FI76574B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxamidfoereningar, deras mellanprodukt och dess framstaellning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxamidfoereningar, deras mellanprodukt och dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI76574B FI76574B FI830941A FI830941A FI76574B FI 76574 B FI76574 B FI 76574B FI 830941 A FI830941 A FI 830941A FI 830941 A FI830941 A FI 830941A FI 76574 B FI76574 B FI 76574B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxamide
- ribofuranosyl
- selenazole
- acyl
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 21
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title 1
- UTYRGKYRIQSXEP-UHFFFAOYSA-N 1,3-selenazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C[se]C=N1 UTYRGKYRIQSXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- -1 selenium azole-4-carboxamide Chemical compound 0.000 claims description 20
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 7
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- BKOACJKDIXAFRE-FNCVBFRFSA-N [(2r,3r,4r,5r)-2-(4-carbamoyl-1,3-selenazol-2-yl)-4-hydroxy-5-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1C1=NC(C(N)=O)=C[se]1 BKOACJKDIXAFRE-FNCVBFRFSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 13
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- CKMBACZHCFMPLQ-RKEPMNIXSA-N 2-[(3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-1,3-selenazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C[se]C(C2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 CKMBACZHCFMPLQ-RKEPMNIXSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 3
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-selenazole Chemical compound C1=C[se]C=N1 ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 1-[[5-[2-[(2-chloropyridin-4-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-4-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-2-yl]amino]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound N=1C(NCC(C)(O)C)=NC=C(C=2N=C(NC=3C=C(Cl)N=CC=3)N=CC=2)C=1CC1CC1 AWNXKZVIZARMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 Chemical compound COc1c(C)c2COC(=O)c2c(O)c1CC(O)C1(C)CCC(=O)O1 WSNMPAVSZJSIMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 2
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- KJCVLHXZMIWZBH-UHFFFAOYSA-N OC(C1=CNC=C1)=O.OC(C1=CNC=C1)=O.[SeH2] Chemical compound OC(C1=CNC=C1)=O.OC(C1=CNC=C1)=O.[SeH2] KJCVLHXZMIWZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N (2R)-1-[3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxybenzoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)N2[C@H](CCC2)C(=O)O)C=CC=1 VJLYHTOSFSGXGH-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WJQXALYNOKXJDE-JPCDQAEASA-N (3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolane-2-carbonitrile Chemical compound OC[C@H]1OC(C#N)[C@H](O)[C@@H]1O WJQXALYNOKXJDE-JPCDQAEASA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701242 Adenoviridae Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N N-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[2-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethyl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)c1cnc(CSc2cnc(NC(=O)C3CCN(CC(=O)NCCOCCOCCOCCNc4cccc5C(=O)N(C6CCC(=O)NC6=O)C(=O)c45)CC3)s2)o1 BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZDDYVIAJSRAE-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC=C1)C(=O)N.[Se] Chemical group N1C(=CC=C1)C(=O)N.[Se] UQZDDYVIAJSRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGPIWRXHBGPMEN-UHFFFAOYSA-N N1C=CC(=C1)CC(=O)N.[Se] Chemical compound N1C=CC(=C1)CC(=O)N.[Se] AGPIWRXHBGPMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000711504 Paramyxoviridae Species 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000700625 Poxviridae Species 0.000 description 1
- 241000702247 Reoviridae Species 0.000 description 1
- 241000711931 Rhabdoviridae Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108700010877 adenoviridae proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N cetylpyridinium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NEUSVAOJNUQRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004830 cetylpyridinium Drugs 0.000 description 1
- RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N cetyltrimethylammonium ion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C RLGQACBPNDBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012136 culture method Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006642 detritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005131 dialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O octylazanium Chemical compound CCCCCCCC[NH3+] IOQPZZOEVPZRBK-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D421/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms
- C07D421/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D421/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having selenium, tellurium, or halogen atoms as ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 76574
Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden ribofuranosyyliseleeni-atsoli-4-karboksamidiyhdisteiden valmistamiseksi, niiden välituote ja sen valmistus - Förfarande för framställning av farmakologist värdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxi-amidföreningar, deras mellanprodukt och dess framställning
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä farmakologisesti arvokkaiden ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on rakenne I
0
II
C
H2N^ J—-| N^Se r3°Ch (I) Ö R20 0R3 joissa R1 ja r2 ovat kukin H tai alifaattinen tai aromaattinen asyyli, jossa on 1 - 18 hiiliatomia ja r3 on H, alifaattinen tai aromaattinen asyyli, jossa on
1-18 hiiliatomia, tai O
il HO-P-; i
OH
ja kun r3 on fosfono, niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, joilla uusilla yhdisteillä erityisesti on tuumorien vastainen aktiivisuus ja virusten vastainen aktiivisuus. Keksinnön kohteena on myös näiden uusien yhdisteiden välituotteet sekä niiden valmistus.
2 76574
Ihmisten ja eläinten pahanlaatuisten kasvaimien torjuminen on pysynyt yhä toteutumattomana tavoitteena. Viimeisten muutamien vuosikymmenien aikana pahanlaatuisuutta on opittu ymmärtämään merkittävästi enemmän; pahanlaatuista tautitilaa ei kuitenkaan ole pystytty voittamaan.
Pahanlaatuisten kasvainten vaivaamien ihmisten ja muiden arvokkaiden eläinlajien tavanomainen terapia käsittä nykyään kasvaimen kirurgisen poiston. Kyseisen eläimen paikallisen säitely-terapian ja kemoterapian, jossa aläimelle annetaan kemotera-peuttista ainetta. Pahanlaatuisten kasvainten vaivaaminen potilaiden kuolemasta merkittävä osa ei johdu primäärisestä kasvaimesta vaan primäärisen kasvaimen metastaasista isäntäeläimen sekundäärisissä kohdissa. Jos primäärinen tuumori havaitaan aikaisessa vaiheessa se voidaan tavallisesti poistaa kirurgisesti, säteilyttämällä tai kemoterapeuttisesti tai näiden yhdistelmillä. Näiden primääristen kasvaimien metastaattiset pesäkkeet ovat kuitenkin erittäin paljon vaikeammin havaittavissa ja poistettavissa ja niiden menestyksetön hoitaminen on yhä vakava lääketieteellinen ongelma.
Kasvaimet luokitellaan tavallisesti joko hyvänlaatuisiksi tai pahanlaatuisiksi. Pahanlaatuiselle kasvaimelle on tunnusomaista sen kykyyn vallata sekä ympäröivä kudos että muodostaa pesäkkeitä etäisiin kohtiin mestataasin kautta. Eräät elimet ovat herkempiä mestastaasille kuin toiset. Tähän tyhmään kuuluvat keuhkot, aivot, maksa, munasarjat ja adrenaalirauhaset. Edelleen on odotettavissa, että primäärisen kasvaimen sekä kirurgia että säteilyttäminen eräissä tapauksissa itse asiassa edistävät metastaasia.
Koska tämänhetkinen syöpäterapia ei kykene menestyksellisesti torjumaan pahanlaatuista kasvainta ja sen metastaasia, tarvitaan muita kemoterapeuttisia aineita.
3 76574
Samalla tavoin on antiviraalisten infektioiden torjumiseen ja hoitamiseen tällä hetkellä käytettävissä aineita, mutta harvat näistä ovat kliinisesti käyttökelpoisia ja nämäkin ovat vain aktiivisia kapealla alalla. Myös tällä alalla tarvitaan sen vuoksi muita kemoterapeuttisia aineita, erityisesti aineita, joilla on sekä virustenvastainen että kasvaintenvastainen aktiivisuus.
Tehokkaimpia keksinnön mukaan valmistettuja yhdisteitä ovat seuraavat: 2-0-D-ribofuranosyyliseleeniatsoii-4-karboksiamidi, 2-(2,3,5-Tri-O-asetyyli-p-D-ribofuganosyyli)-seleeni-4-karboksiamidi, 2-fi-Ώ-ribofuranosyyliseleeniätsoli-4-karboksiamidi-51-fosfaatti, 2-P-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi-5'-fosfaatti, natriumsuola, 2-(2-0-asetyyli-^-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 2-O-O-asetyyli-P-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 2- (5-0-asetyyli-|4-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 2- (2-0-asetyyli-5-ei-fosfono-/9-D-ribofuranosyyli ) seleeniatsoli- 4-karboksiamidi, 2- (3-0-asetyyli-5-0-fosfono-/3-D-ribofuranosyyli ) seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 4 76574 2-(2,3-Di-O-asetyyli-fl-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karbok-siamidi, 2-(2,3-Di-0-asetyyli-5-0-fosfono-^-D-ribofuranosyyli)seleeni-atsoli-4-karboksiamidi, 2- (2-0-butyryyli-/3-D-ribof uranosyyli) seleeniätsoli-4-karboksi-amidi, 2- (2-0-bentsoyyli-/5-D-ribofuranosyyli ) seleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 2- (2-0-butyryyli-5-0-fosfοηο-β-D-ribofuranosyyli ) seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 2-(3-0-bentsoyyli-5-0-fosfono-0-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 2-(3-0-butyryyli-5-0-fosfοηοτ^-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 2 - (3-0-ben tsoyyli-5-0-f osfono-/9-D-r ibofuranosyyli )seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 2-(2,3-Di-0-butyryyli-5-0-f osf ono-/i-D-r ibof uranosyyli) seleeni-atsoli-4-karboksiamidi, 2-(2,3-Di-0-bentsoyyli-5-0-fosfono-^-D-ribofuranosyyli)seleeni-atsoli-4-karboksiamidi, 2-(5-0-butyryyli-^-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 2- (5-0-bentsoyyli-/3-D-ribofuranosyyli ) seleeniätsoli-4-karboksi-amidi, 2- (3-0-butyryyli-/®-D-ribofuranosyyli ) seleeniatsoli-4-karboksi-axnidi, 2-(3-0-bentsoyyli-^-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 2,5-Anhydro-3,4,6-tri-O-bentsoyyli-D-allonseleenikarboksiamidi, 5 76574
Etyyli-2- (2,3,5-tri-0-bentsoyyli-2-/3-D-ribosuranosyyli )-seleeni-atsoli-4-karboksylaatti.
Jälkinunäiset kaksi yhdistettä ovat keksinnön mielessä esimerkkejä avainyhdisteistä, joita käytetään muodostamaan rakenteen I mukainen, ainutlaatuinen seleeniatsolikarboksiamidiydin.
2- -D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidila, jota jäljempänä joskus kutsutaan yhdisteeksi 1, on osoitettu olevan merkittävä kasvainten vastainen aktiivisuus iji vivo ja merkittävä virusten vastainen aktiivisuus in vitro. Seoksia, jotka sisältävät tätä yhdistettä ja/tai rakenteen I mukaista esteri-johdoksia, käytetään hoidettaessa pahanlaatuisia kasvaimia lämminverisillä eläimillä.
Keksinnön mukaan valmistettujen yhdisteiden symbolit Ri, R2 ja R3, kun ne ovat parhaina pidettyjä asyyliryhmiä, merkitsevät erityisesti asetyyliä, propionyyliä, butyryyliä, isobutyryyliä ja bentsoyyliä. Parhaina pidettyjä suoloja, kun R3 on fosfono, ovat alkalimetalli- ja ammonium- tai substituoidut ammonium-suolat kuten natrium-, kalium- tai ammoniumsuola.
Parhaiten, kun R^ ja R2 ovat kukin H, R3 on H, C^-Ce asyyli tai 0 , ja kun R^ ja R2 ovat kumpikin C^-Cq asyyli; HO-Jj*-
OH
R3 on C1-C8 asyyli.
Asyyliryhmä voidaan valita ryhmästä, joka muodostuu suoraketjui-sista, haaraketjuisista, substituoiduista, tyydyttyinättömistä, tyydytetyistä tai aromaattisista hapoista, joita ovat esim. mutta ei ainoastaan, seuraavat: etikkahappo, trifluorietikkahappo, propionihappo, n-voihappo, isovoihappo, valeriaanahappo, kaproni-happo, pelargonihappo, enantiohappo, kapryylihappo, maitohappo, 6 76574 akryylihappo, propargyylihappo, palmitiinihappo, bentsoehappo, ftaalihappo, salisyylihappo, kanelihappo, naftoehappo. Mitä taas tulee keksinnön mukaisiin fosfaattiyhdisteisiin, niin fosforyyli-esteri voi olla vapaana happona tai suolana. Fosfaattiosan hyväksyttävät suolat voidaan valita, ei kuitenkaan ainoastaan, ryhmästä, johon kuuluvat alkalimetallit ja maa- alkalimetallit esim. natrium, kalium, kalsium, magnesium ja litium; ammonium ja subs-tituoitu ammonium, mukaanlukien trialkyyliammonium, dialkyyliam-monium ja alkyyliammonium, esim. trietyyliammonium, trimetyyli-ammonium, dietyyliammonium, oktyyliammonium ja setyylitrimetyy-liammonium; ja setyylipyridinium.
Osa keksinnöstä koskee rakenteen 1 mukaisten ribofuranosyylise-leeniatsoli-4-karboksamidiyhdisteiden valmistusmenetelmää: a) Ammonylysoidaan alkyyli 2-(2,3,5-tri-0-asyyli- β-D-ribof urano-syyli)seleeniatsoli-4-karboksylaatti, b) Fosforyloidaan 2-3-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksi-amidi tai sen 2'-0-asyyli, 3'-0-asyyli- tai sen 2' ,3'-di-O-asyyli-johdos, c) Asyloidaan 2-6-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi, d) Poistetaan isopropyylideeni 2-(5-0-asyyli-2,3,-O-isopropyyli-deeni-3-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidista tai e) De-trityloidaan 2-(2-0-asyyli-, 3-0-asyyli-, tai 2, 3-di-asyyli- 5-0-trifenyylimetyyli-3-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karbok-siamidi.
2-3-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksamidin (YHDISTE 1) valmistamiseksi tehty ammonylysointireaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa kuten metanolissa. Reaktio-olosuhteita voidaan muuttaa. Reaktio suoritetaan esim. ympäristön lämpötilassa ja paineessa ja parhaiten huoneenlämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun, esim. noin 24 tunnin aikana. Tuote eristetään reaktio-seoksesta millä tahansa sopivalla tavalla kuten pylväskromatogra-fisesti. Lähtöaineen alkyyli- ja asyyliryhmät voivat olla hyvin erilaisia, koska ne poistetaan tässä reaktiossa eikä niiden valinta siten ole kriittinen. Parhaina pidettyjä alkyyliryhmiä ovat C^ - Cg alkyyliryhmät. Parhaana pidettyjä asyyliryhmiä ovat ase- tyyli, n-butyryyli ja bentsoyyli.
7 76574 2-g-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksamidi 5'-fosfaatti-yhdisteiden valmistamiseksi tehty fosforylointireaktio suoritetaan käyttämällä edellä mainittua yhdistettä 1 (tai sen 2'-0-asyyli, 3'-O-asyyli-, tai 21,3-di-0-asyyli- johdosta )ja fosfory-lointiainetta kuten fosforyylikloridia, edullisesti kylmässä, sopivassa mediumissa kuten trietyylifosfaatissa tai pyridiinissä ja asetonitriilissä. Tuote eristetään reaktioseoksesta millä tahansa sopivalla tavalla kuten joninvaihtokromatografiällä. Asy-lointi suoritetaan saattamalla YHDISTE 1 reagoimaan asylointiai-neen kanssa kuten happoanhydridin tai -kloridin kanssa, parhaiten ylimäärin ympäristön lämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun. Isopropyylideenin poistoreaktio suoritetaan käsittelemällä 2-(5-0-asyyli-2,3-0-isopropyylideeni-£-D-ribofuranosyyli)se-leeniatsoli-4-karboksiamidi sopivalla suojauksen poistoaineella kuten etikkahapolla, joka selektiivisesti poistaa isopropyylidee-niryhmän. Reaktio tapahtuu huoneenlämpötilassa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun, esim. höyryhauteen lämpötilassa lyhyenä aikana. Saatu 5'-O-asyyli- tuote eristetään sopivalla menetelmällä kuten poistamalla liuotin ja käsittelemällä jäännön kromatografisesti esim. käyttämällä etyyliasetaattiliuotinta silikageelillä ja elu-ointiaineena 20 % (v/v) etyyliasetaattia kloroformissa. De-trity-lointireaktio suoritetaan samalla tavoin käsittelemällä 2-(2-0-asyyli-, 3-O-asyyli-, tai 2,3-di-0-asyyli-5-0-trifenyylimetyyli-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi sopivalla suojauksen poistoaineella kuten etikkahapolla, joka poistaa selektiivisesti trityyliryhmän, ja eristämällä saatu 2-O-asyyli-,3-0-asyyli-, tai 2,3-di-0-asyyϋ-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi reaktioseoksesta jälkikäsittelemällä jäljelle jäänyt tuote samalla tavoin liuottimen poistamisen jälkeen.
Keksinnön eräs osa koskee ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboks-amidiyhdisteiden valmistusmenetelmää, jossa muodostetaan rakenteen II mukainen 2,4-anhydro-3,4,6-tri-O-asyyli-D-allonseleenikarboksi-amidi, jossa Z on -C(NH2) Se, saattamalla 2,3,5-tri-0-asyyli-B- 8 76574 D-ribofuranosyylisyanidi reagoimaan nestemäisen seleenivedyn kanssa amiinikatalyytin läsnäollessa. Tämä katalyytti voi olla dialkyyliaminopyridiini, parhaiten 4-dimetyyliaminopyridiini.
2.5- anhydro-3,4, 6-tri-Oasyyli-D-allonseleenikarboksiamidin edellä määritellyt asyyliosat voivat olla mitä tahansa suuresta joukosta alkyylihappoja ja aromaattisia happoja, parhaiten etikka- tai bentsoehappo. Reaktion annetaan tapahtua paineastiassa kuten suljetussa pommissa, ympäristön lämpötilassa ja paineessa 1-24 tunnin aikana. Seleenikarboksiamidit saadaan puhtaassa muodossa päästämällä ylimääräinen seleenivety ulos ja uuttamalla ja kromatogra-foimalla saatu jäännös. Eräs keksinnön osa koskee myös ribofura-nosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi- yhdisteiden valmistusmenetelmää, jossa syklisoidaan 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-asyyli-D-allon-seleenikarboksiamidin alempi (C.^-Cg) alkyyli- tai aralkyyli- bromi-pyruvaatilla (ROCOCOCH2Br), jolloin saadaan rakenteen II mukainen alkyyli- tai aralkyyli-2-(2,3,5-tri-0-asyyli-B-D-ribofuranosyyli) seleeniatsoli-4-karboksylaatti, jossa Z on seleeniatsol-4-(alempi-alkyyli tai aralkyyli) karboksylaatti-2-yyliryhmä. Syklosointi-reaktio suoritetaan kylmässä sopivassa liuottimessa kuten aseto-nitriilissä tai matalalla kiehuvassa alkoholissa.
Seuraavissa havainnollistavissa esimerkeissä on kuvattu keksintöä ja sen parasta suorittamistapaa.
Esimerkki 1 2-£-D-Ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi, YHDISTE 1 2.5- Anhydro-3,4-6-Tri-O-Bentsolyyli-D-Allonseleenikarboksiamidi a) Seosta, joka sisälsi 2,3,5-tri-0-bentsoyyli-S-D-ribofuranosyy-lisyanidia (10,0 g, 21,2 millimoolia), 4-dimetyyliammoniumpyridii-niä (200 mg) ja nestemäistä seleenivetyä (kondensoitu N2~ kaasukehässä, 20 ml) sekoitettiin suljetussa pommissa huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Seleenivedyn annettiin haihtua. Tummanvärinen jäännös liuotettiin kloroformiin (200 ml) ja pestiin peräkkäin vedellä (3 x 50ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (3 x 50 ml) ja sen jälkeen vedellä (2 x 50ml). Kloroformiosa kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin lähes kvantitatiivisella saannolla aliotsakkeen yhdistettä vaahtona.
9 76574
Analyyttisesti puhdasta tuotetta saatiin pylväskromatografisesti (silikageeli, 5 % etyyliasetaatti kloroformissa). Tuote muuttui purppuran väriseksi, kun tuotteen silikageelikromatogrammi suihkutettiin 2,3-dikloorinaftokinonin laimealla etanoliliuoksella ja käsiteltiin ammoniakilla. Analyysi ,laskettu C27H23N07Se: C, 58,91; H, 4,21; N, 2,54; Se, 13,98.
Saatu: C, 58,81; H, 4,29; N, 2,51; Se, 13,74.
2,5-anhydro-3,5,6-Tri-O-Bentsoyyli-D-Allonseleeni-karboksiamidin reaktio etyylibromipyruvaatin kanssa ja etyyli 2-(2,3,5-Tri-O-Bentsoyyli-D-Ribofurnosyyli)seleeniatsoli-4-Karboksylaattien synteesi .
b) 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-bentsoyyli-D-allonseleenikarboksiamidin (5,5 g, 10 millimoolia) liuos asetonitriilissä (60 ml) jäähdytettiin jäissä. Lisättiin tipottain (10 minuuttia) etyylibromipyru-vaattia (3,0 g) asetonitriilissä (20 ml). Jäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneelämpötilassa 1 tunti. Liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös hierrettiin kyllästetyn nat-riumbikarbonaattiliuokseen (100 ml) kanssa ja uutettiin etyyli-eetterillä (2 x 100 ml). Yhdistetyt eetteriosat pestiin vedellä ja kuivattiin (MgSO^). Eetteri haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös (siirappi) johdettiin kloroformissa pakatun silikageeli (300 g) pylvään läpi. Eluoimalla 5 % etyyliasetaatilla kloroformissa saatiin aliotsakkeen tuote: nopeasti liikkuva etyyli 2-(2,3,5-tri-O-bentsoyyli-2-ct-D-ribofuranosyyli) seleeniatsoli-4-karboksylaatti (2,5 g) ja hitaasti liikkuva etyyli 2- (2,3,5-tri-0-bentsoyyli-2-f3 -D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksylaatti (1,0 g), jotka eristettiin alipaineessa haihduttamisen jälkeen paksuina siirappeina. β-isomeerille eli etyyli 2-(2,3,5-tri-0-bentsoyyli-2-8-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksylaatille on tunnusomaista optinen kääntökyky, 1,07 % metanolissa /a/ -34,7° .
Analyysi laskettu C22H27N®9®e (648,51): C, 59,26? H, 4,20; N, 2,16. Saatu: C, 59,44? H, 4,21? N, 1,89.
YHDISTE 1 c) Etyyli 2-(2,3,5-tri-0-bentsoyyli-8-D-ribofurnosyyli)seleeniat- 10 76574 soli-4-karboksylaattia (3,2 g, 5 millimoolia) liuotettiin meta-noliin (100ml), jäähdytettiin ja kyllästettiin ammoniakilla (0°C). Liuosta sekoitettiin painepullossa huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös uutettiin kloroformilla (25 ml x 3). Kloroformiosa heitettiin pois. Jäännös adsorboitiin silikageelillä (10 g) metanolin avulla ja ajettiin etyyliasetaatissa hakatun silikageelipylvään (2,8 x 45 cm) läpi. Pylväs eluoitiin liuottimena E (etyyliasetaatti, n-propanoli, H2O; 4:1:2; v/v; päällikerrosliuotin E) ja talteen otettiin päätuotetta sisältävät homogeeniset jakeet (Rf = 0,42, silikageeli-TLC liuottimessa E). Liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja jäännöksenä saatu otsikkotuote kiteytettiin 2-propanolista: saanto 900 mg otsikkotuotetta, YHDISTE 1, (60 %) sp. 135-136°C. Jäännöksestä saadaan toinen erä (200 mg) tuotetta, sulamispiste 131-133°C. Analyysi, laskettu c9H12N2°5Se: C, 35,19; H, 3,94; N, 9,12; Se, 25,71.
Saatu: C, 35,43; H, 3,97; N, 9,03; Se, 25,55; /a/*5, 1,07 « meta-nolissa -22,2°Cj LD^Q (akuuttitoksisuus) = 96,5 mq/kq, i.p.-ruiske, hiiri.
