NO154751B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. Download PDF

Info

Publication number
NO154751B
NO154751B NO784330A NO784330A NO154751B NO 154751 B NO154751 B NO 154751B NO 784330 A NO784330 A NO 784330A NO 784330 A NO784330 A NO 784330A NO 154751 B NO154751 B NO 154751B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
viruses
formula
virus
salt
Prior art date
Application number
NO784330A
Other languages
English (en)
Other versions
NO154751C (no
NO784330L (no
Inventor
Aake John Erik Helgstrand
Karl Nils-Gunnar Johansson
Alfons Misiorny
Jan-Olof Noren
Goeran Bertil Stening
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of NO784330L publication Critical patent/NO784330L/no
Publication of NO154751B publication Critical patent/NO154751B/no
Publication of NO154751C publication Critical patent/NO154751C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
    • C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye hydroksykarbonylfosfonsyreestere for selektiv bekjempelse av virus, slik som herpes virus, influensavirus, RNA-svulstvirus, etc, som kan forårsake forskjellige sykdommer i dyr og mennesker. Slike sykdommer eller lidel-
ser inkluderer både vanlige infeksjoner og neoplastiske lidelser, f.eks. kreft.
Effekten på virus på forskjellige kroppsfunksjoner er sluttresultatet av forandringer som opptrer på det cellu-lære og subcellulære nivå. De patogene forandringer på cellulært nivå er forskjellige for forskjellige kombina-sjoner av virus og vertsceller. Mens noen virus frem-bringer en generell nedbrytning (dreping) av disse celler, så kan andre typer virus omdanne celler til neoplastisk tilstand.
Viktige, vanlige virusinfeksjoner er herpes dermatitis
(heri inngår herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, smittsom mononucleose og cytomegalovirusinfeksjoner, som alle forårsakes av virus som tilhører herpesvirusgruppen.
Andre viktige virussykdommer er influensa A og B som forårsakes av henholdsvis influensa A og B virus. En annen viktig og vanlig virussykdom er virushepatitt, og da spesielt hepatitt B virusinfeksjoner som har stor spredning. Effektiv og selektiv antivirale midler er følgelig nødvendig og ønskelig for behandling av disse sykdommer og lidelser.
Flere forskjellige virus av både DNA- og RNA-typen har
vist seg å kunne frembringe svulster hos dyr. Effekten av cancerogene kjemikalier på dyr kan resultere i aktive-ring av latente svulstvirus. Det er mulig at svulstvirus inngår også hos menneskesvulster. De mest sannsynlige tilfeller man kjenner hos mennesket i dag, er leukemi, sarkoma, brystkarsinoma, Burkitt-lymfom, nesesvelg-karsinom og cervikalkreft hvor RNA svulstvirus og herpes-
virus er indikert. Dette gjør det meget viktig å kunne finne selektive nemmere for tumorogene virus og deres funksjoner, hvorved man kunne få et effektivt middel for bekjempelse og behandling av kreft.
Det viktigste og vanligste trekk i samspillet mellom virus og celler er replikasjonen eller transkripsjonen av spesifikk viral genetisk informasjon som bærer av virusets nukleinsyrer. Disse virale nukleinsyrer er av to typer, deoksyribonukleinsyre (DNA) eller ribonukleinsyre (RNA). Den primære genetiske informasjon i cellen bæres av cellens DNA. DNA- og RNA-syntesen innbefatter komplekse enzymer som kalles DNA- og RNA-polymeraser, respektivt. Den genetiske informasjon overføres til de nye nukleinsyrer fra en såkalt templat(modell)-nukleinsyre. Det er fire vanlige måter ved hjelp av hvilke disse nukleinsyrer kan replikeres eller transkriberes.
Prosessene 1 og 3 brukes av cellene. DNA virus såsom herpes virus kan også bruke prosess eller fremgangsmåte 1, men enzymet er forskjellig fra det som finnes i cellen. RNA-virus såsom influensavirus bruker prosess 2, og RNA-svulstvirus (retrovirus) kan transkribere sin RNA til DNA ved hjelp av fremgangsmåte 4.
De virale polymeraser og den virale nukleinsyre-syntesen er ikke viktig bare for vanlig (produktiv) virusinfeksjoner, men også for viral transformasjon av celler til en neoplastisk tilstand som fører til kreft (tumorogenfunksjon av virus). I det sistnevnte tilfelle kan DNA fremstilt av DNA-virus såsom herpesvirus eller transkribert fra RNA- av RNA-svulstvirus, og som bærer den genetiske informasjon som er nødvendig for celletransformasjon, integreres i vertcellens DNA. Denne integrering, eller senere som en konsenkvens av integrering (såsom samspill med cancerogene kjemikalier), kan føre til omdannelse av vertcellen. De implikasjoner som kan oppstå ved hemming av reverstranskriptase for celletransformasjon er blant annet beskrevet i US patent 3.979.511.
Siden virale polymeraser i de fleste tilfeller er forskjellig fra dem som finnes i cellene, så er disse virus-enzymer og virusnukleinsyresynteser gode mål for spesifikk antiviral kjemiterapi, såsom kjemoterapi mot kreft forårsaket av virus. Det skal bemerkes at mange forbindelser som for tiden brukes for kjemoterapi mot kreft, er hemmere av nukleinsyresynteser. Det er derfor mulig at antivirale forbindelser som også er hemmere av nukleinsyresyntesen, kan påvirke kreftcellene direkte. Det er følgelig et behov for et effektivt antiviralt middel som fortrinnsvis har en selektiv hemmende effekt på en spesifikk viral funksjon i det virus som skal bekjempes. Det er følgelig en generell hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som kan gi en ny metode for bekjempelse av virusinfeksjonene ved at man bruker et antiviralt middel som utøver en selektiv hemmende effekt på virusfunksjoner, men som bare har svak eller en neglisjerbar hemmende effekt på vertcellenes funksjoner.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles nye terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere med den generelle formel:
hvor R^er 1-adamantyl eller 2-adamantyl, samt deres fysiologisk akseptable salter og optiske antipoder.
