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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydroxycarbonylphosphonsäurederivate der allgemeinen Formel
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worin
R, für C ; j- bis C -Cycloalkyl, C,.-bis Ca-Cyoloalkyl-alkyl, Adamant-1-yl und Adamant- - 2-yl steht, sowie von deren physiologisch akzeptablen Salzen und optischen Antipoden.
Mit diesen neuen Derivaten ist eine selektive Bekämpfung von Viren, wie z. B. Herpesviren, Grippeviren, RNS-Tumorviren od. dgl., die die verschiedensten Krankheiten in Tieren und Menschen verursachen können, möglich. Solche Krankheiten umfassen sowohl gewöhnliche Infektionen als auch neoplastische Krankheiten, nämlich Krebs.
Die Auswirkungen von Viren auf körperliche Funktionen sind das Endergebnis von Veränderungen, die auf zellulärer oder subzellulärer Ebene vor sich gehen. Die pathogenen Veränderungen auf Zellebene sind für verschiedene Kombinationen von Viren und Wirtzellen unterschiedlich. Während manche Viren eine allgemeine Zerstörung (Tötung) von gewissen Zellen verursachen, können andere Zellen in einen neoplastischen Zustand versetzt werden.
Bedeutende gewöhnliche Virusinfektionen sind Herpes dermatitis (einschliesslich Herpes labialis), Herpes keratitis, Herpes genitalis, Herpes zoster, Herpes encephalitis, infektiöse Mononukleose und Cytomegalovirusinfektionen, die alle durch zur Herpesvirusgruppe gehörende Viren verursacht werden. Andere bedeutende Viruskrankheiten sind A- und B-Grippe, die durch den Abzw. B-Grippevirus verusacht werden. Eine andere bedeutende gewöhnliche Viruskrankheit ist virale Hepatitis, und insbesondere Hepatitis-B-Virusinfektionen sind weitverbreitet. Wirksame und selektive Antivirusmittel sind für die Behandlung dieser Krankheiten notwendig.
Es zeigte sich, dass mehrere verschiedene Viren sowohl des DNS- wie auah des RNS-Typs Tumore in Lebewesen hervorrufen können. Die Wirkung von karzinogenen Chemikalien kann bei Lebewesen in der Aktivierung von latenten Tumorviren resultieren. Es ist möglich, dass Tumorviren bei menschlichen Tumoren eine Rolle spielen. Die wahrscheinlichsten heutzutage bekannten menschlichen Fälle sind Leukämien, Sarkome, Brustkarzinome, Burkitt-Lymphome, nasopharyngeale Kazinome und Zervixkrebsgeschwüre, welche auf RNS-Tumorviren und Herpesviren hinweisen. Das macht aus der Forschung nach selektiven Inhibitoren von tumorerzeugenden Viren und ihren Funktionen ein bedeutsames Unterfangen bei den Bemühungen, Krebs zu behandeln.
Ein äusserst wichtiges gemeinsames Merkmal bei der Wechselwirkung zwischen Viren und Zellen ist die Replikation oder Transkription der spezifischen genetischen Information des Virus, welche durch Virus-Nucleinsäuren getragen wird. Es gibt zwei Arten von diesen Virus-Nucleinsäuren, Desoxyribonucleinsäuren (DNS) oder Ribonucleinsäuren (RNS). Die primäre genetische Information der Zelle wird durch die Zell-DNS getragen. DNS- und RNS-Synthesen involvieren komplexe Enzyme namens DNS- bzw. RNS-Polymerasen. Die genetische Information wird auf die neue Nucleinsäure von einer Matrizen-Nucleinsäure übertragen. Es gibt vier allgemeine Wege der Replizierung bzw.
Transkribierung dieser Nucleinsäuren.
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Die Prozesse 1 und 3 werden von Zellen angewendet. DNS-Viren, wie z. B. Herpesviren, verwenden auch Prozess 1, doch unterscheidet sich das Enzym von jenem der Zelle. RNS-Viren, wie z. B. das Grippevirus, verwenden Prozess 2, und die RNS-Tumorviren (Retroviren) können ihre RNS gemäss Prozess 4 in DNS transkribieren.
Die Virus-Polymerasen- und die Virus-Nucleinsäuresynthesen sind nicht nur für gewöhnliche (produktive) Virusinfektionen wesentlich, sondern auch für virale Transformation von Zellen in einen neoplastischen Zustand, der zu Krebs führt (tumorbildende Funktion des Virus). Im letzteren Fall kann DNS, die durch DNS-Viren, wie z. B. den Herpesvirus, erzeugt wird oder von RNS der RNS-Tumorviren transkribiert wird und die genetische Information für Zelltransformation trägt, in die DNS der Wirtzelle integriert werden. Diese Integration oder späteren Vorgänge als Folge von Integration (wie z. B. Wechselwirkung mit karzinogenen Chemikalien) können dann zu einer Transformation der Wirtzelle führen.
Die Bedeutungen der Hemmung von reverser Transkriptase für Zellumwandlung sind auch in der US-PS Nr. 3, 979, 511 beschrieben.
Da sich die Virus-Polymerasen in den meisten Fällen von den Zell-Polymerasen unterscheiden, sind diese Virusenzyme und Virus-Nucleinsäuresynthesen gut geeignet für spezifische antivirale Chemotherapie, einschliesslich Chemotherapie für durch Viren verursachten Krebs. Es soll vermerkt werden, dass viele derzeit für Krebschemotherapie verwendete Verbindungen Inhibitoren von Nucleinsäuresynthese sind. Es ist daher möglich, dass antivirale Verbindungen, die auch Inhibitoren von Nucleinsäuresynthese sind, Tumorzellen direkt beeinflussen können. Es besteht der Bedarf nach einem wirksamen antiviralen Mittel, welches vorzugsweise eine selektive hemmende Wirkung auf eine spezifische Virusinfektion des zu bekämpfenden Virus besitzt.
Es ist daher ein allgemeines Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate zu schaffen, welche zur Bekämpfung von Virusinfektionen geeignet sind, indem sie eine selektive hemmende Wirkung auf Virusinfektionen ausübt, jedoch nur eine vernachlässigbare hemmende Wirkung auf die Funktionen der Wirtzelle.
Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein Asymmetrieszentrum enthalten, sind sie chiral und können nach bekannten Verfahren in ihre optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen werden als Derivate der Hydroxycarbonylphosphonsäure bezeichnet, welche Verbindung auch unter dem Namen Phosphonoameisensäure bekannt ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und physiologisch akzeptable Salze davon sind nützlich bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von Viruserkrankungen und können nützlich sein bei der therapeutischen und/oder prophylaktischen Behandlung von durch Viren verursachtem Krebs.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind Ester der Phosphonoameisensäure. Zahlreiche Ester der Phosphonoameisensäure werden z. B. in den US-PS Nr. 3, 943, 201, Nr. 3, 155, 597, Nr. 3, 533, 995 und in Chem. Ber. 57, S. 1023 (1924), Chem. Ber. 6013, S. 291 (1927), und in Chem. Pharm. Bull. 21 (5), S. 1160 (1973), beschrieben. Diese Ester wurden jedoch nicht für irgendeine pharmakologische Verwendung vorgeschlagen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein gegebenenfalls reines Stereoisomeres oder Racemat eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters der allgemeinen Formel
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worin
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R, wie oben definiert ist und R2 sowie R, unabhängig voneinander für eine hydrolysierbare Gruppe wie C1- bis C8 -Al- kyl, C3 - bis C8 -Cycloalkyl, C4 - bis C8 -Cycloalkyl-alkyl, Adamant-1-yl, Ada- mant-2-yl, Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder für substituiertes
Silyl der allgemeinen Formel
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in welcher R,., f und R ! gleich oder verschieden sind und jeweils einen inerten orga- nischen Rest, wie Niederalkyl oder Phenyl, bedeuten, stehen, zur Abspaltung von R2 und R, einer Hydrolyse bzw.
Hydrogenolyse unterworfen wird, eine erhaltene Verbindung der Formel (I) gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt und/oder ein erhaltenes racemisches Gemisch in seine optischen Antipoden aufgespalten wird.
Besonders bevorzugt wird das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Adamant-1- - yl-dinatriumoxycarbonylphosphonat verwendet, indem Trimethylsilyl-adamant-1-yl-methoxycarbonylphosphonat mit wässerigem Natriumhydroxyd hydrolysiert wird.
Diese Monoester an der Phosphonsäuregruppe der Hydroxycarbonylphosphonsäure werden erfindungsgemäss durch Hydrolyse bzw. Hydrogenolyse allgemein beispielsweise wie folgt hergestellt :
I. Hydrolyse eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters gemäss dem allgemeinen Formel- schema
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wobei
M ein Kation wie NH.. oder Li . Na # oder K # bedeutet,
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12falls substituiertes Aryl stehen und
RI wie oben definiert ist.
Vorzugsweise wird die Reaktion in Wasser bei 20 bis 100 C während 1 bis 10 h durchgeführt.
Die Hydroxycarbonylphosphonsäuretriester werden analog zu den nachstehend unter A bis J beschriebenen Herstellungsschemata synthetisiert.
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te 1268, als Phosphatesterderivate beschrieben.
Die Silylestergruppe wird vorzugsweise mit Wasser hydrolysiert, die freie Säuregruppe wird vorzugsweise mittels eines schwach sauren, mit M beladenen Kationenaustauschers oder mit einer wässerigen Base, wie MHCO3 , M2C03 oder MOH, in ein Salz übergeführt.
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Verfahren, beispielsweise wie folgt beschrieben, synthetisiert werden :
Behandlung eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters mit einem Halogensilan gemäss dem allgemeinen Formelschema
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worin
X Cl, Br oder J darstellt,
R11 für Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-alkyl, Benzyl, Adamantyl oder eine andere für die Teilnahme an Arbuzov-Reaktionen geeignete Estergruppe steht, und
R2 , R3, R4, und R4 11 obige Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht für substituiertes Silyl stehen.
Vorzugsweise sind die für die Silylierung verwendeten Reagenzien z. B. Bromtrimethylsilan bei-20 bis 50 C während 1/2 bis 20 h oder alternativ z. B. Chlortrimethylsilan bei 20 C bis Rückflusstemperatur während mehrerer Tage.
Alternativ kann die silylveresterte Phosphonatgruppe hergestellt werden durch Umsetzung eines zwei Silylestergrupen enthaltenden Triesters mit einem Ameisensäureester gemäss dem allgemeinen Formelschema
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R :, Ra, R,,, R und R411 haben obige Bedeutung, mit der Massgabe, dass R3 nicht für substi- tuiertes Silyl steht.
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wie Chlor, Brom, Jod, Sulfonat, Carboxylat oder Alkoxyd dar.
Vorzugsweise wird als Phosphit beispielsweise ein bis- (trimethylsilylierter) Triester der phosphorigen Säure eingesetzt. Diese Verbindungen können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt
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werden. Die Synthesen von Propyl-und Hexyl-bis- (trimethylsilyl)-phosphiten sind z. B. in T. R. Herrin et al., J. Med. Chem. 0 (1977), Seite 660, beschrieben.
III. Schrittweise Abspaltung der Silyl- und der Benzylestergruppe von einem Ester eines
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Metallsalze übergeführt.
Eine silylierte Verbindung kann nach bekannten Methoden analog II. wie voranstehend synthetisiert werden.
IV. Verseifung eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters der allgemeinen Formel
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gemäss :
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wobei
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nicht gleich sein müssen.
Vorzugweise sind die Silylestergruppen jedoch gleich und stehen z. B. für Trimethylsilyl oder Butyldiphenylsilyl.
Die Silylestergruppen werden vorzugsweise mit Wasser hydrolysiert und die Säurefunktionen
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Ein bis-silylierter Triester von Hydroxycarbonylphosphonsäure kann nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, u. zw. beispielsweise gemäss dem allgemeinen Formelschema
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wobei
Hal für Cl, Br oder J steht und
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Vorzugsweise ist das Phosphit ein bis-trimethylsilylierter Triester. Diese Verbindungen können wie unter Herstellungsschema M beschrieben synthetisiert werden.
Die Halogenameisensäuresilylester können beispielsweise gemäss dem allgemeinen Formelschema
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hergestellt werden. R 5'R und R'J haben obige Bedeutung.
Die Umsetzung erfolgt unter wasserfreien Bedingungen, und es wird vorzugsweise eine Base, wie z. B. N, N-Dimethylanilin, zur Bindung des freigesetzten Chlorwasserstoffes verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Äther, bei z. B.-10 bis 25 C während 1 bis 25 h durchgeführt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können verwendet werden :
A) zur Behandlung von durch Viren verursachten Krankheiten in Lebewesen, einschliesslich des Menschen, indem einem so infizierten Lebewesen eine therapeutisch wiksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon verabreicht wird ;
B) zur Behandlung von virusinduzierten neoplastischen Erkrankungen von Lebewesen, ein- schliesslich des Menschen, durch Hemmung der Transformation von virusinfizierten Zellen, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der allgemei- nen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon an ein so infiziertes
Lebewesen ;
C) zur Behandlung von durch Viren verursachten Krankheiten in Lebewesen, einschliesslich des Menschen, durch Hemmung der Aktivität von viraler Polymerase, indem einem so infizierten Lebewesen eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in einer Menge verabreicht wird, die zur Hemmung der Aktivität dieser viralen Polymerase ausreicht ;
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D) zur Hemmung der Aktivität reverser Transcriptasen von Viren in Lebewesen, einschliess- lich des Menschen, durch Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physioloisch akzeptablen Salzes davon an ein Lebewesen in einer Menge, die für die Hemmung der Aktivität der reversen Transcriptase ausreichend ist. Besondere reverse Transcriptasen sind die reversen Transcriptasen von Retroviren, wie z.
B. Visna-, Sarkom-und Leukämieviren ;
E) zur Hemmung der Multiplikation von Viren, insbesondere Herpesviren, Grippeviren und
Hepatitis-B-Viren, sowie von Retroviren in Lebewesen, einschliesslich des Menschen, durch
Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon an ein Lebewesen, das eine solche Behandlung benötigt, in einer Menge, die für die Hemmung dieser Multiplikation ausreicht ;
F) zur Hemmung des Wachstums von virustransformierten Zellen in Lebewesen, einschliesslich des Menschen, indem einem Lebewesen, das eine solche Behandlung benötigt, eine Verbin- dung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in einer
Menge verabreicht wird, die für die Hemmung dieses Wachstums ausreicht ;
G) zur Behandlung von virusinduzierten neoplastischen Erkrankungen in Lebewesen, ein- schliesslich des Menschen, durch Hemmung der Multiplikation von Tumorviren, wobei einem
Lebewesen, das eine solche Behandlung benötigt, eine Verbindung der allgemeinen For- mel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in einer Menge verabreicht wird, die für die Hemmung einer solchen Multiplikation ausreicht ;
H) zur Behandlung von virusinduzierten neoplastischen Erkrankungen in Lebewesen, ein- schliesslich des Menschen, durch Hemmung der Aktivität von reverser Transcriptase, wobei einem so infizierten Lebewesen eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein phy- siologisch akzeptables Salz davon in einer Menge verabreicht wird, welche zur Hemmung der Aktivität der reversen Transcriptase ausreicht ;
I) zur Behandlung von neoplastischen Erkrankungen in Lebewesen, einschliesslich des Men- schen, indem einem Lebewesen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon verabreicht wird.
Entsprechende pharmazeutische Präparate enthalten als aktives Ingrediens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physioloisch akzeptables Salz davon, wahlweise in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger. Heilmittel mit antiviraler Wirkung werden hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz davon in eine für therapeutische Zwecke geeignete Verabreichungsform gebracht wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in vivo hydrolysiert werden, wobei Phosphonoameisensäure oder ionisierte Formen derselben entstehen, welche antiviral wirken. Sie können somit als Bioprekursoren (Vorläuferverbindungen) von Phosphonoameisensäure angesehen werden.
Phosphonoameisensäure und physiologisch akzeptable Salze davon hemmen virale Funktionen, wie z. B. Polymerasen einschliesslich reverser Transcriptase, und Virusmultiplikation, und wirken auf Virusinfektionen und virusinduzierte Tumore gemäss Tierversuchen. Die antivirale Wirkung von Trinatriumphosphonoformiat wird von Helgstrand et al. in Science 201,819 (1978), beschrieben.
Ein bedeutender Aspekt der Erfindung ist darin zu sehen, dass der Rest R, nach Formel (I) so gewählt werden kann, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und physiologisch akzeptable Salze davon günstigere pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen als Phosphonoameisensäure und physiologisch akzeptable Salze davon. Solche günstigen pharmakokinetischen Eigenschaften umfassen bessere Gewebedurchdringung, bessere Oralabsorption und verlängerte Wirksamkeit.
Zwar betrifft die Erfindung im weitesten Sinn ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate zur selektiven Bekämpfung von Viruserkrankungen in Tieren und Menschen, doch sind die erfindungsgemäss erhältlichen Derivate besonders geeignet zur Behandlung von Herpesvirusinfektionen, Grippevirusinfektionen, Hepatitis-B-Virusinfektionen und durch Herpesviren und RNS-Tumorviren verursachtem Krebs.
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Ein besonders wichtiges Gebiet der Verwendung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist die Behandlung von Herpesvirusinfektionen. Unter den Herpesviren seien genannt : Herpes simplex, Type 1 und 2, Varizellen (Herpes zoster), das infektiöse Mononucleose erzeugende Virus (d. h. Epstein-Barr-Virus) und das Cytomegalovirus. Bedeutende durch Herpesviren verursachte Krankheiten sind Herpes dermatitis (einschliesslich Herpes labialis), Herpes genitalis, Herpes keratitis und Herpes encephalitis. Ein anderes wichtiges Anwendungsgebiet der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist die Behandlung von Infektionen, die durch Orthomyxoviren verursacht
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viren, Adenoviren und Pockenviren, verursacht werden.
Andere mögliche Verwendungsbereiche für die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen sind die Behandlung von Infektionen, die durch Picornaviren, Togaviren einschliesslich Arboviren, Retroviren (z. B. Leucoviren), Arenaviren, Coronaviren, Rhabdoviren, Paramyxoviren, Hepatitis- - non-A-und-non-B-virus, Iridoviren, Papovaviren, Parvoviren, Reoviren und Bunyaviren hervorgerufen werden.
Ein anderes Anwendungsgebiet der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist die Behandlung von Krebs und Tumoren, insbesondere jenen, die durch Viren verursacht werden. Dieser Effekt kann auf verschiedene Weise erzielt werden, nämlich durch Hemmung der Transformation von virusinfizierten Zellen zu einem neoplastischen Zustand, durch Hemmung der Ausbreitung von Viren von transformierten Zellen auf andere normale Zellen und durch Hemmung des Wachstums von virustransformierten Zellen. Ein besonderer Anwendungsbereich der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ist die Hemmung von reversen Transcriptasen von RNS-Tumorviren. Die Viren in dieser Gruppe umfassen alle Viren des transformierenden Sarkom-C-Typs, des Leukämie-C-Typs und des Mamma- - B-Typs.
Mögliche Verwendungsgebiete für die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen hinsichtlich Krebschemotherapie sind die Behandlung von Leukämien, Lymphomen, einschliesslich den BurkittLymphomen und der Hodgkinschen Krankheit, von Sarkomen, Brustkarzinomen,. nasopharyngealen Karzinomen und Cervixkrebsgeschwüren, welche RNS-Tumorviren und Herpesviren vermuten lassen.
Andere mögliche Verwendungsgebiete für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen hinsichtlich Krebschemotherapie sind die Behandlung von multiplem Myelom und Lungen- (sowie Bronchial-) krebs, Magenkrebs, Leberkrebs, Dickdarmkrebs, Blasenkrebs, Lippenkrebs, Knochen-, Nieren-, Eierstock-, Prostata-, Pankreas-, Hautkrebs (Melanom), Rektum-, Speicheldrüsen-, Mund-, Speiseröhren-, Hoden-, Gehirn- (und Hirnhäute-), Schilddrüsen-, Gallenblasen- (und -gänge-), Nasen-, Kehlkopf-, Bindegewebs-, Penis-, Vulva-, Vagina-, Corpus uteri-, Zungen-, Brust- und Zervixkrebs.,
Beispiele zur Veranschaulichung des Bedeutungsumfanges von R,, R und R, in den allgemeinen Formeln (I) bzw. (II) sind die folgenden Reste : Cl - bis C s-Alkyl : lineare und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
C-bis C,-Cycloalkyl :
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C4- bis Ce-Cycloalkyl-alkyl:
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Substituiertes Aryl :
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Bevorzugte Gruppen für RI in den Derivaten der allgemeinen Formel (I) sind : Adamant-1- - yl und Adamant-2-yl.
Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäss der Adamant-1-yl-hydroxycarbonylphosphonsäure- monoester oder ein physiologisch akzeptables Salz davon hergestellt.
Beispiele von Metallsalzen, die erfindungsgemäss hergestellt werden können, sind Salze, die Li, Na, K,. Ca, Mg, Zn, Mn und Ba enthalten. Ein weniger lösliches Metallsalz kann aus einer Lösung eines löslicheren Salzes durch Zugabe einer geeigneten Metallverbindung ausgefällt werden.
So können z. B. Ca-, Ba-, Zn-, Mg- und Mn-Salze der aktiven Substanzen aus den Natriumsalzen derselben hergestellt werden. Das Metallion eines Metallsalzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann gegen Wasserstoffionen, andere Metallionen, ein Ammoniumion und durch mit einem oder mehreren organischen Radikalen substituierte Ammoniumionen unter Verwendung eines Kationenaustauschers ausgetauscht werden.
Beispiele für andere nützliche Salze, die auf diese Weise hergestellt werden können, sind Salze der allgemeinen Formel
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in welcher
RI die eingangs definierte Bedeutung hat, n 1 oder 2 bedeutet und
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mel (I) mit einem quartären Ammoniumsalz in Wasser vermischt wird und das resultierende quartäre Ammoniumsalz eines Derivates der Formel (I) mit einem organischen Lösungsmittel, wie z. B.
Dichlormethan, Chloroform, Äthylacetat und Methylisobutylketon extrahiert wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können für den Gebrauch in der Human- und Veterinärmedizin für therapeutische und prophylaktische Zwecke formuliert werden. Die Verbindungen der Formel (I) können in Form eines physiologisch akzeptablen Salzes verwendet werden. Geeignete Salze sind z. B. Aminsalze, z. B. Dimethylamin-und Triäthylaminsalz, Ammoniumsalz, Tetrabutylammoniumsalz, Cyclohexylaminsalz, Dicyclohexylaminsalz ; und Metallsalze, z. B. Mono- und Dinatriumsalz, Mono- und Dikaliumsalz, Magnesiumsalz, Calciumsalz und Zinksalz.
Die neuen Verbindungen sind besonders nützlich für die systemische Behandlung von Virusinfektionen durch orale Verabreichung oder Injektion. Im Vergleich zu Phosphonoameisensäure sind sie im allgemeinen stabiler in Säurelösungen und werden so weniger rasch im Magen zersetzt.
Im Vergleich zu Phosphonoameisensäure selbst sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen lipophiler und somit besser geeignet zur Behandlung von Virusinfektionen in Organen, für die die Durchdringung durch Lipidmembrane von Bedeutung ist.
In der klinischen Praxis werden die Verbindungen gewöhnlich topisch, oral, intranasal, durch Injektion oder Inhalation verabreicht, u. zw. in Form eines pharmazeutischen Präparates, welches das aktive Ingrediens in Form der ursprünglichen Verbindung oder wahlweise in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, der ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine einnehmbare Kapsel sein kann. Die Verbindungen können auch ohne Trägermaterial verwendet werden.
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nen, Inhalationsärosole, Nasensprays, Liposome, usw. genannt werden. Üblicherweise macht die aktive Substanz zwischen 0, 05 und 99 bzw. zwischen 0, 1 und 99% Masse des Präparates aus, z.
B. zwischen 0, 5 und 20% bei Präparaten für Injektion, und zwischen 0, 1 und 50% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten in Dosiseinheitsform für orale Anwendung, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung enthalten, kann das aktive Ingrediens mit einem festen, pulverförmigen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie z. B.
Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, Laminarienpulver oder Zitruspulpenpulver, einem Zellulosederivat oder Gelatine vermischt werden und kann auch Gleitmittel enthalten, wie z. B. Magnesium- oder Calciumstearat oder ein Polyäthylenglykolwachs, und zur Bildung von Tabletten oder
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Drageekernen gepresst werden. Werden Dragees gewünscht, können die Kerne z. B. mit konzentrierten Zuckerlösungen überzogen werden, die Gummi arabicum, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder alternativ mit einem filmbildenden Mittel, welches in leicht flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen von organischen Lösungsmitteln gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen Beschichtungen zugegeben werden, z. B. um unter verschiedenen Gehalten an aktiver Substanz unterscheiden zu können.
Zur Herstellung von weichen Gelatinekapseln, bestehend aus Gelatine und z. B. Glyzerin als Plastifizierungsmittel, oder ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem Polyäthylenglykolwachs oder einem geeigneten Öl, wie z. B. Sesamöl, Olivenöl oder Erdnussöl zusammengemischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Sub-
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und können auch Magnesiumstearat oder Stearinsäure als Gleitmittel beinhalten.
Durch Verwendung von mehreren Schichten der aktiven Droge, die durch langsam lösliche Umhüllungen getrennt sind, werden Tabletten mit anhaltender Wirkung erhalten. Eine andere Art der Herstellung von Tabletten mit anhaltender Wirkung besteht darin, dass die Dosis der aktiven Droge in Granalien mit Umhüllungen verschiedener Dicken geteilt wird und die Granalien zusammen mit der Trägersubstanz zu Tabletten verpresst werden. Die aktive Substanz kann auch in langsam lösliche Tabletten aus beispielsweise Fett- und Wachssubstanzen inkorporiert oder in einer Tablette aus einer unlöslichen Substanz, wie z. B. einer physiologisch inerten Plastiksubstanz, gleichmässig verteilt werden.
