DK148632B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller optiske antipoder og/eller fysiologisk acceptable salte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller optiske antipoder og/eller fysiologisk acceptable salte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148632B DK148632B DK564278AA DK564278A DK148632B DK 148632 B DK148632 B DK 148632B DK 564278A A DK564278A A DK 564278AA DK 564278 A DK564278 A DK 564278A DK 148632 B DK148632 B DK 148632B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- viruses
- acid
- salts
- compounds
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 39
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 15
- -1 1-adamantyl Chemical group 0.000 description 14
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 241000537222 Betabaculovirus Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- 241000701372 Iridovirus Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 108091029474 Y RNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LQQCGEGRINLHDP-UHFFFAOYSA-N carboxyphosphoric acid Chemical class OC(=O)OP(O)(O)=O LQQCGEGRINLHDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000014726 immortalization of host cell Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003008 phosphonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- KDIBIPDUGGBUDB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O.OCC(O)CO KDIBIPDUGGBUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013515 script Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 148632
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte hydroxykarbonylfosfon-syremonoestere med den i krav l's indledning angivne almene formel I, hvor R betegner adamant-l-yl eller adamant- 2-yl, eller optiske antipoder og/eller fysiologisk acceptable salte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Disse forbindelser kan indgå i farmaceutiske præparater og bruges til selektivt at bekæmpe vira såsom herpesvira, in-fluenzavira og RNA-tumorvira som bevirker forskellige sygdomme hos dyr og mennesker. Sådanne sygdomme omfatter både almindelige infektioner og neoplastiske tilstande, fx kræft.
Virkningen af vira på legemlige funktioner er slutresultatet af forandringer som forekommer på cellulært og sub-cellulært niveau. De patogene forandringer på det cellulære niveau er forskellige for forskellige kombinationer af vira og værtsceller. Medens vira bevirker en generel ødelæggelse (aflivning) af visse celler, kan andre transformere celler til en neoplastisk tilstand.
Betydningsfulde almindelige virusinfektioner er herpes dermatitis (herunder herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, infektiøs mononucleose og cytomegalovirus-infektioner, der alle bevir-kes af vira som hører til herpesvirusgruppen. Andre vigtige virussygdomme er influenza A og B som fremkaldes af henholdsvis influenza A og influenza B virus. Andre betydningsfulde almindelige virussygdomme er viral leverbetændelse, og navnlig er infektioner med hepatitis B virus vidt udbredte. Der behøves effektive og selektive antivirale midler til behandling af disse sygdomme.
Det er påvist at adskillige forskellige vira både af DNA-type og RNA-type fremkalder svulster hos dyr. Virkningen af cancerogene kemikalier kan hos dyr resultere i aktivering af latente tumorvira. Det er muligt at tumorvira er involveret ved svulster hos mennesker. De mest sandsynlige tilfælde hos mennesker der kendes for tiden, er leukæmier, sarcomer, brystcarcinomer, Burkitt-lymfomer, nasofaryngale carcinomer 2 148632 og halskræft hvor RNA-tumorvira og herpesvira er indikeret.
Dette medfører at det til behandling af kræft er vigtigt at søge at finde frem til selektive inhibitorer af tumorogene vira og deres funktioner.
Et overmåde vigtigt træk i samspillet mellem vira og celler er reproduktionen (formeringen) eller transkriptionen (overføringen) af de specifikke virale genetiske informationer der bæres af de virale nucleinsyrer. Disse virale nu-cleinsyrer er to slags, desoxyribonucleinsyre, DNA, og ribo-nucleinsyre, RNA. Cellens primære genetiske information bæres af celle-DNA. DNA-syntese og ENA-syntese involverer kom-plexe enzymer som henholdsvis kaldes DNA-polymeraser og RNA-polymeraser. Den genetiske information overføres til den nye nucleinsyre fra en model ("template") nucleinsyre. Der er fire generelle måder på hvilke disse nucleinsyrer kan reproduceres eller overføres.
1· »<«*·» SSSSSig* 2· ENA (model) ™
3. DNA (model) DNA-afhængig y RNA
RNA-polymerase , , . .. RNA-afhangig ηΛΤΛ
4. RNA (model) DNA-polymerase * DNA
(revers transkriptase)
Processerne 1 og 3 bruges af celler. DNA-vira såsom herpesvira bruger også proces nr. 1, men enzymet er anderledes end det fra cellen. RNA-vira såsom influenzavira bruger proces nr. 2 og RNA-tumorviruserne (retrovira) kan omdanne sit RNA til DNA i henhold til proces nr. 4.
De virale polymeraser og de virale nucleinsyresynteser er essentielle ikke blot for almindelige (produktive) virusinfektioner, men også for virale omdannelser af celler til en neoplastisk tilstand som fører til kræft (virus' tumorogene funktion). I sidstnævnte tilfælde kan DNA dannet af DNA-vira såsom herpesvirus eller omdannet fra RNA af RNA-tumor-vira og som bærer den genetiske information til celleomdan- 3 148632 nelse integreres i værtscellens DNA. Denne integration, eller senere begivenheder som følge af integrationen (fx samspil med cancerogene kemikalier) kan derefter føre til omdannelse af værtscellen.Implikationerne ved at inhibere revers transkriptase til celleomdannelse er også beskrevet i US-patent-skrift 3.979.511.
