JP3062475B2 - １，３−オキサチオランヌクレオシド類似体 - Google Patents

１，３−オキサチオランヌクレオシド類似体

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JP3062475B2 JP10162127A JP16212798A JP3062475B2 JP 3062475 B2 JP3062475 B2 JP 3062475B2 JP 10162127 A JP10162127 A JP 10162127A JP 16212798 A JP16212798 A JP 16212798A JP 3062475 B2 JP3062475 B2 JP 3062475B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はヌクレオシド類似体およびその薬
物としての用途に関する。さらに詳しくは本発明は１,
３−オキサチオランヌクレオシド類似体、その医薬製剤
およびウイルス感染症の治療への用途に関する。
【０００２】式(Ｉ)の化合物
【化１】 は、ＢＣＨ−１８９あるいはＮＧＰＢ−２１として知ら
れているが、抗ウイルス活性、特にＡＩＤＳの病原因子
であるヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ'Ｓ)に対する抗ウ
イルス活性を有することが記載されている(５th Ａnti
−Ａids Ｃonference、Ｍontreal、Ｃanada ５th−９
th Ｊune １９８９:Ａbstracts Ｔ.Ｃ.Ｏ.１ and
Ｍ.Ｃ.Ｐ.６３;欧州特許公開公報Ｎo.０３８２５６
２)。
【０００３】式(Ｉ)の化合物は式(Ｉ−１)と(Ｉ−２)の
２つの対掌体のラセミ混合物であり、ラセミ混合物とし
て記載され、テストされている。
【０００４】
【化２】
【０００５】現在、ＨＩＶにより引き起こされる症状の
治療に適用されている唯一の薬剤は３'−アジド−３'−
デオキシチミジン(ＡＺＴ、ジドブジン(zidovudine)、
ＢＷ５０９Ｕ)である。
【０００６】しかし、この化合物は重大な副作用を示す
傾向にあり、適用され得ないか、もしくは適用されたと
しても多数の患者で投薬中止せざるを得ない。従って、
ＨＩＶに有効であるが顕著に改良された治療係数を有す
る化合物を提供する継続的な要求がある。
【０００７】驚くべきことに、我々は式(Ｉ)の化合物の
対掌体がＨＩＶに対して同等の効果を有するが、対掌体
の一方((−)−対掌体)が他の対掌体よりもかなり細胞毒
性が低いことを発見した。従って、本発明の第一の側面
として式(Ｉ)の化合物の(−)対掌体(即ち左旋性の対掌
体)と、その薬学的に許容できる誘導体が提供される。
【０００８】(−)対掌体は(−)−シス−４−アミノ−１
−(２−ヒドロキシメチル−１,３−オキサチオラン−５
−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−オン(以下、化合物
(Ａ)と略す)という化学名を有する。この化合物は(２
Ｒ,シス)−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル−
１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジ
ン−２−オンという名前を有し、式(Ｉ−１)の絶対配置
を有する。
【０００９】好ましくは、化合物Ａは対応する(＋)−対
掌体を実質的に含まないで提供され、換言すると(＋)−
対掌体が約５％Ｗ／Ｗ以上存在せず、好ましくは約２％
以上存在せず、特に好ましくは約１％Ｗ／Ｗより少しし
か存在しない。
【００１０】“薬学的に許容できる誘導体”とは化合物
(Ａ)の薬学的に許容できるあらゆる塩、エステルもしく
はこのようなエステルの塩、または患者に投与する際に
化合物(Ａ)あるいはその抗ウイルス活性代謝物もしくは
残基を(直接または間接的に)提供できる任意の化合物を
意味する。
【００１１】当業者は、化合物(Ａ)が塩基部分とオキサ
チオラン環のヒドロキシメチル基の両方の官能基で修飾
されて薬学的に許容できる誘導体が提供されることを認
識することができる。このようなすべての官能基での修
飾は本発明の範囲に包含される。しかしながら、その中
でも特に興味深いのは、オキサチオラン環の２−ヒドロ
キシメチル基の修飾により得られる薬学的に許容される
誘導体である。
【００１２】化合物(Ａ)の好ましいエステルは２−ヒド
ロキシメチル基の水素がＲ−Ｃ(Ｏ)−で表されるアシル
基で置換されたものを包含する。エステルの非カルボニ
ル部位Ｒは水素、直鎖または分枝鎖のアルキル(例え
ば、メチル、エチル、n−プロピル、t−ブチル、n−ブ
チル)、アルコキシアルキル(例えばメトキシメチル)、
アラルキル(例えばベンジル)、アリルオキシアルキル
(例えば、フェノキシメチル)、アリル(例えば、ハロゲン、
Ｃ1-4のアルキルあるいはＣ1-4のアルコキシで置換され
ていてもよいフェニル)、アルキルスルホニルまたはア
ラルキルスルホニル等のスルホン酸エステル(例えば、
メタンスルホニル)、アミノ酸エステル(例えばＬ−バリ
ルまたはＬ−イソロイシル)、およびモノ−、ジ−また
はトリリン酸エステルからなる群から選ばれる。
【００１３】上述のエステルに関して、特に限定しない
限り、どのようなアルキル基も１から１６の炭素原子を
含むのが好ましく、特に、１から４の炭素原子が好まし
い。このようなエステルに存在するどのようなアリル基
もフェニル基を好ましく包含する。
【００１４】特に、エステルは、Ｃ1-16のアルキルエス
テル、未置換のベンジルエステルまたは少なくとも１個
のハロゲン(臭素、塩素、フッ素またはヨウ素)、Ｃ1-6
のアルキル、Ｃ1-6のアルコキシ、ニトロ、またはトリ
フルオロメチル基で置換されたベンジルエステルであり
得る。
【００１５】化合物(Ａ)の薬学的に許容できる塩には薬
学的に許容できる無機もしくは有機の酸または塩基に由
来するものが包含される。適当な酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン
酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク
酸、トルエン−p−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナ
フタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が
包含される。他の酸、例えば、シュウ酸などのように、
それ自身薬学的に許容できないとしても、本発明の化合
物およびその薬学的に許容できる酸の付加塩を得るため
の中間体として有用であり得る。
【００１６】適当な塩基に由来する塩としては、アルキ
ル金属(例えば、ナトリウム)、アルカリ土類金属(例え
ば、マグネシウム)、アンモニウムおよびＮＲ4 +(ＲはＣ
1-4アルキル)塩が包含される。
【００１７】本発明に従う化合物には、以降、化合物
(Ａ)およびその薬学的に許容できる誘導体が包含され
る。
【００１８】本発明の化合物はそれ自身が抗ウイルス活
性を有するかおよび／またはそのような化合物に代謝さ
れ得る。特にこれらの化合物はレトロウイルスの複製の
阻害に有効であり、このレトロウイルスは、特にＡＩＤ
Ｓの原因となるヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ'Ｓ)など
のヒトレトロウイルスを包含する。
【００１９】従って、本発明の化合物(Ａ)あるいはその
薬学的に許容できる誘導体の、特に抗ウイルス剤、例え
ばレトロウイルス感染症の治療に用いられる有効な治療
剤としての使用という別の面が提供される。
【００２０】さらに、あるいは別の面でウイルス感染
症、特に例えばヒトを含む哺乳動物のＨＩＶなどのレト
ロウイルスによる感染症の治療方法が提供され、この治
療方法は、化合物(Ａ)あるいはその薬学的に許容できる
誘導体を投与することを包含する。
【００２１】さらにまた、化合物(Ａ)あるいはその薬学
的に許容できる誘導体の、ウイルス感染症治療用の薬剤
の製造への使用という別の面が提供される。
