPa. Další zpracování se provede podle Příkladu 2. Získá se sodná sůl látky vzor-
се I (R=CH2OH) ve výtěžku 50-60% na látku vzorce V. Touto cestou připravené látky vzorce I jsou uvedeny v Tabulce 2.
Příklad 5.
Způsob přípravy látek obecného vzorce I (R=CH2OH): Reakce se provede způsobem popsaným v Příkladu 4. Po skončení varu reakčního meziproduktu ve vodném roztoku se obsah látky vzorce VII stanoví metodou kapalino’*' vé chromatografie (obsah obvykle přesahuje 80% směsi isomerů). Směs se neutralizuje hydroxidem sodným, odpaří při 2 kPa a odparek se zahřívá ve 20 ml 2 mol. I1 hydroxidu sodného 10 h na 80 °C. Roztok se neutralizuje katexem v H+-formě, alkalizuje třiethylaminem, filtruje a odpaří při 2 kPa. Surový produkt se čistí chromatografií na Sephadexu A-25 podle Příkladu 2. Získá se sodná sůl· látky vzorce I (R=CFH2OH) s obsahem více než 80 % tohoto isomerů.
Příklad 6.
К roztoku 4 mmol sodné soli 9-(2-fosfonyl-methoxyethyl)adeninu v 50 ml 80% kyseliny octové se přidá 4 ml 3-methylbutylnitritu a směs se ponechá stát v uzavřené baňce 72 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří při 2 kPa a opakovaně kodestiluje s vodou к odstranění zbytků kyseliny octové. Pak se zbytek v 10 ml vody vnese na sloupec 200 ml katexu (např. Dowexu 50 X 8) v H+-formě a eluuje vodou do poklesu UV-absorbce. Tento podíl se odpaří při 2 kPa, kodestiluje ethanolem a odsaje ze směsi ethanolu (10 ml) a etheru (50 ml). Promyje se etherem a vysuší při 13 Pa. Získá se 0,93 g (90%) volné kyseliny 9-(2-fosfonylmethoxyetnyl)hypoxanthinu, která netaje do 260 °C.
Příklad 7.
К roztoku 2 mmol sodné soli 9-(S)-(3-hydro xy-2-fosfonylmethoxypropyl)adeninu ve 40 ml 1 mol. Г1 octanu sodného, pH 4,0, se za míchání přidá 0,5 ml bromu a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Přidá se nasycený roztok nydrogensiřičitanu sodného к odbarvení směsi a celý roztok se vnese přímo na sloupec 150 ml katexu (např. Dowexu 50 X 8) v H+-cyklu. Sloupec se pak eluuje vodou do poklesu vodivosti a UV-absorbce eluátu a poté 2% objem, vodným roztokem amoniaku. Amoniakální UV-absorbující eluát se odpaří při 2 kPa a odparek filtruje přes sloupec 80 ml oktadecyl-silikagelu ve vodě. UV-absorbující eluát se znovu odpaří při 2 kPa, rozpustí v 5 ml vody a vnese na sloupec 50 ml Dowexu 50 X 8 v Na+-formě. Sloupec se eluuje vodou, UV-absorbující eluát se odpaří při 2 kPa, kodestiluje ethanolem a odsaje ze směsi ethanolu (10 ml) a etheru (100 ml). Získá se 55 % sodné soli 9-(S)-(3-hydroxy-
2-fosfonylmethoxypropyl)-8-bromadeninu, který obsahuje podle HPLC analysy méně než 0,5 % výchozí látky.
Příklad 8.
К 7 g vlhkého Raneyova niklu v 25 ml 0,2 mol .1_1 hydroxidu sodného se přidá 2,0 g sodné soli 9-(RS)-(3-hydroxy-2-fosfonylmethoxypropyl)-2-methylthioadeninu a směs se míchá ve varu pod zpětným chladičem 72 h, za horka zfiltruje přes křemelinu, promyje 100 ml vroucí vody a filtrát neutralizuje přidáním katexu v H+-formě. Podle HPLC analýzy obsahuje tento produkt 75-80 % reakčního produktu. Odparek v 10 ml vody se vnese na sloupec 180 ml oktadecyl-silikagelu (20 pm), v 0,05 mol. 1 triethylamoniumhydrogenkarbonátu, pH 7,5, a sloupec se eluuje týmž pufrem. Rychlost eluce 1 ml. min*., frakce se jímají po 20 min a obsah analyzuje pomoci kapalinové chromatografie (viz Tabulka 2). Frakce obsahující produkt se spojí, odpaří při 2 kPa a převedou na sodnou sůl podle Příkladu 2. Získá se sodná sůl (RS)-HPMPA ve výtěžku 65-70 % .