Eftersom de virale polymeraser i de fleste tilfælde afviger fra de cellulære, er disse virale enzymer og virale nucleinsyresynteser gode mål for specifik antiviral kemoterapi, herunder kemoterapi over for kræft fremkaldt af vira. Det skal bemærkes at mange forbindelser der for tiden bruges i den kemoterapeutiske behandling af kræft er inhibitorer af nucleinsyresyntese. Det er derfor muligt at antivirale forbindelser som også er inhibitorer af nucleinsyresyntese, kan påvirke kræftceller direkte. Der er behov for et effektivt antiviralt middel fortrinsvis med selektiv inhiberende virkning på en specifik viral funktion af det virus som skal bekæmpes. Det er derfor et generelt formål for den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser der kan give en ny metode til bekæmpelse af virusinfektioner ved hjælp af et antiviralt middel som udøver selektiv inhiberende virkning på virale funktioner, men som kun udøver forsvindende inhiberende virkning på værtscellernes funktioner.
De omhandlede forbindelser med formel I er sådanne forbindelser.
Forbindelserne med den almene formel I er estere af fosfonmyresyre Der er beskrevet forskellige estere af fosfon-myresyre i bl.a. US-patentskrifterne 3.943.201, 3.155.597 og 3.533.995 samt i Chem. Ber. 57 side 1023 (1924), Chem. Ber. 60B side 291 (1927) og i Chem. Pharm. Bull. 21 (5) side 1160 (1973).
Disse estere er imidlertid ikke blevet foreslået anvendt til noget farmakologisk formål.
Det er kendt fra LU patentskrift nr. 77.666 at fosfon-myresyrenfder er en forbindelse svarende til formel I, men hvor R er hydrogen, har antiviral virkning. Den fri syre og dens fysiologisk acceptable salte inhiberer således virale funktioner såsom polymeraser inklusive revers transkrip- 4 148632 tase og virusformering, og de har virkninger på virusinfektioner og svulster med relation til vira i dyremodeller.
Antivirale virkninger af trinatriumfosfonformiat er i øvrigt beskrevet af Helgstrand et al i Science 201, 819 (1072).
En fordel ved de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede estere (og deres fysiologisk acceptable salte) i sammenligning med den fri syre og dens salte er at estrene har bedre vævspenetration, bedre absorption og forlænget aktivitet; det bemærkes at de kan hydrolyseres in vivo til fosfonmyresyre eller ioniserede former deraf.
Således er de omhandlede adamantylestre ved fosforsyregruppen generelt mere stabile i sure opløsninger end fosfon-myresyre og nedbrydes derfor vanskeligere i maven. De er endvidere mere lipofile end syren selv og dens salte og er derfor bedre egnede til behandling af virusinfektioner i organer hvor penetration gennem lipidbarrierer er af betydning.
Fra US patentskrift nr. 3.767.795 er det kendt at fosfoneddikesyre, dvs. en forbindelse med formlen 0 o a 11 II b
RO-P-CH.-C-OR A
1 2
OH
a h hvor R og R begge er hydrogen, har antiviral virkning. Imidlertid er det også kendt at fosfoneddikesyre er stærkt hudirriterende [Alenius et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 14, nr. 3, 408-413, (1978)], og da en række virusinfektioner netop angriber huden og kræver topisk be-\ handling af denne, er fosfoneddikesyre uegnet til i hvert fald disse infektioner. Det samme vil også gælde estere af fosfoneddikesyre, idet de spaltes efter påføring eller indgift til den frie syre og dermed også virker hudirriterende.
Estere af fosfonmyresyre spaltes som nævnt tilsvarende, men fosfonmyresyre er ikke hudirriterende. Principielt er fos-fonmyresyre og derivater deraf bedre egnede som lægemidler, i hvert fald til hudbehandling end fosfoneddikesyre og dens derivater.
Fra US patentskrift nr. 4.052.439 er det kendt at mono- 5 148632 estere ved karboxylgruppen af fosfoneddikesyre, nemlig for-bindeiser med formel A hvor Ra er hydrogen og RD er C^g alkyl, aralkyl, cyklohexyl eller adamantyl, har antiviral virkning.
Fra FR patentskrift nr. 2.349.596 er det kendt at monoestere ved fosforsyregruppen af fosfoneddikesyre, nemlig forbindelser med den almene formel A hvor Ra er en C, 0 al-b kylgruppe og R hydrogen, har antiviral virkning.
Forbindelser kendt fra de to sidstnævnte patentskrifter er ifølge skrifterne afprøvet ved en ensartet teknik der tillader direkte sammenligning. Ved denne teknik har man målt den koncentration (i μg/ml) af testforbindelserne, der giver 50% inhibering af viral DNA-polymerase.
I en af de afprøvede forbindelser er Ra hydrogen og R 2-adamantyl; der er således tale om en forbindelse hvor estergruppen er knyttet til karboxylgruppen. Denne forbindelse har -den højeste koncentration til frembringelse af 50% inhibering af samtlige de afprøvede, nemlig 166 pg/ml, og dermed den ringeste antivirale virkning. Den bedste af de afprøvede forbindelser, nemlig den tilsvarende t-butylester, behøvede kun en koncentration på 4 pg/ml for at bevirke en inhibering af viral DNA-polymerase på 50% og var altså godt 40 gange så effektiv. En sammenligning mellem det amerikanske og det franske patentskrift tyder på en tendens til at monoestrene ved fosforsyregruppen er noget mindre effektive end monoestrene ved karboxylgruppen; propylesteren ved karboxylgruppen var således 1,7 gange så effektiv som propylesteren ved fosforsyregruppen (koncentration til at bevirke 50% inhibering henholdsvis 4,7 og 8,0 μg/ml).
Det er på den baggrund overraskende at adamantyles-tere ved fosforsyregruppen af fosfonmyresyre overhovedet har nævneværdig antiviral virkning; og dertil kommer den allerede nævnte fordel i forhold til fosfoneddikesyreestere at de ved spaltning til den fri syre (eller salte deraf) ikke virker hudirriterende.
Da forbindelserne med den almene formel I indeholder et asymmetrisk center, eksisterer de i form af optisk aktive former og kan opdeles i deres optiske antipoder ved kendte 6 148632 metoder.
X nærværende beskrivelse er de omhandlede forbindelser navngivet som derivater af forbindelsen hydroxy-karbonylfosfonsyre, der er den samme forbindelse der også kendes under betegnelsen fosfonmyresyre
Forbindelser med formel I og fysiologisk acceptable salte deraf er nyttige ved terapeutisk og/eller profylaktisk behandling af virussygdomme og kan være nyttige til terapeutisk og/eller profylaktisk behandling af kræft fremkaldt af vira.
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til farmaceutiske præparater der som virksom bestanddel indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf, vilkårligt i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer. Ved fremstilling af en medicin med antiviral virkning kan man således inkorporere en forbindelse med den almene formel I eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf i en administrationsform som egner sig til terapeutisk formål og herved eventuelt fremstille et formet medikament.
Et særligt vigtigt område for anvendelse af præparater af de omhandlede forbindelser er til behandling af herpesvi-rusinfektioner. Blandt herpesviruserne kan nævnes Herpes simplex type 1 og 2, skoldkopper, Herpes zoster, virus som forårsager smitsom mononucleose (dvs. Epstein-Barr virus) og cytomegalovirus. Blandt sygdomme som fremkaldes af herpesvi-ra kan nævnes herpes dermatitis (herunder herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis og herpes encephalitis.
Et andet betydningsfuldt område til anvendelse af de omhandlede præparater er ved behandling af infektioner fremkaldt af ortomyxovira, dvs. influenzavira af type A og type B. Et yderligere anvendelsesområde er behandling af infektioner fremkaldt af sådanne vira som hepatitis virus Δ og hepatitis virus B, papillomavira, adenovira og poxvira.
Andre mulige anvendelsesområder for præparater indeholdende de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er ved behandling af infektioner som er fremkaldt af pivornavira, togavira inklusive arbovira, retrovira 7 148632 (fx leucovira), arenavira, coronavira, rhabdovira, paramyxo-vira, hepatitis-vira andre end hepatitis A og B, iridovira, papovarira, parvovira, reovira og bunyavira.
Ifølge opfindelsen foretrækkes det i særlig grad at fremstille en forbindelse med formel I, hvor R er 1-ada-mantyl, eller optiske antipoder og/eller et fysiologisk acceptabelt salt deraf.
Fysiologisk acceptable salte af de virksomme stoffer med formel I fremstilles ved i og for sig kendte metoder som belyses i det følgende.
Eksempler på metalsalte der kan fremstilles af salte indeholdende Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn og Ba. Et mindre opløseligt metalsalt kan udfældes fra en opløsning af et mere opløseligt salt ved tilsætning af en passende metalforbindelse. Således kan fx salte af de virksomme stoffer med Ca, Ba, Zn,
Mg og Mn fremstilles ud fra natriumsalte deraf. Metalionen i et metalsalt af de virksomme stoffer kan udskiftes med hy-drogenioner, andre metalioner, ammoniumionen eller ammoniumioner substitueret med et eller flere organiske radikaler ved hjælp af en kationbytter.
Eksempler på andre nyttige salte der kan fremstilles på denne måde er salte med formlen
0 0 1 II II
HO-C-P-O-R X TTT
I 111
OH
J L J 2 hvor R har sartme betydning som ovenfor og X er en saltdannende komponent såsom nh3, ch3nh2, c2h5nh2, c3h7nh2, c4h9nh2, c5hi;lnh2,
CgH13NH2, (CH3)2NH, (C2H5)2NH, (C3H7)2NH, (C4H9)2NH, (C5HH)2NH, (c6hi3)2NH' (ch3>3N' (c2H5}3n' (C3h7)3nf (c4h9)3n, (C5Hu)3N, (c6h13)3n, c6h5ch2nh2, hoch2ch2nh2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N(CH2CH2OH)2, (H0H2O3CNH2 eller /CH2CH2S^
0 NH
Xch2ch2/ 8 148632
Yderligere eksempler på andre nyttige salte der kan fremstilles ved ionbytterteknikken er kvaternære ammoniumsalte af de virksomme stoffer, dvs. salte hvor hydrogenatomerne i de virksomme stoffer (strukturformel I) er blevet substitueret med kvaternære ammoniumioner såsom (CHgJ^N, (Ο^ί^Ν, (c4H9)4n, (C5Hi;L}4Nr (C6H13) 4N og C2H5N(CH2CH2OH) 3. Lipofile salte af denne type kan også fremstilles ved at man danner et salt af det virksomme stof med et kvaternært ammoniumsalt i vand og ekstraherer det resulterende kvaternære ammoniumsalt af det virksomme stof med et organisk opløsningsmiddel såsom diklormetan, kloroform, ætylacetat og metylisobutylketon.
De omhandlede forbindelser kan.oparbejdes til brug i human- og veterinærmedicinen til terapeutisk og profylaktisk brug. Forbindelserne kan bruges i form af et fysiologisk acceptabelt salt. Egnede salte er fx aminsalte såsom dimetyl-amin- og triætylaminsalte, ammoniumsalt, tetrabutylammonium-salt, cyklohexylaminsalt, dicyklohexylaminsalt samt metalsal-- te såsom mono- og dinatriumsalt, mono- og dikaliumsalt, magniumsalt, kalciumsalt og zinksalt.
I klinisk praksis vil forbindelsen normalt blive administreret topisk, oralt, intranasalt, ved injektion eller ved inhalation i form af et farmaceutisk præparat omfattende den virksomme bestanddel i form af den oprindelige forbindelse eller eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en" kapsel som kan siuges.
Den dosis hvormed de virksomme bestanddele administreres kan variere inden for et bredt område og vil afhænge af forskellige faktorer som fx infektionens styrke, patientens alder etc., Og den må reguleres individuelt. Et muligt område for den mængde af det virksomme stof som kan indgives pr. dag kan nævnes at være fra ca. 0,1 mg til omkring 2000 mg, eller fra 1 mg til ca. 2000 mg, eller fortrinsvis fra 1 mg til ca.
2000 mg til topisk administration, fra 50 mg til ca. 2000 mg eller fra 100 til 1000 mg for oral indgift og fra 10 mg til ca. 2000 mg eller fra 50 til 500 mg til injektion. I alvorli- 9 148632 ge tilfælde kan det være nødvendigt at forøge disse doser fem gange til ti gange. I mindre alvorlige tilfælde kan det være tilstrækkeligt at bruge op til 500 eller 1000 mg.
Som det fremgår af krav 1 fremstilles forbindelserne ved hydrolyse af hydroxykarbonylfosforsyretriestere II, hvor 2 3 R og R er hydrolyserbare grupper.
2
Eksempler på hydrolyserbare estergriipper R og 3 R kan ifølge opfindelsen være C^_g alkylgrupper, C3_g cyklo-alkylgrupper, C4_g cykloalkylalkylgrupper, benzylgrupper og fenylgrupper der eventuelt er substitueret med 1 eller 2 sub-stituenter udvalgt blandt halogen, alkyl og C2-7 alkoxy- karbonyl, eller med en uforgrenet, mættet C3_4 alkylenkæde bundet til fenylringens stilling 2,3 eller 3,4, jfr. krav 2.
Andre eksempler på hydrolyserbare grupper er triorgano-silylgrupper, fx trimetylsilyl eller butyldifenylsilyl.
Hydrolysereaktionen forløber således i princippet efter skemaet
0 O
RO - P - C0oR3 -V2MOH ·* RO - P - CO ~M+ + R1OH + R3OH
1 2 I- + 2
OR O M
+ 4* *)* 4* 4*
hvor M er en kation såsem H, NH^ eller Li , Na eller K
3 og R og R er hydrolyserbare grupper, fx som anført ovenfor.
Fortrinsvis udføres reaktionen i vand ved 20-100 C i 1-10 timer.
De som udgangsmateriale anvendte hydroxykarbonylfos-fonsyretriestere kan fremstilles ved kendte metoder fx som beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Auflage 4, Band XII, Teil 1, Organische Phosphorverbindingen, side 433-463.
