JPH06506199A - 抗ウイルス性ヌクレオシドコンビネーション - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、ヌクレオシド誘導体の相乗作用的な抗ウイルス性コンビネーション 、このコンビネーションを含有する医薬製剤および医学的治療、特にウィルス感 染、とりわけレトロウィルス感染の治療におけるそれらの使用に関する。

後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）は、致命的な日和見感染に罹患し易くする免 疫抑制性もしくは免疫破壊性疾患である。その特徴として、ＡＩＤＳはＴ細胞、 特にＯＫＴ’表面マーカーを有するヘルパー−インデューサー・サブセットの漸 進的な減少に関連付けられる。

ＡＩＤＳもしくはしばしばＡＩＤＳに先行する症状を有する患者から、ヒト免疫 不全ウィルス（ＨＩ　Ｖ）が再現性をもって単離されている。ＨＩＶは細胞変性 性であり、０ＫＴ４マーカーを有するＴ細胞に優先的に感染し、破壊するように 見える。

ＨＩＶがＡＩＤＳの病因であることが発見されて以来、ＡＩＤＳ患者の治療に有 効であり得る抗ＨＩＶ化学療法剤について多くの提案がなされている。そのよう な訳で、例えば、欧州特許明細書０３８２５２６には、抗ＨＩＶ置換１ｊ−オキ サチオランが記述されている。米国特許明細書４７２４２３２および欧州明細書 ０１９６１８５には（認定された名称ジドヴジン［ｘｉｄｏｖｕｄｉｎｅ］を有 する）３′−アジド−３′−デオキシチミジンおよびＡＩＤＳの治療におけるそ の使用が記載されている。

我々は、今や、１−　（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオランづ −イル）づ−フルオロシトシンを３′−アジド−３′−デオキシチミジン（ジド ヴジン）と組み合わせることにより、結果としてこれらの化合物の抗ＨＩＶ活性 の驚くべき大きな相乗作用が生じることを見出した。ｌ−（２−（ヒドロキシメ チル）−１，３−オキサチオランづ一イル）−５−フルオロシトシンをジドヴジ ンと一緒に用いることにより、その個々の化合物の抗ＨＩＶ活性と比較して、抗 ＨＩＶ活性の相乗作用的な増加が生じる。

この発明の第１の特徴によると、（ａ）式（１）の１−　（２−（ヒドロキシメ チル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン： もしくはそれらの生理学的機能性誘導体、および（ｂ）式％式％）： Ｎ３ もしくはそれらの生理学的機能性誘導体のコンビネーションであり、このコンビ ネーションの成分（ａ）および（ｂ）が相乗的抗ウイルス効果が達成されるよう に同時に用いられるコンビネーションが提供される。ここで、「相乗的抗ウイル ス効果」という用語は、コンビネーションの個々の成分（ａ）および（ｂ）の予 期される純粋な添加効果よりも大きい抗ウイルス効果を示すために用いられる。

式（Ｉ）の化合物が２つのキラル中心を含み、そのため、２対の光学異性体（す なわちエナンチオマー）およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態で存在 することに注意すラセミ体混合物を含むそれらの混合物の１種として存在し得る 。

そのような異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の全ては、式（１） および（ＩＩ）の化合物の互変異性体をも含むこの発明の範囲内にある。式（Ｉ ）の化合物のシス異性体が好ましい。

「生理学的機能性誘導体」は、式（１）もしくは（ＩＩ）の親化合物の薬剤学的 に許容し得る塩、エステルもしくはエステルの塩、式（１）の化合物の薬剤学的 に許容し得るアミド、またはレシピエンドに投与の際に親化合物またはそれらの 活性代謝物もしくは残基を（直接もしくは間接的に）提供し得る他の化合物を意 味する。

この発明による好ましいエステルには、エステル基の非カルボニル部分が、直鎖 もしくは分岐鎖アルキル、例えば、ロープロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ア ルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル ）、アリーロキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、およびアリール（例 えば、フェニル）から選択されるカルボン酸エステル；アルキル−もしくはアラ ルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）のようなスルホネートエステル ：アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルもしくはＬ−イソロイシル）；ジカル ボン酸エステル（例えば、ヘミスクシネート）；および−、二もしくは三リン酸 エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば”　１−２０アルコールもしく はそれらの反応性誘導体により、あるいは２．３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリ セロールによりさらにエステル化することができる。

ソノヨうなエステル中に存在するアルキル部分には、１ないし１８個の炭素原子 、特には１ないし４個の炭素原子が有利に含まれる。そのようなエステル中に存 在するアリール部分には、例えばハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４アルコ キシもしくはニトロによって任意に置換されるフェニル基が有利に含まれる。

