FI68626C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI68626C FI68626C FI783932A FI783932A FI68626C FI 68626 C FI68626 C FI 68626C FI 783932 A FI783932 A FI 783932A FI 783932 A FI783932 A FI 783932A FI 68626 C FI68626 C FI 68626C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- viruses
- viral
- virus
- adamant
- nmr
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- -1 hydroxycarbonylphosphonic acid triester Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical class OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 59
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 33
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 27
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 25
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 19
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 18
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 13
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 11
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 10
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 9
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- MEUIIHOXOWVKNP-UHFFFAOYSA-N phosphanylformic acid Chemical class OC(P)=O MEUIIHOXOWVKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sodium Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 6
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 6
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 4
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 4
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 4
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 4
- XFKFJOZJWXBAPK-UHFFFAOYSA-N benzyl dimethoxyphosphorylformate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XFKFJOZJWXBAPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 244000309464 bull Species 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- GUQVYDAFWJAQEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-carbonochloridoyloxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 GUQVYDAFWJAQEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 3
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- YYWJIOYRAZIVMY-UHFFFAOYSA-N methyl [1-adamantyloxy(methoxy)phosphoryl]formate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OP(=O)(OC)C(=O)OC)C3 YYWJIOYRAZIVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEGJQRZSAFDZAW-UHFFFAOYSA-N methyl dibutoxyphosphorylformate Chemical compound CCCCOP(=O)(C(=O)OC)OCCCC HEGJQRZSAFDZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- DKXJJTRYBPUAGO-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl) dimethoxyphosphorylformate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DKXJJTRYBPUAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RYWGPCLTVXMMHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) carbonochloridate Chemical compound COC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 CCFSGQKTSBIIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXVODAWCJBNFSH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) diethoxyphosphorylformate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)OC1=CC=C(OC)C=C1 JXVODAWCJBNFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) carbonochloridate Chemical compound CC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 XOFZPIYYMJUNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHCKQPDMBOBZBH-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl) dimethoxyphosphorylformate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)OC1=CC=C(C)C=C1 YHCKQPDMBOBZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWMNJCBYJLUTHE-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl dimethyl phosphite Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OP(OC)OC)C3 YWMNJCBYJLUTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUVZDJSSAGWPIE-UHFFFAOYSA-N 2-adamantyl carbonochloridate Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(OC(=O)Cl)C2C3 WUVZDJSSAGWPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVVQWOVZZTVIBC-UHFFFAOYSA-N 2-adamantyl dimethoxyphosphorylformate Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(OC(=O)P(=O)(OC)OC)C2C3 SVVQWOVZZTVIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- XLWDEYBNQLXURI-UHFFFAOYSA-N COP(=O)(C(=O)OCC12CC3CC(C1)CC(C3)C2)O Chemical compound COP(=O)(C(=O)OCC12CC3CC(C1)CC(C3)C2)O XLWDEYBNQLXURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVMOQPPSZHDSEA-UHFFFAOYSA-N butyl dimethoxyphosphorylformate Chemical compound CCCCOC(=O)P(=O)(OC)OC AVMOQPPSZHDSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCCC1 IWVJLGPDBXCTDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- DDPRIBJJDYHQDB-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC1CCCC1 DDPRIBJJDYHQDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- HCCIYAQAHHSQLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-diethoxyphosphorylcarbonyloxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)P(=O)(OCC)OCC)C=C1 HCCIYAQAHHSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBMTTXOCKLSCDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-dimethoxyphosphorylcarbonyloxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)P(=O)(OC)OC)C=C1 SBMTTXOCKLSCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSXLZDIUXZWZDO-UHFFFAOYSA-N ethyl diphenoxyphosphorylformate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1 MSXLZDIUXZWZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- MLJVWFGPQCOELH-UHFFFAOYSA-N methyl diethoxyphosphorylformate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)OC MLJVWFGPQCOELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTYOCFPPDNHPRQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl dimethoxyphosphorylformate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)OC(C)C TTYOCFPPDNHPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanol Chemical compound OC(F)(F)F WZCZNEGTXVXAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 2
- ZDTLCBPNKGXDMA-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl) carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZDTLCBPNKGXDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPNZNUZWFKDCQK-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) diethoxyphosphorylformate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 UPNZNUZWFKDCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHZSRQZZRREBDQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenoxy)carbonylphosphonic acid Chemical compound COC1=CC=C(OC(=O)P(O)(O)=O)C=C1 YHZSRQZZRREBDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241001160050 Bat mastadenovirus Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JRYMNZMLTJLORZ-UHFFFAOYSA-N C1C(=CC=CC1(Cl)Cl)OC(=O)Cl Chemical compound C1C(=CC=CC1(Cl)Cl)OC(=O)Cl JRYMNZMLTJLORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YULARKBZWBMPFP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1CCCC1)OC(=O)P(=O)(O)O Chemical compound CC(C)(C1CCCC1)OC(=O)P(=O)(O)O YULARKBZWBMPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHJEBPMNHXWLJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC(CC1)OC(=O)P(=O)(O)O)C Chemical compound CC1(CCC(CC1)OC(=O)P(=O)(O)O)C OEHJEBPMNHXWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 101150096040 GNAO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000412298 Harma Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701372 Iridovirus Species 0.000 description 1
- 241001466453 Laminaria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- PTPSESCCTXFCGE-UHFFFAOYSA-N P1(OOC(=O)O1)=O.[Na].[Na].[Na] Chemical compound P1(OOC(=O)O1)=O.[Na].[Na].[Na] PTPSESCCTXFCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 229910008329 Si-V Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006768 Si—V Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000011102 Thera Species 0.000 description 1
- 241001232874 Tunga Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- IILFHLZETDXMIN-UHFFFAOYSA-L [O-]P(C(OCC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)=O)([O-])=O.[Na+].[Na+] Chemical compound [O-]P(C(OCC1(CC(C2)C3)CC3CC2C1)=O)([O-])=O.[Na+].[Na+] IILFHLZETDXMIN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 229940124977 antiviral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- ZCIOCIWGLSMXNS-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl dimethoxyphosphorylformate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)OC1CCCCC1 ZCIOCIWGLSMXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000007911 effervescent powder Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- ZLTYWIDYZFPWLI-UHFFFAOYSA-N phenyl dimethoxyphosphorylformate Chemical compound COP(=O)(OC)C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZLTYWIDYZFPWLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002034 pinazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- ALZOLUNSQWINIR-UHFFFAOYSA-N quinmerac Chemical compound OC(=O)C1=C(Cl)C=CC2=CC(C)=CN=C21 ALZOLUNSQWINIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011182 sodium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- WXDSCXXENAZUJG-UHFFFAOYSA-M sodium;1-adamantyloxy(methoxycarbonyl)phosphinate Chemical compound [Na+].C1C(C2)CC3CC2CC1(OP([O-])(=O)C(=O)OC)C3 WXDSCXXENAZUJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSFWPPJYESXYPI-UHFFFAOYSA-M sodium;butoxy(methoxycarbonyl)phosphinate Chemical compound [Na+].CCCCOP([O-])(=O)C(=O)OC MSFWPPJYESXYPI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGUOEHLZNBDNO-UHFFFAOYSA-M sodium;ethoxy(ethoxycarbonyl)phosphinate Chemical compound [Na+].CCOC(=O)P([O-])(=O)OCC VLGUOEHLZNBDNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PTLYWFMPCOFHDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methoxy(phenylmethoxycarbonyl)phosphinate Chemical compound [Na+].COP([O-])(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PTLYWFMPCOFHDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000014723 transformation of host cell by virus Effects 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
\*Α££Γ*\ ΓΒ1 KUULUTUSJULKAISU
Jgfm (11'UTLÄGGNINGSSKRIFT & C5 6 2 6 C (45) Patentti nySnnetty 10 10 1935 Patent moddelat
(51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 C 07 F 9/AO
SUOMI_FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansöknlng 783932 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 20.12.78 (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 20.12 78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 23 06 79
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm.-
Patent- OCh registerstyrelsen v ’ Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad £0 .uo.op (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritct 21.n.n 22.12.77, 22.12.77, 22.12.77, 03.07.78, 03.07.78, 03.07.78, O3.O7.78 Iso-Britannia-Storbritannien(GB) 53580, 53581 , 53582, 53583, 285^8, 28552, 28553, 28555 (71) Astra Läkemede! Aktiebolag, Strängnäsvägen kk, 151 85 Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (72) Äke John Erik Helgstrand, Enhörna, Karl Nils-Gunnar Johansson,
Enhörna, Alfons Misiorny, Bandhagen, Jan-Olof Norän, Grödinge, Göran Bertil Stening, Södertälje, Ruotsi-Sverige(SE) (7^) Berggren Oy Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten hydroksikarbonyyli- fosfonohappojohdannaiSten valmistamiseksi - Förfarande för framstäl1 ning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien hydroksikar-bonyylifosfonohappojohdannaisten valmistamiseksi, joita voidaan käyttää sellaisten virusten, kuten herpes-virusten, influenssa-virusten, RNA-tuumori-virusten yms. selektiiviseksi vastustamiseksi, jotka virukset voivat aiheuttaa erilaisia sairauksia eläimissä ihminen mukaanluettuna. Näihin sairauksiin sisältyvät sekä tavanomaiset infektiot että neoplastiset sairaudet, so. syöpä.
Virusten vaikutusten loppuseurauksena kehon toimintaan ovat muutokset, jotka tapahtuvat solu- ja alasolutasoilla. Patogeeniset muutokset solutasolla ovat erilaiset kysymyksen ollessa erilaisista virusten ja isäntäsolujen yhdistelmistä.
Kun muutamat virukset aiheuttavat määrättyjen solujen yleisen tuhon (niiden kuolemisen), voivat jotkin muut muuttaa solut neoplastiseen tilaan.
Tärkeitä tavanomaisia virusinfektioita ovat herpes dermatitis (sisältyy herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, 2 68626 herpes encephalitis, infektiivinen mononukleosis ja cytomegalovirus-infektiot, jotka kaikki aiheuttavat sellaiset virukset, jotka kuuluvat herpes-virusten ryhmään. Muita tärkeitä virussairauksia ovat infiuensa A ja B, jotka aiheuttaa vastaavasti influensa A- ja in-fluensa B-virus. Eräs toinen tärkeä tavanomainen virussairaus on viruksen aiheuttama hepatitis ja erikoisesti hepatitis B-virusin-fektiot ovat laajasti levinneitä. Näiden sairauksien käsittelyyn tarvitaan tehokkaita ja selektiivisiä viruksia vastustavia aineita.
Useiden erilaisten sekä DNA- että RNA-tyyppisten virusten on todettu aiheuttavan eläimissä kasvaimia. Syöpää aiheuttavien kemikaalien vaikutuksesta voivat latenttiset tuumorivirukset aktivoitua eläimissä. On mahdollista, että tuumorivirukset ovat mukeina aikaansaamassa tuumoreita ihmisissä. Sellaisia ihmisten sairauksia, joiden syntyyn RNA-tuumoriviruksilla ja herpes-viruksella on osuutensa, ovat todennäköisimmin leukamia, erilaiset sarkoomat, rintakarsinoo-;nat, Burkitt'in lymfomat, nenänielun karsinomat ja kohdunkaulan syöpä. Tämä tekee tuumoreja aiheutravien virusten ja näiden vaikutusten selektiivisten estoaineiden tutkimuksen erittäin tärkeäksi tarkoituksella käsitellä erilaisia syöpäiajeja.
Tärkein yhteinen virusten ja solujen välinen keskinäinen vaikutus on sen spesifisen virusten geneettisen informaation kopioituminen tai monistuminen, joka sisältyy virusten nukleiinihappoihin. Näitä virusten nukeliinihappoja on kahta lajia, deoksiribonukleiinihapot (DNA) ja ribonukleiinihapot (RNA). Solun primäärinen geneettinen infoimaatio liittyy solun DNA:hän. DNA:n ja RNA:n synteesiin vaikuttavat kompleksientsyymit, joita nimitetään vastaavasti DNA- ja RNA-polymeraaseiksi. Geneettinen informaatio siirtyy uuteen nukleiinihappoon malli-nukleiinihaposta. On olemassa neljä yleistä tapaa, joilla nämä nukleiinihapot voivat kopioitua tai monistua.
1. DNA (malli) ^oriippuva^^ ^ DNA-polymeraasi
2. RNA (malli) SNA-riippuva-> R(|A
RNA-polymeraasi
3. DNA (malli) PNA-Uippyva-> RNA
RNA-polymeraasi
4. RNA (malli) gNA^riippuva_> DNA
DNA-polymeraasi (käänteinen monistuminen) 68626
Menetelmiä 1 ja 3 käyttävät solut. DNA-virukset, kuten herpesvirukset, käyttävät myös menetelmää 1, mutta entsyymi on tällöin erilainen kuin solun entsyymi. RNA-virukset, kuten influenssavirus, käyttävät menetelmää 2, ja RNA-tuumori-virukset (retro-virukset) voivat monistaa RNArnsa DNA:ksi menetelmän 4 mukaisesti.
Viraaliset polymeraasit ja viraaliset nukleiinihapposynteesit eivät ole tärkeitä ainostaan tavanomaisissa (produktiivisissa) virusinfektioida vaan myös solujen viraalisen muuttumisen johdosta neoplastiseen tilaan, joka johtaa syöpään (virusten tumorogeeninen vaikutus). Viime mainitussa tapauksessa se DNA, jonka DNA-virukset, kuten herpes-virus, ovat valmistaneet tai RNA-tuumori-virukset monistaneet ja joka sisältää geneettisen informaation solun muuttamiseksi, voi olla integroituna isäntä-solun DNA:hän. Tämä integraatio tai integraation seurauksena olevat myöhemmät vaikutukset (kuten yhteisvaikutus syöpää aiheuttavien kemikaalien kanssa) voi sitten aiheuttaa isäntäsolun muuttumisen. Niitä syy-yhteyksiä solun muuttumiseen, jotka aiheutuvat käänteistranskriptaasin estymisestä, on myös kuvattu US-patentti-julkaisussa 3 979 511.
Koska viraaliset polymeraasit useimmissa tapauksissa ovat erilaisia kuin solupolymeraasit, ovat nämä viralliset entsyymit ja viraaliset nukleiinihapposynteesit spesifisen antiviraalisen kemoterapian hyviä kohteita mukaanlukien virusten aiheuttama syövän kemoterapia. On huomattava, että useat niistä yhdisteistä, joita nykyisin käytetään syövän kemoterapiassa, ovat nukle-iinihapposynteesin estoaineita. Tämän johdosta on mahdollista, että antiviraaliset yhdisteet, jotka ovat myös nukleiinihapposyn-teesin estoaineita, voivat vaikuttaa suoraan tuumorisoluihin.
