DK148631B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK148631B DK148631B DK564178AA DK564178A DK148631B DK 148631 B DK148631 B DK 148631B DK 564178A A DK564178A A DK 564178AA DK 564178 A DK564178 A DK 564178A DK 148631 B DK148631 B DK 148631B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- vis
- compound
- acid
- herpes
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 title claims description 5
- -1 hydroxycarbonylphosphonic acid triester Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 74
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 10
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical group OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 8
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 7
- WBBFNGNAIXHYMA-UHFFFAOYSA-N [hydroxy-(4-methylphenoxy)phosphoryl]formic acid Chemical compound CC1=CC=C(OP(O)(=O)C(O)=O)C=C1 WBBFNGNAIXHYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- PTPSESCCTXFCGE-UHFFFAOYSA-N P1(OOC(=O)O1)=O.[Na].[Na].[Na] Chemical compound P1(OOC(=O)O1)=O.[Na].[Na].[Na] PTPSESCCTXFCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RMYVJYJGPQEVAR-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenoxy)phosphoryl]formic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 RMYVJYJGPQEVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- FCEYNDZHHCDFGQ-UHFFFAOYSA-N [2,3-dihydro-1h-inden-5-yloxy(hydroxy)phosphoryl]formic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(=O)OC1=CC=C2CCCC2=C1 FCEYNDZHHCDFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000450599 DNA viruses Species 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 206010062639 Herpes dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000903 Herpes simplex encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 2
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- RBJPKAQRRXGMJU-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1(CC(=C(C=C1)OC(=O)P(=O)(O)OC)C2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(=O)C1(CC(=C(C=C1)OC(=O)P(=O)(O)OC)C2=CC=CC=C2)[N+](=O)[O-] RBJPKAQRRXGMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJYEAVXIMEQED-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1C)OP(O)O)C(=O)C Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1C)OP(O)O)C(=O)C WDJYEAVXIMEQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWNJRVKZHAMPHK-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(C(=O)OC1=C(C=C(C=C1)OC)C2=CC=CC=C2)O Chemical compound CCOP(=O)(C(=O)OC1=C(C=C(C=C1)OC)C2=CC=CC=C2)O DWNJRVKZHAMPHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDKNTUYRSJGVEU-UHFFFAOYSA-N CCOP(=O)(C(=O)OCC1=CC2=C(CCC2)C=C1)O Chemical compound CCOP(=O)(C(=O)OCC1=CC2=C(CCC2)C=C1)O YDKNTUYRSJGVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWFGSJNVQWGCRU-UHFFFAOYSA-N CCOP(O)(=O)C(=O)OCC1=C(C)C=CC=C1C Chemical compound CCOP(O)(=O)C(=O)OCC1=C(C)C=CC=C1C RWFGSJNVQWGCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910020175 SiOH Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043515 Throat cancer Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical class Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BJBXRRHIBSXGLF-UHFFFAOYSA-N chloro-bis(4-methylphenyl)phosphane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1P(Cl)C1=CC=C(C)C=C1 BJBXRRHIBSXGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical group CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical class [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- RZJCVIRWTUPMPT-UHFFFAOYSA-L disodium;(4-methoxyphenyl) phosphonatoformate Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC=C(OC(=O)P([O-])([O-])=O)C=C1 RZJCVIRWTUPMPT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- DWMKQFTYSGRBKU-UHFFFAOYSA-N ethoxy-dihydroxy-bis(4-methylphenyl)-lambda5-phosphane Chemical compound C=1C=C(C)C=CC=1P(O)(O)(OCC)C1=CC=C(C)C=C1 DWMKQFTYSGRBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXLZDIUXZWZDO-UHFFFAOYSA-N ethyl diphenoxyphosphorylformate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1 MSXLZDIUXZWZDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CASMCKLJGNCLNZ-UHFFFAOYSA-N ethyl diphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OCC)OC1=CC=CC=C1 CASMCKLJGNCLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 230000014726 immortalization of host cell Effects 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- DULOPIOHIVOMNX-UHFFFAOYSA-N phenyl [(4-chlorophenoxy)-ethoxyphosphoryl]formate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)P(=O)(OCC)OC1=CC=C(Cl)C=C1 DULOPIOHIVOMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008301 phosphite esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- KDIBIPDUGGBUDB-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol;propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O.OCC(O)CO KDIBIPDUGGBUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K trisodium;hydroxy-[[phosphonatomethyl(phosphonomethyl)amino]methyl]phosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)CN(CP(O)([O-])=O)CP([O-])([O-])=O SOBHUZYZLFQYFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3886—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2 or NC-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/3891—Acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XH)2, (X = O, S, Se)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4062—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2 or NC-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
- C07F9/4065—Esters of acids containing the structure -C(=X)-P(=X)(XR)2, (X = O, S, Se)
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i 148631
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte hydroxykarbonylfos-fonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/el-ler optiske isomerer deraf, hvilke monoestere har den i krav l's indledning viste almene formel, hvor R har den sammesteds viste betydning. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne. Forbindelserne egner sig til selektivt at bekæmpe vira såsom herpesvira, influenzavira, RNA-tumorvira etc., der kan fremkalde forskellige sygdomme hos dyr og mennesker. Sådanne sygdomme omfatter både almindelige infektioner og neoplastiske tilstande, dvs. kræft.
Virkningen af vira på legemlige funktioner er slutresultatet af forandringer som forekommer på cellulært og sub-cellulært niveau. De patogene forandringer på det cellulære niveau er forskellige for forskellige kombinationer af vira og værtsceller. Mens nogle vira bevirker en generel ødelæggelse (aflivning) af visse celler, kan andre transformere celler til en neoplastisk tilstand.
Betydningsfulde almindelige virusinfektioner er herpes dermatitis (herunder herpes labialis), herpes keratitis, herpes genitalis, herpes zoster, herpes encephalitis, infektiøs mononucleose og cytomegalovirus-infektioner, der alle bevir-kes af vira som hører til herpesvirusgruppen. Andre vigtige virussygdomme er influenza A og B som fremkaldes af henholdsvis influenza A og influenza B virus. Andre betydningsfulde almindelige virussygdomme er viral leverbetændelse, og navnlig er infektioner med hepatitis B virus vidt udbredte. Der behøves effektive og selektive antivirale midler til behandling af disse sygdomme.
Det er påvist at adskillige forskellige vira både af DNA-type og RNA-type fremkalder svulster hos dyr. Virkningen af cancerogene kemikalier kan hos dyr resultere i aktivering af latente tumorvira. Det er muligt at tumorvira er involveret ved svulster hos mennesker. De mest sandsynlige tilfælde hos mennesker der kendes for tiden, er leukæmier, sarcomer, brystcarcinomer, Burkitt-lymfomer, nasofaryngale carcinomer 2 148631 og halskræft hvor RNA-tumorvira og herpesvira er indikeret.
Dette medfører at det til behandling af kræft er vigtigt at søge at finde frem til selektive inhibitorer af tumorogene vira og deres funktioner.
Et overmåde vigtigt træk i samspillet mellem vira og celler er reproduktionen (formeringen) eller transkriptionen (overføringen) af de specifikke virale genetiske informa tioner der bæres af de virale nucleinsyrer. Disse virale nu-cleinsyrer er to slags, desoxyribonucleinsyre, DNA, og ribo-nucleinsyre, RNA. Cellens primære genetiske information bæres af celle-DNA. DNA-syntese og RNA-syntese involverer kom-plexe enzymer som henholdsvis kaldes DNA-polymeraser og RNA-polymeraser. Den genetiske information overføres til den nye nucleinsyre fra en model ("template") nucleinsyre. Der er fire generelle måder på hvilke disse nucleinsyrer kan reproduceres eller overføres.
2· * SSSgiL·. > « 3. DNA (model) DNA-afhængig . _N.
RNA-polymerase 7
i. RNA (model) g^-afhangig ) DNA
DNA-polymerase (revers transkriptase)
Processerne 1 og 3 bruges af celler. DNA-vira såsom herpesvira bruger også proces nr. 1, men enzymet er anderledes end det fra cellen. RNA-vira såsom influenzavira bruger proces nr. 2 og RNA-tumorviruserne (retrovira) kan omdanne sit RNA til DNA i henhold til proces nr. 4.
De virale polymeraser og de virale nucleinsyresynteser er essentielle ikke blot for almindelige (produktive) virusinfektioner, men også for virale omdannelser af celler til en neoplastisk tilstand som fører til kræft (virus' tumorogene funktion). I sidstnævnte tilfælde kan DNA dannet af DNA-vira såsom herpesvirus eller omdannet fra RNA af RNA-tumor- 3 148631 vira og som bærer den genetiske information til celleomdannelse integreres i værtscellens DNA. Denne integration, eller senere begivenheder som følge af integrationen (fx samspil med cancerogene kemikalier) kan derefter føre til omdannelse af værtscellen.Implikationerne ved at inhibere revers transkriptase til celleomdannelse er også beskrevet i US-patent-skrift 3.979.511.
Eftersom de virale polymeraser i de fleste tilfælde afviger fra de cellulære, er disse virale enzymer og virale nucleinsyresyhteser gode mål for specifik antiviral kemoterapi, herunder kemoterapi over for kræft fremkaldt af vira. Det skal bemærkes at mange forbindelser der for tiden bruges i den kemoterapeutiske behandling af kræft er inhibitorer af nucleinsyresyntese. Det er derfor muligt at antivirale forbindelser som også er inhibitorer af nucleinsyresyntese, kan påvirke kræftceller direkte. Der er behov for et effektivt antiviralt middel fortrinsvis med selektiv inhiberende virkning på en specifik viral funktion af det virus som skal bekæmpes. Det er derfor et generelt formål for den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser der kan give en ny metode til bekæmpelse af virusinfektioner ved hjælp af et antiviralt middel som udøver selektiv inhiberende virkning på virale funktioner, men som kun udøver forsvindende inhiberende virkning på værtscellernes funktioner.
Der er beskrevet forskellige estere af fosfonmyresyre, fx i US-patentskrift 3.943.201, 3.155.597 og 3.533.995 samt i Chem.
Ber 57, P 1023 (1924). Disse estere er imidlertid ikke blevet foreslået til nogen farmakologisk anvendelse. Desuden er den kemiske struktur af de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede estere anderledes end strukturen af de tidligere kendte estere. Specielt er de her omhandlede, hidtil ukendte estere udelukkende monoestere med fenoler.
Fra US patentskrift nr. 3.767.795 er det kendt at fosfoneddikesyre, dvs. en forbindelse med formlen
0 O
a II II b
R O-P-CH.-C-OR A
1 2
OH
4 148631 b hvor Ra og R° begge er hydrogen, har antiviral virkning. Imidlertid er det også kendt at fosfoneddikesyre er stærkt hudirriterende [Alenius et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 14, nr. 3, 408-413, (1978)], og da en række virusinfektioner netop angriber huden og kræver topisk behandling af denne, er fosfoneddikesyre uegnet til i hvert fald disse infektioner. Det samme vil også gælde estere af fosfoneddikesyre, idet de spaltes efter påføring eller indgift til den frie syre og dermed også virker hudirriterende.
Estere af fosfonmyresyre spaltes tilsvarende, men fosfonmyresyre er ikke hudirriterende.
Fra US patentskrift nr. 4.052.439 er det kendt at monoestere ved karboxylgruppen af fosfoneddikesyre, nemlig forbindelser med formel A hvor Ra er hydrogen og R° er Cg_g alkyl, aralkyl, cyklohexyl eller adamantyl, har antiviral virkning.
Fra FR patentskrift nr. 2.349.596 er det kendt at monoestere ved fosforsyregruppen af fosfoneddikesyre, nemlig forbindelser med den almene formel A hvor Ra er en C^_g alkyl-gruppe og R^ hydrogen, har antiviral virkning.
Forbindelser kendt fra de to sidstnævnte patentskrifter er afprøvet ved en ensartet teknik der tillader direkte sammenligning. Ved denne teknik har man målt den koncentration (i μg/ml) af testforbindelserne, der giver 50% inhibe-ring af viral DNA-polymerase. Set under ét for de fra de to patentskrifter kendte forbindelser var resultaterne ifølge disse:
Forb.nr. R R° Kone., μg/ml 1 hydrogen propyl 4,7 2 hydrogen oktyl 15,0 3 hydrogen benzyl 40,0 4 hydrogen cyklohexyl 49,0 5 hydrogen adamantyl 166,0 6 hydrogen t-butyl 4,0 7 propyl hydrogen 8,0 8 hexyl hydrogen 166,0 9 metyl hydrogen 19,9 5 148631
Det ses at kun en enkelt ester indeholdende en aromatisk gruppe har været afprøvet, nemlig forbindelse nr. 3 med en ben-zylforestret karboxylgruppe, og at den kun havde en tiendedel så høj antiviral effekt (ved den givne prøve) som den bedste af forbindelserne, nemlig den med en t-butylforestret karboxylgruppe. Virkningen af den næstbedste af de i henhold til den kendte teknik afprøvede forbindelser, nemlig karboxylsyre-propylesteren nr. 1 er ca. 8,5 gange så høj som virkningen af benzylesteren nr. 3.
Det ses desuden at de afprøvede forbindelser hvor det er fosforsyregruppen der er forestret har tendens'til noget lavere virkning end dem hvor karboxylsyregruppen er forestret; særlig tydeligt fremgår det af sammenligning mellem forbindelserne nr. 1 og 7, der begge er monopropylestere.
Det kunne på denne baggrund ikke ventes at hverken monoestere af fosfoneddikesyre eller fosfonmyresyre med aromatisk estergruppe, specielt sådanne estere hvor estergruppen var knyttet til fosforsyregruppen ville have bedre antiviral virkning end de kendte estere.
Det har de imidlertid overraskende vist sig at have, som det fremgår af sammenlignende forsøg ved hvilke virkningen af dinatriumsaltet af ovennævnte forbindelse nr. 1 (karb-oxylsyrepropylmonoesteren af fosfoneddikesyre) blev sammenlignet med virkningen af dinatriumsalte af monoestere ved fosforsyregruppen af fosfonmyresyre, fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde, ved tre forskellige forsøgsserier, nemlig . dels inhibering af Herpes simplex type 1 plak ved en forsøgsteknik der er forklaret sidst i nærværende beskrivelse i tilslutning til tabel 1 og udtrykt ved den koncentration der giver 50% inhibering (der dog ikke var målelig for den kendte forbindelses vedkommende); dels inhibering af kutan Herpes ved en forsøgsteknik der er forklaret sidst i beskrivelsen i tilslutning til tabel 3; og dels inhibering af influenza-plakker ved en forsøgsteknik der er forklaret i tilslutning til tabel 2 sidst i beskrivelsen.
De således afprøvede forbindelser fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde var sådanne hvor R i formel I er fenyl (forb. i), 4-metylfenyl (forb. ii), 4-metoxyfenyl 6 148631 (forb. iii) og 5-indanyl (forb. iv). Resultaterne er vist nedenstående.
Forb. Kone. der giver j Inhibering af Inhibering af in- 50% inhibering | kutan Herpes fluenza-plakker af plakker af i ved koncentratio-
Herpes simplex \ nen 500 μΜ, %
type 1, μΜ I
--j-- 1 20% inhibering inaktiv < 20 ved 500 μΜ___ i 79 I aktiv >90 ii 87 I aktiv > 90 iii 90 aktiv > 90 iv 73 i aktiv ' \ 70
Tabellen viser at de afprøvede, ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede aromatiske estere har væsentlig bedre antiviral virkning end sammenligningsforbindelsen (ovennævnte forbindelse 1, hvor Ra er hydrogen og R*3 propyl) og at forbindelser af denne type derfor generelt må ventes at være bedre end de kendte fosfoneddikesyremonoestere.
Det er kendt fra LU patentskrift nr. 77.666 at fosfon-myresyre, dvs. en forbindelse svarende til formel I, men hvor R er hydrogen, har antiviral virkning. Det fremgår af skriftets tabel VII at fosfonmyresyre inhiberer plakker af influenza (WSN) på MDCK-monolag ved koncentrationer på henholdsvis 100, 250 og 500 μΜ med henholdsvis 10%, 50% og 95%.
Det fremgår af omstående tabel 2 at natriumsalte af monoestere fremstillet ved den foreliggende fremgangsmåde giver kraftigere inhibering. Dertil kommer at estrene har forlænget virkningsvarighe d.
Af Lu-skriftets tabel VIII fremgår det desuden at fos-fonmyresyre i koncentrationer på henholdsvis 15 og 100 μΜ inhiberer plakker af Herpes simplex type 1 på GMK-monolag med henholdsvis 50 og 90%, mens omstående tabel 1 viser at ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede estere (i form af natriumsalte) i koncentrationer på 20 μΜ hyppigt giver en inhibering på omkring 90% og i koncentrationer på 100 μΜ giver næsten 100% inhibering.
7 148631
Forbindelser med den almene formel I kan hydrolyseres in vivo og herved give fosfonmyresyre eller ioniserede former deraf.
Fosfonmyresyre og fysiologisk acceptable salte deraf inhiberer virale funktioner såsom polymeraser, herunder revers transkriptase, og virusformering, og de har virkninger på virusinfektioner og virusfremkaldte tumorer i dyremodeller.
Disse antivirale virkninger af trinatriumfosfonformiat er beskrevet af Helgstrand et al, Science 201, 819 (1978).
Forbindelserne med formel I er imidlertid mere lipofile end fosfonmyresyre og derfor bedre egnede til behandling af virusinfektioner i organer hvor penetration gennem lipidbarrie-rer er af betydning. De er mere stabile i sure opløsninger end fosfonmyresyre og nedbrydes derfor mindre let i maven.
Et vigtigt træk ved forbindelserne med formel I og deres fysiologisk acceptable salte er således at de har gunstigere farmakokinetiske egenskaber end fosfonmyresyre og fysiologisk acceptable salte deraf. Sådanne gunstige farmakokinetiske egenskaber indbefatter en bedre vævspenetration, bedre oral absorption og forlænget aktivitet, og forbindelserne er nyttige både til topisk anvendelse og til systemisk behandling af virusinfektioner ved oral indgift eller injektion. Forbindelserne er særlig nyttige til behandling af herpesvirusinfektioner, influenzavirusinfektioner, infektioner med hepatitis B og cancer fremkaldt af herpesvira og RNA-tumorvira.
Et særlig betydningsfuldt anvendelsesområde for præparater svarende til den foreliggende opfindelse er ved behandling af infektioner med herpesvirus. Blandt herpesviruserne kan nævnes herpes simplex type 1 og 2, varicella eller skoldkopper (Herpes zoster), virus som bevirker infektiøs mononu-cleose (dvs. Epstein-Barr-virus) og cytomegalovirus. Betydningsfulde sygdomme som bevirkes af herpesvira er herpes dermatitis (inklusive herpes labialis), herpes genitalis, herpes keratitis og herpes encephalitis. Et andet betydningsfuldt anvendelsesområde for præparater af de omhandlede forbindelser er ved behandling af infektioner fremkaldt af orto- 8 148631 myxovira, dvs. influenzavira af type A og type B. Yderligere et anvendelsesområde er behandling af infektioner bevirket af sådanne vira som hepatitis virus A og hepatitis virus B, papillomavira, adenovira og poxvira.
Som det vil forstås af det foregående og af omstående mere udførlige biologiske dokumentation inhiberer forbindelserne med formel I og fysiologisk acceptable salte deraf visse virusfunktioner inklusive tumorogene funktioner samt multipliceringen eller formeringen af vira. Disse forbindelser og deres salte deraf er nyttige til terapeutisk og/eller profylaktisk behandling af virussygdomme og kan være nyttige til terapeutisk og/eller profylaktisk behandling af cancer fremkaldt af vira.
Eftersom forbindelserne med formel I indeholder et asymmetrisk centrum, eksisterer de i form af optisk aktive former og kan opløses i deres optiske antipoder ved kendte metoder.
X nærværende beskrivelse er forbindelserne navngivet som derivater af forbindelsen hydroxykarbonylfosfonsyre, der som det fremgår af det foranstående også kaldes fosfonmyre-syre.
Særlig foretrukne forbindelser med formel I er sådanne hvor R betegner fenyl (kodebetegnelse VIS 041), 4-metyl-fenyl (VIS 059), 4-metoxyfenyl (VIS 067), 4-klorfenyl (VIS 066), 2,6-dimetyIfenyl (VIS 440), 5-indanyl (VIS 442) og 4-acetylfenyl (VIS 073) samt fysiologisk acceptable salte deraf.
Ifølge opfindelsen fremstilles derfor fortrinsvis en forbindelse som defineret i krav 2.
Fysiologisk acceptable salte af de virksomme stoffer med formel I der danner salte, fremstilles ved metoder der er i og for sig kendte og belyst i det følgende.
Eksempler på metalsalte der kan fremstilles er salte indeholdende Li, Na, K, Ca, Mg, Zn, Mn og Ba. Et mindre opløseligt metalsalt kan udfældes fra en opløsning af et mere opløseligt salt ved tilsætning af en passende metalforbindelse.
Således kan fx Ca-, Ba-, Zn-, Mg- og Μη-salte af de virksomme forbindelser fremstilles ud fra natriumsaltet deraf. Metalionen i et metalsalt af de virksomme stoffer kan udskiftes 9 148631 med hydrogenioner, andre metalioner, ammoniumioner og ammoniumioner substitueret med en eller flere organiske grupper ved hjælp af en kationbytter.
Eksempler på andre nyttige salte der kan fremstilles på denne måde er salte med formlen O o [HO-H-I-OR] [X] l
OH
hvor R har den angivne betydning, n er tallet 1 eller 2 og X er en saltdannende komponent såsom NH3, CH3NH2, C2H5NH2, C^NHj, C4H9NH2, CgH-^NHj, c6h13nh2, (ch3)2nh, (c2h5)2nh, (c3h7)2nh, (c4h9)2nh, (C5Hh) 2NH, (C6H13)2NH, (CH3)3Nf (C2H5)3N, (C3H7)3N, (c4h9)3n, (c5hi;l)3n, (c6h13)3n, C6H5CH2NH2, hoch2ch2nh2, (HOCH2CH2)2NH, (HOCH2CH2)3N, C2H5NH(CH2CH2OH), C2H5N(CH2CH2OH)2, (HOH2C)3CNH2 eller
/CH2CH2X
0 NH
Andre eksempler på nyttige salte der kan fremstilles ved ionbytterteknikken er kvaternære ammoniumsalte af de virksomme stoffer, dvs. salte hvor hydrogenatomerne i de virksomme stoffer (strukturformlen I) er substitueret med kvaternære ammoniumioner såsom (CH3)4N, (C3H7)4N, (C4H9)4N, (CgH^^N, (CgH^3)4N og C2HgN(CH2CH2OH)3. Lipofile salte af denne type kan også fremstilles ved blanding af et salt af det virksomme stof med et kvaternært ammoniumsalt i vand og ekstraktion af det kvaternære ammoniumsalt af det virksomme stof med et organisk opløsningsmiddel såsom diklormetan, kloroform, ætylacetat eller metylisobutylketon.
De omhandlede forbindelser kan oparbejdes til brug i human- og veterinærmedicinen til terapeutisk og profylaktisk brug. Forbindelserne kan bruges i form af et fysiologisk acceptabelt salt. Egnede salte er fx aminsalte såsom dimetyl-amin- og triætylaminsalte, ammoniumsalt, tetrabutylammonium- ίο 148631 salt, cyklohexylaminsalt, dicyklohexylaminsalt samt metalsalte såsom mono- og dinatriumsalt, mono- og dikaliumsalt, magniumsalt, kalciumsalt og zinksalt.
I klinisk praksis vil forbindelsen normalt blive administreret topisk, oralt, intranasalt, ved injektion eller ved inhalation i form af et farmaceutisk præparat omfattende den virksomme bestanddel i form af den oprindelige forbindelse eller eventuelt i form af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf, og sammen med en farmaceutisk acceptabel bærer, som kan være et fast, halvfast eller flydende fortyndingsmiddel eller en kapsel som kan siuges, og sådanne præparater udgør et særligt træk ved opfindelsen. Forbindelsen kan også bruges uden bæremateriale. Som eksempler på farmaceutiske præparater kan nævnes tabletter, dråber såsom næsedråber og øjedråber, præparater til topisk påføring såsom salver, geleer, cremer og suspensioner, aerosoler til inhalation, næsesprøjtepræpa-rater, liposomer etc. Sædvanligvis vil det virksomme stof andrage mellem 0,05 og 99, eller mellem 0,1 og 99 vægt% af præparatet, fx mellem 0,5 og 20% for præparater beregnet til injektion og mellem 0,1 og 50% for præparater beregnet til oral indgift.
Den dosis hvormed de virksomme bestanddele administreres kan variere inden for et bredt område og vil afhænge af forskellige faktorer som fx infektionens styrke, patientens alder etc., og den må reguleres individuelt. Et muligt område for den mængde af det virksomme stof som kan indgives pr. dag kan nævnes at være fra ca. 0,1 mg til omkring 2000 mg, eller fra 1 mg til ca. 2000 mg, eller fortrinsvis fra 1 mg til ca.
2000 mg til topisk administration, fra 50 mg til ca. 2000 mg eller fra 100 til 1000 mg for oral indgift og fra 10 mg til ca. 2000 mg eller fra 50 til 500 mg til injektion. I alvorlige tilfælde kan det være nødvendigt at forøge disse doser fem gange til ti gange. I mindre alvorlige tilfælde kan det være tilstrækkeligt at bruge op til 500 eller 1000 rag.
De farmaceutiske præparater indeholdende de virksomme bestanddele kan hensigtsmæssigt oparbejdes på en sådan måde at de svarer til doser inden for disse områder, enten som enkelte dosisenheder eller som multiple dosisenheder.
11 148631
De omhandlede monoestere ved fosforsyregruppen i hydro-xykarbonylfosfonsyre fremstilles som det fremgår af krav 1 ved hydrolyse af en hydroxykarbonylfosfonsyretriester i henhold til skemaet 0 0 0 II » 2 II - + 2 3
R0-P-C-0R + 2M0H -} R0-P-C0oM + R OH + R OH
1 3 1 2 0R° M 0 hvor M er en kation såsom H+, NH^ eller Li+, Na+ eller K+ og 2 3 q 2 3 R, R og R har de i krav 1 angivne betydninger. R og R kan være ens eller forskellige.
Fortrinsvis udføres reaktionen i vand ved 20-100°C i 1-10 timer.
Hydroxykarbonylfosfonsyretriestere til anvendelse som udgangsmateriale kan fremstilles ved kendte metoder, fx som beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
Aufl. 4, Band XII, Teil 1, Organische Phosphorverbindungen, s. 433-463.
Et eksempel på hydrolysereaktionen er trinvis deeste-rificering af en hydroxykarbonylfosfonsyretriester i henhold til skemaet RO _ P „ _ RO 0 II 2 ^2^ "''v. II 2 6
P-CO-R -—> P-C0,R + (R°),SiOH
(R )3SiO* H0^
, base V
RO 0 \ II ^P-c°2 fi hvor R og R har de foran angivne betydninger og R i silyl- estergruppen er en lavere alkylgruppe eller fenylgruppe. Even- tuelt kan R være en gruppe (R ),SiO og dermed af samme type 2
J
som gruppen R , jfr. krav 1.
Trimetylsilylestergrupper hydrolyseres som vist i skemaet med vand, og den fri syregruppe omdannes derefter til et salt ved hjælp af en svag kationbytter (M+) eller med en vandig base såsom MHCO^, I^CO^ eller MOH.
148631 12
Karboxylsyreestergruppen hydrolyseres som vist i skemaet med en base, idet der fx anvendes en vandig opløsning indeholdende en svag kationbytter (M+) eller en vandig base såsom MHCO,, M-CO, eller MOH.
4* ^ + . 0+4- + M er NH4 eller en metalion såsom Li , Na eller K .
Den silylforestrede fosfonsyreester kan fremstilles ved kendte metoder.
Fremstilling af triestere af hydroxykarbonylfosfonsyre til anvendelse som udgangsmateriale_
Eksempel A
Di-p-tolyl-fenoxykarbonylfosfonat 29,0 g (0,1 mol) ætyl-di-p-tolylfosfit og 31,3 g (0,2 mol) fenylklorformiat opvarmedes til 110°C over en nat. Flygtige komponenter fjernedes i vakuum (0,3 mm) ved 110°C, hvorved den i overskriften angivne forbindelse vandtes som remanens, nj^ = 1,5554. NMR (CDCl^) θ: 2,30 (s, CH^), 6,9-7,6 (m, aryl). IR (rent) cm 1740 (CO), 1590, 1510, 1300, .1190, 1160, 970.
Analogt med det i eksempel A beskrevne fremstilledes følgende forbindelser ved opvarmning af fosfittrieste-ren og klorformiatesteren ved en temperatur fra 20-130°C i 1-15 timer.
B) Ætyl-p-metoxyfenyl-fenoxykarbony1fosfonat
Ud fra 24,4 g (0,10 mol) diætyl-p-metoxyfenylfosfit og 31,2 g (0,20 mol) fenylklorformiat (130°C, 2 timer). n^5 = 1,5378. NMR (CDC13), δ: 1,42 (t, J 7Hz, CH3-C), 3,80 (s, CH30), 4,50 (kvintet, J 7Hz, CH2), 6,76-7,70 (9H). IR (rent) cm-1: 1740, 1590, 1500, 1180, 980 og 920.
C) Ætyl,5-indanyl-metoxykarbonylfosfonat
Ud fra 20,0 g (78 mmol) diætyl-5-indanylfosfit og 10,0 ml (127 mmol (metylklorformiat (100°C, 4 timer). Udbytte 13 148631 22 g (99%). Ved gas-væske-kromatografi (3% OV 17 kolonne, 120-280°C) blev renheden anslået til at være ca. 85%. NMR (CDC13), «: 1,40 (t, J 7Hz, CI^-C), 1,85-2,35 (multiplet, CH2), 2,80-3,05 (CH2-C-CH2), 3,82 (s, C02CH3), 4,42 (kvintet, J 7Hz, CH20), 6,9-7,3 (CgH3).
D) Metyl-p-acetylfenyl-p-nitrofenoxykarbonylfosfonat
Ud fra 3,78 g (17 iranol) dimetyl-p-acetylfenylfosfit og 3,34 g (17 mmol) p-nitrofenylklorformiat, frisk omkrystalliseret fra n-hexan (stuetemperatur, 4 timer). NMR (CDC13), 6: 2,63 (s, CH3CO), 4,20 (d, J 12Hz, CHgO), 7,5-7,6 og 8,0-8,5 <C6H4 + W·
Det som udgangsmateriale i eksempel A anvendte ætyl-di-p-tolylfosfit fremstilles ved den metode der er beskrevet af B.S. Griffin og A. Burger i JACS 78 (1956) 2336 til fremstilling af ætyldifenylfosfit. En opløsning af 103,85 g (0,37 mol) di-p-tolylfosforkloridit i 175 ml tørt hexan sattes under omrøring og i løbet af en periode på 4 timer til en iskold opløsning af 29,27 g (0,37 mol) pyridin og 18,00 g (0,39 mol) absolut ætanol i 175 ml tørt hexan. Blandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Pyridiniumkloridet frafiltreredes og vaskedes med tørt hexan. Opløsningsmidlet fjernedes i vakuum (15 mm) på en roterende evaporator. Den tilbageværende olie fraktioneredes ved destillation i vakuum.
Den fraktion der kogtes ved 138-165°C/0,03 mm opsamledes og gav 74,5 g af en farveløs olie (69%).
nj^ = 1,5382. Analyse for ci6Hl9°3P: fun<*et (beregnet): C 65,61 (66,20), H 6,48 (6,20), P 10,47 (10,67).
NMR (CDC13) δ: 1,27 (t, J 7Hz, CH3), 2,20 (s, Ar-CH-j), 4,20 (kvintet, J 7Hz, CH2)/ 7,02 (s, aryl). IR (rent) cm 2980, 1610, 1510, 1200, 1170, 1030, 950.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen Eksempel 1
Fenyl-dinatrium-oxykarbonylfosfonat 3,06 g (10 mmol) difenylætoxykarbonylfosfonat og 19,0 ml 1,05N NaOH opvarmedes til tilbagesvaling i 1 time. Opløsnin- 148631 14 gen inddampenes i vakuum og produktet genopløstes i H20. Produktet udfældedes med 1,54 g metanol. Det var forurenet med noget trinatrium-oxykarbonylfosfonat. Det genopløstes i 10 ml vand og der tilsattes ætanol indtil ca. 1/10 af den samlede mængde var udfældet. Dette materiale kasseredes ved filtrering.
Der sattes ætanol til opløsningen og bundfaldet opsamledes og undergik samme selektive udfældningsbehandling endnu engang, hvorved der vandtes 0,80 g (32%) fenyl-dinatrium-oxy-karbonylfosfonat.
Analyse for C^H^Na2O^P, fundet (beregnet): C 33,91 (34,17), H 1,88 (2,05), Na 18,63 (18,68), P 12,63 (12,59). Ækvivalentvægt ved titrering: 124,4 (123,0). Ved t.l.c. (polyætyleni-min, 1M LiCl, molybdatsprøjtning) påvistes det at forbindelsen indeholdt <0,5% trinatriumoxykarbonylfosfonat.
Eksempel 2 p-Tolyl-dinatrium-oxykarbonylfosfonat
Fremstilledes analogt med det i eksempel i beskrevne ud fra 11,47 g (30 mmol) di-p-tolylfenoxykarbonylfosfonat (0°C 1 time, stuetemperatur natten over, nitrogenatmosfære).
Udbytte 6,51 g (83%). T.l.c. (polyætylenimin, 1M LiCl, molybdatsprøjtning), = 0,51, enkelt plet. Ved t.l.c. blev det anslået at forbindelsen indeholdt <0,4% trinatriumoxykarbonyl-fosfonat.
Analyse for CgH7Na20j-P, fundet (beregnet): C 36,77 (36,94), H 2,71 (2,71), P 11,87 (11,91), Na 17,60 (17,68). NMR (D20), 5: 4,61 (s, CH3), 6,90-7,28 (CgH4). IR (KBr) cm'1: 1610, 1590, 1220, 1080, 910.
Eksempel 3 p-Metoxyfenyl-dinatrium-oxykarbonylfosfonat 16,8 g (50 mmol) ætyl-p-metoxyfenyl-fenoxykarbonylfosfonat omrørtes under en atmosfære af argon med 12,5 ml (82 mmol) bromtrimetylsilan i 5 timer, hvorved ætylgruppen (der er tilknyttet fosforsyregruppen) udskiftes med en trimetyl-silylgruppe. Overskydende bromtrimetyl- 15 148631 silan afdampedes i vakuum (0,3 mm). Blandingen sattes dråbevis til 100 ml 1,00M NaOH (0,10 mol) i løbet af 10 minutter. Omrøringen fortsattes ved stuetemperatur i 4 timer. Blandingen ekstraheredes med 3 x 75 ml æter. Den vandige fase inddampedes i vakuum og remanensen opløstes i 50 ml vand. Det rå dinatrium-p-metoxyfenyl-oxykarbonylfosfonat udfældedes med 500 ml ætanol. Udbytte 12,1 g. Det var forurenet med noget trinatriumoxykarbonylfosfonat. Materialet genopløstes i 50 ml vand og der tilsattes langsomt 70 ml ætanol. Den ringe mængde bundfald kasseredes ved filtrering. Der sattes 400 ml ætanol til opløsningen og det ny bundfald opsamledes, udbytte 11,1 g.
Analyse for CgH^Na2OgP, fundet (beregnet): Na 17,5% (16,65).
Til yderligere rensning udfældedes forbindelsen med ætanol fra en vandig opløsning endnu to gange. Udbytte 8,3 g (60%).
T.l.c. (polyætylenimin, 1M LiCl, molybdatsprøjtning): Rf = 0,57, enkelt plet. Ved t.l.c. (samme system) blev det anslået at forbindelsen indeholdt <0,4% trinatriumoxykarbonylfosfonat. Analyse for CgH^Na20gP, fundet (beregnet): C 34,94 (34,80), H 2,55 (2,56), Na 16,82 (16,65), P 11,38 (11,22). IR (KBr) cm-1: 1590, 1510, 1240, 1210, 1080, 900.
Eksempel 4 Følgende forbindelser blev fremstillet analogt med det der er beskrevet i eksempel 3 og analyseret: a) p-Klorfenyl-dinatriumoxykarbonylfosfonat
Ud fra ætyl-p-klorfenylfenoxykarbonylfosfonat, hvor efter omsætningen med bromtrimetylsilan ætylgruppen på fosforsyregruppen var udskiftet med trimetylsilyl. Udbytte 64% efter den første udfældning vand med ætanol. Yderligere rensning ved gentagne udfældninger gav et udbytte på 32%. T.l.c.,
Rf = 0,51, enkelt plet. Ved t.l.c. blev det anslået at forbindelsen indeholdt <0,4% trinatriumoxykarbonylfosfonat. IR (KBr) cm"1: 1590, 1490, 1240, 1330, 1080, 900.
148631 16 b) 2,6-Dimetylfenyl-dinatriumoxykarbonylfosfonat
Ud fra ætyl-2,6-dimetylfenyl-metoxykarbonylfosfonat hvor ætylgruppen analogt blev udskiftet med trimetylsilyl.
Udbytte 78%. T.l.c., = 0,56, enkelt plet. Ved t.l.c. blev det anslået at forbindelsen indeholde <0,4% trinatriumoxykar-bonylfosfonat. NMR (D20), 6: 2,30 (s, CH3), 7,07-7,27 (CgH3).
IR (KBr) cm"1: 1610 (CO), 1490, 1390, 1230, 1200, 1100, 1080, 930.
c) 5-indanyl-dinatriumoxykarbonylfosfonat
Ud fra ætyl-5-indanyl-metoxykarbonylfosfonat, også under indføring af trimetylsilyl i stedet for ætyl. Udbytte .72%. T.l.c., R^ = 0,39, enkelt plet. Ved t.l.c. blev det anslået at forbindelsen .indeholdt <0,4% trinatriumoxykarbonyl-fosfonat.' Analyse for C^QHgOgPNa2,H20, fundet (beregnet) : C 39,29 (39,42), H 3,20 (3,65), Na 16,8 (15,1), H20 6,4 (5,9).
NMR (D20), 6: 1,8-2,3 (CH2), 2,7-3,0 (CH2-C-CH2), 6,9-7,3 (CgH3). IR (KBr) cm"1: 1600 (CO), 1500, 1480, 1250, 1230, . 1090, 970.
d) 4-Acetylfenyl-dinatriumoxykarbonylfosfonat
Ud fra 6,0 g (16 mmol) metyl-p-acetylfenyl-p-nitro-fenoxykarbonylfosfonat og 3,05 g (20 mmol) bromtrimetylsilan.
Efter reaktionen afdampedes overskud af bromtrimetylsilan i vakuum og remanensen sattes til 30 g (ca. 50 mækv.) "Amber-lite"^ IRC 50 (Na ) i 50 ml H20 og omrørtes ved stuetemperatur- Opløsningen filtreredes, vaskedes med æter og centrifugeredes. Den vandige opløsning behandledes med aktiveret kul og filtreredes. Ved gentagne udfældninger fra vandige opløsninger med ætanol vandtes der 4-acetylfenyl-dinatriumoxykar- bonylfosfonat. T.l.c., R.- = 0,56. Ved t.l.c. blev det anslået indeholdt x at forbindelsen/5-10% trinatriumoxykarbonylfosfonat. NMR (D20), δ: 2,67 (s, CH3), 7,32 og 8,05 (dubletter, J9Hz,
CgH4). IR (KBr) cm"1: 1590, 1370, 1240, 1080, 900.
17 148631
Farmakologiske forsøg I. Inhibering af virusformering i cellekultur A. Inhibering af Herpes simplex type 1 plak
Plak-reduktionsprøven for herpes simplex type 1 blev gennemført på GMK-celler (nyreceller af Green Monkey) som beskrevet af Ejereito et al., J. Gen. Virol 2 (1968) 357. Der brugtes monolag på 5 cm store petriskåle, og efter virusadsorptionen blev testforbindelsen tilsat i mediet. Resultaterne er vist nedenfor i tabel 1.
148631 18
Tabel 1. Inhibering af plakker af Herpes simplex type 1 på GMK-monolag.
Testforbindelse Kode Koncentra- Inhibering, % R-0 0 o tion af \ II II testfor- P-C-OMe bindelse
Me-O^ R Me
Na VIS 041 500 >99,9 VIS 041 100 >99,9; 99 CH3-Q. Na VIS 059 500 >99,9; >99,9 VIS 059 100 >99,9 VIS 059 20 95 VIS 059 ' 5 57 CHjO-^y. Na VIS 067 500 >99,9; >99,9 VIS 067 100 99 VIS 067 20 87 _VIS 067_5_57
Cl-^y Na VIS 066 500 >99,9; >99,9 VIS 066 100 >99,9 VIS 066 20 98 _VIS 066_5_89
Na VIS 442 500 >99,9 1-4863 1 19 B. Inhibering af plakker af influenza (WSN Wilson Smith Neu- rotropic type A)_____________
Metoden til plak-bestemmelse af influenza er beskrevet af Bentley et al., Archiv fur die Gesamte Virusforschung 33 (1971) 234.
Monolag af MDCK-celler (Madin Darby Canine Kidney, dvs. hundenyreceller af den angivne race) på 5 cm store petriskåle af plast blev podet med 100 plak-dannende enheder af influenzavirus (WSN). Efter adsorptionen af virus blev der tilsat 5 ml agarose-belægning indeholdende forskellige koncentrationer af testforbindelsen, og pladerne blev inkuberet ved 34°C i 4 dage. De plakker der var dannet på dette tidspunkt blev talt. Resultaterne er vist nedenfor i tabel 2.
Tabel 2. Inhibering af plakker af influenza (WSN Wilson Smith Neurotropic type A) på MDCK-monolag.
Testforbindelse Kode Koncentra- Inhibering, % Λ _ _ tion af R ~°v ^ ff testfor- ^P-C-OMe bindelse
Me-o^ _ μΜ R Me €y_ Na VIS 041 500 >99,9 ‘ VIS 041 20 60; 28 C« —/~V Na VIS 059 500 >99,9; 91; 92 >=* VIS 059 100 86; 38 VIS 059_20_58; 36_ CH Na VIS 067 500 73; >99,9; >99,9 *=* VIS 067 100 58 d/V Na VIS 066 500 >99,9; >99,9 '==* VIS 066 100 54
Na VIS 442 500 94 148631 20 II". Inhibering af kutan Herpes på marsvin
Virkningen på kutane infektioner af herpes simplex type 1 blev målt i en marsvinemodel beskrevet af Hubier et al., J. Invest Dermatol j>9 (1974) 92. Forbindelserne blev afprøvet som topiske påføringer af 30 nliter af en 2%s opløsning af testforbindelsen i en blanding af 45 rumfangs% isopropanol, 10 rumfangs! glycerol og 45 rumfangs! vand to gange om dagen i 3 dage begyndende 4 timer efter infektionen. Udseendet af et inficeret behandlet areal og et tilsvarende inficeret, ubehandlet (kun isopropanol-glycerol-vand) område blev registreret dagligt efter en skala fra 0-3. Den samlede effekt bedømmes ud fra den samlede pointgivning på dag nr. 5 og er vist i tabel 3.
Tabel 3._
Testforbindelse Kode Points på dag nr. 5
R -O O O
Ube- R ' . Me_Behandlet_handlet
Na VIS 0591} henholdsvis 1 3x) og 2 i to forsøg
Cl-fy Na VIS o661 henholdsvis 2 3x) V=/ og 0 i to for søg CS3°-(~\ Na VIS 0671) 1 i begge af to 3x) forsøg
Na VIS 0412 0 3
Afprøvet i 0,1% "Tween" ®80-10% vandig glycerol x) I hvert af to forsøg 2
Begyndelse af behandling 24 timer efter infektionen.
21 148631 III. Metabolisering in vivo
Metabolisering af nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser blev afprøvet i NMRI 19-20 g store hanmus. Testforbindelsen (10 ymol) blev opløst i 0,5 ml fysiologisk saltopløsning og injiceret intra-peritonealt. To mus holdt i ét bur (til stofskifteforsøg) blev anvendt for hver forbindelse. Den urin der kom fra de to mus på dag nr. 1, 2 og 3 efter injektionerne blev opsamlet.
Urinen blev fortyndet med tris-HCl-puffer (pH 7,9) til et konstant rumfang på 1 ml. Dette rumfang blev derefter fortyndet 1:500, 1:5000 og 1:50000 med samme puffer og bestemt for fosfonomyresyre-aktivitet på cellefri influenzapolymerase.
2+
Prøveblandingen, der indeholder Mn , og prøvebetingelserne er beskrevet af Bishop, Obijeski og Simpson, J. Virol. 8, 66 (1971). Fosfonomyresyre i fortyndet urin gav 50% inhibering ved 0,5 μΜ ved denne bestemmelse og brugtes som standard til at bedømme størrelsen af den fosfonomyresyre-aktivitet der var dannet i urinen ud fra nogle af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser, nemlig (A) dinatriumsaltet af forbindelsen I med R = fenyl, i sammenligning med (B) trinatriumsaltet af syren selv. Resultatet ses af tabel 4.
Tabel 4.
Testforbindelse Konstateret fosfonomyresyreaktivitet i urin (umol fosfonomyresyre)_
Dag 1 Dag 2 Dag 3 A (VIS 041) 1,00 0,25 0,25 B (reference) 1,25 0,13 <0,01
Akut toxicitet
Der udførtes en præliminær prøve på akut toxicitet hos mus. Grupper på to hanmus af stammen NMRI og med en vægt pa 20-21 g modtog testforbindelsen i doser på 62,5-500 mg/kg ip. (intraperitonealt). Forbindelsen A i tabel 4 blev indgivet som 148631 22 en opløsning i 0,9%s NaCl. Antallet af dyr der var døde 24 timer efter injektionen fremgår af nedenstående tabel 5.
Tabel 5._
Dosis mg/kg ip Antal døde dyr
Antal behandlede dyr 62,5 0/2 125 0/2 250 0/2 500 0/2
Diskussion af forsøgsresultaterne
Som det fremgår af forsøg I er ved fremgangsmådem ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser virksomme mod formering af herpesvirus og influenzavirus i celler. Som det fremgår af forsøg nr. il er de omhandlede forbindelser også virksomme mod kutan herpes hos marsvin. Prøven på metabolisme in vivo III viser at de omhandlede forbindelser meta-boliseres til fosfonomyresyre, målt som fosfonomyresyre-akti-vitet på influenzapolymerase. Det er også påvist ved forsøg III at de omhandlede forbindelser kan give en sådan aktiv metabolit i urinen fra mus over en længere tidsperiode end trinatriumfosfonoformiat. Forbindelser fremstillet i henhold til opfindelsen har således forlænget aktivitet i sammenligning med fosfonomyresyre og dennes fysiologisk acceptable salte. Den akutte toxicitetsprøve viser at en af de omhandlede forbindelser har lav akut toxicitet, dvs. høje værdier for LD,.q. Konklusionen er at forbindelser fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har antiviral virkning på herpes og influenzavira og lav toxicitet. Desuden kan de omhandlede forbindelser bioomdannes til fosfonomyresyre eller i ioniserede former deraf, der har kraftig virkning mod virale funktioner og virusformering.
Claims (3)
148631 Analogifremgangsmåde til fremstilling af hydroxykarbo-nylfosfonsyremonoestere med den almene formel
0 O t II RO-P-C-OH I OH hvor R er en eventuelt substitueret fenylgruppe med formlen l7Xa5 E4..-' 4 5 hvor R og R er ens eller forskellige og hver betegner hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, C2_7 alkoxykarbo- nyl eller C2_7 alkylkarbonyl, eller hvor R4 og R5 tilsammen udgør en uforgrenet, mættet alkylenkæde bundet til nabo stillinger i fenyIringen, dvs. stilling 2,3 eller 3,4, eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf, kendetegnet ved at en optisk isomer eller et racemat af en hydroxykarbonylfosfonsyretriester med den almene formel 0 0 ΐ fi
2 RO-P-C-OR III I
3 OR 2 3 hvor R har den ovenfor angivne betydning og R og R hver er en lavere alkylgruppe, en eventuelt substitueret fenylgruppe som defineret ovenfor for R eller en substitueret silylgruppe med formlen -Si^i ^R9
Applications Claiming Priority (16)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5358277 | 1977-12-22 | ||
| GB5358377 | 1977-12-22 | ||
| GB5358177 | 1977-12-22 | ||
| GB5358277 | 1977-12-22 | ||
| GB5358377 | 1977-12-22 | ||
| GB5358077 | 1977-12-22 | ||
| GB5358077 | 1977-12-22 | ||
| GB5358177 | 1977-12-22 | ||
| GB7828555 | 1978-07-03 | ||
| GB7828553 | 1978-07-03 | ||
| GB7828553 | 1978-07-03 | ||
| GB7828552 | 1978-07-03 | ||
| GB7828552 | 1978-07-03 | ||
| GB7828548 | 1978-07-03 | ||
| GB7828548 | 1978-07-03 | ||
| GB7828555 | 1978-07-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK564178A DK564178A (da) | 1979-06-23 |
| DK148631B true DK148631B (da) | 1985-08-19 |
| DK148631C DK148631C (da) | 1986-03-03 |
Family
ID=27571200
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK564178A DK148631C (da) | 1977-12-22 | 1978-12-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf |
| DK564278A DK148632C (da) | 1977-12-22 | 1978-12-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller optiske antipoder og/eller fysiologisk acceptable salte deraf |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK564278A DK148632C (da) | 1977-12-22 | 1978-12-15 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller optiske antipoder og/eller fysiologisk acceptable salte deraf |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4386081A (da) |
| EP (2) | EP0003275B1 (da) |
| JP (2) | JPS54109951A (da) |
| AT (1) | AT369017B (da) |
| AU (1) | AU530031B2 (da) |
| CA (2) | CA1144937A (da) |
| DE (2) | DE2861045D1 (da) |
| DK (2) | DK148631C (da) |
| FI (2) | FI68626C (da) |
| HK (1) | HK33584A (da) |
| IE (1) | IE48011B1 (da) |
| MY (1) | MY8500058A (da) |
| NO (2) | NO156611C (da) |
| SG (1) | SG82383G (da) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1144937A (en) * | 1977-12-22 | 1983-04-19 | Dke J.E. Helgstrand | Aromatic derivatives, pharmaceutical compositions and methods for combatting virus infections |
| GB8501374D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Wellcome Found | Treatment of aids |
| US4806532A (en) * | 1985-10-08 | 1989-02-21 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Inhibition of epithelial phosphate transport |
| US6492352B1 (en) * | 1985-10-31 | 2002-12-10 | Astra Lakemedel Aktiebolag | Method for the control and treatment of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) |
| US5166386A (en) * | 1989-09-18 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process of making isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors |
| US5025003A (en) * | 1989-09-18 | 1991-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Isoprenoid phosphinylformic acid squalene synthetase inhibitors |
| US5463092A (en) * | 1989-11-22 | 1995-10-31 | Vestar, Inc. | Lipid derivatives of phosphonacids for liposomal incorporation and method of use |
| US5132414A (en) * | 1990-05-10 | 1992-07-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Dideoxynucleoside-5'-phosphonoformic acid compounds |
| US5696277A (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-09 | Karl Y. Hostetler | Antiviral prodrugs |
| US7517858B1 (en) | 1995-06-07 | 2009-04-14 | The Regents Of The University Of California | Prodrugs of pharmaceuticals with improved bioavailability |
| US6096730A (en) * | 1997-07-24 | 2000-08-01 | University Of Kentucky Research Foundation | Phosphonated agents and their antiangiogenic and antitumorigenic use |
| IL134619A0 (en) * | 1997-08-18 | 2001-04-30 | Univ Kingston | Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis |
| US5869469A (en) * | 1997-08-18 | 1999-02-09 | Queen's University At Kingston | Phosphonocarboxylate compounds for treating amyloidosis |
| US20020022657A1 (en) * | 1998-02-11 | 2002-02-21 | Francine Gervais | Methods for modulating neuronal cell death |
| US20040002079A1 (en) * | 1998-02-11 | 2004-01-01 | Gunn Robert B. | Sodium-phosphate cotransporter in lithium therapy for the treatment of mental illness |
| NZ550199A (en) * | 1998-02-11 | 2008-07-31 | Bellus Health Int Ltd | Treatment of inflammation, abeta-induced cell toxicity, neuronal cell death or neuronal cell loss in subjects suffering from alzheimer's disease |
| US6329356B1 (en) | 1998-04-10 | 2001-12-11 | Neurochem, Inc. | Phosphono-carboxylate compounds for treating amyloidosis |
| US6310073B1 (en) * | 1998-07-28 | 2001-10-30 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions to treat glycosaminoglycan-associated molecular interactions |
| WO2000064420A2 (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Queen's University At Kingston | Compositions and methods for treating amyloidosis using sulphonate derivatives |
| US6562836B1 (en) | 1999-05-24 | 2003-05-13 | Queen's University Of Kingston | Methods and compounds for inhibiting amyloid deposits |
| US6670399B2 (en) * | 1999-12-23 | 2003-12-30 | Neurochem (International) Limited | Compounds and methods for modulating cerebral amyloid angiopathy |
| WO2003082848A1 (en) * | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Pfizer Inc. | Pyranon and pyrandion inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase |
| DOP2003000641A (es) * | 2002-05-10 | 2003-11-15 | Pfizer | Inhibidores de las arn polimerasa dependiente de arn del virus de las hepatitis c y composiciones y tratamiento que los usan |
| US7148226B2 (en) * | 2003-02-21 | 2006-12-12 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of hepatitis C virus RNA-dependent RNA polymerase, and compositions and treatments using the same |
| US20040214178A1 (en) * | 2003-04-24 | 2004-10-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Reporter-selectable Hepatitis C virus replicon |
| US7244764B2 (en) | 2003-06-23 | 2007-07-17 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US7414076B2 (en) | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| EP1781662B1 (en) * | 2004-08-18 | 2011-04-20 | Pfizer, Inc. | Inhibitors of hepatitis c virus rna-dependent rna polymerase, and compositions and treatments using the same |
| ITMI20041822A1 (it) * | 2004-09-24 | 2004-12-24 | Pharmaproducts Uk Ltd | "agente terapeutico utile per il trattamento di neoplasie plasmacellulari" |
| JP2008520647A (ja) * | 2004-11-16 | 2008-06-19 | ニューロケム （インターナショナル） リミテッド | Ｃｎｓおよびアミロイド関連疾患治療のための化合物 |
| CA2900876A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-08-17 | Bhi Limited Partnership | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| AU2006342958A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-11-08 | Bellus Health (International) Limited | Treatment of renal disorders, diabetic nephropathy and dyslipidemias |
| WO2009019534A2 (en) | 2006-10-12 | 2009-02-12 | Bellus Health (International) Limited | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
| EP2120905A1 (en) * | 2006-12-22 | 2009-11-25 | BELLUS Health (International) Limited | Methods, compounds, and compositions for treating metabolic disorders and diabetes |
| US20080293648A1 (en) * | 2007-01-05 | 2008-11-27 | Saha Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for Cancer Treatment |
| DE102012103717A1 (de) * | 2012-04-27 | 2013-11-14 | Westfälische Wilhelms-Universität Münster | Arzneimittel zur Behandlung von Tumorerkrankungen |
| EP3086397B1 (en) * | 2013-12-19 | 2018-10-10 | Ube Industries, Ltd. | Nonaqueous electrolyte solution, electricity storage device using same, and phosphonoformic acid compound used in same |
| ES2578902B1 (es) * | 2014-12-29 | 2017-07-07 | Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa Del Sol | Uso de análogos del ión pirofosfato para el tratamiento de la infección por VPH |
| CN109400645A (zh) * | 2017-08-18 | 2019-03-01 | 四川海思科制药有限公司 | 一种磷酸衍生物及制备方法和用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3155597A (en) * | 1961-06-23 | 1964-11-03 | Monsanto Co | Extractive separation process |
| CH513590A (de) | 1968-05-24 | 1971-10-15 | Du Pont | Carbamoylphosphonat enthaltender Pflanzenwachstumsregler |
| US3997544A (en) * | 1968-05-24 | 1976-12-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Plant growth regulant carbamoylphosphonates |
| US3846512A (en) * | 1968-05-24 | 1974-11-05 | Du Pont | Carbamoylphosphonates |
| US3533995A (en) * | 1968-08-27 | 1970-10-13 | Fmc Corp | Heat stabilization of polyester resin with alkyl dialkoxyphosphinyl formate |
| GB1317768A (en) | 1969-08-14 | 1973-05-23 | Du Pont | Plant growth regulants |
| US3849102A (en) * | 1969-08-14 | 1974-11-19 | Du Pont | Plant growth regulant method |
| US3767795A (en) * | 1971-02-25 | 1973-10-23 | Abbott Lab | Method for combating certain virus infection |
| US3943201A (en) * | 1973-07-23 | 1976-03-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Comapny | Alkoxy carboxycarbonylphosphonic acid esters |
| BR7405998D0 (pt) * | 1973-07-23 | 1975-05-13 | Du Pont | Processos compostos e composicoes para controlar o crescimmento de plantas |
| US4017297A (en) * | 1975-08-29 | 1977-04-12 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Phosphonates for the control of bindweed |
| US4052439A (en) * | 1976-04-30 | 1977-10-04 | Abbott Laboratories | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid |
| US4092412A (en) * | 1976-04-30 | 1978-05-30 | Abbott Laboratories | Treatment of herpes simplex infections |
| CA1069526A (en) * | 1976-04-30 | 1980-01-08 | Thomas R. Herrin | Phosphorus esters of phosphonoacetic acid |
| SE7607496L (sv) * | 1976-07-01 | 1978-01-02 | Astra Laekemedel Ab | Sett for bekempning av virusinfektioner |
| CA1144937A (en) * | 1977-12-22 | 1983-04-19 | Dke J.E. Helgstrand | Aromatic derivatives, pharmaceutical compositions and methods for combatting virus infections |
-
1978
- 1978-12-06 CA CA000317520A patent/CA1144937A/en not_active Expired
- 1978-12-06 CA CA000317487A patent/CA1140049A/en not_active Expired
- 1978-12-15 DK DK564178A patent/DK148631C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-15 DK DK564278A patent/DK148632C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-18 IE IE2493/78A patent/IE48011B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-12-19 AU AU42682/78A patent/AU530031B2/en not_active Expired
- 1978-12-19 EP EP78850027A patent/EP0003275B1/en not_active Expired
- 1978-12-19 DE DE7878850027T patent/DE2861045D1/de not_active Expired
- 1978-12-19 DE DE7878850028T patent/DE2861729D1/de not_active Expired
- 1978-12-19 EP EP78850028A patent/EP0003007B1/en not_active Expired
- 1978-12-20 FI FI783932A patent/FI68626C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-20 FI FI783931A patent/FI65438C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-21 NO NO784331A patent/NO156611C/no unknown
- 1978-12-21 NO NO784330A patent/NO154751C/no unknown
- 1978-12-22 JP JP15839878A patent/JPS54109951A/ja active Granted
- 1978-12-22 JP JP15839978A patent/JPS54106431A/ja active Granted
- 1978-12-22 AT AT0921778A patent/AT369017B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-11-13 US US06/093,167 patent/US4386081A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-11-13 US US06/093,166 patent/US4372894A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-09-10 US US06/416,632 patent/US4536400A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-12-17 US US06/450,656 patent/US4591583A/en not_active Expired - Fee Related
-
1983
- 1983-12-23 SG SG823/83A patent/SG82383G/en unknown
-
1984
- 1984-04-18 HK HK335/84A patent/HK33584A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY58/85A patent/MY8500058A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148631B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af hydroxykarbonylfosfonsyremonoestere eller fysiologisk acceptable salte og/eller optiske isomerer deraf | |
| BG60834B2 (bg) | Фармацевтични състави на базата на фосфономравчена киселина и приложението им | |
| JP2002511406A (ja) | 感染症の治療および予防処置のための有機リン化合物の使用 | |
| IE912503A1 (en) | Pharmaceuticals | |
| JP2002520419A (ja) | リン有機化合物およびその使用 | |
| Aaron et al. | The Stereochemistry of Asymmetric Phosphorus Compounds. IV. The Synthesis and Stereochemistry of Displacement Reactions of Optically Active Isopropyl Methylphosphonochloridate | |
| Charvet et al. | Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 replication by phosphonoformate-and phosphonoacetate-2', 3'-dideoxy-3'-thiacytidine conjugates | |
| CA1085833A (en) | Carboxylic esters of phosphonoacetic acid | |
| MXPA01006456A (es) | Compuestos organicos de fosforo y su uso. | |
| US5242908A (en) | Use of benzylphosphonic acid derivatives for the treatment of diseases caused by viruses | |
| CA1108176A (en) | Arylalkyl and aryloxyalkyl phosphonates and preparation thereof | |
| FI89171C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara fosforhaltiga 2-isoxazolin- och isoxazolderivat | |
| EP0003008A1 (en) | Amide derivatives of phosphonoformic acid, pharmaceutical compositions and methods for combating virus infections | |
| SU1134563A1 (ru) | Фосфорные эфиры циангидринов,обладающие инсектоакарицидной активностью | |
| JP2997552B2 (ja) | ２−ホルミルベンジルホスホン酸誘導体およびその製造方法 | |
| CA1156651A (en) | Derivatives of hydroxycarbonylphosphonic acid | |
| CA1069526A (en) | Phosphorus esters of phosphonoacetic acid | |
| IE47694B1 (en) | Aromatic derivatives of phosphonoformic acid,processes for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their use for combating virus infections | |
| AT369016B (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydroxycarbonyl- phosphonsaeurederivate sowie von deren physiologisch akzeptablen salzen und optischen antipoden | |
| KR840002464B1 (ko) | 지방족 포스포노포름산 모노에스테르의 제조방법 | |
| Glabe | The synthesis of novel epoxyacylphosphonates designed to inhibit HIV-1 reverse transcriptase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |