SK283430B6 - (-)-cis-4-Amino-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(1H)- pyrimidin-2-ón, farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje a jeho použitie - Google Patents

(-)-cis-4-Amino-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(1H)- pyrimidin-2-ón, farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK283430B6
SK283430B6 SK1251-91A SK125191A SK283430B6 SK 283430 B6 SK283430 B6 SK 283430B6 SK 125191 A SK125191 A SK 125191A SK 283430 B6 SK283430 B6 SK 283430B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
hydroxymethyl
amino
cis
ester
Prior art date
Application number
SK1251-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Jonathan Alan Victor Coates
Ian Martin Mutton
Charles Richard Penn
Richard Storer
Christopher Williamson
Original Assignee
Biochem Pharma Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10675345&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283430(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biochem Pharma Inc. filed Critical Biochem Pharma Inc.
Publication of SK283430B6 publication Critical patent/SK283430B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Opisuje sa (-)-cis-4-amino-1(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan- 5-yl)-(1H)-pyrimidin-2-ón, ktorý prípadne ako prímes obsahuje najviac 5 hmotnostných % svojho (+)-enantioméru, jeho farmaceuticky prijateľné deriváty, farmaceutické prostriedky, ktoré ho obsahujú a ich použitie na výrobu liečiva na liečenie vírusovej infekcie.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka analógov nukleozidov a ich použitia v medicíne. Konkrétne sa vynález týka analógov 1,3-oxatiolánnukleozidu, farmaceutických prostriedkov na ich báze a ich použitia pri liečbe vírusových infekcií.
Doterajší stav techniky
Je známe, že zlúčenina vzorca (I)
známa tiež ako BCH-189 alebo NGPB-21, ktorá má protivírusové účinky, najmä proti vírusom ľudského imunodeficitu (HIV), pôvodcom AIDS (5th Anti-Aids Conference, Montreal, Kanada, 5.-9. júna 1989: Abstracts T.C.O.l a M.C.P. 63;, zvrejnená európska patentová prihláška č. 0382526). Zlúčenina vzorca (I) je racemickou zmesou dvoch enantiomérov vzorcov (I-1) a (1-2)
a bola opísaná a testovaná vo forme racemátu. Jedinou zlúčeninou, schválenou v súčasnej dobe na liečenie stavov, spôsobených HIV, je 3’-azido-3’-dezoxytymidín (AZT, zidovudene, BW 509U). Pri tejto zlúčenine však existuje významné nebezpečie vedľajších účinkov, a preto pri značnom počte pacientov sa buď nemôže použiť, alebo po jej použití môže nastať nutnosť vysadenia. V dôsledku toho existuje stála potreba zlúčenín, ktoré budú účinné proti HIV a súčasne budú mať významne lepší terapeutický index.
Podstata vynálezu
Teraz sa s prekvapením zistilo, že enantioméry zlúčeniny vzorca (1) sú proti HIV rovnako účinné, ale jeden z nich, (-)-enantiomér, má značne nižšiu cytotoxicitu ako druhý. Prvým aspektom vynálezu je teda (-)-enantiomér (ľavotočivý) zlúčeniny vzorca (I) a jeho farmaceutický prijateľné deriváty.
(-)-enantiomér má chemický názov (-)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ón (ďalej zlúčenina A). Má absolútnu konfiguráciu zlúčeniny vzorca (1-1), ktorá má názov (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ón.
Výhodne sa zlúčenina A získava v podstate bez zodpovedajúceho (+)-enantioméru, t. j. vo forme, v ktorej je prítomné nie viac ako asi 5, výhodne nie viac ako asi 2 a prednostne menej ako asi 1 % hmotnostné (+)-enantioméru.
„Farmaceutický prijateľným derivátom“ sa rozumie akákoľvek farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ tohto esteru zlúčeniny A alebo akéjkoľvek inej zlúčeniny, ktorá je po podaní príjemcovi schopná poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu A alebo jej antivirálne účinný metabolit alebo rezíduum.
Odborníkovi je jasné, že je možné farmaceutický prijateľné deriváty zlúčeniny A získavať ich modifikáciou tak na zásaditej jednotke, ako na hydroxymetylovej skupine oxatiolánového kruhu. Modifikácie všetkých týchto funkčných skupín sú zahrnuté do rozsahu vynálezu. Zvlášť zaujímavé sú však farmaceutický prijateľné deriváty, získané modifikáciou 2-hydroxymetylovej skupiny oxatiolánového kruhu.
Výhodné estery zlúčeniny A zahŕňajú zlúčeniny, v ktorých je vodík 2-hydroxymetylovej skupiny nahradený acylovou funkciou í-c-, kde nekarbonylová časť R esteru je zvolená zo skupiny zahrnujúcej vodík, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom (napríklad metyl, etyl, n-propyl, terc.butyl, n-butyl), alkoxyalkyl (napríklad metoxymetyl), aralkyl (napríklad benzyl), aryloxyalkyl (napríklad fenoxymetyl), aryl (napríklad fenyl, prípadne substituovaný halogénom, alkylom s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka), sulfonáty, ako je alkyl- alebo aralkylsulfonyl (napríklad metánsulfonyl), estery aminokyselín (napríklad L-valyl alebo L-ízoleucyl) a mono-, di alebo trifosfáty.
Pokiaľ sa týka menovaných esterov, a pokiaľ nie je uvedené inak, obsahuje každá prítomná alkylová skupina výhodne 1 až 16, najmä 1 až 4 atómy uhlíka. Každá arylová skupina, prítomná v týchto esteroch, výhodne obsahuje fenylovú skupinu.
Konkrétne môže byť esterom alkylester s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti, nesubstituovaný benzylester alebo benzylester, substituovaný aspoň jedným halogénom (brómom, chlórom, fluórom alebo jódom), alkylom s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčeniny A zahrnujú soli, odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických a organických kyselín a zásad. Príklady vhodných kyselín zahŕňajú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú, dusičnú, chloristú, fúmarovú, maleínovú, fosforečnú, glykolovú, mliečnu, salicylovú, jantárovú, toluén-p-sulfónovú, vínnu, octovú, citrónovú, metánsulfónovú, mravčiu, benzoovú, jablčnú, naftalén-2-sulfónovú a benzénsulfónovú. Ďalšie kyseliny, ako jc kyselina šťaveľová, ktoré samotné nie sú farmaceutický prijateľné, sa môžu použiť ako medziprodukty pri získavaní zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami.
Soli, odvodené od vhodných zásad, zahrnujú soli alkalických kovov (napríklad sodíka), kovov alkalických zemín (napríklad horčíka), amónne soli a soli NR4+ (kde R je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka).
Odkazy na zlúčeninu podľa vynálezu tu zahrnujú tak zlúčeninu A, ako aj jej farmaceutický prijateľné deriváty.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú protivírusové účinky, buď samotné, a/alebo sa na takéto zlúčeniny metabolizujú. Tieto zlúčeniny sú účinné najmä pri inhibícii replikácie retrovírusov, vrátane ľudských retrovírusov, ako sú vírusy ľudského imunodeficitu (HIV), pôvodcovia AIDS.
Ďalším aspektom vynálezu je zlúčenina A alebo jej farmaceutický prijateľný derivát a ich použitie ako účinného terapeutického prostriedku, najmä ako protivírusového prostriedku, napríklad na liečenie retrovírusových infekcií.
Ďalším aspektom je spôsob liečenia vírusovej infekcie, najmä infekcie vyvolanej retrovírusom, ako je HIV, pri cicavcoch vrátane človeka, spočívajúci v tom, že sa podáva účinné množstvo zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu.
Ďalším aspektom je tiež použitie zlúčeniny A alebo jej farmaceutický prijateľného derivátu na výrobu liečiva na liečenie vírusovej infekcie.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vhodné na liečenie stavov, príbuzných AIDS, ako je „AIDS-related complex“ (ARC), progresívna generalizovaná lymfadenopatia (PGL), neurologické stavy, spojené s AIDS (ako je demencia alebo tropická paraparéza), stavy pozitívne na protilátky proti HIV a HlV-pozitívne stavy, Kaposiho sarkóm, trombocytopénia purpurea a pridružené oportunné infekcie, napríklad spôsobené Pneumocystis carinii.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež vhodné na prevenciu vývoja klinických príznakov pri jedincoch, ktorí sú pozitívni na protilátky proti HIV alebo pozitívni na antigén HIV a na profylaxiu po expozícii vírusom HIV.
Zlúčenina A alebo jej farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu používať tiež na prevenciu virálnej kontaminácie fyziologických tekutín, ako je krv alebo spermie, in vitro.
Odborníkovi je jasné, že odkazy na liečenie je možné rozšíriť na profylaxiu, rovnako ako na liečbu stabilizovaných infekcii alebo symptómov.
Ďalej je zrejmé, že množstvo zlúčeniny podľa vynálezu, potrebné na liečenie, sa mení nielen s konkrétnou zvolenou zlúčeninou, ale tiež podľa spôsobu podávania, povahy liečeného stavu, veku a stavu pacienta a konečné rozhodnutie závisí od úvahy ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Všeobecne je vhodná dávka v rozmedzí asi 0,1 až asi 750, výhodne 0,5 až 60 a prednostne 1 až 20 mg/kg/deň.
Potrebná dávka sa môže vhodne podávať v jedinej dávke alebo rozdelená v dávkach, podávaných v príslušných intervaloch, napríklad v dvoch, troch, štyroch alebo viacerých dávkach za deň.
Zlúčenina sa výhodne podáva v jednotkovej dávkovej forme, napríklad obsahujúcej 10 až 1500, prednostne 20 až 1000 a najmä 50 až 700 mg účinnej zložky na jednotkovú dávku.
Ideálne sa účinná látka dávkuje tak, aby sa dosiahla maximálna koncentrácia účinnej zložky v plazme asi 1 až asi 75, výhodne asi 2 až 50 a prednostne asi 3 až asi 30 μΜ. Toto sa môže dosiahnuť napríklad intravenóznymi injekciami 0,1 až 5 % roztoku účinnej látky, prípadne v soľnom roztoku, alebo orálnym podávaním bolu, obsahujúceho asi 1 až asi 100 mg účinnej látky. Žiaduca koncentrácia v krvi sa môže udržiavať kontinuálnou infúziou asi 0,01 až asi 5,0 mg/kg/h alebo prerušovanými infúziami, obsahujúcimi asi 0,4 až asi 15 mg/kg účinnej látky.
Zlúčenina podľa vynálezu sa môže na terapeutické účely podávať i vo forme surovej chemikálie, ale výhodné je, ak je zahrnutá vo farmaceutickej formulácii.
Vynález sa teda ďalej týka farmaceutického prostriedku, obsahujúceho zlúčeninu A alebo jej farmaceutický prijateľný derivát spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi a prípadne s ďalšími terapeutickými a/alebo profylaktickými prísadami. Nosič musí byť „prijateľný“ v zmysle kompatibility s ostatnými zložkami formulácie a neškodnosti proti príjemcovi.
Farmaceutické prostriedky zahŕňajú formulácie vhodné na orálne, rektálne, nazálne, miestne (vrátane bukálnych a sublingválnych), vaginálne alebo parenterálne (vrátane intramuskulámych, subkutánnych a intravenóznych) aplikácie alebo formulácie vo forme vhodnej na aplikáciu inhaláciou alebo insufláciou. Ak je to vhodné, môžu sa prostriedky aplikovať v oddelených jednotkových dávkach a môžu sa pripravovať akýmkoľvek spôsobom, známym v oblasti farmácie. Všetky tieto spôsoby zahrnujú miešanie účinnej látky s kvapalnými nosičmi alebo jemne rozomletými pev nými nosičmi, alebo oboma týmito typmi, a potom ak je to nutné, tvarovanie produktu do požadovanej formy.
Farmaceutické formulácie, vhodné na orálnu aplikáciu, sa môžu výhodne podávať v oddelených jednotkových dávkach, ako sú kapsuly, tobolky alebo tablety, obsahujúce stanovené množstvo účinnej látky, vo forme prášku alebo granúl, vo forme roztoku, suspenzie alebo emulzie. Účinná látka sa môže ďalej podávať ako bolus, elektuárium alebo pasta. Tablety a kapsuly na orálnu aplikáciu môžu obsahovať bežné excipienty, ako sú spojivá, plnidlá, mazadlá, dezintegračné prísady alebo zmáčadlá.
Tablety sa môžu potiahnuť známym spôsobom. Orálne kvapalné prípravky môžu mať napríklad formu vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov a podobne, alebo sa môžu dodávať v suchej forme na nariedenie vodou alebo iným vhodným vehikulom. Takéto kvapalné prípravky môžu obsahovať bežné prísady, ako sú stabilizátory suspenzie, emulgátory, nevodné vehikulá (ktoré môžu zahŕňať jedlé oleje) alebo konzervačné prísady.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné tiež formulovať pre parenterálnu aplikáciu (napríklad injekčnú, ako je injekcia bolu, alebo kontinuálna infúzia) a môžu sa dodávať v dávkovacích formách v ampulkách, predplnených injekčných striekačkách, maloobjemových infúznych nádobkách alebo v nádobách na viacnásobné dávky s prídavkom konzervačného prostriedku. Prípravky môžu mať formu suspenzií, roztokov alebo emulzií v olejovom alebo vodnom vehikule, a môžu obsahovať formulačné prísady, ako sú stabilizátory suspenzie, stabilizátory' a/alebo dispergátory. Účinná zložka môže byť tiež v práškovej forme, získanej aseptickou izoláciou sterilnej pevnej látky alebo lyofilizáciou z roztokov, ktorá sa pred použitím riedi vhodným vehikulom, napríklad sterilnou apyrogénnou vodou.
Na miestnu aplikáciu na pokožku sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu formulovať ako masti, krémy alebo lotiony alebo ako transdermálne náplaste. Masti a krémy sa môžu napríklad formulovať na vodnej alebo olejovej báze s prídavkom vhodného zahusťovadla a/alebo želatinujúceho prostriedku. Lotiony sa môžu formulovať na vodnej alebo olejovej báze a môžu všeobecne tiež obsahovať jeden alebo viac emulgátorov. stabilizátorov, dispergátorov, stabilizátorov suspenzie, zahusťovadiel alebo farbív.
Formulácie, vhodné na miestnu aplikáciu v ústnej dutine, zahrnujú pastilky, obsahujúce účinnú látku v aromatizovanom základe, zvyčajne v sacharóze s akáciovou alebo tragantovou silicou, tablety, obsahujúce účinnú látku v inertnom základe, ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akáciová silica, a ústne vody, obsahujúce účinnú látku a vhodný kvapalný nosič.
Farmaceutické formulácie, vhodné na rektálnu aplikáciu, kde je nosičom pevná látka, sa najvýhodnejšie dodávajú ako čapíky na jednotkové dávky. Vhodné nosiče zahrnujú kakaové maslo a ďalšie bežne používané látky, a čapíky sa môžu výhodne vyrábať miešaním účinnej látky so zmäknutým alebo roztaveným nosičom s následným chladením a tvarovaním vo formách.
Formulácie, vhodné na vaginálnu aplikáciu, môžu mať formu pesarov, tampónov, krémov, želé, pást, pien alebo sprejov, obsahujúcich okrem účinnej látky vhodný nosič.
Na intranazálnu aplikáciu je možné zlúčeniny podľa vynálezu používať vo forme kvapalných sprejov alebo dispergovateľného prášku alebo vo forme kvapiek.
Kvapky sa môžu formulovať na vodnom alebo nevodnom základe, obsahujúcom ďalej jeden alebo viac dispergátorov, solubilizačných prostriedkov alebo stabilizátorov suspenzie. Kvapalné spreje sa výhodne uvoľňujú z tlakových obalov.
SK 283430 Β6 sa môže požadovaný optický čistý produkt získať rozštiepením konečného produktu každej reakcie.
Postupom (A) sa 1,3-oxatiolán vzorca (VIII)
R1
Na aplikáciu inhaláciou sa zlúčeniny podľa vynálezu výhodne uvoľňujú z insuflátora, nebulizéra alebo tlakového obalu, alebo iného vhodného zariadenia na uvoľňovanie aerosólových sprejov. Tlakové obaly môžu obsahovať vhodný propelent, ako je dichlórdifluórmetán, trichlórfluórmetán, dichlórtetrafluóretán, oxid uhličitý alebo iný vhodný plyn. V prípade stlačeného aerosólu je možné dávkovanie zabezpečiť pomocou ventilu, umožňujúceho uvoľňovať odmerané množstvo.
Na inhalačnú alebo insuflačnú aplikáciu môžu mať zlúčeniny podľa vynálezu tiež formu suchej práškovej zmesi, napríklad zmesi práškovej zlúčeniny a vhodného práškového základu, ako je laktóza alebo škrob. Práškové prípravky sa môžu dodávať vo forme jednotkových dávok, napríklad v kapsulách alebo tobolkách, alebo napríklad v želatínových alebo v nadúvacích obaloch, z ktorých sa môže prášok aplikovať pomocou inhalátorov alebo insuflátora.
Ak je to potrebné, je možné skôr opísané formulácie používať vo forme upravenej na dlhodobé uvoľňovanie účinnej látky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu ďalej obsahovať ďalšie účinné látky, ako sú antimikrobiálne prostriedky alebo konzervačné prísady.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež používať v kombinácii s inými terapeutickými prostriedkami, napríklad s inými antiinfekčnými prípravkami. Najmä sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu používať spolu so známymi protivírusovými prostriedkami.
Uvedené kombinácie môžu výhodne tvoriť farmaceutický prostriedok a preto sú ďalším aspektom vynálezu farmaceutické prostriedky, obsahujúce definovanú kombináciu spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
Vhodné terapeutické prostriedky na použitie v týchto kombináciách zahrnujú acyklické nukleozidy, ako je acyclovir alebo ganciclovir, interferóny, ako je α-, β- alebo τ-interferón, inhibítory renálnej exkrécie, ako je probenecid, inhibítory transportu nukleozidov, ako je dipyridamol, 2’, 3’-dideoxynukleozidy, ako je AZT, 2’,3’-dideoxycytidín, 2’,3’-dideoxyadenozín, 2’,3’-dideoxyinozín, 2’,3’-dideoxytymidín, 2’,3’-dideoxy-2’,3’-didehydrotymidín a 2’,3’-dideoxy-2’,3’-didehydrocytidín, imunomodulátory, ako je interleukín II (IL2) a faktor stimulujúci kolónie granulocytových makrofágov (GM-CSF), erytropoetin, ampligen, tymomodulin, tymopentin, foscarnet, ribavirin a inhibítory HIV, viažuce sa na CD4 receptory, napríklad rozpustný CD4, fragmenty CD4, hybridné molekuly CD4, inhibítory glykozylácie, ako je 2-deoxy-D-glukóza, castanospermin a 1-deoxynojirimycin.
Jednotlivé zložky takýchto kombinácii sa môžu podávať buď postupne, alebo súčasne v oddelených alebo kombinovaných farmaceutických prípravkoch.
Pokiaľ sa zlúčenina A alebo jej farmaceutický prijateľný derivát používa v kombinácii s ďalším terapeutickým prostriedkom, účinným proti tomu istému vírusu, môže byť dávka každej zlúčeniny rovnaká alebo odlišná od dávky, v ktorej sa zlúčenina používa samotná. Príslušné dávky ľahko určí odborník.
Zlúčeninu A a jej farmaceutický prijateľné deriváty sa môžu pripravovať ktorýmkoľvek známym spôsobom na prípravu zlúčenín s analogickou štruktúrou, napríklad podľa zverejnenej európskej patentovej prihlášky č. 0382562.
Je zrejmé, že pri použití niektorých z ďalej uvedených metód sa môžu požadované konfigurácie zlúčeniny A dosiahnuť tak, že sa vychádza z opticky čistej východiskovej látky, alebo rozštiepením racemickej zmesi v ktoromkoľvek vhodnom stupni syntézy. V prípade všetkých postupov
(VIII), kde anoméma skupina L predstavuje odštiepiteľná skupinu, nechá reagovať s príslušnou zásadou. Vhodné skupiny L zahrnujú skupiny vzorca -OR, kde R je alkylová skupina, napríklad alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je metyl, alebo acylová skupina, napríklad alkanoylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je acetyl, alebo halogén, napríklad jód, bróm alebo chlór.
Zlúčenina vzorca (VIII) sa výhodne nechá reagovať s cytozínom alebo príslušnou pyrimidínovou zásadou, ktorá je jeho prekurzorom (v silylovanej forme pôsobením silylačného činidla, ako je hexametyldisilazán), v kompatibilnom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, s použitím Lewisovej zásady, ako je chlorid titaničitý, cíničitej zlúčeniny, ako je SnCl4) alebo trimetylsilyltriflátu.
1,3-Oxatiolány vzorca (VIII) sa môžu pripravovať napríklad reakciou aldehydu vzorca (VII) s merkaptoacetálom vzorca (VI) v kompatibilnom organickom rozpúšťadle, ako je toluén, v prítomnosti kyslého katalyzátora, napríklad Lewisovej kyseliny, ako je chlorid zínočnatý.
HSCH2CH/OC2H5/2 c6h5co2ch2cho (VI) (VII) sa môžu pripravovať
Merkaptoacetály vzorca (VI) známymi spôsobmi, napríklad podľa G. Hessa a 1. Jordera, Chem. Ber. 85, 924 - 932 (1952).
Aldehydy vzorca (VII) sa môžu pripravovať známymi spôsobmi, napríklad podľa E.G. Halloquista a H. Hibberta, Can. J. Research 8,129 - 136 (1933). Surový aldehyd vzorca (VII) sa môže výhodne prečistiť prevedením na kryštalický adukt s bisulfitom a spätnou konverziou na voľný aldehyd.
Druhým postupom (B) sa zlúčenina A získa zo zlúčeniny vzorca (IX)
HOCH- &
kde B je zásada, premeniteľná na cytozín, vzájomnou premenou zásad. Takáto premena sa môže uskutočniť buď jednoduchou chemickou transformáciou (napríklad premenou uracilu na cytozín), alebo enzymatickou premenou s použitím deoxyribozyltransferázy. Metódy a podmienky vzájomnej premeny zásady sú v oblasti nukleozidovej chémie známe.
Tretím postupom (C) sa môže zlúčenina vzorca (XI)
R1 0-----1 (XI)
NHg \ s previesť na zlúčeninu A konverziou anomémej skupiny NH2 na cytozín metódami známymi v chémii nukleozidov.
Mnohé z opísaných rekcií sa podrobne spomínajú v súvislosti so syntézou nukleozidov, napríklad v Nucleoside Analogs - Chemistry, Biology and Medical Applications, vyd. R.T. Walker a d., Plénum Press, New York (1979), 165-192, T. Ueda v Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, zv. J, vyd. L.B. Townsend, Plénum Press, New York (1988), 165-192.
Je zrejmé, že uvedené reakcie môžu vyžadovať alebo sa výhodne aplikovať na východiskové látky s chránenými funkčnými skupinami, a na získanie požadovanej zlúčeniny potom môže nastať nutnosť odstránenia chrániacich skupín ako medzistupňa finálneho kroku. Naviazanie a odstránenie chrániacich skupín sa môže uskutočniť bežným spôsobom. Napríklad aminoskupiny sa môžu chrániť skupinou, zvolenou zo súboru zahrnujúceho aralkyl (napríklad benzyl), acyl, aryl (napríklad 2, 4-dinitrofenyl alebo silyl); odstránenie chrániacej skupiny sa potom prípadne uskutočňuje hydrolýzou, resp. hydrogenolýzou pri štandardných podmienkach. Hydroxylové skupiny sa môžu chrániť ktoroukoľvek chrániacou skupinou, bežnou na tento účel, napríklad skupinami opísanými v Protcctive Groups in Organic Chemistry, vyd. J.F.W. McOmie, Plénum Press (1973), alebo v Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley and Sons (1981). Príklady vhodných chrániacich skupín pre hydroxyl zahrnujú skupiny, zvolené zo súboru obsahujúceho alkyl (napríklad metyl, terc.butyl alebo metoxymetyl), aralkyl (napríklad benzyl, difenylmetyl alebo trifenylmetyl), heterocyklická skupiny, ako je tetrahydropyranyl, acyl (napríklad acetyl alebo benzoyl) a silylové skupiny, ako je trialkylsilyl (napríklad terc.butyldimetylsilyl). Tieto skupiny sa môžu odstraňovať bežnými metódami. Napríklad alkylové, silylové, acylové a heterocy-klické skupiny sa môžu odstraňovať solvolýzou, napríklad hydrolýzou pri kyslých alebo zásaditých podmienkach. Aralkylové skupiny, ako je trifenylmetyl, sa tiež môžu odstraňovať solvolýzou, napríklad kyslou hydrolýzou. Aralkylové skupiny, ako je benzyl, sa môžu odštiepiť napríklad pôsobením BF3-eterátu v acetanhydride, následne sa vo vhodnom stupni syntézy odstránia takto vzniknuté acetátové skupiny. Silylové skupiny sa môžu výhodne tiež odstrániť použitím zdroja fluoridových iónov, ako je tetra-n-butylamóniumfluorid.
Uvedeným postupom sa zlúčenina A obvykle získava vo forme zmesi cis a trans izoméru, v ktorej je požadovanou zlúčeninou cis izomér.
Tieto izoméry' sa môžu rozdeliť fyzikálnymi prostriedkami, napríklad chromatografiou na silikagéli alebo frakčnou kryštalizáciou, buď priamo, alebo cez ich vhodné deriváty, napríklad acetáty (pripravené napríklad reakciou s acetanhydridom), ktoré sa po rozdelení prevedú späť na pôvodné produkty (napríklad deacetyláciou metanolickým amoniakom).
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa US 4 383 114. Napríklad ak sa požaduje adičná soľ zlúčeniny A s kyselinou, môže sa produkt ktorýmkoľvek z opísaných postupov previesť na soľ reakciou získanej voľnej zásady s vhodnou kyselinou bežným spôsobom. Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami sa môžu pripraviť reakciou voľnej zásady s príslušnou kyselinou, pripadne v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je ester (napríklad etylacetát) alebo alkohol (napríklad metanol, etanol alebo izopropylalkohol). Soli s anorganickými zásadami sa môžu pripraviť reakciou pôvodnej zlúčeniny s vhodnou zásadou, ako je alkoxid (napríklad metoxid sodný), prípadne v prítomnosti rozpúšťadla, ako je alkohol (napríklad metanol). Farmaceutický prijateľné soli sa môžu tiež pripravovať bežnými metódami z iných solí, vrátane iných farmaceutický prijateľných solí zlúčeniny A.
Zlúčenina A sa môže previesť na farmaceutický prijateľný fosfát alebo iný ester reakciou s fosforylačným činidlom, ako je oxychlorid fosforitý POC13, alebo vhodným esterifikačným činidlom, ako je halogenid, resp. anhydrid kyseliny. Ester alebo soľ zlúčeniny A sa môže na pôvodnú zlúčeninu previesť napríklad hydrolýzou.
Delenie finálneho produktu, medziproduktu alebo príslušnej východiskovej látky sa môže uskutočniť ktoroukoľvek vhodnou známou metódou; pozri napríklad Stereochemistry of Carbon Compounds, E.L. Eliel, McGraw Hill (1962), a Tables of Resolving Agents, S.H. Wilen.
Zlúčenina A sa teda môže získať napríklad pomocou chirálnej vysokoúčinnej chromatografie (HPLC) s použitím vhodnej stacionárnej fázy, napríklad acetylovaného β-cyklodextrínu alebo triacetátu celulózy, a vhodného rozpúšťadla, napríklad alkoholu, ako je etanol alebo vodný roztok napríklad trietylamóniumacetátu. Inou možnosťou delenia je enzymatický sprostredkovaný enantioselektívny katabolizmus s vhodným enzýmom, ako je cytidíndeamináza, alebo selektívna enzymatická degradácia vhodného derivátu pomocou 5’-nukleotidázy. Ak sa štiepenie uskutočňuje enzymaticky, môže sa enzým používať buď v roztoku, alebo výhodnejšie v imobilizovanej forme. Enzýmy sa môžu imobilizovať ktorýmkoľvek známym spôsobom, napríklad adsorpciou na živici, ako je Eupergit C.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Medziprodukt 1 5-Metoxy-l,3-oxatiolán-2-metanolbenzoát
K miešanému roztoku 34,2 g merkaptoacetaldehyddimetylacetálu a 48,3 g benzoyloxyacetaldehydu v 1300 ml toluénu sa pridá roztok 1,6 g chloridu zinočnatého v 15 ml horúceho metanolu a zmes sa 30 min. zohrieva v dusíkovej atmosfére do varu pod spätným chladičom. Ochladená zmes sa zahustí, zriedi malým množstvom toluénu a prefiltruje cez kremelinu. Spojené filtráty a toluén sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom soľným roztokom, sušia nad síranom horečnatým a potom sa odparia pri vzniku oleja, ktorý sa podrobí stĺpcovej chromatografii na 2 kg silikagélu (Merck 9385) s elúciou chloroformom, čím sa získa 45,1 g titulnej zlúčeniny vo forme oleja, ktorý je zmesou anomérov približne 1:1.
IH NMR (DMSO-d6) 3,1 -3,3(4H), 3,42(6H), 4,4-4,6(4H), 5,41(1H), 5,46(1H), 5,54(1H), 5,63(1H), 7,46(4H), 7,58(2H), 8,07(4Η),τ max (CHBr3) 1717,6 cm'1.
Medziprodukt 2 (±)-cis-1 -(2-Benzoyloxymetyl-1,3 -oxatiolán-5-y l)-( 1H)py-rimidín-2,4-dión
Zmes 9,62 g jemne mletého uracilu, 50 ml hexametyldisilazánu a 30 mg síranu amónneho sa v dusíkovej atmosfére zohrieva do varu pod spätným chladičom, až sa získa číry roztok. Potom sa ochladí a odparí na bezfarebný olej, ktorý sa v dusíkovej atmosfére rozpustí v 100 ml acetonitrilu. Roztok sa pridá k miešanému a ľadom chladenému roztoku 19,43 g 5-metoxy-l,3-oxatiolán-2-metanoibenzoátu (medziprodukt 1) v 600 ml acetonitrilu a pridá sa 14,7 ml trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu. Ľadový kúpeľ sa odstráni a roztok sa zohrieva pod dusíkom 45 min. do varu pod spätným chladičom. Po ochladení a odparení sa zvyšok prečistí stĺpcovou chromatografiou na 1 kg silikagélu (Merck 9385) so zmesou 9 dielov chloroformu a 1 dielu metanolu ako elučného činidla. Z príslušných frakcií sa ochladením a odparením získa surový zvyšok. Tento zvyšok sa podrobí frakčnej kryštalizácii z minimálneho množstva (cca 1200 ml) horúceho metanolu a získa sa 6,32 g titulnej zlúčeniny vo forme bielych kryštálov.
IH NMR (d6DMSO) δ 11,36 (lH,bs), 7,50-8,00 (6H,m),
6,20 (lH,t), 5,46 (2H,m), 4,62 (2H,m), 3,48 (lH,m), 3,25 (lH,m).
Medziprodukt 3 (±)-cis-4-Amino-1 -(2-benzoyloxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ón
Metóda A
Suspenzia 20,705 g cytozínu a niekoľko mg síranu amónneho v 110 ml hexametyldisilazánu sa zmieša a 2,5 h zohrieva v dusíkovej atmosfére do varu pod spätným chladičom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšná pevná látka rozpustí v 350 ml suchého acetonitrilu. Tento roztok sa s použitím technicky pružnej ihly prenesie pod dusíkom do miešaného a ľadom chladeného roztoku 43,57 g 5-metoxy-l,3-oxatiolán-2-metanolbenzoátu (medziprodukt 1) v 650 ml acetonitrilu. Pridá sa 33 ml trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátu, roztok sa nechá v priebehu 1,5 h zohriať na teplotu miestnosti a potom sa cez noc zohrieva do varu pod spätným chladičom. Zvyšná zmes sa zahustí, zriedi 500 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom extrahuje 3 x 500 ml etylacetátu.
Spojené extrakty sa premyjú 2 x 250 ml vody a potom 250 ml soľného roztoku, sušia nad síranom horečnatým, potom sa odparia na penu, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na 600 g siliky (Merck 7734) so zmesou etylacetátu a metanolu ako elučného činidla, čím sa získa 31,59 g zmesi anomérov cca 1 :1.
Zmes sa prekryštalizuje zo 45 ml vody a 9,0 ml etanolu pri vzniku 10,23 g pevnej látky, ktorá sa prekryštalizuje zo 120 ml etanolu a 30 ml vody, čím sa získa 9,26 g titulného produktu vo forme bielej pevnej látky.
τ max (MeOH) 229,4 mm (Elcm 1% 610), 272,4 mm (Elcm,% 293), IH NMR (DMSO d6) δ 3,14 (IH), 3,50 (IH), 4,07 (2H), 5,52 (IH), 5,66 (IH), 6,28 (IH), 7,22 (2H), 7,56 (2H), 7,72 (2H), 8,10 (2H).
Metóda B
7,0 ml oxychloridu fosforu sa prikvapká k miešanej a ľadom chladenej suspenzii 11,65 g 1,2,4-triazolu v 120 ml acetonitrilu a potom sa pri udržiavaní vnútornej teploty pod 15 °C prikvapká 22,7 ml trietylamínu. Po 10 min. sa pomaly pridá roztok 6,27 g (±)-cis-l-(2-benzoyloxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2,4-diónu (medziprodukt
2) v 330 ml acetonitrilu. V miešaní sa pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes ochladí ľadovým kúpeľom, pomaly sa pridá 30 ml trietylamínu a potom 21 ml vody. Získaný roztok sa odparí a zvyšok sa rozdelí medzi 400 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 3 x 200 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia pri vzniku 9,7 g surového zvyšku. Zvyšok sa rozpustí v 240 ml 1,4-dioxánu a pridá sa 50 ml koncentrovaného vodného roztoku amoniaku so špecifickou hmotnosťou 0,880. Po 1,5 h sa roztok odparí a zvyšok sa rozpustí v metanole. Tým dôjde k vyzrážaniu pevnej látky, ktorá sa odfiltruje. Materské lúhy sa čistia stĺpcovou chromatografíou na 600 g silikagéli (Merck 9385). Príslušná frakcia sa zhromaždí a odparí pri vzniku 2,18 g titulnej zlúčeniny ako svetlej hnedej pevnej látky, identickej s látkou, získanou metódou A.
Príklad 1 (±)-cis-4-Amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(1 H)-py ri midín-2-ón
Suspenzia 8,19 g cis-4-amino-l-(2-benzoyloxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ónu (medziprodukt
3) a 8,24 g živice Amberlite IRA-400 (OH) v 250 ml metanolu sa 1,25 h mieša a zohrieva do varu pod spätným chladičom. Potom sa odfiltruje pevný podiel a premyje metanolom. Spojené filtráty sa odparia. Zvyšok sa trituruje s 80 ml etylacetátu. Filtráciou sa získa 5,09 g titulného produktu vo forme bielej pevnej látky.
IH NMR (DMSO d6) 3,04 (IH), 3,40 (IH), 3,73 (2H), 5,18 (IH), 5,29 (IH), 5,73 (IH), 6,21 (IH), 7,19 (2H), 7,81 (IH).
Príklad 2
Delenie enantiomérov (±)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyridín-2-ónu pomocou chirálnej HPLC (A) 25 mg racemického produktu z príkladu 1 sa podrobí preparatívnej HPLC pri týchto podmienkach:
stĺpec: triacetát celulózy Merck Hibar,
250 x 10, 10 pm elučné činidlo: etanol prietok: 3 ml/min.
detekcia: UV, 270 nm teplota: miestnosti
Odparením príslušných frakcií sa získa 6,8 mg, t. j. cca 100 %, (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2-ónu a 3,6 mg, t. j. cca 90 % (2S,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(1 H)-pyrimidín-2-ónu.
(B) 26 mg racemického produktu z príkladu 1 sa podrobí preparatívnej HPLC pri týchto podmienkach:
stĺpec: ASTEC cyclobond I acetyl,
250 x 4,6 mm elučné činidlo: 0,2% trietylamóniumacetát (pripravený prídavkom ľadovej kyseliny octovej k 0,2 % trietylamínu vo vode do konečného pH 7,2) prietok: 2 ml/min.
detekcia: UV, 300 nm teplota: miestnosti
Odparením príslušných frakcií sa získa 25 mg surového (2R,cis)-4-ammo-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-ylH 1H)-pyrimidín-2-ónu a 17 mg surového (2S,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-1,3 -oxatiolán-5-y l)-( 1 H)-pyrimidínu-2-ónu. Tieto frakcie sa oddelene podrobia opakovanej preparatívnej HPLC pri týchto podmienkach:
stĺpec: ASTEC cyclobond I acetyl,
250 x 4,6 mm elučné činidlo: 15 mM octan amónny, pH 6,8 prietok: 0,5 ml/min.
detekcia: UV, 300 nm teplota: 5 °C
Odparením príslušných frakcií sa získa 5,0 mg, t. j. cca 91 %, (2R,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2-ónu a 7,6 mg, t. j. cca 96 % (2S,cis)-4-amino-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-(l H)-pyrimidín-2-ónu.
Príklad 3 (-)-cis-4-Amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2-ón (i) (±)-cis-4-Amino-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yí)-(lH)-pyrimidín-2-ón-dihydrogenfosfát vo forme amónnej soli
Na chladnú miešanú suspenziu 1,00 g (+)-cis-4-amino-1 -(2-hydroxymetyl-l ,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-26
SK 283430 Β6
-ónu (príklad 1) v 20 ml suchého trimetylfosfátu s teplotou 0 °C sa pôsobí 2,44 ml oxychloridu fosforitého, zmes sa mieša 35 min. pri 0 °C a potom sa rýchlo ochladí 60 g zmesou ľadu a vody. V chladnej zmesi sa upraví pH na hodnotu 2,5 prídavkom vodného IN hydroxidu sodného a potom sa zmes uvedie na stĺpec 10 g aktívneho uhlia (DARCO) a eluuje sa najprv vodou a potom zmesou etanolu a vodného amoniaku. Frakcie obsahujúce surový monofosfát sa spoja a zahustia. Získaný roztok sa uvedie do kolóny, obsahujúcej 25 g DEAE Sephadexu A-25 (HCO3-forma). Eluuje sa s gradientom 120 ml vody až 240 ml 0,1 M NH4HCO3 a potom 120 ml 0,2M NH4HCO3, 240 ml 0,3M NH4HCO3 a 400 ml 4M NH4HCO3. Príslušné frakcie sa spoja a zahustia. Zvyšný roztok sa zriedi 40 ml vody a lyofilizuje, čim sa získa 1,37 g titulného produktu vo forme bielej pevnej látky· t max (tlmivý roztok s pH 6): 271,0 nm (E,cm % 190)
IH NMR (D20): δ 3,23 (IH), 3,55 (IH), 4,0-4,2 (2H). 5,43 (IH), 6,07 (IH), 6,33 (IH), 8,08 (IH).
(ii) (2R, cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2-ón a (2S,cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ón
K roztoku 1,35 g amónnej soli (+)-cis-4-amino-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ón-6 ’-dihydrogenfosfátu v 30 ml tlmivého roztoku, pripraveného z 526 mg glycínu a 190 mg chloridu horečnatého v 100 ml vody, sa pridá 60 mg (17 jedn./mg) 5’-nukleotidázy z venomu crotalus atrox (EC 3.1.3.5.) a zmes sa inkubuje 2,5 h pri 37 °C. Pridá sa ďalších 20 mg enzýmu a inkubuje sa ďalších 3,5 h. Získaná zmes sa uvedie na stĺpec DEAE Sephadexu A-25 (HCOj-forma). Eluuje sa 160 ml vody a potom po 200 ml 0,1,0,2,0,3 a 0,4M NH4HCO3.
Príslušné frakcie obsahujúce prvú eluovanú zložku sa spoja a odparia, zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na 60 g siliky (Merck 7734) so zmesou chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Odparením príslušných frakcií zo zmesi metanolu a etylacetátu sa získa 0,30 g (2R, cis)-4-amino-1 -(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ónu vo forme bielej pevnej látky.
[a]D21 + 137 °C (c 1,04 MeOH)
1HNMR (DMSO) δ 3,04 (IH), 3.40 (IH), 3,73 (2H), 5,18 (IH), 5,29 (IH), 5,73 (IH), 6,21 (IH), 7,19 (2H), 7,81 (IH).
Príslušné frakcie zo stĺpca Sephadexu, obsahujúce druhú eluovanú zložku, sa spoja a odparia. Zvyšok sa rozpustí v 30 ml vody, pridá sa 1,5 ml (416 jedn./ml) alkalickej fosfatázy z Escherichia coli (EC 3.1.3.1) a zmes sa inkubuje 1 h pri 37 °C.
Rozpúšťadlo sa potom odparí a zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatografii na 60 g siliky (Merck 7734) so zmesou chloroformu a metanolu ako elučného činidla. Odparením príslušných frakcií zo zmesi metanolu a etylacetátu sa získa 0,32 g (2S, cis)-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-( 1 H)-pyrimidín-2-ónu vo forme bielej pevnej látky [a]D21 - 132° (c 1,08 MeOH)
IH NMR (DMSO) δ 3,04 (IH), 3,40 (IH), 3,73 (2H), 5,18 (IH), 5,29 (IH), 5,73 (IH), 6,21 (IH), 7,19 (2H), 7,81 (IH).
Príklad 4 (-)-cis-4-Amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(lH)-pyrimidín-2-ón (i) Každá z troch baniek so živnou pôdou (Oxid Ltd) sa inokuluje očkom Escherichia coli (ATCC 23848), zoškrabaným z platne s agarovou živnou pôdou. Banky sa inkubujú cez noc pri 37 °C trepaním rýchlosťou 250 otáčok za minútu a potom sa každá banka použije na inokuláciu 4 1 média CDD (3 g/1 kyseliny glutamovej, 0,2 g/1 MgSO4, 2,5 g/1 K2SO4, 2,3 g/1 NaCl, 1,1 g/1 Na2HPO4.2H2O, 0,6 g/1 NaH2PO4.2H2O, 1,2 g/1 cytidínu) v sedem litrovom fermentore. Kultúry sa fermentujú pri 37 °C, 750 otáčkach za minútu a s aeráciou 4 1/min. Po 24 h kultivácie sa odstredením pri 5000 g počas 30 min. získa 72 g vlhkých buniek. Získaná peleta sa suspenduje v 300 ml 20 mM tris-HCl tlmivého roztoku s pH 7,5 a rozruší sa pôsobením ultrazvuku 4x po 45 s. Bunkové steny sa odstredia pri 30000 g počas 30 min. a proteín v supematante sa vyzráža prídavkom síranu amónneho do 75 % nasýtenia. Zrazenina sa odstredí pri 30000 g počas 30 min. a suspenduje v 25 ml 100 mM tlmivého roztoku HEPES s pH 7, 0, obsahujúceho síran amónny do 75 % nasýtenia. Roztok enzýmu sa pripraví odstredením pri 12000 otáčkach za minútu počas 30 min. Supematant sa odstráni a peleta sa rozpustí v 100 mM tris-HC1 tlmivého roztoku s pH 7,0 na pôvodný objem.
(ii) 115 mg produktu z príkladu 1 sa rozpustí v 100 ml vody a mieša. Pridá sa 0,05 ml roztoku enzýmu a zmes sa udržuje na konštantnom pH stálym prídavkom 25 mM kyseliny chlorovodíkovej. Konverzia sa sleduje chirálnou HPLC, ktorá ukazuje, že prednostne je v substráte deaminovaný (+)-enantiomér. Po 22 h je (+)-enantiomér (retenčný čas, RT 12,5 min.) zo substrátu celkom odstránený a pH roztoku sa upraví na 10,5 prídavkom koncentrovaného hydroxidu sodného.
Takto pripravený roztok sa uvedie na stĺpec 30 x 1,5 cm QAE Sephadexu (A25, Pharmacia), preekvilibrovaný na pH 11. Stĺpec sa premyje 200 ml vody a potom 0,1 M kyselinou chlorovodíkovou. Odoberajú sa frakcie po 40 ml a analyzujú HPLC s reverznými fázami. Frakcie 5 až 13, obsahujúce nezreagovaný (-)-enantiomér substrátu, sa spoja a kyselinou chlorovodíkovou upravia na pH 7,5. Frakcia 47, obsahujúca deaminovaný produkt, sa zriedeným hydroxidom sodným upraví na pH 7,5. Analýza chirálnej HPLC ukazuje, že táto látka je zmesou, kde jeden enantiomér (RT 10,2 min.) je hlavnou zložkou (t. j. tvorí asi 90 %) a druhý enantiomér (RT 8,5 min.) je vedľajšou zložkou.
(iii) Stupeň (ii) sa opakuje vo väčšom meradle. 363 mg zlúčeniny podľa príkladu 1 v 250 ml vody sa inkubuje s 0,5 ml roztoku enzýmu, pripraveného podľa stupňa (i). Ďalšie alikvotné diely 0,5 ml enzýmu sa pridajú po 18 a 47 h. Reakčná zmes sa mieša 70 h, potom sa nechá 64 h stáť. Analýza chirálnej HPLC ukazuje, že (+)-enantiomér substrátu je kompletne deaminovaný. Získaný roztok sa hydroxidom sodným upraví na pH 10,5.
Tento roztok sa uvedie na rovnaký stĺpec QAE a eluuje ako v stupni (i). Frakcie 2 až 6, obsahujúce zmes zvyšného substrátu a deaminovaného produktu, sa spoja. Frakcie 7 až 13, obsahujúceho zvyšný substrát, t. j. (-)-enantiomér, sa spoja a upravia na pH 7,5. Frakcie 25 až 26, obsahujúce deaminovaný produkt, sa spoja a zneutralizujú.
Frakcie 2 až 6 sa znovu uvedú na rovnaký stĺpec. Frakcie 3 až 11 z tohto druhého priechodu obsahujú nezreagovaný substrát, t. j. (-)-enantiomér. Frakcia 70 obsahuje deaminovaný produkt.
(iv) Rozštiepené frakcie substrátu zo stupňa (ii) a (iii) sa spoja a upravia na pH 7,5. Tento roztok sa uvedie do kolóny XAD-16 40 x 2,4 cm, plnenej vodou. Kolóna sa premyje vodou a potom eluuje zmesou 1 objemového dielu acetónu a 4 objemových dielov vody. Frakcie, obsahujúce (-)-enantiomér s BHC 189, sa spoja a lyofílizujú a získa sa 190 mg bieleho prášku.
V príkladoch sa použili tieto cbromatografické metódy:
1. Analytická HPLC s reverznými fázami
SK 283430 Β6 kolóna
Eluent prietok detekcia retenčné časy
Capital Cartridge Spherisorb
ODS-2 (5 μΜ) mM dihydrogenfosforečnan amónny + 5% MeCN
1,5 ml/min.
UV, 270 nm
BCH 189 5,5 min.
deaminovaný BCH-189 8,1 min.
2. Chirálna analytická HPLC kolóna eluent prietok detekcia
Cyclobond I Acetyl 250 x 4,6 mm 0,2/ trietylamóniumacetát (pH 7,2) 1,0 ml/min.
UV, 270 nm retenčné časy BCH 189 11,0 a 12,5 min.
deaminovaný BCH-189 8,5 a 10,2 min.
(Po biokonverzii sa sleduje úbytok piku pri 12,5 min. a akumulácia produktu pri 10,2 min.).
Príklad 5 (-)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolán-5-yl)-(1 H)-pyrimidín-2-ón
Očká B buniek E. coli /ATCC 32848), zoškrabaných z dobre narastenej agarovej platne, sa použijú na inokuláciu dvoch florentských baniek, obsahujúcich po 250 ml živnej pôdy. Kultúra sa inkubuje pri 37 °C pri trepaní počas 18 h pri 250 otáčkach za minútu a výchylke 5 cm. Touto kultúrou sa potom inokuluje 40 1 média CDD s cytidínom v 70 1 fermentore.
Fermentácia sa uskutočňuje pri týchto podmienkach: aerácia 40 Emin., miešanie 750 otáčok za minútu, teplota 37 °C.
K fermentoru sa pripevnia tri rýchlobežné miešadlá Rushton. Fermentácia prebieha 18 h a odber sa uskutočňuje kontinuálne odstredivkou Sharpless. Bunková pasta s čistou hmotnosťou 150 g sa pred rozrušením buniek zmrazí -20 °C.
médium CDD g/i
kyselina L-glutamová 3
MgSO4 0,2
K2SO4 2,5
NaCl 2,3
Na2HPO4 1,1
NaH2PO4 0,6
Doplní sa destilovanou vodou. Sterilizuje sa 30 min. pri 121 °C. Pred inokuláciou sa pridá 1,2 g/1 cytidínu, sterilizovaného filtráciou.
150 g zmrazenej bunkovej pasty sa nechá roztopiť a suspenduje sa v 750 ml 100 mM HEPES (kyselina N-[2-hydroxymetyl]piperazín-N’-[2-etánsulfónová]) tlmivého roztoku s pH 7,5, obsahujúceho 1 mM kyselinu etyléndiamíntetraoctovú (sodná soľ) a 1 mM dititreitol (tlmivý roztok). Bunky sa rozrušia prechodom suspenzie Manton-Gaulinovým homogenizátorom, pracujúcim s tlakom 51,7 MPa. Táto operácia sa uskutočňuje trikrát a po každom prechode homogenizátorom sa suspenzia ochladí približne na 5 °C. Homogenizát sa vyčerí odstredením pri 1400 g počas 60 min. Cytidin-deaminázová aktivita sa adsorbuje na stĺpec Q-Sepharosy (objem lôžka 490 mg), preekvilibrovaný 50 mM tris/hydroxymetyl/metylamínom s pH 7,5, obsahujúcim 1 mM chlorid sodný. 210 ml spojených aktívnych frakcií sa nanesie na stĺpec fenyl-Sepharosy (objem lôžka 490 mg), preekvilibrovaný zásobným tlmivým roztokom, obsahujúcim 3.2M síran amónny. Naviazaný enzým sa elu uje gradientom klesajúcej koncentrácie síranu amónneho. Zhromaždí sa 695 ml frakcií, obsahujúcich cytidín-deaminázovú aktivitu a čiastočne prečistený enzým sa vyzráža 80 % síranom amónnym. Po odstredení pri 1400 g počas 60 min. sa peleta resuspenduje v 54 ml supernatantu z uvedenej operácie a uchováva sa pri 4 °C.
6,2 ml tohto roztoku sa odstredí pri 18000 g počas 90 min. a peleta sa rozpustí v 24 ml tlmivého roztoku, obsahujúceho 0,5 M fosforečnan draselný s pH 7,5. Suspenzia sa dialyzuje cez noc proti tlmivému roztoku na báze IM fosforečňanu draselného s pH 7,5. 20 ml retentátu sa potom zriedi rovnakým objemom destilovanej vody. K 35 ml tohto roztoku sa pridá 1 g suchých perličiek Eupergit C a zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti 150 až 300 h (stanoví sa meraním reziduálnej cytidín-deaminázovej aktivity v roztoku). Imobilizovaný enzým sa premyje 100 mM tris/HCL tlmivým roztokom s pH 7,0, obsahujúcim 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 0,5M NaCl a 500 pppm etylesteru kyseliny p-hydroxybenzoovej (zásobný tlmivý roztok). Imobilizovaný enzým s čistou hmotnosťou 2,7 g sa v tomto tlmivom roztoku uchováva pri 4 °C až do použitia na biotransformáciu.
g produktu z príkladu 1 sa rozpustí v 500 ml destilovanej vody v 1 1 banke s magnetickým miešadlom. Biokonverzia sa uskutočňuje pri 32 °C v pH-state. pH sa udržuje na konštantnej hodnote 7,0 pridávaním IM kyseliny octovej, 1 g vlhkých perličiek s imobilizovaným enzýmom sa pred začiatkom reakcie premyje destilovanou vodou. Konverzia sa sleduje chirálnou HPLC, ktorá ukazuje, že je prednostne deaminovaný (+)-enantiomér substrátu. Na konci reakcie (72 h) sa perličky enzýmu odfiltrujú a filtrát sa použije na izoláciu požadovaného (-)-enantioméru.
IM roztokom amoniaku sa pH reakčnej zmesi upraví na 10,5 a roztok sa aplikuje na živici Duolite Al 13 super v OH cykle (50 ml, 0,4 objemu lôžka/h). Analóg uridínu sa adsorbuje na živici a (-)-enantiomér prejde. Zvyšný (-)-enantiomér v živici sa odstráni premytím 0,04 % roztokom amoniaku (2 objemy lôžka, prietok 0,8 objemu lôžka/h).
Hodnota pH spotrebovaných roztokov a premývacích kvapalín s objemom 600 ml sa upraví na 7,0 koncentrovanou kyselinou sírovou a roztok sa aplikuje na 50 ml živice XAD16 s prietokom 1,4 objemu lôžka/h. Kolóna sa premyje destilovanou vodou (2,5 objemu lôžka, prietok 2 objemy lôžka/h) a (-)-enantiomér sa eluuje zmesou 1 dielu acetónu a 3 dielov vody s prietokom 1,5 objemu lôžka/h.
Celková frakcia, obsahujúca (-)-enantiomér (4 objemy lôžka), sa zahustí v Buchiho odparovačke na malý objem, následne sa prefiltruje cez sklenenú fritu č.3. Z prefiltrovaného roztoku sa lyofilizáciou získa 1,2 g titulnej zlúčeniny identickej ako v príklade 4.
Príklad 6
Tabletové prípravky
A. Mokrou granuláciou zložiek s roztokom providonu vo vode, sušením, preosievaním a potom prídavkom stearátu horečnatého a lisovaním sa pripraví tento prípravok:
mg/tableta (a) účinná látka250 (b) laktóza B.P.210 (c) Providone B.P.15 (d) nátriumglykolát škrobu20 (e) stearát horečnatý 5
500
B. Priamym lisovaním sa pripraví nasledujúci prípravok. Použije sa laktóza na priame lisovanie:
mg/tableta
účinná látka 250
laktóza 145
Avicel 100
stearát horečnatý 5
500
C. (Prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním). Prípravok sa pripravuje mokrou granuláciou ďalej uvedených zložiek s roztokom providonu vo vode, sušením a preosievaním, následne sa pridá stearát horečnatý a uskutoční sa lisovanie:
mg/tableta
(a) účinná látka 500
(b) hydroxypropylmetyl-
celulóza (Methocel
K4M Premium) 112
(c) laktóza B.P. 53
(d) Providon B.P. 28
(e) stearát horečnatý 7
700
Príklad 7
Kapsuly
Zmes do kapsúl sa pripravuje zmiešaním ďalej uvedených zložiek a plní sa do dvojdielnych kapsúl z tvrdej želatíny:
Príklad 10
Biologická účinnosť
Protivírusová účinnosť
Protivírusová účinnosť zlúčenín podľa príkladu 2 sa stanovovala proti trom kmeňom HIV-1 a jednému kmeňu HIV-2 v ďalej uvedených bunkových líniách.
Bunky JM, poloprirodzená bunková línia T, odvodená od pacienta s lymfoblastickou leukémiou, infikovaného kmeňom HIV- 1 GB8.
Bunky C8166, bunková línia ľudského T-lymfoblastoidu, infikovaného kmeňom HIV-1 RF.
Bunky MT-4, bunková línia ľudských leukemických T-buniek, infikovaných kmeňom HIV-1 RF.
Bunky CEM, bunková línia ľudského T-lymfoblastoidu, infikovaného kmeňmi HIV-1 RF a U455 alebo kmeňom HIV-2 ROD.
Protivírusivá účinnosť pri bunkách C8166, JM a CEM sa stanovila pomocou inhibície tvorby syncytia (Tochikura a d., Virology 164, 542 - 546) a pri bunkách MT-4 pomocou inhibície konverzie formazánu (Baba a d. (1987) Biochem. Biophys. Res. Commun. 142, 128 - 134, Mossman (1983) J. Immun. Meth. 65, 55-57). Protivírusová účinnosť sa tiež stanovovala analýzou množstva p24 antigénu HIV, syntetizovaného v prítomnosti a neprítomnosti enantiomérov.
Výsledky sú uvedené v tabuľkách 1 a 2.
Tabulka L.
mg/kapsula
účinná látka 125
laktóza 72,5
Avicel 50
stearát horečnatý 2,5
250
50» protivírusová účinnosť / jig/ »1/
pokus fortaazán inhibícia tvorby syncytia
bunky MT-4 CEM CBŕf CEM JM CB166
vírus /HIV-1/ HIV-1 RF HIV-2 ROD HIV-1 RF HIV-1 U455 HIV-1 CB8 HIV-1 1
/♦/-enantiomér 0,28 0,045 0,07 0,006 0,03 0,05
/-/-enantiomér 0,20 0,055 0,04 0,008 0,05 0,01
Tabulfca 2. Inhibícia ayntésy BIV p24
504 inhibícia syntézy HIV p24 / jiq/al/
C8166 JM
Príklad 8
Injekčný prípravok účinná látka 0,200 g roztok hydroxidu sodného, 0,1 M, q.s. na pH asi 11 sterilná voda, q.s. do 10 ml
Účinná látka sa suspenduje v malom množstve vody (ktorá sa môže zohriať) a pH sa upraví roztokom hydroxidu sodného na asi 11. Šarža sa potom doplní na daný objem a prefiltruje cez membránový filter do sterilnej 10 ml sklenenej nádobky, ktorá sa sterilné uzavrie a utesní.
Príklad 9 mg/čapík účinná látka 250 tvrdý tuk B.P. 1770
2020
Jedna pätina tvrdého tuku sa roztaví v parou vyhrievanej panvici pri maximálne 45 °C. Účinná látka sa preoseje cez sito 200 μΜ a pridá sa pri miešaní k roztavenému základu s použitím miešadla s vysokým strihom, až sa získa hladká disperzia. Pri udržiavaní teploty na 45 °C sa pridá zvyšný tuk a suspenzia sa mieša až sa dosiahne homogénna zmes. Celá suspenzia sa nechá prejsť nerezovým sitom 250 pm a potom sa pri stálom miešaní nechá vychladnúť na 40 °C. Pri teplote 30 až 40 °C sa zmes plní po 2,02 g do vhodných plastových foriem s objemom 2 ml. Čapíky sa nechajú vychladnúť na teplotu miestnosti.
RF
GB0 /♦/-enantiomér /-/-enanti«nér
0,021 0,033
0,016 0,016
RF
0,0008
0,0004
Tabuika 3. cytotoxicita
50» cytotoxicita / ^ug/al/
Zlúčenina /♦/-enantiomér /-/-enantiomér BCH-189 zmes ii1 bunky CEM bunky JM bunky H9
1,52
J10O 305100
3,58
2,5 nestanovené bunky uši? bunky caiíí
35 >100 >100
90 nestanovené
Cytotoxicita
Cytotoxicita zlúčenín podľa príkladu 2, racemickej zlúčeniny (BCH-189, príklad 1) a zmesi oboch enantiomérov 50:50 sa stanovila pre päť bunkových línií: HO, JM, CEM, C8166aU937.
Na mikrotitračných platniach s 96 priehlbinami sa testovali zlúčeniny postupne zriedené na konečné koncentrácie 100 až 0,3 gg/rnl. Do každej priehlbiny platní, obsahujúcich kontrolné vzorky bez liečiva, sa inokulovalo 3,6.104 buniek. Po inkubácii, trvajúcej 5 dní pri 37 °C, sa odobrala vzorka suspenzie so spočítaním buniek, vylučujúcich trypan blue, v hemocytomere sa stanovil počet aktívnych buniek.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 3.

Claims (24)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. (-)-cis-4-Amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ón alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, ester alebo soľ tohto esteru, pričom estermi sú zlúčeniny, v ktorých je vodík 2-hydroxymetylovej skupiny nahradený skupinou kde R je vybraný zo skupiny zahrnujúcej vodík, priame alebo rozvetvené alkylové skupiny s 1 až 16 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s 1 až 16 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, fenylalkylové skupiny s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti, prípadne substituované halogénom, alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinou alebo trifluórmetylovou skupinou, fenoxyalkylové skupiny s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti a fenylovú skupinu prípadne substituovanú halogénom, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ďalej estery s alkylsulfónovými kyselinami s 1 až 16 atómami uhlíka alebo s fenylalkylsulfónovými kyselinami s 1 až 16 atómami uhlíka v alkylovej časti, estery s aminokyselinami a mono-, di- alebo trifosfáty, na použitie na liečenie, pričom množstvo (+)-enantioméru 1,3-oxatiolánu nie je vyššie ako 5 % hmotn.
  2. 2. Farmaceutická kompozícia s antivirusovou účinnosťou so zníženou cytotoxicitou, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú látku (-)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimimidin-2-ón alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, ester alebo soľ tohto esteru podľa nároku 1.
  3. 3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje nie viac ako 5 % hmotn. (+)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimimidin-2-ónu.
  4. 4. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 10 až 1500 mg uvedenej účinnej látky na jednotkovú dávku.
  5. 5. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 20 až 1000 mg uvedenej účinnej látky na jednotkovú dávku.
  6. 6. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 50 až 700 mg uvedenej účinnej látky na jednotkovú dávku.
  7. 7. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 až 6, na použitie na liečenie cicavcov, vrátane ľudí, trpiacich infekciou HIV.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2až 7, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje ďalšie antivírusové činidlo.
  9. 9. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že ďalšie antivírusové činidlo je vybrané z 2’,3’-dideoxynukleozidov.
  10. 10. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vyznačujúca sa tým, že 2’,3’-dideoxynukleozid je vybraný zo skupiny zahrnujúcej AZT, 2’,3’-dideoxycytidín, 2’,3’-dideoxyadenozín, 2’,3’-dideoxyinozín, 2’,3’-dideoxytymidín, 2’,3’-dideoxy-2’,3’-didehydrotymidín alebo 2’,3’-dideoxy-2’,3’-didehydrocytidín.
  11. 11. Farmaceutická vyznačujúca nukleozidomje AZT.
  12. 12. Farmaceutická vyznačujúca nukleozidomje 2’,3’-dideoxycytidín.
  13. 13. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, kleozidomje 2’,3’-dideoxyadenozin.
    kompozícia sa tým, kompozícia sa tým, podľa nároku 10, že 2’,3’-dideoxypodľa nároku 10, že 2’,3’-dideoxypodľa nároku 10, že 2’,3’-dideoxynu-
  14. 14. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, kleozidomje 2’,3’-dideoxyinozín.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, kleozidom je 2 ’,3 ’-dideoxytymidín.
  16. 16. Farmaceutická kompozícia vyznačujúca sa tým, kleozidom je 2’ ,3 ’ -dideoxy-2’ ,3 ’ -didehydrotymidín.
  17. 17. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 10, vyznačujúca sa tým, že 2’,3’-dideoxynukleozidomje 2’,3’-dideoxy-2’,3’-didehydrocytidin.
  18. 18. Použitie (-)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lII)-pyrimidin-2-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli tohto esteru podľa nároku 1 na výrobu liečiva so zníženou cytotoxicitou na liečbu vírusových infekcií.
  19. 19. Použitie (-)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli tohto esteru podľa nároku 1 na výrobu liečiva znižujúceho toxicitu 2’,3’-dideoxynukleozidu na liečbu cicavca trpiaceho infekciou HIV nahradením časti tohto 2’,3’-dideoxynukleozidu (-)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónom.
    podľa nároku 10, že 2’,3’-dideoxynupodľa nároku 10, že 2’,3’-dideoxynupodľa nároku 10, že 2’,3’-dideoxynu-
  20. 20. Použitie (-)-enantioméru cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli tohto esteru podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu vírusovej infekcie, ktorá je spojená s nižšou cytotoxicitou ako liečba so zodpovedajúcim (+)-enantiomérom.
  21. 21. Použitie (-)-enantioméru cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli tohto esteru podľa nároku 1 v kombinácii s ďalším antivírusovým činidlom vybraným z 2’,3’-dideoxynukleozidov na výrobu liečiva so zníženou cytotoxicitou na liečbu vírusových ochorení.
  22. 22. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, pričom (+)-enantiomér je prítomný v množstve do 2 % hmotn.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov 2 alebo 3, pričom (+)-enantiomér je prítomný v množstve do 1 % hmotn.
  24. 24. Použitie (-)-cis-4-amino-l-(2-hydroxymetyl-l,3-oxatiolan-5-yl)-(lH)-pyrimidin-2-ónu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo soli tohto esteru podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečenie HIV infekcie.
SK1251-91A 1990-05-02 1991-04-30 (-)-cis-4-Amino-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(1H)- pyrimidin-2-ón, farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje a jeho použitie SK283430B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909009861A GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-05-02 Chemical compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK283430B6 true SK283430B6 (sk) 2003-07-01

Family

ID=10675345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1251-91A SK283430B6 (sk) 1990-05-02 1991-04-30 (-)-cis-4-Amino-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(1H)- pyrimidin-2-ón, farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje a jeho použitie

Country Status (35)

Country Link
US (3) US6180639B1 (sk)
EP (2) EP0625150A1 (sk)
JP (3) JP2927546B2 (sk)
KR (1) KR960007532B1 (sk)
CN (3) CN1036196C (sk)
AP (1) AP182A (sk)
BG (1) BG60679B1 (sk)
CA (2) CA2059263C (sk)
CZ (1) CZ288499B6 (sk)
EG (1) EG19958A (sk)
FI (1) FI111722B (sk)
GB (1) GB9009861D0 (sk)
GE (1) GEP19991705B (sk)
HK (1) HK1043940B (sk)
HU (2) HUT64335A (sk)
IE (1) IE911482A1 (sk)
IL (1) IL98025A (sk)
MA (1) MA22144A1 (sk)
MD (1) MD809C2 (sk)
MY (1) MY109796A (sk)
NO (1) NO180377B (sk)
NZ (1) NZ238017A (sk)
OA (1) OA09559A (sk)
PL (1) PL167682B1 (sk)
PT (1) PT97520B (sk)
RO (1) RO112616B1 (sk)
RU (1) RU2099338C1 (sk)
SG (1) SG46383A1 (sk)
SK (1) SK283430B6 (sk)
TN (1) TNSN91029A1 (sk)
TW (2) TWI222448B (sk)
UA (1) UA40589C2 (sk)
WO (1) WO1991017159A1 (sk)
YU (1) YU78291A (sk)
ZA (1) ZA913293B (sk)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US6175008B1 (en) 1988-04-11 2001-01-16 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
HU226137B1 (en) * 1989-02-08 2008-05-28 Shire Canada Inc Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US6703396B1 (en) 1990-02-01 2004-03-09 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nuclesoside enantiomers
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
US6069252A (en) 1990-02-01 2000-05-30 Emory University Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers
US5914331A (en) * 1990-02-01 1999-06-22 Emory University Antiviral activity and resolution of 2-hydroxymethyl-5-(5-fluorocytosin-1-yl)-1,3-oxathiolane
US5925643A (en) * 1990-12-05 1999-07-20 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane-nucleosides
US5444063A (en) * 1990-12-05 1995-08-22 Emory University Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity
IL100502A (en) * 1991-01-03 1995-12-08 Iaf Biochem Int PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING CIS-4-AMINO-1-) 2-HYDROXIMETHIL-1,3-OXETYOLEN-5-IL (-
US5817667A (en) * 1991-04-17 1998-10-06 University Of Georgia Research Foudation Compounds and methods for the treatment of cancer
AU1787492A (en) * 1991-05-16 1992-12-30 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing nucleoside analogs
GB9110874D0 (en) * 1991-05-20 1991-07-10 Iaf Biochem Int Medicaments
ZA923640B (en) * 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) * 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9116601D0 (en) * 1991-08-01 1991-09-18 Iaf Biochem Int 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
US6177435B1 (en) 1992-05-13 2001-01-23 Glaxo Wellcome Inc. Therapeutic combinations
GB9215178D0 (en) * 1992-07-16 1992-08-26 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9215176D0 (en) * 1992-07-16 1992-08-26 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations
GB9226927D0 (en) * 1992-12-24 1993-02-17 Iaf Biochem Int Dideoxy nucleoside analogues
GB9311709D0 (en) * 1993-06-07 1993-07-21 Iaf Biochem Int Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicycle intermediate
US20020120130A1 (en) 1993-09-10 2002-08-29 Gilles Gosselin 2' or 3' -deoxy and 2', 3' -dideoxy-beta-L-pentofuranonucleo-side compounds, method of preparation and application in therapy, especially as anti- viral agents
US5587362A (en) * 1994-01-28 1996-12-24 Univ. Of Ga Research Foundation L-nucleosides
IL113432A (en) * 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
IL115156A (en) 1994-09-06 2000-07-16 Univ Georgia Pharmaceutical compositions for the treatment of cancer comprising 1-(2-hydroxymethyl-1,3-dioxolan-4-yl) cytosines
US6391859B1 (en) 1995-01-27 2002-05-21 Emory University [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides
US5703058A (en) * 1995-01-27 1997-12-30 Emory University Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent
US5808040A (en) * 1995-01-30 1998-09-15 Yale University L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides
MY115461A (en) * 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
AU722214B2 (en) 1995-06-07 2000-07-27 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nucleosides with anti-hepatitis B virus activity
GB9605293D0 (en) * 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
HUP9903249A3 (en) 1996-06-25 2001-04-28 Glaxo Group Ltd Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5753789A (en) * 1996-07-26 1998-05-19 Yale University Oligonucleotides containing L-nucleosides
US6113920A (en) * 1996-10-31 2000-09-05 Glaxo Wellcome Inc. Pharmaceutical compositions
IT1290447B1 (it) * 1997-03-28 1998-12-03 Zambon Spa Derivati 1,3-ossatiolanici ad attivita' antivirale
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
EP1382343B1 (en) 1998-11-02 2010-02-17 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy to treat hepatitis B virus
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
GB9909154D0 (en) * 1999-04-22 1999-06-16 Nippon Glaxo Limited Pharmaceutical formulation
US6432966B2 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Smithkline Beecham Corporation Antiviral combinations
US6436948B1 (en) 2000-03-03 2002-08-20 University Of Georgia Research Foundation Inc. Method for the treatment of psoriasis and genital warts
AU2002335489B2 (en) 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
US6720000B2 (en) * 2001-03-19 2004-04-13 Three Rivers Pharmaceutical, Llc Process for producing wet ribavirin pellets
US6649607B2 (en) 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
CA2351049C (en) 2001-06-18 2007-03-13 Brantford Chemicals Inc. Process for recovery of the desired cis-1,3-oxathiolane nucleosides from their undesired trans-isomers
WO2003039517A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Sandoz Inc. Process for preparing quick dissolving, high loading ribavirin compositions
US7538094B2 (en) * 2002-09-19 2009-05-26 Three Rivers Pharmacueticals, Llc Composition containing ribavirin and use thereof
ES2286471T3 (es) * 2002-11-08 2007-12-01 Glaxo Group Limited Composiciones farmaceuticas antivirales.
US20040224917A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
FR2855822B1 (fr) * 2003-06-05 2005-07-22 Univ Grenoble 1 Acides nucleiques en tant que nouveaux selecteurs chiraux specifiques
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
LV13544B (en) 2005-08-15 2007-05-20 Grindeks As Pharmaceutical composition containing reverse transcriptase inhibitor and meldonium
CN100360528C (zh) * 2005-08-31 2008-01-09 四川大学 4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1h)-嘧啶酮的制备方法
DE602007009957D1 (de) 2006-04-18 2010-12-02 Lupin Ltd Neue kristalline form von lamivudin
WO2008100848A2 (en) * 2007-02-12 2008-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Novel agent for in vivo pet imaging of tumor proliferation
JP2010529196A (ja) 2007-06-12 2010-08-26 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アザペプチド誘導体
EP2225232B1 (en) 2007-11-29 2012-09-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of substituted 1,3-oxathiolanes
PL2609812T3 (pl) * 2007-12-20 2019-02-28 N.V. Nutricia Ciekły produkt zawierający nukleotydy/nukleozydy
US8536151B2 (en) 2008-09-01 2013-09-17 Hetero Research Foundation Process for preparing lamivudine polymorph form
NZ593648A (en) 2008-12-23 2013-09-27 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
EA201100851A1 (ru) 2008-12-23 2012-04-30 Фармассет, Инк. Аналоги нуклеозидов
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
WO2010082128A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Aurobindo Pharma Limited Process for the preparation of cis-nucleoside derivative
ES2688925T3 (es) 2010-01-27 2018-11-07 Viiv Healthcare Company Tratamiento antiviral
AU2011215878A1 (en) 2010-02-12 2012-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Preparation of lamivudine Form I
CN102167696B (zh) 2010-02-25 2013-09-18 南京正大天晴制药有限公司 拉米夫定草酸盐及其制备方法
BR112012024884A2 (pt) 2010-03-31 2016-10-18 Gilead Pharmasset Llc síntese estereosseletiva de ativos contendo fósforo
CN102234269B (zh) * 2010-04-29 2015-09-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 拉米夫定的工业化制备方法
CN114010776A (zh) 2010-06-09 2022-02-08 疫苗技术股份有限公司 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫
PE20140608A1 (es) 2010-09-22 2014-06-12 Alios Biopharma Inc Analogos de nucleotidos sustituidos
NZ631601A (en) 2012-03-21 2016-06-24 Alios Biopharma Inc Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug
WO2013142157A1 (en) 2012-03-22 2013-09-26 Alios Biopharma, Inc. Pharmaceutical combinations comprising a thionucleotide analog
WO2013168066A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Lupin Limited An improved process for the manufacture of lamivudine form i.
AU2013340559B2 (en) 2012-10-29 2018-03-15 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
CN103315963A (zh) * 2013-06-21 2013-09-25 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种稳定的拉米夫定颗粒剂
US11116737B1 (en) 2020-04-10 2021-09-14 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of using probenecid for treatment of coronavirus infections
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
JPS5668674A (en) 1979-11-08 1981-06-09 Shionogi & Co Ltd 5-fluorouracil derivative
IT1212737B (it) * 1983-05-06 1989-11-30 Daniele Gatti Derivati pirimidinici ad azione antivirale.
EP0206497B1 (en) * 1985-05-15 1994-07-20 The Wellcome Foundation Limited Therapeutic nucleosides and their preparation
DE3529263A1 (de) 1985-08-16 1987-02-19 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-oxo-1,3-dioxolanen
CA1327000C (en) 1987-08-07 1994-02-15 David L.J. Tyrrell Antiviral therapy for hepatitis b
US4997926A (en) 1987-11-18 1991-03-05 Scripps Clinic And Research Foundation Deaminase-stable anti-retroviral 2-halo-2',3'-dideoxy
US5466806A (en) * 1989-02-08 1995-11-14 Biochem Pharma Inc. Processes for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
NZ228645A (en) * 1988-04-11 1991-09-25 Iaf Biochem Int 1,3-dioxolane derivatives substituted in the 5th position by a purine or pyrimidine radical; treatment of viral infections
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
DE3827134A1 (de) 1988-08-10 1990-03-15 Bayer Ag Substituierte triazolyl- bzw. imidazolyl-hydroxyalkyldioxolane, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mikrobizide, oxiranyldioxolane, dioxolanylketone, oxiranylketone und (alpha)-halogenketone als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
NZ233197A (en) 1989-04-13 1991-11-26 Richard Thomas Walker Aromatically substituted nucleotide derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions
JP3164361B2 (ja) 1989-06-27 2001-05-08 ザ ウエルカム ファウンデーション リミテッド 治療用ヌクレオシド
NZ234534A (en) 1989-07-17 1994-12-22 Univ Birmingham Pyrimidine 4'-thionucleoside derivatives and their preparation; intermediates therefor
IE74701B1 (en) 1989-10-04 1997-07-30 Univ Birmingham Further antiviral pyrimidine nucleosides
US5039567A (en) 1989-12-04 1991-08-13 Supracor Systems, Inc. Resilient panel having anisotropic flexing characteristics and method of making same
US5204466A (en) * 1990-02-01 1993-04-20 Emory University Method and compositions for the synthesis of bch-189 and related compounds
AU1787492A (en) 1991-05-16 1992-12-30 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing nucleoside analogs
US5869461A (en) 1995-03-16 1999-02-09 Yale University Reducing toxicity of L-nucleosides with D-nucleosides

Also Published As

Publication number Publication date
CN1036196C (zh) 1997-10-22
AP9100255A0 (en) 1991-07-31
JPH05501117A (ja) 1993-03-04
CA2059263A1 (en) 1991-11-03
EP1062950A3 (en) 2003-05-02
TWI222448B (en) 2004-10-21
NO920018D0 (no) 1992-01-02
CN1326743A (zh) 2001-12-19
RU2099338C1 (ru) 1997-12-20
JPH1180153A (ja) 1999-03-26
WO1991017159A1 (en) 1991-11-14
JP2000128787A (ja) 2000-05-09
FI916165A0 (fi) 1991-12-30
CS125191A3 (en) 1992-01-15
AU651345B2 (en) 1994-07-21
PT97520A (pt) 1992-01-31
US20030004175A1 (en) 2003-01-02
KR920702682A (ko) 1992-10-06
CZ288499B6 (en) 2001-06-13
FI111722B (fi) 2003-09-15
UA40589C2 (uk) 2001-08-15
HK1043940A1 (en) 2002-10-04
TW366346B (en) 1999-08-11
TNSN91029A1 (fr) 1992-10-25
HU9200302D0 (en) 1992-04-28
IL98025A (en) 1996-10-16
NO920018L (no) 1992-01-02
NO180377B (no) 1996-12-30
CN1108655A (zh) 1995-09-20
EP1062950A2 (en) 2000-12-27
HUT64335A (en) 1993-12-28
CA2059263C (en) 2001-04-10
CA2337748A1 (en) 1991-11-14
CN1058214A (zh) 1992-01-29
GEP19991705B (en) 1999-08-05
YU78291A (sh) 1994-06-10
CN1056145C (zh) 2000-09-06
EG19958A (en) 1996-10-31
US20050250950A1 (en) 2005-11-10
HK1043940B (zh) 2005-03-24
IL98025A0 (en) 1992-06-21
HU210803A9 (en) 1995-07-28
MD809C2 (ro) 1998-07-31
EP0625150A1 (en) 1994-11-23
PT97520B (pt) 1998-08-31
RO112616B1 (ro) 1997-11-28
AP182A (en) 1992-06-30
CN1154500C (zh) 2004-06-23
US6180639B1 (en) 2001-01-30
JP3062475B2 (ja) 2000-07-10
IE911482A1 (en) 1991-11-06
AU7771991A (en) 1991-11-27
MD809B2 (en) 1997-08-31
BG60679B1 (bg) 1995-12-29
SG46383A1 (en) 1998-02-20
OA09559A (fr) 1993-01-31
JP2927546B2 (ja) 1999-07-28
GB9009861D0 (en) 1990-06-27
MA22144A1 (fr) 1991-12-31
MY109796A (en) 1997-07-30
PL167682B1 (pl) 1995-10-31
KR960007532B1 (ko) 1996-06-05
NZ238017A (en) 1994-06-27
BG95705A (bg) 1993-12-24
PL293181A1 (sk) 1993-02-08
ZA913293B (en) 1992-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK283430B6 (sk) (-)-cis-4-Amino-1-(2-hydroxymetyl-1,3-oxatiolan-5-yl)-(1H)- pyrimidin-2-ón, farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje a jeho použitie
US5538975A (en) 1,3-oxathiolane nucleoside compounds and compositions
US5905082A (en) Crystalline oxathiolane derivatives
AU651345C (en) 1,3-oxathiolane nucleoside analogues
FI111723B (fi) Menetelmä valmistaa cis-4-amino-1-(2-hydroksimetyyli-1,3-oksatiolan-5- yyli)-(1H)-pyrimidin-2-onin (-)enantiomeeriä käytettäväksi virustenvastaisena aineena
SI9110782A (sl) 1,3-oksatiolanski nukleozidni analogi

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20110430