FI68626C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat Download PDF

Info

Publication number
FI68626C
FI68626C FI783932A FI783932A FI68626C FI 68626 C FI68626 C FI 68626C FI 783932 A FI783932 A FI 783932A FI 783932 A FI783932 A FI 783932A FI 68626 C FI68626 C FI 68626C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
viruses
viral
virus
adamant
nmr
Prior art date
Application number
FI783932A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI68626B (fi
FI783932A (fi
Inventor
Aoke John Helgstrand
Karl Nils-Gunnar Johansson
Alfons Misiorny
Jan-Olof Noren
Goeran Bertil Stening
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of FI783932A publication Critical patent/FI783932A/fi
Publication of FI68626B publication Critical patent/FI68626B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68626C publication Critical patent/FI68626C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3886Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • C07F9/3891Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40Esters thereof
    • C07F9/4003Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4062Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
    • C07F9/4065Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

\*Α££Γ*\ ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU
Jgfm (11'UTLÄGGNINGSSKRIFT & C5 6 2 6 C (45) Patentti nySnnetty 10 10 1935 Patent moddelat
(51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 F 9/AO
SUOMI_FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 783932 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 20.12.78 (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 20.12 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 23 06 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm.-
Patent- OCh registerstyrelsen v ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad £0 .uo.op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritct 21.n.n 22.12.77, 22.12.77, 22.12.77, 03.07.78, 03.07.78, 03.07.78, O3.O7.78 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 53580, 53581 , 53582, 53583, 285^8, 28552, 28553, 28555 (71) Astra Läkemede! Aktiebolag, Strängnäsvägen kk, 151 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Äke John Erik Helgstrand, Enhörna, Karl Nils-Gunnar Johansson,
Enhörna, Alfons Misiorny, Bandhagen, Jan-Olof Norän, Grödinge, Göran Bertil Stening, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7^) Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten hydroksikarbonyyli- fosfonohappojohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien hydroksikar-bonyylifosfonohappojohdannaisten valmistamiseksi, joita voidaan käyttää sellaisten virusten, kuten herpes-virusten, influenssa-virusten, RNA-tuumori-virusten yms. selektiiviseksi vastustamiseksi, jotka virukset voivat aiheuttaa erilaisia sairauksia eläimissä ihminen mukaanluettuna. Näihin sairauksiin sisältyvät sekä tavanomaiset infektiot että neoplastiset sairaudet, so. syöpä.
Virusten vaikutusten loppuseurauksena kehon toimintaan ovat muutokset, jotka tapahtuvat solu- ja alasolutasoilla. Patogeeniset muutokset solutasolla ovat erilaiset kysymyksen ollessa erilaisista virusten ja isäntäsolujen yhdistelmistä.
Kun muutamat virukset aiheuttavat määrättyjen solujen yleisen tuhon (niiden kuolemisen), voivat jotkin muut muuttaa solut neoplastiseen tilaan.
Tärkeitä tavanomaisia virusinfektioita ovat herpes dermatitis (sisältyy herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, 2 68626 herpes encephalitis, infektiivinen mononukleosis ja cytomegalovirus-infektiot, jotka kaikki aiheuttavat sellaiset virukset, jotka kuuluvat herpes-virusten ryhmään. Muita tärkeitä virussairauksia ovat infiuensa A ja B, jotka aiheuttaa vastaavasti influensa A- ja in-fluensa B-virus. Eräs toinen tärkeä tavanomainen virussairaus on viruksen aiheuttama hepatitis ja erikoisesti hepatitis B-virusin-fektiot ovat laajasti levinneitä. Näiden sairauksien käsittelyyn tarvitaan tehokkaita ja selektiivisiä viruksia vastustavia aineita.
Useiden erilaisten sekä DNA- että RNA-tyyppisten virusten on todettu aiheuttavan eläimissä kasvaimia. Syöpää aiheuttavien kemikaalien vaikutuksesta voivat latenttiset tuumorivirukset aktivoitua eläimissä. On mahdollista, että tuumorivirukset ovat mukeina aikaansaamassa tuumoreita ihmisissä. Sellaisia ihmisten sairauksia, joiden syntyyn RNA-tuumoriviruksilla ja herpes-viruksella on osuutensa, ovat todennäköisimmin leukamia, erilaiset sarkoomat, rintakarsinoo-;nat, Burkitt'in lymfomat, nenänielun karsinomat ja kohdunkaulan syöpä. Tämä tekee tuumoreja aiheutravien virusten ja näiden vaikutusten selektiivisten estoaineiden tutkimuksen erittäin tärkeäksi tarkoituksella käsitellä erilaisia syöpäiajeja.
Tärkein yhteinen virusten ja solujen välinen keskinäinen vaikutus on sen spesifisen virusten geneettisen informaation kopioituminen tai monistuminen, joka sisältyy virusten nukleiinihappoihin. Näitä virusten nukeliinihappoja on kahta lajia, deoksiribonukleiinihapot (DNA) ja ribonukleiinihapot (RNA). Solun primäärinen geneettinen infoimaatio liittyy solun DNA:hän. DNA:n ja RNA:n synteesiin vaikuttavat kompleksientsyymit, joita nimitetään vastaavasti DNA- ja RNA-polymeraaseiksi. Geneettinen informaatio siirtyy uuteen nukleiinihappoon malli-nukleiinihaposta. On olemassa neljä yleistä tapaa, joilla nämä nukleiinihapot voivat kopioitua tai monistua.
1. DNA (malli) ^oriippuva^^ ^ DNA-polymeraasi
2. RNA (malli) SNA-riippuva-> R(|A
RNA-polymeraasi
3. DNA (malli) PNA-Uippyva-> RNA
RNA-polymeraasi
4. RNA (malli) gNA^riippuva_> DNA
DNA-polymeraasi (käänteinen monistuminen) 68626
Menetelmiä 1 ja 3 käyttävät solut. DNA-virukset, kuten herpesvirukset, käyttävät myös menetelmää 1, mutta entsyymi on tällöin erilainen kuin solun entsyymi. RNA-virukset, kuten influenssavirus, käyttävät menetelmää 2, ja RNA-tuumori-virukset (retro-virukset) voivat monistaa RNArnsa DNA:ksi menetelmän 4 mukaisesti.
Viraaliset polymeraasit ja viraaliset nukleiinihapposynteesit eivät ole tärkeitä ainostaan tavanomaisissa (produktiivisissa) virusinfektioida vaan myös solujen viraalisen muuttumisen johdosta neoplastiseen tilaan, joka johtaa syöpään (virusten tumorogeeninen vaikutus). Viime mainitussa tapauksessa se DNA, jonka DNA-virukset, kuten herpes-virus, ovat valmistaneet tai RNA-tuumori-virukset monistaneet ja joka sisältää geneettisen informaation solun muuttamiseksi, voi olla integroituna isäntä-solun DNA:hän. Tämä integraatio tai integraation seurauksena olevat myöhemmät vaikutukset (kuten yhteisvaikutus syöpää aiheuttavien kemikaalien kanssa) voi sitten aiheuttaa isäntäsolun muuttumisen. Niitä syy-yhteyksiä solun muuttumiseen, jotka aiheutuvat käänteistranskriptaasin estymisestä, on myös kuvattu US-patentti-julkaisussa 3 979 511.
Koska viraaliset polymeraasit useimmissa tapauksissa ovat erilaisia kuin solupolymeraasit, ovat nämä viralliset entsyymit ja viraaliset nukleiinihapposynteesit spesifisen antiviraalisen kemoterapian hyviä kohteita mukaanlukien virusten aiheuttama syövän kemoterapia. On huomattava, että useat niistä yhdisteistä, joita nykyisin käytetään syövän kemoterapiassa, ovat nukle-iinihapposynteesin estoaineita. Tämän johdosta on mahdollista, että antiviraaliset yhdisteet, jotka ovat myös nukleiinihapposyn-teesin estoaineita, voivat vaikuttaa suoraan tuumorisoluihin.
Tämän johdosta tarvitaan tehokasta antiviraalista ainetta, jolla edullisesti on selektiivinen estovaikutus kysymyksessä olevan viruksen spesifiseen viraaliseen vaikutukseen. Tämän johdosta esillä olevan keksinnön yleisenä päämääränä on aikaansaada uusia antiviraalisia aineita, jotka aikaansaavat selektiivisen estovaikutuksen viraalisiin funktioihin, mutta joilla on ainoastaan erittäin vähäinen estovaikutus isäntäsolun toimintoihin .
4 68626
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisten hydroksikarbonyylifosfonohappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0 0 1· Il
R1O-P-C-OH I
1 I OH
jossa on C^-Cg-sykloalkyyli, C4-Cg-sykloalkyyli-alkyyli, adamant-1-yyli tai adamant-2-yyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisten antipodien valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti on todettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet estävät määrättyjä virusten vaikutuksia, joihin sisältyvät tumorogeeniset vaikutukset ja virusten lisääntyminen.
Koska kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät epäsymmetrisen keskuksen, esiintyvät ne optisesti aktiivisissa muodoissa ja ne voidaan erottaa optisiksi antipodeikseen tunnetuilla menetelmillä.
Tässä selityksessä nimitetään keksinnön mukaisia yhdisteitä hydroksikarbonyylifosfonihapon johdannaisiksi, joka yhdiste tunnetaan myös nimellä fosfonomuurahaishappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ovat käyttökelpoisia virussairauksien terapeuttisessa ja/tai ennakolta estävässä käsittelyssä ja ne voivat olla käyttökelpoisia virusten aiheuttaman syövän terapeuttisessa ja/tai ennakolta estävässä käsittelyssä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat fosfonomuurahaishapon este-reitä. Erilaisia fosfonomuurahaishapon estereitä on kuvattu esimerkiksi US-patenteissa n:ot 3 943 201, 3 155 597, 3 533 995 ja aikakausi julkaisuissa Chem. Ber. s. 1023 (1924), Chem. Ber. 60B s. 291 (1927) ja Chem. Pharm. Bull. 21 (5), s. 1160 (1973).
Näille estereille ei kuitenkaan ole ehdotettu minkäänlaista farmakologista käyttöä.
68626
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan hydrolysoida in vivo fosfonomuurahaishapon tai sen ionisoitujen muotojen saamiseksi, jotka ovat virusestoaineita.
Fosfonomuurahaishappo ja sen fysiologisesti sopivat suolat estävät viraalisia vaikutuksia, käten polymeraasia, johon sisältyy käänteinen transkriptaasi ja virusten monistuminen, ja niillä on vaikutusta virusinfektioissa ja virusperäisissä tuumoreissa eläinkokeissa. Trinatriumfosfonoformaatin anti-viraalisia vaikutuksia ovat kuvanneet Helgstrand ym. Science 201 , 81 9 (1978).
Keksinnön eräs tärkeä piirre on se, että kaavan I mukainen radikaali valitaan siten, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla on edullisemmat farmakokineettiset ominaisuudet kuin fosfonomuurahaishapolla ja sen fysiologisesti sopivilla suoloilla. Tällaisiin edullisiin farmakokineettisiin ominaisuuksiin sisältyy parempi tunkeutuminen kudoksiin, parempi oraalinen absorptio ja pidempiaikainen aktiivisuus.
Eräs erittäin tärkeä keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö ala on herpes-virusinfektioiden käsittely. Näistä herpes-viruksista voidaan mainita herpes simplex-tyypit 1 ja 2, varicella (herpes zoster)-virus, joka aiheuttaa mononukleosis-infektion (so. Epstein-Barr-virus), ja cytomegalo-virus. Tärkeitä herpesvirusten aiheuttamia sairauksia ovat herpes dermatitis (sisältyy herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis ja herpes encephalitis. Eräs toinen tärkeä keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöala on sellaisten infektioiden käsittely, jotka ortomyxo-virukset aiheuttavat, so. tyyppiä A ja tyyppiä B olevat influenssa-virukset. Eräs toinen käyttöala on sellaisten infektioiden käsittely, jotka aiheuttavat sellaiset virukset kuin hepatitis-virus A ja hepatitis-virus B, papilloma-virukset, adeno-virukset ja pox-virukset.
Muita mahdollisia keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöaloja ovat sellaisten infektioiden käsittely, jotka aiheuttavat pioorna-virukset, toga-virukset, arbo-virukset mukaanluettuina retso-virukset (esim. leuko-virukset), arena-virukset, 6 68626 corona-virukset, rhabdo-virukset, oaramyxo-virukset, heoatitis non A ja non B virus, irido-virukset, paoova-virukset, Darvo-virukset, reo-virukset ja bunya-virukset.
Eräs toinen mahdollinen keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöala on syövän ja tuumorien käsittely, erikoisesti sellaisten, jotka virukset aiheuttavat. Tämä vaikutus voidaan aikaansaada eri tavoin, so. estämällä viruksen infektoimien solujen muuttuminen neoplastiseen tilaan estämällä virusten leviäminen muuttuneista soluista normaalisoluihin ja estämällä virusten muuttamien solujen kasvu. Eräs määrätty alue, jossa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää, on RNA-tuumorivirusten käänteisen transkriptaasin estäminen. Tähän ryhmään sisältyvät kaikki muutoksia aikaansaavat sarkoma C-tyyppiset virukset, leukemia C-tyyppiset virukset ja maitorauhasissa esiintyvät B-tyyppiset virukset. Mahdollisia keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöalueita syövän kemoterapiassa ovat leukemian, lymfoman,
Burkitt'in lymfoma ja Hodgkin'in sairaus mukaan lukien, sarkoina n , rintakarsinoman, nasopharyngeaalisen karsinoman ja kohdunkaulansyöpien käsittely, joissa on todettu RNA-tuumori-viruksia ja herpes-viruksia. Muita mahdollisia keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöaloja syövän kemoterapiassa ovat multiple myeloman ja sellaisen syövän käsittely, joka esiintyy keuhkoissa (bronchus), mahassa, maksassa, paksusuolessa, virtsarakossa, huulissa, luustossa, munuaisissa, munasarjassa, prostatassa, haimassa, ihossa (melanoma), peräsuolessa, syklirauhasissa, suussa, ruokatorvessa, kiveksissä, aivoissa (ja aivokalvoissa), kilpirauhasessa, virtsarakossa (ja virtsatiehyeissä), nenässä, kurkunpäässä, sidekudoksissa, peniksessä, vulvassa, vaginassa, corpus uterissa, kielessä, rinnoissa ja kondunkaulassa.
