CS233665B1 - Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene - Google Patents

Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene Download PDF

Info

Publication number
CS233665B1
CS233665B1 CS8388A CS8883A CS233665B1 CS 233665 B1 CS233665 B1 CS 233665B1 CS 8388 A CS8388 A CS 8388A CS 8883 A CS8883 A CS 8883A CS 233665 B1 CS233665 B1 CS 233665B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
reacted
water
Prior art date
Application number
CS8388A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Karel Slama
Original Assignee
Antonin Holy
Ivan Rosenberg
Karel Slama
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antonin Holy, Ivan Rosenberg, Karel Slama filed Critical Antonin Holy
Priority to CS8388A priority Critical patent/CS233665B1/cs
Priority to SE8400039A priority patent/SE454591B/sv
Priority to IT19041/84A priority patent/IT1174451B/it
Priority to BE0/212167A priority patent/BE898620A/fr
Priority to GB08400168A priority patent/GB2134907B/en
Priority to DE19843400278 priority patent/DE3400278A1/de
Priority to FR8400116A priority patent/FR2539132B1/fr
Priority to CH63/84A priority patent/CH666039A5/de
Priority to US06/568,719 priority patent/US4659825A/en
Publication of CS233665B1 publication Critical patent/CS233665B1/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16Purine radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/20Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A01AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01NPRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N57/00Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
    • A01N57/18Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
    • A01N57/24Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká isomerních O-fosfonylmethylderivátú enantiomernich a racemíckých vicinálnich diolú a způsobu jtjich přípravy.
Estery kyseliny fosforečné máji klíčový význam v procesech, které probíhají v živé hnoH. Isosterni analoga těchto sloučenin se nohou uplatnit jako inhibitory procesů metabolinu a projevovat biologický účinek. Důležitou podmínkou jejich praktického ' pouižtí je stálost v organismu, zejména vůči působení enzymů, kter' štěpí fosfomonoesterové vazby. Tuto podmínku splňuji 0-fosfony^e^yIderiváty organických alkoholů, které se v mnohém podotkl přiooenným organofosfátím, ale obsáhnu i v molekule vazbu atomu fosforu na atom uhlíku, která je stálá vůči působeni enzymů. Pro přípravu takových sloučenin se pouuivala reakce alkoholátů s estery kyseliny chlormethanfosfonové /E.N.Walsh, T.M.Beck, A.D.F. Toy: J.Am^r. Chem.Soc. 78, 4455 /1956//, chloridu fosforitého s'formáty /U.s. 2 500 022/ nebo alkoholátu sodného s diestery o-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny /a.o. PV
4887-847. Všechny tyto reakce však vyžaduji následnou hydrolysu esterů fosforových kyssMn, ' které probíhá nesnadno.
Podmínku chemické i enzymaaické stálosti splň^i nové látky podle vynálezu, tj. ' isomerni 0-fosfonylmethylderiváty enantiomernich a racemíckých vicinálnich diolů obecného vzorce I
233 665 i
kde R je vodík/ alkyl s jedním až třemi uhlíky, hydroxyalkyl,
3 adení n-9-ylmethylskupina, R a R je vodík nebo zbytek dopl0 £ nujici kruh ribonukleosidový a obě R jsou střídavě vodík a
-CHgP/0//0H/gskupina, a konfigurace na uhlíkových atomech je R, S nebo RS.
Dále jsou předmětem vynálezu isomerní O-fosfonylmethylderiváty obecného vzorce XV
R5-CH сыгн_0й4
ziv/z
zbytek nebo OH skupina a R mají stejný význam jako ve vzorci I a konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 2 je S, R nebo R$.
Způsob přípravy těchto látek spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R2 R3 1 1
R _C—CH-OH
I
OH/II/, kde R až R mají stejný význam jako ve vzorci I uvede do reakce s 1 až 2 ekvivalenty chlormethanfosfonyldichloridu vzorce III
ClCHgP/O/Cl2/III/ a současně s 2 ekvivalenty na použitou látku vzorce III terciární báze, s výhodou pyridinu, a to v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou v pyridinu, při teplotách 0 °C až 80 °C, načež reakční směs se nechá reagovat s vodným roztokem
233 665 alkalického hydroxidu při teplotě 0 °C až 100 °C a látky vzorce I se isoluji odsolenim, s výhodou ionexovou chromatografit.