上述の、式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容し得るアミドには、シトシンアミノ 基がアミド、例えば、ＲがＣｌ−６アルキルもしくはアリール（例えば、ハロゲ ン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ニトロもしくはヒドロキシで任意 に置換されるフェニル）であるＮＨＣＯＲの形態で存在する誘導体が含まれる。

薬剤学的に許容し得る塩の例には、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム ）、アルカリ土類金属（例えば、マグ＋ ネシウム）塩、アンモニウムおよびＮＸ　（ここで、ＸはＣ１−４アルキル）の ような適当な塩基から誘導される塩基性塩が含まれる。薬剤学的に許容し得る酸 付加塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸お よびコハク酸のような有機カルボン酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスずルホン酸のような有機スルホン酸、 並びに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸のような無機酸の塩が含まれる 。

ウィルス性感染およびこの発明に従って治療もしくは予防することができる関連 臨床状態の例には、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩｖ）、例えばＨＩＶ−１もしく はＨＩＶ−２、およびヒトＴ細胞リンパ球向性［１７ｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ］ウ ィルス（ＨＴＬＶ）、例えばＨＴＬＶ−ＩもしくはＨＴＬＶ−１１感染のような ヒトレトロウィルス感染が含まれる。この発明のコンビネーションは、ＡＩＤＳ 、並びにＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）　、進行性全身リンパ節症（ＰＧＬ）　 、多発性硬化症もしくは局所ロｒｏｐｉｃｇｌ］不全対麻痺のようなＡＩＤＳ関 連神経学的状態、抗ＨＩＶ抗体陽性および血小板減少性紫斑病のようなＨＩＶ陽 性状態等の関連臨床状態の治療に特に有用である。この発明のコンビネーション は、乾磨の治療に用いることもできる。この発明のコンビネーションは、ヒトレ トロウィルスによって生じ、もしくは関連する無症候感染または疾患の治療に特 に適用可能であることが見出されている。

この発明の第２の特徴によると、医学療法における使用、特に前述のウィルス性 感染もしくは状態、とりわけＡＩＤＳを含むＨＩＶ感染の治療または予防のため の、前記コンビネーションが提供される。

この発明は、前記コンビネーションの調製方法であって、医薬中のコンビネーシ ョンの成分（ａ）および（ｂ）を関連付けて相乗作用的抗ウイルス効果を提供す ることを具備する方法をさらに含む。

この発明のさらなる側面においては、前記ウィルス性感染または状態の治療のた めの医薬の製造におけるこの発明のコンビネーションの使用が提供される。

この発明は、さらに、（ヒトを含む）＠乳動物におけるウィルス性感染（特にＨ ＩＶ感染）の治療もしくは予防方法であって、前記哺乳動物に前記コンビネーシ ョンの有効量を投与することを具備する方法を提供する。この発明によると、コ ンビネーションの成分（ａ）および（ｂ）は、同時でも連続的にでも投与し得る ことは明らかであろう。しかしながら、後者の場合には、相乗的抗ウイルス効果 が確実に達成されるように成分は十分に短い間隔で投与される。

この発明はまた、ウィルスに感染した（ヒトを含む）＠乳動物において、コンビ ネーションの成分（ａ）および（ｂ）の抗ウィルス活性を強化する方法であって 、前記哺乳動物に、成分（ｂ）の投与と同時に、または先立って、あるいはそれ に続いて有効相乗作用量の成分（ａ）を投与することを含む方法を提供する。

この発明のコンビネーションの利点は、それが（単独で用いられる成分と比較し て）抗ウイルス成分のうちの１つの特定の投与量での抗ウイルス効果の改良を達 成し、それによりその成分の治療指標を改善することが可能であることである。

このため、例えば、このコンビネーションは、他の方法では毒性の問題が生じ得 る比較的大用量の抗ウイルス成分を要するであろう状態の治療に用いることがで きる。このコンビネーションのより小さな用量は、レシピエンドにとっての便宜 性を増加させ、快い承諾を得る機会を増加させる。

この発明のコンビネーションは、通常の方法で哺乳動物に投与することができる 。上に示したように、成分（ａ）および（ｂ）は、（例えば、単体医薬処方とし て）同時に、または（例えば、分離医薬処方として）別々に投与することができ る。一般に、このコンビネーションは、局所、経口、直腸もしくは非経口（例え ば、静脈内、皮下もしくは筋肉内）経路により投与することができる。この経路 が、例えば、治療しようとする状態の重篤性およびレシピエンドの個性［１ｄｅ ｎｊＨ７］によって変化し得ることは明らかであろう。