Kuvaavia esimerkkejä edellä kaavassa I esitetystä radikaalista ovat seuraavat: sykloalkyyli: ___ -<] O -<j -o 68626 -CH (CH2)6 -CH (CH2)v v / sykloalkyyli-alkyyli : -CH2—-CH2 ~CH2 _ \ -CH2CH2 X . ! -CH^CH^JCH.,) 6 "?H “<\^/> CH3 1-adamantyyli, 2-adamantyyli.
Aktiivisten yhdisteiden suolat
Edellä esitetyn kaavan I mukaisten aktiivisten yhdisteiden fysiologisesti sopivia suoloja valmistetaan käyttäen alalta tunnettuja menetelmiä siten kuin seuraavassa on kuvattu.
Esimerkkejä sellaisista metallisuoloista, jotka voidaan valmistaa tässä yhteydessä, ovat suolat, jotka sisältävät alkuaineita Li,
Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn ja Ba. Huonommin liukeneva metallisuola voidaan saostaa liukoisemman suolan liuoksesta lisäämällä jotain sopivaa metalliyhdistettä. Niinpä voidaan esimerkiksi aktiivisten aineiden Ca-, Ba-, Zn-, Mg- ja Μη-suolat valmistaa vastaavista natriumsuoloista. Aktiivisen aineen metallisuolan metalli-ioni voidaan vaihtaa vetyioneihin, muihin metalli-ioneihin, ammonium-ioniin ja sellaisiin ammoniumioneihin, jotka on substituoitu yhdellä tai useammalla orgaanisella radikaalilla, kationinvaihtajaa käyttäen .
Esimerkkejä muista käyttökelpoisista suoloista, jotka voidaan valmistaa täten, ovat suolat, joilla on kaava O 0 " t HO-C-P-OR. x 111 L OH _ n 8 68626 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, n on 1 tai 2 ja X on suolan muodostava komponentti, kuten NH^, CH3NH2, C2H5NH2' C3H7NH2' C4H9NH2' C5H11NH2' C6H1 3NH2' (c2h5)2nh, (c3h7)2nh, (c4h9)2nh, (c5h11)2nh, (c6h13)2nh, (ch3)3n, (c2h5)3n, (c3h?)3n, (c4h9)3n, (c5h1(|)3n, (c6h13)3n, c6h5ch2nh2,
HOCH2CH2NH2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N (CH2CH2OH)2, (H0H2O3CNH2 ja CH CH
y 2 2
0 NH
^ ch2ch2^ 9 68626
Muita esimerkkejä muista käyttökelpoisista suoloista, jotka voidaan valmistaa ioninvaihtotekniikkaa käyttäen, ovat aktiivisten aineiden kvaternääriset ammoniumsuolat, so. sellaiset suolat, joissa vety—ionit aktiivisissa aineissa (rakennekaava I) on substituoitu kvaternäärisillä ammoniumioneilla, kuten (CH^J^N, (C^U^^N, (C^Hg)^N, ^6^13^4^ ^2H^N (CI^CI^OH) ^ - Tämän tyyppisiä lipofiilisiä suoloja voidaan myös valmistaa sekoittamalla aktiivisen aineen suola kvaeernäärisen ammoniumsuolun kanssa vedessä ja uuttamalla muodostunut aktiivisen aineen kvaternäärinen ammonium— suola orgaanisella liuottimena, kuten dikloorimetaanilla, kloroformilla, etyyliasetaatilla tai metyyli-isobutyyliketonilla.
Keksinnön mukaisesti käytettävät yhdisteet voidaan formuloida käyttöä varten ihmisten tai eläinten lääkeaineena terapeuttista tai profylaktista käyttöä varten. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää fysiologisesti sopivan suolan muodossa. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi amiiriisuolat, kuten dimetyylia.mi ini- ja trietyyliamiini-suola, ammoniumsuola, totrabutyyliammoniumsuola, sykloheksyy1iamiini-suola, disykloheksyyliamiinisuola ja metal1isuolat, esimerkiksi mono- ja dinatriumsuola, mono- ja dikaliumsuola, magnesiumsuola, kalsiumsuola ja sinkkisuola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia virusinfektioiden systeemisessä käsittelyssä käytettäessä oraalista annostelua tai injektiota. Verrattuna fosfonomuurahaishappoon ovat ne yleensä pysyvämpiä happamissa liuoksissa ja hajoavat täten hitaammin mahalaukussa.
Verrattuna fosfonomuurahaishappoon ovat keksinnön mukaiset yhdisteet 1ipofii1 isompia ja täten sopivampia käsiteltäessä virusinfektioita elimissä, joissa tunkeutuminen lipidi-suojakerrosten lävitse on tärkeätä.
Kliinisessä käytännössä tällaista yhdistettä annostellaan tavallir-sesti pinnallisesti, oraalisesti, intranasaalisesti, injektoimalla tai sisään hengittämällä farmaseuttisen preparaatin muodossa, joka sisltaä aktiivisen aineosan ulkuperäisen yhdisteen tai mahdollisesti sen farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laiinonnusoirn· tai hajoava kapseli, ja nämä prepa — 10 68626 raatit muodostavat keksinnön erään osan. Yhdistettä voidaan myös käyttää ilman kantaja-ainetta. Esimerkkeinä farmaseuttisista preparaateista voidaan mainita tabLetit, tipat, kuten nenä- ja silmätipat, pinnallista käyttöä varten tarkoitetut preparaatit, kuten salvat, geelit, voiteet ja suspensiot, hengitettävät aerosolit, nenäsuihkeet, liposomit jne. Aktiivisen aineen määrä on tavallisesti välillä 0,05 ja 99, eli välillä 0,1 ja 99 paino-% preparaatista, esimerkiksi 0,5-20 % injektioon tarkoitetuissa preparaateissa ja 0,1-50 % oraaliseen annosteluun tarkoitetuissa preparaateissa.
Farmaseuttisten preparaattien valmistamiseksi annosyksikkömuodossa oraalista käyttöä varten voidaan keksinnön mukainen aktiivinen aineosa sekoittaa kiinteän, jauhemaisen kantajan, esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen, amylopektiinin, laminaariajauheen tai sitrushedelmäjauheen, selluloosajohdannaisen tai gelatiinin kanssa, ja se voi sisältää myös voiteluaineita, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai tuotetta Carbowax ® tai muita polyetyleeni-glykolivahoja, ja puristaa tablettien tai rakeiden sydänosien muodostamiseksi. Rakeita käytettäessä voidaan sydänosat päällystää esimerkiksi väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää arabi-kumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti kalvon muodostavalla aineella, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen 1iuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita esimerkiksi aktiivisen aineen erilaisten pitoisuuksien erottamiseksi. Valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka muodostaa gelatiini ja esimerkiksi glyseroli plastisoimisaineena, tai tämän kaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa tuot- (g) teen Carbowax tai sopivan öljyn, esimerkiksi scsam-öljyn, oliiviöljyn tai arakisöljyn kanssa. Kovat golatiinikapsclit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita kiinteässä, jauhemaisessa kantajassa, kuten laktoosissa, sakkaroosissa, sorbitolissa, mannitolissa, tärkkelyksessä (esimerkiksi perunatärkkelyksessä, maissitärkkelyksessä tai amylopektiinissä), selluloosajohdannaisissa tai gelatiinissa, ja ne voivat myös sisältää magnesiumstearaattia tai steariinihappoa voiteluaineina.
Käytettäessä aktiivisen lääkeaineen useita kerroksia, joita erottavat toisistaan hitaasti liukenevat päällysteet, saadaan pitkän aikaa " 68626 vaikuttavia tabletteja. Toinen tapa vai »istaa pitkän aikaa vaikuttavia tabletteja on jollia aktiivisen lääkeaineen annos rakeisj in, joissa on ori paksuiset päällystec ja puristaa nämä rakoot tableteiksi yhuessä kantaju-aineen karissa. Aktiivinen aine voidaan myös yhdistää hitaasti liukeneviin tablctteihi n, jotka on valmistettu esimerkiksi rasvasta ja vahasta, tai se on tasaisesti jakautuneena liukenemattoman aineen muodostamassa tabletissa, kuten fysiologisesti inertissu muovissa.
Tarkoituksella saada oraaliseen annosteluun tarkoitettuja annosyk-siköitä, esimerkiksi, tabletteja, kapseleja jne., jotka estävät aktiivisen aineen vapautumisen ja mahdollisen hajoamisen mahahapossa, voivat tabletit, rakeet yras., olla enteerisesti päällystettyjä, so. varustettuja mahahappoa kestävällä entecrisolla kerroksella tai päällysteellä, jolla on sellaiset ominaisuudet, etLci se liukene mahahapon happamassa pH-arvossa. Täten ei aktiivinen aine vapaudu ennen kuin preparaatti joutuu suolistoon. Esimerkkejä tällaisista tunnetuista enteerisistu pää.llysteistä ovat esimerkiksi selluioosa-asetaattiftalaatti, hyd roks ipropyylimetyy1iseiluloosa ftalaatit, kuten sellaiset, joita myydään tavaramerkeillä "HP 55" ja "HP 50", ja Eudragit ® L ja Eudragit®S.
Kuohuvia jauheita voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa esimerkiksi natriumin, kaliumin tai kalsiumin myrkyttömien karbonaattien tai vetykarbonaattien kanssa, joita ovat esimerkiksi kalsiumkarboraatti, kaliumkarbonaatti ja kaiiumvetykarbonaatti, kiinteiden myrkyttömien happojen, kuten viinihapon, askorbiinihapon ja sitruunahapon, ja esimerkiksi aromaattisten aineiden kanssa.
Oraaliseen annosteluun tarkoitetut nestemäiset preparaatit voivat olla eliksiirien, siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi sellaisina liuoksina, jotka sisältävät noin 0,1-20 paino-ή aktiivista ainetta, sokeria ja etanolin, veden, glyserolin, propyleeniglykolin ja mahdollisesti aromaattisten aineiden, sakkariinin ja/tai karboksimetyy1iselluloosan seosta.
Porenteraalista annostelua varten injektoimalla voivat preparaatit käsittää keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden vesisuspension edullisesti väkevyydessä 0,5—10 %, ja mahdollisesti myös stabiloimisainetta ja/tai puskuriainetta vesiliuoksessa. Liuoksen annosyksiköt voivat edullisesti olla suljettuina ampulleihin.
12 68626
Pinnallista käyttöä varten, erikoisesti käsiteltäessä herpes-virusinfektioita iholla, sukupuolielimissä ja suussa sekä silmissä, voivat preparaatit olla sopivasti liuoksen, voiteen, qeclin, suspension, salvan yms. muodossa. Aktiivisen aineen määrä voi vaihdella esimerkiksi välillä 0,05-20 paino-?, preparaatissa. Tällaiset pinnalliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla sekoittamalla aktiivinen aine tunnettujen kantaja-aineiden, kuten isopropanolin, glyserolin, paraffiinin, stcaryyli-alkoholin, polyetylceniglykolin yms. kanssa. Farmaseuttisesti sopiva kantaja voi sisältää myös jotain tunnettua kemiallista absorptiota edistävää ainetta. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat esimerkiksi dimetyyliasetamidi (US-patentti n:o 3 472 931), trikloori-etanoli tai trifluorimetanoli (US-patentti n:o 3 891 757), määrätyt alkoholit ja niiden seokset (brittiläinen patentti n:o 1 001 949). Kantaja-aine, kysymyksen ollessa vahingoittumattoman ihon pinnallisesta käsittelystä, on myös kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 464 975, jossa esitetään sellainen kantaja-aine, jonka muodostaa liuotin, joka sisältää 40-70 ° (tilavuus/tilavuus) isopropanolia ja 0-60 (ti lavuus/ti lavuus) glyserolia, loppuosan ol lessa inertisen laimennusaineen, jonka määrä ei ylitä 40 'L liuottimen kokonaistilavuudesta. Aktiivisten aineosien se määrä, joka annostellaan tuotteissa, voi vaihdella laajoissa rajoissa ja riippuu erilaisista tekijöistä, kuten esimerkiksi infektion vaikeudesta, potilaan iästä jne., ja voidaan säätää yksilöllisesti. Sellaisena mahdollisena aktiivisen aineen määränä, joka voidaan annostella vuorokaudessa, mainittakoon noin 0,1-2000 mg tai noin 1-2000 mg tai edullisesti 1-2000 mg pinnallista annostelua varten, 50-2000 mg tai 300-1000 mg oraalista annostelua varten ja 10- noin 2000 mg tai 50-500 mg injektiota varten. Useissa tapauksissa voi olla välttämätöntä lisätä nämä annokset 5-10-kertaisiksi. Vähemmän ankarissa tapauksissa voi olla riittävää käyttää 500-1000 mg.
Aktiivisia aineosia sisältävät farmaseuttiset seokset voidaan sopivasti muodostaa niin, että ne aikaansaavat näillä alueilla olevia annoksia joko yksinkertaisten annosyksiköiden tai moninkertaisten annosyksiköiden muodossa.