Man har funnet at slike forbindelser hemmer visse virusfunksjoner slik som tumorogene funksjoner samt formeringen av virus. Spesielt foretrukket er den forbindelse hvor R^er 1-adamantyl, og salter derav.
Ettersom forbindelser med formel I inneholder et asymme-trisk sentrum, så eksisterer de i form av optisk aktive former, og kan oppdeles i sine optiske antipoder på vel-kjent måte.
I foreliggende sammenheng er forbindelser med formel I angitt som derivater av forbindelsen hydroksykarbonyl-fosfonsyre, en forbindelse som er kjent under betegnelsen fosfonomaursyre.
Forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter kan brukes ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virussykdommer og kan brukes ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av kreft forårsaket av virus.
Forbindelser med formel I er estere av fosfonmaursyre. Forskjellige estere av fosfonomaursyre er beskrevet f.eks. i US patentene 3.943.201, 3.155.597, 3.533.995 og i Chm. Ber. 57 side 1023 (1924), Chem. Ber. 60B, side 291
(1927) og i Chem. Pharm. Bull. 21 (5), side 1160 (1973). Imidlertid er det ikke foreslått å bruke slike estere for noe farmakologisk formål. Forbindelsene med formel I og deres nevnte salter kan anvendes for: A. Behandling av lidelser og sykdommer som skyldes virus i dyr og mennesker, hvorved man tilfører et dyr eller en slik pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse.
B. Behandling av virus-induserte neoplastiske lidelser eller sykdommer i dyr og mennesker ved at man hemmer omdannelsen av virus-infiserte celler, hvorved man til-fører dyret eller pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne. C. Behandling av sykdommer som skyldes virus i dyr og mennesker ved at man hemmer aktiviteten på den virale polymerasen, hvorved man tilfører dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse i en tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer aktiviteten på nevnte virale polymerase. D. Hemming av aktiviteten for reverse transkriptaser av virus i dyr og mennesker, hvorved man tilfører dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne i en tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer aktiviteten på nevnte reverse transkriptase. Spesielle reverse transkriptaser er reverse transkriptaser for retrovirus, såsom visna-, sarkom- og leukemivirus.
E. Hemming av formeringen av virus, da spesielt herpesvirus, influensavirus og hepatitt B virus, samt retrovirus i dyr og mennesker, ved at man tilfører dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne i tilstrekkeliig
stor mengde til at man hemmer nevnte formering.
F. Hemming av veksten av virusomdannede celler i
dyr og mennesker, hvorved man tilfører dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av denne i tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer nevnte vekst.
G. Behandling av virus-induserte neoplastiske sykdommer i dyr og mennesker, hvorved man hemmer formeringen av en svulstvirus, og hvorved man tilfører dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse i tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer en slik formering.
H. Behandling av virus-induserte neoplastiske sykdommer i dyr og mennsker ved at man hemmer aktiviteten på revers transkriptase, hvorved man tilfører dyret eller pasienten en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt herav i tilstrekkelig stor mengde til at man hemmer aktiviteten på nevnte reverse transkriptase. I. Behandling av neoplastiske sykdommer i dyr og mennesker, hvorved man tilfører dyret eller pasienten en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse . Man kan således bruke forbindelsene med formel I eller fysiologisk akseptable salter av slike forbindelser i hver av de ovenfor angitte metoder A, B, C, D, E, F, G, H og I, og oppfinnelsen innebærer således at man kan bruke en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, for (a) å hemme formeringen av virus i dyr og mennesker, da spesielt herpesvirus, influensavirus og hepatitt B virus, og (b) for å hemme veksten av virus-transformerte celler i dyr og mennesker.
Farmasøytiske preparater innbefatter som aktiv bestanddel en forbindelse med formel I eller et fysiologisk akseptabelt salt av en slik forbindelse, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Forbindelser med formel I kan hydrolyseres in vivo slik at man får fosfonomaursyre eller ioniserte former derav som er antivirale midler. Fosfonomaursyre og fysiologisk akseptable salter derav hemmer virusfunksjoner slik som polymeraser, herved inngår revers transkriptase og virusformering, og har effekter på virusinfeksjoner og virus-forårsakede svulster hos dyr og mennesker. De antivirale effekter av trinatriumfosfonoformiat er beskrevet av Helgstrand et al. Science 201, 819 (1978) .
Radikalet R^i formel I har en slik betydning at forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter får mer gunstige farmakokinetiske egenskaper enn fosfonomaursyre og dens fysiologisk akseptable salter. Slike gunstige farmakokinetiske egenskaper innbefatter bedre vevsinntrengning, bedre oral absorpsjon og forlenget aktivitet.
Skjønt forbindelsene med formel I generelt gir selektiv bekjempelse av virussykdommer hos dyr og mennesker, samt inngår i farmasøytiske preparater som kan brukes ved en slik behandling, så er de spesielt anvendbare ved behandling av herpesvirusinfeksjoner, influensavirusinfeksjoner, hepatitt B virusinfeksjoner og kreft forårsaket av herpesvirus og RNA-svulstvirus.
Spesielt viktig er bruken av preparater ved behandlingen av herpesvirusinfeksjoner. Blant de herpesvirus som kan behandles, kan nevnes herpes simplex type 1 og 2, vari-cella (Herpes zoster), virus som forårsaker smittsom mono- nukleose (f.eks. Epstein-Barr virus), og cytomegalovirus. Viktige sykdommer som skyldes herpesvirus, er herpes dermatitis, (heri inngår herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis og herpes encefalitis. Et annet viktig område er bruken av preparater inneholdende forbindelser med formel I for behandling av infeksjoner som skyldes ortomyxovirus, f.eks. influensavirus av type A og type B. Videre kan preparatene brukes for behandling av infeksjoner som er forårsaket av virus, og som hepatittvirus A og hepatittvirus B, papillomavirus, adenovirus og poxvirus.
