KR840002464B1 - 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 - Google Patents
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 사람을 포함한 동물에 질병을 유발하는 포진바이러스, 인플루엔자바이러스, RNA 종양바이러스와 같은 개개의 바이러스를 퇴치하는데 유효한 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 상기 질병 종류에는 일반적인 감염 및 암과 같은 종양류가 있다.
본 발명은 바이러스의 종양화작용 및 증식작용을 억제하는 하기 구조식(I)의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염을 제공한다.
상기식에서 R1및 R2는 수소, 1-6개의 탄소원자로 된 알킬기, 3-6개의 탄소원자로 된 시클로알킬기, 4-6의 탄소원자로 된 시킬로알킬-알킬기, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 벤질 및 하기 구조식 II의 페닐기(하기식에서 R4및 R5는 수소, 할로겐, 1,2 혹은 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1,2 혹은 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 2-7개의 탄소원자로 된 알콜시카르보닐 및 2-7개의 탄소원자로 된 알킬카로보닐로 된 기에서 선택된 서로 같거나 다른 기이며, R4및 R5는 서로 합하여 3-4개의 탄소원자를 갖는 직세포화 알킬렌쇄를 형성하고 페닐환의 2,3-혹은 3,4-위치에 연결된다)에서 선택된 서로 같거나 다른 기, R3는 수소, 1-8개의 탄소원자로 된 알킬기, 3-8개의 탄소원자로 된 시클로알킬기, 4-8개의 탄소원자로 된 시클로알킬-알킬, 1-아다만틸, 2-아다만틸, 벤질 및 하기 구조식을 갖는 페닐기(하기식에서 R4및 R5는 상기 정의대로이며 R1, R2및 R3중 하나가 알킬, 시클로알킬, 혹은 시클로알킬-알킬 혹은 1-아다만틸, 2-아다만틸, 혹은 벤질일 경우 및 R3가 H일 경우 R1및 R2중 하나는 상기 정의대로인 알킬, 시클로알킬 혹은 시클로 알킬-알킬 혹은 1-아다만틸 2-아다만틸 혹은 벤질이고 R1및 R2의 나머지는 H이다)에서 선택된 서로 같거나 다른 기이다.
본 명세서에서 사용하는 구조식(I) 화합물의 "생리학적으로 허용되는 염이란 염을 생성할 수 있는 화합물에만 한정되는 것이다. 즉 R1, R2및 R3중 적어도 하나가 수소인 화합물이 생성하는 염을 의미한다. R1, R2및 R3가 모두 수소가 아닌 경우 상기 화합물은 염을 생성하지 않는다. R1및 R2가 다른 구조식(I)의 화합물은 비대칭 중심점을 갖고 있으므로 광학적으로 활성인 형태로 존재하며 공지된 방법에 의하여 광학적이성체로 변형된다.
본 명세서에서 본 발명의 화합물은 포스노포름산으로 알려진 하이드록시카보닐포스폰산의 유도체이다. 본 발명의 화합물의 정의에서의 두 규정은 구조식(I)의 R1, R2및 R3기가 하기 도표에서 설명한대로 결합될 수 있음을 의미한다. 즉 서로 같거나 다른 R1및 R2가 하기 도표에서와 같이 대응하고 서로 대치될 수 있다는 사실을 알 수 있다.
첫번 규정은 R1, R2및 R3가 모두 H 혹은 구조식 II의 페닐기인 결합은 상기 도표에서 제외되었음을 의미한다.
구조식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염은 바이러스성 질병의 치료학적 및/혹은 예방학적인 처치에 유용하며 바이러스에 의하여 유발된 종양의 치료학적 및/혹은 예방학적 처치에도 유용하다.
A. 사람을 포합한 동물에도 치료효과를 나타낼 수 있는 양의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 투여하여 바이러스에 감염된 질병을 치료하는 방법.
B. 바이러스에 감염된 동물에게 치료효과를 나타낼 수 있는 양의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 투여하여 바이러스에 감염된 세포의 전환을 억제합으로써 사람을 포함한 동물에 발생한 바이러스-감염의 종양성 질병을 치료하는 방법.
C. 바이러스에 감염된 동물에게 바이러스 폴리머라제의 활성을 억제할 수 있는 양만큼의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투여하여 바이러스 폴리머라제의 활성을 억제함으로써 사람을 포함한 동물에 발생한 바이러스 질병을 치료하는 방법.
D. 사람을 포함한 동물에게 바이러스의 전환 트랜스크립타제 활성을 억제할 수 있는 양만큼의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투여하여 바이러스의 전환트랜스크립타제 활성을 억제하는 방법. 특정한 전환 트렌스크립라제는 비스나(Visna), 육종 및 백혈병, 바이러스와 같은 레트로바이러스(retrovirus)의 전환 트렌스크립타제이다.
E. 치료가 필요한 사람 및 동물에게 포진바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 간염바이러스 등의 바이러스 종류 및 레트로바이러스의 증식을 억제할 수 있는 양의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투여하여 바이러스의 복제를 억제하는 방법.
F. 사람을 포함한 동물에게 바이러스-잔헌세포의 성장을 억제할 수 있는 양의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투여하여 바이러스-전환세포의 성장을 억제하는 방법.
G. 사람을 포함한 동물에게 종양바이러스의 증식을 억제할 수 있는 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투여하여 바이러스에 의하여 유발된 종양을 치료하는 방법.
H. 사람을 포함한 동물에게 전환 트렌스크립타제활성을 억제할 수 있는 양의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투여하여 상기 활성을 억제함으로서 바이러스에 의하여 유발된 종양을 치료하는 방법.
I. 사람을 포함한 동물에게 치료효과를 나타낼 수 있는 양의 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투여하여 종양을 치료하는 방법.
본 발명은 또한 상기 A. B. C. D. E. F. G. H. 및 I의 방법에 사용되는 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다. 예를 들어 본 발명은 (a) 사람을 포함한 동물에 있어서 포진 바이러스, 인플루엔자바이러스 및 간염 B 바이러스의 복제를 억제하고 또한 (b) 사람을 포함한 동물에 있어서 바이러스-전환세포의 성장을 억제하기 위한 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염의 사용을 제공한다.