Um Dosiseinheiten von Oralpräparaten-Tabletten, Kapseln usw. - zu erhalten, die so geplant sind, dass sie ein Freiwerden und eine mögliche Zersetzung der aktiven Substanz im Magensaft verhindern, können die Tabletten, Dragees usw. mit einem erst im Darm löslichen Überzug versehen werden, nämlich mit einer Schicht eines magensaftresistenten, im Darm löslichen Films bzw. Überzu- ges mit solchen Eigenschaften, dass er sich im sauren Magensaftmilieu nicht löst. So wird die aktive Substanz erst frei, wenn das Präparat den Darm erreicht. Als Beispiele solcher bekannter, erst im Darm löslicher Überzüge seien genannt : Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalate.
Brausepulver werden hergestellt durch Mischen des aktiven Ingrediens mit nichttoxischen Carbonaten oder Hydrogencarbonaten von z. B. Natrium, Kalium oder Calcium, wie z. B. Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat, festen, nichttoxischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Ascorbinsäure und Zitronensäure, und z. B. Aromastoffen.
Flüssige Präparate für orale Anwendung können in Form von Elixieren,. Sirups oder Suspensionen vorliegen, z. B. als Lösungen mit einem Gehalt von zirka 0, 1 bis 20% Masse an aktiver Substanz, Zucker und einer Mischung aus Äthanol, Wasser, Glyzerin, Propylenglykol und wahlweise Aromastoffen, Saccharin und/oder Carboxymethylzellulose als Dispergierungsmittel.
Für parenterale Anwendung durch Injektion können Präparate eine wässerige Suspension der erfindungsgemäss zugänglichen aktiven Verbindungen enthalten, gewünschtenfalls in einer Konzentration von 0, 5 bis 10%, und wahlweise auch ein Stabilisierungsmittel und/oder eine Puffersubstanz in wässeriger Lösung. Dosiseinheiten der Lösung können vorteilhaft in Ampullen eingeschlossen werden.
Für örtliche Anwendung, insbesondere für die Behandlung von Herpesvirusinfektionen auf der Haut, den Genitalien, im Mund und in den Augen, sind die Präparate zweckmässig in Form einer Lösung, Salbe, eines Gels, einer Suspension, Creme od. dgl. formuliert. Die Menge an aktiver Substanz kann variieren, z. B. zwischen 0, 05 bis 20% Masse des Präparates. Solche Präparate für örtli-
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zw.acetamid (US-PS Nr. 3, 472, 931), Trichloräthanol oder Trifluormethanol (US-PS Nr. 3, 891, 757), bestimmte Alkohole und Mischungen davon (GB-PS Nr. 1, 001, 949).
Ein Trägermaterial für örtliche Anwendung auf intakte Haut wird auch in der GB-PS Nr. 1, 464, 975 beschrieben, welche ein Trägermaterial betrifft, das aus einem Lösungsmittel aus 40 bis 70% (v/v) Isopropanol und 0 bis 60% (v/v) Glyzerin
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besteht, wobei der Rest, wenn überhaupt vorhanden, ein inerter Bestandteil eines Verdünnungsmittels ist und 40% des Gesamtvolumens des Lösungsmittels nicht übersteigt.
Die Dosis, in welcher die aktiven Ingredienzien verabreicht werden, kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie z. B. der Schwere der Infektion, dem Alter des Patienten usw., und muss unter Umständen individuell angepasst werden. Als möglicher Bereich für die Menge an aktiver Substanz, die pro Tag verabreicht werden kann, sei eine Menge von zirka 0, 1 bis zirka 2000 mg bzw. von zirka 1 bis zirka 2000 mg, oder vorzugsweise von 1 bis zirka 2000 mg für örtliche Anwendung, von 50 bis zirka 2000 mg bzw. von 100 bis 1000 mg für orale Verabreichung und von 10 bis zirka 2000 mg bzw. von 50 bis 500 mg für Injektion genannt. Bei schweren Fällen kann es notwendig sein, die Dosen um das Fünffache bis Zehnfache zu erhöhen. Bei weniger schweren Fällen kann es genügen, bis zu 500 bzw. 1000 mg zu verwenden.
Die die aktiven Ingredienzien enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können zweckmässig so formuliert werden, dass sie Dosen innerhalb dieser Bereiche entweder als Einzeldosiseinheiten oder als Mehrfachdosiseinheiten enthalten.
In den folgenden allgemeinen Herstellungsschemata werden Synthesemöglichkeiten für Ausgangsverbindungen der Formel (II) beschrieben.
H. ydroxycarbonylphosphonsäuretriester können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. gemäss Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Auflage 4, Band XII, Teil 1, Organische Phosphorverbindungen, Seiten 433 bis 463, u. zw. beispielsweise wie folgt :
A) Umsetzung von Ameisensäureestern mit Triestern der phosphorigen Säure gemäss dem allge- meinen Formelschema
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worin R t, R, und RIO obige Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R3 nicht für substi- tuiertes Silyl steht.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei 0 bis 150 C während 1 bis 50 h durchgeführt.
B) Umsetzung von Ameisensäureestern mit Triestern der phosphorigen Säure gemäss dem allge- meinen Formelschema
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worin RI, R, R 3, R und R, ; obige Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R2 und
R, nicht für substituiertes Silyl stehen.
Vorzugsweise wird die Reaktion bei 0 bis 150 C während 1 bis 50 h durchgeführt.
C) Umsetzung von Ameisensäureestern mit Triestern der phosphorigen Säure gemäss dem allgemeinen Formelschema
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worin R n R :, R, und RIO obige Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R : und R, nicht für substituiertes Silyl stehen.
D) Umsetzung von Ameisensäureestern mit Salzen von Diestern der phosphorigen Säure gemäss dem allgemeinen Formelschema
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worin R I'R2'R. und RIO obige Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R2 und R, nicht für substituiertes Silyl stehen, und worin
M ein Kation, vorzugsweise eines Metalles, wie Li 9, Na (9 oder
K darstellt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei 0 bis 100 C während 1 bis 50 h in einem Lösungsmit- tel, wie z. B. Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
Salze von Diestern der phosphorigen Säure werden hergestellt durch Behandlung eines
Diesters mit einer geeigneten protonenaufnehmenden Verbindung, wie z. B. einem Metall- alkoxyd, welches zweckmässig alkoholfrei ist, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliummeth- oxyd, -äthoxyd oder -tert. butoxyd, oder mit einem Hydrid, wie z. B. Natrium-oder Ka- liumhydrid, oder mit einer Base, wie z. B. Butyllithium.
Die bei den obigen Herstellungsschemata A) bis D) verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten, üblicherweise für die Synthese von Formiaten und Phosphiten verwendeten Verfahren hergestellt werden. Beispiele für zur Synthese von Halogenameisensäureestern geeignete Verfahren können in M. Matzner et al., Chem. Rev. 64 (1964), Seite 645, gefunden werden bzw. es wird in dieser Literaturstelle auf solche verwiesen. Beispiele für zur Synthese von Triestern der phosphorigen Säure geeignete Verfahren können in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Auflage 4, Band XII, Teil 2, Organische Phosphorverbindungen, Seiten 5 bis 78, gefunden werden.
E) Veresterung der Phosphonsäuregruppen von Hydroxycarbonylphosphonsäuremonoestern ge- mäss dem allgemeinen Formelschema
EMI13.2
R, und R g haben obige Bedeutung mit Ausnahme von substituiertem Silyl für R 3. Die
Umsetzung erfolgt unter Zwischenschaltung von an sich bekannten Aktivatoren für die
Phosphorylierung von Alkoholen und Phenolen. Beispiele für solche Verfahren sind z. B. von L. A. Slotin in Synthesis 1977,737, und von H. Seliger und H. Kössel in Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 32 (1975), Seite 297, beschrieben.
Synthesemöglichkeiten von Monoestern an der Carbonsäuregruppe von Hydroxycarbonylphosphonsäure :
Wässerige Hydrolyse eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters, der zwei silylveresterte Phosphonatgruppen enthält, gemäss dem allgemeinen Formelschema :
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wobei
EMI13.4
Rsein.
Wahlweise können die gebildeten Phosphonsäuregruppen neutralisiert werden. Vorzugsweise können sie mit einem schwach sauren Kationenaustauscher in M-Form oder mit einer Base, wie
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EMI14.1
EMI14.2
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CO.RI'ist wie R 11 definiert und R sowie R14 können gleich oder ver- schieden sein. Vorzugsweise sind die organischen Reste der Silyl- gruppe wie oben beschrieben.
Hal ist Cl, Br oder J, und vorzugsweise wird die Umsetzung bei -20 C bis Rückflusstemperatur während 1 h bis zu mehreren Tagen durchgeführt.
Die bis-Silylphosphonate können beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung eines tris-
EMI14.4
EMI14.5
EMI14.6
oben beschrieben definiert.
Vorzugsweise wird die Umsetzung bei 20 bis 150 C während 1 bis 25 h durchgeführt.
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beschrieben werden.
Umsetzung von Triestern der. Hydroxycarbonylphosphonsäure mit Halogenwasserstoffsäuren gemäss dem allgemeinen Formelschema :
EMI14.8
R3, R11 und Rl, haben obige Bedeutung mit der dort angegebenen Massgabe für R3.
X bedeutet Cl, Br oder J.
Vorzugsweise kann HJ verwendet werden. Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem trockenen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Essigsäure, bei einer Temperatur von 0 bis 30 C durchgeführt werden. Beispiele für diesen Reaktionstyp können in der US-PS Nr. 3, 943, 201 und in der DE-OS 2435407 gefunden werden.
Wahlweise können die Phosphonsäuregruppen neutralisiert werden. Vorzugsweise wird ein
EMI14.9
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Hydrierung von Dibenzyl-alkoxycarbonylphosphonaten gemäss dem allgemeinen Formelschema
EMI15.1
Ra hat obige Bedeutung, ausgenommen Benzyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl und sub- stituiertes Silyl.
Vorzugsweise kann die Umsetzung mit einem Katalysator, wie Palladium/Aktivkohle, durchgeführt werden. Gegebenenfalls können die Phosphonsäuregruppen neutralisiert werden. Vorzugsweise können sie mit einem schwach sauren Kationenaustauscher in M '-Form oder mit einer Base, wie MHCOs, M2 CO3 oder MOH, neutralisiert werden. M ist z. B. NH oder ein Metall, wie Li ), Na @ oder K (D.
Umsetzung von Hydroxycarbonylphosphonsäure mit einem Halogenid unter Einsatz eines Tetraalkylammoniumsalzes als Katalysator gemäss dem allgemeinen Formelschema
EMI15.2
Hal steht für Cl, Br oder J.
Ra hat obige Bedeutung, mit Ausnahme von substituiertem Silyl, und R, ist ein Alkylrest, wie z. B. n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl. Vorzugs- weise wird n-Heptyl verwendet, und vorzugsweise wird die Umsetzung als eine Extrak- tivalkylierung ausgeführt, wie sie beispielsweise von A. Brändström, Preparative Ion
Pair Extraction (Apotekarsocieteten, Hässle, Schweden, 1976) beschrieben wird.
Wie weiters beschrieben ist, können die Phosphonatgruppen in ein Disalz der Formel
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EMI15.4
Umsetzung von Hydroxycarbonylphosphonsäurediestern gemäss dem allgemeinen Formelschema
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R2 und Ra haben obige Bedeutung mit der Massgabe, dass Rs nicht für substituiertes Silyl steht.
Die Umsetzungsbedingungen können analog den voranstehend beschriebenen Verfahren gewählt werden.
Gegebenenfalls kann der so erhaltene Hydroxycarbonylphosphonsäuremonocarbonsäureester mit einem schwach sauren Kationenaustauscher oder mit einer Base, wie MHCOa, Ma COa oder MOH,
EMI15.6
Die Hydroxycarbonylphosphonsäurediester können gemäss den weiter oben bereits beschriebenen Verfahrensvarianten hergestellt werden.
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F) Veresterung von Hydroxycarbonylphosphonsäurediestern gemäss dem allgemeinen Formel- schema
EMI16.1
wobei Rl'R2 und R3 wie oben definiert sind, mit der Massgabe, dass R, nicht für substi- tuiertes Silyl steht.
Die Umsetzung erfolgt unter Zwischenschaltung von an sich bekannten Aktivatoren für die Phosphorylierung von Alkoholen und Phenolen. Beispiele für solche Verfahren sind z. B. von L. A. Slotin in Synthesis 1977, Seite 737, und von H. Seliger und H. Kössel in Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32 (1975), Seite 297, beschrieben.
Hydroxycarbonylphosphonsäurediester werden nach bekannten Verfahren hergestellt, z. B. durch
Umsetzung eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters mit einem Jodid- oder Bromidanion, gemäss dem allgemeinen Formelschema
EMI16.2
worin
X Br oder J ist und Rt, R und R 11 obige Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass Rs nicht für substituiertes
Silyl steht.
Vorzugsweise wird die Reaktion mit Natriumjodid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran oder Aceton, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 100. C während 2 h bis 7 Tagen durchgeführt.
Hydrolyse eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters mit einer Base gemäss dem allgemeinen Formelschema
EMI16.3
R t, R 3 und R 12 sind wie oben definiert, mit der Massgabe, dass Rs nicht für substituiertes
Silyl steht.
Vorzugsweise wird die Reaktion mit einer Base, wie z. B. Natriumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydroxyd in Wasser bei einer Temperatur von 20 bis 100 C während 2 h bis 7 Tagen durchgeführt.
Wässerige Hydrolyse eines Hydroxycarbonylphosphonsäuretriesters, der eine silylveresterte Phosphonatgruppe enthält, gemäss dem allgemeinen Formelschema
EMI16.4
worin
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R2, R3, R4, und R', ; obige Bedeutung haben, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht für substituiertes Silyl stehen.
Wahlweise kann die gebildete Phosphonsäuregruppe neutralisiert werden. Vorzugsweise kann sie mit einer Base neutralisiert werden, wie z.B. MHCO3 , M2CO3 oder MOH, oder mit einem schwach sauren, mit M beladenen Kationenaustauscherharz, wobei M NH-oder ein Metallion, wie z. B.
Li , Na EO oder K # bedeutet.
Umsetzung von Hydroxycarbonylphosphonsäuremonocarboxylestern gemäss dem allgemeinen Formelschema
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R, und R3 haben obige Bedeutung, mit der Massgabe, dass R3 nicht für substituiertes Silyl steht.
Die Reaktion erfolgt unter Zwischenschaltung von für die Phosphorylierung von Alkoholen und Phenolen an sich bekannten Aktivatoren. Beispiele für solche Verfahren sind z. B. von L. A. Slotin in Synthesis 1977, Seite 737, und von H. Seliger und H. Kössel in Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32 (1975), Seite 297, beschrieben. Wahlweise kann die Phosphonsäuregruppe neutralisiert. werden.
Synthesen von Hydroxycarbonylphosphonsäuremonocarbonsäureestern wurden bereits beschrieben.
Umsetzung eines Hydroxycarbonylphosphonsäuremono-P-esters mit einem Halogenid unter Verwendung eines Tetraalkylammoniumsalzes als Katalysator, gemäss dem allgemeinen Formelschema
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Hal bedeutet Cl, Br oder J.
R2 und R3 haben obige Bedeutung, mit der Massgabe, dass R2 sowie Ra nicht für substi- tuiertes Silyl stehen.
Rs ist ein Alkylrest, wie z. B. n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl.
Vorzugsweise wird n-Heptyl verwendet, und vorzugsweise wird die Reaktion als eine z. B. von A. Brändström in Preparative Ion Pair Extraction (Apotekarsocieteten, Hässle, Schweden 1976) beschriebene extraktive Alkylierung ausgeführt.
Wie auch beschrieben, kann die Phosphonatgruppe in ein Salz umgewandelt werden :
EMI17.3
worin
M beispielsweise für N H oder ein Metallion, wie Li , Na oder K steht.
G) Umsetzung von Hydroxycarbonylphosphonsäuredihalogenidestern gemäss dem allgemeinen
Formelschema
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Hal ist Cl. Br oder J, und
R, sowie R 3 haben obige Bedeutung, mit der Massgabe, dass Rs nicht substituiertes
Silyl darstellt.
Die Umsetzung erfolgt nach für die Phosphorylierung von Alkoholen und Phenolen durch Phosphor-und Phosphonsäurehalogenide bekannten Verfahren. Beispiele für solche Verfahren werden z. B. von L. A. Slotin in Synthesis 1977, Seite 737, und von H. Seliger und H. Kössel in Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32 (1975), Seite 297, beschrieben.
Die Hydroxycarbonylphosphonsäuredihalogenidester werden aus Hydroxycarbonylphosphonsäuremonocarboxylestern nach für die Synthese von Dihalogeniden von Phosphorsäuren und Phosphonsäu-
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Band XII/1, Seiten386 bis 406, und Band XII/2, Seiten 211 bis 225 und Seiten 274 bis 292, zu finden.
Die Synthese von Hydroxycarbonylphosphonsäuremonocarboxylestern wurde bereits erläutert.
H) Umsetzung von Hydroxycarbonylphosphonsäuremonohalogeniddiestern gemäss dem allgemeinen
Formelschema
EMI18.2
Hal ist Cl, Br oder J, und R t, R und R3 haben obige Bedeutung, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht für substituiertes Silyl stehen.
Die Umsetzung erfolgt nach für die Phosphorylierung von Alkoholen und Phenolen an sich bekannten Verfahren. Beispiele für solche Verfahren werden z. B. von L. A. Slotin in Synthesis 1977, Seite 737, und von H. Seliger und H. Kössel in Progress in the Chemistry of Organic Natural Products (1975), Seite 297, beschrieben.
Hydroxycarbonylphosphonsäuremonohalogeniddiester werden aus Hydroxycarbonylphosphonsäure-
EMI18.3
Die Synthese von Hydroxycarbonylphosphonsäurediestern wurde bereits voranstehend erläutert.
J) Umsetzung eines Carbonylphosphonsäurediesters gemäss dem allgemeinen Formelschema
EMI18.4
Ri, R : und R3 haben obige Bedeutung, mit der Massgabe, dass R2 und R3 nicht für substituiertes Silyl stehen.
R g ist eine geeignete aktivierende Gruppe, welche als leicht abspaltbarer
Rest bei Substitutionsreaktionen als eine aktivierte Carbonsäuregruppe an sich bekannt ist. Vorzugsweise stellt R 9 beispielsweise p-Nitrophen- oxy oder Imidazolyl dar.
Ein hiebei als Ausgangsmaterial verwendeter aktivierter Carbonylphosphonsäurediester kann beispielsweise analog den oben unter A) bis D) beschriebenen Umsetzungen hergestellt werden.
Die Herstellung einiger Triester der Hydroxycarbonylphosphonsäure wird durch nachstehende Synthesevorschriften illustriert :
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: Diäthyl-4-methoxyphenoxycarbonylphosphonatR.D.Schuetz. J.Org.Chem. 32 [1967]. Seite 300) wurden tropfenweise zugegeben. Der Reaktionskolben wurde zusätzlich 1, 5 h lang auf eine Temperatur von zirka 120. C erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das Produkt wurde destilliert, um 25, 8 g (89% d. Th.) Diäthyl-4-methoxyphenoxycarbonylphosphonat zu ergeben.
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Analyse für C12H17O6P:
Gefunden (berechnet) : C49, 79% (50, 00%) H 6, 01% (5, 95%), P 10, 54% (10, 75%).
KMR (CDC13 1, 42 (t, CH3) ; 3, 78 (s, OCH3) ; 4, 13 - 4,63 (CH2); 6,77 - 7,33 (aromatische
Protonen).
IR (Reinsubstanz; cm-1) : 1740 (CO), 1275,1255, 1190, 1030.
Vorschrift 2 :
Durch Mischen des entsprechenden Phosphites und Chlorformiates bei einer Temperatur von 20 bis 130 C und durch Erhitzen auf 80 bis 130 C während 1 bis 10 h wurden die folgenden Verbindungen analog zu Vorschrift 1 hergestellt. a) Diäthyl-4-chlorphenoxycarbonylphosphonat
Aus 20 g (0, 12 Mol) Triäthylphosphit und 19, 1 g (0, 10 Mol) 4-Chlorphenylchlorformiat (hergestellt gemäss M. J. Zabik und R.D.Schuetz, J.Org.Chem. 32 [1967] , Seite 300). (125 C, 2 h).
Ausbeute : 26, 3 g (90% d. Th.).
EMI19.2
Analyse für C11H14ClO5P: Gefunden (berechnet) : C 44,85% (45, 14%), H 4, 83% (4, 82%), P 10. 59% (10, 54%).
KMR (CDC13) ô : 1, 45 (t, CH3) ; 4,17 - 4,63 (CH2); 7,03 - 7,48 (aromatische Protonen). b) Dimethyl-p-tolyloxycarbonylphosphonat Aus 10, 3 g (85 mMol) Trimethylphosphit und 10, 3 g (60 mMol) p-Tolylchlorformiat (hergestellt
EMI19.3
Analyse für C10H13O5P:
Gefunden (berechnet) : C 49, 37% (49, 18%), H 5, 53% (5, 36%), P 11, 71% (12, 69%).
KMR (CDC13) 6 : 2, 40 (CHa) ; 3, 92 und 4, 12 (CH3O) ; 6, 97-7, 37 (aromatische Protonen).
Eine zweite Destillation ergab eine Ausbeute von zirka 80% d. Th.
Neue Analyse : C 49, 13% (49, 18%), H 5, 41% (5, 36%), P 12, 71% (12, 69%). c) Dimethyl-3, 4-dichlorphenoxycarbonylphosphonat
Aus 10, 3 g (85 mMol) Trimethylphosphit und 13, 5 g (60 mMol) 3, 4-Dichlorphenylchlorformiat (IOOOC, 2 h).
Ausbeute 11, 4 g (64% d. Th.).
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Verfestigt sich zu farblosen Kristallen, Fp. : 58 bis 59. C.
Analyse für C9H9Cl2O5P: Gefunden (berechnet) : C 36, 06% (36, 14%), H 3, 31% (3, 03%), Cl 23, 58% (23, 71%), P 10, 50% (10,36%).
KMR (CDC13) # : 3, 93 und 4, 07 (CH3O) ; 7, 0-7, 6 (aromatische Protonen).
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Aus 1, 5 g (12 mMol) Trimethylphosphit und 2, 0 g (9, 3 mMol) Adamant-2-yl-chlorformiat (100 bis 110 C, 2 h).
Ausbeute : 1, 0 g (37% d. Th.).
Kp. (40 Pa) : 160. C.
KMR (CDC13) s : 1, 5-2, 2 (Adamantyl) ; 3, 87 und 4, 03 (CH3O) ; 5, 2 (CO2CH). e) Dimethylphenoxycarbonylphosphonat
Aus 10, 0 ml (85 mMol) Trimethylphosphit und 10, 0 g (64 mMol) Phenylchlorformiat (100 C, 2 h).
Ausbeute : 11, 0 g (75% d. Th.).
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Aus 16, 1 g (0, 13 Mol) Trimethylphosphit und 22, 8 g (0, 10 Mol) 4-Äthoxycarbonylphenylchlor- formiat (100 C. 3 h).
Ausbeute : 26, 7 g (88% d. Th.).
Kp. (6, 7 Pa) : 205 bis 207 C.
Analyse für C12H15O7P:
Gefunden (berechnet) : C 47, 70% (47, 69%), H 5, 07% (5, 00%), P 10, 15% (10, 25%).
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miat (120oC, 2 h). Ausbeute : 26, 1 g (88% d. Th.).
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Analyse für C14H19O7P:
Gefunden (berechnet) : C 50, 77% (50, 91%), H 6, 20% (5, 80%), P 9, 53% (9, 38%).
KMR (CDCl3) S : 1,15 - 1,38 (CH3), 4, 15 - 4,65 (CH2), 7,28 und 8, 12 (d, J = 9 Hz). h) Dimethylbenzyloxycarbonylphosphonat
Aus 50 ml (0, 4 Mol) Trimethylphosphit und 56, 9 g (0, 3 Mol) Benzylchlorformiat (90-bis 95% ig ; 100 C, 2 h).
Ausbeute : 73 g (90% d. Th.).
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KMR (CDCl3) 6 : 3, 75 und 3, 97 (CH.), 5, 28 (s, CH,), 7, 37 (s, CH :,). i) Diäthylmethoxycarbonylphosphonat [Gemäss T. Reetz et al., J. Amer. Chem. Soc. 77 (1955), Seite 3813.] Ausbeute : 87% d. Th.
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Aus 10, 0 ml (85 mMol) Trimethylphosphit und 8, 7 g (64 mMol) n-Butylchlorformiat (100 C, 1, 5 h).
Ausbeute : 10, 9 g (81% d. Th.).
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Aus 10, 0 ml (85 mMol) Trimethylphosphit und 7, 8 g (64 mMol) i-Propylchlorformiat (100 C, 2 h).
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6 h).
Ausbeute : 22, 4 g (89% d. Th.).
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<Desc/Clms Page number 21>
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Analyse für C9H17O5P: Gefunden (berechnet) : C 45, 97% (45, 76%), H 7, 27% (7, 26%), P 13, 37% (13, 12%).
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1, 3-2, 0 (CH2), 3, 83(100 C, 2 h). Ausbeute : 14, 4 g (61% d. Th.).
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0KMR (CDCIa) # : 1, 1 - 2, 6 (Cyclopentyl); 3, 87 und 4, 05 (CH3); 4, 12 (CH2 , d, J = 7 Hz).
Vorschrift 3: Äthyl-2-methoxyphenyl-phenoxycarbonylphosphonat
24, 4 g (0, 10 Mol) Diäthyl-p-methoxyphenylphosphit und 31, 2 g (0, 20 Mol) Phenylchlorformiat wurden bei Zimmertemperatur vermischt und zirka 2 h lang auf 130 C erhitzt. Das überschüssige Phenylchlorformiat wurde bei 130 C unter Einsatz einer Vakuumpumpe abgedampft, um das Produkt als Rückstand zu ergeben.
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KMR (CDC13)'1, 42 (t, J = 7 Hz, CHs-C) ; 3, 80 (s, CHaO) ; 4, 50 (Quintett, J = 7 Hz, CH.) ; 6, 76 - 7, 70 (9H).
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Vorschrift 4 :
Analog zu Vorschrift 3 wurden die folgenden Verbindungen durch Erhitzen auf 20 bis 130 C während 2 bis 15 h hergestellt.
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miat (110 C, zirka 15 h).
KMR (CDC13 1, 46 (t, J = 7 Hz, CHa) ; 4, 50 (Quintett, J = 7 Hz, Ci :) ; 7, 0-7, 6 (aromati- sche Protonen). c)Äthyl- (2,6-dimethyphenyl)-methoxycarbonylphosphonat
Aus 20, 0 g (83 mMol) Diäthyl-2, 6-dimethylphenylphosphit und 10, 0 ml (127 mMol) Methylchlorformiat (100 C, 4 h).
Ausbeute : 22, 2 g (99% d. Th.).
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tett, J = 7 Hz, Chia) ; 7, 03 (s, C, H,).
Eine analytische Probe wurde im Vakuum destilliert.
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d) Äthyl- (indan-5-yl)-methoxycarbonylphosphonat
Aus 20, 0 g (78 mMol) Diäthyl-indan-5-ylphosphit und 10, 0 ml (127 mMol) Methylchlorformiat (100'C, 4 h).
Ausbeute : 22 g (99% d. Th.).
Mittels GFC (3% OV 17 Säule, 120 bis 280 C) wurde eine Reinheit von 85% geschätzt.
KMR (CDC1s 1, 40 (t, J = 7 Hz, CH. -C) ; 1, 85 - 2, 35 (Multiplett, CH.) ; 2, 80 - 3, 05 (CHo -C-CH.) ; 3, 82 (s, CO. CH..) ; 4, 42 (Quintett, J = 7 Hz, CH2 O); 6,9 - 7, 3 (G, HJ. e) Methyl- (adamant-1-yl)-methoxycarbonylphosphonat
Aus 24, 4 g (0, 1 Mol) Dimethyl-adamant-1-ylphosphit und 18, 9 g (0, 2 Mol) Methylchlorformiat (90OC, 2 h).
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phenylphosphit beschriebenen Methoden durchgeführt.
Eine Lösung von 50, 0 g (0, 364 Mol) Trichlorphosphin in 500 ml wasserfreiem Äther wurde (mechanisch) unter Argonatmosphäre gerührt. Die Temperatur wurde auf -20 bis -15 C während der Zugabe von 37, 1 g Triäthylamin gehalten, gefolgt von der langsamen Zugabe von 55, 42 g Adamantan-l-ol (0, 364 Mol) in 200 ml trockenem Äther während eines Zeitraumes von 2, 5 h. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine weitere Portion Triäthylamin, 73, 8 g (0, 728 Mol), zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von 23, 3 g absolutem Methanol (0, 728 Mol), in 50 ml trockenem Äther (1, 5 h). Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde erwärmt und 1 h lang unter Rückfluss stehen gelassen. Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert und mit trockenem Äther gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt.
Ausbeute : 50% d. Th. (Rohprodukt).
KMR (CDCIs) Åa : 1, 63 und 2, 0-2, 2 (Adamantyl) ; 3, 50 (d, J = 11 Hz, CHaO). f) Methyl- (p-acetylphenyl)-methoxycarbonylphosphonat
Aus 11, 4 g (50 mMol) Dimethyl-p-acetylphenylphosphit und 9, 5 g (100 mMol) Methylchlorformiat (100 C, 1 h, und 120 C, 2 h) n = 1, 5178.
KMR (CDC1a 2, 60 (s, CH3 -CO), 3, 92 (s, CO2CH3 ) , 4, 08 (d, J = 11 Hz, OCH3 ) ; 7, 39 und
8, 03 (Dubletts, J = 9 Hz, CH).
IR (Reinsubstanz ; cm-') : 1730,1690, 1610,1510, 1370,1300, 1270,1250, 1220,1050, 950.
Biologische Untersuchungen :
I. Hemmung von Virusmultiplikation in der Zellkultur
A) Hemmung von Herpes simplex Type 1-Platten
Die Plattenreduktionsuntersuchung für Herpes simplex Type 1 wurde an GMK-(Grünmeerkatzen)Zellen gemäss Ejereito et al., J. Gen. Virol. j ! (1968), Seite 357, durchgeführt. Es wurden Monoschichten auf Petrischalen eines Durchmessers von 5 cm verwendet, und nach Virusadsorption wurde die Testverbindung in das Medium zugegeben.
B) Hemmung von plattenförmigen Grippe- (WSN Wilson-Smith Neurotroptype A)-Viruskulturen
Die Methode zur Plattenuntersuchung von Grippe wird von Bentley et al., Archiv für die Gesamte Virusforschung 33 (1971), Seite 234, beschrieben.
Monoschichten von MDCK- (Madin-Darby- Hundenieren-) Zellen auf Plastikpetrischalen mit 5 cm Durchmesser wurden mit 100 plattenbildenden Einheiten von Grippeviren (WSN) beimpft. Nach Virusadsorption wurden 5 ml Agaroseüberschichtung, die verschiedene Konzentrationen der Testverbindung enthielt, zugegeben, und die beimpften Zellen wurden bei 34 C 4 Tage lang inkubiert. Die zu dieser Zeit gebildeten Platten wurden gezählt.
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II. Hemmung von Hautherpes bei Meerschweinchen
Die Wirkung auf Hautherpes simplex Type 1-Infektionen wurde an Hand eines Meerschweinchenmodells gemessen, wie von Hubler et al., J. Invest. Dermatol. (1974), Seite 92, beschrieben wird.
Die Verbindungen wurden bei Oberflächenanwendung von 30 pl einer 2%igen Lösung der Verbindung in 45% (v/v) Isopropanol, 10% (v/v) Glycerin und 45% Wasser (v/v) zweimal pro Tag während 4 Tagen, beginnend 4 h nach Infektion, getestet. Das Erscheinungsbild einer infizierten, behandelten Fläche und einer ähnlichen infizierten, unbehandelten (nur mit dem Isopropanol-Glycerin-WasserGemisch behandelten) Hautfläche wurde täglich auf einer Skala von 0 bis 3 bewertet. Die Gesamtwirkung wurde nach dem Stand am Tag 5 beurteilt.
III. Stabilitätstest
Die Säurestabilität wurde untersucht durch Auflösen von 5 mg einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung in 1 ml 0, 1N HC1 in einem Teströhrchen. Zur Verwendung als Referenzen wurden 0, 2 ml jeder Lösung entfernt, sofort mit 0, 2 ml einer 10%igen wässerigen Lösung von NaHCOa behandelt und eingefroren. Die restlichen 0, 8 ml jeder Lösung wurden bei 37 C während 2 h inkubiert.
Nach der Inkubation wurden 0, 8 ml einer 10%igen wässerigen Lösung aus NaHCOa zu jeder Lösung zugegeben, und die Lösungen wurden gefroren. Die inkubierten Verbindungen und die Bezugsverbindungen wurden zur Trockne lyophilisiert und in destilliertem H. 0 neuerlich gelöst, u. zw. in 0, 2 bzw. 1, 0 ml für jede Bezugslösung und inkubierte Lösung. Die Lösungen wurden auf Silicagel- (Merck PF 254, 20 x 20 cm) und Polyäthylenimin- (Macherey-Nagel PEI, 20 x 20 cm) Dünnschichtplatten aufgetragen. Insgesamt wurden 20 pl der Bezugslösungen (100 pg Verbindung) und 25 pl der inkubierten Lösungen (100 pg Verbindung) aufgetragen. Zu jeder Platte wurden noch als Bezugslösungen Lösungen von phosphoriger Säure (H.
HPO. ; 5 und 20 pg) und von Trinatriumphospho-
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PH-Wert liefert phosphorige Säure).
Die Silicagelplatten wurden im Duplikat hergestellt und mit einer aus Methanol - 10% wässeriger Ammoniak - Trichloressigsäure - Wasser (50-15-5-3, v/v) bestehenden Lösung eluiert ; die Poly- äthyleniminplatten wurden mit einer wässerigen IM Lithiumchloridlösung eluiert. Nach der Eluierung wurden die Platten getrocknet. Eine der duplizierten Silicagelplatten wurde mit 4% wässeriger (NH) MoO besprüht, und die Polyäthyleniminplatten wurden mit einer aus 60% iger HC10, -0, 1N wässeriger HCl - 4% wässeriger (nu,) 2 Moa, -Lösung - H 2 0 (5-10-25-60, v/v) bestehenden Lösung besprüht. Die Silicagelplatten wurden kurz bei 80 bis 90 C getrocknet und mit l% iger SnCl -Lösung in 10%iger wässeriger HCl besprüht.
Phosphorige Säure und Phosphonsäurederivate erschienen als blaue Flecken auf den Silicagelplatten (System I) und als weisse Flecken auf den Polyäthyleniminplatten (System II). Die verbleibenden Silicagel-Duplikatplatten wurden zum Nachweis von Di- und Triestern der Phosphonoameisensäure Joddämpfen ausgesetzt.
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<tb>
<tb>
Rf <SEP> System <SEP> I <SEP> R, <SEP> System <SEP> Il
<tb> Phosphorige <SEP> Säure <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> 0, <SEP> 71 <SEP>
<tb> Na <SEP> 3-Phosphonoformiat <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 21 <SEP>
<tb>
Die Bildung von phosphoriger Säure und Phosphonoameisensäure in jeder inkubierten Lösung wurde abgeschätzt.
Aus (NaO) : POCOONa entstanden dabei etwa 20 pg phosphorige Säure, während die Bildung von (NaO) POCOONa bzw. phosphoriger Säure aus den untersuchten, erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nicht nachweisbar war (viel weniger als 5 pg).
IV. In vivo-Umsetzung
Die Umsetzung von erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.. wurde an männlichen Mäusen des Stammes NMRI mit 19 bis 20 g getestet. Die Testverbindung (10 pMol) wurde in 0, 5 ml Kochsalzlösung gelöst und intraperitoneal injiziert. Für jede Verbindung wurden zwei (für Umsetzungsexperimente) in einem Käfig gehaltene Mäuse verwendet. Der Urin, der von den beiden Mäusen am 1., 2. und 3. Tag nach der Injektion erhalten wurde, wurde gesammelt. Der Urin wurde mit
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einem Tris-HCl-Puffer (PH 7, 9) auf 1 ml verdünnt Diese Flüssigkeit wurde dann mit dem gleichen Puffer 1 : 500, 1 : 5000 und 1 : 50000 verdünnt und auf Phosphonoameisensäureaktivität gegenüber zellfreier Influenzapolymerase untersucht.
Die Versuchsmischung, die Mn'+ enthält, und die Versuchsbedingungen sind von Bishop, Obijeski und Simpson, J. virolez Seite 66 (1971), beschrieben.
Phosphonoameisensäure in verdünntem Urin bewirkte eine 50%ige Hemmung bei einer Konzentration von 0, 5 pM in diesem Test und wurde als Standard zur Beurteilung der Menge an im Urin anwesender, aus einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung gebildeter Phosphonoameisensäureaktivität verwendet.
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Akute Toxizität :
Ein Vorversuch für akute Toxizität wurde an Mäusen durchgeführt. Gruppen von zwei männlichen Mäusen vom Stamm NMR-I und 20 bis 21 g Gewicht erhielten die Testverbindung in Dosen von 62, 5 bis 500 mg/kg i. p. Die Verbindung wurde als Lösung in 0, 9% NaCl verabreicht. Die Anzahl der Tiere, die 24 h nach der Injektion tot waren, wurde bestimmt.
Diskussion der Testergebnisse :
Gemäss Test I sind erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen wirksam hinsichtlich Herpesvirus-und Grippevirusmultiplikation in Zellen. Nach Test II sind erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen auch wirksam auf Hautherpes bei Meerschweinchen. Gemäss dem Stabilitätstest III sind erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen stabiler als Trinatriumphosphonoformiat in 0, 1M wässeriger HCl, welches Milieu den Verhältnissen im Magensaft nahekommt, und die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sollten daher für orale Verabreichung geeigneter sein als Phosphonoameisensäure und physiologisch akzeptable Salze davon. Test IV über in vivo-Umsetzung zeigte, dass erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen zu Phosphonoameisensäure umgewandelt werden, deren Aktivität gegenüber Influenzapolymerase gemessen wurde.
Als Ergebnis von Test IV stellte sich auch heraus, dass erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen dieses aktive Stoffwechselprodukt. im Urin von Mäusen über einen längeren Zeitraum als bei Verabreichung von Trinatriumphosphonoformiat selbst liefern können. Somit bewirken erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen eine verlängerte Aktivität, verglichen mit Phosphonoameisensäure und deren physiologisch akzeptablen Salzen.
Die Untersuchung der akuten Toxizität zeigte, dass erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen eine niedrige akute Toxizität haben, d. h. hohe LD 50 -Werte. Zusammenfassend üben erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen antivirale Wirkungen auf Herpes- und Grippeviren aus und weisen niedrige Toxizität auf. Weiters können erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen biologisch in Phosphonoameisensäure oder ionisierte Formen davon übergeführt werden, die ausgeprägte Wirkungen gegen virale Funktionen und Virusmultiplikation zeitigen.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel näher erläutert.
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: Adaman t-1-yl-dinatriumoxycarbonyl phosphonatBromtrimethylsilan wurden unter Stickstoffatmosphäre zirka 3 Tage lang gerührt. Überschüssiges Bromtrimethylsilan wurde unter einem Vakuum von 0, 7 mbar abgedampft und der in Wasser gelöste Rückstand wurde mit Kationenaustauscherharz Amberlite IRC 50 in Na-Form behandelt. Die Mi- schung wurde zirka 2 Tage lang gerührt und filtriert. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, das Rohprodukt (11, 5 g) in 100 ml warmem Wasser gelöst und filtriert. Diese Lösung wurde erneut
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eingedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst. 400 ml Äthanol wurden zugegeben, die Lösung wurde filtriert und im Vakuum eingedampft, um 4, 85 g (40% d.
Th.) Natrium- (adamant-1- -yl)-methoxycarbonylphosphonat zu ergeben, nachdem der Rückstand mit Äthanol gewaschen und getrocknet worden war.
Gemäss DC (Polyäthylenimin, 1M LiCl, Molybdatentwicklung) wies das erhaltene Produkt einen Gehalt von < 1% an Trinatriumoxycarbonylphosphonat auf.
KMR (D20) s: 1,50 und 1, 85 (breite Singuletts, CH) ; 3, 62 (s. CO CHa). b) Hydrolyse von gleichzeitig zwei Estergruppen : 11, 5 g (0, 04 Mol) Methyl- (adamant-l-yl)-methoxycarbonylphosphonat und 12, 5 g (0, 08 Mol) Bromtrimethylsilan wurden unter Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Überschüssiges Bromtrimethylsilan wurde im Vakuum (40 Pa) bei 50 C abgedampft. Der Rückstand wurde mit 80 ml (0, 08 Mol) IN wässeriger NaOH bei Zimmertemperatur 2 h lang gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wurde.
Der Rückstand (12, 06 g) wurde in 150 ml Wasser gelöst, filtriert, und 350 ml Äthanol wurden zur Lösung zugegeben. Das Präzipitat wurde abfiltriert (5, 47 g), neuerlich in 100 ml Wasser gelöst, und 60 ml Äthanol wurden zugegeben. Das neue Präzipitat (A) wurde abfiltriert (2, 83 g), und weitere 350 ml Äthanol wurden zur Lösung zugegeben, um 2, 15 g des Präzipitates (B) zu ergeben.
Das Präzipitat (B) wurde in 50 ml Wasser wieder gelöst ; 20 ml Äthanol wurden zugegeben, und das Präzipitat wurde verworfen. Weitere 400 ml Äthanol wurden zugegeben, der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, um nach dem Trocknen 1, 49 g Adamant-1-yl-dinatriumoxycarbonyl- phosphonat zu ergeben. Durch zweimalige Durchführung dieses Reinigungsschemas am Präzipitat A konnten weitere 1, 92 g der Verbindung der Formel (I) gesammelt werden.
Gemäss DC (Polyäthylenimin, IM LiCl, Molybdatentwicklung) konnte geschätzt werden, dass
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(einziger Fleck).
KMR (0, 0) Ô : 1, 50 und 1, 93 (breite Singuletts).
IR (KBr ; cm-') : 1580 (CO), 1380,1240, 1200,1090, 1060,990.
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