'
Způsob přípravy látek vzorce XV, kde R je adenin-9-ylový zbytek, spořivá v tom, že se enantiomerni nebo racemická sloučenina obecného vzorce V
/v'/ kde R6 je vodík nebo =CH-n/CHj/2 skupin.
uvede do reakce s chlormethanfosfonyldichloridem vzorce XXI a zpracuje stejní jako je uvedeno výše/ nařež se látky obecného vzorce X isoluji odsolenim reakřni směsi·
Rovněž způsob přípravy látek vzorce XV, kde R5 je OH, spořivá v tom, že se enantiomerni nebo racemická látka vzorce VI
R70CH_CHCHo0R9 1 8
0R° /νίγ
89 kde R je benzoyl nebo trifenylmethylskupina a R a R vodík;
89 nebo R je trifenylmethylskupina a R je vodik a R benzoyl,
89 připadni acetylskupina; anebo R je vodik a R a R jsou současné isopropylidenskupina;
uvede do reakce s chlormethanfosfonyldichloridem vzorce III a zpracuje stejně jako je uvedeno výSe, nařež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakřni směsi.
Princip reakce spořivá ve vzniku monoesteru kyseliny chlormethanfosfonové, který může být isolován nebo přimo bez isolace převeden v silně alkalickém prostředí intramolekulárni cyklisařni reakci na látky vzorce I.
233 665
Pro reakci potřebný.chlormethanfostonyldichLorid vzorce III se připraví .nejlépe reakcí chloridu fosforitéLo s paramni/U.S. 2 874 184; MI. Kabbccafk, E.S.saepeleva: Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.CLim. 1951, 185; R.L.McCoonntl, MA. Mccall, H.W.Coover: J.Org.CLem. 22, 462 /1957//, ale i reakcí kyseliny cLlormetLan^tOonové nebo hydroxymethanOosOonové s taionylcaloriden /R.A.B. Bannard, ^R^ilpin, G.R.Vavasour, A.F.McKay: Can.J.CLem. 31, 976 /19533/, meehalenchLoridu s caioridem fosfori-tým v přítomnosti chloridu llífítéln /A.M Kínnear, E^A^erren: J.Caem.Soc. 1952, 3437/ nebo oxidací chlnrnettyldicalorOnsfinu kysličníky dusíku /A.J.Jakubovich, V.A.Ginsburg: za.obshch.Khim. 22, 1534 /1952//. Reakce probíhá stejné dobře i s brommettanfonfonyldibromíldm, který je však aůře dostupný než látka vzorce III /J.A.Čade: J.Caem.Soc. 1959, '2272/.
CClorovodik, který vzniká při reakci látek vzorce II> V nebo VI s cHordenvátém vzorce III, se váže terciární bazzí /např. pyridinem, jeao alCylltríváty nebo trecHy^minem/. Reakce se může provést bučí v inertním organickém rozpouštědle /eta^u, dioxanu nebo cadorovaných uhΙ^ο^^^Ι, přičemž není třeba, aby výdozí látky byly v těcato rozpouštědled dokonale rozpustné; jednodušší je použit přímo pyridinu jako rozpouštědla. Reakce trvá obvykle někooik aodin při teplotě místn^s^ti, ale může se provést i za zvýšené teploty. K jejímu provedeni stačí obvyklé reaktory, jedinou. podmínkou je potŘítí sudých'reaCčníd komponent a rozpouštědel a vyloučení přístupu vlakosti běaem reakce s látkou . vzorce III. Po odpaření rozpouštědla poskytne směs zpracováním vodou a dalším působením vodnýca iLCcILí, a to výslednou knnccdfrací 0.5 až 2.0 mo.l'' aydroxidu .ПЬг^^, sodnéao nebo lrastlntan obvykle při - teplotě místnosti po dobu 24 aod nebo při zvýšené teplotě kratší dobu prakticky čistý konečný produkt vzorce I. Pro zvýšeni rozpustnost meeiprnluktύ s aydroOnbfímí skupinami se doporučuje pouužt vodnýca hydroxílů alkalickýca ve směsi s ethanndem, mmtaanolem nebo dioxanem, se zadováním výše uvedené výsledné koncentrace aydroxilu.> S vtaodou se pro zpracováni ^a^nica smSsí pobije aydroxil ИИ^, jdož nadbytek se dá' ' ods^ran^ katexem v kyselém cyklu nebo . neeuraLisací (d
233 665 kyselinou chlorovodíkovou a anorganické lithné soli se z produktu odstraní extrakci směsí acetonu a ethanolu.
Produktem uvedené reakce u symetrických diolú je jediný isomer vzorce 1. U nesymetrických diolů se získají oba isomerni produkty. Je-li třeba připravit čisté isomery látek vzorce I, musí se použit specificky chráněný diol vzorce VI a po provedeni reakce s látkou III odstranit chránící skupinu bučí v slabě kyselém nebo alkalickém prostředí nebo hydrogenolysou. Po působeni alkalického hydroxidu na reakční produkt pak vzniká jediný isomer, a to ten, v němž je fosfonylmethylskupina vázána na původně chráněnou hydroxylovou funkci. Jinak je možné děleni isomerú látek vzorce I dosáhnout např. ionexovou chromátografi i.
Protože reakce je podmíněna přítomnosti 1,2-diolového seskupeni, může být použita i pro přípravu analogů přirozených ribonukleotidů a jiných biologicky významných látek. Příkladem použití je reakce 5-0-substituovaných ribonukleosidů obecného vzorce VII
/VII/Z s látkou vzorce III. V tomto případě vzni chránící skupiny R analogy nukleotidů kde R je acyl /acetyl, benzoyl/ nebo trifenylskupina а В je zbytek purinové nebo pyrimidinové báze /uracilu, cytosinu, adeninu, guaninu/ kaji po odštěpeni vzorce VIII
/VIII//
0CH2P/0//OH/g /+3-1sorner/ kde В má stejný význam jako ve vzorci VII, v nichž je obsaženo strukturní seskupeni dle vzorce I.
233 665
Při volbě chránících skupin u nesymetrických diolú nebo pří přípravě čistých isomerů látek I není třeba brát v úvahu stálost vazby fosfonyleethylskupiny, která je vysoká a dovoluje provést další reakce /alkalickou a kyselou hydrolysu, eeehanotysu, hydrogenolysu apod./.
Látky vzorce I jsou jako volné kyseliny v některých případech omezeně rozpustné ' ve vodě. Proto.je lze s výhodou převést na rozpustné solí líthné, sodné, draselné nebo amonné.
Látky vzorce I mají d^e^n^m^i^eír-iiisační účinek na.heyz. Tento účinek je dokumentován ovi^dnim testem, který vyjadřuje inhíbíci lenivosti vajíček. K tomuto testu se použiji Čerstvě svlečení dosppici PyTrhocoris apterus L, jimž se látky podáávaí rozpuštěné v pitné vodě. Konneenrace 1 mg.ml odpovídá dávce 1 mmgg/24 hod· V každém testu se pouuije skupina 10 samců a 10 samc a vyhodnocuje se toxicita a lenivost vajíček první a druhé snúšky po inkubaci potřebné k vylíhnutí larev. Účinnost látek vzorce I dokummenují údaje v ; Tabulce I.
Tabulka I. Inhibice li hnuti v^jiiček 1. a 2. snúšky ploštice Pymhocorís apterus L. po , orálním podáváni látek dospělcům obou pohlaví /2 vzhledem k ti^ivosti Codnurd//
Konccntrace /mg.m.~' vody/ 0.01 0.05 0.1 1.0
1 /R/Z-IV/R^ade^Ung-yl/ 30 50 100 100
/2-·idoeer/ - - 27 -
/3-i someei/ - - 61 -
2 /RS/-IV/R5=OH/ - - ·» 100
3 /RS/-9-/2,3-di hydroxyprdpyl/aárnin /V,R6=H/ 0 10 37 100
/srovnávací látka
V dalším je vynález doložen na pří kladech provedenn,
aniž se tím jakkoliv omeeuje/
233 665 /
Příklad 1
К roztoku 10 mmol 1-0-benzyl-sn-glycerolu ve 100 ml
1,2-dichlorethanu se za míchání postupně přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyLchloridu; směs se míchá 15 » -1 hodin v uzavřené bance/ přidá se 25 ml 2 mol.l^ triethylamoniumhydrogenkarbonátu pH 7.5, míchá se 1 hod a odpaří pří 40 °C ve vakuu vodní pumpy dosucha. Ke zbytku se přidá 60 ml •*1 a mol.l hydroxidu sodného a směs se zahřívá 15 hod na 40 C. Za míchání se přidává bowex 50 X 8 /H*forma/ do neutrální reakce, suspense se odsaje, promyje na filtru 50 % vodným methanolem /100 ml/ a filtrát se odpaří. Směs se nanese na sloupec /1.6x50 cm/ Separonu SI C 18 /2О.и/ a eluuje se /3 ml/min/ • -1 lineárním gradientem s použitím 2 l 0.1 mol.l triethylamoniumhydrogenkarbonátu pH 7.5 a 2 l 20 % methanolu v témže pufru. UV-absorbující frakce produktu se odpaří a odparek se odpaří 3x s 50 ml ethanolu ve vakuu vodní pumpy pří 40 °C. Odparek v 10 ml vody se vnese na sloupec 20 ml Dowexu 50 X 8 /Li*/ a sloupec se eluuje vodou /200 ml/. Eluát se odpaří za výše uvedených podmínek, odparek se destiluje s ethanolem /3x50 ml/ a zbytek sráží z 5 ml methanolu přidáním 200 ml etheru. Vyloučená sraženina líthné solí se odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 550 mg /20 %/ dvojlíthné solí směsi isomerních 1-0-benzyl-2/3/-0-fos4onylmethyl-sn-glycerolu, /látka vzorce IV, « C^H^CH^O/, která netaje do 260 °C. Rp = 0.40 v soustavě /S1/: 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2, v/v/.
Příklad 2
К roztoku 10 mmol 1-0-benzoyl-sn-glycerolu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se postupně přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu. Směs se míchá 15 hod při teplo- . tě místnosti v uzavřené nádobě, přidá se 20 ml 50 % vodného pyridinu a po 2 hod míchání se odpaří ve vakuu vodní pumpy při 40 °C dosucha. К odparku se přidá 100 ml 2 mol.l^ hydroxidu lithného a směs se zahřívá 16 hod na 90 Pak se neutřelisuje bowexem 50 X 8 /Н+/, filtruje a vodný podíl okyselí 0o— wexem až na pH 2. Po filtraci se směs extrahuje etherem /3x50 ml/, vodný podíl se neutralisuje hydroxidem lithným, odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se extrahuje směsi aceton233 665
-ethanol /1:1/ /100 ml/ za míchání 1 hod, odsaje se, promyje toutéž směsí /100 ml/. Nerozpustný zbytek se chromatografuje na dvou deskách /45x16x0.3 cm/ silikagelu v soustavě 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2/ a pásy produktu se detekuji na přiloženém chromatografickém papíru pomocí činidla na fosfor. Silikagel obsahující látku se eluuje 500 ml vody, filtrát se odpaří, odparek v 25 ml vody nanese na sloupec 20 ml bowexu 50 X 8 /Na*/ a sloupec se eluuje 100 ml vody. Eluát se odpaří ve vakuu, kodestiluje s ethanolem /2x50 ml/ a sráží z 10 ml methanolu 200 ml etheru. Po filtraci a vysušení se získá 1 g /43 X/ dvojsodné soli směsi isomerních 1/2/-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolů /látka vzorce IV, R^aOH/, RF*0.18.
Příklad 3
К roztoku 10 mmol 1-0-tr1tyl-sn-glycerolu v 100 ml pyridinu se za míchání přidá 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu a směs se míchá v uzavřené baňce 15 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml vody a odpaří se při 40 °C ve vakuu vodní pumpy. Zbytek se kodestiluje za týchž podmínek se 100 ml 1 % vodného amoniaku a odparek se chromatografuje na sloupci 200 g silikagelu; produkt se eluuje směsí chloroform-ethanol /95:5/. Získaný odparek se ve 100 ml směsi dioxan-voda /1:1/ míchá a 50 ml Dowexu 50 X 8 /Н*/ 6 hod při 40 °C, odsaje se, promyje 100 ml vody a filtrát se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek v 200 ml vody se extrahuje etherem /3x50 ml/, vodná fáze se znovu odpaří dosucha a zahřívá v 50 ml 2 mol.l hydroxidu sodného. Po 16 hod při 90 °C se pH upraví přidáním Dowexu 50 X 8 /Н+/ na 7.0, směs se filtruje, promyje 50 ml vody a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se převede na lithnou sůl stejně jako v Příkladu 1. Získá se 900 mg /45 X/ dvojlithné soli isomerních 1/2/-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolú /Látka vzorce IV, R5*0H/. Rf»0.18.
Příklad 4
К roztoku 10 mmol 1-benzoyloxy-3,4-dihydroxybutanu ve 100 ml 1,2»dichlorethanu se postupně za míchání přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu. Směs se zpracuje stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Získá se 40 X dvoj233 665
JO sodné soli směsi isomeřnich 1/2/-0-fosfpnylmethylbutan-1,2,4-triolů /látka vzorce I, R1sCH2CH20H, R2«R3»H/. Rp»0.20.
Přiklad 5
К roztoku 5 mmol 1-0-trityl-3-0-benzoyl-sn-glycerolu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 20 mmol pyridinu a 10 mmol chlormethanfosfonyldlchloridu. Směs se michá v uzavřené baňce přes noc při teplotě místnosti, přidá se 10 ml vody, michá 1 hod, oddělí, organická vrstva se promyje ještě 3x25 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu dpsucha. К odparku se přidá 100 ml 1 mol.l”^ hydroxidu lithného, zahřívá se 12 hod na 80 °C, přidá se bowex 50 X 8 /Н*/ do pH 2, michá se 6 hod při 80 °C, odsaje, promyje vodou, filtrát se extrahuje etherem /3x50 ml/, neutralisuje hydroxidem lithným a dále zpracuje stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Získá se 380 mg dvojlithné soli 1-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolu /látka vzorce IV, R3»0H/. Rp=0.18.
Příklad 6
Směs 10 mmol 9-/RS/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu, 25 ml dimethylformamidu a 10 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se michá přes noc při teplotě místnosti v uzavřené baňce, odpaří při 40 °C/13 Pa, zbytek se odpaří a 50 ml 70 % vodného pyridinu, kodestiluje 3x50 ml pyridinu a rozpusti v 100 ml 1,2-dichlorethenu· Přidá se 3,5 ml pyridinu a 3.34 g /20 mmol/ chlormethanfosfonyldichloridu a směs se michá v uzavřené baňce -1 přes noc· Přidá se 50 ml 0.2 mol.l triethylaminhydrogenkarbonátu pH 7.5, po 2 hod se odpaří ve vakuu vodní pumpy při 40 °C dosucha, kodestiluje 3x100 ml ethanolu, přidá se 100 ml 50 % kyseliny octové a směs se zahřívá 15 hod při 40 °C. Znovu se odpaří ve vakuu, kodestiluje 3x50 ml vody a vnese v 50 ml vody na sloupec 300 ml Dowexu 50 X 8 /Н*/. Sloupec se eluuje vodou. Postupně se z odparků eluátu srážením z methanolu etherem získá 650 mg /20 X/ 3-chlormethanfosfonyl-, 900 mg /28 X/ 2-chlormethanofosfonylderivátu a 750 mg /23.5 X/ směsi obou isomerů. 1 mmol každého z těchto podílů byl zahříván 8 hod na ft ΊΤ I °C s 10 ml 2 mol.l hydroxidu lithného, směs neutralisována kyselinou chllorovodikovou, odpařeno a odparek zpracován я
233 665 ethanolem a acetonem stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Výtěžek isomerné Čistého nebo směsí isomerů produktu /látka vzorce IV, R1»adenin-9-yI/ je 80 až 90 % /dvojlithná sůl/, látky jsou chromatogřaficky čisté Rp«0.18 a homogenní v HPLC na C18 sí Li — kagelu.
Přiklad 7
К roztoku 1.05 g 9-/S/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu v 50 ml pyridinu se přidá 1.67 g chlormethanfosfonyldichloridu a směs se míchá 15 hod při teplotě místnosti v uzavřené baňce. Přidá se 10 ml vody, odpaří ve vakuu dosucha, přidá se 50 ml 2 mol.l”1 hydroxidu lithného, zahřívá 6 hodna 80 °C, neutralisuje kyselinou chlorovodíkovou a odpaří ve vakuu dosucha. Směs se v 10 ml vody nanese na 150 ml sloupec Dowexu 50 X 8 /Н+/, který se promyje nejprve 250 ml vody a produkt se eluuje 2 % amoniakem /500 ml/· Amoniakální eluát se odpaří ve vakuu a zbytek v 10 ml vody nanese na sloupec 100 ml Dowexu 1X2 /acetát/, který se nejprve promyje vodou a poté lineárním gradientem s 2 l vody a 2 l 0·5 M kyseliny octové. UV-Absorbujíci frakce produktu se odpaří, kodestiluje vodou /3x25 ml/ a krystaluje z vody. Výtěžek 50 až 60 % směsi isomerních 2?3*/-0-fosfonylmethylderivátů 9-/S/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu /látka vzorce IV,
R sadenin-9-yl/. Produkt je ve formě volné kyseliny a je homogenní podle papírové chromatografie RF=0.18 a HPLC na C18 si Li — kagelu.
