SE454591B - Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem - Google Patents

Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem

Info

Publication number
SE454591B
SE454591B SE8400039A SE8400039A SE454591B SE 454591 B SE454591 B SE 454591B SE 8400039 A SE8400039 A SE 8400039A SE 8400039 A SE8400039 A SE 8400039A SE 454591 B SE454591 B SE 454591B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compounds
formula
group
general formula
hydrogen atom
Prior art date
Application number
SE8400039A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8400039L (sv
SE8400039D0 (sv
Inventor
A Holy
I Rosenberg
K Slama
Original Assignee
Ceskoslovenska Akademie Ved
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ceskoslovenska Akademie Ved filed Critical Ceskoslovenska Akademie Ved
Publication of SE8400039D0 publication Critical patent/SE8400039D0/sv
Publication of SE8400039L publication Critical patent/SE8400039L/sv
Publication of SE454591B publication Critical patent/SE454591B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Ä54'591 Sättet att framställa föreningar enligt formeln I består i om- sättning av föreningar med den allmänna formeln II R1 - ca - cnz - on (11) I OH där R1 har samma betydelse som i formeln I, omsättes med 1 - 2 ekvivalenter klorometanfosfonyldiklorid med formeln III _ clcnzptmclz (III) och samtidigt med 2 ekvivalenter (med avseende på föreningen III) av en tertiär bas, företrädesvis pyridin, i ett aprotiskt, organiskt lösningsmedel, företrädesvis pyridin, vid tempera- turer av 0 - 80°C, varpå reaktionsblandningen behandlas med en vattenhaltig lösning av en alkalimetallhydroxid vid tempera- turer på 0 - 100°C och föreningarna med formeln I isoleras ge- nom avsaltning, företrädesvis genom kromatografering på ett jonbytarharts.
Sättet att framställa föreningar med formeln I, vari R1 beteck- nar en adenin-9-yl-gruppering, är kännetecknat av att enantiomera eller racemiska föreningar med den allmänna formeln IV 3 NR2 N// K \ N l (IV) CHZÉH-CH2OH OH där R3 betecknar en väteatom eller en =CH-N(CH3)2-grupp, förmås att börja reagera med klorometanfosfonyldiklorid med formeln III, varpå reaktionsblandningen behandlas på det ovan beskrivna sät- tet och föreningarna med den allmänna formeln I isoleras genom avsaltning av reaktionsblandningen.
L..'... 454 591 Även sättet att framställa föreningar med den ällmäflna f°rm°1n I, där R1 betecknar en OH-grupp, är kännetecknat av att de enan- tiomera eller racemiska föreningarna med den allmänna formeln V cacH2oR6 (V) I oas R4ocH2 där R4 betecknar en bensoyl- eller trifenylmetylgrupp och Rs och R6 är väteatomer, eller R4 betecknar en trifenylmetylgrupp, Rs är en väteatom och R6 är en bensoyl- eller acetylgrupp, förmås att börja reagera med klorometanfosfonyldiklorid med formeln III, varpå reaktionsblandningen behandlas på det ovan beskrivna sättet och föreningarna med den allmänna formeln I isoleras genom avsalt- ning av reaktionsblandningen.
Reaktionen är i princip baserad på bildningen av monoester av klo- rometanfosfonsyra, som kan antingen isoleras eller utan isolering omvandlas genom intramolekylär cykliseringsreaktion i ett starkt alkaliskt medium direkt till föreningar med den allmänna formeln I.
Klorometanfosfonyldiklorid med formeln III, som erfordras för om- sättningen, kan framställas företrädesvis genom omsättning av fos- fortriklorid med paraformaldehyd (US-A-2 874 184; M.I. Kabachnik, E.S. Shepeleva: Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Chim, lgál, 1852 R-L- McConnel, M.A. McCall, N.w. Coover: J. Org. Chem. gg, 462 (1957)) genom omsättning med klorometanfosfonsyra eller hydroximetanfos- fonsyra med tionylklorid (R.A.B. Bannard, J.R. Gilpin, G.R.Vavasour, A.F. McKay: Can. J. Chem. ål, 976 (1953)), genom omsättning av metylenklorid med fosfortriklorid i närvaro av aluminiumklorid (A.M. Kinnear, E.A. Perren: J. Chem. Soc. 1252, 3437), eller ge- nom oxidering av klorometyldiklorofosfin med kväveoxider (A.J.