또한 본 발명은 활성성분인 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적으로 허용되는 담체를 임의 함유하는 제약조성물을 제공한다. 뿐만 아니라 본 발명은 항바이러스활성을 갖는 약의 제조방법, 치료를 위하여 구조식 I 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염을 투약형태로 제조하는 방법 및 상기 공정으로 얻은 약품을 제공한다.
구조식 I 화합물은 모두 신규이며 조성물의 활성성분이 상기 화합물인 경우 본 발명은 또한 상기 신규화합물을 포함한다.
R1, R2및 R3가 하기와 같이 결합되는 구조식 I 화합물은 선기술에서 이미 밝혀졌다.
본 발명은 상기 도표에 기재된 화합물 그룹을 제외한 구조식 I 화합물을 포함한다.
하기의 도표에서 신기술에서 밝혀진 구조식 I 화합물을 표시해 둔다. 본 발명은 구조식 I 화합물에 포함되며 선기술에서 알려지지 않은 화합물을 그 범위에 포함한다. R1, R2혹은 R3가 1-아다멘틸, 2-아 다 만틸 혹은 R4및 R5가 할로겐, 1-3개의 탄소원자로 된 알콕시, 2-3개의 탄소원자로 된 알콕시카르보닐 및 2-7개의 탄소원자로 된 알킬카르보닐로 된 기에서 선택된 서로 같거나 다른 기이며 상기 R4및 R5가 페닐환의 2,3-혹은 3,4-위에 연결되어 3-4개의 탄소원자로 된 직쇄의 포화 알킬렌쇄를 함께 이루는 구조식 II의 페닐기인 화합물은 신규이다. 본 발명에 포함되는 신규화합물군은 본 명세서에 열거된 바람직한 기에 표시되어 있다. 하기 도표 혹은 실시예에 열거되었으며 선기술에는 밝혀지지 않았던 각개 화합물은 신규이며 본 발명의 범위에 속한다.
동물체내에서 구조식 I 화합물은 가수분해되어 항바이러스체인 포스포노포름산 혹은 그의 이온형태를 생성한다. 일반적으로 본 발명은 상기에서 설명한대로 사람을 포함한 동물의 바이러스 감염 및 그에 의하여 유도된 병을 치료하기 위하여 R1, R2및 R3가 모두 H가 아닌 제약상 허용되는 유기기인 생리학적으로 허용되는 구조식 I 화합물이 동물체내에서 가수분해될 경우 생체(즉, 포스포노포름산의 원생 전계물)내에서 포스포노포름산 혹은 생리학적으로 허용되는 그의 염을 생성할 수 있는 상기 구조식 I 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제약조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
포스포노포름산 및 생리학적으로 허용되는 그의 염은 전환트랜스크립타제 및 바이러스 증식을 포함한 폴리머라제와 같은 바이러스성 작용을 억제하여 동물실험시 바이러스성 감염 및 그에 의한 종양발생에 대한 억제효과를 나타낸다. 트리소디움 포스포노포르메이트의 항바이러스 효과는 헬그슈트란트의 공동 연구자가 저술한 과학지 201, 819(1978)에 기재되어 있다.
본 발명의 중요한 관점은 구조식 I의 R1, R2및 R3기는 포스포노포름산 및 생리학적으로 허용되는 그의 염의 경우보다 우세한 약리학적 특성을 나타내는 구조식 I 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있도록 선택한다는 점이다. 상기 약력학적 특성이란 조직 침투, 보다 높은 경구흡수도 및 보다 오랜 활성유지도를 말한다.
본 발명은 사람 및 동물에 유발된 바이러스 질병을 퇴치하는 신규방법 및 상기 치료에 사용하는 제약조성물을 제공하는데 상기 제약조성물을 포진바이러스, 인플루엔자바이러스, 감염바이러스에 감염된 질병 및 포진바이러스 및 RNA 종양바이러스에 의한 암을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 조성물을 사용하는 중요한 분야는 포진바이러스에 감염된 질병을 치료하는데 있다. 포진 바이러스의 예로는 포진 심플렉스타입 1및 2, 수두상(herpes zoster), 단핵증을 유발하는 바이러스(예 Epstein-Barr Virus) 및 거대세포성 바이러스가 있다. 포진바이러스에 의하여 유발되는 중요병은 포진 피부염(herpes labialis 포함), 포진생식기염, 포진각막염 및 포진뇌염 등이다. 본 발명의 조성물을 사용하는 또 다른 분야는 타입 A 및 B의 인플루엔자 바이러스와 같은 오르토믹소(orthomyxo) 바이러스에 감염된 질병을 치료하는데 있다. 또 다른 사용분야는 감염바이러스 A 및 B, 유두종바이러스, 선상바이러스 및 천연두바이러스 등에 감염된 질병을 치료하는 것이다. 본 발명의 조성물을 사용하는 기타 분야는 피코르나바이러스, 아트보바이러스를 포함한 토가바이러스, 테트로바이러스(예, 류코바이러스), 아레나바이러스, 광관바이러스 간상바이러스, 파라믹소바이러스, 간염바이러스 A 및 간염바이러스 B, 홍체바이러스, 파포바바이러스, 파르보바이러스, 레오바이러스 및 반야바이러스 등에 감염된 질병을 치료하는데 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 기타 가능한 범위는 바이러스에 의하여 유발된 암 및 종양을 치료하는데 있다. 상기 효과는 바이러스에 감염된 세포가 종양상태로 전환되는 것을 막고 바이러스가 전환된 세포에서 정상세포로 침투하는 것을 억제하거나 바이러스에 의하여 전환된 세포의 성장을 억제하여 얻을 수 있다. 본 발명의 조성물은 특히 RNA 종양바이러스의 전환 트렌스크립타제를 억제하는데 사용된다. 상기 그룹의 바이러스에는 전환하는 육종 C-타입바이러스, 백혈병 C-타입바이러스 및 유방 B-타입바이러스 등이 있다. 본 발명의 조성물은 또한 RNA 종양바이러스 및 포진바이러스가 나타내는 백혈병, 부르키트 임파종 및 호지킨병 등의 임파종, 육종, 유방암, 비인두암 및 치경측암의 화학요법에 사용한다. 암의 화학요법에 사용하는 본 발명의 조성물은 배수 골수종 및 폐(및 기관지), 위, 간, 결장, 방광, 입술, 골격, 신장, 난소, 전립선, 췌장, 피부(색소세포종), 직장, 타액선, 구강, 식도, 고환, 뇌(및 두개골 뇌척수막), 갑상선, 당낭, (및 선), 코, 후두, 결합조직, 음경, 외음, 협막, 자궁체부, 혀, 유방 및 경관암을 치료하는데 사용될 수 있다.
구조식 I의 R1, R2및 R3기의 예로는 하기와 같다.
1-아다멘틸, 2-아다엔틸
상기 예는 각 기에 대해서 미리 설명한 탄소원자수 범위내의 R1, R2및 R3기에 대한 것이다.
R1및 R2기의 바람직한 그룹은 하기와 같다.
1. 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질로 된 그룹
2. 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질로 된 그룹.
3. 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기로 된 그룹
4. 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸)로 된 그룹
5. 페닐
6. 벤질
7. 1-아다만틸(신규화합물)
8. 2-아다만틸(신규화합물)
9. 모노치환된 페닐그룹(신규화합물)
10. 디-치환된 페닐그룹(신규화합물)
11. 모노-알킬로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
12. 모노-할로겐으로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
13. 모노-알콕시로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
14. 모노-알콕시 카르보닐로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
15. 디-알킬로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
16. 디-할로겐으로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
17. 디-알콕시로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
18. n이 3 혹은 4이고 알킬렌쇄가 페닐환의 2,3- 혹은 3,4-위치에 연결되는 하기 구조식의 페닐그룹(신규화합물)
19. 모노-알킬카르보닐로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
20. 시클로알킬 및 시클로알킬-알킬그룹(신규화합물)
R1및 R2기의 바람직한 예로는 R4및 R5가 상기 정의대로인 비치환, 모노치환 및 디치환된 상기 구조식의 페닐그룹이 있다.
바람직한 실시예에서 R1및 R2는 동일하다.
R3기의 바람직한 그룹은 하기와 같다.
1. 1-8개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질로 된 그룹
2. 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질로 된 그룹.
3. 1-8개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기로 된 그룹.
4. 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기(예, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸)로 된 그룹
5. 페닐
6. 벤질
7. 1-아다만틸(신규화합물)
8. 2-아다만틸(신규화합물)
9. 모노치환된 페닐그룹(신규화합물)
10. 디-치환된 페닐그룹(신규화합)
11. 모노-알킬로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
12. 모노-할로겐으로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
13. 모노-알콕시로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
14. 모노-알콕시 카르보닐로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
15. 디-알킬로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
16. 디-할로겐으로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
17. 디-알콕시로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
18. n이 3 혹은 4이고 알킬렌쇄가 페닐환의 2,3- 혹은 3,4-위치에 연결되는 하기 구조식의 페닐그룹(신규화합물)
19. 모노-알킬카르보닐로 치환된 페닐그룹(신규화합물)
20. 시클로알킬 및 시클로알킬-알킬그룹(신규화합물)
R3기 중에서 특히 바람직한 기는 R4및 R5가 상기 정의대로인 하기 구조식의 비치환, 모노치환 및 디치환된 페닐기이다.
R1, R2및 R3의 바람직한 결합은 하기와 같다.
1. R1및 R2가 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹에서 선택된 기이고 R3가 1-3개의 탄소원자로된 직쇄 및 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질로된 그룹에서 선택된 기.
2. R1, R2및 R3가 1-4개의 탄소원자로된 직쇄 혹은 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질로 구성된 그룹에서 선택된 기.
3. R1및 R2가 1-6개의 탄소원자로된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기이고 R3가 1-8개의 탄소원자로된 직쇄 혹은 측쇄알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기.
4. R1, R2및 R3가 1-4개의 탄소원자로된 직쇄 혹은 측쇄알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기.
5. R1, R2및 R3가 벤질(신규화합물)
6. 상기 1-4까지의 그룹에서 R1은 R2와 동일한 경우
7. R1및 R2가 1-4개의 탄소원자로된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기이고 R3가 하기 구조식의 비치환, 모노치환 혹은 비치환된 페닐기로 구성된 그룹에서 선택된 기.
상기식에서 R4및 R5는 상기 정의대로이다(R3가 모노알킬치환페닐인 경우를 제외한 신규화합물).
8. R1이 1-4개의 탄소원자로된 알킬기, R2및 R3는 R4및 R5가 상기 정의대로인(신규화합물)구조식(II)의 비치환, 모노치환 혹은 디치환된 페닐기에서 선택된 서로 같거나 다른 기.
9. R1및 R2는 R4및 R5가상기 정의 대로인 하기구조식의 비치환 모노치환 혹은 디치환된 페닐기로 구성된 그룹에서 선택된 서로 같거나 다른 기이고 R3가 1-4개의 탄소 원자로된 알킬기(신규화합물)
10. R1및 R2가 1-4개의 탄소원자로된 알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 서로 같거나 다른 기이고 R3가 1-아다만틸 및 2-아다만틸(규화합물)로 된 그룹에서 선택된 기.
11. R1, R2및 R3가 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기,
R4및 R5가 상기 정의대로인 구조식(II)의 비치환, 모노치환 혹은 디치환된 페닐기, 1-아다만틸 및 2-아다만틸로 구성된 그룹에서 선택된 기로 R1, R2및 R3중 하나는 적어도 알킬 혹은 벤질이 아닌 경우
12. R1및 R2가 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기 및 R4및 R5가 상기 정의대로인 구조식(II)의 비치환, 모노치환 혹은 디치환된 페닐기로 구성된 그룹에서 선택된 기이고 R3가 1-아다만틸 및 2-아다만틸로 구성된 그룹에서 선택된 기.
13. R1및 R2가 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 알킬기 및 R4및 R5가 상기 정의대로인 구조식(II)의 비치환, 모노치환 혹은 디치환된 페닐기로 구성된 그룹에서 선택된 기이고 R3가 벤질인 경우
14. 상기 7,9,10,11,12 및 13그룹에서 R1이 R2와 동일한 경우
15. R1및 R2가 수소이고, R3가 1-8개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기 및 벤질로 구성된 그룹에서 선택된 기.
16. R1및 R2가 수소이고, R3가 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기 및 벤질로 구성된 그룹에서 선택된 기.
17. R1및 R2가 수소이고, R3가 1-8개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기.
18. R1및 R2가 수소이고, R3가 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기(메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸)로 구성된 그룹에서 선택된 기.
19. R1및 R2는 수소, R3는 벤질
20. R1및 R2는 수소, R3는 1-아다만틸(신규화합물)
21. R1및 R2는 수소, R3는 2-아다만틸(신규화합물)
22. R1은 H, R2는 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기 및 벤질기로 구성된 그룹에서 선택된기 및 R3는 1-8개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기, 페닐 및 벤질기로 구성된 그룹에서 선택된 기
23. R1은 H, R2및 R3는 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기 및 벤질로 구성된 그룹에서 선택된 기.
24. R1은 H, R2는 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기로 구성된 그룹에서 선택묀 기 및 R3는 1-8개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기.
25. R1은 H, R2및 R3는 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기.
26. R1은 H, R2및 R3는 벤질(신규화합물)
27. R1은 H, R2는 R4및 R5가 상기 정의대로인 구조식(II)의 모노치환 혹은 디치환된 페닐기 및 R3는 1-8개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄.
28. R1은 H, R2는 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 및 측쇄알킬기, 벤질, R4및 R5가 상기 정의대로인 구조식(II)의 비치환, 모노치환 혹은 디치환된 페닐기, 1-아다만틸 및 2-아다만틸로 구성된 그룹에서 선택된 기이고 R3는 1-아다만틸 및 2-아다만틸로 구성된 그룹에서 선택된 기(신규화합물)
29. R1은 H, R2는 1-아다만틸 혹은 2-아다만틸 및 R3는 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기 벤질, R4및 R5가 상기 정의대로인 구조식(II)의 비치환, 모노치환, 디치환된 페닐기, 1-아다만틸 및 2-아다만틸로 구성된 그룹에서 선택된 기
30. R1은 H, R2는 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기 및 벤질로 구성되 그룹에서 선택된 기 및 R3는 R5및 R4가 상기 정의대로 구조식(II)의 모노치환된 벤질기로 구성된 그룹에서 선택된 기
31. R1및 R3는 H이고 R2는 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기 및 벤질기로 구성된 그룹에서 선택된 기
32. R1및 R3는 H이고 R2는 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄 알킬기 및 벤질기로 구성된 그룹에서 선택된 기
33. R1및 R3는 H이고 R2는 1-6개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기로 구성된 그룹에서 선택된 기.
34. R1및 R3는 H이고 R2는 1-4개의 탄소원자로 된 직쇄 혹은 측쇄알킬기(메틸, 에틸, n-프로필, i-부틸, n-부틸, i-프로필, 2급-부틸 및 3급-부틸)로 구성된 그룹에서 선택된 기
35. R1및 R3는 H이고 R2는 벤질
36. R1및 R3는 H이고 R2는 1-아다만틸(신규화합물)
37. R1및 R3는 H이고 R2는 2-아다만틸(신규화합물)
38. R1및 R2가 수소인 구조식 I 화합물
39. R1이 수소인 구조식 I 화합물
40. R1및 R3가 수소인 구조식 I 화합물
본 발명 화합물의 예는 하기 도표에 기재되어 있다. 우측에는 상기 화합물이 선기술로서 공제되어 있는지의 여부가 표시되어 있다.
및 그의 생리학적으로 허용되는 염
활성성분의 염
염을 형성하는 상기 구조식 I의 여러활성성분의 생리학적으로 허용되는 염은 하기와같이 본 분야에 공지된 방법으로 제조한다. 제조가능한 금속염의 예로는 Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn 및 Ba를 함유하고 있는 염 등이 있다. 잘 용해되지 않는 금속염은 적당한 금속화합물을 첨가한 보다 잘 용해되는 용액에서 침적된다. 상기 방법으로 상기 화합물의 나트륨으로부터 Ca, Ba, Zn, Mg 및 Mn염을 생성할 수 있다. 활성성분의 금속염을 이루는 금속이온은 양이온 교환기에 의하여 수소이온, 기타 금속이온, 암모니움이온 및 하나 혹은 그 이상의 유기기로 치환된 암모니움 이온으로 치환될 수 있다.
상기 방법으로 제조할 수 있는 유용한 염의 예는 R1, R2, R3가 상기 정의대로이며 n은 1 혹은 2이고 X는 NH3, CH3NH2, C2H5NH2, C3H7NH2, C5H11NH2, (CH3H,N2) C6H13NH2, (C2H5)2NH, (C3H7)2NH, (C4H9)2NH, (C5H11)2NH, (C6H13)2NH, (CH3)3N, (C2H5)3N, (C3H7)3N, (C4H9)3N, (C5H11)3N, (C6H13)3N, C6H5CH2NH2, HOCH2CH2NH2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OOH), C2H5N(CH2CH2OH)2, (HOH2C)3CNH2
및 하기 구조식의 기
인 하기 구조식 Ⅲ의 염이 있다.
이온교환방법으로 제조할 수 있는 유용한 염의 예로는 활성성분(구조식 I)의 수소가(CH3)4N,(C3H7)4N,(C4H9)4N, (C5H11)4N 및 (C6H13)4N, C2H5N(CH2CH2OH)3등의 4급 암모니움 이온으로 치환되는 염, 즉, 활성성분의 4급암모니움 염이 있다. 상기 타입의 호지성염은 활성성분의 염을 물에 용해된 4급 암모니움염과 혼합한 다음 디클로로메탄, 클로로포름 에틸아세테이트 및 메틸이소부틸케론 등의 유기용매로 상기 활성성분의 4급 암모니움염을 추출한다.
본 발명에 사용되는 화합물은 치료 및 예방을 위한 사람 및 동물의 약품으로 사용된다. 상기 화합물은 생리학적으로 허용되는 염형태로 사용한다. 염으로는 디메틸아민 및 트리에틸아민 등의 아민염, 테트라부틸암모늄염의 암모니움염, 시클로 헥실아민염, 디시클로헥실아민염 및 모노- 및 디나트륨염, 모노- 및 디칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염 및 아민염등의 금속염이 적당하다.
본 발명에 사용되는 화합물은 경구투여 혹은 주사등의 방법으로 바이러스에 감염된 질병을 전신적으로 치료하는데 특히 유용하다. 포스포노포름산과 비교할 경우, 상기 화합물은 산 용액에 보다 안정하며 위내에서 보다 잘 분해되지 않는다. 또한 본 발명의 화합물은 보다 호지성이며 지방관문을 통한 침투가 중요시되는 조직의 바이러스 감염을 치료하는데 더욱 적합하다.
임상학적인 면에서, 상기 화합물은 고체, 반고체 또는 액체의 희석물 혹은 섭취가능한 캡슐형태인 생리학적으로 허용되는 담체 및 원화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 염 형태의 활성 성분을 포함한 약제의 형으로 주사 혹은 흡입등의 방법으로 국소적, 경구적, 비강내로 투여된다. 상기 화합물은 담체를 사용하지 않고도 이용할 수 있다. 제형의 예로는 정제, 비내점적제 및 점안제등의 점적제, 연고, 젤리, 크림 및 현탁액 등의 국소이용을 위한 약제, 흡입을 위한 에어로졸, 코의 스프레이, 리포솜(liposomes) 등이 있다. 일반적으로 활성화합물은 본제제의 0.05-99 혹은 0.1-99중량%를 차지하며 예를들어 0.5-20%정도일 경우 주사용으로, 0.1-50%일 경우 경구투여용으로 하용된다.
본 발명의 화합물을 함유하는 경구투여용 단위 투여량 형태로 약제를 제조하기 위하여, 상기 활성성분을 락토오즈, 사카로오즈, 소르비톨, 만니톨, 토마토전분, 옥수수전분, 아밀로펙틴, 라미 나리아파우디 혹은 시트루스 펄프 파우더등의 전분, 셀룰로오즈유도 체혹은 젤라틴등을 고체의 분말상 담체와혼합하거나 또는 마그네슘 혹은 칼슘스테아레이트 혹은 카르보왁스 혹은 기타 폴리에틸렌글 리콜왁스와 같은 윤활제와 혼합하여 정제 혹은 당의 정용코어로 압축한다. 당의정이필요할 경우, 아라비아검, 탈크 및/혹은 이산화티타늄을 함유하는 농축설탕용액으로 상기 코어를코팅하거나 혹은쉽게 휘발하는 유기용매 혹은 유기용매 혼합물에용 해한 막 형성제로 코팅한다. 상기 코팅물에 활성성분의 각농도에 따른 염료를 첨가하기도 한다. 젤라틴 및 예를들어가소제인 글리세롤 혹은 유사밀폐캡슐로 만들어진 연성젤라틴캡슐을 제조하기 위하여, 활성성분을 카르보왁스 혹은 참기름, 올리브오일, 혹은 아라키스오일등의 오일과 혼합한다. 경성 젤라틴 캡슐은 락토오즈, 사오즈, 소르비톨, 만니톨, 전분(토마토전분, 옥수수전분 혹은 아밀로펙틴), 셀루로오즈 유도체 혹은 젤라틴과 함께 혹은 윤활제인 마그네슘 스테아레이트 혹은 스테아린산과 함께 과립화된 활성성분을 함유한다.
서서히 코팅을 용해하는 지속성 방출정제를 여러가지 층의 활성의약품을사용하여 제조한다. 방출정제를 제조하는 다른 방법은 활성의약품의 단일투여량을 각각 다른 두께의코팅처리를 한 과립물로 분리한다음 상기 과립물을 담체와 함께 압축하는 방법이다. 상기 활성성분은 지방 및 왁스성분의 느리게 용해되는 정제와 결합되거나 혹은 생리학적으로 불활성인 가소성 물질과 같은 불용성성분의 정제에 있어서 균일하게 분포되어 있다
위산에서 활성물질이 분해되는 것을 막도록 고안된 경구제(정제, 캡슐 등)의 일회용 투여형을 제조하기위하여 정제, 당의정 등은 위산에 견딜 수 있도록 위산의 산성 pH에서 용해되지 않은 장용피로 코팅처리한다 따라서 상기 활성성분은 상기 약제가 장에 도달할때까지는 방출되지않는다 상기와 같은 장용피의 코팅류로는 Hp 55 및 Hp 50 및 유드라지트(Eudragit) L 및 유드라지트(Eudragit)S로판매되는셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필에 틸셀룰로오 즈프탈레이트 등이 있다.
기포성 파우더는 활성성분을 비독성의 카르보네이트 혹은 나트륨, 칼륨 혹은 칼슘의 수소 카르보네이트(칼슘카르보 네이트, 칼륨 카르보네이트 및 칼륨수소 카르보네이트)주석산 아스코르빈산 및 구연산 등의 고체성 비독성산 및 예로서 아로마와 혼합하여 제조한다.