通常、最大の強化を確実にするための成分の最適割合が存在するにはするが、１ つの成分が消え入りそうな少量であっても他方の効果をある程度強化するには十 分であろうし、２種の強化成分がいかなる割合であっても依然として必要とされ る相乗効果を有しているであろう。

したがって、この発明による使用のための、１−　（２−（ヒドロキシメチル） −１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシンに対するシトプ シン、もしくはそれら各々の生理学的機能性誘導体、の最適モル比は、１：ｌな いしｌ　：　６００　。

好ましくは１：ＩＯないし１：２５０．最も好ましくは１：２５である。

以下、このコンビネーションの成分を「活性成分」と称する。

このコンビネーションの用量は、治療している状態並びに体重およびレシピエン ドの状態およびコンビネーションの成分の投与経路のような他の臨床要因に依存 するであろう。用量の範囲および成分割合の例は以下の通りである。

一般に、成分（ａ）および（ｂ）の全重量に基づくこの発明のコンビネーション の適切な用量は、１日につきレシピエンドの体重ｋｇ当り３ないし１２０ｍ　ｇ の範囲にあり、好ましくは１日につき体重ｋｇ当り６ないし９０ｍ　ｇの範囲に あり、最も好ましくは１日につき体重ｋｇ当り１５ないし６０ｍｇの範囲にある 。この望ましい用量は、好ましくは、　１日を通して適当な間隔で投与される、 ２．３．４．５．６もしくはそれ以上のサブ用量［５ｕｂ−ｄｏｓｅ］として提 供される。これらのサブ用量は、例えば、１形態当り１０ないし１５００ｍ　ｇ 　、好ましくは２０ないし１０００ｍ　ｇ　、最も好ましくは５０ないし７００ ｍ　ｇの活性成分を含有する単位用量形態で投与することができる。

活性成分を単独で投与することも可能であるが、それらを医薬製剤として提供す ることが好ましい。この発明の医薬製剤は、この発明によるコンビネーションを 、１種以上の薬剤学的に許容し得る担体もしくは賦形剤および、任意に、他の治 療薬と一緒に含有する。コンビネーションの個々の成分が別々に投与される場合 には、一般にそれらは各々医薬製剤として提供される。以後、他に指定しない限 りは、製剤に対する言及は、このコンビネーションまたはそれらの成分のいずれ かを含有する製剤を指す。製剤は、経口、直腸、鼻腔内、（経皮、口腔内および 舌下を含む）局所、腟内または（皮下、筋肉内、静脈内および皮肉を含む）非経 口投与に適するものを含む。これら製剤は、単位用量形態で提供されることが好 都合であり、薬学分野で公知の方法により調製することができる。そのような方 法には、活性成分を、１種以上の補助成分を構成する担体と合わせる工程が含ま れる。

一般に、この製剤は、活性成分を液体担体もしくは微細に破砕した固体担体ある いはその両者と均一かつ緊密に合わせ、次いで、必要であれば、製品に成型する ことにより調製される。

経口投与に適するこの発明の製剤は、各々所定量の活性成分を含有するカプセル 、カシェもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体としての溶 液もしくは懸濁液；または油中水液体乳剤もしくは水中油液体乳剤のような分離 された単位として提供することができる。活性成分はまた、丸薬、舐剤もしくは ペーストとして提供することもできる。

錠剤は、任意に１種以上の補助成分と共に圧縮もしくは成型により製造すること ができる。圧縮錠は、適切な装置内で、粉末もしくは顆粒のような自由流動形態 であり、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセル ロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプンナトリウ ムグリコラート［ｇｏｄｉｕｍ　ｓｔａｒｃｈｇ１７ｃｏｌｌ［ｅ］　、架橋ポ ビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム［ｃｒｏｓｓ−１ｉｎｋｓ ｄ　ｇｏｄｉｕｍ　ｃｉｒｂｏＢｍＣｔｈ７１ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ］　）　、界 面活性または分散剤と任意に混合された活性成分を圧縮することにより調製する ことができる。成型剤は、適切な装置内で、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物 の混合物を成型することにより製造することができる。錠剤は、任意にコートし 、もしくは刻み目を入れることができ、かつそれらに含まれる活性成分の徐放も しくは制御された放出を提供し得るように、例えば、種々の割合のヒドロキシプ ロピルメチルセルロースを用いて処方し、所望の放出プロフィールを提供するこ とができる。錠剤は、胃の他に腸の一部で放出されるように、腸溶コーティング と共に提供することができる。