Esimerkki 2 2- -D-Ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi 5 *-fosfaatti, YHDISTE 2
Vettä (151 mg, 8,4 millimoolia) lisättiin varovasti liuokseen (pidettiin 0°C:ssa sekoittamalla), joka sisälsi fosforyyliklori-dia (2,0 g, 13,2 millimoolia), pyridiiniä (1,21 g, 14,4 millimoolia) ja asetonitriiliä (2,3 g, 56,7 millimoolia). Liuokseen lisättiin 2-g-D-Ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidia (921 mg, 3,0 millimoolia) ja reaktioseosta sekoitettiin 4 tuntia 0°C:ssa. Saatiin kirkas liuos, joka kaadettiin jääveteen (50ml) ja pH säädettiin arvoon 2,0 väkevällä natriumhydroksidilla. Liuos vietiin aktivoitua hiiltä (30 g) sisältävään pylvääseen ja pylväs pestiin hyvin vedellä, kunnes eluaatti ei sisältänyt suolaa. Pylväässä eluoitiin etanolin, veden ja väkevän ammoniumhydroksidin (10:10:1) liuoksella ja otettiin jakeet (kukin 25 mlj talteen. Otsikon nukleotidia, YHDISTE 2, puhtaassa muodossa (TLC, silikageeli, aseto-nitriili-0,1 N ammoniumkloridi (7:3) sisältävät jakeet otettiin talteen ja haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Vedetön jäännös, YH- 11 76574 DISTE 2, liuotettiin veteen ja johdettiin Dowex 50W-X8 (20-50 mesh, H+ muoto, 15 ml) pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä ja nukleotidiä sisältävät jakeet otettiin talteen. Liuos väkevöitiin pieneen tilavuuteen (5 ml) ja johdettiin Dowex 50W-X8 (20-50 mesh, Na+ muoto, 15 ml pylvään läpi. Pylväs pestiin vedellä. Jae, joka sisälsi nukleotidin natriumsuolana, lyofilisoitiin. Jäännös hierrettiin etanolin kanssa, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin (P2OJ.) , jolloin saatiin 580 mg (42 %) 2-8-D-ribofuranosyyli-seleeniatsoli-4-karboksiamidi 5'-fosfaattia mononatriumtrihydraat-tina kiteisessä muodossa. Analyysi, laskettu 2N2°8PSeNa·^H20: 23,33; H, 3,90; N, 6,05; P, 6,69; Se, 17,04.
Saatu: C, 23,01; H, 3,76; N, 5,86; P, 7,02; Se, 16,32.
Esimerkki 3 2-(2,3,5-Tri-0-asetyyli~8-D-Ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-kar-boksiamidi, YHDISTE 3
Seosta, joka sisälsi 2-8-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksi-amidia (1,0 g, 3,25 millimoolia), N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (katalyytti, 80 mg) ja etikkahappoanhydridiä (15 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin tyhjiössä ja kera haihdutettiin veden (10 ml x 2) kanssa, jolloin saatiin YHDISTE 3 valkoisena kiteisenä tuotteena, joka hierrettiin veden kanssa ja otettiin talteen suodattamalla. Tuote kiteytettiin uudelleen vedestä, joka sisälsi muutaman pisaran etanolia, jolloin saatiin valkoisia neulasia: saanto 1,2 g (85 %), sp. 117-119°C. Analyysi, laskettu C1^H^gN20gSe: C, 41,58; H, 4,19; N, 6,47; Se, 18,22. Saatu: C, 41,80; H, 4,30; N, 6,58; Se, 17,97.
Vastaavat keksinnön mukaiset 2', 3', 5'-0-asyyli- yhdisteet valmistetaan YHDISTEESTÄ 1 tällä menetelmällä saattamalla jälkimmäinen reagoimaan sopivan happoanhydridin kanssa, kunnes reaktio on tapahtunut loppuun, ja tuote eristetään puhtaassa muodossa.
Esimerkki 4 2-(5-O-Asetyyli-g-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi
Ensin liitetään 2- -D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiami- diin isopropyylideeni 2,2-dimetoksipropaanilla, 70 % perklooriha- ’2 76574 polla ja asetonilla, jolloin selektiivisesti suojataan 2', 3'-hydroksyylit. Tämän jälkeen 5'-hydroksyyli asetyloidaan etikka-happoanhydridillä pyridiinissä esimerkin 3 mukaisesti, jolloin saadaan 3-(5-0-asetyyli-2,3-0-isopropyylideeni-8-D-ribofuranosyy-li)seleeniätsoii-4-karboksiamidi. Poistamalla selektiivisesti hap-poherkkä isopropyylideeniryhmä 80 % etikkahapolla ja puhdistamalla kromatografisesti saadaan kiteisenä kiinteänä aineena 2-(5-0-asetyyli-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi.
Esimerkki 5 2-(2-O-Asetyyli-0-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi ja 2-(3-0-Asetyyli-g-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksi-amidi 2-8-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi käsitellään pyridiinissä ensin yhdellä mooliekvalentilla trifenyylimetyyliklori-dia ja sen jälkeen yhdellä ekvalentilla etikkahappoanhydridiä, jolloin saadaan 5'-O-trityloitujen otsikkotuotteiden seos, josta kromatografisen puhdistamisen jälkeen saadaan erilleen öljymäiset puhtaat tuotteet, so. 2-(2- ja 3-0-asetyyli-5-0-trifenyylimetyyli -β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidit. De-trityloi-malla 80 % etikkahapolla 2-(2-0-asetyyli-5-0-trifenyylimetyyli)-seleeniatsoli-4-karboksiamidi saadaan 2-(2-0-asetyyli-8-D-ribofu-ranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi kiteisenä kiinteänä aineena .
2-(3-0-Asetyyli-g-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi valmistetaan kiteisessä muodossa samalla tavoin vastaavasta 5'-0-trityloidusta tuotteesta.
Esimerkki 6 2-(2,3-Di-O-asetyyli-g-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karbok-siamidi 2-(5-0-Trifenyylimetyyli-p-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-kar-boksiamidi valmistetaan esimerkin 5 mukaisella menetelmällä, jossa YHDISTE 1 pyridiinissä käsitellään ekvalenttimäärällä trifenyyli- 13 76574 metyylikloridia ja ylimäärällä etikkahappoanhydridiä pyridiinis-sä. Saatu 2', 31-di-O-asetyylituote eristetään ja detrityloidaan kuten esimerkissä 5. Puhdistamalla reaktioseos kromatografisesti saadaan otsikon 2,3-di-0-asetyyli-β-D-ribofuranosyyli)seleeni-atsoli-4-karboksiamidi puhtaassa muodossa kovana vaahtona.
Esimerkki 7 2-(5-0-Butyryyli-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiami-di ja 2-(5-0-Bentsoyyli-8-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-kar-boksiamidi Nämä molemmat 5'- happoesterit valmistetaan esimerkin 4 mukaisella menetelmällä käyttämällä lähtöaineena YHDISTETTÄ 1. Siten lähtöaineeseen liitetään 2', 3'-O-isopropyylideeni ja saadun 2', 3'- O-isopropyylideeni- yhdisteen 5'-hydroksyyliryhmä monoasyloidaan käyttämällä vastaavasti n-voihappoanhydridiä ja bentsoehappoanhyd-ridiä. Poistamalla 80 % etikkahapolla selektiivisesti happoherkkä isopropyylideeniryhmä ja puhdistamalla kromatografisesti saadaan kumpikin vastaava otsikon yhdiste puhtaassa muodossa.
Esimerkki 8 2-(2-0-Butyryyli-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 2-(2-O-Bentsoyyli-S-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 2-(3-O-Butyryyli-0-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 2-(3-0-Bentsoyyli-3-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi
Kaikki nämä 2-8-D-ribofuranosyyliseleeniatsolin happoesterit valmistetaan esimerkissä 5 havainnollistetulla menetelmällä. Siten YHDISTE 1 pyridiinissä 5'-O-trityloidaan, saatu O-trityyliyhdiste monoasyloidaan joko n-voihappoanhydridillä tai bentsoehappoanhyd-ridillä ja saatu 2'- ja 31-O-asyyli-5-O-trityylituotteiden seos puhdistetaan kromatografisesti/ jolloin saadaan 2-(2- ja 3-O-asyy-li-5-0-trifenyylimetyyli-8-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-kar-boksiamidit erikseen puhtaassa muodossa. Detrityloimalla vastaava 2-(2- tai 3-0-asyyli-5-0-trifenyylimetyyli)seleeniatsoli-4-karbok-siamidi 80 % etikkahapolla saadaan vastaava otsikkotuote kiteisenä aineena.
14 76574
Esimerkki 9 2-(2,3-Di-0-butyryyli-|3-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karbok-siamidi ja 2-(2,3-Di-0-bentsoyyli-8-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4 -karboksiamidi Nämä molemmat 2-fj-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiami-dien di-happoesterit valmistetaan 2-(5-0-trifenyylimetyyli-B-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidista käyttämällä vastaavasti ylimäärä n-voihappoanhydridiä ja bentsoehappoanhydridiä pyridiinissä esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 10 2-(2-0-Asetyyli-5-0-fosfοηο-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi 2-(2-0-Asetyyli-g-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiami-di käsitellään 1-5 ekvivalentilla fosforyylikloridia trietyyli-fosfaatin läsnäollessa 0°C:ssa. Täydellisen liukenemisen jälkeen liuos kaadetaan murskattujen jäiden päälle ja säädetään natrium-hydroksidiliuoksella pH-arvoon 7, uutetaan kloroformilla ja viedään joninvaihtohartsipylvääseen (Dowex AG 1X8, formaatti). Pylväs pestään ensin vedellä ja sen jälkeen tuote eluoidaan veden ja muurahaishapon kradientilla. Puhdasta tuotetta sisältävät jakeet yhdistetään ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen etanoli-vedestä, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen vapaa happo kiteisenä aineena.
Esimerkki 11 2-(2-O-Butyryyli-5-O-fosfono-$-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi 2-(2-0-Bentsoyyli-5-0-fosfοηο-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi 2-(3-0-Butyryyli-5-0-fosfono-8-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi 2-(3-0-Bentsoyyli-5-0-fosfοηο-β-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi 2-(2,3-Di-0-asetyyli-5-0-fosfono-3-D-ribofuranosyyli)seleeniat-soli-4-karboksiamidi 15 76574 2-(2,3-Di-0-butyryyli-5-0-fosfοηο-β-D-ribofuranosyyli)seleeniat-soli-4-karboksiamidi 2-(2,3-Di-0-bentsoyyli-5-0-fosfono-8-D-ribofuranosyyli)seleeni-atsoli-4-karboksiamidi
Kaikki otsikon yhdisteet valmistetaan puhtaassa muodossa esimerkissä 10 kuvatulla tavalla käsittelemällä vastaava 5'- hydroksyy-liyhdiste fosforyylikloridilla trietyylifosfaatin läsnäollessa 0°C:ssa; sen jälkeen reaktioseos jatkokäsitellään kuvatulla tavalla, jolloin saadaan vapaa happo kiteisenä tuotteena.
Seuraavassa on annettu havainnollisia esimerkkejä YHDISTEIDEN 1 ja 2 kasvainten vastaisesta käytöstä, ESIMERKIT 12-14. Yhdisteiden tehokkuus on näissä esimerkeissä osoitettu käyttämällä erään pahanlaatuisen kasvaimen, so. Lewisin keuhkokarsinooman vastaisia vakiotestejä. Näissä havainnollisissa esimerkeissä käytetyt testit suoritettiin Developmental Therapeutics Program ohjelman mukaisesti, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute. Tämä laitos valvoi näitä kokeita käyttämällä normaaleja protokolle ja ja menetelmiä. Kaikki näiden protokollien mukaiset testit ja kaikki muut testit arvioitiin näiden protokollien määrittelemien kriteerien mukaisesti. Seuraavat tyypilliset esimerkit havainnollistavat tyypillisten keksinnön mukaisten yhdisteiden todettua aktiivisuutta NCI- Instituutin tuumorien seulontajärjestelmissä .
Seuraavissa esimerkeissä lyhennys ip merkitsee intraperitoneaa-lista ja iv intravenöösiä. Eloonjääntiaikojen keskiarvot ja mediaanit on laskettu ohjeen 14 (puhdistettu 6/78) mukaisesti Screening Data Summary, Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute). Tämä Screening Data Summaryn sisältö uudistuksineen on esitetty tässä liitteenä.
Seuraavissa esimerkeissä lääkkeen kantajana käyttettyä väliteai-netta injisoitiin (ilman lääkettä) vertailueläimiin sama määrä kuin väliteainetta käytettiin lääkkeillä käsitellyissä eläimissä ιβ 76574 väliteaineen vaikutuksen poistamiseksi.
2-8-D-Ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi ali YHDISTE 1 on esimerkin 12 mukaisesti aktiivinen Lewisin keuhkokarsinoomaa vastaan ja se täyttää hyvin National Cancer Instituten DN (pää-tösverkko) 2 kriteerit. Esimerkissä 12 käytettiin BgD^F^ uros-hiiriä, jotka altistettiin Lewisin keuhkokarsinoomalle. Testie-läimen eloonjääntiajän mediaania verrattiin vertailueläinten vastaavaan arvoon. Tämän kriteerin perusteella YHDISTE 1 arvioitiin tehokkaaksi kasvainten vastaiseksi aineeksi.
Esimerkissä 12 käytettiin 40 vertailueläintä ja 10 koe-eläintä kullakin seuraavassa taulukossa 1 esitetyllä annostasolla. Sekä vertailuryhmässä että lääkkeellä käsitellyssä ryhmässä indusoitiin kasvaimet iv- injisoimalla päivänä 0,minkä jälkeen lääkekä-sittely aloitettiin päivänä 1. Esimerkissä 12 käytettiin lääkkeen väliteaineena vettä.
Esimerkissä 12 siirrostettiin sekä vertailuryhmä että lääkkeellä käsitelty ryhmä päivänä 0 homogenaatilla, joka sisälsi 10^ Lewisin keuhkokarsinooman siemensolua. Lääkekäsittely aloitettiin esimerkissä 12 päivänä 1 ja YHDISTETTÄ 1 annettiin kerran päivässä 9 päivän ajan. Päivää 5 käytettiin lääkkeen toksisuudesta johtuvien kuolemien rajapäivänä. Tässä esimerkissä ei lääkkeen toksisuudesta johtuvaa kuolleisuutta esiintynyt. Hoidon tehokkuus määritettiin vertaamalla vertailueläinten eloonjääntiäjän mediaania. Se on ilmoitettu käsiteltyjen eläinten/vertailueläinten (T/C) prosentuaalisena kasvuna.
Testin pituus oli 60 päivää. Tämän 60 päivän jakson lopussa kaikki testiryhmien elossa olevat eläimet arvioitiin eri ryhmiin (cured, no-takes tai tumor survivors).
Esimerkki 12 Tässä esimerkissä lääkkeellä testatut eläimet injisoitiin ip seuraavassa taulukossa I annetulla annostasolla. Jokaisella annostasolla käsiteltiin 10 eläintä. Yksikään vertailueläin ei ollut 17 76574 elossa 23 päivän jälkeen kuolinpäivän mediaanin ollessa 19,0. Annostasoilla 75 ja 13 mg/kg olivat kaikki käsitellyt eläimet elossa, jolloin T/C- arvoksi saatiin 315 % ja parantuneita oli siten vastaavasti 7 eläintä kymmenestä ja 5 eläintä kymmenestä. NCI- Instituutin DN2 kriteerit läpäistiin lisäksi suhteellisen alhaisella 3 mg/kg annoksella, jossa T/C- arvoksi saatiin 152 %. Tällä annostasolla parantuneita oli yksi eläin.
YHDISTETTÄ 1 voidaan pitää aktiivisena kasvainten vastaisena aineena näissä moniannoksisissa tutkimuksissa.
TAULUKKO I
Kasvainten vastainen aktiivisuus - YHDISTE 1 Lääkkeen Käsitelty Vertailuryhmä Käsitellyt annos ryhmä Parantu- vertailueläimet mg/kg_eloon jääntiaika eloonjääntiaika ne itä_%_ 75 60,0 19,0 7/10 315 % 50 18,0 1/10 94 % 33 18,0 3/10 94 % 20 16,0 2/10 13 60,0 5/10 315 % 9 10,4 3/10 6 12,0 1/10 3 28,9 1/10 152 %
Kuten taulukossa I on esitetty on YHDISTEELLÄ 1 erinomainen aktiivisuus Lewisin keuhkokarsinoomaa vastaan. Lewisin keuhkokarsinoo-ma on erinomainen esimerkki metastaattisesta kasvainjärjestelmästä. Esimerkin 12 koe-eläimet ja vertailueläimet siirrostettiin iv-tuumorin homogenaatilla. Tämän tuumorin havaitaan tällöin ekspros-soituvan dramaattisesti keuhkoissa. Kyky muodostaa etäispesäkkeitä erottaa ainutlaatuisesta pahanlaatuisen kasvaimen hyvänlaatuisesta .
Esimerkki 13 18 76574 Tässä esimerkissä testattiin YHDISTE 1 BgD^ naarashiirillä, jotka oli altistettu Lewisin keuhkokärsinoomalla. Testattujen eläinten eloonjääntiajän mediaania verrattiin vertailueläinten vastaavaan arvoon. Tämän kriteerin perusteella YHDISTEEN 1 havaittiin olevan tehokas kasvainten vastainen aine, kuten on esitetty taulukossa II.Annostasoilla 50, 25 ja 12,50 mg/kg kaikki testatut jäivät eloon, jolloin T/C- arvoksi saatiin 355 %; eloonjääneitä oli vastaavasti 6 eläintä kymmenestä, 7 eläintä kymmenestä ja 8 eläintä kymmenestä.
TAULUKKO II
Kasvainten vastainen aktiivisuus - YHDISTE 1 Lääkkeen Käsitelty Vertailuryhmä Käsitellyt annos ryhmä Parantu- vertailueläimet mg/kg_eloon jääntiä ikä eloon jääntiaika ne itä_%_ 200 10,7 16,9 0/10 100 20,3 3/10 120 50 60,0 6/10 355 25 60,0 7/10 355 12 60,0 8/10 355 YHDISTE 1 testattiin testattiin lisäksi hiirimallissa in vivo käyttämällä BgD^F^ naarashiiriä, jotka oli altistettu Lewisin keuhkokarsinoomalle. Tulokset on esitetty taulukossa III. Kuten on esitetty, YHDISTEELLÄ 1 saavutettiin T/C-arvoksi 297 % alhaisilla annostasoilla (24, 12 ja 6 mg/kg); parantuneita oli vastaavasti 9 eläintä kymmenestä, 9 eläintä kymmenestä ja 5 eläintä kymmenestä. YHDISTEELLÄ 1 saavutettiin DN2 aktiivisuustaso 153 (T/C-% yli 150) alhaisella 3 mg/kg annoksella. Tulokset vahvistavat, että YHDISTE 1 on tehokas Lewisin keuhkokarsinooman vastainen aine hiirillä.
TAULUKKO III
Kasvainten vastainen aktiivisuus - YHDISTE 1 19 7 65 7 4 Lääkkeen Käsitelty Vertailu- Käsitellyt annos ryhmä ryhmä Parantu- vertailueläimet mg/kg eloon jääntlaika eloon jääntiaika neita_%_ 24.00 60,0 20,2 9/10 297 12.00 60,0 9/10 297 6.00 60,0 5/10 297 3.00 31,0 0/10 153 1,50 22,3 0/10 110 0,75 21,7 0/10 107
Esimerkki 14 YHDISTEEN 2 (2-(5-fosfono- -D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi) Lewisin keuhkokarsinooman vastainen aktiivisuus testattiin samalla tavoin kuin mitä on kuvattu esimerkissä 12. Tässä esimerkissä altistettiin Lewisin keuhkokarsinoomalle B^-D^F, uroshiiret. Testattujen eläinten keskimääräistä eloonjääntiaikaa verrattiin vertailueläinten vastaavaan arvoon. Tämän kriteerin perusteella YHDISTETTÄ 2 pidettiin tehokkaana kasvainten vastaisena aineena. Tässä esimerkissä parantuneita oli 1 eläin kymmenestä - 4 eläintä kymmenestä käsitellystä hiirestä annosalueella 9 mg/kg - 75 mg/kg, taulukko IV. Annoksella 13 mg/kg käsiteltyjen eloonjääneiden hiirten T/C- arvo oli 315 % ja 20 eläimestä parani 4 eläintä.
TAULUKKO IV
Kasvainten vastainen aktiivisuus - YHDISTE 2 Lääkkeen Käsitelty Vertailu- Käsitellyt annos ryhmä ryhmä Parantu- vertailueläimet mg/kg_eloon jääntlaika eloon jääntiaika neita_%_ 75 15,5 19,0 1/10 50 12,5 3/10 33 12,5 3/10 20 12,0 2/10 13 60,0 4/10 315 9 12,5 1/10 6 22,0 0/10 115 3 20,8 0/10 109 20 76574
Lisäkokeissa mitattiin YHDISTEEN 1 ja YHDISTEEN 2 kasvua estävät vaikutukset kolmea hiirten tuumorisolulinjaa vasten suspen-siosoluviljelmässä. Soluviljelmät aloitettiin solutiheydellä 50 000/ml RPMI 1630 mediumissa, jota oli täydennetty 10 % vasi-kansikiöseerumia. Tämän viljelyalustan koostumus ja viljelymenetelmän yksityiskohdat noudattivat julkaistua menetelmää (G.E. Moore, A.A. Sandberg ja K. Ulrich, Suspension Cell Culture and in vivo and in-vitro chromosome constitution of mouse leukemia L1210, Journal of the National Cancer Institute 36, 405-415, 1966). Viljelmät pidettiin 37 asteessa stationäärisessä suspen-sioviljelmässä kaasukäässä, joka sisälsi 95 % ilmaa ja 5 % hiilidioksidia. Testattavat yhdisteet lisättiin käsiteltyihin viljelmiin aloitushetkenä, jolloin niitä oli mukana koko ajan. 72 tunnin kuluttua valmistettiin lääkkeillä käsitellyistä ja käsittelemättömistä vertailuviljelmistä neljäkymmenkertäiset laimennokset 0,9 %:een NaCl- liuokseen ja solut laskettiin sähköisellä hiukkaslaskimella. Testin tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa V. Kasvua estävät vaikutukset on ilmoitettu ID^q- arvoina, so. testatun yhdisteen annostuksina tai konsentraatioina, jotka tarvitaan alentamaan käsiteltyjen viljelmien solumäärää 50 % käsittelemättömien vertailuviljelmien solumäärään verrattuna.
TAULUKKO V
ID^q- arvot (mooleina) eri tuumorisolulinjoja vastaan.
L-1210 p388 B^gmelanooma YHDISTE 1 4,0 x 10-7 2,7 x 10-7 3,5 x 10"6 YHDISTE 2 5,8 x 10"8 6,6 x 10-8 7,5 x 10-6
Nämä tulokset osoittavat, että sekä YHDISTE 1 että YHDISTE 2 estävät tyypillisten solulinjojen kasvua soluviljelmässä erittäin alhaisella annostuksella. Tässä suhteessa 5'-fosfaatti (YHDISTE
2) näyttää olevan parempi kuin YHDISTE 1.
Esimerkki 15
Eräässä suoritusmuodossa oli YHDISTEELLÄ 1 aktiivisuutta sekä DNA- että RNA- tyyppisiä pieniä ja suuria viruksia vastaan 2i 76574
Sidwellin et ai., Appi. Microbiol. 22, 797 (1971) VR- menetelmässä (virus rating method). VR- arvo yli 1,0 merkitsee selvää virusten vastaista aktiivisuutta. VR- arvo 0,5 - 0,9 merkitsee kohtalaista virusten vastaista aktiivisuutta ja VR- arvo alle 0,5 merkitsee lievää tai ei- näkyvää virusten vastaista aktiivisuutta. Jäljempänä raportoidut tulokset saatiin suorittamalla testaus Microtest II muoviruuduilla (Falcon Plastics) Vero- tai HeLa-solujen monokerroksella.
YHDISTEEN 1 ANTIVIRAALINEN AKTIIVISUUS
VR- arvo ed50 (ug/ml)
Virus Vero HeLa Vero HeLa RNA- virukset
Para 3 2,6 2,2 1 1 tuhkarokko 2,0 1,8 1 2 sikotauti 1,7 1,0 5 1
Reo 3 1,82,7 1 8 VSV 0,4 2,1 1000 9
Cox B1 1,7 1,8 15 10
Cox B4 0,0 2,3 1000 6 DNA- virukset W 2,1 2,4 3 2
Ad-2 - 1,9 - 9 HSV-1 1,2 1,4 30 2 HSV-2 1,5 1,5 10 4
Tulokset osoittavat, että YHDISTEELLÄ 1 on hyvä ja laaja antivi-raalinen aktiivisuusspektri sekä DNA- että RNA- viruksia vastaan. DNA- viruksesta inhiboituivat eniten Poxviridae (Vaccinia) ja Herpesviridae (HSV-1, HSV-2) sukujen edustajat. Suurin aktiivisuus havaittiin Paramyxoviridaes (Para-3, sikotauti, tuhkarokko) ja Reoviridae (Reo-3) RNA- sukujen edustajissa. Erinomainen anti-viraalinen aktiivisuus mitattiin HeLa- soluilla Adenoviridae (Adeno-2), Picornaviridae (Cox B1, Cox B4) ja Rhabdoviridae (VSV) suvuilla.
22 7 6 5 7 4
Tutkimukset osoittavat edelleen, että YHDISTEEN 1 antiviraalinen aktiivisuus on sekä viruksia tappavaa (Vaccinia- viruksia vastaan) että virusstaattista (Para-3 ja HSV-1- viruksia vastaan) riippuen käytetystä viruksesta ja solulinjasta. YHDISTEEN 1 profylaktinen käyttö voi myös parantaa sen antiviraalista aktiivisuutta sellaisia virusstaattisia rajoja kuin HSV-1 vastaan. YHDISTE 1 on toksiton Vero-, HeLa- ja MRC-5 soluille 1000 ug/ml määrinä (korkein testattu konsentraatio).
Nämä tulokset osoittavat edelleen, että YHDISTE 1 estää virusten sytopaattisia vaikutuksia soluviljelmässä tyypillisillä viruksilla erittäin alhaisella annostuksella; YHDISTEELLÄ 1 on alhainen sytotoksisuus ja se liukenee vesipitoisiin meediumeihin.
Seuraavat tyypilliset esimerkit 16-20 havainnollistavat farmaseuttisia seoksia, joissa on käytetty erilaisia kantajia. Näistä esimerkeistä kuvaa esimerkki 16 keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä ruiskeissa,jotka sopivat isäntäeläimen intravenöösiin tai muun tyyppiseen injisointiin. Esimerkin 17 kohteena on oraalinen siirappivalmiste, esimerkin 18 kohteena oraalinen kapselivalmiste ja esimerkin 19 kohteena oraaliset tabletit. Esimerkki 20 koskee keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöä sopivissa lääkepuikoissa. Esimerkeissä 16-20 on luetteloitu ainesosat ja sen jälkeen annettu seosten valmistusmenetelmät.
Esimerkki 16 Ruiskeet
Esimerkki 16a YHDISTE 1 YHDISTE 1 125 mg - 500 mg
Injektiovesi USP q.s.
YHDISTE 1 liuotetaan^veteen ja johdetaan 0,22 mikronin suodattimen läpi. Suodatettu liuos lisätään ampulleihin tai lääkepulloi-hin, suljetaan ja steriloidaan.
23 76574
Esimerkki 16b YHDISTE 2 YHDISTE 2 natriumsuolana 125 mg - 500 mg Injektiovesi USP q.s.
Valmistus kuten edellä esimerkissä 16a.
Esimerkki 17 Siirappi
Esimerkki 17a YHDISTE 1 250 mg aktiivista ainesosaa /5 ml siirappia YHDISTE 1 25 g
Puhdistettu vesi USP 200 ml
Kirsikkasiirappi q.s. tai 1000 ml YHDISTE 1 liuotetaan veteen ja tähän liuokseen lisätään siirappi lievästi sekoittaen.
Esimerkki 17b YHDISTE 2 125 mg aktiivisia ainesosia /5 ml siirappia YHDISTE 2 natriumsuolana 25 g
Puhdistettu vesi USP q.s.tai 200 ml Kirsikkasiirappi q.s.ad 1000 ml
Valmistus kuten edellä esimerkissä 17a.
Esimerkki 18 Kapselit
Esimerkki 18a YHDISTE 1 50 mg, 125 mg tai 250 mg YHDISTE 1 500 g
Laktoori USP, vedetön q.s.tai 200 g Sterotex Powder HM 5 g YHDISTE 1 ja laktoosi yhdistetään kaksikuorisessa sekoittimessa, joka on varustettu tehosauvalla. Seosta ravistellaan 2 minuuttia, 24 76574 sekoitetaan. 1 minuutti tehosauvan kanssa ja sen jälkeen ravistellaan seosta vielä 1 minuutti. Osa seoksesta sekoitetaan tämän jälkeen Sterotex Powder jauheen kanssa, johdetaan no 30 seulan läpi ja lisätään takaisin seoksen loppuosaan. Yhdistettyjä ainesosia sekoitetaan sen jälkeen 1 minuutti, sekoitetaan tehosauvan kanssa 30 sekuntia ja ravistellaan seosta vielä 1 minuutti. Sopivan kokoiset kapselit täytetään 141 mg, 352,5 mg tai 705 mg seosta, vastaavasti 50 mg, 125 mg ja 250 mg pitoiset kapselit.
Esimerkki 18b YHDISTE 2 50 mg, 125 mg tai 250 mg YHDISTE 2 500 g
Laktoosi USP,vedetön q.s. tai 200 g
Sterotex Powder HM 5 g
Sekoitetaan ja täytetään kuten esimerkissä 18a.
Esimerkki 19 Tabletit 50 mg, 100 mg tai 250 mg YHDISTE 1 250 g
Maissitärkkelys NF 200,0 g
Selluloosa, mikrokiteinen 46,0 g
Sterotex Powder HM 4,0 g
Puhdistettu vesi q.s. tai 300,0 ml
Yhdistetään maissitärkkelys, selluloosa ja YHDISTE 1 planeettase-koittimessa ja sekoitetaan 2 minuuttia. Tähän seokseen lisätään vettä ja sekoitetaan 1 minuutti. Saatu seos levitetään kuivaustar-jottimelle ja kuivataan kuumailmauunissa 50°C:ssa, kunnes kosteudeksi saadaan 1-2%. Kuivattu seos jauhetaan sen jälkeen Fitzmill-myllyssä no RH2B- seulan läpi välinopeudella. Osaan seosta lisätään Sterotex- jauha ja johdetaan no 30 seulan läpi ja lisätään takaisin jauhettuun seokseen ja sen jälkeen koko seosta sekoitetaan 5 minuuttia pyörittämällä rummussa. Koko seoksesta muodostetaan puristettuja tabletteja, jotka painavat vastaavasti 150 mg.
375 mg ja 750 mg, sopivan kokoisilla männillä, jolloin saadaan 50 mg, 125 mg tai 500 mg sisältäviä tabletteja.
25 7 6 5 7 4
Esimerkki 20 Lääkepuikot
Esimerkki 20a YHDISTE 1 125 mg, 250 mg tai 500 mg/3 g YHDISTE 1 125 mg 250 mg 500 mg
Polyetyleeniglykoli 1540 1925 mg 1750 mg 1400 mg
Polyetyleeniglykoli 8000 825 mg 750 mg 600 mg
Sulatetaan yhdessä polyetyleeniglykoli 1540 ja polyetyleeniglykoli 8000 60°C:ssa ja YHDISTE 1 liuotetaan sulatteeseen. Tämä koko seos valetaan 25°C:ssa sopiviksi lääkepuikoiksi.
Esimerkki 20b YHDISTE 2 125 mg, 250 mg, 500 mg/3 g YHDISTE 2 125 mg 200 mg 500 mg
Polyetyleeniglykoli 1540 1925 mg 1750 mg 1400 mg
Polyetyleeniglykoli 8000 825 mg 750 mg 600 mg
Valmistetaan kuten edellä esimerkissä 20a.
Claims (10)
1. Menetelmä farmakologisesti arvokkaiden ribofuranosyyli-seleeniatsoli-4-karboksamidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on rakenne I 0 II C 1S1/Se R,0CHo (I> f? R20 0R1 joissa Rl ja R2 ovat kukin H tai alifaattinen tai aromaattinen asyyli, jossa on 1 - 18 hiiliatomia ja R3 on H, alifaattinen tai aromaattinen asyyli, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai 0 II HO-P-? OH ja kun R3 on fosfono, niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) ammonolysoidaan alkyyli 2-(2,3,5-tri-O-asyyli-0-D-ribo-furanosyyli)seleeniatsoli-4-karboksylaatti, b) fosforyloidaan 2-P-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi tai sen 2'-0-asyyli, 3'-0-asyyli- tai 2',3'-di-O-asyylijohdos, c) asyloidaan 2-0-D-ribofuranosyliseleeniatsoli-4-karboksi-amidi, 27 76574 d) poistetaan isopropylideeni 2-(5-0-asyyli-2,3-0-isopropyli-deeni-^-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidista, tai e) de-trityloidaan 2-(2-0-asyyli-, 3-0-asyyli- tai 2,3-di-asyyli-5-0-tr if enyylimetyyli-/£-D-ribof uranosyyli )seleeni-atsoli-4-karboksiamidi; ja eristetään tuote suolamuodossa tai ei-suolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä/ että valmistettu yhdiste on 2-A-D-ribofuranosyyli-seleeniatsoli-4-karbokiamidi, 2-(2,3,5-tri-0-asetyyli-/®-D- ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi, 2-/£-D-ribofura-nosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi 5'-fosfaatti, tai 2-/?-D-ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidi 5'-fosfaatti, natriumsuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 2-(2-0-asetyyli-4-D-ribo-furanosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 2-(3-0-asetyyli-/3-D-ribo-furanosyyli)seleenitiatsoli-4-karboksiamidi.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 2-(5-0-asetyylin4-D-ribo- furanosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu yhdiste on 2-(2-0-asetyyli-5-0-fosfono-/?-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksiamidi.
7. Välituote, jota käytetään valmistettaessa ribofuranosyyli-seleeniatsoli-4-karboksiamidia, jonka välituotteen kaava II on 76574 28 z R-OCH- kp r20 0Rl joissa Rl ja R2 ovat kukin H tai alifaattinen tai aromaattinen asyyli, jossa on 1 - 18 hiiliatomia ja R3 on H, alifaattinen tai aromaattinen asyyli, jossa on 1-18 hiiliatomia, tai O li HO-P-; OH Z on -C(NH2)Se tai seleeniatsol-4-(alempialkyyli tai aralkyyli)karboksylaatti-2-yyli; tai sen suola.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen välituote, tunnettu siitä/ että kaavan II mukainen yhdiste on 2,5-anhydro-3,4,6-tri-O-bentsoyyli-D-alloseleenikarboksamidi tai etyyli-2-(2,3,5-tri-0“bentsoyyli-2-/^-D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksylaatti.
9. Menetelmä valmistaa patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukaista välituotetta, jota käytetään ribofuranosyyliseleeniatsoli-4-karboksiamidiyhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,3,5-tri-0-asyyli-/e-D-ribofuranosyylisyanidi saatetaan reagoimaan nestemäisen seleenivedyn kanssa amiini-katalyytin läsnäollessa. 29 7 65 74
10. Menetelmä patenttivaatimuksen 7 tai 8 mukainen välituotteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että syklo-soidaan 2,4-anhydro-3,4,6-tri-O-asyyli-D-allonseleenikarboksi-amidi alkyyli- tai aralkyylibromipyruvaatilla, jolloin saadaan rakenteen II mukainen alkyyli- tai aralkyyli 2-(2,3,5-tri-0-asyyli- -D-ribofuranosyyli)seleeniatsoli-4-karboksylaatti, jossa Z on seleeniatsoli-4-(alkyyli- tai aralkyyli) kaboksy-laatti-2-yyli-ryhmä. 30 76574
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36096882A | 1982-03-23 | 1982-03-23 | |
| US36096882 | 1982-03-23 | ||
| US06/465,221 US4531001A (en) | 1982-03-23 | 1983-02-15 | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds |
| US46522183 | 1983-02-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830941A0 FI830941A0 (fi) | 1983-03-22 |
| FI830941L FI830941L (fi) | 1983-09-24 |
| FI76574B true FI76574B (fi) | 1988-07-29 |
| FI76574C FI76574C (fi) | 1988-11-10 |
Family
ID=27001098
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830941A FI76574C (fi) | 1982-03-23 | 1983-03-22 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxamidfoereningar, deras mellanprodukt och dess framstaellning. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4531001A (fi) |
| EP (1) | EP0089678B1 (fi) |
| KR (1) | KR880001869B1 (fi) |
| AU (1) | AU553665B2 (fi) |
| CA (1) | CA1209986A (fi) |
| DE (1) | DE3366378D1 (fi) |
| DK (2) | DK167765B1 (fi) |
| ES (5) | ES520826A0 (fi) |
| FI (1) | FI76574C (fi) |
| GR (1) | GR78301B (fi) |
| IE (1) | IE54520B1 (fi) |
| NO (1) | NO155842C (fi) |
| NZ (1) | NZ203649A (fi) |
| PT (1) | PT76426B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619996A (en) * | 1984-07-09 | 1986-10-28 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide |
| US4801698A (en) * | 1986-08-15 | 1989-01-31 | Warner-Lambert Company | Process for preparing diaminopyrimido(4,5-d)pyrimidine glycoside and glycotide |
| US5438131A (en) * | 1992-09-16 | 1995-08-01 | Bergstrom; Donald E. | 3-nitropyrrole nucleoside |
| GB9307043D0 (en) * | 1993-04-05 | 1993-05-26 | Norsk Hydro As | Chemical compounds |
| US5907036A (en) * | 1995-02-17 | 1999-05-25 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Procedures for obtaining ribo-C-nucleosides |
| US6613896B1 (en) * | 1997-06-30 | 2003-09-02 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | Method of producing tiazofurin and other C-nucleosides |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3423399A (en) * | 1966-06-09 | 1969-01-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for the production of 5'-ribonucleotide |
| US3984396A (en) * | 1971-06-01 | 1976-10-05 | Icn Pharmaceuticals, Inc. | 1-(β,-D-ribofuranosyl)-1,2,4-triazole acid esters |
| US3798209A (en) * | 1971-06-01 | 1974-03-19 | Icn Pharmaceuticals | 1,2,4-triazole nucleosides |
-
1983
- 1983-02-15 US US06/465,221 patent/US4531001A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-18 IE IE580/83A patent/IE54520B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 NZ NZ203694A patent/NZ203649A/xx unknown
- 1983-03-22 EP EP83102841A patent/EP0089678B1/en not_active Expired
- 1983-03-22 FI FI830941A patent/FI76574C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 AU AU12693/83A patent/AU553665B2/en not_active Expired
- 1983-03-22 PT PT76426A patent/PT76426B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 KR KR1019830001203A patent/KR880001869B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 NO NO831012A patent/NO155842C/no unknown
- 1983-03-22 DE DE8383102841T patent/DE3366378D1/de not_active Expired
- 1983-03-22 GR GR70837A patent/GR78301B/el unknown
- 1983-03-22 CA CA000424166A patent/CA1209986A/en not_active Expired
- 1983-03-22 DK DK129983A patent/DK167765B1/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-22 ES ES520826A patent/ES520826A0/es active Granted
- 1983-11-15 ES ES527276A patent/ES8600321A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 ES ES527277A patent/ES527277A0/es active Granted
- 1983-11-15 ES ES527279A patent/ES8600323A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 ES ES527278A patent/ES8504795A1/es not_active Expired
-
1993
- 1993-03-08 DK DK025093A patent/DK172165B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2414605A1 (en) | Curcumin derivatives with improved water solubility compared to curcumin and medicaments containing the same | |
| US5036055A (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| FI76574B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla ribofuranosylselenazol-4-karboxamidfoereningar, deras mellanprodukt och dess framstaellning. | |
| JPH09504541A (ja) | ５‐フルオロウラシル誘導体 | |
| US4031211A (en) | Adriamycin esters, their preparation and use | |
| EP0175325B1 (en) | New 8-substituted nucleoside and purine derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2002537263A (ja) | 化学物質 | |
| EP2460810B1 (en) | Novel flavanone derivative | |
| FI62316C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av di- eller trisubstituerade estrar av daunorubicinderivat vilka aer anvaendbara vid behandling av tumoerer | |
| CA1290328C (en) | Therapeutic and prophylactic agents for peptic ulcer | |
| CA1335892C (en) | Saccharide derivatives | |
| US4239905A (en) | 1-β-D-Arabinofuranosylcytosine-5'-oleyl phosphate and salts thereof | |
| US4594414A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| US4594416A (en) | 2-β-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| OHTSUKA et al. | Studies on tRNA and Related Compounds. XXXVII. Synthesis and Physical Properties of 2'-or 3'-O-(o-Nitrobenzyl) nucleosides: the Use of o-Nitrophenyldiazomethane as a Synthetic Reagent | |
| JP2535048B2 (ja) | 新規ジサッカライド誘導体及びその塩 | |
| JPS5943960B2 (ja) | 新規サポニン物質 | |
| EP0445258B1 (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
| US4522815A (en) | Anthracycline glycosides | |
| RU2808726C1 (ru) | Олигогликоль-карбонатные пролекарства на основе 5-модифицированных 2'-дезоксиуридинов, проявляющие антибактериальную активность | |
| Baudry et al. | Synthetic studies in the 5-thio-d-xylopyranose seriespart 3: Preparations ofO-phenyl andC-(4-hydroxyphenyl) 5-thio-d-xylopyranosides | |
| CN114075161B (zh) | 一种用于治疗呼吸道疾病的α-吡喃酮类化合物的制备方法 | |
| US5374626A (en) | 5'-alkylphosphonylnucleosides as antivirals | |
| US4681873A (en) | 4-amino-3-halo-2-pyridinone nucleoside and nucleotide compounds | |
| CA2122897C (en) | Novel pharmaceutically active flavilium compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BRIGHAM YOUNG UNIVERSITY |