Et eksempel på hydrolysereaktionen er trinvis deester-ficering af en hydroxykarbonylfosfonsyretriester i henhold til skemaet: 148632 ίο
H(V O RO O
P-C0oR1 ^P-CO-R2 3 + (R4 5 6 7 8)3SiOH
K / 2 / 2 J
(R4)3SiO/ ΗΟΧ J, base
RO O
\ ti XP-C00 - / 2 0^ 3 6 hvor RJ har den foran angivne betydning og R er en inert organisk rest, fortrinsvis en karbonhydridrest som fx metyl.
R er som defineret foran.
Den silylforestrede fosfonsyreester kan vindes ved at man behandler en hydroxykarbonylfosfonsyretriester med en halogensilan i henhold til skemaet
0 O
* 3 6 9 3 5
RO - P - C0oR + (R°),SiX > RO - P - C0oR + R X
1 5' 2 3 I 2
R 0 (R4)3SiO
6 2 hvor X betegner Cl, Br eller I, R, R og R har de foran angivne betydninger og R-5 kan være alkyl, cykloalkyl, cykloal-kylalkyl eller benzyl.
3
Fortrinsvis anvendes der til silyleringen fx bromtri-metylsilan ved -20°C til +50°C i ^ ”20 timer eller klortri-metylsilan ved fra 20°C til tilbagesvalingstemperatur i flere 4 dage.
5
Trimetylsilylestergruppen hydrolyseres som vist i skemaet med vand, og den fri syregruppe omdannes derefter til et 6 salt med en svag kationbytter (M+) eller med en vandig base såsom MHC03, M2C03 eller MOH.
7
Karboxylsyreestergruppen hydrolyseres som vist i skemaet med en base, idet der fx anvendes en vandig opløsning indeholdende en svag kationbytter (M+) eller en vandig base såsom MHC03, ^2003 eller MOH.
8 M+ er NH^+ eller en metalion såsom Li+, Na+ eller K+.
9
Man kan også hydrolysere bis-silylestergrupperne i hydroxykarbonylfosfonsyretriestere i henhold til skemaet 11 148632 (R6)3SiO O 1) 2H20 M+'0 O _ +
J^:p-C02Si(R7)3 -> /P_C02 M
2) M+ ROr
+ (R6)3SiOH + (R7)3SiOH
6 7 R har den foran angivne betydning. R og R er inerte organiske rester, som er ens eller forskellige, og fortrinsvis er de ens og hver en gruppe som fx CH,. Silylestergrupperne o ^ + kan også fx være butyldifenylsilylgrupper. M er NH4+ eller C++ -J- en metalion såsom Li , Na eller K .
Silylestergrupperne hydrolyseres fortrinsvis med fx vand, hvorpå der neutraliseres med fx en svag kationbytter (M+) eller en vandig base såsom MHCC>3 eller MOH.
Den bis-silylerede triester af hydroxykarbonylfosfon-syre kan fremstilles ved metoder der er kendt i og for sig i henhold til skemaet
(R6)3SiO O
RO-P- [OSi (R6) 3 ] 2 + Hal-C02Si(R7)3—> ''p-CO^KR7) 3 + (R6)3SiHal 6 7
Hal betegner Cl, Br eller I og R , R og R har de foran angivne betydninger.
Fortrinsvis er fosfittet en bis-(trimetylsilyl)-fosforsyrling-triester.
Halogenmyresyresilylestrene kan fremstilles i henhold til skemaet C0C12 + HOSi(R7)3-* Cl-C02-Si(R7)3 + HC1 7 hvor R har den ovenfor angivne betydning.
Reaktionen udføres under vandfri betingelser og fortrinsvis bruges der en base som fx Ν,Ν-dimetylanilin til binding af det frigivne hydrogenklorid. Reaktionen udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel som fx toluen eller æter og ved fx -10 til 25°C i 1-25 timer.
12 148632
Fremstilling af en triester af hydroxykarbonylfosfonsyre til anvendelse som udgangsmateriale:_
Metyl, 1-adamantyl-metoxykarbonylfosfonat fremstilledes ud fra 24,4 g (0,1 mol) dimetyl-l-ada-mantylfosfit og 18,9 g (0,2 mol) metylklorformiat (90°C, 2 timer).
NMR (CDC13> δ: 1,63 og 2,16 (brede singletter, ciqH15^' 3,83 (s, C02CH3), 3,88 (d, J 12Hz, 0CH3).
IR (rent) cm”1: 1730, 1290, 1230, 1060, 1020, 990.
En analyseprøve blev destilleret i vakuum. Kp._
π 25 UjO-L
125-127°C. n^ = 1,4922.
Eksempel 1-Adamantyl-dinatriumoxykarbonylfosfonat 11,5 g (0,04 mol) metyl-l-adamantylmetoxykarbonylfos-fonat og 12,5 g (0,08 mol) brcmtrimetylsilan omrørtes under nitrogenatmosfære ved stuetemperatur natten over. Overskud af bromtrimetylsilan afdampedes i vakuum (ca. 0,3 mm) ved 50°C. Remanensen omrørtes med 80 ml (0,08 mol) IN vandigt NaOH ved stuetemperatur i 2 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdampedes i vakuum.