Videre kan nevnte preparater brukes for behandling av infeksjoner som skyldes pikornavirus, togavirus, heri inngår arbovirus, retrovirus (f.eks. leukovirus), arenavirus, koronavirus, rhabdovirus, paramyxovirus, hepatitis non A og non B virus, iridovirus, papovavirus, parvovirus, reo-virus og bunyavirus.
Andre mulige områder for anvendelse av nevnte preparater med forbindelse I er behandling av kreft og svulster, spesielt de som skyldes virus. Denne effekten kan oppnås på forskjellige måter, f.eks. ved at man hemmer omdannelsen av virus-infiserte celler til en neoplastisk tilstand, ved at man hemmer spredningen av virus fra de omdannede celler til andre normale celler, og ved at man stanser veksten av virustransformerte celler. Et spesielt bruks-område er hemmingen av revers transkriptase hos RNA svulstvirus. Virus i denne gruppe innbefatter alle de om-dannende sarkom c-type virus, leukemi C-type virus og brystkreft B-type virus. Andre mulige anvendelsesområder med hensyn til kreftkjemoterapi er behandling av leukemi, lymfoma heri inngår Burkitt-lymfoma og Hodgkins sykdom, sarkom, brystkarsinom, nesesvelg-karsinon og halskreft hvor RNA svulstvirus og herpesvirus er indikert. Andre mulige bruksområder med hensyn til kreftkjemoterapi er behandling av multiple myelomer og kreft i lungene (og bronkiene), i magen, leveren, tykktarmen, urinblæren, leppene, knokler, nyrene, eggstokkene, prostata, pankreas, huden (melanoma), rektum, spyttkjertlene, munnen, spise-røret, testiklene, hjernen (og hjernehinnene), skjoldbrusk-kjertelen, galleblæren, (og galleganger), nesen, strupe-hodet, bindevevene, penis, vulva, vagina, corpus uteri, tungen, bryst og halsen.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at en optisk isomer eller et racemat av en forbindelse med den generelle formel: hvor R-^har den ovenfor angitte betydning, og R2og R^uavhengig av hverandre er en hydrolyserbar gruppe slik som C1~C8alky1'C3~c8cykloalkyl, C4~c8cykloalkylalkyl r 1-adamantyl, 2-adamantyl, benzyl, eventuelt substituert aryl eller substituert silyl med den generelle formel:
hvor R4,<R>'4og R"4er like eller forskjellige, og hver betyr en inert organisk rest slik som laverealkyl eller fenyl, underkastes hydrolyse og, om ønsket, overføring av en oppnådd forbindelse med formel I til et salt eller fri-gjøring av et salt og/eller spalting av en oppnådd en racemisk blanding i dens optiske antipoder.
Hydroksykarbonylfosfonsyretriestere med formel II som anvendes som utgangsmaterialer, kan fremstilles på kjent måte, f.eks. slik det er beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Auflage 4, bind XII, del 1, Organische Phosphorverbindungen, side 433-46 3.
Foreliggende fremgangsmåte skal i det nedenstående omtales mer i detalj. Monoestere av fosfongruppen av hydroksy-karbonylfosfonsyre fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter gjennom hydrolyse av en hydroksykarbonyl-fosfonsyretriester etter følgende reaksjonsskjema:
hvor M er et kation som NH^"1" eller Li<+>, Na<+>eller K<+>, og hvor R 2 og R, kan være like eller forskjellige og er hydro-lyserbare fosfatestergrupper som angitt ovenfor, ogR^har den ovenfor angitte betydning. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i vann ved temperaturer fra 20 til 100°C i et tidsrom på 1-10 timer.
Eksempler på hydrolysereaksjon er trinnvis deforestring
av en fosfonsyretrisubstituert silylestergruppe og en karboksylisk syreestergruppe i hydroksykarbonylfosfonsyretriestere etter følgende reaksjonsskjema:
hvor R, er en inert organisk rest, slik som f.eks. CH_, og R., har samme betydning som angitt ovenfor. Silylester-gruppen kan f.eks. også være en butyldifenylsilyl-forbindelse, og er beskrevet av R. A. Jones et al. iBiochemistry 17 (1978) 1268 som fosfatesterderivater. R^har den ovenfor angitte betydning.
Trimetylsilylestergruppen blir fortrinnsvis hydrolysert med vann, og den frie syregruppen fortrinnsvis omdannet til et salt ved hjelp av en svak kationutbytter (M<+>) eller med en vandig base såsom MHCO^, I^CO^eller MOH.
Karboksylsyreestergruppen blir fortrinnsvis hydrolysert i vann og nøytralisert med en svak kationutbytter (M<+>) eller f.eks. med en vandig base såsom MHCO^, M2CO2eller MOH, hvor M er NH^ eller et metall såsom Li, Na eller K.
Forbindelser inneholdende den nevnte silylforestrede fosfonatgruppen kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, slik det f.eks. er beskrevet ovenfor under fremgangsmåte
M.
Trinnsvis deforestring av silyl- og benzylestergruppen i alkyl, silylbenzyloksykarbonylfosfonater etter følgende reaksjonsskjema:
hvor M+ er NH4<+>eller et metall såsom Li<+>, Na+ eller K+, og R^og Rg har samme betydning som angitt ovenfor. Silyl-estergruppen er fortrinnsvis en butyldifenylsilylgruppe, eller R, er CH0.
Benzylestergruppen hydrogeneres fortrinnsvis med en katalysator slik som palladium på karbon. De frie syre-gruppene kan omdannes til sine metallsalter ved behandling med en svak kationutbytter (M<+>) eller med en base som MHC03, M2C03 eller MOH.
Den silylerte forbindelse kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, slik som deforestring av bis-silylestergruppene (på fosfonsyre- og på karboksylsyre-gruppene) i hydroksykarbonylfosfonsyretriestere etter følgende re-aks jonssk jema :
hvor R^har samme betydning som angitt ovenfor. R^og R^er inerte organiske rester, som kan være like eller forskjellige, og som fortrinnsvis er like og hver gruppe slik som CH-j. Silylestergruppene kan f.eks. være butyl-dif enylsilylgrupper av den gruppe som er beskrevet ovenfor. M<+>er NH^<+>eller et metall såsom LI<+>, Na<+>eller K<+>.
Silylestergrupper blir fortrinnsvis hydrolysert f.eks. med vann og nøytralisert f.eks. med en svak kationutbytter (M<+>) eller med en vandig base såsom MHC03, M2C03eller
MOH.
Den nevnte bis-silylerte triester av hydroksykarbonyl-fosfonsyre kan f.eks. fremstilles ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente, f.eks. etter følgende reaksjonsskjema:
hvor Hal er Cl, Br eller I og R, , R, og R-, har samme
lb /
betydning som angitt ovenfor.
Fortrinnsvis er fosfittet en ester f.eks. en bis(trimetyl-silylert)fosfittriester.
Halogenformiatsilylesterne kan fremstilles etter følgende reaksjonsskjema:
hvor R7har samme betydning som angitt ovenfor.
Reaksjonen utføres under vannfrie betingelser, og man bruker fortrinnsvis en base såsom N,N-dimetylanilin for å fange opp det frigjorte hydrogenklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel som f.eks. toluen eller eter, ved romtemperatur fra -10 til +25°C i et tidsrom fra 1 til 25 timer.
Fysiologisk akseptable salter av de aktive forbindelser med formel I som kan danne salter, kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. slik det er angitt i det etterfølgende.
Eksempler på metallsalter som kan fremstilles, er salter inneholdende Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn og Ba. Et lite oppløselig metallsalt kan utfelles av en oppløsning av mer oppløselige salter ved tilsetning av en egnet metall- forbindelse. Således kan f.eks. Ca, Ba, Zn, Mg og Mn salter av de aktive forbindelser fremstilles fra deres natriumsalter. Metallionet i et metallsalt av en aktiv forbindelse kan byttes ut med hydrogenioner, andre metall-ioner, ammoniumioner og ammoniumioner substituert med ett eller flere organiske radikaler ved å bruke kation-utvekslere.
Eksempler på andre brukbare salter som kan fremstilles på denne måten, er salter med formelen:
hvor R^har samme betydning som angitt ovenfor, n er 2, og X er en saltdannende komponent, såsom NH3, CH3NH2, C2H5NH2, C^NH^ C^HgNI^, CgH-^NH^ CgH-^NH^ (CH3)2NH, (C2H5)2NH, (C^^NH, (C^^NH, (CgH^) 2NH, (<C>g<H>13)2<NH,>(CH3)3<N,>(C2<H>5)3<N>,(<C>^^<N,>(C^^N, (C5Hn) 3N, (<C>6<H>13)3N'C6H5CH2NH2'HOCH2CH2NH2(HOCH2CH2)2NH'(HOCH2CH2)3* C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N (CH2CH2OH)2, (HOH2C)3CNH2 og
Videre eksempler på andre brukbare salter som kan fremstilles ved ioneutbytningsteknikk er kvaternære ammonium-salter av de aktive forbindelser, dvs. salter hvor hydrogen-atomene i de aktive forbindelser (strukturformel I) er blirr substituert med kvaternære ammoniumioner såsom (CH^^N,
(C3H7)4N, (C4Hg)4<N,>(<C>5<H>11)4N, (C^^N og C^NlCHjCH^H)3>Lipofile salter av denne type kan også fremstilles ved å blande et salt av den aktive forbindelse med et kvarter-nært ammoniumsalt i vann og ekstrahere det resulterende kvaternære ammoniumsalt av den aktive forbindelse med et organisk oppløsningsmiddel såsom diklormetan, kloroform, etylacetat og metylisobutylketon.
Forbindelser med formel I kan opparbeides slik at de
kan brukes som medisiner både for dyr og mennesker, både for terapeutisk og profylaktisk bruk. Forbindelsene kan brukes i form av et fysiologisk akseptabelt salt. Egnede salter er f.eks. aminsalter, f.eks. dimetylamin og tri-metylaminsalt, ammoniumsalt, tetrabutylammoniumsalt, cykloheksylaminsalt, dicykloheksylaminsalt, og metallsalter, f.eks. mono- og dinatriumsalt, mono- og dikaliumsalt, magnesiumsalt, kalsiumsalt og sinksalt.
Forbindelser med formel I er spesielt fordelaktige for systemisk behandling av virusinfeksjoner ved oral tilførsel eller ved injeksjon. Sammenlignet med fosfonomaursyre er de vanligvis mer stabile i syreoppløsninger, og følgelig blir de vanskeligere dekomponert i magesekken.
Sammenlignet med fosfonomaursyre er forbindelser (I) mer lipofile og er således bedre egnet for behandling av virusinfeksjoner i organer hvor det er viktig med en gjennom-trengning av lipidbarriærer.
I klinisk praksis vil forbindelsene vanligvis tilføres topisk, oralt, intranasalt eller ved injeksjon eller ved en inhalering i form av et farmasøytisk preparat som innbefatter den aktive ingrediens i form av en opprinnelig forbindelse eller eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt av denne, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer som kan være et fast, halvfast eller flytende fortynningsmiddel eller en fordøybar kapsel. Forbindelsen kan også brukes uten bærer.
Som eksempler på farmasøytiske preparater kan nevnes
tabletter, dråper såsom nese- eller øyedråper, preparater for topisk anvendelse såsom salver, kremer og suspensjoner, aerosoler for inhalering, nesesprøyter, liposomer, etc. Vanligvis vil den aktive forbindelse ut-gjøre 0,05-99, eller mellom 0,1 og 99 vektprosent av preparatet, f.eks. mellom 0,5 og 20% for preparater som skal brukes for injeksjon, og mellom 0,1 og 50% for preparater som skal brukes for oral tilførsel.
For å fremstille farmasøytiske preparater i form av doseringsenheter for oral anvendelse inneholdende en forbindelse med formel I kan den aktive bestanddel blandes med en fast pulverformig bærer, f.eks. laktose, sakarose, sorbitol, mannitol, en stivelse såsom potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, laminariapulver eller sitrusskall-pulver, et cellulosederivat eller gelatin, og kan videre innbefatte smøremidler som magnesium eller kalsiumstearat eller en "Carbowax" eller andre polyetylenglykolvokser,
og sammensetningen kan presses til tabletter eller kjerner for belagte tabletter. Hvis det sistnevnte er ønskelig, kan kjernene belegges f.eks. med konsentrerte sukker-oppløsninger som kan inneholde gummu arabicum, talkum og/eller titandioksyd, eller alternativt med et film-dannende middel oppløst i lett flyktige organiske opp-løsningsmidler eller blandinger av organiske oppløsnings-midler. Farvestoffer kan tilsettes disse belegg, f.eks. for å kunne skille mellom forskjellige innhold av aktive stoffer. For å fremstille myke gelatinkapsler bestående av gelatin og f.eks. glycerol som mykningsmiddel eller tilsvarende lukkede kapsler, så kan den aktive forbindelse blandes med en "Carbowax" eller en egnet olje såsom sesam-olje, olivenolje, eller jordnøttolje. Harde gelatinkapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelse sammen med faste pulverformige bærere, såsom laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulose-derivater eller gelatin, og kan dessuten innbefatte
magnesiumstearat eller stearinsyre som smøremidler.
Ved å bruke flere lag av den aktive forbindelse, skilt
av langsomt oppløsende belegg, kan man få tabletter med langsom frigjøring. En annen vei for å fremstille slike
tabletter er å oppdele dosen av den aktive forbindelse i granulater med belegg med forskjellig tykkelse, og presse granulatene sammen til tabletter med en bærer. Den aktive forbindelse kan også inkorporeres i langsomt opp-løsende tabletter fremstilt f.eks. av fett og vokstype eller jevnt fordeles i en tablett av et uoppløselig stoff såsom fysiologisk inert plaststoff.
For å oppnå doseringsenheter for oral tilførsel, tabletter, kapsler, etc., som er utformet slik at de hindrer en fri-gjøring av og en mulig dekomponering av den aktive forbindelse i magesaften, kan man fremstille tabletter som er såkalt enterisk belagt, dvs. at de er utstyrt med et lag av magesaftresistent enterisk film eller belegg som har slike egenskaper at det ikke løser seg opp ved den sure pH man har i magesekken. Således vil det aktive stoff ikke bli frigjort før preparatet når tynntarmen.
Som eksempel på slike kjente enteriske belegg kan nevnes celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulose-ftalater, f.eks. av den type som selges under vare-betegnelsene "HP 55" og "HP 50", og "Eudragit L" og "Eudragit S".
Brusende pulvere kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med ikke-toksiske karbonater eller hydrogen-karbonater f.eks. av natrium, kalium eller kalsium, såsom kalsiumkarbonat, kaliumkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, faste, ikke-toksiske syrer såsom tartarsyre, askorbinsyre og sitronsyre, og f.eks. aromastoffer.
Flytende preparater for oral anvendelse kan være i form
av eliksirer, sirup eller suspensjoner, f.eks. oppløsninger inneholdende 0,1-20% aktiv bestanddel, sukker, samt aroma-
stoffer, sakkarin og/eller karboksymetylcellulose som dispergeringsmiddel.
For parenteral anvendelse kan injeksjonspreparater innbefatte en vandig suspensjon av den aktive forbindelse fortrinnsvis i en konsentrasjon på 0,5-10%, og eventuelt et stabiliserende middel og/eller bufferstoffer i vandig oppløsning. Doseringsenheter av oppløsningen kan fordel-aktig innelukkes i ampuller.
For topisk anvendelse, spesielt for behandling av herpesvirusinfeksjoner på huden, kjønnsorganene og i munnen ogøynene, kan preparatene egnet være i form av en opp-løsning, en salve, en gel, en suspensjon, en krem eller lignende.
Mengden av aktiv forbindelse kan variere, f.eks. mellom 0,05 og 20 vekt-% av preparatet. Slike preparater for topisk anvendelse kan fremstilles på kjent måte ved å blande den aktive forbindelse med kjente bærere såsom isopropanol, glycerol, paraffin, stearylalkohol, polyetylen-glykol, etc. Den farmasøytisk akseptable bærer kan videre innbefatte en kjent kjemisk absorpsjonsfremmende forbindelse. Eksempler på slike forbindelser er f.eks. dimetylacetamin (US patent 3.472.931), trikloretand eller trifluoretanol (US patent 3.891.757), visse alko-holer og blandinger av disse (britisk patent 1.001.949). Et bærestoff for topisk anvendelse på hel hud er også beskrevet i britisk patent 1.464.975, som beskriver et bærestoff bestående av et oppløsningsmiddel innbefattende 40-70% (volum/volum) isopropanol og 0-60% (volum/volum) glycerol, og hvor resten, hvis noe er til stede, er et inert stoff av et fortynningsmiddel som ikke overstiger 40% av det totale volum av oppløsningsmiddelet.
Den dose ved hvilken den aktive bestanddel tilføres,
kan variere innen et vidt område, og vil være avhengig av de forskjellige faktorer såsom infeksjonens type,
pasientens alder, etc., og kan justeres individuelt.
Et mulig område for mengde av aktiv forbindelse som kan tilføres pr. døgn, kan f.eks. være fra 0,1-2000 mg, eller 1-2000 mg, fortrinnsvis 1-2000 mg for topisk tilførsel, 50-2000 mg eller 100-1000 mg for oral tilførsel og 10-2000 mg eller 50-500 mg for injeksjon. I alvorlige tilfelle kan det være nødvendig å øke dosen fra 5 til 10 ganger. I mindre alvorlige tilfelle kan det være tilstrekkelig å bruke opptil 500 eller 1000 mg.
De farmasøytiske preparatene inneholdende de aktive bestanddeler kan egnet opparbeides slik at de tilveie-bringer doser innenfor de angitte områder som enkeltdose-enheter eller som multiple doseringsenheter.
Man har således funnet at de ovennevnte forbindelser og deres fysiologisk akseptable salter kan brukes for selek-tivt å hemme formeringen av virus, og at forbindelser med formel I og deres fysiologisk akseptable salter følgelig kan brukes ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling av virusinfeksjoner og neoplastiske lidelser, slik disse er beskrevet ovenfor.
Oppfinnelsen illustreres i det nedenstående.
En aktuell utgangsforbindelse for anvendelse i foreliggende fremgangsmåte, nemlig
metyl- l- adamantylmetoksykarbonylfosfonat
ble fremstilt fra 24,4 g (0,1 mol) dimetyl-l-adamantyl-fosfitt og 18,9 g (0,2 mol) metylklorformiat (90°C,
2 timer).
NMR (CDC13)6: 1,63 og 2,16 (brede singlette<r,><C>1QH15), 3,83 (s, C02CH3), 3,88 (d, J 12Hz, 0CH3). IR (netto) cm"<1>: 1730, 1290, 1230, 1060, 1020, 990.
En analytisk prøve ble destillert i vakuum.
B.p. 0,01, 125-127. n^<5>1,4922.
Fremstilling av 1- adamantyldinatriumoksykarbonylfosfonat
11.5 g (0,04 mol) metyl-l-adamantylmetoksykarbonylfosfonat og 12,5 g (0,08 mol) bromtrimetylsilan ble omrørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur over natten. Over-
skuddet av bromtrimetylsilan ble fordampet i vakuum (ca.
0,3 mm) ved 50°C. Resten ble omrørt med 80 ml (0,08 mol)
1 N vandig NaOH ved romtemperatur i to timer, hvoretter oppløsningsmiddelet ble fordampet i vakuum.
12.06 g rest ble oppløst i 150 ml vann og filtrert, hvoretter 350 ml etanol ble tilsatt. 5,47 g bunnfall ble frafiltrert og gjenoppløst i 100 ml vann og 60 ml etanol ble tilsatt. Det nye bunnfallet (A) ble frafiltrert (2,83 g), og ytterligere 350 ml etanol ble tilsatt til oppløsningen hvorved man fikk 2,15 g nytt bunnfall (B). Det sistnevnte ble gjenoppløst i 50 ml vann, og 20 ml etanol ble til-
satt, og bunnfallet ble kastet. Ytterligere 400 ml etanol ble tilsatt, bunnfallet ble oppsamlet ved sentrifugering og ga etter tørking 1,49 g av det ønskede produkt. Ved å utføre denne fremgangsmåte to ganger på bunnfallet A kunne man oppsamle ytterligere 1,9 2 g av den forønskede forbindelse .
Begge fraksjonene kunne ved hjelp av tynnsjiktkromatografi (polyetylenimin, 1 M LiCl, molybdatpåsprøyting) bedømmes til å inneholde mindre enn 1% trinatriumoksykarbonyl-
fosfat.
Rj (samme system) 0,5 7 en enkelt flekk.
NMR (D20)6: 1,50 og 1,93 (brede singletter).
IR (KBr) cm"<1>: 1580 (CO), 1380, 1240, 1200, 1090, 1060, 990.
Biologiske forsøk
H emming av kutan herpes hos marsvin
Effekten på kutane herpes simplex type 1 infeksjoner ble målt hos marsvin ved hjelp av en modell, som er beskrevet av Hubler et al. J. Invest. Dermatol. 69 (1974) 92. Forbindelsene ble prøvet som topisk som 30 ul av en 2% opp-løsning av forbindelsen i 45% (v/v) isopropanol, 10%
(v/v) glycerol og 45% vann (v/v) to ganger daglig i 4 døgn ved at man startet 24 timer etter infeksjon. Framtreden av et infisert behandlet område og et tilsvarende infisert ubehandlet (bare isopropanol-glycerol-vann) område ble notert daglig på en skala fra 0 til 3. Den totale effekt ble bedømt fra antallet på dag 5.
Det fremgår fra det ovenstående at forbindelser med formel I er aktive overfor kutan herpes hos marsvin.
Videre er det slik at forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan omdannes til fosfonomaursyre eller ioniserte former av denne som har sterk aktivitet mot virale funksjoner og virusformering.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksom hydroksykarbonylfosfonsyreester med den generelle formel:
hvor er 1-adamantyl eller 2-adamantyl, samt deres fysiologisk akseptable salter og optiske antipoder,karakterisert vedat en optisk isomer eller et racemat av en forbindelse med den generelle formel:
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, og R2og R^uavhengig av hverandre er en hydrolyserbar gruppe slik som C^-Cg-alkyl, C3-Cg-cykloalkyl, C4-Cg-cykloalkylalkyl, 1-adamantyl, 2-adamantyl, benzyl, eventuelt substituert aryl eller substituert silyl med den generelle formel:
hvor R4, R'4og R"4er like eller forskjellige og hver betyr en inert organisk rest slik som laverealkyl eller fenyl, underkastes hydrolyse og, om ønsket, overføring av en oppnådd forbindelse med formel I til et salt eller fri-gjøring av et salt og eller spalting av en oppnådd racemisk blanding i dens optiske antipoder.