Tämän johdosta tarvitaan tehokasta antiviraalista ainetta, jolla edullisesti on selektiivinen estovaikutus kysymyksessä olevan viruksen spesifiseen viraaliseen vaikutukseen. Tämän johdosta esillä olevan keksinnön yleisenä päämääränä on aikaansaada uusia antiviraalisia aineita, jotka aikaansaavat selektiivisen estovaikutuksen viraalisiin funktioihin, mutta joilla on ainoastaan erittäin vähäinen estovaikutus isäntäsolun toimintoihin .
4 68626
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisten hydroksikarbonyylifosfonohappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0 0 1· Il
R1O-P-C-OH I
1 I OH
jossa on C^-Cg-sykloalkyyli, C4-Cg-sykloalkyyli-alkyyli, adamant-1-yyli tai adamant-2-yyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisten antipodien valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisesti on todettu, että kaavan I mukaiset yhdisteet estävät määrättyjä virusten vaikutuksia, joihin sisältyvät tumorogeeniset vaikutukset ja virusten lisääntyminen.
Koska kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät epäsymmetrisen keskuksen, esiintyvät ne optisesti aktiivisissa muodoissa ja ne voidaan erottaa optisiksi antipodeikseen tunnetuilla menetelmillä.
Tässä selityksessä nimitetään keksinnön mukaisia yhdisteitä hydroksikarbonyylifosfonihapon johdannaisiksi, joka yhdiste tunnetaan myös nimellä fosfonomuurahaishappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ovat käyttökelpoisia virussairauksien terapeuttisessa ja/tai ennakolta estävässä käsittelyssä ja ne voivat olla käyttökelpoisia virusten aiheuttaman syövän terapeuttisessa ja/tai ennakolta estävässä käsittelyssä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat fosfonomuurahaishapon este-reitä. Erilaisia fosfonomuurahaishapon estereitä on kuvattu esimerkiksi US-patenteissa n:ot 3 943 201, 3 155 597, 3 533 995 ja aikakausi julkaisuissa Chem. Ber. s. 1023 (1924), Chem. Ber. 60B s. 291 (1927) ja Chem. Pharm. Bull. 21 (5), s. 1160 (1973).
Näille estereille ei kuitenkaan ole ehdotettu minkäänlaista farmakologista käyttöä.
68626
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan hydrolysoida in vivo fosfonomuurahaishapon tai sen ionisoitujen muotojen saamiseksi, jotka ovat virusestoaineita.
Fosfonomuurahaishappo ja sen fysiologisesti sopivat suolat estävät viraalisia vaikutuksia, käten polymeraasia, johon sisältyy käänteinen transkriptaasi ja virusten monistuminen, ja niillä on vaikutusta virusinfektioissa ja virusperäisissä tuumoreissa eläinkokeissa. Trinatriumfosfonoformaatin anti-viraalisia vaikutuksia ovat kuvanneet Helgstrand ym. Science 201 , 81 9 (1978).
Keksinnön eräs tärkeä piirre on se, että kaavan I mukainen radikaali valitaan siten, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla on edullisemmat farmakokineettiset ominaisuudet kuin fosfonomuurahaishapolla ja sen fysiologisesti sopivilla suoloilla. Tällaisiin edullisiin farmakokineettisiin ominaisuuksiin sisältyy parempi tunkeutuminen kudoksiin, parempi oraalinen absorptio ja pidempiaikainen aktiivisuus.
Eräs erittäin tärkeä keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttö ala on herpes-virusinfektioiden käsittely. Näistä herpes-viruksista voidaan mainita herpes simplex-tyypit 1 ja 2, varicella (herpes zoster)-virus, joka aiheuttaa mononukleosis-infektion (so. Epstein-Barr-virus), ja cytomegalo-virus. Tärkeitä herpesvirusten aiheuttamia sairauksia ovat herpes dermatitis (sisältyy herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis ja herpes encephalitis. Eräs toinen tärkeä keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöala on sellaisten infektioiden käsittely, jotka ortomyxo-virukset aiheuttavat, so. tyyppiä A ja tyyppiä B olevat influenssa-virukset. Eräs toinen käyttöala on sellaisten infektioiden käsittely, jotka aiheuttavat sellaiset virukset kuin hepatitis-virus A ja hepatitis-virus B, papilloma-virukset, adeno-virukset ja pox-virukset.
Muita mahdollisia keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöaloja ovat sellaisten infektioiden käsittely, jotka aiheuttavat pioorna-virukset, toga-virukset, arbo-virukset mukaanluettuina retso-virukset (esim. leuko-virukset), arena-virukset, 6 68626 corona-virukset, rhabdo-virukset, oaramyxo-virukset, heoatitis non A ja non B virus, irido-virukset, paoova-virukset, Darvo-virukset, reo-virukset ja bunya-virukset.
Eräs toinen mahdollinen keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöala on syövän ja tuumorien käsittely, erikoisesti sellaisten, jotka virukset aiheuttavat. Tämä vaikutus voidaan aikaansaada eri tavoin, so. estämällä viruksen infektoimien solujen muuttuminen neoplastiseen tilaan estämällä virusten leviäminen muuttuneista soluista normaalisoluihin ja estämällä virusten muuttamien solujen kasvu. Eräs määrätty alue, jossa keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää, on RNA-tuumorivirusten käänteisen transkriptaasin estäminen. Tähän ryhmään sisältyvät kaikki muutoksia aikaansaavat sarkoma C-tyyppiset virukset, leukemia C-tyyppiset virukset ja maitorauhasissa esiintyvät B-tyyppiset virukset. Mahdollisia keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöalueita syövän kemoterapiassa ovat leukemian, lymfoman,
Burkitt'in lymfoma ja Hodgkin'in sairaus mukaan lukien, sarkoina n , rintakarsinoman, nasopharyngeaalisen karsinoman ja kohdunkaulansyöpien käsittely, joissa on todettu RNA-tuumori-viruksia ja herpes-viruksia. Muita mahdollisia keksinnön mukaisten yhdisteiden käyttöaloja syövän kemoterapiassa ovat multiple myeloman ja sellaisen syövän käsittely, joka esiintyy keuhkoissa (bronchus), mahassa, maksassa, paksusuolessa, virtsarakossa, huulissa, luustossa, munuaisissa, munasarjassa, prostatassa, haimassa, ihossa (melanoma), peräsuolessa, syklirauhasissa, suussa, ruokatorvessa, kiveksissä, aivoissa (ja aivokalvoissa), kilpirauhasessa, virtsarakossa (ja virtsatiehyeissä), nenässä, kurkunpäässä, sidekudoksissa, peniksessä, vulvassa, vaginassa, corpus uterissa, kielessä, rinnoissa ja kondunkaulassa.
Kuvaavia esimerkkejä edellä kaavassa I esitetystä radikaalista ovat seuraavat: sykloalkyyli: ___ -<] O -<j -o 68626 -CH (CH2)6 -CH (CH2)v v / sykloalkyyli-alkyyli : -CH2—-CH2 ~CH2 _ \ -CH2CH2 X . ! -CH^CH^JCH.,) 6 "?H “<\^/> CH3 1-adamantyyli, 2-adamantyyli.
Aktiivisten yhdisteiden suolat
Edellä esitetyn kaavan I mukaisten aktiivisten yhdisteiden fysiologisesti sopivia suoloja valmistetaan käyttäen alalta tunnettuja menetelmiä siten kuin seuraavassa on kuvattu.
Esimerkkejä sellaisista metallisuoloista, jotka voidaan valmistaa tässä yhteydessä, ovat suolat, jotka sisältävät alkuaineita Li,
Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn ja Ba. Huonommin liukeneva metallisuola voidaan saostaa liukoisemman suolan liuoksesta lisäämällä jotain sopivaa metalliyhdistettä. Niinpä voidaan esimerkiksi aktiivisten aineiden Ca-, Ba-, Zn-, Mg- ja Μη-suolat valmistaa vastaavista natriumsuoloista. Aktiivisen aineen metallisuolan metalli-ioni voidaan vaihtaa vetyioneihin, muihin metalli-ioneihin, ammonium-ioniin ja sellaisiin ammoniumioneihin, jotka on substituoitu yhdellä tai useammalla orgaanisella radikaalilla, kationinvaihtajaa käyttäen .
Esimerkkejä muista käyttökelpoisista suoloista, jotka voidaan valmistaa täten, ovat suolat, joilla on kaava O 0 " t HO-C-P-OR. x 111 L OH _ n 8 68626 jossa kaavassa tarkoittaa samaa kuin edellä, n on 1 tai 2 ja X on suolan muodostava komponentti, kuten NH^, CH3NH2, C2H5NH2' C3H7NH2' C4H9NH2' C5H11NH2' C6H1 3NH2' (c2h5)2nh, (c3h7)2nh, (c4h9)2nh, (c5h11)2nh, (c6h13)2nh, (ch3)3n, (c2h5)3n, (c3h?)3n, (c4h9)3n, (c5h1(|)3n, (c6h13)3n, c6h5ch2nh2,
HOCH2CH2NH2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N (CH2CH2OH)2, (H0H2O3CNH2 ja CH CH
y 2 2
0 NH
^ ch2ch2^ 9 68626
Muita esimerkkejä muista käyttökelpoisista suoloista, jotka voidaan valmistaa ioninvaihtotekniikkaa käyttäen, ovat aktiivisten aineiden kvaternääriset ammoniumsuolat, so. sellaiset suolat, joissa vety—ionit aktiivisissa aineissa (rakennekaava I) on substituoitu kvaternäärisillä ammoniumioneilla, kuten (CH^J^N, (C^U^^N, (C^Hg)^N, ^6^13^4^ ^2H^N (CI^CI^OH) ^ - Tämän tyyppisiä lipofiilisiä suoloja voidaan myös valmistaa sekoittamalla aktiivisen aineen suola kvaeernäärisen ammoniumsuolun kanssa vedessä ja uuttamalla muodostunut aktiivisen aineen kvaternäärinen ammonium— suola orgaanisella liuottimena, kuten dikloorimetaanilla, kloroformilla, etyyliasetaatilla tai metyyli-isobutyyliketonilla.
Keksinnön mukaisesti käytettävät yhdisteet voidaan formuloida käyttöä varten ihmisten tai eläinten lääkeaineena terapeuttista tai profylaktista käyttöä varten. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää fysiologisesti sopivan suolan muodossa. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi amiiriisuolat, kuten dimetyylia.mi ini- ja trietyyliamiini-suola, ammoniumsuola, totrabutyyliammoniumsuola, sykloheksyy1iamiini-suola, disykloheksyyliamiinisuola ja metal1isuolat, esimerkiksi mono- ja dinatriumsuola, mono- ja dikaliumsuola, magnesiumsuola, kalsiumsuola ja sinkkisuola.
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat erittäin käyttökelpoisia virusinfektioiden systeemisessä käsittelyssä käytettäessä oraalista annostelua tai injektiota. Verrattuna fosfonomuurahaishappoon ovat ne yleensä pysyvämpiä happamissa liuoksissa ja hajoavat täten hitaammin mahalaukussa.
Verrattuna fosfonomuurahaishappoon ovat keksinnön mukaiset yhdisteet 1ipofii1 isompia ja täten sopivampia käsiteltäessä virusinfektioita elimissä, joissa tunkeutuminen lipidi-suojakerrosten lävitse on tärkeätä.
Kliinisessä käytännössä tällaista yhdistettä annostellaan tavallir-sesti pinnallisesti, oraalisesti, intranasaalisesti, injektoimalla tai sisään hengittämällä farmaseuttisen preparaatin muodossa, joka sisltaä aktiivisen aineosan ulkuperäisen yhdisteen tai mahdollisesti sen farmaseuttisesti sopivan suolan muodossa yhdessä farmaseuttisesti sopivan kantajan kanssa, joka voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen laiinonnusoirn· tai hajoava kapseli, ja nämä prepa — 10 68626 raatit muodostavat keksinnön erään osan. Yhdistettä voidaan myös käyttää ilman kantaja-ainetta. Esimerkkeinä farmaseuttisista preparaateista voidaan mainita tabLetit, tipat, kuten nenä- ja silmätipat, pinnallista käyttöä varten tarkoitetut preparaatit, kuten salvat, geelit, voiteet ja suspensiot, hengitettävät aerosolit, nenäsuihkeet, liposomit jne. Aktiivisen aineen määrä on tavallisesti välillä 0,05 ja 99, eli välillä 0,1 ja 99 paino-% preparaatista, esimerkiksi 0,5-20 % injektioon tarkoitetuissa preparaateissa ja 0,1-50 % oraaliseen annosteluun tarkoitetuissa preparaateissa.
Farmaseuttisten preparaattien valmistamiseksi annosyksikkömuodossa oraalista käyttöä varten voidaan keksinnön mukainen aktiivinen aineosa sekoittaa kiinteän, jauhemaisen kantajan, esimerkiksi laktoosin, sakkaroosin, sorbitolin, mannitolin, tärkkelyksen, kuten perunatärkkelyksen, maissitärkkelyksen, amylopektiinin, laminaariajauheen tai sitrushedelmäjauheen, selluloosajohdannaisen tai gelatiinin kanssa, ja se voi sisältää myös voiteluaineita, kuten magnesium- tai kalsiumstearaattia tai tuotetta Carbowax ® tai muita polyetyleeni-glykolivahoja, ja puristaa tablettien tai rakeiden sydänosien muodostamiseksi. Rakeita käytettäessä voidaan sydänosat päällystää esimerkiksi väkevällä sokeriliuoksella, joka voi sisältää arabi-kumia, talkkia ja/tai titaanidioksidia, tai vaihtoehtoisesti kalvon muodostavalla aineella, joka on liuotettu helposti haihtuvaan orgaaniseen 1iuottimeen tai orgaanisten liuottimien seokseen. Näihin päällysteisiin voidaan lisätä väriaineita esimerkiksi aktiivisen aineen erilaisten pitoisuuksien erottamiseksi. Valmistettaessa pehmeitä gelatiinikapseleita, jotka muodostaa gelatiini ja esimerkiksi glyseroli plastisoimisaineena, tai tämän kaltaisten suljettujen kapselien valmistamiseksi, voidaan aktiivinen aine sekoittaa tuot- (g) teen Carbowax tai sopivan öljyn, esimerkiksi scsam-öljyn, oliiviöljyn tai arakisöljyn kanssa. Kovat golatiinikapsclit voivat sisältää aktiivisen aineen rakeita kiinteässä, jauhemaisessa kantajassa, kuten laktoosissa, sakkaroosissa, sorbitolissa, mannitolissa, tärkkelyksessä (esimerkiksi perunatärkkelyksessä, maissitärkkelyksessä tai amylopektiinissä), selluloosajohdannaisissa tai gelatiinissa, ja ne voivat myös sisältää magnesiumstearaattia tai steariinihappoa voiteluaineina.
Käytettäessä aktiivisen lääkeaineen useita kerroksia, joita erottavat toisistaan hitaasti liukenevat päällysteet, saadaan pitkän aikaa " 68626 vaikuttavia tabletteja. Toinen tapa vai »istaa pitkän aikaa vaikuttavia tabletteja on jollia aktiivisen lääkeaineen annos rakeisj in, joissa on ori paksuiset päällystec ja puristaa nämä rakoot tableteiksi yhuessä kantaju-aineen karissa. Aktiivinen aine voidaan myös yhdistää hitaasti liukeneviin tablctteihi n, jotka on valmistettu esimerkiksi rasvasta ja vahasta, tai se on tasaisesti jakautuneena liukenemattoman aineen muodostamassa tabletissa, kuten fysiologisesti inertissu muovissa.
Tarkoituksella saada oraaliseen annosteluun tarkoitettuja annosyk-siköitä, esimerkiksi, tabletteja, kapseleja jne., jotka estävät aktiivisen aineen vapautumisen ja mahdollisen hajoamisen mahahapossa, voivat tabletit, rakeet yras., olla enteerisesti päällystettyjä, so. varustettuja mahahappoa kestävällä entecrisolla kerroksella tai päällysteellä, jolla on sellaiset ominaisuudet, etLci se liukene mahahapon happamassa pH-arvossa. Täten ei aktiivinen aine vapaudu ennen kuin preparaatti joutuu suolistoon. Esimerkkejä tällaisista tunnetuista enteerisistu pää.llysteistä ovat esimerkiksi selluioosa-asetaattiftalaatti, hyd roks ipropyylimetyy1iseiluloosa ftalaatit, kuten sellaiset, joita myydään tavaramerkeillä "HP 55" ja "HP 50", ja Eudragit ® L ja Eudragit®S.
Kuohuvia jauheita voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen aineosa esimerkiksi natriumin, kaliumin tai kalsiumin myrkyttömien karbonaattien tai vetykarbonaattien kanssa, joita ovat esimerkiksi kalsiumkarboraatti, kaliumkarbonaatti ja kaiiumvetykarbonaatti, kiinteiden myrkyttömien happojen, kuten viinihapon, askorbiinihapon ja sitruunahapon, ja esimerkiksi aromaattisten aineiden kanssa.
Oraaliseen annosteluun tarkoitetut nestemäiset preparaatit voivat olla eliksiirien, siirappien tai suspensioiden muodossa, esimerkiksi sellaisina liuoksina, jotka sisältävät noin 0,1-20 paino-ή aktiivista ainetta, sokeria ja etanolin, veden, glyserolin, propyleeniglykolin ja mahdollisesti aromaattisten aineiden, sakkariinin ja/tai karboksimetyy1iselluloosan seosta.
Porenteraalista annostelua varten injektoimalla voivat preparaatit käsittää keksinnön mukaisten aktiivisten yhdisteiden vesisuspension edullisesti väkevyydessä 0,5—10 %, ja mahdollisesti myös stabiloimisainetta ja/tai puskuriainetta vesiliuoksessa. Liuoksen annosyksiköt voivat edullisesti olla suljettuina ampulleihin.
12 68626
Pinnallista käyttöä varten, erikoisesti käsiteltäessä herpes-virusinfektioita iholla, sukupuolielimissä ja suussa sekä silmissä, voivat preparaatit olla sopivasti liuoksen, voiteen, qeclin, suspension, salvan yms. muodossa. Aktiivisen aineen määrä voi vaihdella esimerkiksi välillä 0,05-20 paino-?, preparaatissa. Tällaiset pinnalliseen käyttöön tarkoitetut valmisteet voidaan valmistaa tunnetulla tavalla sekoittamalla aktiivinen aine tunnettujen kantaja-aineiden, kuten isopropanolin, glyserolin, paraffiinin, stcaryyli-alkoholin, polyetylceniglykolin yms. kanssa. Farmaseuttisesti sopiva kantaja voi sisältää myös jotain tunnettua kemiallista absorptiota edistävää ainetta. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat esimerkiksi dimetyyliasetamidi (US-patentti n:o 3 472 931), trikloori-etanoli tai trifluorimetanoli (US-patentti n:o 3 891 757), määrätyt alkoholit ja niiden seokset (brittiläinen patentti n:o 1 001 949). Kantaja-aine, kysymyksen ollessa vahingoittumattoman ihon pinnallisesta käsittelystä, on myös kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa n:o 1 464 975, jossa esitetään sellainen kantaja-aine, jonka muodostaa liuotin, joka sisältää 40-70 ° (tilavuus/tilavuus) isopropanolia ja 0-60 (ti lavuus/ti lavuus) glyserolia, loppuosan ol lessa inertisen laimennusaineen, jonka määrä ei ylitä 40 'L liuottimen kokonaistilavuudesta. Aktiivisten aineosien se määrä, joka annostellaan tuotteissa, voi vaihdella laajoissa rajoissa ja riippuu erilaisista tekijöistä, kuten esimerkiksi infektion vaikeudesta, potilaan iästä jne., ja voidaan säätää yksilöllisesti. Sellaisena mahdollisena aktiivisen aineen määränä, joka voidaan annostella vuorokaudessa, mainittakoon noin 0,1-2000 mg tai noin 1-2000 mg tai edullisesti 1-2000 mg pinnallista annostelua varten, 50-2000 mg tai 300-1000 mg oraalista annostelua varten ja 10- noin 2000 mg tai 50-500 mg injektiota varten. Useissa tapauksissa voi olla välttämätöntä lisätä nämä annokset 5-10-kertaisiksi. Vähemmän ankarissa tapauksissa voi olla riittävää käyttää 500-1000 mg.
Aktiivisia aineosia sisältävät farmaseuttiset seokset voidaan sopivasti muodostaa niin, että ne aikaansaavat näillä alueilla olevia annoksia joko yksinkertaisten annosyksiköiden tai moninkertaisten annosyksiköiden muodossa.
13 68626
Aktiivisten yhdisteiden valmistus
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan siten, että mahdollisesti puhtaassa stereoisomeerisessa tai raseemisessa muodossa oleva hydroksikarbonyylifosfon happotriesteri, jolla on kaava
0 0 φ II
R-O-P-C-OR, II
1 I 3 0*2 jossa R.j tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R2 ja Rg, jotka ovat toisistaan riippumattomia, ovat hydrolysoituvia ryhmiä, kuten -Cg-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli , C^-Cg-sykloalkvyli-alkyyli, adamant-1-yyli, adamant-2-yyli, bentsyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli tai substituoitu silyyliryhmä, jolla on kaava
Rj / 4 -Si-V \ n " *4 jossa R^, R^' ja R4" ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on inertti orgaaninen jäännös, kuten alempialkyyli tai fenyyli, hydrolysoidaan tai hydrataan ryhmien R2 ja R^ lohkaisemiseksi, minkä jälkeen täten saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan ja/tai saatu raseeminen seos hajotetaan optisiksi antipodeikseen.
Seuraavat menetelmät A-D kuvaavat lähemmin keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
A. Hydrolysoidaan hydroksikarbonyylifosfonihappotriesteri seuraavan kaavion mukaisesti:
Ro0 0 M+_0 0 2 \ t ^ \t _ +
P-C0oR- + 2M0H -Ϊ P-C00M + Ro0H + R-OH
/ Z O ^ 2, Z S
R.,0 R^ 0 joissa kaavoissa M on kationi, kuten NH^ tai Li + , Na+ tai K+.
14 68626
Reaktio suoritetaan edullisesti vedessä lämpötilassa 20-100° 1-10 tunnin kuluessa.
B. De-esteröidään vaiheittain fosfonihappo-trisubstituoitu silyyliesteriryhmä ja karboksyylihappoesteriryhmä hydroksikar-bonyylifosfonihappotriestereissä seuraavan kaavion mukaisesti: R1° 0 h n Rl \ ? R4 1 "N. H~0 \ \
R, P-C0oRo y P-CO„F, + R.'-SiOH
4 2 3 * / 23 4 / / * emäs
V
R.O O l P-CO ~ - / 2
O
Trimetyylisilyyliesteriryhmä hydrolysoidaan edullisesti vedellä ja vapaa happoryhmä muutetaan edullisesti suolaksi käyttäen heikkoa kationinvartijaa (M+) tai vesipitoista emästä, kuten MHC03, M2C03 tai MOH.
Karboksyylihappoesteriryhmä hydrolysoidaan edullisesti vedessä ja neutraloidaan heikolla kationinvaihtajalla (M+) tai esimerkiksi vesipitoisella· emäksellä, kuten MHC03, M2C03 tai MOH.
M+ on NH^+ tai metalli, kuten Li+, Na+ tai K+.
C. De-esteröidään vaiheittain alkyylisilyyli-bentsyylioksi-karbonyylifosfonaatin silyyli- ja bentsyyliesteriryhmä seuraavan kaavion mukaisesti: 68626 R4.
V;Sl0\S /p\ h2° /—\ / . p-co2ch2^(^A--->' p-co2ch2_Vq\ 'y R1°' ^
V
+ R '-SiOH
R4./ I 4-
1> \L*2J
2) I M + M+_0 V o ^ + /7ΖΛ P-C0o-M + ( ( ) V- CH.
/ 2 \V 3
Rlo' 7 joissa kaavoissa M+ on NH* tai metalli , kuten esimerkiksi ,+ + ,+
Lx , Na tax K .
Bentsyyliesteriryhmä hydrataan edullisesti katalyytin avulla käyttäen esimerkiksi palladiumhiiltä. Vapaat happoryhmät muutetaan metallisuoloikseen käsittelemällä heikolla kationinvaih-tajalla (M+) tai emäksellä, kuten esimerkiksi MHCO^, tai MOH.
D. De-esteröidään hydroksikarbonyylifosfonihappo-triestereiden bis-silyyliesteriryhmät (fosfoni- ja karboksyylihapporyhmissä) käyttäen seuraavaa kaaviota:
R4 -SiO O Rr M+ 0 O
p n/ / , 1) 2H 0 \t
K4 P-CO-Si-Rj. --=—> P~CO~ M
/ 2) M /
^ \ „ n R, O
Rl0 Rs 1 R4 R5 V'-SiOH , V>i0H R4v r5» R^, R<-' ja R,." tarkoittavat samaa kuin R^, R^1 ja R^", jolloin 16 68626 R,-, R,.' ja Rj." sekä R^, R^' ja R^" voivat olla samanlaisia tai erilaisia. M+ on MH* tai metalli, kuten Li + , Na+ tai + 4 K .
Silyyliesteriryhmät hydrolysoidaan edullisesti esimerkiksi vedellä ja neutraloidaan esimerkiksi käyttäen heikkoa kationinvaihtajaa (M+) tai vesipitoista emästä, kuten MHCO^, M2C03 tai MOH.
Hydroksikarbonyylifosfonihappotriestereitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä esimerkiksi siten kuin on kuvattu kirjassa Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, 4, painos, nide XII, osa 1, Organische Phosphorverbindungen, s. 433-463.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet voidaan esimerkiksi valmistaa seuraavan kaavion mukaisesti:
O
t
Reaktio 1A: (R20)3P + 0-cO2R3 -» (R20)2P“C02R3 + R2-R10 0 t
Reaktio 1B: (R^^POR^ + R^-CO^ -> (R20)2P-G02R3 +R1Q-R11 0 0 ΐ _ _ t
Reaktio 2: (R20)2P-C02R3 + X -> 0-P-C02R3 + R2 X
°R2 0 0 t *
Reaktio 3: HO-P-CO^R-, + R.OH -> R.O-P-CO-R^ 1 Z 3 I 1 » 2 3 0R2 or2
Reaktiossa 1A R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, lukuunottamatta sitä, että R2 ei saa olla fenyyli tai substituoitu fenyyli. R^ q on poistuva ryhmä, joka on sopiva Arbuzov-tyyppi-siä reaktioita varten, kuten Cl, Br, I, sulfonaatti, karbok-sylaatti tai alkoksidi.
Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötilassa 0-150° 1-50 tunnin kuluessa.
17 68626
Reaktiossa 1B R2* R3 ja R^^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
R1^ voi olla alkyyli, sykloalkyyli, sykloalkyyli-alkyyli, bent-syyli, adamantyyli tai mikä hyvänsä fosfiitti-esteröimisryhmä, joka on sopiva käytettäväksi Arbuzov-tyyppisissä reaktioissa.
Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueella 0-150° 1-50 tunnin kuluessa.
Reaktiossa 2 X on Br tai I, ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio toteutetaan edullisesti käyttäen natriumjodidia liuotti-messa, kuten esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai asetonissa. Reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueella 20-100° 2 tunnin ja 7 vuorokauden välisenä aikana.
Reaktiossa 3 R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä.
Esteröintireaktio toteutetaan käyttämällä sellaisia aktivoimis-aineita, jotka ovat sinänsä tunnettujen alkoholien ja fenolien fosforyloinnista. Esimerkkejä tällaisista menetelmistä ovat kuvanneet esimerkiksi L.A. Slotin; Synthesis 1977 737, ja H.
Seliger ja H. Kössel; Progress in the Chemistry of Organic Natural Products, 3_2 (1975) 297.
Seuraavat esimerkit 1-6 kuvaavat lähtöaineiden valmistusta. Esimerkki 7 kuvaa keksinnön mukaisen tuotteen valmistusta.
Hydroksikarbonyylifosfonihappotriestereiden valmistus.
Esimerkki 1
Dietyyli-4-metoksifenoksikarbonyylifosfonaatti 18,6 g (0,12 moolia) trietyylifosfiittia kuumennettiin lämpötilassa 125-130° pullossa, joka oli varustettu palautusjäähdyttäjällä. Sitten lisättiin tipottain 18,6 g (0,10 moolia) 4-metoksifenyyli-kloroformaattia (valmistettu menetelmällä, jonka ovat esittäneet M.J. Zabik ja R.D. Scheutz; J. Org. Chem. 3j2 (1967) 300). Reaktio-pulloa kuumennettiin tämän jälkeen lämpötilassa 120°C vielä noin 1,5 tuntia ja se jätettiin huoneen lämpötilaan yli yön. Tuote tislattiin, jolloin saatiin 25,8 g (89 %) dietyyli-4-metoksifenok-sikarbonyylifosfonaattia. Kpg q3 = 174-178°C, n^ = 1,4940. C^2Hi-7°gP:n analyysi. Todettu (laskettu): C 49,79 (50,00), H 6,01 (5,95) , P 10,54 (10,75).
NMR (CDC13) 6: 1,42 (t, CH3) , 3,78 (S, OCH-j) , 4,13-4,63 (CH2) , 6,77-7,33 (aromaattinen).
IR (puhdas) cm"1: 1740 (CO), 1275, 1255, 1190, 1030.
18 68626
Esimerkki 2
Sekoitettaessa fosfiittitriesteriä ja kloroformaattiesteriä lämpötilassa 20-130°C ja kuumennettaessa tämän jälkeen lämpötilassa 80-130°C 1-10 tuntia valmistettiin seuraavat yhdisteet esimerkin 1 mukaisesti.
a) Dietyyli-4-kloorifenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 20 g (0,12 moolia) trietyylifosfiittia ja 19,1 g (0,10 moolia) 4-kloorifenyyli-kloroformaattia (valmistettu siten kuin M.J. Zabik ja R.D. Scheutz ovat esittäneet, J.
Org. Chem. 32^ (1967) 300). (125°C, 2 tuntia). Saanto 26,3 g (90 %) . Kp.0 01 153-156°C, n*1 1,4980.
C11H14CIO5P:n analyysi. Todettu (laskettu): C 44,85 (45,14), H 4,83 (4,82), P 10,54 (10,59).
NMR (CDC13) δ: 1,45 (t, CK3), 4,17-4,63 (CH2), 7,03-7,48 (aromaattinen) .
b) Dimetyyli-p-tolyylioksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,3 g (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 10,3 g (60 mmoolia) p-tolyyli-kloroformaattia (valmistettu siten kuin M.J. Zabik ja R.D. Scheutz ovat esittäneet; J. Org. Chem. 32 (1967) 300) . (100°C, 2 tuntia). Saanto 93 %. Kp.n _ 131°C, n^° 1,4972.0^ρΗ-^^0^Ρ:η analyysi. Todettu (laskettu): C 49,37 (49,18), H 5,53 (5,36), P 11,71 (12,69) .
NMR (CDC13) δ: 2,40 (CH3), 3,92 ja 4,12 (CH3O), 6,97-7,37 (aromaattiset protonit).
Toisessa tislauksessa saanto Qli noin 80 %.
Uusi analyysi: C 49,13 (49,18), H 5,41 (5,36), P 12,71 (12,69).
o) Dimetyyli-3,4-dikloorifenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,3 g (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 13,5 g (60 mmoolia) 3,4-dikloorifenyyli-kloroformaattia (100°C, 2 tuntia). Saanto 11,4 g (64 %). Kp.Q Q4 164°C, n£° 1,5271.
Jähmettyy värittömiksi kiteiksi, sp. 58-59°C.
CgH^C^O^P: n analyysi. Todettu (laskettu): C 36,06 (36,14), H 3,31 (3,03), Cl 23,58 (23,71), P 10,50 (10,36).
NMR (CDCI3) 6 : 3,93 ja 4,07 (CH3O), 7,0-7,6 (aromaattiset protonit). IR (KBr) cm-1. 1740 (co), 1265, 1200, 1165, 1055, 1020.
19 68626 d) Dimetyyli-2-adamantoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 1,5 g (12 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 2,0 g (9,3 mmoolia) 2-adamantyyli-kloroformaattia. (100-110¾, 2 h).
Saanto 1,0 g (37 %). Kp.Q 3 160°C.
NMR (QX:l3) ö: 1,5-2,2 (adamantyyli) , 3,87 ja 4,03 (CH^O), 5,2 (C02CH).
e) Dimetyyli-fenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10, 0 ml (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 10,0 g (64 mmoolia) fenyylikloroformaattia. (100°C, 2 tuntia). Saanto 11,0 g (75 %) . Kp.Q 5 125-127°C. n^5 1,4907.
NMR (CDC13) δ: 3,90 ja 4,09 (CH3), 7,10-7,60 (CgH5).
f) Dimetyyli-4-(etoksikarbonyyli)fenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 16,1 g (0,13 moolia) trimetyylifosfiittia ja 22,8 g (0,10 moolia) 4-etoksikarbonyylifenyyli-kloroformaattia. (100°C, 3 tuntia). Saanto 26,7 g (88 %). Kp.Q 05205-207°C. C12H15°7P:n analyysi. Todettu (laskettu): C 47,70 (47,69), H 5,07 (5,00) , P 10,15 (10,25) .
NMR (CDCI3) δ: 1,40 (t, J 7 Hz, CH3-C), 4,02 (d, J 11 Hz, CH3O), 4,36 (q, J 7 Hz, CH2), 7,27 ja 8,10 (d, J 9 Hz).
IR (puhdas) cm 1740 (CO).
g) Dietyyli-4-(etoksikarbonyyli)fenoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 21,6 g (0,13 moolia trietyylifosfiittia ja 22,8 g (0,10 moolia) 4-etoksikarbonyylifenyyli-kloroformaattia.
(120°C, 2 tuntia) . Saanti 26,1 g (88 %) . Kp.Q Q1 190-192°C· n^5 1,4890.
C14H19°7P:n analyysi· Todettu (laskettu): C 50,77 (50,91), H 6,20 (5,80), P 9,53 (9,38) .
NMR (CDCI3) 6: 1,15-1,38 (CH3), 4,15-4,65 (CH2), 7,28 ja 8,12 (d, J 9 Hz).
h) Difenyyli-etoksikarbonyyllfosfonaatti /Siten kuin A. Takamizawa ja Y. Sato ovat esittäneet; Chem. Pharm. Bull. 12 (1964) 3987. Saanto 97 %, kp.Q Q3 153-155°C, n^5 1,5314. 1
Dimetyyli-bentsyylioksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 50 ml (0,4 moolia) trimetyylifosfiittia ja 56,9 g (0,3 moolia) bentsyyli-kloroformaattia) (sigma 90-95 %) (100°C 2 tuntia). Saanto 73 g (90 %) . Kp.Q Q2 135-136°C. n“ 1,4997.
20 68626 NMR (CDC13) δ: 3,75 ja 3,97 (CH3), 5,28 (s, CH2), 7,37 (s, C6H5).
k) Dietyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti /Siten kuin T. Reetz ym. ovat esittäneet; j. Amer. Cheml Soc. 77 (1955) 38137. Saanto 87 %, kp^ 87-91°C, n22 1,4235.
NMR (CDCI3) 6: 1,20 (t, J 6 Hz, CH3-C), 3,83 (s, C02CH3), 4,03- 4,52 (J 6 Hz, CH9).
IR (puhdas) cm : 1725 (CO).
l) Dimetyyli-n-butokslkarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,0 ml (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 8,7 g (64 mmoolia) n-butyyli-klorformaattia. (100°C; 1,5 tuntia).
Saanto 10,9 g (81 %). Κρ.χ 97-100°C. n25 1,4269.
NMR (CDCI3) 6: 0,80-1,08 (CH3-C), 1,15-1,80 (CH2“CH2)' 3'8° ^ 4,02 (CH3O), 4,20-4,41 (OCH2).
m> Dimetyyli-i-propoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 10,0 ml (85 mmoolia) trimetyylifosfiittia ja 7,8 g (64 mmoolia) i-propyylikloroformaattia. (100°C; 2 h).
Saanto 8,0 g (64 %). Κρ·2 90-92°C. n25 1,4202.
NMR (CDCI3) δ: 1,39 (d, J 6 Hz, C-CH3), 3,80 ja 3,98 (CH3O), 5,0- 5,4 (CH).
n) Di-n-butyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 26,6 g (0,10 moolia) tri-n-butyylifosfiittia ja 18,9 g (0,20 moolia) metyylikloroformaattia (80°C; 6 tuntia). Saanto 22,4 g (89 %). Kp.Q 2 85-105°C, n25 1,4310.
NMR (CDCI3) δ; 0,80-1,03 (CH3), 1,18-1,98 (CH2-CH2), 3,85 (s, C02CH3), 4,23 (q, J 6 Hz, OCH2).
o) Trietyylioksikarbonyylifosfonaatti /Siten kuin P. Nylin on esittänyt; Ber. 57 (1924) 1023/. Saanto 85-90 %. Kp.16 136-141°C, n24 1,4225.
p) Dimetyyli-sykloheksoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 24,8 g (0,20 moolia) trimetyylifosfiittia ja 32,1 g (0,20 moolia) sykloheksyylikloroformaattia. (Y. Iwakura ja A. Nabeya, J. Org. Chem. 2j> (1960) 1118; M.E, Fourneau ym.
Chem. Abstr. Ij6 (1922) 240; J.H, Saunders ym. J. Am. Chem. Soc. 73^ (1951) 3797). (100°C, 2 tuntia). Saanto 30 g (64 %). Kp.. . . ö o 21 1,4-1,0 148-151C. nJA 1,4543.
2, 68626
CgH.jyO^Prn analyysi. Todettu (laskettu): C 45,97 (45,76), H 7,27 (7,26) , P 13,37 (13,12).
NMR (CDC13) δ: 1,3-2,0 (CH2) , 3,83 ja 4,03 (CH-j) , 5,1 (CH) .
q) Dimetyyli-syklopentyylimetyleenioksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin 12,4 g (0,10 moolia) trimetyylifosfiit-tia ja 16,26 g (0,10 moolia) syklopentyylimetyylikloroformaattia. (100°C, 2 tuntia). Saanto 14,4 g (61 %) . Kp. _ _ Λ 150-154°C, n^ 1,4549.
CgH^O^Prn analyysi. Todettu (laskettu): C 45,80 (45,76), H 7,30 (7,26) , P 12,97 (13,11) .
NMR (CDC13) 6: 1,1-2,6 (syklopentyyli), 3,87 ja 4,05 (CH3), 4,12 (CH2, d, J 7 Hz).
Esimerkki 3
Metyyli-l-adamantyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti 24,4 g (0,1 moolia) dimetyyli-1-adamantyylifosfiittia ja 18,9 g (0,2 moolia) metyylikloroformaattia sekoitettiin huoneen lämpötilassa ja kuumennettiin lämpötilassa 90°C noin 2 tuntia. Ylimääräinen metyylikloroformiaatti haihdutettiin lämpötilassa 90°C tyhjöpumpun avulla, jolloin tuote saatiin jäännöksenä.
NMR (CDCl^) δ: 1,63 ja 2,16 (leveät juovat, C 3,83 (s.
C02CH3) , 3,88 (D, J 12 Hz, OCH3) . IR (puhdas) cm"5·: 1730, 1290, 1230, 1060, 1020, 990.
Analyyttinen näyte tislattiin tyhjössä. Kp. _ Λ1 125-127°; U , u l 1 ,4922.
Hydroksikarbonyylifosfonihapon diestereiden valmistus.
Esimerkki 4
Natriummetyyli-bentsyylioksikarbonyylifosfonaatti
O _ ch3o O
(CH30)2P-C02CH2_<^Q) * nai —4 \?-C02CH2h(Q) 68626 3,66 g dimetyyli-bentsyylioksikarbonyylifosfonaattia ja 2,25 g natriumjodidia sekoitettiin 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania 3 vrk. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin väritöntä, hygroskooppista, otsikossa mainittua yhdistettyä kiteiden muodossa (3,15 g, 82 %). T.l.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini; 1 M LiCl; molybdaattisuihku) todettiin yhdisteen sisältävän < 0,4 % trinatriumoksikarbonyyli-fosfonaattia.
CoH.r.Na0c.P x 1/4 Ho0:n analyysi. Todettu (laskettu): H_0 1 ,7 % y 1 U D Z Z
(1,75); Na 8,8 % (8,96); titraamalla saatu molekyylipaino 257 (256,6).
NMR (°2°) <5· 3,57 ja 2,76 (CH^), 5,28 yksi juova (CH^), 7,48 singletti (CgH^).
Esimerkki 5
Esimerkin 4 mukaisesti valmistettiin seuraavat yhdisteet käsittelemällä vastaavaa triesteriä natriumjodidilla. Puhdistus-menetelmä oli jossain määrin muunnettu.
a) Natrium-n-butyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin di-n-butyyli-metoksikarbonyylifosfo-naattia (3,78 g). Talteen otettu reaktiotuote (1,65 g) liuotettiin veteen (10 ml) ja lisättiin asetoniin (100 ml). Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin. Jäännöstä hangattiin asetonin kanssa, se sentrifugoitiin ja kuivattiin eksikaatto-rissa, jolloin saatiin värittömiä kiteitä (0,46 g; 14 %) . Ohutkerroskromatografia: piioksigeeli eluoitiin etanolilla ja tarkasteltiin jodihöyryä käyttäen Rf 0,46.
T.l.c.-analyysissa (polyetyleeni-imiini, IM LiCl, molybdaattisuihku) todettiin yhdisteen sisältävän <0,4 % trinatriumoksi-karbonyylifosfonaattia.
Yhdisteen C-H.^NaOrP analyysi: todettu (laskettu) Na 10,8 % o \ Z b (10,54), molekyylipaino (titraamalla) 218,8 (218,1).
23 6 8 6 2 6 b) Natriumetyyli-etoksikarbonyylifosfonaatti Lähtöaineena käytettiin hydroksikarbonyylifosfonihappotrietyy-liesteriä (3,15 g). Käsittelyssä saatu sakka (0,35 g) sentri-fugoitiin, pestiin eetterillä, liuotettiin veteen (10 ml) ja vesiliuos pestiin eetterillä. Liuos haihdutettiin tyhjössä (3 ml) huoneen lämpötilassa. Jäännökseen lisättiin etanolia ja se haihdutettiin. Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja kuivattiin eksikaattorissa. Saatiin värittömiä kiteitä (0,29 g; 9 %). T.1.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini, IM LiCl, molyb-daattisuihku) todettiin yhdisteen sisältävän <0,4 % trinatrium-oksikarbonyylifosfonaattia. C,.!^ gNaOt-P:n analyysi. Todettu (laskettu): Na 11,7 % (11,26); molekyylipaino (titraamalla) 204,0 (204,1).
Esimerkki 6
Natrium-l-adamantyyli-metoksikarbonyylifosfonaatti 11,5 g (0,04 moolia) metyyli-l-adamantyyli-metoksikarbonyyli-fosfonaattia ja 12,7 g (0,083 moolia) bromitrimetyylisilaania sekoitettiin typpikehässä noin 3 vrk. Ylimääräinen bromitri-metyylisilaani haihdutettiin tyhjössä (0,5 mm). Raakatuobe (11,5 g) liuotettiin 100 ml:aan kuumaa vettä ja siihen lisättiin 27,8 g Amberlite IRC 50 (Na+) ja sekoittamisen jälkeen seos suodatettiin. Liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 50 ml:aan vettä. Lisättiin 400 ml etanolia, liuos suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,85 g (40 %) otsikossa mainittua yhdistettä sen jälkeen kun jäännös oli pesty etanolilla ja kuivattu.
T.l.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini, IM LiCl, molybdaatti-suihku) todettiin yhdisteen sisältävän < 1 % trinatriumoksikarbo-nyylifosfonaattia.
NMR (E>20^ 1'50 ja 1,85 (leveät singletit, C^qH^), 3,62 (s, co2ch3).
24 68626
Esimerkki 7 1-adamantyyli-dinatriumoksikarbonyylifosfonaatti 11,5 g (0,04 moolia) metyyli-l-adamantyyli-metoksikarbonyyli-fosfonaattia ja 12,5 (0,08 moolia) bromitrimetyylisilaania sekoitettiin typpikehässä huoneen lämpötilassa yli yön. Ylimääräinen bromitrimetyylisilaani haihdutettiin tyhjössä (noin 0,3 mm) lämpötilassa 50°. Jäännöstä sekoitettiin 80 ml:n (0,08 moolia) kanssa 1-n vesipitoista NaOH huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä.
Jäännös (12,06 g ) liuotettiin 150 ml:aan vettä, suodatettiin ja 350 ml etanolia lisättiin liuokseen. Sakka erotettiin suodattamalla (5,47 g), liuotettiin uudelleen 10 ml:aan vettä ja lisättiin 60 ml etanolia. Saatu uusi sakka (A) erotettiin suodattamalla (2,83 g) ja etanolia lisättiin vielä 350 ml liuokseen, jolloin saatiin toinen 2,15 g:n erä sakkaa (B). Sakka B liuotettiin uudelleen 50 ml:aan vettä, tähän lisättiin 20 ml etanolia ja sakka heitettiin pois. Tämän jälkeen liuokseen lisättiin 400 ml etanolia, sakka otettiin talteen suodattamalla, jolloin kuivaamisen jälkeen saatiin 1,49 g otsikossa mainittua yhdistettä. Suorittamalla kahdesti sakan A tällainen puhdistus-käsittely saatiin vielä talteen 1,92 g otsikossa mainittua yhdistettä.
Molempien fraktioiden voitiin t.l.c.-analyysissä (polyetyleeni-imiini, IM LiCl-molybdaattisuihku) todeta sisältävän < 1 % trinatriumoksikarbonyylifosfonaattia.
Rf (sama järjestelmä) 0,57 yksi täplä.
NMR (D2O) θ: 1,50 ja 1,93 (leveät singletit).
IR (KBr) cm-1: 1580 (CO), 1380, 1240, 1200, 1090, 1060, 990.
25 68626 Föreliggande uppfinning hänför sig till ett förfarande för framställning av nya hydroxikarbonylfosfonsyraderivat använd-bara för selektiv bekämpning av virus, säsom herpesvirus, influensavirus, RNA-tumörvirus etc., som kan orsaka olika sjukdomar hos djur inklusive människa. Sädana sjukdomar inklu-derar säväl vanliga infektioner soin neoplastiska sjukdomar, dvs. cancer.
Effekterna av virus pä kroppsfunktioner är slutresultatet av förändringar som inträffar pä cellular och subcellulär niva.
De patogena förändringarna pä cellnivä är olika för olika kombinationer av virus och värdceller. Medan en del virus orsakar en allmän förstöring (dödande) av vissa celler, kan andra transformera celler tili neoplastiskt tillständ.
Betydande vanliga virusinfektioner är herpes dermatitis (inklusive herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, infektiös mononukleos och cytomegalovirusinfektioner, vilka alla orsakas av virus som hör tili herpesvirus-gruppen. Andra betydelsefulla virussjuk-domar är influensa A och B som orsakas av influensavirus A och B, respektive. En annan betydande och vanlig virussjukdom är viral hepatitis och speciellt hepatitis B-virusinfektioner är mycket vanliga. Effektiva och selektiva antivirala medel behövs för behandling av dessa sjukdomar.
Atskilliga olika virus av säväl DNA- som RNA-typ har pävisats orsaka tumörer i djur. Effekt av cancerogena kemikalier kan i djur resultera i aktivering av latenta tumörvirus. Det är möjligt att tumörvirus är involverade i tumörer i människa.
De mest sannolika sjukdomarna hos människa som idag är kända är leukemi, olika sarkom, bröstkarcinom, Burkitt lymfom, nasofaryngeala karcinom och cervixcancer, där RNA-tumörvirus och herpesvirus är indicerade. Detta gör sökandet efter selektiva inhibitorer för tumörogena virus och deras verkan tili en viktig uppgift i ansträngningarna att behandla olika cancerarter.
68626 26
Ett mycket betydelsefullt gemensamt drag för samverkan mellan virus och celler är förökningen eller transkriptionen av den specifika virala genetiska information som bärs av virala nukleinsyror. Dessa virala nukleinsyror är av tvä slag, deoxiribonukleinsyror (DNA) och ribonukleinsyror (RNA). Cellens primära genetiska information bars av cell-DNA. DNA- och RNA-syntes involverar komplexa enzym som kallas DNA- och RNA-poly-meraser, respektive. Den genetiska informationen överförs till den nya nukleinsyran frän en modell-nukleinsyra. Dessa nukleinsyror kan replikeras eller transkriberas pä fyra generella sätt: i , . iT v DNA-beroende .
1 . DNA (modell) 7—---> DNA
DNA-polymeras ~ nvt* # j , ·, , RNA-beroende .
2. RNA (modell) τττττ-=-> RNA
RNA-polymeras 3. DNA (modem DMA-beroende RNA-polymeras λ / j 1 ί γ RNA-beroende v
4. RNA (modell) -=-> DNA
DNA polymeras (omvänt transkriptas)
Processerna 1 och 3 används av celler. DNA-virus sasorn herpesvirus använder ocksä process 1, men enzymet är härvid skilt frän cellens enzym. RNA-virus sasorn influensavirus använder process 2 och RNA-tumörvirus (retrovirus) kan överföra dess RNA till DNA enligt process 4.
De virala polymeraserna och virala nukleinsyrasynteserna är mycket viktiga inte vara för vanliga (produktiva) virusinfek-tioner utan ocksä för överföring med hjälp av virus av celler tili neoplastiskt tillständ som leder till cancer (tumörfram-kallande virusfunktion). I det senare fallet kan DNA, framställt av DNA-virus säsom herpesvirus eller transkriberat frän RNA-tumörvirus och som bär pä genetisk information för celltrans-formation, integreras tili värdcell DNA. Denna integration, eller senare händelser som utgör konsekvens av integrationen (säsom samverkan med cancerogena kemikalier), kan sedan leda till transformation av värdcellen. Betydelsen av inhibering av omvänt transkriptas för celltransformering beskrivs även i US-patentskriften 3 979 511.
68626
Eftersom de virala polymeraserna i de fiesta fall är skilda frän cellpolymeraserna är dessa virala enzym och virusnuklein-syrasynteser goda mäl för specifik antiviral kemoterapi in-klusive kemoterapi av cancer orsakad av virus. Det bör noteras att mänga föreningar som nu används för kemoterapi av cancer är inhibitorer av nukleinsyrasyntes. Det är därför möjligt att antivirala föreningar som även inhiberar nukleinsyrasyntes kan päverka tumörceller direkt. Det finns därför behov av ett effektivt antiviralt medel som företrädesvis har selektiv inhiberande effekt pä en specifik funktion hos ifrägavarande virus. Det är därför ett allmänt syfte med den föreliggande uppfinningen att ästadkomma nya antivirala medel som utövar en selektiv inhiberande effekt pä virusfunktioner men som utövar enbart en negligerbar inhiberande effekt pä värdcellens funk-tioner.
Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat med formeln 0 0
t II
R.O-P-C-OH I
1 I
OH
väri är Cg-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-cykloalkyl-alkyl, adamant-1-yl eller adamant-2-yl, samt fysiologiskt acceptabla salter och optiskä antipoder därav.
Enligt föreliggande uppfinning har det befunnits att föreningarna med formeln I inhiberar vissa virala funktioner inklusive tumörframkallande funktioner och mängfaldigande av virus.
Eftersom föreningarna med formeln I innehäller ett asymmetriskt centrum, existerar de i form av optiskt aktiva former och kan upplösas i sinä optiska antipoder genom kända metoder.
I den föreliggande beskrivningen namnges föreningarna enligt uppfinningen som derivat av hydroxikarbonylfosfonsyra, vilken förening ocksä är känd under namnet fosfonomyrsyra.
28 68626 Föreningarna med formeln I och fysiologiskt acceptabla salter därav kan användas för terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av virussjukdomar och kan vara användbara vid terapeutisk och/eller profylaktisk behandling av virusindu-cerad cancer.
Föreningarna med formeln I är estrar av fosfonomyrsyra. Olika estrar av fosfonomyrsyra beskrivs tili exempel i US-patenten nr 3 943 201, 3 155 597, 3 533 995 och i Chem. Ber. 57 sid 1023 (1924), Chem. Ber. 60B sid 291 (1927) och i Chem. Pharm.
Bull. 21 (5), sid 1160 (1973). Dessa estrar har emellertid inte föreslagits för nägon farmakologisk användning.
Föreningarna enligt formeln I kan hydrolyseras in vivo varvid erhälls fosfonomyrsyra eller joniserade former därav, vilka är antivirala medel.
Fosfonomyrsyra och fysiologiskt acceptabla salter därav inhi-berar virala funktioner säsom polymeraser inklusive omvänt transkriptas och förökning av virus, och har effekter pä virus-infektioner och virusrelaterade tumörer i djurmodeller. De antivirala effekterna av trinatriumfosfonoformat beskrivs av Helgstrand et ai., Science 201, 819 (1978).
En betydelsefull aspekt av uppfinningen är att radikalen i formeln I väljs pä sädant sätt att föreningarna enligt formeln I och fysiologiskt acceptabla salter därav har mer fördelaktiga farmakokinetiska egenskaper än fosfonomyrsyra och fysiologiskt acceptabla salter därav. Sädana fördelaktiga farmakokinetiska egenskaper inkluderar bättre vävnadspenetra-tion, bättre oral absorption, och förlängd effekt.
Ett speciellt viktigt användningsomräde för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av herpesvirusinfektioner. Bland herpesvirus kan nämnas herpes simplex typ 1 och 2, varicella (herpes zoster)-virus som orsakar infektiös mononucleos (dvs. Epstein-Barr virus), och cytomegalovirus. Betydelsefulla sjukdomar som orsakas av 29 686 2 6 herpesvirus är herpes dermatitis (inklusive herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis och herpes encephalitis.
Ett annat betydelsefullt användningsomräde för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av infektioner orsakade av ortomyxovirus, dvs. influensavirus av typ A och typ B. Ett ytterligare användningsomrade är behandling av infektioner orsakade av virus säsom hepatitis-virus A och hepatitisvirus B, papillomavirus, adenovirus och poxvirus. ·
Andra tänkbara användningsomräden för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av infektioner orsakade av picornavirus, togavirus inklusive arbovirus, retrovirus (t.ex. leucovirus), arenavirus, coronavirus, rhabdo-virus, paramyxovirus, hepatitis non A non B virus, iridovirus, papovavirus, parvovirus, reovirus och bunyavirus.
Ett ytterligare möjligt användningsomrade för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är vid behandling av cancer och tumörer, speciellt sädana som orsakats av virus.
Denna effekt kan erhällas pä olika sätt, dvs. genom inhibering av transformationen av virusinfekterade celler tili neoplastiskt tillständ, genom inhibering av spridningen av virus frän trans-formerade celler tili andra normala celler, och genom att stoppa tillväxten hos virustransformerade celler. Ett speciellt an-vändningsomräde för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen är för inhibering av reverse transkriptas hos RNA-tumörvirus. Virus i denna grupp inkluderar alla transformerande sarkom C-typ virus, leukemi C-typ virus och mammary B-typ virus. Möjliga användningsomräden för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen vid kemoterapi av cancer är behandling av leukemier, lymfom inklusive Burkitt lyfom och Hodgkins sjukdom, sarkom, bröstkarcinom, nasofaryngeala karcinom och cervixcancer där RNA-tumörvirus och herpesvirus är indicerade. Andra tänkbara användningsomräden för föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen vid kemoterapi av cancer är behandling av multipla myelom och cancer i lunga (bronchus), mage, lever, kolon, urinbläsa, läppar, ben, njurar, äggstock, prostata, pankreas, hud (melanom), rektum, spottkörtlar, mun, esofagus, testiklar, hjärna (och hjärnhinnor), sköldkörtel, 30 68626 urinbläsa (och uringängar), näsa, larynx, bindväv, penis, vulva, vagina, livmoder, tunga, bröst och cervix.
Illustrativa exempel pä betydelserna för radikalen i for-meln I ovan är: cykloalkyl: --<^ / -^ -CH (ch2)6 -en (ch2)7 cykloalkyl-alkyl: -CH2—<^^^ | -ch2ch2“^~~ -ch2-ch (ch2)6 -ch-/\
ch3 \X
1-adamantyl, 2-adamantyl.
Salter av de aktiva föreningarna
Fysiologiskt acceptabla salter av de aktiva föreningarna med formeln I ovan framställs genom metoder som är kända i tekniken som illustreras i det följande.
Exempel pä metallsalter som kan framställas i detta sammanhang är salter innehällande Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn och Ba.
Ett mindre lösligt metallsalt kan utfällas frän en lösning av ett mera lösligt sait genom tillsats av en lämplig metall-förening. Säledes kan exempelvis Ca, Ba, Zn, Mg och Mn-salter av de aktiva substanserna framställas ur natriumsalterna. Metalljonen i ett metallsalt av de aktiva substanserna kan utbytas mot vätejoner, andra metalljoner, ammoniumjoner och ammoniumjoner substituerade med en eller flera organiska radi-kaler genom användning av katjonbytare.
Exempel pä andra användbara salter som kan framställas pä detta sätt är salter med formeln 31 68626 o o 1 Γ li t
HO-C-P-OR. X III
I 1 0H J L -n i vilken formel har samma betydelse som ovan, n är 1 eller 2, och X är en saltbildande komponent säsom nh3, ch3nh2, c2h5nh2, c3h?nh2, c4h9nh2, c5h11nh2, c6h13nh2, (CH3)2NH, (C2H5)2NH, (C3H7)2NH, (C4H9)2NH, (CgH^ijNH, (c6h13)2nh, (ch3)3n, (c2h5)3n, (c3h?)3n, (c4h9)3n, (c5h11)3n, (C6H13)3N, C6H5CH2NH2, HOCH2CH2NH2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N(CH2CH2OH)2, (HOH2C)3CNH2 OCh ^ch2ch2 ° ^NH.
Xgh2ch2^
Ytterligare exempel pä andra användbara salter som kan fram-ställas med jonbytesteknik är kvartära ammoniumsalter av de aktiva substanserna, dvs. salter i vilka väteatomerna i de aktiva substanserna (strukturformel I) har ersatts med kvartära ammoniumjoner säsom (CH3>4N, (C4H9)4N, (CgH13)4N och C2HgN(CH2CH2OH)3. Lipofila salter av denna typ kan ocksä framställas genom att blanda ett sait av de aktiva substanserna med ett kvartärt ammoniumsalt i vatten och extra-hera fram det resulterande kvartära ammoniumsaltet av de aktiva substanserna med ett organiskt lösningsmedel säsom diklormetan, kloroform, etylacetat och metylisobutylketon.
De föreningar som används inom uppfinningen kan formuleras för användning i human- och veterinärmedicin för terapeutisk och profylaktisk användning. Föreningarna kan användas i form av ett fysiologiskt acceptabelt sait. Lämpliga salter är t.ex. aminsalter, t.ex. dietylamin- och trietylaminsalt, ammoniumsalt, tetrabutylammoniumsalt, cyklohexylaminsalt, dicyklohexylamin-salt, och metallsalter, t.ex. mono- och dinatriumsalt, mono-och dikaliumsalt, magnesiumsalt, kalciumsalt och zinksalt.
68626 32 Föreningarna enligt uppfinningen är speciellt användbara för systemisk behandling av virusinfektioner genom oral administ-rering eller genom injektion. I jämförelse med fosfonomyrsyra är föreningarna generellt mera stabila i sura lösningar och sönderdelas säledes mindre lätt i magsäcken.
I jämförelse med fosfonomyrsyra är föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen mera lipofila och är säledes mera lämpade att behandla virusinfektioner i organ där penetrering genom lipidbarriärer är av betydelse.
Vid klinisk användning kommer föreningen normalt att administ-reras topiskt, oralt, intranasalt, genom injektion eller genom inhalation i form av en farmaceutisk beredning som innehäller den aktiva substansen i form av den ursprungliga föreningen eller valfritt i form at ett farmaceutiskt acceptabelt sait därav, tillsammans med en farmaceutiskt acceptabel bärare som kan vara ett fast, halvfast eller flytande utspädningsmedel eller en förtärbar kapsel, och sädana beredningar utgör en ytterligare aspekt av uppfinningen. Föreningen kan ocksä använ-das utan bärarmaterial. Som exempel pä farmaceutiska beredningar kan nämnas tabletter, droppar säsom näsdroppar och ögondroppar, beredningar för topisk anbringning säsom salvor, gel§er, krämer och suspensioner, aerosoler för inhalation, nässpray, liposomer etc. Vanligtvis kommer den aktiva substansen att utgöra mellan 0,05 och 99, eller mellan 0,1 och 99 vikt-% av beredningen, exempelvis mellan 0,5 och 20 % för beredningar avsedda för injektion och mellan 0,1 och 50 % för beredningar avsedda för oral administrering.
För att framställa farmaceutiska beredningar i form av dose- m ringsenheter för oral användning kan den aktiva beständsdelen enligt uppfinningen blandas med en fast, pulverformig bärare, t.ex. laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, ett stärkelse säsom potatisstärkelse, majsstärkelse, amylopektin, laminariapulver eller citrusfruktpulver, ett cellulosaderivat eller gelatin och kan ocksä inkludera smörjmedel säsom magnesium- eller kalciumstearat eller ett Carbowax eller andra polyetylengly-kolvaxer och sammanpressas för att forma tabletter eller kärnor 68626 för dragöer. Om dragSer önskas kan kärnorna täckas t.ex. med koncentrerade sockerlösningar som kan innehälla guituni arabikum, taik och/eller titandioxid eller alternativt med ett filmbildande medel upplöst i ett lättflyktigt organiskt lösningsmedel eller en blandning av organiska lösningsmedel. Färgämnen kan tillsättas tili dessa täcklager, t.ex. för att särskilja mellan olika innehäll av aktiv substans. För fram-ställning av mjuka gelatinkapslar som bestär av gelatin och exempelvis glycerol som mjukgörare, eller liknande slutna kapslar, kan den aktiva substansen blandas med ett Carbowax eller en lämplig olja säsom t.ex. sesamolja, olivolja eller jordnötsolja. Härda gelatinkapslar kan innehälla granulat av den aktiva substansen med fasta, pulverformiga bärare säsom laktos, sackaros, sorbitol, mannitol, stärkelser (t.ex. potatis-stärkelse, majsstärkelse eller amylopektin), cellulosaderivat eller gelatin, och kan ocksä inkludera magnesiumstearat eller stearinsyra som smörjmedel.
Genom att använda flera lager av det aktiva läkemedlet, ätskilda av täcklager som löses upp längsamt, erhälls tabletter med fördröjd utlösning. Ett annat sätt att framställa tabletter med fördröjd utlösning är att dela dosen av den aktiva substansen i granuler med täcklager med olika tjocklek och kompri-mera granulerna tili tabletter tillsammans med bärarsubstansen. Den aktiva substansen kan ocksä inkorporeras i tabletter som löses upp längsamt och som gjorts t.ex. av fett och vax eller distribueras jämnt i en tablett av en olöslig substans säsom en fysiologiskt inert plastsubstans.
För att erhälla doseringsenheter av orala beredningar, t.ex. tabletter, kapslar etc., som förhindrar utlösning av och möjlig sönderdelning av den aktiva substansen i magsaften, kan tab-letterna, drag§erna etc. täckas enteriskt, dvs. förses med ett lager av en enterisk film som är motständskraftig mot magsaft eller med ett täcklager som har sädana egenskaper att det inte upplöses vid det sura pH i magsaften. Den aktiva substansen kommer säledes inte att utlösas förrän beredningen när tarmarna. Som exempel pä sädana kända enteriska täcklager kan nämnas 34 6 8 6 2 6 cellulosaacetatftaiat, hydroxipropylmetylcellulosaftalater säsom de som säljs under varumärken "HP 55" och "HP 50" och ® ®
Eudragit L och Eudragit S.
Bruspulver framställs genom att blanda den aktiva beständsdelen med icke-toxiska karbonater eller vätekarbonater av t.ex. natrium, kalium eller kalcium, säsom kalciumkarbonat, kalium-karbonat och kaliumvätekarbonat, fasta, icke-toxiska syror säsom vinsyra, askorbinsyra, och citronsyra, och t.ex. arom-ämnen.
Flytande beredningar för oral applicering kan vara i form av elixir, sirupar eller suspensioner, t.ex. lösningar som inne-häller frän omkring 0,1 till 20 vikt-% av den aktiva substansen, socker och en blandning av etanol, vatten, glycerol, propylen-glykol och valfritt aromämnen, sackarin och/eller karboximetyl-cellulosa.
För parenteral applicering genom injektion kan beredningarna innehälla en suspension i vatten av de aktiva föreningarna enligt uppfinningen, företrädesvis med en koncentration av 0,5-10 %, och valfritt även ett stabiliseringsmedel och/eller buffert-substanser i vattenlösning. Doseringsenheter av lösningen kan med fördel inneslutas i ampuller.
För topisk applicering, speciellt för behandling av herpesvirus-inf ektioner pä hud, genitalier och i mun och ögon, är beredningarna lämpligen i form av en lösning, salva, gel, suspension, kräm etc. Mängden aktiva substans kan variera, t.ex. mellan 0,05-20 vikt-% av beredningen. Sädana beredningar för topisk applicering kan framställas pä känt sätt genom att blanda den aktiva substansen med kända bärarmaterial säsom isopropanol, glycerol, paraffin, stearylalkohol, polyetylenglykol, etc. Den farmaceutiskt acceptabla bäraren kan ocksä inkludera en känd kemisk absorptionsfrämjande substans. Exempel pä sädana sub-stanser är t.ex. dimetylacetamid {US-patent nr 3 472 931), trikloretanol eller trifluormetanol (US-patent nr 3 891 757), vissa alkoholer och blandningar därav (brittiska patentet nr 1 001 949) . Ett bärarmaterial för topisk applicering pä oskadad hud beskrivs även i den brittiska patentskriften nr 1 464 975, 35 6 86 2 6 som avslöjar ett bärarmaterial bestäende av ett lösningsmedel som innehäller 40-70 % (volym/volym) isopropanol och 0-60 % (volym/volym) glycerol, varvid balansen är en inert beständsdel eller ett utspädningsmedel som inte överstiger 40 % av den totala lösningsmedelvolymen. Den dosering i vilken de aktiva substanserna administreras kan variera inom ett brett intervall och beror pä olika faktorer säsom t.ex. hur allvarlig infektionen är, patientens aider etc. och kan behöva justeras individuellt. Som ett möjligt intervall för den mängd aktiv substans som kan administreras per dag kan nämnas frän ca 0,1 mg tili 2000 mg eller frän ca 1 mg tili 2000 mg, eller företrädesvis frän 1 mg tili 2000 mg för topisk administrering, frän 50 mg tili 2000 mg eller frän 100 tili 1000 mg för oral administrering och frän 10 mg tili ca 2000 mg eller frän 50 tili 500 mg för injektion.
I allvarliga fall kan det vara nödvändigt att öka dessa doser 5 tili 10 gänger. I mindre allvarliga fall kan det vara till-räckligt att använda frän 500 tili 1000 mg.
De farmaceutiska beredningarna som innehäller den aktiva sub-stansen kan lämpligen formgivas sä att de ger doser inom dessa intervall antingen som enstaka doseringsenheter eller som multipla doseringsenheter.
Framställning av aktiva föreningar Föreningarna enligt den föreliggande uppfinningen framställs pä sä sätt att en möjligen i ren stereoisomerisk eller racemisk form föreliggande hydroxikarbonylfosfonsyratriester med formeln
0 O
t II
R.O-P-C-OR, II
or2 väri R.| har ovan angiven betydelse, och R2 och R^ är oberoende av varandra och betecknar hydrolyserbara grupper, säsom C.J-Cg-alkyl, Cg-Cg-cykloalkyl, C^-Cg-cykloalkyl-alkyl, adamant-1-yl, adamant-2-yl, bensyl, möjligen substituerad aryl eller en substituerad silylgrupp med formeln
-si-V
v 36 6 8 6 2 6 väri R^, R^ ' och R^" är lika eller olika och envar betecknar en inert organisk rest, säsom lägrealkyl eller fenyl, hydro-lyseras eller hydreras för avspjälkning av grupperna R2 och R3, varefter en sälunda erhällen förening med formeln I om sä önskas överförs tili ett sait eller frigörs frän ett sait och/eller en erhällen racemisk blandning upplöses i sinä optiskä antipoder.
Följande metoder A-D beskriver närmare framställningen av föreningarna enligt uppfinningen.
A. Hydrolys av en triester av hydroxikarbonylfosfonsyra enligt följande formel:
R„0 0 M+-0 O
2 f Nv t _ +
^P-C02R3 + 2M0H -* xP-C02M + R2OH + R3OH
R^O'' + + + + där M är en katjon säsom NH^ eller Li , Na eller K .
Reaktionen utförs företrädesvis i vatten vid 20 tili 100°C under 1 till 10 timmar.
B. Stegvis deesterifiering av en trisubstituerad silylgrupp pä fosfonsyradelen och en estergrupp pä karboxylsyradelen i triestrar av hydroxikarbonylfosfonsyra enligt följande formel: R., O O R10 O R4v 1 \ t H-0 1 VT \
R. ^P-CO„R-, 2 P-C0oRo + R '-SiOH
4\ / 23 -> /t 2 3 4 /
v>Si0 H0 I
R4" * bas
R10 O
1 \t P-CO„ - - / o
Trimetylsilylestergruppen hydrolyseras företrädesvis med vatten och den fria syragruppen omvandlas företrädesvis tili ett sait genom en svag katjonbytare (M+) eller med en bas i vattenlös-ning säsom MHCC>3, M2C03 eller MOH.
68626
Estergruppen pä karboxylsyran hydrolyseras företrädesvis i vatten och neutraliseras med en svag katjonbytare (M+) eller med t.ex. en bas i vattenlösning sasorn MHCO^ r eller MOH.
M+ är NH^+ eller en metall säsom Li+, Na+ eller K+.
C. Stegvis deesterifiering av silyl- och bensylestergrupperna i alkylsilylbensyloxikarbonylfosfonat enligt följande formel: *4\ R4' -SiO 0 HO 0 ^R-C02CHr<§) R10 R10/
+ R4'-SiOH
R ·' 4_ 1) /H2_7 2) i M+ M+_0\^ p-eo2-M+ ♦ <@>-ch3 R10 där M+ är NH4+ eller en metall säsom till exempel Li+, Na+ eller K+.
Bensylestergruppen hydreras företrädesvis med en katalysator säsom t.ex. palladiumkol. De fria syragrupperna omvandlas till sina metallsalter genom behandling med en svag katjonbytare (M+) eller med en bas sasorn t.ex. MHCO^, eller MOH.
D. Deesterifiering av bis-silylestergrupper (pä fosfonsyra-gruppen och pä karboxylsyragruppen) i triestrar av hydroxi-karbonylfosfonsyra enligt följande formel: 38 68626 *4\
R - ' -SiO O Rc MOO
/ \t / 1> 2H2° \t . ,
R4" /P-C02S\-R5' -2-» P-C°2 M
X \ „ 2) M X
R-)0 R5" R-jO^ R4 v R5 \ \
R '-SiOH + R ' -SiOH
/ 5 /
p M p II
R4 R5 R^, R^' och R^" har samma betydelse som R^, R^' och R^", varvid R^, R^' och R^" samt R^, R^' och R^" kan vara lika eller olika.
M är NH^ eller en metall säsom Li , Na eller K+.
Silylestergrupperna hydrolyseras företrädesvis med till exempel vatten och neutraliseras med till exempel en svag katjonbytare (M+) eller en bas i vattenlösning säsom MHCO^, M2*~®3 eller MOH.
Triestrar av hydroxibarbonylfosfonsyra kan framställas med kända metoder t.ex. som beskrivs i Houben-Weyl; Methoden der Organischen Chemie, 4, Band XII, Teil 1, Organische Phosphor-verbindungen, s. 433-463.
Utgängsämnena med formeln II kan t.ex. framställas enligt följande formel: ?
Reaktion 1A: (R20)3P + rio_C02R3->(R20)2P-C02R3 + R2“R10 ?
Reaktion 1B: (R20)2P0R11 + R10-C02R3-> <R2°) 2P_C02R3 + R^-R^ ? . . ?
Reaktion 2: (R20) 2P-C02R3 + X -> O-P-CO^ + R2 χ 0r2 0 0 Λ t
Reaktion 3: H0-P-C02R3 + R^OH -> R^0-P-C02R3 or2 or2 I reaktion 1A har R2 och R3 ovan angivna betydelse utom att R2 inte far vara fenyl eller substituerad fenyl. R^Q är en avgängs-grupp lämplig för Arbuzow-typ reaktioner, säsom Cl, Br, I, sulfonat, karboxylat eller alkoxid.
39 6862 6
Reaktionen utförs företrädesvis vid 0 till 150°C under 1 till 50 timmar.
I reaktion 1B har R2/ R3 och R1Q ovan angivna betydelser. R^ kan vara alkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-alkyl, bensyl, adamantyl eller vilken som heist fosfitesterifierande grupp som är lämp-lig för reaktion av Arbuzow-typ. Reaktionen utförs företrädesvis vid 0 till 150°C under 1 till 50 timmar.
I reaktion 2 är X Br eller I och R2 och R^ har ovan angivna betydelse.
Reaktionen utförs företrädesvis med natriumjodid i ett lösnings-medel säsom t.ex. tetrahydrofuran eller aceton. Reaktionen utförs företrädesvis vid en temperatur av frän 20 tili 100°C frän 2 timmar tili 7 dagar.
I reaktion 3 har R^, R2 och R^ ovan angivna betydelse.
Förestringsreaktionen utförs med hjälp av aktiverande medel som är kända i och för sig för fosforylering av alkoholer och fenoler. Exempel pä sädana metoder beskrivs t.ex. av L.A. Slotin i Synthesis 1977, 737, och av H. Seliger och H. Kössel i Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 32^ (1975) 297.
Följande exempel 1-6 beskriver framställningen av utgangsämnen. Exempel 7 beskriver framställningen av en produkt enligt den föreliggande uppfinningen.
Framställning av triestrar av hydroxikarbonylfosfonsyra.
Exempel 1
Piety1-4-metoxifenoxikarbonylfosfonat 18,6 g (0,12 mol) trietylfosfit upphettades tili 125-130°C i en kolv med äterloppskondensor. 18,6 g (0,10 mol) 4-metoxi-fenyl klorformiat (framställt enligt M.J. Zabik och R.D.
Scheutz, J. Org. Chem. 32 (1967) 300) tillsattes sedan dropp-vis. Reaktionskolven upphettades ytterligare vid omkring 120°C i 1,5 timmar och fick stä vid rumstemperatur över natten. Produkten destillerades varvid erhölls 25,8 g (89 %) dietyl- 40 68626 _ r-% 4 4-metoxifenoxikarbonylfosfonat. Kp^ Q3 = 174-178°C, = 1,4940.
Analys för C12H17°6P* Funnet (beräknat) : C 49,79 (50,00), H 6,01 (5,95), P 10,54 (10,75).
NMR (CDC13)<3: 1,42 (t, CH3) , 3,78 (S, OCH3) , 4,13-4,63 (CH2) , 6,77-7,33 (aromatisk).
IR (neat) cm-1: 1740 (CO), 1275, 1255, 1190, 1030.
Exempel 2
Genom att blanda fosfittriester och klorformiatester vid en temperatur av frän 20 till 130°C och genom upphettning vid 80 till 130°C under 1 till 10 timmar framställdes följande föreningar analogt med exempel 1.
a) Piety1-4-klorfenoxikarbonyIfosfonat
Som utgängsmaterial användes 20 g (0,12 mol) trietylfosfit och 19,1 g (0,10 mol) 4-klorfenyl-klorformiat (framställd en-ligt M.J. Zabik och R.D. Scheutz J. Org. Chem. 32_ (1967) 300).
(125°C, 2 timmar). Utbyte 26,3 g (90 %). KpQ Q1 153-156°C, nj1 1,4980.
Analys för C^H^CIO^P. Funnet (beräknat): C 44,85 (45,14), H 4,83 (4,82), P 10,54 (10,59).
NMR (CPC13) 6: 1,45 (t, CHg), 4,17-4,63 (CH2), 7,03-7,48 (aromatisk) .
b) Dimetyl-p-tolyloxikarbonyIfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,3 g (85 mmol) trimetylfosfit och 10,3 g (60 mmol) p-tolylklorformiat (framställd enligt M.J. Zabik och R.D. Scheutz; J.Org.Chem. 32 (1967) 300). (100°C, 2 timmar). Utbyte 93 %. KPq 2 131°C, nj^ 1,4972.
Analys för C^H^-jO^P. Funnet (beräknat): C 49,37 (49,18), H 5,53 (5,36) , P 11,71 (12,69) .
NMR (CDC13) 6: 2,40 (CH3), 3,92 och 4,12 (CH30), 6,97-7,37 (aromatiska protoner).
En andra destillering gav ett utbyte av ca 80 %.
Ny analys: C 49,13 (49,18), H 5,41 (5,36) P 12,71 (12,69).
41 68626 c) Dimetyl-3,4-diklorfenoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,3 g (85 mmol) trimetylfosfit och 13,5 g (60 mmol) 3,3-diklorfenyl-klorformiat (100°C, 2 timmar) . Utbyte 11,4 g (64 %) . KPq 164°C, 1,5271 .
Stelnar som färglösa kristaller, sp. 58-59°C.
Analys för CgHgCl20(-0. Funnet (beräknat): C 36,06 (36,14), H 3,31 (3,03), Cl 23,58 (23,71), P 10,50 (10,36).
NMR (CDCl^) 6: 3,93 och 4,07 (CH^O), 7,0-7,6 (aromatiska protoner).
IR (KBr) cm"1: 1740 (CO), 1265, 1200, 1165, 1055, 1020.
d) Dimetyl-2-adamantoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 1,5 g (12 mmol) trimetylfosfit och 2,0 g (9,3 mmol) 2-adamantyl-klorformiat. (100-110°C, 2 timmar). Utbyte 1,0 g (37 %). Kp^ 3 160°C.
NMR (CDC13) δ: 1,5-2,2 (adamantyl), 3,87 och 4,03 (CH30), 5,2 (C02CH).
e) Dimety1-fenoxikarbonyIfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,0 ml (85 mmol) trimetylfosfit och 10,0 g (64 mmol) fenylklorformiat. (100°C, 2 timmar). Utbyte 11,0 g (75 %). KpQ 5 125-127°C. n^5 1,4907.
NMR (CDC13) δ: 3,90 och 4,09 (CH3), 7,10-7,60 (CgHg).
f) Dimetyl-4-(etoxikarbonyl)fenoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 16,1 g (0,13 mol) trimetylfosfit och 22,8 g (0,10 mol) 4-etoxikarbonylfenyl-klorformiat.
(100°C, 3 timmar). Utbyte 26,7 g (88 %). Kp^ q5 205-207°C. Analys för C12H15°7P* Funnet (beräknat): C 47,70 (47,69), H 5,07 (5,00), P 10,15 (10,25) .
NMR (CDC13) δ: 1,40 (t, J 7Hz, CH-j-C) , 4,02 (d, J 11Hz, CH30), 4,36 (q, J 7Hz, CH2), 7,27 och 8,10 (d, J 9Hz).
IR (neat) cm”1: 1740 (CO).
g) Dietyl-4-(etoxikarbonyl)fenoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 21,6 g (0,13 mol) trietylfosfit och 22,8 g (0,10 mol) 4-etoxikarbonylfenyl-klorformiat.
(120°C, 2 timmar). Utbyte 26,1 g (88 %). Kpn ni 190-192°C. n c u, u i n^ 1,4890.
68626 42
Analys för C^H^gO^P. Funnet (beräknat) : C 50,77 (50,91), H 6,20 (5,80), P 9,53 (9,38).
NMR (CDC13) 6: 1,15-1,38 (CH3), 4,15-4,65 (CHj), 7,28 och 8,12 (d, J 9Hz).
h) Difenyl-etoxikarbonylfosfonat /Enligt A. Takamizawa och Y. Sato, Chem. Pharm. Bull. 1_2 (1964) 3987. Utbyte 97 %, KpQ^03 153-155°C, n25 1,5314.
i) Dimetyl-bensyloxlkarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 50 ml (0,4 mol) trimetylfosfit och 56,9 g (0,3 mol) bensyl-klorformiat (sigma 90-95 %) (100°C, 2 timmar). Utbyte 73 g (90 %). Kpn 135-136°C.
25 u,uz 1,4997.
NMR (CDC13) 6: 3,75 och 3,97 (CH3) , 5,28 (s, CH^ , 7,37 (s, CgH^ .
k) Dietyl-metoxikarbonylfosfonat /Enligt T. Reetz et al. J. Amer. Chem. Soc. 77 (1955) 381/7* Utbyte 87 %. Kp1 87-91°C, n22 1,4235.
NMR (CDC13) δ: 1,20 (t, J 6Hz, CH3-C), 3,83 (s, C02CH3), 4,03-4,52 (J 6Hz, CH~).
-1 i IR (neat) cm : 1725 (CO).
l) Dimetyl-n-butoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,0 ml (85 mmol) trimetylfosfit och 8,7 g (64 mmol) n-butyl-klorformiat. (100°C, 1,5 timmar). Utbyte 10,9 g (81 %). Kp1 Q 97-100°C. n25 1,4269.
NMR (CDC13) δ: 0,80-1,08 (CHg-C), 1,15-1,80 (CH2-CH2), 3,80 och 4,02 (CH30), 4,20-4,41 (OCH2).
m) Dimetyl-i-propoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes 10,0 ml (85 mmol) trimetylfosfit och 7,8 g (64 mmol) i-propyl-klorformiat. (100°C, 2 timmar). Utbyte 8,0 g (64 %). Kp2 90-92°C. n25 1,4202.
NMR (CDC13) 6: 1,39 (d, J 6Hz, C-CH3), 3,80 och 3,98 (CH30), 5,0-5,4 (CH).
43 68626 n) Di-n-butyl-metoxikarbonylfosfonat
Som utgangsmaterial användes 26,6 g (0,10 mol) tri-n-butyl-fosfit och 18,9 g (0,20 mol) metyl-klorformiat (80°C, 6 timmar). Utbyte 22,4 g (89 %). KpQ 2 85-105°C, n£5 1,4310.
NMR (CDC13) δ: 0,80-1,03 (CH3), 1,18-1,98 (CH2~CH2), 3,85 (s, C02CH3), 4,23 (1, J 6Hz, OCH2).
o) Trietyloxlkarbonylfosfonat _/Enligt P. Nyl6n, Ber. 57_ (1924) 1023[7. Utbyte 85-90 %.
Kp16 136-141°C. n^4 1,4225.
p) Dimetyl-cyklohexyloxikarbonylfosfonat
Som utgangsmaterial användes 24,8 g (0,20 mol) trimetylfosfit och 32,1 g (0,20 mol) cyklohexyl-klorformiat, (Y. Iwakura och A. Nabeya, J. Org. Chem. £5 (1960) 1 1 18; M.E. Fourneau et ai. Chem. Abstr. Jl_6 (1922) 240; J.H. Saunders et ai. J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 3797). (100°C, 2 timmar). Utbyte 30 g (64 %).
Kp1,4-1 8 148_15l°c· nD1 1'4543·
Analys för CgH^O^P. Funnet (beräknat) : C 45,97 (45,76), H 7,27 (7,26), P 13,37 (13,12).
NMR (CDC13) δ: 1,3-2,0 (CH2), 3,83 och 4,03 (CH3) 5,1 (CH).
q) Dimetyl-cyklopentylmetoxikarbonylfosfonat
Som utgangsmaterial användes 12,4 g (0,10 mol) trimetylfosfit och 16,26 g (0,10 mol) cyklopentylmetyl-klorformiat. (100°C, 2 timmar). Utbyte 14,4 g (61 %). Kp^ ,-_2 g 150-154°C, n£1 1,4549.
Analys för C^H^O^P. Funnet (beräknat): C 45,80 (45,76), H 7,30 (7,26), P 12,97 (13,11).
NMR (CDC13) δ: 1,1-2,6 (cyklopentyl) , 3,87 och 4,05 (CH3) , 4,12 (CH2, d, J 7Hz).
Exempel 3
Metyl-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat 24,4 g (0,1 mol) dimetyl-l-adamantylfosfit och 18,9 g (0,2 mol) metyl-klorformiat blandades vid rumstemperatur och upp-hettades tili 90°C i omkring 2 timmar. överskott av metyl-klorf ormiat indunstades vid 90°C med vakuumpump, varvid pro-dukten erhölls som äterstod.
68626 44 NMR (CDCl^) 6: 1,63 och 2,16 (breda singletter, C^qH^), 3,83 (s, C02CH3), 3,88 (D, J 12Hz, OCH3>. IR (neat) cm”1: 1730, 1290, 1230, 1060, 1020, 990.
Ett analytiskt prov indunstades i vakuum. Kpn ... 125-127°C. o c U / U Ί 1,4922.
Framställning av diestrar av hydroxikarbonylfosfonsyra Exempel 4
Natriummetyl-bensyloxikarbonylfosfonat 0---- ch3° 0 __ (CH30)2P-C02CH2-/O) + Nai > J-C°2CS2~<Sj) 3,66 g dimetyl-bensyloxikarbonylfosfonat och 2,25 g natrium-jodid omrördes i 25 ml torr tetrahydrofuran i 3 dygn. Utfäll-ningen filtrerades, tvättades med eter och torkades i desickator. Färglösa hydroskopiska kristaller av titelföreningen erhölls (3,15 g, 82 %). Med t.1.c.-analys (polyetylenimin, 1M LiCl, molybdatspray) uppskattades föreningen att innehälla <0,4 % trinatriumhydroxikarbonylfosfonat.
Analys för CgH^NaO^P x 1/4 I^O. Funnet (beräknat) : H20 1,7 % (1,75); Na 8,8 % (8,96); molekylvikt genom titrering 257 (256,6) .
NMR (D20) δ: 3,57 och 2,76 (CH3), 5,28 singlett (CH2), 7,48 singlett (C^H,-) .
Exempel 5
Analogt med exempel 4 framställdes följande föreningar genom att behandla respektive triester med natriumjodid. Renings-proceduren modifierades nägot.
a) Matrium-n-butyl-metoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes di-n-butyl-metoxikarbonylfosfonat (3,78 g). Den utvunna reaktionsprodukten (1,65 g) upplöstes i vatten (10 ml) och tillsattes till aceton (100 ml). Efter filtrering indunstades lösningsmedlet. Aterstoden triturera-des med aceton, centrifugerades och torkades i desickator 45 68626 varvid erhölls färglösa kristaller (0,46 g, 14 %). Tunn-skiktskromatografi: Kiselgel utspädd med etanol och synlig-görande med jodAnga R^ 0,46.
Med t.1.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) uppskattades föreningen innehälla < 4 % trinatriumhydroxi-karbonylfosfonat.
Analys för CgH^NaO^P. Funnet (beräknat) : Na 10,8 % (10,54); molekylvikt (med titrering) 218,8 (218,1).
b) Natriumetyl-etoxikarbonylfosfonat
Som utgängsmaterial användes hydroxikarbonylfosfonsyra-trietyl-ester (3,15 g). Utfällningen vid reaktionen (0,35 g) centri-fugerades, tvättades med eter, upplöstes i vatten (10 ml) och vattenlösningen tvättades med eter. Lösningen indunstades under vakuum (3 mm) vid rumstemperatur. Etanol tillsattes tili äterstoden och indunstades. Aterstoden behandlades med eter och torkades i desickator. Färglösa kristaller (0,29 g, 9 %) erhölls. Med t.1.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) uppskattades föreningen innehAlla < 0,4 % trinatrium-hydroxikarbonylfosfonat.
Analys för C^H^gNaO^P. Funnet (beräknat): Na 11,7 % (11,26); molekylvikt (med titrering) 204,0 (204,1).
Exempel 6
Natrium-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat 11,5 g (0,04 mol) metyl-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat och 12,7 g (0,083 mol) bromtrimetylsilan omrördes under kväv-gasatmosfär i omkring 3 dygn. överskott av bromtrimetylsilan indunstades under vakuum (0,5 mm). RAprodukten (11,5 g) upplöstes i 100 ml varmt vatten och därtill tillsattes 27,8 g Amberlite IRC 50 (Na+) och efter omrörning filtrerades bland-ningen. Lösningen indunstades och Aterstoden löstes i 50 ml vatten. 400 ml etanol tillsattes, lösningen filtrerades och indunstades under vakuum varvid erhölls 4,85 g (40 %) av titelföreningen sedan aterstoden tvättats med etanol och torkats.
46 68626
Med t.l.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) visades föreningen innehälla < 1 % trinatriumhydroxikarbonyl-fosfonat.
NMR (D20) δ: 1,50 och 1,85 (breda singletter, C^qH^), 3,62 (s, C02CH3).
Exempel 7 1-adamantyl-dinatriumhydroxikarbonylfosfonat 11.5 g (0,04 mol) metyl-l-adamantyl-metoxikarbonylfosfonat och 12.5 g (0,08 mol) bromtrimetylsilan omrördes under kvävgas-atmosfär vid rumstemperatur över natten. överskott av bromtrimetylsilan indunstades under vakuum (omkring 0,3 mm) vid 50°C. Aterstoden omrördes med 80 ml (0,08 mol) 1 N vattenlös-ning av NaOH vid rumstemperatur under 2 timmar varefter lös-ningsmedlet indunstades under vakuum.
Aterstoden (12,06 g) upplöstes i 150 ml vatten, filtrerades och 350 ml etanol tillsattes tili lösningen. Utfällningen filtrerades av (5,47 g), Aterupplöstes i 100 ml vatten och 60 ml etanol tillsattes. Den nya utfällningen (A) filtrerades av (2,83), och ytterligare 350 ml etanol tillsattes tili lösningen varvid erhölls ytterligare 2,15 g utfällning (B). Utfällning B Aterupplöstes i 50 ml vatten; 20 ml etanol tillsattes och utfällningen kastades. Ytterligare 400 ml etanol tillsattes, utfällningen samlades in med centrifugering varvid erhölls, efter torkning, 1,49 g av titelföreningen. Genom att genom-föra denna reningsprocedur 2 ganger pA utfällning A erhölls ytterligare 1,92 g av titelföreningen.
BAda fraktionerna kunde med t.l.c.-analys (polyetylenimin, IM LiCl, molybdatspray) uppskattas innehalla < 1 % trinatrium-hydroxikarbonylfosfonat.
(samma system) 0,57 enstaka fläck.
NMR (D20) 6: 1,50 och 1,93 (breda singletter).
IR (KBr) cm"1: 1580 (CO), 1380, 1240, 1200, 1090, 1060, 990.
Claims (2)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten hydroksikarbo-nyylifosfonohappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava 0 0 •t II R1O-P-C-OH I 1 i OH jossa R.j on Cg-Cg-sykloalkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli-alkyyli, adamant-1-yyli tai adamant-2-yyli, sekä niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen ja optisten antipodien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että mahdollisesti puhtaassa stereoisomeerisessa tai raseemisessa muodossa oleva hydroksikarbonyylifosfonohappotri-esteri, jolla on kaava
0. T n R.O-P-C-OR, II I | J 0R2 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R2 ja R^, jotka ovat toisistaan riippumattomia, ovat hydrolysoituvia ryhmiä, kuten -Cg-alkyyli, Cg-Cg-sykloalkyyli, C^-Cg-sykloalkyyli-al-kyyli, adamant-1-yyli, adamant-2-yyli, bentsyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli tai substituoitu silyyliryhmä, jolla on kaava R. / 4 -Si-R., K4 H jossa R4, R41 ja R4" ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on inertti orgaaninen jäännös, kuten alempialkyyli tai fenyyli, hydrolysoidaan tai hydrataan ryhmien R2 ja R^ lohkaisemiseksi, minkä jälkeen täten saatu kaavan I mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan suolakseen tai vapautetaan suolastaan ja/tai saatu raseeminen seos hajotetaan optisiksi antipodeikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on adamant-1-yyli tai adamant-2-yyli. 48 68626
Applications Claiming Priority (16)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5358177 | 1977-12-22 | ||
GB5358177 | 1977-12-22 | ||
GB5358377 | 1977-12-22 | ||
GB5358077 | 1977-12-22 | ||
GB5358377 | 1977-12-22 | ||
GB5358077 | 1977-12-22 | ||
GB5358277 | 1977-12-22 | ||
GB5358277 | 1977-12-22 | ||
GB7828552 | 1978-07-03 | ||
GB7828555 | 1978-07-03 | ||
GB7828555 | 1978-07-03 | ||
GB7828548 | 1978-07-03 | ||
GB7828553 | 1978-07-03 | ||
GB7828548 | 1978-07-03 | ||
GB7828552 | 1978-07-03 | ||
GB7828553 | 1978-07-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI783932A FI783932A (fi) | 1979-06-23 |
FI68626B FI68626B (fi) | 1985-06-28 |
FI68626C true FI68626C (fi) | 1985-10-10 |
Family
ID=27571200
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI783931A FI65438C (fi) | 1977-12-22 | 1978-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva estrar av fosfonomyrsyra |
FI783932A FI68626C (fi) | 1977-12-22 | 1978-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI783931A FI65438C (fi) | 1977-12-22 | 1978-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva estrar av fosfonomyrsyra |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US4386081A (fi) |
EP (2) | EP0003007B1 (fi) |
JP (2) | JPS54109951A (fi) |
AT (1) | AT369017B (fi) |
AU (1) | AU530031B2 (fi) |
CA (2) | CA1140049A (fi) |
DE (2) | DE2861729D1 (fi) |
DK (2) | DK148631C (fi) |
FI (2) | FI65438C (fi) |
HK (1) | HK33584A (fi) |
IE (1) | IE48011B1 (fi) |
MY (1) | MY8500058A (fi) |
NO (2) | NO156611C (fi) |
SG (1) | SG82383G (fi) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1140049A (en) * | 1977-12-22 | 1983-01-25 | Dke J.E. Helgstran | Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid |
GB8501374D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Wellcome Found | Treatment of aids |
US4806532A (en) * | 1985-10-08 | 1989-02-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Inhibition of epithelial phosphate transport |
US6492352B1 (en) * | 1985-10-31 | 2002-12-10 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) |
US5025003A (en) * | 1989-09-18 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors |
US5166386A (en) * | 1989-09-18 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors |
US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
US5132414A (en) * | 1990-05-10 | 1992-07-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dideoxynucleoside-5'-phosphonoformic acid compounds |
US5696277A (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
US6096730A (en) * | 1997-07-24 | 2000-08-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Phosphonated agents and their antiangiogenic and antitumorigenic use |
US5869469A (en) * | 1997-08-18 | 1999-02-09 | Queen's University At Kingston | Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis |
CA2300910C (en) * | 1997-08-18 | 2008-02-26 | Queen's University At Kingston | Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis |
EP1054664B1 (en) * | 1998-02-11 | 2012-08-08 | BHI Limited Partnership | Method for modulating macrophage activation |
US20040002079A1 (en) * | 1998-02-11 | 2004-01-01 | Gunn Robert B. | Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness |
US20020022657A1 (en) * | 1998-02-11 | 2002-02-21 | Francine Gervais | Methods for modulating neuronal cell death |
US6329356B1 (en) | 1998-04-10 | 2001-12-11 | Neurochem, Inc. | Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis |
US6310073B1 (en) * | 1998-07-28 | 2001-10-30 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions |
JP4726304B2 (ja) * | 1999-04-28 | 2011-07-20 | ベルス ヘルス (インターナショナル) リミティッド | アミロイドーシスを治療するための組成物および方法 |
US6562836B1 (en) | 1999-05-24 | 2003-05-13 | Queen's University Of Kingston | Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits |
CN1434706A (zh) * | 1999-12-23 | 2003-08-06 | 神经化学公司 | 用于调节脑淀粉状蛋白性血管病的化合物和方法 |
JP2005526102A (ja) * | 2002-04-01 | 2005-09-02 | ファイザー インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルスrna依存性rnaポリメラーゼのピラノンおよびピランジオン阻害剤 |
DOP2003000641A (es) * | 2002-05-10 | 2003-11-15 | Pfizer | Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan |
US7148226B2 (en) * | 2003-02-21 | 2006-12-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same |
US20040214178A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Reporter-selectable Hepatitis C virus replicon |
US7414076B2 (en) | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
US7244764B2 (en) * | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
US20070010573A1 (en) | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
UA88909C2 (ru) * | 2004-08-18 | 2009-12-10 | Пфайзер Инк. | Ингибиторы рнк-зависимой рнк-полимеразы вируса гепатита с, фармацевтическая композиция на их основе и их применение |
ITMI20041822A1 (it) * | 2004-09-24 | 2004-12-24 | Pharmaproducts Uk Ltd | "agente terapeutico utile per il trattamento di neoplasie plasmacellulari" |
CA2586334A1 (en) * | 2004-11-16 | 2006-06-08 | Neurochem (International) Limited | Compounds for the treatment of cns and amyloid associated diseases |
CA2592320C (en) | 2004-12-22 | 2015-11-24 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
ATE481094T1 (de) * | 2005-12-22 | 2010-10-15 | Kiacta Sarl | Behandlung von diabetischer nephropathie |
NZ576285A (en) | 2006-10-12 | 2012-02-24 | Bellus Health International Ltd | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
WO2008078176A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Bellus Health (International) Limited | Methods, compounds, and compositions for treating metabolic disorders and diabetes |
US20080293648A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-11-27 | Saha Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Cancer Treatment |
DE102012103717A1 (de) * | 2012-04-27 | 2013-11-14 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
EP3086397B1 (en) * | 2013-12-19 | 2018-10-10 | Ube Industries, Ltd. | Nonaqueous electrolyte solution, electricity storage device using same, and phosphonoformic acid compound used in same |
ES2578902B1 (es) * | 2014-12-29 | 2017-07-07 | Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa Del Sol | Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH |
CN109400645A (zh) * | 2017-08-18 | 2019-03-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种磷酸衍生物及制备方法和用途 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3155597A (en) * | 1961-06-23 | 1964-11-03 | Monsanto Co | Extractive separation process |
US3997544A (en) * | 1968-05-24 | 1976-12-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Plant growth regulant carbamoylphosphonates |
US3846512A (en) * | 1968-05-24 | 1974-11-05 | Du Pont | Carbamoylphosphonates |
CH513590A (de) | 1968-05-24 | 1971-10-15 | Du Pont | Carbamoylphosphonat enthaltender Pflanzenwachstumsregler |
US3533995A (en) * | 1968-08-27 | 1970-10-13 | Fmc Corp | Heat stabilization of polyester resin with alkyl dialkoxyphosphinyl formate |
US3849102A (en) * | 1969-08-14 | 1974-11-19 | Du Pont | Plant growth regulant method |
GB1317768A (en) | 1969-08-14 | 1973-05-23 | Du Pont | Plant growth regulants |
US3767795A (en) * | 1971-02-25 | 1973-10-23 | Abbott Lab | Method for combating certain virus infection |
HU171255B (hu) * | 1973-07-23 | 1977-12-28 | Du Pont | Kompozicii dlja regulirovki rosta rastenijj |
US3943201A (en) * | 1973-07-23 | 1976-03-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Comapny | Alkoxy carboxycarbonylphosphonic acid esters |
US4017297A (en) * | 1975-08-29 | 1977-04-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Phosphonates for the control of bindweed |
CA1069526A (en) * | 1976-04-30 | 1980-01-08 | Thomas R. Herrin | Phosphorus esters of phosphonoacetic acid |
US4052439A (en) * | 1976-04-30 | 1977-10-04 | Abbott Laboratories | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid |
US4092412A (en) * | 1976-04-30 | 1978-05-30 | Abbott Laboratories | Treatment of herpes simplex infections |
SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
CA1140049A (en) * | 1977-12-22 | 1983-01-25 | Dke J.E. Helgstran | Pharmaceutical preparations from derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid |
-
1978
- 1978-12-06 CA CA000317487A patent/CA1140049A/en not_active Expired
- 1978-12-06 CA CA000317520A patent/CA1144937A/en not_active Expired
- 1978-12-15 DK DK564178A patent/DK148631C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DK DK564278A patent/DK148632C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 IE IE2493/78A patent/IE48011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 EP EP78850028A patent/EP0003007B1/en not_active Expired
- 1978-12-19 DE DE7878850028T patent/DE2861729D1/de not_active Expired
- 1978-12-19 DE DE7878850027T patent/DE2861045D1/de not_active Expired
- 1978-12-19 EP EP78850027A patent/EP0003275B1/en not_active Expired
- 1978-12-19 AU AU42682/78A patent/AU530031B2/en not_active Expired
- 1978-12-20 FI FI783931A patent/FI65438C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 FI FI783932A patent/FI68626C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 NO NO784331A patent/NO156611C/no unknown
- 1978-12-21 NO NO784330A patent/NO154751C/no unknown
- 1978-12-22 AT AT0921778A patent/AT369017B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-12-22 JP JP15839878A patent/JPS54109951A/ja active Granted
- 1978-12-22 JP JP15839978A patent/JPS54106431A/ja active Granted
-
1979
- 1979-11-13 US US06/093,167 patent/US4386081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-13 US US06/093,166 patent/US4372894A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-10 US US06/416,632 patent/US4536400A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-17 US US06/450,656 patent/US4591583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-12-23 SG SG823/83A patent/SG82383G/en unknown
-
1984
- 1984-04-18 HK HK335/84A patent/HK33584A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY58/85A patent/MY8500058A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI68626C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva hydroxikarbonylfosfonsyraderivat | |
DK167019B1 (da) | 2-aminopurinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf, farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser samt anvendelse heraf | |
TWI630201B (zh) | 化合物及其調節血紅素之用途 | |
CA2001715C (en) | Carbocyclic nucleosides and nucleotides | |
BG60834B2 (bg) | Фармацевтични състави на базата на фосфономравчена киселина и приложението им | |
JP2002511406A (ja) | 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用 | |
JP2007502845A (ja) | がんまたはウイルス疾患を治療するための三環性複素環化合物、組成物および方法 | |
EA008775B1 (ru) | Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция | |
KR20150046315A (ko) | 테노포비르 전구약물 및 그의 약학적 용도 | |
SA97170578B1 (ar) | مركبات صيدلية | |
US20190192547A1 (en) | Gemcitabine protide hypoxia-activated prodrug and application thereof | |
Schlüter et al. | Arylmethyl substituted derivatives of fosmidomycin: synthesis and antimalarial activity | |
CN106188192A (zh) | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸膦酸酯衍生物及其医药用途 | |
Aaron et al. | The Stereochemistry of Asymmetric Phosphorus Compounds. IV. The Synthesis and Stereochemistry of Displacement Reactions of Optically Active Isopropyl Methylphosphonochloridate | |
CA1085833A (en) | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid | |
Maiti et al. | Synthesis and Anti‐herpetic Activity of Phosphoramidate ProTides | |
CN1331695A (zh) | 有机磷化合物及其用途 | |
US7420000B2 (en) | Amino phosphonate and amino bis-phosphonate derivatives | |
NO784332L (no) | Amidderivater, farmasoeytiske preparater og fremgangsmaate til bekjempelse av virusinfeksjoner | |
KR840002464B1 (ko) | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 | |
FI65261C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra | |
IE47694B1 (en) | Aromatic derivatives of phosphonoformic acid,processes for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use for combating virus infections | |
IE48334B1 (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and preparation thereof | |
Glabe | The synthesis of novel epoxyacylphosphonates designed to inhibit HIV-1 reverse transcriptase | |
Landers | The Synthesis of Optically Active Phosphosphoramidates and Their Use in the Therapeutic Treament of Viral Infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ASTRA LAEKEMEDEL AB |