KR840002463B1 - 방향족 포스포노 포름산 모노에스테르의 제조방법 - Google Patents

방향족 포스포노 포름산 모노에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

방향족 포스포노 포름산 모노에스테르의 제조방법
본 발명은 인간을 포함한 동물에 있어서 일반감염증 및 종양과 같은 이상조직 발생질환, 즉 암을 포함한 제질병을 유발하는 포진바이러스, 인플루 엔자 바이러스, 종양 바이러스와 같은 바이러스를 선택적으로 퇴치하는데 유효한 신규성 항바이러스 작용을 가진 방향족 포스포노름포산 모노에스테르의 제조방법에 관한 것이다. 신체 기능에 대한 바이러스의 영향은 봉와(Cellular) 및 부봉와(Subcellular) 수준에서 발생하는 변화의 최종적 결과로 나타난 것이다. 봉와 수준에서의 병원성인 변화는 바이러스와 숙주세포의 상이한 결합에 따라 상이하다. 어떠한 바이러스는 일정한 세포의 일반적파괴(사멸)를 야기시키는 반면 다른 바이러스는 종양과 같은 이상 조직 발생의 상태로 전환시키기도 한다.
중요한 일반적인 바이러스성 감염증은 포진성 피부염(입술포진을 포함함) 포진성각막염, 음부포진, 대상포진, 뇌염포진, 감염성 단행증 및 거대세포 봉입체바이러스 감염증으로 모든 이들 감염증은 포진바이러스 그룹에 속한 바이러스에 의해서 발생된다. 기타 중요한 바이러스성 질환은 인플루엔자 A 및 B바이러스에 의해서 각각 발생되는 인플루엔자 A 및 B이다. 기타 중요한 일반적 바이러스성 질환으로서는 바이러스성 감염이고 특히 간염B 바이루스 감염증은 광범위하게 번져있다. 효과적이고 선택적인 항바이러스 제제가 이러한 질환을 치료하기 위해서 필요하다. DNA와 RNA형의 몇몇 상이한 바이러스가 동물에 있어서 종양을 발생시킨다는 사실을 알 수 있다. 발암성 화학물질의 영향으로 동물에 대해 잠복성 종양바이러스를 활성화 시킬 수 있다. 종양 바이러스가 인간 종양에 포함된다는 것은 가능하다. 오늘날 알려진 인간의 케이스에 있어서의 대부분은 백혈병, 육종, 유방암, 버키트임파종, 비인두암, 경암등으로 이들 바이어스로는 RNA 종양 바이러스 및 포진바이러스등이 지적되고 있다. 따라서 이러한 사실은 암을 치료하기 위한 노력에 있어서 중요한 사업으로 종양발생 바이러스 및 그들 바이러스의 기능을 선택적으로 억제하기 위한 연구를 초래하게 된 것이다. 바이러스와 세포간 상호작용의 가장 중요한 일반적 특징은 바이러스성 핵산에 의해 전해진 특수 바이러스의 유전학적 정보의 복제 또는 전사이다. 이러한 바이러스성 핵산은 두종류 즉 데옥시리보뉴클레인산(DNA) 또는 리보뉴클레인산(RNA)이다. 세포의 일차적 유전학적 정보는 DNA 세포에 의해 전달되고 있다. DNA 및 RNA 합성은 DNA 및 RNA 폴리메라제라고 불리우는 착효소를 포함한다. 유전학적 정보는 정규 핵산으로부터 새로운 핵산으로 전환되고 있다. 이러한핵산은 복제 또는 전사될 수 있는 네가지 일반적 방법이 있다.
Figure kpo00001
제1과 제3방법은 세포에 의해서 사용된다. 포진바이러스와 같은 DNA 바이러스도 역시 제1방법을 사용하지만 효소는 세포의 효소와 상이하다. 인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 바이러스는 제2방법을 사용하고 RNA 종양바이러스(후부의 바이러스)는 제4방법에 따라 그의 RNA으로 부터 DNA로 전사할 수 있다.
바이러스성 폴리메라제 및 바이러스성 핵산 합성은 통상의(발생적) 바이러스 감염증에 대해서 필수적일뿐만 아니라 역시 앞으로 유도하는 종양상태로의 세포의 바이러스성 전환에 대해서도 역시 필수적이다. (바이러스의 종양 발생학적 기능) 후자의 경우에 있어서 DNA는 포진 바이러스와 같은 DNA 바이러스에 의해 생성 또는 RNA 종양 바이러스로부터 전사되며 이는 세포 전환에 대한 유전학적 정보를 전한다. 이러한 DNA는 숙주세포 DNA로 합성될 수 있다. 이러한 합성 또는 합성의 결과로서의 수반된 작용(발암성 화학물질과의 상호작용과 같은 것)은 숙주세포의 전환을 초래할 수 있다. 세포전환을 위한 전환 트랜스크립타제의 억제에 대한 함의(含意)는 역시 미국 특허 제3,979,511호에 기술되어 있다.
대부분의 경우에 있어서 바이러스성 폴리메라제는 봉와에서의 효소와는 상이하기 때문에 이러한 바이러스성 효소 및 바이러스성 핵산합성은 바이러스에 의해서 발생된 암의 화학요법을 포함한 특수한 항 바이러스성 화학요법을 위한 좋은 목표이다. 따라서 핵산합성의 억제제인 함 바이러스성 화합물이 종양 세포에 직접적으로 영향을 미치게 하는 것이 가능하다. 효과적인 항 바이러스 제제는 퇴치해야 할 바이러스의 바이러스성 기능을 바람직하게 선택적인 억제효과를 가질 필요가 있다. 따라 본 발명의 일반적 목적은 바이러스성 기능에 대한 선택적인 억제효과에 있어 숙주세포의 기능은 억제하지 않는 항 바이러스 제제를 사용하여 바이러스성 감염증을 치료하기 위한 신규성 방법을 제공하는데 있다.
본 발명에 따라 다음 구조식 I의 화합물과 생리학적으로 허용되는 그의 염은 종양 발생기능과 바이러스의 증식을 포함한 일정한 바이러스성 기능을 억제한다는 것이 발견되었다.
Figure kpo00002
상기 구조식 I에 있어 R1, R2및 R3는 같거나 또는 상이하며 각각은 다음 구조식 II의 수소 및 페닐그룹을 형성하는 그룹으로부터 선택된 것이다.
Figure kpo00003
상기 구조식 II에 있어서 R4, R5는 같거나 상이하며 각각은 수소, 할로겐, 1,2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알킬, 1,2 또는 3개의 탄소원자를 갖는 알콕시, 2~7개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐과 2~7개의 탄소원자를 갖는 알콕시카르보닐그룹을 형성하는 그룹으로부터 선택된 것이다. 또는 R4및 R5는 다같이 3 또는 4개의 탄소원자를 갖는 포화된 알킬렌직쇄를 형성하고 인접위에 결합되어 있다. 즉 R3가 H일때 R1및 R2중 하나가 구조식 II의 페닐그룹인 경우 페닐환에 있어서 2,3위 또는 3,4위에 결합되어 있다.
구조식 I의 화합물과 생리학적으로 허용되는 그의 염은 바이러스성 질환의 치료 또는 예방에 있어서 유용하며 바이러스에 의해서 발생된 암의 치료 또는 예방에 있어서도 유용하다. 본 명세서에 있어 전술한 구조식 I 화합물의 "생물학적으로 허용되는 염"에 대한 인용은 염을 형성할 수 있는 화합물에 한한다는 것을 알 수 있다. 적어도 R1, R2및 R3중 하나가 수소인 화합물은 염을 형성할 수 있다. R1, R2및 R3가 모두 수소가 아닌 화합물은 염을 형성하지 않는다.
R1및 R2가 상이할 때 구조식 I의 화합물은 부재센타를 포함하고 있기 때문에 그들은 선광성 형으로 존재하며 기지의 방법에 의해서 그들의 선광성 대장체로 변형될 수 있다.
본 명세서에 있어서 본 발명의 화합물을 하이드록시카르보닐 포스폰산의 유도체로서 호칭되고 있으며 본 화합물은 역시 포스포노포름산이라는 명칭으로 알려져 있다.
본 발명의 화합물의 정의에서의 규정은 구조식 I에서의 R1, R2및 R3가 다음 표에 예시한 바와같이 결합될 수 있음을 의미한다. 같거나 또는 상이한 R1및 R2는 다음표에 있어서 당량 및 교체 가능한 것으로 간주된다는 것을 알 수 있다.
Figure kpo00004
구조식 I의 화합물과 그의 생리학적으로 허용되는 염은 바이러스성 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하며 바이러스에 의해서 발생된 암의 치료 또는 예방에 있어서도 유용하다. 포스포노포름산의 여러 에스테르가 예를들면 미국특허 번호 제3943201, 3155597, 3533995 및 Chem. Bar. 57, p 1023 (1924) 중에 기술되어 있다. 그러나 이들 에스테르는 어떠한 약리학적 용도에 대해서는 제안된 바 없다. 더구나 본 발명의 에스테르의 화학구조는 이전에알려진 에스테르의 화학구조와는 상이하다. 더욱 특히 신규성 에스테르는 독특한 페놀의 에스테르이다.
본 발명은 다음과 같은 방법을 제공한다.
A. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염의 치료적 유효량을 바이러스에 감염된 동물에게 투여함을 포함하는 인간을 포함한 동물에 있어서의 바이러스에 의해서 발생된 질환을 치료하기위한 방법.
B. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염의 치료적 유효량을 바이러스에 감염된 동물에게 투여함을 특징으로 하는 바이러스에 감염된 세포의 전환을 억제하여 인간을 포함한 동물에 있어서의 바이러스 감염에 의한 종양성 질환의 치료방법.
C. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 바이러스성 폴리메라제의 작용을 억제하기 위한 유효량으로 바이러스에 감염된 동물에게 투여함을 특징으로 하는 바이러스성 폴리메라제의 작용을 억제하므로서 인간을 포함한 동물에 있어서의 바이러스에 감염된 질환을 치료하는 방법.
D. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 전술한 전환 트랜스크립타제의 작용을 억제하기 위한 충분한 양으로 투여하여 인간을 포함한 동물에 있어서의 바이러스의 전환트랜스크립타제의 작용을 억제하는 방법. 특수한 전환 트렌스크립라제는 비스나(Visna), 육종 및 백혈병 바이러스와 같은 역바이러스의 전환 트렌스크립타제이다.
E. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 특수한 포진성바이러스, 인플루엔자 바이러스 및 간염 바이러스와 인간을 포함한 동물에서의 전환 바이러스에 있어서의 바이러스의 증식을 억제하는데 충분한 양으로 투여하여 바이러스의 증식을 억제하는 방법.
F. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 인간을 포함한 동물에 있어서 바이러스 전환 세포의 성장 억제를 요하는 동물에게 이러한 성장억제를 위해서 충분한 양으로 투여함을 특징으로 하는 전술한 바이러스 전환 세포의 성장억제를 위한 방법.
G. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염을 종양 바이러스의 증식을 억제하는데 충분한 양으로 바이러스 감염에 의한 종양성 질환의 치료를 요하는 동물에게 투여함을 특징으로 하는 종양 바이러스의 증식을 억제하여 인간을 포함한 동물에 있어서의 바이러스 감염에 의한 종양성 질환의 치료방법.
H. 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 그의 염을 전술한 전환 트렌스크립타제의 작용을 억제하기 위한 유효량으로 바이러스 감염에 의한 종양성 질환을 갖는 동물에게 투여함을 특징으로 하는 전환 트렌스크립타제의 작용을 억제하여 인간을 포함한 동물에 있어서의 바이러스 감염에 의한 종양성 질환의 치료방법.
I. 포스포노포름산 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 동물에게 투여함을 특징으로 하는 인간을 포함한 동물에 있어서 종양성 질환의 치료방법.
전술한 방법의 각 A.B.C.D.E.F.G.H. 및 I.에 있어서 본 발명은 역시 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염의 사용에 관한 것도 포함된다. 예를들면 본 발명은 이 다음과 같은 목적을 위해서 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염의 사용에 관한 것이 포함한다.
(a) 특수한 포진 바이러스, 인플루엔자바이러스 및 간염 B 바이러스에 있어서 인간을 포함한 동물에서의 바이러스의 복제를 억제하기 위한 것.
(b) 인간을 포함한 동물에서의 바이러스 전환 세포의 성장을 억제하기 위한 것.
더구나 본 발명은 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 선택적으로 수반하고 구조식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로 포함한 약학적 제제를 제공한다.
본 발명은 역시 구조식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용될 수 있는 그의 염을 치료목적을 위한 적당한 투여형과 그러한 방법으로 얻은 형태를 갖춘 의약으로 활용함을 특징으로 하는 항바이러스성 작용을 갖는 의약을 제조하기 위한 방법을 포함한다.
구조식 I에 속한 화합물은 신규성 화합물이다. 본 발명은 역시 본질적으로 신규성 화합물을 포함한다.
구조식 I의 화합물은 동물체내에서 가수분해되어 항바이러스제인 포스포노포름산 또는 그의 이온화된 형을 얻을 수 있다. 더욱 일반화된 양상에 있어 본 발명은 그 범위 가운데 구조식 I의 모든 생리학적으로 허용되는 화합물(그의 생리학적으로 허용되는 염을 포함함)의 사용을 포함한다. 본 구조식 I에 있어서, R1, R2및 R3이 수소가 아닐 때 이들은 약학적으로 허용되는 유기그룹이며 동물체내에서 가수분해 하므로서 인간을 포함한 동물에 있어서, 이미 전에 기술한 바와같이 바이러스 감염증과 연관된 질병을 치료하기 위해서 동물 체내에 있어서 포스포노포름산 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염을 형성할 수 있으며 그러한 화합물을 포함한 약학적 조성물의 사용이 역시 본 발명의 범위중에 포함된다.
포스포노포름산과 그의 생리학적으로 허용되는 염은 전환트랜스크립타제 및 바이러스 증식을 포함한 폴리메라제와 같은 바이러스성 감염증을 억제하여 동물형의 바이러스성 감염증과 바이러스 연관성 종양에 대한 효과를 갖는다. 트리소듐 포스포노포르메이트의 항 바이러스 효과는 Helgstrand et al. Science 201,819(1978)에 의해 기술되어 있다.
본 발명의 중요한 양상은 구조식 I에서의 R1, R2및 R3기가 구조식 I의 화합물 및 그의 생리학적으로 허용되는 염이 포스포노포름산과 그의 생리학적으로 허용되는 염보다 더욱 바람직한 약역학적 성질을 가질 수 있도록 선택될 수 있다는 점이다. 그러한 바람직한 약역학적 성질은 보다 나은 조직침투, 보다 나은 경구적 흡수 및 직속성인 작용등을 포함한다.
본 발명은 동물과 인간에 있어서 선택적으로 바이러스성 질환을 치료하기 위한 신규성 방법과 그러한 치료를 위해서 사용될 약학적 제제에 대해서 광범위하게 기술하고 있으나, 특히 포진바이러스 및 RNA 종양바이러스에 의해서 발생된 포진 바이러스 감염증, 인플루엔자 바이러스 감염증, 간염 바이러스 감염증 및 암의 치료에 있어서 유용하다.
본 발명의 조성물에 대한 특히 중요한 사용분야는 포진바이러스 감염증을 치료하는데 있다. 포진 바이러스 중에는 포진단체형 1과, 2수두(대상포진), 감염성 단핵증(예 Epstein-Barr바이러스)을 이르키는 바이러스 및 거대세포종 바이러스 등을 들 수 있다. 포진 바이러스에 의해서 발생된 중요한 질환으로서는 포진성피부염(입술포진을 포함) 음부포진, 포진성각막염 및 포진성 뇌염등이다.
본 발명의 조성물에 대한 또 다른 중요한 사용분야는 오르토믹소(orthomyxo) 바이러스 즉 A형및 B형이 인플루엔자 바이러스에 의해서 발생된 감염증의 치료이다. 이밖의 사용분야는 간염바이러스 A 및 간염 바이러스 B, 유두종 바이러스, 아데노바이러스 및 천연두 바이러스와 같은 바이러스에 의해서 발생된 감염증의 치료이다.
본 발명의 조성물에 대한 기타 가능한 사용분야는 피코르나(picorna) 바이러스, 아트보(arbo) 바이러스를 포함한 토가(toga) 바이러스, 레트로(retro) 바이러스(예, 로이코바이러스) 아레나(arena) 바이러스, 코로나바이러스, 간상바이러스, 파라믹소바이러스, 간염 비 A 및 비 B 바이러스, 이리도(irido) 바이러스, 파포바(papova) 바이러스, 파르보(parvo) 바이러스, 레오(reo) 바이러스 및 분야(bunya) 바이러스에 의하여 발생된 감염증 치료이다.
본 발명의 조성물에 대한 다른 가능한 사용분야는 암과 종양의 치료인데 특히 바이러스에 의해 발생된 암과 종양이다. 본 효과는 여러 상이한 방법으로 얻을 수 있다. 즉 바이러스 감염 세포가 종양상태로 전환하는 것을 억제하는 방법, 전환된 세포로 부터 다른 정상 세포로 바이러스가 번지는 것을 억제하는 방법 그리고 바이러스 전환 세포의 성장을 저지하는 방법으로 효과를 얻을 수 있다. 본 발명의 조성물에 대한 특수한 사용분야는 RNA 종양바이러스의 전환 트렌스크립라제의 억제이다. 본 그룹에서의 바이러스는 전환육종 C형 바이러스, 백혈병, C형 바이러스 및 포유동물 B-형 바이러스등의 모든 바이러스를 포함한다. 암화학 요법에 관한 본 발명의 조성물에 대한 가능한 사용분야는 Burkit 임파종을 포함한 임파종과 Hodgkin병, 육종, 유방암, 비인두암과 경암, 등이며 이러한 질환에 있어서 RNA 종양 바이러스 및 포진바이러스가 지적된다. 암 화학 요법에 관한 본 발명의 조성물에 대한 기타 가능한 사용분야는 다발성 골수종과 폐암(기관지암도 포함), 위암, 간암, 결장암, 방광암, 입술암, 골암, 신장암, 난소암, 전립선암, 취장암, 피부암(색소세포종), 직장암, 타액선암, 구강암, 식도암, 고환암, 뇌암(두개 수막암도 포함), 갑상선암당낭암, (당낭관암도 포함), 비암, 후두암, 결합조직암, 음경암, 외음암, 건암, 자궁체부암, 설암, 유방암, 및 경암등이다.
상기 구조식 I에 있어서의 R1, R2및 R3기의 의미에 대한 예증적인 예로서는 치환폐닐 :
Figure kpo00005
페닐, 1-아다만틸, 2-아다만틸
상기 예증적인 예들은 각각의 기를 위해서 규정할 수 있는 탄소의 수와 관련된 범위 내에서 모든 R1, R2및 R3기의 의미를 예증하고저 한 것이다.
바람직한 R1및 R2기의 그룹은
1. 페닐 6. 모노-알폭시치환 페닐그룹
2. 모노치환 페닐그룹 7. 모노-알킬카르보닐 치환페닐그룹
3. 디치환 페닐그룹 8. 모노-알콕시카르보닐치환 페닐그룹
4. 모노-알킬 치환 페닐그룹 9. 디-알킬 치환 페닐그룹
5. 모노-할로겐 치환 페닐그룹 10. 디-할로겐 치환 페닐그룹
11. 디-알콕시 치환 페닐그룹
12. 알킬 및 할로겐 치환페닐 그룹
13. 알킬 및 알콕시카르보닐 치환페닐 그룹
14. 알콕시 및 알킬카르보닐 치환페닐 그룹
15. 다음 구조식의 페닐그룹
Figure kpo00006
상기 구조식에 있어서 n은 3 또는 4이고 이때에 알킬렌쇄는 인접위 즉 페닐환에 있어서 2,3- 또는 3,4-에 결합되어 있다.
특히 R1및 R2기의 바람직한 그룹으로서는 상기 구조식 범위 내에서의 비치환, 및디치환 페닐 그룹이다.
Figure kpo00007
상기 구조식에 있어서 R4및 R5는 위에서 정의한 뜻을 갖는다. 바람직한 구체화에 있어서 R1및 R2는 같은 의미를 갖는다. R3기의 바람직한 그룹으로서는 :
1. 페닐
2. 디치환 페닐그룹
3. 디치환 페닐그룹
4. 모노알킬 치환 페닐그룹
5. 모노-할로겐 치환 페닐그룹
6. 모노-알콕시 치환 페닐그룹
7. 모노-알킬카르보닐 치환 페닐그룹
8. 모노-알콕시카르보닐 치환 페닐그룹
9. 디-알킬 치환 페닐그룹
10. 디-할로겐 치환 페닐그룹
11. 디-알콕시 치환 페닐그룹
12. 다음 구조식의 페닐그룹
Figure kpo00008
상기 구조식에 있어서 n은 3 또는 4이고 이때에 알킬렌쇄는 인점위에 결합되어 있다. 즉 페닐환에 있어서의 2,3- 또는 3,4-위에 결합되어 있다.
13. 알킬 및 할로겐 치환 페닐그룹
14. 알킬 및 알콕시카르보닐 치환 페닐그룹
15. 알콕시 및 알킬카르보닐 치환 페닐그룹
특히 R3기의 바람직한 그룹은 다음 구조식의 범위 내에서의 비치환 모노치환 및디치환 페닐그룹이다.
Figure kpo00009
상기 구조식에 있어서 R4및 R5는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
R1, R2및 R3의 바람직한 화합은
1. R1, R2및 R3가 페닐이다.
2. R1및 R2는 같거나 또는 상이하며 다음 구조식 범위내에서 비치환, 모노치환 또는 디치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
Figure kpo00010
상기 구조식에 있어서 R4및 R5는 위에서 정의한 뜻을 갖고 있으며 R3는 페닐이다.
3. R1, R2및 R3은 다음 구조식 범위내의 비치환, 모노치환 또는 디치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
Figure kpo00011
상기식에서 R4및 R5는 범위에서 정의한 뜻을 갖는다.
4. R1및 R2는 수소이고 R3은 페닐이다.
5. R1및 R2는 수소이고 R3은 디치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
6. R1및 R2는 수소이고 R3는 디치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
7. R1및 R2는 수소이고 R3는 모노-알킬치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
8. R1및 R2는 수소이고 R3는 모노-할로겐치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
9. R1및 R2는 수소이고 R3는 모노-알콕시치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
10. R1및 R2는 수소이고 R3는 모노-알콕시카르보닐치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
11. R1및 R2는 수소이고 R3는 모노-알킬카르보닐치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
12. R1및 R2는 수소이고 R3는 디-알킬치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
13. R1및 R2는 수소이고 R3는 디-할로겐치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
14. R1및 R2는 수소이고 R3는 디-알콕시치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
15. R1및 R2는 수소이고 R3는 다음구조식의 페닐그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
Figure kpo00012
상기구조식에 있어서 n은 3 또는 4이고 이때 알킬렌쇄는 인접위 즉 페닐환에 있어서의 2,3- 또는 3,4 위에 결합되어 있다.
16. R1은 수소이고 R2및 R3은 페닐이다.
17. R1은 수소이고 R2는 다음 구조식 범위내에 모노치환 또는 디치환페닐 그룹이다.
Figure kpo00013
상기 구조식에 있어서 R4및 R5는 위에서 정의한 뜻을 가지며 R3은 페닐이다.
18. R1은 수소이고 R2및 R3은 같거나 상이하며 다음구조식 범위내의 모노치환 또는 디치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
Figure kpo00014
상기 구조식에 있어서 R4및 R5는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
19. R1은 수소 R2는 페닐이고 R3는 다음 구조식 범위 내에 모노치환 또는 디치환페닐그룹을 구성하는 그룹으로 부터 선택된 것이다.
Figure kpo00015
상기 구조식에 있어서 R4및 R5는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
20. R1은 수소이고 R2및 R3는 같거나 또는 상이하며 다음 구조식 범위내의 비치환, 모노치환 또는 디치환페닐 그룹을 구성하는 그룹으로부터 선택된 것이다.
Figure kpo00016
상기 구조식에 있어서 R4및 R5는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
21. R1및 R3는 수소이고 R2는 페닐이다.
22. R1및 R3는 수소이고 R2는 모노치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
23. R1및 R3는 수소이고 R2는 디치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
24. R1및 R3는 수소이고 R2는 모노-알킬치환페닐 그룹을 형성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
25. R1및 R3는 수소이고 R2는 모노-할로겐 치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
26. R1및 R3는 수소이고 R2는 모노-알콕시치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
27. R1및 R3는 수소이고 R2는 모노-알콕시카르보닐치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
28. R1및 R3는 수소이고 R2는 모노-알킬카르보닐치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
29. R1및 R3는 수소이고 R2는 디-알킬치환페닐그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
30. R1및 R3는 수소이고 R2는 디-할로겐치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
31. R1및 R3는 수소이고 R2는 디-알콕시치환페닐 그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
32. R1및 R3는 수소이고 R2는 다음구조식의 페닐그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이다.
Figure kpo00017
상기 구조식에 있어서 n은 3 또는 4이고 이때에 알킬렌쇄는 인접위 즉 페닐환에 있어서 2,3-또는 3,4-위에 결합되어 있다.
33. 구조식 I의 화합물에 있어서 R1및 R2는 수소이다.
34. 구조식 I의 화합물에 있어서 R1은 수소이다.
35. 구조식 I의 화합물에 있어서 R1및 R3는 수소이다.
본 발명의 화합물의 예는 다음표에 표시되어 있다.
Figure kpo00018
Figure kpo00019
특히 바람직한 화합물로서는
Figure kpo00020
그리고 생리학적으로 허용될 수 있는 그의 염류이다. 염을 형성하는 전술한 구조식 I의 활성물질의 생리학적으로 허용될 수 있는 염은 다음에 예시한 바와같은 기술에 있어서 알려진 방법으로 제조된다.
제조할 수 있는 금속염의 예로서는 Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn 및 Ba를 함유하고 있는 염을 들 수 있다. 용해도가 낮은 금속염은 적당한 금속화합물을 첨가하므로서 보다 용해도가 높은 염의 용액으로부터 침전될 수 있다. 이와같이 예를들면 활성물질의 Ca, Ba, Zn, Mg 및 Mn염은 그의 나트륨염으로부터 제조될 수 있다. 활성물질의 금속염의 금속 이온은 양이온 교환체를 사용하여, 하나 또는 그 이상의 유기기들에 의해서 치환된 수소이온, 기타 금속이온, 암모늄 및 암모늄 이온에 의해서 교환될 수 있다.
이러한 방법으로 제조될 수 있는 기타 유용한 염의예는 다음 구조식의 염류이다.
Figure kpo00021
상기 구조식에 있어서 R1및 R2및 R3는 상기와 같은 뜻을 갖는다.
n은 1 또는 2이고 X는 NH3, CH3NH2, C2H5NH2, C3H7NH2, C4H9NH2, C5H11NH2, C6H13NH2, (CH3)2NH, (C2H5)2NH, (C3H7)2NH, (C4H9)2NH, (C5H11)2NH, (C6H13)2NH, (CH3)3N, (C2H5)3N, (C3H7)3N, (C4H9)3N, (C5H11)3N, (C6H13)3N, C6H5CH2NH2, HOCH2CH2NH2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N(CH2CH2OH)2, (HOH2C)3CNH2O CH2CH2CH2CH2NH 4 (I) (CH3)4N, (C3H7)4N, (C4H9)4N, C5H11)4N, (C6H13)4N C2H5N(CH2CH2OH)3
Figure kpo00022
이온교환 기술에 의해서 제조될 수 있는 기타 유용한 염의 또 다른 예로서는 활성물질의 제4암모늄염 즉 활성물질(구조식 I)에 있어서의 수소가(CH3)4N, (C3H7)4N, (C4H9)4N, C5H11)4N, (C6H13)4N C2H5N(CH2OH2OH)3와 같은 제4암모늄이온으로 치환된 염류를 들 수 있다. 이러한 형의 호지성(好脂性)염은 활성물질의 염을 물중에서 제4암모늄염과 혼합하고 형성된 활성물질의 제4암모늄염을 디클로로메탄, 클로로포름 에틸아세테이트 및 메틸이소부틸케톤과 같은 유기용매로서 추출하므로서 역시 제조될 수 있다.
본 발명중에서 이용된 화합물은 치료 및 예방적 사용을 위한 인간 및 동물의 의약용으로 제제화할 수 있다. 본 화합물은 생리학적으로 허용될 수 있는 염의 형태로 사용될 수 있다. 적당한 염류를 예를들면 아민염류예로서 디메틸아민 및 트리에틸아민염, 암모늄염테트라부틸암모늄염, 시클로헥실아민염, 디시클로헥실아민염, 및 금속염, 예로서 모노, 및 디소듐염, 모노-및 디포타슘염, 칼슘염 및 아연염을 들 수 있다.
본 발명중에서 이용된 화합물은 특히 경구투여 또는 주사에 의해서 바이러스성 감염증에 대한 전신적치료를 위해 유용하다. 포스포노포름산과 비교하여 그들화합물은 일반적으로 산용액 중에서 더욱 안정하고 따라서 위내에서 용이하게 분해되지 않는다.
포스포노포름산과 비교해 볼 때 본 발명의 화합물은 더욱 호지성이며 따라서 지질 관문을 통한 침투가 중요시되는 기관에서이 바이러스성 감염증을 치료하는데 더욱 적당하다. 임상적응용에 있어서 본 화합물은 고체, 반고체 또는 액체의 희석제 또는 섭취할 수 있는 캅셀과 같은 제약상 허용될 수 있는 담체와 함께 원래의 화합물의 형 또는 제약상 허용될 수 있는 그의 염의 형으로 활성성분을 선택적으로 함유하고 있는 약학적 제제의 형으로 외용, 경구용, 비내투여형, 주사 또는 흡입에 의하여 정상적으로 투여될 수 있을 것이다. 또한 그러한 제제는 본 발명의 또 다른 양상을 내포한다. 본 화합물은 역시 담체없이 사용될 수도 있다. 약학적 제제의 예로서 정제, 코약 및 안약과 같은 점적재, 연고제, 젤리제, 크림제 및 현탁제와 같은 외용제, 흡입용 에어로졸, 비용분무제, 리포솜제(liposomes) 등을 들 수 있다. 보통 활성물질은 제제의 중량의 0.05~99% 또는 0.1~99%를 함유한다. 예를들면 주사제인 경우 0.5~20%이고 경구투여를 위한제제인 경우에는 0.5~50%를 함유한다.
본 발명의 화합물을 함유하고 있는 경구투여를 위한 용량단위의 투여형인 약학적 제제를 제조하기 위해서는 활성성분을 고체의 분말상 담체와 혼합한다. 즉 예를들면 유당, 백당, 소르비톨, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분과 같은 전분, 아밀로펙틴, 라미나리아(laminaria) 분말 또는 감귤나무속팔프분말, 셀루로오스유도체 또는 젤라틴등을 혼합할 수 있고 역시 마그네슘 또는 스테아린산 칼슘 또는 카르보왁스 또는 기타 폴리에틸렌글리콜과 같은 활탁제를 함유시킬 수 있고 정제 또는 당의정을 위한 나정을 형성시키기 위해서 압축할 수 있다. 나정은 필요에 따라 예를들면 아라비아검탈크 또는 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 당의를 입히거나 용이하게 희박할 수 있는 유기용매 또는 유기용매의 혼합물중에서 용해된 필름 형성제로서 필름코오팅도할 수 있다. 젤라틴으로 형성되어 있는 연질젤라틴캅셀 제제를 위해서는 예를들면 가소제로서의 글리세롤 또는 유사한 밀폐된 캅셀제제를 위해서 활성물질을 카르보왁스 또는 예를들면 참깨기름, 올리브유 또는 낙화생유와 같은 적당한 기름을 혼합할 수 있다. 경질젤라틴 캅셀은 활성물질의 과립을 유당, 백당, 솔비톨, 만니톨, 전분(예를들면 감자전분, 옥수수전분 또는 아밀로펙틴) 셀루로오스유도체 또는 젤라틴과 같은 고체의 분말상 담체와 함께 함유시킬 수 있다. 또한 활탁제로서 역시, 스테아린산을 함유할 수 있다. 서서히 용해하는 코오팅들로서 분리된 활성성분의 여러층을 이용하므로서 지속성방출정을 얻을 수 있다. 지속성 방출정을 제조하는 다른 방법으로서는 활성성분의 용량을 상이한 두께의 코오팅으로서 과립으로 구분하여 본 과립을 담체화함께 정제로 압축하는 것이다. 본 활성물질은 역시 예를들면 지방과 왁스물질로 제조되었거나 또는 생리적으로 불활성인 플라스틱물질과 같은 불용성물질의 정제중에 골고루 분배된 서서히 용해하는 정제중에 배합시킬 수 있다.
경구용 제제의 용량단위 즉 정제, 캅셀제를 얻기 위해서 이러한 제제는 위액에서의 활성물질의 가능한 분해를 방지할 수 있도록 조조화될 수 있다. 정제, 당의정등은 장용정으로 장용피할 수 있다. 즉 위액내성 장용필름의 층 또는 위액중의 산성 pH에서 용해되지 않는 성질을 갖는 코오팅으로 제제화할 수 있다. 이와같이해서 활성물질은 본 제제가 장에 도달할 때가지 방출되지 않을 것이다. 그러한 기지의 장용피 코오팅의예로서 셀루로오스 아세테이트 프랄레이트, 하이드록시프로필 메틸셀루로오스 프랄레이트를 들 수 있으며 이들은 pH 55와 pH 50 및 Eudragit
Figure kpo00023
L과 Eudragit
Figure kpo00024
S이라는 상품명으로 판매되고 있는 것이다.
비등산은 활성성분을 탄산칼슘 및 탄산수소칼륨과 같은 예를들면 나트륨, 칼륨 또는 칼슘의 비독성인 탄산염 또는 탄산수소, 주석산, 아스코르빈산 및 구연산 그리고 예를들면 방향등과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구용 액제로서는 앨릭시트제, 시럽제 또는 현탁제 예를들면 설탕 및 혼합물 또는 에탄올, 물, 글리세롤 프로필렌글리콜 및 선택된 방향, 삭카일 또는 확산제로서 카르복시시메틸셀루로오스를 활성성분의 약 0.1%-20%를 함유하고 있는 액제를 들 수 있다.
주사제에 의한 비경구적 적용을 위한 것으로는 본 발명에 따른 활성화합물을 0.5-10%의 농도로 바람직하게 함유하고 역시 안정제 또는 수용액중의 완충제를 선택적으로 함유한 수용성 현탁제를 포함한다. 본 액제의 용량단위는 편리하게 앰플중에 밀봉할 수 있다.
특히, 피부, 생식기 및 구강과 눈에서의 포진성 바이러스 감염증의 치료를 위한 외용적 적용을 위해서는 액제, 연고, 겔, 현탄제, 크림 또는 이와 유사한 제제형이 적합하다. 활성물질의 양은 예를들면 제제의 중량의 0.05-20%로 다양하다. 외용을 위한 그러한 제제는 활성물질을 이소프로파놀, 글리세롤, 파라핀, 스테아린알코올, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 알려진 담체와 혼합하므로서 제조할 수 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체는 역시 알려진 화학적 흡수촉진제를 포함할 수 있다. 흡수촉진제의 예로서는 디메틸아세트아미드(미국 특허 번호 제4,472,931호) 트리클로로에탄올 또는 트리플루오로메탄올(미국특허 번호 제3,891,757호) 특정한 알코올 및 그의 혼합물(영국특허 번호 제31,001,949호)을 들 수 있다. 완전한 피부에 대한 외용을 위한 담체는 역시 영국 특허 명세서번호 제1,464,975호에 기술되어 있는데 본 명세서는 40-70%(V/V) 이소프로파놀 및 0-60%(V/V) 글리세롤을 함유한 용매로서 구성되어 있는 담체를 공개하고 있으며 용매의 총용량의 40%를 초과하지 않는 희석제 또는 불활성 성분으로 균형을 이루고 있다.
활성성분이 투여되는 용량은 광범한 범위내에서 변할 수 있고 예를들면 감염증의 경중, 환자의 년령등과 같은 여러요인에 따라 변할 수 있으므로 개인적으로 조정해야 한다. 1일 투여해야할 활성물질의 양에 대한 가능한 범위는 외용의 투여를 위해서는 약 0.1mg-약 2,000mg 또는 약 1mg-약2,000mg 또는 바람직하게는 1mg-약2,000mg이고 주사를 위해서는 10mg-약 2,000mg 또는 50-500mg이다. 중증인 경우에 있어서는 이들 용량의 5배-10배로 증가시킬 필요가 있을 수도 있다. 그다지 심한 경우가 아닐 때는 500mg 또는 1,000mg까지 사용해도 충분하다.
활성성분을 함유하고 있는 약학적조성물은 1회 용량단위 또는 수회 용량단위로서 이러한 범위내에서의 용량을 갖출 수 있도록 적당하게 제제화할 수 있다.
이와같이 본 발명에 따라 전술한 화합물과 생리학적으로 허용될 수 있는 그의 염은 선택적으로 바이러스의 중식을 억제하는데 사용될 수 있으며 따라서 본 화합물과 생리학적으로 허용될 수 있는 그의 염은 상기한 바와같이 바이러스 감예증과 종양성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다는 것이 발견되었다.
하이드록시카르보닐포스폰산 트리에스테르는 Houben-Weyl, Methodender Organischen Chemie, Auflage 4, Band XII, Teil 1, Organische Phosphorverbindungen, S. 433-463중에 기술된 바와같이 실시예를 위한 기지의 방법으로 제조할 수 있다. 그러한 방법의 실시예는 다음과 같다.
다음에서 사용된 R1, R2및 R3에 대한 "위에서 정의한 뜻"에 대한 참조는 구조식 I에서 주어진 정의를 인용할 수 있다.
A. 포름산에스테르 화합물을 다음반응식에 따라 포스파이트 트리에스테르와 반응시킴
Figure kpo00025
상기반응식에 있어 R1및 R2는 위에서 정의한 뜻을 가지며 R10은 예를 들면 Cl, Br, I 설포네이트, 카르복실레이트, 알콕사이드와 같은 Arbuzow형 반응을 위해서 적합한 잔기이다. R11은 알킬, 시클로알킬, 시클로-알킬, 벤질, 아다만틸 또는 Arbuzow형 반응을 위해서 적합한 어떠한 포스파이트에스테르화 그룹이 될 수 있다. 본 반응은 0-150℃에서 1-50시간 바람직하게 진행된다.
B. 포름산에스테르화합물을 다음 반응식에 따라 포스파이트 트리에스테르와 반응시킴
Figure kpo00026
상기반응식에 있어서 R1, R2, R3, R10및 R11은 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
C. 포름산에스테르 화합물을 다음반응식 에따라 라포스파이트 디에스테르염과 반응시킴.
Figure kpo00027
상기 반응식에 있어서 R1, R3및 R10은 위에서 정의함 뜻을 가지며 M+은 양이온, 바람직하게는 Li+, Na+또는 K+과 같은 금속이고 본 반응은 예를들면 톨루엔, 에테르 또는 테트라히드로프란과 같은 용매 중에서 0-100℃로 1-50시간 바람직하게 반응이 이루어진다.
포스파이트 디에스테르염은 포스파이트디에스테르를 알코올이 적당히 제거된 금속알콕사이드, 리튬, 나트륨-또는 칼륨메톡사이드, 에톡사이드 또는 t-부톡사이드 등의 양자발취화합물 또는 칼륨하이드라이드등의 하이드라이드 또는 부틸리튬등의 염기로 처리하여 제조한다. 제조방법 A-C의 상기방법에서 사용된 출발물질은 공지화합물이거나 또는 포르메이트에스테르 및 포스파이트트리에스테르 및 포스파이트트에스테르 합성시 통상사용되는 공지방법으로 제조할 수 있다. 할로포르메이트에스테르 합성시 사용되는 방법의 실시예는 M. Matzner et al. Chem. Rev. 64(1964), 645 저서중에 기술되어 있으므로 참조할 수 있다.
포스파리트트리에스테르합성시 사용된 방법의 실시예는 Houben-Weyl의 저서인 Methoden der Organischen Chemie, Auflage 4, Band XII, Teil 2, Organische Phosphoverbindungen, p. 5-78 중에 기술되어 있다.
D. 다음 반응식에 따라 하이드록시카르보닐 포스폰산 모노에스테트의 포스폰산 그룹의 에스테르화 :
Figure kpo00028
R1, 및 R3는 위에서 정의한 뜻을 갖는다. 본 반응은 알코올과 페놀의 인산화반응에서 알려진 활성화제의 중간체를 통하여 실시된다. 상기방법의 실시에는 예를 들면 L. A. Slotin의 저서인 합성 (synthesis) 1977, 737에기술되어 있고 또한 H. Seliger 및 H. Kossel의 저서인 유기자연 생성물화학의 발전(Progress in the Chemistry of Organic Natural Products) 32(1975) 297중에 기술되어 있다.
하이드록시카르보닐포스폰산의 카르복실그룹의 모노에스테르의 합성은 하기의 S-W항에 의한 방법 중에 기술되어 있다.
E. 다음 구조식에 따른 하이드록시 카르보닐포스폰산 디에스테르의 에스테르화.
Figure kpo00029
R1, R2및 R3은 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
본 반응은 알코올과 페놀의 인산화 반응에서 알려진 활성화제의 중간체를 통해서 실시된다. 상기방법의 실시예는 예를들면 L. A. Slotin의 저서인 Synthesis 1977, 1 737 중에 기술되어 있고 또한 H. eIIger 및 H. Kossel의 저서인 Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32(1975) 297 중에 기술되어 있다.
옥시카르보닐포스폰산 디할라이드에스테르는 포스폰산과 인산의 디할라이드의 합성에서 알려진 방법에 의해서 옥시카르보닐포스폰산 모노카르복실에스테르로부터 제조된다. 상기방법을 위한 참증은 예를 들면 상기한 바와같은 두 간행물과 Houben-Weyl의 저서인 Methoden der Organischen Chemie, Auflage 4, Ban XII/I S. -386-406 및 Band XII/2 S. 211-225 그리고 S. 274-292 중에 기술되어 있다.
옥시카르보닐포스폰산 모노카르복실에스테르는 하기 S-W항에 기술된 방법으로 제조된다.
G. 다음반응식에 따른 옥시카르보닐포스폰산 모노할라이드 디에스테르의 반응
Figure kpo00030
Hal은 Cl, B r I 또는 I이고 R1, R2및 R3는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
본 반메은 알코올과 페놀의 인산화 반응에서 알려진 방법으로 실시할 수 있다. 그러한 방법의 실시예는 예를들면 L.A. Slotin의 저서인 Synthesis 1977, 737과 H. Seliger 및 H. Kossel의 저서인 Progress in the Chemistry of Organic Natural Products32 (1975) 297중에 기술되어 있다.
옥시카르보닐포스폰산 모노할라이드 디에스테르는 옥시카르보닐 포스폰산 디에스테르로부터 포스폰산 및 인산의 모노할라이드의 합성 반응에서 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 그러한 방법을 위한 참증은 예를들면 상술한 두 간행물과 Houben-Weyl의 저서인 Methoden der Organischen Chemie, Auflage 4, Band XII/ I, S.386-406 및 Band XII/2S. 211-225 그리고 S.274-292 중에서 볼 수 있다.
옥시카르보닐포스폰산 디에스테르는 하기 J-N항에 기술된 방법에 의해서 제조된다.
H. 다음반응식에 따른 카르보닐 포스폰산 디에스테르의 반응
Figure kpo00031
R1, R2및 R3는 위에서 정의한 뜻을 갖고 R9는 활성화된 카르복실산 그룹에서의 치환반응에 있어서의 좋은 잔기로서 알려진 적당한 활성화부분이다. R9의 바람직한 것으로는 예를들면 P-니트로페녹시 또는 이미 다졸릴과 같은 그룹이다.
출발물질로서 사용된 활성화된 카르보닐포스폰산 디에스테르는 예를들면 상기 A-C항에서 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
I. 하이드록시카르보닐포스폰산의 디에스테르는 다음과 같은 공지방법으로 제조될 수 있다.
J. 하이드록시카르보닐포스폰산트리에스테르를 다음 반응식에 따라 요오디드 또는 브로미드 음이온과 반응시킴.
Figure kpo00032
상기식에 있어서는 X, B r 또는 I이고 R3및 R11는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
본 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 아세톤과 같은 용매 중에서 소듐요오디드와 바람직하게 실시된다. 본 반응은 20-100℃의 온도에서 2시간-7일간 바람직하게 실싱된다.
하이드록시카르보닐포스폰산 트리에스테르는 상기 A-H항에서 기술된 방법과 유부한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
트리에스테르를 얻기 위한 유부한 반응은 포스파이트 트리에스테르와 포름산에스테르의 다음과 같은 반응이다.
Figure kpo00033
상기식에 있어서 R1, R3, R10및 R11은 위에서 정의한 뜻을 갖는다. 본 반응은 20-100℃에서 2시간-7일간 바람직하게 실시된다.
K. 하이드록 시카르보닐 포스폰산 트리에스테르를 다음 반응식에 따라 염기로서 가수분해시킴.
Figure kpo00034
R1및 R3는 위에서 정의한 뜻을 갖는다. R12는 가수분해 가능한 포스페이트 에스테르 그룹이다. 예를 들면 그것은 R1및 R2에 주어진 뜻을 가질수도 있으며 예를 들면 그것은 더욱 일반적으로 치환된 아릴그룹, 벤질 또는 적당한 알킬그룹일 수도 있다.
본 반응은 예를 들면 소듐하이드로겐카르보네이트, 소듐 카르보네이트 또는 수산화나트륨과 같은 염기와 물 중에서 20-100℃의 온도로 2시간-7일간 바람직하게 실시된다.
하이드록시카르보닐포스폰산트레에스테르는 상기 A-J 항에서 기술된 방법과 유부한 방법으로 제조될 수 있다.
L. 다음 반응식에 따른 한개의 실릴 에스테르화 포스포네이트 그룹을 함유한 하이드록시 카르보닐 포스폰산의 수성 가수분해 :
Figure kpo00035
상기식에 있어 R2및 R3은 위에서 정의한 뜻을 가지며 R6는 불활성 유기잔부 바람직하게는 예를 들면 CH3와 같은 유기그룹이다. 실릴에스테르 그룹의 기타 예로서는 예를 들면 부틸디페틸실릴 화합물이며 이들화합물은 포스페이트 에스테르 유도체로서 R. A. Jo3es et al. Biochemistry17(1978) 1268중에 기술되어 있다. 선택적으로 형성된 포스폰산 그룹은 중화될 수 있다. 그것은 예를들면 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은 염기 또는 M+이 NH4 +이거나 Li+, Na+또는 K+와 같은 금속인 약양이온 교환체(M+)와 중화될 수 있다.
실실에스테르화된 포스포네이트 그룹은 다음 반응식에 따라 하이드록카르보닐 포스폰산 트레에스테르를 할로실란으로 처리하므로서 얻을 수 있다.
Figure kpo00036
X는 Cl, Br 또는 I 이고 R2, R3, R6및 R11은 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
실실화를 위해서 바람직하게 부용된 시약은 예를들면 -20~50℃에서 1/2-20시간 반응을 요하는 브로모메틸실란 또는 이 대신 예를들면 20℃~ 환류 온도에서 수일간 반응을 요하는 클로로트리메틸실란 등이 있다. 하이드록시 카르보닐포스폰산 트리에스테르는 위의 A-J 항에 기술된 방법과 유부한 방법으로 제조할 수 있다. 위 방법대신 실릴 에스테르화된 포스포네이트 그룹을 함유한 화합물은 두개의 실릴 에스테르그룹을 함유한 포스파이트 트리에스테르를 다음 반응식에 따라 포르메이트 에스테르와 반응시키므로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00037
R2, R3, R6및 R10은 위에서 정의한 뜻을 갖는다. 바람직하게 본 포스파이트는 예를 들면 비스-(트리메틸실릴) 화포스파이트 트리에스테르와 같은 에스테르이다. 이러한 화합물은 공지 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면 프로필-과헥실비스(트리메틸실릴) 포스파이트의 합성은 T. R. Herrin et al., J. Med, Chem 20(1977) 660중에 기술되어 있다.
M. 다음 반응식에 따른 옥시카르보닐포스폰산모노 카르복실 에스테르의 반응
Figure kpo00038
R1및 R3는 위에서정의한 뜻을 갖는다. 본 반응은 알코올 및 페놀의 인산화 반응에서 알려진활성제의 중간체를 통해서 실시된다. 그러한 방법의 실시예는 예를 들면 L.A.Slotin의 저서인 Synthesis 1977, 737과 H. Selinger 및 H. K
Figure kpo00039
ssel의 저서인 Progress in the Chemistry f Organic Natural Products 32(1975) 297중에 기술되어 있다. 옥시카르보틸포스폰산 모노카르복실산의 합성은 하기중 S-W항의 방법중에 기술되어 있다.
N. 하이드록시 카르보닐포스폰산 모노 에스테르를 다음 반응식에 따라서 촉매로서 테트라알킬암모늄염을 사용하여 에스테르화 할라이드로서 반응시킴.
Figure kpo00040
Hal은 Cl, Br 또는 I 이고 R3. 위에서 정의한 뜻을 가지며 R8은 예를 들면 n-부틸, n-펜틸, n-헥실 n-헵틸 및 n-옥틸과 같은 알킬잔기이다. n-헵틸은 바람직하게 사용되며 또한 본 반응은 예를 들면 a. Brandstrom in Preparative Ion Pair Extraction (Apotekarsocieteten, Hassle, Sweden 1976)에 기술된 바와 같이 추출 알콜화로서 실시된다.
역시 상기에 기술된 바와 같이 포스페이트 그룹은 M+이 예를 들면 NH4 +또는 Li, Na+또는 K+와 같은 금속일 때,
Figure kpo00041
인염으로 전환될 수 있다.
하이드록시카르보닐포스폰산 모노-P 에스테르의 합성은 하기 O-R 항의 방법 중에 기술되어 있다.
하이드록시카르보닐 포스폰산의 포스폰 그룹의 모노 에스테르는 다음과 같은 알려진 방법으로 제조된다.
O. 다음 반응식에 따른 하이드록시 카르보닐포스폰산트리에스테르의 가수분해.
Figure kpo00042
상기 반응식에 있어서 M은 NH4 +또는 Li+, Na+또는 K+와 같은 양이온이고 R2및 R12는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
R13은 R12에서 주어진 뜻을 가지며 R12및 R13은 같거나 또는 상이하다.
본 반응은 20-100℃에서 1-10시간 물 중에서 바람직하게 실시된다.
하이드록시카르보닐포스폰산트리에스테르는 상기 A-J항에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조된다.
P. 다음 반응식에 따른 하이드록시 카르보닐 포스폰산트리에스테르의 포스폰산트리치환실릴 에스테르 그룹 및 카르복실산 에스테르 그룹의 단계적인 탈 에스테르와에 의한 것.
Figure kpo00043
R2, R6및 R13은 위에서 정의한 뜻을 가지며 실릴 에스테르 그룹은 상기 L항 방법에서의 예와 같은 바람직한 그룹이다.
트리에는틸릴실에스테르 그룹은 물과 바람직하게 가수분해되며 유리산 그룹은 약 양이온 교환체(M+)에 의하거나 또는 MHCO, M2CO3또는 MOH와 같은 수용성 염기로서 염으로 바람직하게 전환된다.
카르복실산 에스테르 그룹은 예를 들면 물중에서 바람직하게 가수분해되고 약 양이온 교환체(M+) 또는 예를 들면 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은 수용성 염기로서 중화된다.
M+은 NH4 +또는 Li, Na 또는 K와 같은 금속이다. 실릴 에스테르화된 포스포네이트 그룹을 함유하고 있는 화합물은 상기 L.항의 방법 중에 기술된 공지 방법으로 제조할 수 있다.
Q. 다음 반응식에 따른 아릴, 실릴벤질옥시카르보닐 포스포네이트의 실릴 및 벤질에스테르 그룹의 단계적인 탈에스테르화에 의한 것.
Figure kpo00044
M+은 NH4 +또는 예를 들면 Li+, Na+또는 K+와 같은 금속이고 R2및 R6는 위에서 정의한 뜻을 갖는다 실릴에스테르 그룹은 상기 L항 방법 중에 기술된 바와 같은 바람직한 그룹이다.
벤질에스테르 그룹은 예를 들면 팔라듐 카르본과 같은 촉매로서 바람직하게 수소 첨가된다. 유리산 그룹은 약 양이온 교환체(M+) 또는 예를 들면 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은 염기로서 처리하므로서 그들의 금속염으로 전환된다.
실릴화 화합물은 상기 L항 중에 기술된 방법과 유사한 지방법으로 제조할 수 있다.
다음 반응식에 따른 하이드록시카르보닐포스폰산트리에스테르의 비스실릴에스테르그룹(포스폰 및 카르복실산 그룹상의)탈 에스테르화에 의함.
Figure kpo00045
R2는 위에서 정의한 뜻을 가지며 R6및 R7은 같거나 또는 상이한 불활성 유기잔기이고 바람직한 것으로는 같은 것이며, 예를 들면 CH3와 같은 그룹이다. 실릴에스테르그룹은 예를 들면 상기 L항 중에 기술된 바와 같은 부틸디페닐실릴그룹이 역시 있다.
M+은 NH4또는 Li+, Na+또는 K+와 같은 금속이다.
실릴에스테르그룹은 예를 들면 물로서 바람직하게 가수분해되며 예를 들면 약 양이온 교환체(M+) 또는 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은 수용성 염기로서 중화된다. 하이드록시카르보닐포스폰산의 비스-실릴화된트리에스테르는 다음 반응식에 따라 공지방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00046
Hal은 Cl, Br 또는 I 이고 R2, R6및 R7은 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
본 포스파이트는 예를 들면 바람직한 것으로 비트(트리메틸실릴화된) 포스파이트트리에스테르와 같은 에스테르이다. 이러한 화합물은 상기 L항에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 할로포르메이트실릴에스테르는 다음 반응식에 따라 제조할 수 있다.
COCl2+HOSi(R7)3→Cl―CO―Si(R7)3+HCl
R7은 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
본 반응은 무수 조건하에 실시되며 바람직하게는 예를 들면 N, N-디메틸 아닐린이 방출된 염화수소를 포촉하기 위해 사용된다. 본 반응은 예를 들면 -10~25℃에서 1-25시간 톨루엔 또는 에테르와 같은 불활성용매 중에서 바람직하게 실시된다.
하이드록시카르보닐포스폰산의 카르복실그룹의 모노에스테르는 다음과 같은 공지방법에 따라 제조된다.
S. 다음 반응식에 따른 두 개의 실릴에스테르화된 포스포네이트그룹을 함유한 하이드록시카르보닐포스폰산트리에스테르의 수성가수분해
Figure kpo00047
R3및 R6은 위에서 정의한 뜻을 갖는다. R6의 바람직한 것으로는 예를 들면 CH3이다. 실릴에스테르유도체는 역시 예를 들면 상기 L항 방법중에 기술된 부틸디페닐실릴그룹을 들 수 있다. 선택적으로 형성된 포스폰산그룹은 중화될 수 있다. 바람직하게 그들은 약 양이온 교환체(M+) 또는 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은, 염기로서 중화될 수 있다.
M+은 NH4 +또는 Li+, Na+또는 K+와 같은 금속이다. 포스포네이트 비스-실릴 에스테르는 다음 반응식 따라 얻을 수 있다.
Figure kpo00048
R3, R6및 R11은 위에서 정의한 뜻을 갖는다. R14는 R11에서 주어진 뜻을 가지며 R11과 R14는 같거나 상이하다. 실릴그룹의 유기잔기는 위에 바람직하게 기술된 바와 같다.
Hal은 Cl, Br 또는 I 이고 본 반응은 -20℃ 환류온도에서 바람직하게 1시간-수일간 설치된다.
하이드록시 카르보닐포스폰산 트리에스테르는 상기 H-J항 중에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조된다.
하이드록시 카르보닐 포스폰산트리에스테르를 얻는 다른 유사한 방법은 다음 반응식에 따른 반응이다.
Figure kpo00049
상기 구조식에 있어서, R3, R10및 R11은 위에서 정의한 뜻을 갖는다. 상기 외에도 비스-실릴포스포네이트에스테르는 다음 반응식에 따라 트리스-실릴포스파이트를 포르메이트에스테르로서 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00050
R3, R6및 R10은 위에서 정의한 뜻을 갖는다. 또한 바람직하게 실릴그룹의 유기잔기는 상술한 바와 같다. 본 반응은 20-150℃ 1-25시간 바람직하게 실시된다.
트리스-실릴포스파이트는 예를 들면 트리스(트리메틸실릴) 포스파이트의 제조를 위하여 Herrin et al이 J. Med. Chem. 20(1977) 660에 기술한 바와 같은 공지방법으로 제조된다.
T. 하이드록시 카르보닐포스폰 산의 트리에스테르를 다음 반응식에 따라 하이드로할라이드산으로 반응시킴.
Figure kpo00051
R3, R11및 R14는 위에서 정의한 뜻을 갖는다. X는 Cl, Br 또는 I이다. HI는 바람직하게 사용될 수 있으며 본 반응은 0-30℃의 온도에서 메틸렌클로라이드 또는 초산과 같은 건조용매중에서 바람직하게 실시될 수 있다. 본 반응의 실시예는 미국 특허 제3,943,201호 및 DT-OLS 2435 407 중에서 볼 수 있다.
선택적으로 포스폰산그룹은 중화될 수 있다. 바람직한 것으로는 약 양이온 교환체(M+) 또는 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은 염기가 사용된다. M+은 예를 들면 NH4 +또는 Li+, Na+또는 K+와 같은 금속이다.
하이드록시카르보닐포스폰산트리에스테르는 상기 A-J 및 S항에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
U. 다음 반응식에 따른 디벤질, 아릴옥시카르보닐포스포네이트의 수소첨가
Figure kpo00052
R3는 위에서 정의한 뜻을 갖는다. 바람직하게 본 반응은 팔라듐카르본과 같은 촉매로서 실시될 수 있다. 포스폰산그룹은 선택적으로 중화될 수 있다. 그들은 약 양이온 교환체(M+) 또는 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은 염기로서 바람직하게 중화될 수 있다. M+은 예를 들면 NH4 +또는 Li+, Na+또는 K+와 같은 금속이다. 하이드록시카르보닐포스폰산트리에스테르는 상기 A-J항과 항에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해서 제조될 수 있다.
V. 하이드록시카르보닐포스폰산을 다음 반응식에 따라 촉매로서 테트라알킬암모늄염을 사용하여 에스테르화 할라이드로서 반응시킴.
[(R8)4 +]3[2-O3P-CO2 -]+R3Hal→[(R8)4N+]2[2-O3P-CO2R3]+(R8)4N+Hal-
Hal은 Cl, Br 또는 I 이고 R3은 위에서 정의한 뜻을 가지며 R8은 예를 들면 n-부틸, n-펜틸, n-헥실 n-헵틸 및 n-옥틸과 같은 알킬잔기이다. 바람직한 것으로 n-헵틸이 사용되며 본 반응은 예를 들면 A. Br
Figure kpo00053
ndstr
Figure kpo00054
m의 저서인 Preparative Ion Pair Extraction (Apotekarsocieteten, H
Figure kpo00055
ssle, Sweden 1976)중에 기술된 바와 같이 추출 알킬화로서 바람직하게 실시된다. 전술한 바와 같이 역시 포스포네이트그룹은 디염으로 전환될 수 있다.
Figure kpo00056
상기식에서 M+은 예를 들면 NH4 +또는 Li, Na+또는 K+와 같은 금속이다.
W. 다음 반응식에 따른 옥시카르보닐포스폰산디에스테르의 반응
Figure kpo00057
R3및 R12는 위에서 정의한 뜻을 갖는다.
본 제제는 상기 S-U항에서 기술된 방법과 유사한 공정에 의해 수행될 수 있다. 이와같이 선택적으로 얻은 옥시카르보닐포스폰산모노카르복실에스테르는 약 양이온 교환체 또는 MHCO3, M2CO3또는 MOH와 같은 염기로서 중화될 수 있다. M+은 예를 들면 NH4 +또는 Li+, Na+또는 K+와 같은 금속이다. 옥시카르보닐포스폰산디에스테르는 상기 J-N항 중에 기술된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
하이드록시카르보닐포스폰산의 트리에스테르의 제조
[실시예 1] 하이드록시 카르보닐포스폰산트리페닐에스테르
7.87g(0.03몰)의 에틸디페닐포스파이트(B.F. Griffin 및 A. Burger, J. Amer. ChemSec. 78(1956) 2336)와 9.39g(0.06몰)의 새로 증류한 페닐클로로포르메이트를 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 휘발성 성분을 진공중에서 증발시켜 10.5g(98%)의 상기제목하의 화합물을 잔사로서 얻었다. 가스액체크로마토그라피에 의한 분석은 실제로 순수한 화합물(>95%) NMR(CDCl3)δ : 6.90-7.33(다중선)을 나타낸다.
[실시예 2] 디-P-톨리페녹시카르보닐포스포네이트
29.0g(0.1몰)의 에틸 디-P-톨릴포스파이트 및 31.3g(0.2몰)의 페닐클로로포르메이트를 110℃에서 하룻밤 가열하였다. 휘발성 성분을 진공중(0.3mm)에서 110℃로 증발시켜 상기제목하의화합물을 잔사로서 얻었다.
n D 251.5554
NMR(CDCl3)δ : 2.30(S,CH3), 6.9-7.6(m, 아릴) IR(neat)cm-1: 1740(CO), 1590, 1510, 1300, 1190, 1160, 970 아린산의 트리에스테르의 항성을 위하여 사용된 방법의 실시예
[실시예 3] 메틸디, -P-톨릴포스파이트
본 합성은 에틸디페닐포스파이트의 제조를 위하여 B. S. Griffin 및 A. Burger에 의해서 JACS 78(1956) 2336 중에 기술된 방법에 의하여 실시되었다. 건조헥산 175㎖ 중의 103.85g(0.37몰)의 디-P-폴리포스포로클로리다이트 용액을 교반하면서 네시간 이상 175㎖의 건조헥산 중의 18.00g(0.39몰)의 무수에탄올 및 9.227g(0.37몰)의 피리딘의 빙 냉용액에 가하였다. 본 혼합물을 하루밤 실내온도로 교반하였다. 피리디늄클로라이드를 여과하고 건조헥산으로 세척하였다. 본 용매를 로타베이퍼(Rotavapor) 상의 진공(15mm) 중에서 제거하였다. 잔류된 유분을 증류에 의하여 분획하였다. 138-165℃ 0.03mm에서의 비등분획을 놓아 74.5g의 무색유분(69%)을 얻었다.
n D 251.5382
C16H19O3P에 대한 분석치
실제량(계산량) :
C65.61(66.20), H6.48(6.20) P10.47(10.67)
NMR(CDCl3)δ : 1.27(t,J,7Hz, CH3), 2.20(s, Ar-CH3).
4.20(오중항, J,7Hz, CH2) 7.02(S 아릴 IR(Neat)cm-1
2980, 1610, 1510, 1200, 1170, 1030, 950
하이드록시 카르보닐포스폰산의 디에스테르의 제조.
[실시예 4] 소듐 페닐 페녹시카르보닐포스포네이트
10.7g(0.03몰)의 하이드록시카르보닐포스폰 산 트리페닐에스테르 및 50g(습성중량 0.09몰)의 암버얼라이트 IRC 50(Na+)을 100㎖의 물 중에서 실온으로 하루밤 교반하였다. 에탄올을 가한 다음 본 용액을 여과하고 진공중에서 증발하였다. 잔사를 25㎖의 더운 에탄올중에 용해하고 여과한 다음 300㎖의 에테르를 가하여 침전시켰다. 침전(5.11g)을 이소프로파놀로부터 2회 재결정하니 3.20g(35%)의 상기 제목하의 화합물을 얻는다.
C13H10NaO5P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : Na 7.8(7.7) 적정법에 의한 분자량 : 305.1(300.2)
[실시예 5] 소듐페닐페녹시카르보닐포스포네이트
3.54g(10㎖ 몰)의 하이드록시 카르보닐포스폰산트리페닐에스테르 및 10㎖의 물중의 0.80g(9.5㎖ 몰의 탄산수소나트륨을 실내온도에서 하루밤 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 50㎖의 에탄올로서 추출하고 본 에탄올용액을 여과한 다음 증발하였다. 수량(收量) 2.20g, T.L.C.(실리카겔 에탄올) R f 0.74 C13H1N0aO5P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : 8.2(7.7). 본 화합물을 이소프로파놀로부터 2회 재결정하여 상기 제목의 화합물 0.31%(10%)을 얻었다. T.L.C.(실리카겔 에탄올) : R f 0.73 (Single Spot) T.L.C.(폴리에틸렌이민, IMLiCl, 몰리브데이트스프레이)에 의하여 본 화합물은 <0.5%의 트리소듐옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 나타났다. C13H10NaO5P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : Na7.9(7.7) 적정법에 의한 분자량 : 297(300.2)
[실시예 6] 실시예 5에서의 기술내용과 유사한 방법으로 소듐 P-톨릴 페녹시카르보닐스포네이포트를 역시 얻었다.
디-P-톨릴페녹시카르보닐포스포네이트로부터 수율 26% T.L.C.(실리카겔, 에탄올) R f 0.61 Single Spot, T.L.C.(폴리에틸렌이민, IM LiCl, 몰리브데이트스프레이)에 의하여 본 화합물은 <0.4%의 트리소듐옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 나타났다. C14H12NaO5P 실험치(계산치) : C 52.42(53.52), H 3.95(3.85), Na 7.38(7.32), P 10.10(9.86)
[실시예 7] 소듐 P-메톡시페닐페녹시카르보닐포스포네이트
13.7g(41m몰)의 P-에틸메톡시페닐페녹시카르보닐포스포네이트 및 12.5g(82m몰)의 브로모트리메틸실란을 실내온도에서 하루밤 아르곤 대기하에 교반하였다. 휘발성 성분을 진공중(0.3mm)에서 증발하였다. 잔사를 150㎖의 물중의 양이온 교환체(IRC Na+, 68gWet, 12℃ mekv)에 적가하였다. 본 혼합물을 하루밤 교반하였다. 본 이온교환체를 여과하고 물과 에탄올로서 세척하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 100㎖ 물로서 혼합한 다음 에테르 2×50㎖로서 추출하였다. 수상(水相)을 감압(0.3mm)하에 증발시켰다. 잔사를 250㎖의 무수비등 에탄올로서 처리하고 혼합물을 더울 때 여과하였다. 1.30g의 결정성 물질을 여과하였다. 에탄올을 증발시키고 잔사를 50㎖의 무수에탄올 중에 용해하였다. 건조에테르를 침전된 소듐 P-메톡시페닐페녹시카르보닐포스포네이트 8.82g에 가하고 이소프로파놀로서 재결정하니 5.44g을 얻었다. 그것을 더욱 에탄올로서 용리된 실리카겔의 컬럼상에서 정제하고 최종적으로 이소-프로파놀로부터 2회 재결정하니 3.65g(27%)의 소듐 P-메톡시페닐 페녹시카르보닐포스포네이트를 얻었다. C14H12NaO6P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : Na 7.2(7.0) 적정법에 의한 분자량 323(330) T.L.C.(실리카겔, 에탄올, 몰리브덴산염과 액상 SnCl2로서 연속분무하여 건조된 것( ) : R f 0.51 Single Spot, T.L.C.(폴리에틸렌이민, IM LiCl, 몰리브덴산염스프레이)에 의하여 본 화합물은 <0.2%의 트리소듐옥시카르보닐포스포네이트를 합유한 것으로 산정되었다. IR(KBr)cm-1: 1770(CO), 1510, 1270, 1090, 910
[실시예 8] 실시예 7에서 기술한 예와 유시한 방법으로 소듐클로로페녹시카르보닐포스포네이트를 제조한 다음 분석하였다.
에틸 P-클로로페닐페녹시카르보닐포스포네이트로부터 수율 36% T.L.C. R f 0.54 Single Spot, T.L.C.에 의하여 본 화합물은 <0.2%의 트리소듐옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다. IR(KBr)cm-1: 1710(CO), 1490, 1270, 1090, 910 하이드록시카르보닐포스폰산(포스폰산그룹의), 모노에스테르의 제조
[실시예 9] 페닐 디소듐 옥시카르보닐 포스포네이트
3.06g(10m몰)의 디페닐 에톡시카르보닐포스포네이트 및 19.0㎖의 1.05N NaOH를 환류하에 1시간 가열하였다. 본 용액을 진공중에서 증발시키고 생성물을 물중에 용해시켰다. 본 생성물을 메탄올(1.54g)로서 침전시켰다. 이것을 약간의 트리소듐옥시카르보닐포스포네이트로서 혼탁시켰다. 이를 물(10㎖)로서 용해시키고 총량의 약 1/10이 침전될 때까지 에탄올을 가했다. 이 침전을 여과에 의하여 폐기하였다. 본 용액에 메탄올을 가하고 생성된 침전을 모은 다음 한번 더 동일한 선택적인 침전방법을 행하여 0.80g(32%)의 페닐디소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 얻었다. C7H5Na2O5P에 대한 분석치 실험치(계산치) C 33.91(34.17) H 1.88(2.05) Na18.63(18.63) P 12.63(12.59) 적정법에 의한 당량 : 124.4(123.0) T.L.C.(폴리에틸렌이민, IM LiCl, 몰리브덴산염스프레이)에 의하여 본 화합물은 <0.5%의 트리소듐 옥시카르보닐 포스포네이트를 합유한 것으로 나타났다.
[실시예 10] 실시예 9중에 기술된 사항과 유사한 방법으로 P-톨릴 디소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 제조하였다.