Jakubovich, V.A. Ginsburg: Zh. Obshch. Khim. gg, 1534 (1952)).
Omsättningen förlöper lika bra med bromometanfosfonyldibromid, som emellertid är mindre lättátkomlig än föreningen enligt for- meln III (J.A. Cade: J. Chem. Soc. 1252, 2272).
Väteklorid som uppkommer vid omsättningen av föreningen enligt formeln II, IV eller V med kloroderivatet III binds till en ter- tiär bas (t.ex. pyridin, dess alkylderivat eller trietylamin).
Reaktionen kan genomföras antingen i ett inert, organiskt lösnings- medel (eter, dioxan eller klorerade kolväten), varvid fullständig 454 591 upplösning av utgångsföreningarna inte är nödvändigt, eller direkt i pyridin. Reaktionstiden är vanligen flera timmar vid rumstempe- ratur, men reaktionen kan också genomföras vid förhöjda tempera- turer. Den kan utföras i vanliga reaktionskärl, varvid det enda villkoret är användning av torra reaktionskompomamen och lösnings- medel och utestängning av fukt under reaktionen med föreningen III.
Efter avdrivning av lösningsmedlet behandlas blandningen med vat- ten och sedan med ett vattenhaltigt alkali, som t.ex. litium-1 natrium- eller kaliumhydroxid i slutkoncentrationen 0,5-2,0 mol/l vid rumstemperatur i 24 timmar eller vid en förhöjd temperatur un- der en kortare tidsperiod, varigenom slutprodukten med den allmän- na formeln I erhålles. I syfte att öka lösligheten för mellanpro- dukterna med hydrofoba grupper är det tillrådligt att använda blandningar av de vattenhaltiga hydroxiderna med etanol, metanol eller dioxan, varvid samma slutliga hydroxidkoncentration som nämn- des ovan upprätthâlles. Användningen av litiumhydroxid vid uppar- betningen av reaktionsblandningarna är mycket fördelaktig, efter- som överskottet av hydroxid kan avlägsnas antingen med ett katjon- bytarharts i syraform eller med klorvätesyra med efterföljande borttagning av de oorganiska litiumsalterna genom extraktion med en blandning av aceton och etanol.
Med symmetriska dioler är endast en isomer med formeln I möjlig, medan osymmetriska dioler ger två isomera produkter. Om rena iso- merer med formeln I erfordras, måste specifikt skyddade dioler med formeln V användas och efter omsättningen med föreningen.III avlägsnas den skyddande gruppen antingen i ett svagt surt eller alkaliskt medium eller genom hydrogenolys. Behandling av reak- tionsprodukten med en alkalimetallhydroxid ger sedan en enda iso- mer, vari fosfonylmetylgruppen är bunden till den ursprungligen skyddade hydroxylgruppen. Isomererna av föreningar med formeln I kan separeras t.ex. genom kromatografering på ett jonbytarharts.
Eftersom reaktionen kräver en 1,2-diol-gruppering, kan den begag- nas även för framställning av analoger av naturliga ribonukleo i- der och andra biologiskt aktiva föreningar. Som ett exempel kan tjäna omsättningen av 5'-O-substituerade ribonukleosider med den allmänna formeln VII ..zs_J 454 591” (vil) där R10 betecknar en acyl- (acetyl-, b8nS0Yl') eller trïfenyl' grupp och B är en återstod av en purin- eller pyrimidinbas (ura- cil, cytosin, adenin, guanin), med en förening enligt formâln III- I detta fall leder borttagning av den skyddande gruppen R tlll nukleotidanaloger med formeln VIII (VIII) HO OCH2P(O)(OH)2 (+ 3'-isomer) där B har samma betydelse som i formeln VII, som innehåller den strukturella grupperingen i enlighet med formeln I.
Någon speciell omsorg erfordras inte vid valet av skyddande grup- per för de osymmetriska diolerna eller för framställning av rena isomerer med formeln I, eftersom fosfonylmetylgruppens höga sta- bilitet tillåter att fortsatta reaktioner (som t.ex. alkalisk el- ler sur hydrolys, metanolys, hydrogenolys etc.) genomföres.
Några av föreningarna med formeln I är i form av fria syror svär- lösliga i vatten och det är därför lämpligt att överföra dem till deras lösliga litium-, natrium-, kalium- eller ammoniumsalter.
Föreningar med den allmämna formeln I har en kemiskt steriliseran- de verkan pâ insekter. Denna verkan kan dokumenteras genom biolo- giska bestämningar av ovicidal aktivitet, som uttrycker inhibering av larvkläckning från äggen. Försöksdjuren utgjordes av nyligen utvecklade vuxna insekter av släktet Pyrrhocoris apterus L. och de undersökta föreningarna administrerades i form av lösningar i dricksvatten. Kóncentrationen 1 mg/ml motsvarade doseringen 1 mg/ g/24 h. Varje undersökning utfördes pà en grupp om 10 hanna; Och 6 _ . - - " ' " ' hos 10 honor och bedömdes enligt toxicitet och klackningsform:9a _ __ l - - " in- äggen i de forsta och andra aggsatserna. Aktiviteten h0S Orefl _ .u ' t b ll I garna enligt formeln I dokumenterades med hjalp av de 1 a 6 nedan angivna data.
Tabell I . n H . . .- ' h Inhibering av aggklackning i den forsta och andra aggsatsen os Pyrrhocoris apterus L. efter oral administrering av foreninäarnà med formeln I till vuxna individer av båda könen (% inhibêriflg 1 relation till referensägg).
Koncentration (mg/mi vatten) 0,01 0,05 0.1 1-0 1 (Rs)-1 m1 éaaenin-s-ylhnetyi 30 so 100 100 (2'-isomer) _ ' 27 ' (3'-isomer) ' ' 61 ' 2 (Rs)-I (R1 = om " ' ' 100 3 (RS)-9-(2,3-dihydroxi- propyl)adenin (V, R3 = H) (standard) Ö 10 37 100 Uppfinningen belyses nedan med hjälp av följande utföringsexem' pel, vilka dock inte är avsedda att begränsa uppfinningen.
Exemgel 1 Till en omrörd lösning av 1-O-bensyl-sn-glycerol (10 mm0l) i 1:2” -dikloroetan (100 ml) tillfördes portionsvis pyridin (60 mmol) och klorometanfosfonyldiklorid (20 mmol) och blandningen omrör- des i en tillsluten kolv under 15 timmar. Trietylammoniumvätekar- bonat, pH 7,5 (2 mol/l; 25 ml), tillsattes och blandningen omrör- des i 1 timme, varefter lösningsmedlet avdrevs vid 40OC under re- ducerat tryck (vattenpump). Den torra återstoden värmdes till 40°C med natriumhydroxidlösning (60 ml; 2 mol/l) i 15 timmar. Dowex 50 X 8 (H+-form) tillsattes under omröring, tills blandningen var neutral. Hartset filtrerades och tvättades på filter med 50-procen- tig vattenhaltig metanol (100 ml) och filtratet indunstades. Åter- stoden anbringades på en pelare (1,6 x 50 cm) av "Separon SI C 16" (20 um) och eluerades (3 ml/minut) med en linjär gradient av 0,1 mol/l trietylammoniumvätekarbonat, pH 7,5 (2 1), och 20% metanol i samma buffertlösning (2 l). Den UV-absorberande fraktionen av pro- 454 591 dukten indunstades. Återstoden avdrevs tillsammans med etanol (3 X 50 ml) under reducerat tryck (vattenpump) vid 40°C, löstes i vat- ten (10 ml) och anbringades på en pelare av Dowex 50 x 8 (Li+; 20 ml). Efter eluering med vatten (200 ml) indunstades eluatet under ovannämnda betingelser, varefter återstoden destillerades tillsam- mans med etanol (3 x 50 ml) och utfälldes ur metanol (5 ml) med eter (200 ml). Fällningen uppsamlades på ett filter, tvättades med eter och torkades i vakuum, varvid erhölls 550 mg (20%) av en blandning av dilitiumsalter av isomera 1-0-bensyl-2(3)-O-fosfonyl- metyl-sn-glyceroler (föreningar enligt formeln I, R1 = C6H5CH2OCH2) som inte smälte upp till 260°C; R = 0,40 i systemet (S1) 2-pro- F panol-ammoniak-vatten (7:1:2), vikt/vikt).
Exemgel 2 Till en omrörd lösning av 1-O-bensoyflrarçflycerol(10 mmol) i 1,2-di- kloretan (100 ml) tillfördes i småportioner pyridin (60 mmol) och klorometanfosfonyldiklorid (20 mmol). Blandningen omrördes i en tillsluten kolv vid rumstemperatur i 15 timmar och därefter till- fördes 50-procentig vattenhaltig pyridin (20 ml). Efter omröring i 2 timmar reducerades blandningens volym under reducerat tryck (vattenpump) vid 40°C. Den torra återstoden blandades med en li- tiumhydroxidlösning (2 mol/l; 100 ml) och uppvärmdes till 90°C i ; 16 timmar. Efter neutralisering med Dowex 50 x 8 (H+-form) filt- _ rerades uppslamningen och filtratet justerades till pH 2 med Do- wex. Efter filtrering extraherades blandningen med eter (3 x 50 ml) varefter det vattenhaltiga skiktet neutraliserades med litiumhydr~ 3 oxid, indunstades i vakuum och sedan extraherades den torra åter- stoden med en aceton-etanol-blandning (1:1; 100 ml) i 1 timme.
Det olösliga materialet uppsamlades på filter, tvättades med sam- ma blandning av lösningsmedel (100 ml) och underkastades kromato- grafering på 2 lager (45 x 16 x 0,3 cm) silikagel i systemet 2-pro- L panol-ammoniak-vatten (7:1:2). Produktens band detekteras på ett 1 anslutet kromatograferingspapper under användande av ett fosfor- p detekteringsreagens. Den produktinnehállande silikagelen tvätta- 1 des med vatten (500 ml), eluatet indunstades, återstoden löstes i vatten (25 ml) och därefter applicerades vattenlösningen på en pe- 1 lare av Dowex 50 x 8 (Na+-form; 20 ml). Pelaren eluerades med vat- ten (100 ml) och eluatet indunstades i vakuum. Återstoden destil- lerades tillsammans med etanol (2 x 50 ml) och utfälldes ur meta- nol (10 ml) med eter (200 ml). Filtrering och torkning gav en I ¶t4s4.s91 blandning ærdinatriumsalterna av isomera 1(2)-0-fosfonYlmetY1“$“' -glyceroler (föreningar med formeln I. R1 = 0H)7 utbyte 1 9 (43%)7 RF = 0,18 (system S1).
Exempel 3 Klorometanfosfonyldiklorid (20 mmol) tillfördes under omröring till en lösning av 1-O-trityl-sn-glycerol (10 mmol) i pyridin (100 ml). Efter omröring i en tillsluten kolv under 15 timmar vid rums- temperatur tillfördes vatten (100 ml) och lösningsmedlet avdrevs vid 40°C under reducerat tryck (vattenpump)- ÅterSt°Û9n destille' rades under samma betingelser samtidigt med 1% vattenhaltig ammo- niak (100 ml) och kromatograferades på en silikagelpelare (200 9)- Produkten eluerades med en kloroform-etanol-blandning (95:5) och lösningsmedlen avdrevs. Återstoden löstes i vattenhaltig dioxan (1:1; 100 ml) och omrördes tillsammans med Dowex 50 x 8 H -form; 50 ml, i 6 timmar vid 40°C. Jonbytarhartset filtrerades, tvättades med vatten (100 ml) och filtratet reducerades i vakuum. Den torra återstoden löstes i vatten (200 ml) och lösningen extraherades med eter (3 x 50 ml). Den vattenhaltiga fasen indunstades ånyo till torrhet och återstoden uppvärmdes tillsammans med en natriumhydr- oxiaiösning (2 moi/i; so m1) nu 9o°c i 16 timmar. Biananingen justerades sedan till pH 7,0 genom tillsättning av Dowex 50 x 8 (H+-form), jonbytarhartset filtrerades, tvättades med vatten (50 ml) och filtratet reducerades. Den torra återstoden omvandlades till litiumsaltet analogt med det i exempel 1 beskrivna sättet, Utbyte 900 mg (45%) dilitiumsalter av isomera 1(2)-0-fosfonylmetyl- .. . 1 _ -sn-glyceroler (foreningar med formeln I, R = 0H); R - 0,13 P (system S1).
Exempel 4 Pyridin (60 mmol) och därefter klorometanfosfonyldiklorid (20 mmol) tillfördes portionsvis till en omrörd lösning av 1~bensoyloxi-3,4- -dihydroxibutan (10 mmol) i 1,2-dikloroeten (100 ml). Blandningen upparbetades på det i exempel 2 beskrivna sättet och gav därvid dinatriumsalterna av isomera 1(2)-O-fosfonylmetylbutan-1,2,4~tr10- ler (föreningar med formeln I, R1 = CHZCHZOH, i 40-procentigt utbyte.
RF = 0,20 (system S1).
Exempel 5 Pyridin (20 mmol) och klorometanfosfonyldiklorid (10 mmol) sattes JWJ 454 591 9 till en lösning av 1-0-trityl-3-O-bensoyl-sn-glycerol (5 mmol) i 1,2-dikloroeten (50 ml) och blandningen omrördes i en tillsluten kolv vid rumstemperatur över natt. Vatten (10 ml) tillsattes och efter omröring i 1 timme avskildes det organiska skiktet, tvätta- des med vatten (3 x 25 ml), torkades över magnesiumsulfat och filt- rerades,_varefter lösningsmedlet avdrevs i vakuum. Den torra åter- stoden uppvärmdes tillsammans med en lösning av litiumhydroxid (1 mol/l; 100 ml) till 80°C i 12 timmaroch blandningen justerades sedan till pH 2 med Dowex 50 x 8 (H+-form). Efter omröring vid 80°C i 6 timmar avlägsnades jonbytarhartset genom filtrering. tvättades med vatten och filtratet extraherades sedan med eter (3 x 50 ml), neutraliserades_med litiumhydroxid och därefter gick man till väga såsom beskrivits i exempel 2 och erhöll då 380 mg dilitiumsalt av 1-O-fosfonylmetyl-sn-glycerol (förening med formeln I, R1 = OH), RF = 0,18 (system S1). ' Exempel 4 En blandning av 9-(RS)-(2,3-dihydroxipropyl)adenin (10 mmol), di- metylformamid (25 ml) och dimetylformamiddimetylacetal (10 ml) omrördes i en igensatt kolv vid rumstemperatur över natt. Lösnings- medlet avdrevs vid 40°C och 13 Pa, varefter återstoden successivt avdrevs tillsammans med 70-procentig vattenhaltig pyridin (50 ml) och pyridin (3 x 30 ml) och upplöstes i 1,2-dikloroetan (100 ml).
Pyridin (3,5 ml) och därefter klorometanfosfonyldiklorid (3,34 g; 20 mmol) tillsattes och blandningen omrördes i en tillsluten kolv över natt. En lösning av trietylammoniumvätekarbonat (0,2 mol/l; 50 ml), pH 7,5, tillfördes och efter 2 timmar reducerades blandnin- gen vid 40°C under reducerat tryck (vattenpump). Den torra återsto- den destillerades samtidigt med etanol (3 x 100 ml), 50-procentig ättiksyra (100 ml) tillfördes och blandningen hölls vid 40OC i 15 timmar. Efter avdrivning i vakuum destillerades återstoden till- sammans med vatten (3 x 50 ml), löstes i vatten (50 ml) och lös- ningen anbringades därefter på en pelare av Dowex 50 x 8 (H+-form; 300 ml). Produkten eluerades med vatten, varefter de tillämpliga fraktionerna reducerades och återstoden utfälldes med eter ur me- tanolhaltig lösning så att man erhöll 650 mg (20%) av 3'-klorome- tanfosfonylderivatet, 900 mg (28%) av 2'-klorometanfosfonylderi- vatet och 750 mg (23,5%) av en blandning av båda. Var och en av dem uppvärmdes tillsammans med en lösning av litiumhydroxid (2 mol/l; 10 ml) till 70°C i 8 timmar, varefter blandningen neutraliserades 10 med klorvätesyra, indunstades och sedan behandlades återstoden med etanol och aceton såsom beskrivits i exempel 2. Utbytet av den iso- meriskt rena föreningen eller av den isomera blandningen (förenin- gar med formeln I, R1 = adenin-9-yl-metyl) uppgick till 80-90% (i form ævâilitiumsaltet). Föreningarna var isomeriskt rena (RF = 0,16 i system S1) och homogena enligt HPLC på C18-silikagel.
Exempel 7 Klorometanfosfonyldiklorid (1,67 g) tillfördes till en lösning av 9-(S)-(2,3-dihydroxipropyl)adenin (1,05 q) i pyridin (50 ml) och blandningen omrördes i en tillsluten kolv vid rumstemperatur i 15 timmar. Efter tillsättning av vatten (10 ml) och avdrivning av pyridin i vakuum, uppvärmdes den torra återstoden med en lösning av litiumhydroxid (2 mol/l; 50 ml) till 80°C i 6 timmar. Blandnin- gen neutraliserades med klorvätesyra och reducerades sedan i va- kuum. Den torra återstoden upplöstes i vatten (10 ml) och lösnin- gen anbringades på en pelare av Dowex 50 x 8 (H+-form, 150 ml).
Efter tvättning med vatten (250 ml) eluerades produkten med 2% ammoniak (500 ml). Ammoniakeluatet avdrevs i vakuum och återstoden upplöstes i vatten (10 ml) och anbringades pâ en pelare av Dowex 1 x 2 (acetat; 100 ml). Efter tvättning med vatten eluerades produk- ten med en linjär gradient av vatten (2 l) och 0,5 M ättiksyra (2 l). Den UV-absorberande fraktionen av produkten reducerades, återstoden destillerades tillsammans med vatten (3 x 25 ml) och utkristalliserades ur vatten, varvid erhölls en blandning av de stereoisomera 2'(3')-O-fosfonylmetylderivaten av 9-(S)-(2,3-dihydr- oxipropyl)adenin (förening enligt formeln I, R1 = adenin-9-yl-me- tyl) i 50-60% utbyte. Produkten erhölls i form av den fria syran och var homogen enligt papperskromatografering (RF = 0,18 i sys- tem S1) liksom enligt HPLC på C18-silikagel.

Claims (4)

10 15 20 25 30 35 45-4 591 Patentkrav
1. Isomera O-fosfonylmetylderivat av enantiomera och race- miska, vicinala dioler med den allmänna formeln I R1 - CH - CH - OR2 ÖR2 2 (I) där R1 betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1 till 3 kol- atomer, en hydroxialkyl- eller adenin-9-ylmetylgrupp, de bå- da R2 är olika och utgöres alternativt av en väteatom eller en -CH2P(O)(0H)2-grupp och konfigurationen vid kolatomerna är R, S eller RS.
2. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln I enligt krav 1 R1 - en - caz - oR2 QRZ där R1 betecknar en väteatom, en alkylgrupp med 1 till 3 kol- atomer, en hydroxialkyl- eller adenin-9-ylmetylgrupp, de bå- da R2 är olika och utgöres alternativt av en väteatom eller en -CH2P(O)(OH)2-grupp och konfigurationen vid kolatomerna är R, S eller RS, den allmänna formeln II k ä n n e t e c k n a t av att föreningar med R1 - CH - CH2 - OH (II) I OH där R1 har samma betydelse som i formeln I, omsättes med 1 - 2 ekvivalenter klorometanfosfonyldiklorid med formeln III c1cn2P(0)c12 (III) och samtidigt med 2 ekvivalenter (med avseende på föreningen III) av en tertiär bas, företrädesvis pyridin, i ett aprotiskt, organiskt lösningsmedel, företrädesvis pyridin, vid tempera- turer av 0 - 8000, varpå reaktionsblandningen behandlas med en 10 15 20 25 30 35 rli__¶ 454 591 |2 vattenhaltig lösning av en alkalimetallhydroxid vid tempera- turer pâ 0 - 100°C och föreningarna med formeln I isoleras ge- nom avsaltning, företrädesvis genom kromatografering på ett jonbytarharts.
3. Sätt att framställa föreningar med formeln I enligt krav 1, vari R1 betecknar en adenin-9-yl-rest, k ä n n e t e c k - n a t av att enantiomera eller racemiska föreningar med den allmänna formeln IV CHZCH-CH I OH (IV) ZOH vari R3 betecknar en väteatom eller en =CH-N(CH3)2-grupp, förmås att börja reagera med klorometanfosfonyldiklorid med formeln III, varpå reaktionsblandningen behandlas såsom angi- vits i krav 2 och föreningarna med den allmänna formeln I iso- leras genom avsaltning av reaktionsblandningen.
4. Sätt att framställa föreningar med den allmänna formeln I enligt krav 1, där R1 är OH, k ä n n e t e c k n a t av att enantiomera eller racemiska föreningar med den allmänna formeln V R4oc1a cncr12o1z6 | 2 GRs (v) där R4 betecknar en bensoyl- eller trifenylmetylgrupp och R5 och R6 är väteatomer, eller R4 betecknar en trifenylmetylgrupp, R5 är en väteatom och R6 är en bensoyl- eller acetylgrupp, förmâs att börja reagera med klorometanfosfonyldiklorid med formeln III, varpå reaktionsblandningen behandlas på det i krav 2 beskrivna sättet och föreningarna med den allmänna for- meln I isoleras genom avsaltning av reaktionsblandningen.
SE8400039A 1983-01-06 1984-01-04 Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem SE454591B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8388A CS233665B1 (en) 1983-01-06 1983-01-06 Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8400039D0 SE8400039D0 (sv) 1984-01-04
SE8400039L SE8400039L (sv) 1984-07-07
SE454591B true SE454591B (sv) 1988-05-16

Family

ID=5332403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8400039A SE454591B (sv) 1983-01-06 1984-01-04 Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4659825A (sv)
BE (1) BE898620A (sv)
CH (1) CH666039A5 (sv)
CS (1) CS233665B1 (sv)
DE (1) DE3400278A1 (sv)
FR (1) FR2539132B1 (sv)
GB (1) GB2134907B (sv)
IT (1) IT1174451B (sv)
SE (1) SE454591B (sv)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
AU8092587A (en) * 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
US5284837A (en) * 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
CA2297294C (en) * 1989-05-15 2005-11-08 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
CS276072B6 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF
KR100221981B1 (ko) * 1990-08-10 1999-09-15 안토닌 포레이트 뉴클레오티드의 신규 제조방법
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
ATE151432T1 (de) * 1991-10-11 1997-04-15 Acad Of Science Czech Republic Antivirale acyclische phosphonomethoxyalkyl substituierte, alkenyl und alkynyl purin und pyrimidin-derivate
US6057305A (en) 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
AU3540101A (en) * 2000-01-07 2001-07-16 Universitaire Instelling Antwerpen Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
CN1291994C (zh) 2000-07-21 2006-12-27 吉里德科学公司 核苷酸膦酸酯类似物前药及其筛选和制备方法
CA2452036C (en) 2001-06-29 2009-09-29 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic 6-'2-(phosphonomethoxy) alkoxy pyrimidine derivatives having antiviral activity
AU2003299492B2 (en) * 2002-05-13 2010-06-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyclic prodrugs of PMEA one of its analogues
EP1504014B1 (en) * 2002-05-13 2015-12-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
EA011948B1 (ru) 2003-06-16 2009-06-30 Инститьют Оф Оргэник Кемистри Энд Байокемистри, Экэдеми Оф Сайэнс Оф Зе Чек Рипаблик Фосфонатзамещенные пиримидиновые соединения (варианты), способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения вирусной инфекции
SG10201501376XA (en) 2004-03-04 2015-04-29 Leuven K U Res & Dev Phosponate nucleosides useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections, and intermediates for their production
JP5142716B2 (ja) * 2004-06-08 2013-02-13 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド サイクリックエステルのルイス酸介在合成法
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
US7524831B2 (en) * 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
MX2013006127A (es) 2010-12-10 2013-09-26 Sigmapharm Lab Llc Composiciones sumamente estables de analogos nucleotidicoas oralmente activos o profarmacos analogos nucleotidicos oralmente activos.
EP3401320B1 (en) 2013-03-15 2020-05-13 The Regents of the University of California Acyclic nucleoside phosphonate diesters for use in treating human papilloma virus, cervical intraepithelial neoplasia, anal intraepithelial neoplasia, or vulvar intraepithelial neoplasia
AU2015217221A1 (en) 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
EP3164136A4 (en) 2014-07-02 2018-04-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
RS63250B1 (sr) 2014-09-15 2022-06-30 Univ California Nukleotidni analozi
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
AU2019207625A1 (en) 2018-01-09 2020-07-30 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU332727A1 (ru) * 1970-06-10 1977-04-05 Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени моно- или дифосфатов (урацилил)- или -(пуринил)диоксиалканов
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene

Also Published As

Publication number Publication date
BE898620A (fr) 1984-05-02
GB2134907B (en) 1986-10-08
SE8400039L (sv) 1984-07-07
IT8419041A1 (it) 1985-07-05
CS233665B1 (en) 1985-03-14
GB8400168D0 (en) 1984-02-08
SE8400039D0 (sv) 1984-01-04
IT8419041A0 (it) 1984-01-05
DE3400278C2 (sv) 1992-10-29
US4659825A (en) 1987-04-21
FR2539132A1 (fr) 1984-07-13
FR2539132B1 (fr) 1988-05-27
GB2134907A (en) 1984-08-22
IT1174451B (it) 1987-07-01
CH666039A5 (de) 1988-06-30
DE3400278A1 (de) 1984-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE454591B (sv) Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem
DK170646B1 (da) N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat
CA1295614C (en) 9-(phosphonylmethoxyalkyl)adenines, the method of preparation and utilization thereof
EP0454427B1 (en) Antiretroviral bases
IL90166A (en) Antiretroviral drug preparations containing a history of 9-) 2,4-Butyl di-converted (H 9-Purine such new compounds and their preparation
Reese et al. Synthesis of D-myo-inositol 1, 4, 5-triphosphate
EP0138656B1 (en) Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions
CA2046755C (en) /2r/-2-[di/2-propyl/phosphonylmethoxy]-3-p-toluenesulfonyloxy-1-trimethylacetoxypropane, its preparation and use
Parikh et al. Analogs of Nucleotides. II. Phosphonate Esters of Ribose and Glucopyranosyl Purine Derivatives1
EP0152316B1 (en) Substituted butyl guanines and their utilization in antiviral compositions
Seita et al. The synthesis of nucleoside and nucleotide analogs
US3290285A (en) Method of production of 5'-guanylic acid
EP0631583A1 (en) Antiviral phosphonic acid derivatives of purine analogues
US4845084A (en) Phosphate derivatives of substituted butyl guanines, antiviral compositions containing them, and methods of treating viral infections with them
JPS63192793A (ja) ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン誘導体の新規エステル
AU644414B2 (en) Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
Thomas et al. 7-Glycosylpurines. II. Arabinofuranosides of Hypoxanthine and Adenine1
Lee et al. Antitumor agents. 86. Synthesis and cytotoxicity of. alpha.-methylene-. gamma.-lactone-bearing purines
US3872082A (en) Substituted purineribofuranoside-3,5-cyclophosphate compounds and process for their preparation
SU991951A3 (ru) Способ получени 9-(2-оксиэтоксиметил) гуанинфосфатов
Ikehara et al. Studies on Coenzyme Analogs. VIII.
PT93852B (pt) Processo para a preparacao de purinil e pirimidinil-tetra-hidrofuranos com accao antiviral
SU476265A1 (ru) Способ получени 0"-монофосфатов 6-замещенных 9-( -диоксиалкил-2)пуринов
US1219574A (en) Cephaelin amyl ethers and process of producing same.

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8400039-7

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed