CS233665B1 - Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene - Google Patents
Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene Download PDFInfo
- Publication number
- CS233665B1 CS233665B1 CS8388A CS8883A CS233665B1 CS 233665 B1 CS233665 B1 CS 233665B1 CS 8388 A CS8388 A CS 8388A CS 8883 A CS8883 A CS 8883A CS 233665 B1 CS233665 B1 CS 233665B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- reacted
- water
- Prior art date
Links
- 125000002897 diene group Chemical group 0.000 title 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N chloro(dichlorophosphoryl)methane Chemical compound ClCP(Cl)(Cl)=O FZXSSJIKXCFPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002009 diols Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000011033 desalting Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 2
- 239000002342 ribonucleoside Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 2
- 101150108015 STR6 gene Proteins 0.000 claims 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJIPIYZWDNKHCN-UHFFFAOYSA-N azane;propan-2-ol;hydrate Chemical compound N.O.CC(C)O JJIPIYZWDNKHCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N (2s)-3-(6-aminopurin-9-yl)propane-1,2-diol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](O)CO GSLQFBVNOFBPRJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010051602 Laziness Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical compound ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000180 1,2-diols Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNGZUJQPNVPPCJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethylphosphonic acid Chemical compound CC(Cl)P(O)(O)=O CNGZUJQPNVPPCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJJABGDENTWSY-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxybutyl benzoate Chemical compound OCC(O)CCOC(=O)c1ccccc1 CJJJABGDENTWSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypropane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCC1=CC=CC=C1 LWCIBYRXSHRIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Natural products N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- HKWXKSXHUWLRJT-MHZLTWQESA-N [(2R)-2-hydroxy-3-trityloxypropyl] benzoate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)OC[C@@H](O)COC(C1=CC=CC=C1)=O HKWXKSXHUWLRJT-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- SFCPXHKCMRZQAC-VIFPVBQESA-N [(2s)-2,3-dihydroxypropyl] benzoate Chemical compound OC[C@H](O)COC(=O)C1=CC=CC=C1 SFCPXHKCMRZQAC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOFCYHDQWIZKMY-UHFFFAOYSA-N chloromethylphosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)CCl MOFCYHDQWIZKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010871 livestock manure Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004816 paper chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/20—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing acyclic or cycloaliphatic radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N57/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds
- A01N57/18—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds
- A01N57/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic phosphorus compounds having phosphorus-to-carbon bonds containing heterocyclic radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
- C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká isomerních O-fosfonylmethylderivátú enantiomernich a racemíckých vicinálnich diolú a způsobu jtjich přípravy.
Estery kyseliny fosforečné máji klíčový význam v procesech, které probíhají v živé hnoH. Isosterni analoga těchto sloučenin se nohou uplatnit jako inhibitory procesů metabolinu a projevovat biologický účinek. Důležitou podmínkou jejich praktického ' pouižtí je stálost v organismu, zejména vůči působení enzymů, kter' štěpí fosfomonoesterové vazby. Tuto podmínku splňuji 0-fosfony^e^yIderiváty organických alkoholů, které se v mnohém podotkl přiooenným organofosfátím, ale obsáhnu i v molekule vazbu atomu fosforu na atom uhlíku, která je stálá vůči působeni enzymů. Pro přípravu takových sloučenin se pouuivala reakce alkoholátů s estery kyseliny chlormethanfosfonové /E.N.Walsh, T.M.Beck, A.D.F. Toy: J.Am^r. Chem.Soc. 78, 4455 /1956//, chloridu fosforitého s'formáty /U.s. 2 500 022/ nebo alkoholátu sodného s diestery o-toluensulfonyloxymethanfosfonové kyseliny /a.o. PV
4887-847. Všechny tyto reakce však vyžaduji následnou hydrolysu esterů fosforových kyssMn, ' které probíhá nesnadno.
Podmínku chemické i enzymaaické stálosti splň^i nové látky podle vynálezu, tj. ' isomerni 0-fosfonylmethylderiváty enantiomernich a racemíckých vicinálnich diolů obecného vzorce I
233 665 i
kde R je vodík/ alkyl s jedním až třemi uhlíky, hydroxyalkyl,
3 adení n-9-ylmethylskupina, R a R je vodík nebo zbytek dopl0 £ nujici kruh ribonukleosidový a obě R jsou střídavě vodík a
-CHgP/0//0H/gskupina, a konfigurace na uhlíkových atomech je R, S nebo RS.
Dále jsou předmětem vynálezu isomerní O-fosfonylmethylderiváty obecného vzorce XV
R5-CH сыгн_0й4
ziv/z
zbytek nebo OH skupina a R mají stejný význam jako ve vzorci I a konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 2 je S, R nebo R$.
Způsob přípravy těchto látek spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
R2 R3 1 1
R _C—CH-OH
I
OH/II/, kde R až R mají stejný význam jako ve vzorci I uvede do reakce s 1 až 2 ekvivalenty chlormethanfosfonyldichloridu vzorce III
ClCHgP/O/Cl2/III/ a současně s 2 ekvivalenty na použitou látku vzorce III terciární báze, s výhodou pyridinu, a to v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou v pyridinu, při teplotách 0 °C až 80 °C, načež reakční směs se nechá reagovat s vodným roztokem
233 665 alkalického hydroxidu při teplotě 0 °C až 100 °C a látky vzorce I se isoluji odsolenim, s výhodou ionexovou chromatografit.