口内での局所投与に適する製剤には、風味付けした基材、通常ショ糖およびアカ シアゴムもしくはトラガカントゴム、中に活性成分を含有するロゼンジ；ゼラチ ンおよびグリセリン、もしくはショ糖およびアカシアゴムのような不活性基材中 に活性成分を含有する香錠；および適切な液体担体中に活性成分を含有するマウ スウォッシュが含まれる。直腸投与のための製剤は、適切な基材、例えば、カカ オバターもしくはサリチル酸塩を用いる坐剤として提供することができる。

局所投与もまた、経皮イオン浸透装置によりできる。

腟内投与に適する製剤は、活性成分に加えて、この分野において適当であること が知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、 ペースト、泡、またはスプレー製剤として提供され得る。

非経口投与に適する製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を目的と するレシピエンドの血液と等張にする溶質を含有し得る水性もしくは非水性等張 無菌注射溶液；および分散剤並びに増粘剤を含有することができる水性もしくは 非水性無菌懸濁液；およびリポソームまたは血液成分もしくは１種以上の器官を 化合物の標的に定めて設計された微小粒子系が含まれる。この製剤は、単位用量 もしくは複数用量密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルの形で提供するこ とができ、使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを要する凍結乾 燥［ｆｒｅｅｕ−ｄｒｉｅｄｌ　（１７ｏｐｈｉｌｉｘｅｄ　）状態で保存する ことができる。即席注射溶液および懸濁液を、前述の無菌粉末、顆粒および錠剤 から調製することができる。

好ましい単位投与量製剤は、前に列挙したように、活性成分の１日用量もしくは １日サブ用量、あるいはそれらの適当な画分を含有するものである。

この発明の製剤は、上で特に言及される成分に加えて、この分野において通常の 、問題となる製剤のタイプに関係する剤を含むことができること、例えば、経口 投与に適したものは甘味料、増粘剤および矯味矯臭剤のようなさらなる剤を含み 得ることは理解されるべきである。

この発明のコンビネーションの化合物は、通常の方法で調製することができる。

ジドヴジンは、例えば、参考としてここに組み込まれる米国特許４７２４２３２ に記載される通りに調製することができる。ジドヴジンはまた、アルドリッチ・ ケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、、　Ｍｉｌｗａｕｋｅ ｔ、　Ｗｌ　５３２３３．　ＵＳＡ）から入手することもできる。

１　（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオランづ一イル）−５−フ ルオロシトシンは、例えば、以下の方法により調製することができる： ａ）任意に保護されたら一フルオロシトシンを式（ｍＡ）の１．３−オキサチオ ランと反応させ、 （ここで、Ｒｔは水素もしくはヒドロキシ保護基であり、Ｌは遊離基である）： または、 ｂ）式（ｍＢ）の化合物 （ここで、Ｒは上で定義した通りであり、Ｒ１はアミノ保護基である） をシトシン環の５−位にフッ素原子を導入する働きをするフッ素化剤と反応させ ；または、 Ｃ）式（ｍｃ）の化合物 （ここで、Ｒｔは上で定義した通りである）をウラシル環の４−位のオキソ基を アミノ基に変換する働きをする剤と反応させ；残りの保護基を除去して所望の生 成物を製造する。

方法ａ）に関して、ヒドロキシ保護基には、アシル（例えば、アセチル）、アリ ールアシル（例えば、ベンゾイルもしくは置換ベンゾイル）、トリチルもしくは モノメトキシトリチル、ベンジルもしくは置換ベンジル、トリアルキルシリル（ 例えば、ジメチル−ドブチルシリル）またはジフェニルメチルシリルが含まれる 。５−フルオロシトシン化合物は、シリル、例えばトリメチルシリル基で任意に 保護することができる。そのような基は、通常の方法で除去することができる。

遊離基りはヌクレオシド化学の分野において公知の遊離基のうちの典型的なもの であり、例えば、塩素もしくは臭素のようなハロゲン、メトキシもしくはエトキ シのようなアルコキシまたはアセチルもしくはベンゾイルのようなアシルである 。

方法ａ）における反応は、有機溶媒（例えば、１．２−ジクロロエタンもしくは アセトニトリル）中で、塩化第二スズもしくはトリメチルシリルトリフラートの ようなルイス酸の存在下において達成し得る。

式ＨＡの化合物は、Ｃａｎ、ｌ、　Ｒｅ５ｅａｔｃｈ、　８．　１２９　（１９ ３３）および欧州特許明細書０３８２５２６に記載されるように、適切に保護さ れた式（ＩＶ）の２−ヒドロキシアセトアルデヒドから得られる。

ＲＩＯＣＨ２ＣＨＯ（ＩＶ） ここで、Ｒ１は上に定義される。式■の化合物とメルカプトアセタールＨ３ＣＨ ２ＣＨ（ＯＲ）　２　（ここで、ＲはＨ３ＣＨＣＨ（ＱＣＨ）　のようなＣ１− ４アルコキシである）との反応は、この分野で知られるように（Ｃｈｅ■。

Ｂｚｒ、、　８５．９２４−９３２　（１９５２））　、ＬがＯＲ（アルコキシ ）、例えばメトキシもしくはエトキシである式ＨＡの化合物を生成する。その代 わりに、Ｌがアルコキシである式ＨＡの化合物を、炭化水素化学の分野で公知の 方法により、Ｌがハロゲンもしくはアシルである式ＨＡの化合物に変換すること ができる。

式■の化合物は、１．２−０−イソプロピリデングリセロールから、アセトニト リル中でＲ１（例えば、三置換シリル、ベンジルもしくはトリチル）を導入し、 温和な酸（例えば、ギ酸もしくは酢酸水溶液）あるいは臭化亜鉛を用いてイソプ ロピリデン基を除去して、過ヨウ素酸塩水溶液でアルコール基を酸化することに より調製することができる。

方法ｂ）に関して、５−フルオロ置換基は、この分野で公知の方法（Ｍ、　Ｊ、 Ｒｏｂｉｎｓ、ｅｌ　ａ！、、ｉｎ　Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｔｕｍｉｓ ｌｒ７゜Ｐａｒｊ　２．　Ｌ、Ｂ、Ｔｏｗｎｓｓｎｄ　ａｎｄ　Ｒ，Ｓ、Ｔｉｐ ｓｏｎ、ｒｄ目ｏｒｓ、Ｊ、　Ｗｉ　ＩＢａｎｄ　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ 、８９５−９００　（１９７８）およびそこに記載の参考文献；　Ｒ，Ｄｕｓｃ ｈｉｎｓｋ７　ｉｎ　Ｎｕｃｌｚｉｃ　Ａｃ１ｄ　Ｃｈ！ｍ１ｓｌｒ７．　Ｐａ ｒｔｌ、　Ｌ、Ｂ、Ｔｏｖｎｓｅｎｄ　ａｎｄ　Ｒ，Ｓ、Ｔｉｐｓｏｎ、！ｄｉ ｌｏｔｓ、Ｊ、Ｗｉｌｅ７　ａｎｄＳｏｎｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　４３−４ ６　（１９７８）およびそこに記載の参考文献）により導入することができる。

フッ素化剤は、例えば、フルオロトリクロロメタン中のトリメチル／Ｘイボフル オライドであってもよい。

方法Ｃ）に関して、式（Ｉ［［Ｃ）の化合物は、都合よくは４−クロロフェニル ジクロロホスフェートと一緒に、１，２．４−）リアゾールで有利に処理され、 対応する４−（１，２，４−）−リアゾリル）化合物を形成する。この４−　（ １，２，４−トリアゾリル）化合物は、次いで、例えばメタノールと反応させる ことにより、所望の４−アミノ（シチジン）に変換される。

式ＩＩ［Ｂおよび■Ｃの出発物質は、例えば、方法ａ）に記載の方法と類似の方 法で、適当な（任意に保護された）塩基と式Ｉ［［Ａの化合物とを反応させるこ とにより調製することができる。５−フルオロウラシルおよび５−フルオロシト シンは、アルドリッチφケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ 、。

Ｍｉｌｖａｕｋｅｅ、　Ｗｌ　５３２３３υＳＡ　）から市販されている。

ノール、エチルアセテート／ヘキサンもしくはジクロロメタン／メタノールのよ うな有機溶媒の混合物を用いる、シリカゲル・クロマトグラフィーにより達成す ることができる。どのような保護基も、次いで、各々の基に適当な試薬を用いて 除去することができる。

式Ｉおよび■の成分化合物のエステルは、酸ハライドもしくは無水物のような適 当なエステル化剤との反応により、従来の方法で調製することができる。式■お よび■の化合物またはそれらのエステルは、適当な塩基で処理することによりそ れらの薬剤学的に許容し得る塩に変換することができる。