13 68626
Aktiivisten yhdisteiden valmistus
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että mahdollisesti puhtaassa stereoisomeerisessa tai raseemisessa muodossa oleva hydroksikarbonyylifosfon happotriesteri, jolla on kaava
0 0 φ II
R-O-P-C-OR, II
1 I 3 0*2 jossa R.j tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R2 ja Rg, jotka ovat toisistaan riippumattomia, ovat hydrolysoituvia ryhmiä, kuten -Cg-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli , C^-Cg-sykloalkvyli-alkyyli, adamant-1-yyli, adamant-2-yyli, bentsyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli tai substituoitu silyyliryhmä, jolla on kaava
Rj / 4 -Si-V \ n " *4 jossa R^, R^' ja R4" ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on inertti orgaaninen jäännös, kuten alempialkyyli tai fenyyli, hydrolysoidaan tai hydrataan ryhmien R2 ja R^ lohkaisemiseksi, minkä jälkeen täten saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan ja/tai saatu raseeminen seos hajotetaan optisiksi antipodeikseen.
Seuraavat menetelmät A-D kuvaavat lähemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
A. Hydrolysoidaan hydroksikarbonyylifosfonihappotriesteri seuraavan kaavion mukaisesti:
Ro0 0 M+_0 0 2 \ t ^ \t _ +
P-C0oR- + 2M0H -Ϊ P-C00M + Ro0H + R-OH
/ Z O ^ 2, Z S
R.,0 R^ 0 joissa kaavoissa M on kationi, kuten NH^ tai Li + , Na+ tai K+.
14 68626
Reaktio suoritetaan edullisesti vedessä lämpötilassa 20-100° 1-10 tunnin kuluessa.
B. De-esteröidään vaiheittain fosfonihappo-trisubstituoitu silyyliesteriryhmä ja karboksyylihappoesteriryhmä hydroksikar-bonyylifosfonihappotriestereissä seuraavan kaavion mukaisesti: R1° 0 h n Rl \ ? R4 1 "N. H~0 \ \
R, P-C0oRo y P-CO„F, + R.'-SiOH
4 2 3 * / 23 4 / / * emäs
V
R.O O l P-CO ~ - / 2
O
Trimetyylisilyyliesteriryhmä hydrolysoidaan edullisesti vedellä ja vapaa happoryhmä muutetaan edullisesti suolaksi käyttäen heikkoa kationinvartijaa (M+) tai vesipitoista emästä, kuten MHC03, M2C03 tai MOH.
Karboksyylihappoesteriryhmä hydrolysoidaan edullisesti vedessä ja neutraloidaan heikolla kationinvaihtajalla (M+) tai esimerkiksi vesipitoisella· emäksellä, kuten MHC03, M2C03 tai MOH.
M+ on NH^+ tai metalli, kuten Li+, Na+ tai K+.
C. De-esteröidään vaiheittain alkyylisilyyli-bentsyylioksi-karbonyylifosfonaatin silyyli- ja bentsyyliesteriryhmä seuraavan kaavion mukaisesti: 68626 R4.
V;Sl0\S /p\ h2° /—\ / . p-co2ch2^(^A--->' p-co2ch2_Vq\ 'y R1°' ^
V
+ R '-SiOH
R4./ I 4-
1> \L*2J
2) I M + M+_0 V o ^ + /7ΖΛ P-C0o-M + ( ( ) V- CH.
/ 2 \V 3
Rlo' 7 joissa kaavoissa M+ on NH* tai metalli , kuten esimerkiksi ,+ + ,+
Lx , Na tax K .
Bentsyyliesteriryhmä hydrataan edullisesti katalyytin avulla käyttäen esimerkiksi palladiumhiiltä. Vapaat happoryhmät muutetaan metallisuoloikseen käsittelemällä heikolla kationinvaih-tajalla (M+) tai emäksellä, kuten esimerkiksi MHCO^, tai MOH.
D. De-esteröidään hydroksikarbonyylifosfonihappo-triestereiden bis-silyyliesteriryhmät (fosfoni- ja karboksyylihapporyhmissä) käyttäen seuraavaa kaaviota:
R4 -SiO O Rr M+ 0 O
p n/ / , 1) 2H 0 \t
K4 P-CO-Si-Rj. --=—> P~CO~ M
/ 2) M /
^ \ „ n R, O
Rl0 Rs 1 R4 R5 V'-SiOH , V>i0H R4v r5» R^, R<-' ja R,." tarkoittavat samaa kuin R^, R^1 ja R^", jolloin 16 68626 R,-, R,.' ja Rj." sekä R^, R^' ja R^" voivat olla samanlaisia tai erilaisia. M+ on MH* tai metalli, kuten Li + , Na+ tai + 4 K .
Silyyliesteriryhmät hydrolysoidaan edullisesti esimerkiksi vedellä ja neutraloidaan esimerkiksi käyttäen heikkoa kationinvaihtajaa (M+) tai vesipitoista emästä, kuten MHCO^, M2C03 tai MOH.
Hydroksikarbonyylifosfonihappotriestereitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä esimerkiksi siten kuin on kuvattu kirjassa Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, 4, painos, nide XII, osa 1, Organische Phosphorverbindungen, s. 433-463.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan esimerkiksi valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti:
O
t
Reaktio 1A: (R20)3P + 0-cO2R3 -» (R20)2P“C02R3 + R2-R10 0 t
Reaktio 1B: (R^^POR^ + R^-CO^ -> (R20)2P-G02R3 +R1Q-R11 0 0 ΐ _ _ t
Reaktio 2: (R20)2P-C02R3 + X -> 0-P-C02R3 + R2 X
°R2 0 0 t *
Reaktio 3: HO-P-CO^R-, + R.OH -> R.O-P-CO-R^ 1 Z 3 I 1 » 2 3 0R2 or2
Reaktiossa 1A R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, lukuunottamatta sitä, että R2 ei saa olla fenyyli tai substituoitu fenyyli. R^ q on poistuva ryhmä, joka on sopiva Arbuzov-tyyppi-siä reaktioita varten, kuten Cl, Br, I, sulfonaatti, karbok-sylaatti tai alkoksidi.
Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa 0-150° 1-50 tunnin kuluessa.
17 68626
Reaktiossa 1B R2* R3 ja R^^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
R1^ voi olla alkyyli, sykloalkyyli, sykloalkyyli-alkyyli, bent-syyli, adamantyyli tai mikä hyvänsä fosfiitti-esteröimisryhmä, joka on sopiva käytettäväksi Arbuzov-tyyppisissä reaktioissa.
Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueella 0-150° 1-50 tunnin kuluessa.
Reaktiossa 2 X on Br tai I, ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio toteutetaan edullisesti käyttäen natriumjodidia liuotti-messa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai asetonissa. Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueella 20-100° 2 tunnin ja 7 vuorokauden välisenä aikana.
Reaktiossa 3 R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Esteröintireaktio toteutetaan käyttämällä sellaisia aktivoimis-aineita, jotka ovat sinänsä tunnettujen alkoholien ja fenolien fosforyloinnista. Esimerkkejä tällaisista menetelmistä ovat kuvanneet esimerkiksi L.A. Slotin; Synthesis 1977 737, ja H.
Seliger ja H. Kössel; Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 3_2 (1975) 297.
Seuraavat esimerkit 1-6 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta. Esimerkki 7 kuvaa keksinnön mukaisen tuotteen valmistusta.
Hydroksikarbonyylifosfonihappotriestereiden valmistus.
Esimerkki 1
Dietyyli-4-metoksifenoksikarbonyylifosfonaatti 18,6 g (0,12 moolia) trietyylifosfiittia kuumennettiin lämpötilassa 125-130° pullossa, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä. Sitten lisättiin tipottain 18,6 g (0,10 moolia) 4-metoksifenyyli-kloroformaattia (valmistettu menetelmällä, jonka ovat esittäneet M.J. Zabik ja R.D. Scheutz; J. Org. Chem. 3j2 (1967) 300). Reaktio-pulloa kuumennettiin tämän jälkeen lämpötilassa 120°C vielä noin 1,5 tuntia ja se jätettiin huoneen lämpötilaan yli yön. Tuote tislattiin, jolloin saatiin 25,8 g (89 %) dietyyli-4-metoksifenok-sikarbonyylifosfonaattia. Kpg q3 = 174-178°C, n^ = 1,4940. C^2Hi-7°gP:n analyysi. Todettu (laskettu): C 49,79 (50,00), H 6,01 (5,95) , P 10,54 (10,75).
NMR (CDC13) 6: 1,42 (t, CH3) , 3,78 (S, OCH-j) , 4,13-4,63 (CH2) , 6,77-7,33 (aromaattinen).
IR (puhdas) cm"1: 1740 (CO), 1275, 1255, 1190, 1030.
18 68626
Esimerkki 2
Sekoitettaessa fosfiittitriesteriä ja kloroformaattiesteriä lämpötilassa 20-130°C ja kuumennettaessa tämän jälkeen lämpötilassa 80-130°C 1-10 tuntia valmistettiin seuraavat yhdisteet esimerkin 1 mukaisesti.
a) Dietyyli-4-kloorifenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 20 g (0,12 moolia) trietyylifosfiittia ja 19,1 g (0,10 moolia) 4-kloorifenyyli-kloroformaattia (valmistettu siten kuin M.J. Zabik ja R.D. Scheutz ovat esittäneet, J.
Org. Chem. 32^ (1967) 300). (125°C, 2 tuntia). Saanto 26,3 g (90 %) . Kp.0 01 153-156°C, n*1 1,4980.
C11H14CIO5P:n analyysi. Todettu (laskettu): C 44,85 (45,14), H 4,83 (4,82), P 10,54 (10,59).
NMR (CDC13) δ: 1,45 (t, CK3), 4,17-4,63 (CH2), 7,03-7,48 (aromaattinen) .
b) Dimetyyli-p-tolyylioksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,3 g (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 10,3 g (60 mmoolia) p-tolyyli-kloroformaattia (valmistettu siten kuin M.J. Zabik ja R.D. Scheutz ovat esittäneet; J. Org. Chem. 32 (1967) 300) . (100°C, 2 tuntia). Saanto 93 %. Kp.n _ 131°C, n^° 1,4972.0^ρΗ-^^0^Ρ:η analyysi. Todettu (laskettu): C 49,37 (49,18), H 5,53 (5,36), P 11,71 (12,69) .
NMR (CDC13) δ: 2,40 (CH3), 3,92 ja 4,12 (CH3O), 6,97-7,37 (aromaattiset protonit).
Toisessa tislauksessa saanto Qli noin 80 %.
Uusi analyysi: C 49,13 (49,18), H 5,41 (5,36), P 12,71 (12,69).
o) Dimetyyli-3,4-dikloorifenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,3 g (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 13,5 g (60 mmoolia) 3,4-dikloorifenyyli-kloroformaattia (100°C, 2 tuntia). Saanto 11,4 g (64 %). Kp.Q Q4 164°C, n£° 1,5271.
Jähmettyy värittömiksi kiteiksi, sp. 58-59°C.
CgH^C^O^P: n analyysi. Todettu (laskettu): C 36,06 (36,14), H 3,31 (3,03), Cl 23,58 (23,71), P 10,50 (10,36).
NMR (CDCI3) 6 : 3,93 ja 4,07 (CH3O), 7,0-7,6 (aromaattiset protonit). IR (KBr) cm-1. 1740 (co), 1265, 1200, 1165, 1055, 1020.
19 68626 d) Dimetyyli-2-adamantoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 1,5 g (12 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 2,0 g (9,3 mmoolia) 2-adamantyyli-kloroformaattia. (100-110¾, 2 h).
Saanto 1,0 g (37 %). Kp.Q 3 160°C.
NMR (QX:l3) ö: 1,5-2,2 (adamantyyli) , 3,87 ja 4,03 (CH^O), 5,2 (C02CH).
e) Dimetyyli-fenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10, 0 ml (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 10,0 g (64 mmoolia) fenyylikloroformaattia. (100°C, 2 tuntia). Saanto 11,0 g (75 %) . Kp.Q 5 125-127°C. n^5 1,4907.
NMR (CDC13) δ: 3,90 ja 4,09 (CH3), 7,10-7,60 (CgH5).
f) Dimetyyli-4-(etoksikarbonyyli)fenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 16,1 g (0,13 moolia) trimetyylifosfiittia ja 22,8 g (0,10 moolia) 4-etoksikarbonyylifenyyli-kloroformaattia. (100°C, 3 tuntia). Saanto 26,7 g (88 %). Kp.Q 05205-207°C. C12H15°7P:n analyysi. Todettu (laskettu): C 47,70 (47,69), H 5,07 (5,00) , P 10,15 (10,25) .
NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J 7 Hz, CH3-C), 4,02 (d, J 11 Hz, CH3O), 4,36 (q, J 7 Hz, CH2), 7,27 ja 8,10 (d, J 9 Hz).
IR (puhdas) cm 1740 (CO).
g) Dietyyli-4-(etoksikarbonyyli)fenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 21,6 g (0,13 moolia trietyylifosfiittia ja 22,8 g (0,10 moolia) 4-etoksikarbonyylifenyyli-kloroformaattia.
(120°C, 2 tuntia) . Saanti 26,1 g (88 %) . Kp.Q Q1 190-192°C· n^5 1,4890.
C14H19°7P:n analyysi· Todettu (laskettu): C 50,77 (50,91), H 6,20 (5,80), P 9,53 (9,38) .
NMR (CDCI3) 6: 1,15-1,38 (CH3), 4,15-4,65 (CH2), 7,28 ja 8,12 (d, J 9 Hz).
h) Difenyyli-etoksikarbonyyllfosfonaatti /Siten kuin A. Takamizawa ja Y. Sato ovat esittäneet; Chem. Pharm. Bull. 12 (1964) 3987. Saanto 97 %, kp.Q Q3 153-155°C, n^5 1,5314. 1
Dimetyyli-bentsyylioksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 50 ml (0,4 moolia) trimetyylifosfiittia ja 56,9 g (0,3 moolia) bentsyyli-kloroformaattia) (sigma 90-95 %) (100°C 2 tuntia). Saanto 73 g (90 %) . Kp.Q Q2 135-136°C. n“ 1,4997.
20 68626 NMR (CDC13) δ: 3,75 ja 3,97 (CH3), 5,28 (s, CH2), 7,37 (s, C6H5).
k) Dietyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti /Siten kuin T. Reetz ym. ovat esittäneet; j. Amer. Cheml Soc. 77 (1955) 38137. Saanto 87 %, kp^ 87-91°C, n22 1,4235.
NMR (CDCI3) 6: 1,20 (t, J 6 Hz, CH3-C), 3,83 (s, C02CH3), 4,03- 4,52 (J 6 Hz, CH9).
IR (puhdas) cm : 1725 (CO).
l) Dimetyyli-n-butokslkarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,0 ml (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 8,7 g (64 mmoolia) n-butyyli-klorformaattia. (100°C; 1,5 tuntia).
Saanto 10,9 g (81 %). Κρ.χ 97-100°C. n25 1,4269.
NMR (CDCI3) 6: 0,80-1,08 (CH3-C), 1,15-1,80 (CH2“CH2)' 3'8° ^ 4,02 (CH3O), 4,20-4,41 (OCH2).
m> Dimetyyli-i-propoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,0 ml (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 7,8 g (64 mmoolia) i-propyylikloroformaattia. (100°C; 2 h).
Saanto 8,0 g (64 %). Κρ·2 90-92°C. n25 1,4202.
NMR (CDCI3) δ: 1,39 (d, J 6 Hz, C-CH3), 3,80 ja 3,98 (CH3O), 5,0- 5,4 (CH).
n) Di-n-butyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 26,6 g (0,10 moolia) tri-n-butyylifosfiittia ja 18,9 g (0,20 moolia) metyylikloroformaattia (80°C; 6 tuntia). Saanto 22,4 g (89 %). Kp.Q 2 85-105°C, n25 1,4310.
NMR (CDCI3) δ; 0,80-1,03 (CH3), 1,18-1,98 (CH2-CH2), 3,85 (s, C02CH3), 4,23 (q, J 6 Hz, OCH2).
o) Trietyylioksikarbonyylifosfonaatti /Siten kuin P. Nylin on esittänyt; Ber. 57 (1924) 1023/. Saanto 85-90 %. Kp.16 136-141°C, n24 1,4225.
p) Dimetyyli-sykloheksoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 24,8 g (0,20 moolia) trimetyylifosfiittia ja 32,1 g (0,20 moolia) sykloheksyylikloroformaattia. (Y. Iwakura ja A. Nabeya, J. Org. Chem. 2j> (1960) 1118; M.E, Fourneau ym.
Chem. Abstr. Ij6 (1922) 240; J.H, Saunders ym. J. Am. Chem. Soc. 73^ (1951) 3797). (100°C, 2 tuntia). Saanto 30 g (64 %). Kp.. . . ö o 21 1,4-1,0 148-151C. nJA 1,4543.
2, 68626
CgH.jyO^Prn analyysi. Todettu (laskettu): C 45,97 (45,76), H 7,27 (7,26) , P 13,37 (13,12).
NMR (CDC13) δ: 1,3-2,0 (CH2) , 3,83 ja 4,03 (CH-j) , 5,1 (CH) .
q) Dimetyyli-syklopentyylimetyleenioksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 12,4 g (0,10 moolia) trimetyylifosfiit-tia ja 16,26 g (0,10 moolia) syklopentyylimetyylikloroformaattia. (100°C, 2 tuntia). Saanto 14,4 g (61 %) . Kp. _ _ Λ 150-154°C, n^ 1,4549.
CgH^O^Prn analyysi. Todettu (laskettu): C 45,80 (45,76), H 7,30 (7,26) , P 12,97 (13,11) .
NMR (CDC13) 6: 1,1-2,6 (syklopentyyli), 3,87 ja 4,05 (CH3), 4,12 (CH2, d, J 7 Hz).
Esimerkki 3
Metyyli-l-adamantyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti 24,4 g (0,1 moolia) dimetyyli-1-adamantyylifosfiittia ja 18,9 g (0,2 moolia) metyylikloroformaattia sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin lämpötilassa 90°C noin 2 tuntia. Ylimääräinen metyylikloroformiaatti haihdutettiin lämpötilassa 90°C tyhjöpumpun avulla, jolloin tuote saatiin jäännöksenä.
NMR (CDCl^) δ: 1,63 ja 2,16 (leveät juovat, C 3,83 (s.
C02CH3) , 3,88 (D, J 12 Hz, OCH3) . IR (puhdas) cm"5·: 1730, 1290, 1230, 1060, 1020, 990.
Analyyttinen näyte tislattiin tyhjössä. Kp. _ Λ1 125-127°; U , u l 1 ,4922.
Hydroksikarbonyylifosfonihapon diestereiden valmistus.
Esimerkki 4
Natriummetyyli-bentsyylioksikarbonyylifosfonaatti
O _ ch3o O
(CH30)2P-C02CH2_<^Q) * nai —4 \?-C02CH2h(Q) 68626 3,66 g dimetyyli-bentsyylioksikarbonyylifosfonaattia ja 2,25 g natriumjodidia sekoitettiin 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 3 vrk. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin väritöntä, hygroskooppista, otsikossa mainittua yhdistettyä kiteiden muodossa (3,15 g, 82 %). T.l.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini; 1 M LiCl; molybdaattisuihku) todettiin yhdisteen sisältävän < 0,4 % trinatriumoksikarbonyyli-fosfonaattia.
CoH.r.Na0c.P x 1/4 Ho0:n analyysi. Todettu (laskettu): H_0 1 ,7 % y 1 U D Z Z
(1,75); Na 8,8 % (8,96); titraamalla saatu molekyylipaino 257 (256,6).
NMR (°2°) <5· 3,57 ja 2,76 (CH^), 5,28 yksi juova (CH^), 7,48 singletti (CgH^).
Esimerkki 5
Esimerkin 4 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet käsittelemällä vastaavaa triesteriä natriumjodidilla. Puhdistus-menetelmä oli jossain määrin muunnettu.
a) Natrium-n-butyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin di-n-butyyli-metoksikarbonyylifosfo-naattia (3,78 g). Talteen otettu reaktiotuote (1,65 g) liuotettiin veteen (10 ml) ja lisättiin asetoniin (100 ml). Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännöstä hangattiin asetonin kanssa, se sentrifugoitiin ja kuivattiin eksikaatto-rissa, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (0,46 g; 14 %) . Ohutkerroskromatografia: piioksigeeli eluoitiin etanolilla ja tarkasteltiin jodihöyryä käyttäen Rf 0,46.
T.l.c.-analyysissa (polyetyleeni-imiini, IM LiCl, molybdaattisuihku) todettiin yhdisteen sisältävän <0,4 % trinatriumoksi-karbonyylifosfonaattia.
Yhdisteen C-H.^NaOrP analyysi: todettu (laskettu) Na 10,8 % o \ Z b (10,54), molekyylipaino (titraamalla) 218,8 (218,1).
23 6 8 6 2 6 b) Natriumetyyli-etoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin hydroksikarbonyylifosfonihappotrietyy-liesteriä (3,15 g). Käsittelyssä saatu sakka (0,35 g) sentri-fugoitiin, pestiin eetterillä, liuotettiin veteen (10 ml) ja vesiliuos pestiin eetterillä. Liuos haihdutettiin tyhjössä (3 ml) huoneen lämpötilassa. Jäännökseen lisättiin etanolia ja se haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin värittömiä kiteitä (0,29 g; 9 %). T.1.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini, IM LiCl, molyb-daattisuihku) todettiin yhdisteen sisältävän <0,4 % trinatrium-oksikarbonyylifosfonaattia. C,.!^ gNaOt-P:n analyysi. Todettu (laskettu): Na 11,7 % (11,26); molekyylipaino (titraamalla) 204,0 (204,1).
Esimerkki 6
Natrium-l-adamantyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti 11,5 g (0,04 moolia) metyyli-l-adamantyyli-metoksikarbonyyli-fosfonaattia ja 12,7 g (0,083 moolia) bromitrimetyylisilaania sekoitettiin typpikehässä noin 3 vrk. Ylimääräinen bromitri-metyylisilaani haihdutettiin tyhjössä (0,5 mm). Raakatuobe (11,5 g) liuotettiin 100 ml:aan kuumaa vettä ja siihen lisättiin 27,8 g Amberlite IRC 50 (Na+) ja sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä. Lisättiin 400 ml etanolia, liuos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,85 g (40 %) otsikossa mainittua yhdistettä sen jälkeen kun jäännös oli pesty etanolilla ja kuivattu.
T.l.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini, IM LiCl, molybdaatti-suihku) todettiin yhdisteen sisältävän < 1 % trinatriumoksikarbo-nyylifosfonaattia.
NMR (E>20^ 1'50 ja 1,85 (leveät singletit, C^qH^), 3,62 (s, co2ch3).
24 68626
Esimerkki 7 1-adamantyyli-dinatriumoksikarbonyylifosfonaatti 11,5 g (0,04 moolia) metyyli-l-adamantyyli-metoksikarbonyyli-fosfonaattia ja 12,5 (0,08 moolia) bromitrimetyylisilaania sekoitettiin typpikehässä huoneen lämpötilassa yli yön. Ylimääräinen bromitrimetyylisilaani haihdutettiin tyhjössä (noin 0,3 mm) lämpötilassa 50°. Jäännöstä sekoitettiin 80 ml:n (0,08 moolia) kanssa 1-n vesipitoista NaOH huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös (12,06 g ) liuotettiin 150 ml:aan vettä, suodatettiin ja 350 ml etanolia lisättiin liuokseen. Sakka erotettiin suodattamalla (5,47 g), liuotettiin uudelleen 10 ml:aan vettä ja lisättiin 60 ml etanolia. Saatu uusi sakka (A) erotettiin suodattamalla (2,83 g) ja etanolia lisättiin vielä 350 ml liuokseen, jolloin saatiin toinen 2,15 g:n erä sakkaa (B). Sakka B liuotettiin uudelleen 50 ml:aan vettä, tähän lisättiin 20 ml etanolia ja sakka heitettiin pois. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 400 ml etanolia, sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin kuivaamisen jälkeen saatiin 1,49 g otsikossa mainittua yhdistettä. Suorittamalla kahdesti sakan A tällainen puhdistus-käsittely saatiin vielä talteen 1,92 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Molempien fraktioiden voitiin t.l.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini, IM LiCl-molybdaattisuihku) todeta sisältävän < 1 % trinatriumoksikarbonyylifosfonaattia.
Rf (sama järjestelmä) 0,57 yksi täplä.
NMR (D2O) θ: 1,50 ja 1,93 (leveät singletit).
IR (KBr) cm-1: 1580 (CO), 1380, 1240, 1200, 1090, 1060, 990.
25 68626 Föreliggande uppfinning hänför sig till ett förfarande för framställning av nya hydroxikarbonylfosfonsyraderivat använd-bara för selektiv bekämpning av virus, säsom herpesvirus, influensavirus, RNA-tumörvirus etc., som kan orsaka olika sjukdomar hos djur inklusive människa. Sädana sjukdomar inklu-derar säväl vanliga infektioner soin neoplastiska sjukdomar, dvs. cancer.
Effekterna av virus pä kroppsfunktioner är slutresultatet av förändringar som inträffar pä cellular och subcellulär niva.
De patogena förändringarna pä cellnivä är olika för olika kombinationer av virus och värdceller. Medan en del virus orsakar en allmän förstöring (dödande) av vissa celler, kan andra transformera celler tili neoplastiskt tillständ.
Betydande vanliga virusinfektioner är herpes dermatitis (inklusive herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, infektiös mononukleos och cytomegalovirusinfektioner, vilka alla orsakas av virus som hör tili herpesvirus-gruppen. Andra betydelsefulla virussjuk-domar är influensa A och B som orsakas av influensavirus A och B, respektive. En annan betydande och vanlig virussjukdom är viral hepatitis och speciellt hepatitis B-virusinfektioner är mycket vanliga. Effektiva och selektiva antivirala medel behövs för behandling av dessa sjukdomar.
Atskilliga olika virus av säväl DNA- som RNA-typ har pävisats orsaka tumörer i djur. Effekt av cancerogena kemikalier kan i djur resultera i aktivering av latenta tumörvirus. Det är möjligt att tumörvirus är involverade i tumörer i människa.
De mest sannolika sjukdomarna hos människa som idag är kända är leukemi, olika sarkom, bröstkarcinom, Burkitt lymfom, nasofaryngeala karcinom och cervixcancer, där RNA-tumörvirus och herpesvirus är indicerade. Detta gör sökandet efter selektiva inhibitorer för tumörogena virus och deras verkan tili en viktig uppgift i ansträngningarna att behandla olika cancerarter.
68626 26
Ett mycket betydelsefullt gemensamt drag för samverkan mellan virus och celler är förökningen eller transkriptionen av den specifika virala genetiska information som bärs av virala nukleinsyror. Dessa virala nukleinsyror är av tvä slag, deoxiribonukleinsyror (DNA) och ribonukleinsyror (RNA). Cellens primära genetiska information bars av cell-DNA. DNA- och RNA-syntes involverar komplexa enzym som kallas DNA- och RNA-poly-meraser, respektive. Den genetiska informationen överförs till den nya nukleinsyran frän en modell-nukleinsyra. Dessa nukleinsyror kan replikeras eller transkriberas pä fyra generella sätt: i , . iT v DNA-beroende .
1 . DNA (modell) 7—---> DNA
DNA-polymeras ~ nvt* # j , ·, , RNA-beroende .
2. RNA (modell) τττττ-=-> RNA
RNA-polymeras 3. DNA (modem DMA-beroende RNA-polymeras λ / j 1 ί γ RNA-beroende v
4. RNA (modell) -=-> DNA
DNA polymeras (omvänt transkriptas)
Processerna 1 och 3 används av celler. DNA-virus sasorn herpesvirus använder ocksä process 1, men enzymet är härvid skilt frän cellens enzym. RNA-virus sasorn influensavirus använder process 2 och RNA-tumörvirus (retrovirus) kan överföra dess RNA till DNA enligt process 4.
De virala polymeraserna och virala nukleinsyrasynteserna är mycket viktiga inte vara för vanliga (produktiva) virusinfek-tioner utan ocksä för överföring med hjälp av virus av celler tili neoplastiskt tillständ som leder till cancer (tumörfram-kallande virusfunktion). I det senare fallet kan DNA, framställt av DNA-virus säsom herpesvirus eller transkriberat frän RNA-tumörvirus och som bär pä genetisk information för celltrans-formation, integreras tili värdcell DNA. Denna integration, eller senare händelser som utgör konsekvens av integrationen (säsom samverkan med cancerogena kemikalier), kan sedan leda till transformation av värdcellen. Betydelsen av inhibering av omvänt transkriptas för celltransformering beskrivs även i US-patentskriften 3 979 511.
68626
Eftersom de virala polymeraserna i de fiesta fall är skilda frän cellpolymeraserna är dessa virala enzym och virusnuklein-syrasynteser goda mäl för specifik antiviral kemoterapi in-klusive kemoterapi av cancer orsakad av virus. Det bör noteras att mänga föreningar som nu används för kemoterapi av cancer är inhibitorer av nukleinsyrasyntes. Det är därför möjligt att antivirala föreningar som även inhiberar nukleinsyrasyntes kan päverka tumörceller direkt. Det finns därför behov av ett effektivt antiviralt medel som företrädesvis har selektiv inhiberande effekt pä en specifik funktion hos ifrägavarande virus. Det är därför ett allmänt syfte med den föreliggande uppfinningen att ästadkomma nya antivirala medel som utövar en selektiv inhiberande effekt pä virusfunktioner men som utövar enbart en negligerbar inhiberande effekt pä värdcellens funk-tioner.
Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat med formeln 0 0
t II
R.O-P-C-OH I
1 I
OH
väri är Cg-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-cykloalkyl-alkyl, adamant-1-yl eller adamant-2-yl, samt fysiologiskt acceptabla salter och optiskä antipoder därav.
Enligt föreliggande uppfinning har det befunnits att föreningarna med formeln I inhiberar vissa virala funktioner inklusive tumörframkallande funktioner och mängfaldigande av virus.
Eftersom föreningarna med formeln I innehäller ett asymmetriskt centrum, existerar de i form av optiskt aktiva former och kan upplösas i sinä optiska antipoder genom kända metoder.
I den föreliggande beskrivningen namnges föreningarna enligt uppfinningen som derivat av hydroxikarbonylfosfonsyra, vilken förening ocksä är känd under namnet fosfonomyrsyra.
28 68626 Föreningarna med formeln I och fysiologiskt acceptabla salter därav kan användas för terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av virussjukdomar och kan vara användbara vid terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av virusindu-cerad cancer.
Föreningarna med formeln I är estrar av fosfonomyrsyra. Olika estrar av fosfonomyrsyra beskrivs tili exempel i US-patenten nr 3 943 201, 3 155 597, 3 533 995 och i Chem. Ber. 57 sid 1023 (1924), Chem. Ber. 60B sid 291 (1927) och i Chem. Pharm.
Bull. 21 (5), sid 1160 (1973). Dessa estrar har emellertid inte föreslagits för nägon farmakologisk användning.
Föreningarna enligt formeln I kan hydrolyseras in vivo varvid erhälls fosfonomyrsyra eller joniserade former därav, vilka är antivirala medel.
Fosfonomyrsyra och fysiologiskt acceptabla salter därav inhi-berar virala funktioner säsom polymeraser inklusive omvänt transkriptas och förökning av virus, och har effekter pä virus-infektioner och virusrelaterade tumörer i djurmodeller. De antivirala effekterna av trinatriumfosfonoformat beskrivs av Helgstrand et ai., Science 201, 819 (1978).
En betydelsefull aspekt av uppfinningen är att radikalen i formeln I väljs pä sädant sätt att föreningarna enligt formeln I och fysiologiskt acceptabla salter därav har mer fördelaktiga farmakokinetiska egenskaper än fosfonomyrsyra och fysiologiskt acceptabla salter därav. Sädana fördelaktiga farmakokinetiska egenskaper inkluderar bättre vävnadspenetra-tion, bättre oral absorption, och förlängd effekt.
Ett speciellt viktigt användningsomräde för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av herpesvirusinfektioner. Bland herpesvirus kan nämnas herpes simplex typ 1 och 2, varicella (herpes zoster)-virus som orsakar infektiös mononucleos (dvs. Epstein-Barr virus), och cytomegalovirus. Betydelsefulla sjukdomar som orsakas av 29 686 2 6 herpesvirus är herpes dermatitis (inklusive herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis och herpes encephalitis.
Ett annat betydelsefullt användningsomräde för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av infektioner orsakade av ortomyxovirus, dvs. influensavirus av typ A och typ B. Ett ytterligare användningsomrade är behandling av infektioner orsakade av virus säsom hepatitis-virus A och hepatitisvirus B, papillomavirus, adenovirus och poxvirus. ·
Andra tänkbara användningsomräden för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av infektioner orsakade av picornavirus, togavirus inklusive arbovirus, retrovirus (t.ex. leucovirus), arenavirus, coronavirus, rhabdo-virus, paramyxovirus, hepatitis non A non B virus, iridovirus, papovavirus, parvovirus, reovirus och bunyavirus.
Ett ytterligare möjligt användningsomrade för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av cancer och tumörer, speciellt sädana som orsakats av virus.
Denna effekt kan erhällas pä olika sätt, dvs. genom inhibering av transformationen av virusinfekterade celler tili neoplastiskt tillständ, genom inhibering av spridningen av virus frän trans-formerade celler tili andra normala celler, och genom att stoppa tillväxten hos virustransformerade celler. Ett speciellt an-vändningsomräde för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är för inhibering av reverse transkriptas hos RNA-tumörvirus. Virus i denna grupp inkluderar alla transformerande sarkom C-typ virus, leukemi C-typ virus och mammary B-typ virus. Möjliga användningsomräden för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen vid kemoterapi av cancer är behandling av leukemier, lymfom inklusive Burkitt lyfom och Hodgkins sjukdom, sarkom, bröstkarcinom, nasofaryngeala karcinom och cervixcancer där RNA-tumörvirus och herpesvirus är indicerade. Andra tänkbara användningsomräden för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen vid kemoterapi av cancer är behandling av multipla myelom och cancer i lunga (bronchus), mage, lever, kolon, urinbläsa, läppar, ben, njurar, äggstock, prostata, pankreas, hud (melanom), rektum, spottkörtlar, mun, esofagus, testiklar, hjärna (och hjärnhinnor), sköldkörtel, 30 68626 urinbläsa (och uringängar), näsa, larynx, bindväv, penis, vulva, vagina, livmoder, tunga, bröst och cervix.
Illustrativa exempel pä betydelserna för radikalen i for-meln I ovan är: cykloalkyl: --<^ / -^ -CH (ch2)6 -en (ch2)7 cykloalkyl-alkyl: -CH2—<^^^ | -ch2ch2“^~~ -ch2-ch (ch2)6 -ch-/\
ch3 \X
1-adamantyl, 2-adamantyl.
Salter av de aktiva föreningarna
Fysiologiskt acceptabla salter av de aktiva föreningarna med formeln I ovan framställs genom metoder som är kända i tekniken som illustreras i det följande.
Exempel pä metallsalter som kan framställas i detta sammanhang är salter innehällande Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn och Ba.
Ett mindre lösligt metallsalt kan utfällas frän en lösning av ett mera lösligt sait genom tillsats av en lämplig metall-förening. Säledes kan exempelvis Ca, Ba, Zn, Mg och Mn-salter av de aktiva substanserna framställas ur natriumsalterna. Metalljonen i ett metallsalt av de aktiva substanserna kan utbytas mot vätejoner, andra metalljoner, ammoniumjoner och ammoniumjoner substituerade med en eller flera organiska radi-kaler genom användning av katjonbytare.
Exempel pä andra användbara salter som kan framställas pä detta sätt är salter med formeln 31 68626 o o 1 Γ li t
HO-C-P-OR. X III
I 1 0H J L -n i vilken formel har samma betydelse som ovan, n är 1 eller 2, och X är en saltbildande komponent säsom nh3, ch3nh2, c2h5nh2, c3h?nh2, c4h9nh2, c5h11nh2, c6h13nh2, (CH3)2NH, (C2H5)2NH, (C3H7)2NH, (C4H9)2NH, (CgH^ijNH, (c6h13)2nh, (ch3)3n, (c2h5)3n, (c3h?)3n, (c4h9)3n, (c5h11)3n, (C6H13)3N, C6H5CH2NH2, HOCH2CH2NH2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N(CH2CH2OH)2, (HOH2C)3CNH2 OCh ^ch2ch2 ° ^NH.
Xgh2ch2^
Ytterligare exempel pä andra användbara salter som kan fram-ställas med jonbytesteknik är kvartära ammoniumsalter av de aktiva substanserna, dvs. salter i vilka väteatomerna i de aktiva substanserna (strukturformel I) har ersatts med kvartära ammoniumjoner säsom (CH3>4N, (C4H9)4N, (CgH13)4N och C2HgN(CH2CH2OH)3. Lipofila salter av denna typ kan ocksä framställas genom att blanda ett sait av de aktiva substanserna med ett kvartärt ammoniumsalt i vatten och extra-hera fram det resulterande kvartära ammoniumsaltet av de aktiva substanserna med ett organiskt lösningsmedel säsom diklormetan, kloroform, etylacetat och metylisobutylketon.
De föreningar som används inom uppfinningen kan formuleras för användning i human- och veterinärmedicin för terapeutisk och profylaktisk användning. Föreningarna kan användas i form av ett fysiologiskt acceptabelt sait. Lämpliga salter är t.ex. aminsalter, t.ex. dietylamin- och trietylaminsalt, ammoniumsalt, tetrabutylammoniumsalt, cyklohexylaminsalt, dicyklohexylamin-salt, och metallsalter, t.ex. mono- och dinatriumsalt, mono-och dikaliumsalt, magnesiumsalt, kalciumsalt och zinksalt.
68626 32 Föreningarna enligt uppfinningen är speciellt användbara för systemisk behandling av virusinfektioner genom oral administ-rering eller genom injektion. I jämförelse med fosfonomyrsyra är föreningarna generellt mera stabila i sura lösningar och sönderdelas säledes mindre lätt i magsäcken.
I jämförelse med fosfonomyrsyra är föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen mera lipofila och är säledes mera lämpade att behandla virusinfektioner i organ där penetrering genom lipidbarriärer är av betydelse.
Vid klinisk användning kommer föreningen normalt att administ-reras topiskt, oralt, intranasalt, genom injektion eller genom inhalation i form av en farmaceutisk beredning som innehäller den aktiva substansen i form av den ursprungliga föreningen eller valfritt i form at ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare som kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en förtärbar kapsel, och sädana beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Föreningen kan ocksä använ-das utan bärarmaterial. Som exempel pä farmaceutiska beredningar kan nämnas tabletter, droppar säsom näsdroppar och ögondroppar, beredningar för topisk anbringning säsom salvor, gel§er, krämer och suspensioner, aerosoler för inhalation, nässpray, liposomer etc. Vanligtvis kommer den aktiva substansen att utgöra mellan 0,05 och 99, eller mellan 0,1 och 99 vikt-% av beredningen, exempelvis mellan 0,5 och 20 % för beredningar avsedda för injektion och mellan 0,1 och 50 % för beredningar avsedda för oral administrering.
För att framställa farmaceutiska beredningar i form av dose- m ringsenheter för oral användning kan den aktiva beständsdelen enligt uppfinningen blandas med en fast, pulverformig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, ett stärkelse säsom potatisstärkelse, majsstärkelse, amylopektin, laminariapulver eller citrusfruktpulver, ett cellulosaderivat eller gelatin och kan ocksä inkludera smörjmedel säsom magnesium- eller kalciumstearat eller ett Carbowax eller andra polyetylengly-kolvaxer och sammanpressas för att forma tabletter eller kärnor 68626 för dragöer. Om dragSer önskas kan kärnorna täckas t.ex. med koncentrerade sockerlösningar som kan innehälla guituni arabikum, taik och/eller titandioxid eller alternativt med ett filmbildande medel upplöst i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan tillsättas tili dessa täcklager, t.ex. för att särskilja mellan olika innehäll av aktiv substans. För fram-ställning av mjuka gelatinkapslar som bestär av gelatin och exempelvis glycerol som mjukgörare, eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med ett Carbowax eller en lämplig olja säsom t.ex. sesamolja, olivolja eller jordnötsolja. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t.ex. potatis-stärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin, och kan ocksä inkludera magnesiumstearat eller stearinsyra som smörjmedel.
Genom att använda flera lager av det aktiva läkemedlet, ätskilda av täcklager som löses upp längsamt, erhälls tabletter med fördröjd utlösning. Ett annat sätt att framställa tabletter med fördröjd utlösning är att dela dosen av den aktiva substansen i granuler med täcklager med olika tjocklek och kompri-mera granulerna tili tabletter tillsammans med bärarsubstansen. Den aktiva substansen kan ocksä inkorporeras i tabletter som löses upp längsamt och som gjorts t.ex. av fett och vax eller distribueras jämnt i en tablett av en olöslig substans säsom en fysiologiskt inert plastsubstans.
För att erhälla doseringsenheter av orala beredningar, t.ex. tabletter, kapslar etc., som förhindrar utlösning av och möjlig sönderdelning av den aktiva substansen i magsaften, kan tab-letterna, drag§erna etc. täckas enteriskt, dvs. förses med ett lager av en enterisk film som är motständskraftig mot magsaft eller med ett täcklager som har sädana egenskaper att det inte upplöses vid det sura pH i magsaften. Den aktiva substansen kommer säledes inte att utlösas förrän beredningen när tarmarna. Som exempel pä sädana kända enteriska täcklager kan nämnas 34 6 8 6 2 6 cellulosaacetatftaiat, hydroxipropylmetylcellulosaftalater säsom de som säljs under varumärken "HP 55" och "HP 50" och ® ®
Eudragit L och Eudragit S.
Bruspulver framställs genom att blanda den aktiva beständsdelen med icke-toxiska karbonater eller vätekarbonater av t.ex. natrium, kalium eller kalcium, säsom kalciumkarbonat, kalium-karbonat och kaliumvätekarbonat, fasta, icke-toxiska syror säsom vinsyra, askorbinsyra, och citronsyra, och t.ex. arom-ämnen.
Flytande beredningar för oral applicering kan vara i form av elixir, sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar som inne-häller frän omkring 0,1 till 20 vikt-% av den aktiva substansen, socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol, propylen-glykol och valfritt aromämnen, sackarin och/eller karboximetyl-cellulosa.
För parenteral applicering genom injektion kan beredningarna innehälla en suspension i vatten av de aktiva föreningarna enligt uppfinningen, företrädesvis med en koncentration av 0,5-10 %, och valfritt även ett stabiliseringsmedel och/eller buffert-substanser i vattenlösning. Doseringsenheter av lösningen kan med fördel inneslutas i ampuller.
För topisk applicering, speciellt för behandling av herpesvirus-inf ektioner pä hud, genitalier och i mun och ögon, är beredningarna lämpligen i form av en lösning, salva, gel, suspension, kräm etc. Mängden aktiva substans kan variera, t.ex. mellan 0,05-20 vikt-% av beredningen. Sädana beredningar för topisk applicering kan framställas pä känt sätt genom att blanda den aktiva substansen med kända bärarmaterial säsom isopropanol, glycerol, paraffin, stearylalkohol, polyetylenglykol, etc. Den farmaceutiskt acceptabla bäraren kan ocksä inkludera en känd kemisk absorptionsfrämjande substans. Exempel pä sädana sub-stanser är t.ex. dimetylacetamid {US-patent nr 3 472 931), trikloretanol eller trifluormetanol (US-patent nr 3 891 757), vissa alkoholer och blandningar därav (brittiska patentet nr 1 001 949) . Ett bärarmaterial för topisk applicering pä oskadad hud beskrivs även i den brittiska patentskriften nr 1 464 975, 35 6 86 2 6 som avslöjar ett bärarmaterial bestäende av ett lösningsmedel som innehäller 40-70 % (volym/volym) isopropanol och 0-60 % (volym/volym) glycerol, varvid balansen är en inert beständsdel eller ett utspädningsmedel som inte överstiger 40 % av den totala lösningsmedelvolymen. Den dosering i vilken de aktiva substanserna administreras kan variera inom ett brett intervall och beror pä olika faktorer säsom t.ex. hur allvarlig infektionen är, patientens aider etc. och kan behöva justeras individuellt. Som ett möjligt intervall för den mängd aktiv substans som kan administreras per dag kan nämnas frän ca 0,1 mg tili 2000 mg eller frän ca 1 mg tili 2000 mg, eller företrädesvis frän 1 mg tili 2000 mg för topisk administrering, frän 50 mg tili 2000 mg eller frän 100 tili 1000 mg för oral administrering och frän 10 mg tili ca 2000 mg eller frän 50 tili 500 mg för injektion.
I allvarliga fall kan det vara nödvändigt att öka dessa doser 5 tili 10 gänger. I mindre allvarliga fall kan det vara till-räckligt att använda frän 500 tili 1000 mg.
De farmaceutiska beredningarna som innehäller den aktiva sub-stansen kan lämpligen formgivas sä att de ger doser inom dessa intervall antingen som enstaka doseringsenheter eller som multipla doseringsenheter.
Framställning av aktiva föreningar Föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen framställs pä sä sätt att en möjligen i ren stereoisomerisk eller racemisk form föreliggande hydroxikarbonylfosfonsyratriester med formeln
0 O
t II
R.O-P-C-OR, II
or2 väri R.| har ovan angiven betydelse, och R2 och R^ är oberoende av varandra och betecknar hydrolyserbara grupper, säsom C.J-Cg-alkyl, Cg-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-cykloalkyl-alkyl, adamant-1-yl, adamant-2-yl, bensyl, möjligen substituerad aryl eller en substituerad silylgrupp med formeln
-si-V
v 36 6 8 6 2 6 väri R^, R^ ' och R^" är lika eller olika och envar betecknar en inert organisk rest, säsom lägrealkyl eller fenyl, hydro-lyseras eller hydreras för avspjälkning av grupperna R2 och R3, varefter en sälunda erhällen förening med formeln I om sä önskas överförs tili ett sait eller frigörs frän ett sait och/eller en erhällen racemisk blandning upplöses i sinä optiskä antipoder.
Följande metoder A-D beskriver närmare framställningen av föreningarna enligt uppfinningen.
A. Hydrolys av en triester av hydroxikarbonylfosfonsyra enligt följande formel:
R„0 0 M+-0 O
2 f Nv t _ +
^P-C02R3 + 2M0H -* xP-C02M + R2OH + R3OH
R^O'' + + + + där M är en katjon säsom NH^ eller Li , Na eller K .
Reaktionen utförs företrädesvis i vatten vid 20 tili 100°C under 1 till 10 timmar.
B. Stegvis deesterifiering av en trisubstituerad silylgrupp pä fosfonsyradelen och en estergrupp pä karboxylsyradelen i triestrar av hydroxikarbonylfosfonsyra enligt följande formel: R., O O R10 O R4v 1 \ t H-0 1 VT \
R. ^P-CO„R-, 2 P-C0oRo + R '-SiOH
4\ / 23 -> /t 2 3 4 /
v>Si0 H0 I
R4" * bas
R10 O
1 \t P-CO„ - - / o
Trimetylsilylestergruppen hydrolyseras företrädesvis med vatten och den fria syragruppen omvandlas företrädesvis tili ett sait genom en svag katjonbytare (M+) eller med en bas i vattenlös-ning säsom MHCC>3, M2C03 eller MOH.
68626
Estergruppen pä karboxylsyran hydrolyseras företrädesvis i vatten och neutraliseras med en svag katjonbytare (M+) eller med t.ex. en bas i vattenlösning sasorn MHCO^ r eller MOH.
M+ är NH^+ eller en metall säsom Li+, Na+ eller K+.
C. Stegvis deesterifiering av silyl- och bensylestergrupperna i alkylsilylbensyloxikarbonylfosfonat enligt följande formel: *4\ R4' -SiO 0 HO 0 ^R-C02CHr<§) R10 R10/
+ R4'-SiOH
R ·' 4_ 1) /H2_7 2) i M+ M+_0\^ p-eo2-M+ ♦ <@>-ch3 R10 där M+ är NH4+ eller en metall säsom till exempel Li+, Na+ eller K+.
Bensylestergruppen hydreras företrädesvis med en katalysator säsom t.ex. palladiumkol. De fria syragrupperna omvandlas till sina metallsalter genom behandling med en svag katjonbytare (M+) eller med en bas sasorn t.ex. MHCO^, eller MOH.
D. Deesterifiering av bis-silylestergrupper (pä fosfonsyra-gruppen och pä karboxylsyragruppen) i triestrar av hydroxi-karbonylfosfonsyra enligt följande formel: 38 68626 *4\
R - ' -SiO O Rc MOO
/ \t / 1> 2H2° \t . ,
R4" /P-C02S\-R5' -2-» P-C°2 M
X \ „ 2) M X
R-)0 R5" R-jO^ R4 v R5 \ \
R '-SiOH + R ' -SiOH
/ 5 /
p M p II
R4 R5 R^, R^' och R^" har samma betydelse som R^, R^' och R^", varvid R^, R^' och R^" samt R^, R^' och R^" kan vara lika eller olika.
M är NH^ eller en metall säsom Li , Na eller K+.
Silylestergrupperna hydrolyseras företrädesvis med till exempel vatten och neutraliseras med till exempel en svag katjonbytare (M+) eller en bas i vattenlösning säsom MHCO^, M2*~®3 eller MOH.
Triestrar av hydroxibarbonylfosfonsyra kan framställas med kända metoder t.ex. som beskrivs i Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, 4, Band XII, Teil 1, Organische Phosphor-verbindungen, s. 433-463.
Utgängsämnena med formeln II kan t.ex. framställas enligt följande formel: ?
Reaktion 1A: (R20)3P + rio_C02R3->(R20)2P-C02R3 + R2“R10 ?
Reaktion 1B: (R20)2P0R11 + R10-C02R3-> <R2°) 2P_C02R3 + R^-R^ ? . . ?
Reaktion 2: (R20) 2P-C02R3 + X -> O-P-CO^ + R2 χ 0r2 0 0 Λ t
Reaktion 3: H0-P-C02R3 + R^OH -> R^0-P-C02R3 or2 or2 I reaktion 1A har R2 och R3 ovan angivna betydelse utom att R2 inte far vara fenyl eller substituerad fenyl. R^Q är en avgängs-grupp lämplig för Arbuzow-typ reaktioner, säsom Cl, Br, I, sulfonat, karboxylat eller alkoxid.
39 6862 6
Reaktionen utförs företrädesvis vid 0 till 150°C under 1 till 50 timmar.
I reaktion 1B har R2/ R3 och R1Q ovan angivna betydelser. R^ kan vara alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, bensyl, adamantyl eller vilken som heist fosfitesterifierande grupp som är lämp-lig för reaktion av Arbuzow-typ. Reaktionen utförs företrädesvis vid 0 till 150°C under 1 till 50 timmar.
I reaktion 2 är X Br eller I och R2 och R^ har ovan angivna betydelse.
Reaktionen utförs företrädesvis med natriumjodid i ett lösnings-medel säsom t.ex. tetrahydrofuran eller aceton. Reaktionen utförs företrädesvis vid en temperatur av frän 20 tili 100°C frän 2 timmar tili 7 dagar.
I reaktion 3 har R^, R2 och R^ ovan angivna betydelse.
Förestringsreaktionen utförs med hjälp av aktiverande medel som är kända i och för sig för fosforylering av alkoholer och fenoler. Exempel pä sädana metoder beskrivs t.ex. av L.A. Slotin i Synthesis 1977, 737, och av H. Seliger och H. Kössel i Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32^ (1975) 297.
Följande exempel 1-6 beskriver framställningen av utgangsämnen. Exempel 7 beskriver framställningen av en produkt enligt den föreliggande uppfinningen.
Framställning av triestrar av hydroxikarbonylfosfonsyra.
Exempel 1
Piety1-4-metoxifenoxikarbonylfosfonat 18,6 g (0,12 mol) trietylfosfit upphettades tili 125-130°C i en kolv med äterloppskondensor. 18,6 g (0,10 mol) 4-metoxi-fenyl klorformiat (framställt enligt M.J. Zabik och R.D.
Scheutz, J. Org. Chem. 32 (1967) 300) tillsattes sedan dropp-vis. Reaktionskolven upphettades ytterligare vid omkring 120°C i 1,5 timmar och fick stä vid rumstemperatur över natten. Produkten destillerades varvid erhölls 25,8 g (89 %) dietyl- 40 68626 _ r-% 4 4-metoxifenoxikarbonylfosfonat. Kp^ Q3 = 174-178°C, = 1,4940.
Analys för C12H17°6P* Funnet (beräknat) : C 49,79 (50,00), H 6,01 (5,95), P 10,54 (10,75).
NMR (CDC13)<3: 1,42 (t, CH3) , 3,78 (S, OCH3) , 4,13-4,63 (CH2) , 6,77-7,33 (aromatisk).
IR (neat) cm-1: 1740 (CO), 1275, 1255, 1190, 1030.
Exempel 2
Genom att blanda fosfittriester och klorformiatester vid en temperatur av frän 20 till 130°C och genom upphettning vid 80 till 130°C under 1 till 10 timmar framställdes följande föreningar analogt med exempel 1.
a) Piety1-4-klorfenoxikarbonyIfosfonat
Som utgängsmaterial användes 20 g (0,12 mol) trietylfosfit och 19,1 g (0,10 mol) 4-klorfenyl-klorformiat (framställd en-ligt M.J. Zabik och R.D. Scheutz J. Org. Chem. 32_ (1967) 300).
(125°C, 2 timmar). Utbyte 26,3 g (90 %). KpQ Q1 153-156°C, nj1 1,4980.
Analys för C^H^CIO^P. Funnet (beräknat): C 44,85 (45,14), H 4,83 (4,82), P 10,54 (10,59).
NMR (CPC13) 6: 1,45 (t, CHg), 4,17-4,63 (CH2), 7,03-7,48 (aromatisk) .
b) Dimetyl-p-tolyloxikarbonyIfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,3 g (85 mmol) trimetylfosfit och 10,3 g (60 mmol) p-tolylklorformiat (framställd enligt M.J. Zabik och R.D. Scheutz; J.Org.Chem. 32 (1967) 300). (100°C, 2 timmar). Utbyte 93 %. KPq 2 131°C, nj^ 1,4972.
Analys för C^H^-jO^P. Funnet (beräknat): C 49,37 (49,18), H 5,53 (5,36) , P 11,71 (12,69) .
NMR (CDC13) 6: 2,40 (CH3), 3,92 och 4,12 (CH30), 6,97-7,37 (aromatiska protoner).
En andra destillering gav ett utbyte av ca 80 %.
Ny analys: C 49,13 (49,18), H 5,41 (5,36) P 12,71 (12,69).
41 68626 c) Dimetyl-3,4-diklorfenoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,3 g (85 mmol) trimetylfosfit och 13,5 g (60 mmol) 3,3-diklorfenyl-klorformiat (100°C, 2 timmar) . Utbyte 11,4 g (64 %) . KPq 164°C, 1,5271 .
Stelnar som färglösa kristaller, sp. 58-59°C.
Analys för CgHgCl20(-0. Funnet (beräknat): C 36,06 (36,14), H 3,31 (3,03), Cl 23,58 (23,71), P 10,50 (10,36).
NMR (CDCl^) 6: 3,93 och 4,07 (CH^O), 7,0-7,6 (aromatiska protoner).
IR (KBr) cm"1: 1740 (CO), 1265, 1200, 1165, 1055, 1020.
d) Dimetyl-2-adamantoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 1,5 g (12 mmol) trimetylfosfit och 2,0 g (9,3 mmol) 2-adamantyl-klorformiat. (100-110°C, 2 timmar). Utbyte 1,0 g (37 %). Kp^ 3 160°C.
NMR (CDC13) δ: 1,5-2,2 (adamantyl), 3,87 och 4,03 (CH30), 5,2 (C02CH).
e) Dimety1-fenoxikarbonyIfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,0 ml (85 mmol) trimetylfosfit och 10,0 g (64 mmol) fenylklorformiat. (100°C, 2 timmar). Utbyte 11,0 g (75 %). KpQ 5 125-127°C. n^5 1,4907.
NMR (CDC13) δ: 3,90 och 4,09 (CH3), 7,10-7,60 (CgHg).
f) Dimetyl-4-(etoxikarbonyl)fenoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 16,1 g (0,13 mol) trimetylfosfit och 22,8 g (0,10 mol) 4-etoxikarbonylfenyl-klorformiat.
(100°C, 3 timmar). Utbyte 26,7 g (88 %). Kp^ q5 205-207°C. Analys för C12H15°7P* Funnet (beräknat): C 47,70 (47,69), H 5,07 (5,00), P 10,15 (10,25) .
NMR (CDC13) δ: 1,40 (t, J 7Hz, CH-j-C) , 4,02 (d, J 11Hz, CH30), 4,36 (q, J 7Hz, CH2), 7,27 och 8,10 (d, J 9Hz).
IR (neat) cm”1: 1740 (CO).
g) Dietyl-4-(etoxikarbonyl)fenoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 21,6 g (0,13 mol) trietylfosfit och 22,8 g (0,10 mol) 4-etoxikarbonylfenyl-klorformiat.
(120°C, 2 timmar). Utbyte 26,1 g (88 %). Kpn ni 190-192°C. n c u, u i n^ 1,4890.
68626 42
Analys för C^H^gO^P. Funnet (beräknat) : C 50,77 (50,91), H 6,20 (5,80), P 9,53 (9,38).
NMR (CDC13) 6: 1,15-1,38 (CH3), 4,15-4,65 (CHj), 7,28 och 8,12 (d, J 9Hz).
h) Difenyl-etoxikarbonylfosfonat /Enligt A. Takamizawa och Y. Sato, Chem. Pharm. Bull. 1_2 (1964) 3987. Utbyte 97 %, KpQ^03 153-155°C, n25 1,5314.
i) Dimetyl-bensyloxlkarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 50 ml (0,4 mol) trimetylfosfit och 56,9 g (0,3 mol) bensyl-klorformiat (sigma 90-95 %) (100°C, 2 timmar). Utbyte 73 g (90 %). Kpn 135-136°C.
25 u,uz 1,4997.
NMR (CDC13) 6: 3,75 och 3,97 (CH3) , 5,28 (s, CH^ , 7,37 (s, CgH^ .
k) Dietyl-metoxikarbonylfosfonat /Enligt T. Reetz et al. J. Amer. Chem. Soc. 77 (1955) 381/7* Utbyte 87 %. Kp1 87-91°C, n22 1,4235.
NMR (CDC13) δ: 1,20 (t, J 6Hz, CH3-C), 3,83 (s, C02CH3), 4,03-4,52 (J 6Hz, CH~).
-1 i IR (neat) cm : 1725 (CO).
l) Dimetyl-n-butoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,0 ml (85 mmol) trimetylfosfit och 8,7 g (64 mmol) n-butyl-klorformiat. (100°C, 1,5 timmar). Utbyte 10,9 g (81 %). Kp1 Q 97-100°C. n25 1,4269.
NMR (CDC13) δ: 0,80-1,08 (CHg-C), 1,15-1,80 (CH2-CH2), 3,80 och 4,02 (CH30), 4,20-4,41 (OCH2).
m) Dimetyl-i-propoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,0 ml (85 mmol) trimetylfosfit och 7,8 g (64 mmol) i-propyl-klorformiat. (100°C, 2 timmar). Utbyte 8,0 g (64 %). Kp2 90-92°C. n25 1,4202.
NMR (CDC13) 6: 1,39 (d, J 6Hz, C-CH3), 3,80 och 3,98 (CH30), 5,0-5,4 (CH).
43 68626 n) Di-n-butyl-metoxikarbonylfosfonat
Som utgangsmaterial användes 26,6 g (0,10 mol) tri-n-butyl-fosfit och 18,9 g (0,20 mol) metyl-klorformiat (80°C, 6 timmar). Utbyte 22,4 g (89 %). KpQ 2 85-105°C, n£5 1,4310.
NMR (CDC13) δ: 0,80-1,03 (CH3), 1,18-1,98 (CH2~CH2), 3,85 (s, C02CH3), 4,23 (1, J 6Hz, OCH2).
o) Trietyloxlkarbonylfosfonat _/Enligt P. Nyl6n, Ber. 57_ (1924) 1023[7. Utbyte 85-90 %.
Kp16 136-141°C. n^4 1,4225.
p) Dimetyl-cyklohexyloxikarbonylfosfonat
Som utgangsmaterial användes 24,8 g (0,20 mol) trimetylfosfit och 32,1 g (0,20 mol) cyklohexyl-klorformiat, (Y. Iwakura och A. Nabeya, J. Org. Chem. £5 (1960) 1 1 18; M.E. Fourneau et ai. Chem. Abstr. Jl_6 (1922) 240; J.H. Saunders et ai. J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 3797). (100°C, 2 timmar). Utbyte 30 g (64 %).
Kp1,4-1 8 148_15l°c· nD1 1'4543·
Analys för CgH^O^P. Funnet (beräknat) : C 45,97 (45,76), H 7,27 (7,26), P 13,37 (13,12).
NMR (CDC13) δ: 1,3-2,0 (CH2), 3,83 och 4,03 (CH3) 5,1 (CH).
q) Dimetyl-cyklopentylmetoxikarbonylfosfonat
Som utgangsmaterial användes 12,4 g (0,10 mol) trimetylfosfit och 16,26 g (0,10 mol) cyklopentylmetyl-klorformiat. (100°C, 2 timmar). Utbyte 14,4 g (61 %). Kp^ ,-_2 g 150-154°C, n£1 1,4549.
Analys för C^H^O^P. Funnet (beräknat): C 45,80 (45,76), H 7,30 (7,26), P 12,97 (13,11).
NMR (CDC13) δ: 1,1-2,6 (cyklopentyl) , 3,87 och 4,05 (CH3) , 4,12 (CH2, d, J 7Hz).
Exempel 3
Metyl-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat 24,4 g (0,1 mol) dimetyl-l-adamantylfosfit och 18,9 g (0,2 mol) metyl-klorformiat blandades vid rumstemperatur och upp-hettades tili 90°C i omkring 2 timmar. överskott av metyl-klorf ormiat indunstades vid 90°C med vakuumpump, varvid pro-dukten erhölls som äterstod.
68626 44 NMR (CDCl^) 6: 1,63 och 2,16 (breda singletter, C^qH^), 3,83 (s, C02CH3), 3,88 (D, J 12Hz, OCH3>. IR (neat) cm”1: 1730, 1290, 1230, 1060, 1020, 990.
Ett analytiskt prov indunstades i vakuum. Kpn ... 125-127°C. o c U / U Ί 1,4922.
Framställning av diestrar av hydroxikarbonylfosfonsyra Exempel 4
Natriummetyl-bensyloxikarbonylfosfonat 0---- ch3° 0 __ (CH30)2P-C02CH2-/O) + Nai > J-C°2CS2~<Sj) 3,66 g dimetyl-bensyloxikarbonylfosfonat och 2,25 g natrium-jodid omrördes i 25 ml torr tetrahydrofuran i 3 dygn. Utfäll-ningen filtrerades, tvättades med eter och torkades i desickator. Färglösa hydroskopiska kristaller av titelföreningen erhölls (3,15 g, 82 %). Med t.1.c.-analys (polyetylenimin, 1M LiCl, molybdatspray) uppskattades föreningen att innehälla <0,4 % trinatriumhydroxikarbonylfosfonat.
Analys för CgH^NaO^P x 1/4 I^O. Funnet (beräknat) : H20 1,7 % (1,75); Na 8,8 % (8,96); molekylvikt genom titrering 257 (256,6) .
NMR (D20) δ: 3,57 och 2,76 (CH3), 5,28 singlett (CH2), 7,48 singlett (C^H,-) .
Exempel 5
Analogt med exempel 4 framställdes följande föreningar genom att behandla respektive triester med natriumjodid. Renings-proceduren modifierades nägot.
a) Matrium-n-butyl-metoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes di-n-butyl-metoxikarbonylfosfonat (3,78 g). Den utvunna reaktionsprodukten (1,65 g) upplöstes i vatten (10 ml) och tillsattes till aceton (100 ml). Efter filtrering indunstades lösningsmedlet. Aterstoden triturera-des med aceton, centrifugerades och torkades i desickator 45 68626 varvid erhölls färglösa kristaller (0,46 g, 14 %). Tunn-skiktskromatografi: Kiselgel utspädd med etanol och synlig-görande med jodAnga R^ 0,46.
Med t.1.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) uppskattades föreningen innehälla < 4 % trinatriumhydroxi-karbonylfosfonat.
Analys för CgH^NaO^P. Funnet (beräknat) : Na 10,8 % (10,54); molekylvikt (med titrering) 218,8 (218,1).
b) Natriumetyl-etoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes hydroxikarbonylfosfonsyra-trietyl-ester (3,15 g). Utfällningen vid reaktionen (0,35 g) centri-fugerades, tvättades med eter, upplöstes i vatten (10 ml) och vattenlösningen tvättades med eter. Lösningen indunstades under vakuum (3 mm) vid rumstemperatur. Etanol tillsattes tili äterstoden och indunstades. Aterstoden behandlades med eter och torkades i desickator. Färglösa kristaller (0,29 g, 9 %) erhölls. Med t.1.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) uppskattades föreningen innehAlla < 0,4 % trinatrium-hydroxikarbonylfosfonat.
Analys för C^H^gNaO^P. Funnet (beräknat): Na 11,7 % (11,26); molekylvikt (med titrering) 204,0 (204,1).
Exempel 6
Natrium-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat 11,5 g (0,04 mol) metyl-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat och 12,7 g (0,083 mol) bromtrimetylsilan omrördes under kväv-gasatmosfär i omkring 3 dygn. överskott av bromtrimetylsilan indunstades under vakuum (0,5 mm). RAprodukten (11,5 g) upplöstes i 100 ml varmt vatten och därtill tillsattes 27,8 g Amberlite IRC 50 (Na+) och efter omrörning filtrerades bland-ningen. Lösningen indunstades och Aterstoden löstes i 50 ml vatten. 400 ml etanol tillsattes, lösningen filtrerades och indunstades under vakuum varvid erhölls 4,85 g (40 %) av titelföreningen sedan aterstoden tvättats med etanol och torkats.
46 68626
Med t.l.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) visades föreningen innehälla < 1 % trinatriumhydroxikarbonyl-fosfonat.
NMR (D20) δ: 1,50 och 1,85 (breda singletter, C^qH^), 3,62 (s, C02CH3).
Exempel 7 1-adamantyl-dinatriumhydroxikarbonylfosfonat 11.5 g (0,04 mol) metyl-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat och 12.5 g (0,08 mol) bromtrimetylsilan omrördes under kvävgas-atmosfär vid rumstemperatur över natten. överskott av bromtrimetylsilan indunstades under vakuum (omkring 0,3 mm) vid 50°C. Aterstoden omrördes med 80 ml (0,08 mol) 1 N vattenlös-ning av NaOH vid rumstemperatur under 2 timmar varefter lös-ningsmedlet indunstades under vakuum.