'
Způsob přípravy látek vzorce XV, kde R je adenin-9-ylový zbytek, spořivá v tom, že se enantiomerni nebo racemická sloučenina obecného vzorce V
/v'/ kde R6 je vodík nebo =CH-n/CHj/2 skupin.
uvede do reakce s chlormethanfosfonyldichloridem vzorce XXI a zpracuje stejní jako je uvedeno výše/ nařež se látky obecného vzorce X isoluji odsolenim reakřni směsi·
Rovněž způsob přípravy látek vzorce XV, kde R5 je OH, spořivá v tom, že se enantiomerni nebo racemická látka vzorce VI
R70CH_CHCHo0R9 1 8
0R° /νίγ
89 kde R je benzoyl nebo trifenylmethylskupina a R a R vodík;
89 nebo R je trifenylmethylskupina a R je vodik a R benzoyl,
89 připadni acetylskupina; anebo R je vodik a R a R jsou současné isopropylidenskupina;
uvede do reakce s chlormethanfosfonyldichloridem vzorce III a zpracuje stejně jako je uvedeno výSe, nařež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakřni směsi.
Princip reakce spořivá ve vzniku monoesteru kyseliny chlormethanfosfonové, který může být isolován nebo přimo bez isolace převeden v silně alkalickém prostředí intramolekulárni cyklisařni reakci na látky vzorce I.
233 665
Pro reakci potřebný.chlormethanfostonyldichLorid vzorce III se připraví .nejlépe reakcí chloridu fosforitéLo s paramni/U.S. 2 874 184; MI. Kabbccafk, E.S.saepeleva: Izv.Akad.Nauk SSSR Ser.CLim. 1951, 185; R.L.McCoonntl, MA. Mccall, H.W.Coover: J.Org.CLem. 22, 462 /1957//, ale i reakcí kyseliny cLlormetLan^tOonové nebo hydroxymethanOosOonové s taionylcaloriden /R.A.B. Bannard, ^R^ilpin, G.R.Vavasour, A.F.McKay: Can.J.CLem. 31, 976 /19533/, meehalenchLoridu s caioridem fosfori-tým v přítomnosti chloridu llífítéln /A.M Kínnear, E^A^erren: J.Caem.Soc. 1952, 3437/ nebo oxidací chlnrnettyldicalorOnsfinu kysličníky dusíku /A.J.Jakubovich, V.A.Ginsburg: za.obshch.Khim. 22, 1534 /1952//. Reakce probíhá stejné dobře i s brommettanfonfonyldibromíldm, který je však aůře dostupný než látka vzorce III /J.A.Čade: J.Caem.Soc. 1959, '2272/.
CClorovodik, který vzniká při reakci látek vzorce II> V nebo VI s cHordenvátém vzorce III, se váže terciární bazzí /např. pyridinem, jeao alCylltríváty nebo trecHy^minem/. Reakce se může provést bučí v inertním organickém rozpouštědle /eta^u, dioxanu nebo cadorovaných uhΙ^ο^^^Ι, přičemž není třeba, aby výdozí látky byly v těcato rozpouštědled dokonale rozpustné; jednodušší je použit přímo pyridinu jako rozpouštědla. Reakce trvá obvykle někooik aodin při teplotě místn^s^ti, ale může se provést i za zvýšené teploty. K jejímu provedeni stačí obvyklé reaktory, jedinou. podmínkou je potŘítí sudých'reaCčníd komponent a rozpouštědel a vyloučení přístupu vlakosti běaem reakce s látkou . vzorce III. Po odpaření rozpouštědla poskytne směs zpracováním vodou a dalším působením vodnýca iLCcILí, a to výslednou knnccdfrací 0.5 až 2.0 mo.l'' aydroxidu .ПЬг^^, sodnéao nebo lrastlntan obvykle při - teplotě místnosti po dobu 24 aod nebo při zvýšené teplotě kratší dobu prakticky čistý konečný produkt vzorce I. Pro zvýšeni rozpustnost meeiprnluktύ s aydroOnbfímí skupinami se doporučuje pouužt vodnýca hydroxílů alkalickýca ve směsi s ethanndem, mmtaanolem nebo dioxanem, se zadováním výše uvedené výsledné koncentrace aydroxilu.> S vtaodou se pro zpracováni ^a^nica smSsí pobije aydroxil ИИ^, jdož nadbytek se dá' ' ods^ran^ katexem v kyselém cyklu nebo . neeuraLisací (d
233 665 kyselinou chlorovodíkovou a anorganické lithné soli se z produktu odstraní extrakci směsí acetonu a ethanolu.
Produktem uvedené reakce u symetrických diolú je jediný isomer vzorce 1. U nesymetrických diolů se získají oba isomerni produkty. Je-li třeba připravit čisté isomery látek vzorce I, musí se použit specificky chráněný diol vzorce VI a po provedeni reakce s látkou III odstranit chránící skupinu bučí v slabě kyselém nebo alkalickém prostředí nebo hydrogenolysou. Po působeni alkalického hydroxidu na reakční produkt pak vzniká jediný isomer, a to ten, v němž je fosfonylmethylskupina vázána na původně chráněnou hydroxylovou funkci. Jinak je možné děleni isomerú látek vzorce I dosáhnout např. ionexovou chromátografi i.
Protože reakce je podmíněna přítomnosti 1,2-diolového seskupeni, může být použita i pro přípravu analogů přirozených ribonukleotidů a jiných biologicky významných látek. Příkladem použití je reakce 5-0-substituovaných ribonukleosidů obecného vzorce VII
/VII/Z s látkou vzorce III. V tomto případě vzni chránící skupiny R analogy nukleotidů kde R je acyl /acetyl, benzoyl/ nebo trifenylskupina а В je zbytek purinové nebo pyrimidinové báze /uracilu, cytosinu, adeninu, guaninu/ kaji po odštěpeni vzorce VIII
/VIII//
0CH2P/0//OH/g /+3-1sorner/ kde В má stejný význam jako ve vzorci VII, v nichž je obsaženo strukturní seskupeni dle vzorce I.
233 665
Při volbě chránících skupin u nesymetrických diolú nebo pří přípravě čistých isomerů látek I není třeba brát v úvahu stálost vazby fosfonyleethylskupiny, která je vysoká a dovoluje provést další reakce /alkalickou a kyselou hydrolysu, eeehanotysu, hydrogenolysu apod./.
Látky vzorce I jsou jako volné kyseliny v některých případech omezeně rozpustné ' ve vodě. Proto.je lze s výhodou převést na rozpustné solí líthné, sodné, draselné nebo amonné.
Látky vzorce I mají d^e^n^m^i^eír-iiisační účinek na.heyz. Tento účinek je dokumentován ovi^dnim testem, který vyjadřuje inhíbíci lenivosti vajíček. K tomuto testu se použiji Čerstvě svlečení dosppici PyTrhocoris apterus L, jimž se látky podáávaí rozpuštěné v pitné vodě. Konneenrace 1 mg.ml odpovídá dávce 1 mmgg/24 hod· V každém testu se pouuije skupina 10 samců a 10 samc a vyhodnocuje se toxicita a lenivost vajíček první a druhé snúšky po inkubaci potřebné k vylíhnutí larev. Účinnost látek vzorce I dokummenují údaje v ; Tabulce I.
Tabulka I. Inhibice li hnuti v^jiiček 1. a 2. snúšky ploštice Pymhocorís apterus L. po , orálním podáváni látek dospělcům obou pohlaví /2 vzhledem k ti^ivosti Codnurd//
Konccntrace /mg.m.~' vody/ | 0.01 | 0.05 | 0.1 | 1.0 | |
1 | /R/Z-IV/R^ade^Ung-yl/ | 30 | 50 | 100 | 100 |
/2-·idoeer/ | - | - | 27 | - | |
/3-i someei/ | - | - | 61 | - | |
2 | /RS/-IV/R5=OH/ | - | - | ·» | 100 |
3 | /RS/-9-/2,3-di hydroxyprdpyl/aárnin /V,R6=H/ | 0 | 10 | 37 | 100 |
/srovnávací látka | |||||
V dalším je vynález doložen | na | pří kladech | provedenn, |
aniž se tím jakkoliv omeeuje/
233 665 /
Příklad 1
К roztoku 10 mmol 1-0-benzyl-sn-glycerolu ve 100 ml
1,2-dichlorethanu se za míchání postupně přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyLchloridu; směs se míchá 15 » -1 hodin v uzavřené bance/ přidá se 25 ml 2 mol.l^ triethylamoniumhydrogenkarbonátu pH 7.5, míchá se 1 hod a odpaří pří 40 °C ve vakuu vodní pumpy dosucha. Ke zbytku se přidá 60 ml •*1 a mol.l hydroxidu sodného a směs se zahřívá 15 hod na 40 C. Za míchání se přidává bowex 50 X 8 /H*forma/ do neutrální reakce, suspense se odsaje, promyje na filtru 50 % vodným methanolem /100 ml/ a filtrát se odpaří. Směs se nanese na sloupec /1.6x50 cm/ Separonu SI C 18 /2О.и/ a eluuje se /3 ml/min/ • -1 lineárním gradientem s použitím 2 l 0.1 mol.l triethylamoniumhydrogenkarbonátu pH 7.5 a 2 l 20 % methanolu v témže pufru. UV-absorbující frakce produktu se odpaří a odparek se odpaří 3x s 50 ml ethanolu ve vakuu vodní pumpy pří 40 °C. Odparek v 10 ml vody se vnese na sloupec 20 ml Dowexu 50 X 8 /Li*/ a sloupec se eluuje vodou /200 ml/. Eluát se odpaří za výše uvedených podmínek, odparek se destiluje s ethanolem /3x50 ml/ a zbytek sráží z 5 ml methanolu přidáním 200 ml etheru. Vyloučená sraženina líthné solí se odsaje, promyje etherem a suší ve vakuu. Získá se 550 mg /20 %/ dvojlíthné solí směsi isomerních 1-0-benzyl-2/3/-0-fos4onylmethyl-sn-glycerolu, /látka vzorce IV, « C^H^CH^O/, která netaje do 260 °C. Rp = 0.40 v soustavě /S1/: 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2, v/v/.