CS 264 222 B1
SS&aíass
TTTi * * =IXQgQxxx bobggg
XXX*11
tQ A A. K> ·— -h>
8888888
Tabulka 1. Protivirový účinek látek obecného vzorce 1 na tkáňových kulturách buněk primokultury králičích ledvin (М1См.μς. тГ
О 4^ 4^ <Л <Л -Аσ> 4*. л*, оо σ> Ν> 4*. о **4 № ·*4 Ο ζ/з ζ/з с/э сл со с/э сл
ΩΩΩΩΩΩΩ ΙΙΙΙΙΙΙ Μ Μ Μ Μ Μ Μ N οοοοοοο SIIISSI
аз
PO *
§ £Í
Я
0)
П) .
£
Я
я do ч:
ΝΑΑΑΑφ.ΑςπΑΑΟΟΑΑΑΑ·^ΑΑΑΦΜΝ)Κ)ΝΚ)Κ)(ΤΚ)ΜΚ)Κ)Ν) ^оооо-м'Ч'Ч'чоо'и'ч^а^с^схслсла^сл-моо^сисл-ислслооос^^^сл yiUiO-ooouiKjÍjiinuiAOhjiNUiaooouiuiN&uiG^ONUNuiN)
ФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФФ tu ”4x То o To Iaj To To To То То То 1— 'L* Кэ То То То То To To tu То Ъ To To -· lu To to To a>GúCn00<jJN)^4 00 00búl\)N)<JL> — Ln-4O0U)>— lfiOhJNCTiOOK)(jJNNNO(X (Л<^ФФФ4^-*ФФ*-ЮЮФФООФФФ — и>ФФЮОЮФф4Ю©ф σ>Ъо'Ьо^-'иVi^tnViVjLnLnTo ootoTo^NlnTo4^LnVi<y> «ΛΐυΤο j^o uinno ^юк)сиф<х>4>о Nincn ·&σικ»ΝΚ)\) Atrcfiiwu
С, о о о с.
ф © р ρ ρ φ ρ ρ ρ ρ ρ ρ ρ ρ ~ Р Р Р Р ~ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ ρ ρ Р Р Iя •чЪо ΝΦΝ^σιΟΟΟΟ^ΝΝΝΝ O00NN00Q00N NN 4ΝΝ ΝΝΝ 0000 £
ФФа>»офсп<лФФШслслооооос7Юооюк>ФСлоои100Асл<сюоос>юю а
Tabulka Z Látky obecného vzorce I.
Claims (1)
- N-fosfonylmethoxyalkylderiváty pyrimidinových a purinových bází obecného vzorce IB-CH2CH-OCH2P(OXOH)2 (I)VYNÁLEZU kde R je vodík nebo hydroxymethylskupina а В je zbytek pyrimidin-l-ylový, pyrimidin-3-yÍový, purin-3-ylový, purin-7-ylový nebo purin-9-ylový s výjimkou adenin-9-ylu a jejich soli s alkalickými kovy, amoniakem a aminy.Severografia, n. p., MOSTCena 2,40 Kčs
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865469A CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| NZ221100A NZ221100A (en) | 1986-07-18 | 1987-07-16 | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and pharmaceutical compositions thereof |
| US07/074,900 US5142051A (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases and a therapeutical composition therefrom with antiviral activity |
| ES198787110399T ES2036194T3 (es) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | Derivados n-fosfonilmetoxialquilicos de bases de pirimidina y purina, metodos para su preparacion y composiciones farmaceuticas basadas en ellos, con actividad antivirica. |
| EP87110399A EP0253412B1 (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases, methods for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom with antiviral activity |
| DE8787110399T DE3765864D1 (de) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl-derivate von pyrimidin- und purinbasen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen mit antiviraler wirkung, die sie enthalten. |
| DE1997175085 DE19775085I2 (de) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-Phosphonylmethoxyalkyl-Derivate von Pyrimidin- und Purinbasen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit antiviraler Wirkung, die sie enthalten. |
| IE194487A IE60117B1 (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases, methods for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom with antiviral activity |
| IL83235A IL83235A (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and therapeutic application thereof |
| DK373487A DK170646B1 (da) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat |
| CA000542404A CA1340856C (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and therapeutic application thereof |
| ZA875283A ZA875283B (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and therapeutic application thereof |
| AU75759/87A AU600002B2 (en) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and therapeutic application thereof |
| AT87110399T ATE57932T1 (de) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | N-phosphonylmethoxyalkyl-derivate von pyrimidin- und purinbasen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen mit antiviraler wirkung, die sie enthalten. |
| FI873165A FI86856C (fi) | 1986-07-18 | 1987-07-17 | Foerfarande foer framstaellning av n-fosfonylmetoxialkylpyrimidiner och -puriner |
| KR87007844A KR950004179B1 (en) | 1986-07-18 | 1987-07-18 | N-phosphonylmethoxyalkye derivatives of pyrimidine and purine bases and a therapeutical composition therefrom with antiviral activity |
