CS233665B1

CS233665B1 - Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene

Info

Publication number: CS233665B1
Application number: CS8388A
Authority: CS
Inventors: Antonin Holy; Ivan Rosenberg; Karel Slama
Original assignee: Antonin Holy; Ivan Rosenberg; Karel Slama
Priority date: 1983-01-06
Filing date: 1983-01-06
Publication date: 1985-03-14
Also published as: GB8400168D0; SE8400039L; GB2134907B; FR2539132B1; SE454591B; FR2539132A1; IT1174451B; BE898620A; SE8400039D0; DE3400278A1; IT8419041A1; CH666039A5; DE3400278C2; US4659825A; GB2134907A; IT8419041A0

Description

Vynález se týká isomerních O-fosfonylmethylderivátú enantiomernich a racemíckých vicinálnich diolú a způsobu jtjich přípravy.

Estery kyseliny fosforečné máji klíčový význam v procesech, které probíhají v živé hnoH. Isosterni analoga těchto sloučenin se nohou uplatnit jako inhibitory procesů metabolinu a projevovat biologický účinek. Důležitou podmínkou jejich praktického ' pouižtí je stálost v organismu, zejména vůči působení enzymů, kter' štěpí fosfomonoesterové vazby. Tuto podmínku splňuji 0-fosfony^e^yIderiváty organických alkoholů, které se v mnohém podotkl přiooenným organofosfátím, ale obsáhnu i v molekule vazbu atomu fosforu na atom uhlíku, která je stálá vůči působeni enzymů. Pro přípravu takových sloučenin se pouuivala reakce alkoholátů s estery kyseliny chlormethanfosfonové /E.N.Walsh, T.M.Beck, A.D.F. Toy: J.Am^r. Chem.Soc. 78, 4455 /1956//, chloridu fosforitého s'formáty /U.s. 2 500 022/ nebo alkoholátu sodného s diestery o-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny /a.o. PV

4887-847. Všechny tyto reakce však vyžaduji následnou hydrolysu esterů fosforových kyssMn, ' které probíhá nesnadno.

Podmínku chemické i enzymaaické stálosti splň^i nové látky podle vynálezu, tj. ' isomerni 0-fosfonylmethylderiváty enantiomernich a racemíckých vicinálnich diolů obecného vzorce I

233 665 i

kde R je vodík/ alkyl s jedním až třemi uhlíky, hydroxyalkyl,

3 adení n-9-ylmethylskupina, R a R je vodík nebo zbytek dopl0 £ nujici kruh ribonukleosidový a obě R jsou střídavě vodík a

-CHgP/0//0H/gskupina, a konfigurace na uhlíkových atomech je R, S nebo RS.

Dále jsou předmětem vynálezu isomerní O-fosfonylmethylderiváty obecného vzorce XV

R⁵-CH сыгн_0й⁴

ziv/_z

zbytek nebo OH skupina a R mají stejný význam jako ve vzorci I a konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 2 je S, R nebo R$.

Způsob přípravy těchto látek spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II

R² R³ ^{1 1}

R _C—CH-OH

I

OH/II/, kde R až R mají stejný význam jako ve vzorci I uvede do reakce s 1 až 2 ekvivalenty chlormethanfosfonyldichloridu vzorce III

ClCHgP/O/Cl₂/III/ a současně s 2 ekvivalenty na použitou látku vzorce III terciární báze, s výhodou pyridinu, a to v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou v pyridinu, při teplotách 0 °C až 80 °C, načež reakční směs se nechá reagovat s vodným roztokem

233 665 alkalického hydroxidu při teplotě 0 °C až 100 °C a látky vzorce I se isoluji odsolenim, s výhodou ionexovou chromatografit.

