CS248005B2 - Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu Download PDFInfo
- Publication number
- CS248005B2 CS248005B2 CS794396A CS439679A CS248005B2 CS 248005 B2 CS248005 B2 CS 248005B2 CS 794396 A CS794396 A CS 794396A CS 439679 A CS439679 A CS 439679A CS 248005 B2 CS248005 B2 CS 248005B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cation
- hydroxyethoxymethyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical class N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- -1 2-hydroxyethoxymethyl Chemical group 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-(2-hydroxyethoxymethyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1=C(Cl)NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 RWCYGLJSLQIGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N (2s,3r)-2-amino-3-hydroxy-n-(4-octylphenyl)butanamide Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C=C1 AFINAILKDBCXMX-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O Chemical compound O.P(=O)(O)(O)O.O.O.P(=O)(O)(O)O WSDRAZIPGVLSNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L barium acetate Chemical compound [Ba+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O ITHZDDVSAWDQPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H barium(2+);diphosphate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[Ba+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O WAKZZMMCDILMEF-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N calcium;azane Chemical compound N.[Ca+2] DIOLOCSXUMYFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Způsob výroby derivátu 9-hydroxyethoxymethylguaninu
obecného vzorce I, kde W a
Z mají významy stejné nebo různé a znamenají
vodíkový atom nebo farmaceuticky
vhodný kation, vyznačený tím, že se sloučenina
obecného vzorce II, (kde G znamená
atom nebo skupinu, 'která se dá selektivně
amonolyzovat, amonolyzuje a případně se
dále převede sloučenina vzorce I, kde W a
Z znamenají v obou případech vodík na
sloučeninu, kde jeden ze symbolů W a Z
nebo oba tyto symboly znamenají farmaceuticky
vhodný kation reakcí s bází nebo s jinou
solí obsahující odpovídající kation.
Sloučeniny vzorce I lze použít k léčení
virových onemocnění u savců.
Description
Předložený vynález se týká monofosforečného esteru 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guaninu a zejména odpovídajících farmaceuticky vhodných solí. Popisovány jsou také farmaceutické přípravky obsahující výše uvedené látky.
Je známo, že 9-(2-hydroxyethoxymethyljderiváty purinových látek se vyznačují antivirovou účinností proti virům typu deoxyribonukleových kyselin i ribonukleových kyselin, a to jak in vitro, tak in vivo, viz britský patent č, 1 523 865. Tyto sloučeniny se vyznačují zvláštní účinností jako antivirová činidla proti Vacciniím a virům oparů, počítaje v to herpes simplex, zoster a varicella u savců, přičemž tyto viry způsobují onemocnění, jako je herpetická keratitis u králíků a herpetická encefalitida myší.
Nyní bylo nalezeno, že monofosřorečný ester 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guaninu je nejen tak účinný jako nefosforylová sloučenina, ale vyznačuje se navíc selektivní výhodou potud, že je mnohem rozpustnější alespoň za pH v rozsahu 1 až 7,5 při srovnávání s nefosforylovanou sloučeninou.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátu 9-hydroxyethoxymethylguaninu obecného vzorce I
OH
CH^O-CH-CH-O-P-OZ
OW (I) kde W a Z mají významy stejné nebo různé, a znamenají atom vodíku nebo farmaceuticky vhodný kation, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce II
OH
CHyO-CH^CH^-O-P-OH kde G znamená atom nebo skupinu, která se dá selektivně amonolyzovat, amonolyzuje a případně se dále převede sloučenina vzorce I, kde W a Z znamenají v obou případech vodík, na sloučeninu, kde jeden ze symbolů W a Z nebo oba tyto symboly znamenají farmaceuticky vhodný kation reakcí s hází nebo s jinou solí obsahující odpovídající kation.
Farmaceuticky vhodné kationty jsou voleny ze skupiny zahrnující sodík, draslík, lithium, ekvivalent vápníku, hořčíku nebo hliníku, nebo amoniový kation.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená sodík, draslík nebo amonium, a W znamená vodík, je třeba označit za výhodné, a zvláště jsou výhodnými sloučeniny obecného vzorce I, kde Z znamená sodík nebo amonium, a W znamená vodík.
Polyvalentní kationty ve smyslu symbolů W a Z jsou rovněž označovány jako Ca/2, Mg/2 a Al/3, a tím se má naznačit, že se jedná o kation v poměru mocenství tedy Ca2'1/ /2, Mg2+/2 a Al3+/3, a to odpovídá skutečnosti, kdy kationty vápníku nebo hořčíku jsou iontově vázány na 2 fosforečnanové kyslíky a hliník na 3.
Výchozí sloučeninu obecného vzorce II, kde G je atom halogenu, merkaptoskupina nebo nižší alkylthioskupina, jako je methylthioskupina, je možno převést na sloučeninu obecného vzorce I amonolýzou. Tento postup je popsán v „Heterocyclic compounds — Fused Pyrimidines, Part II, Purines“, vydavatel D. J. Brown (1971), nakladatelství Wiley-Interscience.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat reakcí sloučeniny vzorce III
OH
( Hl) s fosforylačním činidlem, jako jsou deriváty kyseliny fosforečné, které mají jednu až tři hydroxyskupiny nahrazené za atomy halogenu, .například chloru. Například nejvýhodnější je fosforylchlorid. Až dvě hydroxyskupiny mohou být také nahrazeny za alkoxyskupiny, které mohou případně obsahovat další substituenty, například ve formě toenzyloxyskupin. Tyto deriváty kyseliny fosforečné se mohou aplikovat za běžných neutrálních nebo alkalických podmínek, přičemž posledně uvedené vyžadují aktivaci, například karbodiimidem, například dicyklohexylkarbodiimidem, pokud tyto nesjou přítomné ve formě anhydridu.
Jestliže alespoň dvě hydroxyskupiny v derivátu kyseliny fosforečné jsou nahrazeny za atom halogenu, pak po reakci se sloučeninou vzorce III je nutné odstranit volné atomy halogenu njírnou vodnou hydrolýzou, například použitím molárního ekvivalentu vody v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako je alkohol.
Substituované nebo nesubstituované alkoxyskupiny zavedené na fosfát se mohou hydrolyzovat ve vhodném vodném médiu v přítomnosti báze v následujícím stupni. Aromatic248003
S ky substituované alikoxyskupiny, jako je benzyloxyskupina, se mohou také podrobit hydrogenolýze, s výhodou v přítomnosti katalyzátoru, běžně známým reduktivním štěpením. Sloučeniny vzorce III se mohou připravovat způsobem popsaným v britském patentu č. 1 523 865.
Farmaceuticky vhodné soli monofosforeěného esteru 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guaninu je možno připravit neutralizací kyselé formy zmíněného monofosforečného esteru ekvivalentní množství báze, jako je například hydroxid, hydrogenuhličitan, Uhličitan atd., který obsahuje vhodný kation, jako je kation sodíku, draslíku, amonia, vápníku, lithia, hořčíku nebo hliníku. Jinak se mohou takové soli připravit použitím výměnných reakcí, kdy se na sůl monofosforečného esteru působí roztokem, s výhodou vodným roztokem soli, obsahující vhodný jiný kation. Takže je možno působit na málo rozpustnou barnatou sůl monofosforečného esteru 9- (2-hy dr oxyethoxymethyl) guaninu vodnou suspenzí síranu sodného; baryum se t/m odstraní ve formě nerozpustného síranu barnatého, a v roztoku zůstane sodná sůl monofosforečného esteru 9-(2-hydroxyethoxymethy 1) guaninu.
Popisují se rovněž farmaceutické přípravky, obsahující sloučeninu obecného vzorce I spolu s farmaceuticky vhodným nosičem.
Farmaceuticky vhodnými nosiči jsou materiály, použitelné pro úpravu účinné látky do podávané formy, a mohou být pevné, kapalné nebo i plynné, pokud jsou jinak inertní, z lékařského hlediska nesporné a jsou kompatibilní s aktivní složkou. Farmaceutické přípravky je možno podávat orálně, parenterálně nebo ve formě čípků, případně se mohou používat lokálně ve formě mastí, krémů, aerosolů nebo prášků, nebo je lze podávat jako oční či nosní 'kapky, vždy v závislosti na tom, zda se přípravek používá k léčbě interního nebo externího virového onemocnění.
Při interních infekcích se podávají sloučeniny obecného vzorce I v dávkách od 0,1 do 250 mg na 1 kg, přepočteno na volný monofosforečný ester, a s výhodou se podávají v rozmezí od 1,0 až do 50 mg na 1 kg hmotnosti těla savce a u lidí se mohou používat ve formě jednotkových dávek, podávaných jednou nebo ve více dávkách, například několikrát denně v množství 1 až 800 mg na jednu dávku, s výhodou 1 až 250 mg na 1 dávku, nejvýhodněji 10 až 200 mg na 1 dávku.
Při parenterálním podávání nebo lokálním podávání ve formě kapek, například při očních infekcích, může být sloučenina obecného vzorce I ve vodném roztoku v koncentraci od asi 0,1 na 10 % (hmotnost na objem j, s výhodou 0,1 až 7 % a nejvýhodněji 0,2 až 5 % (hmotnost na objem).
Jinak se mohou při infekcích očí nebo jiných zevních orgánů, například úst a kůže, používat roztoky, masti nebo krémy jako lo6 kální přípravky, které lze označit za výhodné. Koncentrace se pohybuje v rozmezí 0,1 až 10 %, s výhodou 0,3 až 6 %, nejvýhodněji 3 %.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se používají pro léčení virových onemocnění savců, které spočívá v podávání účinného a netoxického antivirového množství sloučeniny obecného vzorce I. Výraz „účinné a netoxické antivirové množství“ znamená předem určené množství antivirově působící látky, účinné proti viru za použití in vivo.
Účinek sloučenin podle předloženého vynálezu byl prokázán inhibičním testem na deskách.
Inhibiční test na deskách byl prováděn na VĚRO buňkách, při kterém se stejnoměrný jednovrstvý povlak buněk infikuje dostatečným množstvím viru tak, že vznikne jeho stejnoměrné rozvrstvení na desce. Po přidání pevného překryvného povlaku se na střed tohoto povlaku umístí kotouček filtračního papíru impregnovaný roztokem testované sloučeniny (50 μ§ na kotouček). Kultury se pak inkubují 96 až 120 hodin při 37 aC v atmosféře 5 % kysličníku uhličitého. Po této době se buňky fixují 10 % formalinu a pak se barví 0,05 °/o methylové violeti.
Výsledky testů byly hodnoceny podle následující stupnice:
++ zóna větší než 25 mm v průměru + zóna 5 až 25 mm v průměru ± zóna 0 až 5 mm v průměru — negativní.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazovaly účinek ,,++“.
Při použití redukčního testu na deskách byly připraveny stejnoměrné jednovrstevné povlaky buněk infikované virusem jako při inhibičním testu, ale testovaná sloučenina se přidávala do pevného překryvného povlaku v dvojích zředěních. EDso, to je účinná dávka, která u 50 % desek příslušného zředění nevykazovala žádný virus na desce, byla 0,2 (Umolární.
Vynález je blíže popsán formou přiložených příkladů.
Příklad 1
Monofosforečný ester
9- (2-hydr oxyethoxymethyl) guaninu
Do míchané suspenze 20 mg 2-chlor-9- (2-hydr oxyethoxymethyl) hypoxanthinu v 0,3 ml triethylesteru fosforečné kyseliny se za chlazení na —8 °C přidá najednou 0,03 ml chloridu fosforylu a během 30 minut se teplota reakční směsi nechá vystoupit na 0 °C. Za této teploty se reakční směs míchá 40 minut, dále 50 minut při +5 °C, vlije se na led a přidáním 2 N roztoku hydroxidu draselného se hodnota pH upraví na 7. Výsledný roztok se extrahuje dvěma díly chlo248005 roformu po 2 ml. Hodnota pH vodného podílu se přidáním 2 N roztoku hydroxidu draselného upraví na 8 až 8,5, přidá se 105 mg octanu barnatého a vysrážený fosforečnan barnatý se odfiltruje. Ke kapalině nad sedlinou se přidá velký nadbytek ethanolu, a tím se vysráží surová harnatá sůl monofosforečného esteru 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyljhypoxanthinu. Pevné podíly se odfiltrují, suspendují se v ethanolu, tato suspenze se zahřívá na parní lázni několik minut, načež se ochladí a filtruje. Odfitrovaná sraženina se promyje bezvodým etherem, načež se sušením získá 26 mg harnaté soli monofosforečného esteru 2-chlor-9-(2-hy droxyethoxymethoxy j hypoxantinu.
Do míchané suspenze 7 mg právě uvedené barnaté soli v 0,5 ml vody se přidá 3,96 mg síranu amonného, reakční směs se míchá za teploty místnosti 15 minut, načež se ochladí v ledové lázni. Vysrážený síran barnatý se odfiltruje, promyje se vodou (1 ml) a pak za použití 10 ml ethanolu. Filtrát se spoji s podíly z prouiývání, a po oddestilování rozpouštědel za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v 3 ml methanolu. Roztok v methanolu se vlije do tlakových lahví z nerezové oceli, vyložených teflonem, přidá se 8 ml methanolu, nasyceného za chlazení ledem amoniakem, a uzavřená tlaková láhev se zahřívá 4 hodiny na 122 °C. Po ochlazení a otevření se rozpouštědlo oddestiluje tak, aby zbytek měl co nejmenší objem, a zbytek se testuje chromatografováním na listech tenké vrstvy celulózy za vyvíjení soustavou η-propylalkohol—-voda (70:30, objemově). Pásy o Rf 0,16 a 0,34 se vystříhají, suspendují se v Tris-pufru (0,6 ml) o hodnotě pH 8, a celulóza se odfiltruje.
Bylo zjištěno za použití enzymatické defosforylace pomocí alkalické fosfatázy, že tyto pásy obsahují monofosforečný ester 9-(2-hydroxyethoxymethyl jguaninu a monofosforečný ester 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyljhypoxanthinu, protože zmíněnou def osfory lácí vzniká 9-(2-hydroxyethoxymethyljguanin a 2-chlor-9-(2-hydroxyethoxymethyl jhypoxanthin. Reakce se provádí tak, že se k filtrátu přidá alkalická fosfatáza z Escherichia coli (2 jul), a směs se zahřívá dvě hodiny na 32 C,C. Potom se testuje chromatografií na tenké vrstvě celulózy ve 3 systémech rozpouštědel:
(a) n-propylalkohol a voda (70 : 30, objemově), (b) voda (c) n-propylalkohol — konc. amoniak — voda (60 : 30 : 10, objemově).
V každé soustavě odpovídají 2 skvrny 9-(2-hydroxyethoxymethyl jguaninu (A) a 2-chlor-9- (2-hydroxyethoxymethyl j hypoxanthinu (B).
Soustava rozpouštědel Rf (Aj
| (a) | 0,51 |
| (bj- | 0,68 |
| (c) | 0,51 |
Rf (B) Rf reakčního produktu
0,64 0,51 a 0,65
0,97 0,67 a 0,97
0,71 0,51 a 0,71
Příklad 2
Amonná sůl monofosforečného esteru 9- (2-hy droxyeťhoxymethyl) guaninu
V 30 ml vody se rozpustí 0,28 g monofosforečného esteru 9-(2-hydroxyethoxymethylj-guaninu a přidáním 6 N roztoku chlorovodíkové kyseliny se pH roztoku upraví na 6. Produkt se adsorbuje na 14 ml aktivního uhlí v koloně, velikost částeček 50 až 200 mesh, po promytí kyselinou a deaktivování toluenem. Aktivní uhlí se dobře promyje vodou a Ikolona se eluuje za použití 70 ml 50% vodného ethylalkoholu, obsahujícího 2 % koncentrovaného vodného roztoku amoniaku. Po oddestilování rozpouštědla za sníženého tlaku se získá takto 0,048 g amonné soli monofosforečného esteru 9- (2-hydroxyethoxymethyl jguaninu o hodnotě Rf 0,30 na celulóze v soustavě n-propylalkohol—voda (70 : 30, objemově J.
Příklad 3
Složení tablety mg sodná sůl monofosforečného esteru
- (2-hydroxyethoxymethyl) -
| guaninu | 100 |
| laktóza | 200 |
| škrob | 50 |
| polyvinylpyrrolidon | 5 |
| horečnatá sůl esterové kyseliny | 4 |
| celková hmotnost | 359 |
Přikládá
Oftalmický roztok sodná sůl 'monofosforečného esteru 9-(2-hydroxyethoxymethyl jguaninu 1,0 g
248003 chlorid sodný, p. a. thimerosal čištěná voda, doplnit na pH upravit na
0,9 g 0,001 g
100 ml 5,5 až 7,5
Příklad 5
Injekční roztok sodná sůl monofosforečného esteru 9-(2-hydroxyethoxymethyl jguaninu ' 0,775 g sterilní, apyrogenní fosfátový pufr, pH 7, doplnit na 25 ml.
Claims (5)
- PŘEDMĚTVYNALEZU1. Způsob výroby derivátu 9-hydroxyethoxymethylguaninu obecného vzorce IO (ICH;O-CH,-CH-O-P· 07. Z <L l ow (I) kde W a Z mají významy stejné nebo různé a znamenají vodíkový atom nebo farmaceuticky vhodný kation, vyznačený tím, že se sloučenina obecného vzorce IICH^O~CH^CH^O~P ~ OHOH (II) kde G znamená atom nebo skupinu, která se dá selektivně amonolyzovat, amonolyzuje a případně se dále převede sloučenina vzorce I, kde W a Z znamenají v obou případech vodík na sloučeninu, kde jeden ze symbolů W a Z nebo oba tyto symboly znamenají farmaceuticky vhodný kation reakcí s bází, nebo s jinou solí obsahující odpovídající kation.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce II, kde G je atom halogenu, merkaptoskupina nebo nižší alkylthioskupina.
- 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačený tím, že se jako báze, kterou se působí na sloučeninu obecného vzorce I, kde jak W, lak Z znamenají vodíky, používá hydroxid, hydrogénuhličitan nebo uhličitan obsahující odpovídající farmaceuticky vhodný kation.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako vhodný kation používá sodík, draslík, amonium, vápník, hořčík nebo hliník.
- 5. Způsob podle bodu 3, vyznačený tím, že se jako vhodný kation používá lithium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5390577 | 1977-12-24 | ||
| CS119978A CS248003B2 (cs) | 1977-12-24 | 1978-02-24 | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS248005B2 true CS248005B2 (cs) | 1987-01-15 |
Family
ID=25745402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS794396A CS248005B2 (cs) | 1977-12-24 | 1979-06-26 | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS248005B2 (cs) |
-
1979
- 1979-06-26 CS CS794396A patent/CS248005B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4287188A (en) | Purine derivatives | |
| EP0074306B1 (en) | Anti-viral guanine derivatives | |
| CA2155673C (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
| DK167342B1 (da) | Terapeutisk praeparat til behandling af virussygdomme samt anvendelse af et 9-(fosfonylmetoxyalkyl)adeninderivat til fremstilling af praeparatet | |
| US4816447A (en) | Anti-viral guanine compounds | |
| Prisbe et al. | Synthesis and antiherpes virus activity of phosphate and phosphonate derivatives of 9-[(1, 3-dihydroxy-2-propoxy) methyl] guanine | |
| US4268672A (en) | Adenosine deaminase resistant antiviral purine nucleosides and method of preparation | |
| CS264222B1 (en) | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them | |
| US4670424A (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides | |
| DK146595B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 9-alkoxymethyl- eller -alkylthiomethylpuriner eller salte heraf | |
| NO154751B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. | |
| US4383114A (en) | Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides | |
| US20100099869A1 (en) | Novel nucleotide analogues as precusor molecules for antivirals | |
| US3703507A (en) | Process for the production of 9-(beta-d-arabinofuranosyl) adenine,5'-phosphate and salts thereof | |
| GB2108964A (en) | 1-b-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halogenovinyl)uracil-5'-phosphates | |
| KR19990022752A (ko) | 포스포네이트 뉴클레오티드 유도체 | |
| PL207187B1 (pl) | Pochodne 6-[2-(fosfonometoksy) alkoksy] pirymidyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne oraz ich zastosowanie | |
| CA1094062A (en) | 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate derivatives | |
| GB2122198A (en) | Antiviral guanine derivatives | |
| US4060616A (en) | Purine derivatives with repeating unit | |
| CS248005B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu | |
| GB1590500A (en) | Phosphorus containing guanine derivatives having antiviral activity | |
| NO784332L (no) | Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner | |
| HU190787B (en) | Process for producing new guanine derivatives | |
| CS248003B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 9-hydroxyethoxymethylguaninu |