これらの成分化合物のエステルもしくは塩は、加水分解により親代合物に変換す ることができる。

式（１）の化合物の薬剤学的に許容し得るアミドは、例えば、適当なアシル化剤 、例えば、５’−ＯＨおよび４−ＮＨ２基をアシル化する働きをする酸ハライド もしくは無水物との反応により調製することができる。このアシル基は、その後 、１つもしくは他の５’−ＯＨおよび４−ＮＨ２基から選択的に除去することが できる。例えば、アルカリ性条件下、例えば、ナトリウムメトキサイドを用いた ジアシル化化合物の処理では５’−ＯＨアシル基が除去されて対応する４Ｎ−ア ミドが生成するのに対して、酸性条件、例えばメタノール中の臭化亜鉛のような ルイス酸の下でジアシル化化合物を処理すると、４Ｎ−アシル基が除去されて対 応する５’−ＯＨエステルが生成する。このアシル基もまた、市販のエステラー ゼもしくはリパーゼ酵素、例えばブタ肝臓エステラーゼもしくは膵臓リパーゼで 処理することにより、あるいは米国特許明細書５０７１９８３号に記載の方法に 従う処理により選択的に除去することができる。式（１）の化合物は、例えば、 適当な塩基で処理することにより、従来の方法で、それらの薬剤学的に許容し得 る塩に変換することができる。

以下の例は説明のみを目的とするものであり、いかなる意味においても発明の範 囲を限定することを意図するものではない。「活性成分」は、成分ジドヴジンと シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル） −５−フルオロシトシンとのモル比ｌ：２５の混合物を意味する。

例　１：錠剤製剤 以下の製剤Ａ、ＢおよびＣを、ポビドン溶液を用いる成分の湿式造粒、続くステ アリン酸マグネシウムおよび圧縮により調製する。

活性成分　２５０ ラクトースＢ、　Ｐ、　２１０ ポビドンＢ、　Ｐ、１５ デンプンナトリウムグリコラート　２０ステアリン酸マグネシウム　５ 活性成分　２５０ ラクトースＢ、　Ｐ、　１５０ アビセル（Ａｖｉｃ＊ｌ）　Ｐ　Ｈ１０１６０ポビドン１１．　ｐ、１５ デンプンナトリウムグリコラート　２０ステアリン酸マグネシウム　５ 活性成分　２５０ ラクトースＢ、　Ｐ、　２００ 以下の製剤、ＤおよびＥｌを混合成分の直打により調製する。製剤Ｅのラクトー スは、直打型のものである（Ｄａｉｒ７Ｃｔｅｓｊ−“ゼバロックス［２ｅｐａ ｔｏｘ　］　）。

活性成分　２５０ 予めゼラチン状にしたデンプン 活性成分　２５０ ラクトースＢ、　Ｐ、　１５０ ポビドン溶液を用いる成分の湿式造粒、続くステアリン酸マグネシウムの添加お よび圧縮により、製剤を調製する。

ｍｇ／錠剤 活性成分　５００ ヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセルに４Ｍプレミアム ［Ｍ＜＋ｈｏｃｅｌ　１４Ｍ　Ｐｒｅｍｉｕｍ］　）　１１２ラクトースＢ、　 Ｐ、　５３ ポビドンＢ、　Ｐ、　２８ 薬剤放出は約６−８時間にわたって起こり、１２時間後に完了する。

上述の例１における製剤りの成分を混合し、２分割硬ゼラチンカプセルに充填す ることによりカプセル製剤を調製する。

製剤Ｂ（下記）は、同様の方法で調製される。

活性成分　２５０ ラクトースＢ、　Ｐ、　１４３ デンプンナトリウムグリコラート　２５活性成分　２５０ 製剤Ｃのカプセルは、マクロゴール４０００　Ｂ、　Ｐ、　ヲ溶解し、この溶解 物に活性成分を分散させて２分割硬ゼラチンカプセルに充填することにより調製 する。

活性成分　２５０ 製剤りのカプセルは、レシチンおよび落花生油中に活性成分を分散させ、この分 散体を軟弾性ゼラチンカプセルに充填することにより調製する。

製剤Ｅ（徐放カプセル） 押出機を用いて成分ａ、ｂおよびＣを押出し、次いで押出し物を球状化にして乾 燥させることにより、下記徐放カプセル製剤を調製する。その後、乾燥したベレ ットを放出制御膜（ｄ）でコートし、２分割硬ゼラチンカプセルに充填する。

ｍｇ／カプセル （ａ）活性成分　２５０ （ｂ）微結晶セルロース　１２５ （Ｃ）ラクトースＢ、　Ｐ、　１２５ 活性成分　２００ ｐＨ４，０ないし７．０にするに十分な量の塩酸溶液０．１Ｍまたは水酸化ナト リウム溶液０．１Ｍ無菌の水　１０ｍ１とするに十分な量 活性成分を大部分の水（３５℃−４０℃）に溶解し、適宜塩酸もしくは水酸化ナ トリウムでｐＨを４、口ないし７．０に調節する。その後、このバッチを水で高 上げし、無菌の微細孔フィルターを通して無菌、琥珀色の１０ｍ　ｌガラスバイ アル（タイプ１）に入れて無菌のクロージヤー［ｃｌｏ■ｔｓ　］およびオーバ ーシール［ｏｖｅｒｓ＜ａｔ］で密封する。

製剤Ｂ 活性成分　１２５ｍｇ 無菌、パイロジエン非含有、ｐＨ７ リン酸緩衝液　２５ｍ１とするに十分な量例　４：筋肉的注射 活性成分　２００ｍｇ ベンジルアルコール　０．１０ｇ グリコフロール７５　［Ｇｌｒｃｏｌｕｒｏｌｌ　１．４５　ｇ注射用水　３． ００ｍ１とするに十分な量活性成分をグリコフロールに溶解する。次いでベンジ ルアルコールを添加して溶解させ、３ｍｌまで水を添加する。その後、この混合 物を無菌の微細孔フィルターに通し、無菌、琥珀色の３ｍｌガラスバイアル（タ イプ１）に密封する。

例　５：シロップ 活性成分　２５０ｍ１ ソルビトール溶液　１．　５０ｇ グリセロール　２．００ｇ 安息香酸ナトリウム　０，００５ｇ フレーバー、ピーチ１７．４２１１６９　０．０１２５ｍ１純水　５．００ｍ１ とするに十分な量 活性成分をグリセロールおよび大部分の水の混合物に溶解する。次いで、この溶 液に安息香酸ナトリウムの水溶液、続いてソルビタン溶液、および最後にフレー バーを添加する。

純水で高上げし、よく混合する。

活性成分　２５０ 硬脂肪、Ｂ、Ｐ、（ワイテブソールＨ１５［Ｗｉｔｅｐｓｏｌ旧５］　−Ｄ７ｎ ｕａｉｊ　Ｎｏｖｅｌ）　１７７０ワイテブソールＨ１５の１１５を、蒸気ジャ ケットパン内において最大４５℃で溶解する。活性成分を２００μＭふるいを通 して移し、カッティングヘッドを装備したシルバーラン［５ｉｌｖｅｒｓｏｎ　 ］を用いてむらのない分散が達成されるまで撹拌しながら溶融基材に添加する。

この混合物を４５℃に維持し、この懸濁液に残余のフイテプソールＨ１５を添加 し、混合して、均一な混合を確かなものとする。全ての懸濁液を２５０μｍステ ンレススクリーンに通し、連続的に撹拌しながら、４０℃に冷却する。３８℃な いし４０℃で、この混合物２．０２ｇを適当な２ｍｌプラスチック型にいれる。

坐剤を室温に冷却させる。

活性成分　２５０ デキストロース無水物　３８０ ジヤガイモデンプン　３６３ ステアリン酸マグネシウム　７ 上記成分を直接混合し、得られた混合物を直接圧縮することによりペッサリーを 作製する。

イルオキシメチルづ−　（Ｎ　４−アセチルーシトシンートイル）−１，３−オ キシチオランを調製し、欧州特許（ＥＰ）明細書ら、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃ１ｄ 　Ｃｈｅｍｉｓｌｒ７．　Ｐａｒｔ　２．　８９５−９００　（１９７８）に従 って、−７８℃で、フルオロトリクロロメタン（ＣＣＮ　３Ｆ）およびクロロホ ルム中において、トリフルオロメチルハイポフルオライドを用いてフッ素化する 。Ｎ４−アセチルおよび２−ベンゾイル基を、エタノール中においてジメチルア ミンで除去し、生成物、（±）−＞Ｘ−１（２−（ヒドロキシメチル）−１，３ −オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシンを単離する。

ランルーｌ−イル）−１，３−オキサチオランを調製する。飽和メタノール性ア ンモニアを用いて２−ヒドロキシ基の脱保護を行なった後、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯ Ｈを溶出駅として用いるシリカゲル状で各々のアミドを分離する（ＥＰ　０３８ ２５２６）。

この（±）−シス異性体を、室温において、ピリジン中で無水酢酸と反応させ、 ２−アセテートを得る。減圧下、＜　３０’Ｃで溶課を除去する。次いで、２− アセテートをｃＨｃ１３に溶解し、重炭酸塩水溶液で洗浄する。分離した有機層 を乾燥させ、ＣＨＣ，Ｑ３を減圧下で留去する。（±）　−＞７．−２−アセチ ル−オキシメチル−５−（ウラシル−１−イル）−１，３−オキサチオランを、 Ｒｏｂｉｎｓらの方法により上記（方法Ａ）の通りにフッ素化する。５−Ｆ−ウ ラシル塩基の５−Ｆ−シトシン塩基への転換は、従い、周囲温度で、乾燥ピリジ ン中において、１．２．４−　）リアゾールおよび２当量の４−クロロフェニル ジクロロホスフェートを用いて、４−　（１，２，４−トリアゾール−１−イル ）誘導体を調製することにより行なう。この転換に続き、０℃で、予めアンモニ アで飽和したメタノールと反応させ、２−アセテートを−オキサチオランー５− イル）−５−フルオロシトシンを得る。

抗ウィルス活性 この発明によるコンビネーションを、Ａｖｅｒ＋ｆｔ、　Ｄ、Ｒ，。

Ｊ、Ｖｉｒｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　２３．　２６３−２７６　（１９８９） に記載されるように、ＨＩＶ感染ＭＴ４細胞アッセイで抗ＨＩＶ活性について試 験した。抗ウイルス性成分（複数）の添加に先立ち、細胞をＨＩＶに１時間晒し た。各成分を、連続的な２．５倍希釈で試験した。３７℃で５日間インキュベー トした後、細胞数を測定した。ＨＩＶ誘発細胞変性効果の阻害を算出し、Ｅｌｉ ｏｎ。

５ｉＢｃｒおよび旧ｔｅｈｉｎｇｓ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅａ＋、、　２０８　 、４７７　（１９５４）に記載されるように、ＦＩＣプロットによって相乗作用 を決（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５− フルオロシトシンの分画阻害濃度［［ｔａｃｔｉｏｎａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　 ｃｏｎｃｅｎｔｔａｆｉｏｎ　］　（Ｆ　Ｉ　Ｃ）を算出した（表１）。

これらの値は、グラフにプロットすることができ、これからシス−１−（２−（ ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシト シンとジドヴジンとのコンビネーションが高い相乗作用効果を有することを決定 することができる。

表１ ７０％阻害 傘 ジドヴジン　化合物Ｉ　ＦＩＣＦＩＣ （μＭ）　（μＭ）　ジドヴジン　化合物１０．００４　２．５　０．１８　０ ．４８０．０１　２．０　０．０４５　０Ｊ８０．０２５６　１．６　Ｑ、１２ 　０．３１０、０６　１．４　０．２７　０．２６−５．２ ＊化合物１は、＞Ｘ−ト　（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラ ン−５−イル）−５−フルオロシトシンである国際調査報告 ｗｗｎａ＊ｍ−１＋　Ａ−ｖ−１−＝　ＰＣＴ／ＧＲｑ２１ｎｎ’ａＲＱ国際調 査報告 （７２）発明者　ファーマン、フィリップ・アレンアメリカ合衆国、ノース・カ ロライナ州２７７１３、ドゥルハム、ブルーストーン・ロード　９０１

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．下記成分 （ａ）１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル） −５−フルオロシトシンもしくはそれらの生理学的機能性誘導体、および （ｂ）３′−アジド−３′−デオキシチミジンもしくはそれらの生理学的機能性 誘導体、 を含有する医薬コンビネーションであって、該コンビネーションの成分（ａ）お よび（ｂ）は特定の割合で用いられ、それにより相乗的抗ＨＩＶ効果を達成する コンビネーション。
2. ２．成分（ａ）がシス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオ ラン−５−イル）−５−フルオロシトシンであり、かつ成分（ｂ）が３′−アジ ド−３′−デオキシチミジンである請求の範囲第１項記載の医薬コンビネーショ ン。
3. ３．成分（ａ）対成分（ｂ）が６００：１ないし１：１の範囲のモル比で、該成 分が用いられる請求の範囲第１項または第２項記載の医薬コンビネーション。
4. ４．成分（ａ）対成分（ｂ）が２５０：１ないし１０：１の範囲のモル比で、該 成分が用いられる請求の範囲第３項記載の医薬コンビネーション。
5. ５．人の治療に用いられる、前記請求の範囲に記載の医薬コンビネーション。
6. ６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療もしくは予防に用いられる、請 求の範囲第５項記載の医薬コンビネーション。
7. ７．ＨＩＶ感染の治療もしくは予防に使用するための医薬の製造における、請求 の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬コンビネーションの使用 。
8. ８．コンビネーションの前記成分（ａ）および（ｂ）を関連付けて相乗抗ウイル ス効果を提供することを具備する、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１ 項に記載の医薬コンビネーションの調製方法。
9. ９．請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬コンビネーショ ンを１種もしくはそれ以上の薬剤学的に許容し得る担体もしくは賦形剤と共に含 有する医薬製剤。
10. １０．錠剤もしくはカプセルの形態にある請求の範囲第９項記載の医薬製剤。
11. １１．請求の範囲第１項ないし第６項のいずれか１項に記載のコンビネーション の有効量をヒトに投与することを具備する、ヒトにおけるＨＩＶ感染の治療また は予防方法。