NO784330A 1977-12-22 1978-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere. NO154751C (no)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5358377 1977-12-22
GB5358177 1977-12-22
GB5358077 1977-12-22
GB5358277 1977-12-22
GB7828553 1978-07-03
GB7828552 1978-07-03
GB7828555 1978-07-03
GB7828548 1978-07-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO784330L NO784330L (no) 1979-06-25
NO154751B true NO154751B (no) 1986-09-08
NO154751C NO154751C (no) 1986-12-17

Family

ID=27571200

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784331A NO156611C (no) 1977-12-22 1978-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske virksomme derivater av hydroksykarbonylfosfonsyre.
NO784330A NO154751C (no) 1977-12-22 1978-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO784331A NO156611C (no) 1977-12-22 1978-12-21 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske virksomme derivater av hydroksykarbonylfosfonsyre.

Country Status (14)

Country Link
US (4) US4386081A (no)
EP (2) EP0003007B1 (no)
JP (2) JPS54106431A (no)
AT (1) AT369017B (no)
AU (1) AU530031B2 (no)
CA (2) CA1144937A (no)
DE (2) DE2861045D1 (no)
DK (2) DK148631C (no)
FI (2) FI68626C (no)
HK (1) HK33584A (no)
IE (1) IE48011B1 (no)
MY (1) MY8500058A (no)
NO (2) NO156611C (no)
SG (1) SG82383G (no)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1144937A (en) * 1977-12-22 1983-04-19 Dke J.E. Helgstrand Aromatic derivatives, pharmaceutical compositions and methods for combatting virus infections
GB8501374D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Wellcome Found Treatment of aids
US4806532A (en) * 1985-10-08 1989-02-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Inhibition of epithelial phosphate transport
US6492352B1 (en) * 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US5166386A (en) * 1989-09-18 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5025003A (en) * 1989-09-18 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5463092A (en) * 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5132414A (en) * 1990-05-10 1992-07-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dideoxynucleoside-5'-phosphonoformic acid compounds
US5696277A (en) * 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
US6096730A (en) * 1997-07-24 2000-08-01 University Of Kentucky Research Foundation Phosphonated agents and their antiangiogenic and antitumorigenic use
CA2300910C (en) * 1997-08-18 2008-02-26 Queen's University At Kingston Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
US5869469A (en) * 1997-08-18 1999-02-09 Queen's University At Kingston Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis
EP1054664B1 (en) * 1998-02-11 2012-08-08 BHI Limited Partnership Method for modulating macrophage activation
US20020022657A1 (en) * 1998-02-11 2002-02-21 Francine Gervais Methods for modulating neuronal cell death
US20040002079A1 (en) * 1998-02-11 2004-01-01 Gunn Robert B. Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness
US6329356B1 (en) 1998-04-10 2001-12-11 Neurochem, Inc. Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
US6310073B1 (en) * 1998-07-28 2001-10-30 Queen's University At Kingston Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions
ATE441421T1 (de) * 1999-04-28 2009-09-15 Bellus Health Int Ltd Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von amyloidosis mit sulphonatderivaten
US6562836B1 (en) 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
CA2395314A1 (en) 1999-12-23 2001-11-15 Neurochem, Inc. Compounds and methods for modulating cerebral amyloid angiopathy
BR0308856A (pt) * 2002-04-01 2005-02-22 Pfizer Piranon e pirandion inibidores do rna polimerase dependente do rna do vìrus da hepatite c
DOP2003000641A (es) * 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) * 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
US20040214178A1 (en) * 2003-04-24 2004-10-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Reporter-selectable Hepatitis C virus replicon
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7244764B2 (en) 2003-06-23 2007-07-17 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7414076B2 (en) 2003-06-23 2008-08-19 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
AU2005273619B2 (en) * 2004-08-18 2009-05-28 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
ITMI20041822A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Pharmaproducts Uk Ltd "agente terapeutico utile per il trattamento di neoplasie plasmacellulari"
WO2006059245A2 (en) * 2004-11-16 2006-06-08 Neurochem (International) Limited Compounds for the treatment of cns and amyloid associated diseases
CA2592320C (en) 2004-12-22 2015-11-24 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
AU2006342958A1 (en) * 2005-12-22 2007-11-08 Bellus Health (International) Limited Treatment of renal disorders, diabetic nephropathy and dyslipidemias
CN101600730B (zh) 2006-10-12 2014-01-29 Bhi有限合资公司 递送3-氨基-1-丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体
CN101730529A (zh) * 2006-12-22 2010-06-09 贝鲁斯健康(国际)有限公司 用于治疗代谢疾病和糖尿病的方法、化合物和组合物
US20080293648A1 (en) * 2007-01-05 2008-11-27 Saha Pharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for Cancer Treatment
DE102012103717A1 (de) * 2012-04-27 2013-11-14 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen
EP3086397B1 (en) * 2013-12-19 2018-10-10 Ube Industries, Ltd. Nonaqueous electrolyte solution, electricity storage device using same, and phosphonoformic acid compound used in same
ES2578902B1 (es) * 2014-12-29 2017-07-07 Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa Del Sol Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH
CN109400645A (zh) * 2017-08-18 2019-03-01 四川海思科制药有限公司 一种磷酸衍生物及制备方法和用途
WO2025106974A1 (en) * 2023-11-17 2025-05-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Prodrug moieties and compounds comprising the same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155597A (en) * 1961-06-23 1964-11-03 Monsanto Co Extractive separation process
US3846512A (en) * 1968-05-24 1974-11-05 Du Pont Carbamoylphosphonates
CH513590A (de) 1968-05-24 1971-10-15 Du Pont Carbamoylphosphonat enthaltender Pflanzenwachstumsregler
US3997544A (en) * 1968-05-24 1976-12-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plant growth regulant carbamoylphosphonates
US3533995A (en) * 1968-08-27 1970-10-13 Fmc Corp Heat stabilization of polyester resin with alkyl dialkoxyphosphinyl formate
US3849102A (en) * 1969-08-14 1974-11-19 Du Pont Plant growth regulant method
GB1317768A (en) 1969-08-14 1973-05-23 Du Pont Plant growth regulants
US3767795A (en) * 1971-02-25 1973-10-23 Abbott Lab Method for combating certain virus infection
US3943201A (en) * 1973-07-23 1976-03-09 E. I. Du Pont De Nemours And Comapny Alkoxy carboxycarbonylphosphonic acid esters
HU171255B (hu) * 1973-07-23 1977-12-28 Du Pont Kompozicii dlja regulirovki rosta rastenijj
US4017297A (en) * 1975-08-29 1977-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phosphonates for the control of bindweed
US4052439A (en) * 1976-04-30 1977-10-04 Abbott Laboratories Carboxylic esters of phosphonoacetic acid
CA1069526A (en) * 1976-04-30 1980-01-08 Thomas R. Herrin Phosphorus esters of phosphonoacetic acid
US4092412A (en) * 1976-04-30 1978-05-30 Abbott Laboratories Treatment of herpes simplex infections
SE7607496L (sv) * 1976-07-01 1978-01-02 Astra Laekemedel Ab Sett for bekempning av virusinfektioner
CA1144937A (en) * 1977-12-22 1983-04-19 Dke J.E. Helgstrand Aromatic derivatives, pharmaceutical compositions and methods for combatting virus infections

Also Published As

Publication number Publication date
NO156611B (no) 1987-07-13
US4591583A (en) 1986-05-27
IE48011B1 (en) 1984-09-05
DK148632C (da) 1986-03-03
ATA921778A (de) 1982-04-15
CA1140049A (en) 1983-01-25
DK564178A (da) 1979-06-23
FI783931A7 (fi) 1979-06-23
EP0003275B1 (en) 1981-09-02
JPS54109951A (en) 1979-08-29
HK33584A (en) 1984-04-27
JPS6254118B2 (no) 1987-11-13
NO154751C (no) 1986-12-17
DE2861045D1 (en) 1981-11-26
FI65438B (fi) 1984-01-31
IE782493L (en) 1979-06-22
AU530031B2 (en) 1983-06-30
EP0003007B1 (en) 1982-04-07
FI68626B (fi) 1985-06-28
NO784330L (no) 1979-06-25
AU4268278A (en) 1979-06-28
DE2861729D1 (en) 1982-05-19
NO784331L (no) 1979-06-25
DK148631B (da) 1985-08-19
NO156611C (no) 1987-10-21
AT369017B (de) 1982-11-25
FI783932A7 (fi) 1979-06-23
US4536400A (en) 1985-08-20
EP0003275A1 (en) 1979-08-08
US4386081A (en) 1983-05-31
DK148632B (da) 1985-08-19
DK564278A (da) 1979-06-23
JPS6330885B2 (no) 1988-06-21
US4372894A (en) 1983-02-08
JPS54106431A (en) 1979-08-21
EP0003007A3 (en) 1979-08-08
CA1144937A (en) 1983-04-19
FI68626C (fi) 1985-10-10
MY8500058A (en) 1985-12-31
EP0003007A2 (en) 1979-07-11
DK148631C (da) 1986-03-03
SG82383G (en) 1985-03-08
FI65438C (fi) 1984-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO154751B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme hydroksykarbonylfosfonsyreestere.
US4665062A (en) Method for combating virus infection
AU701574B2 (en) Acyclovir derivatives for topical use
FI68054B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya guaninderivat
US5756116A (en) Nucleoside phosphate therapy for viral infection
US20140212382A1 (en) Purine monophosphate prodrugs for treatment of viral infections
JP4782365B2 (ja) ウイルス感染症と癌細胞を二重ターゲッティングする組成物及び方法
EA011304B1 (ru) Фосфорсодержащие производные пурина (варианты), лекарственное средство на их основе для воздействия на вирус папилломы человека и на опухолевые клетки (варианты)
US4383114A (en) Adenosine deaminase resistant antiviral purine arabinonucleosides
US5879700A (en) Nucleoside analogue phosphates for topical use
CA2669450C (en) Novel nucleotide analogues as percursor molecules for antivirals
CA3153281A1 (en) 4&#39;-halogen containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
GB2122198A (en) Antiviral guanine derivatives
NO171857B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2&#39;-halomethyliden-adenosin-derivater
NO784332L (no) Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner
CA1094062A (en) 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate derivatives
WO1996033201A1 (en) Acyclovir derivatives as antiviral agents
GB2122197A (en) Antiviral guanine derivatives
WO2012091610A1 (ru) Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов
JPS6323174B2 (no)
RU2441016C1 (ru) Соли 5&#39;-аминокарбонилфосфоната 3&#39;-азидо-3&#39;-дезокситимидина, являющиеся селективными ингибиторами продукции вируса иммунодефицита человека вич-1
US6015573A (en) Nucleoside phosphate therapy for viral infection
KR840002464B1 (ko) 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법
RU2239638C2 (ru) Фосфонатные производные ацикловира и способ их получения
JPH02247191A (ja) 抗レトロウイルス剤としてのプリンおよびピリミジン非環状ヌクレオシドの環状モノホスフエート類