Remanensen (12,06 g) opløstes i 150 ml vand og filtreredes og der sattes 350 ml ætanol til opløsningen. Bundfaldet frafiltreredes (5,47 g) og genopløstes i 100 ml vand og der tilsattes. 60 ml ætanol. Et yderligere bundfald (A) frafiltreredes (2,83 g) og der sattes yderligere 350 ml ætanol til opløsningen hvorved der fremkom endnu 2,15 g bundfald (B).
Bundfald B genopløstes i 50 ml vand; der tilsattes 20 ml ætanol og bundfaldet kasseredes. Der tilsattes yderligere 400 ml ætanol, bundfaldet opsamledes ved centrifugering og gav efter tørring 1,49 g af den i overskriften angivne forbindelse. Ved to gange at gennemføre denne rensningssekvens på bundfald A kunne der opsamles yderligere 1,92 g af den i overskriften angivne forbindelse. Begge fraktioner kunne ved t.l.c. (polyætylenimin, 1M LiCl, molybdatsprøjtning) anslås til at indeholde <1% trinatriumoxykarbonylfosfonat.
13 148632
Rf (samme system) 0,57, enkelt plet.
NMR (DgO) 6: 1,50 og 1,93 (brede singletter).
IR (KBr) cm-1: 1580 (CO), 1380, 1240, 1200, 1090, 1060, 990.
Biologisk prøve
Inhibering af kutan herpes på marsvin
Virkningen på kutane infektioner af herpes simplex type 1 er blevet målt i en marsvinemodel beskrevet af Hubier et al., J. Invest. Dermatol. jS9 (1974) 92. Forbindelserne er blevet afprøvet som topiske påføringer af 30 μliter 2%s opløsning af forbindelsen i 45 rumfangsSs isopropanol, 10%s glycerol og 45%s vand to gange om dagen i 4 dage begyndende 24 timer efter infektionen. Udseendet af et inficeret behandlet område og et på tilsvarende måde inficeret, ubehandlet (kun isopropa-nol-glycerol-vand) område blev bedømt dagligt efter en skala fra 0 til 3. Den samlede virkning vurderedes på grundlag af bedømmelsen på dag nr. 5.
Testforbindelse: Kode Bedømmelse dag nr. 5
Dinatriumsalt af Γ Γ 77 7 ' , “ 7" forbindelsen I, behandlet ubehandlet hvor R er 1-ada-mantyl VIS 078 0 3
Diskussion af prøveresultatet
Som det ses af forsøget er en, forbindelse fremstillet i henhold til opfindelsen aktiv på hud-herpes hos marsvin.
Applications Claiming Priority (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5358277 | 1977-12-22 | ||
| GB5358377 | 1977-12-22 | ||
| GB5358277 | 1977-12-22 | ||
| GB5358177 | 1977-12-22 | ||
| GB5358377 | 1977-12-22 | ||
| GB5358177 | 1977-12-22 | ||
| GB5358077 | 1977-12-22 | ||
| GB5358077 | 1977-12-22 | ||
| GB7828555 | 1978-07-03 | ||
| GB7828553 | 1978-07-03 | ||
| GB7828555 | 1978-07-03 | ||
| GB7828552 | 1978-07-03 | ||
| GB7828552 | 1978-07-03 | ||
| GB7828548 | 1978-07-03 | ||
| GB7828548 | 1978-07-03 | ||
| GB7828553 | 1978-07-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK564278A DK564278A (da) | 1979-06-23 |
| DK148632B true DK148632B (da) | 1985-08-19 |
| DK148632C DK148632C (da) | 1986-03-03 |
Family
ID=27571200
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK564178A DK148631C (da) | 1977-12-22 | 1978-12-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf |
| DK564278A DK148632C (da) | 1977-12-22 | 1978-12-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller optiske antipoder og/eller fysiologisk acceptable salte deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK564178A DK148631C (da) | 1977-12-22 | 1978-12-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4372894A (da) |
| EP (2) | EP0003275B1 (da) |
| JP (2) | JPS54106431A (da) |
| AT (1) | AT369017B (da) |
| AU (1) | AU530031B2 (da) |
| CA (2) | CA1140049A (da) |
| DE (2) | DE2861729D1 (da) |
| DK (2) | DK148631C (da) |
| FI (2) | FI65438C (da) |
| HK (1) | HK33584A (da) |
| IE (1) | IE48011B1 (da) |
| MY (1) | MY8500058A (da) |
| NO (2) | NO156611C (da) |
| SG (1) | SG82383G (da) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1140049A (en) * | 1977-12-22 | 1983-01-25 | Dke J.E. Helgstran | Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid |
| GB8501374D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Wellcome Found | Treatment of aids |
| US4806532A (en) * | 1985-10-08 | 1989-02-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Inhibition of epithelial phosphate transport |
| US6492352B1 (en) * | 1985-10-31 | 2002-12-10 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) |
| US5166386A (en) * | 1989-09-18 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors |
| US5025003A (en) * | 1989-09-18 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors |
| US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5132414A (en) * | 1990-05-10 | 1992-07-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dideoxynucleoside-5'-phosphonoformic acid compounds |
| US5696277A (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
| US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| US6096730A (en) * | 1997-07-24 | 2000-08-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Phosphonated agents and their antiangiogenic and antitumorigenic use |
| JP2001515039A (ja) * | 1997-08-18 | 2001-09-18 | クイーンズ ユニバーシティ アット キングストン | アミロイド症を治療するためのホスホノ−カルボキシレート化合物 |
| US5869469A (en) * | 1997-08-18 | 1999-02-09 | Queen's University At Kingston | Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis |
| US20020022657A1 (en) * | 1998-02-11 | 2002-02-21 | Francine Gervais | Methods for modulating neuronal cell death |
| US20040002079A1 (en) * | 1998-02-11 | 2004-01-01 | Gunn Robert B. | Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness |
| MX2008014823A (es) * | 1998-02-11 | 2009-03-06 | Neurochem Int Ltd | Metodo para modular la activacion de macrofagos. |
| US6329356B1 (en) | 1998-04-10 | 2001-12-11 | Neurochem, Inc. | Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis |
| US6310073B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-10-30 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions |
| WO2000064420A2 (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Queen's University At Kingston | Compositions and methods for treating amyloidosis using sulphonate derivatives |
| US6562836B1 (en) | 1999-05-24 | 2003-05-13 | Queen's University Of Kingston | Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits |
| BR0016652A (pt) | 1999-12-23 | 2002-11-19 | Neurochem Inc | Métodos para inibir angiopatia amilóide cerebral, para tratar um estado de doença caracterizado por angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo, e para diagnosticar angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo |
| ATE337309T1 (de) * | 2002-04-01 | 2006-09-15 | Pfizer | Pyranon- und pyrandioninhibitoren der rna- abhängigen rna-polymerase des hepatitis-c-virus |
| DOP2003000641A (es) * | 2002-05-10 | 2003-11-15 | Pfizer | Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan |
| US7148226B2 (en) * | 2003-02-21 | 2006-12-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same |
| US20040214178A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Reporter-selectable Hepatitis C virus replicon |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7244764B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7414076B2 (en) | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| UA88909C2 (ru) * | 2004-08-18 | 2009-12-10 | Пфайзер Инк. | Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе и их применение |
| ITMI20041822A1 (it) * | 2004-09-24 | 2004-12-24 | Pharmaproducts Uk Ltd | "agente terapeutico utile per il trattamento di neoplasie plasmacellulari" |
| JP2008520647A (ja) * | 2004-11-16 | 2008-06-19 | ニューロケム （インターナショナル） リミテッド | Ｃｎｓおよびアミロイド関連疾患治療のための化合物 |
| US8044100B2 (en) | 2004-12-22 | 2011-10-25 | Bellus Health Inc. | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| ATE481094T1 (de) * | 2005-12-22 | 2010-10-15 | Kiacta Sarl | Behandlung von diabetischer nephropathie |
| CN103787927B (zh) | 2006-10-12 | 2017-03-01 | Bhi有限合资公司 | 递送3‑氨基‑1‑丙磺酸的方法、化合物、组合物和载体 |
| WO2008078176A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Bellus Health (International) Limited | Methods, compounds, and compositions for treating metabolic disorders and diabetes |
| US20080293648A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-11-27 | Saha Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Cancer Treatment |
| DE102012103717A1 (de) * | 2012-04-27 | 2013-11-14 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| WO2015093091A1 (ja) * | 2013-12-19 | 2015-06-25 | 宇部興産株式会社 | 非水電解液、それを用いた蓄電デバイス、及びそれに用いられるホスホノぎ酸化合物 |
| ES2578902B1 (es) * | 2014-12-29 | 2017-07-07 | Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa Del Sol | Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH |
| CN109400645A (zh) * | 2017-08-18 | 2019-03-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种磷酸衍生物及制备方法和用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155597A (en) * | 1961-06-23 | 1964-11-03 | Monsanto Co | Extractive separation process |
| US3997544A (en) * | 1968-05-24 | 1976-12-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Plant growth regulant carbamoylphosphonates |
| US3846512A (en) * | 1968-05-24 | 1974-11-05 | Du Pont | Carbamoylphosphonates |
| CH513590A (de) | 1968-05-24 | 1971-10-15 | Du Pont | Carbamoylphosphonat enthaltender Pflanzenwachstumsregler |
| US3533995A (en) * | 1968-08-27 | 1970-10-13 | Fmc Corp | Heat stabilization of polyester resin with alkyl dialkoxyphosphinyl formate |
| GB1317768A (en) | 1969-08-14 | 1973-05-23 | Du Pont | Plant growth regulants |
| US3849102A (en) * | 1969-08-14 | 1974-11-19 | Du Pont | Plant growth regulant method |
| US3767795A (en) * | 1971-02-25 | 1973-10-23 | Abbott Lab | Method for combating certain virus infection |
| HU171255B (hu) * | 1973-07-23 | 1977-12-28 | Du Pont | Kompozicii dlja regulirovki rosta rastenijj |
| US3943201A (en) * | 1973-07-23 | 1976-03-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Comapny | Alkoxy carboxycarbonylphosphonic acid esters |