경구투여 용액체는 엘릭서, 시럽 혹은 헌탁액형태로서 0.1~20중량%의 활성성분, 설탕 및 에탄올 물 글리세롤, 프로필렌, 글리콜 및 임의 아로마, 사카린 및 혹은 분산제인카르복 시메틸셀룰로오즈의 혼합물을 함유한다.
주사제와 같은 비경구용은 본 발명에 따른 0.5~10% 농도의 활성성분 및 필요에 따른 안정제 및/혹은 수성용 액의 완충 제로된 수성 현탁액형태이다. 용액의 일회 투여량단위는 앰플에 충진 하는것이 바람직하다.
피부, 생식기 및 입, 눈등에 감염된 포진바이러스의 질병을 치료하는 국소용으로는 용액, 연고, 겔, 현탁액, 크림 또는 이와 유사한 것이 사용된다. 활성성분의 농도는 본제의 0.05~20중량% 정도로 다양하다. 국소용의 상기 제제들은 활성성분을 이소 프로판을, 글리세롤, 파라핀 스테아린알코올 폴리에틸렌글 리콜등의 공지된 담체와 혼합하여 제조한다. 제약상 허용되는 담체는 공지된 화학적 흡수촉진제를 포함한다. 흡수 촉진제의 예로는 디메틸아세트아 미드트(U.S.Pat. No.3472931), 리클로로 에탄올 혹은 트리플루오로 메탄올(U.S.Pat. No.3891757), 특정 알코올 및 그의 혼합물(British Pat. No.001949) 등이 있다 손상되지않은 피부에 사용하는 국소용 담체는 영국 특허출원번호 제1464975호에 기재되어 있으며 상기 담체는용매 총부피의 40%를 초과하지 않는 불활성의 희석제 성분을 함유하는 40-70%(v/v)의 이소프로판올 및 0-60%(v/v) 의 글리세롤로 구성된 용매로 되어있다.
활성성분이 투여되는 일회 투여량은 질병의 정도, 환자의 나이등에따라 크게 달라지며, 개인에 따라서 조절된다. 투여하는 활성성분의 일회량은 일반적으로 0.1~ 2,000mg으로 1~2,000mg은 국소용, 50~2,000mg 혹은 100~1000mg은 경구용 10~2000mg 혹은 50~500mg은 주사용으로 사용된다. 병의정도가 심한 경우, 상기양의 5내지 10배 정도 사용할 수 있다. 일반적으로 병의 정도가 심하지 않은 경우, 500~1,000mg 정도의 양이 적당하다.
활성성분을 함유하고 있는 약제의 조성물은 상기 범위내의 일회 투여량을 일회 투여량단위 혹은 수회 투여량 단위로 함유할 수 있도록 제조한다. 따라서, 본 발명의 상기 화합물 및 생리학적으로 허용되는 염은 바이러스의 증식을 억제하도록 사용할 수 있으며 또한 바이러스에 의하여 유발된 병 및 종양 등의 치료 및/혹은 예방적 치료에 유용하다.
활성성분의 제조
하기의 R1, R 및 R3의 정의는 상기 구조식 I의 경우와 동일하다.
하이드록시 카르보닐포스폰산 트리에스 테르는 하우벤-베일의 방법(Houben-Weyl, Methoden der Organischem Chemie, Auflage4, Band X11, Teil 1,Organische Phosphorverbindungen, P 433-463)으로 조한다. 상기방법의 예는 하기와 같다.
하기와 같이 단계적으로 하이드록 시카르보닐포스폰산 트리에스테르의 포스폰산 트리치환실릴 에스테르기 및 카르복실산 에스테르 기를 탈에스테르화 반응으로 처리한다.
R2R6및 R13은 상기 정의한 바와 같으며 실릴에스테르기의 예로는 부틸디페닐실릴 화합물이 있으며 생화학지 17(1978) 1268(R.A.Jones의 다수의 저서)에 포스페이트 에스테르 유도체로 기재되어 있다.
M+은 상기 정의대로이나 단 페닐 혹은 치환된 페닐기가 아니다.
트리메틸실릴 에스테르기는 일반적으로 물로 가수분해하며 유리산기는 M+와 같은 약한 양이온 교환체 혹은 MHCO3, M2CO3, 혹은 MOH 등의 수성염기에 의하여 염으로 전환된다. 일반적으로 카르복실산 에스테르기는 물로 가수 분해하며 M+와 같은 약한 양이온 교환체 혹은 MHCO3, M2CO3혹은 MOH등의 수성염기에 의하제 중화된다. M+는 NH4 +혹은 Li+, Na+혹은 K+등의 금속이다.
실릴 에스테르화한 포스포네이트 기를 함유하는 화합물은 하기와 같이 두개의 실릴 에스테르기를 함유하는 포스파이트트리에스 테르를 포르메이트 에스테르로 처리하여 제조한다.
R2, R3, R6및 R10은 상기 정의대로이다.
[실시예 1]
메틸 -1-아다만틸 메톡 시카르보 닐포스포 네이트(출발물질)
24.4g(0.1몰)의 디메틸 1-아다만틸포스파이트 및 18.9g(0.2몰)의 메틸클로로포르메이트를 실온에서 혼합한 다음 90℃에서 2시간 동안 가열하여 상기화합물을 제조하였다.
NMR(CDCL3)δ : 1.63 및 2.16 (폭넓은 단일선, C10H15), 3.83(S, CH2CH3), 3.88(d, J12Hz, CCH3), IR(니트)cm-1: 1730, 1290, 1230, 1060, 1020, 990 분석샘플을 진공에서 증류하였다. BP 0.01, 125-7℃, n 25 D 1.4922
[실시예 2]
나트륨 1-아다만틸 메톡 시카르보 닐포스포 네이트(출발물질)
11.5g(0.04몰)의 메틸 1-아다만틸 메톡 시카르보닐포스포 네이트를 질소대기하에서 3일간 교반하였다.
11.5g의 조생성물을 따뜻한 물 100m
에 용해하여 여과하였다. 상기 용액을 증발시켜 얻은 잔사를 물 50m
용해하였다. 에탄올 400m
를 첨가하고 용액을 여과한 다음 진공에서 증발하여 얻은 잔사를 에탄올로 세척하고 건조하여 4.85g(40%)의 표제화합물을 얻었다.
t.l.c(폴리에틸렌아민, 1M LiCl, 몰리브데이트 스프레이)로 분석하여 트리나트륨 옥시카르보 닐포스포네이트를 1%미만 함유하는 사실을 확인하였다.
NMR(D2O)δ : 1.50 및 1.85(폭 넓은 단일선C10H15), 3.62(S, CO2CH3).
[실시예 3]
1-아다만틸 디나트륨옥 시카르보 닐포스포 네이트
11.5g(0.04몰)의 메틸 1-아다만틸 메톡시카르보 닐포스 포네이트 및 12.5g(0.08몰)의 브로모트 리메틸 실란을 실온의 질소 대기하에 하룻밤동안 교반하였다. 과량의 브로모트리메틸 실란을 50℃의 진공(약 0.3mm)에서 증발시켜얻은 잔사를 실온의 1N 수성 NaOH 80m
(0.08몰)과 함께 2시간 교반한 다음 용매는 진공에서 증발시켰다. 상기잔사 12.06g을 물 150m에 용해하여 여과한 다음 상기 용액에 에탄올 350m
를 첨가하였다. 침전물을 여과하고(5.40g) 물 100m
에 재용해한 다음 에탄올 60m
를 첨가하였다. 새로운 침전물 A을 여과한 다음 (2.83g) 상기 용액에 에탄올 350m
를 첨가하여 2.15g의 새로운 침전물 B를 얻었다. 침전물 B를 물 50m
에 재용해하고 에탄올 20m
를 첨가한 다음 침전물을 폐기하였다. 에탄올 400m
를 첨가하여 생성된 침전물을 원심분리로 수집한 다음 건조하여 1.49g의 표제화합물을 얻었다. 침전물 A에 대한 상기 정제방법을 2번 시하여 다른 표제화합물 1.92g을 수집하였다. t.l.c(폴리에틸렌이민, 1M LiCl, 몰리브데이트 스프레이)로 분석하여 트리나트륨 옥시카르보닐 포스포네이트를 1% 미만 함유 한다는 사실을 확인하였다. Rf(동일시스텝0.57(단일점적).
NMR(D2O) : 1.50 및 1.93(폭 넓은 단일선).
IR(KBr)cm-1: 1581(CO), 1380, 1240, 1200, 1090, 1060, 990
I. 세포 배양내에서 바이러스 증식의 억제
A. 포진심플렉스타입 1반점의 억제
포진심플렉스 타입 1의 반점감소 실험은 어제라이토외 공동연구자의 저서(Ejereitoet.al. J. Gen. Virol 2(1968) 357)에 기재된 방법으로 GMK(Green Monkey Kidney) 세포에 대하여 실시하였다. 5cm 페트리접시상의 단일층을 사용하며 바이러스 흡수후 상기 배지에 시험화합물을 첨가하였다. 결과는 하기와 같다.
단일층에 대한 포진 심플렉스 타입 1반점의 억제도
반점의 억제도
인플루엔자의 반점실험은 벤툴리의 공동연구자(Bentley et. al)의 저서(Archiv fur dieGesamte Virus for Schung 33(1971)234)에 기재된 방법으로 실시하였다.
5개의 플라스틱 페트리 접시상의 MDCK(Madin Darby Canine Kidney) 세포 단일층에 인플루엔자 바이러스(WSN)의 반점형성 100단위를 접종하였다. 바이러스가 흡수된 후, 각각 다른농도의 시험화합물을 함유하는 한천성 중층 5m
를 첨가하여 34℃로 4일간 배양하였다. 상기기간 동안 형성되는 반점은 실험한 결과는 하기도표와 같다.
기니아퍄(guinea pigs)에 대한 피부포진의 억제도
피부포진 심플렉스 타입 1감염에 대한 효과는 휴블러외 공동연구자(hubler et al)의 저서(J. Invest Dermatol 69(1974) 92)에 기재된 대로 기니아픽을 모델로 측정하였다.
상기 화합물을 45%(v/v) 이소프로판올, 10%(v/v) 글리세롤 및 45% 물(v/v)에 용해한 상기화합물의 2% 용액 30μ
를 국소적으로 감염된지 4시간 후 부터 1일 2번씩 4일간 투여하였다. 감염된 부분중 치료한부분 및 치료하지 않은 부분(단지 이소프로판올-글리세롤-물만으로 치료)에 대한 비교는 0~3의 스케일로 매일 기록했다. 총 효과는 5일째 되는 날의 스코어로 판단하였다.
안정도 시험
산 안정도는 시험관에 들어있는 1m
의 0.1N HCL에 5mg의 각 화합물을 용해하여 측정하였다. 참조용은 각 용액의 0.2m
를 취하여 곧 0.2m
의 10% NaHCO3수성용액으로 처리한 다음 냉동시켰다. 남은 0.8m
의 각 용액을 37℃로 2시간 배양하였다. 배양후 간 용액에 NaHCO310% 수성용액 0.8m
를 첨가하여 냉동시켰다. 배양된 화합물 및 참조화합물을 냉동건조시한 다음 각각 증류수 0.2m
및 1.0m
에 재용해시켰다. 상기 용액을 실리카겔(Merck PF 254, 20×20cm) 및 폴리에틸렌 이민(Macherey-Nagel PEI 20×20cm) 박층 플레이트에 적용시켰다. 총 20μ
의 참조용액(100μ화합물) 및 25μ
의 배양용액(100μ
화합물)을 사용하였다. 각 플레이트에 참조용의 아린산(H2HPO3) (5 및 20㎍)과 트리나트 포스포노포르메이트(5 및 20㎍)용액을 첨가하였다(낮은 pH에서 포스포노름산이 분해되어 아린산이 생성되었다.)
실리카겔 플레이트를 2중으로 준비하여 메탄올-10% 수성암모니아-트리클로로초산-물(50-15-5-3, v/v)용액으로 용출한 다음 폴리에틸렌이민 플레이트는 1M 수성 리튬 플로라이드 용액으로 용출하였다. 용출 후 플레이트를 건조하였다. 2중으로 된 실리카겔 플레이트의 하나를 4%수성(NH4)2MoO4로서 스프레이하고 폴리에틸렌이민 플레이트는 60% HClO4-0.1N 수성 HCl-4% 수성 (NH4)Mo O4-H2O(5-10-25-60v/v)용액으로 스프레이하였다. 실리카겔플레이트를 80-90℃로 간단히 건조시킨 다음 10% 수성 HCl에 용해된 1% SnCl2로 스프레이하였다. 아린산 및 포스폰산기는 실리카겔플레이트(시스텝 I) 상에 푸른점상으로 나타났으며 폴리에틸렌이민 플레이트(시스텝 II) 상에서는 힌점으로 나타났다.
나머지 실리카겔 플레이트는 포스포노포름산의 디-및 트리에스 테르를 검출하기 위하여 요오딘증기에 노출시켰다.
동물에서의 대사작용
본 발명 화합물의 대사작용은 NMR I 19-20g의 숫놈쥐를 대상으로 실시하였다. 시험화합물(10μ
mol)을 생리식염수 0.5m
에 용해하여 복강내에 주사하였다. 한 케이지에 들어 있는 두 마리의 쥐(대사작용 실험을 위하여)를 각 화합물 대상으로 사용하였다. 주사후 1,2 및 3일째 되는 날 두마리의 쥐에서 채취한 요(尿)를 수집하였다. 상기 요를 트리스-HCl 완충액(pH 7.9)으로 희석하여 일정용량 1m
로 하였다.
상기 용량을 동일완충액으로 1 : 500, 1 : 5,000 및 1 : 50,000 비율로 희석한 다음 세포가 없는 인플루엔자 폴리메라제에 대한 포스포노포름산 활성도를 분색한다. Mn2+및 분석조정물을 함유하는 실험혼합물은 비숍, 오비제스키 및 심프손(Bishop Obijeski 및 Simpson)의 저서(J. Virol, 8, 66(1971)에 기재 되어 있다. 희석요에 용해되어 있는 포스포노포름산은 본 실험에서 0.5μM로 50%의 억제도를 나타내며 본 발명의 화합물로부터 요내에 형성된 포스포노포름산 활성도를 측정하는 표준물로 사용된다.
급성독성도
예비적인 급성독성시험은 쥐를 대상으로 실시했다.
체중 20~21g의 NMR I 균주의 숫놈쥐 두마리에게 62.5-500mg/kg i.p.의 시험화합물을 투여하였다. 상기 화합물은 0.9% NaCl에 용해된 용액형태로 사용됐다. 주사후 24시간 경과한 다음 죽은 동물의 수는 하기와 같다.
시험결과에 대한 분석
본 발명의 시험 I에서 볼 수 있듯이 본 발명의 화합물은 표내의 포진 바이러스 및 인플루엔자바이러스증식에 대하여 활성적이다. 시험 II에서 볼 수 있듯이 본 화합물은 또한 기나아픽의 피부포에 대해서도 활성적있다. 안정도 시험 Ⅲ에 있어서, 본 발명의 화합물은 0.1M 수성 HCl에 용해한 위산 안정도의 모델인 트리나트륨 포스포노포르 메이트보다 훨씬 안정하며, 따라서 본 발명의 화합물은 포스포노포름산 및 그의 생리학적으로 허용되는 염의 경우보다 경구투여에 적합하다. 동물실험에서의 대사작용 Ⅳ에 대한 시험결과, 본 발명의 화합물은 인플루엔자 폴리메라제에 대한 포스포름산 활성도로 측정된 포스포노포름산으로 대사된다는 사실을 알 수 있다. 또한 시험 Ⅳ에 있어서, 본 발명의 화합물은 트리나트륨 포스포노포르 메이트보다 오랜기간동안 쥐의 요에서 활성대사물을 제공할 수 있다는 사실을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 포스포노포름산 및 그의 생리학적으로 허용되는 염과 비교할 경우 보다 오래지속되는 활성도를 갖는다. 급성독성 시험 결과, 본 발명의 화합물은 높은 LD 50치에서 낮은 급성독성을 나타낸다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 포진 및 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 효과 및 낮은 독성을 갖는다.
또한 본 발명의 화합물은 바이러스작용 및 바이러스의 증식을 강하게 억제하는 포스포노포름산 혹은 그의 이온형태로 생물학적 전환을 할 수 있다.
Claims (1)
- 일반식(Ⅲ)의 화합물을 탈에스테르화하여 일반식(II)의 화합물을 얻고, 일반식(II)의 화합물을 탈에스테르화함을 특징으로 하는 일반식(I)의 지방족 포스포노포름산 모노에스테르 및 생리학상으로 허용될 수 있는 그의 염 및 그의 광학 이성체를 제조하는 방법.
상기식에서는,R2는 탄소수 3-6인 시클로알킬, 탄소수 4-6인 시클로 알킬-알킬-1-아다만틸 또는 2-아다만틸이고R6는 불활성 유기잔기이고 ;R13은 구조식(I)합화물로 가수분해 될 수 있는 인산염 에스테르 기이다.
Priority Applications (1)
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| KR7803897A KR840002464B1 (ko) | 1978-12-22 | 1978-12-22 | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| GB28555 | 1978-07-03 | ||
| GB28548 | 1978-07-03 | ||
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Family Applications (1)
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1978
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Also Published As
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