CZ285924B6 - N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy - Google Patents
N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285924B6 CZ285924B6 CS902048A CS204890A CZ285924B6 CZ 285924 B6 CZ285924 B6 CZ 285924B6 CS 902048 A CS902048 A CS 902048A CS 204890 A CS204890 A CS 204890A CZ 285924 B6 CZ285924 B6 CZ 285924B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- alkyl
- purine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 125000000561 purinyl group Chemical class N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 3-Fluoro-2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003738 guanin-9-yl group Chemical group O=C1N([H])C(N([H])[H])=NC2=C1N=C([H])N2[*] 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical group NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 4
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000848 adenin-9-yl group Chemical group [H]N([H])C1=C2N=C([H])N(*)C2=NC([H])=N1 0.000 claims description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000847 cytosin-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N=C(N([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- NHEOWFLLFDKMDU-UHFFFAOYSA-N C1C(C)O1.[F] Chemical compound C1C(C)O1.[F] NHEOWFLLFDKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 4
- WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=CC=NC2=C1N=CN2 WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 3
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 3
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)oxirane Chemical compound FCC1CO1 OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCP(O)(O)=O)C=C1 LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSHZLTLJKQBZSX-UHFFFAOYSA-N 1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-triene-2-thione Chemical class C1NCCN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 GSHZLTLJKQBZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 2-aminopurine Chemical compound NC1=NC=C2N=CNC2=N1 MWBWWFOAEOYUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 5-[(6-aminopurin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-methylideneoxolan-2-one Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 FCZOVUJWOBSMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 6-methylthiopurine Chemical compound CSC1=NC=NC2=C1N=CN2 UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical class CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004006 Tick-borne encephalitis Diseases 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N Vidarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N adefovir Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2CCOCP(O)(O)=O SUPKOOSCJHTBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N aurintricarboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=CC1=C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 GIXWDMTZECRIJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001506 inorganic fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical class NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003294 thymin-1-yl group Chemical group [H]N1C(=O)N(*)C([H])=C(C1=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 125000000845 uracil-1-yl group Chemical group [*]N1C(=O)N([H])C(=O)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960003636 vidarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940107931 zovirax Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nové N-(3-fluor-2-hydroxypropyl) deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, vhodné pro výrobu N-(3-fluor-2-fosfonylmethoxypropyl) derivátů těchto bazí s protivirovým účinkem, jakož i způsoby výroby těchto sloučenin reakcí purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí s fluormethyloxiranem v přítomnosti basických katalyzátorů.ŕ
Description
N-(3-FIuor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bází a způsoby jejich přípravy
Předložený vynález se týká N-(3-fluor-2-hydroxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových heterocyklických bází, které mají význam jako klíčové meziprodukty výroby léčiv, jakož i způsobů výroby těchto sloučenin.
Virové infekce vyvolávají četná onemocnění u člověka, zvířat i rostlin. Patří mezi ně choroby lehčího rázu (rýma, opar, plané neštovice) i choroby smrtelné (vzteklina, hemoragické horečky, obrna, klíšťová encefalitida, aids nebo cytomegalovirové infekce u pacientů pod imunosupresivní léčbou). Proti některým těmto virovým onemocněním jsou k dispozici v omezeném počtu léčiva (Zovirax, Virazol, Vidarabin, Ganciclovir, Idoxuridin, Aedurid, Amantadin, Trifloruridin, Intron A), proti jiným zatím účinné preparáty nejsou. Zvláště nebezpečné jsou virové choroby vyvolávané lidskými retroviry, které působí těžké selhání imunitního systému, zvané aids. Léčení těchto infekcí je obtížné a ačkoli látky nejrůznější struktury, jako jsou sulfatované polysacharidy, aurintrikarboxylová kyselina, Evansova modř, glycyrrhizin, heparin, tetrahydroimidazo-[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepin-2(lH)-thiony, a d., mají význačné účinky v tkáňových kulturách, pouze modifikovaná analoga nukleosidů a nukleotidů (2',3'-dideoxycytidin, 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidin) se uplatnila v terapii těchto onemocnění u pokusných zvířat. Pro léčení onemocnění aids jsou pak z této skupiny použity zatím pouze 3azido-2',3'-dideoxythymidin (AZT, zidovudin) a 2',3'-dideoxyinosin (ddl). Jinou důležitou skupinou látek, účinných mezi jiným také proti retrovirům, jsou acyklická nukleotidová analoga, z nichž nejpodrobněji byl studován adeninový derivát 9-(2-fosfonylmethoxyethyl)adenin, PMEA (Cs.aut.osv. 263951, 263952). Na zvířatech byl prokázán jeho účinek na virus Moloneyho sarkomu, virus leukemie koček, virus imunitní nedostatečnosti opic (SIV), a na tkáňových kulturách i na virus HTV (E. DeClercq, Antiviral Res. 12, 1 (1989)).
Specifický účinek zaměřený proti retrovirům, jmenovitě HIV (původci onemocnění aids) na tkáňových kulturách i příbuznému viru Moloneyho sarkomu (MSV) u myší mají také nově objevené N-(3-fluor-2-fosfonylmethoxypropyl) deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bází (Pat. 285 420). Klíčovými meziprodukty při výrobě těchto látek jsou N-(3fluor-2-hydroxypropyl) deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bází obecného vzorce I
B-CH2-CH(OH)-€H2F (I), kde B je zbytek pyrimidinové heterocyklické báze navázaný v poloze 1, obecného vzorce Π
R1
(Π), kde R1 je vodík, hydroxylamino, hydrazino, alkoxy Ci až C2, amino nebo aminoskupina substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až Cu, aralkylem, kde aryl je substituovaný fenyl a alkyl obsahuje Ci až C3, a R2 vodík, halogen nebo alkyl C] až C4, nebo B znamená zbytek skupiny uvedeného vzorce ΙΠ
-1 CZ 285924 B6
R3
(ΠΙ), kde R2 má stejný význam jako ve vzorce Π, R3 je kyslík nebo síra, nebo B znamená 5-aza, 6-aza nebo 3-deaza deriváty sloučenin obecného vzorce II a III, nebo B znamená purin-9-ylový, nebo purin-7-ylový zbytek purinové heterocyklické báze obecného vzorce IV
(IV), kde R4 i R5 jsou vodík, amino, hydrazino, hydroxylamino, azido, amino substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až Ci2, aralkylem, kde aryl je fenyl a alkyl obsahuje C] až C3, hydroxy, alkoxy Ci až C4, merkapto, alkylmerkapto Ci až C4, halogen nebo alkylskupina s krátkým Ci až C3 řetězcem, R6 vodík, hydroxy, alkoxy C] až C4, merkapto, alkylthio Ci až C4, amino, 15 aminoskupina substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až C12, aralkylem, kde aryl je fenyl a alkyl obsahuje Ci až C3, nebo halogen, X, Y a Z jsou -N= nebo -CH= skupina a absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je S, R nebo RS.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látek obecného vzorce I, kde spočívá v to že se 20 heterocyklická báze pyrimidinová obecného vzorce II nebo III nebo heterocyklická báze purinová obecného vzorce IV uvede do reakce s fluorethyloxiranem vzorce V
FCH2CH—ch2 V (V) 25 v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu v přítomnosti bazického katalyzátoru, s výhodou uhličitanu alkalického kovu, a to při teplotě 50 °C až 140 °C.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látek vzorce I, kde B je cytosin-l-yl nebo 530 alkylcytosin-l-yl, vyznačený tím, že se látka obecného vzorce VI
CH2CH(OH)CH2F (VI),
-2CZ 285924 B6 kde R2 je vodík nebo alkyl Cj až C4 skupina získaná výše uvedeným způsobem, uvede do reakce s roztokem amoniaku v alkoholu nebo dioxanu, s výhodou v methanolu, při teplotách 80 °C až 120 °C.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látky vzorce I, kde B je hypoxanthin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce I, kde B je adenin-9-yl, uvede do reakce s 3-methylbutylnitritem v 50-80% vodné kyselině octové nebo s vodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látky vzorce I, kde B je xanthin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce I, kde B je guanin-9-yl, uvede do reakce s 3-methylbutylnitritem v 50 až 80% vodné kyselině octové nebo s vodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolárního množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy látek vzorce I, kde B je guanin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce VII
CH2CH(OH)CH2F (VII), připravená reakcí 2-amino-6-chlorpurinu s látkou vzorce V podle uvedeného způsobu uvede do reakce se zředěnými roztoky anorganických nebo organických kyselin, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, nebo zředěnými roztoky hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů či triethylaminu, a to při teplotách 20 °C až 100 °C.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látky vzorce I, kde B je 2,6-diaminoadenin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce VII uvede do reakce s azidem alkalického kovu s výhodou azidem lithným v dimethylformamidu při teplotách 50 °C až 140 °C a získaná látka vzorce VIII
(vni) se redukuje plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, s výhodou kovového palladia vyredukovaného na anorganickém nosiči, a to ve vodě nebo ve zředěných vodných roztocích organických či minerálních kyselin.
Dále je předmětem vynálezu způsob výroby látky vzorce I, kde B je l-deazaadenin-9-yl, vyznačený tím, že se l-deaza-6-nitropurin převede za výše uvedených podmínek na látku vzorce IX
-3CZ 285924 B6
(IX), která se redukuje plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, s výhodou kovového palladia vyredukovaného na anorganickém nosiči, a to ve vodě nebo ve zředěných vodných roztocích organických či minerálních kyselin.
Způsob výroby látek obecného vzorce I je založen na známé N-alkylaci heterocyklických bází obecného vzorce II, III a IV substituovanými methyloxirany, která byla použita např. k přípravě N-(3-alkoxy-2-hydroxypropyl) derivátů těchto bází (I. Rosenberg, A. Holý, M. Masojídková, Collect. Czech. Chem. Comun. 53, 2753 (1988)). Tato alkylace je katalyzována např. stopami hydroxidů nebo uhličitanů alkalických kovů a probíhá regiospecifícky s výhradní tvorbou 3fluor-2-hydroxypropylderivátů. Nejvhodnějším rozpouštědlem pro tuto reakci je dimethylformamid. Alkylačním činidlem je substituovaný oxiran V, kteiý lze připravit z epichlorhydrinu reakcí s anorganickým fluoridem podle postupu popsaného v literatuře (Μ. M. GryszkiewiczTrochimowski, A. Sporzynski, J. Wnuk, Rec. Trav. Chim. 66, 413 (1947)). Reakcí s tímto činidlem se připraví racemické (RS) sloučeniny obecného vzorce I. Provede-li se výše popsaná kondenzace s opticky aktivní látkou vzorce V (G. Oláh, A. Pavláth: Acta Chim. Acad. Sci. Hung 3, 431 (1953)), získají se (R)- nebo (S)-enantiomeiy látek vzorce I.
U pyrimidinových derivátů je nejdůležitější zabezpečit průběh reakce v poloze NI, čehož se nejsnáze dosáhne užitím O4-alkylderivátů (Π, R1 je alkoxyskupina). Vzniklé NI-substituované deriváty mohou pak být využity dvojím způsobem: kyselou hydrolýzou vodnou minerální kyselinou nebo např. zředěnou kyselinou octovou vznikají deriváty uracilu nebo thyminu, zatímco amonolýzou, např. alkoholickými roztoky amoniaku (nebo primárních či sekundárních aminů) za zvýšené teploty v tlakové nádobě se hladce převedou na deriváty cytosinu, 5methylcytosinu, resp. jejich N-substituovaných analogů. Při této amonolýze nedochází ke štěpení C-F vazby na postranním řetězci látek obecného vzorce I.
V purinové řadě probíhá alkylace látkou vzorce V u někteiých bází (např. adenin, 2,6-diaminopurin, 6-methylthiopurin, 3-deazaadenin) jednotně do polohy N9, u jiných (hypoxanthin) do polohy N7, v ostatních případech (např. guanin, 2-aminopurin, 1-deazaadenin) vzniká směs N9a N7-isomerů. V takových případech je nutno volit nepřímé způsoby, založené na dodatečné konverzi heterocyklické báze u látek obecného vzorce I. Tak je tomu při přípravě hypoxanthinového nebo xanthinového derivátu deaminací sloučeniny, obsahující kruh adeninový nebo guaňinový působením kyseliny dusité nebo jejích esterů, nebo při syntéze 2-hydroxyadeninového derivátu specifickou deaminací sloučeniny I odvozené od 2,6-diaminopurinu. Guanin-9-ylový derivát i jeho N7-isomer se získají snadnou hydrolýzou sloučeniny VII, získané z 2-amino-6-chlorpurinu. Z téhož meziproduktu lze připravit 2-amino-6-substituované deriváty: např. přes 6-azidoderivát Vin se získá hydrogenací derivát 2,6-diaminopurinu.
Jiným nepřímým způsobem je získání žádaného N9-isomeru 1-deazaadeninu z l-deaza-6nitropurinového derivátu IX, kteiý lze připravit snáze a ve vyšším výtěžku, než provede-li se alkylace 1-deazaadeninu přímo. Meziprodukt IX se převede na 1-deazadeninový derivát katalytickou hydrogenací.
-4CZ 285924 B6
Látky obecného vzorce I lze převést reakcí s diestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethylfosfonové (A. Holý, I. Rosenberg, Colect. Czech. Chem. Commun. 47, 3447 (1982); A. F. Kluge, Org. Syn. 64, 80 (1985)) v přítomnosti hydridu sodného v dimethylformamidu a následujícím působením bromtrimethylsilanu na N-(3-fluoro-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty heterocyklických purinových a pyrimidinových bází. Některé z těchto sloučenin (např. deriváty adeninu a guaninu) mají silný účinek na multiplikaci retrovirů; např. k polovičnímu potlačení cytopathického účinku viru HTV-1 a HIV-2 na buňkách MTM dochází při koncentracích 5-10 pg/ml.
V dalším je vynález osvětlen příklady použití, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklad 1
Směs 10 mmol heterocyklické báze, 0,5 mmol (70 mg) bezvodého uhličitanu draselného, 12 mmol (0,86 ml) epifluorhydrinu a 30 ml dimethylformamidu se za míchání zahřívá na 80 °C po dobu 3 až 10 hodin. Průběh reakce se sleduje tenkovrstvou chromatografií na destičkách silikagelu (např. Silufol UV234) v soustavách chloroform-methanol, 4:1 až 20:1, v/v. Po vymizení heterocyklické báze z reakční směsi se dimethylformamid odpaří ve vakuu a zbytek se krystaluje z ethanolu, methanolu nebo jejich směsí s dimethylformamidem. Látky připravené podle tohoto postupu jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 2
Reakce se provede podle postupu popsaného v příkladu 1. Odparek reakční směsi se rozpustí v methanolu (20 ml), přidá se 5 g silikagelu (20-30 pm), odpaří se dosucha ve vakuu a tento materiál se nanese na sloupec 100 g téhož silikagelu v chloroformu. Tento sloupec se eluuje směsí chloroformu a methanolu s rostoucím obsahem methanolu, frakce se kontrolují tenkovrstvou chromatografií podle postupu popsaného v příkladu 1 a frakce obsahující žádané produkty se odpaří ve vakuu a krystalují stejně jako je uvedeno v příkladu 1. Výtěžek a vlastnosti látek připravených podle tohoto postupu jsou uvedeny v Tabulce 1.
Příklad 3
Směs 9g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu a 100 ml 80% kyseliny octové se zahřívá ve varu pod zpětným chladičem 3 h, odpaří se dosucha ve vakuu, rozpustí ve vodě a vnese na sloupec 100 ml katexu (např. Dowexu 50) vřT-formě. Sloupec se promyje vodou do negativní reakce na chloridové ionty a poté se eluuje zředěným (1:10) amoniakem. Eluát produktu se odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje z methanolu. Získá se 5,6 g (67 %) 9(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)guaninu (viz Tabulka 1).
Příklad 4
Směs 4g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-2-amino-6-chlorpurinu, 6 g azidu sodného a 80 ml dimethylformamidu se zahřívá za míchání a vyloučení přístupu vlhkosti 6 h na 100 °C, odpaří se ve vakuu a zbytek se krystaluje z vody. Získá se 3,0 g (73 %) 9-(RS)-(3-fluor-2hydroxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu (viz Tabulka 1).
-5CZ 285924 B6
Příklad 5
Roztok 0,255 g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-2-amino-6-azidopurinu v 30 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,15 g 10% Pd/C (katalyzátor s obsahem 10% palladia vyredukovaného na aktivním uhlí) 4 h při 25 °C za atmosférického tlaku. Směs se filtruje přes křemelinu, promyje směsí methanolu a vodného amoniaku (5:1) do vymizení UV-absorpce eluátu a filtrát se odpaří dosucha ve vakuu. Krystalizací z vody se získá 0,20 g (88 %) 9-(RS)-(3-fluor-2hydroxypropyl)-2,6-diaminopurinu (Tabulka 1).
Příklad 6
Roztok 0,50 g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-6-nitro-l-deazapurinu v 100 ml methanolu se hydrogenuje v přítomnosti 0,30 g 10% Pd/C (katalyzátor s obsahem 10% palladia vyredukovaného na aktivním uhlí) 4 h při 25 °C za atmosférického tlaku. Směs se filtruje přes křemelinu, promyje methanolem (200 ml) a filtrát se odpaří dosucha ve vakuu. Zbytek se míchá s petroletherem (50 ml) ke krystalizací a odsaje. Získá se 0,32 g (73 %) 9-(RS)-(3-fluor-2hydroxypropyl)-l-deazaadeninu (viz Tabulka 1).
Příklad 7
3-Deazaadenin (1,35 g) se uvede do reakce s epifluorhydrinem podle příkladu 1. Po odpaření rozpouštědla se reakční směs rozpustí v 20 ml vody a postupně (v alikvotech po 5 ml) vnese na sloupec 300 x 40 mm oktadecylsilikagelu (např. Separonu SGX-RPS o velikosti částice 10 pm). Sloupec se eluuje gradientem 0 až 30% methanolu během 60 minut. Detekce při 254 nm. Píky produktu se spojí, odpaří ve vakuu a zbytek krystaluje z ethanolu (ether do zákalu). Získá se 0,65 g 9-(RS)-(3-fluor-2-hydroxypropyl)-3-deazaadeninu (viz Tabulka 1).
Tabulka 1
Vlastnosti N-(3-fluor-2-hydroxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových heterocyklických bází obecného vzorce I [B-CH2CH(OH)CH2F]
| č. | B | Metoda a) | Výtěžek % | M+ b) | T.t. °C (rozp.)c) | max(nm) (připH 2) | Emax (při pH 2) |
| 1 | Uracil-1-yl | 1 | 65 | 188 | 103 | 263 | 6900 |
| 2 | Thymin-l-yl | 1 | 70 | 202 | 120 | 270 | 10400 |
| 3 | Cytosin-l-yl | 2 | 70 | 187 | 200 | 280 | 12700 |
| (methanol) | |||||||
| 4 | 5-Methylcytosin-l-yl | 2 | 68 | 201 | 202 (ethanol) | ||
| 5 | Adenin-9-yl | 1 | 70 | 211 | 205 (ethanol) | 257 | 12400 |
| 6 | Guanin-9-yl | 3 | 70 | 227 | 262 | 252 | 14500 |
| (methanol) | |||||||
| 7 | 2-Amino-6-chloropurin-9-yl | 2 | 67 | 246 | 182 | ||
| 8 | 6-Amino-2-azidopurin-9-yl | 4 | 73 | 252 | 208 | ||
| (methanol) | |||||||
| 9 | 2,6-Diaminopurin-9-yl | 5 | 88 | 226 | 219 | ||
| (methanol) |
-6CZ 285924 B6
| Tabulka 1 - pokračování | Metoda a) | Výtěžek % | M+ b) | T.t. °C (rozp.)c) | max(nm) (při pH 2) | Emax (při pH 2) | |
| č. | B | ||||||
| 10 | 1 -Deaza-6-nitropurin-9-y 1 | 2 | 65 | 240 | 144 (ethanol) | 318 | 5600 |
| 11 | l-Deazaadenin-9-yl | 6 | 73 | 210 | 122 (ethanol) | 281 260 | 17000 15800 |
| 12 | 3-Deazaadenin-9-yl | 7 | 70 | 210 | 180 | 262 | 10700 |
(ethanol) a) Podle Příkladu č.
b) molekulární pík ve hmotovém spektru;
c) rozpouštědlo pro krystalizaci látky I.
Claims (5)
1. N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bází obecného vzorce I
B-CHr-CH(OH)CH2F (I), kde B je zbytek pyrimidinové heterocyklické báze navázaný v poloze 1, obecného vzorce II
R1 (Π), kde R1 je vodík, hydroxylamino, hydrazino, alkoxy Cj až C2, amino nebo aminoskupina substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až Ci2, aralkylem, kde aryl je fenyl a alkyl obsahuje Ci až C3, kde R2 vodík, halogen nebo alkyl C] až C4, nebo B znamená zbytek skupiny obecného vzorce III
R3 (ΠΙ), kde R2 má stejný význam jako ve vzorce Π, R3 je kyslík nebo síra, nebo B znamená 5-aza, 6-aza nebo 3-deaza deriváty sloučenin obecného vzorce Π a ΙΠ, nebo B znamená purin-9—ylový, nebo purin-7-ylový zbytek purinové heterocyklické báze obecného vzorce IV (IV), kde R4 i R5 jsou vodík, amino, hydrazino, hydroxylamino, azido, amino substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až Ci2, aralkylem, kde aryl je fenyl a alkyl obsahuje Ci až C3, hydroxy, alkoxy C] až C4, merkapto, alkylmerkapto C] až C4, halogen nebo alkylskupina s krátkým Ct až C3 řetězcem, R6 vodík, hydroxy, alkoxy C3 až C4, merkapto, alkylthio C] až C4, amino, aminoskupina substituovaná alkylem Ci až C4, arylem C6 až Ci2, aralkylem, kde aryl je fenyl a alkyl obsahuje Ci až C3, nebo halogen, X, Y a Z jsou -N= nebo -CH= skupina a absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je S, R nebo RS.
2. Způsob přípravy N-(3-fluor-2-hydroxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových heterocyklických bází obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se heterocyklická báze pyrimidinová obecného vzorce II nebo III z nároku 1 nebo heterocyklická báze purinová obecného vzorce IV z nároku 1 uvede do reakce s fluorethyloxiranem vzorce V
FCH2CH—ch2
V (V) v aprotickém rozpouštědle, s výhodou v dimethylformamidu v přítomnosti bazického katalyzátoru, s výhodou uhličitanu alkalického kovu, a to při teplotě 50 °C až 140 °C.
3. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde B je cytosin-l-yl nebo
5-alkylcytosin-l-yl, vyznačený tím, že se látka obecného vzorce VI (VI), kde R2 je vodík nebo alkyl Ci až C4 skupina získaná způsobem podle nároku 2, uvede do reakce s roztokem amoniaku v alkoholu nebo dioxanu, s výhodou v methanolu, při teplotách 80 °C až 120 °C.
4. Způsob výroby látky vzorce I, kde B je hypoxanthin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce I, kde B je adenin-9-yl, uvede do reakce s 3-methylbutylnitritem v 50-80% vodné kyselině octové nebo s vodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
-8CZ 285924 B6
5. Způsob výroby látky vzorce I, kde B je xanthin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce I, kde B je guanin-9-yl, uvede do reakce s 3-methylbutylnitritem v 50 až 80% vodné kyselině octové nebo s vodným roztokem dusitanu sodného v přítomnosti ekvimolámího množství kyseliny octové při teplotě místnosti.
6. Způsob výroby látek vzorce I, kde B je guanin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce VII (VII), připravená reakcí 2-amino-6-chlorpurinu s látkou vzorce V podle uvedeného způsobu uvede do reakce se zředěnými roztoky anorganických nebo organických kyselin, s výhodou kyseliny chlorovodíkové, nebo zředěnými roztoky hydroxidů alkalických, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanů alkalických či triethylaminu, a to při teplotách 20 °C až 100 °C.
7. Způsob výroby látky vzorce I, kde B je 2,6-diaminopurin-9-yl, vyznačený tím, že se látka vzorce VII uvede do reakce s azidem alkalickým, s výhodou azidem lithným, v dimethylformamidu při teplotách 50 °C až 140 °C a získaná látka vzorce VIII (VIII) se redukuje plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, s výhodou kovového palladia vyredukovaného na anorganickém nosiči, a to ve vodě nebo ve zředěných vodných roztocích organických či minerálních kyselin.
8. Způsob výroby látky vzorce I, kde B je l-deazaadenin-9-yl, vyznačený tím, že se l-deaza-6-nitropurin převede podle nároku 2 na látku vzorce IX
-9CZ 285924 B6 (IX), která se redukuje plynným vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, s výhodou kovového palladia
5 vyredukovaného na anorganickém nosiči, a to ve vodě nebo ve zředěných vodných roztocích organických či minerálních kyselin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS902048A CZ285924B6 (cs) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS902048A CZ285924B6 (cs) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS204890A3 CS204890A3 (en) | 1991-11-12 |
| CZ285924B6 true CZ285924B6 (cs) | 1999-11-17 |
Family
ID=5356443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902048A CZ285924B6 (cs) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ285924B6 (cs) |
-
1990
- 1990-04-24 CZ CS902048A patent/CZ285924B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS204890A3 (en) | 1991-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6653296B1 (en) | Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs | |
| CA2623522C (en) | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents | |
| FI60709C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av 9-substituerade puriner anvaendbara saosom antivirala medel | |
| DK170646B1 (da) | N-fosfonylmetoxyalkylderivater af pyrimidinbaser og purinbaser, fremgangsmåder til fremstilling heraf, samt lægemiddelpræparat med antiviral virkning indeholdende et sådant derivat | |
| US5733896A (en) | N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use | |
| SK658390A3 (en) | Enantiomeric purine derivatives, process for their producing, pharmaceutical compositions them containing and their use | |
| CZ391491A3 (en) | Guanine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said derivatives are comprised | |
| NO335725B1 (no) | Anvendelse av 6-[2-(fosfonometoksy)alkoksy]pyrimidinderivater til fremstilling av et forløperlegemiddel med antiviral aktivitet, og et preparat derav. | |
| CZ285924B6 (cs) | N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy | |
| CZ284678B6 (cs) | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití | |
| DK147596B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-alkoxymethylpuriner | |
| Gu et al. | Synthesis and antiviral activity of a series of new cyclohexenyl nucleosides | |
| JP3561272B6 (ja) | 抗レトロウィルス性エナンチオマー性ヌクレオチドアナログ | |
| FI105813B (fi) | Enantiomeerisia välituotteita | |
| Franchetti et al. | Synthesis of Unsaturated Analogues of 9-[2 (Phosphono-Methoxy) Propyl] Guanine as Antiviral Agents | |
| HK1063430B (en) | 6-[2-(phosphonomethoxy)alkoxy]pyrimidine derivatives having antiviral activity | |
| MX2008004079A (en) | Modified 4'-nucleosides as antiviral agents | |
| CS203095B2 (cs) | Způsob přípravy substituovaných purinů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100424 |