【００２２】また、本発明の化合物は、たとえばエイズ
関連症候群(ＡＲＣ)、進行性全身性リンパ節症(progres
sive generalized lymphadenopathy)(ＰＧＬ)などの
エイズ関連症状、エイズ関連神経症状(例えば痴呆また
は神経性不全対マヒ(tropicalparaparesis))、抗ＨＩＶ
抗体陽性あるいはＨＩＶ陽性状態、カポジ肉腫、血小板
減少性紫斑病および例えばニューモシスティス カリニ
等による日和見感染症の治療にも有用である。
【００２３】本発明の化合物はまた、抗ＨＩＶ抗体また
はＨＩＶ抗原陽性者が臨床上の病気まで進行するのを防
止することおよびＨＩＶにさらされた後の感染の予防に
有用である。
【００２４】化合物(Ａ)およびその薬学的に許容できる
誘導体は、イン ビトロで血液または精液のような生理
学的流動体のウイルス汚染の防止にもまた有用であり得
る。
【００２５】当業者には、ここでの治療に関する記述は
既に感染した場合または症候がある場合の治療と同様予
防にまで拡張できることは理解できる。
【００２６】さらに、本発明の化合物を治療に用いるの
に必要とされる量は、選択した特定の化合物だけでな
く、投与経路、治療する病気の状態、年齢、患者の状態
により変化することおよび最終的には担当の医者または
獣医の裁量に委ねられることもまた理解される。しか
し、一般的には適当な投与量は一日に約０.１から約７
５０mg／kg体重、好ましくは０.５から６０mg／kg／日
の範囲、最も好ましくは１から２０mg／kg／日の範囲で
ある。
【００２７】所望の投与量は、一回投与で投与するのが
好都合であるが、適当な間隔をあけた分割投与、たとえ
ば、一日に２回、３回、４回あるいはそれ以上の分割投
与で投与され得る。本化合物は好都合には単位投与量形
態、例えば、活性成分を１０から１５００mg、好ましく
は２０から１０００mg、最も好ましくは５０から７００
mg含む単位投与量形態で投薬できる。
【００２８】理想的には、活性化合物の血漿中での最高
濃度が約１から７５μＭ、好ましくは約２から５０μ
Ｍ、最も好ましくは約３から約３０μＭを達成するよう
に投与し得る。これは、例えば、活性成分の生理食塩水
中でもよい０.１から５％溶液の静脈注射、または約１
から１００mgの活性成分を含有する丸薬として経口投与
することにより達成され得る。望ましい血中レベルは約
０.０１から約５.０mg／kg／時間で供給される連続的な
点滴によりあるいは活性成分を約０.４から１５mg／kg
含む間欠的点滴により達成され得る。
【００２９】治療に用いるために、本発明の化合物は化
学原料のままで投与され得るが、医薬製剤として活性成
分を提供する方が好ましい。
【００３０】従って、本発明はさらに、化合物(Ａ)また
はその薬学的に許容できる誘導体と１つまたはそれ以上
の薬学的に許容できるキャリアーと、随意に他の治療お
よび／または予防剤を同時に包含してもよい医薬製剤を
提供する。キャリアーは他の製剤の活性成分と適合し、
その患者に有毒ではない意味で"許容できる"ものでなけ
ればならない。
【００３１】医薬製剤は経口、直腸、鼻、局所(口、舌
下を含む)、膣あるいは非経口(筋肉内、皮下および静脈
を含む)投与あるいは吸入もしくは吹き付けによる投与
に適した形態を包含する。製剤は、それが適切な場合に
は、個別の投与単位として提供され得、製剤分野の当業
者にはよく知られた任意の方法で調製され得る。すべて
の方法は、活性化合物を液体のキャリアーあるいは微細
に粉砕された固体のキャリアーまたはその両者と組み合
わせるようにする段階、および必要であればこの生成物
を所望の形状に成形する段階を包含する。
【００３２】経口投与に適した医薬製剤は、好都合に
は、活性成分の所定量を含有するカプセル、カセットあ
るいは錠剤などの個別の単位で提供され得、それぞれは
活性成分を粉末もしくは顆粒、溶液、懸濁液もしくは乳
化物などの形態で含有する。活性成分はまた、丸薬、な
め薬あるいはペーストとしても提供され得る。経口投与
用の錠剤やカプセルは結合剤、充填剤、滑沢剤、分散剤
あるいは湿潤剤などの通常用いられる賦形剤を含み得
る。錠剤は当業者によく知られた方法によってコートさ
れ得る。経口液体製剤は、例えば、水性のもしくは油状
の懸濁液、溶液、乳化液、シロップあるいはエリキシル
剤の形態を取り得、または使用前に水もしくは他の適当
なビヒクルで調製するための乾燥品としても提供され得
る。このような液体製剤は懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒ
クル(食用油を包含し得る)もしくは防腐剤などの通常用
いられる添加剤を含み得る。
【００３３】本発明による化合物は非経口投与(例えば
単回注射、あるいは連続的な点滴などの注射)用に製剤
され得、アンプル、予め充填した注射器、小量の点滴等
の単位量投与形態もしくは防腐剤の添加された多投与量
コンテナ(container)としても提供され得る。組成物
は、油性のまたは水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、乳
化液の形態をとり得、製剤用剤例えば懸濁剤、安定剤お
よび／または分散剤を包含し得る。あるいは、活性成分
は、殺菌された固体から無菌的に単離または溶液から凍
結乾燥して得られる粉末形態で存在し得、使用前に例え
ば殺菌された、発熱物質を含有しない(pyrogen−free)
水などの適当なビヒクルで調製して使用される。
【００３４】上皮に対する局部投与のために、本発明の
化合物は軟膏、クリームあるいはローションまたは経皮
用貼付剤として製剤され得る。軟膏とクリームは、例え
ば、水性または油性のベースと適当な粘調剤および／ま
たはゲル化剤を添加して製剤され得る。ローションは水
性および油性のベースから製剤され得、一般的にまた１
またはそれ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、粘
調剤あるいは着色剤を含有し得る。
【００３５】口内局部投与に適した製剤は、通常ショ糖
とアカシアまたはトララガントゴムからなる香料ベース
中に活性成分を包含する甘味入り錠剤、ゼラチン、グリ
セリンあるいはショ糖及びアカシア等の不活性なベース
中に活性成分を包含する口中剤および適当な溶剤キャリ
アー中に活性成分を包含する口中洗浄剤を包含する。
【００３６】キャリアーが固体である直腸投与に適した
医薬製剤は、最も好ましくは単位投与量の座薬として提
供される。適当なキャリアーとしてはココアバターおよ
び当業者に通常使用される物質が包含される。座薬は好
ましくは活性化合物と軟化または融解したキャリアーと
を混合後冷却し、型で成形して調製され得る。
【００３７】膣投与に適した製剤は、活性成分の他に当
業者に適当と考えられるキャリアーを有するペッサリ
ー、タンポン、クリーム、ジェル、軟膏(paste)、泡あ
るいはスプレーが提供され得る。
【００３８】鼻腔内投与に対しては、本発明の化合物は
液体スプレーあるいは分散粉または滴下剤(drop)として
使用され得る。
【００３９】滴下剤は１またはそれ以上の分散剤、溶解
剤あるいは懸濁剤を包含する水性あるいは非水性のベー
スで製剤され得る。液体スプレーは加圧缶から好都合に
スプレーできる。
【００４０】吸入による投与においては、本発明の化合
物は、吹き付け器、噴霧器、加圧缶あるいはエアロゾル
スプレーに使用可能な他の便利な手段から、好適にスプ
レーされる。加圧缶は適当な噴射剤、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素あるいは他の適当な
ガスを含有し得る。加圧エアロゾルの場合には、投与量
は計量表示された量を噴霧するバルブで決定され得る。
【００４１】あるいは吸入または吹き付けによる投与に
対して、本発明の化合物は乾燥粉末組成物、例えば、化
合物と乳糖あるいは澱粉などの適当な粉末ベースとの混
合粉の形態を取り得る。粉末組成物は、たとえばカプセ
ル、カートリッジ、または例えばゼラチン、発泡パック
などの単位投与量形態で提供され得、それらから吸入器
あるいは吹き付け器の補助により、粉末が投与される。
【００４２】所望の場合には、活性成分を継続的に放出
するのに適するようにした上述の製剤を使用し得る。