| JP62179877A JPH0822866B2 (ja) | 1986-07-18 | 1987-07-18 | プリンおよびピリミジン塩基のｎ−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 |
| EG42/87A EG18273A (en) | 1986-07-18 | 1987-07-19 | N-phosphonylmethoxyalkyl pyrimidines and purines and therapeutic application thereof |
| PT85354A PT85354B (pt) | 1986-07-18 | 1987-07-20 | Processo de preparacao de derivados n-fosfonilmetoxialquilo de bases pirimidina e purina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| GR90400937T GR3002534T3 (en) | 1986-07-18 | 1990-11-19 | N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases, methods for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom with antiviral activity |
| US08/320,591 US5641763A (en) | 1986-07-18 | 1994-10-11 | N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimdine and purine bases and a therapeutical composition therefrom with antiviral activity |
| US08/412,398 US5869467A (en) | 1986-07-18 | 1995-03-28 | 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) guanine |
| NL970036C NL970036I2 (nl) | 1986-07-18 | 1997-10-01 | N-fosfonylmethoxyalkylderivaten van pyrimidine en purinebasen, werkwijze voor de bereiding hiervan en farmaceutische samenstellingen hiervan met een antivirale activiteit. |
| LU90155C LU90155I2 (fr) | 1986-07-18 | 1997-10-21 | Vistide - cidofovir 75 mg/ml |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS865469A CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS546986A1 CS546986A1 (en) | 1988-08-16 |
| CS264222B1 true CS264222B1 (en) | 1989-06-13 |
Family
ID=5399635
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865469A CS264222B1 (en) | 1986-07-18 | 1986-07-18 | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5142051A (cs) |
| EP (1) | EP0253412B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0822866B2 (cs) |
| KR (1) | KR950004179B1 (cs) |
| AT (1) | ATE57932T1 (cs) |
| AU (1) | AU600002B2 (cs) |
| CA (1) | CA1340856C (cs) |
| CS (1) | CS264222B1 (cs) |
| DE (2) | DE19775085I2 (cs) |
| DK (1) | DK170646B1 (cs) |
| EG (1) | EG18273A (cs) |
| ES (1) | ES2036194T3 (cs) |
| FI (1) | FI86856C (cs) |
| GR (1) | GR3002534T3 (cs) |
| IE (1) | IE60117B1 (cs) |
| IL (1) | IL83235A (cs) |
| LU (1) | LU90155I2 (cs) |
| NL (1) | NL970036I2 (cs) |
| NZ (1) | NZ221100A (cs) |
| PT (1) | PT85354B (cs) |
| ZA (1) | ZA875283B (cs) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| IL84477A (en) * | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
| JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | ２’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
| US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
| FI911875L (fi) * | 1990-04-20 | 1991-10-21 | Bristol Myers Squibb Co | Kirala 2-(fosfonometoxi) propylguaniner som antivirala aemnen. |
| US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
| CZ285420B6 (cs) * | 1990-04-24 | 1999-08-11 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr | N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití |
| CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
| CA2088363C (en) * | 1990-08-10 | 2002-05-28 | Purushotham Vemishetti | Process for the preparation of nucleotides |
| DK0481214T3 (da) * | 1990-09-14 | 1999-02-22 | Acad Of Science Czech Republic | Prolægemidler af phosphonater |
| US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
| EP0630381B1 (en) * | 1991-10-11 | 1997-04-09 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives |
| US6057305A (en) | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
| US5817647A (en) * | 1993-04-01 | 1998-10-06 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Unsaturated acetylene phosphonate derivatives of purines |
| US5514798A (en) * | 1993-06-02 | 1996-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues |
| US5502177A (en) * | 1993-09-17 | 1996-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrimidine derivatives for labeled binding partners |
| US5798340A (en) * | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5656745A (en) * | 1993-09-17 | 1997-08-12 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| CA2171868A1 (en) * | 1993-09-17 | 1995-03-23 | Petr Alexander | Method for dosing therapeutic compounds |
| EP0754046A1 (en) * | 1994-04-04 | 1997-01-22 | FREEMAN, William R. | Use of phosphonylmethoxyalkyl nucleosides for the treatment of raised intraocular pressure |
| US5468752A (en) * | 1994-04-04 | 1995-11-21 | Freeman; William R. | Treatment of conditions of abnormally increased intraocular pressure by administration of HPMPC and related phosphonylmethoxyalkylcytosines |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| US5717095A (en) * | 1995-12-29 | 1998-02-10 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
| US5922695A (en) * | 1996-07-26 | 1999-07-13 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability |
| DK1256584T3 (da) * | 1997-07-25 | 2004-12-06 | Gilead Sciences Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af adefovir-dipivoxil |
| IL142910A0 (en) * | 1998-11-02 | 2002-04-21 | Triangle Pharmaceuticals Inc | Combination therapy to treat hepatitis b virus |
| US6407077B1 (en) | 1998-11-05 | 2002-06-18 | Emory University | β-L nucleosides for the treatment of HIV infection |
| US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
| US20030187261A1 (en) * | 2000-01-07 | 2003-10-02 | Libor Havlicek | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
| AUPQ806700A0 (en) * | 2000-06-08 | 2000-07-06 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Antiviral agents |
| HRP20030047B1 (hr) | 2000-07-21 | 2016-02-26 | Gilead Sciences, Inc. | Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava |
| ATE383355T1 (de) * | 2001-03-01 | 2008-01-15 | Abbott Lab | Polymorph und andere kristallinische formen von zusammen-ftc |
| BRPI0210746B8 (pt) | 2001-06-29 | 2021-05-25 | Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr | derivados de 6-'2-(fosfonometóxi)alcóxi-pirimidina e seu método de preparação |
| US7247621B2 (en) * | 2002-04-30 | 2007-07-24 | Valeant Research & Development | Antiviral phosphonate compounds and methods therefor |
| IL164809A0 (en) | 2002-05-13 | 2005-12-18 | Metabasis Therapeutics Inc | Novel phosphonic acid basdrugs of pmea and its analogues |
| AU2003235501A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | PMEA and PMPA cyclic producing synthesis |
| PT1583542E (pt) | 2003-01-14 | 2008-09-17 | Gilead Sciences Inc | Composições e métodos para terapia de combinação antiviral |
| NZ543864A (en) | 2003-06-16 | 2009-10-30 | Leuven K U Res & Dev | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
| US20050080053A1 (en) * | 2003-08-29 | 2005-04-14 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | Nucleosides, preparation thereof and use as inhibitors of RNA viral polymerases |
| US20070269420A1 (en) * | 2003-11-24 | 2007-11-22 | Chunduru Srinivas K | Compounds, Compositions and Methods for Treatment and Prophylaxis of Hepatitis C Viral Infections and Associated Diseases |
| WO2005090370A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-29 | The Regents Of The University Of California | Pharmacologically active agents containing esterified phosphonates and methods for use thereof |
| US7754718B2 (en) | 2004-05-05 | 2010-07-13 | Yale University | Antiviral helioxanthin analogs |
| MXPA06014013A (es) * | 2004-06-08 | 2007-03-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos. |
| US8101745B2 (en) * | 2004-12-16 | 2012-01-24 | The Regents Of The University Of California | Lung-targeted drugs |
| US20090156545A1 (en) * | 2005-04-01 | 2009-06-18 | Hostetler Karl Y | Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates |
| WO2006110655A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for the treatment of poxvirus infections |
| JP2008538354A (ja) * | 2005-04-08 | 2008-10-23 | キメリクス，インコーポレイテッド | ウイルス感染症およびその他の内科疾患を治療するための化合物、組成物および方法 |
| TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
| TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
| CN100526315C (zh) | 2005-06-16 | 2009-08-12 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途 |
| EP2305696A3 (en) * | 2005-07-25 | 2011-10-12 | Intermune, Inc. | Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication |
| EA200801050A1 (ru) | 2005-10-11 | 2008-12-30 | Интермьюн, Инк. | Соединения и способы ингибирования репликации вирусного гепатита с |
| US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
| FR2908133B1 (fr) * | 2006-11-08 | 2012-12-14 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux analogues de nucleotides comme molecules precurseurs d'antiviraux |