Příklad 8
Ke směsi 10 mmol 5-0-trityluridinu, 100 ml 1,2-dichlorethanu a 40 mmol pyridinu se za míchání přidá 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu a míchá se 24 hod pří teplotě místnosti. Přidá se 100 ml 5 % vodného pyridinu, míchá 1 hod a odpaří ve vakuu vodní pumpy dosucha. Odparek se zahřívá se 100 ml w > Λ mol.l kyseliny sírové v 50 % vodném díoxanu 24 hod na 40 C, přidá se 200 ml vody, zahusti ve vakuu ná 50 ml, zředí 200 ml vody a extrahuje etherem /3x50 ml/. Vodná vrstva se neutralisuje roztokem hydroxidu barnatého, zahřeje se na 80 °C a zfiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek zahřívá se 100 ml 1 mol.l“1 hydroxidu sodného 20 hod na 40 °C, neutralisuje • Μ
233 665
Dowexem 50 X 8 /И*/> filtruje a filtrát odpaří ve vakuu· Chromatografii na sloupci 200 ml ĎEAE-Sephadexu A-25 /formiát/ v gradientu s 2 l vody a 212 mol.l kyseliny mravenči se ziská /po odpařeni ve vakuu, kodestilaci ethanolem a srážením z 10 ml ethanolu 200 ml etheru/ směs isomernich 2*/3)-0-fosfonylmethyluridinů /volné kyseliny/ ve výtěžku 60 Z. Poměr isomerů 1:1. UV-Spektrum: λ 260 nm, £ 10000, R-» шах шах г »0.20 /též v soustavě 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2/, Ey » »0.94 /pH 7.5/. Vypočteno: N/P«2, nalezeno 1.97.
Přiklad 9 s 1 2 ♦ '
Směs 10 mmol N -dimethylaminomethylen-5-0-tritylguanosinu, 100 ml pyridinu a 20 mmol chlormethanofosfonyl-chloridu byla zpracována stejně jako v Příkladu 8. Bylo získáno 54 % směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethylguanosinú /33:67/, λ ’ 257 nm, € . 12000, Re»0.12, N/P»4.90 /vypočteno 5.0/.
ma x ·
Přiklad 10
Reakce byla provedena stejně jako v Přikladu 8 s 10 mmol N^-dimethylaminomethylen-5-0-tri tyLcytidinu. Bylo ziskáno 67 % směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethylcytidinů /1:1/, λ Ββχ 281 nm, € 10000, R_»0. 18, E.. »0.80.
шах г up
Přiklad 11
Reakce se provede stejně jako v Přikladu 8 s 10 mmol N^-dimethylaminomethylen-5-0-trítyladenosinu. Získá se 72 Z směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethyladenosinů, X >βχ 258 nm, ζ 14000, R_»O«18, E„ «0.83, N/P»5.05 /vypočteno 5,0/.
шах г up

Claims (5)

1 1 1
R1 -с -CH-OH
I
OH/II// kde R až R máji stejný význam jako ve vzorci I uvede do reakce s 1 až 2 ekvivalenty chlormethanfosfonyldichloridu vzorce III
CICH2P/O/Cl2/III/ a současně s 2 ekvivalenty na použitou látku vzorce III ter-
233 665 ciárni báze, s výhodou pyridinu,. a to v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou - v pyridinu, při teplotách' 0 °C až 80 °C, načež reakční smas se nechá reagovat s vodným roztokem alkalického hydroxidu při teplotě 0 °C až 100 °C a látky .vzorce I se isoluji ' odsolenim, s výhodou ionexovou chromatoogrfii· .
1 I ΐ 4 R-C— CH-OR
OR4 /I/z i
kde R je vodík, alkyl s jedním až třemi uhlíky, hydroxy- .
2
1· Isomerni O-fosfonylmethyIderiváty enantiomerních a racemických vicinálnich diolů obecného vzorce I
R2 R3
2. Isomerni O-fosfonylmethylderiváty obecného vzorce IV
CH-CHCH-OR4 e. c 1 4
OR ziv/z
5 4 kde R je adenin-9-ylový zbytek nebo OH skupina a R mají stejný význam jako ve vzorci I a konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 2 je S, R nebo RS.
‘3, Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačený tim, že se sloučenina obecného vzorce II
R2 R3
3 alkyl, adenin-9-ylmethyIskupína, R a R je vodík nebo oba současné tvoři zbytek doplňující kruh ribonukleosídový a obé R4 jsou střídavě vodík a -CHgP/0//0H/2 skupina, a konfigurace na uhlíkových atomech je R, S nebo RS.
4. Zpúsob podle bodu 3, kde. r5 je ade^ n-9-ylo- vý zbytek, vyznačený tia, že se . enantiomerni nebo racemi.cká sloučenina obecného vzorce V kde R - je vodik nebo «CH-N/CH^ skupina uvede do reakce s chlormeehannoosonnldichlorieem vzorce IX! a zpracuje stejně' jako je\ uvedeno načež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakčni smmss.
5. Způsob podle bodu . 3,.kde r5 je OH, vyznačený
tím, že se enantiomerni nebo racemická látka vzorce VI
Rř9CH2CHCH20R9 OR8* kde R je benzoyl nebo trienyylmethySskupint a R a nebo r7 je ^i^yylmetliyl.skupina a r8 je vodik a R9 7 89 připadni tcetyIsCupint, anebo R je vodik ' a R a R /VI/y 9
R 9 vodík,
Ьепгоу^ jsou současně isopropylidenskupina uvede do reakce s chloraaehannosfonyldichlorieea vzorce III xy/rca zpracuje stejně jako je^vudenoy načež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakčni smmsi·
CS8388A 1983-01-06 1983-01-06 Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene CS233665B1 (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8388A CS233665B1 (en) 1983-01-06 1983-01-06 Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
SE8400039A SE454591B (sv) 1983-01-06 1984-01-04 Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem
IT19041/84A IT1174451B (it) 1983-01-06 1984-01-05 O-fosfonilmetil derivati isomeri di dioli vicinali enantiomeri e racemici, e metodo per la loro produzione
BE0/212167A BE898620A (fr) 1983-01-06 1984-01-05 Derives o-phosphonylmethyle isomeres de diols enantiomeres et racemiques vicinaux, ainsi que leur procede de preparation
GB08400168A GB2134907B (en) 1983-01-06 1984-01-05 Isomeric o-phosphonylmethyl derivatives of enantiomeric and racemic vicinal diols and method of preparing them
DE19843400278 DE3400278A1 (de) 1983-01-06 1984-01-05 Isomere o-phosphonylmethylderivate von vicinalen diolen, ihre herstellung und verwendung
FR8400116A FR2539132B1 (fr) 1983-01-06 1984-01-05 Derives o-phosphonylmethyliques isomeres de diols vicinaux enantiomeres et racemiques et procede de leur preparation
CH63/84A CH666039A5 (de) 1983-01-06 1984-01-06 Isomere 0-phosphonylmethylderivate enantiomerer und racemischer vicinaler diole und verfahren zu ihrer herstellung.
US06/568,719 US4659825A (en) 1983-01-06 1984-01-06 Isomeric O-phosphonylmethyl derivatives of enantiomeric and racemic 9-(2,3-dihydroxypropyl)adenine

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS8388A CS233665B1 (en) 1983-01-06 1983-01-06 Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS233665B1 true CS233665B1 (en) 1985-03-14

Family

ID=5332403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8388A CS233665B1 (en) 1983-01-06 1983-01-06 Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4659825A (cs)
BE (1) BE898620A (cs)
CH (1) CH666039A5 (cs)
CS (1) CS233665B1 (cs)
DE (1) DE3400278A1 (cs)
FR (1) FR2539132B1 (cs)
GB (1) GB2134907B (cs)
IT (1) IT1174451B (cs)
SE (1) SE454591B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
CS263952B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Holy Antonin Remedy with antiviral effect
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
CS264222B1 (en) * 1986-07-18 1989-06-13 Holy Antonin N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them
NZ222553A (en) * 1986-11-18 1991-07-26 Bristol Myers Co Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
AU8092587A (en) * 1986-11-18 1988-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids
US5650510A (en) * 1986-11-18 1997-07-22 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives
US5284837A (en) * 1988-05-06 1994-02-08 Medivir Ab Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation
SE8801729D0 (sv) * 1988-05-06 1988-05-06 Astra Ab Purine derivatives for use in therapy
US5744600A (en) * 1988-11-14 1998-04-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides
US5688778A (en) * 1989-05-15 1997-11-18 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Nucleoside analogs
CA2479846C (en) * 1989-05-15 2007-07-24 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives
US5302585A (en) * 1990-04-20 1994-04-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
CS387190A3 (en) * 1990-08-06 1992-03-18 Ustav Organicke Chemie A Bioch (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof
KR100221981B1 (ko) * 1990-08-10 1999-09-15 안토닌 포레이트 뉴클레오티드의 신규 제조방법
US5208221A (en) * 1990-11-29 1993-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives
EP0630381B1 (en) * 1991-10-11 1997-04-09 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5994361A (en) * 1994-06-22 1999-11-30 Biochem Pharma Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity
US5977061A (en) * 1995-04-21 1999-11-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic N6 - substituted nucleotide analagues and their use
US6093816A (en) 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
US20030187261A1 (en) * 2000-01-07 2003-10-02 Libor Havlicek Purine derivatives, process for their preparation and use thereof
TR200300055T2 (tr) 2000-07-21 2004-12-21 Gilead Sciences, Inc. Fosfonat nükleotid analoglarının ön ilaçları, bunların seçimi-yapımı için yöntemler
KR100891366B1 (ko) * 2001-06-29 2009-04-02 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체
EP1504014B1 (en) * 2002-05-13 2015-12-02 Metabasis Therapeutics, Inc. Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa
JP4476811B2 (ja) * 2002-05-13 2010-06-09 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド Pmeaおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ
WO2004111064A1 (en) * 2003-06-16 2004-12-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs
US8076310B2 (en) 2004-03-04 2011-12-13 K.U.Leuven Research & Development Phosphonate nucleosides useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections, and intermediates for their production
BRPI0511948A (pt) * 2004-06-08 2008-01-29 Metabasis Therapeutics Inc sìntese de ésteres cìclicos mediada por ácido de lewis
EP1831235B1 (en) 2004-12-16 2013-02-20 The Regents of The University of California Lung-targeted drugs
US7524831B2 (en) * 2005-03-02 2009-04-28 Schering Corporation Treatments for Flaviviridae virus infection
WO2006130217A2 (en) * 2005-04-01 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates
TWI444384B (zh) 2008-02-20 2014-07-11 Gilead Sciences Inc 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途
BR112013014485B1 (pt) 2010-12-10 2021-03-30 Sigmapharm Laboratories, Llc Composições farmacêuticas compreendendo pró-fármacos análogos de nucleotídeos de fosfonato ativos por via oral e sistema de embalagem de recipiente/fechamento contendo as ditas composições
CN108619161A (zh) 2013-03-15 2018-10-09 加利福尼亚大学董事会 无环核苷膦酸二酯
CN106061984A (zh) 2014-02-13 2016-10-26 配体药物公司 前药化合物及其用途
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
JP6708329B2 (ja) 2014-09-15 2020-06-10 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ヌクレオチド類似体
US10377782B2 (en) 2015-09-15 2019-08-13 The Regents Of The University Of California Nucleotide analogs
CA3087932A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
IL318465A (en) 2022-07-21 2025-03-01 Antiva Biosciences Inc Compositions and dosage forms for the treatment of HPV infection and HPV-induced neoplasia

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU332727A1 (ru) * 1970-06-10 1977-04-05 Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср Способ получени моно- или дифосфатов (урацилил)- или -(пуринил)диоксиалканов
US4199574A (en) * 1974-09-02 1980-04-22 Burroughs Wellcome Co. Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides
CS233665B1 (en) * 1983-01-06 1985-03-14 Antonin Holy Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene

Also Published As

Publication number Publication date
GB8400168D0 (en) 1984-02-08
SE8400039L (sv) 1984-07-07
GB2134907B (en) 1986-10-08
FR2539132B1 (fr) 1988-05-27
SE454591B (sv) 1988-05-16
FR2539132A1 (fr) 1984-07-13
IT1174451B (it) 1987-07-01
BE898620A (fr) 1984-05-02
SE8400039D0 (sv) 1984-01-04
DE3400278A1 (de) 1984-07-19
IT8419041A1 (it) 1985-07-05
CH666039A5 (de) 1988-06-30
DE3400278C2 (cs) 1992-10-29
US4659825A (en) 1987-04-21
GB2134907A (en) 1984-08-22
IT8419041A0 (it) 1984-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS233665B1 (en) Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene
US6057305A (en) Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
US5444063A (en) Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
US4808716A (en) 9-(phosponylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof
JPH0822866B2 (ja) プリンおよびピリミジン塩基のn−ホスホニルメトキシアルキル誘導体
KR20220066302A (ko) 항바이러스 전구약물 및 이의 제형
JPH07507068A (ja) ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物
CZ541288A3 (cs) 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ283182B6 (cs) Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
JPH0259833B2 (cs)
IL90166A (en) Antiretroviral drug preparations containing a history of 9-) 2,4-Butyl di-converted (H 9-Purine such new compounds and their preparation
EP0454427A1 (en) Antiretroviral bases
EP0138656B1 (en) Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions
CA2944122A1 (en) Sialic acid derivatives
JPH041759B2 (cs)
US2482069A (en) Preparation of adenylic and thio-adenylic acid
Riley et al. Unambiguous total synthesis of the enantiomers of myo-inositol 1, 3, 4-trisphosphate: 1L-myo-inositol 1, 3, 4-trisphosphate mobilizes intracellular Ca2+ in Limulus photoreceptors
Liboska et al. Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives
JP3406596B2 (ja) 1―フルオロ―2―ホスホノメトキシ―3―p―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ(2―プロピル)エステル、それらの製造方法及び利用
Alexandrova 4′-C-nucleoside derivatives: Synthesis and antiviral properties
DK149026B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater
JP3202234B2 (ja) 2−フルオルプリン誘導体の新規製法
EP0355899B1 (en) Nucleotide derivatives
Shuto et al. New Neplanocin Analogues II. Enzymatic One-Step Synthesis and Antitumor Activity of 6′-(3-sn-Phosphatidyl) Neplanocin a Derivatives
US3751408A (en) Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions