NO155842B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutiske aktive 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamider. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutiske aktive 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamider. Download PDFInfo
- Publication number
- NO155842B NO155842B NO831012A NO831012A NO155842B NO 155842 B NO155842 B NO 155842B NO 831012 A NO831012 A NO 831012A NO 831012 A NO831012 A NO 831012A NO 155842 B NO155842 B NO 155842B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carboxamide
- ribofuranosylselenazole
- compound
- selenazole
- tri
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- CKMBACZHCFMPLQ-DBRKOABJSA-N 2-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3-selenazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C[se]C([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 CKMBACZHCFMPLQ-DBRKOABJSA-N 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 claims 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 27
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 isobutyryl Chemical group 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N selane Chemical compound [SeH2] SPVXKVOXSXTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000058 selane Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O octylazanium Chemical compound CCCCCCCC[NH3+] IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003253 viricidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002544 virustatic Substances 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av 2-(3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-forbindelser med farmakologisk aktivitet, særlig antitumoraktivitet og antiviral aktivitet.
Bekjempelse av maligne tumorer i mennesker og dyr er fremdeles et urealiserbart mål. I løpet av de siste dekader har det vært gjort betydelige fremskritt i forståelsen av malignitet, men overvinnelsen av den maligne sykdomstilstand ér ikke blitt realisert.
Konvensjonell terapi av både mennesker og andre verdi-fulle dyrearter angrepet av maligne tumorer innbefatter for tiden kirurgisk utskjæring av tumoren, lokal bestrålingsterapi av derav lidende dyr, og kjemoterapi ved administrasjon av et kjemoterapeutisk middel til dyret. Dødsfall hos et betydelig antall
pasienter angrepet av maligne tumorer tilskrives ikke den primære tumor, men istedet metastase av den primære tumor til sekundære områder hos verten. Hvis en primær tumor påvises lett, kan den vanligvis elimineres ved kirurgi, bestråling eller kjemoterapi eller kombinasjoner av disse. Metastatiske kolonier av disse primære tumorer er imidlertid meget vanskeligere å påvise og å eliminere, og den ikke vellykkede behandling av dem forblir et alvorlig medisinsk problem.
Tumorer klassifiseres vanligvis enten som godartede eller ondartede. Den ondartede tumor kjennetegnes ved sin evne til å angripe både omgivende vev og til å kolonisere fjernereligg-ende områder via metastase. Visse organer er mere utsatt for metastase enn andre. Innbefattet i denne gruppe er lungene, hjernen, leveren, ovariene og de adrenale kjertler. Det har videre vært antatt at både kirurgi og bestråling av en primær tumor i visse tilfeller i virkeligheten fremmer metastase.
I lys av at vanlig cancerterapi ikke er i stand til på vellykket måte å bekjempe den ondartede tumor og dens metastase, foreligger det et behov for ytterligere kjemoterapeutiske midler.
På lignende måte er det for bekjempelse og kontroll med antivirale infeksjoner, for tiden tilgjengelig midler, men få
er klinisk anvendbare, og disse har bare snever aktivitet. På dette område er det derfor et behov for ytterligere kjemotera-
peutiske midler, særlig for midler som har både antiviral og antitumoraktivitet•
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av en gruppe nye kjemiske forbindelser, hvilke forbindelser er 2-3-D-ribo-furanosylselenazol-4-carboxamidforbindelser med formel I
hvor og R2 hver er hydrogen, lavere alkanoyl eller benzoyl, og er hydrogen, lavere alkanoyl, benzoyl eller
og, når R^ er fosfono, fysiologisk godtagbare salter derav.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er de følg-ende: 2-3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid,
2-(2,3,5-tri-0-acetyl-&-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxamid, 2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-5'-fosfat, 2-p-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-5'-fosfat-natriumsalt.
Forbindelsen 2-3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, heretter enkelte ganger betegnet som COM-forbindelse 1, har vært vist å oppvise betraktelig antitumoraktivitet in vivo og betraktelig antiviral aktivitet in vitro. Antitumoregenskapene hos 2-P-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid og dets beslektede estere anvendes ved administrering til varmblodige dyr av en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv bestanddel minst ca. 0,1 vekt%, beregnet på totalvekten av preparatet, av minst én forbindelse med formel I. Ved behandling av viral infeksjon i varmblodige dyr ut-nyttes de antivirale egenskaper av 2-p-D-ribofuranosylselena-xol-4-carboxamid og dets beslektede estere ved administrasjon til et varmblodig dyr av en effektiv mengde av et farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv bestanddel minst ca. 1,0 vekt%, beregnet på totalvekten av preparatet, av minst én forbindelse med formel I.
Som R1 , R2 og R3 av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, er som foretrukne alkanoylgrupper acetyl, propionyl, butyryl og isobutyryl. Foretrukne salter hvor R^ er fosfono, er alkalimetaller og ammonium- eller substituerte ammonium-salter som natrium-, kalium- eller ammoniumsalt.
Fortrinnsvis, når R^ og R2 begge er H, er R^ H, C2~C8~
acyl eller
og når R^ og R2 begge er C^-Cg-acyl, er R^
C^-Cg-acyl.
Farmasøytiske preparater kan formuleres
på en hvilken som helst passende måte, fortrinnsvis med en inert bærer. Fortrinnsvis velges den farmasøytiske bærer for å til-late administrasjon av en passende konsentrasjon av preparatene som en oppløsning eller suspensjon ved injeksjon i et lidende varmblodig dyr. Avhengig av verten som har den ondartede tumor, typen av tumor og tumorbeliggenheten, eller avhengig av den virale infeksjon og typen og område for infeksjon, eftersom forholdene er, kan administrasjon ved injeksjon være intravenøs, intramuskulær, intracerebral, subcutan eller intraperitoneal.
Alternativt kan preparatene formuleres
i en passende farmasøytisk bærer som tillater administrasjon ad annen vei, som oral, ofthalmisk, lokal eller ved stikkpille.
Alkanoylgruppene kan velges fra en gruppe bestående av rett-kjedede eller forgrenetkjedede syrer som, men ikke nødvendig-vis begrenset til, eddiksyre, propionsyre, n-smørsyre, iso-smørsyre, valeriansyre, capronsyre, pelargonsyre, heptansyre, caprylsyre eller palmitinsyre. Med hensyn til fosfatforbin-delsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fosforylesteren være i form av en fri syre eller som en saltform. Godtagbare salter av fosfatgruppen kan velges fra, men er ikke nødvendigvis begrenset til, en gruppe bestående av alkali- og jodalkali-metaller, f.eks. natrium, kalium, calcium, magnesium og lithium; ammonium og substituert ammonium, innbefattende tri-alkylammonium, dialkylammonium og alkylammonium, f.eks. tri-ethylammonium, trimethylammonium, diethylammonium, octyl-ammonium og cetyltrimethylammonium; og cetylpyridinium.
Fremstillingen av ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-forbindelsene med den beskrevne formel I omfatter: a) å underkaste et alkyl-2-(2 , 3, 5-tri-0-acyl-f3-D-ribo-furanosyl)-selenazol-4-carboxylat ammonolyse, b) fosforylering av 2-3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid eller c) acylering av 2-|3-D-ribofuranosylselenazol-4-carbox-amid. Ammonolysereaksjonen for fremstilling av 2-g-D-ribo-furanosylselenazol-4-carboxamid (forbindelse 1), utføres i et passende oppløsningsmiddel sommethanol. Reaksjonsbetingelsene kan varieres som f.eks. ved værelsetemperatur og trykk, og fortrinnsvis . ved værelsetemperatur inntil reaksjonen er fullstendig, f.eks. i ca. 24 timer. Produktet isoleres fra reaksjonsblandingen på en hvilken som helst passende måte som ved kolonnekromatografi. Alkyl- og acylgruppene av utgangsmateri-alet kan varieres sterkt da de fjernes i reaksjonen, og valget av dem er således ikke kritisk. Foretrukne alkylgrupper er C1 ,-Co0-alkylgrupper. Foretrukne acylgrupper er acyl, n-butyryl og benzoyl. Fosforyliseringsreaksjonen for fremstilling av 2-P-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-5<1->fosfåtforbindelsene utføres med den nevnte forbindelse 1 og et fosforyliserings-middel som fosforylklorid, fortrinnsvis koldt, i et passende medium som triethylfosfat eller pyridin og acetonitril. Produktet isoleres fra reaksjonsblandingen på passende måte som ved ionebytterkromåtografi. Acylering utføres ved å omsette forbindelse 1 med acyleringsmidlet som et syreanhydrid eller -klorid, fortrinnsvis i overskudd ved værelsetemperatur inntil reaksjonen var fullstendig.
Oppfinnelsen og den beste måte å utføre denne på er beskrevet i de følgende eksempler.
Eksempel 1
2-3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, forbindelse 1 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-benzoyl-D-allonselenocarboxamid
a) En blanding av 2,3,5-tri-O-benzoyl-p<->D-ribofurano-sylcyanid (10,0 g, 21,2 mmol), 4-dimethylaminopyridin (200 mg)
og flytende hydrogenselenid (kondensert under N2-atmosfære,
20 ml) ble omrørt i et forseglet bombe ved værelsetemperatur i 20 timer. Hydrogenselenid fikk lov til å fordampe. Det mørk-farvede residuum ble oppløst i 200 ml kloroform og vasket efter hverandre med 3 x 50 ml vann, 3 x 50 ml mettet natriumbi-carbonat fulgt av 2 x 50 ml vann. Kloroformdelen ble tørret over magnesiumsulfat og inndampet under vakuum for å få under-tittelproduktet som et skum i nesten kvantitativt utbytte. Sistnevnte produkt av analytisk renhet ble fremskaffet ved kolonnekromatografi (silicagel, 5% ethylacetat i kloroform). Produktet utviklet en fiolett farve når det silicagel-kromatograferte produkt ble sprayet med en fortynnet ethanolisk oppløsning av 2,3-diklornafthokinon og utsatt for ammoniakk. Analyse beregnet for C27H23N07Se: C 58,91; H 4,21; N 2,54; Se 13,98.
Funnet:
C 58,81; H 4,29; N 2,51; Se 13,74.
Omsetning av 2,5-anhydro-3,4,6-tri-0-benzoyl-D-allon-seleno-carboxamid med ethyl-brompyruvat og syntesen av ethyl-2-(2,3,5-tri-O-benzoyl-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxylater
b) En oppløsning av 5,5 g (10 mmol) 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-benzoyl-D-allonselenocarboxamid i 60 ml acetonitril ble
avkjølt i is. 3,0 g ethylbrompyruvat i 20 ml acetonitril ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Isbadet ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble triturert med 100 ml av en mettet natriumbicarbonatoppløs-ning og ekstrahert med 2 x 100 ml ethylether. Den forenede etherdel ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Etheren ble fordampet i vakuum, og residuet (en sirup) ble ført gjennom en 300 g silicagelkolonne pakket i kloroform. Eluering med 5% ethylacetat i kloroform ga undertittelproduktene: nemlig 2,5 g av det hurtig bevegelige ethyl-2-(2,3,5-tri-0-
benzoyl-2-p-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxylat og 1,0 g av det langsomt bevegelige ethyl-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-2-a-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxylat ble isolert efter fordamp-ning under nedsatt trykk som tykke siruper. 3-isomeren, ethyl-2-(2,3,5-tri-0-benzoyl-2-3-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxylat kjennetegnes ved en optisk dreining av 1,07% i methanol, [a]p5 = -34,7°. Analyse beregnet for <C>32<H>27N09Se (648,51): C 59,26; H 4,20; N 2,16.
Funnet: C 59,44; H 4,21; N 1,89.
Forbindelse i
c) 3,2 g (5 mmol) ethyl-2-( 2,3,5-tri-O-benzoyl-Ø-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxylat ble oppløst i 100 ml
methanol, avkjølt og mettet med ammoniakk ved 0°C. Oppløs-ningen ble omrørt i en trykkflaske ved værelsetemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og residuet ble ekstrahert med 3 x 25 ml kloroform. Kloroformdelen ble kastet. Residuet ble adsorbert på 10 g silicagel ved hjelp av methanol og påført på en silicagelkolonne (2,8 x 45 cm) pakket i ethylacetat. Kolonnen ble eluert med oppløsnings-middel E (ethylacetat, n-propanol, H20: 4:1:2 i volumforhold, toppskiktet ga oppløsningsmiddel E), og de homogene fraksjoner (Rf = 0,42, silicagel tic i oppløsningsmiddel E) inneholdende hovedproduktet ble oppsamlet. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og tittelproduktet som et residuum ble krystallisert fra 2-propanol, hvilket ga 900 mg av tittelproduktet, forbindelse 1, (60%), smp. 135-136°C. Residuet ga et annet utbytte på 200 mg med smp. 131-133°C. Analyse beregnet for C9H12N2°5Se: C 35'19' H 3'94* N 9,12; Se 25,71.
Funnet: C 35,43; H 3,97; N 9,03; Se 25,55;
[a]^<5>, 1,07% i methanol, -22,2°.
Akutt toksisitet LD^ = 96,5 mg/kg ved intraperitoneal injeksjon på mus.
Eksempel 2
2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-5'-fosfat,
forbindelse 2
151 mg (8,4 mmol) vann ble tilsatt forsiktig til en opp-løsning (holdt ved 0°C ved omrøring) av 2,0 g (13,2 mmol) fosforylklorid, 1,21 g (14,4 mmol) pyridin og 2,3 g (56,7 mmol) acetonitril. 921 mg (3,0 mmol) 2-0-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid ble tilsatt til en oppløsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved 0°C. Man fikk en klar oppløsning som ble helt i 50 ml isvann, og pH ble innstilt på 2,0 med konsentrert natriumhydroxyd. Oppløsningen ble påført på en kolonne av 30 g aktivert trekull, og kolonnen ble vasket omhyggelig med vann inntil eluatet var saltfritt. Kolonnen ble eluert med en oppløsning av ethanol-vann-konsentrert ammoniumhydroxyd (10:10:1), og fraksjoner på 25 ml hver ble oppsamlet. Frak-sjonene inneholdende tittel-nucleotidproduktet, forbindelse 2,
i ren form (tic, silicagel, acetonitril-O,1 N ammoniumklorid (7:3)) ble oppsamlet og inndampet til tørrhet under vakuum.
Det vannfrie gjenværende produkt, forbindelse 2, ble oppløst
i vann og ført gjennom en kolonne av Dowex"^ 50W-X8 (20-50 mesh, H+<->form, 15 ml). Kolonnen ble vasket med vann, og fraksjonen inneholdende nucleotidet ble oppsamlet. Oppløsningen ble inndampet til lite volum (5 ml) og ført gjennom en kolonne av Dowex*<*> 50W-X8 (20-50 mesh, Na -formen, 15 ml). Kolonnen ble vasket med vann. Fraksjonen inneholdende nucleotidet av natriumsaltet ble lyofilisert. Residuet ble triturert med ethanol, oppsamlet ved filtrering og tørret (P2°5^ for * f^
580 mg (42%) av 2-&-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-5<1->fosfat som mononatrium-trihydrat i krystallinsk form.
Analyse beregnet for <C>gH12N20gPSeNa.3H20:
C 23,33; H 3,90; N 6,05; P 6,69; Se 17,04.
Funnet:
C 23,01; H 3,76; N 5,86; P 7,02; Se 16,32.
Eksempel 3
2-(2,3,5-tri-0-acetyl-3-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxamid, forbindelse 3
En blanding av 1,0 g (3,25 mmol) 2-0-D-ribofuranosyl-selenazol-4-carboxamid, 80 mg N,N-dimethylaminopyridin (kata-lysator) og 15 ml eddiksyreanhydrid ble omrørt ved værelsetemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet i vakuum og samfordampet to ganger med 10 ml vann for å få forbindelse 3 som et hvitt, krystallinsk produkt som ble triturert med vann og oppsamlet ved filtrering. Produktet ble omkrystallisert fra vann inneholdende noen få dråper ethanol, hvorved man fikk hvite nåler: utbytte 1,2 g (85%), smp. 117-119°C. Analyse beregnet for C15H18N20gSe: C 41,58; H 4,19; N 6,47; Se 18,22. Funnet: C 41,80; H 4,30; N 6,58; Se 17,97. Tilsvarende 2',3',5<1->0-acyl-forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles fra forbindelse 1 ved denne metode ved å omsette sistnevnte med det passende syreanhydrid inntil reaksjonen er fullstendig og isolere produktet i ren form.
Som illustrerende eksempler på antitumoranvendelsen av forbindelsene 1 og 2, er gitt eksempel 4-6 nedenfor. I
disse eksempler demonstreres effektiviteten av forbindelsene ved anvendelse av standardforsøk mot en ondartet tumor,
"Lewis lung carcinoma". Forsøkene anvendt i disse illustrerende eksempler ble utført av the Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute. Forsøkene ble overvåket av dette institutt under anvendelse av deres standardprotokoller og metoder. Alle for-søk stemte overens med disse protokoller, og alle forsøk ble bedømt under de kriterier som er definert ved disse protokoller. De følgende representative eksempler illustrerer bekreftet aktivitet av de illustrerte forbindelser ifølge oppfinnelsen mot sammenligningstumorsystemer av National Cancer Institute.
I de følgende eksempler betegner forkortelsen IP intraperitoneal og IV betegner intravenøs. De gjennomsnittlige og mediane overlevelsestider er beregnet i "Instruction 14"
(revidert 6/78) av the Screening Data Summary, Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute. Innholdet av denne "Screening Data Summary" innbefattende passende revisjoner er innbefattet her ved hen-visning.
I de illustrerte eksempler nedenfor ble mediet anvendt som bærer for drogen injisert (minus eventuell droge deri) i kontrolldyrene i samme mengde som anvendt for mediet i de drogebehandlede dyr for å eliminere eventuell mediumvirkning på for-søkene .
2-p<->D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, forbindelse .1, ble vist å være aktiv mot "Lewis lung carcinoma" som i eksempel 4 og passerte vellykket DN (decision network) 2 kri-teriet av National' Cancer Institute Testing. For eksempel 4
ble BgD2F^ hanmus anvendt og smittet med "Lewis lung carcinoma". Den mediane overlevelsestid av forsøksdyrene ble sammenlignet med den for tilsvarende kontrolldyr. Basert på dette kriterium ble forbindelse 1 betraktet som et effektivt antitumormiddel.
I eksempel 4 ble der anvendt 40 kontrolldyr og 10 for-søksdyr, hver ved dosenivåer angitt nedenfor i tabell 1. For både kontrollgruppen og den drogebehandlede gruppe ble tumorer bevirket ved IV-injeksjon på dag null fulgt av begynnende drogebehandling på dag én. I eksempel 4 ble vann anvendt som droge-mediet.
I både kontrollgruppen og den drogebehandlede gruppe i eksempel 4 ble dyrene inokulert på dag null med et homogenat av 10^ podeceller av "Lewis lung carcinoma". I eksempel 4 ble drogebehandling påbegynt på dag én, og forbindelse 1 ble gitt én gang daglig i 9 dager. Dag fem ble anvendt som avkutnings-dag for dødsfall tilskrevet drogens toksisitet. Der var ingen dødelige følger av drogetoksisitet i dette eksempel. Effektiviteten av behandlingen ble bestemt ved å sammenligne median-overlevelsestiden for kontrolldyrene og er uttrykt som prosent-vis økning av behandlede dyr/kontrolldyr (T/C).
Forsøksperioden var 60 dager, og ved utløpet av den
60. dag ble alle overlevende dyr i forsøksgruppen bedømt som enten helbredet, ingen virkning eller tumor-overlevere.
Eksempel 4
I dette eksempel ble de drogebehandlede dyr injisert IP med dosenivået angitt i tabell I nedenfor. 10 dyr ble behandlet ved hvert dosenivå. Ingen kontrolldyr overlevet utover dag 23 med en median-dødsdato på dag 19,0. Ved dosenivåer på 75 og 13 mg/kg overlevet alle de behandlede dyr, hvilket gir en T/C på 315% og hhv. 7 av 10 og 5 av 10 helbredelser. Videre ble ved den relativt lave dose på 3 mg/kg, DN2-kriteriene av NCI passert ved oppnåelse av T/C på 152%. En helbredelse ble oppnådd ved dette dosenivå.
Forbindelse 1 er vist å være et aktivt antitumormiddel i de anførte multiple dosestudier.
Som vist i tabell I, viser forbindelse 1 fremragende aktivitet mot "Lewis lung carcinoma". "Lewis lung carcinoma" er et utmerket eksempel på et metastatisk tumorsystem. Forsøks-og kontrolldyrene i eksempel 4 ble inokulert IV med et homogenat av tumoren. Dramatisk uttrykk for denne tumor sees så i lungene. Evnen til å metastasere er en evne som unikt karak-teriserer en ondartet tumor fra en godartet tumor.
Eksempel 5
I dette eksempel ble forbindelse 1 prøvet i B,D_F,-
b 2. 1
hunmus smittet med "Lewis lung carcinoma". Den mediane overlevelsestid av forsøksdyrene ble sammenlignet med den for passende kontrolldyr. Basert på dette kriterium ble forbindelse 1 funnet å være et effektivt antitumormiddel som vist i tabell II. Ved dosenivåer på 50, 25 og 12,50 mg/kg overlevet alle forsøks-dyrene, og gir en T/C på 355%; idet hhv. 6 av 10, 7 av 10 og 8 av 10 helbredelser ble oppnådd.
Forbindelse 1 ble videre testet i en "Lewis lung" in vivo musmodell under anvendelse av BgD2F^-hunmus smittet med "Lewis lung carcinoma". Resultatene er angitt i tabell III. Som vist, hadde forbindelse 1 ved lave dosenivåer (24, 12 og 6 mg/kg) en T/C på 297%; hhv. 9 av 10, 9 av 10 og 5 av 10 helbredelser ble oppnådd. Forbindelse 1 oppnådde DN2-nivåakti-vitet (%T/C over 150) på 153 ved den lave dose på 3 mg/kg. Resultatene bekrefter at forbindelse 1 er et effektivt antitumormiddel for "Lewis lung carcinoma" i mus.
Eksempel 6
Forbindelse 2, 2-(5-fosfono-3-D-ribofuranosyl)-selenazol-4-carboxamid ble undersøkt på "Lewis lung carcinoma"-aktivitet på en måte i likhet med den beskrevet i eksempel 12. I dette eksempel ble B^ D2F^ hanmus smittet med "Lewis lung carcinoma". Den gjennomsnittlige overlevelsestid av forsøks-dyrene ble sammenlignet med den for passende kontrolldyr. Basert på dette kriterium ble forbindelse 2 betraktet som et effektivt antitumormiddel. I dette eksempel ble der oppnådd helbredelse fra 1 av 10 til 4 av 10 behandlede mus med en dose varierende fra 9 mg/kg til 75 mg/kg, se tabell IV nedenfor. Ved 13 mg/kg har de behandlede, overlevende mus en T/C på 315% og 4 av 20 helbredelser ble oppnådd.
I videre forsøk ble vekstinhiberende virkninger av forbindelse 1 og forbindelse 2 målt mot 3 musetumorlinjer i sus-pens jonscellekul tur . Cellekulturene ble initiert ved en densi-tet på 50.000 celler/ml i medium RPMI 1630 supplementert med 10% fosterkalveserum. Sammensetningen av dette kulturmedium og detaljer for kulturfremstillingen fulgte den publiserte metode (G.E. Moore, A.A. Sandberg og K. Ulrich, Suspension Cell Culture and in vivo and in vitro chromosome constitution of mouse leukemia L1210, Journal of the National Cancer Institute 36, 405-415, 1966). Kulturer ble holdt ved 37° i en stasjonær suspensjonskultur under en 95% luft-+ 5% C02-atmosfære. For-søksforbindelser ble tilsatt til behandlede kulturer på begynn-elses tidspunktet og var tilstede kontinuerlig. Efter 72 timer ble 40 gangers fortynninger av drogebehandlede og ubehandlede kontrollkulturer fremstilt i 0,9% NACl-oppløsning, og celler ble tellec på en elektronisk partikkelteller. Resultatene av forsøkene er vist i tabell V nedenfor. Vekstinhiberingsvirk-ningene er uttrykt som ID^Q-verdier, nemlig testforbindelse-inhiberingsdoser og konsentrasjoner som kreves for å nedsette celletallet i behandlede kulturer til 50% av celletallet i ubehandlede kontrollkulturer.
Disse resultater viser at forbindelse 1 og forbindelse 2 begge inhiberer vekst i cellekulturer for representative tumorlinjer ved ekstremt lave doser. I dette henseende synes 5'-fosfatet (forbindelse 2) å være bedre enn forbindelse 1.
Eksempel 1
I en utførelsesform viste forbindelse 1 aktivitet mot både små og store virus av både DNA- og RNA-typer ved virus-bedømmelses-(VR)metoden til Sidwell et al., Appl. Microbiol. 22, 797 (1971). En virusbedømmelse som er større enn 1,0, indikerer avgjort antiviral aktivitet. En virusbedømmelse på 0,5-0,9 indikerer moderat antiviral aktivitet, og en virus-bedømmelse under 0,5 antyder liten eller ingen åpenbar antiviral aktivitet. Resultatene angitt nedenfor ble erholdt ved testing på Microtest II (Falcon Plastics) plastikkpaneler med et enkeltskikt av Vero- eller HeLa-celler.
Resultatene viser at forbindelse 1 har god bredspektret antiviral aktivitet mot både DNA- og RNA-virus. Fra DNA-virus ble representantene for familiene Poxviridae (Vaccinia) og Herpesviridae (HSV-1, HSV-2) inhibert mest. Størst aktivitet ble iakttatt i representantene for RNA-familiene Paramyxo-viridae (Para-3, kusma, melsinger) og Reoviridae (Reo-3). Utmerket antiviral aktivitet ble målt i HeLa-celler for familiene Adenoviridae (Adeno-2), Picornaviridae (Cox Bl,
Cox B4) og Rhabdoviridae (VSV).
Undersøkelsene viser videre at den antivirale aktivitet av forbindelse 1 er både virucidal (mot Vaccinia) og virus-statisk (mot Para-3 og HSV-1), avhengig av viruset og den an-vendte cellelinje. Dessuten kan den profylaktiske anvendelse av forbindelse 1 øke dens antivirale aktivitet mot virustatiske arter som HSV-1. Forbindelse 1 er ikke-toksisk overfor Vero-, Hela- og MRC-5-celler i mengder på 1000 ^ug/ml (høyeste under-søkte konsentrasjon).
Disse resultater viser videre at forbindelse 1 inhiberer virale cytopatiske virkninger i cellekultur for representative virus ved ekstremt lav dosering; forbindelse 1 viser lav cyto-toksisitet og er oppløselig i vandige medier.
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-|3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamidforbindelser med formol:
hvor og R2 hver er H, lavere alkanoyl eller benzoyl, og R^ er H, lavere alkanoyl, benzoyl eller
og når R^ er fosfono, fysiologisk godtagbare salter
derav,
karakterisert ved at: a) et alkyl-2-(2 , 3 , 5-tri-0-acyl-|3-D-ribofuranosyl) - selenazol-4-carboxylat underkastes ammonolyse, b) 2-[3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid fosforyleres, c) 2-|3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid acyleres, og produktet isoleres, eventuelt i form av et salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-P-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid, karakterisert ved at et alkyl-2-(2,3,5-tri-0-acyl-3-D-furanosyl)-selenazol-4-carboxylat underkastes ammonolyse.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-p-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-5'-fosfat, karakterisert ved at 2-p-D-ribofuranosylselena-zol-4-carboxamid fosforyleres.
4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av natriumsaltet av 2-|3-D-ribofuranosylselenazol-4-carboxamid-5'-fosfat,
karakterisert ved at 2-P-D-ribofuranosyl-selenazol-4-carboxamid fosforyleres og produktet isoleres i form av natriumsaltet.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2- (2 , 3 , 5-tri-0-acetyl-|3-D-ribofuranosyl) -selenazol-4-carbox-amid,
karakterisert ved at 2-p<->D-ribofuranosylselen-azol-4-carboxamid acetyleres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36096882A | 1982-03-23 | 1982-03-23 | |
| US06/465,221 US4531001A (en) | 1982-03-23 | 1983-02-15 | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO831012L NO831012L (no) | 1983-09-26 |
| NO155842B true NO155842B (no) | 1987-03-02 |
| NO155842C NO155842C (no) | 1987-06-10 |
Family
ID=27001098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO831012A NO155842C (no) | 1982-03-23 | 1983-03-22 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutiske aktive 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamider. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4531001A (no) |
| EP (1) | EP0089678B1 (no) |
| KR (1) | KR880001869B1 (no) |
| AU (1) | AU553665B2 (no) |
| CA (1) | CA1209986A (no) |
| DE (1) | DE3366378D1 (no) |
| DK (2) | DK167765B1 (no) |
| ES (5) | ES8404373A1 (no) |
| FI (1) | FI76574C (no) |
| GR (1) | GR78301B (no) |
| IE (1) | IE54520B1 (no) |
| NO (1) | NO155842C (no) |
| NZ (1) | NZ203649A (no) |
| PT (1) | PT76426B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619996A (en) * | 1984-07-09 | 1986-10-28 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide |
| US4801698A (en) * | 1986-08-15 | 1989-01-31 | Warner-Lambert Company | Process for preparing diaminopyrimido(4,5-d)pyrimidine glycoside and glycotide |
| US5438131A (en) * | 1992-09-16 | 1995-08-01 | Bergstrom; Donald E. | 3-nitropyrrole nucleoside |
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| WO1996026212A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-29 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Procedures for obtaining ribo-c-nucleosides |
| CN1261370A (zh) * | 1997-06-30 | 2000-07-26 | Icn药品公司 | 生产噻唑呋林及其它c－核苷的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3423399A (en) * | 1966-06-09 | 1969-01-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for the production of 5'-ribonucleotide |
| US3798209A (en) * | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
| US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
-
1983
- 1983-02-15 US US06/465,221 patent/US4531001A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-18 IE IE580/83A patent/IE54520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 EP EP83102841A patent/EP0089678B1/en not_active Expired
- 1983-03-22 PT PT76426A patent/PT76426B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 GR GR70837A patent/GR78301B/el unknown
- 1983-03-22 AU AU12693/83A patent/AU553665B2/en not_active Expired
- 1983-03-22 NZ NZ203694A patent/NZ203649A/xx unknown
- 1983-03-22 ES ES520826A patent/ES8404373A1/es not_active Expired
- 1983-03-22 FI FI830941A patent/FI76574C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 NO NO831012A patent/NO155842C/no unknown
- 1983-03-22 CA CA000424166A patent/CA1209986A/en not_active Expired
- 1983-03-22 DK DK129983A patent/DK167765B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 DE DE8383102841T patent/DE3366378D1/de not_active Expired
- 1983-03-22 KR KR1019830001203A patent/KR880001869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-11-15 ES ES527279A patent/ES8600323A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 ES ES527276A patent/ES8600321A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 ES ES527278A patent/ES527278A0/es active Granted
- 1983-11-15 ES ES527277A patent/ES527277A0/es active Granted
-
1993
- 1993-03-08 DK DK025093A patent/DK172165B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2155673C (en) | N-alkyl-2-substituted atp analogues | |
| JP3723227B2 (ja) | ジ（ウリジン５’）−テトラホスフェート及びその塩の大規模生産のための方法 | |
| SU1604158A3 (ru) | Способ получени производных гризеоловой кислоты | |
| GB2108964A (en) | 1-b-d-arabinofuranosyl-(e)-5-(2-halogenovinyl)uracil-5'-phosphates | |
| NO155842B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutiske aktive 2-beta-d-ribofuranosylselenazol-4-carboxamider. | |
| CA1269369A (en) | Derivatives of the oligosaccharide antibiotic complex 13-384, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0561523A2 (en) | Sugar compound, sialic acid-containing sugar chains' biosynthesis inhibitor, production process thereof and intermediate | |
| CA1094062A (en) | 9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanine monophosphate derivatives | |
| EP0445258B1 (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
| US4908441A (en) | Deoxyadenosine compounds and methods of making and using the same | |
| FI70903B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva adeninnukleosidderivat | |
| US4594416A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| US4594414A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| US7132410B2 (en) | Di(uridine 5′-)tetraphosphate and salts thereof | |
| US5374626A (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
| EP0054432B1 (en) | Use of 2-beta-d-ribofuranosylthiazole-4-carboxamides for the manufacture of medicaments inhibiting malignant tumors | |
| EP0257488B1 (en) | Novel diaminopyrimido[4,5-d]pyrimidine glycoside and glycotide and process | |
| FI76573C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, 2- -d-ribofuranosyltiazol-4-karboxamidderivat med antitumoeraktivitet. | |
| JPH0326194B2 (no) | ||
| DE2529533A1 (de) | 3-desazaguanin sowie derivate dieser verbindung | |
| KR840002464B1 (ko) | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 | |
| JPS634557B2 (no) | ||
| JPS634558B2 (no) | ||
| JPH0565520B2 (no) |