11.47g(30m몰)의 디-P-톨릴페녹시카르보닐포스포네이트 (0℃ 1시간 실내온도, 하루밤, 질소기권)로부터 수량 6.51g(83%) T.L.C.(폴리에틸렌이민, IM LiCl, 몰리브데이트스프레이) R f 0.51 Single Spot, T.L.C.에 의하여 본 화합물은 <0.4%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 합유한 것으로 산정되었다. C8H7Na2O5P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : C 36.77(36.94), H 2.71(2.71), P 11.87(11.91), Na 17.60(17.68), NMR(D2O)δ : 4.61(S,CH3) 6.90-7.28(C6H4) IR(KBr)cm-1: 1610, 1590, 1220, 1080, 910
[실시예 11] 메톡시페닐 디소듐 옥시카르보닐포스포네이트
16.8g(50m몰)의 에틸 P-메톡시페닐 페녹시 카르보닐포스포네이트를 12.5㎖(82m몰)의 브로모트리메틸실란과 함께 아르곤기권하에 5시간 교반하였다. 과량의 브로모트리메틸실란을 진공중에서(0.3mm) 증발하였다. 본 화합물을 100㎖의 1.00M NaOH(0.10몰)에다 10분간 적가하였다. 교반을 실내온도에서 4시간 계속하였다. 혼합물을 3×75㎖의 에테르로서 추출하였다. 수상을 진공중에서 증발시키고 잔사를 50㎖의 물로서 용해시켰다. 조디소듐 P-메톡시페닐 옥시카르보닐포스포네이트가 500㎖의 에탄올로서 침전되었다. 수량 12.1g 이것을 약간의 트리소듐옥시카르보닐포스포네이트로서 혼탁시켰다. 이를 물(50㎖)로서 재용해시키고 에탄올(70㎖)을 서서히 가하였다. 소량의 침전을 여과하여 폐기하였다. 본 용액에 에탄올 400㎖을 가하고 새로운 침전을 모았다. 수량 : 11.1g C8H7Na2O6P에 대한 분석, 실험치(계산치) : Na 17.5%(16.65) 한층 더 정제하기 위해서 2회 더 수용액으로부터 에탄올로서 침전시켰다. 수량 8.3g(60%) T.L.C.(폴리에틸렌이민, IM LiCl, 몰리브데이트 스프레이)
: R f 0.57 Single Spot, T.L.C.(같은 시스틈)에 의하여 본 화합물은 <0.4%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 선정되었다. C8H7Na2O6P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : C 34.94(34.80), H 2.55(2.56), Na 16.82(16.65), P 11.38(11.22) IR(KBr) cm-1: 1590, 1510, 1240, 1210, 1080, 900
[실시예 12] 실시예 11중에 기술된 내용과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하고 분석하였다.
a) P-클로로페닐 디소듐 옥시카르보닐포스포네이트 에틸 P-클로로페닐 페녹시카르보닐포스포네이트로 부터의 수율 64%임. 에탄올로서 물에서 첫번 침전시킨 후의 수율이다. 반복 침전에 의한 재정제로서 32%의 수율을 얻었다. T.L.C. R f 0.51 Single Spot, T.L.C.에 의하여 본 화합물은 <0.4%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다.
IR(KBr) cm-1: 1590, 1490, 1240, 1220, 1080, 900
b) 2,6-디메틸페닐 디소듐옥시카르보닐포스포네이트
에틸 2,6-디메틸페닐 메톡시카르보닐포스포네이트로부터 수율 78% T.L.C. R f 0.56 Single Spot, T.L.C.에 의하여 본 화합물은 <0.4%의 트리소듐옥시카르보닐포스포네이트 NMR(D2O)δ : 2.30(S, CH3), 7.07-7.27(C6H3) IR(KBr)cm-1: 1610(CO), 1490, 130, 1220, 1200, 1100, 1080, 930
c) 5-인다닐 디소듐 옥시카르보닐포스포네이트
에틸 5-인다닐 메톡시카르보닐포스포네이트로부터 수율 72% T.L.C. R f 0.39 Single Spot, T.L.C.에 의하여 본 화합물은 < 0.4%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다. C10H9O5P-Na2×H2O에 대한 분석치, 실험치(계산치) : C 39.29(39.42), H 320(3.65) Na 16.8(15.1) H2O 6.4(5.9) NMR(D2O)δ : 1.8-2,3(CH2), 2.7-3.0(CH2-C-CH2) 6.9-7.3(C6H3) IR(KBr)cm-1: 1600(CO), 1500, 1480, 1250, 1230, 1090, 970
d) 4-아세틸페닐 디소듐 옥시카르보닐포스포네이트
6.0g(16m몰)의 메틸 P-아세틸페닐 P-니트로페녹시카르보닐 포스포네이트 및 3.05g(20m몰)의 브로모트리메틸실란으로부터 반응후 과량의 브로모트리메틸실란을 진공 중에서 증발시키고 잔사를 50㎖의 물중의 30g(약 50meq)의 암버얼라이트 IRC 50(Na+)에다 가하였다. 그리고 실내온도에서 교반하였다. 본 용액을 여과하고 에테르서 세척한 다음 원심분리하였다. 수용액을 활성탄으로 처리한 다음 여과하였다. 수용액으로 부터 에탄올로서 반복 침전시켜 4-아세틸페닐 디소듐 옥시 카르보닐포스포네이트를 얻었다.
T.L.C. R f 0.56 T.L.C.에 의하여 본 화합물은 5-10%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다.
NMR(D2O)δ : 2.67(S, CH3), 7.32 및 8.05(이중항, J 9Hz, C6H4) IR(KBr)cm-1: 1590, 1370, 1240, 1080, 900
하이드록시카르보닐포스폰산의 카르복실그룹의 모노에스테르의 제조를 위한 방법의 실시예
[실시예 13] 디소듐 페녹시카르보닐포스포네이트
1.26g(5.5m몰)의 디메틸페녹시카르보닐포스포네이트 및 2.52g(16.4m)(1mm 몰)의 브로모트리메틸실란을 실내온도에서 하루밤 건조된 후 라스크 중에서 교반하였다. 휘발성 성분을 진공중(15㎖)에서 증발시키고 잔사를 15㎖의 물에 용해시킨 20g(36meq)의 암버얼라이트 IRC 50(Na+)과 함께 2시간 교반하였다. 본 용액을 여과하고 이온 교환체를 25㎖ 물로서 컬럼상에서 세척하였다. 합친 수용액을 3×10㎖ 에테르로서 여과한 다음 진공중에서 증발하였다. 잔사를 에탄올로서 세척하니 1.24g(88%)의 디소듐 페녹시카르보닐포스포네이트를 얻었다.
T.L.C.(폴리에닐렌이민 1.4MLiCl, 몰리브데이트 스프레이) : R f 0.43 Single Spot, T.L.C.에 의하여 본 화합물은 <0.%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다.
C7H5Na2O5P×2/3H2O에 대한 분석치, 실험치(계산치) : H2O H2O 4.5(4.6), Na 17.9(17.8)(적전법에 의한 분자량 269(258) NMR(D2O)δ : 7.08-7.54(m, C6H5)
[실시예 14]
실시예 13에 기술된 내용과 유사한 방법으로 다음 화합물을 제조하고 분석하였다.
a) 디소듐 P-톨릴옥시카르보닐포스포네이트
디데틸 P-톨릴옥시카르보닐포스포네이트로부터 수율 87% T.L.C.(IM LiCl) R f 0.65, Single Spot, T.L.C.에 의해서 본 화합물은 <0.5%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다.
C8H7Na2O5P×1/3H2O에 대한 분석치(진공중에서 건조한 후) 실제량(계산량) : H2O 2.40(2.26), C 35.95(36.10), H 3.09(2.65), P 11.44(11.64), NMR(D2O)δ : 2.35(CH3), 7.0-7.4(C6H4) IR(KBr)cm-1: 1720(CO), 1210, 1170, 1150 및 980
b) 디소듐 P-메톡시페녹시카르보닐포스포네이트
디에틸 P-메톡시 페녹시카르보닐포스포네이트로부터 수율 85% T.L.C.(IM LiCl) R f 0.45, Single Spot, T.L.C.에 의하여 본 화합물은 <0.5%의 트리소듐 옥시카르보닐 포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다.
C8H7O6Na2P×H2O에 대한 분석치, 실험치(계산치) : C 32.92(32.67), H 2.67(3.08), P 10.44(10.53) NMR(D2O)δ : 3.80(S,CH3O), 6.9-7.3(C6H4)
c) 디소듐 P-클로로페녹시카르보닐포스포네이트
5.8g(20m몰)의 디에틸 4-클로로페녹시카르보닐포스포네이트 및 12.5g(80m몰)의 브로모트리메틸실탄으로부터 5.0g(89%)의 디소듐 4-클로로페녹시카트보닐포스포네이트를 얻었다.
T.L.C. R f = 0.40 명백하게 본 화합물은 박층크로마토그타피(IM LicL, 3시간)를 행하는 동안 분해하여 Single Spot의 tailing을 발견할 수 있다. T.L.C.에 의하여 본 화합물은 1-2%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다.
기타 합성으로 데시케이타중에서 건조후 4,4g(78%)의 수량을 얻었다. T.L.C. R f 0.37 T.L.C.에 의해서 본 화합물은 <1%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다. 본 화합물의 TAILING은 보다 낮은 검출한계를 나타내고 불명료하였다. C7H4ClNa2O5P에 대한 분석치 실험치(계산치) : C 29.15(29.97), H 1.73(1.44), P 11.13(11.04) NMR(D2O)δ : 7.1-7.6(C6H4).
d) 디소듐 3,4-디클로로페녹 시카르보닐포스포네이트
5.0g(17m몰)의 디메틸 3,4-디클로로페녹시카르보닐포스포네이트로부터 T.L.C.에 의해서 조생성물(4.8g)을 <1%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트 및 약 5%의 무기포스페이트(PO4 3-)를 함유한 것으로 산정되었다. 본 조생성물은 첫번째 생물학적 실험용으로 사용되었다. 조생성물(2.8g)을 6.5㎖의 증류수에 용해하여 정제하고 13㎖의 메탄올을 서서히 가하였다. 침전을 여과하여 제거하고 약 150㎖의 에탄올을 용액에 가하여 새로운 침전을 얻었다. 이 침전을 모으고 1회 더 침전조작을 행하여 정제된 디소듐 3,4-디클로로페녹시카르보닐포스포네이트를 얻었다.
T.L.C. R f =0.33 Single Spot 분명히 본생성물은 박층크로마토그라피(IM LiCl, 3시간)를 행하는 도중 서서히 분해하여 대단히 약한 tailing을 갖는 Single Spot가 발견되었다. T.L.C.에 의하여 본 화합물은 <1%의 트리소듐 옥시카르보닐포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다.
C7H3Cl2Na2O5P×1/2 H2O(진공중에서 건조 후)에 대한 분석, 실험치(계산치) : H2O(2.78) C 25.83(25.(5), H 1.18(0.83), P 9.40(9.56) NMR(D2O)δ : 7.3-7.7(C6H3) IR(KBr)cm-1: 1710(CO), 1150 및 990 PO4 3-)
e) 디소듐 P-(에톡 시카르보닐) 페녹시카르보닐포스포네이트
6.6g(20m몰)의 디에틸 P-(에톡 시카르보닐) 페녹시카르보닐 포스포네이트로부터 조생성물(5.4g)이 물로서 침전시켜 정제되었다. 5.1g을 10㎖의 물로서 용해하고 여과하였다. 20㎖의 에탄올을 가하고 침전을 여과하였다. 다른 에탄올 200㎖를 여액에 가하고 새로운 침전을 모았다. 이것을 에탄올과 에테르로서 세척하고 진공 중에서 건조하였다. 수량 1.4g(22%), T.L.C.(IM LiCl) R f 0.47, T.L.C.에 의하여 본화합물은 <0.4%의 트리소듐 옥시카르보닐 포스포네이트를 함유한 것으로 산정되었다. - NMR(D2O)δ : 1.37(t, J7Hz, CH3) 4.35(q,J,7Hz, CH2), 7.35 및 8.02(이중항, J 9Hz) 같은 산의 각종 디 및 모노에스테르의 합성을 위해서 출발 물질로서 사용된 하이드록시카르보닐포스폰산의 트리에스테르는 전술한 A-J 및 S 항중에 기술된 바와 같은 공지 방법으로 제조될 수 있다. 진술한 실시예 1과 2에 추가해서 그러한 합성의 더 많은 실시예를 다음에 기술한다.
[실시예 15]
실시예 1과 2에 기술된 내용과 유사한 방법으로 다음 화합물이 포스파이트 트리에스테르 및 클로로포르메이트 에스테르를 20-140℃의 온도에서 1-15시간 가열하므로서 제조되었다.
a) 에틸 P-데톡 시페닐 페녹 시카르보닐포스포네이트
24.4g(0.10몰)의 디에틸 P-메톡 시페닐포스파이트 및 31.2g(0.20몰)의 페닐 클를를포르메이트(130℃ 2시간)로부터 n D 251.5378 NMR(CDCl3)δ : 1.42(t,J,7Hz, CH3-C), 3.80(S,CH3O)4.50(오중항, J,7Hz,CH2) 6.76-7.70(9H), IR(neat)cm-1: 1740, 1590, 1500, 1180, 980 및 920
b) 에틸 P-클로로페닐 페녹 시카르보닐포스포네이트
24.9g(0.10몰)의 디에틸 P-클로로페닐포스파이트 및 31.3g(0.20몰)의 페닐클로로포르 메이트(110℃ 약 15시간)로 부터 NMR(CDCl3)δ : 1.47(t,J,7Hz, CH3-C) 4.50(오중항, J,7Hz,CH2), 7.0-7.7(방향족)
c) 메틸 2,6-디메틸페닐 메톡시카르보닐포스포네이트
20.0g(83m몰)의 디에틸 2,6-디메틸페닐포스파이트 및 10.0㎖(127m몰)의 메틸클로로포르메이트 (100℃ 4시간)로 부터 수량 22,2g(99%). g.l.c에 의해서 (3% DV 17 컬럼, 120-280℃) 다만 한개의 peak만이 보이었다.
NMR(CDCl3)δ : 1.35(t,J,7Hz, CH3-C), 2.37(S, CH3-Ar) 3.92(S, CO2CH3) 4.40(오중항, J,7Hz,CH2) 7.03(S,C6H3) 분석용 시공품을 진공 중에서 증류하였다. 비등점 0.04 125-8℃ n D 251.4914
d) 에틸, 5-인다닐 메톡 시카르보닐포스포네이트
20.0g(78m몰)의 디에틸 5-인다닐포스파이트 및 10.0㎖(127m몰)의 메틸클로로포르메이트(100℃ 4시간)로 부터 수량 22g(99%. g.l.c.(3% OV 17칼럼 120-280℃)에 의하여 순도는 약 85%인 것으로 산정되었다. NMR(CDCl3)δ : 1.40(t,J,7Hz,CH3-C), 1.85-2.35(다중항, CH2), 2.80-3.05(CH2-C-CH2), 3.81(S,CO2CH3) 4.42(오중항, J,7Hx,CH2O), 6.9-7.3(C6H3)
e) 메틸 P-아세틸페닐 P-니트로페녹 시카르보닐포스포네이트
3.78g(11m몰)의 디에틸 P-아세틸페닐포스파이트 및 3.34g(17m몰)의 P-니트로페닐클로로포르메이트(n-헥산으로부터 새로 재결정한 것)로 부터 (실온, 4시간) NMR(CDCl3)δ : 2.63(S,CH3CO), 4.20(d,J,12 Hz,CH3O) 7.5-7.6 및 8.0-8.5(C6H4+C6H4)
[실시예 16] 디에틸 4-메톡시페녹시카르보닐포스페이트
18.6g(0.12몰)의 트리에틸포스파이트를 환류콘덴서가 달린 후 라스크중에서 125-130℃로 가열하였다. 18.6g(0.10몰)의 4-메톡시페닐 클로로메이트(M.J. Zabik 및 R.D. Schuetz J. Org.Chem. 32(1967) 300에 따라서 제조된(를 적가하였다. 본 반응 후라스크를 추가로 약 120℃에서 11/2시간 가열한 다음 하루밤 실온에서 방치하였다. 생성물을 증류하니 25.8g(89%)의 디에틸 4-메톡시 페녹시카르보닐 포스포네이트를 얻었다. 비등점 0.03 174-8℃ n D 211.4940 C12H17O6P에 대한 분석치 실험치(계산치) : C 47.79(50.00) H 6.01(5.95) P 10.54(10.75) NMR(CDCl3)δ : 1.42(t,CH3), 3.78(S,OCH3), 4.13-4.63(CH2) 6.77-7.33(방향족)
IR(neat)cm-1: 1740(CO), 1275, 1255, 1190, 1034
[실시예 17]
실시예 16에 기술된 내용과 유사한 방법으로 다음 화합물이 포스파이트 트리에스테르 및 클로로포르메이트 에스테르를 80-130℃에서 1-10시간 가열하여 제조되었다.
a) 디메틸페녹시 카르보닐포스포네이트
10.0㎖(8.5m몰)의 트리메틸포스파이트 및 10.0g(64m몰)의 페닐클로로포르메이트로부터 (100℃ 2시간) 수량 1.01g(75%) 비등점 0.5 125-7℃, n D 251.4907
NMR(CDCl3)δ : 3.90 4.09(CH3) 7.10-7.60(C6H5)
b) 디메틸-P-톨릴옥시카르보닐포스포네이트
10.3g(85m몰)의 트리메틸포스파이트 및 10.3g(60m몰)의 P-톨릴클로로포르메이트(M.J.Zabik 및 R.D.Scheutz J.Org. Chem. 32(1967) 300에 따라서 제조된)로 부터(100℃ 2시간) 수율 93%, 비등점 0.2 131℃, n D 201.4972 C10H13O5P에 대한 분석치 실험치(계산치) : C 49.37(49.18) H 5.36(5.36) P 11.71(12.69)
NMR(CDCl3)δ : 2.40(CH3) 3.92 및 4.12(CH3O), 6.97-7.37) 방향족 양자
두번째 증류로서 약 80%의 수율을 얻었다.
새분석치 : C 49.13(49.18) H 5.41(5.36) P 12.71(12.69)
c) 디에틸 4-클로로페녹시카르보닐포스포네이트
20g(0.12몰)의 트리에틸포스파이트 및 19.1g(0.10몰)의 4-클로로페닐 클로로포르메이트(M.J.Zabik 및 R.D.Scheutz J.Org. Chem. 32(1967) 300에 따라서 제조된)로 부터(125℃ 2시간) 수량 26.3g(90%), 비등점 0.01 153-6℃, n D 211.4980
C11H14ClO5P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : C 44.85(45.14) H 4.83(4.82) P 10.54(10.59)
NMR(CDCl3)δ : 1.45(t, CH3), 4.17-4.63(CH2), 7.03-7.48(C6H4)
d) 디메틸 3,4-디클로로 페녹시카르보닐포스포네이트
10.3g(85m몰)의 트리메틸포스파이트 및 13.5g(60m몰)의 3,4-디클로로페닐클로로포르메이트로부터 (100℃ 2시간) 수량 11.4g(64%), 비등점 0.04 164℃ n D 201.5271 무 색결정으로 고화한다. 융점 58-9℃
C9H9Cl2O5P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : C 36.06(36.14) H 3.31(3.03) Cl 23.58(23.71) P 1050(10.36)
NMR(CDCl3)δ : 3.93 및 4.07(CH3O), 7.0-7.6(C6H3) IR(KBr)cm-1: 1740(CO), 1265, 1200, 1165, 1055, 1020
e) 디에틸-4-(에톡 시카르보닐) 페녹 시카르보닐포스포네이트
21.6g(0.13몰)의 트리메틸포스파이트 및 22.8g(0.10몰)의 4-에톡시카르보닐 페닐클로로포르메이트로부터 (120℃, 2시간) 수량 26.0g(87%), 비등점 0.01 190-2℃ n D 251.4890. C14H19O7P에 대한 분석치, 실험치(계산치) : C 50.77(50.91) H 6.20(5.80) P 9.53(9.38)
f) 디페닐 에톡시카르보닐포스포네이트
〔A Takamizawa 및 Y. Sato, Chem. Pharm. Bull. 12(1964) 398에 따라서〕 수율 97% 비등점 0.03 135-5℃ n D 251.5314
할로포르메이트의 합성을 위해서 사용된 방법의 실시예
[실시예 18] 3,4-디클로로페닐클로로 포르메이트
135㎖의 건조 톨루엔 중의 40.75g(0.25몰)의 3,4-디클로로페놀을 주의깊게 톨루엔중의 20% 포스겐용액 240㎖(0.46몰)에다 가하였다. 반응 후라스크는 교반기, 건조어음 냉각기 및 적하여두 등으로 장치하였다. 그리고 반응온도는 20-25℃로 하였다. 31.5g(0.26몰)의 N,N-디메틸아닐린을 45분 이상 가하고 후라스크를 교반하지 않고 두 시간 방치하였다. 침전을 여과하여 제거하고 2×25㎖의 톨루엔으로 세척하였다. 합쳐진 톨루엔 용액을 어름으로 냉각하고 속히 50㎖의 물 100㎖의 0.1NHCl 및 100㎖의 물로서 세척하였다. 본 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 로타리 증발기상에서 증발하였다. 잔사를 Vigreux 컬럼상의 진공중에서 증류하니 46.4g(82%)의 3,4-디클로로페닐 클로로포르메이트를 얻었다.
비등점 20-134℃ 생성물은 담청색인 침상 결정이 된다. 융점 51-53℃
[실시예 19] 4-에톡시카르보닐페닐클로로포르메이트
49.9g(0.3몰)의 4-하이드록시벤조익아시드 에틸 에스테르, 40㎖(0.3몰)의 N,N-디메틸아닐린 및 톨루엔 중의 20% 포스겐용액 0.4몰로부터 54.4g(79%)의 4-에톡시카르보닐페닐 클로로포르메이트를 얻었다. 비등점 146-146.5℃, n D 251.5140
IR(neat)cm-1: 1720 1790(CO)
하이드록시카르보닐포스폰산의 트리에스테르의 제조에 있어 출발물질로서 사용된 아린산의 트리에스테르의 합성에 대한 더욱 많은 실시예가 상기에 기술되었다.
[실시예 20] 디에틸 P-메톡시페닐 포스파이트
디에틸페닐 포스파이트의 제조를 위해서 W.G. Bentrude, E.R. Hansen, W.A. Bentrude, E.R. Hansen, W.A. Khan, T.B. Min 및 P.E. Rogers J. Amer, Chem. Soc. 95 2292 (1973)에 기술된 방법으로 합성이 실시되었다.
500㎖의 무수에테르중의 50.0g(0.364몰)의 포스포러스트리클로라이드의 용액을 아르곤 기권(氣圈)하에 교반(기계적으로)하였다.
37.1g의 트리에틸아민을 가하는 동안 온도를 -20~-15℃로 유지하고 200㎖의 건조 에테르중의 P-메톡시페놀 45.19g(0.364몰)을 2.5시간 이상 서서히 가하였다.
첨가가 끝났을 때 73.8g(0.728몰)의 트리에틸아민을 더 가하였다. 그리고 50㎖의 건조 에테르중의 33.5g(0.728몰)의 무수에탄올을 서서히 가하였다. (1.5시간), 혼합물을 실내온도에서 하루밤 교반하였다. 본 혼합물을 가온하고 1시간 환류하였다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거하고 건조 에테르로서 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류된 유분을 증류하니 48.6g의 디에틸 P-메톡 시페닐포스파이트를 얻었다.
비등점 110(1.2mm)~102(0.6mm). 0.2mm 비등점 92-96℃에서 다른 4.20g을 얻었다. n D 201.4993. C11H17O4P에 대한 분석치 실험치(계산치) : C54.14(54.10), H7.07(7.02), P12.74(12.68) NMR(CDCl3)δ : 1.26(t,J,7Hz, CH3), 3.70(S,CH3O) 4.00(오중항, J,7HZ, CH2), 6.7-7.1(m, C6H4), IR(neat)cm-1: 2980, 1510, 1220, 1030, 920
[실시예 21]
실시예 20에서 기술된 방법과 유사하게 다음 포스파이트를 제조하였다.
a) 디에틸 P-클로로페닐포스파이트
수율 43%, 비등점 1.5 102-104℃ n D 251.5047 NMR(CDCl3)δ : 1.17(t,J,7Hz, CH3), 4.00(오중항, J,7Hz, CH2), 6.9-7.3(C6H4)
IR(neat)cm-1: 2980, 1590, 1490, 1390, 1030, 920
b) 디에틸 2,6-디메틸페닐포스파이트
수율 29%, 비등점 0.01 84-5℃ n D 251.4951 NMR(CDCl3)δ : 1.30(t,J,7Hz, CH3-C), 2.33(S,CH3-Ar) 4.03(오중항, J,7HZ, CH2O), 7.00(S, C6H3)
c) 디에틸-5-인다닐 포스파이트
수율 29%, 비등점 0.01 140℃ n D 251.5102
NMR(CDCl3)δ : 1.30(t,J,7Hz, CH3), 1.95-2.30(CH2), 2.97-3.03(CH2-C-CH2) 4.03(오중항, J,7HZ, CH2O), 6.7-7.3(C6H3)
d) 디메틸 P-아세틸페닐포스파이트
수율 20%, 비등점 0.03 128-130℃ n D 251.5308 C10H13O4P에 대한 분석치 실험치(계산치) : C 52.36(52.64), H 5.74(5.74), P 13.33(13.37)
NMR(CDCl3)δ : 2.58(S,CH3CO) 3.68(d,J,11HZ, CH3O), 7.14 및 7.97(d,J,9Hz)
약학적 조성물
다음 실시예는 본 발명의 약학적 조성물의 제법을 나타낸 것이다. 염을 형성할 수 있는 활성물질은 나트륨 염의 형으로 바람직하게 사용할 수 있다.
[실시예 22] 흡입을 위한 에어로솔
활성물질 1.00g 미그리올(Miglyol
Figure kpo00058
) 0.20g
후리겐 (Frigen
Figure kpo00059
) 11/12/113/114 가하여 100.0g
[실시예 23] 정 제
매정당함량 : 활성물질 20.0mg
마이즈(Maize) 전 분 25.0mg
유 당 190.0mg 젤 라 틴 1.5mg
탈 크 12.0mg 스테아린산마그네슘 1.5mg
―――――
250.0mg
[실시예 24] 좌 제
매좌제의 함량
활성물질 20.0mg 아스코르빌팔미데이트 1.0mg
좌제기제(Im Hausen H 또는 Witespal
Figure kpo00060
H) 가하여 2000.0mg
[실시예 25] 시럽
활성물질(그의 나트륨염으로) 0.200g 액체글루코오스 30.0g
자당 50.0g 아스코르빈산 0.01g
소듐 피로설파이트 0.01g 디소듐 에데테이트 0.01g
귤 에센스 0.025g 입증된 허용색소 0.015g
정제수 가하여 100.0g
[실시예 26] 주사액
활성물질(그의 나트륨염으로서) 0.500mg 소듐피로설파이트 0.500mg
디소듐 에데테이트 0.100mg 염화나트륨 8.500mg
주사용 증류수 가하여 1.00㎖
[실시예 27] 흡입액
활성물질 5.00g 소듐피로설파이트 0.10g
디소듐에데테이트 0.10g 염화나트륨 0.85g
정제수 가하여 100.0㎖
[실시예 28] 설하정
활성물질 5.0mg 유 당 85.0mg
탈 크 5.0mg 한 천 5.0mg
―――――
100.0mg
[실시예 29] 점적제
활성물질 2.00g 액체 포도당 50.00g
아스코르빈산 1.00g 무수알코올 10.00g
소듐피로설파이트 0.10g 정제수 가하여 100㎖
디소듐 에데테이트 0.10g
[실시예 30] 시럽
활성물질(그의 나트륨염으로서) 0.200g 다소듐 에데테이트 0.01g
액체포도당 30.0g 용해촉진제와 함께 귤 에쎈스 0.25g
자 당 50.0g 염산을가하여pH6.0-8.0으로 조절 0.1g
아스코트빈산 100.0g 정제수 가하여 100.0
[실시예 31] 주사액
활성물질 0.500mg 염산을 가하여 pH6.5-8.0으로 조절
디소듐에데테이트 0.100mg 주사용 증류수 가하여 1.00㎖
완충을 위한 염화나트륨 적량
[실시예 32] 흡입을 위한 액제
활성물질(그의 나트륨 염으로서) 5.00g 염산을 가하여 pH6.0-8.0으로 조절
디소듐 에데테이트 0.10g 정제수 가하여 100.0㎖
염화나트륨 0.85g
[실시예 33] 점적제
활성물질(그의 나트륨 염으로서) 2.00g 에탄올 95% 10.00g
구연산 1.00g 수산화나트륨 및 염산을 가하여
디소듐 에데테이트 0.10g pH6.2-6.8로 조절
액체포도당 50.00g 정제수 가하여 100.0㎖
[실시예 34] 외용 액제
활성물질(그의 나트륨염으로서) 2.00g 염산을 가하여 pH 5.0-8.5로 조절
이소프로파놀 3.80g 정제수 가하여 100.0g
글리세롤 13.6g 활성물질을 0.2,0.5 및 1.0함유한 제제
[실시예 35] 젤리
활성물질(그의 나트륨 염으로서) 4.0g 수산화나트륨 및 염산을 가하여
메토셀(Methocel
Figure kpo00061
) 4.0g pH 6.8-8.5 조절
메틸파라 옥시벤조에이트 0.12g 증류수 가하여 100.0㎖
프로필 파라옥시벤조에이트 0.05g
[실시예 36] 연고 1
활성물질(그의 나트륨염으로서) 2.5g 글리세롤 12.0g
세틸트리메틸암모늄 브로마이드 0.6g 염산을 가하여 pH 6.0-8.5로 조절
스테아릴 알코올 2.25g 증류수 가하여 100.0g
세타놀 6.75g 활성물질 0.2,0.5,1.0 및 2.0을
액체파라핀 17.0g 함유한 제제를 역시 제조하였다.
[실시예 37] 연고
활성물질(그의 나트륨염으로서) 2.5g 폴리에틸렌글리콜 4000 15.0g
폴리에틸렌글리콜 1500 50.0g 프로필렌글리콜 가하여 100.0g
[실시예 38] 연고
활성물질(그의 나트륨염으로서) 3.0g
소르비탄 모노레이트 5.0g
피트롤라툼 가하여 100.0g
[실시예 39] 위액 내성 정제
실시예 4에 따른 정제를 다음 조성을 갖는 장용픽 용액으로 코오팅 한다.
셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 120.0g
프로필렌 글리콜 30.0g
소르비탄 모노레이트 10.0g
에탄올 95% 450.0㎖
아세톤을 적량가하여 1000.0㎖
코오딩은 통상적인 코오팅팬중에 주입하는 방법 또는 팬 스프레이 정제 코오터중에 정제를 분무하는 방법으로 실시된다.
[실시예 40] 안약 액제
활성물질(나트륨 염으로서) 0.1g
디소듐 에데테이트 0.10g
완충을 위한 염화 나트륨 적량
염산을 가하여 pH 6.5-8.0으로 조절
메토셀(Methocel
Figure kpo00062
) 65 HG 4,000 0.65
멸균 증류수 가하여 100㎖
[실시예 41] 안약 액제
활성물질(나트륨 염으로서) 0.1g
디소듐 에데테이트 0.10g
완충을 위한 염화나트륨 적량
염산을 가하여 pH 6.5-8.0으로 조절
메토셀(Methocel
Figure kpo00063
) 65HG 4,000 0.65
멸균 증류수 가하여 100㎖
[실시예 42] 안연고
활성물질(그의 나트륨 염으로서) 5g
파라핀유 19g
피트롤라툼 76g
[실시예 43] 크림
활성물질 3.0g 메틸-P-하이드록시
아르라톤(Arlaton
Figure kpo00064
) 4.0g 벤조에이트 0.06g
세라놀 2.0g 프로필-P-하이드록시
스테아린산 2.0g 벤조에이트 0.03g
파라핀유 2.0g 수산화나트륨 0.002g
프로필렌글콜리 2.0g 염산 2M을 가하여 pH8.0(수상)으로 조절
글리세롤 1.5g 증류수 가하여 100g
[실시예 44] 젤리
활성물질 3.0g 벤조에이트
메토셀(Methocel
Figure kpo00065
) 2.45g 프로필-P-하이드록시 벤조에이트0.03g
글리세롤 10.0g 수산화나트륨 0.002g
트윈(Tween
Figure kpo00066
) 0.10g 염산 2M을 가하여 pH8.0으로 조절
메틸-P-하이드록시 벤조에이트 0.06g 증류수 가하여 100g
생물학적 시험
I. 세포 배양에서의 바이루스 증식억제
A. 포진 단체형 반점의 억제
포진 단체형 I에 대한 반점 감소 정량은 Ejegeitoet al. Gen. Viral 2(1968) 357에 의해서 기술된 바와 같이
GMK(Green Monkey Kidney) 세포상에서 실시되었다. 5cm 페트리디슈상의 단층이 사용됐으며 바이루스 흡수후에 시험용 화합물을 매질중에 가하였다. 결과는 하기와 같다.
GMK 단층상의 포진 단체형 I 반점의 억제
Figure kpo00067
Figure kpo00068
인풀루엔자(WSN Wilson Smith 향신경성 바이루스형 A.) 반점의 억제
인풀루엔자의 반점 정량 방법은 Bentley et al. 이 저술한 Archiv fur dieGesamte Virusforschung 33(1971) 234 중에 기술되었다. 5cm 플라스틱페트리 디슈상의 MDCK(Madin Darby Canine Kidney) 세포의 단일층을 인풀루엔자 바이루스(WSN)의 반점 형성 단위로서 100단위 접종하였다. 바이루스 흡수후 시험화합물의 상이한 농도를 함유하고 있는 5㎖의 한천 오버레이(Overlay)를 가하고 플레이트를 34℃에서 4일간 배양하였다. 이때에 형성된 반점을 세어보았다. 결과는 하기와 같다.
GMK 단일층상의 인플루엔자(WSN-Wilson Smith 향신경성 A형)의 억제
Figure kpo00069
II. Guinea Pigs 상의 피부포진의 억제
피부포진 단체형 I 감염증에 대한 효과는 Hubler et al. 이 저술한 Invest Dermatol 69(1974) 92중에 기술된 Guinea Pig Model 중에서 측정되었다. 본 화합물은 45%(V/V) 이소프로파놀, 10%(V/V) 글리세롤 및 45% 물(V/V)에 용해한 본 화합물의 2% 용액 30㎕를 감염된지 4시간후 부터 1일 2회씩 4일간 국소적으로 투여시험하였다. 감염된 부분 중, 치료한 부분과 치료하지 않은 부분(단지 이소프로파놀-글리세롤-물)의 외관을 매일 0-3의 스케일로서 측정하였다. 총 효과는 5일간의 측정으로부터 판단된다.
Figure kpo00070
Ⅲ. 안정성시험
산에 대한 안정성 시험은 시험관중에서 0.1 NHCL 1㎖이다. 각 화합물 5mg을 용해시키므로서 실시되었다. 참조로 사용하기 위해서 각 용액 0.2㎖을 별도로 취하였다. 즉시 NaHCO3의 10% 수용액 0.2㎖로서 처리하고 동결시켰다. 각 용액의 나머지 0.8㎖을 37℃에서 2시간 배양하였다. 배양후 NaHCO3의 10% 수용액 0.8㎖을 각 용액에 가하고 본 용액을 동결시켰다. 배양된 화합물 및 참조화합물을 동결 건조시키고 각각 증류수 0.2㎖ 및 1.0㎖ 중에 재차 용해시켰다. 각 페조용액 및 배양액을 실리카겔(Merck PF25420×20cm) 및 폴리에틸이민(Macherey-Nagel PEI, 20×20cm) 박층판에 부하하였다. 참조용액 20㎕(100μ화합물 및 배양액 25㎕(100μ화합물)의 전량을 적용하였다. 각 플레이트에 역시 참조로서 아린산용액(H2HPO3) (5 및 20㎍)과 트리소듐 포스포노포르메이트(5 및 20㎍)의 용액을 가하였다. (낮은 pH에서의 포스포노름산의 분해는 아린산을 생성한다.)
실리카겔 플레이트를 두개 준비하고 메탄올 10% 암모니아액 트리클로로아세틱아시드-물(50-15-5-3V/V)로서 구성된 용액으로 용리하였다. 그리고 폴리에틸렌이민 플레이트를 1M리튬 플로라이드 용액으로 용리하였다. 용리후 플레이트를 건조하였다. 두개의 실리카겔플레이트중 하나를 4%(NH4)2MoO4용액으로 분무하고 폴리에틸렌이민 플레이트를 60% HClO4-0.1N HCl 용액 -4%(NH4)2MoO4-H2O(5-10-25-60,V/V)로서 구성된 용액으로 분무하였다. 실리카겔 플레이트를 80-90℃에서 간단히 건조시키고 10% HCl 용액중의 1% SnCl2로서 분무하였다. 아틴산 및 포스폰산 그룹은 실리카겔 플레이트(시스틈 I) 상에서 푸른 반점으로 나타났고, 폴리에틸렌 이민 플레이트(시스틈 II) 상에서는 백색반점을 나타냈다. 나머지 두개의 실리카겔플레이트는 포스포노포름산의 디-및 트리에스테르의 검출을 위해서 요오드증기에 노출시켰다.
Figure kpo00071
각 배양액중의 아린산 및 포스포노포름산의 형성은 산정되었고 그 결과는 하기와 같다. 비배양 참조 화합물에 대한 표시는 괄호 안에 표시되어 있다.
Figure kpo00072
N.D. = 검출안됨(5μg보다 훨씬 적음)
Ⅳ. 동물 대사 전환
본 발명의 화합물의 대사 전환은 NMRI 19-20g 수컷의 쥐에 대하여 실시했다. 시험화합물(10μmol)을 0.5㎖ 생리식염수에 용해시키고 복강내에 주사하였다. 한개의 우리안에 있는 두 마리의 쥐(대산 전환 시험을 위한 것)를 각 화합물을 위해서 사용되었다. 두 마리의 쥐로부터 주사후 1일, 2일 및 3일만에 얻은 요(尿)를 모았다. 요(尿)를 트리스-HCl 완충액(pH 7.9)로서 희석하여 1㎖의 일정량으로 조정하였다. 본 용량의 희석액을 1 : 500, 1 : 5000 및 1 : 50000의 비가 되도록 같은 완충액으로 희석하고 유리세포 인플루엔자폴리메라제에 대한 포스포노포름 산의 활성도를 측정하였다. Mn+2를 함유한 분석 혼합물과 분석조건은 Bishop, Obijeski 및 Simpson이(J. Virol, 8-66(1971) 중에 기술하였다. 희석된 요소중 포스포노 포름산은 본 분 석에 있어 0.5μM에서 50% 억제를 나타냈다. 그리하여 본 발명의 화합물로 부터 요중 형성된 포스포노 포름실 활성도의 양을 산정하기 위한 표준으로 사용되었다.
Figure kpo00073
예비적 급성독성 시험이 쥐에 대해 실시되었다.
체중 20-21g의 NMRI 종인 수컷의 두 마리에게 62.5-500mg/kg iP의 용량으로 시험 화합물을 투여하였다. 본 화합물은 0.9%NaCl 용액으로 용해하여 투여하였다. 주사후 24시간만에 사망한 동물의 수는 다음과 같았다.
Figure kpo00074
시험 결과에 대한 검토
시험 I에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 포진 바이루스 및 세포 중 인플루엔자 바이루스증식에 대하여 활성이다. 시험 II에서 볼 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 역시 기니아픽(GuineaPig)에서의 피부 포진에 대해 활성이다. 안정성시험에 따르면, 본 발명의 화합물의 위액중의 안정성을 위한 표본인 0.1M HCl 용액중의 트리소듐 포스포노포르메이트보다 더욱 안정하다. 따라서 본 발명의 화합물은 포스포노포름산 및 생리학적으로 허용될 수 있는 그의 염 보다도 경구투여에 더욱 적합하다. 동물 대사 시험 Ⅳ에 의하여 본 발명의 화합물이 인플루엔자 폴리메라제에 대한 포스포노포름산의 활성도로서 측정된 포스포노포름산으로 대사된다는 사실을 알 수 있다.
본 시험 Ⅳ는 역, 본 발명에 따른 화합물의 트리소듐 포스포노포르메이트보다 더 오랜 기간 쥐의 요중에 활 성인 대사 산물을 줄 수 있다는 것을 보여주고 있다. 이와 같이 본 발명의 화합물은 포스포노포름산 및 그의 생리학적으로 허용될 수 있는 염과 비교하여 볼 때 더 오랜 활성을 갖는다.
급성 독성 시험을 본 발명의 화합물이 낮은 급성 독성, 즉 높은 LD50치를 갖는다는 것을 보여주고 있다. 결론적으로 본 발명의 화합물은 포진 및 인플루엔자 바이러스에 대한 항 바이러스 효과와 낮은 독성을 갖는다. 더구나 본 발명의 화합물은 포스포노포름산 또는 바이러스성 기능과 바이러스 증식에 대항하는 강력한 작용을 갖는 그의 이온화된 형으로 생물학적 전환을 할 수 있다.

Claims (1)

  1. 일반식(II)를 가수분해시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 방향족 포스포노포름산 모노에스테르 및 생리학상으로 허용될 수 있는 그의 염 및 그의 광학적 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00075
    상기식에서
    Figure kpo00076
    R2는 상기식(Ⅲ)의 페닐그룹을 구성하고 있는 그룹으로부터 선택된 것이며, R4및 R5는 같거나 상이하고 각각은 수소, 할로겐, 탄소원자수 1,2 또는 3개를 갖는 알킬, 탄소원자수 1,2 또는 3개를 갖는 알콜시, 탄소원자수 2-7개를 갖는 알콕시 카르보닐 및 탄소원자수 2-7개를 갖는 알킬카르보닐그룹으로부터 선택된 것이고 또는 R4및 R5는 탄소원자수 3 또는 4개를 갖는 포화알킬렌직쇄를 형성하여 페닐환에 있어 2,3- 또는 3,4- 위인 인접 위에 결합되며,
    M는 NH4+또는 Li+, Na+또는 K+와 같은 양이온이고, R12및 R13은 가수분해 가능한 포스페이트 에스테르그룹이고 같거나 또는 상이하다.
KR7803896A 1977-12-22 1978-12-22 방향족 포스포노 포름산 모노에스테르의 제조방법 KR840002463B1 (ko)

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