CN103315963A - 一种稳定的拉米夫定颗粒剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及稳定的、不吸湿的拉米夫定颗粒粒剂。具体地，本发明涉及一种物理上基本呈均相的药物组合物，其中包含拉米夫定作为活性成分，并加入不少于30%比例的甘露醇达到颗粒不易吸湿的目的。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种拉米夫定的药物组合物，该药物组合物为颗粒剂，可以作为口服使用的药物制剂。
背景技术
拉米夫定，化学名为（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。
拉米夫定是由葛兰素·史克公司研制开发的核苷类抗病毒药物，拉米夫定对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。核苷酸是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，拉米夫定模拟的是乙型肝炎病毒的胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，能够作用于病毒，减少对人体产生的副作用。
自2005年3月29日批准其上市以来，它以极高的耐药基因屏障和持续出色的抗病毒能力，已成为慢性乙型肝炎重要的一线治疗药物，其剂型有片剂(规格为：0.5mg、1.0mg)和口服液(0.05mg/ml，210ml)两种，国内已有多家仿制，均为普通片剂或分散片。
药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定，固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，如果药物不易从制剂中释放出来或药物的溶解速度极为缓慢，则该制剂中药物的吸收速度或程度就会受到影响，大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效，因此药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提。无疑口服溶液剂型克服了上述的缺点，服用后可以立即起效。
相比于固体制剂，口服溶液更有利于吞咽困难患者服药，同时兼有生物利用度高、制备工艺简单的特点，因此原研企业的最初上市就采用该剂型。但是，作为一种多剂量口服溶液，为避免使用过程中的微生物污染，在处方中需要添加一定量的抑菌剂（如尼泊金甲酯，尼泊金乙酯，或其它同类别的化合物），而已知这些成分均具有不同程度的致癌性。
如果将其开发成颗粒剂（单剂量分装），则可有效避免使用抑菌剂，而同时也可以保证生物利用度不逊于口服溶液。因为它是将药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，服用时直接冲服，药物完全溶液介质内。它兼具片剂和口服溶液的优点，无需崩解过程，它像片剂一样携带方便，像口服溶液生物利用度较高。
制备颗粒剂常用的辅料为蔗糖，而对于拉米夫定为活性成分的颗粒剂而言，两者制成的颗粒剂吸湿非常严重，同时主药在湿度较大的环境中并不稳定，这为开发颗粒剂带来了困难，因此选择使用其它的辅料进行相关研究，来达到主药稳定的目的。
发明内容
本发明的目的在于为临床提供一种稳定的拉米夫定颗粒剂药物制剂，它口感好、颗粒均一，而且经水溶解后，得到澄清溶液。更好的一点是，采用特定辅料配制成的组合具有良好的稳定性，几乎不吸湿。
在研究阶段，令人惊喜的发现，当混合物中加入甘露醇时，并且甘露醇用量达到颗粒重量的30%时，混合物吸湿性大大减小，从而保证主药的稳定性，由于吸湿性的减小，所选择用的包装材料不需要高防潮的，从而在生产过程中降低成本。
在研究阶段发现，在颗粒剂的制备过程中，分别使用了不同晶型的甘露醇，包括alpha,beta,gamma,delta4种晶型，结果发现所有晶型甘露醇均具有防止吸湿的作用，优选beta或delta晶型。
根据本发明的药物组合物，其中拉米夫定的规格为每份颗粒剂为100mg。
根据本发明的药物组合物，其中进一步含有辅料蔗糖，蔗糖可以做为赋形剂，也可以作为调味剂，不需要再加入其它的调味剂，处方中也不需要加入任何的防腐剂及香精。
具体实施方式
通过以下实例来对本发明作进一步具体说明，包括但并不仅限于以下实例。
实施例：
处方：
| 组分 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 |
| 拉米夫定 | 100g | 100g | 100g | 100g |
| beta晶型甘露醇 | 700g | 300g | ---- | ---- |
| delta晶型甘露醇 | ---- | ---- | 700g | 300g |
| 蔗糖 | 200g | 600g | 200g | 600g |
| 共制成 | 1000袋 | 1000袋 | 1000袋 | 1000袋 |
制备方法：将原辅料分别粉碎，过80目筛。然后将各原辅料混合均匀，加入少量水制粒，干燥，控制水分小于3%，分装于复合膜袋内。
对比实施例
处方：
| 组分 | 对比实施例1 | 对比实施例2 |
| 拉米夫定 | 100g | 100g |
| 甘露醇 | ---- | 200g |
| 蔗糖 | 900g | 700g |
| 共制成 | 1000袋 | 1000袋 |
制备方法：同上
吸湿性考察：
将以上各样品分别于室温，85%的相对湿度下，放置5天，分别测定各颗粒的水分含量，测定结果如下：
| 样品号 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 对比实施例1 | 对比实施例2 |
| 水分含量 | 2.0 | 2.8.1 | 1.9 | 2.9 | 12.3 | 9.8 |
由测定数据可以看出，在加入甘露醇达30%以上时，吸湿性明显下降，有利于主药的稳定。
Claims (5)
1.一种拉米夫定颗粒剂，其特征在于，按重量计每份颗粒包含不少于30%的甘露醇。
2.根据权利要求1的拉米夫定颗粒剂，其特征在于，每单位剂量包括拉米夫定为100毫克。
3.根据权利要求1或2的拉米夫定颗粒剂，其特征在于，该颗粒中进一步含有甜味剂蔗糖。
4.根据权利要求1的拉米夫定颗粒剂，其特征在于，制备颗粒剂所用甘露醇晶型为beta型。
5.根据权利要求1的拉米夫定颗粒剂，其特征在于，制备颗粒剂所用甘露醇晶型为delta型。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013102499274A CN103315963A (zh) | 2013-06-21 | 2013-06-21 | 一种稳定的拉米夫定颗粒剂 |
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| CN2013102499274A Pending CN103315963A (zh) | 2013-06-21 | 2013-06-21 | 一种稳定的拉米夫定颗粒剂 |
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|---|---|
| CN (1) | CN103315963A (zh) |
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2013
- 2013-06-21 CN CN2013102499274A patent/CN103315963A/zh active Pending
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| 沈宝亨等: "《应用药物制剂技术》", 31 December 2000 * |
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