| GB0709408D0 (en) * | 2007-05-16 | 2007-06-27 | Katholleke Universiteit Leuven | Anti-col herpes virus compounds |
| US20090181931A1 (en) * | 2008-01-16 | 2009-07-16 | Oncolys Biopharma, Inc. | Antiviral activity of cidofovir against oncolytic viruses |
| CN105055432A (zh) * | 2008-01-25 | 2015-11-18 | 奇默里克斯公司 | 治疗病毒感染的方法 |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| WO2009120358A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Nektar Therapeutics | Oligomer-nitrogenous base conjugates |
| WO2009142842A2 (en) * | 2008-04-15 | 2009-11-26 | Intermune, Inc. | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication |
| WO2010045266A1 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Intermune, Inc. | Therapeutic antiviral peptides |
| US8614200B2 (en) | 2009-07-21 | 2013-12-24 | Chimerix, Inc. | Compounds, compositions and methods for treating ocular conditions |
| WO2011017253A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
| TW201116540A (en) * | 2009-10-01 | 2011-05-16 | Intermune Inc | Therapeutic antiviral peptides |
| CA2789443C (en) | 2010-02-12 | 2016-09-13 | Chimerix, Inc. | Nucleoside phosphonate salts |
| EP2371369A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-05 | Institut Gustave Roussy (IGR) | EGFR inhibitor and antiviral agent for simultaneous, separate or sequential use in the treatment and/or prevention and/or palliation of cancer |
| EP2563367A4 (en) | 2010-04-26 | 2013-12-04 | Chimerix Inc | Methods of treating retroviral infections and related dosage regimes |
| WO2012079035A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sigmapharm Laboratories, Llc | Highly stable compositions of orally active nucleotide analogues or orally active nucleotide analogue prodrugs |
| EP2667874A4 (en) * | 2011-01-27 | 2014-07-30 | Univ Princeton | MTOR KINASE HEMMER AS ANTIVIRUS AGENT |
| US8999958B2 (en) | 2011-04-07 | 2015-04-07 | Johnson Matthey Public Limited Company | Forms of cidofovir |
| CA2857490C (en) | 2011-12-22 | 2020-03-31 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
| AU2013257951A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-01-22 | Akron Molecules Ag | Use of compounds for the treatment of pain |
| US9227990B2 (en) | 2012-10-29 | 2016-01-05 | Cipla Limited | Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof |
| KR20150130355A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 비환식 뉴클레오사이드 포스포네이트 디에스테르 |
| EP3623364A1 (en) | 2014-02-13 | 2020-03-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
| MX377983B (es) | 2014-09-15 | 2025-03-04 | Univ California | Análogos de nucleótidos. |
| EP3875462A1 (en) | 2015-09-15 | 2021-09-08 | The Regents of The University of California | Nucleotide analogs |
| US10745427B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-08-18 | Janssen Biopharma, Inc. | Acyclic antivirals |
| WO2019139919A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| US12404332B2 (en) | 2020-03-13 | 2025-09-02 | Research Development Foundation | Methods for diagnosing and treating cancers |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| KR20250052378A (ko) | 2022-07-21 | 2025-04-18 | 안티바 바이오사이언시즈, 인크. | Hpv 감염 및 hpv-유도 신생물의 치료를 위한 조성물 및 투여 형태 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4287188A (en) * | 1977-02-24 | 1981-09-01 | Burroughs Wellcome Co. | Purine derivatives |
| AU521577B2 (en) * | 1977-02-24 | 1982-04-22 | Wellcome Foundation Limited, The | 9-hydroxyethoxymethyl guanine phosphates |
| DE2909709A1 (de) * | 1979-03-12 | 1980-09-25 | Kailash Kumar Dr Gauri | Verfahren zur herstellung von nucleotidderivaten, neue nucleotidderivate und daraus hergestellte arzneimittel |
| EP0105486A3 (en) * | 1982-09-30 | 1984-05-16 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1-monophosphate esters, 1,3-bisphosphate esters and cyclic phosphate esters of 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanine as antiviral agents |
| CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
| US5047533A (en) * | 1983-05-24 | 1991-09-10 | Sri International | Acyclic purine phosphonate nucleotide analogs |
| IL72173A0 (en) * | 1983-06-24 | 1984-10-31 | Merck & Co Inc | Guanine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4670424A (en) * | 1983-09-19 | 1987-06-02 | Merck & Co., Inc. | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides |
| US4590269A (en) * | 1984-03-29 | 1986-05-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Process for preparing the cyclic phosphate ester of substituted 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purines |
| US4579849A (en) * | 1984-04-06 | 1986-04-01 | Merck & Co., Inc. | N-alkylguanine acyclonucleosides as antiviral agents |
| CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
| CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
| CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
| IL84477A (en) * | 1986-11-18 | 1995-12-08 | Bristol Myers Squibb Co | History of Phosphonomethoxyalkylene Purinopyrimidine and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| CA1330794C (en) * | 1987-03-27 | 1994-07-19 | Phillip Frost | Anti-viral compounds, dosage forms and methods |
-
1986
- 1986-07-18 CS CS865469A patent/CS264222B1/cs not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-07-16 NZ NZ221100A patent/NZ221100A/xx unknown
- 1987-07-17 DK DK373487A patent/DK170646B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 IL IL83235A patent/IL83235A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 ZA ZA875283A patent/ZA875283B/xx unknown
- 1987-07-17 EP EP87110399A patent/EP0253412B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 US US07/074,900 patent/US5142051A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 ES ES198787110399T patent/ES2036194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 CA CA000542404A patent/CA1340856C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-17 AU AU75759/87A patent/AU600002B2/en not_active Expired
- 1987-07-17 FI FI873165A patent/FI86856C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 AT AT87110399T patent/ATE57932T1/de active
- 1987-07-17 IE IE194487A patent/IE60117B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-17 DE DE1997175085 patent/DE19775085I2/de active Active
- 1987-07-17 DE DE8787110399T patent/DE3765864D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-18 JP JP62179877A patent/JPH0822866B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-18 KR KR87007844A patent/KR950004179B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-19 EG EG42/87A patent/EG18273A/xx active
- 1987-07-20 PT PT85354A patent/PT85354B/pt unknown
-
1990
- 1990-11-19 GR GR90400937T patent/GR3002534T3/el unknown
-
1994
- 1994-10-11 US US08/320,591 patent/US5641763A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-28 US US08/412,398 patent/US5869467A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-10-01 NL NL970036C patent/NL970036I2/nl unknown
- 1997-10-21 LU LU90155C patent/LU90155I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0253412B1 (en) | N-phosphonylmethoxyalkyl derivatives of pyrimidine and purine bases, methods for their preparation and pharmaceutical compositions therefrom with antiviral activity | |
| CA2141589C (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| EP0821690B1 (en) | Nucleotide analogues for the treatment of viral infections | |
| US7790735B2 (en) | Methanocarba cycloalkyl nucleoside analogues | |
| EP0206459B1 (en) | 9-(phosphonylmethoxyalkyl) adenines, method for their preparation and their use | |
| US5321030A (en) | Creatine analogs having antiviral activity | |
| EP0205826A2 (en) | Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases | |
| JP2866688B2 (ja) | プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤 | |
| JP5584865B2 (ja) | 抗ウイルス薬のための前駆体分子としての新規なヌクレオチド類似体 | |
| US6197775B1 (en) | Phosphonate nucleotide derivatives | |
| EP0138656A1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
| JP2962494B2 (ja) | 新規なシクロブタン誘導体 | |
| Chalupová et al. | Synthesis of N 4-Substituted Derivatives of 1-[2-(Phosphonomethoxy) ethyl] cytosine and Its Diisopropyl Ester as a Model Reaction for the Synthesis of N 4-Substituted Derivatives of Cidofovir | |
| Gu et al. | Synthesis and antiviral activity of a series of new cyclohexenyl nucleosides | |
| JP3561272B6 (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ | |
| HK1011998B (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010718 |