Příklad 2
К roztoku 10 mmol 1-0-benzoyl-sn-glycerolu ve 100 ml 1,2-dichlorethanu se postupně přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu. Směs se míchá 15 hod při teplo- . tě místnosti v uzavřené nádobě, přidá se 20 ml 50 % vodného pyridinu a po 2 hod míchání se odpaří ve vakuu vodní pumpy při 40 °C dosucha. К odparku se přidá 100 ml 2 mol.l^ hydroxidu lithného a směs se zahřívá 16 hod na 90 Pak se neutřelisuje bowexem 50 X 8 /Н+/, filtruje a vodný podíl okyselí 0o— wexem až na pH 2. Po filtraci se směs extrahuje etherem /3x50 ml/, vodný podíl se neutralisuje hydroxidem lithným, odpaří ve vakuu dosucha a zbytek se extrahuje směsi aceton233 665
-ethanol /1:1/ /100 ml/ za míchání 1 hod, odsaje se, promyje toutéž směsí /100 ml/. Nerozpustný zbytek se chromatografuje na dvou deskách /45x16x0.3 cm/ silikagelu v soustavě 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2/ a pásy produktu se detekuji na přiloženém chromatografickém papíru pomocí činidla na fosfor. Silikagel obsahující látku se eluuje 500 ml vody, filtrát se odpaří, odparek v 25 ml vody nanese na sloupec 20 ml bowexu 50 X 8 /Na*/ a sloupec se eluuje 100 ml vody. Eluát se odpaří ve vakuu, kodestiluje s ethanolem /2x50 ml/ a sráží z 10 ml methanolu 200 ml etheru. Po filtraci a vysušení se získá 1 g /43 X/ dvojsodné soli směsi isomerních 1/2/-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolů /látka vzorce IV, R^aOH/, RF*0.18.
Příklad 3
К roztoku 10 mmol 1-0-tr1tyl-sn-glycerolu v 100 ml pyridinu se za míchání přidá 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu a směs se míchá v uzavřené baňce 15 hodin při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml vody a odpaří se při 40 °C ve vakuu vodní pumpy. Zbytek se kodestiluje za týchž podmínek se 100 ml 1 % vodného amoniaku a odparek se chromatografuje na sloupci 200 g silikagelu; produkt se eluuje směsí chloroform-ethanol /95:5/. Získaný odparek se ve 100 ml směsi dioxan-voda /1:1/ míchá a 50 ml Dowexu 50 X 8 /Н*/ 6 hod při 40 °C, odsaje se, promyje 100 ml vody a filtrát se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek v 200 ml vody se extrahuje etherem /3x50 ml/, vodná fáze se znovu odpaří dosucha a zahřívá v 50 ml 2 mol.l hydroxidu sodného. Po 16 hod při 90 °C se pH upraví přidáním Dowexu 50 X 8 /Н+/ na 7.0, směs se filtruje, promyje 50 ml vody a filtrát se odpaří dosucha. Odparek se převede na lithnou sůl stejně jako v Příkladu 1. Získá se 900 mg /45 X/ dvojlithné soli isomerních 1/2/-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolú /Látka vzorce IV, R5*0H/. Rf»0.18.
Příklad 4
К roztoku 10 mmol 1-benzoyloxy-3,4-dihydroxybutanu ve 100 ml 1,2»dichlorethanu se postupně za míchání přidá 60 mmol pyridinu a 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu. Směs se zpracuje stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Získá se 40 X dvoj233 665
JO sodné soli směsi isomeřnich 1/2/-0-fosfpnylmethylbutan-1,2,4-triolů /látka vzorce I, R1sCH2CH20H, R2«R3»H/. Rp»0.20.
Přiklad 5
К roztoku 5 mmol 1-0-trityl-3-0-benzoyl-sn-glycerolu v 50 ml 1,2-dichlorethanu se přidá 20 mmol pyridinu a 10 mmol chlormethanfosfonyldlchloridu. Směs se michá v uzavřené baňce přes noc při teplotě místnosti, přidá se 10 ml vody, michá 1 hod, oddělí, organická vrstva se promyje ještě 3x25 ml vody, vysuší síranem hořečnatým, filtruje a odpaří ve vakuu dpsucha. К odparku se přidá 100 ml 1 mol.l”^ hydroxidu lithného, zahřívá se 12 hod na 80 °C, přidá se bowex 50 X 8 /Н*/ do pH 2, michá se 6 hod při 80 °C, odsaje, promyje vodou, filtrát se extrahuje etherem /3x50 ml/, neutralisuje hydroxidem lithným a dále zpracuje stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Získá se 380 mg dvojlithné soli 1-0-fosfonylmethyl-sn-glycerolu /látka vzorce IV, R3»0H/. Rp=0.18.
Příklad 6
Směs 10 mmol 9-/RS/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu, 25 ml dimethylformamidu a 10 ml dimethylacetalu dimethylformamidu se michá přes noc při teplotě místnosti v uzavřené baňce, odpaří při 40 °C/13 Pa, zbytek se odpaří a 50 ml 70 % vodného pyridinu, kodestiluje 3x50 ml pyridinu a rozpusti v 100 ml 1,2-dichlorethenu· Přidá se 3,5 ml pyridinu a 3.34 g /20 mmol/ chlormethanfosfonyldichloridu a směs se michá v uzavřené baňce -1 přes noc· Přidá se 50 ml 0.2 mol.l triethylaminhydrogenkarbonátu pH 7.5, po 2 hod se odpaří ve vakuu vodní pumpy při 40 °C dosucha, kodestiluje 3x100 ml ethanolu, přidá se 100 ml 50 % kyseliny octové a směs se zahřívá 15 hod při 40 °C. Znovu se odpaří ve vakuu, kodestiluje 3x50 ml vody a vnese v 50 ml vody na sloupec 300 ml Dowexu 50 X 8 /Н*/. Sloupec se eluuje vodou. Postupně se z odparků eluátu srážením z methanolu etherem získá 650 mg /20 X/ 3-chlormethanfosfonyl-, 900 mg /28 X/ 2-chlormethanofosfonylderivátu a 750 mg /23.5 X/ směsi obou isomerů. 1 mmol každého z těchto podílů byl zahříván 8 hod na ft ΊΤ I °C s 10 ml 2 mol.l hydroxidu lithného, směs neutralisována kyselinou chllorovodikovou, odpařeno a odparek zpracován я
233 665 ethanolem a acetonem stejně jako je uvedeno v Přikladu 2. Výtěžek isomerné Čistého nebo směsí isomerů produktu /látka vzorce IV, R1»adenin-9-yI/ je 80 až 90 % /dvojlithná sůl/, látky jsou chromatogřaficky čisté Rp«0.18 a homogenní v HPLC na C18 sí Li — kagelu.
Přiklad 7
К roztoku 1.05 g 9-/S/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu v 50 ml pyridinu se přidá 1.67 g chlormethanfosfonyldichloridu a směs se míchá 15 hod při teplotě místnosti v uzavřené baňce. Přidá se 10 ml vody, odpaří ve vakuu dosucha, přidá se 50 ml 2 mol.l”1 hydroxidu lithného, zahřívá 6 hodna 80 °C, neutralisuje kyselinou chlorovodíkovou a odpaří ve vakuu dosucha. Směs se v 10 ml vody nanese na 150 ml sloupec Dowexu 50 X 8 /Н+/, který se promyje nejprve 250 ml vody a produkt se eluuje 2 % amoniakem /500 ml/· Amoniakální eluát se odpaří ve vakuu a zbytek v 10 ml vody nanese na sloupec 100 ml Dowexu 1X2 /acetát/, který se nejprve promyje vodou a poté lineárním gradientem s 2 l vody a 2 l 0·5 M kyseliny octové. UV-Absorbujíci frakce produktu se odpaří, kodestiluje vodou /3x25 ml/ a krystaluje z vody. Výtěžek 50 až 60 % směsi isomerních 2?3*/-0-fosfonylmethylderivátů 9-/S/-/2,3-dihydroxypropyl/adeninu /látka vzorce IV,
R sadenin-9-yl/. Produkt je ve formě volné kyseliny a je homogenní podle papírové chromatografie RF=0.18 a HPLC na C18 si Li — kagelu.
Příklad 8
Ke směsi 10 mmol 5-0-trityluridinu, 100 ml 1,2-dichlorethanu a 40 mmol pyridinu se za míchání přidá 20 mmol chlormethanfosfonyldichloridu a míchá se 24 hod pří teplotě místnosti. Přidá se 100 ml 5 % vodného pyridinu, míchá 1 hod a odpaří ve vakuu vodní pumpy dosucha. Odparek se zahřívá se 100 ml w > Λ mol.l kyseliny sírové v 50 % vodném díoxanu 24 hod na 40 C, přidá se 200 ml vody, zahusti ve vakuu ná 50 ml, zředí 200 ml vody a extrahuje etherem /3x50 ml/. Vodná vrstva se neutralisuje roztokem hydroxidu barnatého, zahřeje se na 80 °C a zfiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek zahřívá se 100 ml 1 mol.l“1 hydroxidu sodného 20 hod na 40 °C, neutralisuje • Μ
233 665
Dowexem 50 X 8 /И*/> filtruje a filtrát odpaří ve vakuu· Chromatografii na sloupci 200 ml ĎEAE-Sephadexu A-25 /formiát/ v gradientu s 2 l vody a 212 mol.l kyseliny mravenči se ziská /po odpařeni ve vakuu, kodestilaci ethanolem a srážením z 10 ml ethanolu 200 ml etheru/ směs isomernich 2*/3)-0-fosfonylmethyluridinů /volné kyseliny/ ve výtěžku 60 Z. Poměr isomerů 1:1. UV-Spektrum: λ 260 nm, £ 10000, R-» шах шах г »0.20 /též v soustavě 2-propanol-amoniak-voda /7:1:2/, Ey₽ » »0.94 /pH 7.5/. Vypočteno: N/P«2, nalezeno 1.97.
Přiklad 9 s 1 2 ♦ '
Směs 10 mmol N -dimethylaminomethylen-5-0-tritylguanosinu, 100 ml pyridinu a 20 mmol chlormethanofosfonyl-chloridu byla zpracována stejně jako v Příkladu 8. Bylo získáno 54 % směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethylguanosinú /33:67/, λ ’ 257 nm, € . 12000, Re»0.12, N/P»4.90 /vypočteno 5.0/.
ma x ·
Přiklad 10
Reakce byla provedena stejně jako v Přikladu 8 s 10 mmol N^-dimethylaminomethylen-5-0-tri tyLcytidinu. Bylo ziskáno 67 % směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethylcytidinů /1:1/, λ Ββχ 281 nm, € 10000, R_»0. 18, E.. »0.80.
шах г up
Přiklad 11
Reakce se provede stejně jako v Přikladu 8 s 10 mmol N^-dimethylaminomethylen-5-0-trítyladenosinu. Získá se 72 Z směsi isomernich 2*/3*/-0-fosfonylmethyladenosinů, X >βχ 258 nm, ζ 14000, R_»O«18, E„ «0.83, N/P»5.05 /vypočteno 5,0/.
шах г up
Claims (5)
1 1 1
R1 -с -CH-OH
I
OH/II// kde R až R máji stejný význam jako ve vzorci I uvede do reakce s 1 až 2 ekvivalenty chlormethanfosfonyldichloridu vzorce III
CICH2P/O/Cl2/III/ a současně s 2 ekvivalenty na použitou látku vzorce III ter-
233 665 ciárni báze, s výhodou pyridinu,. a to v aprotickém organickém rozpouštědle, s výhodou - v pyridinu, při teplotách' 0 °C až 80 °C, načež reakční smas se nechá reagovat s vodným roztokem alkalického hydroxidu při teplotě 0 °C až 100 °C a látky .vzorce I se isoluji ' odsolenim, s výhodou ionexovou chromatoogrfii· .
1 I ΐ 4 R-C— CH-OR
OR4 /I/z i
kde R je vodík, alkyl s jedním až třemi uhlíky, hydroxy- .
2
1· Isomerni O-fosfonylmethyIderiváty enantiomerních a racemických vicinálnich diolů obecného vzorce I
R2 R3
2. Isomerni O-fosfonylmethylderiváty obecného vzorce IV
CH-CHCH-OR4 e. c 1 4
OR ziv/z
5 4 kde R je adenin-9-ylový zbytek nebo OH skupina a R mají stejný význam jako ve vzorci I a konfigurace na uhlíkovém atomu v poloze 2 je S, R nebo RS.
‘3, Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačený tim, že se sloučenina obecného vzorce II
R2 R3
3 alkyl, adenin-9-ylmethyIskupína, R a R je vodík nebo oba současné tvoři zbytek doplňující kruh ribonukleosídový a obé R4 jsou střídavě vodík a -CHgP/0//0H/2 skupina, a konfigurace na uhlíkových atomech je R, S nebo RS.
4. Zpúsob podle bodu 3, kde. r5 je ade^ n-9-ylo- vý zbytek, vyznačený tia, že se . enantiomerni nebo racemi.cká sloučenina obecného vzorce V kde R - je vodik nebo «CH-N/CH^ skupina uvede do reakce s chlormeehannoosonnldichlorieem vzorce IX! a zpracuje stejně' jako je\ uvedeno načež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakčni smmss.
tím, že se enantiomerni nebo racemická látka vzorce VI
Rř9CH2CHCH20R9 OR8* kde R je benzoyl nebo trienyylmethySskupint a R a nebo r7 je ^i^yylmetliyl.skupina a r8 je vodik a R9 7 89 připadni tcetyIsCupint, anebo R je vodik ' a R a R /VI/y 9
R 9 vodík,
Ьепгоу^ jsou současně isopropylidenskupina uvede do reakce s chloraaehannosfonyldichlorieea vzorce III xy/rca zpracuje stejně jako je^vudenoy načež se látky obecného vzorce I isoluji odsolenim reakčni smmsi·
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS8388A CS233665B1 (en) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
SE8400039A SE454591B (sv) | 1983-01-06 | 1984-01-04 | Isomera o-fosfonylmetylderivat av enantiomera och racemiska vicinala dioler samt sett att framstella dem |
IT19041/84A IT1174451B (it) | 1983-01-06 | 1984-01-05 | O-fosfonilmetil derivati isomeri di dioli vicinali enantiomeri e racemici, e metodo per la loro produzione |
BE0/212167A BE898620A (fr) | 1983-01-06 | 1984-01-05 | Derives o-phosphonylmethyle isomeres de diols enantiomeres et racemiques vicinaux, ainsi que leur procede de preparation |
GB08400168A GB2134907B (en) | 1983-01-06 | 1984-01-05 | Isomeric o-phosphonylmethyl derivatives of enantiomeric and racemic vicinal diols and method of preparing them |
DE19843400278 DE3400278A1 (de) | 1983-01-06 | 1984-01-05 | Isomere o-phosphonylmethylderivate von vicinalen diolen, ihre herstellung und verwendung |
FR8400116A FR2539132B1 (fr) | 1983-01-06 | 1984-01-05 | Derives o-phosphonylmethyliques isomeres de diols vicinaux enantiomeres et racemiques et procede de leur preparation |
CH63/84A CH666039A5 (de) | 1983-01-06 | 1984-01-06 | Isomere 0-phosphonylmethylderivate enantiomerer und racemischer vicinaler diole und verfahren zu ihrer herstellung. |
US06/568,719 US4659825A (en) | 1983-01-06 | 1984-01-06 | Isomeric O-phosphonylmethyl derivatives of enantiomeric and racemic 9-(2,3-dihydroxypropyl)adenine |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS8388A CS233665B1 (en) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS233665B1 true CS233665B1 (en) | 1985-03-14 |
Family
ID=5332403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS8388A CS233665B1 (en) | 1983-01-06 | 1983-01-06 | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4659825A (cs) |
BE (1) | BE898620A (cs) |
CH (1) | CH666039A5 (cs) |
CS (1) | CS233665B1 (cs) |
DE (1) | DE3400278A1 (cs) |
FR (1) | FR2539132B1 (cs) |
GB (1) | GB2134907B (cs) |
IT (1) | IT1174451B (cs) |
SE (1) | SE454591B (cs) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
CS263952B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Holy Antonin | Remedy with antiviral effect |
CS263951B1 (en) * | 1985-04-25 | 1989-05-12 | Antonin Holy | 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation |
CS264222B1 (en) * | 1986-07-18 | 1989-06-13 | Holy Antonin | N-phosphonylmethoxyalkylderivatives of bases of pytimidine and purine and method of use them |
NZ222553A (en) * | 1986-11-18 | 1991-07-26 | Bristol Myers Co | Phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
AU8092587A (en) * | 1986-11-18 | 1988-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Synthesis of purin-9-ylalkylenoxymethyl phosphonic acids |
US5650510A (en) * | 1986-11-18 | 1997-07-22 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral phosphonomethoxyalkylene purine and pyrimidine derivatives |
US5284837A (en) * | 1988-05-06 | 1994-02-08 | Medivir Ab | Derivatives of purine, process for their preparation and a pharmaceutical preparation |
SE8801729D0 (sv) * | 1988-05-06 | 1988-05-06 | Astra Ab | Purine derivatives for use in therapy |
US5744600A (en) * | 1988-11-14 | 1998-04-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Phosphonomethoxy carbocyclic nucleosides and nucleotides |
US5688778A (en) * | 1989-05-15 | 1997-11-18 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Nucleoside analogs |
CA2479846C (en) * | 1989-05-15 | 2007-07-24 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Scienc Es Of The Czech Republic | Phosphonomethoxymethylpurine/pyrimidine derivatives |
US5302585A (en) * | 1990-04-20 | 1994-04-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents |
CS387190A3 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2r)-2-/di(2-propyl)phosphonylmethoxy/-3-p-toluenesulfonyloxy -1- trimethylacetoxypropane and process for preparing thereof |
KR100221981B1 (ko) * | 1990-08-10 | 1999-09-15 | 안토닌 포레이트 | 뉴클레오티드의 신규 제조방법 |
US5208221A (en) * | 1990-11-29 | 1993-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral (phosphonomethoxy) methoxy purine/pyrimidine derivatives |
EP0630381B1 (en) * | 1991-10-11 | 1997-04-09 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiviral acyclic phosphonomethoxyalkyl substituted, alkenyl and alkynyl purine and pyrimidine derivatives |
US6057305A (en) * | 1992-08-05 | 2000-05-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs |
US5994361A (en) * | 1994-06-22 | 1999-11-30 | Biochem Pharma | Substituted purinyl derivatives with immunomodulating activity |
US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
US6093816A (en) | 1996-06-27 | 2000-07-25 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Cationic lipids |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
US20030187261A1 (en) * | 2000-01-07 | 2003-10-02 | Libor Havlicek | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
TR200300055T2 (tr) | 2000-07-21 | 2004-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Fosfonat nükleotid analoglarının ön ilaçları, bunların seçimi-yapımı için yöntemler |
KR100891366B1 (ko) * | 2001-06-29 | 2009-04-02 | 인스티튜트 오브 오르가닉 케미스트리 앤드 바이오케미스트리, 어케더미 오브 사이언시스 오브 더 체크 리퍼블릭 | 항 바이러스 활성을 갖는 6-'2-(포스포노메톡시)알콕시 피리미딘 유도체 |
EP1504014B1 (en) * | 2002-05-13 | 2015-12-02 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Process for preparation of cyclic prodrugs of pmea and pmpa |
JP4476811B2 (ja) * | 2002-05-13 | 2010-06-09 | メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド | Pmeaおよびそのアナログの新規ホスホン酸系プロドラッグ |
WO2004111064A1 (en) * | 2003-06-16 | 2004-12-23 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry, Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
US8076310B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-12-13 | K.U.Leuven Research & Development | Phosphonate nucleosides useful as active ingredients in pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections, and intermediates for their production |
BRPI0511948A (pt) * | 2004-06-08 | 2008-01-29 | Metabasis Therapeutics Inc | sìntese de ésteres cìclicos mediada por ácido de lewis |
EP1831235B1 (en) | 2004-12-16 | 2013-02-20 | The Regents of The University of California | Lung-targeted drugs |
US7524831B2 (en) * | 2005-03-02 | 2009-04-28 | Schering Corporation | Treatments for Flaviviridae virus infection |
WO2006130217A2 (en) * | 2005-04-01 | 2006-12-07 | The Regents Of The University Of California | Substituted phosphate esters of nucleoside phosphonates |
TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
BR112013014485B1 (pt) | 2010-12-10 | 2021-03-30 | Sigmapharm Laboratories, Llc | Composições farmacêuticas compreendendo pró-fármacos análogos de nucleotídeos de fosfonato ativos por via oral e sistema de embalagem de recipiente/fechamento contendo as ditas composições |
CN108619161A (zh) | 2013-03-15 | 2018-10-09 | 加利福尼亚大学董事会 | 无环核苷膦酸二酯 |
CN106061984A (zh) | 2014-02-13 | 2016-10-26 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
JP6708329B2 (ja) | 2014-09-15 | 2020-06-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ヌクレオチド類似体 |
US10377782B2 (en) | 2015-09-15 | 2019-08-13 | The Regents Of The University Of California | Nucleotide analogs |
CA3087932A1 (en) | 2018-01-09 | 2019-07-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
IL318465A (en) | 2022-07-21 | 2025-03-01 | Antiva Biosciences Inc | Compositions and dosage forms for the treatment of HPV infection and HPV-induced neoplasia |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU332727A1 (ru) * | 1970-06-10 | 1977-04-05 | Институт Органического Синтеза Ан Латвийской Сср | Способ получени моно- или дифосфатов (урацилил)- или -(пуринил)диоксиалканов |
US4199574A (en) * | 1974-09-02 | 1980-04-22 | Burroughs Wellcome Co. | Methods and compositions for treating viral infections and guanine acyclic nucleosides |
CS233665B1 (en) * | 1983-01-06 | 1985-03-14 | Antonin Holy | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene |
-
1983
- 1983-01-06 CS CS8388A patent/CS233665B1/cs unknown
-
1984
- 1984-01-04 SE SE8400039A patent/SE454591B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 GB GB08400168A patent/GB2134907B/en not_active Expired
- 1984-01-05 IT IT19041/84A patent/IT1174451B/it active
- 1984-01-05 FR FR8400116A patent/FR2539132B1/fr not_active Expired
- 1984-01-05 BE BE0/212167A patent/BE898620A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-01-05 DE DE19843400278 patent/DE3400278A1/de active Granted
- 1984-01-06 CH CH63/84A patent/CH666039A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-01-06 US US06/568,719 patent/US4659825A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8400168D0 (en) | 1984-02-08 |
SE8400039L (sv) | 1984-07-07 |
GB2134907B (en) | 1986-10-08 |
FR2539132B1 (fr) | 1988-05-27 |
SE454591B (sv) | 1988-05-16 |
FR2539132A1 (fr) | 1984-07-13 |
IT1174451B (it) | 1987-07-01 |
BE898620A (fr) | 1984-05-02 |
SE8400039D0 (sv) | 1984-01-04 |
DE3400278A1 (de) | 1984-07-19 |
IT8419041A1 (it) | 1985-07-05 |
CH666039A5 (de) | 1988-06-30 |
DE3400278C2 (cs) | 1992-10-29 |
US4659825A (en) | 1987-04-21 |
GB2134907A (en) | 1984-08-22 |
IT8419041A0 (it) | 1984-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
US6057305A (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
US5444063A (en) | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity | |
US4808716A (en) | 9-(phosponylmethoxyalkyl) adenines, the method of preparation and utilization thereof | |
JPH0822866B2 (ja) | プリンおよびピリミジン塩基のn−ホスホニルメトキシアルキル誘導体 | |
KR20220066302A (ko) | 항바이러스 전구약물 및 이의 제형 | |
JPH07507068A (ja) | ホスホトリエステルタイプ生物学的活性化合物 | |
CZ541288A3 (cs) | 4' -fosfátu epipodofyllotoxinglukosidů, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
CZ283182B6 (cs) | Guaninové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
JPH0259833B2 (cs) | ||
IL90166A (en) | Antiretroviral drug preparations containing a history of 9-) 2,4-Butyl di-converted (H 9-Purine such new compounds and their preparation | |
EP0454427A1 (en) | Antiretroviral bases | |
EP0138656B1 (en) | Cyclic pyrophosphates of purine and pyrimidine acyclonucleosides, their preparation and their application in anti-viral compositions | |
CA2944122A1 (en) | Sialic acid derivatives | |
JPH041759B2 (cs) | ||
US2482069A (en) | Preparation of adenylic and thio-adenylic acid | |
Riley et al. | Unambiguous total synthesis of the enantiomers of myo-inositol 1, 3, 4-trisphosphate: 1L-myo-inositol 1, 3, 4-trisphosphate mobilizes intracellular Ca2+ in Limulus photoreceptors | |
Liboska et al. | Carbocyclic phosphonate-based nucleotide analogs related to PMEA. I. Racemic trans-configured derivatives | |
JP3406596B2 (ja) | 1―フルオロ―2―ホスホノメトキシ―3―p―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ(2―プロピル)エステル、それらの製造方法及び利用 | |
Alexandrova | 4′-C-nucleoside derivatives: Synthesis and antiviral properties | |
DK149026B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af adeninnucleosidderivater | |
JP3202234B2 (ja) | 2−フルオルプリン誘導体の新規製法 | |
EP0355899B1 (en) | Nucleotide derivatives | |
Shuto et al. | New Neplanocin Analogues II. Enzymatic One-Step Synthesis and Antitumor Activity of 6′-(3-sn-Phosphatidyl) Neplanocin a Derivatives | |
US3751408A (en) | Imidazole-ribosyl cyclophosphate compounds and therapeutic compositions |