'

Způsob přípravy látek vzorce XV, kde R je adenin-9-ylový zbytek, spořivá v tom, že se enantiomerni nebo racemická sloučenina obecného vzorce V

^/v'/ kde R⁶ je vodík nebo =CH-n/CHj/₂ skupin.

uvede do reakce s chlormethanfosfonyldichloridem vzorce XXI a zpracuje stejní jako je uvedeno výše/ nařež se látky obecného vzorce X isoluji odsolenim reakřni směsi·

Rovněž způsob přípravy látek vzorce XV, kde R⁵ je OH, spořivá v tom, že se enantiomerni nebo racemická látka vzorce VI

R⁷0CH_CHCH_o0R⁹ ¹ 8

0R° /νίγ

89 kde R je benzoyl nebo trifenylmethylskupina a R a R vodík;

89 nebo R je trifenylmethylskupina a R je vodik a R benzoyl,

89 připadni acetylskupina; anebo R je vodik a R a R jsou současné isopropylidenskupina;

uvede do reakce s chlormethanfosfonyldichloridem vzorce III a zpracuje stejně jako je uvedeno výSe, nařež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakřni směsi.

Princip reakce spořivá ve vzniku monoesteru kyseliny chlormethanfosfonové, který může být isolován nebo přimo bez isolace převeden v silně alkalickém prostředí intramolekulárni cyklisařni reakci na látky vzorce I.

233 665

Pro reakci potřebný.chlormethanfostonyldichLorid vzorce III se připraví .nejlépe reakcí chloridu fosforitéLo s paramni/U.S. 2 874 184; MI. Kabbccafk, E.S.saepeleva: Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.CLim. 1951, 185; R.L.McCoonntl, MA. Mccall, H.W.Coover: J.Org.CLem. 22, 462 /1957//, ale i reakcí kyseliny cLlormetLan^tOonové nebo hydroxymethanOosOonové s taionylcaloriden /R.A.B. Bannard, ^R^ilpin, G.R.Vavasour, A.F.McKay: Can.J.CLem. 31, 976 /19533/, meehalenchLoridu s caioridem fosfori-tým v přítomnosti chloridu llífítéln /A.M Kínnear, E^A^erren: J.Caem.Soc. 1952, 3437/ nebo oxidací chlnrnettyldicalorOnsfinu kysličníky dusíku /A.J.Jakubovich, V.A.Ginsburg: za.obshch.Khim. 22, 1534 /1952//. Reakce probíhá stejné dobře i s brommettanfonfonyldibromíldm, který je však aůře dostupný než látka vzorce III /J.A.Čade: J.Caem.Soc. 1959, '2272/.

CClorovodik, který vzniká při reakci látek vzorce II> V nebo VI s cHordenvátém vzorce III, se váže terciární ba^zzí /např. pyridinem, jeao alCylltríváty nebo trecHy^minem/. Reakce se může provést bučí v inertním organickém rozpouštědle /eta^u, dioxanu nebo cadorovaných uhΙ^ο^^^Ι, přičemž není třeba, aby výdozí látky byly v těcato rozpouštědled dokonale rozpustné; jednodušší je použit přímo pyridinu jako rozpouštědla. Reakce trvá obvykle někooik aodin při teplotě místn^s^ti, ale může se provést i za zvýšené teploty. K jejímu provedeni stačí obvyklé reaktory, jedinou. podmínkou je potŘítí sudých'reaCčníd komponent a rozpouštědel a vyloučení přístupu vlakosti běaem reakce s látkou . vzorce III. Po odpaření rozpouštědla poskytne směs zpracováním vodou a dalším působením vodnýca iLCcILí, a to výslednou knnccdfrací 0.5 až 2.0 mo.l'' aydroxidu .ПЬг^^, sodnéao nebo lrastlntan obvykle při - teplotě místnosti po dobu 24 aod nebo při zvýšené teplotě kratší dobu prakticky čistý konečný produkt vzorce I. Pro zvýšeni rozpustnost meeiprnluktύ s aydroOnbfímí skupinami se doporučuje pouužt vodnýca hydroxílů alkalickýca ve směsi s ethanndem, mmtaanolem nebo dioxanem, se zadováním výše uvedené výsledné koncentrace aydroxilu.> S vtaodou se pro zpracováni ^a^nica smSsí pobije aydroxil ИИ^, jdož nadbytek se dá' ' ods^ran^ katexem v kyselém cyklu nebo . neeuraLisací (d

233 665 kyselinou chlorovodíkovou a anorganické lithné soli se z produktu odstraní extrakci směsí acetonu a ethanolu.

Produktem uvedené reakce u symetrických diolú je jediný isomer vzorce 1. U nesymetrických diolů se získají oba isomerni produkty. Je-li třeba připravit čisté isomery látek vzorce I, musí se použit specificky chráněný diol vzorce VI a po provedeni reakce s látkou III odstranit chránící skupinu bučí v slabě kyselém nebo alkalickém prostředí nebo hydrogenolysou. Po působeni alkalického hydroxidu na reakční produkt pak vzniká jediný isomer, a to ten, v němž je fosfonylmethylskupina vázána na původně chráněnou hydroxylovou funkci. Jinak je možné děleni isomerú látek vzorce I dosáhnout např. ionexovou chromátografi i.

Protože reakce je podmíněna přítomnosti 1,2-diolového seskupeni, může být použita i pro přípravu analogů přirozených ribonukleotidů a jiných biologicky významných látek. Příkladem použití je reakce 5-0-substituovaných ribonukleosidů obecného vzorce VII

/VII/_Z s látkou vzorce III. V tomto případě vzni chránící skupiny R analogy nukleotidů kde R je acyl /acetyl, benzoyl/ nebo trifenylskupina а В je zbytek purinové nebo pyrimidinové báze /uracilu, cytosinu, adeninu, guaninu/ kaji po odštěpeni vzorce VIII

/VIII//

0CH₂P/0//OH/g /+3-1sorner/ kde В má stejný význam jako ve vzorci VII, v nichž je obsaženo strukturní seskupeni dle vzorce I.

233 665

Při volbě chránících skupin u nesymetrických diolú nebo pří přípravě čistých isomerů látek I není třeba brát v úvahu stálost vazby fosfonyleethylskupiny, která je vysoká a dovoluje provést další reakce /alkalickou a kyselou hydrolysu, eeehanotysu, hydrogenolysu apod./.

Látky vzorce I jsou jako volné kyseliny v některých případech omezeně rozpustné ' ve vodě. Proto.je lze s výhodou převést na rozpustné solí líthné, sodné, draselné nebo amonné.

Látky vzorce I mají d^e^n^m^i^eír-iiisační účinek na.heyz. Tento účinek je dokumentován ovi^dnim testem, který vyjadřuje inhíbíci lenivosti vajíček. K tomuto testu se použiji Čerstvě svlečení dosppici PyTrhocoris apterus L, jimž se látky podáávaí rozpuštěné v pitné vodě. Konneenrace 1 mg.ml odpovídá dávce 1 mmgg/24 hod· V každém testu se pouuije skupina 10 samců a 10 samc a vyhodnocuje se toxicita a lenivost vajíček první a druhé snúšky po inkubaci potřebné k vylíhnutí larev. Účinnost látek vzorce I dokummenují údaje v ; Tabulce I.

Tabulka I. Inhibice li hnuti v^jiiček 1. a 2. snúšky ploštice Pymhocorís apterus L. po , orálním podáváni látek dospělcům obou pohlaví /2 vzhledem k ti^ivosti Codnurd//

Konccntrace /mg.m.~' vody/	0.01	0.05	0.1	1.0
1	/R/Z-IV/R^ade^Ung-yl/	30	50	100	100
	/2-·idoeer/	-	-	27	-
	/3-i someei/	-	-	61	-
2	/RS/-IV/R⁵=OH/	-	-	·»	100
3	/RS/-9-/2,3-di hydroxyprdpyl/aárnin /V,R⁶=H/	0	10	37	100
	/srovnávací látka
	V dalším je vynález doložen	na	pří kladech	provedenn,

aniž se tím jakkoliv omeeuje/

233 665 /

Příklad 1

К roztoku 10 mmol 1-0-benzyl-sn-glycerolu ve 100 ml

1,2-dichlorethanu se za míchání postupně přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyLchloridu; směs se míchá 15 » -1 hodin v uzavřené bance/ přidá se 25 ml 2 mol.l^ triethylamoniumhydrogenkarbonátu pH 7.5, míchá se 1 hod a odpaří pří 40 °C ve vakuu vodní pumpy dosucha. Ke zbytku se přidá 60 ml •*1 a mol.l hydroxidu sodného a směs se zahřívá 15 hod na 40 C. Za míchání se přidává bowex 50 X 8 /H*forma/ do neutrální reakce, suspense se odsaje, promyje na filtru 50 % vodným methanolem /100 ml/ a filtrát se odpaří. Směs se nanese na sloupec /1.6x50 cm/ Separonu SI C 18 /2О.и/ a eluuje se /3 ml/min/ • -1 lineárním gradientem s použitím 2 l 0.1 mol.l triethylamoniumhydrogenkarbonátu pH 7.5 a 2 l 20 % methanolu v témže pufru. UV-absorbující frakce produktu se odpaří a odparek se odpaří 3x s 50 ml ethanolu ve vakuu vodní pumpy pří 40 °C. Odparek v 10 ml vody se vnese na sloupec 20 ml Dowexu 50 X 8 /Li*/ a sloupec se eluuje vodou /200 ml/. Eluát se odpaří za výše uvedených podmínek, odparek se destiluje s ethanolem /3x50 ml/ a zbytek sráží z 5 ml methanolu přidáním 200 ml etheru. Vyloučená sraženina líthné solí se odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 550 mg /20 %/ dvojlíthné solí směsi isomerních 1-0-benzyl-2/3/-0-fos4onylmethyl-sn-glycerolu, /látka vzorce IV, « C^H^CH^O/, která netaje do 260 °C. Rp = 0.40 v soustavě /S1/: 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2, v/v/.

Příklad 2

К roztoku 10 mmol 1-0-benzoyl-sn-glycerolu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se postupně přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu. Směs se míchá 15 hod při teplo- . tě místnosti v uzavřené nádobě, přidá se 20 ml 50 % vodného pyridinu a po 2 hod míchání se odpaří ve vakuu vodní pumpy při 40 °C dosucha. К odparku se přidá 100 ml 2 mol.l^ hydroxidu lithného a směs se zahřívá 16 hod na 90 Pak se neutřelisuje bowexem 50 X 8 /Н⁺/, filtruje a vodný podíl okyselí 0o— wexem až na pH 2. Po filtraci se směs extrahuje etherem /3x50 ml/, vodný podíl se neutralisuje hydroxidem lithným, odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se extrahuje směsi aceton233 665

-ethanol /1:1/ /100 ml/ za míchání 1 hod, odsaje se, promyje toutéž směsí /100 ml/. Nerozpustný zbytek se chromatografuje na dvou deskách /45x16x0.3 cm/ silikagelu v soustavě 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2/ a pásy produktu se detekuji na přiloženém chromatografickém papíru pomocí činidla na fosfor. Silikagel obsahující látku se eluuje 500 ml vody, filtrát se odpaří, odparek v 25 ml vody nanese na sloupec 20 ml bowexu 50 X 8 /Na*/ a sloupec se eluuje 100 ml vody. Eluát se odpaří ve vakuu, kodestiluje s ethanolem /2x50 ml/ a sráží z 10 ml methanolu 200 ml etheru. Po filtraci a vysušení se získá 1 g /43 X/ dvojsodné soli směsi isomerních 1/2/-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolů /látka vzorce IV, R^aOH/, R_F*0.18.

Příklad 3

К roztoku 10 mmol 1-0-tr1tyl-sn-glycerolu v 100 ml pyridinu se za míchání přidá 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu a směs se míchá v uzavřené baňce 15 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml vody a odpaří se při 40 °C ve vakuu vodní pumpy. Zbytek se kodestiluje za týchž podmínek se 100 ml 1 % vodného amoniaku a odparek se chromatografuje na sloupci 200 g silikagelu; produkt se eluuje směsí chloroform-ethanol /95:5/. Získaný odparek se ve 100 ml směsi dioxan-voda /1:1/ míchá a 50 ml Dowexu 50 X 8 /Н*/ 6 hod při 40 °C, odsaje se, promyje 100 ml vody a filtrát se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek v 200 ml vody se extrahuje etherem /3x50 ml/, vodná fáze se znovu odpaří dosucha a zahřívá v 50 ml 2 mol.l hydroxidu sodného. Po 16 hod při 90 °C se pH upraví přidáním Dowexu 50 X 8 /Н⁺/ na 7.0, směs se filtruje, promyje 50 ml vody a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se převede na lithnou sůl stejně jako v Příkladu 1. Získá se 900 mg /45 X/ dvojlithné soli isomerních 1/2/-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolú /Látka vzorce IV, R⁵*0H/. R_f»0.18.

Příklad 4

К roztoku 10 mmol 1-benzoyloxy-3,4-dihydroxybutanu ve 100 ml 1,2»dichlorethanu se postupně za míchání přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu. Směs se zpracuje stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Získá se 40 X dvoj233 665

JO sodné soli směsi isomeřnich 1/2/-0-fosfpnylmethylbutan-1,2,4-triolů /látka vzorce I, R¹sCH2CH20H, R²«R³»H/. Rp»0.20.

Přiklad 5

К roztoku 5 mmol 1-0-trityl-3-0-benzoyl-sn-glycerolu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 20 mmol pyridinu a 10 mmol chlormethanfosfonyldlchloridu. Směs se michá v uzavřené baňce přes noc při teplotě místnosti, přidá se 10 ml vody, michá 1 hod, oddělí, organická vrstva se promyje ještě 3x25 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu dpsucha. К odparku se přidá 100 ml 1 mol.l”^ hydroxidu lithného, zahřívá se 12 hod na 80 °C, přidá se bowex 50 X 8 /Н*/ do pH 2, michá se 6 hod při 80 °C, odsaje, promyje vodou, filtrát se extrahuje etherem /3x50 ml/, neutralisuje hydroxidem lithným a dále zpracuje stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Získá se 380 mg dvojlithné soli 1-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolu /látka vzorce IV, R³»0H/. Rp=0.18.

Příklad 6

Směs 10 mmol 9-/RS/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu, 25 ml dimethylformamidu a 10 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se michá přes noc při teplotě místnosti v uzavřené baňce, odpaří při 40 °C/13 Pa, zbytek se odpaří a 50 ml 70 % vodného pyridinu, kodestiluje 3x50 ml pyridinu a rozpusti v 100 ml 1,2-dichlorethenu· Přidá se 3,5 ml pyridinu a 3.34 g /20 mmol/ chlormethanfosfonyldichloridu a směs se michá v uzavřené baňce -1 přes noc· Přidá se 50 ml 0.2 mol.l triethylaminhydrogenkarbonátu pH 7.5, po 2 hod se odpaří ve vakuu vodní pumpy při 40 °C dosucha, kodestiluje 3x100 ml ethanolu, přidá se 100 ml 50 % kyseliny octové a směs se zahřívá 15 hod při 40 °C. Znovu se odpaří ve vakuu, kodestiluje 3x50 ml vody a vnese v 50 ml vody na sloupec 300 ml Dowexu 50 X 8 /Н*/. Sloupec se eluuje vodou. Postupně se z odparků eluátu srážením z methanolu etherem získá 650 mg /20 X/ 3-chlormethanfosfonyl-, 900 mg /28 X/ 2-chlormethanofosfonylderivátu a 750 mg /23.5 X/ směsi obou isomerů. 1 mmol každého z těchto podílů byl zahříván 8 hod na ft ΊΤ I °C s 10 ml 2 mol.l hydroxidu lithného, směs neutralisována kyselinou chllorovodikovou, odpařeno a odparek zpracován я

233 665 ethanolem a acetonem stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Výtěžek isomerné Čistého nebo směsí isomerů produktu /látka vzorce IV, R¹»adenin-9-yI/ je 80 až 90 % /dvojlithná sůl/, látky jsou chromatogřaficky čisté Rp«0.18 a homogenní v HPLC na C18 sí Li — kagelu.

Přiklad 7

К roztoku 1.05 g 9-/S/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu v 50 ml pyridinu se přidá 1.67 g chlormethanfosfonyldichloridu a směs se míchá 15 hod při teplotě místnosti v uzavřené baňce. Přidá se 10 ml vody, odpaří ve vakuu dosucha, přidá se 50 ml 2 mol.l”¹ hydroxidu lithného, zahřívá 6 hodna 80 °C, neutralisuje kyselinou chlorovodíkovou a odpaří ve vakuu dosucha. Směs se v 10 ml vody nanese na 150 ml sloupec Dowexu 50 X 8 /Н⁺/, který se promyje nejprve 250 ml vody a produkt se eluuje 2 % amoniakem /500 ml/· Amoniakální eluát se odpaří ve vakuu a zbytek v 10 ml vody nanese na sloupec 100 ml Dowexu 1X2 /acetát/, který se nejprve promyje vodou a poté lineárním gradientem s 2 l vody a 2 l 0·5 M kyseliny octové. UV-Absorbujíci frakce produktu se odpaří, kodestiluje vodou /3x25 ml/ a krystaluje z vody. Výtěžek 50 až 60 % směsi isomerních 2?3*/-0-fosfonylmethylderivátů 9-/S/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu /látka vzorce IV,

R ^sadenin-9-yl/. Produkt je ve formě volné kyseliny a je homogenní podle papírové chromatografie RF=0.18 a HPLC na C18 si Li — kagelu.

Příklad 8

Ke směsi 10 mmol 5-0-trityluridinu, 100 ml 1,2-dichlorethanu a 40 mmol pyridinu se za míchání přidá 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu a míchá se 24 hod pří teplotě místnosti. Přidá se 100 ml 5 % vodného pyridinu, míchá 1 hod a odpaří ve vakuu vodní pumpy dosucha. Odparek se zahřívá se 100 ml _w > Λ mol.l kyseliny sírové v 50 % vodném díoxanu 24 hod na 40 C, přidá se 200 ml vody, zahusti ve vakuu ná 50 ml, zředí 200 ml vody a extrahuje etherem /3x50 ml/. Vodná vrstva se neutralisuje roztokem hydroxidu barnatého, zahřeje se na 80 °C a zfiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek zahřívá se 100 ml 1 mol.l“¹ hydroxidu sodného 20 hod na 40 °C, neutralisuje • Μ

233 665

Dowexem 50 X 8 /И*/> filtruje a filtrát odpaří ve vakuu· Chromatografii na sloupci 200 ml ĎEAE-Sephadexu A-25 /formiát/ v gradientu s 2 l vody a 212 mol.l kyseliny mravenči se ziská /po odpařeni ve vakuu, kodestilaci ethanolem a srážením z 10 ml ethanolu 200 ml etheru/ směs isomernich 2*/3)-0-fosfonylmethyluridinů /volné kyseliny/ ve výtěžku 60 Z. Poměr isomerů 1:1. UV-Spektrum: λ 260 nm, £ 10000, R-» шах шах г »0.20 /též v soustavě 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2/, Ey_₽ » »0.94 /pH 7.5/. Vypočteno: N/P«2, nalezeno 1.97.

Přiklad 9 _s ¹ 2 ♦ '

Směs 10 mmol N -dimethylaminomethylen-5-0-tritylguanosinu, 100 ml pyridinu a 20 mmol chlormethanofosfonyl-chloridu byla zpracována stejně jako v Příkladu 8. Bylo získáno 54 % směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethylguanosinú /33:67/, λ ’ 257 nm, € . 12000, R_e»0.12, N/P»4.90 /vypočteno 5.0/.

ma x ·

Přiklad 10

Reakce byla provedena stejně jako v Přikladu 8 s 10 mmol N^-dimethylaminomethylen-5-0-tri tyLcytidinu. Bylo ziskáno 67 % směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethylcytidinů /1:1/, λ _Ββχ281 nm, € 10000, R_»0. 18, E.. »0.80.

шах г up

Přiklad 11

Reakce se provede stejně jako v Přikladu 8 s 10 mmol N^-dimethylaminomethylen-5-0-trítyladenosinu. Získá se 72 Z směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethyladenosinů, X _>βχ 258 nm, ζ 14000, R_»O«18, E„ «0.83, N/P»5.05 /vypočteno 5,0/.

шах г up

Claims

1 ^{1 1}

R¹ -с -CH-OH

I

OH/II// kde R až R máji stejný význam jako ve vzorci I uvede do reakce s 1 až 2 ekvivalenty chlormethanfosfonyldichloridu vzorce III

CICH₂P/O/Cl₂/III/ a současně s 2 ekvivalenty na použitou látku vzorce III ter-

233 665 ciárni báze, s výhodou pyridinu,. a to v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou - v pyridinu, při teplotách' 0 °C až 80 °C, načež reakční smas se nechá reagovat s vodným roztokem alkalického hydroxidu při teplotě 0 °C až 100 °C a látky .vzorce I se isoluji ' odsolenim, s výhodou ionexovou chromatoogrfii· .

1 I ΐ 4 R-C— CH-OR

OR⁴ /I/_z i

kde R je vodík, alkyl s jedním až třemi uhlíky, hydroxy- .

2

1· Isomerni O-fosfonylmethyIderiváty enantiomerních a racemických vicinálnich diolů obecného vzorce I

R² R³

2. Isomerni O-fosfonylmethylderiváty obecného vzorce IV

CH-CHCH-OR⁴e. c ¹ 4

OR ziv/_z

5 4 kde R je adenin-9-ylový zbytek nebo OH skupina a R mají stejný význam jako ve vzorci I a konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 2 je S, R nebo RS.

‘3, Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačený tim, že se sloučenina obecného vzorce II

R² R³

3 alkyl, adenin-9-ylmethyIskupína, R a R je vodík nebo oba současné tvoři zbytek doplňující kruh ribonukleosídový a obé R⁴ jsou střídavě vodík a -CHgP/0//0H/₂ skupina, a konfigurace na uhlíkových atomech je R, S nebo RS.

4. Zpúso^b podle bodu 3^{, kd}e. ^r5 je ade^ n-9-ylo- vý zbytek, vyznačený tia, že se . enantiomerni nebo racemi.cká sloučenina obecného vzorce V kde R - je vodik nebo «CH-N/CH^ skupina uvede do reakce s chlormeehannoosonnldichlorieem vzorce IX! a zpracuje stejně' jako je\ uvedeno načež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakčni smmss.

5. Způsob podle bodu . 3^,.^kde ^r5 je OH, vyznačený

tím, že se enantiomerni nebo racemická látka vzorce VI

R^ř9CH²CHCH²0R⁹OR⁸* kde R je benzoyl nebo trienyylmethySskupint a R a ^{nebo r7} je ^i^yylmetliyl.sku^pina a ^{r8 je v}odik ^a R⁹7 89 připadni tcetyIsCupint, anebo R je vodik ' a R a R /VI/^y ₉

R ⁹ vodík,

Ьепгоу^ jsou současně isopropylidenskupina uvede do reakce s chloraaehannosfonyldichlorieea vzorce III xy/rca zpracuje stejně jako je^vudenoy načež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakčni smmsi·