【００４３】本発明の医薬組成物は他の治療剤例えば他
の抗感染剤と組み合わせも使用し得る。特に本発明の化
合物は公知の抗ウイルス剤とともに使用し得る。
【００４４】従って、本発明は別の面として、化合物
(Ａ)あるいはその生理学的に許容できる誘導体と他の治
療活性薬剤特に抗ウイルス剤を含有する配合を提供す
る。
【００４５】上記配合は、好都合には医薬製剤の形で使
用に供され得る。そしてこの医薬製剤は上記定義した配
合とともに薬学的に許容し得るキャリアーを包含し、従
って本発明の別の面を包含する。
【００４６】このような配合に使用し得る適当な治療剤
として、非環式ヌクレオチド、例えばアシクロビル、ガ
ンシクロビル、インターフェロン、例えばα、β、また
はγ−インターフェロン、腎臓排泄阻害剤(renal excr
etion inhibitor)例えばプロベネシド、ヌクレオシド
輸送阻害剤、例えばジピリダモール、２',３'−ジデオ
キシヌクレオシド、例えばＡＺＴ、２',３'−ジデオキ
シシチジン、２',３'−ジデオキシアデノシン、２',３'
−ジデオキシイノシン、２',３'−ジデオキシチミジ
ン、２',３'−ジデオキシ−２',３'−ジデヒドロチミジ
ンおよび２',３'−ジデオキシ−２',３'−ジデヒドロシ
チジン、免疫調節剤、例えばインターロイキンII(ＩＬ
２)、顆粒状マクロファージコロニー活性化因子(ＧＭ−
ＣＳＦ)、エリスロポエチン、アンプリゲン(amplige
n)、チモモデュリン(thymomodulin)、チモペンチン(thy
mopentin)、フォスカーネット(foscarnet)、リバビリン
(ribavirin)、およびＨＩＶのＣＤ４レセプターへの結
合阻害剤、例えば可溶化ＣＤ４、ＣＤ４断片、ＣＤ４ハ
イブリッド分子、グリコシル化阻害剤、例えば２−デオ
キシ−Ｄ−グルコース、カスタノスペルミン(castanosp
ermine)および１−デオキシノジリマイシン(deoxynojir
imycin)が含まれる。
【００４７】上記配合剤の個々の成分は連続的に、ある
いは同時に別々または一体とした医薬製剤として投与さ
れ得る。
【００４８】化合物(Ａ)あるいはその薬学的に許容でき
る誘導体を同一のウイルスに対して活性を有する別の治
療剤とともに使用する場合、それぞれの化合物の投与量
は、その化合物が単独で使用された場合と同一か異なり
得る。適当な投与量は当業者には容易に理解されるであ
ろう。
【００４９】化合物(Ａ)およびその薬学的に許容できる
誘導体は類似構造を有する化合物の合成の分野において
知られているあらゆる方法、例えば欧州特許公開公報Ｎ
o.０３８２５６２に記載の方法で製造し得る。
【００５０】本発明の以下に記載されたある種の方法
で、化合物(Ａ)の所望の立体配置が、光学的に純粋な出
発物質から始めるか、合成の適当な段階でラセミ化合物
から分割することにより得られ得ることは、当業者には
理解できる。すべての工程において、光学的に純粋な所
望の生産物はそれぞれの反応の最終生産物を光学分割す
ることにより得られ得る。
【００５１】このようなプロセス(Ａ)の一つにおいて、
式(VIII)の１,３−オキサチオランは、
【化３】 式中、アノメリックな基Ｌが置換可能な基であり、適当
な塩基と反応する。適当な基Ｌは、−ＯＲ(ここで、Ｒ
はアルキル基、例えばメチルなどのＣ1-6アルキル基あ
るいはアシル基、例えばアセチルなどのＣアシル基)
を、またはハロゲン例えばヨウ素、臭素あるいは塩素を
包含する。
【００５２】式VIIIの化合物は好適にはシトシンあるい
はその適当なピリミジン塩基前駆体(ヘキサメチルジシ
ラザンなどのシリル化剤で予めシリル化しておく)と、
塩化メチレンなどの適当な溶媒中で、たとえば四塩化チ
タン、四塩化スズなどのスズ(IV)化合物、またはトリメ
チルシリルトリフレート(trimethylsilyltriflate)など
のルイス酸と反応させ得る。
【００５３】式(VIII)の１,３−オキサチオランは、例
えば、式(VII)のアルデヒドと式(VI)のメルカプトアセ
タールとをトルエン等の適当な溶媒中の酸触媒たとえば
塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、調製され得る。
【００５４】
【化４】
【００５５】式(VI)のメルカプトアセタールは当業者に
公知の方法、例えば、Ｇ.Ｈesse and Ｉ.Ｊorder,
Ｃhem.Ｂer ８５, ９２４−９３２(１９５２)により
調製され得る。
【００５６】式(VII)のアルデヒドは当業者に公知の方
法、例えば、Ｅ.Ｇ.Ｈalloquist and Ｈ.Ｈibbert,Ｃ
an.Ｊ.Ｒesearch ８, １２９−１３６(１９３３)によ
り調製され得る。好適には、粗アルデヒド(VII)は結晶
性亜硫酸水素塩付加物に変換し、引続き遊離のアルデヒ
ドに再変換されて精製され得る。
【００５７】第二のプロセス(Ｂ)において、化合物(Ａ)
は式(IX)の化合物の塩基交換反応により得られる。
【００５８】
【化５】
【００５９】ここに、Ｂはシトシンに変換可能な塩基で
ある。このような変換反応は簡単な化学的変換(例えば
ウラシル塩基のシトシンへの変換)あるいはデオキシリ
ボース転移酵素(deoxy ribosyl transferase)による
酵素的変換により達成され得る。
【００６０】塩基変換反応におけるこのような方法およ
び条件はヌクレオシド化学の分野における当業者にはよ
く知られている。
【００６１】第三のプロセス(Ｃ)において、式(XI)の化
合物
【化６】 は、ヌクレオシド化学分野の当業者によく知られた方法
によりアノメリックなＮＨ２基をシトシン塩基に変換す
ることにより化合物(Ａ)に変換され得る。
【００６２】上記した多数の反応は、ヌクレオシド合成
の面において広範囲に報告されているものである。例え
ばＮucleoside Ａnalogs−Ｃhemistry,Ｂiology and
Ｍedical Ａpplications, Ｒ.Ｔ.Ｗalkerら編, Ｐl
enum Ｐress, Ｎew Ｙork(１９７９)の１６５−１９
２頁、Ｔ.Ｕeda in Ｃhemistry of Ｎucleosidesan
d Ｎucleotides, Ｖol Ｉ, Ｌ Ｂ Ｔownsend
編, Ｐlenum Ｐress, Ｎew Ｙork(１９８８)の１６
５−１９２頁などの記載は、本明細書中に文献として包
含される。
【００６３】上記反応は、官能基を保護された出発物質
を使用することを要求し、あるいは好都合にこれを適用
し得る。従って、脱保護が中間または最終段階で所望の
化合物を生じるために要求され得る。官能基の保護ある
いは脱保護は一般的な方法で達成され得る。このよう
に、例えば、アミノ基はアラルキル(例えばベンジル)、
アシル、アリル(例えば２,４−ジニトロフェニル)ある
いはシリルから選ばれる基で保護され得る。その後の保
護基の除去は、所望すれば、通常の条件下で加水分解あ
るいは水素化分解のどちらかの適当な方法で達成され
る。ヒドロキシル基は一般的な任意のヒドロキシル保護
基例えば“Ｐrorective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhe
mistry” Ｅd.Ｊ.Ｆ.Ｗ.ＭcＯmie (Ｐlenum Ｐress,
１９７３)あるいは“Ｐrotective Ｇroups in Ｏr
ganic Ｓynthesis” by Ｔheodora Ｗ.Ｇreene
(Ｊohn Ｗiley and Ｓons,１９８１)に記載されてい
る保護基で保護され得る。適当なヒドロキシル保護基の
例としてはアルキル(例えばメチル、t−ブチルあるいは
メトキシメチル)、アラルキル(例えばベンジル、ジフェ
ニルメチルあるいはトリフェニルメチル)、テトラヒド
ロピラニル基等の複素環基、アシル基(例えばアセチル
またはベンゾイル)およびトリアルキルシリル(例えばt
−ブチルジメチルシリル)などのシリル基から選ばれる
基が包含される。ヒドロキシル保護基は一般的な方法で
除去され得る。例えばアルキル、シリル、アシルおよび
複素環基はソルボリシス、例えば酸性または塩基性条件
下での加水分解で除去され得る。トリフェニルメチル基
等のアラルキル基は同様にソルボリシス、例えば酸性条
件下での加水分解で除去され得る。ベンジル基等のアラ
ルキル基は例えばＢＦ3／エテレート(etherate)と無水
酢酸で処理することにより開裂され得、生成した酢酸基
は合成の適当な段階で除去され得る。シリル基はまた好
適には、例えばテトラ−n−ブチルアンモニウムフルオ
ライド等のフッ素イオン源を用いて除去され得る。
【００６４】上記プロセス中、化合物(Ａ)は一般的にシ
スとトランス異性体の混合物として得られるが、シス異
性体が目的の化合物である。
【００６５】これらの異性体は物理的手段、例えばシリ
カゲルクロマトグラフィーあるいは分別結晶法により直
接あるいはその適当な誘導体として分離され得る。例え
ば酢酸エステル(例えば無水酢酸で調製)は、分離後、も
との化合物に(例えばメタノール性アンモニアで脱アセ
チル化して)転換され得る。
【００６６】本発明の化合物の薬学的に許容できる塩
は、米国特許Ｎo.４,３８３,１１４に記載された方法で
調製し得る。その記載は本明細書に参考として取り込ま
れる。例えば、化合物(Ａ)の酸付加塩を調製したい場合
には、上記いずれの手順による生成物も、生じた遊離の
塩基を一般的な方法を用いて適当な酸で処理することに
より、塩に変換され得る。薬学的に許容できる酸付加塩
は、遊離の塩基を適当な酸と反応させることにより調製
され得、反応は適当な溶媒例えばエステル(例えば酢酸
エチル)あるいはアルコール(例えばメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノール)の存在下でもよい。無機
の塩基塩はもとの化合物をアルコキシド(例えばナトリ
ウムメトキシド)などの適当な塩基と反応させることに
より調製され得、反応はアルコール(例えばメタノール)
などの溶媒の存在下でもよい。薬学的に許容できる塩は
また、一般的な方法で、他の薬学的に許容できる塩を包
含する、化合物(Ａ)の別の塩からも調製され得る。
【００６７】化合物(Ａ)は、薬学的に許容できるリン酸
エステルまたは他のエステルに変換し得、この変換には
場合により、例えば三塩化リンなどのリン酸化剤、また
は酸ハライドあるいは酸無水物などのエステル化剤を用
いる反応により行われ得る。化合物(Ａ)のエステルまた
は塩は例えば加水分解によりもとの化合物に変換され得
る。
【００６８】最終生成物、中間体または出発物質の光学
分割は当業者に公知の方法で達成され得る。例えば、
Ｅ.Ｌ.Ｅliel による“Ｓtereochemistry of Ｃarbo
n Ｃompounds”(ＭcＧraw Ｈill,１９６２)および
Ｓ.Ｈ.Ｗilenによる“Ｔables of Ｒesolving Ａgen
ts”を参照。
【００６９】化合物(Ａ)は例えばキラルＨＰＬＣを用い
て得られ、アシル化β−サイクロデキストリンあるいは
セルローストリアセテートなどの適切な固定相、例えば
エタノールなどのアルコール、あるいはトリエチルアン
モニウムアセテートなどの水性溶媒が使用される。別の
方法では、化合物は、例えばシチジンデアミナーゼなど
の適当な酵素に仲介される立体選択的異化作用または
５'−ヌクレオチダーゼを用いる適当な誘導体の選択的
酵素分解で光学分割され得る。光学分割を酵素で行う場
合には、酵素は溶液状態で用いられるか、より好適には
固定化された形で用いられる。酵素は、当業者に公知の
方法、例えばユーパジットＣ等の樹脂上に吸着させる方
法で固定化され得る。
【００７０】本発明は以下の実施例で更に説明される
が、実施例は本発明を限定するものではない。すべての
温度は摂氏で表している。
【００７１】中間体１ ５−メトキシ−１,３−オキサチオラン−２−メタノー
ル ベンゾエート メルカプトアセトアルデヒド、ジメチルアセタール(３
４.２g)およびベンゾイルオキシ アセトアルヒド(４
８.３g)のトルエン(１３００ml)溶液を撹拌しながら、
塩化亜鉛(１.６g)の熱メタノール溶液(１５ml)を添加
し、次に５０分間窒素下に加熱還流した。冷却した混合
物を濃縮し、トルエンで希釈し、珪藻土で濾過した。集
めた濾液とトルエンを重炭酸ナトリウム飽和水溶液(２
回)とブラインで洗浄し、乾燥(ＭgＳＯ4)した後、油状
までエバポレートしてシリカゲル(２kg、メルク９３８
５)のカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム
で溶出して、油状の題記生成物(４５.１g)をアノマーの
混合物(約１:１)として得た。
【００７２】;1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6)３.１−
３.３(４Ｈ),３.４２(６Ｈ),４.４−４.６(４Ｈ),５.４
１(１Ｈ),５.４６(１Ｈ),５.５４(１Ｈ),５.６３(１
Ｈ),７.４６(４Ｈ),７.５８(２Ｈ),８.０７(４Ｈ);γma
x(ＣＨＢr3)１７１７.６cm-1.
【００７３】中間体２ (±)−シス−１−(２−ベンゾイルオキシメチル−１,３
−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−
２−４−ジオン 微細に粉にしたウラシル(９.６２g)、ヘキサメチルジシ
ラザン(５０ml)および硫酸アンモニウム(３０mg)を窒素
下、清澄な液になるまで加熱還流した。冷却後無色の油
状までエバポレートし、窒素雰囲気下、アセトニトリル
(１００ml)に溶解した。溶解液を、５−メトキシ−１,
３−オキサチオラン−２−メタノールベンゾエート(中
間体１)(１９.４３g)のアセトニトリル(６００ml)溶液
の氷冷撹拌液に添加し、トリフルオロメタンスルフォン
酸トリメチルシリル(１４.７ml)を加えた。アイスバス
を除き、窒素雰囲気下４５分加熱リフラックスした。冷
却後エバポレートして残渣を１kgのシリカゲル(メルク
９３８５)のカラムクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム／メタノール ９:１で溶出して、精製した。適
切な画分を冷却し、エバポレートして粗残渣を得た。こ
れを最小量の熱メタノール(約１２００ml)から段階的に
結晶化し、題記化合物(６.３２g)の白色結晶を得た。
【００７４】1Ｈ ＮＭＲ(ｄ6ＤＭＳＯ)δ１１.３６(１
Ｈ,bs),７.５０−８.００(６Ｈ,m),６.２０(１Ｈ,t),
５.４６(２Ｈ,m),４.６２(２Ｈ,m),３.４８(１Ｈ,m),
３.２５(１Ｈ,m).
【００７５】中間体３ (±)−(シス)−４−アミノ−１−(２−ベンゾイルオキ
シメチル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)
−ピリミジン−２−オン 方法(a) シトシン(２０.７０５g)と硫酸アンモニア(数mg)のヘキ
サメチルジシラザン(１１０ml)懸濁液を撹拌し、２１／
２時間、窒素雰囲気下還流温度で加熱した。エバポレー
トして溶媒を除去し、固体残渣は乾燥アセトニトリル
(３５０ml)に溶解した。この溶液をフレキシブルニード
ルテクニック(flexible needle techniques)で、窒素
雰囲気下に、撹拌、氷冷した５−メトキシ−１,３−オ
キサチオラン−２−メタノール ベンゾエート(中間体
１)(４３.５７g)のアセトニトリル(６５０ml)溶液に移
した。トリフルオロメタンスルフォン酸トリメチルシリ
ル(３３ml)を加え、室温まで温め(１１／２時間)た後、
一晩加熱還流した。残渣の混合物は濃縮し、重炭酸ナト
リウム飽和水溶液(５００ml)で希釈した後、酢酸エチル
(５００ml,３回)で抽出した。集めた抽出物は水(２５０
ml、２回)とブライン(２５０ml)で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、泡末までエバポレートしてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(６００g,メルク７７３
４)にかけ、酢酸エチル−メタノール混合液で溶出し、
アノマーの混合物(約１:１、３１.５９g)を得た。混合
物は水(４５ml)とエタノール(９.０ml)で固形として結
晶化し(１０.２３g)、エタノール(１２０ml)と水(３０m
l)で再結晶して題記生成物を白色固形物として得た(９.
２６g)。
【００７６】;λmax(ＭeＯＨ)２２９.４mm(Ｅ1% 1 cm ６
１０);２７２.４mm(Ｅ1% 1 cm ２９３);1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ ｄ6)δ３.１４(１Ｈ),３.５０
(１Ｈ),４.０７(２Ｈ),５.５２(１Ｈ),５.６６(１Ｈ),
６.２８(１Ｈ),７.２２(２Ｈ),７.５６(２Ｈ),７.７２
(２Ｈ),８.１０(２Ｈ).
【００７７】方法(b) アセトニトリル(１２０ml)に１,２,４−トリアゾール
(１１.６５g)を懸濁した撹拌、氷冷液に塩化ホスホリル
(７.０ml)を滴下しながら加え、次に内部の温度を１５
℃以下に保ちながら、トリエチルアミン(２２.７ml)を
滴下した。１０分後、アセトニトリル(３３０ml)中の
(±)−シス−１−(２−ベンゾイルオキシメチル−１,３
−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−
２−４−ジオン(中間体２)(６.２７g)を徐々に加えた。
室温で、一晩撹拌を継続した。混合液をアイスバスで冷
却し、トリエチルアミン(３０ml)を徐々に加えた後、水
を(２１ml)加えた。得られた溶液をエバポレートし、残
渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(４００ml)とクロロホ
ルム(３×２００ml)に分配した。集めたクロロホルム抽
出液を乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、エ
バポレートして粗残渣(９.７g)を得た。残渣は１,４−
ジオキサン(２４０ml)に溶解し濃アンモニア水(比重０.
８８０、５０ml)を添加した。１１／２時間後、溶液を
エバポレートし、残渣をメタノールに溶解した。固体の
沈澱を生じ、これは濾別した。母液はシリカゲル(メル
ク９３８５、６００g)クロマトグラフィーで精製した。
好適な画分をプールし、エバポレートして題記化合物の
淡黄褐色の固形物(２.１８g)を得、これは方法(a)で得
られたものと同一であった。
【００７８】実施例１ (±)−(シス)−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチ
ル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリ
ミジン−２−オン (シス)−４−アミノ−１−(２−ベンゾイルオキシメチ
ル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリ
ミジン−２−オン(中間体３)(８.１９g)とアンバーライ
トＩＲＡ−４００(ＯＨ)樹脂(８.２４g)のメタノール懸
濁液(２５０ml)を撹拌し、１１／４時間、加熱、還流し
た。固形物を濾過で除き、メタノールで洗浄した。濾液
を集め、エバポレートし、残渣を酢酸エチル(８０ml)で
粉にして、生じた白色結晶を濾過して集め、題記化合物
(５.０９g)を得た。
【００７９】;1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6)３.０４(１
Ｈ),３.４０(１Ｈ),３.７３(２Ｈ),５.１８(１Ｈ),５.
２９(１Ｈ),５.７３(１Ｈ),６.２１(１Ｈ),７.１９(２
Ｈ),７.８１(１Ｈ).
【００８０】実施例２ (±)−(シス)−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチ
ル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリ
ミジン−２−オンのエナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分
離 (Ａ) 実施例１のラセミ生成物(２５mg)を以下の条件
下、分離用ＨＰＬＣに供した。 カラム: メルク社製ハイバーセルローストリアセテー
ト(Ｈibar cellurose triacetate)２５０×１０mm、
１０μ 溶出液: エタノール 流量 : ３ml／分 検出 : 紫外線、２７０nm 温度 : 室温 好適な画分をプールしてエパポレートし、(２Ｒ,シス)
−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル−１,３−オ
キサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−
オン(６.８mg、e.e.約１００％)と(２Ｓ,シス)−４−ア
ミノ−１−(２−ヒドロキシメチル−１,３−オキサチオ
ラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−オン(３.
６mg、e.e.約９０％)が得られた。
【００８１】(Ｂ) 実施例１のラセミ生成物(２６mg)を
以下の条件下、分離用ＨＰＬＣに供した。 カラム: アステック シクボンド Ｉ アセチル(ＡＳ
ＴＥＣ cyclobond Ｉ acetyl) ２５０×４.６mm 溶出液: ０.２％トリエチルアンモニウム酢酸塩(氷酢
酸を０.２％トリエチルアミン水溶液に添加し、pＨを最
終的に７.２にすることにより得られる) 流量 : ２ml／分 検出 : 紫外線、３００nm 温度 : 室温 好適な画分をプールしてエパポレートし、粗(２Ｒ,シ
ス)−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル−１,３
−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−
２−オン(２５mg)と粗(２Ｓ,シス)−４−アミノ−１−
(２−ヒドロキシメチル−１,３−オキサチオラン−５−
イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−オン(１７mg)を得
た。これらの画分はさらに以下の条件で別々に分離用Ｈ
ＰＬＣに供した。
【００８２】カラム: アステック シクロボンド Ｉ
アセトル ２５０×４.６mm; 溶出液: １５mＭ 酢酸アンモニウム、pＨ６.８; 流量 : ０.５ml／分 検出 : 紫外線、３００nm 温度 : ５° 好適な画分をプールしてエパポレートし、(２Ｒ,シス)
−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル−１,３−オ
キサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−
オン(５.０mg、e.e.約９１％)と(２Ｓ,シス)−４−アミ
ノ−１−(２−ヒドロキシメチル−１,３−オキサチオラ
ン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−オン(７.６m
g、e.e.約９６％)を得た。
【００８３】実施例３ (−)−シス−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル
−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミ
ジン−２−オン (i) (±)−シス−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメ
チル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピ
リミジノン二水素リン酸エステル、アンモニウム塩 (±)−(シス)−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチ
ル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリ
ミジン−２−オン(１.００g)(実施例１)の乾燥リン酸ト
リメチル懸濁液(２０ml)を冷却(０°)、撹拌して塩化ホ
スホリル(２.４４ml)で処理し、混合液を０°、３３５
分撹拌した後、氷水(６０g)を注ぎ急冷した。冷混合物
にＮ−水酸化ナトリウム水溶液を添加して、pＨを２.５
に調整し、活性炭カラム(１０g,ダルコ)に適用して水で
溶出後、エタノール−アンモニア水で溶出した。粗−リ
ン酸エステルを含むフラクションを集め、濃縮した。生
じた溶液は２５gのＤＥＡＥセファデックス Ａ−２５
(炭酸イオン型)に適用した。溶出は水(１２０ml)から
０.１Ｍ 炭酸水素アンモニウム(２４０ml)までの濃度
勾配でおこない、次に０.２、０.３及び４Ｍの炭酸アン
モニウム(それぞれ１２０、２４０、４００ml)で行っ
た。好適な画分を集め濃縮した。残渣の溶液は水(４０m
l)で希釈し、凍結乾燥して題記の白色固形物(１.３７g)
を得た。
【００８４】;λmax(pＨ６ 緩衝液),２７１.０nm(Ｅ1%
1 cm１９０);1Ｈ ＮＭＲ(Ｄ２０)δ３.２３(１Ｈ),３.
５５(１Ｈ),４.０−４.２(２Ｈ),５.４３(１Ｈ),６.０
７(１Ｈ),６.３３(１Ｈ),８.０８(１Ｈ).
【００８５】(II)(２Ｒ,シス)−４−アミノ−１−(２−
ヒドロキシメチル−１,３−オキサチオラン−５−イル)
−(１Ｈ)−ピリミジン−２−オンおよび(２Ｓ,シス)−
４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル−１,３−オキ
サチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミジン−２−オ
ン ５'−ヌクレオチダーゼ(ガラガラヘビ属アトロックス(c
rotalus atrox)毒由来)[ＥＣ３.１.３.５](１７ユニッ
ト／mgで６０mg)を、(±)−シス−４−アミノ−(２−ヒ
ドロキシメチル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−
(１Ｈ)−ピリミジン−２−オン、６'−二水素リン酸エ
ステル、アンモニウム塩(１.３５g)を緩衝液[３０ml、
グリシン(５２６mg)と塩化マグネシウム(１９０mg)を水
(１００ml)に溶解して調製]に溶解した溶液に加え、混
合液を３７°、２.５時間インキュベートした。更に酵
素(２０mg)を加え、さらに３.５時間インキュベートし
た。生じた溶液はＤＥＡＥセファデックス Ａ−２５
(炭酸イオン型)カラムに供した。溶出は水(１６０ml)の
後、０.１、０.２、０.３及び０.４Ｍの炭酸水素アンモ
ニウム(それぞれ２００ml)で行った。最初の溶出成分を
含有する好適な画分を集めエパポレートし、残渣はシリ
カゲル(６０g、メルク７７３４)のカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール混液で溶出し
た。メタノール−酢酸エチルからの好適な画分をエバポ
レートして(＋)−(シス)−４−アミノ−１−(２−ヒド
ロキシメチル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−
(１Ｈ)−ピリミジン−２オンの白色固形物(０.３０g)を
得た。
【００８６】[α]Ｄ21＋１３７°(c.１.０４ＭeＯＨ):1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ３.０４(１Ｈ),３.４０(１
Ｈ),３.７３(２Ｈ),５.１８(１Ｈ),５.２９(１Ｈ),５.
７３(１Ｈ),６.２１(１Ｈ),７.１９(２Ｈ),７.８１(１
Ｈ).
【００８７】第二の溶出成分を含むセファデックスカラ
ムから好適な画分を集めエバポレートした。残渣を水
(３０ml)に溶解し、アルカリホスファターゼ(大腸菌(Ｅ
scherichia coli)由来)[ＥＣ３.１.３.１](４１６ユニ
ット／mlで１.５ml)で処理し、３７°で１時間インキュ
ベートした。溶媒はエバポレートして除き、残渣はシリ
カゲル(６０g、メルク７７３４)のカラムクロマトグラ
フィーにかけ、クロロホルム−メタノール混液で溶出し
た。メタノール−酢酸エチルから好適な画分をエバポレ
ートして(−)−(シス)−４−アミノ−１−(２−ヒドロ
キシメチル−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１
Ｈ)−ピリミジン−２−オンの白色固形物(０.３２g)を
得た。
【００８８】;[α]D 21−１３２°(c.１.０８,ＭeＯＨ) ;1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ３.０４(１Ｈ),３.４０(１
Ｈ),３.７３(２Ｈ),５.１８(１Ｈ),５.２９(１Ｈ),５.
７３(１Ｈ),６.２１(１Ｈ),７.１９(２Ｈ),７.８１(１
Ｈ).
【００８９】実施例４ (−)−シス−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル
−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミ
ジン−２−オン (i)３本の５０mlの栄養培地(nutrient broth)(オキソ
イド社)フラスコに、栄養寒天プレートから、大腸菌(Ａ
ＴＣＣ ２３８４８)を一白金耳集めて接種した。フラ
スコは２５０回転／分、３７℃で一晩振盪した後、それ
ぞれのフラスコは７Ｌの培養槽における、４ＬのＣＤＤ
培地(グルタミン酸、３g／Ｌ;ＭgＳＯ4、０.２g／Ｌ;Ｋ
2ＳＯ4、２.５g／Ｌ;ＮaＣl、２.３g／Ｌ;Ｎa2ＨＰＯ4
２Ｈ2Ｏ、１.１g／Ｌ;ＮaＨ2ＰＯ4２Ｈ2Ｏ、０.６g／
Ｌ;シチジン、１.２g／Ｌ)の接種に用いられた。培養は
７５０回転／分、３７℃、４Ｌ／分の通気量で培養し
た。２４時間培養後、遠心分離(５０００g、３０分)で
集菌し、７２gの湿菌体が得られた。細胞ペレットは３
００mlの２０mＭトリス塩酸緩衝液(pＨ７.５)に再懸濁
し、超音波で破砕(４５秒で４回)した。細胞残渣は遠心
分離(３０,０００g、３０分)で除き、上澄中の蛋白は硫
酸アンモニウムを７５％飽和まで加えて沈澱させた。沈
澱は遠心分離(３０,０００g、３０分)で集め、ペレット
は(７５％飽和の)硫酸アンモニウムを含むＨＥＰＥＳ緩
衝液(１００mＭ、pＨ７.０)に２５mlに再溶液した。酵
素溶液は１２,０００回転、３０分の遠心分離で調製
し、上澄は捨て、ペレットはトリス塩酸緩衝液(pＨ７.
０;１００mＭ)に溶解してもとの容量にした。
【００９０】(II)実施例１の生成物(１１５mg)を水(１
００ml)に溶解、撹拌し、酵素液(０.5ml)を加えた。混
合物は塩酸(２５mＭ)を継続的に添加してpＨを一定に保
持した。変換はキラルＨＰＬＣでモニターすることによ
り、基質の(＋)エナンチオマーが優先的に脱アミノ化さ
れることが示された。２２時間後基質の(＋)エナンチオ
マー(ＲＴ １２.５分)が完全に消滅した後、溶液に濃
水酸化ナトリウムを添加してpＨを１０.５に調整した。
【００９１】上記生じた溶液は予めpＨ１１で平衡化し
たＱＡＥセファデックスカラム(Ａ２５;ファルマシア
社;３０×１.６cm)で溶出した。カラムは水(２００ml)
で、次に塩酸(０.１Ｍ)で洗浄した。画分(４０ml)をと
り、逆相ＨＰＬＣで分析した。反応しなかった基質の
(−)エナンチオマーを含む画分５−１３は、これらを併
せて塩酸でpＨを７.５に調整した。脱アミノ化された生
産物を含む画分４７は、希水酸化ナトリウムでpＨを７.
５に調整した。キラルＨＰＬＣによる分析は、この物質
は大部分の成分である一方のエナンチオマー(ＲＴ １
０.２分)と少量の成分であるもう一方のエナンチオマー
(ＲＴ ８.５分)からなる混合物であることを示した(e.
e.約９０％)。
【００９２】(III)上記第(II)段階を大スケールで繰り
返した。実施例１の化合物(３６３mg)を２５０mlの水に
溶解し、第一段階で調製した酵素溶液(０.５ml)ととも
にインキュベートした。１８時間および４７時間経過後
さらに０.５mlの酵素液を添加した。反応液は７０時間
撹拌した後、さらに６４時間放置した。キラルhplcによ
る分析では基質の(＋)エナンチオマーは完全に脱アミノ
化されたいることが示され、生じた溶液はＮaＯＨでpＨ
を１０.５に調整した。
【００９３】溶液は(i)段階と同じＱＡＥカラムに負荷
し、同様にして溶出した。残りの基質と脱アミノ化した
生成物とを含む画分２−６を集めた。残りの基質((−)
エナンチオマー)を含有する画分７−１３を集め、pＨを
７.５に調整した。脱アミノ化した生成物を含有する画
分２５−２６は集めて中和した。
【００９４】上記画分２−６は同じＱＡＥカラムで再溶
出した。この第二のカラムの画分３−１１は反応しなか
った基質((−)エナンチオマー)を有していた。画分７０
は脱アミノ化された生成物を含んでいた。
【００９５】(IV)第(II)段階から第(III)段階の光学分
割された基質の画分を集め、pＨを７.５に調整した。こ
の溶液は水で詰めたＸＡＤ−１６(４０×２.４cm)カラ
ムを通して溶出した。カラムは水で洗浄した後、アセト
ン:水(１:４ v／v)で溶出した。
【００９６】ＢＣＨ １８９の(−)エナンチオマーを含
有する画分を集め、凍結乾燥して白色粉末を得た(１９
０mg)。
【００９７】上記に使用したＨＰＬＣ方法は以下の通り
である。 １.逆相分析用ＨＰＬＣ カラム :キャピタル カートリッジ スフェリソーブ ＯＤＳ−２(５μＭ) １５０×４.６mm 溶出液 :リン酸二水素アンモニウム(５０mＭ)＋５％ＭeＣＮ 流量 :１.５ml／分 検出 :紫外線、２７０nm 保持時間 :ＢＣＨ １８９ ５.５分 :脱アミノ化 ＢＣＨ−１８９ ８.１分
【００９８】 ２.キラル分析用ＨＰＬＣ カラム :シクロボンド Ｉ アセチル ２５０×４.６mm 溶出液 :０.２％トリエチルアンモニウム酢酸塩(pＨ７.２) 流量 :１.０ml／分 検出 :紫外線、２７０nm 保持時間 :ＢＣＨ １８９ １１.０および１２.５分 脱アミノ化 ＢＣＨ−１８９ ８.５および１０.２分 (生化学的変換は１２.５分のピークの減少と１０.２分
の生成物の蓄積を観察することによりモニターした。)
【００９９】実施例５ (−)−シス−４−アミノ−１−(２−ヒドロキシメチル
−１,３−オキサチオラン−５−イル)−(１Ｈ)−ピリミ
ジン−２−オン 栄養寒天培地で良好に生育した大腸菌Ｂ細胞(ＡＴＣＣ
３２８４８)を一白金耳集めて、それぞれ２５０mlの栄
養培地を含有する２本のフローレンスフラスコに接種し
た。培養は３７°で１８時間、振盪(２５０回転／分、
５cm幅)して行った。この培養物は、次に７０Ｌの培養
槽で、４０Ｌのシチジンを含むＣＤＤ培地に接種するた
めに使用した。
【０１００】培養条件は以下の通りであった:通気量４
０Ｌ／分、撹拌速度７５０回転／分、温度３７℃。培養
槽には３枚のラッシュトン撹拌翼が取り付けられてい
た。培養は１８時間行い、シャープレス連続遠心機で集
菌した。細胞ペレット(湿菌体１５０g)は細胞破壊に先
だって−２０℃で凍結した。
【０１０１】
【０１０２】蒸留水で作成し、１２１℃、３０分殺菌し
た。シチジン(１.２g／Ｌ)はフィルター殺菌して、接種
前に添加した。
【０１０３】凍結した細胞ペレット(１５０g)を解凍
し、１mＭエチレンジアミン四酢酸(ナトリウム塩)と１m
Ｍジチオスレイトールを含む７５０mlの１００mＭ Ｈe
pes(Ｎ−[２−ヒドロキシエチル]ピペラジン−Ｎ'−[２
−エタンスルホン酸)緩衝液(pＨ７.５)(破砕用緩衝液)
に懸濁した。細胞はマントン−ゴーリンホモジナイザー
を７５００psiで通過させて破壊した。これを、ホモジ
ナイザーを１回通すたびに懸濁液を約５℃に冷却しなが
ら３回繰り返し行った。ホモジネートは遠心分離(１４
００g、６０分)で清澄にした。シチジンデアミナーゼ活
性は、１mＭの塩酸を含む５０mＭトリス(ヒドロキシメ
チル)メチルアミン(pＨ７.５)で予め平衡化したＱ−セ
ファロースカラム(４９０mgベッドボリューム)に吸着さ
れる。集めた活性画分(２１０ml)は予め３.２Ｍ硫酸ア
ンモニウムを含む同一緩衝液を平衡化したフェニル−セ
ファロースカラム(４９０mlベッドボリューム)にかけ
た。結合した酵素は硫酸アンモニウムの減少濃度勾配で
溶出した。シチジンデアミナーゼ活性を有する画分をプ
ールし(６９５ml)、部分的に精製された酵素は８０％硫
酸アンモニウムで沈澱させた。遠心分離(１４００g、６
０分)の後、ペレットはこの上澄５４mlに再懸濁して４
℃で保存した。
【０１０４】この溶液を６.２mlとり遠心分離(１８００
０g、９０分)し、ペレットは２４mlの０.５Ｍリン酸カ
リウム緩衝液(pＨ７.５)に溶解した。懸濁液は一晩１Ｍ
リン酸カリウム緩衝液(pＨ７.５)に透析した。この濃縮
水(２０ml)は等量の蒸留水で希釈した。３５mlのこの溶
液に乾燥ユーパジットＣビーズ(１g)を加え、１５０〜
３００時間(溶液中の残余のシチジンデアミナーゼ活性
を測定して決定される)、室温で放置した。固定化酵素
は１mＭ ＥＤＴＡ、１mＭ ＤＴＴ、０.５ＭＮaＣlお
よび５００ppm p−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル
を含有する１００mＭトリス／塩酸緩衝液(pＨ７.０)(保
存用緩衝液)で洗浄した。固定化酵素(湿重量２.７g)は
この緩衝液中で生化学的変換に必要となるまで４℃で保
存した。
【０１０５】実施例１の生成物(３g)を１Ｌフラスコで
磁石で撹拌しながら５００mlの蒸留水に溶解した。生化
学的変換はpＨ−スタット中、３２℃で行った。pＨは１
Ｍ酢酸の添加により７.０の一定値に保った。１gの湿重
量の固定化酵素ビーズを反応開始前に蒸留水で洗浄し
た。変換はキラルＨＰＬＣでモニターし、基質の(＋)エ
ナンチオマーが優先的に脱アミノ化されたことが示され
た。反応の終わり(７２時間後)に、酵素ビーズは濾過除
去し、濾液は所望の(−)−エナンチオマーの単離に用い
た。
【０１０６】反応混合液のpＨをアンモニア水(１Ｍ)で
１０.５に調整し、この溶液をデュオライトＡ１１３ス
ーパーレジン、ＯＨサイクル(５０ml;０.４ベッドボリ
ューム／時)に適用した。ウリジン類似体は樹脂に吸着
し、(−)−エナンチオマーは直ちに通過した。樹脂上に
残った(−)−エナンチオマーは０.０４％アンモニア溶
液(２ベッドボリューム;流速０.８ベッドボリューム／
時)で洗浄し、取り除いた。
【０１０７】使用した溶液と洗浄液(６００ml)は濃硫酸
でpＨ７.０に調整し、ＸＡＤ１６樹脂に適用した(５０m
l;流速 １.４ベッドボリューム／時)。カラムは蒸留水
で洗浄(２.５ベッドボリューム;流速 ２ベッドボリュ
ーム／時)し、(−)−エナンチオマーはアセトン:水
１:３(流速１.５ベッドボリューム／時)で溶出した。
【０１０８】(−)−エナンチオマーを含有する画分(４
ベッドボリュームをブッチ(Ｂuchi)エバポレーターで少
体積まで濃縮し、Ｎo.３ガラス焼結物で濾過した。濾液
は凍結乾燥し実施例４で得られたものと同一の題記化合
物を１.２g得た。
【０１０９】実施例６ 錠剤製剤 Ａ.プロビドン(providone)の水溶液で成分を湿式造粒
し、乾燥、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウムを
添加、圧縮して、以下の製剤を調製した。
【表１】
【０１１０】Ｂ.以下の製剤は直接圧縮法により調製さ
れたものである。: ラクトースは直接圧縮タイプ
である。
【表２】
【０１１１】Ｃ.(放出調節製剤).プロビドンの水溶液で
(下記)成分を湿式造粒法により調製し、乾燥、ふるいに
かけた後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、圧縮し
て、製剤を調製した。
【表３】
【０１１２】実施例７ カプセル製剤 カプセル製剤は下記の成分を混合して二つの分かれるハ
ードゼラチンカプセルに封入することにより調製した。
【表４】
【０１１３】実施例８ 注射用製剤 活性成分 ０.２００g 水酸化ナトリウム溶液、０.１ＭでpＨ約１１とする。 滅菌水で１０mlとする。 活性成分は少量の水(温められ得る)に懸濁し、pＨを約
１１に水酸化ナトリウムで調整する。このバッチは容量
に合わせ、殺菌グレードのメンブランフィルターを用い
て殺菌した１０mlのガラスバイアルに濾過し、滅菌封入
でシールし更にその上にシールした。
【０１１４】実施例９
【表５】
【０１１５】硬化脂の１／５を蒸気ジャケットパンで最
高４５℃で溶解した。活性成分は２００μmのふるいに
かけて通し、溶解したベースに加え、高せん断撹拌機を
使用し、滑らかな分散液ができるまで混合した。この混
合液を４５℃に保ったまま、残りの硬化脂を加え均一な
混合物になるまで撹拌した。懸濁液の全部を２５０μm
のステンレススチール製の網目を通し、連続的に撹拌し
ながら４０℃まで冷却した。３８℃から４０℃で、２.
０２gの混合物を好適な２mlのプラスチックの型に詰め
た。座薬は室温まで放置冷却した。
【０１１６】実施例１０ 生物学的活性 抗ウイルス活性 実施例２の化合物の抗ウイルス活性は以下のセルライン
のＨＩＶ−１の３株とＨＩＶ−２の１株について決定し
た。 ＪＭ細胞、ＨＩＶ−１株ＧＢ８で感染したリンパ芽球性
白血病の患者由来の半成熟(semi−mature)Ｔ−セルライ
ン Ｃ８１６６細胞、ＨＩＶ−１株ＲＦで感染したヒトＴ−
リンパ芽球セルライン ＭＴ−４細胞、ＨＩＶ−１株ＲＦで感染したヒトＴ−細
胞白血病セルライン ＣＥＭ細胞、ＨＩＶ−１株ＲＦおよびＵ４５５、または
ＨＩＶ−２株 ＲＯＤで感染したヒトＴ−リンパ芽球セ
ルライン Ｃ８１６６、ＪＭおよびＣＥＭ細胞の抗ウイルス活性は
シンシチウム形成(syncytium formation)(Ｔochikura
et al Virology,１６４,５４２−５４６)の阻害で、
ＭＴ−４細胞はホルマザン変換(formazan conversion)
(Ｂaba et al;(１９８７) Ｂiochem Ｂiophys Ｒe
s Ｃommun., １４２, １２８−１３４; Ｍossman
(１９８３)Ｊ.Ｉmmun Ｍeth; ６５, ５５−５７)の
阻害で測定した。抗ウイルス活性はまたエナンチオマー
の存在あるいは不存在下、ＨＩＶp２４抗原合成量を分
析して調べた。
【０１１７】結果を表６及び７に示した:
【表６】
【表７】
【０１１８】Ｂ.細胞毒性 実施例２の化合物、ラセミ混合物(ＢＣＨ−１８９;実施
例１)および２つのエナンチオマーの５０／５０混合物
の細胞毒性を５つのＣＤ４セルライン;Ｈ９,ＪＭ,ＣＥ
Ｍ,Ｃ８１６６ およびＵ９３７で決定した。テスト化
合物は９６ウエルマイクロタイタープレートに１００μ
g／mlから０.３μg／ml(最終濃度)に連続希釈し、３.６
×１０4細胞を薬剤なしのコントロールを含むプレート
の各ウエルに接種した。３７℃、５日培養したのち、細
胞懸濁液のサンプルを取出し、トリパンブルーで染色さ
れない細胞を血球計数器でカウントして、生存細胞数を
求めた。
【０１１９】結果を表８に示す。
【表８】
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジョナサン アラン ビクター・コーテ ス イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エヌエヌ，グリーンフォード，バ ークリー アベニュー，グラクソ ハウ ス，グラクソ ホールディングス，ピ ー．エル．シー．，グラクソ グループ リサーチ リミテッド (72)発明者 イアン マーティン・マトン イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エヌエヌ，グリーンフォード，バ ークリー アベニュー，グラクソ ハウ ス，グラクソ ホールディングス，ピ ー．エル．シー．，グラクソ グループ リサーチ リミテッド (72)発明者 チャールズ リチャード・ペン イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エヌエヌ，グリーンフォード，バ ークリー アベニュー，グラクソ ハウ ス，グラクソ ホールディングス，ピ ー．エル．シー．，グラクソ グループ リサーチ リミテッド (72)発明者 リチャード・ストーラー イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エヌエヌ，グリーンフォード，バ ークリー アベニュー，グラクソ ハウ ス，グラクソ ホールディングス，ピ ー．エル．シー．，グラクソ グループ リサーチ リミテッド (72)発明者 クリストファー・ウィリアムソン イギリス国 ミドルセックス ユービー ６ ０エヌエヌ，グリーンフォード，バ ークリー アベニュー，グラクソ ハウ ス，グラクソ ホールディングス，ピ ー．エル．シー．，グラクソ グループ リサーチ リミテッド (56)参考文献 特開 平３−7282（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−501117（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−505794（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/506 A61P 31/18 C07D 411/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 薬理学的に許容し得るキャリアー、(−)
    −(２Ｒ,シス)−４−アミノー１−(２−ヒドロキシメチ
    ルー１,３−オキサチオランー５−イル)−(１Ｈ)−ピリ
    ミジン−２−オンの薬学的に許容し得るエステルならび
    にアシクロビル、ガンシクロビル、α−インターフェロ
    ン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、プ
    ロベネシド、ジピリダモール、ＡＺＴ、２',３'−ジデ
    オキシシチジン、２',３'−ジデオキシアデノシン、
    ２',３'−ジデオキシイノシン、２',３'−ジデオキシチ
    ミジン、２',３'−ジデオキシ− ２',３'−ジデヒドロ
    チミジン、２',３'−ジデオキシ− ２',３'−ジデヒド
    ロシチジン、フォスカーネット、リバビリン、可溶性Ｃ
    Ｄ４、ＣＤ４フラグメント、ＣＤ４ハイブリッド分子お
    よび２−デオキシ−Ｄ−グルコースからなる群から選択
    される他の治療剤を含む、抗ウイルス用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 該エステル化合物において、２−ヒドロ
    キシメチル基の水素がＲ−ＣＯ−で置換されており、Ｒ
    が水素、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、アルコキシア
    ルキル、アラルキル、アリールオキシアルキル、アリー
    ル、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルで
    ある、請求項1記載の組成物。
  3. 【請求項３】 該エステル化合物がアミノ酸エステル、
    モノリン酸エステル、ジリン酸エステルまたはトリリン
    酸である、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 該エステル化合物において、２−ヒドロ
    キシメチル基の水素がＲ−ＣＯ−で置換されており、Ｒ
    が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、
    ｎ−ブチル、メトキシメチル、ベンジル、フェノキシメ
    チル、フェニルまたはハロゲン、Ｃ1-4アルキルもしく
    はＣ1-4アルコキシで置換されたフェニルである、請求
    項1記載の組成物。
  5. 【請求項５】 該エステル化合物がＣ1-16アルキルエス
    テル、未置換ベンジルエステルまたは少なくもと1個の
    臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ア
    ルコキシ、ニトロもしくはトリフルオロメチルで置換さ
    れているベンジルエステルである、請求項１記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】 他の治療剤がＡＺＴ,２',３'−ジデオキ
    シシチジン、２',３'−ジデオキシアデノシン、２',３'
    −ジデオキシイノシン、２',３'−ジデオキシチミジ
    ン、２',３'−ジデオキシ− ２',３'−ジデヒドロチミ
    ジンまたは２',３'−ジデオキシ− ２',３'−ジデヒド
    ロシチジンである、請求項１〜５の何れかに記載の組成
    物。
  7. 【請求項７】 他の治療剤がＡＺＴである、請求項６記
    載の組成物。
  8. 【請求項８】 他の治療剤が２',３'−ジデオキシシチ
    ジンである請求項６記載の組成物。
  9. 【請求項９】 他の治療剤が２',３'−ジデオキシアデ
    ノシンである請求項６記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 他の治療剤が２',３'−ジデオキシイ
    ノシンである請求項６記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 他の治療剤が２',３'−ジデオキシチ
    ミジンである請求項６記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 他の治療剤が２',３'−ジデオキシ−
    ２',３'−ジデヒドロチミジンである請求項６記載の組
    成物。
  13. 【請求項１３】 他の治療剤が２',３'−ジデオキシ−
    ２',３'−ジデヒドロシチジンである請求項６記載の組
    成物。
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