| US4017297A (en) * | 1975-08-29 | 1977-04-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Phosphonates for the control of bindweed |
| US4052439A (en) * | 1976-04-30 | 1977-10-04 | Abbott Laboratories | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid |
| CA1069526A (en) * | 1976-04-30 | 1980-01-08 | Thomas R. Herrin | Phosphorus esters of phosphonoacetic acid |
| US4092412A (en) * | 1976-04-30 | 1978-05-30 | Abbott Laboratories | Treatment of herpes simplex infections |
| SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
| CA1140049A (en) * | 1977-12-22 | 1983-01-25 | Dke J.E. Helgstran | Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid |
-
1978
- 1978-12-06 CA CA000317487A patent/CA1140049A/en not_active Expired
- 1978-12-06 CA CA000317520A patent/CA1144937A/en not_active Expired
- 1978-12-15 DK DK564178A patent/DK148631C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DK DK564278A patent/DK148632C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 IE IE2493/78A patent/IE48011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 EP EP78850027A patent/EP0003275B1/en not_active Expired
- 1978-12-19 DE DE7878850028T patent/DE2861729D1/de not_active Expired
- 1978-12-19 EP EP78850028A patent/EP0003007B1/en not_active Expired
- 1978-12-19 AU AU42682/78A patent/AU530031B2/en not_active Expired
- 1978-12-19 DE DE7878850027T patent/DE2861045D1/de not_active Expired
- 1978-12-20 FI FI783931A patent/FI65438C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 FI FI783932A patent/FI68626C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 NO NO784331A patent/NO156611C/no unknown
- 1978-12-21 NO NO784330A patent/NO154751C/no unknown
- 1978-12-22 JP JP15839978A patent/JPS54106431A/ja active Granted
- 1978-12-22 JP JP15839878A patent/JPS54109951A/ja active Granted
- 1978-12-22 AT AT0921778A patent/AT369017B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-13 US US06/093,166 patent/US4372894A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-13 US US06/093,167 patent/US4386081A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-10 US US06/416,632 patent/US4536400A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-17 US US06/450,656 patent/US4591583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-12-23 SG SG823/83A patent/SG82383G/en unknown
-
1984
- 1984-04-18 HK HK335/84A patent/HK33584A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY58/85A patent/MY8500058A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148632B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller optiske antipoder og/eller fysiologisk acceptable salte deraf | |
| DK167019B1 (da) | 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf | |
| EP0205826B1 (en) | Phosphonylmethoxyalkyl adenines for the treatment of virus diseases | |
| US4665062A (en) | Method for combating virus infection | |
| AU6213899A (en) | Antiviral purine derivatives | |
| JP2002511406A (ja) | 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用 | |
| JPH03504243A (ja) | プリン誘導体を含有する抗ウィルス剤 | |
| Schlüter et al. | Arylmethyl substituted derivatives of fosmidomycin: synthesis and antimalarial activity | |
| PT98341A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina | |
| Herrin et al. | Synthesis and anti-herpes simplex activity of analogs of phosphonoacetic acid | |
| CA1085833A (en) | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid | |
| JP3172801B2 (ja) | 抗ウィルス剤としてのキラル２−（ホスホノメトキシ）プロピルグアニン | |
| WO1998025938A1 (en) | Novel compounds | |
| EP0003008A1 (en) | Amide derivatives of phosphonoformic acid, pharmaceutical compositions and methods for combating virus infections | |
| CA1108176A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and preparation thereof | |
| FI89171C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga 2-isoxazolin- och isoxazolderivat | |
| CA1156651A (en) | Derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid | |
| JP7465416B2 (ja) | 代謝安定性プロドラッグ | |
| KR840002464B1 (ko) | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 | |
| IE47694B1 (en) | Aromatic derivatives of phosphonoformic acid,processes for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use for combating virus infections | |
| CA1069526A (en) | Phosphorus esters of phosphonoacetic acid | |
| WO2024129985A2 (en) | Antiviral compounds, compositions, and uses thereof | |
| AT369016B (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydroxycarbonyl- phosphonsaeurederivate sowie von deren physiologisch akzeptablen salzen und optischen antipoden | |
| SU671287A1 (ru) | 1- @ -И @ -дезокси- @ -рибофуранозиды 5-триметилсилилурацила,про вл ющие противовирусную активность | |
| ES2259838T3 (es) | Derivados de fosfonoformiato que contienen azufre y sus usos. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |