CN109400645A - 一种磷酸衍生物及制备方法和用途 - Google Patents

一种磷酸衍生物及制备方法和用途 Download PDF

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楚洪柱
黄清平
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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，以及医药中的应用，通式(I)化合物的结构如下所示，其基团定义与说明书定义一致。

Description

一种磷酸衍生物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种磷酸衍生物及其中间体和制备方法，以及在制备药物中的用途。
背景技术
目前上市或研究的药物中，一些药物存在某些理化和生物学性质的缺陷，例如，溶解度差、稳定性低、容易吸湿、气味不佳、不适宜制备制剂、难以透过血脑屏障、不能口服、肝首过效应明显、口服生物利用度低、给药剂量和给药频率高、体内分布不能满足治疗需要、食物影响大、安全性窗口小、肠胃刺激大、组织刺激性大、非靶器官分布造成毒性反应、代谢过快或长期滞留等问题。因此需要开发新的技术，以达到改善药物的理化性质和消除不良气味、改善药物在体内的吸收、分布、转运与代谢过程、提高生物利用度、提高药物对靶部位作用的选择性、降低药物的毒副作用、延长作用时间等的技术效果。
发明内容
本发明发现磷酰胺的引入可以通过磷酰胺基团改变药物的物理化学性质，如药物的性状、稳定性、脂溶性、P-gp底物性质等，进而改变体内吸收代谢分布的特征。磷酰修饰的药物进入体内后，在体内水解酶作用下水解释放出原药。通过控制磷酰胺药物水解速率可以延长药物体内的存在时间，也可以通过水解酶的分布等特点达到提高药物对靶部位的特异性作用给药的目的。
本发明涉及一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1选自Q或C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自Q、C1-6烷氧基或
R2a和R2b各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R2a和R2b与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，所述环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；
R2c选自H或C1-10烷基；
R2d选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
R2d1和R2d2各自独立地选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
Q选自选自
A选自F、Cl、Br、I、-OR4b或者
B选自
T选自H、F、OH或者羧基；
R选自H、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)O-(3-8元碳环基)、-C(＝O)O-(5-8元杂环基)、
R4b选自H、C1-4烷基或3至5碳环基，所述的烷基或碳环基仍选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或3至5碳环基的取代基所取代；
R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；
R4a5选自H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至5个选自OH、F、Cl、Br、I或者-C(＝O)O C1-4烷基的取代基所取代；
R4b1和R4b2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4b1与R4b2可以形成一个3至5元环，所述环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，所述环可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4b5选自H或者羟基；
R4b3、R4b4、R4b6和R4b7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4b8、R4b9和R4b10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4b8与R4b9、R4b9与R4b10或者R4b8与R4b10任意一组形成一个3至5元环，所述环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4c1和R4c2各自独立选自H、羟基、C1-4烷基、氰基、叠氮基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4c3、R4c4和R4c5各自独立选自H或者C1-4烷基，其中R4c3、R4c4和R4c5至少有一个基团为H；
R4d1、R4d2、R4d3、R4d4、R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；
m各自独立选自0、1、2或3；
条件是R1、R2、R3中至少有一个为Q；当R2、R3各自独立选自烷氧基时，Q不为苯基、联苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、卤代苯基、烷氧基酰基苯基或4-甲氧基苯基。
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R2a和R2b各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，优选H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，进一步优选H、天然或可药用氨基酸的侧链或C1-4烷基,更优选甲基、乙基、赖氨酸侧链、蛋氨酸侧链、异亮氨酸侧链、缬氨酸侧链、苏氨酸侧链、色氨酸侧链、丝氨酸侧链、半胱氨酸侧链、酪氨酸侧链、天冬氨酸侧链、组氨酸侧链、谷氨酸侧链、谷氨酰胺侧链、甘氨酸侧链、丙氨酸侧链、亮氨酸侧链、苯丙氨酸侧链、天冬酰胺侧链或精氨酸的侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化；所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R2a和R2b与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，优选环丙基、环丁基或环戊基，所述环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；
R2c选自H或C1-10烷基，优选H或C1-6烷基，进一步优选H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
R2d选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，优选C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；R2d进一步优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代；
R2d1和R2d2各自独立地选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，优选C1-4烷基；所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；R2d1和R2d2各自独立的进一步优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Q选自选自
A选自F、Cl、Br、I、-OR4b或者
B选自
T选自H、F、OH或者羧基；
R选自H、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)O-(3-8元碳环基)、-C(＝O)O-(5-8元杂环基)、 优选H；
R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，优选H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-5碳环基，进一步优选C1-4烷基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者C3-5碳环基的取代基所取代；R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自独立进一步优选取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基或丁基，当被取代时，任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基的取代基所取代；
R4a5选自H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基；所述烷基任选进一步被1至5个选自OH、F、Cl、Br、I、甲基的取代及所取代；
R4b1和R4b2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、羟基、C1-4烷基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R4b1和R4b2各自独立的进一步优选H、OH、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基；
作为选择，R4b1与R4b2可以形成一个3至5元环，优选环丙基、环丁基，所述环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，所述环可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4b5选自H或者羟基；
R4b3、R4b4、R4b6和R4b7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选H、OH、甲基、乙基或异丙基；
R4b8、R4b9和R4b10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，优选H、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；R4b8、R4b9和R4b10各自独立进一步优选取代或未取代的H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基或环丁基，当被取代时，任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基的取代基所取代；
作为选择，R4b8与R4b9、R4b9与R4b10或者R4b8与R4b10任意一组形成一个3至5元环，优选环丙基、环丁基或环戊基，所述环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4c1和R4c2各自独立选自H、羟基、C1-4烷基、氰基、叠氮基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，优选H、羟基、氰基、叠氮基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基或环丁基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4c3、R4c4和R4c5各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基，其中R4c3、R4c4和R4c5至少有一个基团为H；
R4d1、R4d2、R4d3、R4d4、R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，优选C1-4烷基或C3-5碳环基，进一步优选甲基、乙基、异丙基、丙基、环丙基或环丁基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；
m各自独立选自0、1、2或3；
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R2a和R2b各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，优选H、天然或可药用氨基酸的侧链或C1-4烷基,进一步优选甲基、乙基、赖氨酸侧链、蛋氨酸侧链、异亮氨酸侧链、缬氨酸侧链、苏氨酸侧链、色氨酸侧链、丝氨酸侧链、半胱氨酸侧链、酪氨酸侧链、天冬氨酸侧链、组氨酸侧链、谷氨酸侧链、谷氨酰胺侧链、甘氨酸侧链、丙氨酸侧链、亮氨酸侧链、苯丙氨酸侧链、天冬酰胺侧链或精氨酸的侧链，所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R2a和R2b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基，优选环丙基、环丁基或环戊基；
所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R2c选自H或C1-6烷基，优选H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
R2d选自C1-6烷基、-(CH2)m-C3-10碳环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；R2d优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代；
R2d1和R2d2各自独立地选自C1-4烷基，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；R2d1和R2d2各自独立的优选取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Q各自独立的选自
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中：R2a和R2b各自独立地选自甲基、乙基、赖氨酸侧链、蛋氨酸侧链、异亮氨酸侧链、缬氨酸侧链、苏氨酸侧链、色氨酸侧链、丝氨酸侧链、半胱氨酸侧链、酪氨酸侧链、天冬氨酸侧链、组氨酸侧链、谷氨酸侧链、谷氨酰胺侧链、甘氨酸侧链、丙氨酸侧链、亮氨酸侧链、苯丙氨酸侧链、天冬酰胺侧链或精氨酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R2a和R2b与其所连接的原子一起可以形成环丙基、环丁基或环戊基；
R2c选自甲基、乙基、异丙基或丙基；
R2d选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基或苄基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代；
R2d1和R2d2各自独立的选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Q选自
本发明优选方案，一种通式(I)所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的本发明所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明涉及一种提高药物口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和频率、提高病人使用顺应性或者延长半衰期的方法，所述方法通过给予受试者包含有效剂量的本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
本发明涉及一种本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或本发明所述的药物组合物，在制备用于提高药物口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和频率或延长半衰期的药物的中应用。
本发明涉及一种本发明所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗和/或预防神经精神系统相关疾病中的用途。
本发明涉及一种本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述用途包含：诱导和维持动物或者人类的麻醉、脑保护、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的用途，优选在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉药物中的用途。
本发明涉及一种改善药物吸收的方法，该方法包括：将本发明所述Q与本发明所述磷酸衍生物相连接形成前药。
本发明涉及一种提高药物口服生物利用度的方法，该方法包括将本发明所述Q与本发明所述磷酸衍生物相连接形成前药。
本发明涉及一种延长母体药物的半衰期的方法，该方法包括：将本发明所述Q与本发明所述磷酸衍生物相连接形成前药。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学反应的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“氨基酸”是构成蛋白质的基本单位。它是由官能团氨基(-NH2)和羧基(-COOH)以及一个氨基酸侧链L组成，结构为
“天然或可药用氨基酸”：蛋白质分子的基本骨架是氨基酸序列，组成蛋白质的基本氨基酸有20种，这20种基本氨基酸是生物进行蛋白后期修饰的基础，此外，在这些基本氨基酸的基础上，生物还会合成羟脯氨酸、羟赖氨酸等衍生出来的氨基酸类型，这些由生物合成的氨基酸统称为“天然氨基酸”；用人工方法合成的就是“非天然氨基酸”。“可药用氨基酸”是指在药学上可接受的天然或非天然氨基酸。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和/或质谱(MS)来确定的，超临界流体色谱法(SFC)拆分手性结构。
NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。
NMR的测定是用(Bruker ADVANCE III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，1HNMR信息以下列格式来列表：化学位移(多重峰(s,单峰；d,双重峰；t,三重峰；q,四重峰；m,多重峰),质子数)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorba x SB-C18 100x 4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或购买于成都科龙化工，成都西陇化工，成都效佳，安耐吉化学，成都叮当化学，爱斯特(成都)医药技术有限公司，韶远化学科技(上海)有限公司，国药集团药业股份有限公司，百灵威科技有限公司等公司。
实施例1
(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-甲氧基羰基-磷酰基]氨基]丙酸乙酯(化合物1)
Ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-methoxycarbonyl-phosphoryl]amino]propanoate
第一步：甲氧羰基膦酸(1A)
methoxycarbonylphosphonic acid
将甲基二乙氧基磷酰甲酸酯(10g，51.0mmol)溶于50mL乙腈中，加入三甲基溴硅烷(23.4g，153.0mmol),65℃反应2h。反应结束后，减压浓缩，得到化合物甲氧羰基膦酸1A，褐色油状物(7.0g，产率98.0％)。
第二步：二氯磷酰甲酸甲酯(1B)
methyldichlorophosphorylformate
将甲氧羰基膦酸1A(7.0g，50.0mmol)溶于50mL二氯甲烷中，氮气保护、0℃下滴加草酰氯(25.4g，200.0mmol)，滴加两滴DMF,室温反应2h。反应结束后，减压浓缩，得到化合物1B，褐色油状物(8.0g，产率90.5％)。
第三步：(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)-甲氧基羰基-磷酰基]氨基]丙酸乙酯(化合物1)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)-methoxycarbonyl-phosphoryl]amino]propanoate
将二氯磷酰甲酸甲酯1B(8.0g，45.2mmol)溶于100mL二氯甲烷中，-30℃加入丙泊酚(8.1g,45.2mmol)和三乙胺(9.15g，90.4mmol)的二氯甲烷混合溶液40mL,继续反应30min，加入L-丙氨酸乙酯盐酸盐(8.4g，54.3mmol),再加入三乙胺(13.7g，135.6mmol)，室温搅拌2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤2次(50mL×2)，50mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:2)，得到标题化合物1,黄色油状物(6g,产率33.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20–7.04(m,3H),4.27–4.05(m,3H),3.89–3.70(m,4H),3.46–3.24(m,2H),1.37(dd,3H),1.30–1.12(m,15H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-1.83,-2.51。
LC-MS m/z＝[M+23]。
实施例2
(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)羰基-[[(1S)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]磷酰基]氨基]丙酸乙酯(化合物2)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)carbonyl-[[(1S)-2-ethoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]phosphoryl]amino]propanoate
第一步：(2,6-二异丙基苯基)碳酰氯(2A)
(2,6-diisopropylphenyl)carbonochloridate
将丙泊酚(1.78g，10mmol)溶于20mL二氯甲烷中，0℃下滴加三光气(1.07g，3.6mmol)的二氯甲烷溶液15mL，滴加吡啶(0.79g，10mmol)，滴加完后反应2h。用1mol/L的盐酸洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝20:1)，得到化合物(2,6-二异丙基苯基)碳酰氯2A，无色油状物(1.5g，产率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.28(dd,1H),7.20–7.15(m,2H),3.08–2.96(m,2H),1.25(d,12H).
第二步：(2,6-二异丙基苯基)二乙氧基磷酰基甲酸酯(2B)
(2,6-diisopropylphenyl)diethoxyphosphorylformate
将2B(1.5g，6.2mmol)和亚磷酸三乙酯(1.1g，6.2mmol)混合，室温搅拌2h。反应结束后，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝5:1)，得到(2,6-二异丙基苯基)二乙氧基磷酰基甲酸酯2B，无色油状物(0.8g，产率40％)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(dd,1H),7.21–7.14(m,2H),4.40(m,4H),3.00–2.88(m,2H),1.45(t,6H),1.20(d,12H).
31P NMR(162MHz,CDCl3):δ-3.32.
LC-MS m/z＝343.2[M+1]
第三步：(2,6-二异丙基苯氧基)羰基膦酸(2C)
(2,6-diisopropylphenoxy)carbonylphosphonic acid
将(2,6-二异丙基苯基)二乙氧基磷酰基甲酸酯2B(0.8g，2.3mmol)溶于20mL乙腈，加入三甲基溴硅烷(1.4g，9.3mmol),65℃反应2h。反应结束后，减压浓缩，得到化合物(2,6-二异丙基苯氧基)羰基膦酸2C，褐色油状物(0.6g，产率90％)。
第四步：(2S)-2-[[(2,6-二异丙基苯氧基)羰基-[[(1S)-2-乙氧基-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基]磷酰基]氨基]丙酸乙酯(化合物2)
ethyl(2S)-2-[[(2,6-diisopropylphenoxy)carbonyl-[[(1S)-2-ethoxy-1-methyl-2-oxo-ethyl]amino]phosphoryl]amino]propanoate
将(2,6-二异丙基苯氧基)羰基膦酸2C(0.6g，2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷中，氮气保护，0℃滴加草酰氯(1.1g，8.4mmol)，滴加2滴DMF,室温反应2h。反应结束后，减压除去溶剂和草酰氯，残留物用50mL干燥的二氯甲烷溶解，0℃加入L-丙氨酸乙酯盐酸盐(0.8g，5.2mmol),再加入三乙胺(1.1g，10mmol)，室温搅拌2h。用饱和磷酸二氢钠水溶液洗涤2次(30ml×2)，30mL饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝0:1～1:2)，得到标题化合物2，黄色油状物(0.4g，产率39.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23(dd,1H),7.19–7.13(m,2H),4.32–3.92(m,8H),3.00–2.81(m,2H),1.57–1.46(m,6H),1.33–1.22(m,6H),1.20–1.13(m,12H)。
31P NMR(162MHz,CDCl3):δ1.34。
LC-MS m/z＝485.3[M+1]。
生物测试例
1、比格犬药代动力学测试
试验动物：雄性Beagle犬，8～10kg左右，购于成都达硕实验动物有限公司。动物饲养于SPF环境中，温度20-22℃，相对湿度：51-55％，12h/12h明暗光照，自由饮食饮水，适应性观察3天后开始试验。
药物配制：准确称取一定量受试化合物，DMSO溶解，加入solutol HS-15增溶，再加入生理盐水，旋涡混合即可。DMSO终浓度为5％，solutolHS-15终浓度为5％。所有受试化合物临用前新鲜配制。
给药及检测：试验当天，比格犬按体重随机分组，每组3只。给药前1天禁食不禁水12～14h，给药后4h给食。比格犬静脉或口服给予不同受试化合物，给药体积为5mL/kg。于给药前及给药后经四肢静脉取血1.5ml左右，采血时间点选取0min，5min，10min，15min，30min，1h，1.5h，2h，4h，6h，8h，24h，30h，48h中的某些时间，肝素抗凝，3500rpm，4℃离心10min，收集血浆。所有血浆样品分析前存于-80℃。采用HPLC-MS/MS对血浆样品中的原型药物进行检测，结果如表1所示：
表1比格犬药代动力学测试结果
备注：口服给予化合物1、2后，检测丙泊酚；
结论：化合物1，2具有口服性，口服后有较好的生物利用度。

Claims (12)

1.一种通式(I)所示化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，
其中：
R1选自Q或C1-6烷氧基；
R2和R3各自独立地选自Q、C1-6烷氧基或
R2a和R2b各自独立地选自H、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、C1-10烷基或氨基酸侧链，当所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化，所述的CH2、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、羧基、氨基、酰基或者酯基的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R2a和R2b与其所连接的原子一起可以形成3至6元环，所述环任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羧基或氨基的取代基所取代，所述的环含有0至6个选自N、O或者S的杂原子；
R2c选自H或C1-10烷基；
R2d选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-3至10元杂环、-(CH2)m-O-(CH2)m-C3-10碳环、-(CH2)m-O-(CH2)m-3至10元杂环或-(CH2)m-O-C1-4烷基，所述CH2、烯基、炔基、烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
R2d1和R2d2各自独立地选自C1-4烷基、C3-10碳环或3至10元杂环，所述烷基、碳环或杂环任选进一步被0至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-10碳环或3至10元杂环的取代基所取代，所述杂环含有1至6个选自N、O或者S的杂原子；
Q选自选自或者
A选自F、Cl、Br、I、-OR4b或者
B选自
T选自H、F、OH或者羧基；
R选自H、-C(＝O)OC1-4烷基、-C(＝O)O-(3-8元碳环基)、-C(＝O)O-(5-8元杂环基)、或者
R4b选自H、C1-4烷基或3至5碳环基，所述的烷基或碳环基仍选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或3至5碳环基的取代基所取代；
R4a1、R4a2、R4a3、R4a4各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；
R4a5选自H、F、Cl、Br、I或者C1-4烷基，所述的烷基任选进一步被1至5个选自OH、F、Cl、Br、I或者-C(＝O)O C1-4烷基的取代基所取代；
R4b1和R4b2各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4b1与R4b2可以形成一个3至5元环，所述环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，所述环可以任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4b5选自H或者羟基；
R4b3、R4b4、R4b6和R4b7各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R4b8、R4b9和R4b10各自独立选自H、F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或者杂环基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
作为选择，R4b8与R4b9、R4b9与R4b10或者R4b8与R4b10任意一组形成一个3至5元环，所述环含有0至2个选自N、O或者S的杂原子，所述环任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳环基或者3至5元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至2个选自N、O或者S的杂原子；
R4c1和R4c2各自独立选自H、羟基、C1-4烷基、氰基、叠氮基、C1-4烷氧基或者3至5元碳环基，所述的烷基、烷氧基或者碳环基可以任选进一步被0至3个选自C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代；
R4c3、R4c4和R4c5各自独立选自H或者C1-4烷基，其中R4c3、R4c4和R4c5至少有一个基团为H；
R4d1、R4d2、R4d3、R4d4、R4d5、R4d6、R4d7、R4d8各自独立选自H、F、Cl、Br、I、C1-4烷氧基或C1-4烷基、C3-5碳环基或者-C1-4烷基-C3-5碳环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基可以任选进一步被0至5个选自OH、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)O C1-4烷基或者C3-5碳环基的取代基所取代；
m各自独立选自0、1、2或3；
q选自1、2或3；
条件是R1、R2、R3中至少有一个为Q；当R2、R3各自独立选自烷氧基时，Q不为苯基、联苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲基苯基、卤代苯基、烷氧基酰基苯基或4-甲氧基苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中，
R2a和R2b各自独立地选自H、天然或可药用氨基酸的侧链或C1-4烷基,所述的氨基酸侧链含有羟基、巯基或羧基时，该羟基、巯基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R2a和R2b与其所连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
所述烷基、环烷基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基或氨基的取代基所取代；
R2c选自H或C1-6烷基；
R2d选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基、苄基、-(CH2)m-O-甲基或-(CH2)m-O-乙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、氨基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代；
R2d1和R2d2各自独立选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Q各自独立的选自
3.根据权利要求2所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中
R2a和R2b各自独立地选自甲基、乙基、赖氨酸侧链、蛋氨酸侧链、异亮氨酸侧链、缬氨酸侧链、苏氨酸侧链、色氨酸侧链、丝氨酸侧链、半胱氨酸侧链、酪氨酸侧链、天冬氨酸侧链、组氨酸侧链、谷氨酸侧链、谷氨酰胺侧链、甘氨酸侧链、丙氨酸侧链、亮氨酸侧链、苯丙氨酸侧链、天冬酰胺侧链或精氨酸的侧链，当氨基酸侧链含有巯基、羟基或羧基时，该巯基、羟基或羧基选择性地被酯化；
作为选择，R2a和R2b与其所连接的原子一起可以形成环丙基、环丁基或环戊基，
R2c选自H、甲基、乙基、异丙基或丙基；
R2d选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、环丙基、环丙基亚甲基、苯基或苄基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自F、Cl、Br、I、OH、羧基、1-环丙基乙基、甲基、乙基、异丙基、丙基、甲氧基、乙氧基、OC(＝O)OR2d1或OC(＝O)R2d2的取代基所取代；
R2d1和R2d2各自独立的选自取代或未取代的甲基、乙基、异丙基或丙基，当被取代时，任选进一步被1至4个选自H、F、Cl、Br、I、OH、羧基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
Q选自
4.根据权利要求1所述的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自如下结构之一：
5.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1～4中任意一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体和赋形剂。
6.一种提高药物口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和频率、提高病人使用顺应性或者延长半衰期的方法，所述方法通过给予受试者包含有效剂量的权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
7.权利要求1-4任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或权利要求39所述的药物组合物，在制备用于提高药物口服生物利用度、延长母体药物的药效学半衰期、降低给药剂量和频率或延长半衰期的药物的中应用。
8.权利要求1-4中任一项所示的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备治疗和/或预防神经精神系统相关疾病中的用途。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述用途包含：诱导和维持动物或者人类的麻醉、脑保护、促进动物或者人类的镇静催眠、治疗和/或预防焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、偏头痛、精神分裂、惊厥和癫痫药物中的用途，优选在制备诱导和维持动物或者人类的麻醉药物中的用途。
10.一种改善药物吸收的方法，该方法包括：将权利要求1所述Q与权利要求1所述磷酸衍生物相连接形成前药。
11.一种提高药物口服生物利用度的方法，该方法包括将权利要求1所述Q与权利要求1所述磷酸衍生物相连接形成前药。
12.一种延长母体药物的半衰期的方法，该方法包括：将权利要求1所述Q与权利要求1所述磷酸衍生物相连接形成前药。
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