Aterstoden (12,06 g) upplöstes i 150 ml vatten, filtrerades och 350 ml etanol tillsattes tili lösningen. Utfällningen filtrerades av (5,47 g), Aterupplöstes i 100 ml vatten och 60 ml etanol tillsattes. Den nya utfällningen (A) filtrerades av (2,83), och ytterligare 350 ml etanol tillsattes tili lösningen varvid erhölls ytterligare 2,15 g utfällning (B). Utfällning B Aterupplöstes i 50 ml vatten; 20 ml etanol tillsattes och utfällningen kastades. Ytterligare 400 ml etanol tillsattes, utfällningen samlades in med centrifugering varvid erhölls, efter torkning, 1,49 g av titelföreningen. Genom att genom-föra denna reningsprocedur 2 ganger pA utfällning A erhölls ytterligare 1,92 g av titelföreningen.
BAda fraktionerna kunde med t.l.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) uppskattas innehalla < 1 % trinatrium-hydroxikarbonylfosfonat.
(samma system) 0,57 enstaka fläck.
NMR (D20) 6: 1,50 och 1,93 (breda singletter).
IR (KBr) cm"1: 1580 (CO), 1380, 1240, 1200, 1090, 1060, 990.

Claims (2)

47 68626
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten hydroksikarbo-nyylifosfonohappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0 0 •t II R1O-P-C-OH I 1 i OH jossa R.j on Cg-Cg-sykloalkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli-alkyyli, adamant-1-yyli tai adamant-2-yyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisten antipodien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mahdollisesti puhtaassa stereoisomeerisessa tai raseemisessa muodossa oleva hydroksikarbonyylifosfonohappotri-esteri, jolla on kaava
0. T n R.O-P-C-OR, II I | J 0R2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R2 ja R^, jotka ovat toisistaan riippumattomia, ovat hydrolysoituvia ryhmiä, kuten -Cg-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli-al-kyyli, adamant-1-yyli, adamant-2-yyli, bentsyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli tai substituoitu silyyliryhmä, jolla on kaava R. / 4 -Si-R., K4 H jossa R4, R41 ja R4" ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on inertti orgaaninen jäännös, kuten alempialkyyli tai fenyyli, hydrolysoidaan tai hydrataan ryhmien R2 ja R^ lohkaisemiseksi, minkä jälkeen täten saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan ja/tai saatu raseeminen seos hajotetaan optisiksi antipodeikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on adamant-1-yyli tai adamant-2-yyli. 48 68626
FI783932A 1977-12-22 1978-12-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat FI68626C (fi)

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB5358177 1977-12-22
GB5358177 1977-12-22
GB5358377 1977-12-22
GB5358077 1977-12-22
GB5358377 1977-12-22
GB5358077 1977-12-22
GB5358277 1977-12-22
GB5358277 1977-12-22
GB7828552 1978-07-03
GB7828555 1978-07-03
GB7828555 1978-07-03
GB7828548 1978-07-03
GB7828553 1978-07-03
GB7828548 1978-07-03
GB7828552 1978-07-03
GB7828553 1978-07-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI783932A FI783932A (fi) 1979-06-23
FI68626B FI68626B (fi) 1985-06-28
FI68626C true FI68626C (fi) 1985-10-10

Family

ID=27571200

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783931A FI65438C (fi) 1977-12-22 1978-12-20 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva estrar av fosfonomyrsyra
FI783932A FI68626C (fi) 1977-12-22 1978-12-20 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI783931A FI65438C (fi) 1977-12-22 1978-12-20 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva estrar av fosfonomyrsyra

Country Status (14)

Country Link
US (4) US4386081A (fi)
EP (2) EP0003007B1 (fi)
JP (2) JPS54109951A (fi)
AT (1) AT369017B (fi)
AU (1) AU530031B2 (fi)
CA (2) CA1140049A (fi)
DE (2) DE2861729D1 (fi)
DK (2) DK148631C (fi)
FI (2) FI65438C (fi)
HK (1) HK33584A (fi)
IE (1) IE48011B1 (fi)
MY (1) MY8500058A (fi)
NO (2) NO156611C (fi)
SG (1) SG82383G (fi)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1140049A (en) * 1977-12-22 1983-01-25 Dke J.E. Helgstran Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid
GB8501374D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Wellcome Found Treatment of aids
US4806532A (en) * 1985-10-08 1989-02-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research Inhibition of epithelial phosphate transport
US6492352B1 (en) * 1985-10-31 2002-12-10 Astra Lakemedel Aktiebolag Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
US5025003A (en) * 1989-09-18 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5166386A (en) * 1989-09-18 1992-11-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors
US5463092A (en) * 1989-11-22 1995-10-31 Vestar, Inc. Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use
US5132414A (en) * 1990-05-10 1992-07-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dideoxynucleoside-5'-phosphonoformic acid compounds
US5696277A (en) * 1994-11-15 1997-12-09 Karl Y. Hostetler Antiviral prodrugs
US7517858B1 (en) 1995-06-07 2009-04-14 The Regents Of The University Of California Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability
US6096730A (en) * 1997-07-24 2000-08-01 University Of Kentucky Research Foundation Phosphonated agents and their antiangiogenic and antitumorigenic use
US5869469A (en) * 1997-08-18 1999-02-09 Queen's University At Kingston Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis
CA2300910C (en) * 1997-08-18 2008-02-26 Queen's University At Kingston Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
EP1054664B1 (en) * 1998-02-11 2012-08-08 BHI Limited Partnership Method for modulating macrophage activation
US20040002079A1 (en) * 1998-02-11 2004-01-01 Gunn Robert B. Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness
US20020022657A1 (en) * 1998-02-11 2002-02-21 Francine Gervais Methods for modulating neuronal cell death
US6329356B1 (en) 1998-04-10 2001-12-11 Neurochem, Inc. Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis
US6310073B1 (en) * 1998-07-28 2001-10-30 Queen's University At Kingston Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions
JP4726304B2 (ja) * 1999-04-28 2011-07-20 ベルス ヘルス (インターナショナル) リミティッド アミロイドーシスを治療するための組成物および方法
US6562836B1 (en) 1999-05-24 2003-05-13 Queen's University Of Kingston Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits
CN1434706A (zh) * 1999-12-23 2003-08-06 神经化学公司 用于调节脑淀粉状蛋白性血管病的化合物和方法
JP2005526102A (ja) * 2002-04-01 2005-09-02 ファイザー インコーポレイテッド C型肝炎ウイルスrna依存性rnaポリメラーゼのピラノンおよびピランジオン阻害剤
DOP2003000641A (es) * 2002-05-10 2003-11-15 Pfizer Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan
US7148226B2 (en) * 2003-02-21 2006-12-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same
US20040214178A1 (en) * 2003-04-24 2004-10-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Reporter-selectable Hepatitis C virus replicon
US7414076B2 (en) 2003-06-23 2008-08-19 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US7244764B2 (en) * 2003-06-23 2007-07-17 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070010573A1 (en) 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
UA88909C2 (ru) * 2004-08-18 2009-12-10 Пфайзер Инк. Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе и их применение
ITMI20041822A1 (it) * 2004-09-24 2004-12-24 Pharmaproducts Uk Ltd "agente terapeutico utile per il trattamento di neoplasie plasmacellulari"
CA2586334A1 (en) * 2004-11-16 2006-06-08 Neurochem (International) Limited Compounds for the treatment of cns and amyloid associated diseases
CA2592320C (en) 2004-12-22 2015-11-24 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
ATE481094T1 (de) * 2005-12-22 2010-10-15 Kiacta Sarl Behandlung von diabetischer nephropathie
NZ576285A (en) 2006-10-12 2012-02-24 Bellus Health International Ltd Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid
WO2008078176A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Bellus Health (International) Limited Methods, compounds, and compositions for treating metabolic disorders and diabetes
US20080293648A1 (en) * 2007-01-05 2008-11-27 Saha Pharmaceuticals, Inc. Compositions and Methods for Cancer Treatment
DE102012103717A1 (de) * 2012-04-27 2013-11-14 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen
EP3086397B1 (en) * 2013-12-19 2018-10-10 Ube Industries, Ltd. Nonaqueous electrolyte solution, electricity storage device using same, and phosphonoformic acid compound used in same
ES2578902B1 (es) * 2014-12-29 2017-07-07 Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa Del Sol Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH
CN109400645A (zh) * 2017-08-18 2019-03-01 四川海思科制药有限公司 一种磷酸衍生物及制备方法和用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155597A (en) * 1961-06-23 1964-11-03 Monsanto Co Extractive separation process
US3997544A (en) * 1968-05-24 1976-12-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Plant growth regulant carbamoylphosphonates
US3846512A (en) * 1968-05-24 1974-11-05 Du Pont Carbamoylphosphonates
CH513590A (de) 1968-05-24 1971-10-15 Du Pont Carbamoylphosphonat enthaltender Pflanzenwachstumsregler
US3533995A (en) * 1968-08-27 1970-10-13 Fmc Corp Heat stabilization of polyester resin with alkyl dialkoxyphosphinyl formate
US3849102A (en) * 1969-08-14 1974-11-19 Du Pont Plant growth regulant method
GB1317768A (en) 1969-08-14 1973-05-23 Du Pont Plant growth regulants
US3767795A (en) * 1971-02-25 1973-10-23 Abbott Lab Method for combating certain virus infection
HU171255B (hu) * 1973-07-23 1977-12-28 Du Pont Kompozicii dlja regulirovki rosta rastenijj
US3943201A (en) * 1973-07-23 1976-03-09 E. I. Du Pont De Nemours And Comapny Alkoxy carboxycarbonylphosphonic acid esters
US4017297A (en) * 1975-08-29 1977-04-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Phosphonates for the control of bindweed
CA1069526A (en) * 1976-04-30 1980-01-08 Thomas R. Herrin Phosphorus esters of phosphonoacetic acid
US4052439A (en) * 1976-04-30 1977-10-04 Abbott Laboratories Carboxylic esters of phosphonoacetic acid
US4092412A (en) * 1976-04-30 1978-05-30 Abbott Laboratories Treatment of herpes simplex infections
SE7607496L (sv) * 1976-07-01 1978-01-02 Astra Laekemedel Ab Sett for bekempning av virusinfektioner
CA1140049A (en) * 1977-12-22 1983-01-25 Dke J.E. Helgstran Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid

Also Published As

Publication number Publication date
JPS54106431A (en) 1979-08-21
MY8500058A (en) 1985-12-31
NO154751C (no) 1986-12-17
DK564178A (da) 1979-06-23
DK148631B (da) 1985-08-19
EP0003007A3 (en) 1979-08-08
FI783931A (fi) 1979-06-23
HK33584A (en) 1984-04-27
SG82383G (en) 1985-03-08
FI65438C (fi) 1984-05-10
AU4268278A (en) 1979-06-28
DE2861045D1 (en) 1981-11-26
NO784331L (no) 1979-06-25
DK148632C (da) 1986-03-03
ATA921778A (de) 1982-04-15
US4372894A (en) 1983-02-08
EP0003275B1 (en) 1981-09-02
JPS6330885B2 (fi) 1988-06-21
US4536400A (en) 1985-08-20
CA1140049A (en) 1983-01-25
AT369017B (de) 1982-11-25
AU530031B2 (en) 1983-06-30
FI68626B (fi) 1985-06-28
EP0003007A2 (en) 1979-07-11
EP0003007B1 (en) 1982-04-07
DK148631C (da) 1986-03-03
DK148632B (da) 1985-08-19
IE782493L (en) 1979-06-22
NO154751B (no) 1986-09-08
NO156611B (no) 1987-07-13
DE2861729D1 (en) 1982-05-19
US4591583A (en) 1986-05-27
NO156611C (no) 1987-10-21
DK564278A (da) 1979-06-23
FI65438B (fi) 1984-01-31
EP0003275A1 (en) 1979-08-08
JPS6254118B2 (fi) 1987-11-13
NO784330L (no) 1979-06-25
CA1144937A (en) 1983-04-19
JPS54109951A (en) 1979-08-29
FI783932A (fi) 1979-06-23
IE48011B1 (en) 1984-09-05
US4386081A (en) 1983-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI68626C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat
DK167019B1 (da) 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf
TWI630201B (zh) 化合物及其調節血紅素之用途
CA2001715C (en) Carbocyclic nucleosides and nucleotides
BG60834B2 (bg) Фармацевтични състави на базата на фосфономравчена киселина и приложението им
JP2002511406A (ja) 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用
JP2007502845A (ja) がんまたはウイルス疾患を治療するための三環性複素環化合物、組成物および方法
EA008775B1 (ru) Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция
KR20150046315A (ko) 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도
SA97170578B1 (ar) مركبات صيدلية
US20190192547A1 (en) Gemcitabine protide hypoxia-activated prodrug and application thereof
Schlüter et al. Arylmethyl substituted derivatives of fosmidomycin: synthesis and antimalarial activity
CN106188192A (zh) 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸膦酸酯衍生物及其医药用途
Aaron et al. The Stereochemistry of Asymmetric Phosphorus Compounds. IV. The Synthesis and Stereochemistry of Displacement Reactions of Optically Active Isopropyl Methylphosphonochloridate
CA1085833A (en) Carboxylic esters of phosphonoacetic acid
Maiti et al. Synthesis and Anti‐herpetic Activity of Phosphoramidate ProTides
CN1331695A (zh) 有机磷化合物及其用途
US7420000B2 (en) Amino phosphonate and amino bis-phosphonate derivatives
NO784332L (no) Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner
KR840002464B1 (ko) 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법
FI65261C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra
IE47694B1 (en) Aromatic derivatives of phosphonoformic acid,processes for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use for combating virus infections
IE48334B1 (en) Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and preparation thereof
Glabe The synthesis of novel epoxyacylphosphonates designed to inhibit HIV-1 reverse transcriptase
Landers The Synthesis of Optically Active Phosphosphoramidates and Their Use in the Therapeutic Treament of Viral Infections

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB