CZ284678B6 - Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití - Google Patents
Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284678B6 CZ284678B6 CS911475A CS147591A CZ284678B6 CZ 284678 B6 CZ284678 B6 CZ 284678B6 CS 911475 A CS911475 A CS 911475A CS 147591 A CS147591 A CS 147591A CZ 284678 B6 CZ284678 B6 CZ 284678B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- fluoro
- och
- formula
- carbon atom
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- MHKHILORXQPUEL-UHFFFAOYSA-N [1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(CF)OCP(O)(O)=O)C=C1 MHKHILORXQPUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 45
- -1 3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl Chemical group 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004543 purin-7-yl group Chemical group N1=CN=C2N=CN(C2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 6
- PQDNJBQKAXAXBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropropane-1,2-diol Chemical class OCC(O)CF PQDNJBQKAXAXBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GXDHFHKNWZEFGF-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical class COCOC(CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 7
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloroguanine Chemical compound NC1=NC(Cl)=C2N=CNC2=N1 RYYIULNRIVUMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- PQDNJBQKAXAXBQ-GSVOUGTGSA-N (2s)-3-fluoropropane-1,2-diol Chemical compound OC[C@H](O)CF PQDNJBQKAXAXBQ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- XZIFMNAUDJYCEX-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-hydroxypropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical class CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCC(O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCP(O)(O)=O)C=C1 LVOASXNJWPROPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- SAZNRXNIZCTZBO-UHFFFAOYSA-N phosphonomethoxymethylphosphonic acid Chemical group OP(O)(=O)COCP(O)(O)=O SAZNRXNIZCTZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-7-amine Chemical compound NC1=CC=NC2=C1N=CN2 WVUMWAQTSDFVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine Chemical compound NC1=NC=CC2=C1N=CN2 UHUHBFMZVCOEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylcytosine Chemical compound CC1=CNC(=O)N=C1N LRSASMSXMSNRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 6-Benzamidopurine Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QQJXZVKXNSFHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCAODLAHPGXQIE-UHFFFAOYSA-N 6-azido-7h-purin-2-amine Chemical class NC1=NC(N=[N+]=[N-])=C2NC=NC2=N1 OCAODLAHPGXQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 6-methylthiopurine Chemical compound CSC1=NC=NC2=C1N=CN2 UIJIQXGRFSPYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N D-ribono-1,4-lactone Chemical compound OC[C@H]1OC(=O)[C@H](O)[C@@H]1O CUOKHACJLGPRHD-BXXZVTAOSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYDCYLQLDXYAL-YFKPBYRVSA-N [(2R)-1-(2-amino-6-azidopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N=[N+]=[N-])=C2N=CN(C[C@H](CF)OCP(O)(O)=O)C2=N1 VHYDCYLQLDXYAL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GFVHBMMZFJJYDN-YFKPBYRVSA-N [(2r)-1-(2,6-diaminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC(N)=C2N=CN(C[C@H](CF)OCP(O)(O)=O)C2=N1 GFVHBMMZFJJYDN-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BFZJTDBFUROXJA-LURJTMIESA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@H](CF)OCP(O)(O)=O BFZJTDBFUROXJA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- GXDHFHKNWZEFGF-NSHDSACASA-N [(2r)-3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCO[C@@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XZIFMNAUDJYCEX-VIFPVBQESA-N [(2r)-3-fluoro-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@@H](O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BFZJTDBFUROXJA-ZCFIWIBFSA-N [(2s)-1-(6-aminopurin-9-yl)-3-fluoropropan-2-yl]oxymethylphosphonic acid Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C[C@@H](CF)OCP(O)(O)=O BFZJTDBFUROXJA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- GFPPYWMEIWZWEX-GFCCVEGCSA-N [(2s)-1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCO[C@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFPPYWMEIWZWEX-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GXDHFHKNWZEFGF-LLVKDONJSA-N [(2s)-3-fluoro-2-(methoxymethoxy)propyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCO[C@H](CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GXDHFHKNWZEFGF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- XZIFMNAUDJYCEX-SECBINFHSA-N [(2s)-3-fluoro-2-hydroxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC[C@H](O)CF)C=C1 XZIFMNAUDJYCEX-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GFPPYWMEIWZWEX-UHFFFAOYSA-N [1-fluoro-3-(4-methylphenyl)sulfonyloxypropan-2-yl]oxymethyl acetate Chemical class CC(=O)OCOC(CF)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GFPPYWMEIWZWEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethoxymethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCOCOC(C)=O FCOKLAMVAHWFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N ajmalicine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4[C@H](C)OC=C([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 GRTOGORTSDXSFK-XJTZBENFSA-N 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- BLKXLEPPVDUHBY-UHFFFAOYSA-N bis(propan-2-yl) phosphonate Chemical compound CC(C)OP(=O)OC(C)C BLKXLEPPVDUHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PGQRQZKSXBTFRH-UHFFFAOYSA-N chloroform ethanol Chemical compound C(C)O.C(C)O.C(C)O.C(Cl)(Cl)Cl.C(C)O PGQRQZKSXBTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical class NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003738 guanin-9-yl group Chemical group O=C1N([H])C(N([H])[H])=NC2=C1N=C([H])N2[*] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N isoguanine Chemical class NC1=NC(=O)NC2=C1NC=N2 DRAVOWXCEBXPTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- RFMPNFHLFCIGJT-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxymethylphosphonic acid Chemical compound CS(=O)(=O)OCP(O)(O)=O RFMPNFHLFCIGJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083251 peripheral vasodilators purine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 1
- 238000003420 transacetalization reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl acetate Chemical compound CC(=O)O[Si](C)(C)C QHUNJMXHQHHWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předmětem řešení jsou nové látky di(2-propyl)estery (R), (S) a (RS)-1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p- -toluensulfonyloxypropanu a způsob jejich přípravy. Látky lze použít k výrobě virostatik N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl) derivátů heterocyklických purinových a pyrimidinových bazí.ŕ
Description
Vynález se týká di(2-propyl)esterů l-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p- toluensulfonyloxypropanů, způsobů jejich přípravy a použití k výrobě virostatik N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)derivátů heterocyklických purinových a pyridinových bází.
Mezi látkami s významným účinkem proti retrovirům, působícím vážná onemocnění Člověka i zvířat, zaujímá významné místo skupina N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)derivátů heterocyklických purinových a pyrimidinových bází (FPMP-derivátů). Tyto látky mají za podmínek in vitro výhodnější biologické parametry (selektivitu účinku), než např. 9-(2-fosfonomethoxyethyl)adinin (R. Pauwels, J. Balzarini, D. Schols, M. Baba, J. Desmeter, I. Rosenberg, A. holý. E. De Clercq: Antimicrob. Ag. Chemother. 32, 1025 (1988)). Byly dosud připravovány zN-(3fluor-2-hydroxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových bází (získaných např. podle zveřejněné PV 2048-90), a to reakcí s dialkylestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové nebo methansulfonyloxymethanfosfonové v přítomnosti hydridu sodného, následovanou odstraněním chránících skupin postupně kyselou nebo alkalickou hydrolýzou a nakonec bromtrimethylsilanem. Nevýhodou tohoto postupu (podle zveřejněné PV 2047-90) je nutnost předem připravit opticky aktivní N-(3-fluor-2-hydroxypropyl)deriváty a provést jejich vícestupňové chránění. Jiným možným řešením by byla kondenzace heterocyklické báze (jejího silylderivátu nebo alkalické soli) s vhodným opticky aktivním organofosforečným synthonem, který má přeformovanou strukturu postranního řetězce FPMP-derivátů. Taková reakce vhodně chráněných derivátů glycerolu s dialkylestery kyseliny p-toluensulfonyloxymethanfosfonové, parciálního deblokování a zavedení reaktivní tosyl resp. mesylskupiny byla využita např. u výroby analogických N-(3-hydroxy-2-fosfonomethoxypropyl)derivátů (J.J. Bronson, I. Ghazzouli, M.J.M. Hitchcock, R.R.Webb, J.C. Martin: J. Med. Chem. 32 1457 (1989)). Jiný přístup využil zavedení esterifikované fosfonomethyletherové funkce na hydroxylovou komponentu přes acetoxymethylether působením bromtrimethylsilanu a trialkylfosfitu (patent č. 276 072).
Zmíněné nevýhody dosavadní přípravy N-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)derivátů purinových a pyrimidinových bází odstraňuje předmětný vynález di(2-propyl)esterů l-fluor-2fosfonomethoxy-3-p-toluensulfonyloxypropanů obecného vzorce I
CH3C6H4SO2OCH2CHCH2F
OCH2P(O)(OiC3H7)2 (I), kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, a způsobu jejich přípravy, vyznačujícího se tím, že se l-fluor-2,3-propandioly obecného vzorce II
FCH2CHCH2OH (II),
OH kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, uvedou do reakce s ptolluensulfonylchloridem v přítomnosti terciárního aminu, s výhodou triethylaminu nebo pyridinu, v inertním organickém aprotickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu nebo dichlomethanu, nebo v pyridinu samotném, a získané l-fluor-3-p-toluensulfonyl-oxy-2propanoly obecného vzorce III
- 1 CZ 284678 B6
FCH2CHCH2OSO2C6H4CH3 (ΠΙ),
OH kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, se uvedou do reakce s dimethoxymethanem v přítomnosti oxidu fosforečného v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu, a získané l-fluor-2-methoxymethoxy-3-p-toluesulfonyloxypropany obecného vzorce IV
CH3C6H4SO2OCH2CHCH2F (IV),
OCH2OCH3 kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, se uvedou do reakce s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti Lewisovy kyseliny, s výhodou etherátu fluridu boritého při teplotě -5 °C až +5 °C, získané 2-acetoxymethoxy-l-fluor-3-p-toluensulfonyloxypropany vzorce V
CH3C6H4SO2OCH2CHCH2F (V),
OCH2OCOCH3 kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, se zahřívají s bromtrimethylsilanem na teplotu 100 °C až 120 °C s výhodou v toluenu, po odpaření těkavých složek ve vakuu se zbytek zahřívá s tri(2-propyl)fosfitem na teplotu 100 °C až 120 °C a sloučeniny vzorce I se izolují s výhodou chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít jako výchozí látky k přípravě N-(3-fluor-2fosfonomethoxypropyl)derivátů heterocyklických purinových a pyrimidinových bází obecného vzorce VI
B-CH2CH-OCH2P(O)(OH)2 (VI),
CH2F kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS a B je substituovaný purin9-ylový, purin-7-ylový, pyrimidin-l-ylový, pyrimidin-3-ylový zbytek a jejich aza i deazaanalogy. Přitom se sloučeniny obecného vzorce I uvádějí do reakce se sodnou solí substituované purinové nebo pyrimidinové heterocyklické báze, jejího aza či deazaanalogu, nebo jejich N-acyl, s výhodou N-benzoylderivátů, nebo se směsí těchto bází a uhličitanu alkalického kovu, s výhodou uhličitanu česného, a to v dimethylformamidu při teplotách 60 °C a 140 °C, směs se po odpaření rozpouštědla ve vakuu zpracuje nejprve methoxidem sodným v methanolu a poté bromtrimethylsilanem v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v acetonitrilu, a získané látky obecného vzorce VI se izolují chromatografií, s výhodou na ionexech.
Problémem při návrhu organofosforečného synthonu, vhodného pro přípravu FPMP-derivátů obecného vzorce VI, je: (a) volba vhodné reaktivní skupiny, schopné substituovat aktivovanou formu heterocyklické báze, (b) volba vhodných esterových chránících skupin na zbytku fosfonové kyseliny, a (c) provedení celé sekvence syntézy chirálního synthonu ze snadno dostupné chirální sloučeniny a se zachováním optické čistoty synthonu i konečného produktu.
Výchozí fluorderiváty vzorce II se připraví např. reakcí 1-O-p-toluensulfonylglycerolů s fluoridy alkalických kovů; tuto reakci lze uskutečnit jak s racemickou sloučeninou (zveřejněná
-2CZ 284678 B6
PV 2048-90), tak i s oběma enantiomemími deriváty. V takovém přípravě se využije ptoluensulfony testerů 4-hydroxymethyl-2,2-dimethyl-l ,3-dioxolanů (VII)
CH3C6H4SO2OCH2CH—CH2
O 0 V h3c \h3 (vn), z nichž (R)-enantiomer je snadno dostupný z D-mannitolu (A. Holý: Collect. Czech. Chem. Commun. 40, 187 (1975)), kdežto (S)-derivát lze získat např. z D-ribonolaktonu. Tak např. se k roztoku 50 g 2,3-0-izopropyliden-5-0-(p-toluensulfonyl)-D-ribonolaktonu (Hough L., Jones J.K.N., Mitchel D.L.: Can.J.Chem. 36, 1720 (1958)) v 500 ml dioxanu přidá při laboratorní teplotě 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 12 h. Pak se přidá 130 ml vody a směs se neutralizuje přidáním tuhého hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená spodní vhodná vrstva se oddělí, protřepe s 500 ml ethylacetátu, ethylacetátový a dioxanový roztok se spojí a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci se roztok odpaří dosucha a odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu (130 ml) a toluenu (500 ml) (toluen se přidává k vroucímu roztoku odparku v ethylacetátu). Výtěžek 31,6 g (71 %) 5-O-(p-toluensulfonyl)-Dribonolaktonu. Roztok 30,7 g této látky ve směsi vody (75 ml) a dioxanu (75 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se roztok 22,8 g jodistanu sodného ve 165 ml vody. Směs se míchá 20 minut při laboratorní teplotě, pak se ochladí na 0 °C a po 20 min se přidá 150 ml dioxanu. Po filtraci se k získanému roztoku přidá po částech 4,73 g tetrahydridoboritanu sodného, přičemž se teplota reakční směsi udržuje pod 20 °C. Po 0,5 h při laboratorní teplotě se reakční směs vlije do ethylacetátu (1,3 1), protřepe 1M HC1 (nasycenou chloridem sodným) (2 x 150 ml). Pak se ethylacetátový roztok vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří do sucha. Získá se 20 g (80 %) (S)-l,2-0-izopropylidenglycerolu. K roztoku 27 g této látky v acetonu (150 ml) se přidá při laboratorní teplotě 2,2-dimethoxypropan (20,2 ml) a kyselina trifluormethansulfonová (10 μΐ) a směs se míchá 1 h při laboratorní teplotě. Pak se přidá 0,5 ml triethylaminu a reakční směs se odpaří na minimální objem. Odparek se rozpustí v toluenu (500 ml), vytřepe vodou (3 x 250 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Po filtraci sušidla se odpařením filtrátu ve vakuu získá 28,3 g (S)-l,2-0-izopropyliden-3-0-(p-toluensulfonyl)glycerolu.
Reakcí l,2-0-izopropyliden-3-0-(p-toluensulfonyl)glycerolů s fluoridem draselným vdiethylenglykolu se získají fluormethylderiváty, které lze působením kyseliny převést na výchozí látky vzorce II (Lloyd W.J., Harrison R.: Carbohyd. Res. 20, 133 (1971)). Tak např. se směs 100,0 g (S)-l,2-0-izopropyliden-3-0-(p-toluensulfonyl)glycerolu a 30 g fluoridu draselného v 100 ml diethylenglykolu za zavádění dusíku a intenzivního míchání zahřívá na 160-170 °C 2 h a destilující produkt se jímá v předloze, chlazené suchým ledem. Výtěžek 21 g (45%) (S)—l— deoxy-l-fluor-2,3-O-izopropylidenglycerolu. Přidá se 1M HC1 (50 ml) a směs se míchá 10 hod. při laboratorní teplotě. Pak se neutralizuje anexem vHCO3-cyklu, zfiltruje, anex se promyje methanolem (50 ml), ke spojeným filtrátům se přidá aktivní uhlí. Po filtraci se odpaří rozpouštědla a produkt předestiluje ve vakuu olejové vývěvy (teplota lázně max. 140 °C). Výtěžek 12,4 g (84 %) (S)-3-fluor-l,2-propandiolu.
Pro požadovanou N-substituci heterocyklických bází je z výsledků dřívějších prací zřejmá výhoda přítomnosti reaktivní chlor-, p-toluensulfonyloxy nebo methansulfonyloxyskupiny v synthonu I. p-Toluensulfonyloxyderiváty jsou snadno dostupné z alkoholů a dobře se čistí. Proto se pro přípravu synthonu I s výhodou použije l-fluor-3-p-toluensulfonyloxy-2-propanol vzorce III, který lze snadno připravit z látek II toxylací v pyridinu nebo v inertních organických rozpouštědlech (benzenu, chlorovaných uhlovodíkových) v přítomnosti malého přebytku
-3 CZ 284678 B6 terciární báze (např. pyridinu, triethylaminu, di(2-propyl)ethylaminu). Tosylderiváty III se čistí chromatografií na silikagelu.
Zavedení fosfonomethyletherové funkce se uhlíkový atom v poloze 2 látky III se provede nepřímou cestou, vycházející z klíčového meziproduktu, 2-methoxymethyletheru vzorce IV. Ten se z látky III snadno připraví kysele katalyzovanou transacetalizací dimethoxymethanem v přítomnosti oxidu fosforečného. Reakce je heterogenní, ale produkt IV se získá ve vysokém výtěžku chromatografií organické fáze.
Methoxymethylskupina v látce IV se nechá reakcí s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti Lewisovy kyseliny, např. etherátem fluoridu boritého, transformovat na acetoxymethylderivát V, který se ihned dále převede působením bromtrimethylsilanu na reaktivní 2-brommethylether. Tato reakce probíhá i při poměrně vysoké teplotě pomalu, její průběh je nutné sledovat tenkovrstvou chromatografií. Rozpouštědlo a acetoxytrimethylsilan se odpaří ve vakuu a surový produkt se bezprostředně nechá reagovat s trialkylfosfitem. Jako nejvýhodnější se jeví požití tri(2-propyl)fosfitu, který je dostatečně reaktivní, 2-brompropan, vznikající při reakci, je snadno těkavý a lze ho odstraňovat, a vzniklý di(2-propyl)ester fosfonové kyseliny v synthonu I není schopen alkylovat heterocyklickou bázi, na rozdíl od např. ethyl nebo zvláště methylesteru. Synthony, analogické látce I sjinými sterovými funkcemi, např. dimethyl, diethyl, di(2,2dimethylpropyl)-estery a pod., mohou však obdobnou reakcí s příslušným trialkylfosfinem být připraveny. Tato reakce probíhá hladce a po jejím ukončení a odpaření těkavých složek se konečný produkt, synthon I, získá chromatografií na silikagelu.
Všechny stupně této reakční sekvence probíhají s vysokými výtěžky, takže konečný výtěžek, vztažený na výchozí látku II, přesahuje 40 %. Reakční stupně nevyžadují zvláštních surovin ani zařízení, optická čistota konečného produktu I je určena optickou čistotou látky II. Dokladem je optická čistota známých látek vzorce VI, které se ze synthonu I připraví kondenzací se sodnou solí heterocyklické báze.
Tato reakce probíhá v dimethylformamidu se suspenzí soli, získané in šitu reakcí báze s ekvimolámím množstvím hydridu sodného. Použije se ekvimolámího množství látky I a reakce se provede při 80 °C až 100 °C za vyloučení přístupu vlhkosti. Mimořádně výhodnou variantou provedení této reakce je zahřívání látky I s heterocyklickou bází v přítomnosti poloviny molámího ekvivalentu uhličitanu česného, která probíhá podstatně rychleji a se vznikem menšího množství vedlejších produktů.
U purinových derivátů, které jsou vzhledem k svému vysokému protiretrovirovému účinku zvlášť výhodné, probíhá taková alkylace se sodnými solemi některých bází (např. adenin, 2,6diaminopurin, 6-methylthiopurin, 3-deazaadenin) jednotně do polohy N9, u jiných (hypoxanthin) do polohy N7, v ostatních případech (např. guanin, 2-amionopurin, 1deazaadenin) vzniká směs N9- a N7-izomerů. V takových případech je nutno volit nepřímé způsoby, založené na dodatečné konverzi heterocyklické báze u látek obecného vzorce VI nebo jejich na bázi modifikovaných prekurzorů. Tak je tomu např. při přípravě hypoxanthinového nebo xanthinového derivátu deaminací sloučeniny, obsahující kruh adeninový nebo guaninový, působením kyseliny dusité nebo jejich esterů, nebo při syntéze 2-hydroxyadeninového derivátu specifickou deaminací látky, odvozené od 2,6-diominopurinu. Guanin-9-ylový derivát i jeho N7-izomer se připraví hydrolýzou sloučeniny, získané z 2-amino-6-chlorpurinu. Z téhož meziproduktu lze připravit 2-amino-6-substituované deriváty: např. přes 2-amino-6azidopurinový derivát se získá hydrogenací derivát 2,6-diaminopurinu.
Reakci lze provést i u pyrimidinových derivátů; u takových alkylaci je nejdůležitější zabezpečit průběh reakce v poloze NI, čehož se nejsnáze dosáhne užitím O4-alkyl-2-pyrimidonů. Vzniklé
NI-substituované deriváty mohou pak být využity dvojím způsobem: kyselou hydrolýzou vodnou minerální kyselinou, nebo např. zředěnou kyselinou octovou, vznikají deriváty uracílu
-4CZ 284678 B6 nebo thyminu, kdežto amonolýzou, např. alkoholickými roztoky amoniaku (nebo primárních či sekundárních aminů), za zvýšenou teplotu v tlakové nádobě se převedou na deriváty cytosinu, 5methylcytosinu a jejich N-substituovaných analogů.
Intermediát, získaný kondenzací látky I s bází, se buď izoluje chromatografií a dále zpracuje podle níže uvedeného způsobu, nebo se reakční směs zpracuje přímo methanolýzou (odštěpí se N-acylskupina z heterocyklické báze). V druhém případě se vzniklá směs deionizuje, např. na sloupci katexu (např. Dowexu 50) v Fť-cyklu a izoluje se di(2-propyl)ester látky VI, dostatečně stabilní, aby snesl bez rozkladu např. eluci zředěným (1:10) vodným amoniakem z ionexu. Esterové skupiny se z tohoto meziproduktu po vysušení odštěpí reakcí s bromtrimethylsilanem např. v acetonitrilu a po odpaření, hydrolýze zbytku a deionizaci se čistý vzorec VI izoluje ionexovou chromatografií nebo preparativní chromatografií na hydrofobizovaném silikagelu.
Optická čistota takto připravených látek vzorce VI se prokáže např. pomocí HPLC v 4 mM síranu měďnatém a 4 mM L-fenylalaninu při pH 3,1. Výše uvedený postup poskytuje látky VI s optickou čistotou > 95 %.
V dalším je předmět vynálezu doložen příklady provedení, aniž se tím jakkoli omezuje.
Příklad 1
K roztoku (S)-l-fluor-2,3-propandiolu (12,4 g, 132 mmol) v pyridinu (30 ml) se při -30 °C přidá roztok p-toluensulfonylchloridu (26,4 g, 138 mmol) v pyridinu (30 ml). Po 48 h při -30 °C se reakční směs vlije do ethylacetátu (1300 ml) a za chlazení ledem vytřepe 1M HCL do kyselé reakce vodné vrstvy, vodou, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou. Po vysušení síranem hořečnatým a filtraci se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a odparek chromatografuje na silikagelu (500 g) toluenem, pak směsí toluen-ethylacetátem 50:1. Výtěžek 21 g (64 %) (S)-l-fluor-3-(ptoluensulfonyloxy)-2-propanolu. Pro C!oHi3.F04S(248,3) teor.: 48,37 % C, 5,27 % H, 7,65 % F, 12,91 % S; exp.: 48,54 % C, 5,31 % H, 7,43 % F, 12,80 % S.
Ke směsi této látky (11 g, 44,3 mmol), dimethoxymethanu (11 ml) a dichlormethanu (11 ml) se při laboratorní teplotě za míchání přidává oxid fosforečný tak dlouho, až zmizí výchozí látka ve prospěch žádaného produktu (sledovaného TLC, soustava toluen-ethylacetát 5:1). Pak se reakční směsi přidá křemelina (10 g), směs se odfiltruje, promyje chloroformem a rozpouštědla se odpaří ve vakuu. Výtěžek 11,9 g (93 %) (S)-l-fluor-2-methoxymethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propanu. Pro Ci2Hi5FO5S(290,3) teor.: 49,65 % C, 5,20 % H, 6,54 % F, 11,04% S; exp.: 49,85 % C, 5,34 % H, 6,40 % F, 10,91 % S.
Směs této látky (2,45 g), acetanhydridu (5 ml) a etherátu fluoridu boritého (1 ml) se míchá 2 h při 0 °C. Pak se reakční směs nalije do směsi NaHCO3 (10 g), vody (100 ml) a toluenu (100 ml). Po protřepání se oddělí vodná vrstva a toluenová vrstva se protřepe vodou (2 x 50) ml a vysuší síranem hořečnatým. Odpařením toluenu se získá (S)-2-acetoxymethoxy-l-fluor-3-(ptoluensulfonyloxy)propan prakticky v kvantitativním výtěžku. Pro Ci3Hi7FO6S(320,l) teor.: 48,73 % C, 5,35 % H, 5,93 % F, 10,00 % S; exp. 48,82 % C, 5,51 % F, 9,95 % S.
Tato látka (11,0 g) se kodestiluje s toluenem (3 x 10 ml), pak se přidá toluen (20 ml), bromtrimethylsilan (6,82 ml) a směs se zahřívá na 80 °C 16 h. Pak se toluen oddestiluje, reakční směs se kodestiluje s toluenem (3x10 ml), přidá triizopropylfosfit (10 ml) a směs zahřívá na 50 °C 2 h. Potom se směs znovu kodestiluje s toluenem a zbylý olej chromatografuje na silikagelu (100 g) (eluce postupně toluenem, směsí toluen-ethylacetát 5:1 a toluen-ethylacetát 1:1). Výtěžek 11 g (S)-l-fluor-2-diisopropylfosfonylmethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propanu. [a]D: +12,5° (c 0,8, CHC13). Pro C17H28FO7PS(426,4) teor.: 47,87 % C, 6,61 % H, 4,45 % F, 7,26 % P, 7,51 %
-5CZ 284678 B6
S; exp: 48,04 % C, 6,97 % H, 4,56 % F, 7,45 % P. MS(m/e): 427(M+H, 55), 385(M-iPr, 17), 342(M-2iPr, 100), 259(9), 171 (TsO, 36). 'H-NMR: (DMSO) 1,20 d, 6 H (CH3, iPr); 1,26 d, 6 H, (CH3, iPr); 2,43 s, 3 H (CH3, Ts); 3,8^1,8 m, 9 H (HCO, H2CF), 7,3-7,8 m, 4 H (arom. Prot. Ts).
Příklad 2
Ke směsi (R)-l-fluor-3-(p-toluensulfonyloxy)-2-propanolu (lig, 44,3 mmol), dimethoxymethanu (11 ml) a dichlormethanu (11 ml) se při laboratorní teplotě za míchání přidává oxid fosforečný tak dlouho, až zmizí výchozí látka ve prospěch žádaného produktu (sledováno TLC, soustava toluen-ethylacetát 5:1). Pak se k reakční směsi přidá křemelina (10 g), odfiltruje se, promyje chloroformem a odpaří ve vakuu. Výtěžek 11,9 g (93 %) (R)-l-fluor-2-methoxymethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propanu. Další zpracování se provede podle příkladu 1. Získá se (R)-2-acetoxymethoxy-3-fluor-l-p-toluensulfonyloxypropan v kvantitativním výtěžku. Pro C13H17FO6S (320,1) teor.; 48,73 % C, 5,35 % H, 5,93 % F, 10,00 % S; exp.: 48,82 % C, 5,51 % H, 5,80 % F, 9,95 % S. Z něj se dalším zpracováním podle příkladu 1 získá (R)-l-fluor-2(diisopropylfosfonylmethoxy)-3-(p-toluensulfonyloxy)propan ve výtěžku 75 %. [a]D: -12,8 (c 0,8, CHC13) . Pro Ci7H28FO7PS (426,4) teor: 47,87% C, 6,61 % H, 4,45% F, 7,26% P, 7,51 % S; exp.: 48,13 % C, 6,91 % H, 4,52 % F, 7,35 % P. MS(m/e): 427(M+H,55), 385(M-iPr, 17), 342(M-2iPr, 100), 259, 171(Ts0,36). 'NMR: (DMSO) 1,20 d, 6 H (iPr); 1,26 d, 6H (iPr); 2,43 s, 3 H (CH3, Ts); 3,8-4,8 m, 9 H (HCO, H2CF), 7,3-7,8 m, 4 H (arom. Prot. Ts).
Příklad 3
K suspenzi N6-benzoyldeninu (6,5 g, 26,9 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (60 % suspenze v oleji, 1,125 g, 28,1 mmol) a směs za míchání zahřívá 15 min na 60 °C. Pak se přidá (S)-l-fluor-2-(diisopropylfosfonylmethoxy)-3-(p-toluensulfonyloxy)propan (10 g, 23,6 mmol) a směs se dále míchá a zahřívá 6 h na 80 °C. Pak se reakční směs zneutralizuje kyselinou octovou a dimethylformamid se odpaří (40 °C, 100 Pa). Odparek se extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty zfiltrují přes křemelinu a odpaří se ve vakuu. Sirupovitý zbytek se zchromatografuje na sloupci silikagelu (500 g) soustavy chloroform-methanol 50:1. Výtěžek 3,7 g (32 %) (S)-9-(3-fluor-2-(diizopropylfosfonylmethoxypropyl))-N6-benzoyladeninu. Pro C22H29. FN5O5P(493,5) teor.; 53,54 % C, 5,92 % H, 3,85 % F, 14,19 % N, 6,27 % P; exp.: 53,71 % C, 5,83 % H, 3,71 % F, 13,97 % N.
K roztoku 2,1 g (4,25 mmol) této látky v methanolu (20 ml) se přidá hydrid sodný (50 mg, 2 mmol). Po 16 h při laboratorní teplotě se přidá kyselina octová (250 μΐ), směs se odpaří na malý objem a odparek chromatografuje na sloupci silikagelu soustavou chloroformethanol 30:1. Výtěžek 1,11 g (67%) (S)-9-[3-fluor-2-(diizopropylfosfonylmethoxy)propyl]adeninu. t.t. 7274 °C (toluen). Pro Ci5H25F. N5O4P (389,4) teor.; 46,26 % C, 6,47 % H, 4,87 % F, 17,98 % N, 7,95 % P; exp.: 47,26 % Č, 7,31 % H, 4,90 %F, 17,13 % N, 7,26 % P. MS(m/e): 389 (M,10), 374 (M-CH3,8), 288(20), 209(M-CH2P(O)(OiPr)2,48), 195(OCH2P(O)(OiPr)2, 100), 174 (12), 149 (AdeCH2,40), 135(Ade,60). ‘H-NMR: (DMSO) 1,08-1,20 m, 12 H (CH3, iPr); 3,7-4,7 m, 9H (HCO, H2CF); 7,19 bs, 2 H (NH2); 8,09 s, 1 Η (H-8, Ade); 8,15 s, 1 Η (H-2, Ade).
K roztoku této látky (1,6 g, 4,1 mmol) vacetonitilu (8 ml) se při laboratorní teplotě přidá bromtrimethylsilan (2,17 ml, 16,4 mmol) a směs míchá při laboratorní teplotě 24 h. Pak se reakční směs odpaří na minimální objem, kodestiluje s toluenem (2 x 10 ml) a s methanolem (10 ml) a přidá se 2% roztok amoniaku ve vodě (10 ml). Po 1 h při laboratorní teplotě se roztok odpaří do sucha, odparek se rozpustí v minimálním množství vody a roztok nanese na sloupec katexu Dowex 50 v Ff-cyklu (50 ml). Sloupec se promyje vodou do negativní reakce na bromidy a produkt vymyje ze slupce 2% roztokem amoniaku. Získaný eluát se odpaří na
-6CZ 284678 B6 minimální objem a nanese na sloupec anexu Dowex 1 v acetátovém cyklu (50 ml). Sloupec se vymyje vodou do negativní reakce na amoniak a produkt eluuje 1M kyselinou octovou. Odpařením rozpouštědel a kodestilací s vodou se získá (S)-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)adenin ve výtěžku 1,140 g (91%). T.t. 194-7 °C, [a]D: -16,84 (c 0,38, H20). Pro C9HI3FN5O4P (305,2) teor.: 35,4% C, 4,29% H, 6,22% F, 22,94% N, 10,14 % P; exp.: 35,20 % C, 4,43 % H, 5,85 % F, 22,73 % N, 10,44 % P.
Příklad 4
K suspenzi N6-benzoyladeninu (6,5 g, 26,9 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) se přidá hydrid sodný (60% suspenze v oleji, 1,125 g, 28,1 mmol) a směs se za míchání zahřívá 15 min na 60 °C. Pak se přidá (R)-l-fluor-2-(diizopropylfosfonylmethoxy)-3-(p-toluensulfonyloxy)propan (10 g, 23,6 mmol) a směs se dále míchá a zahřívá 6 h na 80 °C. Pak se reakční směs zneutralizuje kyselinou octovou adimethylformamid se odpaří ve vakuu (40 °C, 100 Pa). Odparek se extrahuje chloroformem, chloroformové extrakty se zfiltrují přes křemelinu a odpaří se ve vakuu. Sirupovitý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (500 g) soustavou chloroform-methanol 50:1. Výtěžek 3,7 g (32%) (R)-9-(3-fluor-2-(diizopropylfosfonylmethoxypropyl))-N6-benzoy laděn inu. Pro C22H29FN5O5P (493,5) teor.: 53,54 % C, 5,92% H, 3,85 % F, 14,19 % N, 6,27 % P; exp.: 53,67 % C, 5,99 % H, 3,70 % F, 13,95 % N.
K roztoku této látky (2,1 g, 4,25 mmol) v methanolu (20 ml) se přidá hydrid sodný (50 mg, 2 mmol). Po 16 h při laboratorní teplotě se přidá kyselina octová (250 μΐ), směs se odpaří na minimální objem ve vakuu a chromatografuje na sloupci silikagelu soustavou chloroformmethanol 30:1. Výtěžek 1,11 g (67%) (R)-9-(3-fluor-2-(diizopropylfosfonylmethoxypropyl))adeninu. T.t. 72-74 °C (toluen). Pro CuH^F. N5O4P(389,4) teor.: 46,26% C, 6,47 % H, 4,87 % F, 17,98 % N, 7,98 % P; exp.: 47,16 % C, 7,12 % H, 4,81 % F, 17,23 % N, 7,46 % P. MS(m/e): 389(M, 10), 374(M-CH3, 8), 288(20), 209(M-CH2P(O)(OiPr)2,48),
195(OCH2P(O)(OiPr)2, 100), 174(12), 149(AdeCH2,40), 135(Ade, 60). 'H-NMR: (DMSO) 1,08-1,20 m, 12 H (CH3, iPr); 3,7-4,7 m, 9 H (HCO, H2CF); 7,19 bs, 2 H (NH2); 8,09 s, 1 Η (H8, Ade); 8,15 s, 1 Η (H-2, Ade).
K roztoku této látky (1,6 g, 4,1 mmol) v acetonitrilu (8 ml) se při laboratorní teplotě přidá bromtrimethylsilan (2,17 ml, 16,4 mmol) a směs se míchá při laboratorní teplotě 24 h. Pak se reakční směs odpaří na minimální objem ve vakuu, kodestiluje s toluenem (2x10 ml). Po 1 h při laboratorní teplotě se roztok odpaří do sucha, odparek se rozpustí v minimálním množství vody a roztok nanese na sloupec katexu Dowex 50 v H cyklu (50 ml), Sloupec se promyje vodou do negativní reakce na bromidy a produkt se vymyje ze sloupce 2% vodným roztokem amoniaku. Získaný roztok se odpaří na minimální objem ve vakuu a nanese na sloupec anexu Dowex 1 v acetátovém cyklu (50 ml). Sloupec se vymyje vodou a produkt eluuje 1M kyselinou octovou. Odpařením ve vakuu a kodestilací s vodou se získá (R)-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)adenin. Výtěžek 1,14 g (91%). T.t. 194-7 °C, [a]D: +18,68 (c, 0,4, H2O). Pro C9Hi3FN5O4P (305,2) teror.: 35,41 % C, 4,29% H, 6,22% F, 22,94% N, 10,14% P; exp.: 36,65 % C, 5,34 % H, 5,77 % F, 20,14 % N, 9,79 % P.
Příklad 5
Směs 2-amino-6-chloropurinu (1,75 g, 10,3 mmol) a hydridu sodného (60% suspenze voleji,
376 mg, 9,4 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se zahřívá 5 min na 90 °C, pak se přidá (R)-lfluor-2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propan (4,0 g, 9,4 mmol) a směs se za míchání zahřívá na 90 °C 2 h (sledování TLC, soustava CHCl3-MeOH 5:1). Pak se odpaří
DMF (40 °C, 100 Pa), přidá se křemelina (25 ml), chloroform (150 ml) a vzniklá suspenze se
-7CZ 284678 B6 zfiltruje přes křemelinu. Filtrát se odpaří na minimální objem a zchromatografuje na sloupci silikagelu (150 g) soustavou chloroform-methanol 50:1. Výtěžek 2,8 g (68 %) (R)-2-aminu-9(2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)-6-chlorpurinu, t.t. 133-134 °C (toluen). Pro CI5H24C1PN5O5P (439,8) teor.: 40,96 % C, 5,50 % H, 8,06 % Cl, 4,32 % F, 15,92 % N, 7,04 % P; exp.: 41,05 % C, 5,53 % H, 8,48 % Cl, 4,40 % F, 15,96 % N, 7,20 % P. MS(m/e): 424 (M,75), 390(26), 340(100), 306(25), 258(10), 228(19), 170(34), 134(17), 113(12).
Směs 1 g (2,27 mmol) této látky a azidu sodného (2,0 g) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá 5 h na 110 °C. Pak se odpaří DMF ve vakuu, zbytek se suspenduje v chloroformu, přidá se silikagel (4 g) a směs se odpaří dosucha. Tento materiál se přidá na sloupec 20 ml silikagelu a produkt se vymyje směsí chloroform-methanol 10:1, a přečistí chromatografií na sloupci silikagelu soustavou chloroformethanol 30:1. Výtěžek 700 mg (69 %) (R)-2-amino-6-azido-9(2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)purinu, t.t. 146-148 °C. Pro Ci5H24FN8O5P (446,36) teor.: 40,35 % C, 5,41 % H, 4,25 % F, 25,10 % N, 6,93 % P; exp.: 40,45 % Č, 5,56 % H, 4,01 % F, 25,23 % N, 6,81 % P. MS (m/e): 446 (M-H,l), 431(100), 405(21), 390(3), 319(9), 225(8),210(9), 150(11).
Směs 150 mg (0,336 mmol) této látky a bromtrimethylsilanu (111 μΐ, 0,84 mmol) v acetonitrilu (1,8 ml) se míchá 24 h při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs kodestiluje s toluenem, přidá se zředěný roztok vodného amoniaku (5:1, 5 ml), roztok se zahustí ve vakuu, zbytek se kodestiluje s vodou a odparek nanese ve vodném roztoku na sloupec katexu (Dowex 50) v H+cyklu. Sloupec se promyje vodou do negativní reakce na bromidové ionty a látka se získá poté eluci zředěným amoniakem. Po odpaření se její roztok nanese na sloupec anexu (např. Dowex 1) vacetátovém cyklu. Sloupec se nejprve promyje vodou a poté se látka vymyje 1M kyselinou octovou. Odpařením rozpouštědel a kodestilací s vodou se získá 80 mg (69 %) (R)-2-amino-6azido-9-(3-fluor-2-fosfbnomethoxypropyl)purinu. Pro C9Hi2FN8O4P (327,2) teor.: 33,03 % C, 3,69% H, 34,24 % N, 9,46 % P; exp.: 33,14 % C, 3,78 % H, 34,50 % N, 9,30 % P.
Příklad 6
Směs 500 mg (1,14 mmol) (R)-2-amino-9-(2-diizopropylfosfonylmethoxy)-3-fluorpropyl)-6chlorpurinu podle příkladu 5 a 75 % trifluoroctové kyseliny (5 ml) se ponechá reagovat při laboratorní teplotě 48 h; sleduje se TLC (CHCh-MeOH 5:1). Pak se reakční směs zahustí na vakuové odparce, kodestiluje s vodou, neutralizuje směsí konc. vodného amoniaku a methanolu (1:10, 15 ml), odpaří se dosucha a chromatografuje na sloupci silikagelu (Silpearl, 30 ml) v soustavě CHClj-MeOH 20:1). Výtěžek 440 mg (92 %) (R)-9—(2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)guaninu, t.t.: 165-173 °C. Pro C|5H25FN5O6P (421,4) teor.: 42,75 % C, 5,98 % H, 4,50 % F, 16,62 % N, 7,35 % P; exp.: 42,95 % C, 5,92 % H, 4,40 % F, 17,16 % N, 7,34% P. MS(m/e): 420(M-H,5), 460(100), 364(13), 322(50), 304(4), 262(4), 226(5), 210(10), 151(19).
Směs 290 mg (0,7 mmol) této látky a bromtrimethylsilanu (364 mg, 2,75 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se míchá 24 h při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs kodestiluje s toluenem, přidá se zředěný roztok vodného amoniaku (5:1, 5 ml), roztok se zahustí, kodestiluje s vodou a odparek se nanese ve vodném roztoku na sloupec katexu (Dowex 50) v Ff-cyklu. Sloupec se promyje vodou do negativní reakce na bromidové ionty, pak se látka vymyje zředěným amoniakem a nanese na sloupec anexu (Dowex 1) v acetátovém cyklu. Sloupec se promyje vodou a látka získá eluci 1M kyselinou octovou. Odpařením rozpouštědel a kodestilací s vodou se získá 210 mg (95 %) (R)-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)guaninu. Pro C9H13FN5O5P (321,2) teor.: 33,65 % C, 4,07 % H, 5,91 % F, 21,80 % N, 9,64 % P; exp.: 33,26 % C, 5,09 % H, 3,00 % F, 21,78 % N, 8,47% p. MS(m/e): 322 (M+H,50), 279(10), 257(8), 228(10), 181(28), 149(100), 110(100).
-8CZ 284678 B6
Příklad 7
Směs (R)-2-amino-6-azido-9-(2-diizopropoxyfosfonylmethoxy)-3-fluorpropyl)purinu (podle příkladu 5) (300 mg) a 10% Pd/C (30 mg) v methanolu (6 ml) se míchá při laboratorní teplotě pod balonem s vodíkem 10 h. Pak se reakční směs zfiltruje a odpaří se rozpouštědlo. Chromatografií na sloupci silikagelu (Silpearl, 30 ml) soustavou chloroform-methanol 40:1 se získá 217 mg (77 %) (R)-2,6-diamino-9-(2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)purinu. Pro C15H26FN6O4P (404,4) teor.: 44,55 % C, 6,48 % H, 4,70 % F, 20,78 % N, 7,66 % P; exp.: 44,35 % C, 6,67 % H, 4,61 % F, 20,53 % N, 7,52 % P.
K suspenzi této látky (150 mg, 0,37 mmol) v acetonitrilu (1,5 ml) se přidá bromtrimethylsilan (263 μΐ, 2,0 mmol) a směs se míchá 24 h při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs kodestiluje s toluenem, přidá se zředěný roztok vodného amoniaku (10:1, 5 ml), roztok se zahustí, kodestiluje se s vodou a odparek nanese ve vodném roztoku na sloupec katexu (Dowex 50) v Ffcyklu. Sloupec se promyje vodou do negativní reakce na bromidové ionty a látka se vymyje zředěným amoniakem a nanese na sloupec anexi (Dowex 1) v acetátovém cyklu. Sloupec se promyje vodou a látka vymyje 1M kyselinou octovou. Odpařením rozpouštědel a kodestilací s vodou se získá 50 mg (R)-2,6-diamino-9-(3-fluor-2-fosfonomethoxypropyl)purinu. Pro C9Hi4F.N6O4P (320,2) teor.: 33,76 % C, 4,41 % H, 5,93% F, 26,24% N, 9,67% P; exp.: 33,46 % C, 4,83 % H, 5,33 % F, 26,04 % N, 9,37 % P.
Příklad 8
Směs 500 mg (1,14 mmol) (R)-2-amino-9-(2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl}-6chlorpurinu (podle příkladu 5), 10% Pd/C (50 mg) a MeOH (10 ml) se míchá při laboratorní teplotě pod balonem s vodíkem 4 h. Sleduje se pomocí TLC (CHCl3-MeOH 5:1). Pak se reakční směs neutralizuje směsí konc. vodného amoniaku a methanolu (1:10, 10 ml) zfiltruje, odpaří a chromatografuje na sloupci silikagelu (50 ml) postupně soustavami chloroform-methanol 50:1 a 20:1. Výtěžek 200 mg (45%) (R)-2-amino-9-(2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)purinu. Pro Ci5H25FN5O4P (389,4) teor., 46,27 % C, 6,47 % H, 4,88 % F, 17,99 % N, 7,95 % P; exp.: 44,71 % C, 6,44 % H, 4,30 % F, 17,44 % N, 8,14 % P. MS(m/e): 460 (M+H,5), 309(100), 348(6),306(207),210(33), 194(7), 149(5), 136(10).
K roztoku 80 mg (0,21mmol) této látky v acetonitrilu (1,6 ml) se přidá bromtrimethylsilan (280 μΐ, 2,1 mmol) a směs se míchá 24 h při laboratorní teplotě. Pak se odpaří ve vakuu a zbytek kodestiluje s toluenem, přidá se zředěný roztok vodného amoniaku (10:1, 5 ml), roztok se zahustí, zbytek kodestiluje s vodou a odparek nanese ve vodném roztoku na sloupec katexu (Dowex 50) v Ff-cyklu. Sloupec se promyje vodou do negativní reakce na bromidové ionty a poté zředěným amoniakem a odparek amoniakálního eluátu se nanese na sloupec anexu (Dowex 1) v acetátovém cyklu. Sloupec se promyje vodou a látka vymyje 1M kyselinou octovou. Odpařením rozpouštědel a kodestilací s vodou se získá 50 mg (80 %) (R)-l-amino-9-(3fluoro-2-fosfonomethoxypropyl)purinu. Pro C9Hi3FN5O4P (305,2) teor.: 35,41 % C, 4,29% H, 6,22 % F, 22,94 % N, 10,14 % P; exp.: 35,59 % C, 4,40 % H, 6,40 % F, 23,15 % N, 10,30 % P.
Příklad 9
Reakce 2-amino-6-chloropurinu (1,75 g, 10,3 mmol) s (R)-l-fluor-2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-(p-toluensulfonyloxy)propanem (4,0 g, 9,4 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se provede podle příkladu 5 s uhličitanem česným (0,8 g, 5 mmol) místo hydridu sodného. Zahřívá se na 100 °C 8 h. Výtěžek 60% (R)-2-amino-9-(2-diizopropylfosfonylmethoxy-3-fluorpropyl)-6-chlorpurinu.
Claims (3)
1. Di(2-propyl)estery l-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p-toluensulfonyloxypropanů obecného vzorce I
CHsCsHtSOzOCHzCHCHzF
OCH2P(O)(OiC3H7)2 (I), kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS.
2. Způsob přípravy látky vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 1fluor-2,3-propandioly obecného vzorce II
FCH2CHCH2OH
OH (II), kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, uvedou do reakce s p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti terciárního aminu, s výhodou triethylaminu nebo pyridinu, v inertním organickém aprotickém rozpouštědle, s výhodou v benzenu nebo dichlormethanu, nebo v pyridinu samotném a získané l-fluor-3-ptoluensulfonyloxy-2-propanoly obecného vzorce III
FCH2CHCH2OSO2C6H4CH3
OH (III), kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, se uvedou do reakce s dimethoxymethanem v přítomnosti oxidu fosforečného v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v dichlormethanu a získané l-fluor-2-methoxymethoxy-3-p-toluensulfonyloxypropany obecného vzorce IV
CH3C6H4SO2OCH2CHCH2F
OCH2OCH3 (IV), kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS, se uvedou do reakce s anhydridem kyseliny octové v přítomnosti Lewisovy kyseliny, s výhodou etherátu fluoridu boritého, při teplotě -5 °C až +5 °C, získané 2-acetoxymethoxy-l-fluor-3-ptoluensulfonyloxypropany vzorce V
CH3C6H4SO4OCH2CHCH2F
OCH2OCOCH3 (V), kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS,
- 10CZ 284678 B6 se zahřívají s bromtrimethylsilanem na teplotu 100 °C až 120 °C s výhodou v toluenu, po odpaření těkavých složek ve vakuu se zbytek zahřívá s tri(2-propyl)fosfitem na teplotu 100 °C až 120 °C a látky vzorce I se izolují s výhodou chromatografii.
3. Sloučeniny podle nároku 1 k použití jako výchozí látka k přípravě N-(3-fluor-2fosfonomethoxypropyl)derivátů heterocyklických purinových a pyrimidinových bází obecného vzorce VI
B-CH2CH-OCH2P(O)(OH)2
CH2F (VI), kde absolutní konfigurace na uhlíkovém atomu C2 je R, S nebo RS a B je substituovaný purin9-ylový, purin-7-ylový, pyrimidin-l-ylový, pyrimidin-2-ylový zbytek a jejich aza i deazaanalogy.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911475A CZ284678B6 (cs) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití |
| US07/969,852 US5352786A (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-P-to-luenesulfonyloxypropanes, their producing and utilization |
| PCT/CS1992/000013 WO1992020691A1 (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION |
| EP92910013A EP0540707B1 (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-PROPYL)ESTERS OF 1-FLUORO-2-PHOSPHONOMETHOXY-3-P-TOLUENESULFONYLOXYPROPANES, THEIR PRODUCING AND UTILIZATION |
| AT92910013T ATE130302T1 (de) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)ester von 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluol-sulfonyl xypropan, deren herstellung und vervendung. |
| CA002087534A CA2087534C (en) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropanes, their production and utilization |
| DE69206102T DE69206102T2 (de) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | Di(2-propyl)ester von 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluol-sulfonyloxypropan, deren herstellung und vervendung. |
| JP50948392A JP3406596B2 (ja) | 1991-05-20 | 1992-05-19 | １―フルオロ―２―ホスホノメトキシ―３―ｐ―トルエンスルホニルオキシプロパンのジ（２―プロピル）エステル、それらの製造方法及び利用 |
| PCT/US1992/004269 WO1992020692A1 (en) | 1991-05-20 | 1992-05-20 | Di(2-propyl)esters of 1-fluoro-2-phosphonomethoxy-3-p-toluenesulfonyloxypropanes, their producing and utilization |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS911475A CZ284678B6 (cs) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS147591A3 CS147591A3 (en) | 1992-12-16 |
| CZ284678B6 true CZ284678B6 (cs) | 1999-01-13 |
Family
ID=5349251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911475A CZ284678B6 (cs) | 1991-05-20 | 1991-05-20 | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5352786A (cs) |
| EP (1) | EP0540707B1 (cs) |
| JP (1) | JP3406596B2 (cs) |
| AT (1) | ATE130302T1 (cs) |
| CA (1) | CA2087534C (cs) |
| CZ (1) | CZ284678B6 (cs) |
| DE (1) | DE69206102T2 (cs) |
| WO (2) | WO1992020691A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5798340A (en) | 1993-09-17 | 1998-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analogs |
| US5977061A (en) * | 1995-04-21 | 1999-11-02 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | N6 - substituted nucleotide analagues and their use |
| CZ20022353A3 (cs) * | 2000-01-07 | 2003-02-12 | Universitaire Instelling Antwerpen | Deriváty purinu, způsob jejich přípravy a jejich použití |
| ES2536972T5 (es) | 2000-07-21 | 2022-04-06 | Gilead Sciences Inc | Profármacos de análogos de nucleótidos de fosfonato y métodos para seleccionar y preparar los mismos |
| HU230519B1 (hu) | 2001-06-29 | 2016-10-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic | Vírusellenes aktivitású 6-[2-(foszfono-metoxi)-alkoxi]-pirimidin-származékok |
| NZ543864A (en) * | 2003-06-16 | 2009-10-30 | Leuven K U Res & Dev | Pyrimidine compounds having phosphonate groups as antiviral nucleotide analogs |
| TWI444384B (zh) | 2008-02-20 | 2014-07-11 | Gilead Sciences Inc | 核苷酸類似物及其在治療惡性腫瘤上的用途 |
| EP2794624B1 (en) | 2011-12-22 | 2019-05-15 | Geron Corporation | Guanine analogs as telomerase substrates and telomere length affectors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ285420B6 (cs) * | 1990-04-24 | 1999-08-11 | Ústav Organické Chemie A Biochemie Avčr | N-(3-Fluor-2-fosfonylmethoxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí, způsoby jejich přípravy a použití |
| CS276072B6 (en) * | 1990-08-06 | 1992-03-18 | Ustav Organicke Chemie A Bioch | (2R)-2-/DI(2-PROPYL)PHOSPHONYLMETHOXY/-3-p-TOLUENESULFONYLOXY -1- TRIMETHYLACETOXYPROPANE AND PROCESS FOR PREPARING THEREOF |
-
1991
- 1991-05-20 CZ CS911475A patent/CZ284678B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-05-19 JP JP50948392A patent/JP3406596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 CA CA002087534A patent/CA2087534C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 EP EP92910013A patent/EP0540707B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 AT AT92910013T patent/ATE130302T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-05-19 US US07/969,852 patent/US5352786A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 WO PCT/CS1992/000013 patent/WO1992020691A1/en active IP Right Grant
- 1992-05-19 DE DE69206102T patent/DE69206102T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-20 WO PCT/US1992/004269 patent/WO1992020692A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE130302T1 (de) | 1995-12-15 |
| CA2087534C (en) | 2003-01-07 |
| DE69206102D1 (de) | 1995-12-21 |
| EP0540707A1 (en) | 1993-05-12 |
| JP3406596B2 (ja) | 2003-05-12 |
| JPH06502654A (ja) | 1994-03-24 |
| EP0540707B1 (en) | 1995-11-15 |
| CA2087534A1 (en) | 1992-11-21 |
| CS147591A3 (en) | 1992-12-16 |
| DE69206102T2 (de) | 1996-05-09 |
| WO1992020691A1 (en) | 1992-11-26 |
| US5352786A (en) | 1994-10-04 |
| WO1992020692A1 (en) | 1992-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS233665B1 (en) | Processing of isomere o-phosphonylmethylderivative of anantiomere racemic vicinal diene | |
| US5733896A (en) | N-(3-fluoro-2-phosphonylmethoxypropyl) derivatives of purine and pyrimidine heterocyclic bases, their preparation and use | |
| CZ293533B6 (cs) | Sloučeniny k přípravě enantiomerních analogů nukleotidů s účinkem proti retrovirům | |
| US5686629A (en) | Method and cyclic carbonates for nucleotide analogues | |
| WO2005087788A2 (en) | Methods for preparation of nucleoside phosphonate esters | |
| US5130427A (en) | (2R)-2-[di(2-propyl)phosphonylmethoxy]-3-p-toluenesulfonyloxy-1-trimethylacetoxypropane, its preparation and use | |
| AU8492891A (en) | Novel process for the preparation of nucleotides | |
| US4910307A (en) | Process for preparing purines | |
| US5449840A (en) | Cyclopropane derivative | |
| CZ284678B6 (cs) | Di(2-propyl)estery 1-fluor-2-fosfonomethoxy-3-p -toluensulfonyloxypropanů, způsob jejich přípravy a použití | |
| Jindřich et al. | Synthesis of N-(3-fluoro-2-phosphonomethoxypropyl)(FPMP) derivatives of heterocyclic bases | |
| KR20180134374A (ko) | 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 아데노신(fmca) 및 2'-플루오로-6'-메틸렌-탄소환식 구아노신(fmcg)의 합성 | |
| KR900002709B1 (ko) | 푸린-9-일알킬렌옥시메틸 포스폰산의 합성방법 | |
| Holý | Synthesis of 3-amino-and 3-azidoanalogs of 9-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl) adenine (HPMPA) | |
| EP0298601A1 (en) | 6-Deoxy guanine derivatives and pyrimidine intermediates | |
| JP3156235B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| Janeba et al. | Synthesis of 8-amino-and N-substituted 8-aminoadenine derivatives of acyclic nucleoside and nucleotide analogs | |
| Vrbovská et al. | Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates. 1. Symmetrical 1, 3-bis [(phosphonomethoxy) propan-2-yl] derivatives of purines and pyrimidines | |
| Vrbkova et al. | Bifunctional acyclic nucleoside phosphonates: 2. Symmetrical 2-{[bis (phosphono) methoxy] methyl} ethyl derivatives of purines and pyrimidines | |
| CA3155028A1 (en) | Method for producing bicyclic phosphoramidite | |
| CZ285924B6 (cs) | N-(3-Fluor-2-hydroxypropyl)deriváty purinových a pyrimidinových heterocyklických bazí a způsoby jejich přípravy | |
| EP0111440A1 (en) | 2-Aminopyrimidines, their production and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110520 |